JPH10510258A - Cephem compounds and their pharmaceutical uses - Google Patents

Cephem compounds and their pharmaceutical uses

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JPH10510258A
JPH10510258A JP8517485A JP51748596A JPH10510258A JP H10510258 A JPH10510258 A JP H10510258A JP 8517485 A JP8517485 A JP 8517485A JP 51748596 A JP51748596 A JP 51748596A JP H10510258 A JPH10510258 A JP H10510258A
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cephem
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amino
thio
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JP8517485A
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芳樹 吉田
弘 佐々木
啓二 松田
寿 高杉
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式： 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基または複素環（低級）アルキルを、Ｒ3はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕で表されるセフェム化合物および医薬上許容しうる塩の新規用途に関し、該化合物はHelicobacter Pyroliに対して抗菌活性を有し、抗Helicobacter Pyroli剤、抗胃炎剤、抗潰瘍剤および抗癌剤として有用である。 (57) [Summary] The present invention provides a compound represented by the formula: Wherein R 1 is aryl (lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl optionally having one or more suitable substituents, and one or more suitable substituents A lower alkenylthio (lower) alkyl, or a compound of the formula: (Wherein R 4 represents a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents, and A represents a lower alkylene optionally having one or more suitable substituents) R 2 represents a heterocyclic group or a heterocyclic (lower) alkyl optionally having one or more suitable substituents, and R 3 represents a group represented by the following formula: A carboxy or protected carboxy) compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound having antibacterial activity against Helicobacter Pyroli, an anti-Helicobacter Pyroli agent, an anti-gastritis agent , Anti-ulcer and anti-cancer agents.

Description

【発明の詳細な説明】 セフェム化合物およびその医薬用途 発明の分野 本発明は、セフェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途に関する 。 さらに詳細には、本発明はHelicobacter pyloriに対して抗菌活性を有するセ フェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途、該セフェム化合物また はその医薬上許容しうる塩を含有する医薬組成物、ならびに人間および動物にお ける潰瘍の予防および／または治療、および胃癌の予防方法に関する。 背景技術 現在、胃潰瘍および十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の治療に、Ｈ2−ブロッカー およびプロトンポンプ阻害剤等の酸分泌抑制剤、および粘膜防御因子増強剤が主 に用いられている。Ｈ2−ブロッカーおよびプロトンポンプ阻害剤の使用は治療 期間を短縮するが、疾患の再発の問題が未だ解決されていない。 Helicobacter pylori（H．pylori）はヒト胃上皮の粘液層で発見されたグラム 陰性菌であり、H．pylori感染は慢性胃炎および消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍お よび十二指腸潰瘍）等の胃腸疾患を誘発することが発見された。難治性潰瘍の治 療および潰瘍再発の予防のためのH．pylori除菌の効果の報告数が増えている。H ．pyloriに対して抗菌活性を有する薬物は、胃炎および潰瘍の治療および／また は予防に有用であり、そのような薬理作用を有する新規薬物が望まれている。 発明の開示 本発明の一つの目的は、Helicobacter pyloriに対して抗菌活性を有するセフ ェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途を提供することにある。該 セフェム化合物およびその医薬上許容しうる塩は、抗Helicobacter pylori剤、 抗胃炎剤、抗潰瘍剤および抗癌剤として有用である。該セフェム化合物およびそ の医薬上許容しうる塩は、抗Helicobacter pylori剤、抗胃炎剤、抗潰瘍剤およ び抗癌剤として、Ｈ2−ブロッカーおよびプロトンポンプ阻害剤等の酸分泌抑制 剤と併用してもよい。 本発明の更なる目的は、人間および動物におけるHelicobacter pylori感染に 起因する疾患の予防および／または治療処置のための、該セフェム化合物または その医薬上許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することに ある。 本発明の更なる目的は、人間および動物における胃炎、潰瘍〔例えば、消化性 潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍等）等〕、MALTリンパ腫、非 潰瘍消化不良、および胃癌等のHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防 および／または治療のための処置方法を提供することにある。 本発明に用いられるセフェム化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ3はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 該セフェム化合物（Ｉ）およびその塩は、下記反応式で説明される製造法によ って製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ 製造法１０ 製造法１１ （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同義であり、Ｒ5は保護された水酸基、およびＲ6 は保護されたカルボキシを意味する） 本明細書の記載において与えられる本発明の範囲に包含される本発明に用いら れるセフェム化合物（Ｉ）の種々の定義の好適な例を以下詳細に説明する。 「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子、好ましくは１ 〜４個の炭素原子を有する基を意味する。 好適な「低級アルキル」ならびに「アリール（低級）アルキル」、「アリール チオ（低級）アルキル」、「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」、「低級ア ルキルチオ」、「フェニル（低級）アルキル」、「フェニルチオ（低級）アルキ ル」等における「低級アルキル」部分としては、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖または分岐状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。 好適な「アリール」ならびに「アリール（低級）アルキル」、「アリールチオ （低級）アルキル」および「アリールチオ」における「アリール」部分としては 、Ｃ6−Ｃ10アリール、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチ ルおよびクメニルが挙げられ、より好ましくはフェニルである。 好適な「アリール（低級）アルキル」としては、ベンジル、フェネチル、α− メチルベンジルおよびナフチルメチルが挙げられ、より好ましくはフェニル（低 級）アルキルであり、最も好ましくはベンジルである。 上記アリール（低級）アルキルは、その芳香環上に１個またはそれ以上、好ま しくは１〜３個の適当な置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ン、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシルおよび低級アルキルチオを有して いてもよい。より好ましい置換基はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよ び低級アルキルである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）ア ルキル」における好適な「低級アルキル」部分は、１個またはそれ以上の適当な 置換基、例えばヒドロキシ、アミノ等を有していてもよい。 好適な「アリールチオ（低級）アルキル」としては、フェニルチオメチル、フ ェニルチオエチル、フェニルチオプロピルおよびフェニルチオブチルが挙げられ 、より好ましくはフェニルチオ（低級）アルキルであり、最も好ましくはフェニ ルチオメチルである。 「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」および「低級アルケニルチオ」にお ける好適な「低級アルケニル」部分としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖 または分岐状アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペ ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニルおよび２−ペンテニルが挙 げられ、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルである。 好適な「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」としては、ビニルチオメチル 、ビニルチオエチル、ビニルチオプロピル、１−プロペニルチオメチル、１−プ ロペニルチオエチル、アリルチオメチルおよびアリルチオエチルが挙げられ、よ り好ましくは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。 上記低級アルケニルチオ（低級）アルキルは、１個またはそれ以上、好ましく は１〜３個の適当な置換基、例えばシアノおよびカルバモイルを有していてもよ い。 好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分岐状アルコキシ、例えばメ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられ、好ましく は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。 好適な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードが挙げ られる。 好適な「ハロ（低級）アルキル」としては、クロロメチル、フルオロメチル、 ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリ クロロメチルおよび２−フルオロエチルが挙げられる。 好適な「低級アルキルアミノ」としては、モノ−またはジ（低級）アルキルア ミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ ノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミ ノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノお よびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノが挙げられる。 好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」における「アシル」部分としては 、カルバミン酸、スルホン酸、カルボン酸またはそれらのチオ酸から誘導される カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、脂肪族アシルおよび芳香族 アシルが挙げられる。 脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式脂肪族アシル、 例えば低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、低 級アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパ ンスルホニル）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケノイル（例えば、 アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル）、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルカン カルボニル（例えば、シクロヘキサンカルボニル）、低級アルコキサリル（例え ば、メトキサリル、エトキサリル）、低級アルカノイルカルボニル（例えば、ピ ルボイル）および低級アルカノイルオキシ（低級）アルカノイル（例えば、アセ トキシアセチル、アセトキシプロピオニル）が挙げられる。 芳香族アシルとしては、アロイル（例えば、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、 トルオイル、キシロイル）およびアレーンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホ ニル、トシル）が挙げられる。 好適な「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、 ペンチルチオ、イソペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられ、より好ましく は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオである。 好適な「低級アルケニルチオ」としては、ビニルチオ、１−プロペニルチオ、 アリルチオ、イソブロペニルチオ、１−ブテニルチオ、２−ブテニルチオ、１− ペンテニルチオおよび２−ペンテニルチオが挙げられ、より好ましくは（Ｃ2− Ｃ4）アルケニルチオである。 好適な「アリールチオ」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、トルイルチ オ、キシリルチオ、メシチルチオおよびクメニルチオが挙げられ、より好ましく はフェニルチオである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基」または「 複素環（低級）アルキル」における好適な「複素環」部分としては、１〜４個の 窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基 〔例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒ ドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例え ば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ −１，２，４−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリ ル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）等〕；１〜４個の窒素 原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例え ば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等）；１〜４ 個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、イソインド リル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等）；１または２個の酸素原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基〔例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（ 例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１， ２，５−オキサジアゾリル）等〕；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒 素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例 えば、モルホリニル、シドノニル等）；１または２個の酸素原子および１〜３個 の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベン ゾオキサジアゾリル等）；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基〔例えば、 チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジア ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル）、ジヒドロチアジニル等〕；１または２個の硫黄原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基（例えば、チアゾリジニル等）；１または２個の硫黄原子を含有する 不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例えば、チエニル 、ジヒド ロジチイニル、ジヒドロジチオニル等）；１または２個の硫黄原子および１〜３ 個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベン ゾチアジアゾリル等）；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好まし くは５または６員）複素単環基（例えば、フリル等）；１個の酸素原子および１ または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基（例えば、ジヒドロオキサチイニル等）；１または２個の硫黄原子 を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等 ）；および１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合 複素環基（例えば、ベンゾオキサチイニル等）等のような複素環基が挙げられる 。 上記複素環基は、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の適当な置換基、 例えば低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルチオ、アリールチオ 、低級アルケニルチオ低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ピロリ ジニルおよびモルホリニル等を有していてもよい。 Ｒ2の「複素環基」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽 和３〜８員複素単環基、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、低級アルキルを有していてもよく、１または ２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基 、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、および１または２個の硫 黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基が挙げられ、よ り好ましくはトリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリ ジル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾ リルおよびピリミジニルである。最も好ましくは１，２，３−トリアゾリル、１ ，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾ リル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ ラゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルおよ びピリミジニルである。 Ｒ2の「複素環（低級）アルキル」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低級アルキルが挙げられ、より好 ましくはピラゾリルを有する（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。最も好ましくはピラ ゾリルメチルである。 Ｒ4の「複素環基」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽 和３〜８員複素単環基、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、および１または２個の硫黄原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基が挙げられ、より好ましくはチアゾリル、チアジアゾリ ル（例えば、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、テ トラゾリル、ピリジルおよびチエニルである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」に おける好適な「低級アルキレン」としては、直鎖または分岐状アルキレン、例え ばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ チレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキレ ンであり、最も好ましくはメチレンおよびエチレンである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」に おける「適当な置換基」の好適な例としては、低級アルコキシイミノが挙げられ 、より好ましくはメトキシイミノである。 好適な「低級アルケニレン」としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖また は分岐状アルケニレン、例えばビニレン、プロペニレン、１−（または２−）ブ テニレン、１−（または２−または３−）ペンテニレン、１−（または２−また は３−）ヘキセニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（または２−ま たは３−）メチルプロペニレン、１−（または２−または３−）エチルプロペニ レン、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−）ブ テニレン等が挙げられる。より好ましくは（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレンであり、最 も好ましくはビニレンである。 好適な「保護されたカルボキシ」としては、常用の保護基によって保護された カルボキシ基、例えば置換または非置換低級アルコキシカルボニル（例えば、メ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル オキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、２−ヨードエ トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、置換または 非置換アリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル、４−ニトロフ ェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、および置換または非置 換アリール（低級）アルコキシカルボニル〔例えば、ニトロで置換されていても よいモノまたはジまたはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、 ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）〕等が挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ」としては、常用の保護基で保護されたヒドロ キシ、例えば低級アルコキシ（低級）アルコキシ（例えば、メトキシメトキシ） 、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ（例えば、メトキシエ トキシメトキシ）、置換または非置換アリール（低級）アルコキシ（例えば、ベ ンジルオキシ、ニトロベンジルオキシ）等の置換された低級アルコキシ；低級ア ルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキ シ）、アロイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、フルオレンカルボニルオキ シ）、低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、メトキシカルボニルオキシ、 エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカル ボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシ ルオキシカルボニルオキシ）、置換または非置換アリール（低級）アルコキシカ ルボニルオキシ（例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオ キシカルボニルオキシ）、アレーンスルホニルオキシ（例えば、ベンセンスルホ ニルオキシ、トシルオキシ）、アルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスル ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）等のアシルオキシ；およびトリ（低級 ）アルキルシリルオキシ（例えば、トリメチルシリルオキシ）が挙げられる。 目的化合物（Ｉ）の適当な塩は、慣用の無毒性塩のような医薬上許容しうる塩 であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン 酸塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）およびアルカリ 土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）が挙げられる。 製造法１〜１１における化合物(II)、(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)およ び(X)の塩の好適な例としては、目的化合物(I)で例示したものを参照すればよい 。 特に、本発明に使用した化合物(I)の好ましい例を次に示す。 １）Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2が１〜４個の窒素原 子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくは Ｒ1がフェニルチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2がトリアゾリルである。 最も好ましくはＲ1がフェニルチオメチルであり、およびＲ2が１，２，４−トリ アゾール−３−イルである。 ２）Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2が１または２個の硫 黄原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I )の化合物。より好ましくはＲ1がフェニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ2がチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ1がフェニルチオメチルであり、 およびＲ2が１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チアジ アゾール−５−イルである。 ３）Ｒ1がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ2が１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化 合物。より好ましくはＲ1がシアノを有する（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルチオ（Ｃ1− Ｃ6）アルキルであり、およびＲ2がトリアゾリルである。最も好ましくはＲ1が シアノを有するエテニルチオメチルであり、Ｒ2が１，２，４−トリアゾール− ３−イルである。 ４）Ｒ1がアリール（低級）アルキルであり、およびＲ2が１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基または適当な置換基を有していてもよく、１ または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がフェニル（低級）アルキルで あり、およびＲ2がトリアゾリル、チアジアゾリルまたは低級アルキルを有する チアジアゾリルである。最も好ましくはＲ1がベンジルであり、およびＲ2が１， ２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１， ２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルま たは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。 ５）Ｒ1が式 R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは低級アルキ レンを意味する）で表される基であり、およびＲ2が１〜４個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1が適当 な置換基を有するチアゾリルメチル、適当な置換基を有していてもよいチアジア ゾリルメチルまたは適当な置換基を有するチアジアゾリルチオメチルであり、お よびＲ2がトリアゾリルである。最も好ましくはＲ1が（１，２，５−チアジアゾ ール−３−イル）メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）メチル、（２ −ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）メチルまたは（５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチルであり、およびＲ2が１，２，４ −チアゾール−３−イルである。 本発明に使用した化合物(I)のその他の好適な例を次に示す。 １）Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2が１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がフェニルチオ（低級）アルキ ルであり、およびＲ2が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルであ る。最も好ましくはフェニルチオメチルであり、およびＲ2が１，２，４−トリ アゾール−３−イルまたは１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イルで ある。 ２）Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2が１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1 がフェニルチオ（低級）アルキル、およびＲ2が低級アルキルを有していてもよ いチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ1がフェニルチオメチルであり、お よびＲ2が１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾー ル−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである 。 ３）Ｒ1がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ2がａ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低 級アルキル、ｂ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｃ）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がシアノを有する低 級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、およびＲ2がトリアゾリル、ピラゾ リル（低級）アルキルまたはチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ1がシア ノを有するエテニルチオメチルであり、およびＲ2が１，２，４−トリアゾール −３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、（ピラゾール−４−イル） メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チアジアゾ ール−５−イルである。 ４）Ｒ1が１〜３個の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキ ルであり、およびＲ2がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜 ４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）適当な置換基 を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がハ ロゲンを有していてもよいフェニル（低級）アルキルであり、およびＲ2がトリ アゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、アミノを有 するチアジアゾリル、低級アルキルを有するトリアゾリル、チアゾリルまたはピ リジルである。最も好ましくはＲ1がベンジル、クロロベンジルまたはフルオロ ベンジルであり、およびＲ2が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２， ４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル、５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−チアゾリルまたは２−ピリジルであ る。 ５）Ｒ1が式 R4-A- または R4-S-A- 〔式中、Ｒ4はａ）適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子 および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１ または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは低級アルキ レンまたは低級アルケニレンを意味する〕で表される基であり、およびＲ2がａ ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する 不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有していても よく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜 ８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ1が適当な置換基を有す るチアゾリルメチル、適当な置換基を有していてもよいチアジアゾリルメチル、 適当な置換基を有するチアジアゾリルチオメチル、またはチエニルメチルであり 、およびＲ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル またはアミノを有するチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ1が（１，２， ５−チアジアゾール−３−イル）メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル ）メチル、（２−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メチ ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル、２−チエニルメチル または３−チエニルメチルであり、およびＲ2が１，２，４−トリアゾール−３ − イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルである。 本発明に使用した化合物(I)のその他の好適な例を次に示す。 Ｒ1がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の適 当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；アミ ノ、アシルアミノおよび低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；または１または２個の硫黄原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノを有して いてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表される基 であり、およびＲ2が低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３ 個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基；低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノまたはジ（低級 ）アルキルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた１ 〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜 ３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；１または２個の低級アル キルを有していてもよく、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合 複素環基；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和 縮合複素環基；または１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基 で置換された低級アルキルである式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がハロゲン 、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置 換 基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチオ（低級）アルキ ル；シアノおよびカルバモイルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基 を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4はピリジル；テトラゾリル；アミノ、低級アルカノイルアミノおよ び低級アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有してい てもよいチアゾリル；またはチエニルを、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノ を有していてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表 される基であり、Ｒ2は低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１ま たは２個の適当な置換基を有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミ ノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ 、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた適当な置換基を有し ていてもよいチアジアゾリル；ピリジル；ピリミジニル；ピラゾリル；アミノを 有していてもよいチアゾリル；低級アルキルを有していてもよいオキサジアゾリ ル；キノリル；イソキノリル；ベンゾチアゾリル；ピラゾリル（低級）アルキル ；または低級アルキルを有していてもよいテトラゾリルであり、およびＲ3がカ ルボキシである。 別のより好ましい化合物は、Ｒ1がハロゲンを有していてもよいフェニル（低 級）アルキル、フェニルチオ（低級）アルキル、シアノを有する低級アルケニル チオ（低級）アルキル、アミノを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル 、またはチエニル（低級）アルキルであり、Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリ ル、チアゾリル、ピリジル、低級アルキルを有するトリアゾリル、低級アルキル を有するチアジアゾリル、アミノを有するチアジアゾリル、または低級アルキル アミノを有するチアジアゾリルであり、およびＲ3がカルボキシである。 別のより好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルチオ（低級）アルキル、フェニル （低級）アルキル、またはシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキル であり、Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジア ゾリル、またはアミノを有するチアジアゾリルであり、およびＲ3がカルボキシ である。 別のより好ましい化合物は、Ｒ1がフェニル（低級）アルキル、Ｒ2が低級アル キルを有するチアジアゾリルまたはアミノを有するチアジアゾリルであり、およ びＲ3がカルボキシである。 最も好ましくはＲ1がベンジルであり、Ｒ2が５−メチル−１，３，４−チアジ アゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル であり、およびＲ3がカルボキシである。 化合物(I)の特に好ましい例を次に示す。 １）Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、Ｒ2がａ）１〜３個の適当な置 換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単 環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個の 硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり 、およびＲ3がカルボキシである式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がフェニル チオ（低級）アルキルであり、Ｒ2が低級アルキルを有していてもよいトリアゾ リルまたは低級アルキルを有していてもよいチアジアゾリルであり、およびＲ3 がカルボキシである。最も好ましくはＲ1がフェニルチオメチルであり、Ｒ2が１ ，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾール− ２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾー ル−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり 、およびＲ3がカルボキシである。 ２）Ｒ1がシアノを有するエテニルチオメチルであり、Ｒ2が１，２，４−トリア ゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、（ピラゾール−４− イル）メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チア ジアゾール−５−イルであり、およびＲ3がカルボキシである式(I)の化合物。 ３）Ｒ1がハロゲンを有していてもよいベンジルであり、Ｒ2がトリアゾリル、チ アジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、アミノを有するチアジ アゾリル、低級アルキルアミノを有するチアジアゾリル、低級アルキルを有する トリアゾリル、チアゾリルまたはピリジルであり、およびＲ3がカルボキシであ る式(I)の化合物。より好ましくはＲ1がベンジル、クロロベンジルまたはフルオ ロベンジルであり、Ｒ2が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４− トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４ −チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２− イル、５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル、２−チアゾリルまたは２−ピリジルであり、およびＲ3がカル ボキシである。最も好ましくはＲ1がベンジルであり、Ｒ2が５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イルであり、およびＲ3がカルボキシである。 ４）Ｒ1がアミノを有していてもよいチアゾリルメチル、またはチエニルメチル であり、Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル 、アミノを有するチアジアゾリルまたは低級アルキルアミノを有するチアジアゾ リルであり、およびＲ3がカルボキシである式(I)の化合物。より好ましくはＲ1 がチアゾール−４−イル−メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）メチ ル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、Ｒ2が１，２，４− トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジア ゾール−２−イルまたは５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾリル−２− イル、およびＲ3がカルボキシである。 本発明に使用したセフェム化合物(I)の製造法を、以下詳細に説明する。製造法１ 化合物(III)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、酸存在下、ホルミ ル基の脱離に付すことにより製造することができる。 好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）および無機 酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、塩化メ チレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン等のような溶 媒中、それらの混合溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行わ れる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加熱下で反応が行われる。製造法２ 化合物(V)またはその塩は、化合物(III)もしくはアミノ基におけるその反応性 誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)もしくはカルボキシ基におけるその反応 性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 化合物(IV)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン 化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応 性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換された燐酸（例えば、 ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化 燐酸）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えば、メ タンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ ソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ ロ酢酸）、または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸）のような酸との混合酸 無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ ール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例 えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル [(ＣＨ3)2Ｎ+＝ＣＨ−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ −ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオ エステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ ル）またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ ン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール） とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用する化合物(IV)の種 類によってそれらの中から任意に選択することができる。 化合物(IV)およびその反応性誘導体の好適な塩類としては、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ ム塩、マグネシウム塩）、アンモニウム塩、および有機塩基塩（例えば、トリメ チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）等のような塩基塩が挙 げられる。 化合物(III)のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(III)と アルデヒドまたはケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成する シッフの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化合物(III)と、ビ ス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド またはビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって 生成するシリル誘導体；および化合物(III)と三塩化燐またはホスゲンとの反応 によって生成する誘導体等が挙げられる。 反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、アセトン 、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの ような溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。これら の常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。 この反応において化合物(IV)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合に は、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ ミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メ チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ シ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソ プロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホス ホリル；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル（例えば、クロ ロギ酸エチル、クロロギ酸イロプロピル）；トリフェニルホスフィン；２−エチ ル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スル ホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベン ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；またはＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミドの塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメ チル、オキシ塩化燐または塩化オキサリルとの反応によって調製された所謂ビル スマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応が行われる 。製造法３ 化合物(Ib)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を、化合物(VI)またはそ の塩と反応させることにより製造することができる。 化合物(VI)の好適な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ リウム塩）が挙げられる。 この反応は通常、塩基の存在下に行われる。塩基の好適な例としては、トリエ チルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチ ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよぴピリジン等のような有機塩基、およびア ルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ 金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）およびアルカリ金属炭酸 水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等のような無機塩基 が挙げられる。 反応は通常、水、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキ シエタン等のような溶媒中、それらの混合溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさ ない他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる 。製造法４ 目的化合物(Ia)またはその塩は、化合物(Ib)またはその塩を、カルボキシ保護 基の脱離反応に付すことにより製造することができる。 この脱離反応において、全ての常法がカルボキシ保護基の脱離に用いられ、例 えば、加水分解、還元、ルイス酸を使用する脱離等が適用できる。カルボキシ保 護基がエステルの場合、加水分解またはルイス酸を用いる脱離によって脱離する ことができる。加水分解は、塩基または酸の存在下で好適に行われる。 好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウ ム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ ウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ウム）、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、アル カリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、お よびアルカリ金属リン酸水素塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素 二カリウム）等のような無機塩基；およびトリアルキルアミン（例えば、トリメ チルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ ルモルホリン、および１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−オン、 １，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンおよび１，５−ジアザビシク ロ〔５．４．０〕ウンデセン−５等のような有機塩基が挙げられる。塩基を使用 する加水分解は、しばしば水または親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で 行われる。 好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）および無機 酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。この加水分解は、通常、 水または有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、カルボキシ保護基および脱離方法に応じて適 宜選択される。 ルイス酸を用いる脱離は、置換または非置換アリール（低級）アルキルエステ ルの脱離に好適であり、化合物(Ib)またはその塩をルイス酸と反応させることに より行われる。ルイス酸の例としては、三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホ ウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタン（例えば、四塩化チタン、四臭化 チタン）、四ハロゲン化スズ（例えば、四塩化スズ、四臭化スズ）、ハロゲン化 アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）およびトリハロ 酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）が挙げられる。この脱離反 応は、陽イオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で好適に行 われ、通常ニトロアルカン（例えばニトロメタン、ニトロエタン）、ハロゲン化 アルキレン（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン）、ジエチルエーテル、二硫 化炭素のような溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。こ れら溶媒は単独または互いに混合して使用してもよい。 還元脱離は、ハロ（低級）アルキル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２ −トリクロロエチル）エステル、およびアリール（低級）アルキル（例えば、ベ ンジル）エステル等のような保護基の脱離を好適に行うことができる。 脱離反応に適用できる還元としては、金属（例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム） またはクロム化合物塩（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と、有機または無機 酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、塩酸）との組合せを用いる還元；または慣用 の金属触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル）の存在下における常法 の接触還元が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、常温または加温下で反応が行 われる。製造法５ 化合物(VII)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、化合物(VI)または その塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法３と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、溶媒、反応温度）は製造法３の説明 を参照すればよい。製造法６ 化合物(VIII)またはその塩は、化合物(VII)またはその塩を、酸存在下、ホル ミル基の脱離に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法１と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、酸、溶媒、反応温度）は製造法１の説明を 参照すればよい。製造法７ 化合物(Ib)またはその塩は、化合物(VIII)もしくはアミノ基におけるその反応 性誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)もしくはカルボキシ基におけるその反 応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法２と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度） は製造法２の説明を参照すればよい。製造法８ 化合物(IX)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を、カルボキシ保護基の 脱離反応に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法４と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度）は製造 法４ の説明を参照すればよい。製造法９ 化合物(Ia)またはその塩は、化合物(IX)またはその塩を、化合物(VI)またはそ の塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法３と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、溶媒、反応温度）は製造法３の説明 を参照すればよい。製造法１０ 化合物(X)またはその塩は、化合物(VIII)またはその塩を、カルボキシ保護基 の脱離反応に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法４と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度）は製造 法４ の説明を参照すればよい。製造法１１ 化合物(Ia)またはその塩は、化合物(X)もしくはアミノ基におけるその反応性 誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)またはその塩と反応させることにより製 造することができる。 この反応は、製造法２と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度） は製造法２の説明を参照すればよい。 出発化合物(II)は、特公昭５２−８３４９２号公報に記載されるような公知の 方法により製造することができる。 上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィーま たは再沈澱等の常法により単離、精製することができる。 それぞれの目的化合物(I)には、不斉炭素原子または二重結合に基づく光学異 性体および幾何異性体のような１またはそれ以上の立体異性体を含むことがある が、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包含される 。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、溶媒和〔例えば、包接 化合物（例えば、水和物等）〕を含む。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、それらの結晶形態およ び非結晶形態の両方を含む。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、胃液のような強酸にも 安定である。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、H．pyloriに対する抗菌 活性を有し、胃炎、潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍）、MALT リンパ腫および非潰瘍消化不良の予防および／または治療、および胃癌の予防に 有用である。セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、慢性胃炎お よび消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍）、MALTリンパ腫 および非潰瘍消化不良の予防および／または治療、および胃癌の予防のため、Ｈ2 −ブロッカー（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等）またはプ ロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等）等の酸分 泌抑制剤と共に投与してもよい。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、Ｈ2−ブロッカー(例え ば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等)またはプロトンポンプ阻害剤(例 えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等)等の酸分泌抑制剤と共に投与する 場合、胃炎、潰瘍〔例えば、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合 性潰瘍等）等〕、MALTリンパ腫、非潰瘍消化不良および胃癌等のHelicobacter p ylori感染に起因する疾患の予防および／または治療に特に有用である。 特に、セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、H．pyloriに対し て選択的抗菌活性を有するため、他の有用な腸内細菌に悪影響を及ぼすことなく H．pyloriに選択的に作用することができる。従って、セフェム化合物(I)および その医薬上許容しうる塩は、H．pylori除菌に利用でき、潰瘍の治療および／ま たは潰瘍の再発の予防に有用である。該セフェム化合物(I)およびその医薬 上許容しうる塩は、潰瘍の治療および／または潰瘍の再発の予防のため、Ｈ2− ブロッカー（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等）またはプロト ンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等）等の酸分泌抑 制剤と共に投与してもよい。 治療の目的で本発明の化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、そのまま 、あるいは経口または非経口投与に適した有機または無機の固体状または液状賦 形剤のような医薬上許容しうる担体と混合して該化合物を有効成分として含有す る医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤としては、カプセル、錠剤 、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。所望に応じて これら製剤中に、補助成分、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤およびラクトー ス、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タ ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂およびエチ レングリコールのようなその他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。 化合物(I)の投与量は患者の年齢および状態により変わりうるが、化合物(I)の 平均１回投与量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇおよび２０００ｍｇが潰瘍の治療 に有効である。一般に、１日当たり０．１ｍｇ／個体〜約２，０００ｍｇ／個体 の量を投与すればよい。 化合物(I)を酸分泌抑制剤と併用する場合、化合物(I)の酸分泌抑制剤に対する 重量比は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝０．０１／１〜１００／１ 好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝１／１〜１００／１ より好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝２．５／１〜５０／１ 別の好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝０．１／１〜１０／１ 本発明によれば、以下のことが提供できる。 (1) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のため に同時に、別々にまたは連続して使用する併用製剤として、セフェム化合物(I) またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤を含む製品。 (2) 酸分泌抑制剤を用いるHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療の補 助薬として用いるためのセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩。 (3) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のため に同時に、別々にまたは連続して使用する薬剤を製造するためのセフェム化合物 (I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤の使用。 (4) セフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、医薬として同時に、別々に または連続して使用するための製品。 (5) セフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、ならびに医薬上許容しうる 担体または賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。 (6) 経口投与にのみ適応することを特徴とし、有効成分として、セフェム化合物 (I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤を含む医薬組成物。 (7) ａ）セフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、およびｂ）酸分泌 抑制剤を、ｂ）に対してａ）を０．０１／１〜１００／１の重量比で含む製品。 (8) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制を必要とする患 者に、有効量のセフェム化合物(I)を投与することを含むHelicobacter pylori感 染に起因する疾患の治療または抑制方法。 (9) セフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分泌抑制剤に対してセフェム 化合物(I)を０．０１／１〜１００／１の重量比で、投与する上記(8)の方法。 (10)有効量のセフェム化合物(I)を、治療を必要とする動物に投与することを含 むHelicobacter pyloriに感染した動物の獣医的治療方法。 (11)セフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分泌抑制剤に対してセフェム 化合物(I)を０．０１／１〜１００／１の重量比で、投与する上記(10)の方法。 目的化合物(I)の有用性を示すために、化合物(I)の代表的化合物の薬理試験結 果を以下に示す。試験例１ （Helicobacter pyloriに対する抗菌活性）試験法 Helicobacter pyloriに対するin vitro抗菌活性を、後記の２倍寒天平板希釈 法により測定した。Helicobacter pyloriを、３％ウマ血清および２％デンプン を含有するブルセラ(Brucella)寒天平板上で３７℃、３日間、10％CO2下で培養 し、McFarland No．１の濁度までブルセラブロスに懸濁させた。この懸濁液を、 試験化合物を種々の濃度で含有する７％ウマ血液を補充したブルセラ寒天上に接 種し、３７℃、３日間、10％CO2下で培養後の最小阻止濃度(MIC)をμg/mlで表し た。試験化合物 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾ ール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（実施例２の化合物）試験結果 試験例２（マウスモデルにおける治療効果）試験法 約108cfu/mlのH．pylori FP 1757(1.5ml)を、一夜絶食させた４週齢雄性ICRマ ウス（日本SLC、浜松、日本）に経口感染させた。感染４日後、試験化合物を１ 日２回、0.32mg/kg/回の投与量で４日間、マウスに経口投与した。試験化合物は 、0.5％メチルセルロースに懸濁させてマウスに投与した。最終投与後２週間 でマウスを屠殺し、胃粘膜を削り、0.1Ｍリン酸緩衝液(1ml)中でホモジネートし た。0.1mlアリコートを３％ウマ血清、２％デンプンおよび抗生物質を含有する ブルセラ寒天平板上に接種した。全平板を37℃、10％CO2下で４または５日間培 養した。平板上に増殖したコロニーを数え、治療効果を評価した。試験化合物 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（実施例１６の化合物）試験結果 試験例３（亜急性毒性）試験法 0.5％メチルセルロースに懸濁させた試験化合物を、100または32mg/kg/日の投 与量で２週間、雄性ラットに経口投与した。試験化合物 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 （実施例８の化合物）試験結果 本発明をより詳細に説明するために、下記製造例および実施例を示す。製造例１ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(15.6g)のメタノール(78ml)およびテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に、濃塩酸(21.0ml)を加えた。室温で３時間攪拌後、これを酢酸エチル および水の混合物に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。 分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧蒸留することにより７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(6.64g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：2.73（3H，s）， 3.71（2H，dd，J=18.5Hz，57.9Hz）， 4.79（1H，d，J=5.1Hz），5.01（1H，d，J=5.1Hz）， 6.97（1H，s），7.2-7.5（10H，m）製造例２ 五塩化リン(3.15g)のジクロロメタン(32ml)溶液を、室温で20分間攪拌した。 この溶液に−15℃で３−フェニルチオ酢酸(2.42g)を加え、同じ温度で20分間攪 拌した。７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(6.63g)のテトラヒドロフラン(265ml)溶液に、Ｎ−トリメ チルシリルアセトアミド(3.78g)および上で得られた酸塩化物溶液を０℃で加え た。氷冷下で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入 れた。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(v/v))に付すことにより７β−［２ −（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(6.36g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：2.78（3H，s）， 3.65（2H，dd，J=18.5Hz，54.1Hz）， 3.70（2H，d，J=3.9Hz），5.02（1H，d，J=5.0Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.0Hz，9.3Hz），6.95（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），7.51（1H，d，J=9.3Hz）製造例３ 実施例１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−ホルムアミド−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：2.92（2H，d，J=15.3Hz）， 4.94（1H，d，J=4.9Hz）， 5.88（1H，dd，J=4.9Hz，9.0Hz），6.93（1H，s）， 7.1-7.5（11H，m），8.19（1H，s） Mass（m/z）=494製造例４ ７β−ホルムアミド−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(13.14g)のメタノール(65.7ml)溶液 に、濃塩酸(11.0ml)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル および水の混合物に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。 分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸 エチル）に付すことにより７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール−３ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.79 g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.44（2H，dd，J=17.9Hz，55.2Hz）， 4.73（1H，d，J=5.0Hz），4.91（1H，d，J=5.0Hz）， 6.96（1H，s），7.1-7.5（10H，m），8.14（1H，s）製造例５ ７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.28g)およびＮ−トリメチルシリルアセ トアミド(3.21g)のテトラヒドロフラン(40ml)中混合物を、０℃で30分間攪拌し た。この溶液に、臭化ブロモアセチル(0.60ml)を、氷冷下、攪拌しながら滴下し 、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml) および酢酸エチル(100ml)の混合物に攪拌しながら注ぎ入れた。有機層を分離し 、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル ）に付した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧蒸留することにより ７β−（２−ブロモアセトアミド）−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.93g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.42（2H，ABq，J=17.9Hz）， 3.71（2H，s），4.96（1H，d，J=4.72Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.77Hz，9.06Hz），6.91（1H，s）， 7.10-7.55（10H，m），7.74（1H，d，J=8.92Hz）， 8.27（1H，s）製造例６ ７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルおよび（Ｚ）−（２−シアノエテニル）チオ酢酸から、製造例２ の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝ア セトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.19（3H，s），3.74（2H，s）， 3.90（2H，dd，J=18.0Hz，55.7Hz）， 5.30（1H，d，J=4.9Hz），5.74（1H，d，J=10.5Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.9Hz，8.2Hz）， 6.93（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 7.66（1H，d，J=10.5Hz），9.32（1H，d，J=8.2Hz）製造例７ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルおよび５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ アゾールから、製造例３の方法と同様にして、３−（５−アミノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−ホルムアミド−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：1.79（2H，br s），3.38（2H，br s）， 4.90（1H，d，J=4.78Hz），5.79-5.90（1H，m）， 6.19（2H，br s），6.92（1H，s），7.10-7.70（15H，m）， 8.17（1H，s）製造例８ ３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−ホ ルムアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、製造例１の方 法と同様にして、７β−アミノ−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した 。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.44（2H，br s）， 3.55（2H，ABq，J=17.7Hz），4.87（1H，d，J=5.1Hz）， 5.09（1H，d，J=5.1Hz），6.93（1H，s）， 7.20-7.70（15H，m）製造例９ 製造例３および製造例４の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 (1) ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル (2) ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル製造例１０ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−トリアゾール(1.0g)およびサリチ ルアルデヒド(2.10g)のエタノール(15ml)中混合物を、２時間還流した。反応混 合物を冷却し、析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させることにより２ −（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−５−メルカプト−１，３，４−トリ アゾール（Ｅ，Ｚ−不明）(1.71g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：6.9-7.1（2H，m），7.4-7.6（1H，m）， 7.7-7.8（1H，m），9.24（1H，s），11.33（1H，s）， 13.49（1H，s），13.64（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=221（M+H+）製造例１１ 水(0.33ml)中水酸化カリウム(540mg)を、無水エタノール中４−ジメチルチオ セミカルバジド(974mg)に加え、透明溶液を得、二硫化炭素(639μl)を攪拌しな がら加えた。この溶液を室温で1.5時間、さらに還流温度で20時間攪拌した。こ れを真空乾燥で濃縮し、残渣を水(10ml)に溶かした。この溶液を濾過し、濾液を 濃塩酸でpH2-3に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより ５−ジメチルアミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール(0.90g)を 得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.92（6H，s），13.47（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=162（M+H+）製造例１２ 水(0.53ml)中水酸化カリウム(860mg)を、無水エタノール中モルホリン−１− チオカルボン酸ヒドラジド(2.1g)に加え、透明溶液を得た。二硫化炭素(1.02ml) を、氷冷下、攪拌しながら加え、1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、析出 物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥することにより２−メルカプト−５ −モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール カリウム塩(2.06g)を得た。 NMR（D2O，δ）：3.3-3.4（4H，m），3.8-3.9（4H，m） APCI-Mass（m/z）=204（M+H）+ 製造例１３ ２−アミノチアゾール(1.0g)およびチオシアン酸アンモニウム(1.60g)の酢酸( 5.0ml)溶液に、臭素(1.60g)の酢酸(3.0ml)溶液を、10℃で加えた。20℃で１時間 攪拌後、この混合物をテトラヒドロフランおよび水の混合物に注ぎ入れ、pH3.5 に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１(v/v))に付すことにより２−ア ミノ−５−チオシアナトチアゾール(1.33g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：7.43（1H，s），7.81（2H，br s）製造例１４ 水酸化ナトリウム(1.32g)の水(16.5ml)溶液に、２−アミノ−５−チオシアナ トチアゾール(1.30g)を加えた。10分間還流後、この混合物をテトラヒドロフラ ンに注ぎ入れ、pH3.5に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）に付すことにより２−アミノ−５− メルカプトチアゾール(335mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：6.99（1H，s），7.62（2H，br s） FAB-Mass（m/z）=133（M+H+）製造例１５ ４−アミノフェニル酢酸(453mg)の水(9ml)およびアセトン(9ml)溶液に、トリ エチルアミン(395mg)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(851mg)を加えた。室 温で３時間攪拌後、この混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入れ、pH7. 6に調整した。分離した水層を酢酸エチルに注ぎ入れ、pH3.0に調整した。分離し た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧蒸留することにより４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル酢酸（ 0.71 g）を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：1.47（9H，s），3.46（2H，s）， 7.11（2H，d，J=8.5Hz），7.37（2H，d，J=8.5Hz）， 9.27（1H，br s），12.23（1H，br s）製造例１６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(5.0g)のジクロロメタン(15ml)およびア ニソール(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１ 時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(250ml)に注ぎ入れた。析 出物を濾取し、乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸(3.34g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.42（3H，s）， 3.48，3.58（2H，ABq，J=14Hz）， 3.67，3.98（2H，ABq，J=18Hz）， 5.18（1H，d，J=5Hz），5.73（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.19（1H，d，J=8Hz）製造例１７ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(31.5g)のジクロロメタン( 90ml)およびアニソール(30ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(60ml)を15℃で加え、1 5〜25℃で70分間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(1.3L)に注ぎ 入れた。析出物を濾取し、乾燥することにより７β−アミノ−３−（５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸 トリフルオロ酢酸塩(26.9g)を得た。製造例１８ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(25.3g)のテトラヒ ドロフラン(400ml)、水(400ml)および炭酸水素ナトリウム(9.50g)混合物中溶液 を、１Ｎ塩酸(15ml)でpH7.0に調整し、酢酸エチルで洗浄した。この水溶液に、 酢酸エチル(300ml)およびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物を加えた。これを １Ｎ塩酸(80ml)でpH4.2に調整し、氷冷下で１時間攪拌した。析出物を集め、水 、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄し、乾燥することにより７ β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸(16.5g)を得た。 NMR（CF3COOD，δ)：3.15（3H，s）， 3.87，4.02（2H，ABq，J=18Hz）， 5.54（1H，d，J=5Hz），5.59（1H，d，J=5Hz）製造例１９ 五塩化リン(14.2g)のジクロロメタン(210ml)懸濁液を常温で30分間攪拌した。 この混合物にピリジン(553ml)を−15℃で攪拌しながら加え、さらに−20℃〜−1 5℃で30分間攪拌した。この混合物に、７β−（２−フェニルアセトアミド）− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(28g)を同じ温度で加えた。−10℃〜−５℃ で1.5時間攪拌後、反応混合物にメタノール(27.6ml)を−20℃〜−10℃で10分間 かけて滴下した。常温で50分間攪拌後、反応混合物に水(56ml)を氷冷下に加え、 同じ温度で30分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより７β −アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩酸塩(15.3g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.73（3H，s），3.78（2H，br s）， 5.27（1H，d，J=5Hz），5.39（1H，d，J=5Hz）， 6.98（1H，s），7.2-7.5（10H，m）製造例２０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから製造例１９ の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩酸塩を製造した 。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.82（2H，m），5.29（1H，d，J=5Hz）， 5.40（1H，d，J=5Hz），6.99（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 9.71（1H，s）製造例２１ 五塩化リン(28.5g)のジクロロメタン(420ml)懸濁液を常温で30分間攪拌した。 この混合物にピリジン(11.1ml)を−10℃で３分間かけて滴下し、−20℃〜−５℃ で30分間攪拌した。これに７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メ チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(56g)を−20℃で加えた。−20℃〜−５℃で1.5時間攪拌後 、メタノール(55.2ml)を−35℃〜−20℃で３分間かけて滴下した。５〜20℃で１ 時間攪拌後、水(110ml)を氷冷下に加え、同じ温度で30分間攪拌した。この混合 物を水(150ml)および炭酸水素ナトリウム(7.7g)の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ水酸 化ナトリウム溶液でpH7.5に調整した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水 および酢酸エチルを用いて粉砕することにより７β−アミノ−３−（５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(38g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.69（3H，s）， 3.51，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 4.93（1H，d，J=5Hz），5.15（1H，d，J=5Hz）， 6.94（1H，s），7.2-7.4（10H，m）製造例２２ 五塩化リン(19.0g)のジクロロメタン(380ml)懸濁液を常温で１時間攪拌して透 明溶液を得た。この溶液に２−（３−チエニル）酢酸(12.4g)を−20℃で撹拌 しながら加えた。これを−20℃〜−10℃で40分間攪拌して活性酸溶液を得た。一 方、７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(40g)のジクロロメタン(600ml)溶液に、Ｎ−トリメチルシリル アセトアミド(57g)を常温で加え、同じ温度で30分間攪拌した。この溶液に、上 で調製した活性酸溶液を20℃で加え、−20℃〜−13℃で45分間攪拌した。この混 合物を炭酸水素ナトリウム(61 g)の水(1.5L)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(1.5L) およびテトラヒドロフラン(0.5L)で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエ ーテルを用いて粉砕することにより７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド ］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル(47.2g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：2.79（3H，s）， 3.55，3.81（2H，ABq，J=18Hz），3.66（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.88（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.33（1H，d，J=8Hz），6.93（1H，s）， 7.01（1H，dd，J=1Hz，5Hz），7.1-7.2（1H，m）， 7.2-7.4（11H，m） FAB-Mass（m/z）=585.1（M+H+）製造例２３ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］ −３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル を製造した。 NMR（CDCl3，δ）：2.80（3H，s）， 3.55，3.81（2H，ABq，J=18Hz），3.84（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.88（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.48（1H，d，J=8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 6.93（1H，s），7.2-7.4（11H，m） FAB-Mass（m/z）=585.1（M+H+）製造例２４ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（ベンゾチアゾール −２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.77，4.04（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.37（1H，d，J=5.1Hz）， 5.99（1H，dd，J=5.1Hz，8.0Hz），6.96（1H，s）， 7.1-7.6（12H，m），7.92（1H，d，J=7.1Hz）， 8.07（1H，d，J=7.6Hz），8.17（1H，s）， 9.27（1H，d，J=9.0Hz）製造例２５ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.51，3.82（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.09（1H，d，J=5.1Hz）， 5.98（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz）， 6.69（1H，d，J=9.3Hz），6.99（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），8.26（1H，s），9.12（1H，s）製造例２６ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（チアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.42，3.58（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.00（1H，d，J=4.9Hz）， 5.91（1H，dd，J=4.9Hz，9.2Hz）， 6.65（1H，d，J=9.2Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.5（11H，m），7.86（1H，d，J=3.4Hz）， 8.20（1H，s）製造例２７ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(20.0g)のアセトニトリル(150ml)およびＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド(50ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールナト リウム塩(9.35g)を−40℃で加えた。−35℃〜−25℃で２時間攪拌後、この混合 物を、氷水、１Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留す ることにより７β−ホルムアミド−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(22.07g)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.24，3.43（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.94（1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.77（1H，d，J=9.1Hz），7.00（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），8.24（1H，s），8.49（1H，s）製造例２８ 製造例２７の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（１，２，３−ト リアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl3，δ）：2.89（1H，s），2.95（1H，s）， 4.83（1H，d，J:4.7Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.7Hz，9.1Hz）， 6.85（1H，d，J=9.1Hz），6.91（1H，s）， 7.2-7.5（10H，m），7.68（1H，s），8.10（1H，s）製造例２９ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.69，3.99（2H，ABq，J=17.9Hz）， 4.97（1H，d，J=5.3Hz），5.21（1H，d，J=5.3Hz）， 6.93（1H，s），7.1-7.6（12H，m）， 7.90（1H，d，J=7.3Hz），8.06（1H，d，J=7.6Hz）製造例３０ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.50（2H，br s）， 3.55，3.88（2H，ABq，J=17.8Hz）， 4.94（1H，d，J=5.1Hz），5.16（1H，d，J=5.1Hz）， 6.95（1H，s），7.2-7.4（10H，m），9.62（1H，s）製造例３１ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（チアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.44（2H，br s）， 3.51，3.77（2H，ABq，J=17.7Hz）， 4.90（1H，d，J=5.2Hz），5.14（1H，d，J=5.2Hz）， 6.94（1H，s），7.2-7.5（11H，m），7.86（1H，s）製造例３２ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，２，３−チアジアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 NMR（CDCl3，δ）：1.80（2H，br s）， 3.25，3.56（2H，ABq，J=17.9Hz）， 4.82（1H，d，J=5.2Hz），4.98（1H，d，J=5.2Hz）， 7.03（1H，s），7.2-7.4（10H，m），8.41（1H，s）製造例３３ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，２，３−トリアゾー ル−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した 。 NMR（CDCl3，δ）：3.23（1H，s），3.27（1H，s）， 3.49（2H，brs），4.72（1H，d，J=5.0Hz）， 4.92（1H，d，J=5.0Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），7.74（1H，s）製造例３４ 製造例３の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［ ２−（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−１，３，４−トリアゾール−５− イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.4-3.7（2H，m）， 3.54，3.71（2H，ABq，J=17Hz），5.25（1H，d，J=5Hz）， 5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 6.95（1H，s），7.1-7.6（16H，m），7.7-7.8（1H，m）， 9.19（1H，d，J=8Hz），9.44（1H，s），11.5（1H，br s）， 14.6（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=703.5（M+H+）実施例１ ３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール(646mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド(6ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(635mg)を加え、室 温で１時間攪拌した。７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタ ンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(3.0g)のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(24ml)溶液に、上で得られたチオール溶液を−30℃ で加えた。氷冷下、４時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に 注ぎ入れ、１Ｎ塩酸でpH5.0に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２ ：１(v/v))に付すことにより７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(540mg)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.39（2H，dd，J=18.0Hz，60.5Hz）， 3.59（2H，d，J=4.4Hz），4.94（1H，d，J=4.9Hz）， 5.81（1H，dd，J=4.9Hz，9.0Hz），6.92（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m），7.68（1H，dd，J=9.0Hz）， 8.12（1H，s）実施例２ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾ ール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(530mg) のジクロロメタン(1.59ml)溶液に、アニソール(0.53ml)およびトリフルオロ酢酸 (1.06ml)を氷冷下に加えた。同じ温度で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプロ ピルエーテルに注ぎ入れた。析出物を濾取し、酢酸エチルおよび水の混合物に溶 解させた。これを炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。分離した水層 を１Ｎ塩酸でpH4.5に調整し、非イオン吸着樹脂Diaion HP-20（商品名、三菱化 学工業製）のカラムクロマトグラフィー（溶出液；10％アセトニトリル水）に付 した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧濃縮し、凍結乾燥すること により７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリ アゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(0.3g)を得た。 IR（KBr）：1763，1608，1540（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.35（2H，dd，J=17.3Hz，57.7Hz）， 3.77（2H，d，J=3.5Hz），5.09（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=4.7Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.46（1H，s） Mass（m/z）=449.8 実施例３ 実施例１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：3.60（2H，dd，J=18.0Hz，70.7Hz）， 3.69（2H，dd，J=17.0Hz，25.3Hz）， 5.04（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.99（1H，s）， 7.0-7.2（15H，m），7.52（1H，d，J=9.3Hz）， 9.11（1H，s）実施例４ 実施例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1770，1670，1616（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.63（2H，dd，J=17.7Hz，82.4Hz）， 3.82（2H，d，J=3.2Hz），5.20（1H，d，J=4.9Hz）， 5.66（1H，d，J=4.9Hz），7.3-7.6（5H，m）， 9.46（1H，s） Mass（m/z）=467.0実施例５ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド(10ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール ナトリ ウム塩(356mg)を−10℃で加えた。０℃で1.5時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチ ルおよび水の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸でpH6.0に調整した。分離した有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキ サン：酢酸エチル＝２：１(v/v)に付すことにより７β−［２−（フェニルチオ ）アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(755mg)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.32（2H，dd，J=17.8Hz，53.7Hz）， 3.69（2H，dd，J=12.2Hz，26.7Hz）， 4.99（1H，d，J=5.1Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.1Hz，9.1Hz），7.01（1H，s）， 7.10-7.35（15H，m），7.53（1H，d，J=9.1Hz）， 8.46（1H，s）実施例６ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(720mg )のジクロロメタン(2.16ml)溶液に、アニソール(0.72ml)およびトリフルオロ酢 酸(1.44ml)を氷冷下に加えた。同じ温度で35分間攪拌後、反応混合物をジイソプ ロピルエーテルに注ぎ入れた。析出物を濾取し、テトラヒドロフラン(20ml)、酢 酸エチル(20ml)および炭酸水素ナトリウム水溶液(96mg/40ml)に溶解させた。分 離した水層を酢酸エチル(40ml)に加え、１Ｎ塩酸でpH2に調整した。分離した有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸 留した。残渣にエーテルを加えた。析出物を濾取し、エーテルおよびｎ−ヘキサ ンで順次洗浄することにより７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸(257mg)を得た。 IR（KBr）：3300，1790，1710，1650，1560，1540，1520，1440， 1360（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.52，3.83（2H，ABq，J=18Hz）， 3.76（2H，s），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.1-7.4（5H，m）， 8.92（1H，s），9.28（1H，d，J=8Hz）， FAB-Mass（m/z）=467.0（M+）実施例７ 製造例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：3.25（2H，s）， 3.43（2H，dd，J=17.9Hz，72.7Hz）， 4.99（1H，d，J=4.8Hz），5.30（1H，d，J=10.4Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.8Hz，8.8Hz），6.95（1H，s）， 7.1-7.5（11H，m），7.72（1H，d，J=8.8Hz）， 8.20（1H，s）実施例８ 実施例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：2214，1772，1670，1616（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.47（2H，dd，J=17.4Hz，58.9Hz）， 3.77（2H，s），5.20（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=10.5Hz），5.65（1H，d，J=4.7Hz）， 7.48（1H，d，J=10.5Hz），8.46（1H，s） Mass（m/z）=425.0実施例９ ３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール(490mg)のテトラヒドロフラン(5m l)および１，２−ジメトキシエタン(5ml)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(427 mg)を−10℃で攪拌しながら加え、同じ温度で20分間攪拌した。７β−（２−フ ェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)および１，２−ジメト キシエタン(10ml)溶液を、上で得られた溶液に−20℃で滴下し、−10℃〜５℃で ２時間攪拌した。反応混合物を0.1Ｎ塩酸(20ml)および酢酸エチル(30ml)の混合 物に注ぎ入れた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し残渣を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ ル＝１：２(v/v))に付した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧蒸留 することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−トリ アゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(351 mg)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.21，3.59（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.47（2H，s），4.90（1H，d，J=4.39Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.82Hz，9.31Hz），6.87（1H，s）， 7.10-7.40（15H，m），8.34（1H，brs）実施例１０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−トリアゾール−３ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(348mg)のジクロ ロメタン(1.5ml)およびアニソール(0.5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を氷 冷下、攪拌しながら加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をイソプロピ ルエーテル(30ml)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥した。これを飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液(10ml)、水(20ml)、テトラヒドロフラン(10ml)および酢酸 エチル(10ml)の混合物に溶解させた。水層を酢酸エチル(10ml)およびテトラヒド ロフラン(10ml)の混合物で洗浄した。この水層に酢酸エチル(20ml)およびテトラ ヒドロフラン(10ml)を加え、攪拌しながら１Ｎ塩酸でpH2.0に調整した。有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧蒸留することにより固体を得た。この固体を濾取し、酢酸エチルで 洗浄し、真空乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ １，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（ 154mg）を得た。 IR（Nujol）：3250，1755，1660，1530，1300（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.30，3.60（4H，m）， 5.16（1H，d，J=4.7Hz）， 5.60（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz），7.10−7.30（5H，m）， 8.69（1H，brs），9.14（1H，d，J=8.3Hz）， 14.2-14.6（1H，brs）実施例１１ ２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール(572mg)のテトラヒドロフラン( 6ml)および１，２−ジメトキシエタン(6ml)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(42 7mg)を−20℃〜−10℃で、攪拌しながら加え、同じ温度で20分間攪拌した。７β −（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム −４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)および１， ２−ジメトキシエタン(10ml)溶液を、上で得られた溶液に−10℃で加え、０℃で ２時間攪拌した。反応混合物を0.1Ｎ塩酸(20ml)および酢酸エチル(30ml)の混合 物に注ぎ入れた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより 残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメ タン：アセトン＝20：１(v/v))に付した。所望の化合物を含むフラクションを集 め、減圧蒸留することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１， ３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベン ズヒドリル(740mg)を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.43，3.78（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.64（2H，d，J=1.93Hz），5.03（1H，d，J=5.02Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.02Hz，9.09Hz）， 6.27（1H，d，J=9.04Hz），6.97（1H，s）， 7.20-7.40（15H，m），9.11（1H，s）実施例１２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(0.74g)のジク ロロメタン(3ml)およびアニソール(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を氷冷 下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル(60m l)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥した。析出物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液(12ml)、水(12ml)、テトラヒドロフラン(12ml)および酢酸エチル(12ml) の混合物に溶解させた。水層を酢酸エチル(8ml)およびテトラヒドロフラン(8ml) の混合物で２回洗浄した。酢酸エチル(30ml)をこの水層に加え、１Ｎ塩酸でpH2. 0に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧濃縮することにより固体を得た。固体を濾過し、酢酸エチル で洗浄し、真空乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸(172mg)を得た。 IR（Nujol）：1782，1693，1659，1535（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.52（2H，d，J=4.41Hz）， 3.57，3.89（2H，ABq，J=17Hz）， 5.23（1H，d，J=5.04Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.02Hz，8.31Hz）， 7.21-7.40（5H，m），9.25（1H，d，J=8.30Hz）， 9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=434.9（M+）実施例１３ 実施例１１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：2.71（3H，s），3.53（2H，d，J=3.71Hz）， 3.57，3.87（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.26（1H，d，J=4.98Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.00Hz，8.30Hz），6.97（1H，s）， 7.20-7.50（15H，m），9.28（1H，d，J=8.41Hz），実施例１４ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−（ ２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：2.73（3H，s）， 3.52，3.62（2H，ABq，J=14.0Hz）， 3.55，3.85（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.22（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.03Hz，8.28Hz）， 7.15-7.35（5H，m），9.24（1H，d，J=8.37Hz）， FAB-Mass（m/z）=448.9（M+）実施例１５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.5g)のテトラヒドロフラン(12ml)およ びジメトキシエタン(12ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール ナトリウム塩(443mg)を、氷冷下、攪拌しながら滴下し、同じ温度で３時間攪 拌した。反応混合物に酢酸エチル(100ml)および１Ｎ塩酸(20ml)を攪拌しながら 加えた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することに より７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.47g )を得た。 NMR（CDCl3，δ）：3.61（2H，s），4.88（1H，d，J=4.61Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.64Hz，8.44Hz），6.91（1H，s）， 7.05-7.35（15H，m），7.45（1H，d，J=7.35Hz）， 7.64（1H，s）実施例１６ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：1745，1695，1650，1535（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.27（2H，s）， 3.51（2H，ABq，J=13.9Hz，18.3Hz）， 5.09（1H，d，J=4.70Hz）， 5.62（1H，dd，J=4.69Hz，8.18Hz）， 7.10-7.30（5H，m），8.32（1H，br s）， 9.11（1H，d，J=8.25Hz） FAB-Mass（m/z）=417.9（M+）実施例１７ 実施例１５の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.4-3.6（2H，m）， 3.50，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.87（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.4（15H，m），8.84（1H，s）， 9.28（1H，d，J=8Hz）実施例１８ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：3.52-3.83（2H，ABq，J=18Hz）， 3.5-3.6（2H，m），5.20（1H，d，J=17Hz）， 5.79（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.2-7.3（5H，m）， 8.92（1H，s），9.24（1H，d，J=8Hz）実施例１９ 五塩化リン(738mg)のジクロロメタン(8ml)およびテトラヒドロフラン(4ml)溶 液に、（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸(488mg)を−15℃で加え 、氷冷下で30分間攪拌した。７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール− ３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.5g)のテトラ ヒドロフラン(23ml)溶液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(1.27g)を氷冷 下に加え、同じ温度で30分間攪拌した。それに、上で得られた酸塩化物溶液を氷 冷下に滴下し、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液(50ml)、水(50ml)および酢酸エチル(100ml)の混合物に、攪拌しながら 注ぎ入れた。有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧蒸留することにより７β−［２−（１，２，５−チアジアゾー ル−３−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.90g)を得た。実施例２０ ７β−［２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３ −（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(1.90g)のジクロロメタン(6ml)およびアニソール(2ml)溶液に 、トリフルオロ酢酸(4ml)を、氷冷下、攪拌しながら加え、同じ温度で１時間 攪拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル(120ml)に注ぎ入れ、得られた析 出物を濾取し、真空乾燥した。析出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)、 水(50ml)、テトラヒドロフラン(30ml)および酢酸エチル(30ml)の混合物に溶解さ せた。水層を酢酸エチル(20ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物で洗浄 し、攪拌しながら１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し、減圧蒸留することにより有機溶媒 を除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し、非イオン吸着樹脂Diaio n HP-20のカラムクロマトグラフィーに付した〔水(100ml)および10％イソプロピ ルアルコール水(300ml)で連続溶出〕。所望の化合物を含むフラクションを集め 、減圧蒸留することにより有機溶媒を除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH2. 0に調整し、テトラヒドロフラン(100ml)および酢酸エチル(100ml)の混合物で２ 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより固体 を得た。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥することにより７β−［２−（１ ，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−ト リアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(577mg)を得た。 IR（Nujol）：3263，1757，1660，1554，1298，1232（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.2Hz）， 4.02（2H，s），5.19（1H，d，J=4.75Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.75Hz，8.19Hz）， 8.72（1H，br s），8.75（1H，s），9.31 （1H，d，J=8.25Hz）， 14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=425.9（M+）実施例２１ 実施例１９の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル実施例２２ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.2Hz）， 3.60（2H，s），5.12（1H，d，J=4.75Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.62Hz，8.19Hz），6.95（1H，s）， 8.45（1H，s），8.72（1H，br s），9.05（1H，d，J=8.37Hz）， 12.2（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=467.9（M+）実施例２３ ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.88g)のメタノール(10ml)溶液に、濃塩酸(1.31 ml)を常温で加え、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液(30ml)、水(30ml)および酢酸エチル(50ml)の混合物に攪拌しながら 加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧蒸留することにより残渣を得た。残渣を酢酸エチル(30ml)で洗 浄し、真空乾燥することにより７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(639mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.34（2H，s）， 3.47（2H，ABq，J=17.3Hz），5.24（1H，d，J=4.78Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.74Hz，8.44Hz）， 6.25（1H，s），6.80-7.60（12H，m），8.73（1H，br s）， 8.98（1H，d，J=8.56Hz）実施例２４ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド］ −３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：3.37（2H，s）， 3.44（2H，ABq，J=17.3Hz）， 5.17（1H，d，J=4.74Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.64Hz，8.28Hz），6.24（1H，s）， 6.91（2H，s），8.67（1H，br s），8.93（1H，d，J=8.41Hz） FAB-Mass（m/z）=439.9（M+）実施例２５ ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール(2.0g)のテトラヒ ドロフラン(10ml)および１，２−ジメトキシエタン(10ml)溶液に、カリウムｔ− ブトキシド(1.70g)を−10℃で加え、氷浴中で30分間攪拌した。得られた析出物 を濾取し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄し、真空乾燥することにより固体(1 .08g)を得た。この固体(152mg)を、７β−（２−ブロモアセトアミド）−３−（ １，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル(0.5g)の１，２−ジメトキシエタン(5ml)溶液に、０℃〜−10℃で 加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)および１Ｎ 塩酸(10ml)の混合物に、攪拌しながら注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより ７β−［２−｛（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ｝ アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(346mg)を得た。実施例２６ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−｛（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ ｝アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：3.44（2H，ABq，J=17.3Hz）， 4.12（2H，ABq，J=13.5Hz），5.19（1H，d，J=4.76Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.89Hz，8.18Hz），8.72（1H，br s）， 9.28（1H，d，J=8.22Hz），14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=471.8（M+）実施例２７ 五塩化リン(949mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を常温で30分間攪拌した。こ の溶液に、（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）酢酸(849mg)およびテ トラヒドロフラン(5ml)を−15℃で攪拌しながら加えた。これを０℃〜５℃で30 分間攪拌した。 一方、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(30m l)溶液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(1.63g)を、30℃〜40℃で加え、 同じ温度で20分間攪拌した。反応混合物に、上で得られた溶液を氷浴中で滴下し 、同じ温度で２時間攪拌した。この反応混合物を水(50ml)および酢酸エチル(100 ml)の混合物に注ぎ入れた。 有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留す ることにより７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム −４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.91g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.61（2H，s）， 3.77（2H，ABq，J=17.7Hz），5.30（1H，d，J=5.04Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.02Hz，8.46Hz），6.96（1H，s）， 6.98（1H，s），7.20-7.50（10H，m），8.46（1H，s）， 9.22（1H，d，J=8.50Hz），9.65（1H，s），12.25（1H，s）実施例２８ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(2.91g)のメタノール(15ml)およびテトラヒドロフラン(5m l)溶液に、濃塩酸(1.86ml)を常温で加え、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合 物を炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)および酢酸エチル(60ml)の混合物に注ぎ入 れた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧蒸留することにより７β−［２−（２−アミノ−チアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.60g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.38（2H，s）， 3.76（2H，ABq，J=17.8Hz），5.30（1H，d，J=5.08Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.03Hz，8.47Hz），6.25（1H，s）， 6.89（2H，br s），6.98（1H，s）， 9.09（1H，d，J=8.57Hz），9.65（1H，s）実施例２９ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ −チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール −２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：1768，1655，1537，1342（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.73（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.25（1H，d，J=5.04Hz）， 5.81（1H，dd，J=5.01Hz，8.40Hz），6.33（1H，s）， 7.32（2H，br s），9.09（1H，d，J=8.42Hz），9.63（1H，s） FAB-Mass（m/z）=457（M+）実施例３０ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび（２−ホルムアミド −チアゾール−４−イル）酢酸から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［ ２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５− メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.67（3H，s），3.60（2H，s）， 3.72（2H，ABq，J=17.7Hz），5.28（1H，d，J=5.05Hz） 5.88（1H，dd，J=5.05Hz，8.42Hz），6.96（1H，s）， 6.97（1H，s），8.45（1H，s），9.17（1H，d，J=8.45Hz）， 12.2（1H，s）実施例３１ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２８の方法と同様にして、７β −［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−メ チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.68（3H，s），3.38（2H，s）， 3.71（2H，ABq，J=17.8Hz），5.27（1H，d，J=5.04Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.04Hz，8.46Hz），6.25（1H，s）， 6.88（2H，s），6.97（1H，s），7.20−7.50（10H，m）， 9.05（1H，d，J=8.54Hz）実施例３２ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２− （２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−メチル−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を 製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.72（3H，s），3.39（2H，s）， 3.69（2H，ABq，J=17.6Hz），5.23（1H，d，J=5.02Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.02Hz，8.39Hz），6.28（1H，s）， 7.06（2H，br s），9.02（1H，d，J=8.43Hz） FAB-Mass（m/z）=471（M+）実施例３３ ７β−アミノ−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび（２−ホルムアミド−チアゾール− ４−イル）酢酸から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［２−（２−ホル ムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。実施例３４ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルから、実施例２８の方法と同様にして、７β−［２−（２− アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 IR（Nujol）：1778，1664，1608，1524（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.33（2H，s），3.38（2H，s）， 5.18（1H，d，J=4.7Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.7Hz，8.5Hz），6.25（1H，s）， 6.89（2H，br s），6.95（1H，s），7.20-7.65（10H，m）， 8.26（1H，br s），8.94（1H，d，J=8.5Hz）実施例３５ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ− チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.36（2H，s），5.11（1H，d，J=4.7Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.7Hz，8.4Hz），6.25（1H，s）， 6.92（2H，br s），8.26（1H，br s）， 8.89（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=440（M+）実施例３６ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール ナトリウム塩から、実施例５の方 法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセト アミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.20（2H，s），3.53（2H，s）， 4.99（1H，d，J=4.8Hz），5.39（1H，d，J=10.5Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.8Hz，8.7Hz）， 6.92（1H，d，J=8.7Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.6（11H，m），8.02（1H，s）実施例３７ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（ ２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール −５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2214，1772，1751，1670（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.37（2H，dd，J=17.4Hz，39.2Hz） 3.77（2H，s），5.13（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=10.5Hz），5.01 （1H，d，J=4.7Hz）， 7.49（1H，d，J=10.5Hz），8.12（1H，s） FAB-Mass（m/z）=424.9実施例３８ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールから、実施例１１の方法と同様に して、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.57（2H，s）， 3.64（2H，dd，J=17.9Hz，54.2Hz）， 5.09（1H，d，J=5.0Hz），5.38（1H，d，J=10.3Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz），6.99（1H，s）， 7.2−7.5（11H，m），7.54（1H，d，J=9.0Hz）， 9.15（1H，s）実施例３９ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛ （２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1770，1616（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.71 （2H，dd，J=17.5Hz，80.7Hz）， 3.80（2H，s），5.29（1H，d，J=4.9Hz）， 5.60（1H，d，J=10.5Hz），5.72（1H，d，J=4.9Hz）， 7.51（1H，d，J=10.5Hz），9.43（1H，s） FAB-Mass（m/z）=442.0実施例４０ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール ナトリウム塩から、実施例５の 方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセ トアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.36（2H，dd，J=17.8Hz，38.4Hz）， 3.55（2H，s），5.05（1H，d，J=4.9Hz）， 5.40（1H，d，J=10.5Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.9Hz，8.8Hz），7.01（1H，s）， 7.1−7.4（12H，m），8.50（1H，s）実施例４１ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛ （２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1780，1683（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.69（2H，dd，J=17.5Hz，64.1Hz）， 3.73（2H，s），5.23（1H，d，J=4.9Hz）， 5.72（1H，d，J=10.5Hz）， 5.80（1H，dd，J=4.9Hz，8.2Hz）， 7.65（1H，d，J=10.5Hz），8.93（1H，s）， 9.32（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=442.0実施例４２ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１，２ ，３−トリアゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β− ［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.09（2H，dd，J=17.7Hz，21.5Hz）， 3.69（2H，dd，J=16.8Hz，22.7Hz）， 4.91（1H，d，J=4.8Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.8Hz，8.7Hz）， 6.97（1H，s），7.1−7.8（17H，m）実施例４３ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 IR（KBr）：1759，1683，1616（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.19（2H，dd，J=17.3Hz，35.6Hz）， 3.77（2H，dd，J=15.5Hz，19.7Hz）， 5.02（1H，d，J=4.6Hz），5.50（1H，d，J=4.6Hz）， 7.2−7.5（5H，m），8.09（1H，s） FAB-Mass（m/z）=449.8実施例４４ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４ −トリアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（CDCl3，δ）：2.43（3H，s）， 3.40（2H，dd，J=17.9Hz，54.1Hz）， 3.59（2H，d，J=4.8Hz），4.95（1H，d，J=4.9Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.8Hz，9.0Hz）， 6.90（1H，s），7.1-7.5（15H，m）， 7.66（1H，d，J=9.0Hz）実施例４５ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３， ４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセト アミド］−３−（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1755，1666，1560（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.37（3H，s）， 3.44（2H，dd，J=14.9Hz，32.6Hz），3.75（2H，s）， 5.17（1H，d，J=4.8Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.17（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=464.0実施例４６ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび１−メチル−１，３，４ −トリアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（CDCl3，δ）：3.31，3.39（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.55（3H，s），3.69（2H，d，J=5.8Hz）， 4.96（1H，d，J=4.9Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.9Hz，9.2Hz）， 6.97（1H，s），7.1-7.5（15H，m）， 7.69（1H，d，J=9.2Hz），8.56（1H，s）実施例４７ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−１，３， ４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセト アミド］−３−（１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1672，1514（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.22，3.32（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.65（3H，s），3.75（2H，s），5.13（1H，d，J=4.8Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz）， 7.1−7.4（5H，m），8.76（1H，s）， 9.17（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=463.9実施例４８ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４ −チアジアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β− ［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl3，δ）：2.75（3H，s）， 3.40，3.68（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.63，3.74（2H，ABq，J=17.0Hz）， 5.00（1H，d，J=5.1Hz）， 5.86（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），7.54（1H，d，J=9.3Hz）実施例４９ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセ トアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1786，1668，1535（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.73（3H，s）， 3.53，3.83（2H，ABq，J=17.5Hz），3.76（2H，s）， 5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.27（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=480.9実施例５０ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１−メ チルテトラゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−テトラゾール−５− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.37，3.67（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.66（2H，d，J=3.2Hz），3.80（3H，s）， 5.03（1H，d，J=5.1Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.98（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m），7.54（1H，d，J=9.3Hz）実施例５１ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−テトラゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1670，1523（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.38（2H，d，J=6.9Hz）， 3.39，3.62（2H，ABq，J=17.4Hz），3.76（3H，s）， 5.20（1H，d，J=4.9Hz）， 5.76（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=465.0実施例５２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.38（3H，s）， 3.43，3.55（2H，ABq，J=17.4Hz），3.52（2H，s）， 5.22（1H，d，J=4.7Hz）， 5.73（1H，dd，J=4.7Hz，8.4Hz），6.92（1H，s）， 7.1−7.4（15H，m），9.18（1H，d，J=8.4Hz）， 14.1（1H，s）実施例５３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから 、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1755，1666，1562（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.36（3H，s）， 3.39，3.53（2H，ABq，J=17.3Hz），3.51（2H，s）， 5.16（1H，d，J=4.7Hz）， 5.64（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.15（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=432.0実施例５４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.33（2H，d，J=1.7Hz），3.51（3H，s）， 3.64（2H，s），4.94（1H，d，J=4.8Hz）， 5.85（1H，dd，J=4.8Hz，9.0Hz）， 6.64（1H，d，J=9.0Hz），6.94（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），8.34（1H，s）実施例５５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから 、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ １−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1664，153（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.22，3.33（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.48，3.55（2H，ABq，J=14.0Hz），3.65（3H，s）， 5.12（1H，d，J=4.8Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.2-7.4（5H，m）， 8.76（1H，s），9.14（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=432.0実施例５６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１−メチルテト ラゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.39，3.76（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.55（2H，s），3.79（3H，s），5.04（1H，d，J=5.0Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.22（1H，d，J=9.1Hz），6.95（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m）実施例５７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル−テトラゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル− テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1784，1666，1531（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.42，3.62（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.52（2H，d，J=5.2Hz），4.05（3H，s）， 5.18（1H，d，J=4.8Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.17（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=433.0実施例５８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトチアゾールから、実施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.53（2H，d，J=3.8Hz）， 3.54，3.77（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.26（1H，d，J=5.0Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），7.90（2H，s）， 9.26（1H，d，J=8.4Hz）実施例５９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にし て、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1660，1537（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.52（2H，d，J=4.3Hz）， 3.50，3.74（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.21 （1H，d，J=4.9Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1-7.4（5H，m）， 7.88（2H，s），9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=434.0実施例６０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−アミノ−２−メルカプト−１ ，３，４−チアジアゾールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２− フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.53（2H，d，J=3.3Hz）， 3.56，3.65（2H，ABq，J=18.6Hz）， 5.22（1H，d，J=4.9Hz）， 5.78（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.96（1H s）， 7.2-7.6（15H，m），7.69（2H，s）， 9.20（1H，d，J=8.3Hz）実施例６１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルか ら、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− （５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3261，1770，1656，1537（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.52（2H，d，J=4.2Hz）， 3.47，3.63（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.16（1H，d，J=4.8Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.1-7.4（5H，m）， 7.63（2H，s），9.15（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=450.0実施例６２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトピリジンから、実 施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピ リジン−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.53（2H，d，J=4.0Hz）， 3.56，3.89（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.29（1H，d，J=5.0Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz），6.92（1H，s）， 7.1-7.4（7H，m），7.77（1H，dt，J=1.9Hz，7.7Hz）， 8.48（1H，d，J=3.9Hz），9.29（1H，d，J=8.4Hz）実施例６３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして 、 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1660，1537（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.53（2H，s）， 3.51，3.88（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.26（1H，d，J=4.9Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.9Hz，8.4Hz），7.1−7.4（7H，m）， 7.75（1H，dt，J=1.8Hz，7.8Hz）， 8.45（1H，d，J=4.0Hz），9.26（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=427.9実施例６４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトピリミジンから、実施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ピリミジン−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.53（2H，d，J=5.6Hz）， 3.71，3.94（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.27（1H，d，J=5.0Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz），6.91（1H，s）， 7.1-7.4（16H，m），8.66（2H，d，J=4.9Hz）， 9.32（1H，d，J=8.5Hz）実施例６５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリミジン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にし て、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリミジン−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1788，1656，1560（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.54（2H，d，J=5.4Hz）， 3.69，3.98（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz）， 7.1-7.4（6H，m），8.66（2H，d，J=4.9Hz）， 9.29（1H，d，J=8.5Hz） FAB-Mass（m/z）=429.2実施例６６ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−ニトロフェニル酢酸から、実施 例２７ の方法と同様にして、７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３− （１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルを製造した。実施例６７ ７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−トリアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施 例２ の方法と同様にして、７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３−（ １，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を 製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.44（2H，ABq，J=17.2Hz）， 3.72（2H，s），5.17（1H，d，J=4.8Hz）， 5.66（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz）， 7.55-7.75（2H，m），8.05−8.20（2H，m）， 8.70（1H，br s），9.26（1H，d，J=8.2Hz）， 14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=463（M++1）実施例６８ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−チエニル酢酸から、実施例２７ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ルを製造した。実施例６９ ７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−トリアゾール−２ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４− トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.75（1H，s），5.18（1H，d，J=4.8Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz）， 6.90−6.96（2H，m），7.35（1H，dd，J=1.6Hz，4.8Hz）， 8.67（1H，br s），9.15（1H，d，J=8.3Hz）， 14.4（1H，br s）実施例７０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−チエニル酢酸から実施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.62（2H，ABq，J=17.9Hz）， 3.67（2H，s），5.04（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91（1H，dd，J=5.1Hz，9.2Hz）， 6.37（1H，d，J=9.2Hz），6.90-7.40（13H，m）， 9.11（1H，s）実施例７１ ７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから実施例２の 方法と同様にして、７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.54（2H，s）， 3.73（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.01-7.04（1H，m）， 7.26（1H，m），7.43-7.48（1H，m）， 9.19（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441（M+）実施例７２ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−チエニル酢酸から実施例２７ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.62（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.86（2H，s），5.05（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.1Hz，9.2Hz）， 6.47（1H，d，J=9.2Hz），6.90−7.45（14H，m）， 9.12（1H，s）実施例７３ ７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した 。 IR（Nujol）：1784，1660，1535（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.73（2H，ABq，J=17.6Hz）， 3.76（2H，s），5.25（1H，d，J=5.0Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），6.92-7.00（2H，m）， 7.36（1H，dd，J=2.2Hz，4.8Hz）， 9.28（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441（M+）実施例７４ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−フルオロフェニル酢酸から、実施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド −３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.50-3.60（2H，m）， 3.75（2H，ABq，J=17.8Hz），5.27（1H，d，J=5.0Hz）， 5.86（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz）， 6.97（1H，s），6.90-7.40（14H，m）， 9.32（1H，d，J=8.3Hz），9.63（1H，s）実施例７５ ７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.56（2H，m）， 3.74（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.0-7.45（4H，m）， 9.29（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451（M+-1）実施例７６ ７β−アミノ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび４−フルオロフェニル酢酸から、実施 例２７ の方法と同様にして、７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド−３ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.60（2H，ABq，J=17.9Hz），3.62（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.52（1H，d，J=9.1Hz），6.92（1H，s）， 6.92-7.40（14H，m），9.11（1H，s）実施例７７ ７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.51（2H，s）， 3.72（2H，ABq，J=17.6Hz），5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.05-7.35（4H，m）， 9.24（1H，d，J=8.0Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=453（M++1）実施例７８ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−クロロフェニル酢酸から、実 施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.50（2H，s），3.61（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz）， 6.70（1H，d，J=9.0Hz），6.97（1H，s）， 7.05-7.40（14H，m），9.11（1H，s）実施例７９ ７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.50-3.60（2H，m）， 3.73（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.15-7.40（5H，m）， 9.30（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=469（M+）実施例８０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−（３−チエニル）アクリル酸 から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［３−（３−チエニル）アクリロ イルアミノ］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl3，δ）：3.63（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.09（1H，d，J=5.0Hz）， 6.07（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz）， 6.34（1H，d，J=15.5Hz），6.75（1H，d，J=9.0Hz）， 6.97（1H，s），7.20−7.50（13H，m）， 7.78（1H，d，J=15.5Hz），9.12（1H，s）実施例８１ ７β−［３−（３−チエニル）アクリロイルアミノ］−３−（１，３，４−チ アジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル から、実施例２の方法と同様にして、７β−［３−（３−チエニル）アクリロイ ルアミノ］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.30（1H，d，J=5.0Hz）， 5.93（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz）， 6.55（1H，d，J=15.7Hz），7.33（1H，d，J=5.0Hz）， 7.54（1H，d，J=15.7Hz）， 7.62（1H，dd，J=2.9Hz，5.0Hz）， 7.86（1H，d，J=2.9Hz），9.13（1H，d，J=8.4Hz）， 9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=453（M+）実施例８２ ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルおよびフェニルチオ酢酸から、実施例２７の方法と 同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラゾール −４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.78（2H，s），4.08（2H，s）， 4.57（2H，s），5.17（1H，d，J=4.7Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），6.86（1H，s）， 7.1-7.6（15H，m），7.81（1H，s），8.31（1H，s）， 9.21 （1H，d，J=8.3Hz）実施例８３ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル ）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラ ゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1759，1660，1578（cm-1） NMR（D2O，δ）：3.38（2H，dd，J=17.2Hz，43.1Hz）， 3.78（2H，dd，J=3.9Hz，12.2Hz）， 3.92（2H，dd，J=14.4Hz，19.9Hz）， 4.93（1H，d，J=4.6Hz），5.50（1H，d，J=4.6Hz）， 7.2-7.7（7H，m） FAB-Mass（m/z）=463.0実施例８４ ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルおよび（Ｚ）−（２−シアノエテニル）チオ酢酸か ら、実施例２７の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテ ニル）チオ｝アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.75（2H，s），3.88（2H，s）， 4.07（2H，d，J=3.9Hz），5.19（1H，d，J=4.6Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.6Hz，8.1Hz）， 5.74（1H，d，J=10.6Hz），6.85（1H，s）， 7.2-7.7（12H，m），7.68（1H，d，J=10.6Hz）， 9.27（1H，d，J=8.1Hz）実施例８５ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シア ノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1772，1683，1670（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.74（2H，s），3.79（2H，d，J=4.3Hz）， 4.02（2H，d，J=3.5Hz），5.11（1H，d，J=4.5Hz）， 5.58（1H，dd，J=4.5Hz，8.0Hz）， 5.73（1H，d，J=10.5Hz），7.56（2H，s）， 7.67（1H，d，J=10.5Hz），9.22（1H，d，J=8.0Hz） FAB-Mass（m/z）=438.0実施例８６ ７β−アミノ−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−チエニル酢酸か ら、実施例２７の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセトアミ ド］−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.55（2H，s）， 3.52，3.66（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.23（1H，d，J=4.9Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.95（1H，s）， 7.02（1H，d，J=4.9Hz），7.2-7.6（12H，m）， 7.68（2H，s），9.15（1H，d，J=8.3Hz）実施例８７ ７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］−３−（５−アミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセ トアミド］−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3270，1772，1654，1541（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.54（2H，s）， 3.45，3.63（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.17（1H，d，J=4.9Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 7.01（1H，dd，J=1.2Hz，4.9Hz），7.25（1H，s）， 7.45（1H，dd，J=3.0Hz，4.9Hz），7.62（2H，s）， 9.10（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=455.9実施例８８ オキシ塩化リン(268μl)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(220μl)および酢 酸エチル(0.7ml)の混合物に、氷冷下で滴下した。同じ温度で10分間攪拌後、析 出物が生じるまで冷却した。この懸濁液にテトラヒドロフラン(10ml)を加え、同 じ温度で30分間攪拌した。これに、３−クロロフェニル酢酸(403mg)を加え、同 じ温度で30分間攪拌することにより活性酸溶液を得た。一方、７β−アミノ−３ −（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、Ｎ−トリメチル シリルアセトアミド(845mg)を加え、室温で30分間攪拌することにより透明溶液 を得た。この溶液に、上で調製した活性酸溶液を−20℃で加え、−25℃〜−10℃ で１時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム(2g)の水(50ml)溶液に注ぎ 入れた。これを酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出物を水および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕することにより７β−［２−（３−クロロ フェニル）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(955mg)を得た。 IR（KBr）：3400，1790，1730，1670，1530，1490，1380，1280， 1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.3-3.7（4H，m），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.74（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.93（1H，s）， 7.2-7.6（14H，m），8.70（1H，br s）， 9.23（1H，d，J=8Hz），14.5（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=618（M+H+）実施例８９ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−クロロフェニル）アセトア ミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3400，3270，2920，1780，1660，1550，1350， 1240（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.37，3.58（2H，ABq，J=17Hz）， 3.56，3.58（total 1H，eachs）， 5.17（1H，d，J=5Hz）， 5.66（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.2-7.4（4H，m）， 8.68（1H，br s），9.19（1H，d，J=8Hz），14.4（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=451.9（M+H+）実施例９０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.0g)および（Ｚ）−２−（２−カルバモ イルエテニルチオ）酢酸(451mg)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を、氷 冷下に加え、同じ温度で3.5時間攪拌した。得られた粘稠固体をテトラヒドロフ ランで洗浄し、テトラヒドロフラン(10ml)および水(20ml)の混合物に溶解させた 。この溶液を酢酸エチル(20ml)で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを 用いて粉砕することにより（Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル ）チオ］アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(443mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.39，3.58（2H，ABq，J=17Hz）， 5.26（1H，d，J=5Hz），5.76（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 5.89（1H，d，J=10Hz），6.88（2H，br s），6.93（1H，s）， 7.04（1H，d，J=10Hz），7.2-7.6（10H，m）， 8.74（1H，br s），9.15（1H，d，J=8Hz），14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=609.0（M+H+）実施例９１ （Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル）チオ］アセトアミド］ −３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(400mg)のジクロロメタン(1.2ml)溶液に、アニソール(0.4 ml)およびトリフルオロ酢酸(0.8ml)を、氷冷下に加えた。同じ温度で１時間攪拌 した後、この溶液をジイソプロピルエーテルに注ぎ入れた。得られた析出物を濾 取し、酢酸エチル(30ml)、テトラヒドロフラン(15ml)および炭酸水素ナトリウム 水溶液(30ml)の混合物に溶解させた。分離した水層を１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し 、非イオン吸着樹脂Diaion HP-20(20ml)のカラムクロマトグラフィー（溶出液； ５〜10％ジイソプロピルアルコール水溶液）に付した。溶離液を真空下で濃縮し 、凍結乾燥することにより（Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル ）チオ］アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(55mg)を得た。 IR（KBr）：3500-3200，1763，1657，1610，1570，1394，1354， 1261cm-1 NMR（D2O，δ）：3.33，3.73（2H，ABq，J=17Hz）， 3.58（2H，s），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.66（1H，d，J=5Hz），6.07（1H，d，J=10Hz）， 7.12（1H，d，J=10Hz），8.46（1H，s） FAB-Mass（m/z）=465.0（M+H+）実施例９２ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（４−ピリジルチオ）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.35，3.54（2H，ABq，J=17Hz）， 3.90（2H，s），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.75（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.92（1H，s）， 7.2-7.5（12H，m），8.3-8.4（2H，m）， 8.68（1H，br s），9.34（1H，d，J=8Hz）実施例９３ ７β−［２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(900 mg)のジクロロメタン(3ml)およびアニソール(1ml）溶液に、トリフルオロ酢酸(2 ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピル エーテル(50ml）に注ぎ入れた。析出物を濾取し、乾燥することにより７β−［ ２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(930mg) を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.38，3.55（2H，ABq，J=17Hz）， 4.15（2H，s），5.19（1H，d，J=5Hz）， 5.68（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.8-7.9（2H，s）， 8.6-8.7（3H，m），9.43（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=450.9（M+H+）実施例９４ 製造例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル NMR（DMSO-d6，δ）：3.62，3.91 （2H，ABq，J=17Hz）， 3.77（2H，s），5.30（1H，d，J=5Hz）， 5.90（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.6（10H，m），7.46（1H，m），9.02（1H，m）， 9.26（1H，d，J=8Hz），9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=608（M+H+）実施例９５ ７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル(470mg)のジクロロメタン(1.4ml)およびアニソール(0.47ml)溶液に、トリフル オロ酢酸(0.94ml)を氷冷下に加え、同じ温度で40分間攪拌した。反応混合物をジ イソプロピルエーテル(50ml)に注ぎ入れ、得られた析出物を濾取し、真空乾燥し た。この析出物を炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(10ml) および酢酸エチル(30ml)の混合物に溶解させた。分離した水層に酢酸エチル(30m l)およびテトラヒドロフラン(10ml)を加え、この混合物を１Ｎ塩酸でpH1.5に調 整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより粗生成物 (121mg)を得た。この粗生成物(95mg)をテトラヒドロフラン(10ml)および炭酸水 素ナトリウム水溶液(20ml)の混合物に溶解させた。この溶液を酢酸エチル(20ml) で洗浄し、真空下で蒸留することにより有機溶媒を 除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH6.5に調整し、０〜15％アセトニトリル −リン酸塩緩衝液(pH6.0)で溶離する高圧液体クロマトグラフィー(R-ODS-C-15， YMC-pack)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮 した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン(50ml)および酢酸エチル(150ml)を 加え、１Ｎ塩酸でpH2に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用 いて粉砕することにより７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］ −３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸(32mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.56,3.89（2H，ABq，J=17Hz）， 3.76（2H，s），5.26（1H，d，J=5Hz）， 5.82（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.46（1H，m）， 9.02（1H，m），9.20（1H，d，J=8Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441.9（M+H+）実施例９６ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(965mg)のテトラヒドロフラン(29ml)溶 液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(788mg)を加えた。室温で10分間攪拌 後、この溶液を０℃で冷却し、塩化２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−メトキシイミノアセチル 塩酸塩 シン異性体(512mg)をこの冷却溶液に 加えた。氷冷下、１時間攪拌後、この溶液を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ 入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した。分離した有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）に付すことに より７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル シン異性体(693mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.61，3.87（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.83（3H，s），5.35（1H，d，J=5.0Hz）， 5.96（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.74（1H，s）， 6.97（1H，s），7.1-7.5（10H，m），9.64（1H，s）， 9.75（1H，d，J=8.3Hz）実施例９７ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４− イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1770，1612，1531（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.31，3.78（2H，ABq，J=17.0Hz）， 3.83（3H，s），5.15（1H，d，J=5.0Hz）， 5.69（1H，dd，J=5.0Hz，8.1Hz），6.72（1H，s）， 7.21（2H，br s），9.51（1H，s），9.66（1H，d，J=8.1Hz） FAB-Mass（m/z）=499.9（M+H+）実施例９８ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（１−テトラゾリル）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.67，3.90（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.32（1H，d，J=5.1Hz），5.37（2H，s）， 5.93（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（10H，m），9.36（1H，s），9.64（1H，s）， 9.66（1H，d，J=8.4Hz）実施例９９ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（１−テトラゾリル）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1778，1693，1666，1542（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.61，3.89（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.28（1H，d，J=5.1Hz），5.38（2H，s）， 5.86（1H，dd，J=5.1Hz，8.3Hz），9.38（1H，s）， 9.64（1H，d，J=8.3Hz），9.66（1H，s） FAB-Mass（m/z）=427.0（M+H+）実施例１００ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−ホルムアミド−４−メチル チアゾール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.19（3H，s），3.65（2H，s）， 3.62，3.89（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.30（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.98（1H，s），7.2-7.5（10H，m），8.40（1H，s）， 9.31（1H，d，J=8.4Hz），9.64（1H，s），11.99（1H，s）実施例１０１ 製造例１の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−４−メチルチアゾ ール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.18（3H，s），3.65（2H，d，J=3.8Hz）， 3.60，3.88（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.29（1H，d，J=5.1Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.97（1H，s），7.1-7.4（12H，m）， 9.21（1H，d，J=8.4Hz），9.63（1H，s）実施例１０２ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−４−メチルチアゾ ール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1772，1635，1541（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.00（3H，s），3.45（2H，s）， 3.61，3.85（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.20（1H，d，J=5.1Hz）， 5.71（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.80（2H，br s）， 9.13（1H，d，J=8.4Hz），9.60（1H，s） FAB-Mass（m/z）=470.9（M+H+）実施例１０３ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.93g)、Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸(1.28g)およびジクロロ メタン(40ml)の混合物に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(825mg)を −10℃で加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。 濾液をpH6.8に調整し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２(v/v))に付すことにより７β −［Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ ル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.43g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：1.38（9H，s）， 3.53，3.81 （2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.16（1H，d，J=7.7Hz），5.21 （1H，d，J=5.1Hz）， 5.56（1H，d，J=7.7Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.1Hz，8.5Hz）， 6.66（2H，d，J=8.5Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.6（12H，m），9.23（1H，d，J=8.5Hz）， 9.36（1H，s），9.62（1H，s）実施例１０４ 実施例２の方法と同様にして、７β−［Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキ シフェニル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1770，1614，1516（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.48，3.79（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.00（1H，s），5.22（1H，d，J=4.8Hz）， 5.53（1H，dd，J=4.8Hz，8.5Hz）， 6.74（2H，d，J=8.5Hz），7.09（2H，d，J=8.5Hz）， 8.66（1H，d，J=8.5Hz），9.43（1H，s） FAB-Mass（m/z）=466.0（M+H+）実施例１０５ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル アミノ）フェニル］アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：1.46（9H，s），3.44（2H，d，J=5.3Hz）， 3.61，3.89（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.27（1H，d，J=5.0Hz），5.85（1H，dd，J=5.0，8.3Hz）， 6.98（1H，s），7.13（2H，d，J=8.5Hz）， 7.2-7.5（12H，m），9.22（1H，d，J=8.3Hz）， 9.25（1H，s），9.63（1H，s）実施例１０６ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（４−アミノフェニル）アセトア ミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1772，1652，1618，1514（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.31（2H，d，J=5.3Hz）， 3.54，3.86（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.21（1H，d，J=4.9Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 6.47（2H，d，J=8.3Hz），6.91（2H，d，J=8.4Hz）， 9.06（1H，d，J=8.3Hz），9.63（1H，s） FAB-Mass（m/z）=450.0（M+H+）実施例１０７ Ｄ−マンデル酸(304mg)、４−ジメチルアミノピリジン(10mg)およびピリジン( 324mg)のジクロロメタン(4ml)溶液に、クロロトリメチルシラン(445mg)を室温で 滴下した。室温で４時間攪拌後、この溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド(２滴)および塩化オキサリル(261mg)をこの冷却溶液に０℃で加えた 。０℃で１時間、続いて室温で30分間攪拌し、再び０℃に冷却した。７β−アミ ノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸ベンズヒドリル(965mg)およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド(78 8mg)のテトラヒドロフラン(19ml)溶液を、上で製造した冷却溶液に加えた。氷冷 下、２時間攪拌後、クエン酸(423mg)のメタノール(4ml)溶液を加えた。氷冷下、 30分間攪拌後、この混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離し た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキサ ン：酢酸エチル＝２：３(v/v))に付すことにより７β−（Ｄ−２−ヒドロキシ− ２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(513mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.60，3.85（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.10（1H，d，J=5.5Hz），5.26（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，8.9Hz）， 6.13（1H，d，J=5.5Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），9.02（1H，d，J=8.9Hz）， 9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=617（M+H+）実施例１０８ 実施例２の方法と同様にして、７β−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニルア セトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1776，1682，1514（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.55，3.84（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.09（1H，s），5.22（1H，d，J=5.1Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.1Hz，8.9Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.95（1H，d，J=8.9Hz），9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451.0（M+H+）実施例１０９ Ｄ−マンデル酸の代わりにＬ−マンデル酸を用い、実施例１０７の方法と同様 にして、７β−（Ｌ−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.63，3.87（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.04（1H，d，J=5.1Hz），5.28（1H，d，J=5.1Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.1Hz，8.7Hz）， 6.26（1H，d，J=5.1Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），8.95（1H，d，J=8.7Hz）， 9.64（1H，s）実施例１１０ 実施例２の方法と同様にして、７β−（Ｌ−２−ヒドロキシ−２−フェニルア セトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1680，1515（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.58，3.87（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.04（1H，s），5.23（1H，d，J=5.1Hz）， 5.74（1H，dd，J=5.1Hz，8.7Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.87（1H，d，J=8.7Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451.0（M+H+） 製造例３の方法と同様にして、実施例１１１〜実施例１１５の化合物を製造し た。実施例１１１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（４−アミノ−５−メチル−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：2.36（3H，s），3.2-3.6（4H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 5.94（2H，br s），6.93（1H，s），7.2-7.7（15H，m）， 9.18（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=613.2（M+H+）実施例１１２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.08（6H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.58，3.69（2H，ABq，J=17Hz），5.22（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=644.2（M+H+）実施例１１３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチルアミノ−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（DMSO-d6，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz），3.4-3.6（2H，m）， 3.50，3.69（2H，ABq，J=17Hz），5.22（1H，d，J=5Hz）， 5.79（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），8.11（1H，q，J=5Hz）， 9.21（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=630.2（M+H+）実施例１１４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（ピロリジン−１−イル） −１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：1.9-2.1（4H，m），3.3-3.8（3H，m）， 5.21（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.96（1H，s），7.2-7.6（15H，m）， 9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=670.1（M+H+）実施例１１５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−モルホリノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル NMR（DMSO-d6，δ）：3.3-3.8（12H，m），5.22（1H，d，J=15Hz）， 5.83（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=686.3（M+H+） 実施例２の方法と同様にして、実施例１１６〜実施例１２０の化合物を製造し た。実施例１１６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（４−アミノ−５−メチル−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d6，δ）：2.33（3H，s）， 3.26，3.47（2H，ABq，J=17Hz），3.4-3.6（2H，m）， 5.06（1H，d，J=5Hz），5.63（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.25（5H，m），9.09（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=447.0（M+H+）実施例１１７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3260，1770，1690，1660，1560，1510，1350， 1310，1240，1230（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.10（6H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.44，3.64（2H，ABq，J=17Hz）， 5.15（1H，d，J=5Hz），5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.26（5H，m），9.16（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=478.0（M+H+）実施例１１８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチルアミノ−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3260，1770，1650，1530，1330，1240（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz），3.4-3.6（2H，m）， 3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.27（5H，m），8.08（1H，m），9.16（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=463.9（M+H+）実施例１１９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（ピロリジン−１−イル） −１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸 IR（Nujol）：3280，1770，1700，1660，1550，1520，1350， 1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：1.9-2.1（4H，m），3.3-3.7（8H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.1-7.4（5H，m），9.17（1H，d，J=8Hz），14.0（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=504.1（M+H+）実施例１２０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−モルホリノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3280，1770，1700，1660，1540，1510，1350， 1310，1260，1240，1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.3-3.8（12H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.18（1H，d，J=8Hz），14.0（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=520.2（M+H+）実施例１２１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（２−ヒドロキシベンジリ デン）アミノ−１，３，４−トリアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリル(0.70g)のテトラヒドロフラン(7ml)溶液に、１Ｎ塩 酸(0.5ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。この反応混合物に、１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液(0.5ml)、酢酸エチル(30ml)および水(20ml)を加えた。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕することにより７ β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(396mg) を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.4-3.7（4H，m），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.29（2H，br s）， 6.91（1H，s），7.1-7.6（15H，m），9.15（1H，d，J=8Hz）， 12.46（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=599.1実施例１２２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(370 mg)のジクロロメタン(1.2ml)およびアニソール(0.4ml）溶液に、トリフルオロ酢 酸(0.8ml)を氷冷下に加え、同じ温度で70分間攪拌した。反応混合物をジイソプ ロピルエーテル(30ml)に注ぎ入れた。析出物を濾取し、真空乾燥し、炭酸水素ナ トリウム水溶液(30ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に溶解させた。 この溶液を酢酸エチル(20ml)で２回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でpH２に調整した 。得られた析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(198mg)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：3.4-3.7（2H，m）， 3.46，3.56（2H，ABq，J=17Hz）， 5.14（1H，d，J=5Hz），5.61（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.23（2H，br s），7.27（5H，m），9.10（1H，d，J=8Hz）， 12.4（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=433.0（M+H+）実施例１２３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸および２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チア ジアゾールから、製造例３の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトア ミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.72（3H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.43，3.84（2H，ABq，J=18Hz），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.23（1H，d，J=8Hz）実施例１２４ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(200mg)のテトラヒドロフラン(4ml)懸濁液 に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(730mg)を加え、室温で40分間攪拌する ことにより透明溶液を得た。この溶液に、塩化フェニルアセチル(88μl)のテト ラヒドロフラン(1 ml）溶液を−14℃より高い温度で２分間かけて滴下した。こ れを−14〜−５℃で50分間攪拌し、水(5ml)および酢酸エチル(15ml)を加えた。 有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(150mg)を得た。 IR（Nujol）：3280，1770，1710，1650，1520，1340，1220cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：2.72（3H，s）， 3.48，3.57（2H，ABq，J=14Hz）， 3.53，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 5.22（1H，d，J=5Hz），5.78（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.22（1H，d，J=8Hz）実施例１２５ オキシ塩化リン(82μl)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(67.3μl)および酢 酸エチル(0.2ml)の混合物に、氷冷下で滴下した。同じ温度で10分間攪拌後、析 出物が生じるまで冷却した。この懸濁液にテトラヒドロフラン(3ml)を加え、同 じ温度で30分間攪拌した。これに、４−フルオロフェニル酢酸(103mg)を加え、 同じ温度で30分間攪拌することにより活性酸溶液を得た。一方、７β−アミノ− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸(200mg)のテトラヒドロフラン(3ml)懸濁液に、Ｎ−トリメチ ルシリルアセトアミド(730mg)を加え、室温で30分間攪拌することにより透明溶 液を得た。この溶液に、上で得られた活性酸溶液を−10℃で加え、−10℃〜−５ ℃で１時間攪拌した。この混合物に、水(5ml)および酢酸エチル(12ml)を加えた 。有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することによ り７β−［２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−３−（５−メチル− １，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 (166mg)を得た。 IR（Nujol）；3290，1770，1710，1660，1530，1510，1410， 1350，1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.72（3H，s）， 3.48，3.56（2H，ABq，J=14Hz）， 3.53，3.84（2H，ABq，J=18Hz）， 5.21（1H，d，J=5Hz），5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.0-7.2（2H，m），7.2-7.4（2H，m）， 9.22（1H，d，J=8Hz）実施例１２６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(3.0g)のテトラヒ ドロフラン(80ml)溶液に、酢酸ナトリウム(549mg)のメタノール(60ml)溶液を常 温で加えた。この混合物を常温で10分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、乾 燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナ トリウム(2.3g)を得た。 NMR（D2O，δ）：2.58（3H，s）， 3.21，3.63（2H，ABq，J=17Hz），3.5-3.6（2H，m）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.53（1H，d，J=5Hz）， 7.1-7.3（5H，m）実施例１２７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(5 00ml)のテトラヒドロフラン(10ml)および水(10ml）懸濁液に、炭酸水素ナトリウ ム(92mg)を加え、常温で１時間攪拌することにより透明溶液を得た。この溶液を 真空下で濃縮し、凍結乾燥することにより７β−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(421 mg)を得た。 NMR（D2O，δ）：3.46，3.87（2H，ABq，J=17Hz）， 5.25（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，d，J=5Hz）， 6.49（1H，s），9.41（1H，s）実施例１２８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(4 0kg)のアニソール(200L)溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(18.5kg)を加 え、０〜10℃で溶解させた。 得られた溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(27.7kg)およびギ酸を０〜 10℃で加えた。45分間攪拌後、反応混合物にイソプロピルアルコール(120L)を加 えた。これと12％水酸化ナトリウム水溶液(180L)を、水(400L)に、20〜40分間か けて滴下した。 水層を酢酸エチル(200L)で洗浄し、塩酸を滴下してpH2.5に調整した。得られ た結晶を遠心分離により集め、水(200L)で洗浄した。 この湿潤結晶の水(400L)懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、結晶を０〜 10℃、pH8.0より下で溶解させた。塩酸を加えて、この溶液をpH6.9±0.1に調整 した。 この水溶液を、Diaion HP-20樹脂を充填したカラムに通し、樹脂に吸着させ、 目的化合物を溶離した。塩酸を滴下して、溶離液をpH2.5に調整した。得られた 結晶を遠心分離により集め、水(120L)で洗浄し、真空乾燥することにより７β− （２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(19.9kg)を得た。 製造例３の方法と同様にして、実施例１２９〜実施例１３１の化合物を製造し た。実施例１２９ ７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.50，3.69（2H，ABq，J=18Hz），3.55（2H，s）， 5.23（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.91（1H，s），7.04（1H，m），7.2-7.6（12H，m）， 8.11（1H，q，J=5Hz），9.17（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=636.0（M+H+）実施例１３０ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：2.89（3H，d，J=5Hz）， 3.50，3.68（2H，ABq，J=18Hz），3.77（2H，s）， 5.24（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.8-7.0（3H，m），7.2-7.6（11H，m）， 8.11（1H，q，J=5Hz），9.23（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=636.1（M+H+）実施例１３１ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−アミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.51，3.69（2H，ABq，q=17Hz）， 3.76（2H，s），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.8-7.0（3H，m），7.2-7.5（1H，m）， 7.69（2H，br s），9.23（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=622.0（M+H+）実施例１３２ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］ −３−（５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3250，1770，1640，1520，1330，1250，1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.44，3.65（2H，ABq，J=17Hz），3.54（2H，s）， 5.17（1H，d，J=5Hz），5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.01（1H，dd，J=1Hz，5Hz），7.25（1H，m）， 7.4-7.5（1H，m），8.07（1H，q，J=5Hz）， 9.13（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=470.0（M+H+）実施例１３３ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル(1.32g)のジクロロメタン(3.9ml)およびアニソール(1.3ml)溶液に、ト リフルオロ酢酸(2.6ml)を氷冷下に加え、同じ温度で70分間攪拌した。この反応 混合物をジイソプロピルエーテル(60ml)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥 した。これを炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)およびテトラフドロフラン(10ml) の混合物に溶解させた。この溶液を酢酸エチル(20ml)で洗浄した。水層に、テト ラヒドロフラン(10ml)および酢酸エチル(30ml)の混合物を加え、１Ｎ塩酸でpH2. 5に調整し、氷冷下、30分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、テトラヒドロ フラン(10ml)および酢酸エチル(20ml)の混合物、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄し 、真空乾燥することにより７β−［２−（２−チエチル）アセトアミド］−３− （５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム −４−カルボン酸(635mg)を得た。 IR（Nujol）：3300，1780，1660，1530，1400，1350，1260， 1240（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz），3.75（2H，s）， 5.18（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.9-7.0（2H，m），7.36（1H，dd，J=1Hz，5Hz）， 8.06（1H，q，J=5Hz），9.19（1H，d，J=8Hz）実施例１３４ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］ −３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3250，1760，1650，1530，1330，1260，1230（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz）， 3.75（1H，s），5.18（1H，d，J=5Hz）， 5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 7.36（1H，dd，J=1.5Hz，4.8Hz），7.63（2H，br s）， 9.19（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=456.0（M+H+）実施例１３５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1 .5g)のテトラヒドロフラン(23ml)溶液に、塩化アセチル(191μl)を氷冷下に滴下 し、同じ温度で40分間攪拌した。この混合物に、ピリジン(197μl)を同じ温度で 滴下し、同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物に水(50ml)および酢酸エチ ル(50ml)を加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉 砕することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アセチルア ミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(1.33g)を得た。 NMR（DMSO-d6，δ）：2.21（3H，s）， 3.48，3.57（2H，ABq，J=14Hz）， 3.54，3.80（2H，ABq，J=18Hz）， 5.25（1H，d，J=5Hz），5.85（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.98（1H，s），7.1-7.5（15H，m），9.31（1H，d，J=8Hz）， 12.79（1H，s） FAB-Mass（m/z）=658.1（M+H+）実施例１３６ 実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ５−アセチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3260，3180，1780，1680，1650，1530，1300， 1220（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：2.20（3H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.48，3.77（2H，ABq，J=18Hz）， 5.20（1H，d，J=5Hz），5.76（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.1-7.4（5H，m），9.26（1H，d，J=8Hz），12.8（1H，s） FAB-Mass（m/z）=492.1（M+H+） 製造例３の方法と同様にして、実施例１３７〜実施例１４３の化合物を製造し た。実施例１３７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：3.65（2H，d，J=2.72Hz）， 3.47，3.85（2H，ABq，J=18.1Hz） 5.08（1H，d，J=5.1Hz）， 5.93（1H，dd，J=5.1Hz，9.0Hz） 6.15（1H，d，J=9.0Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），8.48（1H，s） APCI-Mass（m/z）=601（M+H+）実施例１３８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チオフェン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.32（2H，s），3.53（2H，d，J=2.7Hz）， 5.18（1H，d，J=4.7Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），6.95（1H，s） 7.1-7.6（17H，m），7.88（1H，d，J=4.1Hz）， 9.12（1H，d，J=8.3Hz）実施例１３９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.55（2H，d，J=4.1Hz）， 3.75，4.02（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.33（1H，d，J=5.1Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.1Hz，8.3Hz），6.96（1H，s） 7.1-8.1（19H，m），9.31 （1H，d，J=8.3Hz）実施例１４０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピラゾール−４−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.31 （2H，d，J=4.0Hz）， 3.53（2H，d，J=2.6Hz），5.12（1H，d，J=4.6Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），6.92（1H，s） 7.1-7.7（16H，m），8.06（1H，s）， 9.09（1H，d，J=8.3Hz），13.39（1H，s）実施例１４１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.32（3H，s），3.54（2H，s）， 3.76，3.99（2H，ABq，J=18.1Hz）， 5.26（1H，d，J=4.9Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.9Hz，8.4Hz）， 6.92（1H，s），7.2-7.6（15H，m）， 9.21 （1H，d，J=8.4Hz）実施例１４２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.28，3.38（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.51（2H，d，J=2.7Hz），5.23（1H，d，J=4.8Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.8Hz，8.4Hz），6.99（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），7.73（1H，t，J=7.9Hz）， 7.86（1H，s），7.89（1H，s），8.23（1H，d，J=8.1Hz）， 8.59（1H，d，J=6.0Hz），9.19（1H，d，J=8.4Hz）， 9.42（1H，s）実施例１４３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（２−アミノ−チアゾール−５− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.4-3.7（4H，m）， 5.17（1H，d，J=4.6Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），6.91（1H，s）， 7.2-7.7（18H，m），9.11（1H，d，J=8.3Hz）． APCI-Mass（m/z）=615（M+H+） 実施例２の方法と同様にして、実施例１４４〜実施例１４８の化合物を製造し た。実施例１４４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1790，1724，1666，1531（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.54（2H，d，J=4.5Hz）， 3.69，4.01 （2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.27（1H，d，J=5.1Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 7.1-7.4（5H，m），8.80（1H，s），9.30（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=435.0（M+H+）実施例１４５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チオフェン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1767，1632，1531（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.37（2H，s），3.51 （2H，d，J=4.2Hz）， 5.11（1H，d，J=4.7Hz）， 5.61 （1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），7.1-7.5（7H，m）， 7.85（1H，d，J=4.1Hz），9.08（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=432.9（M+H+）実施例１４６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1782，1659，1537（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.55（2H，d，J=4.2Hz）， 3.68，4.00（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.28（1H，d，J=5.0Hz）， 5.82（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz）， 7.1-7.6（7H，m），7.91（1H，d，J=7.4Hz）， 8.07（1H，d，J=7.2Hz），9.27（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=483.8（M+H+）実施例１４７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピラゾール−４−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1759，1659，1537（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.27（2H，d，J=2.7Hz）， 3.48，3.54（2H，ABq，J=13.9Hz）， 5.04（1H，d，J=4.6Hz）， 5.55（1H，dd，J=4.6Hz，8.2Hz）， 7.1-7.4（5H，m），7.85（2H，s）， 9.05（1H，d，J=8.2Hz），13.32（1H，hr s） FAB-Mass（m/z）=417.0（M+H+）実施例１４８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1782，1724，1659，1533（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.41（3H，s），3.53（2H，d，J=5.6Hz）， 3.65，3.95（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.18（1H，d，J=4.9Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.17（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=433.0（M+H+）実施例１４９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(820mg)のジクロロメタン(2.46ml)溶 液に、トリフルオロ酢酸(1.64ml)およびアニソール(0.82ml)を加えた。室温で１ 時間攪拌後、この溶液をジイソプロピルエーテル(40ml)に注ぎ入れた。得られた 析出物を濾取した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、水、テトラヒドロフランお よび酢酸エチルの混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.2に調整し た。分離した水層に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpH2.5の酸性とした。得られ た析出物を濾取し、水、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄することによ り７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸(0.40g)を得た。 IR（KBr）：1772，1655，1527（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.18，3.35（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.50（2H，d，J=3.3Hz），5.16（1H，d，J=4.8Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz），7.1-7.3（5H，m）， 7.75（1H，t，J=7.5Hz），7.94（1H，d，J=6.2Hz）， 8.04（1H，d，J=6.0Hz），8.22（1H，d，J=8.2Hz）， 8.64（1H，d，J=6.0Hz），9.15（1H，d，J=8.3Hz）， 9.42（1H，s） FAB-Mass（m/z）=478.0（M+H+）実施例１５０ 実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ２−アミノ−チアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製 造した。 IR（KBr）：1768，1655，1540，1346（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.48（2H，s），3.52（2H，d，J=4.5Hz）， 5.10（1H，d，J=4.6Hz）， 5.59（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），7.1-7.4（6H，m）， 7.56（2H，br s），9.08（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=449.0（M+H+） 製造例２の方法と同様にして、実施例１５１〜実施例１５３の化合物を製造し た。実施例１５１ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：3.11（2H，s），3.69（2H，s）， 4.97（1H，d，J=4.8Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.8Hz，8.4Hz），6.72（1H，s）， 6.95（1H，s），7.1-7.5（I0H，m）， 7.79（1H，d，J=8.4Hz），8.52（1H，s），8.55（1H，s）実施例１５２ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（CDCl3，δ）：3.37，3.51（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.65（2H，s），4.97（1H，d，J=4.9Hz）， 5.88（1H，dd，J=4.9Hz，8.5Hz），6.68（1H，s）， 6.94（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 7.45（1H，d，J=3.4Hz），7.85（1H，d，J=3.4Hz）， 8.04（1H，d，J=8.5Hz），8.48（1H，s）実施例１５３ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３ −（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.63（2H，s）， 3.76，4.03（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.35（1H，d，J=5.1Hz）， 5.92（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 6.97（1H，s），7.1-7.4（10H，m）， 7.4-7.6（2H，m），7.92（1H，d，J=7.2Hz）， 8.07（1H，d，J=6.7Hz），8.46（1H，m）， 9.24（1H，d，J=8.4Hz） 製造例１の方法と同様にして、実施例１５４〜実施例１５６の化合物を製造し た。実施例１５４ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル NMR（CDCl3，δ）：3.22，3.47（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.54（2H，s），5.01（1H，d，J=5.0Hz）， 5.13（2H，br s），5.92（1H，dd，J=5.0Hz，8.9Hz）， 6.27（1H，s），6.94（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 8.09（1H，d，J=8.9Hz），8.48（1H，s）実施例１５５ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d6，δ）：3.38（2H，s）， 3.52，3.76（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.28（1H，d，J=5.0Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz），6.24（1H，s）， 6.87（2H，br s），6.97（1H，s），7.1-7.5（10H，m）， 7.90（1H，s），7.90（1H，s），9.04（1H，d，J=8.5Hz）実施例１５６ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（DMSO-d6，δ）：3.40（2H，s）， 3.75，4.03（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.34（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.26（1H，s）， 6.88（2H，br s），6.96（1H，s），7.1-7.4（10H，m）， 7.4-7.6（2H，m），7.92（1H，d，J=7.1Hz）， 8.07（1H，d，J=6.8Hz），9.10（1H，d，J=8.4Hz） 実施例２の方法と同様にして、実施例１５７〜実施例１５９の化合物を製造し た。実施例１５７ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1789，1675，1627（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.60（2H，s）， 3.58，3.83（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.82（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），6.60（1H，s）， 8.83（2H，br s），8.93（1H，s），9.25（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=457.0（M+H+）実施例１５８ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1772，1684，1623，1558（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.56（2H，s）， 3.50，3.74（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.24（1H，d，J=4.9Hz）， 5.78（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.57（1H，s）， 7.89（1H，s），8.69（1H，br s），9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=456.0（M+H+）実施例１５９ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1774，1655，1543（cm-1） NMR（DMSO-d6，δ）：3.41（2H，s）， 3.67，4.00（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.29（1H，d，J=5.1Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.27（1H，s），6.96（2H，br s），7.3-7.6（2H，m）， 7.91（1H，d，J=7.1Hz），8.06（1H，d，J=6.7Hz）， 9.05（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=506.0（M+H+）製剤例 次の組成を有する錠剤を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− 25mg （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）− チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（有効成分） ラクトース 150mg コーンスターチ 60mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 有効成分、ラクトースおよびコーンスターチを充分混合した後、20％ポリビニ ルピロリドン−エタノールで湿らせた。これを45℃で乾燥し、得られた顆粒をス テアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                      Cephem compounds and their pharmaceutical uses                                 Field of the invention   The present invention relates to a novel use of cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. .   More specifically, the present invention provides a cell having antimicrobial activity against Helicobacter pylori. Novel use of a fem compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the cephem compound and Is a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is useful in humans and animals. And / or a method for preventing gastric cancer.                                   Background art   Currently, for the treatment of peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer,Two-Blocker And secretion inhibitors such as proton pump inhibitors and mucosal defense factor enhancers It is used for HTwo-Use of blockers and proton pump inhibitors is therapeutic Although shortening the period, the problem of disease recurrence has not been solved.   Helicobacter pylori (H. pylori) is a gram found in the mucus layer of human gastric epithelium Negative bacteria; pylori infection is associated with chronic gastritis and peptic ulcers (eg, gastric ulcers and And duodenal ulcers). Cure of intractable ulcer H. for treatment and prevention of ulcer recurrence. The number of reported effects of pylori eradication is increasing. H . Drugs with antibacterial activity against pylori are useful for treating gastritis and ulcers and / or Are useful for prevention, and new drugs having such pharmacological actions are desired.                                 Disclosure of the invention   One object of the present invention is to provide a sef having antibacterial activity against Helicobacter pylori. Another object of the present invention is to provide a novel use of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are anti-Helicobacter pylori agents, It is useful as an anti-gastritis agent, an anti-ulcer agent and an anti-cancer agent. The cephem compound and the cephem compound Pharmaceutically acceptable salts of anti-Helicobacter pylori, anti-gastritis, anti-ulcer, And H as an anticancer agentTwo-Suppression of acid secretion such as blockers and proton pump inhibitors You may use together with an agent.   A further object of the present invention is to address Helicobacter pylori infection in humans and animals. Said cephem compound for prophylactic and / or therapeutic treatment of the resulting disease or To provide a pharmaceutical composition containing the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is there.   A further object of the present invention is to provide gastritis, ulcers in humans and animals [eg peptic Ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, etc.), MALT lymphoma, Prevention of diseases caused by Helicobacter pylori infection such as ulcer dyspepsia and gastric cancer And / or to provide a treatment method for therapy.   The cephem compound used in the present invention is represented by the following general formula (I). [Wherein, R1Is an aryl optionally having one or more suitable substituents (Lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl, one or more suitable Lower alkenylthio (lower) alkyl optionally having a substituent, or a compound represented by the formula:                     RFour-A- or RFour-S-A- (Where RFourIs a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents Is a lower alkylene optionally having one or more suitable substituents. , Or lower alkenylene) RTwoIs a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents, or A heterocyclic (lower) alkyl, and RThreeMeans carboxy or protected carboxy)   The cephem compound (I) and a salt thereof are produced by the production method described by the following reaction formula. Can be manufactured.Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 Manufacturing method 5 Manufacturing method 6 Manufacturing method 7 Manufacturing method 8 Manufacturing method 9 Manufacturing method 10 Manufacturing method 11 (Where R1And RTwoIs as defined above, and RFiveIs a protected hydroxyl group, and R6 Means protected carboxy)   Used in the present invention, which is included in the scope of the present invention given in the description of the present specification. Preferred examples of various definitions of the cephem compound (I) are described in detail below.   The term "lower" refers to 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6, unless otherwise specified. A group having from 4 to 4 carbon atoms is meant.   Preferred “lower alkyl” and “aryl (lower) alkyl”, “aryl” “Thio (lower) alkyl”, “lower alkenylthio (lower) alkyl”, “lower Alkylthio "," phenyl (lower) alkyl "," phenylthio (lower) alkyl The "lower alkyl" moiety in "a" or the like includes a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Chain or branched alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Tyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl And preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.   Preferred "aryl" and "aryl (lower) alkyl", "arylthio" “Aryl” moiety in “(lower) alkyl” and “arylthio” includes , C6-CTenAryl, for example phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, mesitic And phenyl, more preferably phenyl.   Suitable “aryl (lower) alkyl” includes benzyl, phenethyl, α- Methylbenzyl and naphthylmethyl, and more preferably phenyl (low Class) alkyl, most preferably benzyl.   The aryl (lower) alkyl is preferably one or more on the aromatic ring. Or 1-3 suitable substituents, for example, lower alkyl, lower alkoxy, halogeno Halo (lower) alkyl, hydroxy, amino, lower alkylamino, acyl With amino, cyano, nitro, carboxy, acyl and lower alkylthio May be. More preferred substituents are halogen, nitro, hydroxy, amino and And lower alkyl.   "An aryl (lower) group optionally having one or more suitable substituents Preferred "lower alkyl" moieties in "alkyl" are one or more suitable lower alkyl It may have a substituent, for example, hydroxy, amino and the like.   Suitable "arylthio (lower) alkyl" includes phenylthiomethyl, phenylthiomethyl Phenylthioethyl, phenylthiopropyl and phenylthiobutyl More preferably phenylthio (lower) alkyl, most preferably phenyl Luthiomethyl.   "Lower alkenylthio (lower) alkyl" and "lower alkenylthio" Suitable "lower alkenyl" moieties include straight chain having 2 to 6 carbon atoms. Or branched alkenyl such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isoprop Nyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl and 2-pentenyl And is preferably alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.   Preferred "lower alkenylthio (lower) alkyl" is vinylthiomethyl , Vinylthioethyl, vinylthiopropyl, 1-propenylthiomethyl, 1-p Lophenylthioethyl, allylthiomethyl and allylthioethyl; More preferably (CTwo-C6) Alkenylthio (C1-C6) Alkyl.   The lower alkenylthio (lower) alkyl is one or more, preferably May have 1 to 3 suitable substituents, such as cyano and carbamoyl. No.   Suitable "lower alkoxy" includes straight or branched alkoxy, for example, Toxic, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy, preferably Is alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.   Suitable "halogens" include chloro, bromo, fluoro and iodo. Can be   Suitable "halo (lower) alkyl" include chloromethyl, fluoromethyl, Bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, tri Chloromethyl and 2-fluoroethyl.   Suitable "lower alkylamino" includes mono- or di (lower) alkylamino. Mino, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino No, butylamino, tert-butylamino, isobutylamino, pentylami , Hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, di Butylamino, diisopropylamino, dipentylamino, dihexylamino and And N-methyl-N-ethylamino.   Preferred “acyl” and “acyl” moieties in “acylamino” include Derived from carbamic acid, sulfonic acid, carboxylic acid or their thioic acids Carbamoyl, thiocarbamoyl, sulfamoyl, aliphatic acyl and aromatic Acyl.   As the aliphatic acyl, a saturated or unsaturated acyclic or cyclic aliphatic acyl, For example, lower alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyric) , Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl), low Lower alkanesulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propa Sulfonyl), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, Toxoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoki Cyclocarbonyl, tert-butoxycarbonyl), lower alkenoyl (for example, Acryloyl, methacryloyl, crotonoyl), (CThree-C7) Cycloalkane Carbonyl (for example, cyclohexanecarbonyl), lower alkoxalyl (for example, For example, methoxalyl, ethoxalyl), lower alkanoylcarbonyl (for example, Ruboyl) and lower alkanoyloxy (lower) alkanoyl (for example, acetyl Toxyacetyl, acetoxypropionyl).   As the aromatic acyl, aroyl (for example, benzoyl, nitrobenzoyl, Toluoyl, xyloyl) and arenesulfonyl (eg, benzenesulfo Nyl, tosyl).   Suitable "lower alkylthio" includes methylthio, ethylthio, propylthio. E, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, Pentylthio, isopentylthio and hexylthio, more preferably Is (C1-CFour) Alkylthio.   Suitable "lower alkenylthio" includes vinylthio, 1-propenylthio, Allylthio, isopropenylthio, 1-butenylthio, 2-butenylthio, 1- Pentenylthio and 2-pentenylthio, more preferably (CTwo− CFour) Alkenylthio.   Suitable "arylthio" include phenylthio, naphthylthio, toluylchi O, xylylthio, mesitylthio and cumenylthio, more preferably Is phenylthio.   "A heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents" or " Suitable "heterocycle" moieties in "heterocycle (lower) alkyl" include 1 to 4 Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing a nitrogen atom [For example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihi Dropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g. For example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 1H -1,2,4-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl), tetrazolyl (For example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl) and the like]; Saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing atoms (eg, For example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, etc.); Condensed heterocyclic groups containing two nitrogen atoms (eg, indolyl, isoindo Ril, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoki Noryl, indazolyl, benzotriazolyl, etc.); one or two oxygen atoms and And 3 to 8 members (more preferably 5 or 6 members) containing 1 to 3 nitrogen atoms ) Heteromonocyclic group [eg, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl ( For example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl) and the like]; one or two oxygen atoms and one to three nitrogen atoms. Saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing an elemental atom (eg, For example, morpholinyl, sydnonyl, etc.); 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 oxygen atoms Unsaturated fused heterocyclic group containing a nitrogen atom (for example, benzoxazolyl, benzene Zooxadiazolyl, etc.); one or two sulfur atoms and one to three nitrogen atoms An unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group [e.g. Thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,3-thiadia Zolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,2 5-thiadiazolyl), dihydrothiazinyl and the like]; one or two sulfur atoms and 3 to 8 members (more preferably 5 or 6 members) containing 1 to 3 nitrogen atoms Heteromonocyclic groups (eg, thiazolidinyl, etc.) containing one or two sulfur atoms Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group (for example, thienyl , Jihid Lothiynyl, dihydrodithionyl, etc.); one or two sulfur atoms and 1-3 Unsaturated nitrogen-containing heterocyclic groups containing two nitrogen atoms (eg, benzothiazolyl, Zothiadiazolyl, etc.); unsaturated 3 to 8 member containing one oxygen atom (more preferred) Or 5 or 6 membered) heteromonocyclic group (for example, furyl and the like); one oxygen atom and one Or an unsaturated 3- to 8-membered compound containing two sulfur atoms (more preferably a 5- or 6-membered) ) A heteromonocyclic group (eg, dihydrooxathiynyl, etc.); one or two sulfur atoms And an unsaturated fused heterocyclic group containing (e.g., benzothienyl, benzodithiynyl, etc.) ); And unsaturated condensation containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms Heterocyclic groups such as heterocyclic groups (for example, benzoxathynyl and the like) are exemplified. .   The heterocyclic group is one or more, preferably 1 to 3 suitable substituents, For example, lower alkyl, amino, acylamino, lower alkylthio, arylthio , Lower alkenylthio lower alkylamino, di (lower) alkylamino, pylori It may have dinyl and morpholinyl.   RTwoPreferable examples of the "heterocyclic group" include unsaturated hydrocarbon groups having 1 to 4 nitrogen atoms. Containing a 3- to 8-membered heteromonocyclic group, 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms May have an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group, lower alkyl, Unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing two oxygen atoms and one to three nitrogen atoms An unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 1 or 2 sulfur atoms Unsaturated fused heterocyclic groups containing a yellow atom and 1 to 3 nitrogen atoms; More preferably triazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyriyl Jill, pyrazolyl, oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazo Ryl and pyrimidinyl. Most preferably, 1,2,3-triazolyl, 1 , 2,4-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,2,3-thiadiazo Ryl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, Lazolyl, oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazolyl and And pyrimidinyl.   RTwoPreferable examples of "heterocyclic (lower) alkyl" of the above include 1 to 4 nitrogen atoms And a lower alkyl having an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing It preferably has pyrazolyl (C1-C6) Alkyl. Most preferably Pila Zolylmethyl.   RFourPreferable examples of the "heterocyclic group" include unsaturated hydrocarbon groups having 1 to 4 nitrogen atoms. Containing a 3- to 8-membered heteromonocyclic group, 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms An unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic monocyclic group, and an unsaturated compound containing one or two sulfur atoms. Saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups are preferred, and thiazolyl and thiadiazol are more preferred. (Eg, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), te Tolazolyl, pyridyl and thienyl.   "Lower alkylene optionally having one or more suitable substituents" Suitable "lower alkylene" in the specification includes straight or branched alkylene, e.g. Methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentame Tylene and hexamethylene. More preferably C1-CFourArchire And most preferably methylene and ethylene.   "Lower alkylene optionally having one or more suitable substituents" Suitable examples of "suitable substituent" in the above include lower alkoxyimino. And more preferably methoxyimino.   Preferred "lower alkenylene" include straight-chain or 2- to 6-carbon atoms. Is a branched alkenylene such as vinylene, propenylene, 1- (or 2-) Tenenylene, 1- (or 2- or 3-) pentenylene, 1- (or 2- or Is 3-) hexenylene, methylvinylene, ethylvinylene, 1- (or 2- Or 3-) methylpropenylene, 1- (or 2- or 3-) ethylpropenylene Len, 1- (or 2- or 3- or 4-) methyl-1- (or 2-) butyl And tenylene. More preferably (CTwo-CFour) Alkenylene Is also preferably vinylene.   Suitable "protected carboxy" includes those protected by conventional protecting groups Carboxy groups, such as substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl (eg, Toxoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycal Bonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyl Oxycarbonyl, 2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl, 2-iodoe Methoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl), substituted or Unsubstituted aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, 4-nitroph Phenoxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl), and substituted or unsubstituted Substituted aryl (lower) alkoxycarbonyl [for example, even when substituted with nitro Good mono- or di- or triphenyl (lower) alkoxycarbonyl (eg, Benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, benzhydryloxy Cicarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl)] and the like.   Suitable "protected hydroxy" includes hydrophiles protected with conventional protecting groups. Xy, such as lower alkoxy (lower) alkoxy (eg, methoxymethoxy) , Lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkoxy (for example, methoxy Methoxymethoxy), substituted or unsubstituted aryl (lower) alkoxy (eg, Lower alkoxy such as benzyloxy, nitrobenzyloxy); Lucanoyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy A), aroyloxy (eg, benzoyloxy, fluorenecarbonyloxy) B) lower alkoxycarbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycal Bonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, t tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hex Substituted or unsubstituted aryl (lower) alkoxyca Rubonyloxy (eg, benzyloxycarbonyloxy, bromobenzyloxy) Xycarbonyloxy), arenesulfonyloxy (eg, Nyloxy, tosyloxy), alkanesulfonyloxy (eg, methanesulfonyl) Acyloxy such as phonyloxy, ethanesulfonyloxy); and tri (lower) ) Alkylsilyloxy (eg, trimethylsilyloxy).   Suitable salts of the target compound (I) are pharmaceutically acceptable salts such as conventional non-toxic salts. And organic acid addition salts (eg, formate, acetate, trifluoroacetate, male Phosphate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluene Sulfonate), inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphorus Acid salts), alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts) and alkali Earth metal salts (for example, calcium salts and magnesium salts) are exemplified.   Compounds (II), (III), (V), (VII), (VIII), (IX) and And preferred examples of the salt of (X) may be referred to those exemplified for the target compound (I). .   Particularly preferred examples of the compound (I) used in the present invention are shown below. 1) R1Is arylthio (lower) alkyl, and RTwoIs one to four nitrogen sources A compound of the formula (I) which is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing a child. More preferably R1Is phenylthio (lower) alkyl, and RTwoIs triazolyl. Most preferably R1Is phenylthiomethyl, and RTwoIs 1,2,4-bird Azol-3-yl. 2) R1Is arylthio (lower) alkyl, and RTwoIs one or two sulfur Formula (I) which is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing a yellow atom and 1 to 3 nitrogen atoms ). More preferably R1Is phenylthio (lower) alkyl, and RTwoIs thiadiazolyl. Most preferably R1Is phenylthiomethyl, And RTwoIs 1,3,4-thiadiazol-2-yl or 1,2,3-thiazi Azol-5-yl. 3) R1Is lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano, and RTwoIs an unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group containing 1-4 nitrogen atoms Compound. More preferably R1Has cyano (CTwo-C6) Alkenylthio (C1− C6A) alkyl and RTwoIs triazolyl. Most preferably R1But Ethenylthiomethyl with cyano, RTwoIs 1,2,4-triazole- 3-yl. 4) R1Is aryl (lower) alkyl, and RTwoHas 1 to 4 nitrogen atoms May contain an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group or a suitable substituent. Or an unsaturated 3- to 8-membered complex containing two sulfur atoms and one to three nitrogen atoms A compound of the formula (I) which is a monocyclic group. More preferably R1Is phenyl (lower) alkyl Yes, and RTwoHas triazolyl, thiadiazolyl or lower alkyl It is thiadiazolyl. Most preferably R1Is benzyl, and RTwoIs 1, 2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1, 2,3-thiadiazol-5-yl and 1,3,4-thiadiazol-2-yl Or 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl. 5) R1Is the expression                RFour-A- or RFour-S-A- (Where RFourMay have an appropriate substituent, and may have one or two sulfur atoms and A is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, And a group represented by the formula:TwoContains 1-4 nitrogen atoms A compound of formula (I) which is an unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group More preferably R1Is suitable Having a suitable substituent, thiadia optionally having a suitable substituent Zolylmethyl or thiadiazolylthiomethyl having a suitable substituent, and And RTwoIs triazolyl. Most preferably R1Is (1,2,5-thiadiazo Yl-3-yl) methyl, (2-amino-thiazol-4-yl) methyl, (2 -Formylamino-thiazol-4-yl) methyl or (5-methyl-1,3 , 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl; and RTwoIs 1,2,4 -Thiazol-3-yl.   Other preferred examples of the compound (I) used in the present invention are shown below. 1) R1Is arylthio (lower) alkyl, and RTwoBut 1-3 suitable An unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic group which may have a substituent and contains 1 to 4 nitrogen atoms A compound of the formula (I) which is a monocyclic group. More preferably R1Is phenylthio (lower) alk And RTwoIs a triazolyl optionally having a lower alkyl. You. Most preferably phenylthiomethyl, and RTwoIs 1,2,4-bird Azol-3-yl or 1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl is there. 2) R1Is arylthio (lower) alkyl, and RTwoBut 1-3 suitable 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms which may have a substituent A compound of the formula (I) which is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing More preferably R1 Is phenylthio (lower) alkyl, and RTwoMay have a lower alkyl. Thiadiazolyl. Most preferably R1Is phenylthiomethyl, and And RTwoIs 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3-thiadiazol 5-yl or 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl . 3) R1Is lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano, and RTwoA) a compound having an unsaturated 3 to 8 membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms Lower alkyl, b) an unsaturated 3 to 8 membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, Or c) an unsaturated 3 containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A compound of the formula (I) which is a heterocyclic monocyclic group of up to 8 members. More preferably R1Has low cyano Lower alkenylthio (lower) alkyl; and RTwoIs triazolyl, pyrazo Ryl (lower) alkyl or thiadiazolyl. Most preferably R1But shea An ethenylthiomethyl havingTwoIs 1,2,4-triazole -3-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, (pyrazol-4-yl) Methyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl or 1,2,3-thiadiazozo Yl-5-yl. 4) R1Is an aryl (lower) alkyl optionally having 1 to 3 suitable substituents And RTwoA) may have 1 to 3 suitable substituents, An unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group containing 4 nitrogen atoms, or b) a suitable substituent Containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A compound of formula (I) which is an unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group More preferably R1But c Phenyl (lower) alkyl optionally having a halogen, and RTwoBut bird Azolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl with lower alkyl, amino Thiadiazolyl, triazolyl with lower alkyl, thiazolyl or Lysyl. Most preferably R1Is benzyl, chlorobenzyl or fluoro Benzyl and RTwoIs 1,2,3-triazol-5-yl, 4-triazol-3-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,3 , 4-Thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole- 2-yl, 5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 5-amino-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl or 2-pyridyl You. 5) R1Is the expression                RFour-A- or RFour-S-A- [Wherein, RFourIs a) one or two sulfur atoms which may have a suitable substituent And an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, or b) 1 Or A is a lower alkyl group having an unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic monocyclic group containing two sulfur atoms. Or a lower alkenylene), and RTwoIs a ) May have 1 to 3 suitable substituents and contain 1 to 4 nitrogen atoms Unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group, or b) even having 1 to 3 suitable substituents Often unsaturated 3 to 3 containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A compound of the formula (I) which is an 8-membered heteromonocyclic group. More preferably R1Has a suitable substituent Thiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl optionally having a suitable substituent, Thiadiazolylthiomethyl or thienylmethyl having an appropriate substituent , And RTwoWith triazolyl, thiadiazolyl, and methyl Or thiadiazolyl having an amino. Most preferably R1Is (1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) methyl, (2-amino-thiazol-4-yl) ) Methyl, (2-formylamino-thiazol-4-yl) methyl, (5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl, 2-thienylmethyl Or 3-thienylmethyl; and RTwoIs 1,2,4-triazole-3 − Yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thia Diazol-2-yl or 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-i It is.   Other preferred examples of the compound (I) used in the present invention are shown below. R1Is selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy and amino Phenyl (lower) alkyl optionally having three suitable substituents; O (lower) alkyl; 1-3 suitable groups selected from the group consisting of cyano and acyl Lower alkenylthio (lower) alkyl optionally having substituent (s);                RFour-A- or RFour-S-A- (Where RFourIs an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms; One to three suitable amino groups selected from the group consisting of 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms which may have a substituent An unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing: or containing one or two sulfur atoms Wherein A has 1 to 3 lower alkoxyimino, Lower alkylene; or lower alkenylene) And RTwoIs selected from the group consisting of lower alkyl and amino Unsaturated substituents containing 1 to 4 nitrogen atoms. To 8-membered heteromonocyclic group; lower alkyl, amino, acylamino, mono or di (lower 1) one selected from the group consisting of alkylamino, pyrrolidinyl and morpholinyl It may have up to 3 suitable substituents, 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 2 An unsaturated 3-8 membered heterocyclic monocyclic group containing 3 nitrogen atoms; 1 or 2 lower alkyl groups May have one or two oxygen atoms and one to three nitrogen atoms. Unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing; Unsaturated condensation containing 1-4 nitrogen atoms Heterocyclic groups; unsaturated containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A condensed heterocyclic group; or an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms A compound of formula (I) which is a lower alkyl substituted with More preferably R1Is halogen 1-3 suitable positions selected from the group consisting of, nitro, hydroxy and amino Exchange Phenyl (lower) alkyl optionally having a group; phenylthio (lower) alkyl 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of cyano and carbamoyl A lower alkenylthio (lower) alkyl optionally having the formula:                RFour-A- or RFour-S-A- (Where RFourIs pyridyl; tetrazolyl; amino, lower alkanoylamino and And one or two suitable substituents selected from the group consisting of Or thienyl, wherein A is 1 to 3 lower alkoxyimino Lower alkylene which may have a or lower alkenylene) Is a group represented byTwoIs one selected from the group consisting of lower alkyl and amino Or triazolyl optionally having two suitable substituents; lower alkyl, No, lower alkylamino, di (lower) alkylamino, lower alkanoylamino Having an appropriate substituent selected from the group consisting of pyrrolidinyl and morpholinyl Optionally substituted thiadiazolyl; pyridyl; pyrimidinyl; pyrazolyl; amino Thiazolyl optionally having; oxadiazoli optionally having lower alkyl Quinolyl; isoquinolyl; benzothiazolyl; pyrazolyl (lower) alkyl Or tetrazolyl optionally having lower alkyl, and RThreeMosquito It is rubox.   Another more preferred compound is R1Is a phenyl optionally having a halogen (low Lower) alkyl, phenylthio (lower) alkyl, lower alkenyl having cyano Thio (lower) alkyl, Thiazolyl (lower) alkyl optionally having amino Or thienyl (lower) alkyl;TwoIs triazolyl, thiadiazori , Thiazolyl, pyridyl, triazolyl with lower alkyl, lower alkyl Thiadiazolyl with amino, thiadiazolyl with amino, or lower alkyl A thiadiazolyl having an amino, and RThreeIs carboxy.   Another more preferred compound is R1Is phenylthio (lower) alkyl, phenyl (Lower) alkyl or lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano And RTwoHaving triazolyl, thiadiazolyl and lower alkyl Zolyl, or thiadiazolyl having an amino, and RThreeIs carboxy It is.   Another more preferred compound is R1Is phenyl (lower) alkyl, RTwoBut lower al Thiadiazolyl having a kill or thiadiazolyl having an amino, and And RThreeIs carboxy.   Most preferably R1Is benzyl and RTwoIs 5-methyl-1,3,4-thiazi Azol-2-yl or 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl And RThreeIs carboxy.   Particularly preferred examples of compound (I) are shown below. 1) R1Is arylthio (lower) alkyl, and RTwoA) 1-3 suitable positions And an unsaturated 3- to 8-membered complex unit containing 1 to 4 nitrogen atoms. A ring group, or b) optionally having 1 to 3 suitable substituents, An unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing a sulfur atom and 1 to 3 nitrogen atoms , And RThreeIs a compound of formula (I) wherein is carboxy. More preferably R1Is phenyl Thio (lower) alkyl;TwoMay have a lower alkyl A thiadiazolyl optionally having yl or lower alkyl, and RThree Is carboxy. Most preferably R1Is phenylthiomethyl, and RTwoIs 1 , 2,4-Triazol-3-yl, 1-methyl-1,3,4-triazole- 2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3-thiadiazo Le-5-yl or 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl , And RThreeIs carboxy. 2) R1Is ethenylthiomethyl having cyano, and RTwoIs 1,2,4-tria Zol-3-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, (pyrazol-4- Yl) methyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl or 1,2,3-thia Diazol-5-yl, and RThreeIs a compound of formula (I) wherein is carboxy. 3) R1Is benzyl optionally having halogen, and RTwoIs triazolyl, thi Asiazolyl, thiadiazolyl with lower alkyl, thiazi with amino Azolyl, thiadiazolyl with lower alkylamino, with lower alkyl Triazolyl, thiazolyl or pyridyl; and RThreeIs carboxy A compound of formula (I) More preferably R1Is benzyl, chlorobenzyl or fluoro Robenzyl and RTwoIs 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4- Triazol-3-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,3,4 -Thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2- Yl, 5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 5-amino-1,3 , 4-Thiadiazol-2-yl, 5-methylamino-1,3,4-thiadiazo 2-yl, 2-thiazolyl or 2-pyridyl, and RThreeBut Cal I'm Boxy. Most preferably R1Is benzyl and RTwoIs 5-methyl-1,3 , 4-Thiadiazol-2-yl or 5-amino-1,3,4-thiadiazozo R-2-yl; and RThreeIs carboxy. 4) R1Thiazolylmethyl optionally having amino, or thienylmethyl And RTwoWith triazolyl, thiadiazolyl, and methyl , Thiadiazolyl with amino or thiadiazo with lower alkylamino Ril and RThreeIs a compound of formula (I) wherein is carboxy. More preferably R1 Is thiazol-4-yl-methyl, (2-amino-thiazol-4-yl) methyl R, 2-thienylmethyl or 3-thienylmethyl;TwoIs 1,2,4- Triazol-3-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl -1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-amino-1,3,4-thiadia Zol-2-yl or 5-methylamino-1,3,4-thiadiazolyl-2- Il, and RThreeIs carboxy.   The method for producing the cephem compound (I) used in the present invention will be described in detail below.Manufacturing method 1   Compound (III) or a salt thereof is prepared by converting compound (II) or a salt thereof The compound can be produced by subjecting to elimination of a hydroxyl group.   Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid) and inorganic acids Acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid);   The reaction is usually carried out with water, alcohol (eg, methanol, ethanol), Solvents such as Tylene, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, etc. Medium, their mixed solvents, or other solvents that do not adversely affect the reaction. It is.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling to heating.Manufacturing method 2   Compound (V) or a salt thereof is compound (III) or its reactivity at an amino group. Derivatives or their salts are converted to compound (IV) or its reaction at the carboxy group And by reacting with a sex derivative or a salt thereof.   Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (IV) include acid halogen Chloride, acid anhydride, activated amide, activated ester and the like. Those reactions Preferred examples of the acidic derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid (for example, Dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated Phosphoric acid), dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (for example, Tansulfonic acid), aliphatic carboxylic acids (eg, acetic acid, propionic acid, butyric acid, Sobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, triclo Acetic acid), or mixed acids with acids such as aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid) Anhydride; symmetric acid anhydride; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazo Amides with cellulose, triazole or tetrazole; activated esters (eg For example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHThree)TwoN+= CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p -Nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl Phenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, Phenyl azophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthio Ester, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, pirani Ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester ) Or an N-hydroxy compound (eg, N, N-dimethylhydroxylamide). , 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide , N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole) And the like. These reactive derivatives depend on the species of the compound (IV) used. They can be arbitrarily selected from among them depending on the kind.   Suitable salts of compound (IV) and its reactive derivative include alkali metal salts ( For example, sodium salt, potassium salt), alkaline earth metal salt (for example, calcium) Salts, magnesium salts), ammonium salts, and organic base salts (eg, Tylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexyl Base salts such as thiolamine salts and N, N'-dibenzylethylenediamine salts). I can do it.   Suitable reactive derivatives at the amino group of compound (III) include compounds (III) and Formed by reaction with carbonyl compounds such as aldehydes or ketones A Schiff base imino group or an enamine tautomer thereof; Compound (III), (Trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide Or by reaction with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) urea Formed silyl derivative; and reaction of compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene And derivatives produced by the above method.   The reaction is usually performed with water, alcohol (eg, methanol, ethanol), acetone , Dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, Tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine The reaction is performed in such a solvent or another solvent that does not adversely influence the reaction. these May be used as a mixture with water.   When compound (IV) is used in this reaction in the form of a free acid or a salt thereof, Is, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl- N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-di Ethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodii Amide; N, N'-diisopropylcarbodiimide: N-ethyl-N '-(3-di Methylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis- (2-meth Tylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; dif Enylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy C-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; polyethyl phosphate; isopolyphosphate Propyl; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; diphenyl azide phos Folyl; thionyl chloride; oxalyl chloride; lower alkyl haloformate (eg, Ethyl formate, isopropylpropyl chloroformate); triphenylphosphine; 2-ethyl 7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfur (Phenyl) isoxazolium hydroxide inner salt; 1- (p-chloroben Zensulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; or N, Thionyl chloride, phosgene, trichloromethyformate of N-dimethylformamide So-called bil prepared by reaction with tyl, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride It is preferred to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as a Smeyer reagent.   The reaction also involves alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, , N- (lower) alkylmorpholine or N, N-di (lower) alkylbenzyl The reaction may be performed in the presence of an inorganic base or an organic base such as ruamine.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. .Manufacturing method 3   Compound (Ib) or a salt thereof is compound (V) or a salt thereof with compound (VI) or a salt thereof. By reacting with a salt of   Suitable salts of compound (VI) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt). Lithium salt).   This reaction is usually performed in the presence of a base. Preferred examples of bases include trie Tylamine, trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, dimethyl Organic bases such as amines, N-methylmorpholine and pyridine; Alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali Metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate) and alkali metal carbonates Inorganic bases such as hydrogen salts (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate) Is mentioned.   The reaction is usually performed in water, acetone, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran. , N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,2-dimethoxy In a solvent such as cyetane, in a mixed solvent thereof, or adversely affect the reaction. Not done in other solvents.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. .Manufacturing method 4   The target compound (Ia) or a salt thereof is obtained by protecting the compound (Ib) or a salt thereof with carboxy protection. It can be produced by subjecting to a elimination reaction of a group.   In this elimination reaction, all conventional methods are used for elimination of the carboxy protecting group, For example, hydrolysis, reduction, elimination using a Lewis acid and the like can be applied. Carboxy When the protecting group is an ester, it is eliminated by hydrolysis or elimination using a Lewis acid. be able to. The hydrolysis is suitably performed in the presence of a base or an acid.   Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide , Potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxide (eg, magnesium hydroxide) Calcium carbonate), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, carbonic acid) Potassium), alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate) ), Alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate) ), Alkali metal acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate), Potassium earth metal phosphates (eg, magnesium phosphate, calcium phosphate), And alkali metal hydrogen phosphates (eg, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate Inorganic bases such as dipotassium); and trialkylamines (eg, Tylamine, triethylamine), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methyl Rumorpholine, and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-one; 1,4-diazabicyclo [2.2.2] -octane and 1,5-diazabicyclo B. An organic base such as [5.4.0] undecene-5. Use base Hydrolysis often occurs in water or a hydrophilic organic solvent or a mixture thereof. Done.   Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid) and inorganic acids Acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid); This hydrolysis is usually It is performed in water or an organic solvent or a mixed solvent thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, but may vary depending on the carboxy protecting group and the elimination method. Selected.   Elimination with a Lewis acid can be carried out with substituted or unsubstituted aryl (lower) alkyl esters. And the compound (Ib) or a salt thereof is reacted with a Lewis acid. Done by Examples of Lewis acids include boron trihalides (e.g., Iodine, boron trifluoride), titanium tetrahalide (eg, titanium tetrachloride, tetrabromide) Titanium), tin tetrahalide (eg, tin tetrachloride, tin tetrabromide), halogenated Aluminum (eg, aluminum chloride, aluminum bromide) and trihalo Acetic acid (for example, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid) can be mentioned. This departure The reaction is preferably performed in the presence of a cation scavenger (eg, anisole, phenol). Nitroalkanes (eg nitromethane, nitroethane), halogenated Alkylene (eg, methylene chloride, ethylene chloride), diethyl ether, disulfur The reaction is performed in a solvent such as carbonized or another solvent that does not adversely affect the reaction. This These solvents may be used alone or as a mixture with one another.   Reductive elimination is carried out using halo (lower) alkyl (eg, 2-iodoethyl, 2,2,2 -Trichloroethyl) ester, and aryl (lower) alkyl (eg, Removal of a protecting group such as (benzyl) ester can be suitably performed.   Reductions applicable to the elimination reaction include metals (eg, zinc, zinc amalgam) Or chromium compound salts (eg, chromium chloride, chromium acetate) and organic or inorganic Reduction using a combination with an acid (eg, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid); or conventional In the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, Raney nickel) Catalytic reduction.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or under heating. Will beManufacturing method 5   Compound (VII) or a salt thereof, compound (II) or a salt thereof, compound (VI) or It can be produced by reacting with a salt thereof.   This reaction isManufacturing method 3This reaction can be performed in substantially the same manner as The reaction scheme and reaction conditions (eg, base, solvent, reaction temperature)Manufacturing method 3Description Please refer to.Manufacturing method 6   Compound (VIII) or a salt thereof is converted from compound (VII) or a salt thereof in the presence of an acid. It can be produced by subjecting a mill group to elimination.   This reaction isManufacturing method 1This reaction can be performed in substantially the same manner as The reaction scheme and reaction conditions (eg, acid, solvent, reaction temperature)Manufacturing method 1Description Please refer to it.Manufacturing method 7   Compound (Ib) or a salt thereof is reacted with compound (VIII) or its reaction at an amino group. Compound (IV) or its counterpart at the carboxy group It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof.   This reaction isManufacturing method 2This reaction can be performed in substantially the same manner as Reaction method and reaction conditions (eg, reactive derivative, condensing agent, solvent, reaction temperature) IsManufacturing method 2May be referred to.Manufacturing method 8   Compound (IX) or a salt thereof is compound (V) or a salt thereof, It can be produced by subjecting to an elimination reaction.   This reaction isManufacturing method 4This reaction can be performed in substantially the same manner as The reaction scheme and reaction conditions (for example, base, acid, catalyst, solvent, reaction temperature)Manufacture Law 4 May be referred to.Manufacturing method 9   Compound (Ia) or a salt thereof is compound (IX) or a salt thereof with compound (VI) or a salt thereof. By reacting with a salt of   This reaction isManufacturing method 3This reaction can be performed in substantially the same manner as The reaction scheme and reaction conditions (eg, base, solvent, reaction temperature)Manufacturing method 3Description Please refer to.Manufacturing method 10   Compound (X) or a salt thereof is compound (VIII) or a salt thereof, By subjecting it to an elimination reaction.   This reaction isManufacturing method 4This reaction can be performed in substantially the same manner as The reaction scheme and reaction conditions (for example, base, acid, catalyst, solvent, reaction temperature)Manufacture Law 4 May be referred to.Manufacturing method 11   Compound (Ia) or a salt thereof is compound (X) or its reactivity at an amino group. The derivative or a salt thereof is produced by reacting with compound (IV) or a salt thereof. Can be built.   This reaction isManufacturing method 2This reaction can be performed in substantially the same manner as Reaction method and reaction conditions (eg, reactive derivative, condensing agent, solvent, reaction temperature) IsManufacturing method 2May be referred to.   Starting compound (II) is a known compound as described in JP-B-52-83492. It can be manufactured by a method.   The compound obtained by the above production method can be milled, recrystallized, Alternatively, it can be isolated and purified by a conventional method such as reprecipitation.   Each target compound (I) has an optical aberration based on an asymmetric carbon atom or a double bond. May contain one or more stereoisomers, such as sex and geometric isomers However, all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. .   The cephem compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are solvated (for example, clathrate Compounds (eg, hydrates)].   Cephem compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are in their crystalline form and And amorphous forms.   Cephem compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are also resistant to strong acids such as gastric juice. It is stable.   Cephem compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are described in Antibacterial against pylori Active, gastritis, ulcers (eg gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer), MALT For prevention and / or treatment of lymphoma and non-ulcer dyspepsia, and prevention of gastric cancer Useful. Cephem compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful for chronic gastritis and And peptic ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer), MALT lymphoma For the prevention and / or treatment of non-ulcer dyspepsia and gastric cancerTwo -Blockers (e.g., cimetidine, ranitidine, famotidine, etc.) or Acid content of roton pump inhibitors (eg, omeprazole, lansoprazole, etc.) It may be administered together with an antisecretory agent.   Cephem compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are HTwo-Blockers (e.g. For example, cimetidine, ranitidine, famotidine, etc.) or proton pump inhibitors (e.g., For example, omeprazole, lansoprazole, etc.) Gastritis, ulcers [eg, peptic ulcers (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomosis) Helicobacter pulmonary disease such as MALT lymphoma, non-ulcer dyspepsia and gastric cancer It is particularly useful for the prevention and / or treatment of diseases caused by ylori infection.   In particular, cephem compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are described in against pylori And selective antibacterial activity without adversely affecting other useful intestinal bacteria H. It can act selectively on pylori. Therefore, cephem compound (I) and Its pharmaceutically acceptable salts are described in It can be used for eradication of pylori and can be used to treat ulcers and / or Or to prevent recurrence of ulcers. The cephem compound (I) and a medicament thereof Highly acceptable salts may be used for treating ulcers and / or preventing recurrence of ulcers.Two− Blocker (eg, cimetidine, ranitidine, famotidine, etc.) or proto Suppression of acid secretion by pump pump inhibitors (eg, omeprazole, lansoprazole, etc.) It may be administered with an agent.   Compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof for therapeutic purposes Or an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral or parenteral administration. The compound is contained as an active ingredient by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier such as excipient. Can be used in the form of pharmaceutical preparations. Pharmaceutical preparations include capsules and tablets , Dragees, granules, solutions, suspensions or emulsions. As desired In these formulations, auxiliary ingredients, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers and lactose , Sialic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, Luc, gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, cocoa butter and ethyl Other commonly used additives such as len glycol may be included.   The dose of Compound (I) may vary depending on the age and condition of the patient, Average single dose about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg and 2000 mg for treatment of ulcers It is effective for Generally, from 0.1 mg / individual to about 2,000 mg / individual per day May be administered.   When compound (I) is used in combination with an acid secretion inhibitor, the compound (I) The weight ratio is in the following range. Compound (I) / acid secretion inhibitor = 0.01 / 1 to 100/1   A preferred range is the following range. Compound (I) / acid secretion inhibitor = 1/1 to 100/1   A more preferred range is the following range. Compound (I) / acid secretion inhibitor = 2.5 / 1 to 50/1   Another preferred range is the following range. Compound (I) / acid secretion inhibitor = 0.1 / 1 to 10/1   According to the present invention, the following can be provided. (1) For prevention and / or treatment of diseases caused by Helicobacter pylori infection At the same time, separately or sequentially as a combined preparation, cephem compound (I) Or a product comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acid secretion inhibitor. (2) Support for the treatment of diseases caused by Helicobacter pylori infection using acid secretion inhibitors Cephem compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as an auxiliary. (3) To prevent and / or treat diseases caused by Helicobacter pylori infection Cephem compound for producing a drug for simultaneous, separate or sequential use Use of (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acid secretion inhibitor. (4) Containing cephem compound (I) and an acid secretion inhibitor, simultaneously and separately as a medicament Or products for continuous use. (5) contains cephem compound (I) and an acid secretion inhibitor, and is pharmaceutically acceptable A pharmaceutical composition, which may include a carrier or excipient. (6) It is adapted for oral administration only, and as an active ingredient, a cephem compound A pharmaceutical composition comprising (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acid secretion inhibitor. (7) a) cephem compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) acid secretion A product comprising the inhibitor in a weight ratio of a) to b) of 0.01 / 1 to 100/1. (8) Patients in need of treatment or suppression of diseases caused by Helicobacter pylori infection Helicobacter pylori sensation comprising administering to a subject an effective amount of cephem compound (I). A method for treating or suppressing a disease caused by staining. (9) Cephem compound (I) together with an acid secretion inhibitor, The method according to the above (8), wherein the compound (I) is administered at a weight ratio of 0.01 / 1 to 100/1. (10) administering an effective amount of the cephem compound (I) to an animal in need of treatment. Veterinary treatment of animals infected with Helicobacter pylori. (11) Cephem compound (I) together with an acid secretion inhibitor, The method according to the above (10), wherein the compound (I) is administered at a weight ratio of 0.01 / 1 to 100/1.   In order to demonstrate the usefulness of the target compound (I), pharmacological tests were conducted on representative compounds of the compound (I). The results are shown below.Test example 1 (Antibacterial activity against Helicobacter pylori)Test method   In vitro antibacterial activity against Helicobacter pylori was measured using a 2-fold agar plate dilution described below. It was measured by the method. Helicobacter pylori with 3% horse serum and 2% starch At 37 ° C. for 3 days on Brucella agar plates containingTwoCulture under And McFarland No. Suspended in Brucella broth to a turbidity of 1. This suspension is Place on brucella agar supplemented with 7% horse blood containing various concentrations of test compound. Seed, 37 ° C, 3 days, 10% COTwoThe minimum inhibitory concentration (MIC) after cultivation in μg / ml Was.Test compound   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,2,4-triazo Yl-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (Example 2Compound)Test results Test example 2(Therapeutic effect in mouse model)Test method   About 108H. cfu / ml. pylori FP 1757 (1.5 ml) was fasted overnight to a 4-week-old male ICR mouse. U.S.A. (Japan SLC, Hamamatsu, Japan). 4 days after infection, test compound The mice were orally administered twice daily at a dose of 0.32 mg / kg / time for 4 days. The test compound is Were suspended in 0.5% methylcellulose and administered to mice. 2 weeks after last administration The mice were sacrificed with, the gastric mucosa was shaved and homogenized in 0.1 M phosphate buffer (1 ml). Was. 0.1 ml aliquots containing 3% horse serum, 2% starch and antibiotics Inoculated on Brucella agar plates. All plates at 37 ℃, 10% COTwoCulture for 4 or 5 days under Nourished. Colonies that grew on the plate were counted and the therapeutic effect was evaluated.Test compound   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,3-triazole-5 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (Example 16Compound)Test results Test example 3(Subacute toxicity)Test method   Test compound suspended in 0.5% methylcellulose is injected at 100 or 32 mg / kg / day. The dose was orally administered to male rats for 2 weeks.Test compound   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (Example 8Compound)Test results   In order to explain the present invention in more detail, the following production examples and examples are shown.Production Example 1   7β-formamido-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (15.6 g) in methanol (78 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) solution, concentrated hydrochloric acid (21.0 ml) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, this was added to ethyl acetate. And water and adjusted to pH 6.0 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The separated organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. And distilled under reduced pressure to obtain 7β-amino-3-methanesulfonyloxy-3-. Cephem-4-carboxylate benzhydryl (6.64 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 2.73 (3H, s),           3.71 (2H, dd, J = 18.5Hz, 57.9Hz),           4.79 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.1Hz),           6.97 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m)Production Example 2   A solution of phosphorus pentachloride (3.15 g) in dichloromethane (32 ml) was stirred at room temperature for 20 minutes. To this solution was added 3-phenylthioacetic acid (2.42 g) at −15 ° C., and stirred at the same temperature for 20 minutes. Stirred. 7β-amino-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-cal To a solution of benzhydryl borate (6.63 g) in tetrahydrofuran (265 ml) was added N-trimetriene. Tilsilyl acetamide (3.78 g) and the acid chloride solution obtained above were added at 0 ° C. Was. After stirring for 1 hour under ice cooling, the reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water. Was. The separated organic layer was washed three times with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and extracted with magnesium sulfate. And dried under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography ( Eluate: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 (v / v) to give 7β- [2 -(Phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy-3-cephe Thus, benzhydryl mu-4-carboxylate (6.36 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 2.78 (3H, s),           3.65 (2H, dd, J = 18.5Hz, 54.1Hz),           3.70 (2H, d, J = 3.9Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.85 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.3Hz), 6.95 (1H, s),           7.2-7.5 (15H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.3Hz)Production Example 3   Example 1The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β-formamido-3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (CDClThree, Δ): 2.92 (2H, d, J = 15.3 Hz),           4.94 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.88 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.0Hz), 6.93 (1H, s),           7.1-7.5 (11H, m), 8.19 (1H, s)      Mass (m / z) = 494Production Example 4   7β-formamido-3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylate benzhydryl (13.14 g) solution in methanol (65.7 ml) To the mixture was added concentrated hydrochloric acid (11.0 ml). After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was ethyl acetate And water and adjusted to pH 6.5 with aqueous sodium bicarbonate solution. The separated organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. And distilled under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent: acetic acid). Ethyl) to give 7β-amino-3- (1,2,4-triazole-3). -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (1.79 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.44 (2H, dd, J = 17.9Hz, 55.2Hz),           4.73 (1H, d, J = 5.0Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.0Hz),           6.96 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m), 8.14 (1H, s)Production Example 5   7β-amino-3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cef Benzhydryl chem-4-carboxylate (2.28 g) and N-trimethylsilylacetate A mixture of toamide (3.21 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Was. To this solution, bromoacetyl bromide (0.60 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. And stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was treated with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml). And a mixture of ethyl acetate (100 ml) with stirring. Separate the organic layer , Washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. Was. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate). ). The fractions containing the desired compound are collected and distilled under reduced pressure. 7β- (2-bromoacetamido) -3- (1,2,4-triazole-3-i L) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (1.93 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.42 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           3.71 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 4.72Hz),           5.82 (1H, dd, J = 4.77Hz, 9.06Hz), 6.91 (1H, s),           7.10-7.55 (10H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.92Hz),           8.27 (1H, s)Production Example 6   7β-amino-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid From benzhydryl and (Z)-(2-cyanoethenyl) thioacetic acidProduction Example 2 (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thiodia] Cetamide] -3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid Nshydryl was manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.19 (3H, s), 3.74 (2H, s),           3.90 (2H, dd, J = 18.0Hz, 55.7Hz),           5.30 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.74 (1H, d, J = 10.5Hz),           5.84 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.2Hz),           6.93 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m),           7.66 (1H, d, J = 10.5Hz), 9.32 (1H, d, J = 8.2Hz)Production Example 7   7β-formamido-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate and 5-amino-2-mercapto-1,3,4-thiazide From Azor,Production Example 3In the same manner as in the above method, 3- (5-amino-1,3,4- Thiadiazol-2-yl) thio-7β-formamido-3-cephem-4-ca Benzhydryl rubonate was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 1.79 (2H, br s), 3.38 (2H, br s),           4.90 (1H, d, J = 4.78Hz), 5.79-5.90 (1H, m),           6.19 (2H, br s), 6.92 (1H, s), 7.10-7.70 (15H, m),           8.17 (1H, s)Production Example 8   3- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-7β-pho From benzhydryl lumamido-3-cephem-4-carboxylate:Production Example 1Who 7β-amino-3- (5-amino-1,3,4-thiadiazo) Ru-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared. .      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.44 (2H, br s),           3.55 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.87 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.09 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.93 (1H, s),           7.20-7.70 (15H, m)Production Example 9   Production Example 3andProduction Example 4The following compound was produced in the same manner as in the above method. (1) 7β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (2) 7β-amino-3- (pyrazol-4-yl) methylthio-3-cephem- Benzhydryl 4-carboxylateProduction Example 10   2-amino-5-mercapto-1,3,4-triazole (1.0 g) and salicy A mixture of lualdehyde (2.10 g) in ethanol (15 ml) was refluxed for 2 hours. Reaction mixture The mixture is cooled, the precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried, -(2-hydroxybenzylidene) amino-5-mercapto-1,3,4-tri The azole (E, Z-unknown) (1.71 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 6.9-7.1 (2H, m), 7.4-7.6 (1H, m),           7.7-7.8 (1H, m), 9.24 (1H, s), 11.33 (1H, s),           13.49 (1H, s), 13.64 (1H, br s)      APCI-Mass (m / z) = 221 (M + H+)Production Example 11   Potassium hydroxide (540 mg) in water (0.33 ml) was added to 4-dimethylthio in anhydrous ethanol. Semicarbazide (974 mg) was added to obtain a clear solution, and carbon disulfide (639 μl) was not stirred. I added it. The solution was stirred at room temperature for 1.5 hours and at reflux temperature for 20 hours. This It was concentrated by vacuum drying and the residue was dissolved in water (10 ml). The solution is filtered and the filtrate is The pH was adjusted to 2-3 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected by filtration, washed with water and dried 5-dimethylamino-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole (0.90 g) Obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.92 (6H, s), 13.47 (1H, br s)      APCI-Mass (m / z) = 162 (M + H+)Production Example 12   Potassium hydroxide (860 mg) in water (0.53 ml) was added to morpholine-1- A clear solution was obtained by adding to thiocarboxylic acid hydrazide (2.1 g). Carbon disulfide (1.02ml) Was added with stirring under ice cooling, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. Cool the reaction mixture and precipitate The product was collected by filtration, washed with ethanol and dried to give 2-mercapto-5. -Morpholino-1,3,4-thiadiazole potassium salt (2.06 g) was obtained.      NMR (DTwoO, δ): 3.3-3.4 (4H, m), 3.8-3.9 (4H, m)      APCI-Mass (m / z) = 204 (M + H)+ Production Example 13   Acetic acid of 2-aminothiazole (1.0 g) and ammonium thiocyanate (1.60 g) ( 5.0 ml) solution, a solution of bromine (1.60 g) in acetic acid (3.0 ml) was added at 10 ° C. 1 hour at 20 ° C After stirring, the mixture was poured into a mixture of tetrahydrofuran and water, pH 3.5 Was adjusted. The separated organic layer was washed three times with a saturated aqueous solution of sodium chloride, It was dried over ganesium and distilled under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue -(Eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 (v / v)) Mino-5-thiocyanatothiazole (1.33 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 7.43 (1H, s), 7.81 (2H, br s)Production Example 14   To a solution of sodium hydroxide (1.32 g) in water (16.5 ml) was added 2-amino-5-thiocyana. Tothiazole (1.30 g) was added. After refluxing for 10 minutes, the mixture was added to tetrahydrofuran. And adjusted to pH 3.5. The separated organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. , Dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. Residue is silica gel column Chromatography (eluent; ethyl acetate) gives 2-amino-5- Mercaptothiazole (335 mg) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 6.99 (1H, s), 7.62 (2H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 133 (M + H+)Production Example 15   To a solution of 4-aminophenylacetic acid (453 mg) in water (9 ml) and acetone (9 ml) was added Ethylamine (395 mg) and di-t-butyl dicarbonate (851 mg) were added. Room After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water, and the pH was adjusted to 7. Adjusted to 6. The separated aqueous layer was poured into ethyl acetate and adjusted to pH 3.0. Separate The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, By performing distillation under reduced pressure, 4- (t-butoxycarbonylamino) phenylacetic acid ( 0.71 g).      NMR (DMSO-d6, Δ): 1.47 (9H, s), 3.46 (2H, s),           7.11 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5Hz),           9.27 (1H, br s), 12.23 (1H, br s)Production Example 16   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Benzhydryl fem-4-carboxylate (5.0 g) in dichloromethane (15 ml) and ammonia To a solution of nisole (5 ml) was added trifluoroacetic acid (10 ml) under ice-cooling, and the mixture was added at the same temperature. Stirred for hours. The reaction mixture was poured into diisopropyl ether (250ml). Analysis The product was collected by filtration and dried to give 7β- (2-phenylacetamido) -3-. Methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid (3.34 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.42 (3H, s),           3.48, 3.58 (2H, ABq, J = 14Hz),           3.67, 3.98 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.2-7.4 (5H, m), 9.19 (1H, d, J = 8Hz)Production Example 17   7β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (31.5 g) in dichloromethane ( 90 ml) and anisole (30 ml) solution, trifluoroacetic acid (60 ml) was added at 15 ° C. Stirred at 5-25 ° C for 70 minutes. Pour the reaction mixture into diisopropyl ether (1.3 L) I put it. The precipitate is collected by filtration and dried to give 7β-amino-3- (5-methyl -1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid The acid trifluoroacetate (26.9 g) was obtained.Production Example 18   7β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Thio-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate (25.3 g) Solution in a mixture of drofuran (400ml), water (400ml) and sodium bicarbonate (9.50g) Was adjusted to pH 7.0 with 1N hydrochloric acid (15 ml) and washed with ethyl acetate. In this aqueous solution, A mixture of ethyl acetate (300ml) and tetrahydrofuran (300ml) was added. this The pH was adjusted to 4.2 with 1N hydrochloric acid (80 ml), and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Collect the precipitate and add water , Tetrahydrofuran and n-hexane, and then dried. β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio -3-Cephem-4-carboxylic acid (16.5 g) was obtained.      NMR (CFThreeCOOD, δ): 3.15 (3H, s),           3.87, 4.02 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.54 (1H, d, J = 5Hz), 5.59 (1H, d, J = 5Hz)Production Example 19   A suspension of phosphorus pentachloride (14.2 g) in dichloromethane (210 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. To this mixture, pyridine (553 ml) was added at -15 ° C with stirring, and further -20 ° C to -1 ° C. Stirred at 5 ° C. for 30 minutes. 7β- (2-phenylacetamide)- 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephe Benzhydryl mu-4-carboxylate (28 g) was added at the same temperature. -10 ° C to -5 ° C After stirring for 1.5 hours, methanol (27.6 ml) was added to the reaction mixture at -20 ° C to -10 ° C for 10 minutes. It dripped over. After stirring at room temperature for 50 minutes, water (56 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, Stir at the same temperature for 30 minutes. Separate the organic layer, wash with water and use magnesium sulfate Dry and concentrate under vacuum. The residue is triturated with ethyl acetate to give 7β -Amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio- 3-Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl hydrochloride (15.3 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73 (3H, s), 3.78 (2H, br s),           5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.39 (1H, d, J = 5Hz),           6.98 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m)Production Example 20   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazole- 2-Benzyl) thio-3-cephem-4-carboxylateProduction Example 19 7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazole-2- Il) Benzohydryl hydrochloride thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared. .      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.82 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 5Hz),           5.40 (1H, d, J = 5Hz), 6.99 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m),           9.71 (1H, s)Production Example 21   A suspension of phosphorus pentachloride (28.5 g) in dichloromethane (420 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. Pyridine (11.1 ml) was added dropwise to this mixture at -10 ° C over 3 minutes, and -20 ° C to -5 ° C For 30 minutes. To this, 7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-me Tyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (56 g) was added at -20 ° C. After stirring at -20 ° C to -5 ° C for 1.5 hours Then, methanol (55.2 ml) was added dropwise at -35 ° C to -20 ° C over 3 minutes. 1 at 5-20 ° C After stirring for an hour, water (110 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. This mixture The mixture was poured into a mixture of water (150 ml) and sodium hydrogen carbonate (7.7 g), The pH was adjusted to 7.5 with a sodium chloride solution. The mixture is concentrated in vacuo and the residue is And β-amino-3- (5-methyl) by grinding with ethyl acetate. -1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl acid (38 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.69 (3H, s),           3.51, 3.85 (2H, ABq, J = 18Hz),           4.93 (1H, d, J = 5Hz), 5.15 (1H, d, J = 5Hz),           6.94 (1H, s), 7.2-7.4 (10H, m)Production Example 22   A suspension of phosphorus pentachloride (19.0 g) in dichloromethane (380 ml) was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a suspension. A light solution was obtained. To this solution, 2- (3-thienyl) acetic acid (12.4 g) was stirred at -20 ° C. While adding. This was stirred at −20 ° C. to −10 ° C. for 40 minutes to obtain an active acid solution. one , 7β-amino-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid N-trimethylsilyl was added to a solution of benzhydryl acid (40 g) in dichloromethane (600 ml). Acetamide (57 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. In this solution, Was added at 20 ° C, and the mixture was stirred at -20 ° C to -13 ° C for 45 minutes. This mix The mixture was poured into a solution of sodium hydrogen carbonate (61 g) in water (1.5 L), and ethyl acetate (1.5 L) was added. And extracted with tetrahydrofuran (0.5 L). Extracts are saturated with aqueous sodium chloride Washed with liquid, dried over magnesium sulfate and concentrated under vacuum. Residue in diethyl 7β- [2- (3-thienyl) acetamide ] -3-Methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydride (47.2 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 2.79 (3H, s),           3.55, 3.81 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.66 (2H, s),           5.03 (1H, d, J = 5Hz), 5.88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.33 (1H, d, J = 8Hz), 6.93 (1H, s),           7.01 (1H, dd, J = 1Hz, 5Hz), 7.1-7.2 (1H, m),           7.2-7.4 (11H, m)      FAB-Mass (m / z) = 585.1 (M + H+)Production Example 23   Production Example 27β- [2- (2-thienyl) acetamide] Benzhydryl-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate Was manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 2.80 (3H, s),           3.55, 3.81 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.84 (2H, s),           5.03 (1H, d, J = 5Hz), 5.88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.48 (1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.0 (2H, m),           6.93 (1H, s), 7.2-7.4 (11H, m)      FAB-Mass (m / z) = 585.1 (M + H+)Production Example 24   Production Example 37β-formamido-3- (benzothiazole) -2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.77, 4.04 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.37 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.99 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.0Hz), 6.96 (1H, s),           7.1-7.6 (12H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.1Hz),           8.07 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.17 (1H, s),           9.27 (1H, d, J = 9.0Hz)Production Example 25   Production Example 37β-formamido-3- (1,3,4-thia) Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 3.51, 3.82 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           5.09 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.98 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.3Hz),           6.69 (1H, d, J = 9.3Hz), 6.99 (1H, s),           7.2-7.4 (10H, m), 8.26 (1H, s), 9.12 (1H, s)Production Example 26   Production Example 37β-formamide-3- (thiazole-2-) Il) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.42, 3.58 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           5.00 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.91 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.2Hz),           6.65 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.98 (1H, s),           7.2-7.5 (11H, m), 7.86 (1H, d, J = 3.4Hz),           8.20 (1H, s)Production Example 27   7β-formamido-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (20.0 g) in acetonitrile (150 ml) and N, N-dimethyl To a formamide (50 ml) solution was added 5-mercapto-1,2,3-thiadiazolenate. Lithium salt (9.35 g) was added at -40 ° C. After stirring at -35 ° C to -25 ° C for 2 hours, The material was poured into a mixture of ice water, 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. Organic layer separated Is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure. To form 7β-formamido-3- (1,2,3-thiadiazole-5-i L) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (22.07 g) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.24, 3.43 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           5.03 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.94 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.1Hz),           6.77 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.00 (1H, s),           7.2-7.4 (10H, m), 8.24 (1H, s), 8.49 (1H, s)Production Example 28   Production Example 277β-formamido-3- (1,2,3-to) Riazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 2.89 (1H, s), 2.95 (1H, s),           4.83 (1H, d, J: 4.7Hz),           5.72 (1H, dd, J = 4.7Hz, 9.1Hz),           6.85 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.91 (1H, s),           7.2-7.5 (10H, m), 7.68 (1H, s), 8.10 (1H, s)Production Example 29   Production Example 17β-amino-3- (benzothiazole-2- Il) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.69, 3.99 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           4.97 (1H, d, J = 5.3Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.3Hz),           6.93 (1H, s), 7.1-7.6 (12H, m),           7.90 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.6Hz)Production Example 30   Production Example 17β-amino-3- (1,3,4-thiadiazo) in the same manner as described above. 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared. Was.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.50 (2H, br s),           3.55, 3.88 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           4.94 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1Hz),           6.95 (1H, s), 7.2-7.4 (10H, m), 9.62 (1H, s)Production Example 31   Production Example 17β-amino-3- (thiazol-2-yl) Benzohydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.44 (2H, br s),           3.51, 3.77 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           4.90 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.2Hz),           6.94 (1H, s), 7.2-7.5 (11H, m), 7.86 (1H, s)Production Example 32   Production Example 17β-amino-3- (1,2,3-thiadiazo) Yl-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Was.      NMR (CDClThree, Δ): 1.80 (2H, brs),           3.25, 3.56 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           4.82 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.2Hz),           7.03 (1H, s), 7.2-7.4 (10H, m), 8.41 (1H, s)Production Example 33   Production Example 17β-amino-3- (1,2,3-triazolone) (R-4-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared. .      NMR (CDClThree, Δ): 3.23 (1H, s), 3.27 (1H, s),           3.49 (2H, brs), 4.72 (1H, d, J = 5.0Hz),           4.92 (1H, d, J = 5.0Hz), 6.98 (1H, s),           7.2-7.4 (10H, m), 7.74 (1H, s)Production Example 34   Production Example 37β- (2-phenylacetamido) -3- [ 2- (2-hydroxybenzylidene) amino-1,3,4-triazole-5 Il] thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.4-3.7 (2H, m),           3.54, 3.71 (2H, ABq, J = 17Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz),           5.77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.9-7.0 (2H, m),           6.95 (1H, s), 7.1-7.6 (16H, m), 7.7-7.8 (1H, m),           9.19 (1H, d, J = 8Hz), 9.44 (1H, s), 11.5 (1H, br s),           14.6 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 703.5 (M + H+)Example 1   3-mercapto-1,2,4-triazole (646 mg) in N, N-dimethylform N, N-diisopropylethylamine (635 mg) was added to the muamide (6 ml) solution. Stirred at room temperature for 1 hour. 7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-meta Of benzhydryl (3.0 g) of sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate The thiol solution obtained above was added to a solution of N, dimethylformamide (24 ml) at -30 ° Added in. After stirring for 4 hours under ice cooling, the reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate and water. The mixture was poured and adjusted to pH 5.0 with 1N hydrochloric acid. Separated organic layer with saturated sodium chloride The extract was washed three times with an aqueous solution, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure. The residue Silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 2) : 1 (v / v)) to give 7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3. -(1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl acid (540 mg) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.39 (2H, dd, J = 18.0Hz, 60.5Hz),           3.59 (2H, d, J = 4.4Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.81 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.0Hz), 6.92 (1H, s),           7.1-7.4 (15H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.0Hz),           8.12 (1H, s)Example 2   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,2,4-triazo Yl-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (530 mg) In dichloromethane (1.59 ml), anisole (0.53 ml) and trifluoroacetic acid (1.06 ml) was added under ice cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction mixture was Poured into pill ether. The precipitate is collected by filtration and dissolved in a mixture of ethyl acetate and water. Let it go. This was adjusted to pH 7.0 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Water layer isolated Is adjusted to pH 4.5 with 1N hydrochloric acid, and the non-ion adsorption resin Diaion HP-20 (trade name, Mitsubishi Chemical Corporation) Column chromatography (eluent; 10% acetonitrile water) did. Collect the fractions containing the desired compound, concentrate under reduced pressure, and lyophilize To give 7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,2,4-tri Azol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (0.3 g) was obtained.      IR (KBr): 1763, 1608, 1540 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.35 (2H, dd, J = 17.3Hz, 57.7Hz),           3.77 (2H, d, J = 3.5Hz), 5.09 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.57 (1H, d, J = 4.7Hz), 7.2-7.5 (5H, m),           8.46 (1H, s)      Mass (m / z) = 449.8 Example 3   Example 1The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,3,4-thiadia Zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (CDClThree, Δ): 3.60 (2H, dd, J = 18.0Hz, 70.7Hz),           3.69 (2H, dd, J = 17.0Hz, 25.3Hz),           5.04 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.3Hz), 6.99 (1H, s),           7.0-7.2 (15H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.3Hz),           9.11 (1H, s)Example 4   Example 2The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,3,4-thiadia Zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1770, 1670, 1616 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.63 (2H, dd, J = 17.7Hz, 82.4Hz),           3.82 (2H, d, J = 3.2Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.66 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.3-7.6 (5H, m),           9.46 (1H, s)      Mass (m / z) = 467.0Example 5   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy N, N-dimethylform-3-benzhydryl-3-carboxylate (1.0 g) 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole sodium Um salt (356 mg) was added at -10 ° C. After stirring at 0 ° C for 1.5 hours, the reaction mixture was washed with ethyl acetate. The mixture was poured into a mixture of water and water, and adjusted to pH 6.0 with 1N hydrochloric acid. Organic layer separated Was washed three times with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, Distilled under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; n-hex Sun: ethyl acetate = 2: 1 (v / v) to give 7β- [2- (phenylthio) ) Acetamido] -3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3- Cephem-4-carboxylate benzhydryl (755 mg) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.32 (2H, dd, J = 17.8Hz, 53.7Hz),           3.69 (2H, dd, J = 12.2Hz, 26.7Hz),           4.99 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.85 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.1Hz), 7.01 (1H, s),           7.10-7.35 (15H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.1Hz),           8.46 (1H, s)Example 6   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,2,3-thiadia Benzhydryl (zol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate (720 mg ) In dichloromethane (2.16 ml) solution, anisole (0.72 ml) and trifluoroacetic acid The acid (1.44 ml) was added under ice cooling. After stirring at the same temperature for 35 minutes, the reaction mixture was Poured into propyl ether. The precipitate was collected by filtration, tetrahydrofuran (20 ml), vinegar Ethyl acid (20 ml) and aqueous sodium bicarbonate solution (96 mg / 40 ml). Minute The separated aqueous layer was added to ethyl acetate (40 ml) and adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. Yes The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. Stayed. Ether was added to the residue. The precipitate was collected by filtration and washed with ether and n-hexa. And washed sequentially with 7β- [2- (phenylthio) acetamide] -3. -(1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carbo Acid (257 mg) was obtained.      IR (KBr): 3300, 1790, 1710, 1650, 1560, 1540, 1520, 1440,                 1360 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.52, 3.83 (2H, ABq, J = 18Hz),           3.76 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 5Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           8.92 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 8Hz),      FAB-Mass (m / z) = 467.0 (M+)Example 7   Production Example 2The following compound was produced in the same manner as in the above method.   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl      NMR (CDClThree, Δ): 3.25 (2H, s),           3.43 (2H, dd, J = 17.9Hz, 72.7Hz),           4.99 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.30 (1H, d, J = 10.4Hz),           5.82 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.8Hz), 6.95 (1H, s),           7.1-7.5 (11H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8Hz),           8.20 (1H, s)Example 8   Example 2The following compound was produced in the same manner as in the above method.   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 2214, 1772, 1670, 1616 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.47 (2H, dd, J = 17.4Hz, 58.9Hz),           3.77 (2H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.57 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.7Hz),           7.48 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.46 (1H, s)      Mass (m / z) = 425.0Example 9   3-mercapto-1,2,4-triazole (490 mg) in tetrahydrofuran (5 m l) and 1,2-dimethoxyethane (5 ml) in potassium t-butoxide (427). mg) was added at −10 ° C. with stirring and stirred at the same temperature for 20 minutes. 7β- (2-f Enylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (2.0 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and 1,2-dimethoate A solution of xyethane (10 ml) is added dropwise at −20 ° C. to the solution obtained above, at −10 ° C. to 5 ° C. Stir for 2 hours. Mix the reaction mixture with 0.1 N hydrochloric acid (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) Poured into things. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride. Washed sequentially with an aqueous solution of sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to obtain a residue. The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate) = 1: 2 (v / v)). Fractions containing the desired compound are collected and distilled under reduced pressure. To give 7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,4-tri Azol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (351 mg).      NMR (CDClThree, Δ): 3.21, 3.59 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           3.47 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.39Hz),           5.84 (1H, dd, J = 4.82Hz, 9.31Hz), 6.87 (1H, s),           7.10-7.40 (15H, m), 8.34 (1H, brs)Example 10   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,4-triazole-3 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (348 mg) in dichloromethane Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of dichloromethane (1.5 ml) and anisole (0.5 ml) on ice. The mixture was added with stirring under cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. This is saturated carbonic acid Aqueous sodium hydrogen solution (10 ml), water (20 ml), tetrahydrofuran (10 ml) and acetic acid Dissolved in a mixture of ethyl (10 ml). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (10 ml) and tetrahydrogen. Washed with a mixture of lofran (10 ml). Ethyl acetate (20 ml) and tetra Hydrofuran (10 ml) was added, and the pH was adjusted to 2.0 with 1N hydrochloric acid while stirring. Organic layer Is washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then washed with magnesium sulfate. Drying and distillation under reduced pressure gave a solid. The solid is filtered and washed with ethyl acetate. After washing and vacuum drying, 7β- (2-phenylacetamido) -3- ( 1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid ( 154 mg).      IR (Nujol): 3250, 1755, 1660, 1530, 1300 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.30, 3.60 (4H, m),           5.16 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.60 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.3Hz), 7.10-7.30 (5H, m),           8.69 (1H, brs), 9.14 (1H, d, J = 8.3Hz),           14.2-14.6 (1H, brs)Example 11   2-mercapto-1,3,4-thiadiazole (572 mg) in tetrahydrofuran ( 6 ml) and 1,2-dimethoxyethane (6 ml) were added to potassium t-butoxide (42 ml). 7 mg) was added at −20 ° C. to −10 ° C. with stirring, and stirred at the same temperature for 20 minutes. 7β -(2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-cephem Benzhydryl-4-carboxylate (2.0 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and 1, A solution of 2-dimethoxyethane (10 ml) was added to the solution obtained above at −10 ° C. and at 0 ° C. Stir for 2 hours. Mix the reaction mixture with 0.1 N hydrochloric acid (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) Poured into things. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride. Wash sequentially with an aqueous solution of sodium sulfate, dry over magnesium sulfate, and distill under reduced pressure. A residue was obtained. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethine). Tan: acetone = 20: 1 (v / v)). Collect the fraction containing the desired compound Then, 7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,1 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate Zuhydryl (740 mg) was obtained.      NMR (CDClThree, Δ): 3.43, 3.78 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.64 (2H, d, J = 1.93Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.02Hz),           5.90 (1H, dd, J = 5.02Hz, 9.09Hz),           6.27 (1H, d, J = 9.04Hz), 6.97 (1H, s),           7.20-7.40 (15H, m), 9.11 (1H, s)Example 12   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazole- 2- (yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (0.74 g) Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of dichloromethane (3 ml) and anisole (1 ml) in ice. It was added below and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was treated with isopropyl ether (60 m The mixture was poured into l), and the precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. Precipitate is saturated sodium bicarbonate Aqueous solution (12 ml), water (12 ml), tetrahydrofuran (12 ml) and ethyl acetate (12 ml) Was dissolved in the mixture. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (8 ml) and tetrahydrofuran (8 ml) Was washed twice with the mixture. Ethyl acetate (30 ml) was added to the aqueous layer and the mixture was adjusted to pH 2. Adjusted to 0. The organic layer is washed twice with a saturated aqueous solution of sodium chloride, And dried under reduced pressure and concentrated under reduced pressure to obtain a solid. Filter the solid and add ethyl acetate And dried under vacuum to obtain 7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid The acid (172 mg) was obtained.      IR (Nujol): 1782, 1693, 1659, 1535 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.52 (2H, d, J = 4.41 Hz),           3.57, 3.89 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.23 (1H, d, J = 5.04Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5.02Hz, 8.31Hz),           7.21-7.40 (5H, m), 9.25 (1H, d, J = 8.30Hz),           9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 434.9 (M+)Example 13   Example 11The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.71 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 3.71 Hz),           3.57, 3.87 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.26 (1H, d, J = 4.98Hz),           5.85 (1H, dd, J = 5.00Hz, 8.30Hz), 6.97 (1H, s),           7.20-7.50 (15H, m), 9.28 (1H, d, J = 8.41Hz),Example 14   Example 12The following compound was produced in the same manner as in the above method.   3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-7β- ( 2-phenylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73 (3H, s),           3.52, 3.62 (2H, ABq, J = 14.0Hz),           3.55, 3.85 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.22 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.78 (1H, dd, J = 5.03Hz, 8.28Hz),           7.15-7.35 (5H, m), 9.24 (1H, d, J = 8.37Hz),      FAB-Mass (m / z) = 448.9 (M+)Example 15   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Benzhydryl fem-4-carboxylate (1.5 g) in tetrahydrofuran (12 ml) and 5-mercapto-1,2,3-triazole in dimethoxyethane (12 ml) solution   Sodium salt (443 mg) was added dropwise with stirring under ice cooling and stirred at the same temperature for 3 hours. Stirred. Ethyl acetate (100 ml) and 1N hydrochloric acid (20 ml) were added to the reaction mixture while stirring. added. Separate the organic layer and add water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride. Wash sequentially with an aqueous thorium solution, dry over magnesium sulfate, and perform vacuum distillation. 7β- (2-Phenylacetamido) -3- (1,2,3-tria (Zol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (1.47 g) ).      NMR (CDClThree, Δ): 3.61 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 4.61 Hz),           5.75 (1H, dd, J = 4.64Hz, 8.44Hz), 6.91 (1H, s),           7.05-7.35 (15H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.35Hz),           7.64 (1H, s)Example 16   Example 12The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,3-triazole-5 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (Nujol): 1745, 1695, 1650, 1535 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.27 (2H, s),           3.51 (2H, ABq, J = 13.9Hz, 18.3Hz),           5.09 (1H, d, J = 4.70Hz),           5.62 (1H, dd, J = 4.69Hz, 8.18Hz),           7.10-7.30 (5H, m), 8.32 (1H, br s),           9.11 (1H, d, J = 8.25Hz)      FAB-Mass (m / z) = 417.9 (M+)Example 17   Example 15The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,3-thiadiazole- 5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.4-3.6 (2H, m),           3.50, 3.85 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.24 (1H, d, J = 5Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.98 (1H, s),           7.2-7.4 (15H, m), 8.84 (1H, s),           9.28 (1H, d, J = 8Hz)Example 18   Example 12The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,3-thiadiazole- 5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.52-3.83 (2H, ABq, J = 18Hz),           3.5-3.6 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 17Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.2-7.3 (5H, m),           8.92 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 8Hz)Example 19   Phosphorus pentachloride (738mg) dissolved in dichloromethane (8ml) and tetrahydrofuran (4ml) (1,2,5-Thiadiazol-3-yl) acetic acid (488 mg) was added to the solution at -15 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. 7β-amino-3- (1,2,4-triazole- 3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl (1.5 g) tetra N-trimethylsilyl acetamide (1.27 g) was added to a hydrofuran (23 ml) solution under ice cooling. It was added below and stirred at the same temperature for 30 minutes. Add the acid chloride solution obtained above to ice The mixture was added dropwise under cooling and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was saturated with sodium bicarbonate. Solution (50 ml), water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml) with stirring. Poured in. Separate the organic layer, wash with aqueous sodium chloride, and add magnesium sulfate. And dried by vacuum distillation to obtain 7β- [2- (1,2,5-thiadiazoate). Ru-3-yl) acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) Benzohydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (1.90 g) was obtained.Example 20   7β- [2- (1,2,5-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3 -(1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl acid (1.90 g) in dichloromethane (6 ml) and anisole (2 ml) , Trifluoroacetic acid (4 ml) was added with stirring under ice cooling, and the mixture was added at the same temperature for 1 hour. Stirred. The reaction mixture was poured into isopropyl ether (120 ml) and the resulting precipitate The product was collected by filtration and dried in vacuo. The precipitate was saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml), Dissolved in a mixture of water (50 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethyl acetate (30 ml) I let you. Wash the aqueous layer with a mixture of ethyl acetate (20 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) The mixture was adjusted to pH 5.0 with 1N hydrochloric acid while stirring, and distilled under reduced pressure to remove the organic solvent. Was removed. The resulting residue was adjusted to pH 5.0 with 1N hydrochloric acid, and the nonionic adsorption resin Diaio n HP-20 column chromatography [water (100 ml) and 10% isopropyl Continuous elution with aqueous alcohol (300 ml)]. Collect fractions containing desired compound The organic solvent was removed by distillation under reduced pressure. The obtained residue was adjusted to pH 2. 0 and adjusted to 2 with a mixture of tetrahydrofuran (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). Extracted times. The organic layer is dried over magnesium sulfate and solidified by vacuum distillation. I got The solid was washed with ethyl acetate and dried in vacuo to give 7β- [2- (1 , 2,5-Thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (1,2,4-to Liazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (577 mg) was obtained.      IR (Nujol): 3263, 1757, 1660, 1554, 1298, 1232 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.45 (2H, ABq, J = 17.2Hz),           4.02 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 4.75Hz),           5.69 (1H, dd, J = 4.75Hz, 8.19Hz),           8.72 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 9.31 (1H, d, J = 8.25Hz),           14.5 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 425.9 (M+)Example 21   Example 19The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl) aceto Amido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem- Benzhydryl 4-carboxylateExample 22   Example 20The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl) aceto Amido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem- 4-carboxylic acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.45 (2H, ABq, J = 17.2Hz),           3.60 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 4.75Hz),           5.69 (1H, dd, J = 4.62Hz, 8.19Hz), 6.95 (1H, s),           8.45 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 9.05 (1H, d, J = 8.37Hz),           12.2 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 467.9 (M+)Example 23   7β- [2- (2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl) aceto Amido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem- To a solution of benzhydryl 4-carboxylate (1.88 g) in methanol (10 ml) was added concentrated hydrochloric acid (1.31 g). ml) at room temperature and stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture is saturated with sodium bicarbonate. While stirring with a mixture of aqueous lithium solution (30 ml), water (30 ml) and ethyl acetate (50 ml) added. Separate the organic layer, wash with saturated aqueous sodium chloride, and add magnesium sulfate. The residue was obtained by drying under reduced pressure and distillation under reduced pressure. Wash the residue with ethyl acetate (30 ml) And dried under vacuum to obtain 7β- [2- (2-amino-1,3-thiazole). -4-yl) acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio O-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (639 mg) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.34 (2H, s),           3.47 (2H, ABq, J = 17.3Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.78Hz),           5.77 (1H, dd, J = 4.74Hz, 8.44Hz),           6.25 (1H, s), 6.80-7.60 (12H, m), 8.73 (1H, br s),           8.98 (1H, d, J = 8.56Hz)Example 24   Example 20The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamide] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-cal Boric acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.37 (2H, s),           3.44 (2H, ABq, J = 17.3Hz),           5.17 (1H, d, J = 4.74Hz),           5.67 (1H, dd, J = 4.64Hz, 8.28Hz), 6.24 (1H, s),           6.91 (2H, s), 8.67 (1H, br s), 8.93 (1H, d, J = 8.41Hz)      FAB-Mass (m / z) = 439.9 (M+)Example 25   Tetramer of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (2.0 g) To a solution of drofuran (10 ml) and 1,2-dimethoxyethane (10 ml) was added potassium t- Butoxide (1.70 g) was added at −10 ° C., and the mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes. Obtained precipitate Was collected by filtration, washed with 1,2-dimethoxyethane, and dried in vacuo to give a solid (1 .08g). This solid (152 mg) was treated with 7β- (2-bromoacetamido) -3- ( 1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Hydrhydryl (0.5 g) in 1,2-dimethoxyethane (5 ml) at 0 ° C. to −10 ° C. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and 1N Poured into a mixture of hydrochloric acid (10 ml) with stirring. Separate the organic layer and add saturated sodium chloride Wash with thorium aqueous solution, dry over magnesium sulfate and distill under reduced pressure 7β- [2-{(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio} Acetamide] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-cef Benzhydryl hem-4-carboxylate (346 mg) was obtained.Example 26   Example 20The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2-{(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio {Acetamido] -3- (1,2,4-triazol-3-yl) thio-3-se Fem-4-carboxylic acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.44 (2H, ABq, J = 17.3Hz),           4.12 (2H, ABq, J = 13.5Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.76Hz),           5.68 (1H, dd, J = 4.89Hz, 8.18Hz), 8.72 (1H, brs),           9.28 (1H, d, J = 8.22Hz), 14.5 (1H, brs)      FAB-Mass (m / z) = 471.8 (M+)Example 27   A solution of phosphorus pentachloride (949 mg) in dichloromethane (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. This Was added to a solution of (2-formamido-thiazol-4-yl) acetic acid (849 mg) and Trahydrofuran (5 ml) was added at −15 ° C. with stirring. 30 ℃ at 0 ℃ ～ 5 ℃ Stirred for minutes.   On the other hand, 7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio- 3-Cephem-4-carboxylate benzhydryl (2.0 g) in tetrahydrofuran (30 m l) To the solution was added N-trimethylsilyl acetamide (1.63 g) at 30-40 ° C, Stir at the same temperature for 20 minutes. The solution obtained above is added dropwise to the reaction mixture in an ice bath. And stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was combined with water (50 ml) and ethyl acetate (100 ml) of the mixture.   Separate the organic layer and add aqueous sodium chloride, aqueous sodium bicarbonate, Wash with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and distill under reduced pressure. To give 7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetoacetate. Amido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem 4-Benzhydryl-4-carboxylate (2.91 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.61 (2H, s),           3.77 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 5.30 (1H, d, J = 5.04Hz),           5.90 (1H, dd, J = 5.02Hz, 8.46Hz), 6.96 (1H, s),           6.98 (1H, s), 7.20-7.50 (10H, m), 8.46 (1H, s),           9.22 (1H, d, J = 8.50Hz), 9.65 (1H, s), 12.25 (1H, s)Example 28   7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido]- 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (2.91 g) in methanol (15 ml) and tetrahydrofuran (5 m l) Concentrated hydrochloric acid (1.86 ml) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Reaction mixing The mixture into a mixture of aqueous sodium hydrogen carbonate (70 ml) and ethyl acetate (60 ml). Was. Separate the organic layer, wash with saturated aqueous sodium chloride, dry anhydrous magnesium sulfate. And dried under reduced pressure to obtain 7β- [2- (2-amino-thiazole). -4-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) Benzohydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (2.60 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.38 (2H, s),           3.76 (2H, ABq, J = 17.8Hz), 5.30 (1H, d, J = 5.08Hz),           5.89 (1H, dd, J = 5.03Hz, 8.47Hz), 6.25 (1H, s),           6.89 (2H, br s), 6.98 (1H, s),           9.09 (1H, d, J = 8.57Hz), 9.65 (1H, s)Example 29   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid From Benz Hydrill,Example 27β- [2- (2-amino) -Thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazole -2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (Nujol): 1768, 1655, 1537, 1342 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.73 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.25 (1H, d, J = 5.04Hz),           5.81 (1H, dd, J = 5.01Hz, 8.40Hz), 6.33 (1H, s),           7.32 (2H, br s), 9.09 (1H, d, J = 8.42Hz), 9.63 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 457 (M+)Example 30   7β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate and (2-formamide -Thiazol-4-yl) acetic acidExample 277β- [ 2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-ca Benzhydryl rubonate was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.67 (3H, s), 3.60 (2H, s),           3.72 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 5.28 (1H, d, J = 5.05Hz)           5.88 (1H, dd, J = 5.05Hz, 8.42Hz), 6.96 (1H, s),           6.97 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 8.45Hz),           12.2 (1H, s)Example 31   7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido]- 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephe From benzhydryl mu-4-carboxylate,Example 287β in the same way as -[2- (2-Amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (5-meth Tyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.68 (3H, s), 3.38 (2H, s),           3.71 (2H, ABq, J = 17.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.04Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5.04Hz, 8.46Hz), 6.25 (1H, s),           6.88 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.20-7.50 (10H, m),           9.05 (1H, d, J = 8.54Hz)Example 32   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4 -From benzhydryl carboxylate,Example 27β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (5-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.72 (3H, s), 3.39 (2H, s),           3.69 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.02Hz),           5.78 (1H, dd, J = 5.02Hz, 8.39Hz), 6.28 (1H, s),           7.06 (2H, brs), 9.02 (1H, d, J = 8.43Hz)      FAB-Mass (m / z) = 471 (M+)Example 33   7β-amino-3- (1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cef Benzhydryl and 4- (2-formamide-thiazole) 4-yl) acetic acid,Example 277β- [2- (2-form) Muamido-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,2,3-tria Production of benzhydryl, sol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate did.Example 34   7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido]- 3- (1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carbo Benzhydryl acid,Example 287β- [2- (2- Amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,2,3-triazo Yl-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Was.      IR (Nujol): 1778, 1664, 1608, 1524 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.33 (2H, s), 3.38 (2H, s),           5.18 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.75 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.5Hz), 6.25 (1H, s),           6.89 (2H, br s), 6.95 (1H, s), 7.20-7.65 (10H, m),           8.26 (1H, br s), 8.94 (1H, d, J = 8.5Hz)Example 35   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( 1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid From Nshydryl,Example 27β- [2- (2-amino- Thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,2,3-triazol-5 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.36 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.65 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.4Hz), 6.25 (1H, s),           6.92 (2H, br s), 8.26 (1H, br s),           8.89 (1H, d, J = 8.4Hz)      FAB-Mass (m / z) = 440 (M+)Example 36   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- Benzhydryl methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate and From 5-mercapto-1,2,3-triazole sodium salt,Example 5Who (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetate Amido] -3- (1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cephem- A benzhydryl 4-carboxylate was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 3.20 (2H, s), 3.53 (2H, s),           4.99 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.39 (1H, d, J = 10.5Hz),           5.72 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.7Hz),           6.92 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.97 (1H, s),           7.1-7.6 (11H, m), 8.02 (1H, s)Example 37   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid From Benz Hydrill,Example 2(Z) -7β- [2-｛( 2-cyanoethenyl) thio {acetamido] -3- (1,2,3-triazole -5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 2214, 1772, 1751, 1670 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.37 (2H, dd, J = 17.4Hz, 39.2Hz)           3.77 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.57 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.7Hz),           7.49 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.12 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 424.9Example 38   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- Benzhydryl methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate and From 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole,Example 11The same way To give (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido]- 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 3.57 (2H, s),           3.64 (2H, dd, J = 17.9Hz, 54.2Hz),           5.09 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.38 (1H, d, J = 10.3Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz), 6.99 (1H, s),           7.2−7.5 (11H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.0Hz),           9.15 (1H, s)Example 39   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid From benzhydryl acid,Example 2(Z) -7β- [2- ｛ (2-cyanoethenyl) thio {acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazo 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 2212, 1770, 1616 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.71 (2H, dd, J = 17.5Hz, 80.7Hz),           3.80 (2H, s), 5.29 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.60 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.72 (1H, d, J = 4.9Hz),           7.51 (1H, d, J = 10.5Hz), 9.43 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 442.0Example 40   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- Benzhydryl methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate and From 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole sodium salt,Example 5of (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetone Toamido] -3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephe A mu-4-carboxylate benzhydryl was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 3.36 (2H, dd, J = 17.8Hz, 38.4Hz),           3.55 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.40 (1H, d, J = 10.5Hz),           5.84 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.8Hz), 7.01 (1H, s),           7.1−7.4 (12H, m), 8.50 (1H, s)Example 41   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid From benzhydryl acid,Example 2(Z) -7β- [2- ｛ (2-cyanoethenyl) thiodiacetamide] -3- (1,2,3-thiadiazo Yl-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 2212, 1780, 1683 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.69 (2H, dd, J = 17.5Hz, 64.1Hz),           3.73 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.72 (1H, d, J = 10.5Hz),           5.80 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.2Hz),           7.65 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.93 (1H, s),           9.32 (1H, d, J = 8.2Hz)      FAB-Mass (m / z) = 442.0Example 42   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy Benzhydryl-3-carboxylate and 5-mercapto-1,2 , 3-triazole sodium salt,Example 57β- [2- (phenylthio) acetamide] -3- (1,2,3-triazole-5 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.09 (2H, dd, J = 17.7Hz, 21.5Hz),           3.69 (2H, dd, J = 16.8Hz, 22.7Hz),           4.91 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.74 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.7Hz),           6.97 (1H, s), 7.1-7.8 (17H, m)Example 43   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1,2,3-triazo Yl-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylReal Example 2 7β- [2- (phenylthio) acetamide] -3 -(1,2,3-triazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid The acid was produced.      IR (KBr): 1759, 1683, 1616 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.19 (2H, dd, J = 17.3Hz, 35.6Hz),           3.77 (2H, dd, J = 15.5Hz, 19.7Hz),           5.02 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.6Hz),           7.2−7.5 (5H, m), 8.09 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 449.8Example 44   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy Benzhydryl-3-carboxylate-3-cephem-4-carboxylate and 5-methyl-1,3,4 From triazole-2-thiol,Example 117β- [ 2- (phenylthio) acetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-tria Production of benzhydryl (zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate did.      NMR (CDClThree, Δ): 2.43 (3H, s),           3.40 (2H, dd, J = 17.9Hz, 54.1Hz),           3.59 (2H, d, J = 4.8Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.79 (1H, dd, J = 4.8Hz, 9.0Hz),           6.90 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m),           7.66 (1H, d, J = 9.0Hz)Example 45   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (5-methyl-1,3,3 4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide From Lil,Example 27β- [2- (phenylthio) acetate Amido] -3- (5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1755, 1666, 1560 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.37 (3H, s),           3.44 (2H, dd, J = 14.9Hz, 32.6Hz), 3.75 (2H, s),           5.17 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.65 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.2Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           9.17 (1H, d, J = 8.2Hz)      FAB-Mass (m / z) = 464.0Example 46   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy Benzhydryl-3-carboxylate and 1-methyl-1,3,4 From triazole-2-thiol,Example 117β- [ 2- (phenylthio) acetamido] -3- (1-methyl-1,3,4-tria Production of benzhydryl (zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate did.      NMR (CDClThree, Δ): 3.31, 3.39 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           3.55 (3H, s), 3.69 (2H, d, J = 5.8Hz),           4.96 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.82 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.2Hz),           6.97 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m),           7.69 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.56 (1H, s)Example 47   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1-methyl-1,3, 4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide From Lil,Example 27β- [2- (phenylthio) acetate Amido] -3- (1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1782, 1672, 1514 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.22, 3.32 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           3.65 (3H, s), 3.75 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.69 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.2Hz),           7.1−7.4 (5H, m), 8.76 (1H, s),           9.17 (1H, d, J = 8.2Hz)      FAB-Mass (m / z) = 463.9Example 48   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy Benzhydryl-3-carboxylate-3-cephem-4-carboxylate and 5-methyl-1,3,4 -From thiadiazole-2-thiol,Example 117β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 2.75 (3H, s),           3.40, 3.68 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.63, 3.74 (2H, ABq, J = 17.0Hz),           5.00 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.86 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.3Hz), 6.97 (1H, s),           7.1-7.5 (15H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.3Hz)Example 49   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (5-methyl-1,3,3 4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhi From the drill,Example 27β- [2- (phenylthio) acetate Toamido] -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio -3-Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1786, 1668, 1535 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.73 (3H, s),           3.53, 3.83 (2H, ABq, J = 17.5Hz), 3.76 (2H, s),           5.23 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           9.27 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 480.9Example 50   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3-methanesulfonyloxy -3-Cephem-4-carboxylate benzhydryl and 5-mercapto-1-me From tyltetrazole sodium salt,Example 57β- [ 2- (phenylthio) acetamido] -3- (1-methyl-tetrazole-5 Il) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.37, 3.67 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.66 (2H, d, J = 3.2Hz), 3.80 (3H, s),           5.03 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.89 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.3Hz), 6.98 (1H, s),           7.1-7.4 (15H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.3Hz)Example 51   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (1-methyl-tetrazo Yl-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylReal Example 2 7β- [2- (phenylthio) acetamide] -3 -(1-methyl-tetrazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid The acid was produced.      IR (KBr): 1782, 1670, 1523 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.38 (2H, d, J = 6.9Hz),           3.39, 3.62 (2H, ABq, J = 17.4Hz), 3.76 (3H, s),           5.20 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.76 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 7.1−7.4 (5H, m),           9.22 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 465.0Example 52   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Benzhydryl and 5-methyl-1,3,4-triamine fem-4-carboxylate From sol-2-thiol,Example 117β- (2-Fe) Nylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl ) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.38 (3H, s),           3.43, 3.55 (2H, ABq, J = 17.4Hz), 3.52 (2H, s),           5.22 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.73 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.4Hz), 6.92 (1H, s),           7.1−7.4 (15H, m), 9.18 (1H, d, J = 8.4Hz),           14.1 (1H, s)Example 53   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-tri Azol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydryl ,Example 27β- (2-phenylacetamido) -3- ( 5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4- A carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1755, 1666, 1562 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.36 (3H, s),           3.39, 3.53 (2H, ABq, J = 17.3Hz), 3.51 (2H, s),           5.16 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.64 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.3Hz), 7.1−7.4 (5H, m),           9.15 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 432.0Example 54   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Fem-4-carboxylate benzhydryl and 1-methyl-1,3,4-tria From sol-2-thiol,Example 117β- (2-Fe) Nylacetamido) -3- (1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl ) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.33 (2H, d, J = 1.7 Hz), 3.51 (3H, s),           3.64 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.85 (1H, dd, J = 4.8Hz, 9.0Hz),           6.64 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.94 (1H, s),           7.1-7.5 (15H, m), 8.34 (1H, s)Example 55   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1,3,4-tri Azol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydryl ,Example 27β- (2-phenylacetamido) -3- ( 1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4- A carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1782, 1664, 153 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.22, 3.33 (2H, ABq, J = 17.3Hz),           3.48, 3.55 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 3.65 (3H, s),           5.12 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.68 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.2Hz), 7.2-7.4 (5H, m),           8.76 (1H, s), 9.14 (1H, d, J = 8.2Hz)      FAB-Mass (m / z) = 432.0Example 56   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Benzhydryl and 5-mercapto-1-methyltet fem-4-carboxylate From Lazole sodium salt,Example 57β- (2-Fe) Nylacetamide) -3- (1-methyl-tetrazol-5-yl) thio-3- Cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.39, 3.76 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.55 (2H, s), 3.79 (3H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.91 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.1Hz),           6.22 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.95 (1H, s),           7.1-7.4 (15H, m)Example 57   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-tetrazole-5 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2of 7β- (2-phenylacetamido) -3- (1-methyl- Tetrazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1784, 1666, 1531 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.42, 3.62 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           3.52 (2H, d, J = 5.2Hz), 4.05 (3H, s),           5.18 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.74 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 7.1−7.4 (5H, m),           9.17 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 433.0Example 58   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se From benzhydryl and 2-mercaptothiazole, a fem-4-carboxylic acid,Example 11 7β- (2-phenylacetamido) -3- ( Thiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.53 (2H, d, J = 3.8Hz),           3.54, 3.77 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.26 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.83 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.4Hz), 6.97 (1H, s),           7.2-7.5 (15H, m), 7.90 (2H, s),           9.26 (1H, d, J = 8.4Hz)Example 59   7β- (2-phenylacetamido) -3- (thiazol-2-yl) thio- From benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate:Example 2In the same way as And 7β- (2-phenylacetamido) -3- (thiazol-2-yl) thio -3-Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1782, 1660, 1537 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.52 (2H, d, J = 4.3Hz),           3.50, 3.74 (2H, ABq, J = 17.5Hz),           5.21 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.75 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           7.88 (2H, s), 9.22 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 434.0Example 60   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Benzhydryl and 5-amino-2-mercapto-1 fem-4-carboxylate , 3,4-thiadiazole,Example 117β- (2- Phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-thiadiazole-2 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.53 (2H, d, J = 3.3Hz),           3.56, 3.65 (2H, ABq, J = 18.6Hz),           5.22 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.78 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 6.96 (1Hs),           7.2-7.6 (15H, m), 7.69 (2H, s),           9.20 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 61   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Et al.,Example 27β- (2-phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem- 4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 3261, 1770, 1656, 1537 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.52 (2H, d, J = 4.2Hz),           3.47, 3.63 (2H, ABq, J = 17.5Hz),           5.16 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.70 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.2Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           7.63 (2H, s), 9.15 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 450.0Example 62   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se From benzhydryl and 2-mercaptopyridine fem-4-carboxylates:Real Example 11 7β- (2-phenylacetamido) -3- (pi) Production of benzhydryl lysine-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate did.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.53 (2H, d, J = 4.0Hz),           3.56, 3.89 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.29 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.83 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.4Hz), 6.92 (1H, s),           7.1-7.4 (7H, m), 7.77 (1H, dt, J = 1.9Hz, 7.7Hz),           8.48 (1H, d, J = 3.9Hz), 9.29 (1H, d, J = 8.4Hz)Example 63   7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyridin-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2In the same way as , 7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyridin-2-yl) thio-3- Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1782, 1660, 1537 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.53 (2H, s),           3.51, 3.88 (2H, ABq, J = 17.5Hz),           5.26 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.77 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.4Hz), 7.1−7.4 (7H, m),           7.75 (1H, dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz),           8.45 (1H, d, J = 4.0Hz), 9.26 (1H, d, J = 8.4Hz)      FAB-Mass (m / z) = 427.9Example 64   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se From benzhydryl and 2-mercaptopyrimidine, a fem-4-carboxylate,Example 11 7β- (2-phenylacetamido) -3- ( Pyrimidin-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl Manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.53 (2H, d, J = 5.6Hz),           3.71, 3.94 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.27 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.84 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.5Hz), 6.91 (1H, s),           7.1-7.4 (16H, m), 8.66 (2H, d, J = 4.9Hz),           9.32 (1H, d, J = 8.5Hz)Example 65   7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyrimidin-2-yl) thio- From benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate:Example 2In the same way as And 7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyrimidin-2-yl) thio -3-Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1788, 1656, 1560 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.54 (2H, d, J = 5.4Hz),           3.69, 3.98 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           5.24 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.78 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.5Hz),           7.1-7.4 (6H, m), 8.66 (2H, d, J = 4.9Hz),           9.29 (1H, d, J = 8.5Hz)      FAB-Mass (m / z) = 429.2Example 66   7β-amino-3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cef From benzhydryl and 3-nitrophenylacetic acidImplementation Example 27 7β- (3-nitrophenyl) acetamido-3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl was manufactured.Example 67   7β- (3-nitrophenyl) acetamido-3- (1,3,4-triazolone Ru-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylImplementation Example 2 7β- (3-nitrophenyl) acetamido-3- ( 1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.44 (2H, ABq, J = 17.2Hz),           3.72 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.66 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.2Hz),           7.55-7.75 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m),           8.70 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 8.2Hz),           14.5 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 463 (M++1)Example 68   7β-amino-3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cef From benzhydryl and 2-thienyl acetic acid hem-4-carboxylate,Example 27 7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4 -Triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydri Manufactured.Example 69   7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4-triazole-2 -Yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2of 7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4- (Triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.45 (2H, ABq, J = 17.3Hz),           3.75 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.67 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.3Hz),           6.90-6.96 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz),           8.67 (1H, br s), 9.15 (1H, d, J = 8.3Hz),           14.4 (1H, br s)Example 70   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se Fem-4-carboxylate from benzhydryl and 3-thienylacetic acidExample 27 7β- (3-thienyl) acetamido-3- (1,3,4 -Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide Ril was manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 3.62 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           3.67 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.91 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.2Hz),           6.37 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.90-7.40 (13H, m),           9.11 (1H, s)Example 71   7β- (3-thienyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadiazole- 2-Benzyl) thio-3-cephem-4-carboxylateExample 2of In the same manner as in the method, 7β- (3-thienyl) acetamido-3- (1,3,4- (Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.54 (2H, s),           3.73 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 7.01-7.04 (1H, m),           7.26 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m),           9.19 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 441 (M+)Example 72   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se Fem-4-carboxylate from benzhydryl and 2-thienylacetic acidExample 27 7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4 -Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide Ril was manufactured.      NMR (CDClThree, Δ): 3.62 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.86 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.91 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.2Hz),           6.47 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.90-7.45 (14H, m),           9.12 (1H, s)Example 73   7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadiazole- 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2 7β- (2-thienyl) acetamido-3- (1,3,4 -Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared. .      IR (Nujol): 1784, 1660, 1535 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.73 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           3.76 (2H, s), 5.25 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 6.92-7.00 (2H, m),           7.36 (1H, dd, J = 2.2Hz, 4.8Hz),           9.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 441 (M+)Example 74   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se From benzhydryl and 3-fluorophenylacetic acid, a fem-4-carboxylic acid,Example 27 7β- (3-fluorophenyl) acetamide in the same manner as in the above method. -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-ca Benzhydryl rubonate was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.50-3.60 (2H, m),           3.75 (2H, ABq, J = 17.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.86 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz),           6.97 (1H, s), 6.90-7.40 (14H, m),           9.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.63 (1H, s)Example 75   7β- (3-fluorophenyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadia Zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2 7β- (3-fluorophenyl) acetamide- 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Bonic acid was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.56 (2H, m),           3.74 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 7.0-7.45 (4H, m),           9.29 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 451 (M+-1)Example 76   7β-amino- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephe Benzoicyl 4-carboxylate and 4-fluorophenylacetic acidImplementation Example 27 7β- (4-fluorophenyl) acetamide-3 -(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carbo Benzhydryl phosphate was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 3.60 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.62 (2H, s),           5.03 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.89 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.1Hz),           6.52 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.92 (1H, s),           6.92-7.40 (14H, m), 9.11 (1H, s)Example 77   7β- (4-fluorophenyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadia Zol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2 7β- (4-Fluorophenyl) acetamide- 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Bonic acid was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.51 (2H, s),           3.72 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.78 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 7.05-7.35 (4H, m),           9.24 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 453 (M++1)Example 78   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se From benzhydryl and 3-chlorophenylacetic acid, fem-4-carboxylate,Real Example 27 7β- (3-chlorophenyl) acetamido-3 -(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carbo Benzhydryl phosphate was produced.      NMR (CDClThree, Δ): 3.50 (2H, s), 3.61 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           5.03 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.89 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz),           6.70 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.97 (1H, s),           7.05-7.40 (14H, m), 9.11 (1H, s)Example 79   7β- (3-chlorophenyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadiazo 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylReal Example 2 7β- (3-chlorophenyl) acetamido-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid The acid was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.50-3.60 (2H, m),           3.73 (2H, ABq, J = 17.6Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 7.15-7.40 (5H, m),           9.30 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 469 (M+)Example 80   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se Benzhydryl and 3- (3-thienyl) acrylic acid fem-4-carboxylate FromExample 277β- [3- (3-thienyl) acrylo Ilamino] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cef A benzhydryl hem-4-carboxylate was prepared.      NMR (CDClThree, Δ): 3.63 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           5.09 (1H, d, J = 5.0Hz),           6.07 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz),           6.34 (1H, d, J = 15.5Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.0Hz),           6.97 (1H, s), 7.20-7.50 (13H, m),           7.78 (1H, d, J = 15.5Hz), 9.12 (1H, s)Example 81   7β- [3- (3-thienyl) acryloylamino] -3- (1,3,4-thio Adiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl FromExample 27β- [3- (3-thienyl) acryloy Ruamino] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephe M-4-carboxylic acid was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.75 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.30 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.93 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.4Hz),           6.55 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.0Hz),           7.54 (1H, d, J = 15.7Hz),           7.62 (1H, dd, J = 2.9Hz, 5.0Hz),           7.86 (1H, d, J = 2.9Hz), 9.13 (1H, d, J = 8.4Hz),           9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 453 (M+)Example 82   7β-amino-3- (pyrazol-4-yl) methylthio-3-cephem-4 -From benzhydryl carboxylate and phenylthioacetic acidExample 27Method and Similarly, 7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (pyrazole -4-yl) Methylthio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl production did.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, s),           4.57 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.68 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.3Hz), 6.86 (1H, s),           7.1-7.6 (15H, m), 7.81 (1H, s), 8.31 (1H, s),           9.21 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 83   7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (pyrazol-4-yl ) Methylthio-3-cephem-4-carboxylate from benzhydrylExample 2of 7β- [2- (phenylthio) acetamido] -3- (pyra Zol-4-yl) methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1759, 1660, 1578 (cm-1)      NMR (DTwoO, δ): 3.38 (2H, dd, J = 17.2Hz, 43.1Hz),           3.78 (2H, dd, J = 3.9Hz, 12.2Hz),           3.92 (2H, dd, J = 14.4Hz, 19.9Hz),           4.93 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.6Hz),           7.2-7.7 (7H, m)      FAB-Mass (m / z) = 463.0Example 84   7β-amino-3- (pyrazol-4-yl) methylthio-3-cephem-4 -Benzhydryl carboxylate and (Z)-(2-cyanoethenyl) thioacetic acid Et al.,Example 27(Z) -7β- [2-｛(2-cyanoethe) Nil) thio {acetamido] -3- (pyrazol-4-yl) methylthio-3- Cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.75 (2H, s), 3.88 (2H, s),           4.07 (2H, d, J = 3.9Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.6Hz),           5.67 (1H, dd, J = 4.6Hz, 8.1Hz),           5.74 (1H, d, J = 10.6Hz), 6.85 (1H, s),           7.2-7.7 (12H, m), 7.68 (1H, d, J = 10.6Hz),           9.27 (1H, d, J = 8.1Hz)Example 85   (Z) -7β- [2-{(2-cyanoethenyl) thio} acetamido] -3- (Pyrazol-4-yl) methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhi From the drill,Example 2(Z) -7β- [2-｛(2-sia) Noethenyl) thio {acetamido] -3- (pyrazol-4-yl) methylthio -3-Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 2212, 1772, 1683, 1670 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.74 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.3Hz),           4.02 (2H, d, J = 3.5Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.5Hz),           5.58 (1H, dd, J = 4.5Hz, 8.0Hz),           5.73 (1H, d, J = 10.5Hz), 7.56 (2H, s),           7.67 (1H, d, J = 10.5Hz), 9.22 (1H, d, J = 8.0Hz)      FAB-Mass (m / z) = 438.0Example 86   7β-amino-3- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate and 3-thienylacetic acid Et al.,Example 277β- [2- (3-thienyl) acetamide in the same manner as in the above method. Do] -3- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3- Cephem-4-carboxylate benzhydryl was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.55 (2H, s),           3.52, 3.66 (2H, ABq, J = 17.5Hz),           5.23 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.79 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 6.95 (1H, s),           7.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.2-7.6 (12H, m),           7.68 (2H, s), 9.15 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 87   7β- [2- (3-thienyl) acetamido] -3- (5-amino-1,3,3 4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhi From the drill,Example 27β- [2- (3-thienyl) acetyl Toamido] -3- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio -3-Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 3270, 1772, 1654, 1541 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.54 (2H, s),           3.45, 3.63 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           5.17 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.70 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz),           7.01 (1H, dd, J = 1.2Hz, 4.9Hz), 7.25 (1H, s),           7.45 (1H, dd, J = 3.0Hz, 4.9Hz), 7.62 (2H, s),           9.10 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 455.9Example 88   Phosphorous oxychloride (268 μl) was mixed with N, N-dimethylformamide (220 μl) and vinegar. To a mixture of ethyl acid (0.7 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 10 minutes, Cooled until exudation occurred. To this suspension was added tetrahydrofuran (10 ml), The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this was added 3-chlorophenylacetic acid (403 mg), An active acid solution was obtained by stirring at the same temperature for 30 minutes. On the other hand, 7β-amino-3 -(1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid N-trimethyl was added to a suspension of benzhydryl acid (1.0 g) in tetrahydrofuran (10 ml). Add silyl acetamide (845 mg) and stir at room temperature for 30 minutes to give a clear solution. I got To this solution, the active acid solution prepared above is added at −20 ° C., and −25 ° C. to −10 ° C. For 1 hour. Pour the mixture into a solution of sodium bicarbonate (2 g) in water (50 ml) I put it. This was extracted with ethyl acetate (50 ml) and the extract was washed with water and saturated sodium chloride. Washed with aqueous solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether to give 7β- [2- (3-chloro Phenyl) acetamido] -3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio Benzhydryl-3-cephem-4-carboxylate (955 mg) was obtained.      IR (KBr): 3400, 1790, 1730, 1670, 1530, 1490, 1380, 1280,                 1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.3-3.7 (4H, m), 5.24 (1H, d, J = 5Hz),           5.74 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.93 (1H, s),           7.2-7.6 (14H, m), 8.70 (1H, brs),           9.23 (1H, d, J = 8Hz), 14.5 (1H, br s)      APCI-Mass (m / z) = 618 (M + H+)Example 89   Example 27β- [2- (3-chlorophenyl) acetoacetone Mido] -3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4 -Carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 3400, 3270, 2920, 1780, 1660, 1550, 1350,                 1240 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.37, 3.58 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.56, 3.58 (total 1H, eachs),           5.17 (1H, d, J = 5Hz),           5.66 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.2-7.4 (4H, m),           8.68 (1H, br s), 9.19 (1H, d, J = 8Hz), 14.4 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 451.9 (M + H+)Example 90   7β-amino-3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cef Benzhydryl hem-4-carboxylate (1.0 g) and (Z) -2- (2-carbamo) 1- (Ilethenylthio) acetic acid (451 mg) was suspended in a tetrahydrofuran (30 ml) suspension. 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride on ice The mixture was added under cooling and stirred at the same temperature for 3.5 hours. The obtained viscous solid is Washed with run and dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (10 ml) and water (20 ml) . This solution was extracted with ethyl acetate (20ml). Extracts are saturated with aqueous sodium chloride , Dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate And then pulverized to give (Z) -7β- [2-[(2-carbamoylethenyl) ) Thio] acetamido] -3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio- There was obtained benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate (443 mg).      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.39, 3.58 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.26 (1H, d, J = 5Hz), 5.76 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           5.89 (1H, d, J = 10Hz), 6.88 (2H, br s), 6.93 (1H, s),           7.04 (1H, d, J = 10Hz), 7.2-7.6 (10H, m),           8.74 (1H, br s), 9.15 (1H, d, J = 8Hz), 14.5 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 609.0 (M + H+)Example 91   (Z) -7β- [2-[(2-carbamoylethenyl) thio] acetamide] -3- (1,3,4-Triazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal To a solution of benzhydryl borate (400 mg) in dichloromethane (1.2 ml) was added anisole (0.4 mg). ml) and trifluoroacetic acid (0.8 ml) were added under ice cooling. Stir at the same temperature for 1 hour After that, the solution was poured into diisopropyl ether. The obtained precipitate is filtered. Take, ethyl acetate (30 ml), tetrahydrofuran (15 ml) and sodium bicarbonate Dissolved in a mixture of aqueous solutions (30 ml). The separated aqueous layer was adjusted to pH 5.0 with 1N hydrochloric acid. , Column chromatography of non-ion adsorption resin Diaion HP-20 (20 ml) (eluent; 5-10% diisopropyl alcohol aqueous solution). Concentrate the eluent under vacuum And freeze-dried to give (Z) -7β- [2-[(2-carbamoylethenyl) ) Thio] acetamido] -3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio- Sodium 3-cephem-4-carboxylate (55 mg) was obtained.      IR (KBr): 3500-3200, 1763, 1657, 1610, 1570, 1394, 1354,                 1261cm-1      NMR (DTwoO, δ): 3.33, 3.73 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.58 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 5Hz),           5.66 (1H, d, J = 5Hz), 6.07 (1H, d, J = 10Hz),           7.12 (1H, d, J = 10Hz), 8.46 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 465.0 (M + H+)Example 92   Production Example 27β- [2- (4-pyridylthio) acetamide Do] -3- (1,3,4-triazol-2-yl) thio-3-cephem-4- A benzhydryl carboxylate was produced.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.35, 3.54 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.90 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 5Hz),           5.75 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.92 (1H, s),           7.2-7.5 (12H, m), 8.3-8.4 (2H, m),           8.68 (1H, br s), 9.34 (1H, d, J = 8Hz)Example 93   7β- [2- (4-pyridylthio) acetamido] -3- (1,3,4-tri Azol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (900 mg) in dichloromethane (3 ml) and anisole (1 ml). ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Diisopropyl reaction mixture Poured into ether (50 ml). The precipitate is collected by filtration and dried to give 7β- [ 2- (4-pyridylthio) acetamido] -3- (1,3,4-triazole- 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate (930 mg) I got      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.38, 3.55 (2H, ABq, J = 17Hz),           4.15 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 5Hz),           5.68 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.8-7.9 (2H, s),           8.6-8.7 (3H, m), 9.43 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 450.9 (M + H+)Example 94   Production Example 2The following compound was produced in the same manner as in the above method.   7β- [2- (thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,3,4- Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydri Le      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.62, 3.91 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.77 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 5Hz),           5.90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.98 (1H, s),           7.2-7.6 (10H, m), 7.46 (1H, m), 9.02 (1H, m),           9.26 (1H, d, J = 8Hz), 9.64 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 608 (M + H+)Example 95   7β- [2- (thiazol-4-yl) acetamido] -3- (1,3,4- Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydri (470 mg) in dichloromethane (1.4 ml) and anisole (0.47 ml) Oroacetic acid (0.94 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Distill the reaction mixture Pour into isopropyl ether (50 ml), filter the resulting precipitate, dry in vacuo Was. This precipitate was treated with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) and tetrahydrofuran (10 ml). And ethyl acetate (30 ml). Ethyl acetate (30m l) and tetrahydrofuran (10 ml) were added, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid. It was adjusted. Wash the organic layer with saturated aqueous sodium chloride and dry over magnesium sulfate And concentrated in vacuo. The crude product is obtained by grinding the residue with ethyl acetate. (121 mg) was obtained. The crude product (95 mg) was added to tetrahydrofuran (10 ml) and carbonated water. Dissolved in a mixture of aqueous sodium hydrogen chloride (20 ml). Ethyl acetate (20 ml) And the organic solvent is distilled off under vacuum. Removed. The obtained residue was adjusted to pH 6.5 with 1N hydrochloric acid, and 0 to 15% acetonitrile -High pressure liquid chromatography (R-ODS-C-15, eluted with phosphate buffer (pH 6.0) (YMC-pack). Collect fractions containing desired compound and concentrate under vacuum did. To the obtained solution, tetrahydrofuran (50 ml) and ethyl acetate (150 ml) were added. In addition, the pH was adjusted to 2 with 1N hydrochloric acid. Wash the organic layer with saturated aqueous sodium chloride , Dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Use diethyl ether for the residue And pulverized to give 7β- [2- (thiazol-4-yl) acetamide]. -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-ca Rubonic acid (32 mg) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.56, 3.89 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.76 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 5Hz),           5.82 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.46 (1H, m),           9.02 (1H, m), 9.20 (1H, d, J = 8Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 441.9 (M + H+)Example 96   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se Fem-4-carboxylate benzhydryl (965 mg) dissolved in tetrahydrofuran (29 ml) To the solution was added N-trimethylsilyl acetamide (788 mg). Stir at room temperature for 10 minutes Thereafter, the solution is cooled at 0 ° C. and 2- (2-amino-thiazol-4-yl) chloride -2-Methoxyiminoacetyl hydrochloride Syn isomer (512 mg) was added to this cooled solution. added. After stirring for 1 hour under ice cooling, the solution was poured into a mixture of ethyl acetate and water. And adjusted to pH 7 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Saturate the separated organic layer The extract was washed three times with an aqueous sodium solution, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure. Remaining The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate). 7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino Acetamide] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se The benzhydryl syn isomer of fem-4-carboxylic acid was obtained (693 mg).      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.61, 3.87 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           3.83 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.96 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 6.74 (1H, s),           6.97 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m), 9.64 (1H, s),           9.75 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 97   Example 27β- [2- (2-amino-thiazole-4-) Yl) -2-methoxyiminoacetamide] -3- (1,3,4-thiadiazo) Ru-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1770, 1612, 1531 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.31, 3.78 (2H, ABq, J = 17.0Hz),           3.83 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.69 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.1Hz), 6.72 (1H, s),           7.21 (2H, br s), 9.51 (1H, s), 9.66 (1H, d, J = 8.1Hz)      FAB-Mass (m / z) = 499.9 (M + H+)Example 98   Production Example 27β- [2- (1-tetrazolyl) acetamide Do] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4 -Preparation of benzhydryl carboxylate.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.67, 3.90 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.32 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.37 (2H, s),           5.93 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz), 6.97 (1H, s),           7.2-7.5 (10H, m), 9.36 (1H, s), 9.64 (1H, s),           9.66 (1H, d, J = 8.4Hz)Example 99   Example 27β- [2- (1-tetrazolyl) acetamide Do] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4 -Carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1778, 1693, 1666, 1542 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.61, 3.89 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.28 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.38 (2H, s),           5.86 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.3Hz), 9.38 (1H, s),           9.64 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.66 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 427.0 (M + H+)Example 100   Production Example 27β- [2- (2-formamido-4-methyl) Thiazol-5-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazole- A benzhydryl 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.19 (3H, s), 3.65 (2H, s),           3.62, 3.89 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.30 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz),           6.98 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m), 8.40 (1H, s),           9.31 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.64 (1H, s), 11.99 (1H, s)Example 101   Production Example 17β- [2- (2-amino-4-methylthiazo) in the same manner as 5-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-i L) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.18 (3H, s), 3.65 (2H, d, J = 3.8Hz),           3.60, 3.88 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           5.29 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.84 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz),           6.97 (1H, s), 7.1-7.4 (12H, m),           9.21 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.63 (1H, s)Example 102   Example 27β- [2- (2-amino-4-methylthiazo) in the same manner as 5-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-i L) Thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1772, 1635, 1541 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.00 (3H, s), 3.45 (2H, s),           3.61, 3.85 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.20 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.71 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz), 6.80 (2H, brs),           9.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.60 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 470.9 (M + H+)Example 103   7β-amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-se Benzhydryl fem-4-carboxylate (1.93 g), D-2- (t-butoxycal Bonylamino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetic acid (1.28 g) and dichloro To a mixture of methane (40 ml) was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (825 mg). Added at -10 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, ethyl acetate was added, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was adjusted to pH 6.8, and the separated organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dried over magnesium sulfate and distilled. The residue is purified by silica gel column chromatography. (Eluent; ethyl acetate: n-hexane = 3: 2 (v / v)) to give 7β -[D-2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (4-hydroxyphenyl L) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylate benzhydryl (1.43 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 1.38 (9H, s),           3.53, 3.81 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.16 (1H, d, J = 7.7Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.56 (1H, d, J = 7.7Hz),           5.90 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.5Hz),           6.66 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.97 (1H, s),           7.1-7.6 (12H, m), 9.23 (1H, d, J = 8.5Hz),           9.36 (1H, s), 9.62 (1H, s)Example 104   Example 27β- [D-2-amino-2- (4-hydroxy) Cyphenyl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) Thio-3-cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1770, 1614, 1516 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.48, 3.79 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.00 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.53 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.5Hz),           6.74 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz),           8.66 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.43 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 466.0 (M + H+)Example 105   Production Example 27β- [2- [4- (t-butoxycarbonyl) Amino) phenyl] acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazole-2- Il) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 1.46 (9H, s), 3.44 (2H, d, J = 5.3Hz),           3.61, 3.89 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.27 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5.0, 8.3Hz),           6.98 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5Hz),           7.2-7.5 (12H, m), 9.22 (1H, d, J = 8.3Hz),           9.25 (1H, s), 9.63 (1H, s)Example 106   Example 27β- [2- (4-aminophenyl) acetoa Mido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem- 4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1772, 1652, 1618, 1514 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.31 (2H, d, J = 5.3Hz),           3.54, 3.86 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.21 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.74 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz),           6.47 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4Hz),           9.06 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.63 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 450.0 (M + H+)Example 107   D-mandelic acid (304 mg), 4-dimethylaminopyridine (10 mg) and pyridine ( 324 mg) in dichloromethane (4 ml) was added chlorotrimethylsilane (445 mg) at room temperature. It was dropped. After stirring at room temperature for 4 hours, the solution was cooled to 0 ° C and N, N-dimethyl Lumamide (2 drops) and oxalyl chloride (261 mg) were added to the cooled solution at 0 ° C. . Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 30 minutes and cooled again to 0 ° C. 7β-ami No-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4- Benzhydryl carboxylate (965 mg) and N-trimethylsilyl acetamide (78 mg) A solution of 8 mg) in tetrahydrofuran (19 ml) was added to the cooling solution prepared above. Ice cold After stirring for 2 hours, a solution of citric acid (423 mg) in methanol (4 ml) was added. below freezing, After stirring for 30 minutes, the mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water. Separate The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and reduced. Pressure distillation was performed. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; n-hexa). 7: β- (D-2-hydroxy-) by subjecting the mixture to ethyl acetate: ethyl acetate = 2: 3 (v / v). 2-phenylacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate (513 mg) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.60, 3.85 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.10 (1H, d, J = 5.5Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.87 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.9Hz),           6.13 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.97 (1H, s),           7.2-7.5 (15H, m), 9.02 (1H, d, J = 8.9Hz),           9.64 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 617 (M + H+)Example 108   Example 27β- (D-2-hydroxy-2-phenyla) Cetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cef Emm-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1776, 1682, 1514 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.55, 3.84 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.09 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.9Hz), 7.2-7.5 (5H, m),           8.95 (1H, d, J = 8.9Hz), 9.64 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 451.0 (M + H+)Example 109   Using L-mandelic acid instead of D-mandelic acid,Example 107The same as To 7β- (L-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Nshydryl was manufactured.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.63, 3.87 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.04 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.28 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.7Hz),           6.26 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.97 (1H, s),           7.2-7.5 (15H, m), 8.95 (1H, d, J = 8.7Hz),           9.64 (1H, s)Example 110   Example 27β- (L-2-hydroxy-2-phenyla) Cetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cef Emm-4-carboxylic acid was prepared.      IR (KBr): 1782, 1680, 1515 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.58, 3.87 (2H, ABq, J = 17.5Hz),           5.04 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.74 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.7Hz), 7.2-7.5 (5H, m),           8.87 (1H, d, J = 8.7Hz), 9.65 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 451.0 (M + H+)   Production Example 3In the same way asExample 111~Example 115To produce the compound Was.Example 111   7β- (2-phenylacetamido) -3- (4-amino-5-methyl-1, 2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benz Hydrill      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.36 (3H, s), 3.2-3.6 (4H, m),           5.16 (1H, d, J = 5Hz), 5.77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           5.94 (2H, br s), 6.93 (1H, s), 7.2-7.7 (15H, m),           9.18 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 613.2 (M + H+)Example 112   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-dimethylamino-1,3,3 4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhi Drill      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.08 (6H, s), 3.4-3.6 (2H, m),           3.58, 3.69 (2H, ABq, J = 17Hz), 5.22 (1H, d, J = 5Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.96 (1H, s),           7.2-7.6 (15H, m), 9.22 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 644.2 (M + H+)Example 113   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methylamino-1,3,4 -Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide Lil      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (3H, d, J = 5Hz), 3.4-3.6 (2H, m),           3.50, 3.69 (2H, ABq, J = 17Hz), 5.22 (1H, d, J = 5Hz),           5.79 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.96 (1H, s),           7.2-7.6 (15H, m), 8.11 (1H, q, J = 5Hz),           9.21 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 630.2 (M + H+)Example 114   7β- (2-phenylacetamido) -3- [5- (pyrrolidin-1-yl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 1.9-2.1 (4H, m), 3.3-3.8 (3H, m),           5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.96 (1H, s), 7.2-7.6 (15H, m),           9.22 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 670.1 (M + H+)Example 115   7β- (2-phenylacetamido) -3- [5-morpholino-1,3,4- Thiadiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydri Le      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.3-3.8 (12H, m), 5.22 (1H, d, J = 15Hz),           5.83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.96 (1H, s),           7.2-7.6 (15H, m), 9.22 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 686.3 (M + H+)   Example 2In the same way asExample 116~Example 120To produce the compound Was.Example 116   7β- (2-phenylacetamido) -3- (4-amino-5-methyl-1, 2,4-triazol-3-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.33 (3H, s),           3.26, 3.47 (2H, ABq, J = 17Hz), 3.4-3.6 (2H, m),           5.06 (1H, d, J = 5Hz), 5.63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.25 (5H, m), 9.09 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 447.0 (M + H+)Example 117   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-dimethylamino-1,3,3 4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (Nujol): 3260, 1770, 1690, 1660, 1560, 1510, 1350,                   1310, 1240, 1230 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.10 (6H, s), 3.4-3.6 (2H, m),           3.44, 3.64 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.15 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.26 (5H, m), 9.16 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 478.0 (M + H+)Example 118   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methylamino-1,3,4 -Thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (Nujol): 3260, 1770, 1650, 1530, 1330, 1240 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (3H, d, J = 5Hz), 3.4-3.6 (2H, m),           3.45, 3.65 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.16 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.27 (5H, m), 8.08 (1H, m), 9.16 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 463.9 (M + H+)Example 119   7β- (2-phenylacetamido) -3- [5- (pyrrolidin-1-yl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid acid      IR (Nujol): 3280, 1770, 1700, 1660, 1550, 1520, 1350,                   1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 1.9-2.1 (4H, m), 3.3-3.7 (8H, m),           5.16 (1H, d, J = 5Hz), 5.71 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.1-7.4 (5H, m), 9.17 (1H, d, J = 8Hz), 14.0 (1H, brs)      FAB-Mass (m / z) = 504.1 (M + H+)Example 120   7β- (2-phenylacetamido) -3- [5-morpholino-1,3,4- Thiadiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (Nujol): 3280, 1770, 1700, 1660, 1540, 1510, 1350,                   1310, 1260, 1240, 1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.3-3.8 (12H, m),           5.16 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.2-7.4 (5H, m), 9.18 (1H, d, J = 8Hz), 14.0 (1H, brs)      FAB-Mass (m / z) = 520.2 (M + H+)Example 121   7β- (2-phenylacetamido) -3- [5- (2-hydroxybenzyl) Den) amino-1,3,4-triazol-2-yl] thio-3-cephem-4 1N salt in a solution of benzhydryl carboxylate (0.70 g) in tetrahydrofuran (7 ml) An acid (0.5 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To this reaction mixture, add 1 N sodium hydroxide solution (0.5 ml), ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml) were added. Wash the organic layer with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dry over magnesium sulfate And concentrated in vacuo. The residue is triturated with diethyl ether to give 7 β- (2-phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-triazo 2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (396 mg) I got      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.4-3.7 (4H, m), 5.21 (1H, d, J = 5Hz),           5.70 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.29 (2H, brs),           6.91 (1H, s), 7.1-7.6 (15H, m), 9.15 (1H, d, J = 8Hz),           12.46 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 599.1Example 122   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-tri Azol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (370 mg) in dichloromethane (1.2 ml) and anisole (0.4 ml). The acid (0.8 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 70 minutes. Diisopropane Poured into propyl ether (30 ml). The precipitate is collected by filtration, dried in vacuo, Dissolved in a mixture of aqueous thorium (30 ml) and tetrahydrofuran (10 ml). This solution was washed twice with ethyl acetate (20 ml). The aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid . The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 7β- (2-Fe Nylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-triazol-2-yl ) Thio-3-cephem-4-carboxylic acid (198 mg) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.4-3.7 (2H, m),           3.46, 3.56 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.14 (1H, d, J = 5Hz), 5.61 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.23 (2H, br s), 7.27 (5H, m), 9.10 (1H, d, J = 8Hz),           12.4 (1H, br s)      FAB-Mass (m / z) = 433.0 (M + H+)Example 123   7β- (2-phenylacetamido) -3-methanesulfonyloxy-3-se Fem-4-carboxylic acid and 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thia From diazole,Production Example 37β- (2-phenylacetoa) Mido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.72 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m),           3.43, 3.84 (2H, ABq, J = 18Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz),           5.77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.1-7.4 (5H, m),           9.23 (1H, d, J = 8Hz)Example 124   7β-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) Suspension of thio-3-cephem-4-carboxylic acid (200 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) , Add N-trimethylsilylacetamide (730 mg) and stir at room temperature for 40 minutes As a result, a clear solution was obtained. To this solution, add phenylacetyl chloride (88 μl) A solution of lahydrofuran (1 ml) was added dropwise over 2 minutes at a temperature above -14 ° C. This This was stirred at -14 to -5 ° C for 50 minutes, and water (5 ml) and ethyl acetate (15 ml) were added. Separate the organic layer, wash with water and saturated aqueous sodium chloride, and add magnesium sulfate. And dried under vacuum. By grinding the residue with ethyl acetate 7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiazi Azol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (150 mg) was obtained.      IR (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1650, 1520, 1340, 1220cm-1      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.72 (3H, s),           3.48, 3.57 (2H, ABq, J = 14Hz),           3.53, 3.85 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.22 (1H, d, J = 5Hz), 5.78 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.2-7.4 (5H, m), 9.22 (1H, d, J = 8Hz)Example 125   Phosphorous oxychloride (82 μl) was added to N, N-dimethylformamide (67.3 μl) and vinegar. To a mixture of ethyl acetate (0.2 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 10 minutes, Cooled until exudation occurred. To this suspension was added tetrahydrofuran (3 ml), The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this, 4-fluorophenylacetic acid (103 mg) was added, An active acid solution was obtained by stirring at the same temperature for 30 minutes. On the other hand, 7β-amino- 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephe To a suspension of mu-4-carboxylic acid (200 mg) in tetrahydrofuran (3 ml) was added N-trimethyi. Add lucylacetamide (730 mg) and stir at room temperature for 30 minutes to clear the solution. A liquid was obtained. To this solution, the active acid solution obtained above is added at -10 ° C, and -10 ° C to -5 ° C. Stirred at C for 1 hour. To this mixture was added water (5 ml) and ethyl acetate (12 ml). . Separate the organic layer, wash with water and saturated aqueous sodium chloride, and add magnesium sulfate. And dried under vacuum. The residue is triturated with ethyl acetate. 7β- [2- (4-fluorophenyl) acetamido] -3- (5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (166 mg) was obtained.      IR (Nujol); 3290, 1770, 1710, 1660, 1530, 1510, 1410,                   1350, 1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.72 (3H, s),           3.48, 3.56 (2H, ABq, J = 14Hz),           3.53, 3.84 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.77 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (2H, m),           9.22 (1H, d, J = 8Hz)Example 126   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (3.0 g) To a solution of drofuran (80 ml) was added a solution of sodium acetate (549 mg) in methanol (60 ml). Added warm. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and dried. By drying, 7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Thorium (2.3 g) was obtained.      NMR (DTwoO, δ): 2.58 (3H, s),           3.21, 3.63 (2H, ABq, J = 17Hz), 3.5-3.6 (2H, m),           5.03 (1H, d, J = 5Hz), 5.53 (1H, d, J = 5Hz),           7.1-7.3 (5H, m)Example 127   7β- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- (1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (5 00ml) in tetrahydrofuran (10ml) and water (10ml). (92 mg) and stirred at room temperature for 1 hour to obtain a clear solution. This solution Concentrate under vacuum and freeze-dry to give 7β- [2- (2-aminothiazole). -4-yl) acetamido] -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) Sodium thio-3-cephem-4-carboxylate (421 mg) was obtained.      NMR (DTwoO, δ): 3.46, 3.87 (2H, ABq, J = 17Hz),           5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, d, J = 5Hz),           6.49 (1H, s), 9.41 (1H, s)Example 128   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (4 0 kg) in an anisole (200 L) solution was added with boron trifluoride etherate compound (18.5 kg). And dissolved at 0-10 ° C.   To the resulting solution, boron trifluoride etherate (27.7 kg) and formic acid were added in an amount of 0 to 0. Added at 10 ° C. After stirring for 45 minutes, isopropyl alcohol (120 L) was added to the reaction mixture. I got it. Add this and a 12% aqueous sodium hydroxide solution (180 L) to water (400 L) for 20-40 minutes. And dropped.   The aqueous layer was washed with ethyl acetate (200 L) and adjusted to pH 2.5 by dropwise addition of hydrochloric acid. Obtained The crystals collected were collected by centrifugation and washed with water (200 L).   An aqueous sodium hydroxide solution was added to a suspension of this wet crystal in water (400 L), and Dissolved below pH 8.0 at 10 ° C. Adjust the solution to pH 6.9 ± 0.1 by adding hydrochloric acid did.   This aqueous solution is passed through a column filled with Diaion HP-20 resin, and adsorbed on the resin, The desired compound was eluted. The eluate was adjusted to pH 2.5 by dropwise addition of hydrochloric acid. Got The crystals were collected by centrifugation, washed with water (120 L) and dried in vacuo to give 7β- (2-phenylacetamide) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazoe) (L-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid (19.9 kg) was obtained.   Production Example 3In the same way asExample 129~Example 131To produce the compound Was.Example 129   7β- [2- (3-thienyl) acetamido] -3- (5-methylamino-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Nshydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (3H, d, J = 5Hz),           3.50, 3.69 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.55 (2H, s),           5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.91 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.2-7.6 (12H, m),           8.11 (1H, q, J = 5Hz), 9.17 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 636.0 (M + H+)Example 130   7β- [2- (2-thienyl) acetamido] -3- (5-methylamino-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Nshydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.89 (3H, d, J = 5Hz),           3.50, 3.68 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.77 (2H, s),           5.24 (1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (11H, m),           8.11 (1H, q, J = 5Hz), 9.23 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 636.1 (M + H+)Example 131   7β- [2- (2-thienyl) acetamido] -3- (5-amino-1,3,3 4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhi Drill      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.51, 3.69 (2H, ABq, q = 17Hz),           3.76 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 5Hz),           5.80 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.8-7.0 (3H, m), 7.2-7.5 (1H, m),           7.69 (2H, brs), 9.23 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 622.0 (M + H+)Example 132   Example 27β- [2- (3-thienyl) acetamide] -3- (5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3 -Cephem-4-carboxylic acid was prepared.      IR (Nujol): 3250, 1770, 1640, 1520, 1330, 1250, 1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (3H, d, J = 5Hz),           3.44, 3.65 (2H, ABq, J = 17Hz), 3.54 (2H, s),           5.17 (1H, d, J = 5Hz), 5.71 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.01 (1H, dd, J = 1Hz, 5Hz), 7.25 (1H, m),           7.4-7.5 (1H, m), 8.07 (1H, q, J = 5Hz),           9.13 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 470.0 (M + H+)Example 133   7β- [2- (2-thienyl) acetamido] -3- (5-methylamino-1 , 3,4-Thiadiazol-2-yl) -3-cephem-4-carboxylic acid benz To a solution of hydryl (1.32 g) in dichloromethane (3.9 ml) and anisole (1.3 ml) was added Rifluoroacetic acid (2.6 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 70 minutes. This reaction The mixture was poured into diisopropyl ether (60 ml), and the precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. did. This was treated with aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml) and tetrafudrofuran (10 ml) Was dissolved in the mixture. This solution was washed with ethyl acetate (20ml). Tet in the water layer A mixture of lahydrofuran (10 ml) and ethyl acetate (30 ml) was added and the mixture was adjusted to pH 2. The mixture was adjusted to 5 and stirred for 30 minutes under ice cooling. The resulting precipitate is collected by filtration and The mixture was washed successively with a mixture of furan (10 ml) and ethyl acetate (20 ml), water and n-hexane. And dried under vacuum to obtain 7β- [2- (2-thiethyl) acetamido] -3-. (5-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -3-cephem 4-Carboxylic acid (635 mg) was obtained.      IR (Nujol): 3300, 1780, 1660, 1530, 1400, 1350, 1260,                   1240 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (3H, d, J = 5Hz),           3.45, 3.65 (2H, ABq, J = 17Hz), 3.75 (2H, s),           5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.9-7.0 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 1Hz, 5Hz),           8.06 (1H, q, J = 5Hz), 9.19 (1H, d, J = 8Hz)Example 134   Example 27β- [2- (2-thienyl) acetamide] -3- (5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cef Emm-4-carboxylic acid was prepared.      IR (Nujol): 3250, 1760, 1650, 1530, 1330, 1260, 1230 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.45, 3.65 (2H, ABq, J = 17Hz),           3.75 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 5Hz),           5.71 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.9-7.0 (2H, m),           7.36 (1H, dd, J = 1.5Hz, 4.8Hz), 7.63 (2H, brs),           9.19 (1H, d, J = 8Hz)      FAB-Mass (m / z) = 456.0 (M + H+)Example 135   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-amino-1,3,4-thia Diazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl (1 Acetyl chloride (191 μl) was added dropwise to a solution of 0.5 g) in tetrahydrofuran (23 ml) under ice-cooling. And stirred for 40 minutes at the same temperature. To this mixture, pyridine (197 μl) was added at the same temperature. The mixture was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes. Water (50 ml) and ethyl acetate were added to the reaction mixture. (50 ml) was added. The organic layer is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, Dried over magnesium and concentrated under vacuum. The residue was powdered using diethyl ether. By crushing, 7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-acetyla Mino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate (1.33 g) was obtained.      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.21 (3H, s),           3.48, 3.57 (2H, ABq, J = 14Hz),           3.54, 3.80 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           6.98 (1H, s), 7.1-7.5 (15H, m), 9.31 (1H, d, J = 8Hz),           12.79 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 658.1 (M + H+)Example 136   Example 27β- (2-phenylacetamido) -3- ( 5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio-3-cef Emm-4-carboxylic acid was prepared.      IR (Nujol): 3260, 3180, 1780, 1680, 1650, 1530, 1300,                   1220 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 2.20 (3H, s), 3.4-3.6 (2H, m),           3.48, 3.77 (2H, ABq, J = 18Hz),           5.20 (1H, d, J = 5Hz), 5.76 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),           7.1-7.4 (5H, m), 9.26 (1H, d, J = 8Hz), 12.8 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 492.1 (M + H+)   Production Example 3In the same way asExample 137~Example 143To produce the compound Was.Example 137   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,4-thiadiazole- 5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (CDClThree, Δ): 3.65 (2H, d, J = 2.72 Hz),           3.47, 3.85 (2H, ABq, J = 18.1Hz)           5.08 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.93 (1H, dd, J = 5.1Hz, 9.0Hz)           6.15 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.97 (1H, s),           7.1-7.5 (15H, m), 8.48 (1H, s)      APCI-Mass (m / z) = 601 (M + H+)Example 138   7β- (2-phenylacetamido) -3- (thiophen-2-yl) thio- 3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.32 (2H, s), 3.53 (2H, d, J = 2.7 Hz),           5.18 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.70 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.3Hz), 6.95 (1H, s)           7.1-7.6 (17H, m), 7.88 (1H, d, J = 4.1Hz),           9.12 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 139   7β- (2-phenylacetamido) -3- (benzothiazol-2-yl) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.55 (2H, d, J = 4.1Hz),           3.75, 4.02 (2H, ABq, J = 17.9Hz),           5.33 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.89 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.3Hz), 6.96 (1H, s)           7.1-8.1 (19H, m), 9.31 (1H, d, J = 8.3Hz)Example 140   7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyrazol-4-yl) thio- 3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.31 (2H, d, J = 4.0Hz),           3.53 (2H, d, J = 2.6Hz), 5.12 (1H, d, J = 4.6Hz),           5.65 (1H, dd, J = 4.6Hz, 8.3Hz), 6.92 (1H, s)           7.1-7.7 (16H, m), 8.06 (1H, s),           9.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 13.39 (1H, s)Example 141   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-oxo Sadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl          NMR (DMSO-d6, Δ): 3.32 (3H, s), 3.54 (2H, s),           3.76, 3.99 (2H, ABq, J = 18.1Hz),           5.26 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.82 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.4Hz),           6.92 (1H, s), 7.2-7.6 (15H, m),           9.21 (1H, d, J = 8.4Hz)Example 142   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-isoquinolyl) thio-3- Benzhydryl cephem-4-carboxylate      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.28, 3.38 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           3.51 (2H, d, J = 2.7Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.77 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz), 6.99 (1H, s),           7.1-7.5 (15H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9Hz),           7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.1Hz),           8.59 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.19 (1H, d, J = 8.4Hz),           9.42 (1H, s)Example 143   7β- (2-phenylacetamido) -3- (2-amino-thiazole-5 Il) Benzhydryl thio-3-cephem-4-carboxylate      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.4-3.7 (4H, m),           5.17 (1H, d, J = 4.6Hz),           5.68 (1H, dd, J = 4.6Hz, 8.3Hz), 6.91 (1H, s),           7.2-7.7 (18H, m), 9.11 (1H, d, J = 8.3Hz).      APCI-Mass (m / z) = 615 (M + H+)   Example 2In the same way asExample 144~Example 148To produce the compound Was.Example 144   7β- (2-phenylacetamido) -3- (1,2,4-thiadiazole- 5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1790, 1724, 1666, 1531 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.54 (2H, d, J = 4.5Hz),           3.69, 4.01 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.27 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.84 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz),           7.1-7.4 (5H, m), 8.80 (1H, s), 9.30 (1H, d, J = 8.4Hz)      FAB-Mass (m / z) = 435.0 (M + H+)Example 145   7β- (2-phenylacetamido) -3- (thiophen-2-yl) thio- 3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1767, 1632, 1531 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.37 (2H, s), 3.51 (2H, d, J = 4.2Hz),           5.11 (1H, d, J = 4.7Hz),           5.61 (1H, dd, J = 4.7Hz, 8.3Hz), 7.1-7.5 (7H, m),           7.85 (1H, d, J = 4.1Hz), 9.08 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 432.9 (M + H+)Example 146   7β- (2-phenylacetamido) -3- (benzothiazol-2-yl) Thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1782, 1659, 1537 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.55 (2H, d, J = 4.2Hz),           3.68, 4.00 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.28 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.82 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.4Hz),           7.1-7.6 (7H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.4Hz),           8.07 (1H, d, J = 7.2Hz), 9.27 (1H, d, J = 8.4Hz)      FAB-Mass (m / z) = 483.8 (M + H+)Example 147   7β- (2-phenylacetamido) -3- (pyrazol-4-yl) thio- 3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1759, 1659, 1537 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.27 (2H, d, J = 2.7Hz),           3.48, 3.54 (2H, ABq, J = 13.9Hz),           5.04 (1H, d, J = 4.6Hz),           5.55 (1H, dd, J = 4.6Hz, 8.2Hz),           7.1-7.4 (5H, m), 7.85 (2H, s),           9.05 (1H, d, J = 8.2Hz), 13.32 (1H, hrs)      FAB-Mass (m / z) = 417.0 (M + H+)Example 148   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-oxo Sadiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1782, 1724, 1659, 1533 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.41 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 5.6Hz),           3.65, 3.95 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           5.18 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.72 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz),           7.2-7.4 (5H, m), 9.17 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 433.0 (M + H+)Example 149   7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-isoquinolyl) thio-3- Cephem-4-carboxylate benzhydryl (820 mg) dissolved in dichloromethane (2.46 ml) To the solution was added trifluoroacetic acid (1.64 ml) and anisole (0.82 ml). 1 at room temperature After stirring for an hour, the solution was poured into diisopropyl ether (40 ml). Got The precipitate was collected by filtration. The obtained trifluoroacetate is washed with water, tetrahydrofuran and And ethyl acetate and adjusted to pH 7.2 with aqueous sodium bicarbonate. Was. Ethyl acetate was added to the separated aqueous layer, and the mixture was acidified to pH 2.5 with 1N hydrochloric acid. Obtained The precipitate was collected by filtration and washed sequentially with water, ethyl acetate and n-hexane. 7β- (2-phenylacetamido) -3- (5-isoquinolyl) thio-3- Cephem-4-carboxylic acid (0.40 g) was obtained.      IR (KBr): 1772, 1655, 1527 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.18, 3.35 (2H, ABq, J = 17.3Hz),           3.50 (2H, d, J = 3.3Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.68 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.3Hz), 7.1-7.3 (5H, m),           7.75 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.94 (1H, d, J = 6.2Hz),           8.04 (1H, d, J = 6.0Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2Hz),           8.64 (1H, d, J = 6.0Hz), 9.15 (1H, d, J = 8.3Hz),           9.42 (1H, s)      FAB-Mass (m / z) = 478.0 (M + H+)Example 150   Example 27β- (2-phenylacetamido) -3- ( 2-amino-thiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Built.      IR (KBr): 1768, 1655, 1540, 1346 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.48 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 4.5Hz),           5.10 (1H, d, J = 4.6Hz),           5.59 (1H, dd, J = 4.6Hz, 8.3Hz), 7.1-7.4 (6H, m),           7.56 (2H, br s), 9.08 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 449.0 (M + H+)   Production Example 2In the same way asExample 151~Example 153To produce the compound Was.Example 151   7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido]- 3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-cal Benzhydryl borate      NMR (CDClThree, Δ): 3.11 (2H, s), 3.69 (2H, s),           4.97 (1H, d, J = 4.8Hz),           5.79 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.4Hz), 6.72 (1H, s),           6.95 (1H, s), 7.1-7.5 (I0H, m),           7.79 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, s)Example 152   7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido]- 3- (thiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide Lil      NMR (CDClThree, Δ): 3.37, 3.51 (2H, ABq, J = 18.0Hz),           3.65 (2H, s), 4.97 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.88 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.5Hz), 6.68 (1H, s),           6.94 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m),           7.45 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.4Hz),           8.04 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.48 (1H, s)Example 153 7β- [2- (2-formamido-thiazol-4-yl) acetamido] -3 -(Benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benz Hydrill      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.63 (2H, s),           3.76, 4.03 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.35 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.92 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz), 6.97 (1H, s),           6.97 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m),           7.4-7.6 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.2Hz),           8.07 (1H, d, J = 6.7Hz), 8.46 (1H, m),           9.24 (1H, d, J = 8.4Hz)   Production Example 1In the same way asExample 154~Example 156To produce the compound Was.Example 154   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( 1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid Benzhydryl      NMR (CDClThree, Δ): 3.22, 3.47 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           3.54 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.13 (2H, br s), 5.92 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.9Hz),           6.27 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m),           8.09 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.48 (1H, s)Example 155   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( Thiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate benzhydryl      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.38 (2H, s),           3.52, 3.76 (2H, ABq, J = 17.7Hz),           5.28 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.84 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.5Hz), 6.24 (1H, s),           6.87 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m),           7.90 (1H, s), 7.90 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 8.5Hz)Example 156   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( Benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzide Lil      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.40 (2H, s),           3.75, 4.03 (2H, ABq, J = 17.8Hz),           5.34 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.91 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz), 6.26 (1H, s),           6.88 (2H, br s), 6.96 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m),           7.4-7.6 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.1Hz),           8.07 (1H, d, J = 6.8Hz), 9.10 (1H, d, J = 8.4Hz)   Example 2In the same way asExample 157~Example 159To produce the compound Was.Example 157   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( 1,2,3-thiadiazol-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1789, 1675, 1627 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.60 (2H, s),           3.58, 3.83 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.23 (1H, d, J = 5.0Hz),           5.82 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz), 6.60 (1H, s),           8.83 (2H, br s), 8.93 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 457.0 (M + H+)Example 158   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( Thiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1772, 1684, 1623, 1558 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.56 (2H, s),           3.50, 3.74 (2H, ABq, J = 17.4Hz),           5.24 (1H, d, J = 4.9Hz),           5.78 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.3Hz), 6.57 (1H, s),           7.89 (1H, s), 8.69 (1H, br s), 9.22 (1H, d, J = 8.3Hz)      FAB-Mass (m / z) = 456.0 (M + H+)Example 159   7β- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetamido] -3- ( Benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid      IR (KBr): 1774, 1655, 1543 (cm-1)      NMR (DMSO-d6, Δ): 3.41 (2H, s),           3.67, 4.00 (2H, ABq, J = 17.6Hz),           5.29 (1H, d, J = 5.1Hz),           5.83 (1H, dd, J = 5.1Hz, 8.4Hz),           6.27 (1H, s), 6.96 (2H, br s), 7.3-7.6 (2H, m),           7.91 (1H, d, J = 7.1Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.7Hz),           9.05 (1H, d, J = 8.4Hz)      FAB-Mass (m / z) = 506.0 (M + H+)Formulation example   A tablet having the following composition was produced.     7β- (2-phenylacetamido) -3- 25mg     (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-     Thio-3-cephem-4-carboxylic acid (active ingredient)     Lactose 150mg     Cornstarch 60mg     Polyvinylpyrrolidone 10mg     Magnesium stearate 5mg   After thoroughly mixing the active ingredient, lactose and corn starch, add 20% Wet with lupyrrolidone-ethanol. This is dried at 45 ° C and the obtained granules are smoothed. It was mixed with magnesium stearate and compressed to obtain tablets.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), AU, CA, CN, FI, H U, JP, KR, MX, NO, NZ, RU, US

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式： 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ3はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有 するHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療用医薬 組成物。 ２．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療用薬剤 の製造のための式： 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ3はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。 ３．式： 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ3はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩をヒトまたは動物に投 与することを含むHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／また は治療方法。 ４．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の適 当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 ： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；アミ ノ、アシルアミノおよび低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；または１または２個の硫黄原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基を、Ａが１〜３個の低級アルコキシイミノを有して いてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表される基 であり、および Ｒ2が低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換 基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環 基；低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノまたはジ（低級）アルキルアミ ノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；１または２個の低級アルキルを有してい てもよく、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基；１ま たは２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基； または１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で置換された低 級アルキルである請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項記載の 使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ５．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびカルバモイルからなる群から選ばれた１〜３ 個の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；ま たは式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4はピリジル；テトラゾリル；アミノ、低級アルカノイルアミノおよ び低級アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有してい てもよいチアゾリル；またはチエニルを、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノ を有していてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表 される基であり、 Ｒ2は低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１または２個の適当な 置換基を有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミノ、低級アルキル アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピロリジニルお よびモルホリニルからなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよいチア ジアゾリル；ピリジル；ピリミジニル；ピラゾリル；アミノを有していてもよい チアゾリル；低級アルキルを有していてもよいオキサジアゾリル；キノリル；イ ソキノリル；ベンゾチアゾリル；ピラゾリル（低級）アルキル；または低級アル キルを有していてもよいテトラゾリルであり、および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第４項記載の医薬組成物、請求の範囲第４項 記載の使用または請求の範囲第４項記載の方法。 ６．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ2がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ７．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がフェニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ2が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルまたは低級アルキルを有し ていてもよいチアジアゾリルであり、および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第６項記載の医薬組成物、請求の範囲第６項 記載の使用または請求の範囲第６項記載の方法。 ８．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ2がａ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低 級アルキル、ｂ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｃ）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項 記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ９．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ2がトリアゾリル、ピラゾリル（低級）アルキルまたはチアジアゾリルであり 、および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第８項記載の医薬組成物、請求の範囲第８項 記載の使用または請求の範囲第８項記載の方法。 １０．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1が１〜３個の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキルで あり、 Ｒ2がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １１．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がハロゲンを有していてもよいフェニル（低級）アルキルであり、 Ｒ2が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミノお よび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよ いチアジアゾリル；チアゾリル；またはピリジルであり、および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第１０項記載の医薬組成物、請求の範囲第１ ０項記載の使用または請求の範囲第１０項記載の方法。 １２．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1が式： R4-A- 〔式中、Ｒ4はａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個 の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｂ）１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは 低級アルキレンを意味する〕で表される基であり、および Ｒ2がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １３．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がアミノを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル、またはチエニル （低級）アルキルであり、 Ｒ2がトリアゾリル、または低級アルキル、アミノおよび低級アルキルアミノか らなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよいチアジアゾリルであり、 および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第１２項記載の医薬組成物、請求の範囲第１ ２項記載の使用または請求の範囲第１２項記載の方法。 １４．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がフェニルチオ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル、またはシア ノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリルま たはアミノを有するチアジアゾリルであり、および Ｒ3がカルボキシである請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項 記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １５．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がフェニル（低級）アルキルであり、および Ｒ2が低級アルキルを有するチアジアゾリルまたはアミノを有するチアジアゾリ ルである請求の範囲第１４項記載の医薬組成物、請求の範囲第１４項記載の使用 または請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．セフェム化合物(I)において、 Ｒ1がベンジルであり、および Ｒ2が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ− １，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求の範囲第１５項記載の医薬組 成物、請求の範囲第１５項記載の使用または請求の範囲第１５項記載の方法。 １７．式： 〔式中、Ｒ1は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R4-A- または R4-S-A- （式中、Ｒ4は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ2は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを意味する〕で表されるセフェム化合物またはその塩。 １８．Ｒ1がアリールチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ2がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１７項記載の化合物。 １９．Ｒ1がフェニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ2が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルまたは低級アルキルを有し ていてもよいチアジアゾリルである請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０．Ｒ1がフェニルチオメチルであり、 Ｒ2が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チア ジアゾール−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルである請求の範囲第１９項記載の化合物。 ２１．Ｒ1がシアノを有するエテニルチオメチルであり、 Ｒ2が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５− イル、（ピラゾール−４−イル）メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルまたは１，２，３−チアジアゾール−５−イルである請求の範囲第１７項記載 の化合物。 ２２．Ｒ1がハロゲンを有していてもよいベンジルであり、 Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、 アミノを有するチアジアゾリル、低級アルキルアミノを有するチアジアゾリル、 低級アルキルを有するトリアゾリル、チアゾリルまたはピリジルである請求の範 囲第１７項記載の化合物。 ２３．Ｒ1がベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルであり、 Ｒ2が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３− イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール− ２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル− １，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２ −チアゾリルまたは２−ピリジルである請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４．Ｒ1がベンジルであり、 Ｒ2が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ− １，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求の範囲第２３項記載の化合物 。 ２５．Ｒ1がアミノを有していてもよいチアゾリルメチル、またはチエニルメチ ルであり、 Ｒ2がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル、アミノ を有するチアジアゾリルまたは低級アルキルアミノを有するチアジアゾリルであ る請求の範囲第１７項記載の化合物。 ２６．Ｒ1がチアゾール−４−イル−メチル、（２−アミノ−チアゾール−４− イル）メチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、 Ｒ2が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２ −イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−アミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−メチルアミノ−１，３，４−チ アジアゾール−２−イルである請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のた めに同時に、別々にまたは連続して使用する併用製剤として、請求の範囲第１項 記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤 を含む製品。 ２８．酸分泌抑制剤を用いるHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療の 補助薬として用いるための請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)またはそ の医薬上許容しうる塩。 ２９．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のた めに同時に、別々にまたは連続して使用する薬剤を製造するための請求の範囲第 １項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑 制剤の使用。 ３０．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、 医薬として同時に、別々にまたは連続して使用するための製品。 ３１．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、 ならびに医薬上許容しうる担体または賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。 ３２．経口投与にのみ適応することを特徴とし、有効成分として、請求の範囲第 １項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑 制剤を含む医薬組成物。 ３３．ａ）請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容し うる塩、およびｂ）酸分泌抑制剤を、ｂ）に対してａ）を０．０１／１〜１００ ／１の重量比で含む製品。 ３４．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制を必要とする 患者に、有効量の請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を投与することを 含むHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制方法。 ３５．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分 泌抑制剤に対して請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を０．０１／１〜 １００／１の重量比で、投与する請求の範囲第３４項記載の方法。 ３６．有効量の請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を、治療を必要とす る動物に投与することを含むHelicobacter pyloriに感染した動物の獣医的治療 方法。 ３７．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分 泌抑制剤に対して請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を０．０１／１〜 １００／１の重量比で、投与する請求の範囲第３６項記載の方法。[Claims] 1. General formula: [Wherein R 1 has one or more optionally substituted aryl (lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl, and one or more suitable substituents. A lower alkenylthio (lower) alkyl, or a compound of the formula: R 4 -A- or R 4 -SA-, wherein R 4 is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents; A ring group, A represents a lower alkylene or an alkenylene optionally having one or more suitable substituents), and R 2 represents one or more suitable A heterocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic (lower) alkyl, and R 3 represents carboxy or protected carboxy; or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Helic containing salt as active ingredient A pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disease caused by obacter pylori infection. 2. Formula for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease caused by Helicobacter pylori infection: [Wherein R 1 has one or more optionally substituted aryl (lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl, and one or more suitable substituents. A lower alkenylthio (lower) alkyl, or a compound of the formula: R 4 -A- or R 4 -SA-, wherein R 4 is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents; A ring group, A represents a lower alkylene or an alkenylene optionally having one or more suitable substituents), and R 2 represents one or more suitable A heterocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic (lower) alkyl, and R 3 represents carboxy or protected carboxy; or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Use of salt. 3. formula: [Wherein R 1 has one or more optionally substituted aryl (lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl, and one or more suitable substituents. A lower alkenylthio (lower) alkyl, or a compound of the formula: R 4 -A- or R 4 -SA-, wherein R 4 is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents; A ring group, A represents a lower alkylene or an alkenylene optionally having one or more suitable substituents), and R 2 represents one or more suitable A heterocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic (lower) alkyl, and R 3 represents carboxy or protected carboxy; or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Administer salts to humans or animals Preventing and / or treating diseases caused by Helicobacter pylori infection, including and. 4. In the cephem compound (I), R 1 is phenyl (lower) alkyl optionally having 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy and amino; phenylthio (lower) Alkyl; lower alkenylthio (lower) alkyl optionally having 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of cyano and acyl; or a formula: R 4 -A- or R 4 -SA- (Wherein R 4 is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms; 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of amino, acylamino and lower alkyl) An unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms; or an unsaturated group containing 1 or 2 sulfur atoms A is a 3- to 8-membered heteromonocyclic group, wherein A is 1 to 3 Lower alkylene which may have a lower alkoxyimino; or lower alkenylene), and R 2 is a group selected from the group consisting of lower alkyl and amino. An unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group which may have a substituent and contains 1 to 4 nitrogen atoms; lower alkyl, amino, acylamino, mono- or di (lower) alkylamino, pyrrolidinyl and morpholinyl Which may have 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of: an unsaturated 3- to 8-membered complex unit containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms. A cyclic group; an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group which may have 1 or 2 lower alkyls and contains 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms; Contains nitrogen atoms A saturated fused heterocyclic group; an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms; or an unsaturated 3 to 8 membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms The pharmaceutical composition according to claim 1, which is lower alkyl substituted with a ring group, the use according to claim 2 or the method according to claim 3. 5. In the cephem compound (I), R 1 is phenyl (lower) alkyl optionally having 1 to 3 suitable substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy and amino; phenylthio (lower) Alkyl; lower alkenylthio (lower) alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cyano and carbamoyl; or a formula: R 4 -A- or R 4 -SA- Wherein R 4 is pyridyl; tetrazolyl; thiazolyl optionally having one or two suitable substituents selected from the group consisting of amino, lower alkanoylamino and lower alkyl; or thienyl; 1-3 lower alkoxyimino lower alkylene which may have; a means or lower alkenylene) a group represented by, R 2 is a lower alkyl Contact Optionally having one or two suitable substituents selected from the group consisting of amino and amino; lower alkyl, amino, lower alkylamino, di (lower) alkylamino, lower alkanoylamino, pyrrolidinyl and morpholinyl Thiadiazolyl optionally having substituent (s) selected from the group consisting of: pyridyl; pyrimidinyl; pyrazolyl; thiazolyl optionally having amino; oxadiazolyl optionally having lower alkyl; quinolyl; isoquinolyl A benzothiazolyl; a pyrazolyl (lower) alkyl; or a tetrazolyl optionally having a lower alkyl, and R 3 is carboxy, and the pharmaceutical composition according to claim 4; Use or method according to claim 4. 6. In the cephem compound (I), R 1 is arylthio (lower) alkyl, and R 2 is a) optionally having 1 to 3 suitable substituents and containing 1 to 4 nitrogen atoms An unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group, or b) optionally having 1 to 3 suitable substituents, containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group, the use according to claim 2 or the method according to claim 3. 7. In the cephem compound (I), R 1 is phenylthio (lower) alkyl, R 2 is triazolyl which may have lower alkyl or thiadiazolyl which may have lower alkyl, and R 3 is carboxy. 7. A pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the use is a use according to claim 6 or a method according to claim 6. 8. In the cephem compound (I), R 1 is lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano, and R 2 is a) an unsaturated 3 to 8 membered heterocyclic monocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. A lower alkyl, b) an unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group containing 1-4 nitrogen atoms, or c) an unsaturated containing 1 or 2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a 3- to 8-membered heteromonocyclic group, the use according to claim 2 or the method according to claim 3. 9. 10. The cephem compound (I), wherein R 1 is lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano, R 2 is triazolyl, pyrazolyl (lower) alkyl or thiadiazolyl, and R 3 is carboxy. A pharmaceutical composition according to claim 8, a use according to claim 8 or a method according to claim 8. 10. In the cephem compound (I), R 1 is aryl (lower) alkyl optionally having 1 to 3 suitable substituents, and R 2 is a) having 1 to 3 appropriate substituents. Or an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, or b) 1 to 3 suitable substituents. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an unsaturated 3-8 membered heteromonocyclic group containing one sulfur atom and one to three nitrogen atoms, the use or claim according to claim 2. 4. The method according to claim 3, wherein 11. In the cephem compound (I), R 1 is phenyl (lower) alkyl optionally having halogen, R 2 is triazolyl optionally having lower alkyl; lower alkyl, amino and lower alkylamino which may have suitable substituent selected from the group thiadiazolyl; thiazolyl; or a pyridyl, and R 3 is a pharmaceutical composition according range 10 of claims carboxy, range first 0 of claims Use according to claim or a method according to claim 10. 12. In the cephem compound (I), R 1 is a group represented by the formula: R 4 -A- wherein R 4 is a) optionally having 1 to 3 suitable substituents, and 1 or 2 sulfur atoms And A is an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, or b) an unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms. a group represented by means alkylene], and R 2 is a) may have 1 to 3 suitable substituents, unsaturated 3 containing 1 to 4 nitrogen atoms 8-membered heteromonocyclic group, or b) unsaturated 3-8, which may have 1 to 3 suitable substituents and contains 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a membered heteromonocyclic group, the use according to claim 2 or the method according to claim 3. 13. In the cephem compound (I), R 1 is thiazolyl (lower) alkyl or thienyl (lower) alkyl optionally having amino, and R 2 is triazolyl or lower alkyl, amino and lower alkylamino. 13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein R 3 is carboxy, and the use or claim according to claim 12, wherein thiadiazolyl optionally having a suitable substituent selected from the group consisting of: 13. The method according to claim 12, wherein 14． In the cephem compound (I), R 1 is phenylthio (lower) alkyl, phenyl (lower) alkyl, or lower alkenylthio (lower) alkyl having cyano, and R 2 is triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl or amino having lower alkyl. the a thiadiazolyl having, and R 3 is a pharmaceutical composition in the range first claim of claim carboxy, ranges second term method of use or claims third claim of the description of claims. 15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein in the cephem compound (I), R 1 is phenyl (lower) alkyl, and R 2 is thiadiazolyl having lower alkyl or thiadiazolyl having amino. Use according to claim 14 or a method according to claim 14. 16. In the cephem compound (I), R 1 is benzyl and R 2 is 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl or 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl A pharmaceutical composition according to claim 15, a use according to claim 15, or a method according to claim 15. 17． formula: [Wherein R 1 has one or more optionally substituted aryl (lower) alkyl, arylthio (lower) alkyl, and one or more suitable substituents. A lower alkenylthio (lower) alkyl, or a compound of the formula: R 4 -A- or R 4 -SA-, wherein R 4 is a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents; A ring group, A represents a lower alkylene or an alkenylene optionally having one or more suitable substituents), and R 2 represents one or more suitable A heterocyclic group which may have a substituent or a heterocyclic (lower) alkyl) or a salt thereof. 18. R 1 is arylthio (lower) alkyl; R 2 is a) an unsaturated 3-8 membered heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, which may have 1 to 3 suitable substituents; A monocyclic group or b) an unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic group which may have 1 to 3 suitable substituents and contains 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms 18. The compound according to claim 17, which is a cyclic group. 19. 19. The compound according to claim 18, wherein R 1 is phenylthio (lower) alkyl, and R 2 is triazolyl optionally having lower alkyl or thiadiazolyl optionally having lower alkyl. 20. R 1 is phenylthiomethyl; R 2 is 1,2,4-triazol-3-yl, 1-methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazole-2- 20. The compound according to claim 19, which is yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl or 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl. 21. R 1 is ethenylthiomethyl having cyano; R 2 is 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-5-yl, (pyrazol-4-yl) methyl, 1, 18. The compound according to claim 17, which is 3,4-thiadiazol-2-yl or 1,2,3-thiadiazol-5-yl. 22. R 1 is benzyl optionally having halogen; R 2 is triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl having lower alkyl, thiadiazolyl having amino, thiadiazolyl having lower alkylamino, triazolyl having lower alkyl, thiazolyl or pyridyl. A compound according to claim 17. 23. R 1 is benzyl, chlorobenzyl or fluorobenzyl; R 2 is 1,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-thiadiazole-5 Yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl, 5-amino- The compound according to claim 22, which is 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl or 2-pyridyl. 24. R 1 is benzyl, R 2 is 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl or 5-amino - 1,3,4-thiadiazol-2-yl in claims paragraph 23, wherein Compound. 25. 18. The method according to claim 17, wherein R 1 is thiazolylmethyl optionally having amino or thienylmethyl, and R 2 is triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl having methyl, thiadiazolyl having amino or thiadiazolyl having lower alkylamino. A compound as described. 26. R 1 is thiazol-4-yl-methyl, (2-amino-thiazol-4-yl) methyl, 2-thienylmethyl or 3-thienylmethyl; R 2 is 1,2,4-triazol-3-yl , 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl or 5-methylamino- 26. The compound according to claim 25, which is 1,3,4-thiadiazol-2-yl. 27. The cephem compound (I) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use for the prevention and / or treatment of a disease caused by Helicobacter pylori infection. Products containing salts and acid secretion inhibitors. 28. The cephem compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is used as an adjuvant for treating a disease caused by Helicobacter pylori infection using an acid secretion inhibitor. 29. The cephem compound (I) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for producing a medicament to be used simultaneously, separately or successively for prevention and / or treatment of a disease caused by Helicobacter pylori infection. And the use of acid secretion inhibitors. 30. A product comprising the cephem compound (I) according to claim 1 and an acid secretion inhibitor, for simultaneous, separate or continuous use as a medicament. 31. A pharmaceutical composition comprising the cephem compound (I) according to claim 1 and an acid secretion inhibitor, and optionally comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 32. A pharmaceutical composition characterized by being adapted for oral administration only, comprising as an active ingredient the cephem compound (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an acid secretion inhibitor. 33. a) Cephem compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, and b) an acid secretion inhibitor, and a) 0.01 / 1 to 100/1 with respect to b). Products containing by weight ratio. 34. A method for treating a disease caused by Helicobacter pylori infection, which comprises administering an effective amount of the cephem compound (I) according to claim 1 to a patient in need of treatment or suppression of a disease caused by Helicobacter pylori infection. Suppression method. 35. The cephem compound (I) according to claim 1 is used together with an acid secretion inhibitor, and the cephem compound (I) according to claim 1 is used in an amount of 0.01 / 1 to 100/1 with respect to the acid secretion inhibitor. 35. The method according to claim 34, wherein the administration is performed at a weight ratio of: 36. A veterinary treatment method for an animal infected with Helicobacter pylori, comprising administering an effective amount of the cephem compound (I) according to claim 1 to an animal in need of treatment. 37. The cephem compound (I) according to claim 1 is used together with an acid secretion inhibitor, and the cephem compound (I) according to claim 1 is used in an amount of 0.01 / 1 to 100/1 with respect to the acid secretion inhibitor. 37. The method according to claim 36, wherein the administration is performed at a weight ratio of:
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