JPH10509981A - Sustained drug delivery using powdered hydrocolloid rubber obtainable from higher plants - Google Patents

Sustained drug delivery using powdered hydrocolloid rubber obtainable from higher plants

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JPH10509981A
JPH10509981A JP8519073A JP51907396A JPH10509981A JP H10509981 A JPH10509981 A JP H10509981A JP 8519073 A JP8519073 A JP 8519073A JP 51907396 A JP51907396 A JP 51907396A JP H10509981 A JPH10509981 A JP H10509981A
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エイチ． クールツ，エリック
アール． フレンド，デビッド
エー． アルタフ，サイド
ユ，カレン
パラスランプリア，ジャグディッシュ
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サイバス ファーマシューティカル，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物において薬剤の持続的放出を達成するための経口送出医薬組成物。本組成物は、（ａ）高等植物から得られうる適切な量の医薬として許容される親水コロイドゴム（例えば約20重量％〜90重量％）、（ｂ）持続的放出を助ける他の賦形剤（例えば約５重量％〜30重量％）、及び（ｃ）治療に効果的な量の薬剤を含む。好ましくは、ゴムの平均粒径は約150μ以下である。更に、前記組成物を調製するための方法、及び被検体に前記組成物を投与することにより薬剤の持続的放出を達成するための方法も開示される。   (57) [Summary] An orally delivered pharmaceutical composition for achieving sustained release of a drug in a mammal. The composition comprises (a) a suitable amount of a pharmaceutically acceptable hydrocolloid rubber (e.g., about 20% to 90% by weight) obtainable from higher plants, (b) other excipients to assist in sustained release. Agent (eg, about 5% to 30% by weight), and (c) a therapeutically effective amount of the agent. Preferably, the average particle size of the rubber is no greater than about 150μ. Also disclosed are methods for preparing the composition, and for achieving sustained release of the drug by administering the composition to a subject.

Description

【発明の詳細な説明】 高等植物から得られうる粉末状親水コロイドゴムを用いる持効性薬剤送出技術分野 本発明は、薬剤、親水コロイドゴム及び他の賦形剤を含む持効性医薬組成物に 関する。本発明は、前記組成物を調製するための方法及び前記組成物を投与する ことによるヒトの特定の病状を治療するための方法にも関する。背景 多数の投与のかわりに長期間にわたって放出される薬剤の単一投与を投与する 利点はかなり長い間、医薬産業に明らかになっている。薬剤のほぼ一定又は均一 な血液レベルを維持する要求は、より優れた患者のコンプライアンス並びにその 意図された目的のための薬剤の臨床的効能の増加に通常移る。それゆえ、錠剤及 びカプセルの種々の持効性経口製剤の投与間隔を伸ばすことが明らかで一般的で ある。 慣用的技術は、長期間にわたる規則的な薬剤の放出のための浸透ポンプ内にニ フェジピンのような薬剤を置くこと、消化耐性を有する種々の物質で薬剤粒子を 被覆すること及びそれらを錠剤マトリックス内に埋め込むこと又は胃の中での分 解に耐性があるカプセル製剤に関連する。これらの製剤は通常、胃を通過して更 に空腸に下りるまで薬剤の放出を遅らせ、次にそこで次第に放出される。これら の技術の多くは高価であり、調製するのが複雑である。 持効性又は遅延放出性プロファイルを示すヒドロキシルメチルセ ルロースベースの組成物が過去に調製されている。例えばChristenson and Dale のU．S．3,065,143並びに両方Schor，Nigalaye and Gaylord of Forest Laborat oriesのU．S．4,369,172及びU．S．4,389,393を参照のこと。 親水コロイドの多糖ゴムは親水性であり、水と接触した時に膨張する別種のク ラスである。水和した場合、それらは種々の粘度を示す。多糖類はガラクトース 、ガラクツロン酸、マンノース、キシロース及びアラビノース残基を含み得る。 構造的に、それらはヘミセルロースに類似しており、水に溶解した時に粘質物又 はゲルを形成する。食物及び医薬産業に用いられるいくつかの一般的な多糖類は 、ペクチン、グアーゴム及びローカストビーンゴムのようなガラクトマンナンゴ ム、寒天及びカラゲーニンのような藻の多糖類、セルロースエーテル及びエステ ルのような修飾セルロース並びにキサンタンのようなバクテリアゴムである。こ れらの種々の物質の粘度はそれらの分子量及び構造により種々であろう。 高粘性水溶性ポリマーに関連した重大な問題はそれらの水和する能力である。 水和は、これらのポリマーが固体投与形態に圧縮される場合に更により困難であ る。医薬投与形態における賦形剤として用いられるポリマーのほとんどはかなり 低いレベルで（例えば２〜５重量％）、主に充填剤又は希釈剤として用いられる 。全ての水溶性ポリマーの中で、おそらくグアーゴムが最も高い分子量を有し、 レベルで用いられている。グアーゴムの分子量は１〜２×10ダルトンの範囲での ものとして報告されている(J ．Chromatog．1981；2 06,410 and Carbohyd．Polymers，1984；2,299)。先の限定内にある他の親水コ ロイドは、約５重量％の高粘性ゲル形成性多糖を含み、表面ゼラチンに向けられ 、その投与形態を十分に加水分解する能力のない固体投与形態を含む。増加レベ ルの高粘性多糖類を含む錠剤はゲル化して加水分解し始めるが、その加水分解は 特定の点で止まる。錠剤のコアは乾燥したままであり、それゆえ全ての薬剤が放 出され得ない。このような錠剤の溶解テストは薬剤の40％〜70％だけが８時間後 に実際に放出され、多くの場合、24時間後でさえ、重大な量の薬剤が放出されな い。その範囲の他端において、多量の高粘性多糖類を含む錠剤は、別に製剤化さ れた場合、投与ダンピング又は薬剤の直ちの放出を引きおこし、それゆえそれら は胃に達することにより、又は消化管において直ちに分解するので、持効性製剤 に用いられ得ない。 これにより、薬剤の放出が胃腸管において長期間にわたって伸ばされ得る薬剤 の持効性を許容する新規な製剤を開発すること実質的な関心がある。更に、ゲル 形成性親水コロイドの種々の生理的利点は、高粘性親水コロイドを含むが、高粘 性親水コロイドの使用に関連する不利な点のない製剤を供することにより実現さ れ得る。発明の目的 本発明の目的は、長期間、例えば24時間までにわたって薬剤の持効性を示す医 薬製剤を提供することである。 本発明の目的は、高等植物から得られうる直ちに利用できる安価な親水コロイ ドゴム、特にグアーゴムを用いる持効性医薬製剤を提供することでもある。 本発明の目的は、胃腸管（GI）、特に上部GI全体を通して直ちに吸収される薬 剤のための持効性医薬製剤を提供することでもある。 本発明の更なる目的は、持効的に送出されることに感受性のあるほとんどの薬 剤を適合させるのに十分に強い医薬製剤を提供することである。 本発明の他の目的は、以下の明細書及び請求の範囲を読むことにより当業者に 明らかになり得る。発明の概要 本発明の１つの態様は、胃腸管全体を通しての薬剤の持効性を示す単位投与形 態としての経口送出に適した医薬組成物であって、該組成物が、 （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする医薬組成物である。 本発明の他の態様は、胃腸管全体を通して持続的に薬剤を放出するための方法 であって、該方法が単位投与形態としての組成物をその必要な患者に経口投与す ることを含み、前記組成物が、 （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする方法である。 本発明の更に他の態様は、経口的に投与可能な単位投与形態の薬剤を調製する ための方法であって、該方法が、胃腸管全体を通して の薬剤の持続的放出を供するのに十分な様式における量の高等植物から得られう る医薬として許容される親水コロイドに、治療に効果的な量の薬剤を組み合わせ ることを含むことを特徴とする方法である。 本発明の他の態様は本明細書を更に読むことにより当業者に明らかになろう。 特定の実施形態の記載 本発明に従って、持効性薬剤であって、該製剤が、（ａ）（例えばグアーゴム 及びローカスト・ビーンゴム、又はトラガカントゴム及びカラヤゴム等のような いくらかの側鎖付着を有する長マンナン分子から一般的になる）高粘性の実質的 に直鎖の多糖類親水コロイド、（ｂ）薬剤の持続的放出を補助する他の賦形剤、 並びに（ｃ）生理的に必要とされる量の薬剤と、を固体投与量として含み、ここ で前記薬剤及び前記高粘性親水コロイドが、低粘性親水コロイド、特にセルロー スにより被覆され得るか、又は種々の他の成分が薬剤放出の速度を制御するのに 添加され得ることを特徴とする製剤を提供する。 本発明の他の広い態様は、それが経口投与される脊椎動物において持効性プロ ファイルを示す医薬組成物であって、（ａ）後に患者の血液流への薬剤の吸収と 共に胃腸管における持続的な放出を引きおこす量の高等植物から得られうる粉末 状親水コロイドゴムと、（ｂ）前記薬剤の持続的放出を維持するのを補助する他 の医薬として許容される賦形剤と、（ｃ）治療に効果的な量の胃腸（GI）管全体 を通して吸収され得る薬剤と、を含むことを特徴とする方法である。 本発明の他の態様は、ヒトの患者に薬剤を投与するための固体投 与形態医薬組成物であって、（ａ）（25℃において１％中性水溶液のために少く とも100cps十分に加水分解された時に全般的に粘性を示す）20％〜90％（ｗ／ｗ ）の高等植物から得られうる粉末状親水コロイドゴムと、（ｂ）５％〜30％（ｗ ／ｗ）の前記薬剤の持続的放出を維持するのを補助する他の医薬として許容され る賦形剤と、（ｃ）GI管全体を通して、特に上部GI管を通して吸収され得る治療 に効果的な量の薬剤と、を含むことを特徴とする組成物である。 あるいは、本発明は、適切な医薬賦形剤と組み合わされたその必要なヒトの患 者に経口投与するために適した治療に効果的な量の薬剤を含む組成物において改 良として考えられ得る。その改良は、GI管全体を通しての薬剤の持続的放出を供 するのに十分な量における高等植物から得られうる粉末状親水コロイドゴムとの 薬剤の組み合わせを含む。 本発明に用いられる親水コロイドは、全般的に高い加水分解に基づいて示され る粘度を有し、通常直鎖状（化合物の少くとも約50％が骨格鎖である）であり、 通常高分子量、通常約３×105ダルトン、更に通常は約１×106ダルトン起を有す るだろう。一般に、親水コロイドは、高等植物から得ることができ、90rpmにお ける＃３スピンドルでのBrookfield Viscometer(モデルLVF)を用いて24時間後に 25℃において単位秒当り少くとも約75センチポアズ(cps)、好ましくは少くとも 約１Ｘ103センチポアズ(cps)、そして最も好ましくは少くとも約２×103cpsの中 性水溶液中１％濃度における粘度を示す粉末状親水コロイドゴムである。Merr C orp.，An Introduction to Plant Hydrocolloidsを参照のこと。“高等植物”と は、運動の力のない、セルロース細胞壁を有し、無機物質の合成により成長し、 そして種子植物門の維管束植物類（又は維管束植物）、特に被子植物のそれを含 む蔬菜界の生物を意味する。ゴムは、根、豆果 、さや、漿果、樹皮等から抽出され得る。これにより高等植物は、藻類、鞭毛藻 類、細菌類、変形菌類、真菌類、蘚類、シダ類、及びトクサ類等を含まない。高 等植物から得られうる代表的親水コロイドゴムは、グアーゴム、トラガカントゴ ム、（カダヤ（Kadaya）ゴムとしても呼ばれる）カラヤ（Karaya）ゴム及びロー スカト・ビーンゴムを含む。最も役立つ親水コロイドゴムは、親水コロイドがガ ラクトマンナンとして化学的にデザインされた多糖類親水コロイドであるもので ある。ガラクトマンナンは、α−Ｄ−ガラクトピラノシルの単一ユニット側鎖が （１→６）結合によりそれに連結されている（１→４）−β−Ｄ−マンノピラノ シルユニットの長鎖からなる多糖類である。ガラクトマンナンは、種々の植物中 に見い出されるが、Ｄ−ガラクトシル側鎖の分子の大きさ及び数において異なる 。本発明に役立つガラクトマンナンはマメ科植物の内乳中に一般に見い出される 。マメ科植物の科の例を、その科及びマメ科植物の種子の内乳成分割合（％）を 示す表１に示す。 表２は、マメ科の種子からのいくつかのガラクトマンナンのおおよその組成及 び無水マンノース残物対無水ガラクトース残物の割合（％）を示す。表２から見 られ得る通り、無水マンノースの割合は、無水ガラクトースの割合は約10％（例 えば14％）〜約50％で種々であるが、ガラクトマンナンの組成の約50％〜約90％ （例えば86％）で種々であり得る。 好ましくは、本発明に最も役立つガラクトマンナンは、一般にグアーとして呼 ばれるシアモプシス・テトラゴノロブスから得られるものである。これは、約36 ％の割合のガラクトース残物と共に約64％の割合のマンノース残物を示す。市販 のグアーゴムは、その組成物の残りを構成する不純物と共に約66〜82％のガラク トマンナン多糖である。National Formularly(NF)標準に従って、グアーゴムは 、15重量％までの水、10重量％までの蛋白質、７重量％までの可溶性材料中の酸 及び約1.5％までの灰分を含み得る。市販のグアーゴムのソースは、Aqualon Com pany，Wilmington，Delaware；Meer Corporation，Cincinnati，Ohio；Stein Ha ll & Company；及びTI C Gums，Inc.，Belcamp，Marylandである。 他の親水コロイドは当業者に明らかであり得る。例えばA．C．S．Monograph s eries，#141，1959，Reinhold Publishing Co．and the Eighteenth Edition of The Merck IndexからのSmith and Montgomeryにより“The Chemistry of Plant Gum and Mucilages”参照のこと。 組成物中の親水コロイドの量は、薬剤の持続的放出プロファイルを供する量で あろう。即ち薬剤の血液レベルが長期間にわたって例えば少くとも約８時間、好 ましくは約12〜24時間にわたつて治療に効果的なレベルに維持される量であろう 。薬剤及びその吸収パターンにより、その放出は通常上部GI（即ち胃から盲腸） において最初の放出がおこり、全GI管（胃から直腸）を通して持続される。これ は、平均滞留時間(MRT)を増加させること及びいくつかの他のメカニズムにより 行われ得る。これにより、用いられる親水コロイドの量は、薬剤が比較的一定の 速度で血流に放出される一方、血液中の（ピーク間及びレベルを通しての）治療 窓が維持されるような量であろう。本発明の改良型を用いることにより、薬剤の 持続的放出は、薬剤が治療に効果的な結果を有するような速度で放出されるのを 確実にする一方、要求される血漿濃度を示すように行われる。これは、長期間、 例えば約８〜約24時間にわたる治療に効果的な血漿レベルにおける薬剤の放出を 引きおこすだろう。一般に、現存する高等植物から得られうる親水コロイドの量 は、全医薬組成物に基づいて約20重量％〜約90重量％であろう。好ましくは、親 水コロイドの量は、特に後に議論されるような水溶性薬剤のために薬40重量％〜 薬90重量％（一般に約70％以下）、更に好ましくは約50重量％〜約90重量％の間 であろう。先に言及されるように、グアーゴムが本発明の種々の態様に役立つ特 に好ましい親水コロイドである。 要求される持続的放出プロファイルを達成するために、本組成物が最終的に単 位投与形態錠剤又はカプセルのいずれで形成されるかにしろ、本発明の組成物に 用いられる親水コロイドの粒子サイズ分布が重大に考慮される。一般に、親水コ ロイド、特にグアーゴムの粒子サイズ分布は、持効的プロファイルを供するよう なサイズのものであり、約150μ未満のメジアン粒子径のものであろう。好まし くは、そのサイズは直径約125ミクロン（μ）（120標準ふるいサイズ）のメジア ン直径未満であろう。即ち粒子質量の約50重量％が125μ未満であり、約50重量 ％が直径125μ超であろう。一般に、その範囲は約10μ〜約125μ、好ましくは約 20〜125μであろう。より小さな粒子が用いられ得るが、取り扱うのがより難し い。好ましくはその組成物中の粒子の少くとも約90％が125μ未満の粒子径のも のであろう。高等植物からの親水コロイドのソースは市販されているが、（粒子 質量の約50％より少し少い量が約125μより小さい れるグアーゴムが、特に粒子径が適切に削減される場合に役立つことが見い出さ れている。約20〜約100ミクロンの粒子径を有するSU n Division of Hercules Corp.，Wilmington，Delawareから利用できる。他のソ ースはHenkel，a division of Emery Group，Cincinnati，OH，the Meer Corpor ation or TIC Gums，Incを含む。TIC Gums，Inc.からの（約300,000の分子量、 粒子の99％超が直径150μ未満であるような粒子径分布、及び約75〜100cpsの水 中１％における粘度を有する）TICO−LVグアーゴムも有用である。要求される径 の粒子を得るためにSUPERCOL G3又はSUPERCOL Uのいずれかを粉砕してふるいに かけることによりより小さな粒子径が得られうる。一般に、その範囲内で粒子径 を小さくすると、より優れた凝集性及び より長い持続的放出となる。これは、より小さな粒子径がより速い分解をおこす ことを示唆する特定の粒子の点で驚くべきことである。（例えば、Sakr and Els abbaghによる“Effect of Particle Size Distribution of the Disintegrating Efficiency of Guar Gum”，Pharm．Ind．38，NR8(1976)，pp．732〜734の記事 を参照のこと。）反対に、粒子径を大きく（粗く）すると、組成物の凝集性が少 くなり、薬剤放出がより迅速になる。他の賦形剤のタイプ及び量も本発明の組成 物の特徴に影響を与えるだろう。特定の割合のより詳細な議論は後に供される。 いずれの特定の理論にも結びつけることを意図しないが、より小さな粒子径は、 その投与形態の内部への更なる水の浸透を遅らせる投与形態表面のより迅速な加 水分解を許容すると確信される。 粒子の径分布は、普通のふるい分離方法により、即ち周知のメッシュサイズ（ 及び周知の孔）を有するふるいを通してグアー粒子を通し、保持された又は保持 されない画分を収集することにより決定され得る。この方法は、本発明の組成物 を調製するのに用いるために要求される径のグアー粒子を得るのに役立つ。 一般に、本発明の医薬組成物は経口投与され得る固体投与形態の粒子の塊であ る。これにより、本組成物は液体でも気体でもないが、懸濁液のための粉体、錠 剤又はカプセルであり得、好ましくは後者２つのうちの１つであり最も好ましく は錠剤である。一般に、固体投与形態における全量は単位投与量として言及され る量であろう。一般に、これはヒトの患者によりのみ込まれ得る量であろう。そ してそれは約100mg〜約1500mg、好ましくは約1200mg以下、特に約800mg以下で種 々であり得る。子供のためには、錠剤又はカプセルは大人よりもかなり小さくし 得、のみ込むのが難しい年配の患者のためには、その総量は大人のための通常の 量とみられるであろう量 より少くし得る。本発明の錠剤又は単位投与量又はいくつかのより小さな錠剤を 有する単一の錠剤として設計され得、例えば経口投与のために２〜５つが１つの カプセル内に組み合わせられ得る。本組成物は後に議論されるように粒状である ことが好ましい。 単位投与における総量は一部分、組成物中に用いられる薬剤の活性による。単 位投与形態における薬剤の治療に効果的な量は組成物の経口投与に対して要求さ れる治療効果を与えるように計算される材料の量であろう。薬剤が高度な活性を 有し、極めて少量の材料が必要とされるなら、単位投与形態の総量は、薬剤が要 求される生理的効果を得るのにより多くの量を要求する場合より少いであろう。 一般に、要求される薬剤のレベルは、Goodman and GilmanのPhavmaceutical Bas is For Therapeutics ，8th Edition，1990（Goodman and Gilman）；The Physic ian's Desk Reference ，1995（PDR）；又はBergerのMedicinal Chemistryのよう な十分に確立された引用文献を吟味することにより医薬技術における当業者によ り直ちに確かめられよう。これにより、組成物中の薬剤の量は薬剤の活性に依存 し、この量は、特により水溶性の薬剤のために、約0.1重量％〜約60重量％、一 般に約45重量％、好ましくは約10重量％〜約45重量％（一般に40重量％以下）、 更に好ましくは約20重量％〜約40重量％で種々であり得る。 本製剤が特定のタイプの薬剤で特定の生理的利点を見い出し得る広範囲の薬剤 が用いられ得る。活性成分、薬剤又は治療剤は、全身に作用し、早期に過剰なピ ーク濃度とならずに治療に効果的なレベルにおいて胃腸管及び血流内に活性治療 剤を透過させるために経口投与され得、生理的流体により不活性化されず、そし て吸収されずに排出されることにより患者又は被検体の体を変化なく通過するこ とのないいずれのタイプのものでもあり得る。これにより、ペプチ ドの薬剤は本発明の組成物に用いるのに広く適しているわけではないことが一般 に見い出される。本発明の組成物に有利に用いられ得る薬剤のタイプは、上部胃 腸管において吸収の好ましい窓を示し、及び／又は持続的放出に一般に感受性の ある非ペプチド薬剤のカテゴリーを含む。本発明の組成物に用いるのに適した個 々の薬剤は、Goodman & GilmanのPharmaceutical Basis For Therapeutics，8th edition（1990）；The Physician's Desk Reference（1995-PDR）；及びBerger のMedicinal Chemistryのような出版物に記載されている。これらの出版物は引 用により本明細書に組み込まれる。 吸収の選択的窓を示すこれらの薬剤は上部GI管（即ち胃、十二指腸及び空腸を 含む盲腸及び結腸に先んずる部分）において、“受動的に”又は“活性に”吸収 され得る。受動的吸収のタイプの薬剤の例はラニチジン、シメチジン、ファモチ ジン、ニザチジン、及びオキシメチジン等のような市販のヒスタミンＨ2レセプ ターブロッカーを含む。（一般に相体媒介膜輸送として言及される）活性に輸送 される吸収の選択的窓を示すこれらの薬剤は、選択性、競合阻害、同種物、エネ ルギーの要求、飽和可能性及び電気化学的勾配に対する動きを特徴とする。これ らは特定のビタミン（Ｃ，Ｂ−12）、アンギオテンシン転化酵素(ACE)インヒビ ター、β−ラクタム抗生物質及びγ−アミノ酪酸（GABA）様化合物のような化合 物を含む。代表的ACEインヒビターは、引用により本明細書に組み込まれるGoodm an and Gilman ．Eighth Edition at pp．757〜762に議論される。これらは、キ ナプリル、ラミピリル、カプトプリル、ベンゼプリル、ホシノプリル、リシノプ リル、及びエナラプリル等並びにその各々の医薬として許容される塩を含む。Ｂ −ラクタム抗生物質は、その抗生物質の構造中のβ−ラクタムの存在を一般に特 徴とするものであり、引用により本明細書に組み込まれるGoodman and Gilman ，Eighth Edition at pp．1065〜1097に議論される。これらは、ペニシリン並び にアモキシシリン及びセファロスポリンのようなその誘導体を含む。GABA様化合 物もGoodman and Gilmanに記載され得る。 十分に持続的な放出を供するこれらの化合物は、（ベラパミル、ニフェジピン 、ニカルジピン、ニモジピン及びジルチアゼムのような）カルシウムチャンネル ブロッカー；セオフィリンのような気管支拡張薬；フェニルプロパノールアミン ヒドロクロライドのような欲求抑止剤；カフェインのような刺激剤；トコフェロ ール、ビタミンＤ、ビタミンＡ，β−カロテン等のような水溶性及び脂溶性ビタ ミン又は前駆体；ゼムフィブロジル及びロバスタチンのような抗コレステロール 過剰剤；抗コリン作用剤；ヒヨスチアミンスルフェートのような鎮痙薬；デキス トロメトルファン及びそのヒドロプロミド、ノスカピン、クエン酸カルベタペン タン、及びクロフェジアノールヒドロクロライドのような鎮咳薬；テルフェナジ ン、酒石酸フェニダミン、マレイン酸ピリルアミン、コハク酸ドキシルアミン、 及びクエン酸フェニルトロキサミンのような抗ヒスタミン剤；フェニレフリンヒ ドロクロライド、フェニルプロパノールアミンヒドロクロライド、シュードエフ ェドリンヒドロクロライド、マレイン酸クロルフェニラミン、エフェドリンのよ うなうっ血除去薬、（プロパノロール、ノダロール、チモロール、ピンドロール 、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスニオロール、及びアセブ トロールのような）β−アドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト；モルフ ィンのような麻酔性鎮痛薬；メチルフェニデートヒドロクロライドのような中枢 神経系(CNS)刺激剤；フェノチアジン、三環式抗うつ薬及びMAOインヒビターのよ うな抗精神病薬又は精神作用剤；及びアルプロゾラム、ジアゼパムのようなベン ザジアゼピ ン等；並びに持続的放出を供する特定の非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）を含む 。本発明の組成物に役立つ代表的NSAID及びNSAIDのファミリーは、サリチレート 、ピラゾロン、インドメタシン、スリンダック、フェナメート、トルメチン、及 びプロピオン酸誘導体等を含む。特定の化合物は、サリチル酸アスピリン、サリ チル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、フェニルブタゾン、インドメタ シン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、メフェナム酸、メクロフェナメートナ トリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプ ロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナ ック、エトドラック、ケトロラック、アセクロフェナック、及びナブメトン等を 含む。 本発明の組成物はカルシウムチャンネルブロッカー、抗ヒスタミン剤、NSAID 、及びうっ血除去薬の経口送出に特に役立つことがわかっている。代表的な好ま しいカルシウムチャンネルブロッカーは、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパ ミル、及びそれらの医薬として許容される塩を含む。特に好ましいうっ血除去薬 は、フェニルエフリン、クロルフェニルアミン、ピリルアミン、フェニルプロパ ノールアミン、デキシクロルフェニルアミン、フェニルトキサミン、フェニンダ ミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフドリン、プロムフェ ニルアミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレート及びタンネー ト等のようなそれらの医薬として許容される塩を含む。特に好ましい抗ヒスタミ ン剤は、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クレメスチン 、メトジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド、マレート、タンネー ト等のようなそれらの医薬として許容される塩を含む。特に好ましいNSAIDは、 ケトプロフェン、インドメタシン及びジクロフェナックを含む。NSAIDは他の薬 剤よりしばしば水に溶けに くいので、このような化合物は本発明の組成物を調製する前に微粉化されること が好ましい。これにより、本組成物は微粉化されたNSAID粒子を含むだろう。 一般、親水コロイドに対する薬剤の重量比は、薬剤の活性及び他の特徴、特に 水溶性により、約１：0.2〜１：500の比率である。親水コロイドに対する薬剤の 比率は、特に薬剤の相対的溶解度によって種々であろう。（特に胃のような酸環 境下で）より水溶性であるジルチアゼムのような薬剤では、一般に親水コロイド に対する薬剤の比率はより低く、例えば約１：２〜１：５、好ましくは約１：２ 〜約１：３であろう。他方、ケトプロフェンのようなより水に溶けにくい薬剤が 本発明の組成物に用いられるなら、より高い親水コロイドに対する薬剤の比率、 例えば約１：１〜約５：１（あるいは約１：0.2として表され得る）、好ましく は約１：１〜約３：１(あるいは１：0.3)が用いられるだろう。 ほとんど全ての薬剤は水に特定の溶解度を有するが、いくつかはより溶解度が あり、他はより溶解度が低い。このような相対的溶解度を決定することにおいて 、Remington'sのChapter 16に供されるもののような溶解度のためのいくつかの 普通の記述的な言葉を用いることが有用である。 溶解度のための記述的言葉 当業者が本発明の組成物を作製して用いることを可能にするためのガイドライ ンを供する目的のために、一般に不十分に溶ける〜極めて溶ける薬剤は、“より 水溶性”又は“相対的に水溶性”であると考えられるべきであるが、少し溶ける 〜溶けない薬剤は“ほとんど水不溶性”又は“相対的に水不溶性”と考えられる べきである。これらは確かで固定された限定的規則と考えられるべきでなく、読 者のための簡単な手引きである。 流動能、凝集性、分解性、安定性、硬度及び組成物の他の特徴を改良するのを 助けるために、１以上の他の賦形剤が本組成物中に含まれ得るが、ほとんどは本 組成物からの薬剤の持続的放出を助けるためである。本明細書に用いられる場合 、“賦形剤”という言葉は、薬剤自体及び高等植物からの親水コロイドゴム以外 の全ての組成物を含む投与形態において存在する全ての賦形剤であり得る。いず れの投与形態においても複数の賦形剤が存在し得、同様の医薬機能（例えば潤滑 剤、バインダー、希釈剤）又は同様の構造（例えばモノサッカリド）を有する多 重の物質を含み得る。このような賦形剤は、要求される持効性の特徴、硬度比及 び取扱い特性を本組成物に供するのに十分な量で存在し、一般に、約５重量％〜 約30重量％、好ましくは約５重量％〜約15重量％、更に好ましくは約５重量％〜 約10重量％のレベルで存在するだろう。用いられる賦形剤は、用いられる薬剤の 活性、並びに水溶性及び用いられる賦形剤との可能性ある相互作用のような物理 的及び化学的特徴を考慮しながら本発明の要求される目的を達成するために選択 されるだろう。例えばより水溶性である薬剤では、一般により低い割合（重量％ ）の賦形剤、即ち約20重量％未満又は約５重量％〜約15重量％、好ましくは10重 量％以下が用いられるであろうし、他方ほとんど水不溶性である薬剤のためには 、より高い割合（重量％）、例えば約20重量％〜約30重量％が用いられ得る。こ れらのレベルは持効性プロファイルを得るために最終的な錠剤組成物の要求され る硬度及び多孔度を達成するように調節され得る。 本発明の組成物に用いられる賦形剤のいくつかは、いくつかの役割を果たし得 る。即ち、賦形剤は持効性プロファイルを助けるためにバインダーとして作用し 得、同時に（より優れた取扱いのために）組成物の硬度特性を増加させ、及び／ 又は潤滑剤として作用し得る。本発明の錠剤組成物の硬度及び多孔度を調節する ために役立つ賦形剤は、セルロース誘導体、分子量（MW）約600,000〜約8,000,0 00のポリオキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、他の天然の親水コロイド 材料（例えばペクチン）、アルカリ土類（例えばCa2+，Mg2+）ホスフェート及び スルフェートのような非気体形成性無機塩、並びにポリビニルピロリドン(PVP) を含む。代表的なポリオキシエチレンポリマーは、Union Carbine Corporation から商標Po 液濃度における粘性を有するMW約600,000のPolyoxポリマー；約1500〜4500cpsの １％水溶液濃度の粘度を有するMW約４×106のPolyoxポリマー；及び約10〜15×1 03cpsの１％水溶液濃度における粘度を有するMW約８×106のPolyoxポリマーを含 む。コロイド状シリ ポビドンとしても言及される）PVPは、ISP Technologies，Wayne， きる。代表的なセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔HP MC〕、微小結晶性セルロース〔MC〕、ヒドロキシプロ ピルセルロース〔HPC〕、及びエチルセルロース（EC）を含む。ECのための代表 的商用ソースはSpectrum Chemical Mfg．Co.，Garden Chemical Co.，Wilmington，Del；そしてMCについては（商標Avic HPMCで好ましいのはMethocel Premium K100LV，Methocel K100Mであり、Methoce l E15LVが特に有用である。 セルロース誘導体、ポリオキシエチレン及びコロイド状シリカ等のような賦形 剤の組み合わせは固体投与製剤の加水分解の比率を調節するのに用いられ、低レ ベルの高等植物から得られうる粉末状親水コロイドゴムが用いられるのを許容し 、それゆえよりかさばらない錠剤を生ずる。更に、賦形剤との親水コロイドの組 み合わせは、薬剤送出においてより大きな程度の制御を供し得るが、逆の効果を 避けるようにその組み合わせを調製することに注意を払わねばならない。逆効果 は、不完全な加水分解、及び薬剤ダンピング等を含み得る。他の親水コロイドの 量及び選択は、他の構成物により他の親水コロイドの効果を調節し得るように、 製剤中に存在する他の成分によっても影響を受け得る。 他の賦形剤はバインダー及び充填剤として医薬技術で周知のカテゴリーに属し 得る。これらは粒子を凝集させる傾向があり、砕けやすさを減少させ、硬度を与 えるように錠剤化するのにしばしば用いられる。バインダーは、多数のソース、 例えばRemington's Pharmaceutical Scienceに記載される。強力なバインダーは 、一般に、投与形態の重量の小さい割合で、通常10％未満、しばしば５％未満、 頻繁に２％未満、そして時折0.5％未満で用いられるだろう。強力なバインダー の典型的なグリープは、CARBOPOL(例えばCARBOPOL 9 34P)及びCARBOMERとして呼ばれるカルボキシポリメチレン、又はアクリル酸の架 橋ポリマーである。大量である場合、それらは投与形態の分解を妨害するので、 少量で又は全く避けられるべきである。 以前に、炭酸塩及び重炭酸塩のような腸内で気体を形成する塩は、グアーゴム で投与形態を分散させるのに役立つことが示されている。アルカリ炭酸塩（例え ば重炭酸ナトリウム）のような無機塩は、好ましくは本発明の組成物中にない。 なぜならそれは処理して保存するのが困難で、極めて迅速に組成物を分解する傾 向があることが、判明しているからである。 他の賦形剤は脂肪酸、リン脂質、並びに脂肪酸塩（例えばステアリン酸、ステ アリン酸マグネシウム）及びワックスを含み得る。これらの組成物は、錠剤化過 程で重要である潤滑特性を供する。他の 剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）及びポリアルキレングリコール（例えばポ リエチレングリコール−PEG）のような界面活性剤を含み得る。 以下の表３Ａは、特に活性剤がより水溶性の薬剤である本発明の代表的組成物 を示す一方、表３Ｂは水に溶けにくい薬剤のための組成物を示す。錠剤は、用い られ得る各々の構成物の相対重量比（％）を示す。組成物中の総量は、約100mg と約1500mgとの間で種々であり得るが、のみ込みやすさのために一般に1200mg未 満、好ましくは約800mg未満であろうことが理解されるはずである。これは後に 議論されるような粒子サイズを有するゴムであり得る。賦形剤は後に議論される ような単一の賦形剤又は賦形剤混合物であり得る。 胃腸管における薬剤の吸収を促進させるために、後に議論される粒子塊はカプ セル化により、又は適切な被覆材料により一緒に結合され得る。粒子塊を共に保 持する材料は、（ｉ）粒子塊が胃に達するまで粒子の分散を防ぎ、（ii）加水分 解されたゲル層が全粒子塊周囲に形成され、グアー化合物の丸い塊りを形成し、 そして（iii）加水分解されたゲル層が丸い塊りからの化合物放出を許容するよ う成形された後に比較的ゆっくりと溶けるように調整される。 １つの実施形態において、保持手段はElanco Qualicap(Indianapolis，IN)又 はCapsugel(Warner Lambert，Morvis Plants，NJ)から利用できるゼラチンカプ セルのようなカプセルである。他の適切なカプセルは軟質弾性カプセルを含む。 後にゼラチンカプセルにカプセル化される本組成物のカプレット(Caplets)が調 製され得る。 任意に、錠剤は、飲み込む過程を容易にし、医薬の優雅さを改良するためにラ クトースのフィルム又は種々のセルロース誘導体で被覆され得る。 カプセル化又はコーティングの前に、製造を容易にするため又は塊の溶解特性 を改良するために静かに圧縮され得る。この過程は錠 剤粉砕物を形成する。 好ましい実施形態において、粒子塊は錠剤の形態で共に保持される。この実施 形態において、粒子塊の組成は先に記載されるカプセル化形態と一般的に同一で ある。錠剤は約3,000〜5,000psiの圧縮圧において、慣用的手段により形成され る。一般に、約６kPの硬度比、好ましくは約８〜約10kPの硬度比が得られるだろ う。 製造方法 本発明の他の態様は、本発明の組成物を調製するための方法である。一般に、 本発明による組成物は、本発明の組成物の構成物を全体的に混合して、経口投与 に適し、それが投与される被検体の胃腸管からの要求される薬剤の吸収プロファ イルを示す単位投与量を混合することにより、調製される。本組成物は、組成物 全体にわたる化合物の均一な分布を組成物に与えるために、後に示される粒子径 分布を有する調製物中の乾燥した粒状材料として混合される。一般に、混合は、Remington's （Eighteenth Edition）（pb．1627〜1629）において先に示される 当該技術で周知である普通の混合技術を用いて達成される。代表的な装置は、回 転シェルミキサー（例えばクロスプローブレンダー）、固定シェルミキサー、Mu llerミキサー、垂直インベラーミキサー、及びモーションレスミキサー等を含む 。次に結果として生ずる混合物は、引用により本明細書に組み込まれるRemingto n's (Eighteenth Edition)のChapter 89において先に示されるような周知の技術 に従って、経口投与のための乾燥形態（例えば錠剤又は好ましくはカプセルとし てのもの）において一緒に保持された単位投与として調製される。 好ましくは、本発明の持効性組成物は、乾燥粒状化技術を用いて調製される。 本方法において、潤滑剤を除く全ての成分の重さをはかり、組成物中に均一に活 性を与えるのに十分な時間、ローラーミ ル又は同様の混合装置中で一緒に混合して、全体的に混合された粉体組成物を調 製する。次に粉体組成物は例えばStokes B2 ロータリー錠剤プレス上のパンチセ ットを用いて乾燥粒状化（スラッグ）される。その結果生ずるスラグは、ハンマ ーミル又は乳鉢及び乳棒のような普通の粉砕技術を用いてより小さな断片に破壊 される。次に破壊された粒子は適切な量の要求される粒子径の粒子を供するため に多量の標準的U．S．Tylerふるいを通してふるいにかけられる。一般に、結果 として生ずる粒子の粒径は約400〜500ミクロン（例えば40メッシュふるいスクリ ーン上に残る425μ）であろう。ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸等 のような潤滑剤が次に添加され、全体的に混合される。最後に、その粒子は、要 求される径の錠剤を供するように錠剤プレス上で圧縮され、次に必要に応じて被 覆されて投与されるか、又は単位投与量より小さいなら、適切な径のカプセル内 に充填される。あるいは、粒子は、適切な芳香剤及び飲料混合物のための懸濁液 で単位投与パッケージに充填され得る。 本発明は、改良もされ得る。固体を調製する方法において、ヒト投与に適して 薬剤の経口投与可能形態は、適切な医薬賦形剤と共に治療に効果的な量の薬剤を 組み合わせることを含み、ここでGI管全体を通しての薬剤の持続的放出を示す組 成物を供するのに十分な量における高等植物から得られうる粉体状親水コロイド にその薬剤を組み合わせることを含む改良がなされている。その改良は、先に示 される構成物の割合及び粒径分布を用いて特に有効である。本方法は、カルシウ ムチャンネルブロッカー、特にジルチアゼムである薬剤に特に役立つ。投与の方法 本発明の更なる態様は、薬剤を、その必要な哺乳動物被検体（特 にヒト）に経口投与する方法であって、前記薬剤が本発明の組成物として単位投 与量で経口的に輸送されることを特徴とする方法である。本発明の方法は更に改 良される。治療に効果的な量の効果をその必要なヒト患者に経口投与するための 方法において、その改良は、GI管を通して薬剤の持続的放出を供するのに十分な 量における高等植物から得られうる粉体状親水コロイドゴムと組み合わせてその 薬剤を経口投与することを含む。一般に、その量は本発明の組成物の議論におい て先に記載される。 本発明は特定の実施形態を引用して記載されているが、種々の改良及び変換が 本発明の要旨及び範囲から離れずに行われ得ることが認められるであろう。代表 的な例は、請求の範囲を限定することを意図せず、当業者が本発明を行い、使用 することを可能にするために本発明の範囲の案内を更に供するために与えられる 。 実施例１ 本実施例は、カルシウムチャンネルブロッカー（ジルチアゼム・塩酸）、高等 植物からの親水コロイドゴム（グアーゴム）及び他の賦形剤を含む本発明の持効 性組成物を記載する。 本発明に従って組成物を調製するために次の材料を用いた： （Ａ）Hercules，Inc.，Aqualon Div.，Wilmington，Delawareか （Ｂ）Reddy−Cheminor Co.からのジルチアゼム・塩酸 ドHPMC （Ｄ）Henkel Corp.，Cincinnati，OhioからのEmersol 132 ブランドステアリ ン酸（NF） 最終的な組成を以下の表４に示す。 ステアリン酸を除く全ての成分の重さをはかり、10分間、ローラーミル中で一 緒に混合した。次にその粉体混合物をStokes B2 ロータリー錠剤プレス上の0.68 75インチ平面パンチセットを用いて乾燥粉体化(slugged)した。次にそのスラグ を乳鉢内でより小さな粒子に乳棒で破壊した。これらの破壊された粒子を、頂部 から底部にかけて18，30、及び40メッシュの順番で並んだUS Tyler標準ふるいの スタックを通してふるいにかけ、30メッシュ(600μ)を通過し、40メッシュ(425 μ)スクリーン上に保持された粒子を収集した。要求される量の粒子が得られる まで40メッシュ、スクリーンを通過した細粒の再圧縮を伴って、この過程をくり 返した。少くとも10の錠剤を作るのに必要な粒子の量が３〜４の再圧縮サイクル で得られた。次に２％ステアリン酸をこれらの粒子に加えて、次にStokes B2 錠 剤プレスでカプレット（caplets）（カプセル形状の錠剤）に圧縮した。カプレ ットの重量及び硬度を、最初のいくつかのカプレットを用いて、満足いくレベル まで調節した。 カプレットの実際の寸法を、径00カフセル内にこれらのカプレットを適合させ るために少しだけ変化させた。これらのカプレットは 0.2812×0.6770インチの径であった。 実施例２ 本実施例は、薬剤としてジルチアゼム・塩酸を含む本発明の他の持効性組成物 を供する。 実施例１の手順に従うが、HPMCをMW 8,000,000のPolyox WSR−308ブランド（N F）ポリオキシエチレンに置換することにより、表５に示す組成を得る。 実施例３ 本実施例は、薬剤としてジルチアゼム・塩酸を含む本発明の更なる持効性組成 物を提供する。 グアーゴムに、Methocel Premium K100LV HPMCを表４に示される他の賦形剤に置 換することにより、ジルチアゼムHCl 240mgに基づいて割合（％）のみを示す次 の組成物を得る。 先の組成物Ａ〜Ｅの各々を以下の手順に従って溶解プロファイルについてテス トした：溶解の詳細 装置： USP II（Paddle），50及び100 RPM 溶解媒体：900ml 脱イオン水 ＠37±0.5℃ 実験時間：０，0.5，１，２，４，６，８，10，12，18及び24時間 特定の時間間隔で５mlサンプルを収集して、その容量を新鮮な媒体に置換した 。サンプルを希釈した後、240nmの波長においてUV分光光度計で読んだ。回収さ れた５mlサンプルに補正するために最終的に計算された薬剤放出割合に補正因子 を加えた。全ての溶解の研究を重複して行った。 その結果は、組成物Ａ〜Ｅの各々が24時間にわたって持続的な速度でジルチア ゼムを放出し、少くとも約80％の薬剤が放出されたことを示す。 実施例４ 先の実施例１〜３に示される一般的な手順に従うが、ベラパミル ヒドロクロライド、ニフェジピンヒドロクロライド、ニカルジパンヒドロクロラ イド、ニモジピンヒドロクロライド、又は他のカルシウムチャンネルブロッカー のような他の水溶性薬剤をジルチアゼム・塩酸のかわりに用いることにより、他 の本発明の組成物を得る。 実施例５ 本実施例は、ヒト患者に持続的に放出する様式でジルチアゼムを送出する方法 を提供する。実施例１及び２の組成物を評価して、市 持続的に薬剤を放出する本発明の組成物は市販の製品とほぼ等価であることが見 い出された。 本研究は、８の男性及び女性有志者におけるフェーズエ、単一投与、公開研究 である。８の健康な有志者（３の男性、５の女性）に少くとも７日間あけてジル チアゼム(240mg)を４回投与した。 Ａ．一般的手順 本研究に関与する彼らの適合性を確立するために、投与２週間以内に全ての有 志者に物理的／医学的験査を行った。 各々の製剤について十分な量のカプセルを15°〜30℃の間の室温に維持した。 過剰な湿度及び光への露出を避けた。 ８の有志者を１グループとして研究した。全ての有志者に４回、投与した。 各々の処置期間の間、各々の有志者に無作為スケジュールに従って、240ml ta p水と共に240mgのジルチアゼムの単一経口投与を行った。投与間に最小７日のワ ォッシュアウト期間があった。 各々の有志者のための個々の処置ボトルを次の情報を含むように標識した。 処置期間−１，２，３，４ 有志者番号１〜８又はかわりの有志者のための101〜108 CIBVSの名前及び住所 終了日 ロット番号 保存条件 投与の経路 “For Clinical Trials use only”の語 本研究のために不作偽コードを作った。８人の有志者を、コンピューターによ るランダム順列法を用いて４つの処置の各々にランダムに割り当てた。 各々の処置期間において、有志者を研究１日目（処置の前の日）のほぼ17：00 に研究設備に来させ、投与後36時間以上、そのままにした。有志者に、最初のス クリーニング研究テストの前７日間、及び研究期間の開始前７日から最後の研究 安全性テストの後まで激しい運動を行わないように要求した。彼らに、投与前48 時間、設備を出るまで、投与後36時間、各々の処置期間、アルコールを絶たせ、 各々の処置期間、投与前24時間から設備を出るまで香辛料に富む食物を絶たせた 。有志者に、投与前の晩の22：00から次の日の投与後４時間まで食物及び水以外 の飲み物を、絶たせ、各々の処置において、投与前48時間から設備を出るまでカ フェイン含有食物及び飲み物を絶たせた。 研究１日目に夕食を供した。昼食、午後の軽食及び夕食を各々投与後4.5，7.5 及び11時間に供した。２日目に、投与後血液サンプルをとった24時間後に朝食を 供した。昼食、午後の軽食及び夕食を１日目と同じ時間に供した。 各々の処置期間に同じ毎日のメニューを用いた。 Ｂ．薬剤投与 有志者に次のいずれか： 処置Ａ：240mg Dilacor XR（対照製剤） 又は 処置Ｂ：240mg 本発明に含まれない製剤 又は 処置Ｃ：240mg 実施例１の持効性ジルチアゼム組成物 又は 処置Ｄ：240mg 実施例２の持効性ジルチアゼム組成物のカプセル を240mLの水と共に投与した。有志者に立ったまま数字の順番で投与し、研究手 順を除いて投与後最初の２時間はあおむけに寝させなかった。７：00〜10：00の 間の予定された時間に投与を開始した。被検体に各々の処置期間において同時に 投与した。 Ｃ．ジルチアゼム及び代謝物の分析のための血液サンプリング 次の時間において、肘前静脈の静脈穿刺により血液サンプルをとった： 投与前（０時間）並びに投与後0.5，１，1.5，２，３，４，６，８，10，12， 14，16，20，24，28，32及び36時間。 その血液サンプルを10mLヘパリンナトリウムVacutainerチューブ内に集めて、 ０〜５℃で10分間、約1500ｇで、収集１時間以内に遠心した。各々のサンプルに ついて分離した血漿を等しく分けて、２つの５mlの透明な標識されたポリプロピ レンチューブに移し、分析の間、−70℃未満の温度に保存した。最初のテストサ ンプルとして１つのサンプルを、バックアップサンプルとして第２のサンプルと した。 Ｄ．臨床化学及び血液学評価 血液及び尿サンプルを、研究安全性評価のために処置期間１の１日目及び最後 の投与（処置期間４）後36時間に収集した。ヘマトクリット測定のためのサンプ ルを処置期間２，３及び４の１日目にと った。 Ｅ．臨床評価 あおむけの状態の血圧、脈拍、及び呼吸数、温度を投与前（０時間）並びに投 与後２，４，12，24及び36時間に測定した。スクリーニング時に、並びに投与前 処置期間１，２，３，４及び処置期間４の投与後36時間に12−リード・レスティ ングECGを行った。 Ｆ．研究後評価 投与後36時間、出る前の処置期間４に、身体検査、ECG、血清妊娠テスト（女 性有志者のみ）及び研究安全性血液及び尿サンプルテストを行った。 Ｇ．共同投薬 投与前14日間及び女性有志者のための経口避妊薬を除く研究の間、処方された 投薬は行わなかった。投与前７日から最後の研究安全性テストの完了まで医師の 処方が不要の投薬を行わなかった。しかしながらパラセタモールを許容された共 通投薬とした。 Ｈ．分析法 確認用HPLCアッセイ法を用いてジルチアゼム、デサセチルジルチアゼム及びデ スメチルジルチアゼムの測定を行った。 薬物動力学分析 血漿ジルチアゼム、デサセチルジルチアゼム及びデサセチルジルチアゼムから 各々の有志者について次の薬物動力学パラメータを計算した： １．各々のサンプリング時間における血漿濃度 ２．最大血漿薬剤レベル（Ｃmax） ３．観測された最大薬剤レベルの時間（ｔmax） ４．線形台形を用いる最後の測定可能な時間点(AUC(0-36))までの血漿薬剤レ ベルＦの領域対時間曲線(AUC) ５．見掛け血漿末端脱離速度定数（ｋ）を末端脱離相にわたる時間における血 漿濃度の対数の線形回帰により計算した。 ６．式ln（２）／ｋを用いて半減期を計算した。 ７．無限時間までのAUC（AUC(0- α)）。 ８．式（AUMC(0- α)）／（AUC(0- α)）を用いて平均滞留時間を計算した。 ９．相対的バイオアベイラビリティー、即ち対照AUC（Ｆ）に対するテストの 比率。 Ｉ．議論 実施例１及び２の製剤の各々は、24時間にわたり、最小の有効な血液レベルに おける又はそれを超えるこの有志者のグループにおけるジルチアゼムの持続的放 出を示した。その結果は、実施例１の製剤がDilacor XRのそれとほぼ同じ様式で 薬剤を放出したことを示す。実施例１及び２の製剤はDilacor XRより変動性を示 さなかった。 実施例６ 本実施例は、ケトプロフェンがNSAIDであり、本組成物が錠剤化され、そして その錠剤は腸内で溶けるように被覆され、次に３つの錠剤がカプセル内に入れら れている本発明の組成物を示す。これは 本実施例に用いた材料は次の通りである： 錠剤： 微粉化されたケトプロフェン、Wyckoff Chemical Company，Michigan Tico-LV グアーゴム、Tic Gums，Maryland Syloid 244 FP，WR Grace & Co.，Maryland ステアリン酸マグネシウム、Whittaker Clark & Daniels，New Jersey 腸溶性被覆： Eudragit L-100，Rohm，Germany Polyglycol E3350 NF，Dow Chemical Company，Michigan ステアリン酸マグネシウム、Whittaker Clark & Daniels，New Jersey イソプロパノール 水 カプセル：DBサイズＡ、白色不透明（カプスゲル） 次の手順に従って、錠剤及びカプセル化材料を調製した： １．全て賦形剤を40メッシュスクリーンに通す。 ２．ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分の重さをはかり10分間、Ｖ− ブレンダー内で一緒に混合する。混合することを通して確実にする。 ３．Freund Mini Roller Compactorを用いて粉体混合物を乾燥粒状化（スラグ ）する。その緻密なリボンを30及び40メッシュスクリーン（米国標準ふるい又は 均等物）を備えた粒化機で破壊する。 ４．30メッシュ(600μ)を通過して、40メッシュ(425μ)スクリーン上に保持さ れた粒子を収集する。 ５．要求される数の錠剤のための粒子を得るまで、40メッシュスクリーンを通 過した微粉の再圧縮と共にスラグ化の過程をくり返すことができる。 ６．収集された粒子の総重量に基づいて0.5％のステアリン酸マグネシウムを 粒子に加え、Ｖ−ブレンダー内で10分間、混合する。 ７．直径７mmの円い平面のパンチ内に粒子を圧縮する。その圧縮圧は６〜８kP の範囲の硬度を有する錠剤を得るように調整されるべきである。 ８．腸溶性被覆の記載のように錠剤を被覆する。 ９．各々のDBサイズＡカプセル内に３つの錠剤を入れ、固く閉じる。 （被覆前の）錠剤の詳細 かたさ：６〜８kP もろさ：0.5％未満 腸溶性被覆は次のものを含む： 腸溶性被覆を次の条件下で行った： コーター Pan Coater 回転速度 16rpm 錠剤充填量 250g 流連 1.75ml／min 霧化空気 0.6atm 空気温度 周囲 被覆時間 約２時間 乾燥時間 40℃で20分 ポリマー充填量 ４％ 以下の表８及び表９に示される２つの製剤(6A & 6B)をこの方法により調製し た。 結果として生ずる製剤を、以下の溶解の詳細に従って溶解プロフ した。結果を表10に示す。 溶解の詳細： 装置： USP II（Paddle） パドル速度 100 RPM 溶解媒体： 0.1Ｎ HCl（pH＝1.2）（２時間＠37℃）， リン酸緩衝液（pH＝7.5）（２−24時間＠37℃）サンプリング 時間：0.5，１，２，2.5，３，４，５，６，８，10、及び 12時間 この結果は、本発明の製剤が市販の製品と本質的に等価であり、12時間にわた るケトプロフェンの持続的放出を供することを示す。 実施例７ 実施例６及び先の詳細の教授に従うことにより、アスピリン、インドメタシン 、ジクロフェナック、ナプロキセン、イブプロフェン、エトドラック、ケトロラ ック、アセクロフェナック及び後に言及される他のNSAIDのための本発明の他の 持効性NSAID組成物が得られる。 実施例８ 先の実施例及び詳細の教授に従うことにより、抗ヒスタミン剤又はうっ血除去 薬単独又は医療に役立つ組み合わせを含む他の持効性組成物が調製される。この ようなうっ血除去薬は、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン 、塩酸シュードエフェドリン、及びエフェドリンを含む。抗ヒスタミン剤は、テ ルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クレメスチン、メタジラ ジン、プロメタジン並びにヒドロクロライド、マレート、タンネート等のような それらの医薬として許容される塩を含む。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Sustained drug delivery using powdered hydrocolloid rubber obtainable from higher plantsTechnical field   The present invention relates to a long-acting pharmaceutical composition comprising a drug, a hydrocolloid rubber and other excipients. Related. The present invention provides a method for preparing the composition and administering the composition. And a method for treating a particular human condition.background   Administer a single dose of a drug that is released over an extended period instead of multiple doses The benefits have been evident in the pharmaceutical industry for quite some time. Almost constant or uniform drug The requirement to maintain a good blood level is better patient compliance and It usually shifts to increasing the clinical efficacy of the drug for its intended purpose. Therefore, tablets and It is clear and common to prolong the administration interval of various long-acting oral formulations of capsules and capsules. is there.   Conventional techniques are integrated into osmotic pumps for long-term, regular drug release. Placing a drug such as phedipine, drug particles with various substances that are resistant to digestion Coating and embedding them in a tablet matrix or dispersing in the stomach Related to capsule formulations that are resistant to solution. These formulations usually pass through the stomach and are updated. The release of the drug is delayed until it reaches the jejunum, where it is gradually released. these Many of the techniques are expensive and complicated to prepare.   Hydroxyl methyl acetate showing a sustained or delayed release profile Lulose-based compositions have been prepared in the past. For example Christenson and Dale U. S. 3,065,143 and both Schor, Nigalaye and Gaylord of Forest Laborat U of ories. S. 4,369,172 and U.S. S. See 4,389,393.   Hydrocolloid polysaccharide gums are hydrophilic and are another type of swelling that expands when contacted with water. It's Lass. When hydrated, they show different viscosities. The polysaccharide is galactose , Galacturonic acid, mannose, xylose and arabinose residues. Structurally, they are similar to hemicellulose, and when dissolved in water, Forms a gel. Some common polysaccharides used in the food and pharmaceutical industries are , Galactomannango such as pectin, guar gum and locust bean gum Alga polysaccharides, cellulose ethers and aesthetics such as Modified celluloses, such as cellulose, and bacterial gums, such as xanthan. This The viscosities of these various materials will vary depending on their molecular weight and structure.   A significant problem associated with highly viscous water-soluble polymers is their ability to hydrate. Hydration is even more difficult when these polymers are compressed into solid dosage forms. You. Most of the polymers used as excipients in pharmaceutical dosage forms are considerable Used at low levels (eg 2-5% by weight), mainly as filler or diluent . Of all the water-soluble polymers, guar gum probably has the highest molecular weight, Used at the level. Guar gum has a molecular weight in the range of 1-2 × 10 daltons. Is reported asJ . Chromatog. 1981; 2 06,410 and Carbohyd. Polymers, 1984; 2,299). Other hydrophilic cores within the above limitations Lloyd contains about 5% by weight of a highly viscous gel-forming polysaccharide and is directed to surface gelatin. And solid dosage forms that are not capable of sufficiently hydrolyzing the dosage form. Increase level Tablets containing high-viscosity polysaccharides begin to gel and begin to hydrolyze, Stop at a specific point. The tablet core remains dry, so that all drug is released. Can't be served. Dissolution tests on such tablets show that only 40% to 70% of the drug is Release, often without significant release of drug even after 24 hours. No. At the other end of the range, tablets containing high amounts of highly viscous polysaccharides are separately formulated. Cause dumping of the drug or immediate release of the drug, Is a long-acting formulation because it degrades upon reaching the stomach or immediately in the digestive tract. Cannot be used for   This allows the drug release to be extended over a long period of time in the gastrointestinal tract There is substantial interest in developing new formulations that will tolerate the long-term efficacy of the drug. Furthermore, gel Various physiological benefits of formable hydrocolloids include high viscosity hydrocolloids, Achieved by providing formulations without the disadvantages associated with the use of hydrophilic hydrocolloids Can bePurpose of the invention   It is an object of the present invention to provide a medicament for the long term To provide a drug formulation.   An object of the present invention is to provide a readily available inexpensive hydrophilic colloid which can be obtained from higher plants. Another object of the present invention is to provide a long-acting pharmaceutical preparation using degumming, especially guar gum.   It is an object of the present invention to provide a drug that is readily absorbed throughout the gastrointestinal tract (GI), especially the upper GI. It is also to provide a sustained release pharmaceutical formulation for the agent.   It is a further object of the present invention that most drugs that are sensitive to It is to provide a pharmaceutical formulation that is strong enough to make the agent compatible.   Other objects of the present invention will become apparent to those of skill in the art upon reading the following specification and claims. It can be obvious.Summary of the Invention   One aspect of the invention is a unit dosage form that exhibits sustained action of a drug throughout the gastrointestinal tract. A pharmaceutical composition suitable for oral delivery as described above, wherein the composition comprises:   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug; A pharmaceutical composition comprising:   Another aspect of the invention is a method for sustained drug release throughout the gastrointestinal tract. Wherein the method comprises orally administering the composition as a unit dosage form to a patient in need thereof. Wherein the composition comprises:   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug; Is included.   Yet another aspect of the invention is to prepare a unit dosage form of an orally administrable drug. The method comprising the steps of: From higher plants in a manner sufficient to provide sustained release of the drug A therapeutically effective amount of a drug combined with a pharmaceutically acceptable hydrocolloid A method comprising:   Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from a further reading of the specification. Description of specific embodiments   According to the present invention, there is provided a sustained release drug, wherein the preparation comprises (a) (for example, guar gum And locust bean gum, or tragacanth gum and karaya gum, etc. High viscosity substantially consisting of a long mannan molecule with some side chain attachment) A linear polysaccharide hydrocolloid, (b) other excipients that assist in sustained release of the drug, And (c) a physiologically required amount of the drug as a solid dose, The drug and the high viscosity hydrocolloid are low viscosity hydrocolloids, especially cellulose May be coated with a coating, or various other components may be used to control the rate of drug release. There is provided a preparation characterized in that it can be added.   Another broad aspect of the invention is a long-acting prophylaxis in a vertebrate where it is administered orally. A pharmaceutical composition exhibiting a file, wherein after (a) the absorption of the drug into the blood stream of the patient Powders obtainable from higher plants in amounts that both cause sustained release in the gastrointestinal tract Hydrocolloid rubber and (b) other to help sustain sustained release of the drug A pharmaceutically acceptable excipient, and (c) a therapeutically effective amount of the entire gastrointestinal (GI) tract And a drug that can be absorbed through the agent.   Another aspect of the invention is a solid dosage for administering a drug to a human patient. A pharmaceutical composition comprising: (a) (a small amount of a 1% neutral aqueous solution at 25 ° C.) Both are generally viscous when fully hydrolyzed at 100 cps) 20% to 90% (w / w A) a powdery hydrocolloid rubber obtainable from a higher plant of (b); / W) other pharmaceutically acceptable aids in maintaining sustained release of said drug Excipients and (c) therapies that can be absorbed through the entire GI tract, especially through the upper GI tract And an effective amount of a drug.   Alternatively, the present invention relates to a method of treating a human subject in need thereof in combination with a suitable pharmaceutical excipient. Modified in a composition comprising a therapeutically effective amount of a drug suitable for oral administration to a subject. Can be considered good. The improvement provides sustained release of the drug throughout the GI tract. With a powdered hydrocolloid rubber obtainable from higher plants in an amount sufficient to Includes drug combinations.   Hydrocolloids used in the present invention are generally shown on the basis of high hydrolysis. Usually linear (at least about 50% of the compound is backbone), Usually high molecular weight, usually about 3 × 10FiveDalton, more usually about 1 × 106Has Dalton Ki Would. In general, hydrocolloids can be obtained from higher plants, and at 90 rpm 24 hours using a Brookfield Viscometer (Model LVF) on a # 3 spindle At least about 75 centipoise (cps) per second at 25 ° C, preferably at least About 1X10ThreeCentipoise (cps), and most preferably at least about 2 x 10Threein cps Powdered hydrocolloid rubber showing a viscosity at a concentration of 1% in a neutral aqueous solution. Merr C orp.,An Introduction to Plant Hydrocolloidschecking ... “Higher plants” Has a cellulosic cell wall without the power of movement, grows by the synthesis of inorganic substances, And vascular plants (or vascular plants) of the seed phylum, especially those of angiosperms Means the creatures of the vegetable world. Rubber, roots, legumes , Pods, berries, bark and the like. As a result, higher plants can be algae, flagellates, Excluding fungi, bacteria, deformed fungi, fungi, mosses, ferns, and horsetails. High Representative hydrocolloid rubbers that can be obtained from plants such as guar gum, Karaya gum (also known as Kadaya gum) and raw Including skat bean gum. The most useful hydrocolloid rubbers are It is a polysaccharide hydrocolloid chemically designed as lactomannan. is there. Galactomannan is a single unit side chain of α-D-galactopyranosyl. (1 → 4) -β-D-mannopyrano linked thereto by a (1 → 6) bond It is a polysaccharide consisting of a long chain of sil units. Galactomannan is found in various plants. But differs in the size and number of molecules of the D-galactosyl side chain . Galactomannans useful in the present invention are commonly found in the endosperm of legumes . Examples of leguminous plants are given as follows: The results are shown in Table 1.   Table 2 shows the approximate composition and composition of some galactomannans from legume seeds. And the ratio of anhydrous mannose residue to anhydrous galactose residue (%). Seen from Table 2 As can be seen, the proportion of anhydrous mannose is about 10% of anhydrous galactose (eg, For example, 14%) to about 50%, but about 50% to about 90% of the galactomannan composition. (Eg, 86%).   Preferably, the galactomannans most useful in the present invention are generally referred to as guars. It is obtained from Siamopsis tetragonolobs. This is about 36 It shows a mannose residue of about 64% with a galactose residue of a percentage. Commercially available Guar gum contains about 66-82% galactose with impurities that make up the rest of the composition. Tomannan polysaccharide. According to the National Formularly (NF) standard, guar gum Up to 15% water, up to 10% protein, up to 7% acid in soluble material by weight And up to about 1.5% ash. Commercial guar gum sources are available from Aqualon Com pany, Wilmington, Delaware; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Ha ll &Company; and TI C Gums, Inc., Belcamp, Maryland.   Other hydrocolloids may be apparent to one skilled in the art. For example, A. C. S. Monograph s eries, # 141, 1959, Reinhold Publishing Co. and the Eighteenth Edition of  The Merck Index“The Chemistry of Plant” by Smith and Montgomery from  See Gum and Mucilages.   The amount of hydrocolloid in the composition is an amount that provides a sustained release profile of the drug. There will be. That is, the blood level of the drug is good for a long period, for example, at least about 8 hours. Preferably, the amount will be maintained at a therapeutically effective level for about 12-24 hours . Due to the drug and its absorption pattern, its release is usually in the upper GI (ie stomach to cecum) , The first release occurs and is sustained through the entire GI tract (stomach to rectum). this Increase the mean residence time (MRT) and some other mechanisms Can be done. This ensures that the amount of hydrocolloid used is relatively constant for the drug. Treatment in the blood (peak-to-peak and through levels) while being released into the bloodstream at a rate The amount would be such that the window is maintained. By using the improved type of the present invention, drug Sustained release ensures that the drug is released at a rate that has a therapeutically effective result. While ensuring that it is done to indicate the required plasma concentration. This is for a long time For example, release of the drug at plasma levels effective for treatment for about 8 to about 24 hours. Will cause it. In general, the amount of hydrocolloid available from existing higher plants Will be from about 20% to about 90% by weight based on the total pharmaceutical composition. Preferably parent The amount of water colloid can range from 40% by weight of the drug, especially for water-soluble drugs as discussed below. 90% by weight of the drug (generally about 70% or less), more preferably between about 50% and about 90% by weight Will. As mentioned earlier, guar gum is a useful feature of various aspects of the present invention. Is a preferred hydrocolloid.   In order to achieve the required sustained release profile, the composition will ultimately be Whether formed from tablets or capsules, the compositions of the present invention The particle size distribution of the hydrocolloid used is taken seriously. Generally, hydrophilic The particle size distribution of Lloyd, especially guar gum, seems to provide a sustained profile And a median particle size of less than about 150μ. Preferred The size of the media is about 125 microns (μ) in diameter (120 standard sieve size). Will be less than the diameter. That is, about 50% by weight of the particle mass is less than 125μ and about 50% by weight. % Would be greater than 125μ in diameter. Generally, the range is from about 10μ to about 125μ, preferably about Will be 20-125μ. Smaller particles can be used but are more difficult to handle No. Preferably, at least about 90% of the particles in the composition have a particle size of less than 125μ. Will be. Sources of hydrocolloids from higher plants are commercially available, A little less than about 50% of mass is less than about 125μ Guar gum is found to be useful, especially if the particle size is reduced appropriately. Have been. SU having a particle size of about 20 to about 100 microns Available from n Division of Hercules Corp., Wilmington, Delaware. Other Henkel, a division of Emery Group, Cincinnati, OH, the Meer Corpor Includes ation or TIC Gums, Inc. From TIC Gums, Inc. (molecular weight of about 300,000, Particle size distribution such that more than 99% of the particles are less than 150μ in diameter, and about 75-100 cps of water TICO-LV guar gum (having a viscosity at 1% in medium) is also useful. Required diameter Crush and sieve either SUPERCOL G3 or SUPERCOL U to obtain particles A smaller particle size can be obtained by applying. Generally, the particle size within that range Smaller the better cohesiveness and There is a longer sustained release. This means that smaller particle sizes cause faster degradation It is surprising in terms of the particular particles that suggest this. (Eg Sakr and Els “Effect of Particle Size Distribution of the Disintegrating” by abbagh  Efficiency of Guar Gum ”, Pharm. Ind. 38, NR8 (1976), pp. 732-734 checking ... Conversely, when the particle size is large (coarse), the cohesiveness of the composition is low. And drug release is faster. Other excipient types and amounts may also be used in the compositions of the invention. Will affect the characteristics of things. A more detailed discussion of specific percentages will be provided later. Without intending to be bound by any particular theory, smaller particle sizes Faster application of the dosage form surface to delay further penetration of water into the interior of the dosage form It is believed that it allows water splitting.   The particle size distribution can be determined by the usual sieve separation method, i.e. the well-known mesh size ( And guar particles passed through a sieve having a well-known hole and retained or retained Can be determined by collecting fractions that are not. The method comprises the composition of the invention To provide guar particles of the required size to be used in preparing the guar particles.   Generally, the pharmaceutical compositions of the present invention are a mass of particles in a solid dosage form that can be administered orally. You. Thereby, the composition is neither liquid nor gas, but powders, tablets for suspension Or a capsule, preferably one of the latter two, most preferably Is a tablet. Generally, the entire amount in a solid dosage form is referred to as a unit dosage. Amount. Generally, this will be an amount that can only be absorbed by a human patient. So It is about 100 mg to about 1500 mg, preferably about 1200 mg or less, especially about 800 mg or less. Can be various. For children, tablets or capsules should be much smaller than adults. For older patients who are difficult to get and swallow, the total amount is normal for adults Amount that would be considered an amount Can be less. A tablet of the invention or a unit dose or several smaller tablets; Can be designed as a single tablet with, for example, 2 to 5 for oral administration Can be combined in a capsule. The composition is granular as discussed below Is preferred.   The total amount in a unit dose will be dependent, in part, on the activity of the agents used in the composition. single A therapeutically effective amount of the drug in the upper dosage form is required for oral administration of the composition. Would be the amount of material calculated to give the desired therapeutic effect. Drugs have high activity If very small amounts of material are needed, the total amount of the unit dosage form Less will be required if a larger amount is required to achieve the required physiological effect. Generally, the level of drug required is that of Goodman and Gilman.Phavmaceutical Bas is For Therapeutics , 8th Edition, 1990 (Goodman and Gilman);The Physic ian's Desk Reference , 1995 (PDR); or BergerMedicinal ChemistryAs By examining the well-established references, one skilled in the pharmaceutical arts will be As soon as possible. This allows the amount of drug in the composition to depend on the activity of the drug However, this amount may range from about 0.1% to about 60% by weight, especially for more water-soluble drugs. Generally about 45% by weight, preferably about 10% to about 45% by weight (generally 40% by weight or less); More preferably, it may vary from about 20% to about 40% by weight.   Wide range of drugs for which this formulation may find certain physiological benefits for certain types of drugs Can be used. The active ingredient, drug or therapeutic can act systemically, leading to excess Active treatment in the gastrointestinal tract and bloodstream at therapeutically effective levels without lowering blood levels It can be administered orally to penetrate the agent, is not inactivated by physiological fluids, and Can be passed through the patient or subject without change It can be of any type without. This allows for pepti It is generally the case that drug agents are not widely suitable for use in the compositions of the present invention. Is found in The type of agent that can be advantageously used in the compositions of the present invention is the upper stomach Exhibits a favorable window of absorption in the intestinal tract and / or is generally susceptible to sustained release. Includes certain non-peptide drug categories. Individuals suitable for use in the composition of the present invention Goodman & GilmanPharmaceutical Basis For Therapeutics, 8th  edition (1990);The Physician's Desk Reference(1995-PDR); and Berger ofMedicinal ChemistrySuch publications. These publications are Incorporated herein by reference.   These drugs, which exhibit a selective window of absorption, are found in the upper GI tract (ie, the stomach, duodenum and jejunum). "Passively" or "actively" in the cecum and colon Can be done. Examples of drugs of the passive absorption type are ranitidine, cimetidine, famot Commercially available histamine H such as gin, nizatidine, and oxymethidineTwoReception Including tar blockers. Transport to activity (commonly referred to as phase-mediated membrane transport) These drugs, which exhibit selective windows of absorption, are selective, competitive, homologous, It is characterized by energy demands, saturation potential and movement against electrochemical gradients. this Et al. Inhibit certain vitamins (C, B-12), angiotensin converting enzyme (ACE) Compounds such as beta-lactam antibiotics and gamma-aminobutyric acid (GABA) -like compounds Including things. Representative ACE inhibitors are incorporated herein by reference.Goodm an and Gilman . Eighth Edition at pp. 757-762. These are key Napril, ramipiril, captopril, benzepril, fosinopril, lisinop Ril, enalapril and the like and their respective pharmaceutically acceptable salts. B -Lactam antibiotics generally characterize the presence of β-lactam in the structure of the antibiotic. And incorporated herein by reference.Goodman and Gilman , Eighth Edition at pp. 1065-1097. These are like penicillin And its derivatives such as amoxicillin and cephalosporins. GABA-like compound ThingsGoodman and GilmanCan be described.   These compounds that provide a sufficiently sustained release include (verapamil, nifedipine Calcium channels (such as, nicardipine, nimodipine and diltiazem) Blockers; bronchodilators such as theophylline; phenylpropanolamine Desire suppressants such as hydrochloride; Stimulants such as caffeine; Tocophero Water-soluble and fat-soluble vitamins such as vitamin D, vitamin D, vitamin A, β-carotene, etc. Min or precursor; anticholesterol such as zemfibrozil and lovastatin Excess agents; anticholinergics; antispasmodics such as hyoscyamine sulfate; dex Tromethorphan and its hydropromide, noscapine, carbetapen citrate Antitussives such as tan and clofedianol hydrochloride; terfenadi Phenidamine tartrate, pyrilamine maleate, doxylamine succinate, And antihistamines such as phenyltroxamine citrate; phenylephrine Drochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, Pseudo-F Edrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ephedrine Nodulating agents, (propanolol, nodalol, timolol, pindolol , Labetalol, metoprolol, atenolol, ethniolol, and acebu Β-adrenergic receptor antagonists (such as trolls); morphs Narcotic analgesics, such as quinine; central, such as methylphenidate hydrochloride Nervous system (CNS) stimulants; phenothiazines, tricyclic antidepressants and MAO inhibitors Antipsychotics or psychoactive agents such as alprozolam, diazepam Zaziazepi Including certain non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that provide sustained release . Representative NSAIDs and families of NSAIDs useful in the compositions of the present invention include salicylate , Pyrazolone, indomethacin, sulindac, fenamate, tolmetin, and And propionic acid derivatives. Specific compounds include aspirin salicylate, salicylate Methyl tilate, diflunisal, salsalate, phenylbutazone, indometha Syn, oxyfenbutazone, apazone, mefenamic acid, meclofenamatena Thorium, ibuprofen, naproxen, naproxen sodium, fenop Lofen, ketoprofen, flurbiprofen, piroxicam, diclofena , Etodolac, ketorolac, aceclofenac, nabumetone, etc. Including.   The composition of the present invention comprises a calcium channel blocker, an antihistamine, an NSAID And has been found to be particularly useful for oral delivery of decongestants. Typical favor New calcium channel blockers include diltiazem, nifedipine and verapa Mills, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Particularly preferred decongestants Means phenylephrine, chlorophenylamine, pyrylamine, phenylpropane Nolamine, dexcyclolphenylamine, phenyltoxamine, pheninda Min, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephedrine, promfe Nilamine, carbinoxamine and hydrochlorides, malates and tanneries And their pharmaceutically acceptable salts, such as Particularly preferred antihistami Terfinazine, diphenhydramine, hydroxyzine, cremethine , Metzirazine, promethazine, and hydrochloride, malate, tannery And their pharmaceutically acceptable salts, such as Particularly preferred NSAIDs are Includes ketoprofen, indomethacin and diclofenac. NSAIDs are other drugs Dissolves in water more often than the agent Due to the sieving, such compounds must be micronized before preparing the composition of the invention. Is preferred. Thereby, the composition will comprise finely divided NSAID particles.   Generally, the weight ratio of drug to hydrocolloid depends on the activity and other characteristics of the drug, especially Depending on water solubility, the ratio is about 1: 0.2 to 1: 500. Drugs for hydrocolloids The ratio will vary depending, inter alia, on the relative solubility of the agents. (Especially acid ring like stomach For agents such as diltiazem, which are more water-soluble The ratio of drug to drug is lower, for example about 1: 2 to 1: 5, preferably about 1: 2 ~ About 1: 3. On the other hand, less water-soluble drugs like ketoprofen A higher ratio of drug to hydrocolloid, if used in the compositions of the present invention; For example, from about 1: 1 to about 5: 1 (alternatively, may be represented as about 1: 0.2), preferably Will be used from about 1: 1 to about 3: 1 (or 1: 0.3).   Almost all drugs have a specific solubility in water, but some are more soluble Yes, others are less soluble. In determining such relative solubility, ,Remington'sSome for solubility, such as those offered in Chapter 16 It is useful to use ordinary descriptive language.                         Descriptive words for solubility   Guidelines to enable those skilled in the art to make and use the compositions of the present invention. Drugs that are generally poorly soluble to very soluble for the purpose of providing Should be considered "water soluble" or "relatively water soluble" but slightly soluble Insoluble drug is considered "almost water-insoluble" or "relatively water-insoluble" Should. These should not be considered as hard and fixed restrictive rules; Simple guide for the elderly.   To improve flowability, cohesion, degradability, stability, hardness and other characteristics of the composition To aid, one or more other excipients can be included in the composition, but most This is to assist in sustained release of the drug from the composition. As used herein , The term “excipient” refers to any substance other than the drug itself and hydrocolloid rubber from higher plants May be any excipient present in the dosage form, including all compositions of the present invention. Izu Multiple excipients may also be present in each of these dosage forms and have similar pharmaceutical functions (eg, lubricating Agents, binders, diluents) or polysaccharides with similar structures (eg, monosaccharides). May contain heavy substances. Such excipients provide the required long-lasting characteristics, hardness ratio and Present in an amount sufficient to provide the present composition with handling properties, generally from about 5% by weight to About 30% by weight, preferably about 5% to about 15% by weight, more preferably about 5% by weight to Will be present at a level of about 10% by weight. The excipient used depends on the drug used. Physical properties such as activity and possible interaction with the water-soluble and excipients used Selected to achieve the required objectives of the present invention, taking into account the chemical and chemical characteristics Will be done. For example, for drugs that are more water-soluble, lower percentages (weight% ) Excipient, i.e. less than about 20% by weight or from about 5% to about 15% by weight, preferably 10% by weight. % Or less will be used, while for drugs that are almost water-insoluble Higher percentages (% by weight) may be used, for example, from about 20% to about 30% by weight. This These levels are required for the final tablet composition to obtain a sustained release profile. Hardness and porosity can be adjusted.   Some of the excipients used in the compositions of the present invention may play several roles. You. That is, the excipient acts as a binder to assist in the sustained release profile. And at the same time increase the hardness properties of the composition (for better handling) and / or Or it can act as a lubricant. Adjust the hardness and porosity of the tablet composition of the present invention The excipients that are useful for are cellulose derivatives, molecular weight (MW) about 600,000 to about 8,000,0 00 polyoxyethylene polymer, colloidal silica and other natural hydrocolloids Materials (eg pectin), alkaline earths (eg Ca2+, Mg2+) Phosphate and Non-gas-forming inorganic salts such as sulfate, as well as polyvinylpyrrolidone (PVP) including. A representative polyoxyethylene polymer is Union Carbine Corporation Trademark Po from MW about 600,000 Polyox polymer with viscosity at liquid concentration; about 1500-4500 cps MW about 4 × 10 with viscosity of 1% aqueous solution6Polyox polymer; and about 10-15 × 1 0ThreeMW about 8 × 10 with viscosity at 1% aqueous solution concentration of cps6Polyox polymer No. Colloidal silicon PVP is also known as ISP Technologies, Wayne, Wear. Representative cellulose derivatives are hydroxypropyl methylcellulose (HP MC], microcrystalline cellulose [MC], hydroxypro Includes pill cellulose [HPC] and ethyl cellulose (EC). Representative for EC A commercial source is Spectrum Chemical Mfg. Co., Garden Chemical Co., Wilmington, Del; and MC (trademark Avic Methocel Premium K100LV, Methocel K100M are preferred for HPMC, and Methoce l E15LV is particularly useful.   Shaping such as cellulose derivatives, polyoxyethylene and colloidal silica Drug combinations are used to control the rate of hydrolysis of solid dosage Allow the use of powdered hydrocolloid rubber obtained from Bell higher plants. , Thus producing a less bulky tablet. Furthermore, a set of hydrocolloids with excipients Combination can provide a greater degree of control in drug delivery, but has the opposite effect. Care must be taken to prepare the combination to avoid. opposite effect May include incomplete hydrolysis, drug dumping, and the like. Other hydrocolloids The amount and choice are such that the effect of other hydrocolloids can be adjusted by other components. It can also be affected by other ingredients present in the formulation.   Other excipients belong to categories well known in the pharmaceutical arts as binders and fillers. obtain. These tend to agglomerate the particles, reducing friability and conferring hardness. Often used for tableting. The binder is made up of numerous sources, For exampleRemington's Pharmaceutical ScienceIt is described in. Strong binder Generally less than 10%, often less than 5% by weight of the dosage form, Frequently less than 2%, and occasionally less than 0.5% will be used. Strong binder A typical grape is CARBOPOL (e.g. CARBOPOL 9 34P) and carboxypolymethylene called CARBOMER or acrylic acid Bridge polymer. In large amounts, they interfere with the disintegration of the dosage form, In small amounts or not at all.   Previously, salts that form gases in the gut, such as carbonates and bicarbonates, were guar gum Has been shown to help disperse the dosage form. Alkali carbonate (for example Inorganic salts such as, for example, sodium bicarbonate) are preferably not present in the compositions of the present invention. Because it is difficult to process and store, it tends to degrade the composition very quickly. It is because it is known that there is a direction.   Other excipients include fatty acids, phospholipids, and fatty acid salts (eg, stearic acid, Magnesium alate) and waxes. These compositions are used for tableting. Provide lubrication properties that are important in the process. other Agents (eg, sodium lauryl sulfate) and polyalkylene glycols (eg, (Ethylene glycol-PEG).   Table 3A below shows representative compositions of the present invention, particularly where the active agent is a more water soluble drug. Table 3B shows compositions for poorly water soluble drugs. Tablets used The relative weight ratio (%) of each constituent that can be obtained is shown. The total amount in the composition is about 100 mg And about 1500 mg, but generally less than 1200 mg for ease of swallowing. It should be understood that it will be less than about 800 mg. This will be It can be a rubber having a particle size as discussed. Excipients will be discussed later Such a single excipient or excipient mixture can be used.   To facilitate absorption of the drug in the gastrointestinal tract, the particle mass discussed later They can be joined together by cellification or by a suitable coating material. Keep the particle mass together The materials it carries are (i) preventing the particles from dispersing until the mass reaches the stomach, and (ii) An unraveled gel layer is formed around the entire particle mass, forming a round mass of guar compound, And (iii) the hydrolyzed gel layer allows compound release from the round mass. It is adjusted to melt relatively slowly after being molded.   In one embodiment, the holding means is Elanco Qualicap (Indianapolis, IN) or Is a gelatin capsule available from Capsugel (Warner Lambert, Morvis Plants, NJ) It is a capsule like a cell. Other suitable capsules include soft elastic capsules. Caplets of the composition, which are later encapsulated in gelatin capsules, are prepared. Can be made.   Optionally, tablets may be used to facilitate the swallowing process and improve the elegance of the drug. It can be coated with fructose films or various cellulose derivatives.   Prior to encapsulation or coating, to facilitate manufacturing or dissolution properties of the mass Can be compressed gently to improve the This process is a lock A pulverized material is formed.   In a preferred embodiment, the particle mass is held together in tablet form. This implementation In form, the composition of the particle mass is generally the same as the encapsulated form described above. is there. Tablets are formed by conventional means at a compression pressure of about 3,000-5,000 psi. You. Generally, a hardness ratio of about 6 kP, preferably about 8 to about 10 kP, will be obtained. U. Production method   Another aspect of the present invention is a method for preparing a composition of the present invention. In general, The composition according to the invention may be mixed orally with the components of the composition according to the invention. Absorption profile of the required drug from the gastrointestinal tract of the subject to which it is administered. It is prepared by mixing unit doses representing the il. The composition comprises a composition In order to give the composition a uniform distribution of the compound throughout, the particle size given below It is mixed as a dry particulate material in a preparation with distribution. Generally, mixingRemington's (Eighteenth Edition) (pb. 1627-1629) This is accomplished using conventional mixing techniques well known in the art. Typical equipment is Inverted shell mixer (eg cross probe render), fixed shell mixer, Mu Includes ller mixer, vertical impeller mixer, motionless mixer, etc. . The resulting mixture is then incorporated herein by reference.Remingto n's (Eighteenth Edition) well-known techniques as indicated above in Chapter 89 According to the dry form for oral administration (eg as tablets or preferably capsules) Are prepared as unit doses held together.   Preferably, the sustained release compositions of the present invention are prepared using a dry granulation technique. In this method, all components except for the lubricant are weighed and uniformly used in the composition. Roller mill for a time sufficient to give Together in a mixer or similar mixing device to prepare a totally mixed powder composition. To make. The powder composition is then punched, for example, on a Stokes B2 rotary tablet press. Dry granulation (slug) using a kit. The resulting slag is a hammer. -Break into smaller pieces using common grinding techniques such as mills or mortars and pestle Is done. The broken particles then provide the appropriate amount of particles of the required particle size. A large amount of standard U. S. Sifted through a Tyler sieve. In general, the result The size of the resulting particles is about 400-500 microns (for example, a 40 mesh screen 425μ remaining on the screen). Magnesium stearate or stearic acid, etc. A lubricant such as is then added and thoroughly mixed. Finally, the particles are Compressed on a tablet press to provide tablets of the required size, then coated as needed If overturned or smaller than unit dose, in capsule of appropriate size Is filled. Alternatively, the particles may be suspended in a suitable fragrance and suspension mixture for the beverage. In a unit dosage package.   The present invention may be improved. In the method of preparing a solid, suitable for human administration An orally administrable form of a drug may include providing a therapeutically effective amount of the drug with appropriate pharmaceutical excipients. A combination, including combining, wherein the combination exhibits sustained release of the drug throughout the GI tract Powdered hydrocolloids obtainable from higher plants in quantities sufficient to provide adult products Improvements have been made which include combining the drug. The improvement was shown earlier. It is particularly effective to use the composition ratio and the particle size distribution to be used. The method is It is particularly useful for drugs that are microchannel blockers, especially diltiazem.Method of administration   A further aspect of the present invention relates to the use of a drug in a mammalian subject (eg, Orally administered to a human), wherein the drug is unit-administered as the composition of the present invention. This is a method characterized by being orally delivered in a dose. The method of the present invention is further modified. Be good. For orally administering a therapeutically effective amount of an effect to a human patient in need thereof. In a method, the improvement is sufficient to provide sustained release of the drug through the GI tract. In combination with a powdered hydrocolloid rubber that can be obtained from higher plants in quantity Orally administering the drug. Generally, the amount will be considered in the discussion of the composition of the present invention. Described earlier.   Although the present invention has been described with reference to particular embodiments, various modifications and changes may be made. It will be appreciated that this can be done without departing from the spirit and scope of the invention. representative The examples are not intended to limit the scope of the claims, which will be apparent to those skilled in the art in practicing and using the invention. Provided to further provide guidance within the scope of the present invention to enable . Example 1   In this example, calcium channel blocker (diltiazem / hydrochloric acid) Long-lasting effect of the present invention including hydrocolloid rubber (guar gum) from plants and other excipients A composition is described.   The following materials were used to prepare the composition according to the invention:   (A) Hercules, Inc., Aqualon Div., Wilmington, Delaware   (B) Diltiazem / hydrochloric acid from Reddy-Cheminor Co. HPMC   (D) Emersol 132 brand steer from Henkel Corp., Cincinnati, Ohio Acid (NF)   The final composition is shown in Table 4 below.   Weigh all ingredients except stearic acid and roll in a roller mill for 10 minutes. Mixed together. The powder mixture is then placed on a Stokes B2 rotary tablet press at 0.68 Dry slugged using a 75 inch flat punch set. Then the slag Was pestled into smaller particles in a mortar. These broken particles are Of US Tyler standard sieves in order of 18, 30, and 40 mesh from bottom to bottom Sift through the stack, pass through 30 mesh (600μ), 40 mesh (425 μ) The particles retained on the screen were collected. Get the required amount of particles This process is repeated, with recompression of the fines that have passed through the screen, up to 40 mesh. I returned. 3-4 recompression cycles where the amount of particles needed to make at least 10 tablets Was obtained. Then add 2% stearic acid to these particles, then Stokes B2 tablets Compressed into caplets (tablets in capsule form) with a dispenser press. Capre The weight and hardness of the kit to a satisfactory level using the first few couplets. Adjusted.   Fit the actual dimensions of the couplets to these couplets within a diameter 00 cuff cell. I changed it a little to get it. These couplets The diameter was 0.2812 x 0.6770 inches. Example 2   This example shows another sustained release composition of the present invention containing diltiazem / hydrochloric acid as a drug. To serve.   Follow the procedure of Example 1 except that HPMC has a Polyox WSR-308 brand of MW 8,000,000 (N F) By substituting with polyoxyethylene, the composition shown in Table 5 is obtained. Example 3   This example demonstrates a further sustained release composition of the present invention that includes diltiazem / hydrochloric acid as a drug. Offer things. For guar gum, place Methocel Premium K100LV HPMC in the other excipients shown in Table 4. By substituting, only the percentage (%) based on diltiazem HCl 240 mg To obtain a composition.   Each of the above compositions AE was tested for dissolution profiles according to the following procedure. I did:Dissolution details Equipment: USP II (Paddle), 50 and 100 RPM Dissolution medium: 900ml deionized water ＠ 37 ± 0.5 ℃ Experiment time: 0,0.5,1,2,4,6,8,10,12,18 and 24 hours   At specific time intervals, 5 ml samples were collected and their volume replaced with fresh medium . After dilution of the samples, they were read on a UV spectrophotometer at a wavelength of 240 nm. Recovered Correction factor to the final calculated drug release rate to correct for the corrected 5 ml sample Was added. All lysis studies were performed in duplicate.   The results show that each of Compositions A-E has Diltiate at a sustained rate over a 24 hour period. Releases the zem, indicating that at least about 80% of the drug has been released. Example 4   Follow the general procedure set forth in Examples 1-3 above, except that verapamil Hydrochloride, nifedipine hydrochloride, nicardipan hydrochlora Id, nimodipine hydrochloride, or other calcium channel blockers By using other water-soluble drugs such as diltiazem / hydrochloric acid instead, Of the present invention. Example 5   This example demonstrates a method of delivering diltiazem in a sustained release manner to a human patient I will provide a. The compositions of Examples 1 and 2 were evaluated and Sustained drug release compositions of the present invention were found to be approximately equivalent to commercial products. I was out.   This study is a phased, single-dose, open study in 8 male and female volunteers It is. Jill at least 7 days open to 8 healthy volunteers (3 men, 5 women) Thiazem (240 mg) was administered four times.   A. General procedure   In order to establish their suitability for the study, all Physical / medical examinations were performed on volunteers.   A sufficient amount of capsules for each formulation was kept at room temperature between 15 ° and 30 ° C. Excessive humidity and exposure to light were avoided.   Eight volunteers were studied as a group. All volunteers were dosed four times.   During each treatment period, each volunteer was given 240 ml ta according to a random schedule. A single oral dose of 240 mg diltiazem with p-water was given. A minimum of 7 days between doses There was a washout period.   Individual treatment bottles for each volunteer were labeled to include the following information.   Treatment period-1, 2, 3, 4   Volunteer number 1-8 or 101-108 for alternative volunteers   CIBVS name and address   End date   Lot number   Storage conditions   Route of administration   Words of “For Clinical Trials use only”   A bogus fake code was created for this study. Eight volunteers are sent to the computer Each of the four treatments was randomly assigned using a random permutation method.   At each treatment period, volunteers were assigned approximately 17:00 on study day 1 (the day prior to treatment). The patient was returned to the research facility for at least 36 hours after administration. First volunteers 7 days before the cleaning study test and 7 days before the beginning of the study period to the last study He was required not to exercise vigorously until after the safety test. Give them 48 Time, until leaving the facility, 36 hours after dosing, withdrawal of alcohol during each treatment period, During each treatment period, spice-rich food was removed from 24 hours before dosing until leaving the facility . For volunteers, except food and water from 22:00 on the evening before administration until 4 hours after administration on the following day Drink, and for each treatment, drink 48 hours before dosing until exiting facility. Food and drinks containing phein were discontinued.   Dinner was served on the first day of the study. Lunch, afternoon snack and dinner 4.5, 7.5 after administration, respectively And 11 hours. On the second day, breakfast was taken 24 hours after taking a blood sample after administration. Provided. Lunch, afternoon snacks and dinner were served at the same time as day 1.   The same daily menu was used for each treatment period.   B. Drug administration   Volunteers can either:   Treatment A: 240 mg Dilacor XR (control formulation)           Or   Treatment B: 240 mg Preparation not included in the present invention           Or   Treatment C: 240 mg Long-acting diltiazem composition of Example 1           Or   Treatment D: 240 mg Capsule of sustained release diltiazem composition of Example 2 Was administered with 240 mL of water. While standing in volunteers, administer in the order of the numbers, Except for the order, the first 2 hours after the administration, the patient was not laid on the back. From 7:00 to 10:00 Administration was started at the scheduled time between. Subject is treated simultaneously during each treatment period Was administered.   C. Blood sampling for diltiazem and metabolite analysis   At the following times, blood samples were taken by venipuncture of the antecubital vein:   Before administration (0 hour) and 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 28, 32 and 36 hours.   Collect the blood sample in a 10 mL sodium heparin Vacutainer tube, Centrifuged at approximately 1500 g for 10 minutes at 0-5 ° C. within one hour of collection. For each sample The separated plasma is divided equally and two 5 ml clear labeled polypropylene Transferred to a ren tube and stored at a temperature below -70 ° C during the analysis. First test server One sample as a sample and a second sample as a backup sample did.   D. Clinical chemistry and hematology evaluation   Blood and urine samples were collected on the first and last day of treatment period 1 for study safety assessment. At 36 hours after treatment (treatment period 4). Sump for hematocrit measurement On the first day of treatment periods 2, 3 and 4. Was.   E. FIG. Clinical evaluation   The blood pressure, pulse, respiratory rate, and temperature in the back-up state are measured before administration (0 hour) and administered. Measurements were taken at 2, 4, 12, 24 and 36 hours after administration. At screening and before administration 12-lead resty 36 hours after treatment period 1, 2, 3, 4 and treatment period 4 ECG was performed.   F. Post-study evaluation   36 hours after administration, and during treatment period 4 before leaving, physical examination, ECG, serum pregnancy test (female Sex volunteers only) and study safety blood and urine sample tests were performed.   G. FIG. Co-medication   Prescribed for 14 days prior to dosing and during studies excluding birth control pills for female volunteers No medication was given. From the 7th day before dosing to the completion of the last study safety test, No prescription was given for unnecessary medication. However, paracetamol was allowed The medication was passed through.   H. Analytical method   Confirmation of diltiazem, desacetyl diltiazem and Smethyl diltiazem was measured.   Pharmacokinetic analysis   From plasma diltiazem, desacetyl diltiazem and desacetyl diltiazem The following pharmacokinetic parameters were calculated for each volunteer:   1. Plasma concentration at each sampling time   2. Maximum plasma drug level (Cmax)   3. The time of maximum observed drug level (tmax)   4. Last measurable time point (AUC(0-36)) Bell F area versus time curve (AUC)   5. The apparent plasma terminal detachment rate constant (k) is the blood at the time over the terminal detachment phase. Calculated by linear regression of the log of the plasma concentration.   6. The half-life was calculated using the formula ln (2) / k.   7. AUC up to infinity time (AUC(0- α)).   8. Expression (AUMC(0- α)) / (AUC(0- α)) Was used to calculate the average residence time.   9. Relative bioavailability, i.e. of the test against the control AUC (F) ratio.   I. Discussion   Each of the formulations of Examples 1 and 2 provided minimal effective blood levels over a 24 hour period. Sustained release of diltiazem in this volunteer group at or above Showed out. The results show that the formulation of Example 1 is similar to that of Dilacor XR Indicates release of drug. Formulations of Examples 1 and 2 show more variability than Dilacor XR I didn't. Example 6   This example shows that ketoprofen is an NSAID, the composition is tableted, and The tablets are coated so as to dissolve in the intestine and then three tablets are placed in a capsule. 1 shows a composition of the invention that has been used. this is   The materials used in this example are as follows: tablet: Micronized ketoprofen, Wyckoff Chemical Company, Michigan Tico-LV Guar Gum, Tic Gums, Maryland Syloid 244 FP, WR Grace & Co., Maryland Magnesium stearate, Whittaker Clark & Daniels, New Jersey Enteric coating: Eudragit L-100, Rohm, Germany Polyglycol E3350 NF, Dow Chemical Company, Michigan Magnesium stearate, Whittaker Clark & Daniels, New Jersey Isopropanol water Capsule: DB size A, white opaque (capsugel)   Tablets and encapsulating materials were prepared according to the following procedure:   1. All excipients are passed through a 40 mesh screen.   2. Weigh all ingredients except magnesium stearate for 10 minutes, V- Mix together in the blender. Ensure through mixing.   3. Dry granulation of powder mixture using a Freund Mini Roller Compactor (slag ). The dense ribbon is screened on a 30 and 40 mesh screen (US standard sieve or (Equivalent).   4. Passed through 30 mesh (600μ) and held on 40 mesh (425μ) screen Collect the collected particles.   5. Pass through a 40 mesh screen until particles are obtained for the required number of tablets. The slagging process can be repeated together with the recompression of the spent fine powder.   6. 0.5% magnesium stearate based on total weight of collected particles Add to the particles and mix in a V-blender for 10 minutes.   7. Compress the particles into a circular flat punch 7 mm in diameter. The compression pressure is 6-8kP Should be adjusted to obtain tablets having a hardness in the range of   8. The tablets are coated as described for enteric coating.   9. Place 3 tablets in each DB size A capsule and close tightly. Details of the tablet (before coating)   Hardness: 6-8 kP   Fragility: less than 0.5%   Enteric coatings include:   Enteric coating was performed under the following conditions:     Coater Pan Coater     Rotation speed 16rpm     Tablet filling amount 250g     1.75ml / min     Atomized air 0.6atm     Air temperature Ambient     Covering time about 2 hours     Drying time 20 minutes at 40 ° C     4% polymer filling   Two formulations (6A & 6B) shown in Tables 8 and 9 below were prepared by this method. Was.   The resulting formulation is dissolved in a dissolution profile according to the dissolution details below. did. Table 10 shows the results. Dissolution details: Equipment: USP II (Paddle) Paddle speed 100 RPM Dissolution medium: 0.1N HCl (pH = 1.2) (2 hours @ 37 ℃),               Phosphate buffer solution (pH = 7.5) (2-24 hours @ 37 ℃) Sampling Time: 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, and               12 hours   This result shows that the formulation of the present invention is essentially equivalent to the commercial product, Provides a sustained release of ketoprofen. Example 7   By following the teachings of Example 6 and the preceding details, aspirin, indomethacin , Diclofenac, naproxen, ibuprofen, etodolac, ketorola Locks, aceclofenac and other NSAIDs mentioned below. A long-acting NSAID composition is obtained. Example 8   Antihistamines or decongestion by following the teachings of the previous examples and details Other depot compositions are prepared containing the drug alone or a combination useful in medicine. this Decongestants such as phenylephrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride , Pseudoephedrine hydrochloride, and ephedrine. Antihistamines Rufinazine, diphenhydramine, hydroxyzine, cremethine, metazilla Gins, promethazines and hydrochlorides, malates, tannates etc. And their pharmaceutically acceptable salts.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月２０日 【補正内容】 請求の範囲 １．経口送出に適した医薬錠剤であって、該錠剤が、（ｉ）胃液より濃密であ り、（ii）被検体に経口投与した時に薬剤の持続的放出を示し、（iii）藻類、 鞭毛藻類、細菌類、変形菌類、真菌類、蘚類、シダ類及びトクサ類から得られう る気体形成性無機塩及びゴムを含まず、そして（iv） （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする医薬錠剤。 ２．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求 項１に記載の組成物。 ３．前記親水コロイドゴムのメジアン粒径が150ミクロン未満であることを特 徴とする請求項１に記載の組成物。 ４．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 １に記載の組成物。 ５．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ６．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ７．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース 誘導体、又はMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであるこ とを特徴とする請求項６に記載の組成物。 ８．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項７に記載の組成物。 ９．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。 10．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項６に記 載の組成物。 11．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 12．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 13．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬、 又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 14．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項13に記載の組成物。 15．前記単位投与形態が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・ 塩酸であり、前記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤 がカルボキシプロピルメチルセルロース又はMW約600,000〜約8,000,000のポリオ キシエチレンポリマーであることを特徴とする請求項14に記載の組成物。 16．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項13に記載の組成物。 17．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン、ピリラミン 、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェニルトキサミ ン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフェド リン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレー ト、及びタンネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩から選択され ；そして抗ヒスタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシ ジン、クレメスチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド、 マレート、及びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩から選択され ることを特徴とする請求項16に記載の組成物。 18．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項13に記載の組成物。 19．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項18に記 載の組成物。 20．前記NSAIDがケトプロフェンであることを特徴とする請求項19に記載の組 成物。 21．被検体への薬剤の持続的放出を供するための方法であって、該方法が、（ ｉ）胃液より濃密であり、（ii）藻類、鞭毛藻類、細菌類、変形菌類、真菌類、 蘚類、シダ類及びトクサ類から得られう る気体形成性無機塩及びゴムを含まず、そして（iii） （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含む錠剤を経口投与することを含むことを特徴とする方法。 22．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求 項21に記載の方法。 23．前記ゴムのメジアン粒径が約150ミクロン未満であることを特徴とする請 求項22に記載の方法。 24．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 21に記載の方法。 25．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項24に記載の方法。 26．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項24に記載の方法。 27．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体、又は MW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであることを特徴とす る請求項26に記載の方法。 28．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項27に記載の方法。 29．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項27に記載の方法。 30．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項26に記 載の方法。 31．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 32．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 33．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬、 又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項21に記載の方法。 34．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項33に記載の方法。 35．前記単位投与形態が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・塩酸であり、 前記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤がカルボキシ プロピルメチルセルロース又はMW約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーで あることを特徴とする請求項34に記載の方法。 36．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項33に記載の方法。 37．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン 、ピリラミン、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェ ニルトキサミン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュ ードエフェドリン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロラ イド、マレート、及びタンネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩 から選択され；そして抗ヒスタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン 、ヒドロキシジン、クレメスチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロ クロライド、マレート、及びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩 から選択されることを特徴とする請求項36に記載の方法。 38．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項33に記載の方法。 39．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項38に記 載の方法。 40．前記NSAIDがケトプロフェンであることを特徴とする請求項39に記載の方 法。 41．薬剤を含む経口投与可能な錠剤を調製するための方法であって、該方法が 、（ｉ）前記薬剤の持続的放出を供し、（ii）気体形成性無機塩を含まず、（ii i）藻類、鞭毛藻類、細菌類、変形菌類、真菌類、蘚類、シダ類及びトクサ類か ら得られうるゴムを含まず、（iv）胃液より濃密であり、そして（ｖ） （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含む組成物を形成する量の高等植物から得られうる医薬として許容される親水 コロイド及び他の賦形剤と、治療に効果的な量の薬剤と、を組み合わせることを 含むことを特徴とする方法。 42．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求 項41に記載の方法。 43．前記親水コロイドゴムのメジアン粒径が150ミクロン未満であることを特 徴とする請求項40に記載の方法。 44．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 40に記載の方法。 45．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項44に記載の方法。 46．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項44に記載の方法。 47．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体、又は MW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであることを特徴とす る請求項46に記載の方法。 48．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項47に記載の方法。 49．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項47に記載の方法。 50．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項46に記 載の方法。 51．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項45に記載の方法。 52．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請求項45に記載の方法。 53．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬、 又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項40に記載の方法。 54．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項53に記載の方法。 55．前記投与形態型が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・塩酸であり、前 記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤がカルボキシプ ロピルメチルセルロース又はMW約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであ ることを特徴とする請求項54に記載の方法。 56．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項53に記載の方法。 57．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン、ピリラミン 、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェニルトキサミ ン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフェド リン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレー ト、及びタン ネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩から選択され；そして抗ヒ スタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クレメ スチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド、マレート、及 びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特徴 とする請求項56に記載の方法。 58．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項53に記載の方法。 59．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項58に記 載の方法。 60．前記NSAIDが微粉化されたケトプロフェンであることを特徴とする請求項5 9に記載の方法。 61．前記薬剤、親水コロイド及び他の賦形剤を組み合わせた後、その組み合わ せを圧縮して錠剤を形成し、該錠剤を約400〜500ミクロンの粒径に削減し、その 結果生ずる粒子を圧縮して錠剤を形成することを特徴とする請求項41に記載の方 法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] February 20, 1997 [Correction contents]                         The scope of the claims   1. A pharmaceutical tablet suitable for oral delivery, wherein the tablet is (i) denser than gastric juice. (Ii) show sustained release of the drug when administered orally to a subject; (iii) Obtained from flagellates, bacteria, myxomycetes, fungi, mosses, ferns and horsetails Free from gas-forming inorganic salts and rubbers, and (iv)   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; A pharmaceutical tablet comprising:   2. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, Claims characterized in that it is stobian gum, karaya gum, or a mixture thereof. Item 10. The composition according to Item 1.   3. The hydrocolloid rubber has a median particle size of less than 150 microns. The composition of claim 1, wherein the composition is characterized by:   4. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. The composition of claim 1.   5. 5. The composition according to claim 4, wherein said rubber is guar gum.   6. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it The composition according to claim 4, which is a mixture thereof.   7. The other excipient is hydroxypropyl methylcellulose, Cellulose selected from hydroxypropyl cellulose and ethyl cellulose Derivative or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. The composition according to claim 6, characterized in that:   8. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. The composition according to claim 7, wherein   9. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. The composition according to claim 7, wherein   Ten. 7. The method according to claim 6, wherein the other excipient is colloidal silica. Composition.   11． The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber The composition of claim 5, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   12． The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. 6. The composition according to claim 5, wherein the ratio is from about 1: 1 to about 5: 1.   13. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants, 2. The composition according to claim 1, wherein the composition is a bronchodilator.   14. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 14. The composition according to claim 13, which is an um channel blocker.   15． The unit dosage form is a tablet, and the drug is diltiazem Hydrochloric acid, the hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient Is carboxypropyl methylcellulose or MW about 600,000 to about 8,000,000 polio 15. The composition according to claim 14, which is a xylene polymer.   16． The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 14. The composition according to claim 13, wherein:   17． The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine, pyrilamine , Phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, phenyltoxami , Phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephed Phosphorus, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochloride, male And their respective pharmaceutically acceptable salts, including tantalate. And antihistamines are terfinazine, diphenhydramine, hydroxy Gin, clemestine, metadilazine, promethazine, and hydrochloride, Selected from malates, and their pharmaceutically acceptable salts, including tannates. 17. The composition according to claim 16, wherein the composition is:   18． 14. The composition according to claim 13, wherein the drug is an NSAID.   19. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof 19.Claim 18, naproxen or diclofenac. Composition.   20. The combination of claim 19, wherein the NSAID is ketoprofen. Adult.   twenty one. A method for providing sustained release of a drug to a subject, the method comprising: i) denser than gastric juice, (ii) algae, flagellates, bacteria, deformed fungi, fungi, Obtained from mosses, ferns and horsetails (Iii) free of gas-forming inorganic salts and rubbers   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; Orally administering a tablet comprising:   twenty two. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, Claims characterized in that it is stobian gum, karaya gum, or a mixture thereof. Item 22. The method according to Item 21,   twenty three. A rubber having a median particle size of less than about 150 microns. 23. The method according to claim 22.   twenty four. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. The method according to 21.   twenty five. 25. The method according to claim 24, wherein said rubber is guar gum.   26. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it 25. The method according to claim 24, which is a mixture thereof.   27. The other excipients include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives selected from propyl cellulose and ethyl cellulose, or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 27. The method of claim 26, wherein   28. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. 28. The method according to claim 27, wherein   29. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. 28. The method of claim 27, wherein:   30. The method according to claim 26, wherein the other excipient is colloidal silica. The method described.   31. The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber 26. The method of claim 25, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   32. The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. 26. The method of claim 25, wherein the quantitative ratio is from about 1: 1 to about 5: 1.   33. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants, 22. The method according to claim 21, wherein the method is a bronchodilator.   34. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 34. The method of claim 33, wherein the method is an um channel blocker.   35. The unit dosage form is a tablet, the drug is diltiazem / hydrochloric acid, The hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient is carboxy. Propyl methylcellulose or MW about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 35. The method of claim 34, wherein:   36. The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 34. The method of claim 33, wherein:   37. The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine , Pyrilamine, phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, Niltoxamine, phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, Doephedrine, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochlora And their respective pharmaceutically acceptable salts, including ids, malates, and tannates And the antihistamine is terfinazine, diphenhydramine , Hydroxyzine, clemestine, metazilazine, promethazine, and hydro Pharmaceutically acceptable salts thereof, including chlorides, malates, and tannates 37. The method according to claim 36, wherein the method is selected from:   38. 34. The method of claim 33, wherein said agent is an NSAID.   39. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof Claim 38, characterized in that it is phenene, naproxen or diclofenac. The method described.   40. The method of claim 39, wherein the NSAID is ketoprofen. Law.   41. A method for preparing an orally administrable tablet containing a drug, the method comprising: (I) providing sustained release of the drug, (ii) free of gas-forming inorganic salts, (ii) i) Are algae, flagellates, bacteria, myxomycetes, fungi, mosses, ferns and horsetails? (Iv) denser than gastric juice, and (v)   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; Pharmaceutically acceptable hydrophilic that can be obtained from higher plants in an amount to form a composition comprising Combining colloids and other excipients with a therapeutically effective amount of the drug. A method comprising:   42. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, Claims characterized in that it is stobian gum, karaya gum, or a mixture thereof. Item 44. The method according to Item 41.   43. The hydrocolloid rubber has a median particle size of less than 150 microns. 41. The method of claim 40, wherein the method comprises:   44. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. 40. The method according to 40.   45. 45. The method of claim 44, wherein said rubber is guar gum.   46. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it 45. The method of claim 44, wherein the mixture is a mixture thereof.   47. The other excipients include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives selected from propyl cellulose and ethyl cellulose, or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 47. The method according to claim 46.   48. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. 48. The method of claim 47, wherein   49. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. 48. The method of claim 47, wherein   50. The method according to claim 46, wherein the other excipient is colloidal silica. The method described.   51. The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber 46. The method of claim 45, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   52. The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. 46. The method of claim 45, wherein the quantitative ratio is from about 1: 1 to about 5: 1.   53. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants, 41. The method according to claim 40, wherein the method is a bronchodilator.   54. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 54. The method of claim 53, wherein the method is an um channel blocker.   55. The dosage form is a tablet, the drug is diltiazem / hydrochloric acid, The hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient is carboxycarb. Propyl methylcellulose or MW about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 55. The method of claim 54, wherein   56. The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 54. The method of claim 53, wherein:   57. The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine, pyrilamine , Phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, phenyltoxami , Phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephed Phosphorus, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochloride, male And tongue Selected from their respective pharmaceutically acceptable salts, including citrates; Stamin preparations include terfinazine, diphenhydramine, hydroxyzine, Kleme Stin, metazirazine, promethazine, and hydrochlorides, malates, and And pharmaceutically acceptable salts thereof, including tannates 57. The method according to claim 56, wherein   58. 54. The method of claim 53, wherein said agent is an NSAID.   59. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof Claim 58, characterized in that it is phenene, naproxen or diclofenac. The method described.   60. The NSAID is finely divided ketoprofen, wherein the NSAID is micronized ketoprofen. 9. The method according to 9.   61. After combining the drug, hydrocolloid and other excipients, the combination The tablet is compressed to form a tablet, the tablet is reduced to a particle size of about 400-500 microns, 42. The method of claim 41, wherein the resulting particles are compressed to form a tablet. Law.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アルタフ，サイド エー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94041, マウンテン ビュー，カルダーロン アベ ニュ 151，アパートメント 283 (72)発明者 ユ，カレン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94086, サニーベール，ノース ウォルフェ ロー ド 355，アパートメント 231 (72)発明者 パラスランプリア，ジャグディッシュ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94402, サン マテオ，パーロット ドライブ 1539────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), AM, AT, AU, BB, B G, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK , EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, L U, LV, MD, MG, MN, MW, MX, NO, NZ , PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Altaf, Side A.             United States of America, California 94041,             Mountain View, Calderon Ave             New 151, apartment 283 (72) Inventor Yu Karen             United States of America, California 94086,             Sunnyvale, North Wolfelow             De 355, apartment 231 (72) Inventor Palas Lampria, Jagdish             United States of America, California 94402,             San Mateo, Parrot Drive             1539

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．被検体に経口投与した時に薬剤の持続的放出を示す単位投与形態として経 口送出に適した医薬組成物であって、該組成物が、 （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする医薬組成物。 ２．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求 項１に記載の組成物。 ３．前記親水コロイドゴムのメジアン粒径が150ミクロン未満であることを特 徴とする請求項１に記載の組成物。 ４．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 １に記載の組成物。 ５．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ６．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ７．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体、又は MW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであることを特徴とす る請求項６に記載の組成 物。 ８．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項７に記載の組成物。 ９．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。 10．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項７に記 載の組成物。 11．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 12．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 13．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID）、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬 、又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 14．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項13に記載の組成物。 15．前記単位投与形態が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・塩酸であり、 前記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤がカルボキシ プロピルメチルセルロース又はMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレン ポリマーであることを特 徴とする請求項14に記載の組成物。 16．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項13に記載の組成物。 17．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン、ピリラミン 、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェニルトキサミ ン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフェド リン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレー ト、及びタンネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩、から選択さ れ；そして抗ヒスタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキ シジン、クレメスチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド 、マレート、及びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩から選択さ れることを特徴とする請求項16に記載の組成物。 18．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項13に記載の組成物。 19．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項18に記 載の組成物。 20．前記NSAIDがケトプロフェンであることを特徴とする請求項19に記載の組 成物。 21．被検体への薬剤の持続的放出を供するための方法であって、該方法が前記 被検体に単位投与形態としての組成物を経口投与することを含み、該組成物が、 （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助す る他の医薬として許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする方法。 22．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求 項21に記載の方法。 23．前記ゴムのメジアン粒径が約150ミクロン未満であることを特徴とする請 求項22に記載の方法。 24．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 21に記載の方法。 25．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項24に記載の方法。 26．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項24に記載の方法。 27．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体、又は MW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであることを特徴とす る請求項26に記載の方法。 28．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項27に記載の方法。 29．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項27に記載の方法。 30．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項26に記 載の方法。 31．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 32．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 33．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬、 又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項21に記載の方法。 34．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項33に記載の方法。 35．前記単位投与形態が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・塩酸であり、 前記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤がカルボキシ プロピルメチルセルロース又はMW約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーで あることを特徴とする請求項34に記載の方法。 36．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項33に記載の方法。 37．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン、ピリラミン 、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェニルトキサミ ン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフェド リン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレー ト、及びタン ネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩、から選択され；そして抗 ヒスタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クレ メスチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド、マレート、 及びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩から選択されることを特 徴とする請求項36に記載の方法。 38．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項33に記載の方法。 39．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項38に記 載の方法。 40．前記NSAIDがケトプロフェンであることを特徴とする請求項39に記載の方 法。 41．経口投与可能な単位投与形態の薬剤を調製するための方法であって、該方 法が、投与されるべき被検体に薬剤の持続的放出を供するのに十分である量の高 等植物から得られうる医薬として許容される親水コロイド及び他の賦形剤と、治 療に効果的な量の薬剤と、を組み合わせることを含むことを特徴とする方法。 42．前記単位投与形態が、 （ａ）約20重量％〜約90重量％の高等植物から得られうる医薬として許容され る粉末状親水コロイドゴムと、 （ｂ）約５重量％〜約30重量％の前記薬剤の持続的放出を補助する他の医薬と して許容される賦形剤と、 （ｃ）GI管内で吸収され得る治療に効果的な量の薬剤と、 を含むことを特徴とする請求項41に記載の方法。 43．前記粉末状親水コロイドゴムが、グアーゴム、トラガカントゴム、ローカ ストビーンゴム、カラヤゴム、又はそれらの混合物で あることを特徴とする請求項42に記載の方法。 44．前記親水コロイドゴムのメジアン粒径が150ミクロン未満であることを特 徴とする請求項41に記載の方法。 45．前記親水コロイドゴムがガラクトマンナンであることを特徴とする請求項 41に記載の方法。 46．前記ゴムがグアーゴムであることを特徴とする請求項45に記載の方法。 47．前記他の賦形剤が、セルロース誘導体、MW約600,000〜約8,000,000のポリ オキシエチレンポリマー、コロイド状シリカ、ポリビニルピロリドン、又はそれ らの混合物であることを特徴とする請求項45に記載の方法。 48．前記他の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース及びエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体、又は MW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーであることを特徴とす る請求項47に記載の方法。 49．前記他の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴 とする請求項48に記載の方法。 50．前記他の賦形剤がMW約600,000〜約8,000,000のポリオキシエチレンポリマ ーであることを特徴とする請求項48に記載の方法。 51．前記他の賦形剤がコロイド状シリカであることを特徴とする請求項47に記 載の方法。 52．前記薬剤が相対的に水溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重量 比が約１：２〜約１：５の間であることを特徴とする請求項46に記載の方法。 53．前記薬剤が相対的に水不溶性であり、親水コロイドゴムに対する薬剤の重 量比が約１：１〜約５：１であることを特徴とする請 求項46に記載の方法。 54．前記薬剤がカルシウムチャンネルブロッカー、欲求抑制剤、鎮咳薬、抗ヒ スタミン剤、うっ血除去薬、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、麻酔 性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、CNS刺激剤、精神作用剤、抗うつ薬、 又は気管支拡張薬であることを特徴とする請求項41に記載の方法。 55．前記薬剤が、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、及びそれらの各々の医薬として許容される塩から選択されるカルシ ウムチャンネルブロッカーであることを特徴とする請求項54に記載の方法。 56．前記単位投与形態が錠剤であり、前記薬剤がジルチアゼム・塩酸であり、 前記親水コロイドゴムがグアーゴムであり、そして前記他の賦形剤がカルボキシ プロピルメチルセルロース又はMW約8,000,000のポリオキシエチレンポリマーで あることを特徴とする請求項55に記載の方法。 57．前記薬剤がうっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、又はそれらの混合物であるこ とを特徴とする請求項54に記載の方法。 58．前記うっ血除去薬が、フェニレフリン、クロルフェニラミン、ピリラミン 、フェニルプロパノールアミン、デキシクロルフェニラミン、フェニルトキサミ ン、フェニンダミン、オキシメタゾリン、メタスコパラミン、シュードエフェド リン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン並びにヒドロクロライド、マレー ト、及びタンネートを含むそれらの各々の医薬として許容される塩、から選択さ れ；そして抗ヒスタミン剤が、テルフィナジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキ シジン、クレメスチン、メタジラジン、プロメタジン、並びにヒドロクロライド 、マレート、及びタンネートを含むそれらの医薬として許容される塩から選択さ れることを特徴とする請求 項57に記載の方法。 59．前記薬剤がNSAIDであることを特徴とする請求項54に記載の方法。 60．前記NSAIDがケトプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフ ェン、ナプロキセン又はジクロフェナックであることを特徴とする請求項59に記 載の方法。 61．前記NSAIDが微粉化されたケトプロフェンであることを特徴とする請求項6 0に記載の方法。 62．前記薬剤、親水コロイド及び他の賦形剤を組み合わせた後、その組み合わ せを圧縮して錠剤を形成し、該錠剤を約400〜500ミクロンの粒径に削減し、その 結果生ずる粒子を圧縮して錠剤を形成することを特徴とする請求項42に記載の方 法。[Claims]   1. As a unit dosage form showing sustained release of the drug when administered orally to the subject A pharmaceutical composition suitable for oral delivery, wherein the composition comprises:   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; A pharmaceutical composition comprising:   2. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, Claims characterized in that it is stobian gum, karaya gum, or a mixture thereof. Item 10. The composition according to Item 1.   3. The hydrocolloid rubber has a median particle size of less than 150 microns. The composition of claim 1, wherein the composition is characterized by:   4. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. The composition of claim 1.   5. 5. The composition according to claim 4, wherein said rubber is guar gum.   6. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it The composition according to claim 4, which is a mixture thereof.   7. The other excipients include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives selected from propyl cellulose and ethyl cellulose, or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 7. The composition according to claim 6, Stuff.   8. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. The composition according to claim 7, wherein   9. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. The composition according to claim 7, wherein   Ten. The method according to claim 7, wherein the other excipient is colloidal silica. Composition.   11． The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber The composition of claim 5, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   12． The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. 6. The composition according to claim 5, wherein the ratio is from about 1: 1 to about 5: 1.   13. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants Or a bronchodilator drug.   14. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 14. The composition according to claim 13, which is an um channel blocker.   15． The unit dosage form is a tablet, the drug is diltiazem / hydrochloric acid, The hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient is carboxy. Propylmethylcellulose or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene Specially a polymer 15. The composition according to claim 14, wherein the composition is characterized by:   16． The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 14. The composition according to claim 13, wherein:   17． The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine, pyrilamine , Phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, phenyltoxami , Phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephed Phosphorus, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochloride, male And their respective pharmaceutically acceptable salts, including tantalate. And antihistamines are terfinazine, diphenhydramine, hydroxy Cydin, clemestine, metazirazine, promethazine, and hydrochloride , Malates, and their pharmaceutically acceptable salts, including tannates. 17. The composition according to claim 16, wherein the composition is prepared.   18． 14. The composition according to claim 13, wherein the drug is an NSAID.   19. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof 19.Claim 18, naproxen or diclofenac. Composition.   20. The combination of claim 19, wherein the NSAID is ketoprofen. Adult.   twenty one. A method for providing sustained release of a drug to a subject, said method comprising: Orally administering a composition as a unit dosage form to a subject, wherein the composition comprises   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) assists in sustained release of about 5% to about 30% by weight of the drug; Other pharmaceutically acceptable excipients,   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; A method comprising:   twenty two. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, Claims characterized in that it is stobian gum, karaya gum, or a mixture thereof. Item 22. The method according to Item 21,   twenty three. A rubber having a median particle size of less than about 150 microns. 23. The method according to claim 22.   twenty four. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. The method according to 21.   twenty five. 25. The method according to claim 24, wherein said rubber is guar gum.   26. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it 25. The method according to claim 24, which is a mixture thereof.   27. The other excipients include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives selected from propyl cellulose and ethyl cellulose, or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 27. The method of claim 26, wherein   28. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. 28. The method according to claim 27, wherein   29. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. 28. The method of claim 27, wherein:   30. The method according to claim 26, wherein the other excipient is colloidal silica. The method described.   31. The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber 26. The method of claim 25, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   32. The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. 26. The method of claim 25, wherein the quantitative ratio is from about 1: 1 to about 5: 1.   33. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants, 22. The method according to claim 21, wherein the method is a bronchodilator.   34. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 34. The method of claim 33, wherein the method is an um channel blocker.   35. The unit dosage form is a tablet, the drug is diltiazem / hydrochloric acid, The hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient is carboxy. Propyl methylcellulose or MW about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 35. The method of claim 34, wherein:   36. The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 34. The method of claim 33, wherein:   37. The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine, pyrilamine , Phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, phenyltoxami , Phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephed Phosphorus, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochloride, male And tongue And pharmaceutically acceptable salts thereof, including catenates; Histamines such as terfinazine, diphenhydramine, hydroxyzine, Methine, metazirazine, promethazine, and hydrochloride, malate, And pharmaceutically acceptable salts thereof, including tantalate. 37. The method of claim 36, wherein the method comprises:   38. 34. The method of claim 33, wherein said agent is an NSAID.   39. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof Claim 38, characterized in that it is phenene, naproxen or diclofenac. The method described.   40. The method of claim 39, wherein the NSAID is ketoprofen. Law.   41. A method for preparing an orally administrable unit dosage form of a medicament, comprising: The method is sufficient to provide sustained release of the drug to the subject to be administered. Pharmaceutically acceptable hydrocolloids and other excipients obtainable from such plants. A therapeutically effective amount of a drug.   42. Wherein the unit dosage form is   (A) from about 20% to about 90% by weight of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable higher plant obtainable; Powdered hydrocolloid rubber,   (B) from about 5% to about 30% by weight of another drug that assists in sustained release of the drug. Excipients that are acceptable as   (C) a therapeutically effective amount of a drug that can be absorbed in the GI tract; 42. The method of claim 41, comprising:   43. The powdered hydrocolloid rubber is guar rubber, tragacanth rubber, With stobian gum, karaya gum, or mixtures thereof 43. The method of claim 42, wherein:   44. The hydrocolloid rubber has a median particle size of less than 150 microns. 42. The method of claim 41, wherein the method comprises:   45. The said hydrocolloid rubber is galactomannan, The claim characterized by the above-mentioned. 41. The method according to 41.   46. 46. The method of claim 45, wherein said rubber is guar gum.   47. The other excipient is a cellulose derivative, MW about 600,000 to about 8,000,000 poly. Oxyethylene polymer, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, or it 46. The method of claim 45, wherein the mixture is a mixture thereof.   48. The other excipients include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives selected from propyl cellulose and ethyl cellulose, or MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer 48. The method of claim 47, wherein   49. Wherein the other excipient is hydroxypropyl methylcellulose. 49. The method according to claim 48, wherein   50. The other excipient is MW about 600,000 to about 8,000,000 polyoxyethylene polymer. 49. The method of claim 48, wherein   51. The method of claim 47, wherein the other excipient is colloidal silica. The method described.   52. The drug is relatively water-soluble and the weight of the drug relative to the hydrocolloid rubber 47. The method of claim 46, wherein the ratio is between about 1: 2 and about 1: 5.   53. The drug is relatively water-insoluble and the weight of the drug on the hydrocolloid rubber is high. Characterized in that the quantity ratio is from about 1: 1 to about 5: 1 The method of claim 46.   54. The drug may be a calcium channel blocker, an antidepressant, an antitussive, Stamin, decongestant, β-adrenergic receptor antagonist, anesthesia Analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), CNS stimulants, psychoactive drugs, antidepressants, 42. The method according to claim 41, which is a bronchodilator.   55. The drug, diltiazem, verapamil, nifedipine, nicardipine, A calcium selected from nimodipine and their respective pharmaceutically acceptable salts 55. The method of claim 54, wherein the method is an um channel blocker.   56. The unit dosage form is a tablet, the drug is diltiazem / hydrochloric acid, The hydrocolloid rubber is guar gum, and the other excipient is carboxy. Propyl methylcellulose or MW about 8,000,000 polyoxyethylene polymer The method of claim 55, wherein the method comprises:   57. The drug is a decongestant, an antihistamine, or a mixture thereof. 55. The method of claim 54, wherein:   58. The decongestant is phenylephrine, chlorpheniramine, pyrilamine , Phenylpropanolamine, dexcyclolpheniramine, phenyltoxami , Phenindamine, oxymetazoline, metascoparamine, pseudoephed Phosphorus, brompheniramine, carbinoxamine and hydrochloride, male And their respective pharmaceutically acceptable salts, including tantalate. And antihistamines are terfinazine, diphenhydramine, hydroxy Cydin, clemestine, metazirazine, promethazine, and hydrochloride , Malates, and their pharmaceutically acceptable salts, including tannates. Claims characterized by 60. The method according to item 57.   59. 55. The method of claim 54, wherein said agent is an NSAID.   60. The NSAID is ketoprofen, aspirin, indomethacin, ibuprof Claim 59, characterized in that it is phenene, naproxen or diclofenac. The method described.   61. 7. The method of claim 6, wherein the NSAID is micronized ketoprofen. The method according to 0.   62. After combining the drug, hydrocolloid and other excipients, the combination The tablet is compressed to form a tablet, the tablet is reduced to a particle size of about 400-500 microns, 43. The method of claim 42, wherein the resulting particles are compressed to form a tablet. Law.
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