JPH10511392A

JPH10511392A - 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-carboxylate dimer and related compounds

Info

Publication number: JPH10511392A
Application number: JP8520436A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ビー・ザ・フォース; カーピンスキー，ジョゼフ・エム
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-10-10
Publication date: 1998-11-04
Also published as: EP0799187A1; EP0799187A4; WO1996020163A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびにアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害のためのそれらの使用に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to novel 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-carboxylate dimers and related compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and treatment of allergic and inflammatory diseases and tumor necrosis factor ( (TNF) production inhibition.

Description

【発明の詳細な説明】４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物発明の分野本発明は、４,４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるその使用に関する。発明の背景気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応性亢進を特徴とする複雑な多因性疾患である。喘息の発病に関しては複数のメディエイタが原因となるのでこの病気の新規治療薬の確認は困難である。従って、１つのメディエイタの影響を除去することにより慢性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられる。「メディエイタ法」にかわる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調節することである。そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３',５'−モノホスフェート）のレベルを上昇させることによる。環状ＡＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二のメッセンジャーであることが示されている［クレブズ・エンドクリノロジー・プロシーディングズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・メディカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congr ess Excerpta Medica）、17-29、1973］。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体と結合する場合、アデニル酸サイクラーゼは活性化され、これはＭｇ⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細胞の全部でなくても大部分の活性を調節する。そのように、ｃＡＭＰの増加により、以下のものを含む有益な効果が得られる：（１）気道平滑筋の弛緩、（２）肥満細胞メディエイタの放出の抑制、（３）好中球顆粒消失の抑制、（４）好塩基球顆粒消失の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。したがって、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および種々の炎症細胞の抑制に有効である。ｃＡＭＰ不活化の主要な細胞機構は１またはそれ以上の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称するイソ酵素による３'−ホスホジエステル結合の加水分解である。別の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥＩＶは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの分解の原因となることが実証されている。［トーフィー、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアズマティック・エージェンツ」(Trophy,”Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti- asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Serv ices Ltd.，1989)］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するとともに肥大細胞、好塩基球および好中球の顆粒消失を抑制することが指摘される。更に、ＰＤＥＩＶ阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サイクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇した場合、著しく有効になる。このように、ＰＤＥＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上昇している喘息肺において有効である。このような化合物により、気管支喘息の薬物療法の独特の方法が得られ、この化合物は現在市販されている医薬より優れた著しい治療効果を有する。本発明の化合物は、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ））に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身エリテマトーデスなどの種々の自己免疫疾患を含む種々の病気の媒介または増悪に関連がある。エイズは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こる。少なくとも３種のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞性免疫が損なわれ、感染した個体が重い日和見感染および／または異常な腫瘍が現れる。ＨＩＶがＴリンパ球に侵入するにはＴリンパ球が活性化されなければならない。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２などのウイルスはＴ細胞の活性化の後Ｔリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球は活性化状態に維持されなければならない。サイトカイン、とくにＴＮＦはＴリンパ球活性化を維持する役割により活性化されたＴ細胞性ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体における例えばサイトカインとくにＴＮＦ産生の阻害によるサイトカイン活性に関する干渉、Ｔ細胞活性化の維持を制限を促進し、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を軽減し、その結果ＨＩＶ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグリア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の目標であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンバーグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エチアイブイ・インフェクション、アドバンシズ・イン・イムノロジイ（The Immunopathogenesis of HI V Infection，Advances in Immunology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦ等のモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが実証されており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc．Natl.Acad.Sci.）87:7 82-784(1990)参照］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して既に記載したように、ＨＩＶ進行の制限を助ける。ＴＮＦはまた例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス性感染症に関する種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。ＴＮＦは酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト単球および自然のキラー細胞におけるin vitroのＴＮＦ産生を誘発することが実証されている。［リーピ（Riipi）ら、インフェクション・アンド・イミュニティー(Infection and Immunity)、58(9):2750-54(199 0)；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ(Journal of Infectious Diseases)、164:389-95(1991)参照。また、ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、35(10):2046-48(1991)；およびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ(J ournal of Infectious Diseases)、162:211-214(1990)参照］。ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、このような使用を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦを阻害する化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度のおよび／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦにより媒介される病気の治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされている。発明の概要本発明の新規化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：［式中、Ｒ₁は独立して−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、アルキル部分は、未置換であるか、あるいは１またはそれ以上のフッ素で置換されている）から選択され；ｍは０ないし２であり；ｎは１ないし４であり；ｒは０ないし６であり；Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１または２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素環部分は未置換であるか、あるいは１ないし３個のメチル基または１個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択され；ただし、（ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか；または（ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２であるか；または（ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１ないし₆であり；（ｅ）ｎが１であり、ｍが０の場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆においてＨ以外であり；Ｘは独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンから選択され；Ｙは独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'から選択され；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂は独立してＯまたはＮＲ₈から選択され；Ｘ₃は独立して水素またはＸから選択され；Ｘ₄は独立してＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈から選択され；Ｒ₂は、未置換あるいは１またはそれ以上のフッ素で置換されているか−ＣＨ₃ または−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より独立して選択され；ｓは０ないし４であり；Ｗは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニルまたは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニルであり；Ｚは独立して、Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４− または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）から選択され、ここにすべての複素環システムは未置換であるかあるいはＲ₁₄によって１回またはそれ以上置換されており；Ｙ'は独立してＯまたはＳから選択され；Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、未置換であるか、あるいは未置換または１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉ 、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀、またはＲ₁₃であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂は独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル）、キノリニル、ナフチル、またはフェニルから選択され；Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は独立して１ないし３個のフッ素により所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₀は独立してＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され；Ｒ₁₁は独立して、水素、または所望により１ないし３個のフッ素により置換されているＣ_1-4アルキルから選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁ ₁ である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を形成してもよく；Ｒ₁₃は独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され、これらの各複素環が互いに炭素原子を介して結合し；Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素原子のみまたは炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を形成してもよい］で示されるかまたはその医薬上許容される塩である。本発明はまた式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥＩＶの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害法であって、前記哺乳動物に以下に示すように有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。本発明はさらにアレルギー性および炎症性疾患の治療法であって、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はまた喘息の治療法であって、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はまたこれを必要とするヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制法であって、ＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物をこの様な治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。この方法はある種のＴＮＦ媒介症状の予防的治療または予防に用いられうる。本発明はまたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかったヒトの治療法であって、これをこのようなヒトにＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた別のウイルス性感染症の治療において有用であり、この場合、このようなウイルスはＴＮＦによる調節に対して感受性であるか、またはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。加えて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた酵母および真菌性感染症の治療においても有用であり、ここに、このような酵母および真菌はＴＮＦによる調節に感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。発明の詳細な説明本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥＩＶの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害法およびこれを必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽種、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸障害症候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。加えて、ＰＤＥＩＶ阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経系障害の治療において有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果ＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかった哺乳動物の治療法であって、これをこのような哺乳動物にＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。本発明の化合物はまたＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的治療に関して用いられうる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴＮＦ媒介病は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症である。このようなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび他のレンチウイルスなどを包含するが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、この場合、このような酵母および真菌は、ＴＮＦによる調整に対して感受性であるかまたは、in vivoでのＴＮＦ産生を惹起する。治療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、全身性酵母および真菌感染症に関して選択される他の医薬と組合せて投与してもよい。真菌感染症に関して選択される医薬としては例えばポリマイシンＢなどのポリミキシンと称する化合物群、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾールなどのイミダゾールと称する化合物群；フルコナゾール、およびイトラナゾールなどのトリアゾールと称する化合物群；アムホテリシンと称する化合物群、特にアムホテリシンＢおよびリポソーム性アムホテリシンＢが包含されるがこれに限定されない。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することにより、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はアムホテリシン種の化合物、特にアムホテリシンＢの毒性を抑制または軽減するために投与される。「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」、または「アルキル」なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これに限定されるわけではない。「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし６個の直鎖または分枝鎖の基を含み、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されるわけではない。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、３ないし７個の炭素原子を含みを含み、たとえばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを包含する。「アリール」または「アラルキル」は、特記しないかぎり、６ないし１０個の炭素原子の複素環、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルを意味する。好ましくは、アリール環は単環、即ちフェニルである。アルキル鎖は、炭素原子１ないし４個の直鎖または分枝鎖基の両方を含む。「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニルを意味する。「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは：（ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されない）によるＩＬ−１のin vivo放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下に過度のin vivoでのＩＬ−１およびＴＮＦレベルが減少すること；（ｂ）ヒトにおける正常レベルまたは正常レベル以下への過度のin vivoのＩＬ−１またはＴＮＦの翻訳または転写レベルでの減少調節；（ｃ）翻訳後にＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接的合成の抑制による減少調節を意味する。「ＴＮＦ媒介の病気または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生または放出される他のサイトカインを誘起するＴＮＦにより作用するあらゆる病状を意味する。ＩＬ−１が例えば主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに対する応答として増悪または分泌される病状は、従って、ＴＮＦにより媒介されると考えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとも言う）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を惹起し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは本発明の化合物により阻害され、従って、本明細書において、特記しないかぎり包括的に「ＴＮＦ」と表わす。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子であるあらゆる分泌されるポリペプチドを意味する。ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性等のサイトカイン媒介病に関連するあらゆる問題に関連するサイトカインである。好ましくは、このサイトカインはＴＮＦ−αである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のすべての化合物は、好ましくは、これを必要とするヒトを含めた哺乳動物におけるマクロファージ、単球またはマクロファージおよび単球によるＴＮＦの産生の抑制法において有用である。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のすべての化合物は、ＰＤＥＩＶの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれにより媒介される病状の治療において有用である。好ましい化合物は以下のとおりである：下記の好ましい化合物は多かれ少なかれ対称分子を選択して説明されるが、本明細書記載の各定義に基づいて上記および下記の各置換基は独立して変更されうる。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の具体例の同じ分子中においてＲ₁はシクロペンチル基およびＣＦ₃基であってよい。同様に、本発明のいずれの具体例においても、他の基がそれぞれ独立して選択されてよく、あるいは同じであってもよい。Ｒ₁が１以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１以上のフッ素で置換されたＣ_1- ₄ アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子１個または２個であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、 −ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、および−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂である。式（Ｉ）の化合物に関して好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、ＯＨ基を伴っているまたは伴っていないＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまたは１以上のフッ素で置換されているかまたは置換されていないＣ_1-2アルキル、 −（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨである。Ｒ₁が部分（ＣＲ₄Ｒ₅）を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはアルキルである。これにより、各メチレン単位（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_m が分枝し、各メチレン繰り返し単位が互いに独立し、たとえば、ｎが２である（ＣＲ₄Ｒ₅）_nは、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−でありうる。メチレン繰り返し単位または分枝炭化水素の各水素原子は互いに独立したフッ素で所望により置換されていてもよく、例えば前記の好ましいＲ₁置換を得ることができる。Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］− オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2,6］デシル等があり、別の例は、サッカマノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載されている。好ましくは、Ｗは３ないし５個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合には、１個または２個の二重結合または三重結合が存在する。好ましくは、ＺはＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（１−、４−または５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３−ピラゾリル）、（１−、２−または５−｛Ｒ₈｝−４−トリアゾリル［１,２,３］）、（１−、２−、４−または５−｛Ｒ₈｝−３−トリアゾリル［１,２,４］）、（１−、２−｛Ｒ₈｝−５−テトラゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリル）、（３−または４−｛Ｒ₈｝−５−イソオキサゾリル）、（３−｛Ｒ₈｝−５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−３−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−オキサイジアゾリル［１, ３,４］）、（５−｛Ｒ₈｝−２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−オキサゾリジニル）、（４−または５−｛Ｒ₈｝−２−チアゾリジニル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₈｝−２−イミダゾリジニル）であり、ＺのＲ₈基がＲ₄である化合物が最も好ましい。好ましくは、ＺはＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄またはＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄である。好ましいＸ基はＹＲ₂であり、Ｙが酸素である。好ましいＸ₂基は酸素である。好ましいＸ₃基は水素である。好ましいＲ₂基は、適用可能ならば、未置換または１以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキルである。ハロゲン原子は好ましくはフッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフッ素−置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。最も好ましいのは、 −ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃である。好ましくは、Ｗは３ないし５個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合には、１個または２個の二重結合または三重結合が存在する。好ましいＲ₇は所望により置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_1-2（シクロプロピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロヘキシル）、−（ＣＨ₂）_0-2（２−、３−または４− ピリジル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダゾリル）、（ＣＨ₂）₂（４−モルホリニル）、（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、（ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）、および（ＣＨ₂）_0-2フェニルを包含する。ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分のＲ₁₀およびＲ₁₁が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１− イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２− トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４− （Ｒ₈）−１−ピペラジニル、またはピロリル環であるが、これに限定されない。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄部分のＲ₁₀およびＲ₁₄が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリル環であるが、これに限定されない。各環は更に可能な窒素または炭素上で本明細書において式（Ｉ）について記載したようなＲ₇基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１ −イミダゾリル、３−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５− （Ｒ₇）−２−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）− １−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、および５−（Ｒ₇）−２− テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。可能ならば、Ｒ₇による窒素置換基は１−（Ｒ₇）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４ −（Ｒ₇）−１−ピペラジニルを包含する。可能ならば、該環はＲ₇で１回以上置換されていてもよい。複素環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄について好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾリル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリル、４ −（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルである。Ｒ₁₃について好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３− 、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、（２ −、４−、または５−オキサゾリル）、（３−、４−、または５−イソオキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−、または５−オキサゾリジニル）、（２− 、４−、または５−チアゾリジニル）、または（２−、４−、または５−イミダゾリジニル）を包含する。Ｒ₇基が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環で所望により置換されてもよい場合、該複素環自体は、可能な窒素または炭素原子に関して上でＲ₈で所望により置換されてもよい。たとえば、１−（Ｒ₈）−２−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダゾリル、１− （Ｒ₈）−５−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４ −ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−トリアゾリル、または１−（Ｒ₈）−５−トリアゾリルである。可能ならば、該環はＲ₈で１回またはそれ以上置換されてもよい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₁₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、未置換またはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、ベンジルまたは１個またはそれ以上のフッ素で所望により置換されていてもよい−Ｃ_1-2アルキル、および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチル、またはフルオロ−置換アルキルであり；Ｗが２ないし４個の炭素原子のアルキニルである式（Ｉ）の化合物が好ましい。最も好ましいのは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｘ₄が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂ Ｈまたはメチルであり、Ｗがアセチレンまたは１,３−ブタジイニルであり、ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄である式（Ｉ）の化合物である。典型的な化合物は：１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイン、および１,４−ビス−｛［メチルｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブタ −１,３−ジインである。これらの例は本発明を何ら限定するものではない。本発明者らに保有されている権利についての請求の範囲に対して参照が行われる。調製方法テキスト的な説明による合成スキームＷが１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式（Ｉ）について定義したようなＺであるかまたはＺに変換可能な基である式（Ｉ）の化合物は、本明細書において開示した方法であって、エグリントン（Eglington）およびガルブレイス（G albraith）の方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chem.Soc.)、 1959、889］のようにして適当な溶媒中、たとえばＤＭＦまたはピリジン、あるいはたとえばピリジン／メタノール／水などの組み合わせ中、適当な金属塩、たとえば酢酸銅を用いて、たとえば式１−スキーム１の分子を式２−スキーム１の分子とカップリングして式３−スキーム１の化合物を得ることを含んでなる。ａ）Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、Ｈ₂Ｏ、ＤＭＦまたはＣ₅Ｈ₅Ｎ同様に、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、ＡおよびＢが上記定義のＺであるかまたはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄が上記定義のＸ₄であるかまたはＸ₄に変換可能な基である式（Ｉｂ）の化合物を、Eglington and Galbaith(J.Chem.Soc. ,1959,889)の方法におけるがごとく、例えば、ＤＭＦまたはピリジンのごとき適当な溶媒、あるいはピリジン／メタノール／水のごとき溶媒混合物中で、酢酸銅のごとき適当な金属塩を用いて式１−スキーム２の分子を式２−スキーム２の分子とカップリングさせて式３−スキーム２の化合物を得ることを特徴とする本明細書開示の方法により調製してもよい。ａ）Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、Ｈ₂ＯまたはＣ₅Ｈ₅ＮＷが１,３−ブタジインであり、Ｚが式（Ｉ）について定義したようなＺであるかまたはＺに変換可能な基である式（Ｉｂ）の化合物の、Ｗが完全に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチルである）である式（Ｉ）の化合物への還元は、たとえばパラジウム金属を用いてテデシ（Tedeschi）［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1962、27、2398］の方法にしたがって達成されるか、または鈴木と黒沢［ケミカル・レターズ(Chem.Lett.)、1980、1177］の方法にしたがって達成される。Ｗが１,３−ブタジエニルである式（Ｉｂ）の化合物を得るための、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、Ｚが上記定義のＺであるかまたはＺに変換可能な基である式（Ｉｂ）の化合物の還元は、たとえばヅバイフェル（Zweifel）およびポルストン（Polston）［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.Chem.Soc.)、1970、92、4086］のホウ水素化 −プロトン分解法、あるいは、ヅバイフェルら［シンセシス(Synthesis)、1977、5 2］のヒドロアルミ化−プロトン分解法を用いて達成される。別法として、ＷおよびＺが上記定義のＷおよびＺであるかまたはＷもしくはＺに変換可能な基である式（Ｉａ）の化合物を、対応ケトン、例えば化合物１−スキーム３のごときケトンから調製してもよく、その合成方法は同時係属の米国特許出願第０７／８６２,０３０号（１９９２年４月２日出願）ならびにその後の出願であるＵＳＳＮ０７／９６８,７６２（１９９２年１０月３０日出願）およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９１（継続出願として米国を指定国とし、１９９３年３月５日出願）に記載されている。かかるケトン出発物質の合成は、今や公開されている同時係属の米国出願番号第０７／８６２,０８３号および第０７／９６８,７５３号およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２０４５（１９９３年３月５日出願、継続出願として米国を指定）に記載されている。同様に、Ｗ、Ｘ₄およびＺが上記式（Ｉｂ）について定義したＷ、Ｘ₄およびＺであるかまたはＷ、Ｘ₄またはＺに変換可能な基である式（Ｉｂ）の化合物を、上で引用した米国特許出願、すなわち、１９９２年４月２日出願の第０７／８６２,０３０号に記載された合成方法により、対応ケトン類、例えば１−スキーム４から調製してもよい。かかるケトン出発物質の合成は上記同時係属出願ＵＳＳＮ０７／８６２,０８３およびその後の出願に記載されている。式（Ｉａ）の化合物のＺ基ならびに式（Ｉａ）の化合物のＺおよびＸ₄基の正確な性質によっては、同じ所有者に譲渡された同時出願の同時係属米国出願に記載の方法におけるがごとく、ＺおよびＸ₄基を本明細書において記載するカップリングおよび／または還元段階中に保護する必要があり、続いて脱保護して式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を得る。このような保護基は当業者には周知である。［グリーン、ティー（Green,T）およびワッツ、ピー・ジー・エム・（Wuts, P.G.M.）、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ ProtectiveGroups in Organic Synthesis）、第２版、John Wiley and Sons編、 New York,1991参照］。上記同時係属特許出願および下記実施例に記載の方法と同様の方法により、他の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の調製を行うことができる。式（Ｉ）および（Ｉｂ）の化合物は、別々の物理的および生物学的特性を有する別々のジアステレオマー形態で存在することができ、かかる異性体を標準的クロマトグラフィー法により分離することができる。下記実施例は本発明の説明のためのものであって、本発明を何ら限定するものではない。発明者に保有される権利についての請求に対して参照が行われる。調製方法合成方法の説明 Eglington and Galbraith(J.Chem.Soc.,1959,889)の方法におけるがごとく、Ｗが１,３−ブタジイニルでＡおよびＢが上記定義のＺまたはＺに変換可能な基である式（Ｉａ）の化合物を、例えば、ＤＭＦまたはピリジンのごとき溶媒、あるいはピリジン／メタノール／水のごとき混合物中、酢酸銅のごとき適当な金属塩を用いて式１−スキーム１の分子を式２−スキーム１の分子とカップリングさせて式３−スキーム１の化合物を得ることを特徴とする本明細書開示の方法により調製することができる。合成の実施例実施例１１,４−ビス−｛［メチルｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブタ−１ ,３−ジインの調製１ａ）シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］アルゴン下、トルエン（３０ｍｌ）中のシス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］（１.００２ｇ,２.０１ｍｍｏｌ、１９９２年４月２日出願の第０７／８６２,０３０号およびその後の出願ＵＳＳＮ０７／９６８,７６２およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９１に記載のごとく調製）の懸濁液に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１.０Ｍ溶液（６.００ｍｌ,６.００ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃において飽和塩化アモニウムで反応を不活性化し、酢酸エチルおよび１０％塩酸（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。５：９５メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］を白色固体として得た。融点１３７−１３９℃。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ９.３１（ｓ,１Ｈ）,６.８５（ｍ,２Ｈ）,６.７７（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,２.５８（ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,２Ｈ）,２. ３５（ｍ,１Ｈ）,２.０９（ｍ,２Ｈ）,１.８−２.０（ｍ,６Ｈ）,１.５−１.８（ｍ,６Ｈ）。１ｂ）シス−［メチル４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボキシレート］アルゴン下、室温のヘキサメチルホスホラミダイト（１ｍｌ）中の８０％水素化ナトリウム／鉱油（０.０２９ｇ,０.９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサメチルホスホラミダイト（１ｍｌ）中のシス−［４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］（０ .３０ｇ,０.８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。０.５時間後、硫酸ジメチル（０.０９０ｍｌ,０.９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。飽和塩化アンモニウムで反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。２：８酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、シス−［メチル４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボキシレート］を無色油状物質として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ９.３１（ｓ,１Ｈ）, ６.８４（ｍ,２Ｈ）,６.７６（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,３.９７（ｓ,３Ｈ）,３.６８（ｓ,３Ｈ）,２.５６（ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,２Ｈ）,２.３０（ｍ,１Ｈ）,１.８−２.０（ｍ,１０Ｈ）,１.５−１.７（ｍ,４Ｈ）。１ｃ）トランス−［メチル４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート］ −７８℃の乾テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解したジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（０.４０７ｇ,２.７１ｍｍｏｌ、Seyferth,D;Marmor,R.S.; Hilbert,P.J.Org.Chem.1971,36(10),1379-1386に記載のごとく調製）の溶液を、カニューレにより、−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（０.３４４ｇ,３.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のシス−［メチル４−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン −１−カルボキシレート］（０.５２２ｇ,１.５３ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応物を徐々に暖めて１時間かけて室温とし、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を不活性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。１：９酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、トランス−［メチル４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート］を無色油状物質として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.１４（ｄ,Ｊ＝２.１Ｈｚ,１Ｈ）,７.０４（ｄｄ,Ｊ＝８.４,２.１Ｈｚ,１Ｈ）,６.８３（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）,４.８０（ｍ,１Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,３.７１（ｓ,３Ｈ）,２.４５（ｓ,１Ｈ）,２.３３（ｍ, １Ｈ）,１.８−２.１（ｍ,１２Ｈ）,１.７０（ｍ,２Ｈ）,１.５６（ｍ,２Ｈ）。１ｄ）１,４−ビス−｛［メチルｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブタ−１,３−ジインジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のトランス−［メチル４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート］（０.０７５ｇ,０.２１ｍｍｏｌ）および酢酸銅一水和物（０. １２６ｇ,０.６３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で６５−７０℃にて１時間撹拌し、次いで、冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。２：８酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１,４−ビス−｛［メチルｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート］−４−イル｝ブタ−１,３−ジインを白色固体として得た。融点１３０− １３１℃。元素分析Ｃ₄₄Ｈ₅₄Ｏ₈・１.２５Ｈ₂Ｏとして；実測値：Ｃ,７２.１６, Ｈ,７.５０。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.０９（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,２Ｈ）,７.０１（ｄｄ,Ｊ＝８.４,２.２Ｈｚ,２Ｈ）,６.８３（ｄ,Ｊ＝８. ４Ｈｚ,２Ｈ）,４.８１（ｍ,２Ｈ）,３.８４（ｓ,６Ｈ）,３.７１（ｓ,６Ｈ）, ２.３１（ｍ,２Ｈ）,１.５−２.１（ｍ,３２Ｈ）。実施例２１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３−ジインの調製２ａ）トランス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン酸］乾テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解したジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（０.３０ｇ,２.０ｍｍｏｌ、Seyferth,D;Marmor,R.S.;Hilbert,P.J.Or g.Chem.1971,36(10),1379-1386に記載のごとく調製）の溶液を、カニューレにより、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（０. １６９ｇ,１.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のシス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸］（０.１７３ｇ,０.５ｍｍｏｌ）の溶液を素早く添加した。反応物を徐々に暖めて１時間かけて室温とし、さらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を不活性化し、１０％塩酸で酸性にし、ジクロロメタンて３回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、トランス−［４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン酸］を白色固体として得た。融点１５２−１５３℃。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ₃）δ７.１５（ｄ,Ｊ＝２.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.０４（ｄｄ,Ｊ＝８.５,２.２Ｈｚ,１Ｈ）,６.８３（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.８０（ｍ,１Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,２.４６（ｓ,１Ｈ）,２.３７（ｍ,１Ｈ）, ２.０７（ｍ,６Ｈ）,１.８−２.０（ｍ,６Ｈ）,１.７３（ｍ,２Ｈ）,１.６２（ｍ,２Ｈ）。２ｂ）１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３ −ジインジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のトランス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−カルボン酸］（０.１０１ｇ,０.２９ｍｍｏｌ）および酢酸銅一水和物（０.１７６ｇ,０. ８８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で７０−７５℃にて３時間撹拌した。さらに酢酸銅一水和物（０.１７６ｇ,０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。０.５：５：９５酢酸／メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸］−４−イル｝ブタ−１,３−ジインを白色固体として得た。融点＞２３０℃。元素分析Ｃ₄₂Ｈ₅₀Ｏ₈として；計算値：Ｃ,７２.４４；Ｈ,７.４５；実測値：Ｃ, ７２.１７；Ｈ,７,２７。有用性例実施例Ａヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果はバッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている方法により測定できる。実施例Ｂ内毒素ショックの２モデルを用いて式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ産生活性を測定した。これらのモデルにおいて用いた方法は、バッジャー（Ba dger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている。本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベルの低下において正のin vivo応答を示した。実施例ＣＰＤＥイソ酵素の単離式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ抑制活性および選択性は５個の異なるＰＤＥイソ酵素群を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ、ブタ大動脈；ＰＤＥＩｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥＩＩＩ、モルモット心臓；４）ＰＤＥＩＶ、ヒト単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも称する）、イヌ気管。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩＩを標準的クロマトグラフィー技術を用いて部分的に精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、37:206-21 4、1990］。ＰＤＥＩＶをアニオン交換クロマトグラフィーと、それに続くヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの使用により反応動力学的に均一にまで精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、267:1798-1804、1992］。ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、37:20 6-214、1990］に記載されているように分析する。本明細書に記載した実施例の式（Ｉ）の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が見出されている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-carboxylate dimer and related Compound Field of the invention The present invention relates to 4,4- (disubstituted) cyclohexane-1-carboxylate dimers And related compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and allergic drugs In treating inflammatory and inflammatory diseases and inhibiting the production of tumor necrosis factor (TNF) About its use. Background of the Invention Bronchial asthma causes reversible narrowing of the airway and hyperresponsiveness of the airway to external stimuli It is a complex multifactorial disease that is characterized. Multiple mediators are responsible for the development of asthma, so a new cure for this disease Identification of remedies is difficult. So eliminating the influence of one mediator It is unlikely that all three factors of chronic asthma will have a substantial effect You. An alternative to the “mediator method” is to identify cells that are pathophysiological in this disease. Modulating activity. One such method is cAMP (adenosine cyclic 3 ', 5'-monophos). By increasing the level of (Sphate). Cyclic AMP is a wide range of hormones , A second messenger that mediates biological responses to neurotransmitters and drugs [Krebb's End Clinology Procedurein] Goods of the Force International Congress Exopter Medica (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congr ess Excerpta Medica), 17-29, 1973]. The appropriate agent is a specific cell surface receptor When bound, adenylate cyclase is activated, which⁺²-ATP To cAMP at a fast rate. Cyclic AMP is responsible for all cells involved in the pathophysiology of exogenous (allergic) asthma. Regulates most activities even if not part. Thus, the increase in cAMP Beneficial effects are obtained, including: (1) relaxation of airway smooth muscle, (2) obesity. Suppression of vesicle mediator release, (3) suppression of neutrophil granule loss, (4) basophil condyle Inhibition of grain loss and (5) suppression of monocyte and macrophage activation. Accordingly Activate adenylate cyclase or inhibit phosphodiesterase Compounds are effective for inappropriate activation of airway smooth muscle and suppression of various inflammatory cells It is. The major cellular mechanism of cAMP inactivation is one or more cyclic nucleotides. 3'-phosphodies by an isoenzyme called dophosphodiesterase (PDE) This is the hydrolysis of the tell bond. Another cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzyme, PDEIV Has been shown to cause cAMP degradation in airway smooth muscle and inflammatory cells. Proven. [Toffee, Phosphodiesterase Isozymes: Pote Unique Targets for Novel Anti-Azmatic Agents (Trophy, “Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti- asthmatic Agents ”in New Drugs for Asthma, Barnes, ed.IBC Technical Serv ices Ltd., 1989)]. Studies show that inhibition of this enzyme results in relaxation of airway smooth muscle. Not only inhibits monocyte and neutrophil activation, but also It is pointed out that it suppresses the granule loss of base and neutrophils. In addition, PDEIV blocking The beneficial effect of the harmful agent is, as in vivo, the target cell adenylate cycle. Significantly effective when protease activity is increased by appropriate hormones or autochoids become. Thus, PDE IV inhibitors are prostaglandin E2 and prodrug Increased levels of rostacyclin (activator of adenylate cyclase) It is effective in asthmatic lungs. Such compounds can be used in pharmacotherapy of bronchial asthma. A unique method of processing is obtained, and this compound has significantly better performance than currently marketed drugs. It has a therapeutic effect. The compounds of the invention may also produce tumor necrosis factor (TNF), a serum glycoprotein. Inhibits. Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid Spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis; sepsis, septicemia Tsu , Endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress Group, cerebral malaria, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption, recurrent Perfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza Fever and muscle pain due to infection, cachexia secondary to infection or malignancy, acquired immunity Cachexia, AIDS, ARC (secondary to AIDS) AIDS-related syndrome), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colon Inflammation or fever, as well as multiple sclerosis, autoimmune diabetes and systemic lupus erythematosus Related to mediation or exacerbation of various diseases including various autoimmune diseases such as death . AIDS results from infection of T lymphocytes with the human immunodeficiency virus (HIV). You. At least three types of HIV have been identified. That is, HIV-1, HIV-2 And HIV-3. HIV infection results in impaired T-cell immunity, Individuals develop severe opportunistic infections and / or abnormal tumors. HIV is T lymph T lymphocytes must be activated to enter the sphere. HIV-1 or Viruses such as HIV-2 infect T lymphocytes after T cell activation, and Expression and / or replication of various viral proteins may be responsible for such T cell activation. More mediated or maintained. Once activated T lymphocytes become infected with HIV T lymphocytes to allow HIV gene expression and / or HIV replication Must be kept activated. Cytokines, especially TNF, are activated by their role in maintaining T lymphocyte activation T cell HIV protein expression and / or viral replication. Thus, for example, cytokines, particularly TNF production, in HIV infected individuals. Inhibition of cytokine activity by inhibition, promotes restriction of maintenance of T cell activation This reduces the progression of HIV infectivity to uninfected cells, and The progression of immune dysfunction caused by V infection is slowed or eliminated. Monocytes, ma Clophages and related cells, such as stellate cells and glial cells, also Related to the maintenance of infection. These cells, such as T cells, are targets for viral replication. Thus, the level of viral replication depends on the activation state of the cell. [Rosenberg (Rosenberg) et al., The Immunopathogenesis of Ethiopia Infe Actions, The Immunopathogenesis of HI V Infection, Advances in Immunology), vol. 57 (1989)]. TN Monokines such as F can replicate HIV replication in monocytes and / or macrophages. Has been demonstrated to be active [Poli et al., Proceedings of ・ National Academy of Sciences (Proc. Natl. Acad. Sci.) 87: 7 82-784 (1990)], thus inhibiting monokine production or activity is associated with T cells. As described above, it helps limit HIV progression. TNF also includes, for example, cytomegalovirus (CMV), influenza virus Virus, adenovirus, and herpes virus The various roles are related for the same reason as described above. TNF has also been associated with yeast and fungal infections. Especially Candida albicans (Candida albicans) in vitro in human monocytes and natural killer cells It has been demonstrated to induce NF production. [Riipi et al., Infec Infection and Immunity, 58 (9): 2750-54 (199 0); and Jafari et al., Journal of Infectious See Journals of Infectious Diseases, 164: 389-95 (1991). Also, Wasan et al., Antimicrovial Agents and Chemo Therapy (Antimicrobial Agents and Chemotherapy), 35 (10): 2046-48 (1991); And Luke et al., Journal of Infectious Diseases (J ournal of Infectious Diseases), 162: 211-214 (1990)]. The ability to control the deleterious effects of TNF is important for mammals requiring such use. Enhanced by the use of compounds that inhibit TNF in animals. Excessive TNF And / or TNF-mediated exacerbated or caused by unregulated production There is still a need for compounds that are useful in the treatment of such diseases. Summary of the Invention The novel compounds of the present invention have the formula (Ia) and (Ib): [Where, R₁Are independently-(CR_FourR_Five)_nC (O) O (CR_FourR_Five)_mR₆, − (CR_FourR_Five)_nC (O) NR_Four(CR_FourR_Five)_mR₆, − (CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆, Or-(CR_FourR_Five)_rR₆(Here, a The alkyl moiety can be unsubstituted or substituted with one or more fluorines. Selected); m is 0 to 2; n is 1 to 4; r is 0-6; R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen or C_1-2Selected from alkyl; R₆Is independently hydrogen, methyl, hydroxy, aryl, halo-substituted aryl, Aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3Alkyl, Indah Nil, indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furani , Tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tet Lahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6Cycloalkyl, or 1 or C containing two unsaturated bonds_4-6Cycloalkyl (here, cycloalkyl or Or the heterocyclic moiety is unsubstituted or has 1 to 3 methyl groups or 1 Substituted with one ethyl group or one hydroxyl group); However, (A) R₆If is hydroxyl, m is 2; or (B) R₆If is hydroxyl, r is 2 to 6; or (C) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2 In the case of -tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or Is 2; or (D) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2 In the case of -tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, r is not 1 I₆Is; (E) When n is 1 and m is 0, R₆Is-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆Is other than H; X is independently YR_Two, Fluorine, NR_FourR_FiveOr formylamine Re; Y is independently O or S (O)_m'Selected from; m 'is 0, 1 or 2; X_TwoIs independently O or NR₈Selected from; X_ThreeIs independently selected from hydrogen or X; X_FourIs independently H, R₉, OR₈, CN, C (O) R₈, C (O) OR₈, C (O ) NR₈R₈Or NR₈R₈Selected from; R_TwoIs unsubstituted or substituted with one or more fluorine,_Three Or -CH_TwoCH_ThreeIndependently selected from the group consisting of: s is 0-4; W is an alkyl having 2 to 6 carbon atoms, and having 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl or alkynyl having 2 to 6 carbon atoms; Z is independently C (Y ') R₁₄, C (O) OR₁₄, C (Y ') NR_TenR₁₄, C (NR_Ten) NR_TenR₁₄, CN, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C (O) NR₈NR_TenR₁₄, C (NOR₁₄) R₈, C (NR₈) NR_TenR₁₄, C (NR₁₄) NR₈R₈, C (NCN) NR_TenR₁₄, C (NCN) SR₉, (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl) , (4- or 5-triazolyl [1,2,3]), (3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl) ), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadia Zolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiazidi Azolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4- Or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) or Is selected from (2-, 4- or 5-imidazolidinyl), wherein all The ring system is unsubstituted or R₁₄Replaced one or more times by Have been; Y 'is independently selected from O or S; R₇Is-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Or C_1-6A The alkyl group can be unsubstituted or unsubstituted or substituted with one to three fluorines. Substituted one or more times with substituted methyl or ethyl), -F , -Br, -Cl, -NO_Two, -NR_TenR₁₁, -C (O) R₈, -CO_TwoR₈, -O (CH_Two)_qR₈, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) R₉, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉ , -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁ , -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉, -S (O)_m'R₉, -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) NR_Ten,Also Is R₁₃Is; q is 0, 1 or 2; R₁₂Is independently R₁₃, C_3-7Cycloalkyl, (2-, 3- or 4-pyri Jill), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), pyrrolyl , Piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- or 3-thio Enyl), quinolinyl, naphthyl, or phenyl; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R₉May be independently optionally substituted by 1 to 3 fluorines C_1-4Selected from alkyl; R_TenIs independently OR₈Or R₁₁Selected from; R₁₁Is independently substituted by hydrogen or, optionally, 1 to 3 fluorines C_1-4Selected from alkyl; or R_TenAnd R₁₁Is NR_TenR₁ ₁ Are, together with the nitrogen atom, carbon or carbon and O, N or Is a 5-7 member comprising at least one other heteroatom selected from S May form a ring; R₁₃Is independently oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidi Selected from nil, isoxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl Each of these heterocycles is linked to each other via a carbon atom; R₁₄Is hydrogen or R₇Or R₈And R₁₄Is NR₈R₁₄Place that is If these are taken together with the nitrogen atom, they can only be carbon atoms or carbon atoms and O, Not comprising at least one other heteroatom selected from N or S And may form a 7-membered ring] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to a compound of formula (Ia) or (Ib) and a pharmaceutically acceptable carrier or And a diluent. The present invention also relates to the enzymatic activity of PDE IV in mammals in need thereof. Or catalytic activity) as described below in the mammal as described below. Administering a compound of formula (Ia) or (Ib) in an effective amount. Related. The present invention further provides a method for treating allergic and inflammatory diseases, An effective amount of a compound of formula (Ia) or (Ib) to a mammal, including a human, A method is provided. The present invention is also a method of treating asthma, which is useful in mammals including humans in need thereof. Administering a compound of formula (Ia) or (Ib) in an effective amount. provide. The present invention also provides for the inhibition of TNF production in mammals, including humans, in need thereof. A TNF-inhibiting effective amount of a compound of formula (Ia) or (Ib). And administering to a mammal in need of such treatment. this The method can be used for prophylactic treatment or prevention of certain TNF-mediated conditions. The present invention is also a method of treating humans with human immunodeficiency virus (HIV). The amount of the compound of formula (Ia) or (Ib) effective for inhibiting TNF And administering a compound of the formula: The compounds of formula (Ia) or (Ib) may also be used in the treatment of another viral infection. In this case, such viruses are susceptible to regulation by TNF. Or causes TNF production in vivo. In addition, compounds of formula (Ia) or (Ib) may also be used in yeast and fungal infections. It is also useful in therapy, where such yeasts and fungi are derived from TNF It is sensitive to regulation or elicits TNF production in vivo. Detailed description of the invention The present invention also relates to the enzymatic activity of PDE IV in mammals in need thereof. Or catalytic activity) and T.sub.2 in mammals in need thereof. A method of inhibiting NF production, comprising administering to said mammal an effective amount of Formula (Ia) or (Ib). And administering a compound of the formula: Phosphodiesterase IV inhibitors are useful for asthma, chronic bronchitis, atopic skin Inflammation, hives, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring catarrh, eosinophils Granulomas, psoriasis, rheumatoid arthritis, septic shock, ulcerative colitis, claw Disease, myocardial and brain reperfusion injury, chronic glomerulonephritis, endotoxin shock and adults Useful in the treatment of various allergic and inflammatory diseases, including respiratory distress syndrome It is for. In addition, PDE IV inhibitors are used for diabetes insipidus and depression and multi-infarct dementia. And other central nervous system disorders. Viruses relevant to the treatment of the invention are those that produce TNF as a result of infection. Or the TNF inhibitor of formula (I) directly or indirectly reduces replication Are sensitive to inhibition. Such viruses include, for example, H IV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus and herpes group viruses, such as zonal Herpes and herpes simplex, but are not limited thereto. The invention is particularly directed to a method of treating mammals with the human immunodeficiency virus (HIV). Thus, this can be used to treat such mammals with an effective amount of formula (Ia) or And administering a compound of (Ib). The compounds of the present invention may also be used in veterinary medicine in non-human animals in need of inhibiting TNF production. Can be used for therapeutic treatment. T undergoing therapeutic or prophylactic treatment in animals NF-mediated diseases include the conditions described above, but are especially viral infections. This Examples of viruses such as are Feline Immunodeficiency Virus (FIV) or Infectious anemia virus, goat arthritis virus, visna virus, maedi virus and And other lentiviruses, and the like. The compounds of the invention are also useful in treating yeast and fungal infections, In this case, such yeasts and fungi are susceptible to regulation by TNF. Or causes TNF production in vivo. Preferred medical conditions for treatment , Fungal meningitis. In addition, compounds of formula (Ia) or (Ib) It may be administered in combination with other drugs selected for yeast and fungal infections. Drugs selected for fungal infections include, for example, polymycin B A group of compounds called xins, such as clotrimazole, econazole, miconazo And a group of compounds called imidazoles such as ketoconazole; fluconazo , And a group of compounds called triazoles such as itranazole; , Amphotericin B and liposomal amphotericin B is included, but not limited to. Compounds of formula (Ia) or (Ib) may also be used in mammals in need of such treatment. By administering to an animal an effective amount of a compound of formula (Ia) or (Ib), For controlling and / or reducing the toxicity of fungicides, antibacterials or antivirals Can be. Preferably, the compound of formula (Ia) or (Ib) is an amphotericin species Administered to reduce or reduce the toxicity of the compounds of the invention, especially amphotericin B . "C_1-3Alkyl "," C_1-4Alkyl "," C_1-6Alkyl "or" Al The term "kill" refers to 1-10 straight or branched, unless the chain length is limited. Containing chain groups, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s ec-butyl, isobutyl, tert-butyl, and the like, but are not limited thereto. Not necessarily. "Alkenyl" means 1-6 straight-chain or branched, unless the chain length is limited. Contains branched chain groups and includes vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propynyl Or 3-methyl-2-propenyl, but is not limited to . The term "cycloalkyl" or "cycloalkylalkyl" is 3 to 7 Including carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclopropylmethyl, Includes cyclopentyl, or cyclohexyl. “Aryl” or “aralkyl” is 6 to 10 unless otherwise specified. Heterocycles of carbon atoms, such as phenyl, benzyl, phenethyl or naphthyl means. Preferably, the aryl ring is a single ring, ie, phenyl. The alkyl chain is , Both straight-chain or branched groups having 1 to 4 carbon atoms. "Heteroaryl" is a heterocyclic ring system containing one or more heteroatoms, e.g. For example, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyra Means zolyl, pyrrolyl, furanyl, or thienyl. "Halo" means chlorine, fluorine, bromine or iodine. By "inhibits IL-1 production" or "inhibits TNF production" is: (A) any cells, including but not limited to monocytes or macrophages Inhibition of the in vivo release of IL-1 by Or too low below normal levels of in vivo IL-1 and TNF levels That; (B) Excessive in vivo I to normal or below normal levels in humans Down-regulation at the translation or transcription level of L-1 or TNF; (C) Decrease by post-translational suppression of direct synthesis of IL-1 or TNF levels Means a clause. The term “TNF-mediated disease or condition” means that TNF produces or produces TNF itself. Treats any condition that is acted upon by TNF that triggers other cytokines to be released means. IL-1 is, for example, the main component and its production or action is on TNF A disease condition that is exacerbated or secreted as a response to Conceivable. TNF-β (also called lymphotoxin) is TNF-α (also as cachectin) Known), each eliciting a similar biological response, Since they bind to the same cellular receptor, TNF-α and TNF-β is inhibited by the compounds of the present invention and, therefore, Unless otherwise indicated, it is generically referred to as "TNF". Preferably, TNF-α is inhibited You. "Cytokines" affect the function of cells and may affect immune, inflammatory, or hematopoietic responses. Any secreted polypeptide that is a molecule that regulates cell-cell interactions means. Inhibition according to the invention for use in the treatment of humans infected with HIV Itokine may (a) activate T cells and / or mediate activated T cells Initiation and / or maintenance of HIV gene expression and / or replication, and / or (B) any problems associated with cytokine-mediated diseases such as cachexia or muscle degeneration Is a cytokine associated with Preferably, the cytokine is TNF-α is there. All compounds of the formula (Ia) or (Ib) preferably require this Macrophages, monocytes or macrophages in mammals, including humans And a method for suppressing the production of TNF by monocytes. Formula (Ia) or ( All compounds of Ib) are inhibitors or mediators of the enzyme or catalytic activity of PDE IV It is useful in the treatment and treatment of conditions mediated thereby. Preferred compounds are as follows: The preferred compounds below are described by selecting more or less symmetric molecules, Each of the above and below substituents may be independently modified based on each definition described in the specification. You. For example, in the same molecule of an embodiment of formula (Ia), (Ib) or (Ic) R₁Is a cyclopentyl group and CF_ThreeGroup. Similarly, any of the present inventions In the specific examples, other groups may be independently selected, or may be the same. It may be. R₁When is an alkyl substituted with one or more halogen, halogen is preferred. And fluorine and chlorine, more preferably C substituted with one or more fluorine._1- _Four Alkyl. Preferred halo-substituted alkyl chain lengths are one or two carbon atoms. And most preferred is -CF_Three, -CH_TwoF, -CHF_Two, -CF_TwoCHF_Two, -CH_TwoCF_Three, And -CH_Two-CHF_TwoIt is. Preferred R for the compounds of formula (I)₁The substituent is CH_Two-Cyclopropyl, CH_TwoC_5-6Cycloalkyl, C with or without an OH group_4-6Shiku Lower alkyl, C_7-11Polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl) , Phenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl or one or more fluorine Substituted or unsubstituted C_1-2Alkyl, − (CH_Two)_1-3C (O) O (CH_Two)_0-2CH_Three, − (CH_Two)_1-3O (CH_Two)_0-2CH_Three, And-(CH_Two)_2-4OH. R₁Is part (CR_FourR_Five), R_FourAnd R_FiveAre independently hydrogen or It is Luquil. Thereby, each methylene unit (CR_FourR_Five)_nOr (CR_FourR_Five)_m Is branched, and each methylene repeating unit is independent of each other, for example, n is 2 ( CR_FourR_Five)_nIs, for example, -CH_TwoCH (CH_Three)-. Methylene repeat Each hydrogen atom of a thiol unit or a branched hydrocarbon is optionally substituted with fluorine independent of one another May be substituted, for example, the preferred R₁A substitution can be obtained. R₁Is C_7-11When the polycycloalkyl is, for example, bicyclo [2.2 .1] -Heptyl, bicyclo [2.2.2] -octyl, bicyclo [3.2.1]- Octyl, tricyclo [5.2.1.0^2,6] Another example is Sacama. No (Saccamano) et al., WO 87/06576 (published November 5, 1987). Have been. Preferably, W is an alkyl, alkenyl or alkenyl of 3 to 5 carbon atoms. Quinyl and, when it is alkenyl or alkynyl, one or two There are double or triple bonds. Preferably, Z is C (O) R₁₄, C (O) OR₁₄, C (O) NR_TenR₁₄, C (NR_Ten) NR_TenR₁₄, CN, C (NOR₈) R₈, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C (NR₈) NR_TenR₁₄, C (NCN) NR_TenR₁₄, C (NCN) SR₉, (1-, 4- or 5- ｛R₈{-2-imidazolyl), (1-, 4- or 5- ｛R₈｝ -3-pillar Zolyl), (1-, 2- or 5- ｛R₈{-4-triazolyl [1,2,3]) , (1-, 2-, 4- or 5- ｛R₈{-3-triazolyl [1,2,4]), (1-, 2- ｛R₈｝ -5-tetrazolyl), (4- or 5- ｛R₈｝ -2-o Xazolyl), (3- or 4- ｛R₈{-5-isoxazolyl), (3- ｛R₈｝ -5-oxadiazolyl [1,2,4]), (5- ｛R₈｝ -3-o Oxadiazolyl [1,2,4]), (5- ｛R₈｝ -2-oxaidiazolyl [1, 3,4]), (5- ｛R₈{-2-thiadiazolyl [1,3,4]), (4- or 5- ｛R₈｝ -2-thiazolyl), (4- or 5- ｛R₈｝ -2-oxazolidy Nyl), (4- or 5- ｛R₈{-2-thiazolidinyl), (1-, 4- or Is 5- ｛R₈{-2-imidazolidinyl);₈Group is R_FourA compound that is Is most preferred. Preferably, Z is C (O) R₁₄, C (O) OR₁₄Or C (O ) NR_TenR₁₄It is. Preferred X groups are YR_TwoAnd Y is oxygen. Preferred X_TwoThe group is oxygen. Preferred X_ThreeThe group is hydrogen. Preferred R_TwoThe group is unsubstituted or, where applicable, C substituted with one or more halogens_1-2Alkyl. Halogen atoms are preferred Or fluorine and chlorine, more preferably fluorine. More preferred R_TwoGroup is , R_TwoIs methyl or fluorine-substituted alkyl, especially C_1-2Alkyl, for example -C F_Three, -CHF_TwoOr -CH_TwoCHF_TwoIt is. Most preferably, -CHF_TwoAnd -CH_ThreeIt is. Preferably, W is an alkyl, alkenyl or alkenyl of 3 to 5 carbon atoms. Quinyl and, when it is alkenyl or alkynyl, one or two There are double or triple bonds. Preferred R₇Is optionally substituted-(CH_Two)_1-2(Cyclopro Pill),-(CH_Two)_0-2(Cyclobutyl),-(CH_Two)_0-2(Cyclopentyl) ,-(CH_Two)_0-2(Cyclohexyl),-(CH_Two)_0-2(2-, 3- or 4- Pyridyl), (CH_Two)_1-2(2-imidazolyl), (CH_Two)_Two(4-morpholini Le), (CH_Two)_Two(4-piperazinyl), (CH_Two)_1-2(2-thienyl), (C H_Two)_1-2(4-thiazolyl), and (CH_Two)_0-2Phenyl. NR_TenR₁₁Part R_TenAnd R₁₁Together with the nitrogen to which they are attached, O, N Or 5 to 5 comprising at least one other heteroatom selected from S When forming a 7-membered ring, preferred rings are 1-imidazolyl, 2- (R₈) -1- Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R₈) -1-Pyrazolyl, 1-triazo Ryl, 2-triazolyl, 5- (R₈) -1-Triazolyl, 5- (R₈) -2- Triazolyl, 5- (R₈) -1-tetrazolyl, 5- (R₈) -2-Tetrazoli , 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- (R₈) -1-piperazinyl or pyrrolyl ring, but not limited to . -NR_TenR₁₄Part R_TenAnd R₁₄Together with the nitrogen to which it is attached, O, Not comprising at least one other heteroatom selected from N or S When forming a 7-membered ring, preferred rings are 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, But not limited to morpholinyl, piperazinyl, and pyrrolyl rings . Each ring is further described herein for Formula (I) on a possible nitrogen or carbon. R like₇May be substituted with a group. An example of such a carbon substitution is 2- ( R₇) -1-Imidazolyl, 4- (R₇) -1-Imidazolyl, 5- (R₇) -1 -Imidazolyl, 3- (R₇) -1-Pyrazolyl, 4- (R₇) -1-Pyrazolyl , 5- (R₇) -1-Pyrazolyl, 4- (R₇) -2-Triazolyl, 5- (R₇) -2-triazolyl, 4- (R₇) -1-Triazolyl, 5- (R₇)- 1-triazolyl, 5- (R₇) -1-tetrazolyl, and 5- (R₇) -2- Includes, but is not limited to, tetrazolyl. If possible, R₇By nitrogen The substituent is 1- (R₇) -2-tetrazolyl, 2- (R₇) -1-Tetrazolyl, 4 − (R₇) -1-piperazinyl. If possible, the ring is R₇At least once It may be replaced. NR containing heterocycle_TenR₁₄A preferred group for is 5- (R₁₄) -1-Tetrazo Lil, 2- (R₁₄) -1-Imidazolyl, 5- (R₁₄) -2-Tetrazolyl, 4 − (R₁₄) -1-piperazinyl. R₁₃Preferred rings for are (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3- , 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]) , (3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2 -, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl) Ryl), (3- or 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadia Zolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- Or 5-thiazolyl), (2-, 4-, or 5-oxazolidinyl), (2- , 4- or 5-thiazolidinyl) or (2-, 4- or 5-imida) Zolidinyl). R₇If the group is imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl or When optionally substituted with a heterocycle such as azolyl, the heterocycle itself may be R above for a functional nitrogen or carbon atom₈May be substituted if desired. And For example, 1- (R₈) -2-imidazolyl, 1- (R₈) -4-Imidazolyl, 1- (R₈) -5-imidazolyl, 1- (R₈) -3-Pyrazolyl, 1- (R₈) -4 -Pyrazolyl, 1- (R₈) -5-Pyrazolyl, 1- (R₈) -4-Triazolyl Or 1- (R₈) -5-triazolyl. If possible, the ring is R₈Once in Or more may be substituted. R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, -CH₁₂-C_5-6Cycloalkyl, unsubstituted Or -C substituted with a hydroxyl group_4-6Cycloalkyl, tetrahydrof La -3-yl, (3- or 4-cyclopentenyl), benzyl or Is optionally substituted with more fluorine._1-2Alkyl, and And-(CH_Two)_2-4OH; R_TwoIs methyl or fluoro-substituted alkyl Yes; compounds of formula (I) wherein W is alkynyl of 2 to 4 carbon atoms are preferred New Most preferably, R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, cyclopentyl, 3-hi Droxycyclopentyl, methyl or CF_TwoH is; X is YR_TwoAnd Y is Oxygen; X_TwoIs oxygen; X_ThreeIs hydrogen; X_FourIs hydrogen; R_TwoIs CF_Two H or methyl; W is acetylene or 1,3-butadiynyl; Is C (O) OR₁₄Is a compound of formula (I) Typical compounds are: 1,4-bis-{[c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphen) Nyl) -r-1-cyclohexanecarboxylic acid] -4-yl {buta-1,3-dii And 1,4-bis-{[methyl c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoate Xyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylate] -4-yl @ buta -1,3-diyne. These examples do not limit the invention in any way. Book Reference is made to the claims for the rights held by the inventors. Preparation method Synthetic scheme with textual explanation W is 1,3-butadiyne and A and B are as defined for formula (I) Compounds of formula (I) which are or are groups convertible to Z are described herein. A method disclosed by Eglington and Galbraith (G. albraith) [Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.), 1959, 889] in a suitable solvent, for example DMF or pyridine, or For example, in a combination such as pyridine / methanol / water, a suitable metal salt, For example, using copper acetate, for example, a molecule of the formula 1 To give a compound of Formula 3-Scheme 1 a) Cu (OAc)_Two, H_TwoO, DMF or C_FiveH_FiveN Similarly, W is 1,3-butadiynyl and A and B are Z as defined above Or a group convertible to Z,_FourIs X as defined above_FourOr X_FourStrange Compounds of formula (Ib), which are interchangeable groups, are prepared according to Eglington and Galbaith (J. Chem. Soc. , 1959, 889), such as, for example, DMF or pyridine. Copper acetate in a suitable solvent or solvent mixture such as pyridine / methanol / water Using an appropriate metal salt such as And a compound of formula 3-Scheme 2 obtained by coupling with It may be prepared by the method disclosed in the detailed description. a) Cu (OAc)_Two, H_TwoO or C_FiveH_FiveN W is 1,3-butadiyne and Z is Z as defined for formula (I). Or a compound of formula (Ib) which is a group convertible to Z, wherein W is completely saturated Reduction to a compound of formula (I) that is a hydrocarbon chain (ie, n-butyl) For example, using palladium metal, Tedeschi [Journal of O -Organic chemistry (J. Org. Chem.), 1962, 27, 2398] Or Suzuki and Kurosawa [Chemical Letters (Chem. Lett.), 1980, 1177] Is achieved according to the method of W of the formula (Ib) wherein W is 1,3-butadienyl To obtain the compound, W is 1,3-butadiynyl and Z is Z as defined above. Reduction of a compound of formula (Ib) or a group convertible to Z Zweifel and Polston [Journal of Amelie Borohydrogenation of the Kan Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1970, 92, 4086] -Proteolysis, or by Weifel et al. [Synthesis, 1977, 5 2] hydroalumination-proton decomposition method. Alternatively, W and Z are W and Z as defined above or W or Z A compound of formula (Ia), which is a group convertible to It may be prepared from ketones such as Chim 3 and its synthesis is co-pending US patent Patent Application No. 07 / 862,030 (filed on April 2, 1992) and subsequent applications USSN 07 / 968,762 (filed October 30, 1992) and And PCT Application No. PCT / US93 / 01991 (US designation as continuation application) And filed on March 5, 1993). The sum of such ketone starting materials Is described in co-pending U.S. application Ser. No. 07 / 862,083, now published. No. 07 / 968,753 and PCT application PCT / US93 / 02045. (Filed on March 5, 1993, with the United States designated as a continuation application). Similarly, W, X_FourAnd Z are W, X as defined for formula (Ib) above._FourAnd Z Or W, X_FourOr a compound of formula (Ib), which is a group convertible to Z, The above-cited US patent application, Ser. No. 07/86, filed Apr. 2, 1992, is incorporated herein by reference. The corresponding ketones such as 1-scheme 4 may be prepared. The synthesis of such ketone starting materials is described in the above-mentioned co-pending application USS N07 / 862,083 and subsequent applications. Z group of the compound of formula (Ia) and Z and X of the compound of formula (Ia)_FourGroup positive Depending on the exact nature, a co-pending U.S. application may be included in a concurrent application assigned to the same owner. As in the method described above, Z and X_FourA cup wherein the group is described herein It must be protected during the ring and / or reduction steps, followed by deprotection to yield the formula ( The compounds of Ia) and (Ib) are obtained. Such protecting groups are well known to those skilled in the art. You. [Green, T. and Watts, WGS, P.G.M.), Protecting Groups in Organic Synthesis ( ProtectiveGroups in Organic Synthesis), 2nd edition, edited by John Wiley and Sons, New York, 1991]. In a manner similar to that described in the co-pending patent application and in the examples below, Preparation of the compounds of formula (Ia) and formula (Ib) The compounds of formula (I) and (Ib) have distinct physical and biological properties Can exist in different diastereomeric forms, and such isomers can be It can be separated by a chromatographic method. The following examples are for illustrating the present invention and do not limit the present invention in any way. is not. Reference is made to claims for rights held by the inventor. Preparation method Description of synthesis method As in the method of Eglington and Galbraith (J. Chem. Soc., 1959, 889), W is 1,3-butadiynyl and A and B are Z or a group convertible to Z as defined above. Is converted to a solvent such as, for example, DMF or pyridine, Or a suitable metal such as copper acetate in a mixture such as pyridine / methanol / water The molecule of formula 1-scheme 1 is coupled with the molecule of formula 2-scheme 1 using a salt. To obtain a compound of Formula 3-Scheme 1 according to the method disclosed herein. Can be prepared. Example of synthesis Example 1 1,4-bis-{[methyl c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy Phenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylate] -4-yl @ buta-1 Of 3,3-diyne 1a) cis- [4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 4-formylcyclohexane-1-carboxylic acid] Under argon, cis- [4- (3-cyclopentylthio) in toluene (30 ml) was used. [Xy-4-methoxyphenyl) -4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid] (1.002 g, 2.01 mmol, 07 / 0862,0 filed on April 2, 1992) No. 30 and subsequent applications USSN 07 / 968,762 and PCT application PC Prepared in suspension as described in T / US93 / 01991) by hydrogenation in toluene. A 1.0 M solution of diisobutylaluminum (6.00 ml, 6.00 mmol) was added dropwise. I dropped it. The solution is stirred at room temperature for 2 hours and then at 0 ° C. saturated ammonium chloride The reaction was quenched with and diluted with ethyl acetate and 10% hydrochloric acid (50 ml). Extracted twice with ethyl. The extract was dried (magnesium sulfate) and evaporated. 5 : 95 flash chromatography eluting with methanol / dichloromethane Purification by chromatography gave cis- [4- (3-cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl) -4-formylcyclohexane-1-carboxylic acid] Obtained as a colored solid. 137-139 ° C.¹1 H NMR (400 MHz, CDC l_Three) Δ 9.31 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.75 (M, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2. 35 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.5-1.8 (M, 6H).1b) cis- [Methyl 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ru) -4-formylcyclohexane-1-carboxylate] 80% hydrogen in hexamethyl phosphoramidite (1 ml) at room temperature under argon The suspension of sodium bromide / mineral oil (0.029 g, 0.96 mmol) Cis- [4- (3-cyclopentyloxy-) in chlorophosphoramidite (1 ml). 4-methoxyphenyl) -4-formylcyclohexane-1-carboxylic acid] (0 .30 g, 0.87 mmol) was added dropwise. After 0.5 hour, dimethyl sulfate ( 0.090 ml, 0.96 mmol) was added and stirring was continued for another hour. Bored The reaction was quenched with aqueous ammonium chloride and extracted twice with EtOAc. Extract Washed three times with water, once with brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated. By flash chromatography eluting with 2: 8 ethyl acetate / hexane Purification gave cis- [methyl 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl). Enyl) -4-formylcyclohexane-1-carboxylate] Obtained as quality.¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 9.31 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.97 (s, 3) H), 3.68 (s, 3H), 2.56 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.30 ( m, 1H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.5-1.7 (m, 4H).1c) trans- [methyl 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Enyl) -4-ethynylcyclohexane-1-carboxylate] Dimethyl (diazome) dissolved in dry tetrahydrofuran (4 ml) at -78 ° C Tyl) phosphonate (0.407 g, 2.71 mmol, Seyferth, D; Marmor, R.S .; Hilbert, P.J.Org.Chem. 1971, 36 (10), 1379-1386). The cannula was used to dissolve potassium in tetrahydrofuran (4 ml) at -78 ° C. Um t-butoxide (0.344 g, 3.06 mmol). Fifteen After minutes, cis- [methyl 4- (3-) in tetrahydrofuran (4 ml) at -78 ° C. Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4-formylcyclohexane -1-carboxylate] (0.522 g, 1.53 mmol) was quickly added. Added. The reaction was gradually warmed to room temperature over 1 hour and stirred for another hour. Inactivate the reaction with saturated ammonium chloride, extract three times with dichloromethane, extract The material was dried (magnesium sulfate) and evaporated. 1: 9 ethyl acetate / hexane Flash chromatography eluting with trans- [methyl 4- (3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4-ethynylcyclohexa 1-carboxylate] as a colorless oil.¹H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H) ), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 12H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).1d) 1,4-bis-{[methyl c-4- (3-cyclopentyloxy-4- Methoxyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylate] -4-yl} Pig-1,3-diyne Trans- [Methyl 4- (3-cyclope) in dimethylformamide (2 ml) 4-methylphenyl-4-ethynylcyclohexane-1-ca Ruboxylate] (0.075 g, 0.21 mmol) and copper acetate monohydrate (0.25 g). 126 g, 0.63 mmol) at 65-70 ° C. under argon for 1 hour. Stir and then cool. Dilute the reaction with water and extract twice with ethyl acetate did. The extract was washed three times with water and once with brine, dried (magnesium sulfate) and dried. And evaporated. 2: 8 Flash chromatography eluting with ethyl acetate / hexane By purification by luffy, 1,4-bis-{[methyl c-4- (3-cyclope Butyloxy-4-methoxyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxyle To-4-yl} buta-1,3-diyne as a white solid. Melting point 130- 131 ° C. Elemental analysis C₄₄H₅₄O₈・ 1.25H_TwoAs O; Found: C, 72.16, H, 7.50.¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.09 (d, J = 2.2) Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 2.31 (m, 2H), 1.5-2.1 (m, 32H). Example 2 1,4-bis-{[c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ru) -r-1-cyclohexanecarboxylic acid] -4-ylbuta-1,3-diyne Preparation of 2a) trans- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) -4-Ethynylcyclohexane-1-carboxylic acid] Dimethyl (diazomethyl) phos dissolved in dry tetrahydrofuran (2 ml) Honate (0.30 g, 2.0 mmol, Seyferth, D; Marmor, R.S .; Hilbert, P.J. Or g. Chem. 1971, 36 (10), prepared as described in 1379-1386). Potassium t-butoxide (0.1 ml) dissolved in tetrahydrofuran (2 ml). 169 g, 1.50 mmol). After 15 minutes, tetrahydrofuran at -78 ° C Cis- [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoate in drofuran (4 ml). [Xyphenyl) -4-formylcyclohexane-1-carboxylic acid] (0.173 g, 0.5 mmol) was added quickly. Let the reactants warm up slowly for 1 hour To room temperature and stirred for an additional hour. Inactivate the reaction with saturated ammonium chloride Acidify with 10% hydrochloric acid, extract with dichloromethane three times, extract Dry (magnesium sulfate) and evaporate. Dissolved in 3: 1 ethyl acetate / hexane Separation by flash chromatography gave trans- [4- (3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -4-ethynylcyclohexa 1-carboxylic acid] as a white solid. 152-153 ° C.¹H N MR (400MHZ, CDCl_Three) Δ 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (Dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.8 0 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.07 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.62 ( m, 2H).2b) 1,4-bis-{[c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy) Cyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylic acid] -4-ylbuta-1,3 -Diyne Trans- [4- (3-Cyclopentyl) in dimethylformamide (2 ml) (Oxy-4-methoxyphenyl) -4-ethynylcyclohexane-1-carboxylic acid Acid] (0.101 g, 0.29 mmol) and copper acetate monohydrate (0.176 g, 0.20 g). (88 mmol) was stirred at 70-75 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. Was. Further, copper acetate monohydrate (0.176 g, 0.88 mmol) was added, and the mixture was stirred. Continued for 16 hours. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. Extract Washed three times with water, once with brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated. Flash chromatography eluting with 0.5: 5: 95 acetic acid / methanol / dichloromethane. Purification by chromatography afforded 1,4-bis-{[c-4- (3-cyclo Pentyloxy-4-methoxyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylic acid ] -4-yl @ buta-1,3-diyne as a white solid. Melting point> 230 ° C. Elemental analysis C₄₂H₅₀O₈Calculated: C, 72.44; H, 7.45; Found: C, 72.17; H, 7,27. Useful examples Example A Inhibitory effect of compounds of formula (I) on in vitro TNF production by human monocytes The inhibitory effect of the compound of formula (I) on in vitro TNF production by human monocytes is Badger et al., EPO Publication No. 0411754A2 (1991). February 6) and Hanna, WO 90/15534 (December 1990) 27) can be measured. Example B In vivo TN for compounds of formula (I) using two models of endotoxin shock F production activity was measured. The method used in these models was dger) et al., EPO Published Application No. 0411754A2 (February 6, 1991) and And Hannah, described in WO 90/15534 (December 27, 1990) Have been. The compound of Example 1 of the present invention is a serum level of TNF induced by endotoxin injection. Showed a positive in vivo response in the reduction of Example C Phosphodiesterase inhibitory activity of compounds of formula (I) And selectivity can be determined using five different groups of PDE isoenzymes. Different isoenzymes Tissues used as sources for the following are: 1) PDE Ib, pig Aorta; PDE Ic, guinea pig heart; 3) PDE III, guinea pig heart 4) PDE IV, human monocytes; and 5) PDE V (also referred to as "Ia"). , Dog trachea. Standard chromatography of PDEs Ia, Ib, Ic and III -Purification using techniques [Torphy and Seeslinski] -(Cieslinski), Molecular Pharmacol. (Mol. Pharmacol.), 37: 206-21 4, 1990]. PDE IV was analyzed by anion exchange chromatography followed by Reaction Kinetics Homogeneous by Using Phosphorus-Sepharose Chromatography Purify [Torphy et al., Journal of Biological Chemistry S Tree (J. Biol. Chem.), 267: 1798-1804, 1992]. Phosphodiesterase activity is measured by Torphy and Seeslinski. (Cieslinski) [Molecular Pharmacol., 37:20. 6-214, 1990]. The formulas of the embodiments described herein Positive IC in the nanomolar to μM range for compounds of (I)₅₀Is found You.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者カーピンスキー，ジョゼフ・エムアメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポッツタウン、ノース・シャーロット・ストリート 308番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Carpinski, Joseph M United States 19,644 Pennsylvania Pottstown, North Charlotte Su Treat 308

Claims

[Claims] 1. Formulas (Ia) and (Ib): [Where, R₁Are independently-(CR_FourR_Five)_nC (O) O (CR_FourR_Five)_mR₆, − (CR_FourR_Five)_nC (O) NR_Four(CR_FourR_Five)_mR₆, − (CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆, Or-(CR_FourR_Five)_rR₆(Here, a The alkyl moiety can be unsubstituted or substituted with one or more fluorines. Selected); m is 0 to 2; n is 1 to 4; r is 0-6; R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen or C_1-2Selected from alkyl; R₆Is independently hydrogen, methyl, hydroxy, aryl, halo-substituted aryl, Aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3Alkyl, Indah Nil, indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furani , Tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tet Lahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6Cycloalkyl, or 1 or C containing two unsaturated bonds_4-6Cycloalkyl (here, cycloalkyl or Or the heterocyclic moiety is unsubstituted or has 1 to 3 methyl groups or 1 Substituted with one ethyl group or one hydroxyl group); However, (A) R₆If is hydroxyl, m is 2; or (B) R₆If is hydroxyl, r is 2 to 6; or (C) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2 In the case of -tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, m is 1 or Is 2; or (D) R₆Is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2 In the case of -tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydrothienyl, r is not 1 I₆Is; (E) When n is 1 and m is 0, R₆Is-(CR_FourR_Five)_nO (CR_FourR_Five)_mR₆Is other than H; X is independently YR_Two, Fluorine, NR_FourR_FiveOr formylamine Re; Y is independently O or S (O)_m'Selected from; m 'is 0, 1 or 2; X_TwoIs independently O or NR₈Selected from; X_ThreeIs independently selected from hydrogen or X; X_FourIs independently H, R₉, OR₈, CN, C (O) R₈, C (O) OR₈, C (O ) NR₈R₈Or NR₈R₈Selected from; R_TwoIs unsubstituted or substituted with one or more fluorine,_Three Or -CH_TwoCH_ThreeIndependently selected from the group consisting of: s is 0-4; W is an alkyl having 2 to 6 carbon atoms, and having 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl or alkynyl having 2 to 6 carbon atoms; Z is independently C (Y ') R₁₄, C (O) OR₁₄, C (Y ') NR_TenR₁₄, C (NR_Ten) NR_TenR₁₄, CN, C (O) NR₈NR₈C (O) R₈, C (O) NR₈NR_TenR₁₄, C (NOR₁₄) R₈, C (NR₈) NR_TenR₁₄, C (NR₁₄) NR₈R₈, C (NCN) NR_TenR₁₄, C (NCN) SR₉, (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl) , (4- or 5-triazolyl [1,2,3]), (3- or 5-triazolyl) [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl) ), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3- or 5-oxadi Azolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thia Diazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4- -Or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) Or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl), wherein all The heterocyclic system is unsubstituted or R₁₄Replaced one or more times by Being done; Y 'is independently selected from O or S; R₇Is-(CR_FourR_Five)_qR₁₂Or C_1-6Alkyl (where R₁₂Or C_1-6A The alkyl group can be unsubstituted or unsubstituted or substituted with one to three fluorines. Substituted one or more times with substituted methyl or ethyl), -F , -Br, -Cl, -NO_Two, -NR_TenR₁₁, -C (O) R₈, -CO_TwoR₈, -O (CH_Two)_qR₈, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) NR_TenR₁₁, -O (CH_Two)_qC (O) R₉, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₉ , -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) NR_TenR₁₁ , -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)_TwoR₉, -S (O)_m'R₉, -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) NR_Ten,Also Is R₁₃Is; q is 0, 1 or 2; R₁₂Is independently R₁₃, C_3-7Cycloalkyl, (2-, 3- or 4-pyri Jill), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2-imidazolyl), pyrrolyl , Piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- or 3-thio Enyl), quinolinyl, naphthyl, or phenyl; R₈Is independently hydrogen or R₉Selected from; R₉May be independently optionally substituted by 1 to 3 fluorines C_1-4Selected from alkyl; R_TenIs independently OR₈Or R₁₁Selected from; R₁₁Is independently substituted by hydrogen or, optionally, 1 to 3 fluorines C_1-4Selected from alkyl; or R_TenAnd R₁₁Is NR_TenR₁ ₁ Are, together with the nitrogen atom, carbon or carbon and O, N or Is a 5-7 member comprising at least one other heteroatom selected from S May form a ring; R₁₃Is independently oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidi Selected from nil, isoxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl Each of these heterocycles is linked to each other via a carbon atom; R₁₄Is hydrogen or R₇Or R₈And R₁₄Is NR₈R₁₄Place that is If these are taken together with the nitrogen atom, they can only be carbon atoms or carbon atoms and O, Not comprising at least one other heteroatom selected from N or S And may form a 7-membered ring] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R₁Is -CH_Two-Cyclopropyl, cyclopentyl, 3-hydroxycyclo Pentyl, methyl or CF_TwoH and X is YR_TwoAnd Y is oxygen, X_Two Is oxygen and X_ThreeIs hydrogen and X_FourIs hydrogen and R_TwoIs CF_TwoH or meth W is acetylene or 1,3-butadiynyl, and Z is C (O) O R₁₄The compound according to claim 1, which is 3.1,4-bis-{[c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy) Phenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylic acid] -4-ylbuta-1,3- Diyne or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or 1,4-bis-{[methyl c-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxy) Cyphenyl) -r-1-cyclohexanecarboxylate] -4-yl {buta- 1,3-diyne The compound according to claim 2, which is 4. A compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition comprising: