【発明の詳細な説明】
肝臓及び胆嚢用Ｘ線診断薬剤としての金属錯体の使用
この発明は、レントゲン放射による肝臓及び胆嚢のＸ線診断、とくにコンピュ
ータ断層撮影法における金属錯体の使用に関する。
病巣性の肝臓病、とくに肝臓転移及び肝臓腫瘍を早期に見分けることは、腫瘍
学の診断において最も重要な問題の一つである。このために４種の画像表示法が
使用に供されている：すなわち、シンチグラフィー、超音波検査法、コンピュー
タ断層撮影法及び磁気共鳴断層撮影法である。いずれの方法にも、特徴的な長所
と短所があり、今日の水準に合わせてみると、それ自体として最適な方法はなく
、いずれも、実際面では、特徴と和合性のある静脈投与造影剤の存在があってこ
そ実用に供される〔Harned，R.K.，Chezmar.，J.L.，Nelson，R.C.:Imaging of
patients with potentially resectable hepativ neoplasms．AJR 159，1191-11
94(1992)]。
シンチグラフィーは、立体分解能が少なく、放射性医薬品としての特殊性が十
分でないか、又は強すぎる（わずかな腫瘍種だけに使用される）ために、その利
用が制限され、先に挙げた総説的記事の話題にならない。超音波検査法は、現在
、同様に、堅固で病巣性の肝臓病の変化を、十分に信頼して検査できる技術では
ないが、これは音響的性質によって健康な細胞組織と区別することが、しばしば
、不十分であることによる。術間に肝臓を摘出し、高周波音響ヘッドを使用する
ことにより、初めて、肝臓組織の比較的小さな傷部が検出される。磁気共鳴断層
撮影法（ＭＲ）は、肝臓全体を良好な立体分解能で、測定方式に応じては組織を
よく細分化して、把握できる状況にもある。ＭＲについては、静脈内投与の和合
性がよく、効
果的な造影剤の試験が、病院で行われており、造影剤によって、画像表示方法の
効用がさらに向上することになる。しかしながら、これとて欠点があり、高解像
性の測定が、数分間も持続するために、人体が人為的に動き、そして機器自体の
コスト高によって、その有効性に制限が付けられる。
コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）は、肝臓診断にとって本来理想的な技術であ
る。最新の機器を使用すると、肝臓全体の様子が、優れた立体分解能のもとで、
約３０秒で把握される。個々の肝臓層には約１秒を要するので、呼吸と蠕動によ
る体の動きは、さして大きな問題にはならない。ＣＴのコストは、あきらかにＭ
Ｒよりも低い。いずれにしても組織密度に対する分解能が低い欠点は、造影剤に
よって補わなければならない。今日、病院で使用される造影剤には、次ぎの機能
面での可能性が存在する：
１．造影剤は、迅速にして高い用量（５０〜２００ｇ）で静脈内に注射又は注入
される。数分すると、個々の場合において、傷部と正常細胞組織の間にコントラ
スト差ができるが、これは灌流、組織の相対的血液体積及び細胞外空間の差異に
基づく。造影剤が、不均一に分布する時間帯を診断に利用できるのは、上記の最
新式高速ＣＴだけである。
２．少なくとも１２０ｇの通常の尿路造影用造影剤を投与して４〜６時間後に、
造影剤が入った健康な肝臓実質と、通常は造影剤が入らない病巣性肝臓傷部との
間のコントラストが強くなるが、これは、多くの患者のうちごく僅かの層だけに
言えることである。このように晩発スキャンと言われる技術は、信頼性と情報量
の面からいかにも不十分であり、日常的には使用されない。
３．動脈の門脈造影法を行う場合は、カテーテルを、例えば、腸間膜動脈に導入
し、次ぎに患者をＣＴ装置に導き、約１５０ｍｌの造
影剤が注入されている間にスキャンを行わなければならない。この技術は、侵入
性で、時間を要し、高価であるが、現在では、肝臓転移の存在と局在に対して最
も確実な情報を与えるものである。この情報は、転移部の切除可能性を決めると
きに決定的な意味をもつ。従って動脈の門脈造影を行うＣＴは、経費を要しても
、術前に定常的に実施される。
上記の問題が発生するのは、現在使用されるＸ線造影剤が、それ自体、尿路造
影用製品であり、肝臓には蓄積しないことによる。それにもかかわらず多少のコ
ントラストを生じさせるために、短時間ではあるが、非常に大量の造影剤を、血
液流によって肝臓に溢れさせたり（ダイナミックスキャン）、又は遅い時点で一
部の患者層の肝臓実質に見出される１〜２％の造影剤を利用する試みがなされて
いる（晩発スキャン）。
病巣性肝臓傷部に対して改良された造影剤が要望されることは、容易に理解で
きるが、これは、現存の方式が、機能に薄く、高価で、又は患者に負荷をかける
からである。従って、過去何１０年の間、静脈内投与を行う肝臓用に特定したＸ
線造影剤を、開発する幾多の試みがなされてきた。試験された数多の製剤のうち
から数種だけを挙げよう（表１〜２も参照のこと）：トロトラスト（酸化トリウ
ムのコロイド懸濁液）は、肝臓に使用して優れたコントラスト効果こそあったが
、排泄がなされなかった。α線放射性トリウムは、何１０年もの間、肝臓腫瘍の
対象になった。シェーリング社は、１９４０年、製剤としてヘパトセレクタンを
市場に出したが、これは三ヨウ素化したオイルの極微滴エマルションである。こ
の薬剤は、急性副作用のために市場から回収されねばならなかった。他の会社及
び研究グループからも、続いて製品（EOE-13、AG-60-99 など）が出されたが、
すでに臨床試験の間に、同じような問題によって中断
された。
すべての個々の調剤（懸濁液、エマルション、リポソーム）には、多くの製剤
上の問題に加えて、Ｘ線診断用として高用量（５〜２０ｇ）で使用するときに、
回避が困難で、特徴的な副作用を引き起
す欠点がある。従って、７０年代と８０年代の始めには、ＣＴ検査が十分な程度
に、肝臓に蓄積される水溶性Ｘ線造影剤を見出すべくたいへんな努力がなされた
。このような物質には、１分子あたり６つまでのヨウ素原子が存在し、従っても
ちろんのこと一部の動物試験では大きな効果を示し、和合性もよかった。個々の
動物種では、効果の大きな差異が顕著にみられた。しかしながら、ヨウ素を含む
水溶性造影剤を、ヒトに用いても、今日までに、肝臓内の濃度が、ＣＴの進歩を
有望視させるような濃度に達した物質はなかった。失敗に終わった多くの実験に
ついて特徴的な実例を記載した出版物を
H.-J.，Water-solublecontrast agents for computed tomography of the liver
: experimental studies in dog．Amiel(edt.): Contrast media in radiograph
y，Lyon 1981，Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982，320-323
頁，表１。この場合にも、多くの動物種と比べてヒトの肝臓のコントラストは十
分な値に達していない。
イオトロキシナート、及びイオグリカマートのような静脈用胆管造影剤は、選
択的に肝臓内に蓄積する。それにしても、この過程には容量に大きな制限がある
。ヨウ素５μｇ／血漿１ ml に相当する濃度では、肝臓内では、まだ５倍の濃度
が得られ、ヨウ素50μｇ／血漿１ ml では、辛うじて２倍、ヨウ素 500μｇ／血
漿１ ml においは、肝臓内濃度が、血漿内濃度よりも明らかに低くなり、このた
めに診断学的価値が著しく低下する。これは、蓄積活性の組織と単なる灌流との
差別化ができないことによる。しかし、コンピュータ断層撮影法において十分確
実に識別できるのは、約１ mg／ml の
logie beim Tier．Drug．Res．28，2143-2149(1978)〕。
従って確実に言えるのは、水溶性に優れ、そのために良好な薬理的特徴を示し
、安定性、和合性、特殊性、そして高くない用量で効果がでるＸ線造影剤が要望
され、今まで何十年かけて努力しても、１つの製品も市場に出ないか、又は臨床
試験で有望視される研究があることだけである。これらの製剤を見出すことの困
難性は、動物実験の試験から、肝臓への採取、蓄積、排泄について種との関連性
予測が難しいことにあり、動物試験の所見も、ヒトに用いると幾多の失望的な結
果を与えているので、その結果を、薬剤物質又は薬剤等級の適否判定の指標にす
ることができない。
磁気共鳴断層撮影用の金属含有造影剤は、Ｘ線も吸収する。従って個々の場合
について、この物質を、コンピュータ断層撮影に使用することが試みられた（Sc
Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT，J.Comput.Assist.Tomogr．
18，634-636(1994))。考慮すべきは、ヨウ素化したＸ線造影剤が、３つ又は６つ
のヨウ素原子を含むのに対し、今までに利用された金属錯体は、分子中にコント
ラストを与えるただ１つの金属原子を含むにすぎない、ことである。いくつかの
金属イオンには、ヨウ素よりも高い作用効果があるにもかかわらず（Zwicker，C
.，Langer，M.，Langer，R.，Keske，U．Comparison of iodinated and noniodi
nated contrast media in computed tomography．Invest.Radio．26，162-164(1
991))、ヨウ素化された造影剤が、今までに著しい徴候のもとに金属キレートに
よって置き換えられた例がない。
金属キレートを、Ｘ線造影剤として使用するときの本質的な欠点は、Ｘ線を吸
収する元素の分子内含有量が、本質的に少ないことにある（ヨウ素化Ｘ線造影剤
：ヨウ素原子３〜６つ、ＭＲ造影剤：金属イオン１つ／分子）。金属錯体は、相
応してコントラストの付与が弱いので、レントゲン線を使用した実験研究だけに
使用されていた。ＭＲでは、低濃度の金属イオンで十分であるが、これは、金属
イオンが、迅速に交換する水のプロトンに影響を与えるためであり、一方、Ｘ線
の場合には、金属自体が、可視画像化されなければならないからである。
この発明出願の課題は、従って、画像表示による診断への適性が知られている
薬剤物質から、金属キレートに基づいて、肝臓又は胆管のＸ線診断、とくにコン
ピュータ断層撮影用の造影剤を製造するために適切な薬剤物質を選ぶことにある
。
この課題は、この特許請求項に特徴づけられる発明によって解決される。従っ
て、発明は、特許請求項に特徴づけられる対象に関する。
原子番号４４〜５１又は５６〜８３の金属及び錯体形成剤から成る金属錯体は
、肝臓及び胆管用の、画像コントラストを強めるコンピュータ断層撮影に使用す
る造影剤を製造するために適していることが見出された。
ここで関係する一般式Ｉ：
エラー！ フィールド機能の作動による対象式の設置不可能
（Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号４４〜５１もしくは５６〜８
３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、
残基Ｒ1の１つは、式−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−（Ｏ）r−Ｒ2の残
基を表わし、ここで芳香族環は、オルト、メタ又はパラの位置で置換されてよく
、そして他の残基Ｒ1は水素原子を表わし、
Ｒ2は、１〜６つの炭素原子及び０〜２つの酸素原子から成る炭化水素残基、
フェニル残基もしくはベンジル残基又は水素原子を表わし、そして
ｒは、数０又は１を表わし、
式中、カルボキシル基は、アミドとしても存在してよい）
の化合物は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的に和合性を有す
るカチオンと組合される。
一般式Ｉの残基Ｒ1として、置換されたベンジル残基が使用されるが、例えば
、メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベンジル残基、ブ
トキシベンジル残基、ペントキシベンジル残基、ベンジルオキシベンジル残基、
メチルベンジル残基、エチルベンジル残基、プロピルベンジル残基、ブチルベン
ジル残基、ペンチルベンジル残基及びベンジルベンジル残基などがある。優先さ
れる残基Ｒ1は、エトキシベンジル残基及びブチルベンジル残基である。ベンジ
ル残基の置換基は、２−、３−、又は４−の位置、すなわちオルト、メタ又はパ
ラの位置に入ることができる。ここでオルト及びパラ位の置換基が優先され、と
くにパラ位の残基が優れている。
残基Ｒ1は、３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル
）−ウンデカン二酸の４又は５の位置に入ることができ、ここで４位が優先され
る。他の位置のＲ1は、そのつど水素原子を表わす。
酸素を含むような基が優れる（ｒ＝１）。とくに優先されるのはエトキシベン
ジル残基である。
化合物は、残基Ｒ2として、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル残基を含むこ
とができ、例えば、メチル残基、エチル残基、プロピル残基、ブチル残基、ペン
チル残基、又はヘキシル残基である。ここでＣ3〜Ｃ6−アルキル残基は、直鎖も
しくは分枝であってよく、例えば、イソプロピル残基、イソブチル残基、ｔ−ブ
チル残基、ネオペンチル残基又はイソヘキシル残基がある。アルキル残基は、一
方、２つまでの酸素原子を含んでもよく（ここでペルオキソ化合物はもちろん考
慮しない）、例えば、エトキシエチル残基、（（エトキシ−）エトキシ）エチル
残基又はメトキシプロピル残基がある。
金属イオンのなかではランタノイドが優れている。実際の条件で測定（実施例
８参照）すると、ホルミウム、エルビウム及びイッテルビウムが、ＭＲで通常使
用される元素ガドリニウム及びジスプロシウムよりも優れていることが分かった
が、ツリウムは、価額が高いので経済的観点からして適性が少ないように見える
が、基本的には同様に適している。しかしながら、他の元素も同じように使用す
ることができる。とくにルテチウム、プラセオジム、セリウム、ハフニウム、鉛
及びビスマスのキレート化合物も、とくに優れた性質を示す。
カルボキシル基は、アミドとしても存在してよく、例えば、アルキルアミド基
もしくはジアルキルアミド基があり、ここでアルキル基は１〜４つの炭素原子を
示し、又はモルホリド基が挙げられる。アミド官能基は、カルボキシル官能基と
は反対に、負には帯電しない。その結果、カルボキシル官能基が、アミド官能基
に変化するときに錯体の帯電が変わる。通常は、非常に多くのカルボキシル官能
基が、アミド官能基に変化し、このためにたかだか電気的に中性な錯体が生成す
る。
生理的に和合性を示すカチオンとしては、例えば、ナトリウム（＋）、カルシ
ウム（２＋）、マグネシウム（２＋）及び亜鉛（２＋
）、並びに次ぎに示す有機塩基の有機カチオン：メグルミン、グルコサミン、ア
ルギニン、オルニチン、リシン、２−アミノ−１、３、４−ブタントリオール及
びエタノールアミンが挙げられる。
発明の使用に対しては、とくに次ぎの化合物が極めて適している：
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のセリウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメ
チル）−５−｛４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝
−ウンデカン二酸のイッテルビウム錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
２−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（
４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体、
● ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチ
ル）−４−（４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体
並びにその塩及びアミド。
発明の化合物の製造は、専門家によく知られる。いくつかの物質とその製造に
ついては、とくに欧州特許 EP 0 405 704 及び米国特許 US 4,880,008 に記載さ
れる。本特許文書の実施例においても可能な製造方法が記載されるが、専門家は
、所望する化合物を得るために、要望に応じて本方法を変形することができる。
上記の金属錯体は、殺菌された水溶液の形態で使用に供せられることが好まし
い。溶液は、Ｘ線を吸収する金属錯体のほかに、通常の薬剤で使用される助剤、
例えば、緩衝剤、塩基、酸、安定剤、可溶化剤、浸透圧と粘度の調整物質、薬理
効果をもつ添加剤を含有し、並びにカルシウム（２＋）、マグネシウム（２＋）
及び亜鉛（２＋）のような結合が弱く、生理的和合性のある遊離の錯体形成剤又
はその塩／錯体を、重金属イオンの排泄をよくするために過剰に含有してよい。
これに適する物質及びその濃度範囲は、専門家に知られ、乃至は文献から得るこ
とができる。
金属錯体は、コントラストを与える金属イオンに関して、好ましくは 0.1〜1.
0 モルの濃度で使用する。要求項目と該当化合物の溶解度に応じて、これより高
い濃度でも、低い濃度でも可能である。肝臓のコントラストを高めるための用量
は、体重１ｋｇあたり、約 0.1〜1.5 mmol,，好ましくは 0.2〜0.6 mmol の範
囲にある。
投与は、医学で通常用いる方法による。優先される方法は、約１〜３０分の時
間内の静脈への注入又は注射である。
驚くべきは、分子あたりの線量吸収効果の面からして、明らかにより悪い結果
を仮定していた金属キレートを、肝臓のコンピュータ断層撮影で初めてヒトに用
いたところ、Ｘ線が完全に満足されるま
で吸収され、このとき特色のないヨウ素化Ｘ線造影剤のように、非常に高い用量
で薬剤を使用する必要性がまずない、ことである。同時に分かったことに、肝臓
への蓄積が迅速に行われ、コンピュータ断層撮影による診断で、十分長く持続す
ることがある。投与は、非侵入的（例えば、静脈内）に行われる。和合性は、必
要な用量範囲（上記参照）において非常に良好である。
総合的にみて確実に言えるには、ここに記載した等級の物質は、ヒトの肝臓に
用いて特徴ある蓄積が、初めて達成され、このために今日利用されているコンピ
ュータ断層撮影の技術によって有用な診断情報が得られる、ことである。
この所見は、次ぎのことから、いっそう驚異的であることが分かる：
◆ この目的のために何１０年も製剤を求めたが、達せられなかった、
◆ ヨウ素化したＸ線造影剤は、理論的に要求されるあらゆる分子的性質を備え
、コントラストを付与する元素が、分子内に実質的に高い含量で存在していても
、要求項目が満足されていない、
◆ 薬剤を発明により使用すると磁気共鳴断層撮影法よりも１０倍の高用量を必
要とするが、生理的和合性の欠如があってはならない、
◆ ヒトの肝臓に発明の薬剤を使用して達する濃度は、すでに非常に多くの古典
的ヨウ素化Ｘ線造影剤でも得られているが、これを利用してもコンピュータ断層
撮影法で病巣性肝臓の変化の診断が改善されることがない、
◆ 従来の動物実験の所見から、肝臓のコンピュータ断層撮影を行うときに、コ
ントラストを強める造影剤の適性が全く信頼でき
ないものと見られていた。
次ぎの実施例は、発明を明らかにするものであるが、これによって発明の対象
が限定されるものではない。実施例１
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−（４
−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体
ａ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−５−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル（DOS 3710730）16.7 g（21.4 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 50 mlに溶かして、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナトリウム
0.94 g（23.5 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５分攪拌
し、次ぎにヨウ化エチル 3.74 g（24.0 mmol）を加え、反応温度を室温まで高め
、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して何回も炭酸水
素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、ヘキサン／ジエチルエー
テル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生
成物を含む分別成分を合わせて蒸発濃縮する。
収量：16.4 g（理論値の94.8％）、無色の油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78
実験値：炭素 63.77 水素 9.28 窒素 5.13
ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体
実施例ａ）によって製造した化合物 16.1 g（20 mmol）を、テトラヒドロフラ
ン 50 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 60 mlを加え、２時間６０℃
で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節して回転蒸発器で強く濃縮して、残分
を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ+型
）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾
燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。ペンタ酸を、水 250 mlに採取して酸
化ルテチウム 3.98 g（10 mmol）を加える。懸濁液を、３６時間１００℃で攪拌
して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダ溶液を加えてｐＨを 7.3に調節
する。引き続いて活性炭 1.6 gを加えてから、溶液を８０℃で１時間攪拌して濾
過する。濾過液を凍結乾燥すると無色の固形物が得られる。
収量：14.1 g（理論値の94.8％）
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 37.16 水素 3.80 窒素 5.65 酸素 23.67
実験値：炭素 37.03 水素 3.94 窒素 5.51
計算値：ルテチウム 23.53 ナトリウム 6.18
実験値：ルテチウム 23.38 ナトリウム 5.90実施例２
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（２
−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ヒドロキシフェニル〕−アラニ
ン−メチルエステル
ｏ−チロシン（２−ヒドロキシフェニルアラニン、Heraeus 製）9.5 g（52.4
mmol）を、メタノール 48 mlに懸濁し、氷浴で冷却してチオニルクロリド7.6 ml
（105 mmol）を滴下しながら加える。１時間後に沈殿を還流の温度に加温して３
時間攪拌する。引き続いて一夜室温で攪拌する。蒸発濃縮して乾燥し、残分を、
メタノールに採取して蒸発濃縮し、この過程を２回繰り返す。水 50 mlに採取し
て、1.5ノルマルの炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを8.5 に調節し、ｐＨをコ
ントロールしながらクロロギ酸ベンジルエステル22.1 ml（63 mmol）を添加する
。室温で４時間撹拌し、有機物相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。蒸発濃縮してから残分を、シリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチルエステ
ル）のクロマトグラフィーにかける。
収量：13.5 g（理論値の78.2％）、無色の油、除々に結晶化する分析（溶媒を含
まない物質に関する）：
計算値：炭素 65.64 水素 5.82 窒素 4.25 酸素 24.29
実験値：炭素65.57 水素 5.68 窒素 4.30
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−エトキシフェニル〕−アラニン
−メチルエステル
実施例ａ）のオルト−フェノール 10.2 g（31 mmol）を、４０℃でＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド 6 mlに溶かし、炭酸カリウム 9.2 g(66.5 mmol)及び水 0.3
ml を加える。引き続いて硫酸ジエチル 5.7 ml（43.4 mmol）を滴下して 3.5時
間攪拌する。アンモニア6.6 mlを加えて付加物を１時間放置する。次ぎに少量の
水を加えてｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。有機物相を、分離し、
希硫酸と水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過後に蒸発濃縮して、残分
を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
収量：8.2 g（理論値の74％）、無色の油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 67.21 水素 6.49 窒素 3.92 酸素 22.38
実験値：炭素 67.09 水素 6.53 窒素 3.77
ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−エトキシベンジル〕−２−アミ
ノエタノール
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−エトキシフェニル〕−アラニン−
メチルエステル（実施例ｂ）7.9 g(22 mmol)を、ｔ−ブチルメチルエーテル 63
mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム 1.1g(30.1 mmol)を加える。５℃において
メタノール 15 mlを加え、温度を一定にして５時間攪拌する。引き続いて酢酸 1
.5 ml をテトラヒドロフラン 5mlに溶かして添加し、水 9 ml を加えて室温で１
０分攪拌する。有機物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。乾燥剤を吸引濾過し、濾過液を蒸発濃縮し、残分を、精製のためにシリカゲル
のクロマトグラフィーにかける。
収量：7.25 g（理論値の100％）、無色の油、急速に結晶が析出する
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 69.28 水素 7.04 窒素 4.25 酸素 19.43
実験値：炭素 69.32 水素 7.00 窒素 4.18
ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−エトキシベンジル〕−１、４、
７−トリアザヘプタン二塩酸塩
実施例ｃ）のアルコール 7.2 g(22 mmol)を、テトラヒドロフラン 18 mlに溶
かして室温でトリエチルアミン 4.9 ml（35 mmol）を加える。塩化メタンスルホ
ン酸 2.54 ml（32.6 mmol）を、テトラヒドロフラン 2 ml に溶かして２０℃に
おいて６時間攪拌する。引き続きエチレンジアミン 22.2 g(330 mmol)を３０℃
と４５℃の間の温度において滴下する。温度を５０℃に上げて、付加物を４時間
攪
拌する。次ぎに反応混合物を蒸発濃縮して、残分を、酢酸エチルエステルに採取
して水で洗浄する。有機物相を、氷浴で冷却して濃塩酸を加える。生成した沈殿
を、吸引濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥する。
収量：7.5 g（理論値の76.7％）、無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 56.76 水素 7.03 塩素 15.95 窒素 9.45
酸素 10.80
実験値：炭素 56.62 水素 7.11 塩素 15.80 窒素 9.36
ｅ）２−〔２−エトキシベンジル〕−１、４、７−トリアザヘプタン二塩酸塩
実施例ｄ）のＺ−保護型アミン 7.2 g(16.2 mmol)を、メタノール 72 mlのな
かに懸濁して、活性炭上のパラジウム（１０％）1.08 g 及び水 0.5 ml を加え
て、常圧下の室温で水素化する。水素の吸収がなくなってから触媒を濾過して、
濾過液を、蒸発濃縮する。
収量：4.9 g（理論値の97.5％）、無色の固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 50.33 水素 8.12 塩素 22.85 窒素 13.54
酸素 5.16
実験値：炭素 50.17 水素 8.34 塩素 23.11 窒素 13.40
ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−４−（２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル
炭酸カリウム 11.2 g（81.5 mmol）を水 11 mlに溶かし、３５℃においてトリ
アミン（実施例ｅ）4.8 g（15.5 mmol）を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエス
テル 12.5 ml(85.3 mmol)を滴下添加して、付加物を７時間６５℃で攪拌する。
室温で１８時間攪拌してか
ら、反応混合物に水を加え、酢酸エチルエステルを用いて振盪する。有機物相を
、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発濃縮して、残分を、シリカゲル（塩化メチレン
／メタノール）のクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、蒸発
濃縮すると、ペンタエステルが淡黄色の油として得られる。
収量：11.9 g（理論値の95％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78
実験値：炭素 64.05 水素 9.23 窒素 5.07
ｇ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸
実施例ｆ）のペンタエステル 11.75 g(14.5 mmol)を、メタノール 86 mlに溶
かし、水7.1 mlに溶かした水酸化ナトリウム 4.65 g(116.3 mmol)を加えて反応
させる。４時間、６５℃で攪拌し、引き続いてメタノールを蒸発させて、水を添
加してから再度蒸発濃縮する。水に採取して酸性のイオン交換体でｐＨを 1.8に
調節する。交換体を濾過してから水溶液をさらに濃縮し、ペンタ酸を、分取ＨＰ
ＬＣ（水／メタノール／ｐＨ 2.5）にかけて精製する。生成物を含む分別成分を
、蒸発濃縮、再度、水へ採取し、そして凍結乾燥を行う。
収量：4.9 g（理論値の64％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 52.37 水素 6.31 窒素 7.97 酸素 33.36
実験値：炭素 52.19 水素 6.46 窒素 7.88
ｈ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム
錯体
実施例ｇ）のペンタ酸 3.72 g（7.05 mmol）を、６０℃で水 19mlに溶かし、
炭酸イッテルビウム 1.85 g（3.53 mmol）を少量ずつ加える。錯体形成が終了し
てから濾過して、ｐＨを 7.0に調節し、活性炭 0.2 gを添加して１０分間１００
℃で攪拌し、改めて濾過、そして濾過液の凍結乾燥を行う。
収量：4.6 g（理論値の88％）、無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 37.26 水素 3.81 窒素 5.67 酸素 23.74
実験値：炭素 37.13 水素 4.02 窒素 5.55
計算値：イッテルビウム 23.34 ナトリウム 6.20
実験値：イッテルビウム 23.18 ナトリウム 5.87実施例３
ａ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジメグルミン塩のイッテルビウム
錯体
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、実施例８ｂ） 2.9 g
（5.5 mmol）を、水20 ml のなかに懸濁して６０℃において炭酸イッテルビウム
1.45 g（2.75 mmol）による錯体形成を行う。反応が終了してから付加物を、メ
チルグルカミンで中和する。濾過、そして濾過液の凍結乾燥を行うと金属錯体が
得られる。
収量：5.7 g（理論値の95.3％）、無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 40.85 水素 5.93 窒素 6.44 酸素 30.88
実験値：炭素 40.67 水素 6.08 窒素 6.17
計算値：イッテルビウム 15.90
実験値：イッテルビウム 15.62
ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジ−（２−アミノ−１、３、４−
ブタントリオール）塩のイッテルビウム錯体
錯体酸を、２−アミノ−１、３、４−ブタントリオールで中和すると、実施例
ａ）類似の方法で標記の化合物が得られる。
ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のセリウム錯体
リガンド（EP 0405704、実施例８ｂ）を、炭酸セリウムと反応させ、カセイソ
ーダで中和すると、実施例ａ）類似の方法で標記の化合物が得られる。
ｄ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム
錯体
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、実施例８ｂ）2.1 g（4
mmol）を、水15 ml のなかに懸濁して６０℃において炭酸イッテルビウム 1.05
g(2 mmol)による錯体形成を行う。錯体形成が終了してから付加物を、１Ｎカセ
イソーダで中和する。錯体溶液を濾過し、濾過液を、凍結乾燥すると標記の化合
物が得られる。
収量：3.0 g（理論値の100％）、無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 37.26 水素 3.81 窒素 5.67 酸素 23.74
実験値：炭素 37.14 水素 4.11 窒素 5.50
計算値：イッテルビウム 23.34 ナトリウム 6.20
実験値：イッテルビウム 23.22 ナトリウム 5.94
ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、実施例８ｂ）3.0 g（5
.7 mmol）を、水15 ml のなかに懸濁し、９５℃において酸化ルテチウム 1.07 g
(2.7 mmol)による錯体形成を行う。錯体形成が終了してから付加物を、１Ｎカセ
イソーダで中和する。溶液を濾過し、濾過液を凍結乾燥すると標記の化合物が得
られる。
収量：3.9 g（理論値の92％）、無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 37.16 水素 3.80 窒素 5.65 酸素 23.67
実験値：炭素 37.02 水素 4.01 窒素 5.53
計算値：ルテチウム 23.53 ナトリウム 6.18
実験値：ルテチウム 23.36 ナトリウム 5.87
類似の方法によって、相当するビスマス錯体（炭酸酸化ビスマスから）、ハフ
ニウム錯体（水酸化ハフニウムから）、鉛錯体（炭酸鉛から）、ランタン錯体（
炭酸ランタンから）、ジスプロシウム錯体（酸化ジスプロシウムから）、エルビ
ウム錯体（炭酸エルビウムから）、テルビウム錯体（炭酸テルビウムから）、ホ
ルミウム錯体（炭酸ホルミウムから）及びプラセオジム錯体（炭酸プラセオジム
から）、を得ることができる。実施例４
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル
）−４−（２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリ
ニウム錯体
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ブトキシフェニル〕−アラニン
−メチルエステル
実施例２ａ）のオルト−フェノール 5.0 g(15.2 mmol)を、４０℃でＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド 4 ml に溶かし、炭酸カリウム4.5 g(31.1 mmol)及び水 0
.2 ml を添加する。引き続いてｎ−ブチルブロミド 2.1 g(15.5 mmol)を滴下添
加して５時間攪拌する。アンモニア 3.2 ml を加えて付加物を１時間放置する。
次ぎに少量の水を加えて、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。有機物
相を、分離し、希硫酸と水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過後に蒸発
濃縮し、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
収量：4.7 g（理論値の80.2％）、無色の油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 68.55 水素 7.06 窒素 3.63 酸素 20.75
実験値：炭素 68.42 水素 7.18 窒素 3.59
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−ブトキシベンジル〕−２−アミ
ノエタノール
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ブトキシフェニル〕−アラニン−
メチルエステル（実施例ａ）3.9 g(11 mmol)を、ｔ−ブチルメチルエーテル 30
mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム0.55 g（15 mmol）を加える。３℃におい
てメタノール 8 mlを加え、温度を一定にして５時間攪拌する。引き続いて酢酸
0.8 ml をテトラヒドロフラン３mlに溶かして添加し、水 5 ml を加えて室温で
１０分攪拌する。有機物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。乾燥剤を、吸引濾過し、濾過液を蒸発濃縮し、
残分を、精製のためにシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。
収量：3.4 g（理論値の86.5％）、無色の油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 70.56 水素 7.61 窒素 3.92 酸素 17.90
実験値：炭素 70.43 水素 7.60 窒素 4.07
ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−ブトキシベンジル〕−１、４、
７−トリアザヘプタン二塩酸塩
実施例ｂ）のアルコール 3.1 g（8.8 mmol）を、テトラヒドロフラン 8 ml に
溶かして室温でトリエチルアミン 2.0 ml（14 mmol）を加える。塩化メタンスル
ホン酸 1.02 ml（13 mmol）を、テトラヒドロフラン 1ml に溶かして２０℃にお
いて５時間攪拌する。引き続きエチレンジアミン 8.9 ml(132 mmol)を、３５℃
と４５℃の間の温度において滴下して加える。５０℃に加温して付加物を３時間
攪拌する。次ぎに反応混合物を蒸発濃縮して、残分を、酢酸エチルエステルに採
取して水で洗浄する。有機物相を、氷浴で冷却し、濃塩酸を加える。生成した沈
殿を、吸引濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥する。
収量：3.8 g（理論値の91.4％）、黄みの固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 58.47 水素 7.47 塩素 15.01 窒素 8.89
酸素 10.16
実験値：炭素 58.28 水素 7.24 塩素 14.93 窒素 8.73
ｄ）２−〔２−ブトキシベンジル〕−１、４、７−トリアザヘプタン二塩酸塩
実施例ｃ）のＺ−保護型アミン3.6 g（8.1 mmol）を、メタノール 35 mlのな
かに懸濁して、活性炭上のパラジウム（１０％）0.4 g及び水 0.3 ml を加えて
、常圧下の室温で水素化する。水素の吸
収がなくなってから触媒を濾過して、濾過液を蒸発濃縮する。
収量：2.4 g（理論値の87.6％）、黄みの固形物
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 53.25 水素 8.64 塩素 20.96 窒素 12.42
酸素 4.73
実験値：炭素 53.08 水素 8.72 塩素 21.23 窒素 12.29
ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−４−（２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル
炭酸カリウム 5.3 g(38.8 mmol)を、水 5 ml に溶かし、３５℃においてトリ
アミン二塩酸塩（実施例ｄ）2.3 g(7.4 mmol)を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチ
ルエステル 5.9 ml(40.6 mmol)を滴下して、付加物を、８時間６０℃で攪拌する
。室温で１５時間攪拌してから反応混合物に水を加え、酢酸エチルエステルで振
盪する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発濃縮して、残分を、シリカ
ゲル（酢酸エチルエステル／アセトン）のクロマトグラフィーにかける。生成物
を含む分別成分を、蒸発濃縮するとペンタエステルが、無色の油として得られる
。
収量：5.3 g（理論値の85.7％）
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 64.64 水素 9.28 窒素 5.03 酸素 21.05
実験値：炭素 64.77 水素 9.34 窒素 4.88
ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸
実施例ｅ）のペンタエステル 5.11 g(6.3 mmol)を、メタノール 40 mlに溶か
し、水3.1 mlに溶かした水酸化ナトリウム 2.02 g（50.6 mmol）を加えて反応さ
せる。３時間、５５℃で攪拌し、引き続
いてメタノールを蒸発させ、水を添加して、再度蒸発濃縮する。水に採取し、酸
性のイオン交換体によりｐＨを1.9 に調節する。交換体を濾過してから水溶液を
さらに濃縮し、ペンタ酸を、分取ＨＰＬＣ（水／メタノール／ｐＨ 2.8）にかけ
て精製する。生成物を含む分別成分を、蒸発濃縮、再度、水への採取、そして凍
結乾燥を行う。
収量：2.9 g（理論値の82.8％）、無色の凍結乾燥体
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 54.05 水素 6.71 窒素 7.56 酸素 31.68
実験値：炭素 53.91 水素 6.76 窒素 7.39
ｇ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
（２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯
体
実施例ｆ）のペンタ酸 2.48 g(4.7 mmol)を、８５℃で水 20 mlのなかに懸濁
して酸化ガドリニウム 0.85 g(2.35 mmol)を少量ずつ加える。錯体形成が終了し
てから濾過してｐＨを 7.2に調節し、活性炭 0.2 gを加えて１０分間、９０℃で
攪拌し、改めて濾過、そして濾過液を凍結乾燥する。
収量：3.5 g（理論値の98.8％）、無色の凍結乾燥体
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 39.84 水素 4.28 窒素 5.58 酸素 23.35
実験値：炭素 39.73 水素 4.39 窒素 5.47
計算値：ガドリニウム 20.86 ナトリウム 6.10
実験値：ガドリニウム 20.71 ナトリウム 5.94実施例５
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−｛４
−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベ
ンジル｝−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体ａ）３、６、
９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−
｛４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン
二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル（DOS 3710730）16.7 g（21.4 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0
.94 g（23.5 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５分攪拌し
、次ぎに２−（２−エトキシエトキシ）−エチルブロミド 4.73 g(24.0 mmol)を
加えて、反応温度を室温まで高め、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、
トルエンに採取して何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物
相を、分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状
残分を、ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、生成物を含む分別成分を合わせて、蒸発濃縮する。
収量：17.7 g（理論値の92.4％）、無色の油
分析（溶媒を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 62.99 水素 9.11 窒素 4.69 酸素 23.21
実験値：炭素 63.07 水素 9.27 窒素 4.75
ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−
｛４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン
二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体
ａ）によって製造した化合物 13.4 g（15.0 mmol）を、テトラヒドロフラン 3
5 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 45 mlを加え、２時間６０℃で攪
拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節して回転蒸発器で強く濃縮して、残分を、
イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ+型）、
溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で激しく乾燥す
ると、錯体形成剤が遊離して得られる。ペンタ酸を、水 150 ml に採取して炭酸
イッテルビウム 3.94 g(7.5 mmol)を加える。懸濁液を、３時間６０℃で攪拌し
て濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダ溶液を加えてｐＨを 7.3に調節す
る。引き続いて溶液に８０℃で活性炭 1.0 gを加えてから、１時間攪拌して濾過
する。濾過液を、凍結乾燥すると無色の固形物が得られる。
収量：11.4 g（理論値の91.6％）
分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：炭素 39.09 水素 4.37 窒素 5.07 酸素 25.07
実験値：炭素 38.84 水素 4.45 窒素 5.02
計算値：イッテルビウム 20.86 ナトリウム 5.54
実験値：イッテルビウム 20.69 ナトリウム 5.30実施例６
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリニウムIII錯
体（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、EP 0405704の実施例８ｃに記載）の 0.25 モル溶
液を、肝臓転移をもつ患者５名に対して、0.35 mmol／kg の用量で注入し、そ
の１０分及び２０分後に、健康な肝臓実質における濃度上昇を、ハウンスフィー
ルド単位（ＨＵ）によって記録した。この用量は、体重７０ｋｇの患者について
約１６ｇの錯体に相当する。
された六ヨウ素化ＳＨＬ４３３（式ＸＩ）
エラー！ フィールド機能の作動による対象式（ＸＩ）の設置不可能
を使用しても、ヨウ素３６０ｍｇ／ｋｇ（体重７０ｋｇの患者あたり約２５ｇ）
に相当する用量では、わずか＜１０ＨＵのＨＵ増加（サル、イヌ、マウスの場合
は＞４０ＨＵ）がひき起こされたにすぎない。ヒトの場合、約９０％が、胆道で
排泄されるイオトロキシナート（六ヨウ素化、カルボキシル基２個）を、患者に
対して最大限許容されるヨウ素用量にあたる約７ｇ／７０ｋｇ投与をしても、肝
ertomographische Densitometrie von Leber，Milz und Niren bei
比較として、約3.5 g のガドリニウムを、分子中にただ１つのガドリニウムイ
オンを含む錯体の形で、ヒトの肝臓に使用すると、こ
のとき、Ｘ線造影剤であるＳＨＬ４３３（式ＸＩ）のヨウ素２５ｇ乃至はイオト
ロキシナートのヨウ素７ｇに比べて、はるかに高いＸ線吸収が得られるが、この
２つのＸ線造影剤は、六ヨウ素化された化合物であるにもかかわらず、Ｘ線吸収
が少ない。実施例７
次ぎの溶液を製造する：
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチルベンジル）−ウンデカン二酸の二メグルミン塩のホルミウム（III）錯
体、0.1 モル、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチルベンジル）−ウンデカン二酸の三メグルミン塩のカルシウム（II）錯体
、0.005 モル
をマンニトール５％溶液１リットルに溶かす、ｐＨ 7.0。
この溶液を、３０分以上をかけて、体重１ｋｇあたり 0.3 mmolの用量で注入
する。注入前、注入後、そして注入後３０分経過したときに通常の方法でＣＴス
キャンを行う。実施例８
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩を、Ｘ線吸収能が異
なる金属イオンを用いた錯体に変えて、濃度を変化させながら、ファントムに水
を用いた試料の濃度値を測定した。これは、本測定がヒトの腹部に相当すること
による。作業は、通常使用されるコンピュータ断層撮影装置により、よく使用さ
れる電圧と電流、１３７ｋＶ、１１０ｍＡで行った。
希土類元素の効果が、ヨウ素に比べて驚くほど高いことが、明らかであるが、
これは腹部ＣＴに存在する特別な測定条件に起因するものと推測される。ランタ
ニドのなかでは、エルビウム、イッテルビウム及びホルミウムが、従来多く研究
された元素のなかでは、ガドリニウムとジスプロシウムが優れている。実施例９ 試験の実施
既知の肝臓転移をもつ患者１５名について、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（実施例
６参照）の 0.2、0.35 乃至は0.5 mmol ／kgを、静脈注入してから10 分、60 分
、そして（Ｎ＝５）120 分経過後に肝臓のＣＴ試験を行った。
点滴注入によるＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（0.25 mmol ／L）の静脈内投与を、
腕の静脈に行った。注入には、用量が 0.2と 0.35 mmol／kgの場合は 20 分、用
量が最大0.5 mmol／kgの場合は 30 分の時間を要した。
患者には、組織学的に証明されている一次腫瘍（直腸癌Ｎ＝９、腸癌Ｎ＝２、
胃癌Ｎ＝１、平滑筋肉腫Ｎ＝１、及び卵巣嚢胞腺癌Ｎ＝１）があり、並びに転移
（Ｎ≦５）は、造影剤によるコントラスト強化のＣＴ画像によって、Ｇｄ−ＥＯ
Ｂ−ＤＴＰＡ検査前１月の間に確かめられていた。検査から除外した患者の基準
を挙げる：
● 年令１８才未満、
● 造影剤投与による、重いか、又はアレルギー質の副作用の既往歴がある、
● 以前にＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを投与した、
● 検査前の２４時間以内に造影剤を投与した、
● 移植器官をもつ．
● 月経閉止前の女性、
● 検査の２４時間前後に手術又は肝臓生検を行った、そして
● 標準から大きく外れた実験パラメータをもつ患者。
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）試験は、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの静脈内注入
の前、並びに注入後１０分、６０分、そして（Ｎ＝５）１２０分経過してから、
ジーメンス製のスパイラルスキャン用ＣＴ装置（Siemens-Spiral-CT）を使用し
て行った。肝臓全体の測定は、２０〜３０秒内で呼吸を停止した状態で行った。
試験台の移動は８ｍｍ／秒、コリメーションは８ｍｍであった。
注入前後における画像コントラストに基づいて、転移の数と大きさを、２人の
観察者が、別々に、定性的（秀、優、良、可、改良なし）、定量的（ハウンスフ
ィールド単位の測定）な面から評価した
。
Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの和合性は、一般的所見と生命パラメータの記録から
の情報、そして血清と尿パラメータの実験室分析から求められた。結果
Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを静脈内に注入した後で、健康な肝臓のＣＴ濃度が、
用量に関係して増加することが見出された。図１は、組織学的に一次腫瘍と認め
られた患者に、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを、用量 0.2(○)、0.35（◆）乃至は0.
5 mmol／kg（Λ）で注入開始した後のＣＴ濃度（ハウンスフィールド単位、ＨＵ
）を、その時間経過に対して示したものである。肝臓転移におけるＣＴ濃度は、
記号*で表わされる。
転移のＣＴ濃度は、不変であった。さらに胆嚢と胆管の画像を得ることができ
た。
転移の可視化を改良することが、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの注入により、用量
の全グループにおいて達成された。上記２つの用量における可視化は優れていた
。最大の用量を用いると、今まで知られていなかった転移が、平均してさらに２
つ発見された。発見された最小の転移の平均サイズは、相応して20.3 mmから 16
.6 mmへと減少した。右の肝臓皮弁に転移があることが分かっていたある患者に
対して、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを用いたところ、左の肝臓皮弁に、今まで発見
されていなかった直径７ｍｍの傷部が見出された。
Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの一般的和合性は、良好であった。ただ、４つの、緩
慢、乃至は中庸程度の副作用が観察された。患者の報告による２つの事例で、注
入箇所の焼灼又はその逆行が、数秒乃至は数分、持続した。その他の副作用に、
吐き気と上腹部の圧迫感が
あった。実験室パラメータを評価解析しても、明白な動向は得られなかった。患
者３名において、アスパラギン酸転移酵素とアラニンアミノ転移酵素の軽い増加
がみられたが、しかし、これは肝臓転移に制約されておこる確率が高い。
総合的にみて、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡは、和合性が良好で、効果的な肝臓乃
至は胆嚢用のＣＴ造影剤である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Use of metal complexes as x-ray diagnostics for liver and gallbladder
The present invention relates to X-ray diagnosis of the liver and gall bladder by X-ray radiation,
The use of metal complexes in data tomography.
Early identification of focal liver disease, especially liver metastases and liver tumors,
Is one of the most important issues in diagnostics of science. For this purpose, four image display methods
Available for use: scintigraphy, ultrasonography, computer
And magnetic resonance tomography. Each method has distinct advantages
However, there is no optimal way to meet today's standards.
However, in practice, there is a presence of intravenous contrast agents that are compatible with the characteristics.
[Harned, R.K., Chezmar., J.L., Nelson, R.C .: Imaging of
patients with potentially resectable hepativ neoplasms. AJR159, 1191-11
94 (1992)].
Scintigraphy has low stereoscopic resolution and is very special as a radiopharmaceutical.
Or too strong (used for only a few tumor types)
The use is restricted, and it is not the topic of the review articles listed above. Ultrasonography is currently
Similarly, techniques that can reliably and reliably test for changes in robust and focal liver disease
Not often, but this is often distinguished from healthy tissue by acoustic properties.
Due to insufficiency. Remove the liver between operations and use a high-frequency acoustic head
Thus, for the first time, relatively small lesions in the liver tissue are detected. Magnetic resonance tomography
The imaging method (MR) uses the whole liver with good stereoscopic resolution, and depending on the measurement method, the tissue
In some situations, it can be subdivided and understood. For MR, the sum of intravenous administration
Good and effective
Contrast agents have been tested in hospitals, and the contrast agents have
The utility will be further improved. However, it has its drawbacks, high resolution
Because the gender measurement lasts for several minutes, the human body moves artificially and the equipment itself
High costs limit their effectiveness.
Computed tomography (CT) is an ideal technology for liver diagnosis.
You. Using the latest equipment, the entire liver can be viewed with excellent stereoscopic resolution.
It is grasped in about 30 seconds. Because each liver layer takes about 1 second,
Body movement is not a big problem. The cost of CT is clearly M
Lower than R. In any case, the disadvantage of low resolution for tissue density is that contrast agents
So we have to make up for it. Contrast agents used in hospitals today have the following functions:
There are possibilities in terms of:
1. The contrast agent is injected or infused intravenously at a rapid and high dose (50-200 g).
Is done. After a few minutes, in each case, the contrast between the wound and normal tissue
Strike differences, which are due to differences in perfusion, relative tissue blood volume and extracellular space.
Based. The time period in which the contrast agent is unevenly distributed can be used for diagnosis,
Only new high-speed CT.
2. 4-6 hours after administering at least 120 g of a normal urinary contrast agent,
Between a healthy liver parenchyma containing contrast agent and a focal liver injury that does not normally contain contrast agent
The contrast between the two is stronger, but only in a few layers of many patients.
I can say that. The technique called late scan is reliable and the amount of information
It is inadequate from the point of view and is not used on a daily basis.
3. When performing arterial portography, introduce a catheter, for example, into the mesenteric artery.
Then, the patient was guided to a CT device, and the volume of about 150 ml was formed.
A scan must be performed while the contrast agent is being injected. This technology breaks
, Time-consuming, and expensive, but currently, the highest
Also gives certain information. This information can be used to determine the resectability of metastases.
Has a decisive meaning. Therefore, CT, which performs arterial portography, is costly.
It is routinely performed before surgery.
The above problem occurs because the currently used X-ray contrast agent itself is
It is a shadow product and does not accumulate in the liver. Nevertheless some
In order to produce a contrast, a very short but very large amount of
The liver may be flooded by fluid flow (dynamic scan) or
Attempts have been made to utilize 1-2% of contrast agents found in the liver parenchyma of some patient groups
Yes (late scan).
The need for improved contrast agents for focal liver wounds is readily apparent.
Yes, this means that existing schemes are thin, expensive, or patient-intensive
Because. Thus, for the past decades, X has been identified for livers given intravenous administration.
Many attempts have been made to develop line contrast agents. Of the many formulations tested
(Only see Tables 1-2): Thorotrast (trioxide oxide)
Colloidal suspension has been used for the liver, but it has a good contrast effect
No excretion was made. Alpha-radioactive thorium has been used in liver tumors for decades.
Was targeted. Schering introduced Hepatosetan in 1940 as a formulation
Launched on the market, this is a microdroplet emulsion of triiodinated oil. This
Of these drugs had to be withdrawn from the market due to acute side effects. Other companies and
And research groups also subsequently released products (EOE-13, AG-60-99, etc.)
Already interrupted by similar issues during clinical trials
Was done.
Many individual preparations (suspension, emulsion, liposome)
In addition to the above problems, when used in high doses (5-20 g) for X-ray diagnostics,
Difficult to avoid, causing characteristic side effects
There are drawbacks. Therefore, in the early 70's and 80's, CT examinations were
Great effort was made to find a water-soluble X-ray contrast agent that accumulates in the liver
. Such substances have up to six iodine atoms per molecule and therefore
Of course, some animal studies showed significant effects and compatibility was good. Individual
In animal species, large differences in efficacy were noted. However, it contains iodine
To date, even when a water-soluble contrast agent is used in humans, the concentration in the liver has increased the progress of CT.
None of the substances reached promising concentrations. For many failed experiments
Publications with characteristic examples
H.-J., Water-soluble contrast agents for computed tomography of the liver
: experimental studies in dog. Amiel (edt.): Contrast media in radiograph
y, Lyon 1981, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982, 320-323
Page, Table 1. Again, the contrast of the human liver is sufficient compared to many animal species.
Value has not been reached.
Intravenous cholangiography agents such as iotroxinate and ioglycamate are available
Alternatively, it accumulates in the liver. Nevertheless, this process has significant capacity limitations
. At a concentration equivalent to 5 µg of iodine / ml of plasma, the concentration is still 5 times higher in the liver.
With 50 μg of iodine / 1 ml of plasma, barely twice as much, 500 μg of iodine / blood
In 1 ml of plasma, the liver concentration was clearly lower than the plasma concentration,
Diagnostic value is significantly reduced. This is the difference between accumulation-active tissue and mere perfusion.
Due to the inability to differentiate. However, computer tomography is not
Only about 1 mg / ml can be identified.
logie beim Tier. Drug. Res.28, 2143-2149 (1978)].
It is therefore certain that it is highly soluble in water and therefore has good pharmacological properties.
, Stability, compatibility, peculiarity, X-ray contrast agent that is effective at low dose
And no product has been put on the market or has been
There are only studies that look promising in the trial. The difficulty in finding these formulations
Difficulty is related to species related to collection, accumulation and excretion in the liver from animal experiments.
Due to the difficulty of prediction, animal testing findings have shown many disappointing results when used in humans.
The results are used as an index for judging the suitability of a drug substance or a drug class.
Can not be.
Metal-containing contrast agents for magnetic resonance tomography also absorb X-rays. Therefore individual cases
Has attempted to use this material for computed tomography (Sc
Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT, J.Comput.Assist.Tomogr.
18, 634-636 (1994)). It is important to consider that three or six iodinated X-ray contrast agents
Metal complexes used up to now contain iodine atoms
It contains only one metal atom that gives the last. Several
Although metal ions have a higher effect than iodine (Zwicker, C
., Langer, M., Langer, R., Keske, U.S. Comparison of iodinated and noniodi
nated contrast media in computed tomography. Invest.Radio.26, 162-164 (1
991)), iodinated contrast agents have been converted to metal chelates
Therefore, no example has been replaced.
An essential disadvantage of using metal chelates as X-ray contrast agents is that they absorb X-rays.
The intrinsic molecular content of the element to be collected is essentially small (iodinated X-ray contrast agent
: 3 to 6 iodine atoms, MR contrast agent: 1 metal ion / molecule). Metal complex
Therefore, the contrast is weak, so only for experimental research using X-rays
Had been used. For MR, a low concentration of metal ions is sufficient,
This is because the ions affect the protons of the rapidly exchanged water, while the X-rays
In this case, the metal itself must be visualized.
The subject of this invention application is therefore known to be suitable for diagnosis by image display.
X-ray diagnosis of liver or bile duct from drug substances based on metal chelates, especially
Consists in choosing the right drug substance to produce a contrast agent for pewta tomography
.
This problem is solved by the invention characterized in this claim. Follow
Thus, the invention relates to the objects characterized in the claims.
A metal complex comprising a metal having an atomic number of 44 to 51 or 56 to 83 and a complexing agent is
Used for computed tomography for liver, bile ducts and for enhancing image contrast
It has been found that it is suitable for producing a contrast agent.
The general formula I concerned here:
error! Object function cannot be installed due to activation of field function
(X is each independently a hydrogen atom, or an atomic number of 44 to 51 or 56 to 8
3 represents the metal ion equivalent of the element having 3,
Residue R1One of the formulas -CHTwo-C6HFour-(O)r-RTwoRemains of
Group, wherein the aromatic ring may be substituted at the ortho, meta or para position.
And other residues R1Represents a hydrogen atom,
RTwoIs a hydrocarbon residue consisting of 1 to 6 carbon atoms and 0 to 2 oxygen atoms,
Represents a phenyl residue or a benzyl residue or a hydrogen atom, and
r represents the number 0 or 1,
Wherein the carboxyl group may also be present as an amide
Compounds are physiologically compatible as needed to compensate for charge
Combined with the cation.
Residue R of general formula I1A substituted benzyl residue is used, for example,
, Methoxybenzyl residue, ethoxybenzyl residue, propoxybenzyl residue,
Toxylbenzyl residue, pentoxybenzyl residue, benzyloxybenzyl residue,
Methylbenzyl residue, ethylbenzyl residue, propylbenzyl residue, butylben
There are a jyl residue, a pentylbenzyl residue and a benzylbenzyl residue. Priority
Residue R1Is an ethoxybenzyl residue and a butylbenzyl residue. Benji
The substituents on the residue are in the 2-, 3-, or 4-position, ie, ortho, meta or para.
You can enter the location of LA. Where the ortho and para substituents are preferred, and
Particularly, the para-position residue is excellent.
Residue R1Is 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl
)-Undecandioic acid can be in position 4 or 5, where position 4 is preferred
You. R in other positions1Represents a hydrogen atom in each case.
A group containing oxygen is excellent (r = 1). Special priority is ethoxyben
Jill residue.
The compound has the residue RTwoAs C1~ C6-Containing alkyl residues
For example, methyl residue, ethyl residue, propyl residue, butyl residue, pen
A tyl or hexyl residue. Where CThree~ C6The alkyl residue is
Or branched, for example, isopropyl residue, isobutyl residue, t-butyl
There are a tyl residue, a neopentyl residue and an isohexyl residue. The alkyl residue is one
Alternatively, it may contain up to two oxygen atoms (peroxo compounds are of course considered here).
Not considered), for example, ethoxyethyl residue, ((ethoxy-) ethoxy) ethyl
Residue or methoxypropyl residue.
Lanthanoids are superior among the metal ions. Measured under actual conditions (Example
8) Holmium, erbium and ytterbium are commonly used in MR.
Found to be better than the elements gadolinium and dysprosium used
However, thulium seems to be less suitable from an economic point of view because of its high price
However, it is basically equally suitable. However, other elements may be used as well.
Can be Especially lutetium, praseodymium, cerium, hafnium, lead
Chelate compounds of bismuth and bismuth also exhibit particularly excellent properties.
The carboxyl group may also be present as an amide, for example, an alkylamide group
Alternatively, there is a dialkylamide group, wherein the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms.
Or a morpholide group. The amide function is different from the carboxyl function
Is not negatively charged. As a result, the carboxyl function becomes the amide function
The charge of the complex changes. Usually, too many carboxyl functions
Group is converted to an amide function, resulting in the formation of a highly electrically neutral complex.
You.
Examples of physiologically compatible cations include sodium (+) and calcium
Um (2+), magnesium (2+) and zinc (2+
) And the organic cations of the following organic bases: meglumine, glucosamine,
Luginin, ornithine, lysine, 2-amino-1,3,4-butanetriol and
And ethanolamine.
The following compounds are particularly suitable for use according to the invention:
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Gadolinium (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Ytterbium (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Praseodymium (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Cerium (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Lutetium (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Hafnium (IV) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Bismuth (III) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxyme
Tyl) -5- {4- [2- (2-ethoxyethoxy) -ethoxy] -benzyl}
-An ytterbium complex of undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Lead (II) complex of 4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Ytterbium (III) complex of 2-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Gadolinium (III) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Ytterbium (III) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Praseodymium (III) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Hafnium (IV) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Bismuth (III) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (
Lutetium (III) complex of 4-butyl-benzyl) -undecandioic acid,
● 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl
Ru) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid lead (II) complex
And salts and amides thereof.
The preparation of the compounds of the invention is well known to the expert. Some substances and their production
These are described in particular in European Patent EP 0 405 704 and US Patent US 4,880,008.
It is. Possible manufacturing methods are also described in the examples of this patent document, but experts
The method can be modified as desired to obtain the desired compound.
Preferably, the metal complex is provided for use in the form of a sterile aqueous solution.
No. The solution contains, in addition to a metal complex that absorbs X-rays, auxiliaries used in usual drugs,
For example, buffers, bases, acids, stabilizers, solubilizers, osmotic and viscosity modifiers, pharmacology
Contains effective additives, as well as calcium (2+), magnesium (2+)
And weakly binding, physiologically compatible free complexing agents such as and zinc (2+) or
May contain an excess of its salts / complexes to enhance the excretion of heavy metal ions.
Suitable substances and their concentration ranges are known to the expert or can be obtained from the literature.
Can be.
The metal complex is preferably 0.1-1.
Used at 0 molar concentration. Higher depending on the requirements and the solubility of the compound
Both low and high concentrations are possible. Dose to increase liver contrast
Is in the range of about 0.1-1.5 mmol, preferably 0.2-0.6 mmol, per kg of body weight.
In the box.
Administration is according to methods commonly used in medicine. The preferred method is about 1 to 30 minutes
Intravenous infusion or injection into the vein.
Surprisingly, clearly worse results in terms of the per-molecule dose absorption effect
Was used for humans for the first time in liver computed tomography
Until the X-ray was completely satisfied
At very high doses, such as an uncharacterized iodinated X-ray contrast agent
There is little need to use drugs. At the same time, the liver
Accumulation in the patient is performed quickly, and diagnosis by computer tomography can last for a sufficiently long time.
Sometimes. Administration is non-invasive (eg, intravenous). Compatibility is a must
Very good in the required dose range (see above).
To be absolutely certain, substances of the grades listed here can be used in human liver.
Characteristic accumulation was achieved for the first time and for this purpose
That is, useful diagnostic information can be obtained by the technique of computer tomography.
This finding turns out to be even more astounding:
◆ I have been seeking formulations for this purpose for decades, but have not been able to
◆ The iodinated X-ray contrast agent has all the molecular properties required theoretically.
, Even if a contrast-enhancing element is present at a substantially high content in the molecule.
, Request items are not satisfied,
◆ The use of a drug according to the invention requires 10 times higher dose than magnetic resonance tomography.
In short, there must be no lack of physiological compatibility
◆ Concentrations reached by using the agents of the invention in the human liver are already numerous classics
Iodinated X-ray contrast agents have been obtained,
Imaging does not improve the diagnosis of focal liver changes,
◆ From the findings of conventional animal experiments, when performing computed tomography of the liver,
The suitability of contrast agents that enhance contrast is completely reliable
Was seen as none.
The following example illustrates the invention, which is the subject of the invention.
Is not limited.Example 1
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -5- (4
Lutetium complex of disodium salt of -ethoxybenzyl) -undecandioic acid
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonyl
Tyl) -5- (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid-di-t-butyles
Tell
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonylmethyl
) -5- (4-Hydroxybenzyl) -undecandioic acid-di-t-butyles
16.7 g (21.4 mmol) of ter (DOS 3710730) was added to water-free N, N-dimethyl
Dissolved in 50 ml of Lumamide and sodium hydride at 0 ° C under argon
0.94 g (23.5 mmol) dispersion (60% in mineral oil) is added. Stir the adduct for 15 minutes
Then, 3.74 g (24.0 mmol) of ethyl iodide was added, and the reaction temperature was raised to room temperature.
Stir for an additional 4 hours. For finishing, add the adduct to toluene
Shake well with aqueous sodium hydrogen chloride solution. Separate the organic phase, magnesium sulfate
Dry on a filter, filter and evaporate. The oily residue is separated from hexane / diethyl
Chromatography on silica gel using ter / triethylamine
The fractions containing the product are combined and evaporated.
Yield: 16.4 g (94.8% of theory), colorless oil
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 63.92 hydrogen 9.11 nitrogen 5.20 oxygen 21.78
Experimental value: carbon 63.77 hydrogen 9.28 nitrogen 5.13
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -5
Lutetium complex of disodium salt of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
16.1 g (20 mmol) of the compound prepared according to Example a) are
Solution in 50 ml, add 60 ml of 2 normal caustic soda solution and add 2 hours at 60 ° C.
, And the pH is adjusted to 1 by adding concentrated hydrochloric acid, and the mixture is strongly concentrated on a rotary evaporator.
Is purified by ion exchange chromatography (cation exchanger (H+Type
), Eluent: aqueous ammonia solution). The eluate is evaporated and rapidly dried in a high vacuum.
Upon drying, a free complexing agent is obtained. Pentaic acid is collected in 250 ml of water and acid
3.98 g (10 mmol) of lutetium iodide are added. Stir the suspension at 100 ° C. for 36 hours
And filter. Next, add 1 normal caustic soda solution to adjust the pH to 7.3.
I do. Subsequently, 1.6 g of activated carbon were added, and the solution was stirred at 80 ° C. for 1 hour and filtered.
Spend. Lyophilization of the filtrate gives a colorless solid.
Yield: 14.1 g (94.8% of theory)
Analysis (for substances without water):
Calculated values: carbon 37.16 hydrogen 3.80 nitrogen 5.65 oxygen 23.67
Experimental value: carbon 37.03 hydrogen 3.94 nitrogen 5.51
Calculated value: Lutetium 23.53 Sodium 6.18
Experimental value: Lutetium 23.38 Sodium 5.90Example 2
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (2
-Ethoxybenzyl) -undecanedioic acid disodium salt ytterbium complex
a) N-benzyloxycarbonyl-3- [2-hydroxyphenyl] -alani
N-methyl ester
9.5 g of o-tyrosine (2-hydroxyphenylalanine, manufactured by Heraeus) (52.4
mmol) was suspended in 48 ml of methanol and cooled in an ice bath to give 7.6 ml of thionyl chloride.
(105 mmol) are added dropwise. After 1 hour, the precipitate was warmed to reflux temperature and 3
Stir for hours. The mixture is subsequently stirred overnight at room temperature. Evaporate and dry, and the residue is
Take up in methanol, concentrate by evaporation and repeat this process twice. Sampled in 50 ml of water
Adjust the pH to 8.5 by adding 1.5 normal sodium carbonate solution,
Add 22.1 ml (63 mmol) of chloroformic acid benzyl ester while controlling
. Stir at room temperature for 4 hours, separate the organic phase, wash with water and dry over sodium sulfate
I do. After evaporation and concentration, the residue is purified on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate ester).
B) chromatography.
Yield: 13.5 g (78.2% of theory), colorless oil, which gradually crystallises (including solvent).
Related substances):
Calculated value: carbon 65.64 hydrogen 5.82 nitrogen 4.25 oxygen 24.29
Experimental value: Carbon 65.57 Hydrogen 5.68 Nitrogen 4.30
b) N-benzyloxycarbonyl-3- [2-ethoxyphenyl] -alanine
-Methyl ester
10.2 g (31 mmol) of the ortho-phenol of Example a) are added at 40 ° C. with N, N-diamine.
Dissolve in 6 ml of methylformamide, 9.2 g (66.5 mmol) of potassium carbonate and 0.3 of water
Add ml. Subsequently, 5.7 ml (43.4 mmol) of diethyl sulfate was added dropwise for 3.5 hours.
While stirring. 6.6 ml of ammonia are added and the adduct is left for 1 hour. Then a small amount
Add water and extract with t-butyl methyl ether. Separating the organic phase,
Wash with dilute sulfuric acid and water. After drying over sodium sulfate, filtration and evaporation, the residue
Is chromatographed on silica gel.
Yield: 8.2 g (74% of theory), colorless oil
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 67.21 hydrogen 6.49 nitrogen 3.92 oxygen 22.38
Experimental value: carbon 67.09 hydrogen 6.53 nitrogen 3.77
c) N-benzyloxycarbonyl-2- [2-ethoxybenzyl] -2-ami
Ethanol
N-benzyloxycarbonyl-3- [2-ethoxyphenyl] -alanine-
7.9 g (22 mmol) of methyl ester (Example b) was added to t-butyl methyl ether 63
After dissolving in 1.1 ml, 1.1 g (30.1 mmol) of sodium borohydride is added. At 5 ° C
15 ml of methanol is added, the temperature is kept constant and the mixture is stirred for 5 hours. Followed by acetic acid 1
Dissolve 5 ml in 5 ml tetrahydrofuran, add 9 ml of water and add 1 ml at room temperature.
Stir for 0 minutes. Separate the organic phase, wash with water and dry over sodium sulfate
. The drying agent is filtered off with suction, the filtrate is evaporated down and the residue is purified on silica gel for purification.
Chromatograph.
Yield: 7.25 g (100% of theory), colorless oil, crystals precipitate rapidly
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 69.28 hydrogen 7.04 nitrogen 4.25 oxygen 19.43
Experimental value: carbon 69.32 hydrogen 7.00 nitrogen 4.18
d) N-benzyloxycarbonyl-2- [2-ethoxybenzyl] -1,4,
7-triazaheptane dihydrochloride
7.2 g (22 mmol) of the alcohol of Example c) was dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran.
Then at room temperature 4.9 ml (35 mmol) of triethylamine are added. Methanesulfo chloride
Acid (2.54 ml, 32.6 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml)
And stir for 6 hours. Subsequently, 22.2 g (330 mmol) of ethylenediamine was added at 30 ° C.
And at a temperature between 45 ° C. Raise temperature to 50 ° C and add adduct for 4 hours
Disturbance
Mix. The reaction mixture is then concentrated by evaporation and the residue is taken up in ethyl acetate.
And wash with water. The organic phase is cooled in an ice bath and concentrated hydrochloric acid is added. Generated precipitate
Is filtered off with suction, washed with cold isopropanol and dried at 50 ° C.
Yield: 7.5 g (76.7% of theory), colorless solid
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 56.76 hydrogen 7.03 chlorine 15.95 nitrogen 9.45
Oxygen 10.80
Experimental value: carbon 56.62 hydrogen 7.11 chlorine 15.80 nitrogen 9.36
e) 2- [2-ethoxybenzyl] -1,4,7-triazaheptane dihydrochloride
7.2 g (16.2 mmol) of the Z-protected amine of Example d) were added to 72 ml of methanol.
And add 1.08 g of palladium on activated carbon (10%) and 0.5 ml of water.
And hydrogenate at room temperature under normal pressure. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered,
The filtrate is concentrated by evaporation.
Yield: 4.9 g (97.5% of theory), colorless solid
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 50.33 hydrogen 8.12 chlorine 22.85 nitrogen 13.54
Oxygen 5.16
Experimental value: carbon 50.17 hydrogen 8.34 chlorine 23.11 nitrogen 13.40
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonyl
Tyl) -4- (2-ethoxybenzyl) -undecandioic acid-di-t-butyles
Tell
Dissolve 11.2 g (81.5 mmol) of potassium carbonate in 11 ml of water.
4.8 g (15.5 mmol) of the amine (Example e) are added. Bromoacetic acid-t-butyles
12.5 ml (85.3 mmol) of ter are added dropwise and the adduct is stirred at 65 ° C. for 7 hours.
Stir at room temperature for 18 hours
Then, water is added to the reaction mixture, and the mixture is shaken with ethyl acetate. Organic phase
, Dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation, and the residue was purified on silica gel (methylene chloride).
/ Methanol). Fractionated components, including products, are evaporated
Concentration gives the pentaester as a pale yellow oil.
Yield: 11.9 g (95% of theory)
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 63.92 hydrogen 9.11 nitrogen 5.20 oxygen 21.78
Experimental value: carbon 64.05 hydrogen 9.23 nitrogen 5.07
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
(2-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
11.75 g (14.5 mmol) of the pentaester of Example f) was dissolved in 86 ml of methanol.
Then, add 4.65 g (116.3 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 7.1 ml of water and react.
Let it. Stir at 65 ° C. for 4 hours, then evaporate the methanol and add water
Add and concentrate again. Collect in water and adjust pH to 1.8 with acidic ion exchanger
Adjust. After filtering the exchanger, the aqueous solution is further concentrated, and the pentaacid is separated by preparative HP
Purify by LC (water / methanol / pH 2.5). Fractionated components containing the product
Evaporate, collect again in water and lyophilize.
Yield: 4.9 g (64% of theory)
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 52.37 hydrogen 6.31 nitrogen 7.97 oxygen 33.36
Experimental value: carbon 52.19 hydrogen 6.46 nitrogen 7.88
h) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Ytterbium disodium salt of (2-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
Complex
Dissolve 3.72 g (7.05 mmol) of pentanoic acid of Example g) in 19 ml of water at 60 ° C.
1.85 g (3.53 mmol) of ytterbium carbonate are added in small portions. Complex formation is complete
After filtration, adjust the pH to 7.0, add 0.2 g of activated carbon and add 100 g for 10 minutes.
Stir at ℃, filter again, and freeze-dry the filtrate.
Yield: 4.6 g (88% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without water):
Calculated: carbon 37.26 hydrogen 3.81 nitrogen 5.67 oxygen 23.74
Experimental value: carbon 37.13 hydrogen 4.02 nitrogen 5.55
Calculated value: ytterbium 23.34 sodium 6.20
Experimental value: ytterbium 23.18 sodium 5.87Example 3
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Ytterbium of dimeglumine salt of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
Complex
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
2.9 g of 4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid (EP 0405704, Example 8b)
(5.5 mmol) was suspended in 20 ml of water and ytterbium carbonate was added at 60 ° C.
Complex formation is performed with 1.45 g (2.75 mmol). After the reaction is complete, remove the adduct
Neutralize with tilglucamine. Filtration and lyophilization of the filtrate yield metal complexes.
can get.
Yield: 5.7 g (95.3% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without water):
Calculated value: carbon 40.85 hydrogen 5.93 nitrogen 6.44 oxygen 30.88
Experimental value: carbon 40.67 hydrogen 6.08 nitrogen 6.17
Calculated value: Ytterbium 15.90
Experimental value: Ytterbium 15.62
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Di- (2-amino-1,3,4-) of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
Ytterbium complex of (butanetriol) salt
When the complex acid is neutralized with 2-amino-1,3,4-butanetriol,
a) In a similar manner, the title compound is obtained.
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Cerium complex of disodium salt of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
The ligand (EP 0405704, Example 8b) was reacted with cerium carbonate and
Neutralization with the same product gives the title compound in an analogous manner to Example a).
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Ytterbium disodium salt of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
Complex
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
2.1 g of 4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid (EP 0405704, Example 8b)
mmol) were suspended in 15 ml of water and at 60 ° C. 1.05 ytterbium carbonate was added.
Complex formation with g (2 mmol) is performed. After complex formation is complete, the adduct is
Neutralize with isoda. The complex solution is filtered, and the filtrate is freeze-dried to give the title compound.
Things are obtained.
Yield: 3.0 g (100% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without water):
Calculated: carbon 37.26 hydrogen 3.81 nitrogen 5.67 oxygen 23.74
Experimental value: carbon 37.14 hydrogen 4.11 nitrogen 5.50
Calculated value: ytterbium 23.34 sodium 6.20
Experimental value: ytterbium 23.22 sodium 5.94
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Lutetium complex of disodium salt of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
3.0 g of (4-ethoxybenzyl) -undecandioic acid (EP 0405704, Example 8b)
.7 mmol) were suspended in 15 ml of water, and 1.07 g of lutetium oxide was added at 95 ° C.
(2.7 mmol) to form a complex. After complex formation is complete, the adduct is
Neutralize with isoda. Filter the solution and freeze-dry the filtrate to give the title compound.
Can be
Yield: 3.9 g (92% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without water):
Calculated values: carbon 37.16 hydrogen 3.80 nitrogen 5.65 oxygen 23.67
Experimental value: carbon 37.02 hydrogen 4.01 nitrogen 5.53
Calculated value: Lutetium 23.53 Sodium 6.18
Experimental value: Lutetium 23.36 Sodium 5.87
In a similar manner, the corresponding bismuth complex (from bismuth oxide carbonate), Huff
Complex (from hafnium hydroxide), lead complex (from lead carbonate), lanthanum complex (from
Lanthanum carbonate), dysprosium complex (from dysprosium oxide), erubi
Complex (from erbium carbonate), terbium complex (from terbium carbonate),
Lumium complexes (from holmium carbonate) and praseodymium complexes (praseodymium carbonate)
), Can be obtained.Example 4
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl
) -4- (2-Butoxybenzyl) -undecandioic acid disodium salt gadolin
Nium complex
a) N-benzyloxycarbonyl-3- [2-butoxyphenyl] -alanine
-Methyl ester
5.0 g (15.2 mmol) of the ortho-phenol of Example 2a) were added at 40 ° C. with N, N-
Dissolve in 4 ml of dimethylformamide, add 4.5 g (31.1 mmol) of potassium carbonate and water 0
Add .2 ml. Subsequently, 2.1 g (15.5 mmol) of n-butyl bromide was added dropwise.
And stir for 5 hours. 3.2 ml of ammonia are added and the adduct is left for 1 hour.
Then add a small amount of water and extract with t-butyl methyl ether. organic matter
The phases are separated and washed with dilute sulfuric acid and water. Dry over sodium sulfate, evaporate after filtration
Concentrate and chromatograph the residue on silica gel.
Yield: 4.7 g (80.2% of theory), colorless oil
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 68.55 hydrogen 7.06 nitrogen 3.63 oxygen 20.75
Experimental value: carbon 68.42 hydrogen 7.18 nitrogen 3.59
b) N-benzyloxycarbonyl-2- [2-butoxybenzyl] -2-ami
Ethanol
N-benzyloxycarbonyl-3- [2-butoxyphenyl] -alanine-
3.9 g (11 mmol) of methyl ester (Example a) was added to t-butyl methyl ether 30
Dissolve in ml and add 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride. Smells 3 ° C
Then, 8 ml of methanol was added thereto, and the mixture was stirred at a constant temperature for 5 hours. Followed by acetic acid
Dissolve 0.8 ml in 3 ml of tetrahydrofuran, add 5 ml of water and add at room temperature.
Stir for 10 minutes. The organic phase is separated, washed with water and dried over sodium sulfate.
You. The desiccant is filtered off with suction, the filtrate is evaporated down,
The residue is chromatographed on silica gel for purification.
Yield: 3.4 g (86.5% of theory), colorless oil
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 70.56 hydrogen 7.61 nitrogen 3.92 oxygen 17.90
Experimental value: carbon 70.43 hydrogen 7.60 nitrogen 4.07
c) N-benzyloxycarbonyl-2- [2-butoxybenzyl] -1,4,
7-triazaheptane dihydrochloride
3.1 g (8.8 mmol) of the alcohol of Example b) are added to 8 ml of tetrahydrofuran.
Dissolve and add 2.0 ml (14 mmol) of triethylamine at room temperature. Methanesulfur chloride
Dissolve 1.02 ml (13 mmol) of phosphoric acid in 1 ml of tetrahydrofuran and bring to 20 ° C.
And stir for 5 hours. Subsequently, 8.9 ml (132 mmol) of ethylenediamine was added at 35 ° C.
And added dropwise at a temperature between 45 ° C. Heat the adduct to 50 ° C for 3 hours
Stir. Then the reaction mixture is evaporated down and the residue is taken up in ethyl acetate.
Take and wash with water. The organic phase is cooled in an ice bath and concentrated hydrochloric acid is added. Generated sediment
The precipitate is filtered off with suction, washed with cold isopropanol and dried at 50.degree.
Yield: 3.8 g (91.4% of theory), yellowish solid
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 58.47 hydrogen 7.47 chlorine 15.01 nitrogen 8.89
Oxygen 10.16
Experimental value: carbon 58.28 hydrogen 7.24 chlorine 14.93 nitrogen 8.73
d) 2- [2-butoxybenzyl] -1,4,7-triazaheptane dihydrochloride
3.6 g (8.1 mmol) of the Z-protected amine of Example c) were added to 35 ml of methanol.
And add 0.4 g of palladium on activated carbon (10%) and 0.3 ml of water.
And hydrogenation at room temperature under normal pressure. Absorption of hydrogen
After the yield has ceased, the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated by evaporation.
Yield: 2.4 g (87.6% of theory), yellowish solid
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 53.25 hydrogen 8.64 chlorine 20.96 nitrogen 12.42
Oxygen 4.73
Experimental value: carbon 53.08 hydrogen 8.72 chlorine 21.23 nitrogen 12.29
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonyl
Tyl) -4- (2-butoxybenzyl) -undecandioic acid-di-t-butyles
Tell
5.3 g (38.8 mmol) of potassium carbonate was dissolved in 5 ml of water, and triturated at 35 ° C.
2.3 g (7.4 mmol) of the amine dihydrochloride (Example d) are added. Bromoacetic acid-t-buty
5.9 ml (40.6 mmol) are added dropwise and the adduct is stirred at 60 ° C. for 8 hours.
. After stirring at room temperature for 15 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was shaken with ethyl acetate.
Shake. The organic phase is dried over sodium sulphate, concentrated by evaporation and the residue is separated on silica.
Chromatograph the gel (ethyl acetate / acetone). Product
Is concentrated to obtain a pentaester as a colorless oil
.
Yield: 5.3 g (85.7% of theory)
Analysis (for substances without solvent):
Calculated: carbon 64.64 hydrogen 9.28 nitrogen 5.03 oxygen 21.05
Experimental value: carbon 64.77 hydrogen 9.34 nitrogen 4.88
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
(2-butoxybenzyl) -undecandioic acid
Dissolve 5.11 g (6.3 mmol) of the pentaester of Example e) in 40 ml of methanol.
Then, 2.02 g (50.6 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 3.1 ml of water was added to react.
Let Stir at 55 ° C for 3 hours and continue
Then the methanol is evaporated, water is added and the mixture is again evaporated down. Collected in water and acid
The pH is adjusted to 1.9 with a neutral ion exchanger. Filter the exchanger and remove the aqueous solution
After further concentration, the pentaacid was subjected to preparative HPLC (water / methanol / pH 2.8).
To purify. The fractions containing the product are concentrated by evaporation, collected again in water and frozen.
Perform coking drying.
Yield: 2.9 g (82.8% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 54.05 hydrogen 6.71 nitrogen 7.56 oxygen 31.68
Experimental value: carbon 53.91 hydrogen 6.76 nitrogen 7.39
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Gadolinium complex of disodium salt of (2-butoxybenzyl) -undecandioic acid
body
2.48 g (4.7 mmol) of the pentaacid of Example f) are suspended in 20 ml of water at 85 ° C.
Then 0.85 g (2.35 mmol) of gadolinium oxide are added in small portions. Complex formation is complete
After filtration, the pH was adjusted to 7.2, 0.2 g of activated carbon was added, and the mixture was heated at 90 ° C for 10 minutes.
Stir, filter again, and freeze-dry the filtrate.
Yield: 3.5 g (98.8% of theory), colorless lyophilizate
Analysis (for substances without water):
Calculated: carbon 39.84 hydrogen 4.28 nitrogen 5.58 oxygen 23.35
Experimental value: carbon 39.73 hydrogen 4.39 nitrogen 5.47
Calculated value: gadolinium 20.86 sodium 6.10
Experimental value: gadolinium 20.71 sodium 5.94Example 5
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -5- {4
-[2- (2-ethoxyethoxy) -ethoxy] -b
Ytterbium complexes of disodium salt of benzyl @ -undecandioic acid a) 3,6,
9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonylmethyl) -5
{4- [2- (2-ethoxyethoxy) -ethoxy] -benzyl} -undecane
Diacid-di-t-butyl ester
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (t-butoxycarbonylmethyl
) -5- (4-Hydroxybenzyl) -undecandioic acid-di-t-butyles
16.7 g (21.4 mmol) of ter (DOS 3710730) was added to water-free N, N-dimethyl
Dissolved in 50 ml of lumamide and sodium hydride at 0 ° C. under argon.
Add .94 g (23.5 mmol) dispersion (60% in mineral oil). Stir the adduct for 15 minutes
Then, 4.73 g (24.0 mmol) of 2- (2-ethoxyethoxy) -ethyl bromide was added.
In addition, raise the reaction temperature to room temperature and stir for an additional 4 hours. Additives for finishing,
Collect in toluene and shake well several times with aqueous sodium bicarbonate. organic matter
The phases are separated, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated by evaporation. Oily
The residue is purified on silica gel using hexane / diethyl ether / triethylamine.
Chromatography, the combined fractions containing the product are combined and evaporated.
Yield: 17.7 g (92.4% of theory), colorless oil
Analysis (for substances without solvent):
Calculated value: carbon 62.99 hydrogen 9.11 nitrogen 4.69 oxygen 23.21
Experimental value: carbon 63.07 hydrogen 9.27 nitrogen 4.75
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -5
{4- [2- (2-ethoxyethoxy) -ethoxy] -benzyl} -undecane
Ytterbium complex of disodium salt of diacid
13.4 g (15.0 mmol) of the compound prepared according to a)
Dissolve in 5 ml, add 45 ml of 2 normal caustic soda solution and stir at 60 ° C for 2 hours.
Stir, add concentrated hydrochloric acid to adjust pH to 1 and concentrate strongly on a rotary evaporator.
Purify by ion exchange chromatography (cation exchanger (H+Type),
Eluent: aqueous ammonia). The eluate is concentrated by evaporation and vigorously dried in a high vacuum.
As a result, the complexing agent is liberated and obtained. Pentaic acid is collected in 150 ml of water and carbonated.
3.94 g (7.5 mmol) of ytterbium are added. The suspension was stirred for 3 hours at 60 ° C.
And filter. Then add 1 normal caustic soda solution to adjust the pH to 7.3.
You. Subsequently, 1.0 g of activated carbon was added to the solution at 80 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour and filtered.
I do. Lyophilization of the filtrate gives a colorless solid.
Yield: 11.4 g (91.6% of theory)
Analysis (for substances without water):
Calculated value: carbon 39.09 hydrogen 4.37 nitrogen 5.07 oxygen 25.07
Experimental value: carbon 38.84 hydrogen 4.45 nitrogen 5.02
Calculated value: ytterbium 20.86 sodium 5.54
Experimental value: ytterbium 20.69 sodium 5.30Example 6
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4
Gadolinium III complex of disodium salt of (ethoxybenzyl) -undecandioic acid
0.25 molar solution of the compound (Gd-EOB-DTPA, described in Example 8c of EP 0405704)
The solution was infused into five patients with liver metastases at a dose of 0.35 mmol / kg,
10 minutes and 20 minutes after the increase in the concentration in healthy liver parenchyma,
Was recorded in units (HU). This dose is for a patient weighing 70 kg
This corresponds to about 16 g of the complex.
Hexioiodinated SHL433 (Formula XI)
error! Object formula (XI) cannot be installed due to field function activation
360mg / kg iodine (about 25g per 70kg patient)
HU increase of only <10 HU (for monkeys, dogs, mice
> 40HU) was only caused. In humans, about 90% are in the biliary tract
Excreted iotroxinate (hexiodinated, 2 carboxyl groups) to the patient
However, even if the maximum iodine dose of about 7 g / 70 kg is administered,
ertomographische Densitometrie von Leber, Milz und Niren bei
For comparison, about 3.5 g of gadolinium is replaced by only one gadolinium in the molecule.
When used in human liver in the form of complexes containing
In the case of the above, 25 g of iodine or iodine of SHL433 (formula XI) which is an X-ray contrast agent
A much higher X-ray absorption can be obtained compared to 7 g of iodine of roxinate.
Although the two X-ray contrast agents are hexaiodinated compounds, the X-ray absorption
Less is.Example 7
Make the following solution:
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (4
Holmium (III) complex of dimeglumine salt of -butylbenzyl) -undecandioic acid
Body, 0.1 mole,
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (4
(II) complex of tri-meglumine salt of -butylbenzyl) -undecandioic acid
, 0.005 mol
Is dissolved in 1 liter of a 5% solution of mannitol, pH 7.0.
Inject this solution over 30 minutes at a dose of 0.3 mmol / kg body weight
I do. CT scans are performed in the usual manner before, after and 30 minutes after the injection.
Do the can.Example 8
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid disodium salt has a different X-ray absorption ability.
Water to the phantom while changing the concentration by changing to a complex using metal ions
Was used to measure the concentration value of the sample. This means that this measurement corresponds to the human abdomen
by. The work is performed well by commonly used computed tomography equipment.
Voltage and current, 137 kV, and 110 mA.
It is clear that the effects of rare earth elements are surprisingly high compared to iodine,
This is presumed to be due to special measurement conditions existing in the abdominal CT. Lanta
Among the Nido, Erbium, Ytterbium and Holmium have been studied
Among the elements, gadolinium and dysprosium are superior.Example 9 Conducting the test
For 15 patients with known liver metastases, Gd-EOB-DTPA (Example
10), 60 minutes after intravenous infusion of 0.2, 0.35 or 0.5 mmol / kg
And (N = 5) 120 minutes later, a liver CT test was performed.
Intravenous administration of Gd-EOB-DTPA (0.25 mmol / L) by instillation
Went to the vein of the arm. 20 minutes for 0.2 and 0.35 mmol / kg doses for infusion
When the amount was up to 0.5 mmol / kg, it took 30 minutes.
Patients received histologically proven primary tumors (rectal cancer N = 9, bowel cancer N = 2,
Gastric N = 1, leiomyosarcoma N = 1, and ovarian cystadenocarcinoma N = 1) and metastases
(N ≦ 5) is Gd-EO based on the contrast-enhanced CT image by the contrast agent.
It had been confirmed during the month before the B-DTPA test. Criteria for patients excluded from testing
List:
● Age under 18 years old,
● Have a history of severe or allergic side effects from administering contrast agents;
● previously administered Gd-EOB-DTPA,
● The contrast agent was administered within 24 hours before the examination,
● It has a transplant organ.
● Women before menopause,
● Surgery or liver biopsy performed around 24 hours before the test, and
● Patients with experimental parameters that deviate significantly from the standard.
Computed tomography (CT) test is an intravenous infusion of Gd-EOB-DTPA
Before and 60 minutes after injection and 120 minutes after (N = 5),
Using a Siemens spiral scanning CT device (Siemens-Spiral-CT)
I went. The measurement of the whole liver was performed with respiration stopped within 20 to 30 seconds.
The movement of the test table was 8 mm / sec, and the collimation was 8 mm.
Based on the image contrast before and after injection, the number and size of metastases
Observers are separately qualitative (excellent, excellent, good, acceptable, no improvement) and quantitative (Hounsuf
Field unit measurement)
.
The compatibility of Gd-EOB-DTPA was determined from general findings and records of life parameters.
Information and laboratory analysis of serum and urine parameters.result
After intravenous infusion of Gd-EOB-DTPA, the CT concentration in healthy liver was
It was found to increase in a dose-related manner. Figure 1 shows histologically a primary tumor
Gd-EOB-DTPA was administered to patients receiving a dose of 0.2 ((), 0.35 (◆) or
CT concentration after starting injection at 5 mmol / kg (Λ) (Hounsfield unit, HU
) With respect to the passage of time. CT concentration in liver metastasis
symbol*Is represented by
The metastatic CT concentration was unchanged. Can even get images of gallbladder and bile duct
Was.
Improving the visualization of the metastases was due to the injection of Gd-EOB-DTPA
Was achieved in all groups. Visualization at the above two doses was excellent
. With the highest dose, previously unknown metastases, on average, increased by two more
One was found. The average size of the smallest metastases found is correspondingly between 20.3 mm and 16
Reduced to .6 mm. To a patient who was known to have metastasis in the right liver flap
On the other hand, when Gd-EOB-DTPA was used, it was found in the left liver flap so far.
A 7 mm diameter wound that had not been removed was found.
The general compatibility of Gd-EOB-DTPA was good. Just four loose
Moderate or moderate side effects were observed. In two cases reported by the patient,
The cauterization of the entry point or its reversal lasted several seconds to several minutes. For other side effects,
Nausea and tightness in the upper abdomen
there were. Evaluation of the laboratory parameters did not reveal any obvious trends. Suffering
Increase in aspartate and alanine aminotransferase in three subjects
However, this is more likely to occur due to liver metastases.
Overall, Gd-EOB-DTPA has good compatibility and is effective liver
Solstice is a CT contrast agent for the gallbladder.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９６年２月６日
【補正内容】
ここで関係する一般式Ｉ：
（式中、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号４４〜５１もしくは５６〜８３
をもつ元素の金属イオン当量を表わし、
残基Ｒ1の１つは、式−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−（Ｏ）r−Ｒ2の残基を表わし、ここで
芳香族環は、オルト、メタ又はパラの位置で置換されてよく、そして他の残基Ｒ1
は水素原子を表わし、
Ｒ2は、１〜６つの炭素原子及び０〜２つの酸素原子から成る炭化水素残基、
フェニル残基もしくはベンジル残基又は水素原子を表わし、そして
ｒは、数０又は１を表わし、
式中、カルボキシル基は、アミドとしても存在してよい）
の化合物は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的に和合性を有す
るカチオンと組合される。
一般式Ｉの残基Ｒ1として、置換されたベンジル残基が使用されるが、例えば
、メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベンジル残基、ブ
トキシベンジル残基、ペントキシベンジル残基、ベンジルオキシベンジル残基、
メチルベンジル残基、エチルベンジル残基、プロピルベンジル残基、ブチルベン
ジル残基、ペンチルベンジル残基及びベンジルベンジル残基などがある。優先さ
れる残基Ｒ1は、エトキシベンジル残基及びブチルベンジル残基で
ある。ベンジル残基の置換基は、２−、３−、又は４−の位置、すなわちオルト
、メタ又はパラの位置に入ることができる。ここでオルト及びパラ位の置換基が
優先され、とくにパラ位の残基が優れている。
残基Ｒ1は、３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル
）−ウンデカン二酸の４又は５の位置に入ることができ、ここで４位が優先され
る。他の位置のＲ1は、そのつど水素原子を表わす。
酸素を含むような基が優れる（ｒ＝１）。とくに優先されるのはエトキシベン
ジル残基である。
M.Amiel，Springer Verlag，Berlin，Heidelberg，1982）によると、とくに肝臓
診断用に開発された六ヨウ素化ＳＨＬ４３３Ａ（式ＸＩ）：
を、ヨウ素３６０ｍｇ／ｋｇ（体重７０ｋｇの患者あたり約２５ｇ）に相当する
用量で使用しても、わずか＜１０ＨＵのＨＵ増加（サル、イヌ、マウスの場合は
＞４０ＨＵ）がひき起こされたにすぎない。ヒトの場合、約９０％が、胆道で排
泄されるイオトロキシナート（六ヨウ素化、カルボキシル基２個）を、患者に対
して最大限許容されるヨウ素用量にあたる約７ｇ／７０ｋｇ投与をしても、肝臓
tomographische Densitometrie von Leber，Milz und Niren beiin
比較として、約3.5 g のガドリニウムを、分子中にただ１つのガドリニウムイ
オンを含む錯体の形で、ヒトの肝臓に使用すると、このときＸ線造影剤であるＳ
ＨＬ４３３（式ＸＩ）のヨウ素２５ｇ乃至はイオトロキシナートのヨウ素７ｇに
比べて、はるかに高いＸ線吸収が得られるが、この２つのＸ線造影剤は、六ヨウ
素化された化
合物であるにもかかわらず、Ｘ線吸収が少ない。
請求の範囲
１．一般式Ｉ：
（式中、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号４４〜５１もしくは５６〜８３
をもつ元素の金属イオン当量を表わし、
残基Ｒ1の１つは、式＝ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−（Ｏ）r＝Ｒ2の残基を表わし、ここで
芳香族環は、オルト、メタ又はパラの位置で置換されてよく、そして他の残基Ｒ1
は水素原子を表わし、
Ｒ2は、１〜６つの炭素原子及び０〜２つの酸素原子から成る炭化水素残基、
フェニル残基もしくはベンジル残基又は水素原子を表わし、
ｒは、数０又は１を表わし、
ここで、カルボキシル基は、アミドとしても存在してもよい）
が、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的に和合性を有するカチオ
ンと組合され、医学の診断に対して、その診断方法が、肝臓及び胆管のコンピュ
ータ断層撮影にかかわることを特徴とする一般式Ｉのキレート化合物の使用。
２．錯体金属が、ランタノイド原子であることを特徴とする請求項１記載のキ
レート化合物の使用。
３．錯体金属が、セリウム、プラセオジム、ガドリニウム、ジス
プロシウム、ホルミウム、エルビウム、イッテルビウム又はルテチウムであるこ
とを特徴とする請求項１及び２記載のキレート化合物の使用。
４．錯体金属が、ハフニウム、ビスマス又は鉛であることを特徴とする請求項
１記載のキレート化合物の使用。
５．生理的に和合性を示すカチオンの少なくとも１つが、Ｎａ+、Ｃａ2+、Ｍ
ｇ2+、又は有機塩基のメグルミン、グルコサミン、アルギニン、オルニチン、リ
シン、２−アミノ−１、３、４−ブタントリオールもしくはエタノールアミンの
カチオンであることを特徴とする請求項１記載のキレート化合物の使用。
６．ｒが、０を表わすことを特徴とする請求項１記載のキレート化合物の使用
。
７．ｒが、１を表わすことを特徴とする請求項１記載のキレート化合物の使用
。
８．Ｒ2が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、フェニル又はベンジルを表わすことを特徴とする請求項
１記載のキレート化合物の使用。
９．Ｒ1が、オルト又はパラの位置にあることを特徴とする請求項１記載のキ
レート化合物の使用。
10．キレート化合物が、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル
）−４−（４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）
錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のセリウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−｛
４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン二
酸のイッテルビウム錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体
又は
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（２
−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体
であることを特徴とする請求項１記載のキレート化合物の使用。
11．キレート化合物が、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル
）−４−（４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯
体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体又は
３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４
−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体
であることを特徴とする請求項１記載のキレート化合物の使用。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] February 6, 1996 [Content of Amendment] The general formula I concerned here: (Wherein, X independently represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element having an atomic number of 44 to 51 or 56 to 83, and one of the residues R 1 is represented by the formula —CH 2 —C 6 H 4 - (O) represents the residue of r -R 2, where the aromatic ring is ortho, may be substituted at the position meta or para, and the other residues R 1 represents a hydrogen atom, R 2 Represents a hydrocarbon residue consisting of 1 to 6 carbon atoms and 0 to 2 oxygen atoms, a phenyl residue or a benzyl residue or a hydrogen atom, and r represents the number 0 or 1, and The group may also be present as an amide) is optionally combined with the necessary physiologically compatible cation to compensate for the charge. As the residue R 1 of the general formula I, a substituted benzyl residue is used, for example, methoxybenzyl residue, ethoxybenzyl residue, propoxybenzyl residue, butoxybenzyl residue, pentoxybenzyl residue, There are benzyloxybenzyl residue, methylbenzyl residue, ethylbenzyl residue, propylbenzyl residue, butylbenzyl residue, pentylbenzyl residue and benzylbenzyl residue. Preferred residues R 1 are ethoxybenzyl and butylbenzyl residues. The substituents of the benzyl residue can be in the 2-, 3-, or 4-position, ie, in the ortho, meta or para position. Here, the ortho- and para-position substituents are preferred, and the para-position residue is particularly excellent. Residues R 1 is 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) - can enter the position 4 or 5 of undecanoic diacid, wherein the 4-position is preferentially. R 1 in the other positions each represents a hydrogen atom. A group containing oxygen is excellent (r = 1). Of particular preference is the ethoxybenzyl residue. According to M. Amiel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 1982), hexaiodinated SHL433A (Formula XI) developed especially for liver diagnosis: At a dose equivalent to 360 mg iodine / kg (approximately 25 g per 70 kg patient) caused only <10 HU increase in HU (> 40 HU for monkeys, dogs and mice). Absent. In humans, about 90% of patients receive itroxinate (hexiodinated, two carboxyl groups) excreted in the biliary tract even when administered to patients at about 7 g / 70 kg, which is the maximum tolerated dose of iodine. ,liver tomographische Densitometrie von Leber, Milz und Niren beiin By way of comparison, about 3.5 g of gadolinium, when used in human liver in the form of a complex containing only one gadolinium ion in the molecule, shows that the X-ray contrast agent SHL433 (formula XI) contains 25 g of iodine. Can obtain much higher X-ray absorption than 7 g of iodine of itroxinate, but the two X-ray contrast agents have low X-ray absorption despite being hexaiodinated compounds. Claims 1. General formula I: (In the formula, X independently represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element having an atomic number of 44 to 51 or 56 to 83, and one of the residues R 1 is represented by the formula = CH 2 -C 6 H 4 - (O) represents the residue of r = R 2, where the aromatic ring is ortho, it may be substituted at the position meta or para, and the other residues R 1 represents a hydrogen atom, R 2 Represents a hydrocarbon residue consisting of 1 to 6 carbon atoms and 0 to 2 oxygen atoms, a phenyl residue or a benzyl residue, or a hydrogen atom; r represents the number 0 or 1; May also be present as an amide), but are optionally combined with the necessary physiologically compatible cations to compensate for the charge, and for medical diagnosis, the diagnostic method is Special attention to computer tomography of the bile duct Use of the chelating compounds of the general formula I to be characterized. 2. The use of the chelate compound according to claim 1, wherein the complex metal is a lanthanoid atom. 3. 3. The use of the chelate compound according to claim 1, wherein the complex metal is cerium, praseodymium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, ytterbium or lutetium. 4. The use of a chelate compound according to claim 1, wherein the complex metal is hafnium, bismuth or lead. 5. At least one of the physiologically compatible cations is Na + , Ca 2+ , Mg 2+ , or the organic base meglumine, glucosamine, arginine, ornithine, lysine, 2-amino-1,3,4-butane The use of the chelate compound according to claim 1, which is a cation of triol or ethanolamine. 6. The use of a chelate compound according to claim 1, wherein r represents 0. 7. The use of the chelate compound according to claim 1, wherein r represents 1. 8. Use of R 2 is methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, t- butyl, chelate compound of claim 1, wherein the phenyl or benzyl. 9. R 1 is Use according to claim 1 chelate compounds wherein a is in the ortho or para position. Ten. The chelating compound is a gadolinium (III) complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9- Ytterbium (III) complex of triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris ( Praseodymium (III) complex of carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy) Lutetium (III) complex of -benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecanediacid Cerium (III) complex of acid, hafnium (IV) complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid, 3, Bismuth (III) complex of 6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6, Ytterbium complex of 9-tris- (carboxymethyl) -5- {4- [2- (2-ethoxyethoxy) -ethoxy] -benzyl} -undecandioic acid, 3,6,9-Triaza-3,6,9 Lead (II) complex of -tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxy-benzyl) -undecandioic acid or 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- ( 2-ethoxy- Njiru) - use of undecanoic diacid ytterbium (III) chelate of claim 1, wherein it is a complex. 11． The chelate compound is a gadolinium (III) complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9- Ytterbium (III) complex of triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris ( Praseodymium (III) complex of carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid, 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl Lutetium (III) complex of -benzyl) -undecandioic acid, hafni of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid Bis (III) complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid; The chelate compound according to claim 1, which is a lead (II) complex of 9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butyl-benzyl) -undecandioic acid. use.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ０８／４８０，５６６
(32)優先日 1995年６月７日
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ
(72)発明者 クラウス，ベルナー
ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ
ン，ツルンフォルケンシュトラーセ 39
アー
(72)発明者 スペック，ユーリヒ
ドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリ
ン，フューステンダム 20
(72)発明者 シューマンガインピエリ，ガブリエル
ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ
ン，マルシュネルシュトラーセ 34
(72)発明者 ミューラー，アンドレアス
アメリカ合衆国，ニュー ジャージー
07470，ウェイン，ニミッツ ロード 24
(72)発明者 バルツァー，トマス
ドイツ連邦共和国，デー−12207 ベルリ
ン，シュバトロウシュトラーセ 12
(72)発明者 プレス，ボルフ−リュデガー
ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ
ン，マントーフェルシュトラーセ────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(31) Priority claim number 08 / 480,566
(32) Priority date June 7, 1995
(33) Priority country United States (US)
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), AU, BY, CA, CN, C
Z, FI, HU, JP, KR, MX, NO, NZ, PL
, RU, SK, UA, VN
(72) Inventor Klaus, Berner
Germany, Day 13505 Berli
N, Trunforkenstrasse 39
A
(72) Inventor Spec, Yurich
Germany, Day 13465 Berli
N, Furstendam 20
(72) Inventor Shumanga Inpieri, Gabriel
Federal Republic of Germany, Day-12203 Berlin
N, Marshnerstrasse 34
(72) Inventor Mueller, Andreas
United States, New Jersey
07470, Wayne, Nimitz Road 24
(72) Inventor Balzer, Thomas
Federal Republic of Germany, Day-12207 Berlin
N, Schwatrowstrasse 12
(72) Press, Borf-Rudeger
Federal Republic of Germany, Day-12103 Berlin
, Mantoverstrasse