JPH10509140A

JPH10509140A - Pyrazole derivatives

Info

Publication number: JPH10509140A
Application number: JP8515193A
Authority: JP
Inventors: 博敏沼田; 康岡本; 昌信篠田; 小林　　直樹; 修平宮澤; 哲也川原; 寛代田; 直樹永倉; 達央堀添; 信也阿部; 精一小林; 鼎司山中
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-11-08
Filing date: 1995-11-06
Publication date: 1998-09-08
Also published as: AU3815495A; WO1996014302A1

Abstract

(57)【要約】プロスタグランジン及びロイコトリエンの産生を同時に抑制することができ、抗炎症及び鎮痛効果を示す、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体及びそれらの生理的に許容される塩。 (57) [Summary] Pyrazole derivatives represented by the following general formula (I), which can simultaneously suppress the production of prostaglandins and leukotrienes, exhibit anti-inflammatory and analgesic effects, and their physiologically acceptable salt.

Description

【発明の詳細な説明】ピラゾール誘導体発明の背景発明の技術分野本発明はピラゾール誘導体及びピラゾール誘導体を含有する医薬に関する。従来の技術抗炎症／鎮痛剤としてアセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症剤が広く用いられている。これら既存の抗炎症剤はアラキドン酸カスケードにおけるシクロオキシゲナーゼ系を阻害してプロスタグランジン産生を抑制することにより効果を発揮する。抗炎症／鎮痛剤の臨床効果は鎮痛作用に代表される自覚症状の改善であるが、炎症の慢性化に伴う組織障害や病態進展には効果がないとされる。一方、アラキドン酸カスケードにおける５−リポキシゲナーゼ系代謝物ロイコトリエン（ＬＴｓ）には、プロスタグランジン（ＰＧｓ）とは異なる生理作用があることが明らかにされている。特にＬＴＢ₄は強い白血球遊走活性を有していることから、炎症局所への白血球集積を介して炎症の進展に関与し、その後に起こるサイトカイン等による組織障害に対しても重要なステップを提供していると考えられる。実際、臨床において慢性関節リウマチ患者の滑液ではＬＴＢ₄濃度が高いことが報告されており、病態への関与が示唆されている。また、ＬＴＣ₄やＬＴＤ₄は血管透過性亢進作用が強力でＰＧＥ₂との共存により、透過性亢進が相乗的に増幅されることも報告されている。しかし、従来の非ステロイド性抗炎症剤はＰＧｓとＬＴｓの産生を同時に抑制するものは知られていない。発明の開示発明の要約本発明者は特定のピラゾール誘導体がＰＧｓとＬＴｓの産生を同時に抑制することを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を提供する。〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換（式中、R²はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。ｎは０、１又は２の整数を意味する。）で示される基を意味する。）で表される基を意味する。 Xは、式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、CR³R⁴は環を形成する原子として炭素原子とともに酸素原子を有していても良い５又は６員環を形成しても良い。)で表される基又は式＞C＝0 で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³、R⁴は上記の意味を有する。)で表される基を意味するときは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基又は保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基を意味し、Xが式＞C＝0 で表される基を意味するときは、式もよい低級アルコキシ基、アリールアルコキシ基、又は式−NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷は同一もしくは相異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。また、NR⁶R⁷は、環を構成する原子として炭素原子及び窒素原子とともに酸素原子及び／又は硫黄原子を有してもよい５又は６員のヘテロ環を形成していてもよい。）で表される基を意味する。Zは水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホキシド基（式中、R⁸及びR⁹は同一又は相異なる水素原子、アルキルスルホニル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表構成する原子として、炭素原子とともに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種を有する、置換基を有していてもよい５又は６員のヘテロ環を意味する。Zは上記の意味を有する。）で表される基、又は置換基を有していてもよいチエニル基を意味する。〕本発明は以下の実施態様を含む。 (1) 一般式（ｉ）〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよ子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換さ（式中、R²は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。ｎは０、１又は２の整数を意味する。）で示される基を意味する。）で表される基を意味する。 Xは、式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員環を形成してもよい。）で表される基又は式＞C＝0 で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが結合している炭素原子と一緒になって５又は６員環を形成してもよい。）で表される基を意味するときは、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有していてもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、テトラゾリル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基又は保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基を意味し、Xが式＞C ＝0 で表される基を意味するときは、式くは相異なる水素原子、低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。更に、R⁶及びR⁷はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員環を形成してもよい。）で表される基、水酸基又は低級アルコキシ基を意味する。Z は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を表す。〕で表される基、又は式アルキルスルホニル基又は低級アルキル基を表す。）で表される基を意味する。〕で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩。 (2) 一般式（ii）〔式中、Ar¹及びAr²は同一又は相異なる置換基を有していてもよル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハる。ｎは０、１又は２の整数を意味する。）で示される基を意味する。）で表される基を意味する。 Yは、Xが式＞CR³R⁴(式中、R³及びR⁴は同一もしくは相異なる水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。また、R³及びR⁴はこれらが一緒になって５又は６員環を形成してもよい。）で表される基を意味するときは、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフリル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、テトラゾリル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基又は保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基を意味し、Xが（式中、R⁵は式−NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷は同一もしくは相異なる水素原子、低級アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味する。更に、R⁶及びR⁷は一緒になって５又は６員環を形成してもよい。）で表される基、水酸基又は低級アルコキシ基を意味する。Zは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を表す。）で表さなる水素原子、アルキルスルホニル基又は低級アルキル基を表す。）で表される基を意味する。〕で表されるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩。本発明のピラゾール誘導体の好ましい例は、上記一般式（Ｉ）において、Ar¹ 及びAr²がそれぞれ上記の意味を有し、Xが式＞CR³R⁴で表される基（式中、R³及びR4は上記の意味を表す。）であり、Yが置換基を有していてもよいフェニル基であるものを含む。また本発明は、上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩、及び薬理学的に許容される充填剤を含有する医薬組成物を提供する。更に本発明は、プロスタグランジン及びロイコトリエンの両方の産生を同時に抑制するのに有効な疾患の効果的な治療用の医薬を製造するための、上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩の使用を提供する。更にまた本発明は、有効成分として上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を用いることからなる、プロスタグランジン及びロイコトリエンの両方の産生を同時に抑制するのが有効な疾患の効果的な治療用の医薬の製造方法を提供する。更に本発明は、上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする抗リウマチ薬、及び上記のピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症／鎮痛薬を提供する。更に本発明の範囲及び応用は、以下に記載された詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当業者にとっては、本発明の精神及び範囲内において様々な変更及び修正がこの詳細な説明から明らかになるので、詳細な説明及び実施例は、本発明の好ましい具体例を示す例示として与えられるだけであることは理解されるべきである。上記一般式（Ｉ）のAr¹及びAr²の定義において、置換基を有していてもよい異項環基にみられる異項環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員環を意味するが、例を挙げればピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基等を掲げることができる。これらの中で、好ましくはピリジル基、チエニル基等である。 R¹、R³、R⁴及びZの定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。 R¹、R²、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、Y及び Zの定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基において、低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などを意味する。また、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級アルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で置換されているものをも包含することを意味し、ハロゲン化された低級アルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基などを挙げることができる。これらハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基のうち特に好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。 R¹、R³、R⁴、R⁵及び Zの定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基において、低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基を意味する。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを挙げることができる。また、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級アルコキシ基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で置換されているものをも包含することを意味する。ハロゲン化された低級アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロエトキシ基などを挙げることができるが、これらの中ではトリフルオロメトキシ基のようなフッ素原子を含有するものが好ましい。これらハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基のうち特に好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げることができる。 R⁶、R⁷の定義にみられるアルコキシアルキル基とは、上記低級アルキル基の１個の水素原子が上記低級アルコキシ基に置換されたものを意味する。 Zの定義にみられるアルキルチオ基において、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Z、R⁸及びR⁹の定義にみられるアルキルスルホニル基において、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Zの定義にみられるアルキルスルホキシド基において、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基において、低級アルケニル基とは、炭素数２〜６で２重結合を１以上有するアルケニル基を意味する。また、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、上記低級アルケニル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の少なくとも１個で置換されているものをも包含することを意味する。「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基」の好ましい例としては、ビニル基、アリル基などを挙げることができる。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよい低級アルキニル基において、低級アルキニル基とは、炭素数２〜６で３重結合を１以上有するアルキニル基を意味する。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基などを意味するが、これらのうち、最も好ましいものはフェニル基である。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、アリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。またこの場合のアルキル基とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルケニル基において、アリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。またこの場合のアルケニル基とは、上記低級アルケニル基と同様の意味を有する。 R⁵の定義にみられるアリールアルコキシ基において、アリールとは上記アリール基と同様の意味を有する。またこの場合のアルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基と同様の意味を有する。 R³、R⁴の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基とは、カルボキシル基がアミドを形成している場合や、低級アルキル基やアリールアルキル基などとエステル結合している場合などを意味する。要するに、生体内ではずれて、カルボキシル基となり得るものであれば、すべて包含される。保護基を有しているカルボキシル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルボキシアミド基等を例示することができる。置換基を有していてもよいカルボキシル基という表現は、上記の保護基を有していてもよいカルボキシル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基において、保護基とは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基という表現は、上記の保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基と同様の意味を有する。 Yの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基において、保護基とは上記の意味を有する。またこの場合のアルケニルとは、上記低級アルケニル基と同様の意味を有する。保護基を有していてもよいカルボキシアルケニル基という表現は上記の保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基と同様の意味を有する。 CR³R⁴として説明された５又は６員環において、環はその構成原子として炭素原子を含有し、必要により、酸素原子を含有していてもよい。この５又は６員環の例としては、シクロペンタン環及びシクロヘキサン環のような脂環式炭化水素や、１，３−ジオキソラン環及び１，３−ジオキサン環のような少なくとも１個の酸素原子を含有するヘテロ環等が挙げられる。 NR⁶R⁷として説明された５又は６員ヘテロ環において、環はその構成原子として炭素原子及び窒素原子を含有し、必要により酸素原子及び／又は硫黄原子を含有していてもよい。この５又は６員ヘテロ環の例としては、ピロリジン環及びピペリジン環のような１個の窒素原子を含有するヘテロ環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラジン環及びモルホリン環のような少なくとも２個の窒素原子、少なくとも１個の酸素原子及び／又は少なくとも１個の硫黄原子を含有するヘテロ環等が挙げられる。 HetAr として説明された５又は６員ヘテロ環において、環はその構成原子として炭素原子とともに、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個を含有する。５又は６員ヘテロ環の例としては、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環及びジヒドロオキサゾール環等が挙げられる。もちろん上記の５又は６員環（ヘテロ環）は少なくとも１個の置換基を有していてもよい。置換基の例としては、下記に示すものが挙げられる。 Ar¹及びAr²の定義における“置換基を有していてもよいヘテロ環基”という表現、R²の定義における“置換基を有していてもよいアミノ基”という表現、及び Yの定義にみられる“置換基を有していてもよいアリール基”、“置換基を有していてもよいフリル基”、“置換基を有していてもよいチエニル基”、“置換基を有していてもよいピリジル基”、“置換基を有していてもよいチアゾリル基” 、“置換基を有していてもよいテトラゾリル基”、“置換基を有していてもよいアリールアルキル基”、“置換基を有していてもよいアリールアルケニル基”、 “置換基を有していてもよい低級アルキル基”、“置換基を有していてもよいチエニル基”、“保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基”及び“保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されたアルケニル基 ”という表現において、“置換された”という語は上述のヘテロ環、アルキル基、アルケニル基などが少なくとも１個の置換基を有することを意味する。置換基の例としては、水酸基；ハロゲン原子；ハロゲン化された低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシアミノメチル基及びヒドロキシイミノメチル基のような置換基を有していてもよい低級アルキル基；ｎ−プロポキシ基、テトラゾリルメトキシ基及びシアノメトキシ基のような置換基を有していてもよい低級アルコキシ基；１，１−ジメトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基；保護基を有していてもよいカルボキシル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ラクトイル基、バニロイル基及びアニソイル基のようなアシル基；シアノ基；アルキルスルホニル基；アルキルスルホキシド基；アルキルスルホンアミド基；アルキルチオ基；Ｎ−アルコキシイミノ基；アルコキシテトラヒドロピラニル基；テトラヘテロ環基、アリール基、アルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基及びアミノ基のような官能基の各々は１個又はそれ以上の置換基を有していてもよい。置換基を有していてもよいチエニル基の中では置換されたチエニル基が好ましい。なお、本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。更に、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩などの金属塩をとることもあり、本発明の生理的に許容される塩に包含される。本発明に係る上記の一般式（Ｉ）で表される化合物のより好ましい例は、Xが式＞CR³R⁴で表される基（式中、R³及びR⁴は上記の意味を表す。）であり、Yが置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ar¹及びAr²がそれぞれ上記に定義された基であるピラゾール誘導体又はそれらの生理的に許容される塩である。更に本発明にかかる化合物の最も好ましいものは、以下に示す化合物又はそれらの生理的に許容される塩である。本発明化合物は、既知の反応又は既知の反応の組み合わせによって容易に得ることができる。以下に本発明化合物を得るための代表的な製造方法について述べる。製造方法１一般式（Ｉ）で示される化合物群のうち、一般式（Ｉａ）（式中、R^1a、R^1bは前記R¹の定義と同様の意味を有する。Z、R⁶及びR⁷は前記と同様の意味を有する。R^10a、R^10bは低級アルキル基−を意味する。また、R^10a及びR^10bはR^10a及びR^10bがそれぞれ結合している酸素原子並びにこれら酸素原子が結合している炭素原子を構成原子とする環を形成していてもよい。）で示される化合物の時は、以下の方法で得ることができる。（一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b及び Zは前記の意味を有する。）初めの工程はすなわち、一般式（II）で示されるピラゾール誘導体を溶媒中、塩基又は金属マグネシウムの存在下で、一般式(III)で示される化合物と反応させることにより、一般式（IV）に示す化合物を製造する工程である。一般式（II）で示される化合物及び一般式(III)で示される化合物は、通常の方法で得ることができるが、例えば、一般式（II）で示される化合物はジャーナルオブザヘテロサイクリックケミストリー，26巻，1389頁(1989)(J．Hete -rocyclic Chem.，26，1389(1989))及び特開昭６４−５２７５８などに記載されている方法、一般式(III)で示される化合物はジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティー，92巻，6646頁(1970)(J．Am．Chem．Soc.，92，66 46(1970))などに記載されている方法により得ることができる。本工程において使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としてはｎ−ブチルリチウム、sec −ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。この反応は窒素ガスなどの不活性気体雰囲気下で、−78℃〜25℃の範囲内で行われることが望ましい。次の工程において、一般式（IV）に示す化合物は、ジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティー(J．Am．Chem．Soc.)，92，6646(1970)などに記載されている方法により、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、酸続いて塩基により加水分解され、一般式（Ｖ）に示す化合物を与える。ここで酸としては塩酸水溶液、硫酸水溶液などを、また塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる。反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲内で行われる。さらに次の工程によって、一般式（Ｖ）に示す化合物を、クロル炭酸エステル、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、一般式（VI）に示す化合物が得られる。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドなどの適当な縮合補助剤を用いることができる。反応は０℃から室温までの温度範囲で行われる。次に化合物（VI）をｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのジオールあるいはオルトギ酸トリアルキルと反応させ、目的化合物である一般式（Ｉａ）に示す化合物を製造することができる。本反応は溶媒として、メタノール、エタノール、トルエンなどが用いられ、反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲内で行われる。製造方法２一般式（XII）（式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷及びZは前記の意味を有する。R¹²はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。）（一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R¹²及び Zは前記の意味を有する。R¹¹はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又はアラルキル基を意味する。）初めの工程は、適当な溶媒中、一般式(VIII)に示すブロム安息香酸誘導体に２当量のｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミドなどの塩基を作用させた後、一般式(VII)で示す化合物を反応させることにより、一般式（IX）で示す化合物を得る工程である。本反応は、窒素などの不活性気体雰囲気下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を溶媒として、−100 ℃から25℃の範囲内で行われる。次の工程は、先の工程で得られた一般式（IX）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基存在下、２当量以上のハロゲン化アルキルと反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物を得る工程である。本反応において塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができ、反応温度は氷温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。こうして得られた化合物（Ｘ）は、目的化合物(XII)がラセミ体の時はそのまま次の処理へ、光学活性体の時は、通常の方法例えばキラルＨＰＬＣなどを用いた光学分割によって各々のエナンチオマーに分割する。その後、化合物（Ｘ）又は（Ｘ'）は水−メタノールなどの含水溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基と反応させ加水分解することによって、一般式（XI）に示す化合物とする。加水分解における反応温度は通常室温から溶媒の沸点の範囲内である。次に、先の工程で得られた化合物（XI）をクロル炭酸エステル、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、目的化合物である一般式(XII)で示される化合物が製造される。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの縮合補助剤を用いることができ、反応温度は通常０℃から室温間での範囲内である。製造方法３一般式（Ｉ）で表される化合物で、Xが＞CR³R⁴で示される基のうちR³及びR⁴の少なくとも１つが低級アルコキシ基であり、Yが−COR⁵で示されるようなカルボニル基を含む基以外の基であり、他は上記で定義された基である化合物は製造方法２に準じて以下のように合成できる。（工程１）製造方法２の最初の工程に準じ、化合物(VII)にマグネシウムあるいはアルキルリチウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールあるいはハロゲン化ヘテロアリールを反応させ、化合物（IX）に準じた化合物を合成する。（工程２）製造方法２の次の工程に準じ、上記工程１で得られた化合物の水酸基をアルキル化してアルコキシ基に変え、化合物（Ｘ）に準じる化合物を得る方法である。ここで得られた化合物は必要に応じて光学分割してエナンチオマーにすることができる。（工程３）上記工程１で得られた化合物を酸化してケトン体を製造する工程である。（工程４）上記工程３で得られたケトン体をオルトギ酸エステル、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの適当なアルコール及び酸触媒の存在下反応させ、ケタール体を製造する工程である。製造方法４ R^1a及びR^1bが前記の意味を有する式（IV）で表される化合物は、以下の方法によっても合成することができる。（一連の式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及び Zは前記の意味を有する。）初めの工程はすなわち、一般式（II）で示されるピラゾール誘導体をメタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般式(XIII)で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる。反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲内で効果的に行われる。次の工程はジャーナルオブジオーガニックケミストリー，(J．Org．C hem.)，56巻，3750ページ（1991年）などに記載されている方法により、一般式( XIII)で示される化合物を塩化チオニルなどの適当な試薬により酸ハロゲン化物とした後、縮合剤の存在下メトキシメチルアミンと反応させることによって、一般式(XIV)で示される化合物を製造する工程である。次に一般式(XIV)で示されるピラゾール誘導体を適当な溶媒中、塩基又は金属マグネシウムの存在下で、一般式(III)で示される化合物と反応させることにより、一般式（IV）に示す化合物を製造する工程である。本工程において使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、se c−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。この反応は、窒素ガスなどの不活性気体雰囲気下で、−78℃〜25℃の範囲で行われることが望ましい。製造方法５ R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b及び Zが前記の意味を有する式（Ｉａ）で表される化合物は、次の方法によっても製造することができる。（一連の式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a、R^10b、R¹¹及び Zは前記の意味を有する。）第一工程は、製造方法１で得られた一般式（Ｖ）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、一般式（XV）で示される化合物を得る工程である。本反応において塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができ、反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲が好ましい。第二工程は、先の工程で得られた一般式（XV）で示される化合物を、メタノール、エタノール、トルエンなどの適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒存在下、アルコールあるいはギ酸トリアルキルと反応させ、一般式 (XVI)に示す化合物を得る工程である。第三工程は第二工程で得られた一般式(XVI)で示される化合物をメタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般式(X VII)で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる。反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で効果的に行われる。さらに最後の工程により一般式(XVII)に示す化合物を、クロル炭酸エステル、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、一般式（Ｉａ）で示される化合物が得られる。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドなどの適当な縮合補助剤を用いると効果的である。反応は０℃から室温までの温度範囲で行われる。製造方法６ R^1a、R^1b、R¹¹及び Zが前記の意味を有する式（XV）で表される化合物は、次の方法によっても製造することができる。（一連の式中、R^1a、R^1b、R¹¹及び Zは前記の意味を有する。）初めの工程は、適当な溶媒中一般式（IX）で示される化合物と、ジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどの適当なジアゾアルカンを反応させることで、一般式(XVIII)で示される化合物を得る工程である。反応は０℃から溶媒の沸点の範囲内で行われる。次の工程によって一般式(XVIII)で示される化合物を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド／オキザリルクロリド／トリエチルアミンなどにより酸化し、一般式（XV）に示す化合物を得ることができる。製造方法７一般式（１Ａ）で表される化合物（式中、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷及び Zは前記の意味を有する。 −R^10A−R^10B−はアルキレン基を意味する。）すなわち、製造方法１で製造される式（Ｉａ）で表される化合物のうちR^10a及びR^10bがそれぞれ結合している酸素原子ならびにこれら酸素原子が結合している炭素原子を構成原子とする環を形成する化合物は以下のように合成することもできる。（一連の式中、R^1a、^R1b、R⁶、R⁷、−R^10A−R^10B−、R¹¹及び Zは前記の意味を有する。R^10c及びR^10dは低級アルキル基を意味する。）（第一工程）この工程は、製造方法５で得られた一般式(XVI)で示される化合物を、ベンゼン、トルエンなどの適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒存在下、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの適当なジオールと反応させ、一般式(XIX)で示される、例えば１，３−ジオキソラン環、１，３−ジオキサン環を有する化合物を製造する工程である。反応は室温から溶媒の沸点の温度範囲で行われる。（第二工程）この工程は、第一工程で得られた一般式(XIX)で示される化合物をメタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、塩基により加水分解することにより、一般式（XX）で示される化合物を製造する工程である。ここで塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を好ましいものとして用いることができる。反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で行われる。（第三工程）さらに、この工程では、第二工程で得られた一般式（XX）で示される化合物を、クロル炭酸エステル、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、一般式（ＩＡ）で示される化合物が得られる。本反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ− ヒドロキシサクシイミドなどの適当な縮合補助剤を用いることができる。反応は０℃から室温までの温度範囲で行われる。製造方法８上記製造方法１〜７で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基を示し、ｎは１又は２の整数を示す。）で表される基で、X及び Yが前記の意味を有するものは、R^1a又はR^1bが式−SR²(R²は前記の意味を有する)で表される基で、X 及び Yが前記の意味を有する化合物を次に示すように酸化することにより得ることができる。（一連の式中、R²、X 及び Yは前記の意味を有する。）この工程は、一般式(XXI)で示される化合物のアルキルチオ基を、例えば、OXO NE(2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄)などにより酸化し、アルキルスルホキシドあるいはアルキルスルホニル基へと変換する工程である。製造方法９一般式（Ｉ）で表される化合物において、Xが＞C(H)OR¹²(R¹²は前記の意味を有する)で示される基で、Yがカルボキシル基、アルコキシカルボニル基もしくはカルボキシアミド基などの保護基を有していてもよいカルボキシル基を有するフリル基、チエニル基、ピ（R¹は前記の意味を有する）で表される基である化合物は製造方法１及び２に準じた以下の方法で得ることができる。（式中、HetArは置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいチアゾリル基を示す。R¹⁴は低級アルキル基、R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R¹¹ 及びR¹²は前記の意味を有する。）最初の工程では、式(VII)の化合物を溶媒中、塩基、又は金属マグネシウムの存在下、一般式(XXIII)で示される化合物と反応させることにより、一般式(XXIV )に示す化合物を製造することができる。使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。この反応は窒素などの不活性気体雰囲気下で、−78℃ から25℃の範囲内で行われることが望ましい。次の工程では、一般式(XXIV)で示す化合物は適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド／塩化オキザリル／トリエチルアミンなど）により酸化され、一般式(XXV)に示す化合物が得られる。次に一般式(XXV)に示す化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの酸触媒存在下、水と反応させ、一般式(XXVI)に示す化合物を製造することができる。本反応は溶媒として、メタノール、エタノール、トルエンなどが用いられ、反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲内が好ましい。次に一般式(XXVI)で示す化合物を、亜塩素酸ナトリウムなどの適当な酸化剤によって酸化し、一般式(XXVII)に示す化合物を製造することができる。次に化合物(XXVII)を水素化ホウ酸ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて還元した後、ハロゲン化アルキルなどの適当なアルキル化剤によってアルキル化することで、一般式(XXVIII)に示す化合物を製造することができる。本反応は溶媒として、メタノール、エタノール、トルエンなどが用いられ、反応は室温から溶媒の沸点の範囲内で行われる。更に、一般式(XXVIII)に示す化合物は含水溶媒中、塩基と反応させ加水分解し、一般式(XXIX)に示す化合物を与える。最後の工程では、式(XXX)に示す化合物は、クロル炭酸エステル、水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、一般式(XXX)に示す化合物を得ることができる。製造方法１０ R^10a及びR^10bは前記の意味を有する。）で示される基で、Yがカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアミド基のような保護基を有していてもよいカルボキシル基を有するフリル基、チエニル基、ピリジル基又はチアゾリル基であり、Ar¹及びAr²が式である化合物は、製造方法１及び２に準じた以下の方法で得ることができる。（一連の式中、HetArは置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいピリジル基及び置換されていてもよいチアゾリル基を示す。R^1a、R^1b、R⁶、R⁷、R^10a及びR^10bは前記の意味を有する。）最初の工程では、式(XXXI)の化合物を溶媒中、塩基の存在下、二酸化炭素と反応させることにより、式(XXXII)に示す化合物を製造することができる。使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒を、また使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができる。この反応は窒素などの不活性気体雰囲気下で、−78から25℃の範囲内で行われることが望ましい。次の工程では式(XXXII)で示す化合物はクロル炭酸エステル、水溶性カルボジイミドなどの適当な縮合剤存在下、アンモニア、モルホリンなどのアミンと反応させることによって、式(XXXIII)に示す化合物を得ることができる。次に、本発明の有用性を明らかにするために薬理実験例を掲げる。薬理実験例ラット腹腔浸潤細胞からのロイコトリエンＢ₄(ＬＴＢ₄)及びプロスタグランジンＥ₂(ＰＧＥ₂)の産生抑制作用実験方法体重 150〜 200ｇのFisher系雄性ラットの腹腔内に６％(w/v)グリコーゲン(Ty pe II from Oyster，Sigma)生理食塩水を10ml注入する。20〜24時間後、このラットより腹腔浸出細胞を回収し、洗浄後、Hank's平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に５× 10⁶/mlの濃度で懸濁する。所定の濃度に希釈した被検薬を15μl/wellで分注しておいた96穴カルチャープレート(Falcon（登録商標）)中にこの細胞懸濁液を120 μl/well 分注する。このプレートを10分間、37℃でインキュベートした後、Ａ- 23817（カルシウムイオノフォア、CALBIOCHEM（登録商標））を最終４μＭとなるように添加する。更に10分間37℃で反応させた後、プレートを氷上に移し、ＢＷ-755Ｃ溶液を最終 100μＭとなるように添加する。このプレートを2800rpm で 10分間遠心した後、上清を回収し、上清中のＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂をAMERSHAM社製ＥＩＡキットを用いた酵素免疫測定法にて測定した。結果各化合物（実施例における実施例番号で示した）のＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂の産生抑制作用をＩＣ₅₀値で表１に示した。上記薬理実験例によって本発明にかかる化合物は、ＬＴＢ₄及びＰＧＥ₂を同時に抑制することが明らかとなった。よって、本発明化合物群は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症等の消炎鎮痛、手術後、外傷後の消炎鎮痛剤として有用である。本発明化合物をこれらの疾病の予防・治療剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また、坐剤、注射剤、外用剤として非経口的に投与してもよい。経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造する。上述の方法によって得られた本発明化合物の製剤を患者に投与する場合、経口投与であれば、通常１日約 0.1mg〜1000mg、好ましくは10mg〜1000mgを、１〜５回、好ましくは２〜３回に分けて投与する。非経口投与、特に注射剤で投与する場合は、通常１日約１μｇ／Kg〜3000μ ｇ／kg、好ましくは約３μｇ／kg〜1000μｇ／kgを目安に投与する。投与は、患者の年齢、性別、症状の種類、重症度、投与経路、薬剤に対する感受性、合併症の有無、合併症の種類などの種々の要因を考慮して、適宜選択される。本発明化合物群がＬＴＢ₄とＰＧＥ₂の産生を同時に抑制する作用を有することは先にも述べたが、毒性が低く、安全性が高いことも本発明化合物群の特徴として掲げることができる。実施例以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。実施例１１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトン１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸エチル10 .8ｇ(30.5mmol)及び２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール13.2ｇ(45.8mmol)を無水テトラヒドロフラン 250mlに溶解し、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン溶液28.6 ml(45.8mmol)を30分かけて徐々に加えた。反応液の温度を３時間半かけて徐々に０℃まで上げた。反応液に水 250mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣に少量のジイソプロピルエーテルを加え結晶化した。結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、粗１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イル３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール− ２−イル）〕−４−クロロフェニルケトン 8.7ｇを淡黄色結晶として得た。一部をエタノールから再結晶し、純粋な１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトンを白色結晶として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 1.45(s,6H)，3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，4.17(s,2H)， 6.86(m,2H,AA'BB')，6.88(m,2H,AA'BB')，7.11(s,1H)， 7.18(m,2H,AA'BB')，7.29(m,2H,AA'BB')， 7.55(d,J=8.5Hz,1H)，8.46(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)， 8.84(d,J=2.0Hz,1H) 融点：161〜163℃実施例２５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸実施例１で得られた１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル〕−４−クロロフェニルケトン 8.7ｇに３Ｎ塩酸 100ml及びエタノール36mlを加え、３時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却後、生成した結晶を濾取した。この結晶をエタノール60mlと５Ｎ水酸化ナトリウム20mlでフラスコに洗い込み、室温で終夜攪拌し、その後更に３時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、生成した結晶を濾取した。結晶を少量の水、続いて少量のエーテルで洗浄した。結晶に水及び３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後溶媒を留去した。残渣をトルエンから再結晶し、表題化合物 5.2ｇが白色結晶として得られた。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.13(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.27(m,2H,AA'BB')，7.60(d,J=8.5Hz,1H)， 8.50(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)，9.05(d,J=2.0Hz,1H) 融点：173〜176℃ 実施例２と同様にして以下の表２に示す化合物を得た。実施例８５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロベンズアミド５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸 4.3ｇ(9.29mmol)にトリエチルアミン15.5ml(11.1mmo l)及びテトラヒドロフラン45mlを加え、氷浴中で攪拌した。次いでクロロギ酸エチル 1.0ml(10.5mmol)を加え、氷温で30分攪拌した。この溶液にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ後、１時間半室温で攪拌した。反応液を水 200mlに注ぎ激しく攪拌した。生成した結晶を濾取し、水、続いてエーテルで結晶を洗浄した。結晶を風乾し、表題化合物3.60ｇを白色結晶として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.81(s,3H)，3.82(s,3H)，5.88(bs,1H)，6.35(bs,1H)， 6.84(m,2H,AA'BB')，6.89(m,2H,AA'BB')，7.11(s,1H)， 7.17(m,2H,AA'BB')，7.26(m,2H,AA'BB')， 7.54(d,J=8.5Hz,1H)，8.40(bd,J=8.5Hz,1H)，8.77(bs,1H) 融点：205〜207℃ 実施例８と同様にして以下の表３及び４に示す化合物を得た。実施例２１５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド実施例８で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−クロロベンズアミド3.60ｇ(7.79mmol)にメタノール72ml、オルトギ酸トリメチル8.5ml(78mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物1.48ｇ(7.79mmol)を加え、３時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、濃縮した。水 100mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残渣をエーテルから再結晶し、表題化合物 2.3ｇを白色結晶として得た。本結晶は、微細に粉砕することにより、白色無晶性粉末になることが、粉末Ｘ線回折により示された。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.26(s,6H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，5.90(bs,1H)， 6.27(bs,1H)，6.40(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.80(m,2H,AA'BB')，7.09(m,2H,AA'BB')， 7.16(m,2H,AA'BB')，7.39(d,J=8.4Hz,1H)， 7.68(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)，8.07(d,J=2.3Hz,1H) 融点：93〜95℃ 実施例２１と同様にして以下の表５〜７に示す化合物を得た。実施例３９（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸２−クロロ−５−ブロモ安息香酸3.82ｇ(16.2mmol)を無水テトラヒドロフラン 30mlに溶解し、窒素雰囲気下−100℃で、20.3ml(32.5mmol)の1.6Ｍ n−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下した。反応液を、−100℃で30分、−78℃で２時間攪拌した後、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルバルデヒド5.0ｇ(16.2mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液（30ml）を滴下した。反応液を−78℃で１時間攪拌した後、徐々に室温まで温度を上げた。室温で終夜攪拌し、反応液に水200ml、及び希塩酸を加え、水層を酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸エチル溶出）、表題化合物4.30ｇを淡黄色無晶性粉末として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.70(s,3H)，3.80(s,3H)，6.00(s,1H)，6.25(s,1H)， 6.78(m,2H,AA'BB')，6.83(m,2H,AA'BB')， 7.08(m,2H,AA'BB')，7.10(m,2H,AA'BB')， 7.43(d,J=9.0Hz,1H)，7.59(dd,J=9.0,1.5Hz,1H)， 8.14(d,J=1.5Hz,1H) 実施例３９と同様にして以下の表８に示す化合物を得た。実施例４５（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例３９で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒドロキシメチル−２−クロロ安息香酸4. 30ｇ(4.3mmol)を３mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で攪拌した。これに60％水素化ナトリウム0.36ｇ(9.0mmol)及びヨウ化メチル 0.8ml(12.8 mmol)を加え、50℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル 100ml及び水30m lを注意深く加え、酢酸エチル層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層（酢酸エチル層）を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸エチル溶出）、表題化合物 1.5ｇを淡黄色油状物質として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.45(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，3.91(s,3H)， 5.42(s,1H)，6.24(s,1H)，6.77(m,2H,AA'BB')， 6.84(m,2H,AA'BB')，7.08(m,2H,AA'BB')， 7.19(m,2H,AA'BB')，7.44(d,J=9.0Hz,1H)， 7.58(bd,J=9.0Hz,1H)，7.99(bs,1H)実施例４６（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例４５で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル1.90ｇをｎ−ヘキサンとエタノール（４：６）の混合溶媒に溶解した。この溶液を、ダイセル化学工業社製 CHIRALCEL OJ[25cm×2cm(i.d.)]に16回に分けて分注し（流速20ml／min)、各々のエナンチオマーを精製した（ｎ−ヘキサン−エタノール＝４：６溶出）。表題化合物の（＋）体が先に流出し0.70ｇ、（−）体が後に流出し0.70ｇを得た。比旋光度（＋）体：[α]²⁴ _D＋52.2°(c 1.02，CHCl₃) （−）体：[α]²⁴ _D−47.2°(c 1.10，CHCl₃) 実施例４７（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸実施例４６で得られた（＋）−５−｛〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕メトキシメチル｝−２−クロロ安息香酸メチル0.23ｇ (0.50mmol)をメタノール−水（３：１）混合液30mlに溶解した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１mlを加え、40℃で１時間半加熱攪拌した。冷後、１Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸0.21ｇを白色無晶性粉末として得た。ＮＭＲ（CDCl₃）δ； 3.46(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，5.50(s,1H)， 6.35(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.08(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.46(d,J=9.0Hz,1H)，7.62(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)， 8.13(d,J=2.5Hz,1H) 比旋光度：[α]²⁴ _D＋41.3°(c 1.05，CHCl₃) 同様にして実施例４６から得られた（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４− メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル0.23ｇ(0.50mmol)から（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４ −メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸0.21ｇを白色無晶性粉末として得た。比旋光度：[α]²⁴ _D−41.0°(c 1.00，CHCl₃) 実施例４７と同様にして以下の表９及び１０に示す化合物を得た。実施例６０（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド実施例４７で得られた（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸0. 21ｇ(0.44mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温で攪拌した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール73mg(0.54mmol)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド83ml(0.53mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。この溶液にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ後、1.5時間室温で攪拌した。水30mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をＮＡＭ200Ｈシリカゲル（ナム研究所製）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し（メタノール−ジクロロメタンで溶出）、（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル−２−クロロベンズアミド0. 11ｇを白色無晶性粉末として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.46(s,3H)，3.78(s,3H)，3.81(s,3H)，5.43(s,1H)， 6.19(bs,1H)，6.28(s,1H)，6.39(bs,1H)， 6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.09(m,2H,AA'BB')，7.19(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=8.5Hz,1H)，7.57(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)， 8.14(d,J=2.5Hz,1H) 比旋光度：[α]²⁴ _D−46.0°(c 1.01，CHCl₃) 同様にして、実施例４７で得られた（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４− メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸から、（−）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル） −ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−クロロベンズアミドを得た。比旋光度：[α]²⁴ _D−45.1°(c 1.01，CHCl₃) 融点：76〜80℃ 実施例６０と同様にして以下の表１１〜１３に示す化合物を得た。実施例７６（±）−３−〔１−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシメチル〕−１，５ −ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール（±）−（α）−（４−フルオロフェニル）−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール0.80ｇ(1.98mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温で攪拌した。60％水素化ナトリウム0.14ｇ(3.5mmol )とヨウ化メチル0.8ml(12.9mmol）を加え、40℃で１時間攪拌した。反応混合液に水20mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−酢酸エチルて溶出）、表題化合物を無色油状物質として得た。ＮＭＲ(CDCl₃)δ； 3.44(s,3H)，3.77(s,3H)，3.80(s,3H)，5.42(s,1H)， 6.29(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 7.03〜7.08(m,2H)，7.09(m,2H,AA'BB')， 7.20(m,2H,AA'BB')，7.48〜7.52(m,2H) 実施例７６と同様にして以下の表１４〜１７に示す化合物を得た。実施例１０３１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタール１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンと１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンの混合物 1.5ｇをメタノール70mlに懸濁し、これにオルトギ酸トリメチル11.8ｇ(111mmol)及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物800mg（４mm ol）を加え、12時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル60ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝２：３の流分から１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタールを 700mg、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝９：１の流分から１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタールを 500 mg、それぞれ淡黄色結晶として得た。１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタールＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 3.14(s,6H)，3.22(s,3H)，6.84(s,1H)，7.17(t,J=9.0Hz,2H)， 7.21〜7.30(m,4H)，7.47(m,2H,AA'BB')，7.55(m,2H)， 7.86(m,2H,AA'BB') １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピラゾール−３−イル４−フルオロフェニルケトンジメチルアセタールＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 2.73(s,3H)，3.14(s,6H)，6.77(s,1H)，7.18(t,J=8.9Hz,2H)， 7.20〜7.27(m,4H)，7.40(m,2H,AA'BB')，7.55(m,2H)， 7.63(m,2H,AA'BB') 実施例１０３と同様にして以下の表１８〜２２に示す化合物を得た。実施例１３５１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル−３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトン (1) １，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸の製造１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸エチル37 0ｇ(1.05mol)をエタノール４リットルに懸濁し、これに５ＮＮａＯＨ 500mlを加え、室温で１時間攪拌した。水４リットル及び飽和食塩水３リットルを加え、酢酸エチル４リットルで抽出した。これを飽和食塩水３リットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた結晶をＩＰＥで２回洗浄した。さらに乾燥器中室温で13時間通風乾燥した。１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸を白色結晶として 292.4ｇ(0.90mol )得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.76(s,3H)，3.78(s,3H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.83(m,2H,AA'BB')，6.93(s,1H)，7.10(m,2H,AA'BB')， 7.22(m,2H,AA'BB') (2) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３− ピラゾールカルボキサミドの製造上記(1)で得られた１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボン酸290ｇ(0.89mol)にチオニルクロライド300mlを加え、1.5時間加熱還流後、過剰のチオニルクロライドを減圧下留去した。トルエンと３回共沸し、完全にチオニルクロライドを除いた。得られた茶色の油状物をテトラヒドロフラン1. 5リットルに溶解し、氷冷し、これにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩130ｇ(1.34mol)を加え、次いでトリエチルアミン372ml(2.67mol)を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテル500mlを加え、一晩放置して結晶化させると、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルボキサミドが 218.5ｇ得られた。これ以上精製せずに次の反応に用いた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.84(s,3H)，3.97(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.28(m,2H,AA'BB')，7.56(d,1H,J=8.5Hz)， 8.50(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)，8.90(d,1H,J=2.0Hz) (3) １，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル−３−〔２− （４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトンの製造Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−ピラゾールカルボキサミド 218.5ｇ(0.59mol)及び２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール206ｇ(0.71mol) を無水テトラヒドロフラン 2.2リットルに溶解し、−70℃以下でｎ−ブチルリチウム(1.6Ｎ n−ヘキサン溶液)444ml(0.71mol)を１時間かけて滴下した。 −70℃で２時間攪拌後、水２リットルを加え、酢酸エチル４リットルで抽出した。抽出物を飽和食塩水３リットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、一晩４℃で放置し、結晶化させた。結晶を濾取し、冷ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥すると、淡桃灰色の粉末 120ｇが得られた。母液より減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル４kgを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル−３−〔２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）〕−４−クロロフェニルケトンを 158ｇ（52％）得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 1.50(s,6H)，3.82(s,3H)，3.83(s,3H)，4.25(s,2H)， 6.86(m,2H,AA'BB')，6.88(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)， 7.18(m,2H,AA'BB')，7.31(m,2H,AA'BB')， 7.57(d,1H,J=8.4Hz)，8.49(dd,1H,J=8.4,2.2Hz)， 8.89(d,1H,J=2.2Hz) 融点：161〜163℃実施例１３６５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例２で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸 145.2ｇ(0.31mol)及びヨウ化メチル85ｇ(0.6mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 300ml溶液に、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム0.62mol を氷冷下加えた。室温で１時間攪拌後、氷 −水に反応液を注いだ。析出した不溶物を集め、水で洗浄した後、ジクロロメタンと酢酸エチルを用いて溶解した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去すると、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチルが黄土色の固体として142ｇ(0.30mol，97％)得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.84(s,3H)，3.97(s,3H)，6.85(m,2H,AA'BB')， 6.89(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.28(m,2H,AA'BB')，7.56(d,1H,J=8.5Hz)， 8.50(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)，8.90(d,1H,J=2.0Hz)実施例１３７５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例１３６で得られた５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル 143ｇ(0.3mol)のメタノール１リットル溶液に、オルトギ酸トリメチル 955ｇ(9mol)及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物11.4ｇ(0.06mol)を加えて終夜加熱還流した。反応が完結していなかったのでさらにオルトギ酸トリメチル 200ml、メタノール 200ml及びｐ −トルエンスルホン酸一水和物 5.7ｇを加え、６時間加熱還流し、さらにオルトギ酸トリメチル 500ml、メタノール 500ml及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物 5.7ｇを加え、終夜加熱還流した。この条件でも原料の一部は残った。加熱還流を止め、冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をシリカゲル４kgを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、目的の５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチルを淡黄色油状物として74.3ｇ（49％）得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.28(s,6H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，3.93(s,3H)， 6.37(1H,s)，6.77〜6.82(m,4H)，7.08〜7.18(m,4H)， 7.43(d,1H,J=8.4Hz)，7.71(dd,1H,J=8.4,2.4Hz)， 8.15(d,1H,J=2.4Hz)実施例１３８５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸実施例１３７で得られた５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル74.3ｇ(147mmol)のエタノール 400ml溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を 120ml加え、50℃で加熱しながら１時間攪拌した。この反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸水溶液で約ｐＨ３と酸性にした後、直ちに酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去すると、５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸が淡黄色油状物として 72.47ｇ（97％）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.27(s,6H)，3.75(s,3H)，3.77(s,3H)，6.51(s,1H)， 6.76(m,2H,AA'BB')，6.79(m,2H,AA'BB')， 7.09(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.40(d,1H,J=8.5Hz)，7.61(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)， 8.38(d,1H,J=2.0Hz)実施例１３９５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロベンズアミド５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕 −１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸72.47g(147mmol)のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド 350ml溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢt)40ｇ(294mmol)を加えた後、この懸濁液に氷冷下水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）45.6ｇ(294mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。透明な溶液になった反応液に室温でアンモニアガスを吹き込むと結晶が析出した。室温で 1.5時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、得られた残渣をＮＡＭ200Ｈシリカゲル２kgを用いたカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−ジクロロメタン： 0.5〜２％溶液を流分として精製したところ、５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロベンズアミドが白色固体として64ｇ得られた。実施例１４０（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例３９の方法で得られた（±）−５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕ヒドロキシメチル−２−クロロ安息香酸 2.0ｇ(4 .3mmol)をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒に溶解し、これにトリメチルシリルジアゾメタンの10％ジクロロメタン溶液を10ml室温で加え、２時間同温で攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン30％〜40％で溶出）し、（±）−５−〔１ −〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル1.13ｇを無色油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.68(s,3H)，3.73(s,3H)，3.85(s,3H)，5.88(s,1H)， 6.08(s,1H)，6.70(m,2H,AA'BB')，6.78(m,2H,AA'BB')， 7.00(m,2H,AA'BB')，7.12(m,2H,AA'BB')，7.18(s,1H)， 7.38(d,1H,J=8.5Hz)，7.52(dd,1H,J=8.5Hz,2.0Hz)， 7.94(d,1H,J=2.0Hz)実施例１４１５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例１４０で得られた（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４ −メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−ヒドロキシメチル〕−２− クロロ安息香酸メチル1.13ｇ(2.4mmol)を１，２−ジクロロエタン60mlに溶解し、これに二酸化マンガン５ｇを加え、３時間加熱還流した。冷後、不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下留去して、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−クロロ安息香酸メチル1.06ｇを無色固体として得た。実施例１４２５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸メチル実施例１３７で得られた５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，１−ジメトキシメチル〕−２−クロロ安息香酸メチル0.42ｇ(0.8mmol)のトルエン20ml溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物20m g及びエチレングリコール100mgを加え、共沸脱水しながら２時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン 20〜30％で溶出）で精製して、５−〔２− 〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸メチル0.28ｇを無色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，3.92(s,3H)，4.05(m,2H)， 4.26(m,2H)，6.38(s,1H)，6.80(m,4H)，7.08(m,2H)， 7.17(m,2H)，7.45(d,1H,J=8.5Hz)，7.76(dd,1H,J=8.5,2.0Hz)， 8.17(d,1H,J=2.0Hz)実施例１４３５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸実施例１４２で得られた５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸メチル0.28ｇのメタノール−水の２：１混合溶媒50mlの懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１ml加え、40℃で 1.5時間加熱攪拌した。懸濁液は溶液になった。１Ｎ塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、５−〔２−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸を無色固体として0.28ｇ得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃+DMSO-d₆)δ： 3.70(s,6H)，3.90(m,2H)，4.10(m,2H)，6.33(s,1H)， 6.71(m,4H)，7.01(m,2H)，7.09(m,2H)，7.18〜7.25(m,1H)， 7.48(m,1H)，8.01(m,1H) 実施例１４３と同様にして以下の表２３に示す化合物を得た。実施例１４６５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロベンズアミド実施例１４３で得られた５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２−クロロ安息香酸0.26ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml溶液に室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）0.26ｇを加えた後、この懸濁液に同温で水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）0.26ｇを加えて室温で２時間攪拌した。この反応液に室温でアンモニアガスを30分吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−〔２−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１，３−ジオキソラン−２−イル〕−２ −クロロベンズアミドを0.12ｇ無色泡状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，4.05(m,2H)，4.25(m,2H)， 5.82(bs,1H)，6.34(bs,1H)，6.42(s,1H)，6.78(m,2H,AA'BB')， 6.80(m,2H,AA'BB')，7.09(m,2H,AA'BB')，7.16(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=8.5Hz,1H)，7.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)， 8.06(d,J=2.5Hz,1H) 実施例１４６と同様にして以下の表２４に示す化合物を得た。実施例１５０２−クロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸２−クロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルチオフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸4.6ｇ(9.85mmol)をメタノール 250ml及びテトラヒドロフラン50mlに溶解し、これにOXONE(2KHSO₅・KHSO₄ ・K₂SO₄)18.2ｇ(29.6mmol)の 100ml水溶液を室温で滴下した。白濁した反応液を 26時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、２−クロロ−５−〔１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕安息香酸を無色固体として 4.6ｇ得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ： 3.25(s,3H)，7.35(t,J=8.6Hz,2H)，7.47(s,1H)， 7.49〜7.53(m,2H)，7.57(m,2H,AA'BB')，7.76(d,J=8.2Hz,1H)， 7.93(m,2H,AA'BB')，8.43(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)， 8.62(d,J=2.0Hz,1H)実施例１５１（±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール２−ジメトキシメチルチオフェン 1.5ｇ(9.48mmol)、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラエチレンジアミン 1.6mlを無水テトラヒドロフラン50 mlに溶解し、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍ n−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液 6.5ml(10.4mmol)を徐々に加えた。反応液を２時間攪拌後、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールカルバルデヒド 2.7ｇ(8.76mmol) を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解したものを徐々に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）、（±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５− ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール2.17ｇを淡黄色無晶性粉末として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.08(d,J=4.5Hz,1H)，3.36(s,3H)，3.37(s,3H)，3.79(s,3H)， 3.81(s,3H)，5.59(s,1H)，6.14(d,J=4.5Hz,1H)，6.40(s,1H)， 6.79(m,2H,AA'BB')，6.84(m,2H,AA'BB')， 6.94(bd,J=4.0Hz,1H)，7.01(bd,J=4.0Hz,1H)， 7.11(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')実施例１５２１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イルケトン（±）−α−（５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イル）−１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾールメタノール 1.9ｇ(4.1mmol)をジクロロメタン 200mlに溶解し、室温で攪拌した。ここに二酸化マンガン20ｇを加え、室温で30分攪拌した。混合物をセライトで濾過後、溶媒を留去し、１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イルケトン1.90ｇを淡黄色結晶として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.38(s,6H)，3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，5.67(bs,1H)， 6.85(m,2H,AA'BB')，6.90(m,2H,AA'BB')，7.10(s,1H)， 7.13(dd,J=4.0,0.5Hz,1H)，7.17(m,2H,AA'BB')， 7.30(m,2H,AA'BB')，8.43(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５３５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルバルデヒド１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル５−ジメトキシメチルチオフェン−２−イルケトン1.9ｇ(4.1mmol)をアセトン90mlと水10mlの混合溶媒に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物0.76ｇ(4.1mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール −３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルバルデヒド1.59gを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，6.86(m,2H,AA'BB')， 6.92(m,2H,AA'BB')，7.13(s,1H)，7.17(m,2H,AA'BB')， 7.30(m,2H,AA'BB')，7.79(d,J=4.0Hz,1H)， 8.48(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５４５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルボン酸５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルバルデヒド 0.5ｇ(1.2mmol)をアセトニトリル20mlとジクロロメタン 10mlに溶解し、氷冷下リン酸二水素ナトリウム62mg、水 0.5ml 及び30％過酸化水素水0.15mlを加えた。これに亜塩素酸ナトリウム0.13ｇ(1.4mm ol)を水９mlに溶解したものを徐々に加えた。室温で18時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム32ｇを加え、更に希塩酸を加え、溶液を酸性にした。析出物を濾取し、水洗した後、これを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルボン酸0.35ｇを得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.82(s,3H)，3.85(s,3H)，6.86(m,2H,AA'BB')， 6.92(m,2H,AA'BB')，7.12(s,1H)，7.18(m,2H,AA'BB')， 7.31(m,2H,AA'BB')，7.87(d,J=4.0Hz,1H)， 8.43(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５５（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸メチル５−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルカルボニル〕−２−チオフェンカルボン酸 0.5ｇ(1.15mmol)をメタノール10mlと水２mlに懸濁した。これに水素化ホウ素ナトリウム160mg(4.2mmol)を加えた。室温で３時間攪拌後、反応液にアセトン10mlと酢酸１mlを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を留去した。この残渣にジメチルホルムアミド５mlを加え溶解し、さらに60％水素化ナトリウム120mg(3mmol)を加えた。この反応液にヨウ化メチル0.5ml(7.7mmol)を滴下し、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘキサン− 酢酸エチルで溶出）、（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸メチル 360mgを無色油状物質として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.49(s,3H)，3.79(s,3H)，3.82(s,3H)，3.87(s,3H)， 5.30(s,1H)，6.45(s,1H)，6.80(m,2H,AA'BB')， 6.85(m,2H,AA'BB')，7.06(d,J=4.0Hz,1H)， 7.12(m,2H,AA'BB')，7.22(m,2H,AA'BB')， 7.68(d,J=4.0Hz,1H)実施例１５６（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３ −イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸メチル360mg(0.78mmol)にメタノール４ml、水 0.5ml、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液 0.4mlを加え、65℃で30分間攪拌した。水で反応液を希釈した後、クエン酸を加え反応液を酸性とした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣に少量のｎ−ヘキンを加え、結晶化した。結晶を濾取し、乾燥することにより、（ ±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 270mgを無色結晶として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.50(s,3H)，3.79(s,3H)，3.81(s,3H)，5.68(s,1H)， 6.45(s,1H)，6.80(m,2H,AA'BB')，6.86(m,2H,AA'BB')， 7.09(d,J=3.5Hz,1H)，7.12(m,2H,AA'BB')， 7.21(m,2H,AA'BB')，7.75(d,J=3.5Hz,1H) 実施例１５６と同様にして以下の表２５に示す化合物を得た。実施例１５９（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３− イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボキサミド（＋）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３ −イル〕−１−メトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸180mg(0.4mmol)をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 68mg(0.5mmol)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド71mg(0.46mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。この溶液にアンモニアガスを室温で５分間吹き込んだ後、1.5時間室温で攪拌した。これに水30mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をＮＡＭ200Ｈシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し（メタノール−ジクロロメタンで溶出）、（±）−５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕−１−メトキシメチル−２−チオフェンカルボキサミド57mgを白色無晶性粉末として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.48(s,3H)，3.78(s,3H)，3.80(s,3H)，5.65(s,1H)， 5.85(bs,2H)，6.46(s,1H)，6.79(m,2H,AA'BB')， 6.85(m,2H,AA'BB')，7.05(d,J=4.0Hz,1H)， 7.12(m,2H,AA'BB')，7.21(m,2H,AA'BB')， 7.42(d,J=4.0Hz,1H) 実施例１５９と同様にして以下の表２６に示す化合物を得た。実施例１６１５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イルチオフェニルケトンジメチルアセタール 1.0ｇ(2.3mmol)を無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン0.52mlを加え、窒素気流下−78℃で攪拌した。1.6Ｍｎ−ブチルリチウムｎ− ヘキサン溶液 2.1ml(3.36mmol)を徐々に加えた。反応液にドライアイス50ｇを加えた後、反応液の温度を徐々に０℃まで上げた。反応液に水及び水酸化ナトリウム溶液を加え、強アルカリ性とした後、エーテルで洗浄した。水層にクエン酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタンで溶出）で精製することにより、５−〔１−〔１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル〕− １，１−ジメトキシメチル〕−２−チオフェンカルボン酸 110mgを白色結晶として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ： 3.34(s,6H)，3.79(s,3H)，3.80(s,3H)，6.44(s,1H)， 6.79(m,2H,AA'BB')，6.82(m,2H,AA'BB')， 7.11(m,2H,AA'BB')，7.16(d,J=4.0Hz,1H)， 7.21(m,2H,AA'BB')，7.74(d,J=4.0Hz,1H)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pyrazole derivatives Background of the Invention TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a pyrazole derivative and a medicament containing the pyrazole derivative. Conventional technology Acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen as anti-inflammatory / analgesic Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac sodium are widely used You. These existing anti-inflammatory agents represent cyclooxygenases in the arachidonic acid cascade. Effective by inhibiting prostaglandin production by inhibiting the protease system . The clinical effect of anti-inflammatory / analgesic is improvement of subjective symptoms represented by analgesic action. It is said to be ineffective for tissue damage and disease progression associated with chronic inflammation. Meanwhile, Araki Leukotriene (LT), a 5-lipoxygenase metabolite in the donate cascade s) has a different physiological effect than prostaglandins (PGs). Has been crab. Especially LTB_FourHas strong leukocyte migration activity, Involved in the progression of inflammation through leukocyte accumulation in the local area of It is considered that it provides an important step against organizational disability caused by such problems. Real In clinical practice, LTB is used in synovial fluid of rheumatoid arthritis patients._FourIt is reported that the concentration is high Has been reported, suggesting involvement in the disease state. Also, LTC_FourAnd LTD_FourIs a blood vessel Hyperpermeability Strong action and PGE_TwoCo-existence may cause synergistic amplification of hyperpermeability It has been reported. However, conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs produce PGs and LTs. Nothing that suppresses life at the same time is known. Disclosure of the invention Summary of the Invention The present inventors show that certain pyrazole derivatives simultaneously suppress the production of PGs and LTs Thus, the present invention has been completed. That is, the present invention provides a pyrazole derivative represented by the general formula (I) or a physiologically active substance thereof. To provide a chemically acceptable salt. (Wherein, Ar¹And Ar^TwoMay have the same or different substituents Lower alkyl group optionally substituted with an atom, substituted with a halogen atom (Where R^TwoRepresents a lower alkyl group or a substituent which may be substituted with a halogen atom. It means an amino group which may be possessed. n means an integer of 0, 1 or 2. ) Means a group represented by ) Means a group represented by X is the formula> CR^ThreeR^Four(Where R^ThreeAnd R^FourAre the same or different hydrogen sources Hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, halogen It means a carboxyl group which may have an atom or a protecting group. Also, CR^ThreeR^FourIs 5 or 6 which may have an oxygen atom together with a carbon atom as an atom forming a ring A member ring may be formed. ) Or a group represented by the formula> C = 0. Y, X is the formula> CR^ThreeR^Four(Where R^Three, R^FourHas the above meaning. ) When tasted, an aryl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent Furyl group, optionally substituted thienyl group, optionally substituted Pyridyl group, thiazolyl group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) Tetrazolyl group, lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, halo A lower alkenyl group which may be substituted with a gen atom, which may have a substituent Arylalkyl group, arylalkenyl group which may have a substituent, substituent A lower alkynyl group optionally having a carboxyl optionally having a protecting group Substituted with an alkyl group or a carboxyl group which may have a protecting group When X represents a group represented by the formula> C = 0, A lower alkoxy group, an arylalkoxy group, or a formula -NR⁶R⁷(Where R⁶Passing And R⁷Are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom. Means a lower alkyl group or an alkoxyalkyl group. Also, NR⁶R⁷Constitutes a ring Oxygen and / or sulfur atoms as well as carbon and nitrogen atoms May be 5 Alternatively, a 6-membered hetero ring may be formed. ) Means a group represented by Z is water A lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a halogen atom, An optionally substituted lower alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl Group, alkyl sulfoxide group (Where R⁸And R⁹Are the same or different hydrogen atoms, alkylsulfonyl groups or halo The lower alkyl groups which may be substituted with Constituting atoms include nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms together with carbon atoms. 5- or 6-membered optionally substituted substituent having at least one selected from B means ring. Z has the above meaning. ) Having a group or a substituent Thienyl group which may be substituted. ] The present invention includes the following embodiments. (1) General formula (i) (Wherein, Ar¹And Ar^TwoMay have the same or different substituents A lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, (Where R^TwoRepresents a lower alkyl group or an amino group which may have a substituent . n means an integer of 0, 1 or 2. ) Means a group represented by ) Group. X is the formula> CR^ThreeR^Four(Where R^ThreeAnd R^FourAre the same or different hydrogen atoms, hydroxyl groups, A lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a halogen atom or protection It means a carboxyl group which may have a group. Also, R^ThreeAnd R^FourAre It may form a 5- or 6-membered ring together with the combined carbon atoms. ) Or a group represented by the formula> C = 0. Y, X is the formula> CR^ThreeR^Four(Where R^ThreeAnd R^FourAre the same or different hydrogen atoms and hydroxyl groups A lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, a halogen atom or It means a carboxyl group which may have a protecting group. Also, R^ThreeAnd R^FourThese are It may form a 5- or 6-membered ring together with the carbon atom to which it is attached. ) Means a substituted or unsubstituted aryl group, May have a furyl group, a thienyl group which may have a substituent, A pyridyl group, a thiazolyl group optionally having a substituent, a tetrazolyl group, A lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, Optionally substituted lower alkenyl group, optionally substituted arylalkyl group An optionally substituted arylalkenyl group, an optionally substituted substituent Lower alkynyl group, carboxyalkyl optionally having a protecting group X or a carboxyalkenyl group optionally having a protecting group, wherein X is a group of the formula> C = 0 means a group represented by the formula Or different hydrogen atoms, lower alkyl groups or alkoxyalkyl groups. Furthermore, R⁶And R⁷Together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring It may be formed. ), A hydroxyl group or a lower alkoxy group. Z Represents a lower alcohol which may be substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom. Represents a xy group, an alkylthio group or a halogen atom. Or a group represented by the formula: Represents an alkylsulfonyl group or a lower alkyl group. ) Means a group represented by ] Or a physiologically acceptable salt thereof. (2) General formula (ii) (Wherein, Ar¹And Ar^TwoMay have the same or different substituents A lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, You. n means an integer of 0, 1 or 2. ) Means a group represented by ) Group. Y, X is the formula> CR^ThreeR^Four(Where R^ThreeAnd R^FourAre the same or different hydrogen atoms and hydroxyl groups A carboxyl optionally having a lower alkoxy group, a halogen atom or a protecting group Means a group. Also, R^ThreeAnd R^FourForm a 5- or 6-membered ring Is also good. ) When it means a phenyl group which may have a substituent; A furyl group which may have a substituent, a thienyl group which may have a substituent, A pyridyl group which may have a substituent, a thiazolyl group which may have a substituent, Which may have a tetrazolyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, Arylalkyl group, optionally substituted arylalkenyl group, substituted Alkynyl group optionally having a group, carboxyal optionally having a protecting group X means a carboxyalkenyl group which may have a kill group or a protecting group, and X is (Where R^FiveIs the formula -NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Are the same or different hydrogen atoms, low Means a lower alkyl group or an alkoxyalkyl group. Furthermore, R⁶And R⁷Are together To form a 5- or 6-membered ring. ), Hydroxyl group or lower alkoxy Means a group. Z is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom. Represents a lower alkoxy group, an alkylthio group or a halogen atom which may be substituted. ) A hydrogen atom, an alkylsulfonyl group or a lower alkyl group. ) Means a group. ] Or a physiologically acceptable salt thereof. Preferred examples of the pyrazole derivative of the present invention include those represented by the general formula (I)¹ And Ar^TwoHas the above meanings, and X is a formula> CR^ThreeR^FourA group represented by the formula (wherein, R^ThreePassing And R4 represent the above meaning. ) Wherein Y is a phenyl group which may have a substituent Including those that are The present invention also provides the above pyrazole derivative or a physiologically acceptable salt thereof, And a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable filler. Further, the present invention provides for simultaneous production of both prostaglandins and leukotrienes. A method for preparing a medicament for the effective treatment of a disease effective to control Provided is the use of a sol derivative or a physiologically acceptable salt thereof. Furthermore, the present invention provides the above-mentioned pyrazole derivative or a physiologically active substance thereof as an active ingredient. Prostaglandins and leukotriers comprising the use of chemically acceptable salts Manufacture of a medicament for the effective treatment of diseases for which it is effective to simultaneously inhibit both production of Provide a way. Further, the present invention provides the above pyrazole derivative or a physiologically acceptable salt thereof. Anti-rheumatic drugs as active ingredients, and the above-mentioned pyrazole derivatives or their physiological An anti-inflammatory / analgesic agent comprising as an active ingredient a salt that is acceptable to the human body. Further, the scope and application of the present invention will be apparent from the detailed description set forth below. Will be clear. However, one of ordinary skill in the art would be within the spirit and scope of the present invention. Various changes and modifications will become apparent from this detailed description. And the examples are only given as illustrations of preferred embodiments of the invention. That should be understood. Ar of the above general formula (I)¹And Ar^TwoDefined in the definition of A heterocyclic group found in a heterocyclic group is a group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom A 5- or 6-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from The pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, Examples thereof include a lolyl group and an imidazolyl group. Of these, preferably Pyridyl group, thienyl group and the like. R¹, R^Three, R^FourAnd a halogen atom in the definition of Z are a fluorine atom, a chlorine atom , Bromine atom, iodine atom and the like. R¹, R^Two, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Y and Z In the lower alkyl group which may be substituted, a lower alkyl group is a straight alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A chain or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl Group, n-amyl group, isopentyl group, neopentyl group and the like. Also, In the case of `` may be substituted with a halogen atom '' means that the lower alkyl group Substituted with at least one of a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom And is meant to include, as an example of a halogenated lower alkyl group. Represents a trifluoromethyl group, a dichloroethyl group or the like. this Halogen atom Particularly preferred examples of the lower alkyl group which may be substituted with Groups, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. R¹, R^Three, R^Four, R^FiveAnd may be substituted with a halogen atom as defined in Z In the lower alkoxy group, the lower alkoxy group refers to a linear or straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a branched alkoxy group. For example, methoxy group, ethoxy group, n-pro Poxy group, isopropoxy group, n-butoxy group and the like can be mentioned. Also In this case, "optionally substituted with a halogen atom" means the lower alkoxy group. The group is substituted by at least one of a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom; It is meant to include those that are included. Halogenated lower alkoxy groups Are, for example, trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, dichloroeth Xy group and the like, among which trifluoromethoxy group Those containing such a fluorine atom are preferred. Substituted with these halogen atoms Particularly preferred examples of the lower alkoxy group which may be present include a methoxy group and an ethoxy group. Xyl groups and the like can be mentioned. R⁶, R⁷The alkoxyalkyl group found in the definition of is defined as one of the above lower alkyl groups. Means that one hydrogen atom is substituted with the above lower alkoxy group. In the alkylthio group found in the definition of Z, alkyl is lower alkyl as defined above. It has the same meaning as the group. Z, R⁸And R⁹In the alkylsulfonyl group found in the definition of, alkyl is It has the same meaning as the above lower alkyl group. In the alkyl sulfoxide group found in the definition of Z, Has the same meaning as the above lower alkyl group. A lower alkenyl group which may be substituted with a halogen atom as defined in Y A lower alkenyl group is an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one double bond. Means a nyl group. In this case, “may be substituted with a halogen atom” means that the lower The alkenyl group is at least one of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom It is meant to include substituted ones. "Substituted by a halogen atom Preferred examples of the "optionally lower alkenyl group" include a vinyl group and an allyl group. Can be mentioned. In the lower alkynyl group which may have a substituent as defined in the definition of Y, A higher alkynyl group refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one triple bond. To taste. In the aryl group which may have a substituent as defined in the definition of Y, The group includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthracenyl group, and the like. Of these, the most preferred is a phenyl group. In the arylalkyl group which may have a substituent found in the definition of Y, Aryl has the same meaning as the above aryl group. Also in this case alkyl The group has the same meaning as the above lower alkyl group. In the arylalkenyl group which may have a substituent which is seen in the definition of Y, And aryl have the same meaning as the above-mentioned aryl group. Also the arche in this case The term "nyl group" has the same meaning as the above-mentioned lower alkenyl group. R^FiveIn the arylalkoxy group defined in the definition, aryl is the above aryl Has the same meaning as the In this case, the alkoxy group refers to the lower alcohol It has the same meaning as the xy group. R^Three, R^FourIn the carboxyl group which may have a protecting group found in the definition of Protecting groups include those in which a carboxyl group forms an amide, a lower alkyl group, This means a case where the compound is ester-bonded to an arylalkyl group or the like. in short , All that can be deviated in the living body and become carboxyl groups are included You. Examples of the carboxyl group having a protecting group include a methoxycarbonyl group and an ethoxy group. Examples include a xycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a carboxamide group and the like. be able to. The expression carboxyl group which may have a substituent has the above protecting group. Has the same meaning as an optionally substituted carboxyl group. A substituted with a carboxyl group which may have a protecting group as defined in Y. In the alkyl group, the protecting group has the same meaning as described above. Also in this case Kill has the same meaning as the above lower alkyl group. The expression of a carboxyalkyl group which may have a protecting group refers to the above protecting group. Has the same meaning as an alkyl group substituted by a carboxyl group which may have You. A substituted with a carboxyl group which may have a protecting group as defined in Y. In the alkenyl group, the protecting group has the above-mentioned meaning. In this case, Has the same meaning as the lower alkenyl group. The expression of a carboxyalkenyl group which may have a protecting group is The same as the above-mentioned alkenyl group substituted with a carboxyl group which may have a protecting group. Has the same meaning. CR^ThreeR^FourIn the five- or six-membered ring described as It contains an atom and may contain an oxygen atom if necessary. Examples of the 5- or 6-membered ring include a cyclopentane ring and a cyclohexane ring. Such as alicyclic hydrocarbons, 1,3-dioxolane rings and 1,3-dioxane rings. Such heterocyclic rings containing at least one oxygen atom. NR⁶R⁷In the 5- or 6-membered heterocyclic ring described as Containing carbon and nitrogen atoms and, if necessary, oxygen and / or sulfur atoms. You may have. Examples of the 5- or 6-membered hetero ring include a pyrrolidine ring and a piperidine ring. Heterocyclic ring containing one nitrogen atom, imidazolidine ring, pyrazoline ring, pyraline At least two nitrogen atoms, such as a gin ring and a morpholine ring, at least one A heterocycle containing an oxygen atom and / or at least one sulfur atom; You. In a 5- or 6-membered heterocyclic ring described as HetAr, the ring is At least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, together with a carbon atom. Contains one. Examples of the 5- or 6-membered hetero ring include a thiophene ring, a furan ring, Pyridine ring, pyrimidine ring, oxazole ring, thiazole ring, triazole ring, Examples include a tetrazole ring and a dihydrooxazole ring. Of course, the above 5- or 6-membered ring (heterocycle) has at least one substituent May be. Examples of the substituent include those shown below. No. Ar¹And Ar^TwoOf "optionally substituted heterocyclic groups" in the definition of Present, R^TwoThe expression "amino group optionally having substituent (s)" in the definition of "Optionally substituted aryl group" and "substituted Optionally substituted furyl group "," optionally substituted thienyl group "," substituent Optionally substituted pyridyl group "," optionally substituted thiazolyl group " , "Optionally substituted tetrazolyl group", "optionally substituted substituent Arylalkyl group "," arylalkenyl group optionally having substituent (s) ", "A lower alkyl group optionally having substituent (s)", "A lower alkyl group optionally having substituent (s)" Enyl group "," alkyl substituted by a carboxyl group which may have a protecting group " Alkenyl group substituted by a carboxyl group which may have a "group" or "protecting group" In the expression "", the term "substituted" refers to a heterocyclic, alkyl group as defined above. , Alkenyl group, etc. have at least one substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group; a halogen atom; a halogenated lower alkyl. Group, hydroxymethyl group, hydroxyaminomethyl group and hydroxyiminomethyl A lower alkyl group which may have a substituent such as a methyl group; an n-propoxy group, It may have a substituent such as a trazolylmethoxy group and a cyanomethoxy group Lower alkoxy group; alkoxyalkyl group such as 1,1-dimethoxymethyl group A carboxyl group which may have a protecting group; formyl group, acetyl group, benzo Acyl groups such as yl, lactoyl, vanilloyl and anisoyl groups; No group; alkylsulfonyl group; alkyls Rufoxide group; alkylsulfonamide group; alkylthio group; N-alkoxyi Amino group; alkoxytetrahydropyranyl group; tetra Heterocyclic group, aryl group, alkynyl group, arylalkyl group, arylalk Each of the functional groups, such as a nyl group and an amino group, has one or more substituents. May be. Substituted thienyl among thienyl groups which may be substituted Groups are preferred. In the present invention, the physiologically acceptable salt is a commonly used non-toxic salt, for example, For example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, for example, acetate, Oleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluene Organic acid salts such as sulphonates or, for example, arginine, aspartic acid, gluta And salts with amino acids such as minic acid. Furthermore, Na salt, K salt, It may take a metal salt such as Ca salt and Mg salt, and the physiologically acceptable salt of the present invention. Is included. More preferred examples of the compound represented by the above general formula (I) according to the present invention are those wherein X is Expression> CR^ThreeR^FourA group represented by the formula (wherein, R^ThreeAnd R^FourRepresents the above meaning. ) And Y is A phenyl group which may have a substituent,¹And Ar^TwoAre defined above respectively A pyrazole derivative or a physiologically acceptable salt thereof. Further, the most preferable compounds according to the present invention are the following compounds or These are physiologically acceptable salts. The compound of the present invention is easily obtained by a known reaction or a combination of known reactions. be able to. The following describes a typical production method for obtaining the compound of the present invention. You.Manufacturing method 1 Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (Ia) (Where R^1a, R^1bIs R¹Has the same meaning as the definition. Z, R⁶And R⁷Is It has the same meaning. R^10a, R^10bRepresents a lower alkyl group-. Also, R^10aPassing And R^10bIs R^10aAnd R^10bAre bonded to each other, and these oxygen atoms are It may form a ring having the carbon atom to which it is bound as a constituent atom. ) In the case of the compound represented by the formula, it can be obtained by the following method. (In a series of formulas, R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R^10a, R^10bAnd Z have the meaning given above. ) The first step is a pyrazole derivative represented by the general formula (II) The compound is represented by the general formula (III) in a solvent in the presence of a base or metallic magnesium. Reacting with the compound to produce a compound represented by the general formula (IV). . The compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) For example, the compound represented by the general formula (II) Le of the Heterocyclic Chemistry, 26, 1389 (1989) (J. Hete -rocyclic Chem.,26, 1389 (1989)) and JP-A-64-52758. And the compound represented by the general formula (III) is Chemical Society, Vol. 92, p. 6646 (1970) (J. Am. Chem. Soc.,92, 66 46 (1970)) and the like. Solvents used in this step include diethyl ether and tetrahydrofuran. An anhydrous solvent such as orchid, and a base used as n-butyllithium, sec. -Butyl lithium, lithium diisopropylamide, and the like can be used. This reaction is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas within a range of -78 ° C to 25 ° C. It is desirable to be. In the next step, the compound represented by the general formula (IV) is Lican Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.),92, 6646 (1970), etc. According to the method described, acidification in a suitable solvent such as methanol or ethanol And hydrolyzed by a base to give a compound represented by the general formula (V). Where the acid Aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. An aqueous solution such as potassium oxide can be preferably used. The reaction is carried out within a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent. In a further step, the compound represented by the general formula (V) is converted to a chlorocarbonate And water-soluble carboxy such as 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide Reacts with amines such as ammonia and morpholine in the presence of a suitable condensing agent such as diimide. By reacting, the compound represented by the general formula (VI) is obtained. This reaction is performed with N, In a suitable solvent such as N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, Suitable condensation aids such as droxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide Auxiliaries can be used. The reaction is performed in a temperature range from 0 ° C. to room temperature. Next, the compound (VI) is treated with a meta- Alcohols such as knol and ethanol, ethylene glycol, propylene glyco Reaction with diols such as alcohols or trialkyl orthoformate A compound represented by a general formula (Ia) can be produced. This reaction is used as a solvent , Methanol, ethanol, toluene, etc. are used. It is performed within the temperature range of the point.Manufacturing method 2 General formula (XII) (Where R^1a, R^1b, R⁶, R⁷And Z have the meaning given above. R¹²Is a halogen atom It means a lower alkyl group which may be substituted. ) (In a series of formulas, R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R¹²And Z have the meaning given above. R¹¹Is halo A lower alkyl group optionally substituted with a gen atom Or an aralkyl group. ) The first step involves adding the bromobenzoic acid derivative of the general formula (VIII) in an appropriate Equivalent of n-butyl lithium, sec-butyl lithium, lithium isopropylamide And then reacting with a compound represented by the general formula (VII). This is a step of obtaining a compound represented by the general formula (IX). This reaction is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, diethyl ether, tetrahydro The reaction is carried out in the range of -100 ° C to 25 ° C using an anhydrous solvent such as furan as a solvent. In the next step, the compound represented by the general formula (IX) obtained in the previous step is converted to N, N- In a solvent such as dimethylformamide and tetrahydrofuran, in the presence of a suitable base, By reacting with 2 or more equivalents of an alkyl halide, the compound represented by the general formula (X) This is the step of obtaining the compound. In this reaction, the base is sodium hydride , Potassium t-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used. Is preferably in the range from the ice temperature to the boiling point of the solvent. The compound (X) thus obtained is, when the target compound (XII) is in a racemic form, as it is. In the case of an optically active substance, use the usual method such as chiral HPLC for the next processing. Each enantiomer is separated by optical resolution. Then, compound (X) or Is (X ′) is sodium hydroxide, potassium hydroxide in a water-containing solvent such as water-methanol. By reacting with a base such as chromium to form a compound represented by the general formula (XI) Things. The reaction temperature in the hydrolysis is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. . Next, the compound (XI) obtained in the previous step was converted into chlorocarbonate, Water-soluble carboxy such as 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide Reacts with amines such as ammonia and morpholine in the presence of a suitable condensing agent such as diimide. To produce the target compound represented by the general formula (XII). Is done. This reaction involves the reaction of N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. A condensation aid can be used, and the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to room temperature. You.Manufacturing method 3 A compound represented by the general formula (I), wherein X is> CR^ThreeR^FourOf the groups represented by R^ThreeAnd R^Fourof At least one is a lower alkoxy group, and Y is -COR^FiveCarbo as shown by Compounds that are groups other than those containing a phenyl group and other groups are those defined above It can be synthesized as follows according to Method 2. (Step 1) According to the first step of Production Method 2, compound (VII) was added with magnesium or an alkyl. Alkyl halides and aryl halides in the presence of bases such as rulithium Or a heteroaryl halide to produce a compound according to compound (IX) I do. (Step 2) According to the next step of Production Method 2, the hydroxyl group of the compound obtained in Step 1 was converted to an alkyl group. This is a method of obtaining a compound according to the compound (X) by converting the compound to an alkoxy group. The compound obtained here can be optically resolved to an enantiomer if necessary. it can. (Step 3) A step of oxidizing the compound obtained in the above step 1 to produce a ketone body It is. (Step 4) The ketone obtained in the above step 3 was converted to an orthoformate, methanol, ethanol Suitable alcohols and acids such as ethylene glycol, propylene glycol, etc. This is a step of producing a ketal body by reacting in the presence of a catalyst.Manufacturing method 4 R^1aAnd R^1bIs a compound represented by the formula (IV) having the above-mentioned meaning, Therefore, they can be synthesized. (In a series of formulas, R^1a, R^1bAnd Z have the meaning given above. ) In the first step, the pyrazole derivative represented by the general formula (II) is By hydrolysis with a base in a suitable solvent such as This is a step of producing a compound represented by the formula (XIII). Here, as the base, hydroxylation An aqueous solution such as sodium or potassium hydroxide can be used as a preferable one. Wear. The reaction is effectively carried out within a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent. The next step is Journal of the Organic Chemistry, (J. Org. C hem.), vol. 56, p. 3750 (1991). XIII) is converted to an acid halide with a suitable reagent such as thionyl chloride. And then reacted with methoxymethylamine in the presence of a condensing agent to give This is a step of producing a compound represented by the general formula (XIV). Next, a pyrazole derivative represented by the general formula (XIV) is dissolved in a suitable solvent with a base or metal. By reacting with the compound represented by the general formula (III) in the presence of magnesium, In this step, the compound represented by the general formula (IV) is produced. Solvents used in this step include diethyl ether and tetrahydrofuran. An anhydrous solvent such as orchid and the base used are n-butyllithium, se c-butyl lithium, lithium diisopropylamide, etc. can be used . This reaction is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas at a temperature of -78 ° C to 25 ° C. Is desirable.Manufacturing method 5 R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R^10a, R^10bAnd Z has the meaning given above. The compound represented by (Ia) can also be produced by the following method. (In a series of formulas, R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R^10a, R^10b, R¹¹And Z have the meaning given above You. ) In the first step, the compound represented by the general formula (V) obtained in Production Method 1 is reacted with N, N -In a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of a suitable base , A compound represented by the general formula (XV) This is the step of obtaining In this reaction, as a base, sodium hydride, t-buty Potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be used, and the reaction temperature is from 0 ° C. Dissolution The range of the boiling point of the medium is preferred. In the second step, the compound represented by the general formula (XV) obtained in the previous step is treated with methanol P-toluenesulfonic acid, sulfuric acid in a suitable solvent such as Reaction with an alcohol or trialkyl formate in the presence of an acid catalyst such as In this step, the compound shown in (XVI) is obtained. In the third step, the compound represented by the general formula (XVI) obtained in the second step is methanol, By hydrolysis with a base in a suitable solvent such as ethanol, the compound represented by the general formula (X This is a step of producing the compound represented by VII). Here, as the base, sodium hydroxide An aqueous solution such as lithium or potassium hydroxide can be preferably used. . The reaction is effectively carried out within the range from room temperature to the boiling point of the solvent. Furthermore, the compound represented by the general formula (XVII) by the last step, chlorocarbonate, Water-soluble carboxy such as 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide Reacts with amines such as ammonia and morpholine in the presence of a suitable condensing agent such as diimide. By reacting, a compound represented by the general formula (Ia) is obtained. This reaction , N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like in a suitable solvent, Suitable 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like It is effective to use a condensation aid. The reaction is performed in the temperature range from 0 ° C to room temperature It is.Manufacturing method 6 R^1a, R^1b, R¹¹And a compound represented by the formula (XV) wherein Z has the above-mentioned meaning, It can also be manufactured by the method described above. (In a series of formulas, R^1a, R^1b, R¹¹And Z have the meaning given above. ) In the first step, a compound represented by the general formula (IX) and diazomethane in a suitable solvent are added. Diazo, diphenyldiazomethane, trimethylsilyldiazomethane, etc. A step of obtaining a compound represented by the general formula (XVIII) by reacting an alkane. You. The reaction is carried out within a range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. In the following step, a compound represented by the general formula (XVIII) is converted to a suitable oxidizing agent, for example, Manganese oxide, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride / triethylamine The compound represented by the general formula (XV) can be obtained by oxidation.Manufacturing method 7 Compound represented by general formula (1A) (Where R^1a, R^1b, R⁶, R⁷And Z have the meaning given above. −R^10A−R^10B-Means an alkylene group. ) That is, among the compounds represented by Formula (Ia) produced by Production Method 1, R^10aPassing And R^10bAnd the oxygen atoms to which these are bonded Compounds that form rings with carbon atoms as constituent atoms can be synthesized as follows. Wear. (In a series of formulas, R^1a,^R1b, R⁶, R⁷, -R^10A−R^10B−, R¹¹And Z have the above meaning Have. R^10cAnd R^10dRepresents a lower alkyl group. ) (First step) In this step, the compound represented by the general formula (XVI) obtained in Production Method 5 is treated with benzene Acid catalysts such as p-toluenesulfonic acid and sulfuric acid in a suitable solvent such as toluene and toluene In the presence, suitable diols such as ethylene glycol and propylene glycol And a compound represented by the general formula (XIX), for example, a 1,3-dioxolane ring, This is a step of producing a compound having an oxane ring. The reaction is carried out in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent. (Second step) In this step, the compound represented by the general formula (XIX) obtained in the first step is treated with methanol. By hydrolysis with a base in a suitable solvent such as ethanol This is a step of producing the compound represented by (XX). Here, the base is An aqueous solution such as thorium or potassium hydroxide can be used as a preferable one. You. The reaction is carried out within a range from room temperature to the boiling point of the solvent. (Third step) Further, in this step, the compound represented by the general formula (XX) obtained in the second step is used. The compound to be purified is chlorocarbonate, 1-ethyl-3- (dimethylaminoprop B) Anhydrolysis in the presence of a suitable condensing agent such as a water-soluble carbodiimide such as carbodiimide. By reacting with an amine such as monia or morpholine, the compound represented by the general formula (IA) The compound shown is obtained. This reaction is performed in N, N-dimethylformamide, tetra In a suitable solvent such as hydrofuran, 1-hydroxybenzotriazole, N- A suitable condensation aid such as hydroxysuccinimide can be used. The reaction is It is performed in a temperature range from 0 ° C. to room temperature.Manufacturing method 8 Compounds represented by general formula (I) produced by the above production methods 1 to 7 Represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted amino group; And n represents an integer of 1 or 2. X) and Y are as defined above. What to do is R^1aOr R^1bIs the formula -SR^Two(R^TwoHas the meaning described above), X is And Y can be obtained by oxidizing a compound having the above-mentioned meaning as shown below. Can be. (In a series of formulas, R^Two, X and Y have the meaning given above. ) In this step, the alkylthio group of the compound represented by the general formula (XXI) is NE (2KHSO_Five・ KHSO_Four・ K_TwoSO_Four), Etc. to produce alkyl sulfoxide or This is a step of converting into a rualkylsulfonyl group.Manufacturing method 9 In the compound represented by the general formula (I), X is> C (H) OR¹²(R¹²Has the above meaning Wherein Y is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or A carboxyl group which may have a protecting group such as a carboxamide group; Ryl group, thienyl group, (R¹Is a group represented by the above-mentioned meaning). It can be obtained by the following method. (In the formula, HetAr is an optionally substituted furyl group, an optionally substituted thienyl group. Group, an optionally substituted pyridyl group, Represents an optionally present thiazolyl group. R¹⁴Is a lower alkyl group, R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R¹¹ And R¹²Has the above-mentioned meaning. ) In the first step, the compound of formula (VII) is dissolved in a solvent, a base, or a metal magnesium. In the presence, by reacting with a compound represented by the general formula (XXIII), ) Can be produced. The solvent used is diethyl ether. Anhydrous solvents such as ether and tetrahydrofuran, and the base used are: n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium diisopropylamide Which can be used. This reaction is performed at -78 ° C under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen. It is desirable that the heating be performed in the range of from 25 to 25 ° C. In the next step, the compound represented by the general formula (XXIV) is converted to a suitable oxidizing agent (for example, Cancer, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride / triethylamine, etc.) To give the compound represented by the general formula (XXV). Next, the compound represented by the general formula (XXV) is reacted with an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid and sulfuric acid. The compound represented by the general formula (XXVI) can be produced by reacting with water in the presence of a medium. In this reaction, methanol, ethanol, toluene, etc. were used as solvents, The temperature is preferably in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. Next, the compound represented by the general formula (XXVI) is converted to a suitable oxidizing agent such as sodium chlorite. Therefore, the compound represented by the general formula (XXVII) can be produced by oxidation. Next, the compound (XXVII) is reduced using an appropriate reducing agent such as sodium borohydride. And then alkylated with a suitable alkylating agent such as an alkyl halide. By this, the compound represented by the general formula (XXVIII) Can be manufactured. In this reaction, methanol, ethanol, toluene An ene or the like is used, and the reaction is carried out within the range of room temperature to the boiling point of the solvent. Further, the compound represented by the general formula (XXVIII) is hydrolyzed by reacting with a base in a water-containing solvent. To give the compound of general formula (XXIX). In the last step, the compound of formula (XXX) is In the presence of a suitable condensing agent such as bodimide, ammonia, an amine such as morpholine By reacting, a compound represented by the general formula (XXX) can be obtained.Manufacturing method 10 R^10aAnd R^10bHas the above-mentioned meaning. ), Wherein Y is a carboxyl group, It may have a protecting group such as an alkoxycarbonyl group and a carboxamide group. Furyl group, thienyl group, pyridyl group or thiazolyl group having a carboxyl group And Ar¹And Ar^TwoIs the expression Can be obtained by the following method according to Production methods 1 and 2. (In the series of formulas, HetAr is an optionally substituted furyl group, which may be substituted Thienyl group, optionally substituted pyridyl group and optionally substituted thiazo Shows a lyl group. R^1a, R^1b, R⁶, R⁷, R^10aAnd R^10bHas the above-mentioned meaning. ) In the first step, the compound of formula (XXXI) is reacted with carbon dioxide in a solvent in the presence of a base. By reacting, the compound represented by the formula (XXXII) can be produced. Used Examples of the solvent include diethyl ether, anhydrous solvents such as tetrahydrofuran, The base used is n-butyllithium, sec-butyllithium, lithium Titanium diisopropylamide or the like can be used. This reaction is It is desirable to carry out the reaction in an inert gas atmosphere at a temperature in the range of -78 to 25 ° C. In the next step, the compound represented by formula (XXXII) is chlorocarbonate, water-soluble carbodi Reacts with amines such as ammonia and morpholine in the presence of a suitable condensing agent such as imide By doing so, a compound represented by the formula (XXXIII) can be obtained. Next, pharmacological experimental examples will be given in order to clarify the usefulness of the present invention.Example of pharmacological experiment Leukotriene B ₄ from rat peritoneal infiltrating cells (LTB ₄₎ and prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) production inhibitory action experimental method 6% (w / v) glycogen (Ty) was injected intraperitoneally into male Fisher rats weighing 150-200 g. pe II from Oyster, Sigma) Inject 10 ml of physiological saline. 20-24 hours later, this la The peritoneal exudate cells were collected from the aliquots, washed, and added to Hank's balanced salt solution (HBSS) for 5 ×. Ten⁶Suspend at a concentration of / ml. Dispense test drug diluted to a predetermined concentration at 15 μl / well Place the cell suspension in a 96-well culture plate (Falcon®). Dispense μl / well. After incubating the plate for 10 minutes at 37 ° C, A- 23817 (Calcium ionophore, CALBIOCHEM®) to a final 4 μM To be added. After further reacting at 37 ° C. for 10 minutes, the plate was transferred on ice and B Add the W-755C solution to a final 100 μM. This plate at 2800rpm After centrifugation for 10 minutes, the supernatant was recovered and LTB in the supernatant was collected._FourAnd PGE_TwoMade by AMERSHAM It was measured by an enzyme immunoassay using an EIA kit. result LTB of each compound (shown by Example number in Examples)_FourAnd PGE_TwoProduction of IC suppressive action₅₀The values are shown in Table 1. According to the above pharmacological experiments, the compound of the present invention is LTB_FourAnd PGE_TwoAt the same time It became clear that it suppressed. Therefore, the compound group of the present invention comprises rheumatoid arthritis H, anti-inflammatory analgesics such as osteoarthritis, shoulder periarthritis, cervico-brachial syndrome, lumbago, after surgery It is useful as an anti-inflammatory analgesic after trauma. When the compound of the present invention is administered as an agent for preventing or treating these diseases, tablets, powders and the like May be administered orally as granules, capsules, syrups, etc., or It may be administered parenterally as a suppository, injection, or external preparation. Oral and parenteral administration The compound is prepared by a conventional method using a usual pharmaceutically acceptable carrier. When administering the preparation of the compound of the present invention obtained by the above method to a patient, For administration, usually about 0.1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to 1000 mg per day, 1 to 5 Times, preferably 2 or 3 times You. For parenteral administration, especially when administered as an injection, usually about 1 μg / Kg to 3000 μm per day g / kg, preferably about 3 μg / kg to 1000 μg / kg. Dosing Age, sex, type of symptoms, severity, route of administration, sensitivity to drugs, complications Is appropriately selected in consideration of various factors such as presence / absence and types of complications. The compound of the present invention is LTB_FourAnd PGE_TwoHave the effect of simultaneously suppressing the production of As mentioned above, low toxicity and high safety are also features of the compounds of the present invention. Can be raised. Example Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Not necessarily.Example 1 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl 3- [2- (4 , 4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)]-4-chloroph Phenyl ketone Ethyl 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolecarboxylate 10 .8 g (30.5 mmol) and 2- (5-bromo-2-chlorophenyl) -4,4-dimethyl 13.2 g (45.8 mmol) of toluene-4,5-dihydrooxazole in anhydrous tetrahydrofuran It was dissolved in 250 ml and stirred at -78 ° C under a nitrogen stream. 1.6M n-butyl lithium hex Sun solution 28.6 ml (45.8 mmol) was added slowly over 30 minutes. The temperature of the reaction solution was gradually increased over 3 時間 hours. Raised to 0 ° C. 250 ml of water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. Bored organic layer The extract was washed with a saline solution and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off. A small amount of diisopropyl ether was added for crystallization. The crystals are filtered and diisopropyl Washed with toluene three times to give crude 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole -3-yl 3- [2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole- 2-yl)]-4-chlorophenyl ketone (8.7 g) was obtained as pale yellow crystals. part Was recrystallized from ethanol to give pure 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyra Zol-3-yl 3- [2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazo -2-yl)]-4-chlorophenylketone as white crystals. NMR (CDCl_Three) δ; 1.45 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.86 (m, 2H,AA'BB'), 6.88 (m, 2H,AA'BB'), 7.11 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.29 (m, 2H, AA'BB'), 7.55 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5,2.0Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0Hz, 1H) Melting point: 161-163 ° CExample 2 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl ] -2-chlorobenzoic acid 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- obtained in Example 1 Yl 3- [2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-i L) -4-Chlorophenylketone (8.7 g) was added with 3N hydrochloric acid (100 ml) and ethanol (36 ml). The mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution in an ice bath, the generated crystals were collected by filtration. The crystals were washed into a flask with 60 ml of ethanol and 20 ml of 5N sodium hydroxide, The mixture was stirred at room temperature overnight, and then heated under reflux for another 3 hours. After cooling, the solvent is distilled off under reduced pressure The resulting crystals were collected by filtration. Wash the crystals with a little water and then a little ether. Was. The crystals were acidified by adding water and 3N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. Organic layer Was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. . The residue was recrystallized from toluene to give 5.2 g of the title compound as white crystals. NMR (CDCl_Three) δ; 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 6.89 (m, 2H,AA'BB'), 7.13 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.27 (m, 2H, AA 'BB'), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5,2.0Hz, 1H) 、 9.05 (d, J = 2.0Hz, 1H) Melting point: 173-176 ° C The compounds shown in Table 2 below were obtained in the same manner as in Example 2. Example 8 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl 2-chlorobenzamide 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl To 2-chlorobenzoic acid (4.3 g, 9.29 mmol) and triethylamine (15.5 ml, 11.1 mmol). l) and 45 ml of tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred in an ice bath. Then chloroformate 1.0 ml (10.5 mmol) of chill was added, and the mixture was stirred at ice temperature for 30 minutes. Add ammonia gas to this solution Was blown at room temperature for 5 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours. Pour the reaction solution into 200 ml of water Stir vigorously. The crystals formed are filtered off and washed with water and then with ether. Was. The crystals were air-dried to give 3.60 g of the title compound as white crystals. NMR (CDCl_Three) δ; 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.88 (bs, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.84 (m, 2H,AA'BB'), 6.89 (m, 2H,AA'BB'), 7.11 (s, 1H), 7.17 (m, 2H, AA 'BB'), 7.26 (m, 2H, AA'BB'), 7.54 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.40 (bd, J = 8.5Hz, 1H), 8.77 (bs, 1H) Melting point: 205-207 ° C In the same manner as in Example 8, the compounds shown in Tables 3 and 4 below were obtained. Example 21 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzamide 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole obtained in Example 8 -3-ylcarbonyl] -2-chlorobenzamide to 3.60 g (7.79 mmol) of methanol 72 ml, trimethyl orthoformate 8.5 ml (78 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate 1.48 g (7.79 mmol) of the product was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, saturated sodium bicarbonate After neutralization with an aqueous solution, the mixture was concentrated. Add 100 ml of water, extract with ethyl acetate, The layer was washed with a saturated saline solution. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off after filtration. . The residue was recrystallized from ether to give 2.3 g of the title compound as white crystals. Conclusion The crystals can be turned into a white amorphous powder by finely pulverizing, Indicated by NMR (CDCl_Three) δ; 3.26 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (bs, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.80 (m, 2H,AA'BB'), 7.09 (m, 2H, AA 'BB'), 7.16 (m, 2H, AA 'BB'), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4,2.3Hz, 1H) 、 8.07 (d, J = 2.3Hz, 1H) Melting point: 93-95 ° C The compounds shown in the following Tables 5 to 7 were obtained in the same manner as in Example 21. Example 39 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-hydroxymethyl] -2-chlorobenzoic acid 3.82 g (16.2 mmol) of 2-chloro-5-bromobenzoic acid was added to anhydrous tetrahydrofuran. Dissolved in 30 ml, and under nitrogen atmosphere at -100 ° C, 20.3 ml (32.5 mmol) of 1.6 M n-butyl A solution of titanium hexane was added dropwise. The reaction solution was stirred at -100 ° C for 30 minutes and at -78 ° C for 2 hours. After stirring, 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolecarbarde A solution of 5.0 g (16.2 mmol) of hydride in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise. reaction After the solution was stirred at -78 ° C for 1 hour, the temperature was gradually raised to room temperature. Stir at room temperature overnight Then, 200 ml of water and diluted hydrochloric acid were added to the reaction solution to make the aqueous layer acidic. Add the mixture to After extraction with chill, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. . After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The residue was purified (eluted with hexane-ethyl acetate), and 4.30 g of the title compound was obtained as a pale yellow amorphous powder I got it at the end. NMR (CDCl_Three) δ; 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.83 (m, 2H,AA'BB'), 7.08 (m, 2H, AA 'BB'), 7.10 (m, 2H, AA'BB'), 7.43 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0,1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5Hz, 1H) The compounds shown in Table 8 below were obtained in the same manner as in Example 39. Example 45 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chloromethyl benzoate (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphene) obtained in Example 39 Nyl) pyrazol-3-yl] -1-hydroxymethyl-2-chlorobenzoic acid 4. 30 g (4.3 mmol) are dissolved in 3 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature. Was. To this, 0.36 g (9.0 mmol) of 60% sodium hydride and 0.8 ml of methyl iodide (12.8 mmol), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 2 hours. Ethyl acetate 100 ml and water 30 m Add l carefully and separate the ethyl acetate layer. Extract the aqueous layer with ethyl acetate and combine The organic layer (ethyl acetate layer) was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Dried. After filtration, the ethyl acetate was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. (1.5 g of the title compound was eluted with hexane-ethyl acetate). Obtained as a solid. NMR (CDCl_Three) δ; 3.45 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.77 (m, 2H,AA'BB'), 6.84 (m, 2H,AA'BB') 、 7.08 (m, 2H, AA 'BB'), 7.19 (m, 2H, AA 'BB'), 7.44 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.58 (bd, J = 9.0Hz, 1H) 、 7.99 (bs, 1H)Example 46 (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chloromethyl benzoate (-)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chloromethyl benzoate (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphene) obtained in Example 45 Nyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid 1.90 g of chill was dissolved in a mixed solvent of n-hexane and ethanol (4: 6). this Divide the solution into 16 parts of Daicel Chemical Industries' CHIRALCEL OJ [25 cm x 2 cm (i.d.)] After dispensing (flow rate 20 ml / min), each enantiomer was purified (n-hexane-e (Tanol = 4: 6 elution). The (+) form of the title compound eluted first, 0.70 g, the (-) form Flowed out later to obtain 0.70 g. Specific rotation (+) Body: [α]^{twenty four} _D+ 52.2 ° (c 1.02, CHCl_Three) (-) Body: [α]^{twenty four} _D−47.2 ° (c 1.10, CHCl_Three) Example 47 (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid (-)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid (+)-5-{[1,5-bis (4-methoxyphenyl) obtained in Example 46 ) Pyrazol-3-yl] methoxymethyl} -2-chloromethyl benzoate 0.23 g (0.50 mmol) was dissolved in 30 ml of a mixture of methanol and water (3: 1). 5N sodium hydroxide 1 ml of a lithium solution was added, and the mixture was heated and stirred at 40 ° C. for 1.5 hours. After cooling, add 1N hydrochloric acid and p H was adjusted to 1 and extracted with dichloromethane. After washing the organic layer with saturated saline , And dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off, and (+)-5- [1- [1 , 5-Bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymeth 0.21 g of [tyl] -2-chlorobenzoic acid was obtained as a white amorphous powder. NMR (CDCl_Three) Δ; 3.46 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.84 (m, 2H,AA'BB'), 7.08 (m, 2H, AA 'BB'), 7.21 (m, 2H, AA'BB'), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0,2.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5Hz, 1H) Specific rotation: [α]^{twenty four} _D+ 41.3 ° (c 1.05, CHCl_Three) (-)-5- [1- [1,5-bis (4- Methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-chloro From 0.23 g (0.50 mmol) of methyl benzoate, (-)-5- [1- [1,5-bis (4 -Methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-c 0.21 g of lorobenzoic acid was obtained as a white amorphous powder. Specific rotation: [α]^{twenty four} _D−41.0 ° (c 1.00, CHCl_Three) The compounds shown in Tables 9 and 10 below were obtained in the same manner as in Example 47. Example 60 (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzamide (-)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzamide (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphene) obtained in Example 47 Nyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid 21 g (0.44 mmol) was dissolved in 3 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature. . To this solution, 73 mg (0.54 mmol) of N-hydroxybenzotriazole and 1-ethyl 83 ml (0.53 mmol) of 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide was added. And stirred at room temperature for 3 hours. Ammonia gas was blown into this solution at room temperature for 5 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 30 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer After washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, it was dried over magnesium sulfate. Filtration After that, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is NAM200H silica gel (NAM Research) (Methanol-dichloromethane) ), (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) L) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl-2-chlorobenzamide 11 g were obtained as a white amorphous powder. NMR (CDCl_Three) δ; 3.46 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 6.19 (bs, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.84 (m, 2H,AA'BB'), 7.09 (m, 2H, AA 'BB'), 7.19 (m, 2H, AA'BB'), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5,2.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5Hz, 1H) Specific rotation: [α]^{twenty four} _D−46.0 ° (c 1.01, CHCl_Three) Similarly, the (-)-5- [1- [1,5-bis (4- Methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-chloro From benzoic acid, (-)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) -Pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-chlorobenzamide Obtained. Specific rotation: [α]^{twenty four} _D−45.1 ° (c 1.01, CHCl_Three) Melting point: 76-80 ° C The compounds shown in the following Tables 11 to 13 were obtained in the same manner as in Example 60. Example 76 (±) -3- [1- (4-fluorophenyl) -1-methoxymethyl] -1,5 -Bis (4-methoxyphenyl) pyrazole (±)-(α)-(4-Fluorophenyl) -1,5-bis (4-methoxyphenyl) Enyl) -3-pyrazolemethanol (0.80 g, 1.98 mmol) was added to N, N-dimethylforme. The residue was dissolved in 3 ml of muamide and stirred at room temperature. 0.14 g of 60% sodium hydride (3.5 mmol ) And 0.8 ml (12.9 mmol) of methyl iodide, and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour. Reaction mixture 20 ml of water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Dried with cesium. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purify by chromatography (eluted with hexane-ethyl acetate) to give the title compound Was obtained as a colorless oil. NMR (CDCl_Three) δ; 3.44 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.84 (m, 2H,AA'BB'), 7.03 ~ 7.08 (m, 2H) 、 7.09 (m, 2H, AA 'BB'), 7.20 (m, 2H, AA 'BB'), 7.48 to 7.52 (m, 2H) The compounds shown in the following Tables 14 to 17 were obtained in the same manner as in Example 76. Example 103 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) pyrazo -3-yl 4-fluorophenylketone dimethyl acetal 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) pyra Zol-3-yl 4-fluorophenylketone dimethyl acetal 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) pi Lazol-3-yl 4-fluorophenylketone and 1- (4-fluorophenyl ) -5- (4-Methylsulfonylphenyl) pyrazol-3-yl 4-fur 1.5 g of a mixture of olophenyl ketone was suspended in 70 ml of methanol, and 11.8 g (111 mmol) of trimethyl acid and 800 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate (4 mm ol) and heated to reflux for 12 hours. After cooling, neutralize with saturated aqueous sodium bicarbonate After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and then dried. After drying over magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. After column chromatography using 60 g of Ricagel, ethyl acetate-n-hexane was obtained. From the flow of sun = 2: 3, 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfur Phonylphenyl) pyrazol-3-yl 4-fluorophenyl Flow rate of ketone dimethyl acetal 700mg, ethyl acetate-n-hexane = 9: 1 To 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) Pyrazol-3-yl 4-fluorophenylketone dimethyl acetal was added to 500 mg, each of which was obtained as pale yellow crystals. 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) pyrazo -3-yl 4-fluorophenylketone dimethyl acetal NMR (DMSO-d₆) δ: 3.14 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (t, J = 9.0Hz, 2H), 7.21 to 7.30 (m, 4H), 7.47 (m, 2H,AA'BB'), 7.55 (m, 2H), 7.86 (m, 2H, AA 'BB') 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) pyra Zol-3-yl 4-fluorophenylketone dimethyl acetal NMR (DMSO-d₆) δ: 2.73 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 6.77 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.9Hz, 2H), 7.20 to 7.27 (m, 4H), 7.40 (m, 2H,AA'BB'), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 2H, AA 'BB') Compounds shown in the following Tables 18 to 22 were obtained in the same manner as in Example 103. Example 135 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl-3- [2- (4 , 4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)]-4-chloroph Phenyl ketone (1) Production of 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolecarboxylic acid Ethyl 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolecarboxylate 37 0 g (1.05 mol) was suspended in 4 liters of ethanol, and 500 ml of 5N NaOH was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Add 4 liters of water and 3 liters of saturated saline, Extracted with 4 liters of ethyl acetate. After washing with 3 liters of saturated saline, anhydrous The crystals obtained by drying over magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure are subjected to IPE twice. Washed. Further, it was air-dried for 13 hours at room temperature in a dryer. 1,5-bis (4-meth 292.4 g (0.90 mol) of white crystals of (xylphenyl) -3-pyrazolecarboxylic acid. )Obtained. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.83 (m, 2H,AA'BB') 、 6.93 (s, 1H) 、 7.10 (m, 2H, AA 'BB'), 7.22 (m, 2H, AA 'BB') (2) N-methoxy-N-methyl-1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3- Production of pyrazole carboxamide 1,5-bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazole obtained in the above (1) To 290 g (0.89 mol) of carboxylic acid was added 300 ml of thionyl chloride, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. Thereafter, excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. Azeotrope three times with toluene, complete Thionyl chloride was removed. The obtained brown oil was treated with tetrahydrofuran 1. Dissolve in 5 liters, cool on ice, add N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride 130 g (1.34 mol) of the salt were added and then 372 ml (2.67 mol) of triethylamine were added dropwise. After stirring for 2 hours under ice-cooling, ethyl acetate was added to the reaction solution, 1N aqueous hydrochloric acid, saturated The mixture was washed sequentially with aqueous sodium hydrogen chloride and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was added with 500 ml of diethyl ether and left overnight. To give crude N-methoxy-N-methyl-1,5-bis (4-methoxy). 218.5 g of (phenyl) -3-pyrazolecarboxamide were obtained. No more elaborate Used for the next reaction without preparation. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 6.89 (m, 2H,AA'BB'), 7.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.28 (m, 2H, AA 'BB'), 7.56 (d, 1H, J = 8.5Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 8.5,2.0Hz), 8.90 (d, 1H, J = 2.0Hz) (3) 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl-3- [2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)]-4-chloro Production of rophenyl ketone N-methoxy-N-methyl-1,5-bis (4-methoxyphenyl) -1-pi 218.5 g (0.59 mol) of lazolecarboxamide and 2- (5-bromo-2-chloro Phenyl) -4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole 206 g (0.71 mol) Was dissolved in 2.2 liters of anhydrous tetrahydrofuran, and n-butyllithium was added at -70 ° C or lower. 444 ml (0.71 mol) of sodium (1.6 N n-hexane solution) was added dropwise over 1 hour. After stirring at -70 ° C for 2 hours, 2 liters of water was added, and extracted with 4 liters of ethyl acetate. Was. The extract was washed with 3 liters of saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Diethyl ether was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was left overnight at 4 ° C. And crystallized. The crystals are collected by filtration, washed with cold diethyl ether, and dried under reduced pressure. As a result, 120 g of a pale pink gray powder was obtained. The solvent was distilled off from the mother liquor under reduced pressure to obtain The residue obtained was subjected to column chromatography using 4 kg of silica gel. Subjected to chromatography to give 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl-3- [2- (4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-i 158 g (52%) of 4-chlorophenyl ketone. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.86 (m, 2H,AA'BB'), 6.88 (m, 2H,AA'BB'), 7.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.31 (m, 2H, AA'BB'), 7.57 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 8.4,2.2Hz), 8.89 (d, 1H, J = 2.2Hz) Melting point: 161-163 ° CExample 136 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl ] Methyl 2-chlorobenzoate 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole obtained in Example 2 -3-ylcarbonyl] -2-chlorobenzoic acid 145.2 g (0.31 mol) and methyl iodide N-Hexane was added to a solution of 85 g (0.6 mol) of chill in 300 ml of N, N-dimethylformamide. 0.62 mol of sodium hydride washed under ice-cooling was added. After stirring for 1 hour at room temperature, ice -The reaction was poured into water. After collecting the precipitated insolubles and washing with water, N And ethyl acetate. Wash the organic layer with water and dry over anhydrous magnesium sulfate Thereafter, the solvent is distilled off under reduced pressure to give 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyra. Methyl (zol-3-ylcarbonyl) -2-chlorobenzoate as an ocher solid 142 g (0.30 mol, 97%) were obtained. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 6.89 (m, 2H,AA'BB'), 7.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.28 (m, 2H, AA 'BB'), 7.56 (d, 1H, J = 8.5Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 8.5,2.0Hz), 8.90 (d, 1H, J = 2.0Hz)Example 137 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-dimethoxymethyl] -2-chloromethyl benzoate 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazo obtained in Example 136 Methyl-3-chlorobenzoate (143 g, 0.3 mol) In a 1 liter solution of phenol, 955 g (9 mol) of trimethyl orthoformate and p-toluene 11.4 g (0.06 mol) of sulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux overnight. The reaction is complete 200 ml of trimethyl orthoformate, 200 ml of methanol and p -Toluenesulfonic acid monohydrate (5.7 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. 500 ml of trimethyl formate, 500 ml of methanol and p-toluenesulfonic acid monohydrate 5.7 g was added, and the mixture was heated and refluxed overnight. Even under these conditions, some of the raw materials remained. Heat reflux After cooling, add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline to the reaction mixture, and add vinegar. Extracted twice with ethyl acid. The extract was washed three times with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with silica gel (4 kg). The mixture was subjected to column chromatography, and the desired 5- [1- [1,5-bis (4-methoxy) [Ciphenyl) pyrazol-3-yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chloro 74.3 g (49%) of methyl benzoate was obtained as a pale yellow oil. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.28 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.37 (1H, s), 6.77 to 6.82 (m, 4H), 7.08 to 7.18 (m, 4H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4,2.4Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.4Hz)Example 138 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) obtained in Example 137 Pyrazol-3-yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzoate To a solution of 74.3 g (147 mmol) of chill in 400 ml of ethanol, 5N aqueous sodium hydroxide solution Was added and stirred for 1 hour while heating at 50 ° C. The reaction solution is cooled on ice and 1N After acidifying with a hydrochloric acid aqueous solution to about pH 3, it was immediately extracted twice with ethyl acetate. Extraction The product was washed twice with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid as pale yellow oil 72.47 g (97%) were obtained. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.27 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.76 (m, 2H,AA'BB'), 6.79 (m, 2H,AA'BB'), 7.09 (m, 2H, AA 'BB'), 7.21 (m, 2H, AA'BB'), 7.40 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.5,2.0Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0Hz)Example 139 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzamide 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzoic acid 72.47 g (147 mmol) of N, N -1-hydroxybenzotriazole (HO After adding 40 g (294 mmol) of (Bt), the suspension was added to a water-soluble carbodiimide (W (SCD) 45.6 g (294 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Anti-transparent solution When ammonia gas was blown into the reaction solution at room temperature, crystals precipitated. Stir at room temperature for 1.5 hours Thereafter, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. did. The extract was washed three times with water and once with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using 2 kg of NAM200H silica gel. Column chromatography. Methanol-dichloromethane: 0.5-2 % Solution was purified as a stream, and 5- [1- [1,5-bis (4-methoxy) Phenyl) pyrazol-3-yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chloro 64 g of benzamide was obtained as a white solid.Example 140 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-hydroxymethyl] -2-chloromethyl benzoate (±) -5- [1,5-bis (4-methoxyphene) obtained by the method of Example 39. Nyl) pyrazol-3-yl] hydroxymethyl-2-chlorobenzoic acid 2.0 g (4 .3 mmol) in a mixed solvent of methanol and dichloromethane. Add 10 ml of a 10% solution of silyldiazomethane in dichloromethane at room temperature and add 2 hours at the same temperature. Stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Further purification (elution with 30% to 40% of ethyl acetate-n-hexane) gave (±) -5- [1 -[1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-hydride 1.13 g of methyl [roxymethyl] -2-chlorobenzoate was obtained as a colorless oil. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.88 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.70 (m, 2H,AA'BB') 、 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 7.00 (m, 2H, AA 'BB'), 7.12 (m, 2H, AA'BB '), 7.18 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.5Hz, 2.0Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.0Hz)Example 141 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl ] Methyl 2-chlorobenzoate The (±) -5- [1- [1,5-bis (4 -Methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1-hydroxymethyl] -2- 1.13 g (2.4 mmol) of methyl chlorobenzoate was dissolved in 60 ml of 1,2-dichloroethane. Then, 5 g of manganese dioxide was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, insolubles are filtered off Then, the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl). ) Pyrazol-3-ylcarbonyl] -2-chlorobenzoic acid methyl ester (1.06 g) colorless Obtained as a solid.Example 142 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- Methyl 1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzoate 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) obtained in Example 137 Pyrazol-3-yl] -1,1-dimethoxymethyl] -2-chlorobenzoate To a solution of 0.42 g (0.8 mmol) of chill in 20 ml of toluene was added 20 m of p-toluenesulfonic acid monohydrate. g and 100 mg of ethylene glycol were added, and the mixture was refluxed for 2 hours while azeotropically dehydrating. After cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Extract After washing with saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-n-hexane). (Eluted at 20-30%) to give 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl] -1,3-di 0.28 g of methyl oxolan-2-yl] -2-chlorobenzoate as a colorless solid Was. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.80 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.5,2.0Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0Hz)Example 143 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzoic acid 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) obtained in Example 142 Pyrazol-3-yl] -1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzo 5N hydroxide was added to a suspension of 0.28 g of methyl perfate in 50 ml of a 2: 1 mixed solvent of methanol-water. 1 ml of an aqueous sodium solution was added, and the mixture was heated and stirred at 40 ° C. for 1.5 hours. The suspension becomes a solution. Was. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer After washing with saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, 5- [2-1,5-bis (4-methoxyphenyl) pi Lazol-3-yl] -1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzoate 0.28 g of the acid was obtained as a colorless solid. ¹H-NMR (CDCl_Three+ DMSO-d₆) δ: 3.70 (s, 6H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.71 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.18 to 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.01 (m, 1H) The compounds shown in Table 23 below were obtained in the same manner as in Example 143. Example 146 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzamide 5- [2- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) obtained in Example 143 Pyrazol-3-yl] -1,3-dioxolan-2-yl] -2-chlorobenzo To a solution of 0.26 g of carboxylic acid in 20 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature was added After adding 0.26 g of benzotriazole (HOBt), the suspension was added to the aqueous solution at the same temperature. 0.26 g of rubodiimide (WSCD) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. In this reaction solution After blowing ammonia gas at room temperature for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature overnight. Saturated bicarbonate A sodium aqueous solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed twice with a saturated saline solution. Nothing The extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography, 5- [2- [1,5-bis (4-methoxy) [Ciphenyl) pyrazol-3-yl] -1,3-dioxolan-2-yl] -2 0.12 g of -chlorobenzamide was obtained as a colorless foam. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.82 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.78 (m, 2H,AA'BB'), 6.80 (m, 2H,AA'BB'), 7.09 (m, 2H, AA 'BB'), 7.16 (m, 2H, AA'BB'), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5,2.5Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5Hz, 1H) The compounds shown in Table 24 below were obtained in the same manner as in Example 146. Example 150 2-chloro-5- [1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonate Ruphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl] benzoic acid 2-chloro-5- [1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylthiophene Enyl) pyrazol-3-ylcarbonyl] benzoic acid (4.6 g, 9.85 mmol) In 250 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran, add OXONE (2KHSO_Five・ KHSO_Four ・ K_TwoSO_Four) 18.2 g (29.6 mmol) of a 100 ml aqueous solution was added dropwise at room temperature. The cloudy reaction solution Stirred at room temperature for 26 hours. Add water, extract with ethyl acetate, and wash twice with water, saturated saline , And dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Rollo-5- [1- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphene Nyl) pyrazol-3-ylcarbonyl] benzoic acid as a colorless solid (4.6 g) was obtained. . ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.25 (s, 3H), 7.35 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.49 to 7.53 (m, 2H), 7.57 (m, 2H,AA'BB'), 7.76 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.93 (m, 2H, AA 'BB'), 8.43 (dd, J = 8.2,2.0Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0Hz, 1H)Example 151 (±) -α- (5-Dimethoxymethylthiophen-2-yl) -1,5-bis ( 4-methoxyphenyl) -3-pyrazolemethanol 1.5 g (9.48 mmol) of 2-dimethoxymethylthiophene, N, N, N ', N'-te 1.6 ml of triethylenediamine in anhydrous tetrahydrofuran 50 The mixture was dissolved in ml and stirred at -78 ° C under a nitrogen stream. 1.6M n-butyllithium n-hex 6.5 ml (10.4 mmol) of the sun solution was slowly added. After stirring the reaction solution for 2 hours, 2.7 g (8.76 mmol) of s (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolecarbaldehyde Dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was gradually added. Reaction at room temperature After stirring overnight, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic layer with saturated salt Washed with water and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off and the residue was Purified by Kagel column chromatography (dissolved in n-hexane-ethyl acetate) ), (±) -α- (5-dimethoxymethylthiophen-2-yl) -1,5- Bis (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolemethanol 2.17 g pale yellow amorphous Obtained as a functional powder. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.08 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.59 (s, 1H), 6.14 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.79 (m, 2H,AA'BB'), 6.84 (m, 2H,AA'BB'), 6.94 (bd, J = 4.0Hz, 1H), 7.01 (bd, J = 4.0Hz, 1H), 7.11 (m, 2H, AA 'BB'), 7.21 (m, 2H, AA'BB')Example 152 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl 5-dimethoxy Methylthiophen-2-yl ketone (±) -α- (5-Dimethoxymethylthiophen-2-yl) -1,5-bis 1.9 g (4.1 mmol) of (4-methoxyphenyl) -3-pyrazolemethanol It was dissolved in 200 ml of dichloromethane and stirred at room temperature. Add 20g of manganese dioxide here The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the mixture was filtered through celite, the solvent was distilled off to give 1,5-bi. 2- (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl 5-dimethoxymethylthio 1.90 g of phen-2-yl ketone was obtained as pale yellow crystals. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.38 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.67 (bs, 1H), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 6.90 (m, 2H, AA'BB '), 7.10 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 4.0,0.5Hz, 1H) 、 7.17 (m, 2H, AA 'BB'), 7.30 (m, 2H, AA 'BB'), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H)Example 153 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl 2-thiophenecarbaldehyde 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl 5-dimethoxy 1.9 g (4.1 mmol) of cimethylthiophen-2-yl ketone was added to 90 ml of acetone and 10 ml of water. Suspended in a mixed solvent, p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.76 g (4.1 mmol) was added, Stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Later, ethyl acetate Extracted. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Filtration After that, the solvent was distilled off, and 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole was removed. 1.59 g of -3-ylcarbonyl] -2-thiophenecarbaldehyde were obtained. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (m, 2H,AA'BB'), 6.92 (m, 2H,AA'BB'), 7.13 (s, 1H), 7.17 (m, 2H, AA 'BB'), 7.30 (m, 2H, AA 'BB'), 7.79 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.0Hz, 1H)Example 154 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl ] -2-thiophenecarboxylic acid 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl 0.5 g (1.2 mmol) of 2-thiophenecarbaldehyde and 20 ml of acetonitrile. Dissolved in 10 ml of dichloromethane, 62 mg of sodium dihydrogen phosphate under ice cooling, 0.5 ml of water And 0.15 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide. 0.13g of sodium chlorite (1.4mm ol) in 9 ml of water was slowly added. After stirring at room temperature for 18 hours, sodium sulfite 32 g of lithium was added, and further diluted hydrochloric acid was added to make the solution acidic. The precipitate is collected by filtration and After washing, this was dissolved in ethyl acetate. Ethyl acetate solution Was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off, 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl 0.35 g of 2-thiophenecarboxylic acid was obtained. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (m, 2H,AA'BB'), 6.92 (m, 2H,AA'BB'), 7.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H, AA 'BB'), 7.31 (m, 2H, AA 'BB'), 7.87 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H)Example 155 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarboxylate 5- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylcarbonyl 0.5 g (1.15 mmol) of 2-thiophenecarboxylic acid in 10 ml of methanol and 2 ml of water. Suspended. To this was added 160 mg (4.2 mmol) of sodium borohydride. 3 o'clock at room temperature After stirring for 10 minutes, 10 ml of acetone and 1 ml of acetic acid were added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. . The extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. This residue Was added to 5 ml of dimethylformamide and dissolved. 120 mg (3 mmol) of lithium were added. 0.5 ml (7.7 mmol) of methyl iodide was added dropwise to this reaction solution. And stirred at room temperature for 30 minutes. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. Yes The organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane- Eluted with ethyl acetate), (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) L) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarbon 360 mg of methyl acid salt were obtained as a colorless oil. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.49 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.80 (m, 2H,AA'BB'), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 7.06 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.12 (m, 2H, AA 'BB'), 7.22 (m, 2H, AA'BB'), 7.68 (d, J = 4.0Hz, 1H)Example 156 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarboxylic acid (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3 -Yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenka To methyl rubonate 360mg (0.78mmol), methanol 4ml, water 0.5ml, 5N sodium hydroxide 0.4 ml of a lithium solution was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 minutes. After diluting the reaction solution with water, The reaction solution was acidified by adding enic acid. Extract the reaction solution with ethyl acetate and saturate the organic layer Washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off and the residue A small amount of n-hequine was added for crystallization. The crystals are collected by filtration and dried to give ( ±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3-i L] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarboxylic acid as colorless crystals I got it. ¹H-NMR (CDCl_Three) Δ: 3.50 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.80 (m, 2H,AA'BB'), 6.86 (m, 2H,AA'BB'), 7.09 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.12 (m, 2H, AA 'BB'), 7.21 (m, 2H, AA 'BB') 、 7.75 (d, J = 3.5Hz, 1H) The compounds shown in Table 25 below were obtained in the same manner as in Example 156. Example 159 (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3- Yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarboxamide (+)-5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazole-3 -Yl] -1-methoxymethyl] -2-thiophenecarboxylic acid 180 mg (0.4 mmol) Dissolve in 2 ml of dimethylformamide and add 1-hydroxybenzotriazole 68 mg (0.5 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodii 71 mg (0.46 mmol) of amide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Add ammonia gas to this solution. The mixture was blown at room temperature for 5 minutes, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. Add 30ml of water to this And extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate , And dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. Was subjected to column chromatography using NAM200H silica gel (Methanol Eluted with 2-dichloromethane), (±) -5- [1- [1,5-bis (4-methoxy) [Ciphenyl) pyrazol-3-yl] -1-methoxymethyl-2-thiophenca 57 mg of ruboxamide was obtained as a white amorphous powder. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.85 (bs, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.79 (m, 2H,AA'BB'), 6.85 (m, 2H,AA'BB'), 7.05 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.12 (m, 2H, AA 'BB'), 7.21 (m, 2H, AA'BB'), 7.42 (d, J = 4.0Hz, 1H) The compounds shown in Table 26 below were obtained in the same manner as in Example 159. Example 161 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-dimethoxymethyl] -2-thiophenecarboxylic acid 1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-ylthiophenylke 1.0 g (2.3 mmol) of t-dimethyl acetal Dissolve in 30 ml of lahydrofuran and add N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine 0.52 ml, and the mixture was stirred at -78 ° C under a nitrogen stream. 1.6 Mn-butyl lithium n- 2.1 ml (3.36 mmol) of a hexane solution was gradually added. Add 50 g of dry ice to the reaction solution After that, the temperature of the reaction solution was gradually increased to 0 ° C. Water and sodium hydroxide in the reaction solution Then, the solution was made strongly alkaline and washed with ether. Citric acid in the water layer After acidification, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated saline solution and sulfuric acid. Dried over magnesium. After filtration, the solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel column chromatography. Purification by chromatography (eluted with methanol-dichloromethane) 5- [1- [1,5-bis (4-methoxyphenyl) pyrazol-3-yl]- 1,1-Dimethoxymethyl] -2-thiophenecarboxylic acid 110 mg as white crystals I got it. ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.34 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.79 (m, 2H,AA'BB'), 6.82 (m, 2H,AA'BB'), 7.11 (m, 2H, AA 'BB'), 7.16 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.21 (m, 2H, AA 'BB'), 7.74 (d, J = 4.0Hz, 1H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤＣ０７Ｄ 401/06 ２３１Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 403/06 ２３１ 403/06 ２３１ 403/12 ２３１ 403/12 ２３１ 405/04 ２３１ 405/04 ２３１ 405/06 ２３１ 405/06 ２３１ 405/10 ２３１ 405/10 ２３１ 409/04 ２３１ 409/04 ２３１ 409/06 ２３１ 409/06 ２３１ 413/10 ２３１ 413/10 ２３１ 417/06 ２３１ 417/06 ２３１ 417/10 ２３１ 417/10 ２３１ (31)優先権主張番号７／４８７６０ (32)優先日 1995年３月８日 (33)優先権主張国日本国（ＪＰ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者小林直樹アメリカ合衆国マサチューセッツ州アーリントン，ワン・ウォーターミル・プレイス 307 (72)発明者宮澤修平茨城県北相馬郡守谷町松ケ丘２丁目39番地 26 (72)発明者川原哲也茨城県つくば市吾妻４丁目17番地４ドミュールつくば303号 (72)発明者代田寛茨城県つくば市谷田部1077番地41 (72)発明者永倉直樹茨城県つくば市稲荷前９番地７つくばね第二寮307号 (72)発明者堀添達央茨城県つくば市天久保２丁目23番地５メゾン学園207号 (72)発明者阿部信也茨城県牛久市女化町1083番地の44 (72)発明者小林精一茨城県土浦市中高津２丁目10番26号 (72)発明者山中鼎司茨城県つくば市下広岡725番地の25──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/415 AED A61K 31/415 AED C07D 401/06 231 C07D 401/06 231 403/06 231 403/06 231 403/12 231 403/12 231 405/04 231 405/04 231 405/06 231 405/06 231 405/10 231 405 231 409/04 231 409/04 231 409/06 231 409/06 231 413/10 231 413 / 10 231 417/06 231 417/06 231 417/10 231 417/10 231 (31) Priority claim number 7/48760 (32) Priority date March 8, 1995 (33) Priority claim country Japan (JP) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, CA, C , FI, HU, JP, KR, MX, NO, NZ, RU, US (72) Inventor Naoki Kobayashi, One Watermill Place, Arlington, Mass., USA 307 (72) Inventor Shuhei Miyazawa Ibaraki Kita Soma 2-39, Matsugaoka, Moriya-machi, Gunn 26-72 Inventor Tetsuya Kawahara 4--17-4, Azuma, Tsukuba-shi, Ibaraki Pref. 303, No. 303 Domieul Tsukuba 303 (72) Person Naoki Nagakura 9-7 Inari-mae, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Tsukuba Spring Second Dormitory 307 (72) Inventor Tatsuo Horizoe 2-23-5, Akubo, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Maison Gakuen 207 (72) Inventor Abe Shinya 44, 1083 Meka-cho, Ushiku City, Ibaraki Prefecture (72) Inventor Seiichi Kobayashi 2-10-26 Nakatakatsu, Tsuchiura City, Ibaraki Prefecture (72) Inventor Dinji Yamanaka 725-25, Shimohirooka, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture

Claims

[Claims] 1. General formula (I) Wherein Ar ¹ and Ar ² may have the same or different substituents Lower alkyl group optionally substituted with an atom, substituted with a halogen atom (Wherein, R ² represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or an amino group which may have a substituent. N represents an integer of 0, 1 or 2). Means the indicated group. ) Means a group represented by X is a group represented by the formula> CR ³ R ⁴ (wherein R ³ and R ⁴ have the same or different hydrogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups which may be substituted with halogen atoms, halogen atoms or protective groups. And CR ³ R ⁴ may form a 5- or 6-membered ring which may have an oxygen atom together with a carbon atom as a ring-forming atom.) Or a group represented by the formula> C = 0. Y is an aryl group which may have a substituent when X represents a group represented by the formula> CR ³ R ⁴ (wherein R ³ and R ⁴ have the above-mentioned meanings) A furyl group which may have a substituent, a thienyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a thiazolyl group which may have a substituent, A tetrazolyl group which may have a group, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkenyl group which may be substituted with a halogen atom, an arylalkyl group which may have a substituent, An arylalkenyl group optionally having a substituent, a lower alkynyl group optionally having a substituent, an alkyl group substituted with a carboxyl group optionally having a protecting group, or a protecting group. An alkenyl group substituted with a carboxyl group which may be When taste and, means a group X is represented by the formula> C = 0, the formula Which may lower alkoxy group, arylalkoxy group, or the formula -NR ⁶ R ⁷ (wherein, R ⁶ and R ⁷ are identical or different hydrogen atoms, optionally substituted by a halogen atom a lower alkyl group or an alkoxyalkyl group And NR ⁶ R ⁷ may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have an oxygen atom and / or a sulfur atom together with a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms. Good)). Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, an alkylsulfoxide group (Wherein R ⁸ and R ⁹ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom. The constituent atom means a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and has at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom together with a carbon atom. Z has the above meaning. ) Or a thienyl group which may have a substituent. Or a physiologically acceptable salt thereof. 2. X is a group represented by the formula> CR ³ R ⁴ (wherein R ³ and R ⁴ represent the above-mentioned meanings), and Y is a phenyl group which may have a substituent. The pyrazole derivative according to 1, or a physiologically acceptable salt thereof. 3. formula as well as The pyrazole derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of compounds represented by the formula: 4. A pharmaceutical composition comprising the pyrazole derivative according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable filler. 5. The pyrazole derivative according to claim 1, or a physiologically acceptable salt thereof, for producing a medicament for effective treatment of a disease effective for simultaneously suppressing the production of both prostaglandin and leukotriene. use. 6. The use according to claim 5, wherein the medicament is an antirheumatic drug or an anti-inflammatory / analgesic drug. 7. Use of the pyrazole derivative according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient, for the effective treatment of diseases in which it is effective to simultaneously inhibit the production of both prostaglandin and leukotriene. A method for producing a medicament. 8. The method according to claim 7, wherein the medicament is an anti-rheumatic drug or an anti-inflammatory / analgesic drug. 9. An anti-rheumatic drug comprising the pyrazole derivative according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Ten. An anti-inflammatory / analgesic agent comprising the pyrazole derivative according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.