JPH1081682A - Cis-substituted aminocyclopropane derivative - Google Patents
Cis-substituted aminocyclopropane derivativeInfo
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、動物薬、水産用
薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に
関し、さらにこの化合物を含有する抗菌剤、抗菌性製剤
に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an antibacterial compound useful as a medicament, an animal drug, a marine drug, or an antibacterial preservative, and further relates to an antibacterial agent and an antibacterial preparation containing this compound.
【0002】[0002]
【従来の技術】キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサ
シンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ
全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が
臨床の場に共されている。2. Description of the Related Art Since the discovery of norfloxacin, quinolone synthetic antibacterial drugs have improved antibacterial activity and pharmacokinetics, and many compounds have been used in clinical practice as chemotherapeutic agents effective for almost systemic infections. .
【0003】[0003]
【発明が解決しようとする課題】近年、臨床の場ではキ
ノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつあ
る。また、例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の
黄色ブドウ球菌(MRSA)の如く、キノロン系合成抗
菌薬以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合
成抗菌剤に低感受性となった菌が増加している。したが
って、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれて
いた。また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣
が誘発される副作用や、あるいは光毒性といった副作用
等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系
合成抗菌剤の開発も求められている。In recent years, in the clinical setting, bacteria that are insensitive to quinolone synthetic antibacterial drugs are increasing. Bacteria that are resistant to drugs other than quinolone-based synthetic antibacterials, such as Staphylococcus aureus (MRSA) that is insensitive to β-lactam antibiotics, and that have become less sensitive to quinolone-based synthetic antibacterials. Is increasing. Therefore, in the clinical setting, a drug with higher efficacy has been desired. In addition, side effects such as convulsions induced by taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs and side effects such as phototoxicity have been clarified, and the development of safer quinolone-based synthetic antibacterial agents has been required. I have.
【0004】[0004]
【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本願
発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく
鋭意研究した結果、次に述べる式(I)で表わされるシ
ス置換アミノシクロプロパン誘導体およびその塩が幅広
い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、とりわけMRSA
を含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すと
ともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えているこ
とを見出し本発明を完成した。In view of such circumstances, the inventors of the present invention have made intensive studies to provide an excellent compound satisfying the above requirements, and as a result, a cis-substituted aminocyclopropane represented by the following formula (I) is described. Derivatives and their salts have a wide range of antibacterial activity, especially Gram-positive bacteria, especially MRSA
The present invention has been found to exhibit strong antibacterial activity against quinolone-resistant bacteria containing, and also has good pharmacokinetics and safety.
【0005】すなわち本発明は、次の式(I)で表わさ
れる化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するも
のである。That is, the present invention relates to a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, and a hydrate thereof.
【0006】[0006]
【化10】 {式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数1から6のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアル
キルチオ基および炭素数1から6のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる1以上の基を置換基として有し
ていてもよく、nは、1から3の整数を表わし、Qは、
次の式で表される部分構造である。Embedded image In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, n represents an integer of 1 to 3, and Q represents
This is a partial structure represented by the following formula.
【0007】[0007]
【化11】 [式中、R3は、炭素数1から6のアルキル基、炭素数
2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲノア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数1から6のアルコキシル基、または炭素数1から6の
アルキルアミノ基を表わし、R4は、水素原子、または
炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、このR4
と上記のR3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成
するように一体化してもよく、ここで形成される環は、
硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこ
の環は、炭素数1から6のアルキル基を置換基として有
していてもよい。R5は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数1から6の
アルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2
から6のアルキニル基、または炭素数1から6のアルコ
キシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数1から6のアルキル基および炭素数2から5
のアシル基からなる群の基から選ばれる1以上の基を置
換基として有していてもよく、X1は、ハロゲン原子、
または水素原子を表わし、Aは、窒素原子、または式
(II)Embedded image [Wherein, R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent. A cyclic alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms. represents, R 4 is a hydrogen atom, or represents a 6 alkylthio group with carbon atoms of 1, the R 4
And the above R 3 may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus.
A sulfur atom may be contained as a constituent atom of the ring, and this ring may further have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. R 5 represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 2 carbon atoms.
Represents an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which an amino group includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a 2 to 5 carbon atoms.
Well at least one group selected from the group of radicals consisting of acyl group as a substituent, X 1 is a halogen atom,
Or A represents a hydrogen atom, and A represents a nitrogen atom or a compound represented by the formula (II)
【0008】[0008]
【化12】 (式中、X2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、
炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケ
ニル基、炭素数2から6のアルキニル基、または炭素数
1から6のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ
基は、ホルミル基、炭素数1から6のアルキル基および
炭素数2から5のアシル基からなる群の基から選ばれる
1以上の基を置換基として有していてもよい。Embedded image (Wherein, X 2 represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom,
Cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxyl group,
Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which an amino group is a formyl group, It may have as a substituent one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
【0009】さらにこのX2と上記のR3とは、母核の
一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよ
いが、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子ある
いは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さら
にこの環は、炭素数1から6のアルキル基を置換基とし
て有していてもよい。)で表わされる部分構造を表わ
す。Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニ
ル基、フタリジニル基、5−アルキル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセト
キシ−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル
基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭素
数1から6のアルキレン基とフェニル基とから構成され
るフェニルアルキル基を表す。] そして、シクロプロパン環上に存在する次の2個の基
(化13および化14にこれらを示す。)、Further, X 2 and R 3 may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, but the ring formed here is an oxygen atom or a nitrogen atom. Alternatively, a sulfur atom may be included as a constituent atom of the ring, and the ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. ) Represents a partial structure. Y is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetoxymethyl group, a pivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, a 5-alkyl-2-oxo-
1,3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and phenyl And a phenylalkyl group consisting of And the following two groups present on the cyclopropane ring (these are shown in Chemical formulas 13 and 14):
【0010】[0010]
【化13】 およびEmbedded image and
【0011】[0011]
【化14】 とはシス配置である。}Embedded image Is a cis configuration. }
【0012】そして本発明はさらに、式(I)におい
て、Qが、式The present invention further provides a compound of the formula (I) wherein Q is
【0013】[0013]
【化15】 (上記式中、R3、R4、R5、A、X1、X2および
Yは先に定義したものと同じである。)で表わされる構
造を有する化合物である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物;式(I)においてQが、6−カルボキ
シ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メ
チル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基[次式]:Embedded image (In the above formula, R 3 , R 4 , R 5 , A, X 1 , X 2 and Y are the same as those defined above.) And hydrates thereof; wherein Q in the formula (I) is 6-carboxy-9-fluoro-2,3-dihydro-3- (S) -methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2, 3-de]
[1,4] benzoxazin-10-yl group [following formula]:
【0014】[0014]
【化16】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
式(I)においてQが、8−アミノ−6−カルボキシ−
9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチル
−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基[次式]:Embedded image A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
In the formula (I), Q is 8-amino-6-carboxy-
9-fluoro-2,3-dihydro-3- (S) -methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de]
[1,4] benzoxazin-10-yl group [following formula]:
【0015】[0015]
【化17】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
式(I)においてQが、5−アミノ−3−カルボキシ−
6−フルオロ−1−[2−(S)−フルオロ−1−
(R)−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メ
トキシ−4−オキソキノリン−7−イル基[次式]:Embedded image A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
In the formula (I), Q is 5-amino-3-carboxy-
6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1-
(R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-7-yl group [the following formula]:
【0016】[0016]
【化18】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
式(I)においてQが、5−アミノ−3−カルボキシ−
6−フルオロ−1−[2−(S)−フルオロ−1−
(R)−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メ
チル−4−オキソキノリン−7−イル基[次式]:Embedded image A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
In the formula (I), Q is 5-amino-3-carboxy-
6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1-
(R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-7-yl group [the following formula]:
【0017】[0017]
【化19】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
式(I)においてQが、3−カルボキシ−6−フルオロ
−1−[2−(S)−フルオロ−1−(R)−シクロプ
ロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキ
ソキノリン−7−イル基[次式]:Embedded image A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
In the formula (I), Q represents 3-carboxy-6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1- (R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo A quinolin-7-yl group [the following formula]:
【0018】[0018]
【化20】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
nが2である、上記の化合物、その塩、およびそれらの
水和物;置換基R1およびR2が、いずれも水素原子で
ある、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;
置換基R3が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の
化合物、その塩、およびそれらの水和物;置換基R
3が、1,2−シス−2−ハロゲノシクロプロピル基で
ある上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;置
換基R3が、立体化学的に単一な基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物;置換基R3が、
(1R,2S)−2−ハロゲノシクロプロピル基である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;置換基
R3が、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル
基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物;置換基X1が、ハロゲン原子である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物;置換基X1が、フッ素
原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物;式(I)の化合物が、立体化学的に単一な(すなわ
ち、単一のジアステレオマーからなる)化合物である上
記の化合物、その塩、およびそれらの水和物;5−アミ
ノ−7−{3−[(1S,2S)−2−アミノシクロプ
ロピル]−1−ピロリジニル}−6−フルオロ−1−
[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8
−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3
−カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物;上記の
化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和
物を有効成分として含有する医薬;上記の化合物、その
水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分
として含有する抗菌薬;等にも関している。Embedded image A compound as described above, a salt thereof, and a hydrate thereof;
The above compound, a salt thereof, and a hydrate thereof, wherein n is 2; the above compound, a salt thereof, and a hydrate thereof, wherein each of the substituents R 1 and R 2 is a hydrogen atom.
The above compounds, wherein the substituent R 3 is a halogenocyclopropyl group, salts thereof, and hydrates thereof;
The above compound, wherein R 3 is a 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof; the above compound, wherein the substituent R 3 is a stereochemically single group , A salt thereof, and a hydrate thereof; wherein the substituent R 3 is
The above compound, which is a (1R, 2S) -2-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof; wherein the substituent R 3 is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group. Compounds, salts thereof, and hydrates thereof; the above-mentioned compounds, wherein the substituent X 1 is a halogen atom,
Compounds of the above formula, wherein the substituent X 1 is a fluorine atom, salts thereof, and hydrates thereof; compounds of the formula (I) wherein the compound of formula (I) is That is, the above-mentioned compound which is a compound consisting of a single diastereomer), a salt thereof, and a hydrate thereof; 5-amino-7- {3-[(1S, 2S) -2-aminocyclopropyl] -1-pyrrolidinyl} -6-fluoro-1-
[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -8
-Methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
-A carboxylic acid, a salt thereof, and a hydrate thereof; a compound containing the above compound, a hydrate thereof, a salt of the compound, or a hydrate of the salt thereof as an active ingredient; a compound of the above, a hydrate thereof , An antibacterial agent containing a salt of a compound or a hydrate of the salt as an active ingredient; and the like.
【0019】さらに本発明は、次の式で表される化合
物、その塩、およびそれらの水和物にも関するものであ
る。The present invention further relates to compounds represented by the following formula, salts thereof, and hydrates thereof.
【0020】[0020]
【化21】 (式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数1から6のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアル
キルチオ基および炭素数1から6のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる1以上の基を置換基として有し
ていてもよく、さらに、R1およびR2の一方は、アミ
ノ基の保護基であってもよい。nは、1から3の整数を
表わし、Q’は、アミノ基の保護基、または水素原子を
意味する。そして、シクロプロパン環上に存在する基
(化22および化23にこれらを示す。)Embedded image (Wherein, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and one of R 1 and R 2 is a protecting group for an amino group, N represents an integer of 1 to 3, and Q ′ represents a protecting group for an amino group or a hydrogen atom, and a group existing on the cyclopropane ring (these are represented by the following formulas 22 and 23). Shown.)
【0021】[0021]
【化22】 および基Embedded image And group
【0022】[0022]
【化23】 とはシス配置である。) そして本発明は、さらに、アミノ基の保護基が、(置
換)アルコキシカルボニル基類、(置換)アラルキルオ
キシカルボニル基類、(置換)アシル基類、(置換)ア
ルキル基類、(置換)アラルキル基類および置換シリル
基類からなる群の基から選ばれる基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物;アミノ基の保護基
が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキ
シアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチ
ル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三
級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラ
メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシ
メチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基、ト
リメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第
三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、
第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選
ばれる保護基である、上記の式VIで表される化合物、
その塩、およびそれらの水和物;R1およびR2の一
方、およびQ’がアミノ基の保護基であって、同一の保
護基ではない、上記の式VIで表される化合物、その
塩、およびそれらの水和物;式(VI)の化合物が、立
体化学的に単一な(すなわち、単一のジアステレオマー
からなる)化合物である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物;1−ベンジルオキシカルボニル−3−
[(1S,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル]ピロリジンその塩、およびそれらの
水和物;等にも関するものである。Embedded image Is a cis configuration. In the present invention, the amino-protecting group may further comprise (substituted) alkoxycarbonyl groups, (substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups, (substituted) aralkyl groups. A compound selected from the group consisting of groups and substituted silyl groups, a salt thereof, and a hydrate thereof; wherein the amino-protecting group is a tertiary butoxycarbonyl group, 2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group , Tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group , Triphenylmethyl, methoxymethyl, tert-butoxymethyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, trimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, Benzylsilyl group,
A compound represented by the above formula VI, which is a protecting group selected from a group consisting of a tertiary butyldiphenylsilyl group;
A salt thereof, or a hydrate thereof; a compound represented by the above formula VI, wherein one of R 1 and R 2 and Q ′ are a protecting group for an amino group and are not the same protecting group; , And hydrates thereof; the above-mentioned compounds, wherein the compound of formula (VI) is a stereochemically single compound (ie, consisting of a single diastereomer), salts thereof, and hydration thereof 1-benzyloxycarbonyl-3-
[(1S, 2S) -2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl] pyrrolidine, salts thereof, and hydrates thereof; and the like.
【0023】[0023]
【発明の実施の態様】本願発明の式(I)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Formula (I) of the present invention
【0024】[0024]
【化24】 で表される化合物、すなわち式Embedded image A compound represented by the formula:
【0025】[0025]
【化25】 で表される化合物の各置換基について述べる。Embedded image Each substituent of the compound represented by is described.
【0026】置換基R1およびR2は、各々独立に、水
素原子、または炭素数1から6のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1か
ら6のアルキルチオおよび基炭素数1から6のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる1以上の基を置換基
として有していてもよい。アルキル基としては、炭素数
1から6の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ま
しくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基および
イソプロピル基である。水酸基の置換した炭素数1から
6のアルキル基は、直鎖状、または分枝状のものでよ
く、好ましいものはヒドロキシエチル基、ヒドロキシプ
ロピル基を挙げることができる。The substituents R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
The alkyl group may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group may be linear or branched, and preferred examples include a hydroxyethyl group and a hydroxypropyl group.
【0027】置換基R3は、炭素数1から6のアルキル
基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数1から6の
ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
3から6の環状アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、炭素数1から6のアルコキシル基、または炭素数1
から6のアルキルアミノ基を表わす。ここで、炭素数1
から6のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。
炭素数2から6のアルケニル基としては、ビニル基、ま
たは1−イソプロペニル基が好ましい。炭素数1から6
のハロゲノアルキル基としては2−フルオロエチル基が
好ましい。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が
特に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハ
ロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が
特に好ましい。置換基を有してもよいアリール基として
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、炭素数1から6の低級アルキル基、水酸基、
アミノ基、ニトロ基、炭素数1から6の低級アルコキシ
ル基等からなる群の置換基から選ばれる1から3の基に
よって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フェ
ニル基、2−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニ
ル基、2,4−ジフルオロフェニル基および2−フルオ
ロ−4−ヒドロキシフェニル基が好ましい。ヘテロアリ
ール基は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選
ばれる1以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導
かれる基である、ピリジル基やピリミジル基等を挙げる
ことができる。これらの環上の置換基としては、アルキ
ル基やハロゲン原子等が好ましい。炭素数1から6のア
ルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数
1から6のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が
好ましい。置換基R3としてはシクロアルキル基、また
はハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうち
でもシクロプロピル基、または2−ハロゲノシクロプロ
ピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原
子が好ましい。The substituent R 3 includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon atom having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent. A cyclic alkyl group of 6; an aryl group which may have a substituent; a heteroaryl group which may have a substituent; an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms;
To 6 represent an alkylamino group. Here, carbon number 1
As the alkyl groups from to 6, an ethyl group is particularly preferred.
As the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a vinyl group or a 1-isopropenyl group is preferable. 1 to 6 carbon atoms
Is preferably a 2-fluoroethyl group. As the cyclic alkyl group, a cyclopropyl group is particularly preferred. As a substituent of the cyclic alkyl group, a halogen atom is preferred, and as the halogen atom, a fluorine atom is particularly preferred. Examples of the aryl group which may have a substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group,
A phenyl group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of an amino group, a nitro group, a lower alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and the like, and a phenyl group, 2-fluorophenyl Groups, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl and 2-fluoro-4-hydroxyphenyl are preferred. Examples of the heteroaryl group include a pyridyl group and a pyrimidyl group, which are groups derived from an aromatic heterocyclic compound containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. As the substituent on these rings, an alkyl group, a halogen atom and the like are preferable. As the alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a methoxyl group is preferable. The alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methylamino group. The substituent R 3 cycloalkyl group or halogenoalkyl cycloalkyl group, is preferred. Among these, a cyclopropyl group or a 2-halogenocyclopropyl group is preferred. The halogen atom is preferably a fluorine atom.
【0028】置換基R4は、水素原子、または炭素数1
から6のアルキルチオ基を表わすか、あるいはR3とR
4とが母核の一部を含んで(すなわち、R3が結合して
いる窒素原子とR4が結合している炭素原子とを含むよ
うに)環状構造を形成するように一体化してもよい。こ
のように形成された環は、硫黄原子を構成原子として含
んでもよく、さらにこの環には炭素素1から6のアルキ
ル基が置換してもよい。ここで形成される環は4員環か
ら6員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和
でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであっても
よい。このようにして形成される縮合環構造としては、
次に示すものを挙げることができる。The substituent R 4 is a hydrogen atom or a group having 1 carbon atom.
Represents from 6 to 6 alkylthio groups, or R 3 and R
4 and are comprise a portion of the mother nucleus (i.e., to include the carbon atom to which the nitrogen atom and R 4 which R 3 is attached is attached) be integrated to form a cyclic structure Good. The ring thus formed may contain a sulfur atom as a constituent atom, and the ring may be further substituted with an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. The ring formed here may be of the size of a 4- to 6-membered ring, and this ring may be saturated, partially saturated or unsaturated. As the fused ring structure thus formed,
The following can be mentioned.
【0029】[0029]
【化26】 Embedded image
【0030】X1は、ハロゲン原子、または水素原子で
あるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。
これらのうちではフッ素原子、または水素原子が置換基
として好ましい。X 1 is a halogen atom or a hydrogen atom, and in the case of a halogen atom, a fluorine atom is preferable.
Among these, a fluorine atom or a hydrogen atom is preferred as a substituent.
【0031】Aが、式(II)A is a compound represented by the formula (II)
【0032】[0032]
【化27】 の部分構造である場合、X2は、水素原子、アミノ基、
ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノ
メトキシル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数2
から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル
基、または炭素数1から6のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6の
アルキル基および炭素数2から5のアシル基からなる群
の基から選ばれる1以上の基を置換基として有していて
もよい。アルキル基としては、炭素数1から6の直鎖
状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル
基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル
基である。アルケニル基としては、炭素数2から6の直
鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニ
ル基である。アルキニル基としては炭素数2から6の直
鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチ
ニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特
にフッ素原子が好ましく、その数は1から3でよい。ア
ルコキシル基としては炭素数1から6のものでよいが、
好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基
のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数
は1から3でよい。Embedded image X 2 is a hydrogen atom, an amino group,
Halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 2 carbon atoms
Represents an alkenyl group having from 6 to 6, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms,
Among these, the amino group may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. The alkenyl group may be a linear or branched one having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, and is preferably an ethynyl group. The halogen of the halogenomethyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms,
Preferably it is a methoxyl group. The halogen of the halogenomethoxyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3.
【0033】さらにこのR3とX2とは、母核の一部を
含んで(すなわち、R3が結合している窒素原子及びX
2が結合している炭素原子とを含むように)環状構造
(環の大きさは4員環から7員環であって、飽和であっ
ても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。)を形成
するように一体化してもよいが、この環は、酸素原子、
窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環は、炭素数1から6のアルキル基を置
換基として有していてもよい。このようにして形成され
る縮合環構造としては、次に示すものを挙げることがで
きる。Further, R 3 and X 2 include a part of the mother nucleus (that is, the nitrogen atom to which R 3 is bonded and X 2
A cyclic structure (including a carbon atom to which 2 is bonded) (ring size is a 4- to 7-membered ring, which may be saturated, partially saturated, or unsaturated) )), This ring may be an oxygen atom,
The ring may contain a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. Examples of the condensed ring structure thus formed include the following.
【0034】[0034]
【化28】 これらのうちでは特に、6−カルボキシ−2,3−ジヒ
ドロ−3−(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−1
0−イルの環構造が好ましい。Embedded image Among them, particularly, 6-carboxy-2,3-dihydro-3- (S) -methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-1
A 0-yl ring structure is preferred.
【0035】置換基R5は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数1から6の
アルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2
から6のアルキニル基、または炭素数1から6のアルコ
キシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数1から6のアルキル基および炭素数2から6
のアシル基からなる群の基から選ばれる1以上の基を置
換基として有していてもよい。アルキル基としては炭素
数1から6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基お
よびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素
数2から6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素
数2から6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は1か
ら3でよい。アルコキシル基としては炭素数1から6の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。置換基
X2、またはR5が、アミノ基、水酸基、またはチオー
ル基である場合、これらは通常使用されている保護基に
よって保護されていてもよい。このような保護基の例と
しては、例えば、(置換)アルコキシカルボニル基類、
(置換)アラルキルオキシカルボニル基類、(置換)ア
シル基類、(置換)アルキル基類、(置換)アラルキル
基類、アルキル基あるいはアラルキル基(これらは、同
一でも異なっていてもよい)によって置換された置換シ
リル基類である[本願明細書において、『(置換)』と
は、『置換基を有していてもよい』との意味であ
る。]。 具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2
−トリクロロエトキシカルボニル基等の(置換)アルコ
キシカルボニル基類;ベンジルオキシカルボニル基、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等の(置換)アラルキルオキ
シカルボニル基類;アセチル基、メトキシアセチル基、
トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイ
ル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の(置換)アシル基
類;第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル
基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、
フェネチル基等の(置換)アルキル基類、または(置
換)アラルキル基類;メトキシメチル基、第三級ブトキ
シメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2−ト
リクロロエトキシメチル基等のエーテル類;トリメチル
シリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチル
ジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチ
ルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。これ
らの基によって保護された化合物は特に製造中間体とし
て好ましいものである。The substituent R 5 includes a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 2 carbon atoms.
Represents an alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which an amino group includes a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a
And one or more groups selected from the group consisting of the acyl groups of the above. The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms,
Preferred are a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group and an isopropyl group. The alkenyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms,
Preferably it is a vinyl group. The alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms,
Preferably it is an ethynyl group. The halogen of the halogenomethyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group. When the substituent X 2 or R 5 is an amino group, a hydroxyl group, or a thiol group, these may be protected by a commonly used protecting group. Examples of such protecting groups include, for example, (substituted) alkoxycarbonyl groups,
Substituted by (substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups, (substituted) aralkyl groups, alkyl groups or aralkyl groups (which may be the same or different) [In the specification of the present application, "(substituted)" means "may have a substituent." ]. Specifically, a tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2
(Substituted) alkoxycarbonyl groups such as -trichloroethoxycarbonyl group; (substituted) aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group; acetyl group, methoxyacetyl group ,
(Substituted) acyl groups such as trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group; tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group,
(Substituted) alkyl groups such as phenethyl group or (substituted) aralkyl groups; ethers such as methoxymethyl group, tert-butoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl group; Substituted silyl groups such as a trimethylsilyl group, an isopropyldimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tribenzylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group. Compounds protected by these groups are particularly preferred as production intermediates.
【0036】Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5−イン
ダニル基、フタリジニル基、5−アルキル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イルメチル基、3−アセ
トキシ−2−オキソブチル基、炭素数1から6のアルキ
ル基、炭素数2から7のアルコキシメチル基、または炭
素数1から6のアルキレン基とフェニル基とから構成さ
れるフェニルアルキル基を表す。Y is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetoxymethyl group, a pivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, a 5-alkyl-2-oxo. -1,3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms And a phenylalkyl group composed of a phenyl group.
【0037】Aが、式(II)で表わされる部分構造の
場合、式(I)のR5とX2の好ましい組み合わせとし
ては、R5が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭
素数1から6のアルキル基で、X2が、炭素数1から6
のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシル基、ハロ
ゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。さら
に好ましい組み合わせとしては、R5が、アミノ基、水
素原子、水酸基、またはメチル基で、X2が、メチル
基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基、または水
素原子の場合である。これらのR5およびX2に対し
て、X1は、フッ素原子であるものが好ましい。置換基
X1およびX2が、各々ハロゲン原子の場合は、X1は
フッ素原子が特に好ましく、X2は、フッ素原子、また
は塩素原子が好ましい。When A is a partial structure represented by the formula (II), as a preferable combination of R 5 and X 2 in the formula (I), R 5 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group having 1 carbon atom. X 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Alkyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom. A more preferable combination is a case where R 5 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methyl group, and X 2 is a methyl group, a methoxyl group, a difluoromethoxyl group, or a hydrogen atom. For these R 5 and X 2 , X 1 is preferably a fluorine atom. When the substituents X 1 and X 2 are each a halogen atom, X 1 is particularly preferably a fluorine atom, and X 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
【0038】本願発明化合物の特徴は、キノロン母核の
7位あるいはそれに相当する位置に、式The compound of the present invention is characterized in that the compound represented by the formula
【0039】[0039]
【化29】 で表わされる基を有していることである。すなわち、置
換基(アルキル基)を有していてもよいアミノ基部分
(化30にこれを示す。)Embedded image Having a group represented by That is, an amino group moiety which may have a substituent (alkyl group) (this is shown in Chemical formula 30).
【0040】[0040]
【化30】 と、4員環(n=が1の場合)から6員環の(nが3の
場合)大きさの含窒素飽和複素環置換基部分(化31に
これを示す。)Embedded image And a nitrogen-containing saturated heterocyclic substituent moiety having a size from a four-membered ring (when n = 1) to a six-membered ring (when n is 3) (this is shown in Chemical Formula 31).
【0041】[0041]
【化31】 とが、シクロプロピル基上に結合した構造を有すること
がこの基の特徴である。このシクロプロピル基における
(すなわち、シクロパン環に対して)、アミノ基部分と
含窒素飽和複素環置換基部分との結合様式は、シス、ま
たはトランスの2形式があるが、次に示すシス配置のも
のが好ましい。Embedded image Has a structure bonded to a cyclopropyl group, which is a feature of this group. In this cyclopropyl group (that is, with respect to the cyclopan ring), there are two types of bonding between the amino group and the nitrogen-containing saturated heterocyclic substituent, such as cis or trans. Are preferred.
【0042】[0042]
【化32】 また、nが2、または3の場合には、含窒素飽和複素環
置換基部分とシクロプロパン環との結合の2種類の様式
のものが生ずる。これを、nが2の場合について次に示
すが、同様の異性体がnが3の場合においても生ずる。
本願発明にはこれらのいずれのものも包含される。Embedded image When n is 2 or 3, two types of bonding between the nitrogen-containing saturated heterocyclic substituent and the cyclopropane ring occur. This is shown below for n = 2, but similar isomers also occur when n = 3.
The present invention includes any of these.
【0043】[0043]
【化33】 なお、シクロプロピル基部分にはさらに置換基が存在し
てもよい。例えば、フッ素原子や、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基等である。Embedded image In addition, a substituent may be further present in the cyclopropyl group portion. For example, it is a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, or the like.
【0044】次にR3のハロゲノシクロプロピル基につ
いて述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子
および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原
子が好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプ
ロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部
分がシス配置であるのが特に好ましい。このR3のシス
−2−ハロゲノシクロプロピル部分だけで、7位置換基
の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性
体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高
い安全性が認められた。Next, the halogenocyclopropyl group for R 3 will be described. Examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable. The steric environment at this moiety is particularly preferably that the halogen atom and the pyridonecarboxylic acid moiety are in a cis configuration with respect to the cyclopropane ring. The cis-2-halogenocyclopropyl moiety of R 3 alone has a so-called enantiomer-related isomer regardless of the stereoisomerism of the 7-position substituent. High safety was recognized.
【0045】本発明化合物である式(I)の化合物がジ
アステレオマーの存在する構造のものである場合、本発
明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレ
オマーからなるものを投与することが好ましい。この、
『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアス
テレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的
に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定
数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジ
アステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるので
ある。また『立体化学的に単一な』とは、化合物等にお
いて不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる
複数種が存在する場合にそれらのうちの1種のみにて構
成されたものであることを意味する。この場合において
もこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。When the compound of the formula (I) of the present invention has a structure in which diastereomers are present, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, the compound consisting of a single diastereomer may be used. It is preferred to administer. this,
“Consisting of a single diastereomer” is understood to include not only the case where no other diastereomer is contained, but also the case where it is chemically pure. In other words, it is interpreted that other diastereomers may be contained as long as they have no influence on physical constants or physiological activities. The term "stereochemically single" means that when a compound or the like contains an asymmetric carbon atom, and there are a plurality of types that are in an isomer relationship, only one of them is used. Means something. In this case, the “unity” is also considered in the same manner as described above.
【0046】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、遊
離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボ
キシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。ま
たカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、またトリエチルアミン塩やN−メチルグルカ
ミン塩、トリス−(ヒドロキシルメチル)アミノメタン
塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。またこれら
のピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そして
カルボキシル基の塩は、水和物として存在することもあ
る。The pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be in the form of an acid addition salt or a salt of a carboxyl group. Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate, or acetate, methanesulfonate, and benzene. Organic acid salts such as sulfonate, toluene sulfonate, citrate, maleate, fumarate, lactate and the like can be mentioned. Examples of the salt of a carboxyl group include, for example, alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, triethylamine salt and N-methylglucamine salt, Any of inorganic salts and organic salts such as tris- (hydroxylmethyl) aminomethane salt may be used. The free form, acid addition salt and carboxyl group salt of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.
【0047】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用
である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステ
ル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキ
ルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体と
して有用である。また、プロドラッグとして用いられる
エステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン
酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、
アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、5−インダニルエ
ステルおよびフタリジニルエステル、5−アルキル−2
−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエス
テルそして3−アセトキシ−2−オキソブチルエステル
等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。On the other hand, quinolone derivatives in which the carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs. For example, alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and phenyl esters are useful as synthetic intermediates. Further, the ester used as a prodrug is an ester that is easily cleaved in a living body to generate a free form of a carboxylic acid.
Acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyl ester, choline ester, dimethylaminoethyl ester, 5-indanyl ester and phthalidinyl ester, 5-alkyl-2
And oxoalkyl esters such as -oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl ester and 3-acetoxy-2-oxobutyl ester.
【0048】式(I)で表わされる本発明の化合物は、
種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙
げれば、例えば、式(III)The compounds of the present invention of the formula (I)
It is produced by various methods, and one preferable example is, for example, a compound represented by the formula (III)
【0049】[0049]
【化34】 [式中、X3は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、炭素数が1から3のアリキルスルホニル基、また
はベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のア
リールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する
基であり、Yは、式(I)で定義したYと同義である
か、または式(IV)Embedded image [In the formula, X 3 represents a leaving group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an arylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group or a toluenesulfonyl group. Wherein Y is the same as defined for Y in formula (I), or is a group of formula (IV)
【0050】[0050]
【化35】 −B(R6)R7 IV (式中、R6およびR7は、フッ素原子であるか低級ア
ルキルカルボニルオキシ基を示す。)で表されるホウ素
含有基であり、そしてR3、R4、R5、X1、X2お
よびAは、式(I)で定義した通りである。]で表され
る化合物を、式(V)A boron-containing group represented by -B (R 6 ) R 7 IV (where R 6 and R 7 are a fluorine atom or a lower alkylcarbonyloxy group); 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 and A are as defined in formula (I). A compound represented by the formula (V):
【0051】[0051]
【化36】 [式中、R1およびR2は、R1が窒素原子の保護基R
Xとなってもよい以外は式(I)で定義した通りであ
る。保護基RXは、この分野で通常使用されている保護
基であればよく、これらの保護基の例として例えば、第
三級ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、
メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロ
アセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基
等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニ
トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メト
キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基
等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジ
メチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリ
ベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等
の置換シリル基類を挙げることができる。]で表わされ
る化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによっ
て製造することができる。Embedded image [Wherein R 1 and R 2 represent a protecting group R wherein R 1 is a nitrogen atom.
Except that it may be X , it is as defined in formula (I). The protecting group R X may be any protecting group commonly used in this field, and examples of these protecting groups include, for example, an alkoxy group such as a tertiary butoxycarbonyl group and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group. Carbonyl groups, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl groups such as paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group,
Acyl groups such as methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group Such as alkyl groups or aralkyl groups, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, ethers such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl group, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, Substituted silyl groups such as a tertiary butyldimethylsilyl group, a tribenzylsilyl group and a tertiary butyldiphenylsilyl group can be exemplified. Or an acid addition salt thereof.
【0052】Yが、炭素数1から6のアルキル基、炭素
数2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から
6のアルキレン基とフェニル基のとき、相当するカルボ
ン酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解に一般
的な酸性、または塩基性条件下で行い、脱保護が必要な
場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して
式(I)で示される目的化合物を得ることができる。式
(III)の化合物において、Yが式(IV)で表され
る化合物の場合には、式(V)の化合物と置換反応を行
った後に酸性、または塩基性化合物で処理することによ
り相当するカルボン酸に変換することができる。When Y is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group, the conversion to the corresponding carboxylic acid is The hydrolysis of the acid ester is carried out under general acidic or basic conditions, and when deprotection is required, the protecting group is removed under appropriate conditions corresponding to the protecting group to remove the desired compound represented by the formula (I). Can be obtained. In the compound of the formula (III), in the case where Y is a compound represented by the formula (IV), the substitution is carried out with the compound of the formula (V), followed by treatment with an acidic or basic compound. It can be converted to a carboxylic acid.
【0053】式(III)の化合物と式(V)の化合物
と置換反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行うことが
できる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活
性なものであればいずれのものでもよい。適した溶媒と
しては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセト
ニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリド
ン、テトラヒドロフラン、水、3−メトキシブタノール
を挙げることができる。またはこれらの溶媒は混合物と
して使用してもよい。反応温度は、通常、室温ないし2
00℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から1
50℃の範囲である。反応時間は30分から48時間
で、通常は30分から2時間程度で完結する。反応は、
無機塩基、または有機塩基のような酸受容体、例えば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または
炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、
1,8−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合
物の存在下で行うのが有利である。The substitution reaction between the compound of the formula (III) and the compound of the formula (V) can be carried out with or without a solvent. When a solvent is used, the solvent may be any that is inert under the reaction conditions. Suitable solvents include, for example, dimethylsulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, 3-methoxybutanol. Alternatively, these solvents may be used as a mixture. The reaction temperature is usually from room temperature to 2
It can be carried out in a temperature range of 00 ° C, preferably from 25 ° C to 1 ° C.
It is in the range of 50 ° C. The reaction time is 30 minutes to 48 hours, and usually completes in about 30 minutes to 2 hours. The reaction is
Acid acceptors such as inorganic or organic bases, for example,
Alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or triethylamine, pyridine,
It is advantageous to carry out in the presence of an organic basic compound such as 1,8-diazabicycloundecene.
【0054】式(V)の化合物は、種々の方法により製
造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法
で合成できるが、これに限定されるものではない。式
(V)の化合物は、この化合物の窒素原子が保護基Q’
によって保護されている、次に示す構造の化合物(V
I)から保護基を除去することによって製造するのが最
も一般的である。The compound of the formula (V) can be produced by various methods. As a preferred example, the compound can be synthesized by the method shown in Reference Examples, but is not limited thereto. In the compound of the formula (V), the nitrogen atom of the compound has a protecting group Q ′.
Having the structure shown below (V
It is most commonly prepared by removing the protecting groups from I).
【0055】[0055]
【化37】 (式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数1から6のアルキル基を表すが、このアルキ
ル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1から6のアル
キルチオ基および炭素数1から6のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる1以上の基を置換基として有し
ていてもよく、さらにR1およびR2の一方は、アミノ
基の保護基であってもよい。nは、1から3の整数を表
わし、Q’はアミノ基の保護基である。アミノ基の保護
基は、(置換)アルコキシカルボニル基類、(置換)ア
ラルキルオキシカルボニル基類、(置換)アシル基類、
(置換)アルキル基類、(置換)アラルキル基類および
(同一でも異なっていてもよい、アルキル基またはアラ
ルキル基によって置換された)置換シリル基類からなる
群から選ばれるものでよい。そして、シクロプロパン環
上に存在する基(化38および化39にこれらを示
す。)Embedded image (Wherein, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and As a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms may be present, and one of R 1 and R 2 may be a protecting group for an amino group. N is an integer of from 1 to 3, and Q ′ is an amino-protecting group, which includes (substituted) alkoxycarbonyl groups, (substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) ) Acyl groups,
It may be selected from the group consisting of (substituted) alkyl groups, (substituted) aralkyl groups, and substituted silyl groups (substituted by alkyl or aralkyl groups, which may be the same or different). Then, groups present on the cyclopropane ring (these are shown in Chemical Formulas 38 and 39)
【0056】[0056]
【化38】 および基Embedded image And group
【0057】[0057]
【化39】 とはシス配置である。] この化合物VIは、塩、水和物、または塩の水和物とし
ても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩およ
び有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩(スルホン酸塩類)、酢酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩(カルボン酸塩類)等の有
機酸塩類を挙げることができる。Embedded image Is a cis configuration. This compound VI may also exist as a salt, a hydrate, or a hydrate of a salt. Examples of acid addition salts include inorganic and organic acid salts. Specific examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, or methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonic acid. Organic acid salts such as salts (sulfonates), acetates, citrates, maleates, fumarates, and lactates (carboxylates) can be mentioned.
【0058】R1、またはR2、そしてQ’がいずれも
アミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異な
っていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断
されるものである方が化合物(I)を製造するためには
好都合である。アミノ基の保護基であるR1、またはR
2、およびQ’としては、以下のものを挙げることがで
きる。すなわち、(置換)アルコキシカルボニル基類、
(置換)アラルキルオキシカルボニル基類、(置換)ア
シル基類、(置換)アルキル基類、(置換)アラルキル
基類、置換シリル基類である。具体的には、第三級ブト
キシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基等の(置換)アルコキシカルボニル基類;ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等の(置換)アラルキルオキシカルボニル基類;アセ
チル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル
基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベ
ンゾイル基等の(置換)アシル基類;第三級ブチル基、
ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベン
ジル基、トリフェニルメチル基等の(置換)アルキル基
類、または(置換)アラルキル基類;メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類;トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリ
ル基類である。When R 1 , R 2 , and Q ′ are all amino-protecting groups, they may be the same or different, but each may be cleaved under different reaction conditions. Is convenient for producing compound (I). R 1 or R which is an amino-protecting group;
2 and Q 'include the following. That is, (substituted) alkoxycarbonyl groups,
(Substituted) aralkyloxycarbonyl groups, (substituted) acyl groups, (substituted) alkyl groups, (substituted) aralkyl groups, and substituted silyl groups. Specifically, (substituted) alkoxycarbonyl groups such as tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group (Substituted) aralkyloxycarbonyl groups such as acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, (substituted) acyl groups such as benzoyl group; tertiary butyl group,
(Substituted) alkyl groups such as benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, and triphenylmethyl group, or (substituted) aralkyl groups; methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, Ethers such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl group; substituted silyl groups such as trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; .
【0059】単一の異性体からなる式(I)の化合物の
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−2−フル
オロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平2−23
1475号記載の方法で合成できる。この様にして得ら
れた光学活性なシス−2−フルオロシクロプロピルアミ
ン誘導体を原料とする単一の異性体からなる式(I)の
化合物の合成は、例えば、特開平2−231475号記
載の方法によって実施することができる。The cis-2-fluorocyclopropylamine composed of a single isomer, which is preferable for the synthesis of the compound of the formula (I) composed of a single isomer, is disclosed in, for example, JP-A-2-23.
The compound can be synthesized by the method described in No. 1475. The synthesis of the compound of the formula (I) consisting of a single isomer from the optically active cis-2-fluorocyclopropylamine derivative thus obtained is described in, for example, JP-A-2-231475. It can be performed by a method.
【0060】本発明化合物は、強い抗菌作用を有するこ
とから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農
薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明
化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、
成人一日当たり50mgから1g、好ましくは100m
gから300mgの範囲である。また動物用としての投
与量は、投与の目的(治療或は予防)、処置すべき動物
の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって
異なるが、一日量として一般的には動物の体重1kg当
たり1mgから200mg、好ましくは5mgから10
0mgの範囲である。この一日量を一日1回、あるいは
2から4回に分けて投与する。また一日量は必要によっ
ては上記の量を超えてもよい。Since the compound of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicament for humans, animals and fish, or as a pesticide or food preservative. When the compound of the present invention is used as a medicine for the human body, the dose is
Adult 50mg to 1g per day, preferably 100m
g to 300 mg. The dosage for animals may vary depending on the purpose of administration (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but is generally used as a daily dose. 1 mg to 200 mg, preferably 5 mg to 10 mg / kg body weight
The range is 0 mg. This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
【0061】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。本発明化合物が有効なバクテリ
ア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化
膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペ
プトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバク
ター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セ
ラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、
アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマ
クラミジア等を例示することができる。またこれらの病
原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せ
つ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管(節)炎、ひょう
疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門
周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二
次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支
炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾
患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副
睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆
管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、
バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、
角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲
炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感
染症等を例示することができる。The compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases and can treat, prevent or reduce the diseases caused by these pathogens. Staphylococci, S. pyogenes, hemolytic streptococci, enterococci, pneumococci, peptostreptococci, gonococci, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella , Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae,
Acinetobacter, Campylobacter, Chlamydia trachomatis and the like can be exemplified. Diseases caused by these pathogens include folliculitis, cough, syphilis, erysipelas, cellulitis, lymphatic (node) inflammation, glanders, subcutaneous abscess, sweat glanditis, acne conglomerate, infectious nodules, anus Peripheral abscess, mastitis, superficial secondary infection such as trauma / burn / surgical wound, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, chronic respiratory disease Secondary infection, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine appendixitis, in utero infection,
Bartholin's glanditis, blepharitis, stye, lacrimal cystitis, blepharitis,
Examples include corneal ulcer, otitis media, sinusitis, periodontitis, pericoronitis, jaw inflammation, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, skin infection and the like.
【0062】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレ
ラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカ
ス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病
名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチ
フス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、
マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。The present invention is also effective against various microorganisms that cause infectious diseases of animals, for example, Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma and the like. Illustrative disease names in birds include colibacillosis, chick white dysentery, chicken paratyphoid, poultry cholera, infectious coryza, staphylococci,
In swine, such as mycoplasma infection, colibacillosis, salmonellosis, pasteurella disease, hemophilus infection, atrophic rhinitis,
Exudative epidermitis, mycoplasma infection, etc. in cattle, colibacillosis, salmonellosis, hemorrhagic sepsis, mycoplasma infection, bovine lung disease, mastitis, etc., Escherichia coli sepsis in dogs, salmonella infection, hemorrhagic sepsis, pyometra Cystitis, etc., and in cats, exudative pleurisy, cystitis, chronic rhinitis, hemophilus infection, kitten diarrhea, mycoplasma infection and the like.
【0063】本発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法
に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製
剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする
抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げ
ることができる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐
剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤
を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によ
って固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また
一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一
の容器に収納しても良い。また外用製剤として溶液剤、
懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、
スプレー等を例示できる。固形製剤としては活性化合物
とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば
充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤
類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合
し、製剤化することができる。液体製剤としては溶液、
懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として
懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。The antibacterial preparation comprising the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are generally used. Examples of the dosage form of the antimicrobial preparation containing the compound of the present invention as a main component include, for example, tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like as oral preparations. Can be mentioned. Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the preparation.After storing the solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-drying or the like to prepare a solid preparation at the time of use. It may be a formulation. One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container. In addition, solution preparations as external preparations,
Suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions,
Spray etc. can be illustrated. Solid preparations include pharmaceutically acceptable additives together with the active compound, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants and the like. They can be selected and mixed as needed to form a formulation. Solutions as liquid preparations,
Suspensions, emulsions and the like can be mentioned, but they may also contain suspending agents, emulsifiers and the like as additives.
【0064】本発明化合物を動物に投与する方法として
は、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。本発明化合物を動物に投
与するための製剤としては、この分野に於いて通常用い
られている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、
シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができ
る。次に製剤処方例を示す。The method of administering the compound of the present invention to animals may be the method of orally administering the compound directly or by mixing it in a feed, or the method of orally administering the solution directly or by adding it to drinking water or feed. And administration by injection. Formulations for administering the compound of the present invention to animals include powders, fine granules, soluble powders, and the like, as appropriate, using techniques generally used in this field.
It can be a syrup, solution or injection. Next, formulation examples are shown.
【0065】[0065]
【表1】 製剤例1.(カプセル剤): 実施例2の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg CMC カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg 製剤例2.(溶液剤): 実施例2の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 87.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例3.(飼料混合用散剤): 実施例2の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 gTable 1 Formulation Example 1 (Capsule): Compound of Example 2 100.0 mg Corn starch 23.0 mg CMC Calcium 22.5 mg Hydroxymethylcellulose 3.0 mg Magnesium stearate 1.5 mg Total 150.0 mg Formulation Example 2. (Solution): Compound of Example 2 1 to 10 g Acetic acid or sodium hydroxide 0.5 to 2 g Ethyl parahydroxybenzoate 0.1 g Purified water 87.9 to 98.4 g Total 100 g Formulation Example 3. (Powder for mixing feed): Compound of Example 2 1 to 10 g Corn starch 98.5 to 89.5 g Light anhydrous silicic acid 0.5 g Total 100 g
【0066】[0066]
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。また、
目的化合物の抗菌活性の測定方法は、日本化学療法学会
指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC(μg/
ml)で示した。Next, the present invention will be described with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples. Also,
The antibacterial activity of the target compound was measured in accordance with the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the result was determined as MIC (μg /
ml).
【0067】[実施例1]5−アミノ−7−[3−(1,2−シス−2−アミノシ
クロプロピル)−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−
1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]
−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸(異性体A) 5−アミノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2
S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸(316.1mg,1.01mmol)および1−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン(異
性体A;343.6mg,1.52mmol)のジメチ
ルスルホキシド溶液(5ml)にトリエチルアミン
(2.5ml)を加え、130℃にて4日間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸(10
ml)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1
N水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジ
エチルエーテルより再結晶し、5−アミノ−7−[3−
(1,2−シス−2−アミノシクロプロピル)−1−ピ
ロリジニル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−
2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性
体A;122.8mg,29.0%)を黄色結晶として
得た。1 H−NMR(0.1NNaOD)δ:0.00−0.
10(1H,m),0.55−0.75(2H,m),
1.00−1.15(1H,m),1.35−1.50
(1H,m),1.55−1.80(1H,m),1.
85−2.00(1H,m),2.00−2.15(1
H,m),2.15−2.30(4H,m),3.10
−3.70(4H,m),3.80−3.90(1H,
m),4.60−5.00(1H,m),8.18,
8.20(1H,各d,各J=2,9,2.4Hz). 元素分析;C21H24F2N4O3として: 計算値:C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 分析値:C, 60.09;H, 5.96;N, 13.06.Example 1 5-amino-7- [3- (1,2-cis-2-aminocy
Clopropyl) -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-
1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl]
-8-Methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
-3-carboxylic acid (isomer A) 5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R, 2
S) -2-Fluorocyclopropyl] -8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (316.1 mg, 1.01 mmol) and 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomerism) Triethylamine (2.5 ml) was added to a dimethyl sulfoxide solution (5 ml) of Compound A (343.6 mg, 1.52 mmol), and the mixture was heated under reflux at 130 ° C. for 4 days. Chloroform was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane.
The mixture was neutralized with an aqueous solution of N sodium hydroxide and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethanol and diethyl ether to give 5-amino-7- [3-
(1,2-cis-2-aminocyclopropyl) -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S)-
2-fluorocyclopropyl] -8-methyl-1,4-
Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer A; 122.8 mg, 29.0%) was obtained as yellow crystals. 1 H-NMR (0.1 N NaOD) δ: 0.00-0.
10 (1H, m), 0.55-0.75 (2H, m),
1.00-1.15 (1H, m), 1.35-1.50
(1H, m), 1.55-1.80 (1H, m), 1.
85-2.00 (1H, m), 2.00-2.15 (1
H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 3.10
-3.70 (4H, m), 3.80-3.90 (1H,
m), 4.60-5.00 (1H, m), 8.18,
8.20 (1H, each d, each J = 2, 9, 2.4 Hz). Elemental analysis; as C 21 H 24 F 2 N 4 O 3 : Calculated: C, 60.28; H, 5.78; N, 13.39. Analytical values: C, 60.09; H, 5.96; N, 13.06.
【0068】[実施例2]5−アミノ−7−[3−(1,2−シス−2−アミノシ
クロプロピル)−1−ピロリジニル]−6−フルオロ−
1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]
−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸(異性体B) 5−アミノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2
S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸(195.9mg,0.63mmol)および1−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン(異
性体B;213.0mg,0.94mmol)のジメチ
ルスルホキシド溶液(4ml)にトリエチルアミン(2
ml)を加え、130℃にて45時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加
え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸(10m
l)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。水層を5N水酸化ナトリウム水溶液にてpH1
0以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸およ
び1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテル
より再結晶し、5−アミノ−7−[3−(1,2−シス
−2−アミノシクロプロピル)−1−ピロリジニル]−
6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロシ
クロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体B;65.9
mg,25.1%)を黄色結晶として得た。1 H−NMR(0.1NNaOD)δ:0.00−0.
10(1H,m),0.55−0.70(2H,m),
0.95−1.15(1H,m),1.30−1.50
(1H,m),1.60−1.80(1H,m),1.
80−2.10(2H,m),2.10−2.25(4
H,m),3.00−3.70(4H,m),3.75
−3.85(1H,m),4.65−4.95(1H,
m),8.13,8.14(1H,各d,各J=2,
9,2.0Hz). 元素分析;C21H24F2N4O3・0.5H2Oとして: 計算値:C, 59.01;H, 5.90;N, 13.11. 実測値:C, 59.10;H, 5.66;N, 13.06.Example 2 5-amino-7- [3- (1,2-cis-2-aminocy
Clopropyl) -1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-
1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl]
-8-Methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
-3-carboxylic acid (isomer B) 5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R, 2
S) -2-Fluorocyclopropyl] -8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (195.9 mg, 0.63 mmol) and 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomerism) Compound B (213.0 mg, 0.94 mmol) in dimethylsulfoxide solution (4 ml) was added to triethylamine (2 ml).
ml), and the mixture was heated under reflux at 130 ° C. for 45 hours. Chloroform was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and concentrated hydrochloric acid (10 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and the aqueous layer was separated into 5N and 1N.
After neutralization with an aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 1 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution.
After extracting with chloroform, the aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid and then extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethanol and diethyl ether to give 5-amino-7- [3- (1,2-cis-2). -Aminocyclopropyl) -1-pyrrolidinyl]-
6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -8-methyl-1,4-dihydro-4-
Oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer B; 65.9
mg, 25.1%) as yellow crystals. 1 H-NMR (0.1 N NaOD) δ: 0.00-0.
10 (1H, m), 0.55-0.70 (2H, m),
0.95-1.15 (1H, m), 1.30-1.50
(1H, m), 1.60-1.80 (1H, m), 1.
80-2.10 (2H, m), 2.10-2.25 (4
H, m), 3.00-3.70 (4H, m), 3.75
-3.85 (1H, m), 4.65-4.95 (1H,
m), 8.13, 8.14 (1H, each d, each J = 2,
9, 2.0 Hz). Elemental analysis; as C 21 H 24 F 2 N 4 O 3 .0.5H 2 O: Calculated: C, 59.01; H, 5.90; N, 13.11. Found: C, 59.10; H, 5.66; N, 13.06.
【0069】[実施例3]5−アミノ−7−{3−[(1S,2S)−2−アミノ
シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−6−フルオロ
−1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピ
ル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸(異性体B1) 5−アミノ−6,7−ジフルオロ−1−[(1R,2
S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチル−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸(526.3mg,1.69mmol)および1−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−[(1S,2S)−2−
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロ
リジン(異性体B;572.2mg,2.53mmo
l)のジメチルスルホキシド溶液(8ml)にトリエチ
ルアミン(4ml)を加え、130℃にて90時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=
9:1)にて精製し、保護体(551.4mg)および
保護体と副生成物との混合物(141.4mg)を茶褐
色カルメラ状物として得た。得られた保護体(551.
4mg)に、氷冷下濃塩酸(10ml)を加え、室温に
て20分撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンに
て抽出し、水層を5Nおよび1N水酸化ナトリウム水溶
液にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を留去
後、水および1N水酸化ナトリウム水溶液にてpH10
以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および
1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。さらに
最初の水層を5N水酸化ナトリウム水溶液にてpH10
以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および
1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧
留去して粗カルボン酸(286.1mg)を得た。同様
にして保護体と副生成物との混合物(141.4mg)
より粗カルボン酸(62.3mg)を得た。得られた粗
カルボン酸をエタノールより再結晶し、5−アミノ−7
−{3−[(1S,2S)−2−アミノシクロプロピ
ル]−1−ピロリジニル}−6−フルオロ−1−[(1
R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−8−メチ
ル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸(異性体B;204.4mg,29.0%)を黄
色結晶として得た。1 H−NMR(0.1NNaOD)δ:−0.05−
0.05(1H,m),0.55−0.65(2H,
m),0.90−1.10(1H,m),1.30−
1.40(1H,m),1.60−1.70(1H,
m),1.80−1.90(1H,m),2.00−
2.10(1H,m),2.10−2.20(4H,
m),3.20−3.30(1H,m),3.30−
3.40(2H,m),3.50−3.60(1H,
m),3.70−3.80(1H,m),4.70−
4.95(1H,m),8.11(1H,brs). 元素分析:C21H24F2N4O3として: 計算値:C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 実測値:C, 60.21;H, 5.72;N, 13.15. 融点:193−196℃Example 3 5-Amino-7- {3-[(1S, 2S) -2-amino]
Cyclopropyl] -1-pyrrolidinyl} -6-fluoro
-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl
8-Methyl-1,4-dihydro-4-oxoquino
Phosphorus-3-carboxylic acid (isomer B 1 ) 5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R, 2
S) -2-Fluorocyclopropyl] -8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (526.3 mg, 1.69 mmol) and 1-benzyloxycarbonyl-3-[(1S, 2S) -2-
Tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl] pyrrolidine (isomer B; 572.2 mg, 2.53 mmol
Triethylamine (4 ml) was added to a dimethyl sulfoxide solution (8 ml) of 1), and the mixture was heated under reflux at 130 ° C. for 90 hours. Chloroform was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol =
9: 1) to give a protected form (551.4 mg) and a mixture of the protected form and by-products (141.4 mg) as a brown carmella. The obtained protective body (551.
4 mg), concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The aqueous layer was neutralized with 5N and 1N aqueous sodium hydroxide and extracted with chloroform. After evaporating the organic layer, the mixture was adjusted to pH 10 with water and a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
After extraction with chloroform as described above, the aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid and then extracted with chloroform. Further, the first aqueous layer was adjusted to pH 10 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution.
After extraction with chloroform as described above, the aqueous layer was neutralized with concentrated hydrochloric acid and 1N hydrochloric acid and then extracted with chloroform. After drying the combined organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude carboxylic acid (286.1 mg). Similarly, a mixture of the protected compound and a by-product (141.4 mg)
More crude carboxylic acid (62.3 mg) was obtained. The obtained crude carboxylic acid was recrystallized from ethanol to give 5-amino-7.
-{3-[(1S, 2S) -2-aminocyclopropyl] -1-pyrrolidinyl} -6-fluoro-1-[(1
[R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (isomer B; 204.4 mg, 29.0%) as yellow crystals. Was. 1 H-NMR (0.1 N NaOD) δ: -0.05-
0.05 (1H, m), 0.55-0.65 (2H,
m), 0.90-1.10 (1H, m), 1.30-
1.40 (1H, m), 1.60-1.70 (1H,
m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.00-
2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (4H,
m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.30-
3.40 (2H, m), 3.50-3.60 (1H,
m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.70-
4.95 (1H, m), 8.11 (1H, brs). Elemental analysis: as C 21 H 24 F 2 N 4 O 3 : Calculated: C, 60.28; H, 5.78; N, 13.39. Found: C, 60.21; H, 5.72; N, 13.15. Melting point: 193-196C
【0070】[参考例A]シス−2−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸 ジメチル シス−1、2−シクロプロパンジカルボキシ
レート(14.68g,92.8mmol)のメタノー
ル溶液(150ml)に、氷冷下水酸化カリウム(7.
52g,113.9mmol)の水溶液(67ml)を
加え、室温にて24時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジエチルエー
テルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてpH2とし酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去してシス−2−メトキシカルボニ
ルシクロプロパンカルボン酸(12.38g,92.5
%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,d
t,J=8.3,4.9Hz),1.70(1H,d
t,J=6.8,4.9Hz),2.05−2.20
(2H,m),3.72(3H,m).Reference Example A cis-2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylic
To a methanol solution (150 ml) of dimethyl cis-1,2-cyclopropanedicarboxylate (14.68 g, 92.8 mmol) was added potassium hydroxide (7.
52 g, 113.9 mmol) of an aqueous solution (67 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and cis-2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (12.38 g, 92.5
%) As a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.35 (1H, d
t, J = 8.3, 4.9 Hz), 1.70 (1H, d
t, J = 6.8, 4.9 Hz), 2.05-2.20
(2H, m), 3.72 (3H, m).
【0071】[参考例B]第三級ブチル シス−2−メトキシカルボニルシクロプ
ロパンカルボキシレート シス−2−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸(6.83g,47.4mmol)の無水テトラヒド
ロフラン溶液(70ml)に、室温にてジメチルアミノ
ピリジン(1.16g,9.48mmol)およびジ−
tert−ブチル ジカーボネート(13.45g,6
1.6mmol)を加え,同温にて4時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エ
チルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去して第三級ブチル シス2−メトキシカルボニル
シクロプロパンカルボキシレート(9.49g,定量)
を褐色油状物として得た。 1 H−NMR(CDCl3)δ:1.10−1.20
(1H,m),1.44(9H,s),1.55−1.
65(1H,m),1.95−2.05(2H,m),
3.67(3H,s).[Reference Example B]Tertiary butyl cis-2-methoxycarbonylcycloprop
Lopan carboxylate Cis-2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylic
Tetrahydric anhydride of acid (6.83 g, 47.4 mmol)
Add dimethylamino to a lofuran solution (70 ml) at room temperature.
Pyridine (1.16 g, 9.48 mmol) and di-
tert-butyl dicarbonate (13.45 g, 6
1.6 mmol) and stirred at the same temperature for 4 hours. Anti
After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was treated with ethyl acetate.
Chilled and washed with 0.5N hydrochloric acid, water and saturated saline.
Was. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was reduced.
Distill off the pressure to tertiary butyl cis 2-methoxycarbonyl
Cyclopropanecarboxylate (9.49 g, quantitative)
Was obtained as a brown oil. 1 H-NMR (CDCl3) Δ: 1.10-1.20
(1H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.
65 (1H, m), 1.95-2.05 (2H, m),
3.67 (3H, s).
【0072】[参考例C]シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸 第三級ブチル シス2−メトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボキシレート(9.49g,47.4mmo
l)のメタノール溶液(100ml)に、氷冷下水酸化
カリウム(4.06g,61.5mmol)の水溶液
(40ml)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加
え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にて
pH2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス−
2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカルボン
酸(7.56g,85.7%)を淡黄色固形物として得
た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.40
(1H,m),1.45(9H,s),1.60−1.
65(1H,m),2.00−2.10(2H,m).Reference Example C cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropane
Carboxylic acid tert-butyl cis 2-methoxycarbonyl cyclopropanecarboxylate (9.49g, 47.4mmo
An aqueous solution (40 ml) of potassium hydroxide (4.06 g, 61.5 mmol) was added to a methanol solution of l) (100 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and cis-
2-Tertiary butoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (7.56 g, 85.7%) was obtained as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.40
(1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.
65 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m).
【0073】[参考例D]エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル)−3−オキソプロピオネート シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸(7.56g,40.6mmol)の無水テト
ラヒドロフラン溶液(100ml)に、氷冷下1,1−
カルボニルジイミダゾール(7.57g,46.7mm
ol)を加え室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去
して得られた残留物の無水テトラヒドロフラン溶液(5
0ml)に、あらかじめ調製したマロン酸モノエチルエ
ステルマグネシウム塩(101.5mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液(80ml)を加え、一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
7:3)にて精製し、エチル 3−(シス−2−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル)−3−オキソプロ
ピオネート(6.67g,64.1%)を黄色油状物と
して得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,d
t,J=7.8,4.9Hz),1.29(3H,t,
J=7.3Hz),1.42(9H,s),1.71
(1H,dt,J=6.8,4.9Hz),2.00−
2.10(1H,m),2.30−2.40(1H,
m),3.55(1H,d,J=15.6Hz),3.
57(1H,d,J=15.6Hz),4.20(2
H,q,J=7.3Hz).Reference Example D Ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonyloxy)
Black propyl) -3-oxopropionate cis-2-tert-butoxycarbonyl cyclopropanecarboxylic acid (7.56 g, in anhydrous tetrahydrofuran (100ml) of 40.6 mmol), under ice-cooling 1,1
Carbonyl diimidazole (7.57 g, 46.7 mm
ol) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of the residue obtained in anhydrous tetrahydrofuran (5.
0 ml), an anhydrous tetrahydrofuran solution (80 ml) of malonic acid monoethyl ester magnesium salt (101.5 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue, followed by washing with 0.5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate =
7: 3) to give ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) -3-oxopropionate (6.67 g, 64.1%) as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20 (1H, d
t, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.29 (3H, t,
J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.71
(1H, dt, J = 6.8, 4.9 Hz), 2.00-
2.10 (1H, m), 2.30-2.40 (1H,
m), 3.55 (1H, d, J = 15.6 Hz);
57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.20 (2
H, q, J = 7.3 Hz).
【0074】[参考例E]エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル)アクリレート エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロパピル)−3−オキソプロピオネート(6.6
7g,26.0mmol)のメタノール溶液(70m
l)に−10℃にて水素化ホウ素ナトリウム(492.
2mg,13.0mmol)を加え、同温にて20分撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール(6.52g,
97.0%)を無色油状物として得た。粗アルコール
(6.52g,25.2mmol)のジクロロメタン溶
液(150ml)に,氷冷下トリエチルアミン(7.0
4ml,50.4mmol)およびメタンスルフォニル
クロリド(2.54ml,32.8mmol)を加え、
同温にて1時間30分撹拌後、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン(8.30ml,5
5.4mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加
え、0.1N塩酸および飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
てエチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル)アクリレート(6.07g,定量)を
黄色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,
J=7.3Hz),1.25−1.35(1H,m),
1.35−1.45(1H,m),1.46(9H,
s),1.90−2.05(2H,m),4.10−
4.20(2H,m),6.00(1H,d,J=1
5.6Hz),6.90(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).Reference Example E Ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonyloxy)
Clopropyl) acrylate ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropapyl) -3-oxopropionate (6.6)
7 g, 26.0 mmol) in methanol (70 m
l) at -10 ° C at sodium borohydride (492.
2 mg, 13.0 mmol) and stirred at the same temperature for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude alcohol (6.52 g,
97.0%) as a colorless oil. To a dichloromethane solution (150 ml) of the crude alcohol (6.52 g, 25.2 mmol) was added triethylamine (7.0) under ice-cooling.
4ml, 50.4mmol) and methanesulfonyl chloride (2.54ml, 32.8mmol) were added,
After stirring at the same temperature for 1 hour and 30 minutes, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (8.30 ml, 5
5.4 mmol) and stirred at room temperature for 18 hours.
Chloroform was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was washed with 0.1N hydrochloric acid and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) acrylate (6.07 g, quantitative) as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, t,
J = 7.3 Hz), 1.25-1.35 (1H, m),
1.35-1.45 (1H, m), 1.46 (9H,
s), 1.90-2.05 (2H, m), 4.10-
4.20 (2H, m), 6.00 (1H, d, J = 1
5.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 15.
6,8.8,1.5 Hz).
【0075】[参考例F]エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル)−3−ニトロエチルプロピオネート エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル)アクリレート(6.07g,25.2m
mol)のニトロメタン溶液(60ml)に、室温にて
テトラメチルグアニジン(3.48ml,27.7mm
ol)を加え6時間撹拌した。さらにトラメチルグアニ
ジン(0.32ml,2.52mmol)を加え18時
間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=85:15)にて精製し、エチル 3−(シス−2
−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル)−3−ニ
トロエチルプロピオネート(6.536g,85.9
%)を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.10
(2H,m),1.20−1.30(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65−1.80
(1H,m),2.40−2.70(2H,m),2.
70−2.80(1H,m),4.10−4.20(2
H,m),4.45−4.55,4.60−4.75
(2H,各m).Reference Example F Ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonyloxy)
Black propyl) -3-nitro-ethyl propionate Ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl) acrylate (6.07g, 25.2m
mol) of nitromethane (60 ml) at room temperature in tetramethylguanidine (3.48 ml, 27.7 mm).
ol) and stirred for 6 hours. Further, tramethylguanidine (0.32 ml, 2.52 mmol) was added, and the mixture was stirred for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15), and ethyl 3- (cis-2) was purified.
-Tert-butoxycarbonylcyclopropyl) -3-nitroethylpropionate (6.536 g, 85.9)
%) As a pale yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.95-1.10
(2H, m), 1.20-1.30 (4H, m), 1.
46, 1.48 (9H, each s), 1.65-1.80
(1H, m), 2.40-2.70 (2H, m), 2.
70-2.80 (1H, m), 4.10-4.20 (2
H, m), 4.45-4.55, 4.60-4.75.
(2H, each m).
【0076】[参考例G]3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル)ピロリジン−2−オン エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル)−3−ニトロエチルプロピオネート
(6.536g,21.7mmol)のメタノール溶液
(200ml)に、室温にて10%パラジウム炭素(5
g)およびギ酸アンモニウム(13.68g,217m
mol)を加え、同温にて1時間30分撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アミンを得た。Reference Example G 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopro
Pills) pyrrolidin-2-one Ethyl 3- (cis-2-tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl) -3-nitro-ethyl propionate (6.536G, the methanol solution (200ml) of 21.7 mmol), room temperature 10% palladium on carbon (5
g) and ammonium formate (13.68 g, 217 m
mol), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude amine.
【0077】得られた粗アミンのトルエン溶液(150
ml)を110−120℃にて2時間加熱した。溶媒を
減圧留去して3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル)ピロリジン−2−オン(4.89
g,定量)を黄色結晶として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.10
(2H,m),1.20−1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65−1.75(1H,m),
2.10−2.70(3H,m),3.10−3.2
0,3.20−3.30(1H,各m),3.35−
3.45,3.55−3.65(1H,各m),6.0
6(1H,brs).A toluene solution of the obtained crude amine (150
ml) was heated at 110-120 ° C for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidin-2-one (4.89).
g, quant.) as yellow crystals. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.10
(2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.
45 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m),
2.10-2.70 (3H, m), 3.10-3.2
0, 3.20-3.30 (1H, each m), 3.35-
3.45, 3.55-3.65 (1H, m for each), 6.0
6 (1H, brs).
【0078】[参考例H]1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−オン 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル)ピロリジン−2−オン(2.288g,10.2
mmol)のジメチルホルムアミド溶液(30ml)
に、氷冷下水素化ナトリウム(406.2mg,10.
2mmol)を加え室温にて1時間30分撹拌した。次
いでベンジルクロリド(1.81ml,15.3mmo
l)を滴下し、2時間30分撹拌した。反応終了後、水
を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食
塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
7:3)にて精製し、1−ベンジル−3−(2−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン−2−
オン(異性体A:シクロプロピル基がピロリジン環を構
成する炭素原子に結合するが、この炭素原子上の立体配
置に由来する異性体である。;1.121g,35.0
%)を無色固形物として得た。次いでヘキサン:酢酸エ
チル=1:1の混合溶媒にて溶出し、1−ベンジル−3
−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン−2−オン(異性体B:シクロプロピル
基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合するが、こ
の炭素原子上の立体配置に由来する異性体である。;6
70.9mg,20.9%)を無色固形物として得た。 異性体A1 H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.00
(2H,m),1.10−1.25(1H,m),1.
45(9H,s),1.65−1.75(1H,m),
2.25(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),
2.35−2.45(1H,m),2.50(1H,d
d,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,t,
J=8.8Hz),4.45(1H,d,J=14.7
Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),
7.20−7.40(5H,m). 異性体B1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00
(1H,m),1.00−1.10(1H,m),1.
15−1.25(1H,m),1.37(9H,s),
1.55−1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35−2.45
(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.3,
5.9Hz),3.20(1H,dd,J=9.3,
7.8Hz),4.39(1H,d,J=14.7H
z),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.
20−7.40(5H,m).Reference Example H 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbo
Nylcyclopropyl ) pyrrolidin-2-one 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidin-2-one (2.288 g, 10.2)
mmol) in dimethylformamide (30 ml)
Then, sodium hydride (406.2 mg, 10.
2 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Then benzyl chloride (1.81 ml, 15.3 mmol)
l) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes. After completion of the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate =
7: 3), and purified by 1-benzyl-3- (2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine-2-.
ON (isomer A: a cyclopropyl group is bonded to a carbon atom constituting a pyrrolidine ring, and is an isomer derived from a configuration on this carbon atom; 1.121 g, 35.0
%) As a colorless solid. Then, elution was carried out with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate = 1: 1, and 1-benzyl-3
-(Cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidin-2-one (isomer B: a cyclopropyl group is bonded to a carbon atom constituting a pyrrolidine ring, and is derived from a configuration on this carbon atom. Isomers; 6
(70.9 mg, 20.9%) as a colorless solid. Isomer A 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85-1.00
(2H, m), 1.10-1.25 (1H, m), 1.
45 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m),
2.25 (1H, dd, J = 16.1, 6.4 Hz),
2.35-2.45 (1H, m), 2.50 (1H, d
d, J = 16.1, 8.8 Hz), 3.08 (1H, d
d, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.43 (1H, t,
J = 8.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.7)
Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.7 Hz),
7.20-7.40 (5H, m). Isomer B 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.00
(1H, m), 1.00-1.10 (1H, m), 1.
15-1.25 (1H, m), 1.37 (9H, s),
1.55-1.65 (1H, m), 2.33 (1H, d
d, J = 16.1, 7.3 Hz), 2.35-2.45
(1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.1,
8.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.3,
5.9 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 9.3,
7.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.7H)
z), 4.48 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.
20-7.40 (5H, m).
【0079】[参考例I]1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体
A) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−オン(異性体
A;1.990g,6.31mmol)のトルエン溶液
(40ml)にローソン試薬(1.378g,3.41
mmol)を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、1−
ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体A;
1.707g,81.6%)を淡黄色固形物として得
た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.90
(1H,m),0.90−1.00(1H,m),1.
10−1.20(1H,m),1.45(9H,s),
1.65−1.75(1H,m),2.40−2.55
(1H,m),2.90(1H,dd,J=17.6,
5.4Hz),3.12(1H,dd,J=17.6,
8.3Hz),3.41(1H,dd,J=11.2,
5.4Hz),3.75(1H,dd,J=11.2,
7.8Hz),4.97(1H,d,J=14.2H
z),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.
30−7.40(5H,m).Reference Example I 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbo)
Nylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer)
A) A solution of 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidin-2-one (isomer A; 1.990 g, 6.31 mmol) in toluene (40 ml) was treated with Lawesson's reagent (1 .378 g, 3.41
mmol), and the mixture was stirred at 50-60 ° C for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 1-
Benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer A;
1.707 g, 81.6%) as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.80-0.90
(1H, m), 0.90-1.00 (1H, m), 1.
10-1.20 (1H, m), 1.45 (9H, s),
1.65-1.75 (1H, m), 2.40-2.55
(1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 17.6,
5.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 17.6,
8.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 11.2,
5.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.2,
7.8 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.2H)
z), 5.01 (1H, d, J = 14.2 Hz), 7.
30-7.40 (5H, m).
【0080】[参考例J]1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン(異性体A) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体
A;1.70g,5.13mmol)のエタノール溶液
(50ml)にラネーニッケル(14ml)を加え、室
温にて1時間30分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物にクロロホルムを加え、1
0%アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して1−ベンジル−
3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル)ピロリジン(異性体A;1.479g,95.7
%)を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.95
(2H,m),1.20−1.30(1H,m),1.
44(9H,s),1.50−1.65(2H,m),
1.85−1.95(1H,m),2.10−2.25
(1H,m),2.40(1H,dd,J=8.8,
5.9Hz),2.51(1H,q,J=7.8H
z),2.62(1H,dt,J=8.8,5.4H
z),2.72(1H,t,J=8.7Hz),3.5
9(1H,d,J=12.7Hz),3.62(1H,
d,J=12.7Hz),7.20−7.40(5H,
m).Reference Example J 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbo
Nylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer A) 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer A; 1.70 g, 5.13 mmol) in ethanol (50 ml) was added with Raney nickel (14 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After removing the insoluble matter by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform was added to the obtained residue.
It was washed with 0% aqueous ammonia. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1-benzyl-
3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 1.479 g, 95.7)
%) As a pale yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.85-0.95
(2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.
44 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m),
1.85-1.95 (1H, m), 2.10-2.25
(1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 8.8,
5.9 Hz), 2.51 (1H, q, J = 7.8H)
z), 2.62 (1H, dt, J = 8.8, 5.4H
z), 2.72 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.5
9 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.7 Hz)
d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.40 (5H,
m).
【0081】[参考例K]1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン(異
性体A) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン(異性体A;1.46
6g,4.86mmol)のジクロロメタン溶液(30
ml)に、室温にてベンジル クロロホルメート(1.
39ml,9.72mmol)を加え同温にて15時間
30分撹拌後、1時間加熱還流した。さらにベンジル
クロロホルメート(0.70ml,4.86mmol)
を加え1時間30分加熱還流した。溶媒を減圧留去して
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、1−ベ
ンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン(異性体
A;1.261g,75.1%)を無色油状物として得
た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00
(2H,m),1.05−1.15(1H,m),1.
46(9H,s),1.60−1.70(2H,m),
1.80−1.95(1H,m),2.20−2.30
(1H,m),3.15−3.30(1H,m),3.
30−3.40(1H,m),3.50−3.70(2
H,m),5.14(2H,s),7.25−7.40
(5H,m).Reference Example K 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-third
Butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (different
Sex A) 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 1.46)
6g, 4.86 mmol) in dichloromethane (30
benzyl chloroformate (1.ml) at room temperature.
39 ml, 9.72 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours and 30 minutes, and then heated under reflux for 1 hour. More benzyl
Chloroformate (0.70 ml, 4.86 mmol)
Was added and the mixture was refluxed for 1 hour and 30 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3), and 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonyl) was purified. Cyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 1.261 g, 75.1%) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.00
(2H, m), 1.05-1.15 (1H, m), 1.
46 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m),
1.80-1.95 (1H, m), 2.20-2.30
(1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.
30-3.40 (1H, m), 3.50-3.70 (2
H, m), 5.14 (2H, s), 7.25-7.40.
(5H, m).
【0082】[参考例L]1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジ
ン(異性体A) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン(異
性体A;1.252g,3.62mmol)のジクロロ
メタン溶液(10ml)に、氷冷下トリフルオロ酢酸
(5ml)を加え室温にて2時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエンを加
えて留去し、粗カルボン酸を得た。得られた粗カルボン
酸の2−メチル−2−プロパノール溶液(30ml)
に、ジフェニルリン酸アジド(0.781ml,3.6
2mmol)およびトリエチルアミン(0.758m
l,5.43mmol)を加え、室温にて1時間撹拌後
31時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水
溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精
製し、エチル 3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)−3−オキソプロピオネート
(6.67g,64.1%)を黄色油状物として得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジ
ン(異性体A;575.2mg,44.0%)を無色油
状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.30
(1H,m),0.75−0.95(2H,m),1.
44(9H,s),1.70−1.90(2H,m),
2.00−2.10(1H,m),2.65−2.75
(1H,m),3.15−3.30(1H,m),3.
30−3.40(1H,m),3.50−3.65(2
H,m),4.50−4.65(1H,brs),5.
13(2H,s),7.30−7.40(5H,m).Reference Example L 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-third
Butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidi
(Isomer A ) To a dichloromethane solution (10 ml) of 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 1.252 g, 3.62 mmol) was added ice. Under cooling, trifluoroacetic acid (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the obtained residue to distill it off, thereby obtaining a crude carboxylic acid. 2-Methyl-2-propanol solution of the obtained crude carboxylic acid (30 ml)
In addition, diphenyl phosphate azide (0.781 ml, 3.6
2 mmol) and triethylamine (0.758 m
1, 5.43 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated and refluxed for 31 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue, followed by washing with a 5% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium carbonate solution, and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give ethyl 3- (cis-2). -Tert-butoxycarbonylcyclopropyl) -3-oxopropionate (6.67 g, 64.1%) was obtained as a yellow oil.
1-Benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 575.2 mg, 44.0%) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.30
(1H, m), 0.75-0.95 (2H, m), 1.
44 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.65-2.75
(1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.
30-3.40 (1H, m), 3.50-3.65 (2
H, m), 4.50-4.65 (1H, brs), 5.
13 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
【0083】[参考例M]3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル)ピロリジン(異性体A) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジ
ン(異性体A;547.3mg,1.52mmol)の
エタノール溶液(15ml)に5%パラジウム炭素(5
50mg)を加え、水素気流下(4kg/cm2 )1
時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去
して1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロ
リジン(異性体A;343.6mg,定量)を褐色油状
物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.30
(1H,m),0.75−0.95(2H,m),1.
45(9H,s),1.55−1.75(2H,m),
1.90−2.00(1H,m),2.60−2.70
(1H,m),2.70−2.80(1H,m),2.
90−3.00(1H,m),3.00−3.15(2
H,m),4.70−4.80(1H,brs).Reference Example M 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclyl)
(Propyl) pyrrolidine (isomer A) 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 547.3 mg, 1.52 mmol) in ethanol solution (15 ml) 5% palladium on carbon (5
50 mg) and added under a hydrogen stream (4 kg / cm 2 ) 1
Shake for 30 minutes. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure and 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-
Tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer A; 343.6 mg, quantitative) was obtained as a brown oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.30
(1H, m), 0.75-0.95 (2H, m), 1.
45 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m),
1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.70
(1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.
90-3.00 (1H, m), 3.00-3.15 (2
H, m), 4.70-4.80 (1H, brs).
【0084】[参考例N]1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体
B) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−オン(異性体
B;1.534g,4.86mmol)のトルエン溶液
(30ml)にローソン試薬(1.062g,2.62
mmol)を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌
した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、1−
ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体B;
1.198g,74.3%)を淡黄色固形物として得
た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00
(1H,m),1.00−1.10(1H,m),1.
10−1.20(1H,m),1.35(9H,s),
1.55−1.65(1H,m),2.40−2.50
(1H,m),2.97(1H,dd,J=18.1,
6.3Hz),3.25−3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,6.8Hz),4.
92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25−7.40(5
H,m).Reference Example N 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbo
Nylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer)
B) A solution of 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidin-2-one (isomer B; 1.534 g, 4.86 mmol) in toluene (30 ml) was treated with Lawesson's reagent (1). 0.062 g, 2.62
mmol), and the mixture was stirred at 50-60 ° C for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 1-
Benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer B;
1.198 g, 74.3%) as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.00
(1H, m), 1.00-1.10 (1H, m), 1.
10-1.20 (1H, m), 1.35 (9H, s),
1.55-1.65 (1H, m), 2.40-2.50
(1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 18.1,
6.3 Hz), 3.25-3.35 (2H, m),
52 (1H, dd, J = 11.2, 6.8 Hz);
92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.01 (1
H, d, J = 14.2 Hz), 7.25-7.40 (5
H, m).
【0085】[参考例O]1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン(異性体B) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン−2−チオン(異性体
B;1.19g,3.59mmol)のエタノール溶液
(50ml)にラネーニッケル(10ml)を加え、室
温にて30分撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留
去して得られた残留物にクロロホルムを加え、10%ア
ンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して1−ベンジル−3−
(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン(異性体B;929.0mg,85.8
%)を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.95
(2H,m),1.15−1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55−1.70(2H,m),
2.05−2.25(2H,m),2.25−2.35
(1H,m),2.50−2.75(3H,m),3.
56(1H,d,J=12.7Hz),3.60(1
H,d,J=12.7Hz),7.20−7.40(5
H,m).Reference Example O 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbo
Nylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer B) 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine-2-thione (isomer B; 1.19 g, 3.59 mmol) in ethanol (50 ml) was added to Raney nickel (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added to the obtained residue, and the mixture was washed with 10% aqueous ammonia. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1-benzyl-3-.
(Cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 929.0 mg, 85.8)
%) As a pale yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.85-0.95
(2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.
38 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m),
2.05-2.25 (2H, m), 2.25-2.35
(1H, m), 2.50-2.75 (3H, m), 3.
56 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.60 (1
H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.40 (5
H, m).
【0086】[参考例P]1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン(異
性体B) 1−ベンジル−3−(シス−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル)ピロリジン(異性体B;922.
6mg,3.06mmol)のジクロロメタン溶液(1
5ml)に、室温にてベンジル クロロホルメート
(0.874ml,6.12mmol)を加え同温にて
一晩撹拌後、さらにベンジル クロロホルメート(0.
502ml,3.52mmol)を加え2日間撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:
3)にて精製し、1−ベンジルオキシカルボニル−3−
(シス−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン(異性体B;685.5mg,64.8
%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.15
(3H,m),1.43,1.46(9H,各s),
1.60−1.80(2H,m),2.00−2.15
(1H,m),2.20−2.30(1H,m),3.
05−3.20(1H,m),3.30−3.50(2
H,m),3.50−3.65(1H,m),5.10
−5.20(2H,m),7.25−7.40(5H,
m).Reference Example P 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-third
Butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (different
Sex B) 1-benzyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 922.
6 mg, 3.06 mmol) in dichloromethane (1
Benzyl chloroformate (0.874 ml, 6.12 mmol) at room temperature and stirred overnight at the same temperature.
(502 ml, 3.52 mmol) and stirred for 2 days. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7:
Purified in 3), 1-benzyloxycarbonyl-3-
(Cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 685.5 mg, 64.8)
%) As a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 to 1.15
(3H, m), 1.43, 1.46 (9H, each s),
1.60-1.80 (2H, m), 2.00-2.15
(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.
05-3.20 (1H, m), 3.30-3.50 (2
H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 5.10
−5.20 (2H, m), 7.25-7.40 (5H,
m).
【0087】[参考例Q]1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジ
ン(異性体B) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン(異
性体B;685.5mg,1.98mmol)のジクロ
ロメタン溶液(3ml)に、氷冷下トリフルオロ酢酸
(3ml)を加え室温にて1時間30分撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にトルエン
を加えて留去し、粗カルボン酸を得た。Reference Example Q 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-third
Butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidi
(Isomer B ) To a dichloromethane solution (3 ml) of 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 685.5 mg, 1.98 mmol) was added ice Under cooling, trifluoroacetic acid (3 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the obtained residue to distill it off, thereby obtaining a crude carboxylic acid.
【0088】得られた粗カルボン酸の2−メチル−2−
プロパノール溶液(20ml)に、ジフェニルリン酸ア
ジド(0.411ml,1.98mmol)およびトリ
エチルアミン(0.399ml,2.97mmol)を
加え、室温にて1時間30分撹拌後16時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、1−ベンジル
オキシカルボニル−3−(シス−2−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン(異性体
B;345.2mg,48.3%)を無色油状物として
得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.35
(1H,m),0.75−0.85(1H,m),0.
90−1.00(1H,m),1.40(9H,s),
1.70−1.85(2H,m),1.95−2.10
(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.
10−3.25(1H,m),3.30−3.40(1
H,m),3.50−3.70(2H,m),4.50
−4.65(1H,brs),5.05−5.20(2
H,m),7.25−7.40(5H,m).The resulting crude carboxylic acid, 2-methyl-2-
To a propanol solution (20 ml) were added diphenylphosphoric azide (0.411 ml, 1.98 mmol) and triethylamine (0.399 ml, 2.97 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes, and then heated and refluxed for 16 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue, followed by washing with a 5% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium carbonate solution, and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 1-benzyloxycarbonyl-3. -(Cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 345.2 mg, 48.3%) was obtained as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.35
(1H, m), 0.75-0.85 (1H, m), 0.
90-1.00 (1H, m), 1.40 (9H, s),
1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10
(1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.
10-3.25 (1H, m), 3.30-3.40 (1
H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.50
-4.65 (1H, brs), 5.05-5.20 (2
H, m), 7.25-7.40 (5H, m).
【0089】[参考例R]3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル)ピロリジン(異性体B) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(シス−2−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジ
ン(異性体B;340.4mg,0.94mmol)の
エタノール溶液(10ml)に5%パラジウム炭素(3
50mg)を加え、水素気流下(3.5kg/cm
2 )1時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して3−(シス−2−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)ピロリジン(異性体B;21
3.0mg,99.7%)を無色固形物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.30
(1H,m),0.75−1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.60−1.80(2H,m),
1.90−2.05(1H,m),2.60−2.80
(2H,m),2.80−3.20(3H,m),4.
65−4.80(1H,m).Reference Example R 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclyl)
(Propyl) pyrrolidine (isomer B) 1-benzyloxycarbonyl-3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 340.4 mg, 0.94 mmol) in ethanol solution (10 ml) 5% palladium on carbon (3
50 mg) and added under a stream of hydrogen (3.5 kg / cm
2 ) Shake for 1 hour and 30 minutes. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 3- (cis-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine (isomer B; 21
(3.0 mg, 99.7%) as a colorless solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.30
(1H, m), 0.75-1.00 (2H, m), 1.
45 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m),
1.90-2.05 (1H, m), 2.60-2.80
(2H, m), 2.80-3.20 (3H, m), 4.
65-4.80 (1H, m).
【0090】[参考例S](1S,2R)−第三級ブチル シス−2−メトキシカ
ルボニルシクロプロパンカルボキシレート (−)−(1S,2R)−2−メトキシカルボニルシク
ロプロパンカルボン酸(11.38g,79.0mmo
l)の無水テトラヒドロフラン溶液(120ml)に、
室温にてジメチルアミノピリジン(1.93g,15.
80mmol)およびジ−tert−ブチル ジカーボ
ネート(22.41g,102.67mmol)を加
え,同温にて18時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減
圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、0.5
N塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して(1S,
2R)−第三級ブチル 2−メトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボキシレート(15.81g,定量)を褐
色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,d
t,J=8.3,4.9Hz),1.44(9H,
s),1.55−1.65(1H,m),1.95−
2.05(2H,m),3.69(3H,s).Reference Example S (1S, 2R) -tert-butyl cis-2-methoxyca
Rubonylcyclopropanecarboxylate (-)-(1S, 2R) -2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (11.38 g, 79.0 mmol
l) in anhydrous tetrahydrofuran solution (120 ml),
At room temperature, dimethylaminopyridine (1.93 g, 15.
80 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (22.41 g, 102.67 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue.
Washed with N hydrochloric acid, water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure (1S,
2R) -Tertiary butyl 2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylate (15.81 g, quant.) Was obtained as a brown oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (1H, d
t, J = 8.3, 4.9 Hz), 1.44 (9H,
s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.95-
2.05 (2H, m), 3.69 (3H, s).
【0091】[参考例T](1R,2S)−シス−2−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロパンカルボン酸 (1S,2R)−第三級ブチル 2−メトキシカルボニ
ルシクロプロパンカルボキシレート(15.81g,7
9.0mmol)のメタノール溶液(150ml)に、
氷冷下水酸化カリウム(6.77g,102.6mmo
l)の水溶液(50ml)を加え、室温にて一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩
酸にてpH2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボン酸(14.71g,定量)を淡黄色固
形物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35
(1H,m),1.44(9H,s),1.60−1.
65(1H,m),2.00−2.10(2H,m).Reference Example T (1R, 2S) -cis-2-tert-butoxycarbonyl
Cyclopropanecarboxylic acid (1S, 2R) -tert-butyl 2-methoxycarbonylcyclopropanecarboxylate (15.81 g, 7
9.0 mmol) in a methanol solution (150 ml),
Potassium hydroxide (6.77 g, 102.6 mmol under ice cooling)
1) Aqueous solution (50 ml) was added and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (14.71 g, quantitative) as a pale yellow solid. . 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 to 1.35
(1H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.
65 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m).
【0092】[参考例U]エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル]−3−オキソプロピオネート (1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボン酸(14.71g,79.0mmo
l)の無水テトラヒドロフラン溶液(170ml)に、
氷冷下1,1−カルボニルジイミダゾール(16.49
g,90.6mmol)を加え室温にて1時間30分撹
拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テト
ラヒドロフラン溶液(60ml)に、あらかじめ調製し
たマロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩(19
7.5mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(15
0ml)を加え、3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、0.
5N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、エチ
ル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル]−3−オキソプロピオネート(1
8.53g,91.8%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.30
(4H,m),1.42(9H,s),1.65−1.
75(1H,m),2.00−2.10(1H,m),
2.25−2.35(1H,m),3.50−3.65
(2H,m),4.15−4.25(2H,m).Reference Example U Ethyl 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxyca
Rubonylcyclopropyl] -3-oxopropionate (1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropanecarboxylic acid (14.71 g, 79.0 mmol)
l) in anhydrous tetrahydrofuran solution (170 ml)
1,1-carbonyldiimidazole (16.49) under ice-cooling
g, 90.6 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of the residue obtained in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) was added with a magnesium salt of malonic acid monoethyl ester (19).
7.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15
0 ml) and stirred for 3 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue.
Washed with 5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give ethyl 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -3-oxopropionate (1
8.53 g, 91.8%) as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15-1.30
(4H, m), 1.42 (9H, s), 1.65-1.
75 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m),
2.25-2.35 (1H, m), 3.50-3.65
(2H, m), 4.15-4.25 (2H, m).
【0093】[参考例V]エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル]−アクリレート エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロパピル]−3−オキソプロピオネー
ト(18.48g,72.1mmol)のメタノール溶
液(200ml)に−10℃にて水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.36g,36.1mmol)を加え、同温にて
30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール(1
8.62g,定量)を無色油状物として得た。Reference Example V Ethyl 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxyca
Rubonylcyclopropyl] -acrylateethyl 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -3-oxopropionate (18.48 g, 72.1 mmol) in methanol solution (200 ml) Sodium borohydride (1.36 g, 36.1 mmol) was added at −10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Add a saturated aqueous ammonium chloride solution,
Extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude alcohol (1
8.62 g, quantitative) as a colorless oil.
【0094】粗アルコール(18.62g,72.1m
mol)のジクロロメタン溶液(400ml)に,氷冷
下トリエチルアミン(20.10ml,144.2mm
ol)およびメタンスルフォニルクロリド(7.25m
l,93.7mmol)を加え、同温にて1時間30分
撹拌後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−
ウンデセン(23.72ml,158.6mmol)を
加え、室温にて15時間撹拌した。溶媒を減圧留去して
得られた残留物にクロロホルムを加え、0.1N塩酸、
水、および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してエチル 3
−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]アクリレート(17.33g,定量)を
黄色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,
J=7.3Hz),1.25−1.35(1H,m),
1.35−1.45(1H,m),1.45(9H,
s),1.90−2.05(2H,m),4.10−
4.25(2H,m),5.98(1H,d,J=1
5.6Hz),6.91(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).Crude alcohol (18.62 g, 72.1 m)
mol) in dichloromethane solution (400 ml) under ice cooling with triethylamine (20.10 ml, 144.2 mm).
ol) and methanesulfonyl chloride (7.25 m
After stirring at the same temperature for 1 hour and 30 minutes, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-
Undecene (23.72 ml, 158.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Chloroform was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, 0.1N hydrochloric acid,
Washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give ethyl 3
-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] acrylate (17.33 g, quantitative) was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27 (3H, t,
J = 7.3 Hz), 1.25-1.35 (1H, m),
1.35-1.45 (1H, m), 1.45 (9H,
s), 1.90-2.05 (2H, m), 4.10-
4.25 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 1
5.6 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 15.
6,8.8,1.5 Hz).
【0095】[参考例W]エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル]−3−ニトロエチルプロピオ
ネート エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル)アクリレート(17.33
g,72.1mmol)のニトロメタン溶液(150m
l)に、室温にてテトラメチルグアニジン(14.47
ml,115.4mmol)を加え70℃にて3時間3
0分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=85:15)にて精製し、エチル 3−[(1
R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル]−3−ニトロエチルプロピオネート(18.95
g,87.2%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.15
(2H,m),1.25−1.35(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65−1.80
(1H,m),2.40−2.70(2H,m),2.
70−2.85(1H,m),4.10−4.20(2
H,m),4.45−4.55,4.60−4.75
(2H,各m).Reference Example W Ethyl 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxyca
Rubonylcyclopropyl] -3-nitroethylpropio
Sulfonate ethyl 3 - [(1R, 2S) -2- tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl) acrylate (17.33
g, 72.1 mmol) in nitromethane (150 m
1) At room temperature, tetramethylguanidine (14.47)
ml, 115.4 mmol) at 70 ° C. for 3 hours 3
Stirred for 0 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15), and ethyl 3-[(1
R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -3-nitroethylpropionate (18.95
g, 87.2%) as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.95-1.15
(2H, m), 1.25-1.35 (4H, m), 1.
46, 1.48 (9H, each s), 1.65-1.80
(1H, m), 2.40-2.70 (2H, m), 2.
70-2.85 (1H, m), 4.10-4.20 (2
H, m), 4.45-4.55, 4.60-4.75.
(2H, each m).
【0096】[参考例X]3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニル
シクロプロピル)ピロリジン−2−オン エチル 3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル]−3−ニトロエチルプロピオ
ネート(18.99g,63.0mmol)のメタノー
ル溶液(600ml)に、室温にて10%パラジウム炭
素(約5g)、5%パラジウム炭素(7g)およびギ酸
アンモニウム(51.67g,819mmol)を加
え、同温にて4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧
下に留去して得られた残留物に水を加えクロロホルムに
て抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧下に留去して粗アミン(14.67g,8
5.8%)を得た。Reference Example X 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonyl
Cyclopropyl) pyrrolidin-2-ethyl-3 - [(1R, 2S) -2- tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl] -3-methanol solution (600ml nitro propionate (18.99g, 63.0mmol) ), 10% palladium on carbon (about 5 g), 5% palladium on carbon (7 g) and ammonium formate (51.67 g, 819 mmol) were added to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure to remove the crude amine (14.67 g, 8
5.8%).
【0097】得られた粗アミン(14.67g)のトル
エン溶液(500ml)を110−120℃にて1時間
30分加熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム:メタノール=98:2)にて精製し、3−[(1
R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル]ピロリジン−2−オンおよび3−[(1R,2
S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
−1−ヒドロキシピロリジン−2−オンの混合物(1
0.38g)および3−[(1R,2S)−2−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル]−1−ヒドロキシ
ピロリジン−2−オン(2.08g)を無色結晶として
得た。A toluene solution (500 ml) of the obtained crude amine (14.67 g) was heated at 110 to 120 ° C. for 1 hour and 30 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2), and 3-[(1
R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidin-2-one and 3-[(1R, 2
S) -2-Tertiary butoxycarbonylcyclopropyl]
A mixture of -1-hydroxypyrrolidin-2-one (1
0.38 g) and 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -1-hydroxypyrrolidin-2-one (2.08 g) as colorless crystals.
【0098】得られた3−[(1R,2S)−2−第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]−1−ヒドロキ
シピロリジン−2−オン(1.85g)のメタノール−
水混合溶液(100m,3:1)に、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液にて反応液を中性に保ちつつ三塩化チタン溶
液(4.45ml)を室温にて加え、同温にて1時間3
0分撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧下に留去して3−[(1R,2S)−2−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−
オン(1.53g,88.4%)を得た。The obtained 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -1-hydroxypyrrolidin-2-one (1.85 g) in methanol
To a water mixed solution (100 m, 3: 1) was added a titanium trichloride solution (4.45 ml) at room temperature while maintaining the reaction solution neutral with a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
Stirred for 0 minutes. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine-2-.
On (1.53 g, 88.4%) was obtained.
【0099】同様にして3−[(1R,2S)−2−第
三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−
2−オンおよび3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]−1−ヒドロキシピロ
リジン−2−オンの混合物(9.49g)より3−
[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]ピロリジン−2−オン(7.30g)を得
た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.95−1.10
(2H,m),1.20−1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65−1.75(1H,m),
2.05−2.60(3H,m),3.10−3.2
0,3.20−3.30(1H,各m),3.35−
3.45,3.55−3.65(1H,各m),5.9
0−6.10(1H,m).Similarly, 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine-
From a mixture of 2-one and 3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] -1-hydroxypyrrolidin-2-one (9.49 g), 3-
[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidin-2-one (7.30 g) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.95-1.10
(2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.
45 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m),
2.05-2.60 (3H, m), 3.10-3.2
0, 3.20-3.30 (1H, each m), 3.35-
3.45, 3.55-3.65 (1H, m for each), 5.9
0-6.10 (1H, m).
【0100】[参考例Y]1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−オン 水素化ナトリウム(1.72g,43.0mmol)の
ジメチルホルムアミド懸濁液(20ml)に,氷冷下3
−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン−2−オン(8.816g,
39.1mmol)のテトラヒドロフラン−ジメチルホ
ルムアミド混合溶液(100ml,3:2)を滴下し、
室温にて1時間30分撹拌した。次いでベンジルクロリ
ド(6.76ml,58.7mmol)のテトラヒドロ
フラン溶液(40ml)を反応液に滴下し、3時間撹拌
した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
減圧下に留去した。残留物に水を加え酢酸エチルにて抽
出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、
1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−オン
(異性体A1;5.710g,44.8%)を無色固形
物として得た。次いでヘキサン:酢酸エチル=1:1の
混合溶媒にて溶出し、1−ベンジル−3−[(1R,2
S)−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
ピロリジン−2−オン(異性体B1;3.959g,3
1.1%)を淡黄色油状物として得た。 異性体A1 1 H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.00
(2H,m),1.10−1.20(1H,m),1.
45(9H,s),1.65−1.75(1H,m),
2.25(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),
2.35−2.45(1H,m),2.50(1H,d
d,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,d
d,J=9.8,7.8Hz),4.45(1H,d,
J=14.7Hz),4.46(1H,d,J=14.
7Hz),7.20−7.40(5H,m). 異性体B1 1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00
(1H,m),1.00−1.05(1H,m),1.
10−1.25(1H,m),1.37(9H,s),
1.55−1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35−2.50
(1H,m),2.67(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.8,
6.3Hz),3.21(1H,dd,J=9.8,
7.8Hz),4.40(1H,d,J=14.7H
z),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.
20−7.40(5H,m). [α]D 22 +75.980(c=1.045,CH
Cl3).Reference Example Y 1-Benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butene
Xycarbonylcyclopropyl ] pyrrolidin-2-one A suspension of sodium hydride (1.72 g, 43.0 mmol) in dimethylformamide (20 ml) was added under ice-cooling.
-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidin-2-one (8.816 g,
39.1 mmol) of a mixed solution of tetrahydrofuran-dimethylformamide (100 ml, 3: 2) was added dropwise,
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Then, a solution of benzyl chloride (6.76 ml, 58.7 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3).
1-benzyl -3 - [(1R, 2S) -2- tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl] pyrrolidin-2-one (isomer A 1; 5.710g, 44.8%) as a colorless solid . Then, elution was carried out with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate = 1: 1, and 1-benzyl-3-[(1R, 2
S) -2-Tertiary butoxycarbonylcyclopropyl]
Pyrrolidin-2-one (isomer B 1 ; 3.959 g, 3
1.1%) as a pale yellow oil. Isomer A 1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.85-1.00
(2H, m), 1.10-1.20 (1H, m), 1.
45 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m),
2.25 (1H, dd, J = 16.1, 6.3 Hz),
2.35-2.45 (1H, m), 2.50 (1H, d
d, J = 16.1, 8.8 Hz), 3.08 (1H, d
d, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.43 (1H, d
d, J = 9.8, 7.8 Hz), 4.45 (1H, d,
J = 14.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.0).
7 Hz), 7.20-7.40 (5H, m). Isomer B 1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.90-1.00
(1H, m), 1.00-1.05 (1H, m), 1.
10-1.25 (1H, m), 1.37 (9H, s),
1.55-1.65 (1H, m), 2.33 (1H, d
d, J = 16.1, 7.3 Hz), 2.35-2.50
(1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 16.1,
8.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.8,
6.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 9.8,
7.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.7H)
z), 4.48 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.
20-7.40 (5H, m). [Α] D 22 +75.980 (c = 1.045, CH
Cl 3 ).
【0101】[参考例Z]1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−チオ
ン(異性体B1) 1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−オン
(異性体B1;3.999g,12.69mmol)の
トルエン溶液(80ml)にローソン試薬(2.769
g,6.85mmol)を加え、50−60℃にて1時
間40分撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて
精製し、1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第
三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−
2−チオン(異性体B1;4.044g,96.2%)
を淡黄色固形物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00
(1H,m),1.00−1.10(1H,m),1.
10−1.20(1H,m),1.35(9H,s),
1.55−1.65(1H,m),2.40−2.55
(1H,m),2.97(1H,dd,J=17.6,
6.4Hz),3.25−3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.
92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25−7.40(5
H,m).REFERENCE EXAMPLE Z 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butene
Xycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine-2-thio
(Isomer B 1 ) of 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidin-2-one (Isomer B 1 ; 3.999 g, 12.69 mmol) To a toluene solution (80 ml) was added Lawson's reagent (2.769).
g, 6.85 mmol) and stirred at 50-60 ° C. for 1 hour and 40 minutes. After completion of the reaction, the mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine-.
2- thione (isomer B 1; 4.044g, 96.2%)
Was obtained as a pale yellow solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90-1.00
(1H, m), 1.00-1.10 (1H, m), 1.
10-1.20 (1H, m), 1.35 (9H, s),
1.55-1.65 (1H, m), 2.40-2.55
(1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 17.6,
6.4 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.
52 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz);
92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.01 (1
H, d, J = 14.2 Hz), 7.25-7.40 (5
H, m).
【0102】[参考例AA]1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン(異性体B
1) 1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン−2−チオ
ン(異性体B1;4.040g,12.19mmol)
のエタノール溶液(60ml)にラネーニッケル(20
ml)を加え、室温にて40分撹拌した。不溶物をろ去
後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物にクロロホ
ルムを加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
して1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン(異性
体B1;2.988g,81.3%)を無色油状物とし
て得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.85−1.00
(2H,m),1.15−1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55−1.70(2H,m),
2.00−2.25(2H,m),2.30(1H,d
d,J=9.3,5.9Hz),2.50−2.65
(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7H
z),3.60(1H,d,J=12.7Hz),7.
20−7.35(5H,m).Reference Example AA 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butene
Xycarbonylcarbonylpropyl] pyrrolidine (isomer B
1) 1-Benzyl -3 - [(1R, 2S) -2- tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl] pyrrolidine-2-thione (isomer B 1; 4.040g, 12.19mmol)
Raney nickel (20 ml) in ethanol solution (60 ml)
ml) and stirred at room temperature for 40 minutes. After removing the insoluble matter by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform was added to the obtained residue, followed by washing with 10% aqueous ammonia. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine (isomer B 1 ; 2.988 g, 81.3%) as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85-1.00
(2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.
38 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m),
2.00-2.25 (2H, m), 2.30 (1H, d
d, J = 9.3, 5.9 Hz), 2.50-2.65
(3H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.7H
z), 3.60 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.
20-7.35 (5H, m).
【0103】[参考例BB]1−ベンジルオキシカルボニル−3−[(1R,2S)
−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロ
リジン(異性体B1) 1−ベンジル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン(異性体B
1;2.984g,9.90mmol)のジクロロメタ
ン溶液(50ml)に、室温にてベンジル クロロホル
メート(2.83ml,19.82mmol)を加え同
温にて14時間撹拌後、さらにベンジルクロロホルメー
ト(1.98ml,13.86mmol)を加え2時間
加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=7:3)にて精製し、1−ベンジルオキシカ
ルボニル−3−[(1R,2S)−2−第三級ブトキシ
カルボニルシクロプロピル]ピロリジン(異性体B1;
2.188g,64.0%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.05
(2H,m),1.05−1.15(1H,m),1.
43,1.46(9H,各s),1.60−1.80
(2H,m),2.00−2.15(1H,m),2.
20−2.30(1H,m),3.05−3.20(1
H,m),3.30−3.40(1H,m),3.40
−3.50(1H,m),3.50−3.65(1H,
m),5.05−5.20(2H,m),7.25−
7.40(5H,m).Reference Example BB 1-benzyloxycarbonyl-3-[(1R, 2S)
-2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyro
Lysine (isomer B 1 ) 1-benzyl-3-[(1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine (isomer B
1 ; 2.984 g, 9.90 mmol) in dichloromethane solution (50 ml) at room temperature was added with benzyl chloroformate (2.83 ml, 19.82 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 14 hours, and then further treated with benzyl chloroformate. (1.98 ml, 13.86 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3), and 1-benzyloxycarbonyl-3-[(1R, 2S) -2 was obtained. -Tert-butoxycarbonylcyclopropyl] pyrrolidine (isomer B 1 ;
2.188 g, 64.0%) as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 to 1.05
(2H, m), 1.05-1.15 (1H, m), 1.
43, 1.46 (9H, each s), 1.60-1.80
(2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.
20-2.30 (1H, m), 3.05-3.20 (1
H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.40
-3.50 (1H, m), 3.50-3.65 (1H,
m), 5.05-5.20 (2H, m), 7.25-
7.40 (5H, m).
【0104】[参考例CC]1−ベンジルオキシカルボニル−3−[(1S,2S)
−2−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル]ピロリジン(異性体B1) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−[(1R,2S)
−2−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロ
リジン(異性体B1;2.183g,6.32mmo
l)のジクロロメタン溶液(10ml)に、氷冷下トリ
フルオロ酢酸(8ml)を加え室温にて1時間30分撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に減圧下に留去して
得られた残留物にトルエンを加えて減圧下に留去し、粗
カルボン酸を得た。得られた粗カルボン酸の2−メチル
−2−プロパノール溶液(60ml)に、ジフェニルリ
ン酸アジド(1.36ml,6.32mmol)および
トリエチルアミン(1.32ml,9.48mmol)
を加え、室温にて1時間30分撹拌後35時間加熱還流
した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去して得られた残
留物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去
して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、1
−ベンジルオキシカルボニル−3−[(1S,2S)−
2−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]
ピロリジン(異性体B1;950.3mg,41.7
%)を無色油状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.35
(1H,m),0.75−0.90(1H,m),0.
90−1.00(1H,m),1.40(9H,s),
1.70−1.85(2H,m),1.95−2.10
(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.
15−3.25(1H,m),3.30−3.40(1
H,m),3.50−3.70(2H,m),4.50
−4.65(1H,brs),5.05−5.15(2
H,m),7.25−7.40(5H,m). [α]D 23 +36.820(c=1.950,CH
Cl3). [参考例DD]Reference Example CC 1-benzyloxycarbonyl-3-[(1S, 2S)
-2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl
Le] pyrrolidine (isomer B 1) 1-benzyloxycarbonyl -3 - [(1R, 2S)
2-tert-butoxycarbonyl-cyclopropyl] pyrrolidine (isomer B 1; 2.183g, 6.32mmo
To a dichloromethane solution (10 ml) of l), trifluoroacetic acid (8 ml) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the obtained residue, followed by distillation under reduced pressure to obtain a crude carboxylic acid. To a 2-methyl-2-propanol solution (60 ml) of the obtained crude carboxylic acid, diphenylphosphoric azide (1.36 ml, 6.32 mmol) and triethylamine (1.32 ml, 9.48 mmol).
Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes, and then heated and refluxed for 35 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the obtained residue, followed by washing with a 5% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium carbonate solution, and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3).
-Benzyloxycarbonyl-3-[(1S, 2S)-
2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl]
Pyrrolidine (isomer B 1 ; 950.3 mg, 41.7)
%) As a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.35
(1H, m), 0.75-0.90 (1H, m), 0.
90-1.00 (1H, m), 1.40 (9H, s),
1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10
(1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.
15-3.25 (1H, m), 3.30-3.40 (1
H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.50
-4.65 (1H, brs), 5.05-5.15 (2
H, m), 7.25-7.40 (5H, m). [Α] D 23 +36.820 (c = 1.950, CH
Cl 3 ). [Reference Example DD]
【0105】3−[(1S,2S)−2−第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン(異性
体B1) 1−ベンジルオキシカルボニル−3−[(1S,2S)
−2−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル]ピロリジン(異性体B1;911.3mg,2.5
3mmol)のエタノール溶液(25ml)に5%パラ
ジウム炭素(900mg)を加え、水素気流下(4.5
kg/cm2)1時間30分振とうした。さらに5%パ
ラジウム炭素(100mg)を加え、水素気流下(4.
0kg/cm2)1時間振とうした。触媒をろ去後、溶
媒を減圧下に留去して1−ベンジルオキシカルボニル−
3−[(1S,2S)−2−第三級ブトキシカルボニル
アミノシクロプロピル]ピロリジン(異性体B1;57
2.2mg,定量)を無色固形物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.20−0.30
(1H,m),0.80−1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.65−1.85(2H,m),
2.00−2.10(1H,m),2.60−2.70
(1H,m),2.80−2.95(1H,m),2.
95−3.10(1H,m),3.15−3.25(2
H,m),4.75−4.95(1H,m). 3-[(1S, 2S) -2-tert. Butoki
Cicarbonylaminocyclopropyl] pyrrolidine (isomer
Form B 1 ) 1-benzyloxycarbonyl-3-[(1S, 2S)
-2-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropyl] pyrrolidine (isomer B 1; 911.3mg, 2.5
5% palladium on carbon (900 mg) was added to an ethanol solution (25 ml) of 3 mmol), and the mixture was added under a stream of hydrogen (4.5).
kg / cm 2 ) for 1 hour and 30 minutes. Further, 5% palladium carbon (100 mg) was added, and the mixture was added under a hydrogen stream (4.
(0 kg / cm 2 ) for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 1-benzyloxycarbonyl-.
3-[(1S, 2S) -2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl] pyrrolidine (isomer B 1 ; 57
2.2 mg, quant) as a colorless solid. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.20-0.30
(1H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.
45 (9H, s), 1.65-1.85 (2H, m),
2.00-2.10 (1H, m), 2.60-2.70
(1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.
95-3.10 (1H, m), 3.15-3.25 (2
H, m), 4.75-4.95 (1H, m).
【0106】[0106]
【表2】 [Table 2]
【0107】[0107]
【発明の効果】本願発明化合物は優れた活性および安全
性を示し抗菌薬として有用である。The compound of the present invention exhibits excellent activity and safety and is useful as an antibacterial agent.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 ADZ A61K 31/47 ADZ C07D 471/04 114 C07D 471/04 114A 498/06 498/06 513/06 513/06 (72)発明者 石田 洋平 東京都江戸川区北葛西1丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内──────────────────────────────────────────────────の Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/47 ADZ A61K 31/47 ADZ C07D 471/04 114 C07D 471/04 114A 498/06 498 / 06 513/06 513/06 (72) Inventor Yohei Ishida 1-16-13 Kita-Kasai, Edogawa-ku, Tokyo Inside Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo R & D Center
Claims (26)
塩、およびそれらの水和物 【化1】 {式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数1から6のアルキル基を表すが、 このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1か
ら6のアルキルチオ基および炭素数1から6のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる1以上の基を置換基
として有していてもよく、nは、1から3の整数を表わ
し、Qは、次の式で表される部分構造である。 【化2】 [式中、R3は、炭素数1から6のアルキル基、炭素数
2から6のアルケニル基、炭素数1から6のハロゲノア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3から6の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数1から6のアルコキシル基、または炭素数1から6の
アルキルアミノ基を表わし、R4は、水素原子、または
炭素数1から6のアルキルチオ基を表わすが、 このR4と上記のR3とは、母核の一部を含んで環状構
造を形成するように一体化してもよく、ここで形成され
る環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、
さらにこの環は、炭素数1から6のアルキル基を置換基
として有していてもよい。R5は、水素原子、アミノ
基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数1
から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、
炭素数2から6のアルキニル基、または炭素数1から6
のアルコキシル基を表すが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6の
アルキル基および炭素数2から5のアシル基からなる群
の基から選ばれる1以上の基を置換基として有していて
もよく、X1は、ハロゲン原子、または水素原子を表わ
し、Aは、窒素原子、または式(II) 【化3】 (式中、X2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、
炭素数1から6のアルキル基、炭素数2から6のアルケ
ニル基、炭素数2から6のアルキニル基、または炭素数
1から6のアルコキシル基を表すが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数1から6の
アルキル基および炭素数2から5のアシル基からなる群
の基から選ばれる1以上の基を置換基として有していて
もよい。さらにこのX2と上記のR3とは、母核の一部
を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい
が、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるい
は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらに
この環は、炭素数1から6のアルキル基を置換基として
有していてもよい。)で表わされる部分構造を表わす。
Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、5−インダニル基、フ
タリジニル基、5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソール−4−イルメチル基、3−アセトキシ−2−
オキソブチル基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数
2から7のアルコキシメチル基、または炭素数1から6
のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニル
アルキル基を表す。]そして、シクロプロパン環上に存
在する次の2個の基、 【化4】 および 【化5】 とはシス配置である。}1. A compound represented by the following formula (I), a salt thereof, and a hydrate thereof: In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, n represents an integer of 1 to 3, and Q represents the following formula: It is a partial structure to be performed. Embedded image [Wherein, R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent. A cyclic alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms. R 4 represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 and R 3 are integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus. The ring formed here may include a sulfur atom as a ring constituent atom,
Further, this ring may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. R 5 represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group,
To 6 alkyl groups, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms,
An alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms
Wherein the amino group is at least one group selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms as a substituent. X 1 represents a halogen atom or a hydrogen atom, and A represents a nitrogen atom or a compound represented by the formula (II): (Wherein, X 2 represents a hydrogen atom, an amino group, a halogen atom,
Cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxyl group,
Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which an amino group is a formyl group, It may have as a substituent one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. Further, X 2 and R 3 may be integrated so as to form a cyclic structure including a part of the mother nucleus, but the ring formed here is an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. May be included as a constituent atom of the ring, and the ring may further have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. ) Represents a partial structure.
Y represents a hydrogen atom, a phenyl group, an acetoxymethyl group, a pivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, a 5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-
An oxobutyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms
Represents a phenylalkyl group composed of an alkylene group and a phenyl group. And the following two groups present on the cyclopropane ring: And Is a cis configuration. }
Yは先に定義したものと同じである。)で表わされる構
造を有する化合物である請求項1に記載の化合物、その
塩、およびそれらの水和物2. In the formula (I), Q is a compound represented by the formula: (Wherein, R 3 , R 4 , R 5 , A, X 1 , X 2 and Y are the same as defined above). The compound according to claim 1, which is a compound having a structure represented by the following formula: Compounds, their salts, and their hydrates
−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−(S)−メチ
ル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基である請求
項1、または2に記載の化合物、その塩、およびそれら
の水和物3. In the formula (I), Q represents 6-carboxy-9-fluoro-2,3-dihydro-3- (S) -methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de ]
The compound according to claim 1 or 2, which is a [1,4] benzoxazin-10-yl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
−カルボキシ−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,
3−de][1,4]ベンゾオキサジン−10−イル基
である請求項1、または2に記載の化合物、その塩、お
よびそれらの水和物4. In the formula (I), Q is 8-amino-6
-Carboxy-9-fluoro-2,3-dihydro-3-
(S) -methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,
The compound according to claim 1 or 2, which is a 3-de] [1,4] benzoxazin-10-yl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
−カルボキシ−6−フルオロ−1−[2−(S)−フル
オロ−1−(R)−シクロプロピル]−1,4−ジヒド
ロ−8−メトキシ−4−オキソキノリン−7−イル基で
ある請求項1、または2に記載の化合物、その塩、およ
びそれらの水和物5. In the formula (I), Q is 5-amino-3
-A carboxy-6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1- (R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-7-yl group. Item 7. The compound according to item 1 or 2, a salt thereof, and a hydrate thereof.
−カルボキシ−6−フルオロ−1−[2−(S)−フル
オロ−1−(R)−シクロプロピル]−1,4−ジヒド
ロ−8−メチル−4−オキソキノリン−7−イル基であ
る請求項1、または2に記載の化合物、その塩、および
それらの水和物6. In the formula (I), Q is 5-amino-3
-A carboxy-6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1- (R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-7-yl group. Item 7. The compound according to item 1 or 2, a salt thereof, and a hydrate thereof.
−6−フルオロ−1−[2−(S)−フルオロ−1−
(R)−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−8−メ
トキシ−4−オキソキノリン−7−イル基である請求項
1、または2に記載の化合物、その塩、およびそれらの
水和物7. In the formula (I), Q is 3-carboxy-6-fluoro-1- [2- (S) -fluoro-1-
(R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-7-yl group, the compound according to claim 1 or 2, a salt thereof, and a hydrate thereof.
5、6、または7に記載の化合物、その塩、およびそれ
らの水和物8. The method of claim 1, wherein n is 2.
The compound according to 5, 6, or 7, a salt thereof, and a hydrate thereof
原子である、請求項1、2、3、4、5、6、7,また
は8に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物9. The compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8, wherein the substituents R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, a salt thereof, and a compound thereof. Hydrate
ル基である請求項1、2、8、または9に記載の化合
物、その塩、およびそれらの水和物10. The compound according to claim 1, 2, 8, or 9, wherein the substituent R 3 is a halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
ロゲノシクロプロピル基である請求項1、2、8、また
は9に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物11. The compound according to claim 1, 2, 8, or 9, wherein the substituent R 3 is a 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
である請求項1、2、8、9、10、または11に記載
の化合物、その塩、およびそれらの水和物12. The compound according to claim 1, 2, 8, 9, 10, or 11, wherein the substituent R 3 is a stereochemically single group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
ハロゲノシクロプロピル基である請求項1、2、8、ま
たは9に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物13. The method according to claim 13, wherein the substituent R 3 is (1R, 2S) -2-
The compound according to claim 1, 2, 8, or 9, which is a halogenocyclopropyl group, a salt thereof, and a hydrate thereof.
フルオロシクロプロピル基である請求項1、2、8、
9、10、または11に記載の化合物、その塩、および
それらの水和物14. When the substituent R 3 is (1R, 2S) -2-
Claims 1, 2, 8, which are fluorocyclopropyl groups.
The compound according to 9, 10, or 11, a salt thereof, and a hydrate thereof
求項1、2、8、9、10、11、12、13、または
14に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物15. The compound according to claim 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14, wherein the substituent X 1 is a halogen atom, a salt thereof, and a hydrate thereof.
項1、2、8、9、10、11、12、13、14、ま
たは15に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和
物16. The compound according to claim 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15, wherein the substituent X 1 is a fluorine atom, a salt thereof, and a hydration thereof. Stuff
一な化合物である請求項1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、または
16に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物17. The compound according to claim 1, wherein the compound of formula (I) is a stereochemically single compound.
The compound according to 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16, a salt thereof, and a hydrate thereof
S)−2−アミノシクロプロピル]−1−ピロリジニ
ル}−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フル
オロシクロプロピル]−8−メチル−1,4−ジヒドロ
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、その塩、およ
びそれらの水和物18. A compound of the formula: 5-amino-7- {3-[(1S, 2
S) -2-Aminocyclopropyl] -1-pyrrolidinyl} -6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline- 3-carboxylic acids, their salts, and their hydrates
の水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成
分として含有する医薬19. A medicament comprising the compound according to claim 1, a hydrate thereof, a salt of the compound, or a hydrate of the salt thereof as an active ingredient.
の水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成
分として含有する抗菌薬20. An antibacterial agent comprising the compound according to claim 1 to 18, a hydrate thereof, a salt of the compound, or a hydrate of the salt as an active ingredient.
よびそれらの水和物 【化7】 (式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、ま
たは炭素数1から6のアルキル基を表すが、 このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1か
ら6のアルキルチオ基および炭素数1から6のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる1以上の基を置換基
として有していてもよく、さらに、R1およびR2の一
方は、アミノ基の保護基であってもよい。nは、1から
3の整数を表わし、Q’は、アミノ基の保護基、または
水素原子を意味する。そして、シクロプロパン環上に存
在する基 【化8】 および基 【化9】 とはシス配置である。)21. A compound represented by the following formula, a salt thereof, and a hydrate thereof: (Wherein, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and one of R 1 and R 2 is a protecting group for an amino group, N represents an integer of 1 to 3, and Q ′ represents a protecting group for an amino group or a hydrogen atom, and a group existing on a cyclopropane ring. And the group Is a cis configuration. )
ボニル基類、アラルキルオキシカルボニル基類、アシル
基類、アルキル基類、アラルキル基類および置換シリル
基類からなる群の基から選ばれる基である請求項21に
記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物22. The protecting group for an amino group is a group selected from the group consisting of an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an acyl group, an alkyl group, an aralkyl group and a substituted silyl group. 22. The compound according to claim 21, a salt thereof, and a hydrate thereof.
カルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシ
カルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル
基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベン
ジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級
ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,
2−トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメ
チルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジ
フェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基で
ある、請求項21、または22に記載の化合物、その
塩、およびそれらの水和物23. The protecting group for an amino group may be a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a paranitrobenzyloxycarbonyl group, or acetyl. Group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl Group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, 2,2,2
A protecting group selected from the group consisting of 2-trichloroethoxymethyl group, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tertiary butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group, and tertiary butyldiphenylsilyl group. 21. The compound according to 21 or 22, a salt thereof, and a hydrate thereof.
が、アミノ基の保護基であって、同一の保護基ではな
い、請求項21、22、または23に記載の化合物、そ
の塩、およびそれらの水和物24. One of R 1 and R 2 and Q ′
Is a protecting group for an amino group and is not the same protecting group, the compound according to claim 21, 22, or 23, a salt thereof, and a hydrate thereof.
単一な化合物である請求項21、22、23、または2
4に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物25. The compound according to claim 21, 22, 23 or 2 wherein the compound of formula (VI) is a stereochemically single compound.
4. The compound according to 4, a salt thereof, and a hydrate thereof.
[(1S,2S)−2−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル]ピロリジン、その塩、およびそれら
の水和物26. 1-benzyloxycarbonyl-3-
[(1S, 2S) -2-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl] pyrrolidine, salts thereof and hydrates thereof
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9185628A JPH1081682A (en) | 1996-07-12 | 1997-07-11 | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8-182939 | 1996-07-12 | ||
JP18293996 | 1996-07-12 | ||
JP9185628A JPH1081682A (en) | 1996-07-12 | 1997-07-11 | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1081682A true JPH1081682A (en) | 1998-03-31 |
Family
ID=26501550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9185628A Pending JPH1081682A (en) | 1996-07-12 | 1997-07-11 | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH1081682A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7902226B2 (en) | 2000-11-20 | 2011-03-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dehalogeno-compounds |
-
1997
- 1997-07-11 JP JP9185628A patent/JPH1081682A/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7902226B2 (en) | 2000-11-20 | 2011-03-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dehalogeno-compounds |
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