【発明の詳細な説明】
シグマ2選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体
技術分野
本発明は、新規アルキルアミノ誘導体、該化合物を含む医薬組成物、該化合物
を中枢神経系疾患やその他数種の疾患の治療に使用することに関する。本発明の
薬剤活性化合物はシグマ2リガンドに対する選択性と親和性が高い。
背景技術
近年特定された脳のシグマレセプター/結合部位が、現在使用されているドパ
ミンD2抗精神病薬に付随する副作用がない抗精神病薬を開発するための有望な
研究対象になっている[J.M.Walker,W,D,Bowen,F,O,
Walker,R.R.Matsumoto,B.de Costa and K
.C.Rice,Pharmacological Reviews,1990
,42,355−402;G.Debonnel,J.Psychiatr.N
eurosci.,1993,18,4,157−172]。本明細書で使用す
る“レセプター”という用語は、膜結合レセプター及び他の結合部位を意味する
。シグマレセプターには少なくとも2つのサブタイプ(シグマ1及びシグマ2)
があることが確認されており、シグマ結合部位の分類が提案されている[R.Q
uirion,W.D.Bowen,Y.Itzhak,J.L.Junien
,J.M.Musacchio,R.B.Rothman,T.P.Su,W.
Tamand D.P.Taylor,TiPS,1992,13,85−86
]。
シグマ1結合部位は、ハロペリドール、ジ−o−トリルグアニジン(DTG)
及び(+)ペンタゾシンなどの(+)ベンゾモルファンに対する親和性が高いと
いう特徴を有する。シグマ2結合部位は、ハロペリドール及びDTGに対する親
和性が高いが、(+)ベンゾモルファンに対する親和性は低いという特徴を有す
る。シグマ1リガンドは胃腸管に対する作用を示すことが確認されている。また
、シグマ1部位は、シグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリンレセプタ
ーホスホイノシトール応答の抑制を媒介するようである。シグマ1結合部位は脳
内に存在するだけでなく脾臓細胞上にも存在する。これらのシグマリガンドは、
免疫系を抑制することがある[H.H.Garza,S.Mayo,W.D.B
owen,B.R.DeCosta and .J.J.Carr,J.of I
m
munology,1993,151,9,4672−4680]。シグマ2結
合部位は肝臓[A.E.Bruce,S.B.Hellewell and W.
D.Bowen,Soc.Neurosci.Abstr.,1990,16,
370;A.S.Basile,I.A.Paul and B.DeCosta
,Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.,199
2,227,95−98]、腎臓[W.D.Bowen,G.Feinstei
nand J.S.Orringer,Soc.Neurosci.Abstr
.,1992,18,456,abstract 195.8]、及び心臓[M
.Dumont and S.Lemaire,Eur.J.Pharmacol
.,1991,209,245−248]に多く存在する。
シグマ2結合部位は、脳内では視床下部、小脳及び脳橋に存在する。ラット脳
では、海馬、前頭皮質及び後頭皮質にシグマ1部位よりも多く存在する[D.J
.McCann,A.D.Weissmann and T.P.Su,Soc.
Neurosci abstr.1992,18,22,abstract 16
.5]。モルモットの海馬膜には、[3H]BIMUで選択的にラベルされるシ
グマ2結合部位も存在する[D.W.Bonhaus,D.N.Loury,L
.B.Jakeman,Z.To,A.DeSouza,R.M.Eglen
and E.H.F.Wong,J.Pharmacol.Exp.Ther.
,1993,267,2,961−970]。皮質及び辺縁系にシグマ2結合部
位が存在することから、これらの化合物を精神障害の治療に利用することに興味
が持たれた[D.C.Mash and C.P.Zabetian,Synap
se,1992,12,195−205]。シグマ2結合部位は、運動作用(と
くにジストニア)を媒介するものと考えられている[R.R.Matsumot
o,M.K.Hemstreet,N.L.Lai,A.Thurkauf,B
.D.DeCosta,K.C.Rice,S.B.Hellewell,W.
D.Bowen and J.M.Walker,Pharmacol.Bioc
hem.Behav.,1990,36,151−155]。しかし、錐体外路
機能障害の霊長類モデルでこのような作用を確認したデータはない[L.T.M
eltzer,C.L.Christoffersen,K.A.Serpa,
T.A.Pugsley,A.Razmpou and T.G.Heffner
,Neu
ropharmacology,1992,31,9,961−967]。臨床
で効果的があるドパミン作動性抗精神病薬ハロペリドールは、2つのシグマサブ
タイプに対して高い親和性を示す。しかし、CNSに対するハロペリドールの還
元型代謝物は、ハロペリドールよりもシグマ2レセプターやドパミンD2レセプ
ターに対する親和性や選択性が高い[J.C.Jean,B.W.Caprat
he,T.A.Pugsley,L.D.Wise and H.Akunne,
J.Med.Chem.,1993,36,3929−3936]。事実、選択
的な薬剤が存在しないことが、シグマ2結合部位の薬理、分布、機能に関する研
究の進行の妨げになっている。
シグマ2結合部位へ高親和性で結合する試薬はほとんどない[M.AbouG
harbia,S.Y.Ablordeppey and R.A.Glenno
n,Annual Report in Medicinal Chemistry
,1993,28,1−10]。イフェンプロジルはシグマ2部位に対して高い
選択性を示すが、ポリアミンやアルファ−1レセプターにも結合する[K.Ha
shimoto,C.R.Mantione,M.R.Spada,J.L.N
eumayer and E.D.London,Eur.J.Pharmaco
l.Mol.Pharm.Sect.,1994,266,66−77]。Ki
=32nMの[3H]BIMUが、選択的シグマ2リガンドとして提案されてい
る[D.W.Bonhaus,D.N.Loury,L.B.Jakeman,
Z.To,A.DeSouza,R.M.Eglen and E.H.F.Wo
ng,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,267,2,
961−970]。しかしながら、[3H]BIMUはシグマ2に対して高い選
択性を示す一方で、高活性の5−HT3及び5−HT4リガンドでもある。WO
93/00313には、シグマレセプターリガンドとそのリガンドのシグマ1/
シグマ2に対する選択性について記載されている。それによると、フェニルピペ
ラジン類に属する3つの化合物は興味深いシグマ2選択性を示すが、これらの化
合物は高親和性5−HTIAセロトニンリガンドでもある[R.A.Glenn
on,N.A.Naiman,R.A.Lyonand M.Titeler,
J.Med.CHem.,1988,31,1968−1971]。シグマ2リ
ガンドとして、サブナノモルの親和性シグマ結合部位リガンドがある[J.Pe
rregaar
d,E.K.Moltzen,E.Meier,C.Sanchez and J
.Hyttel,Soc.Neurosci.Abstr.,1993,19,
1868,abstract 763,16]。しかし、シグマ選択性に関する
データはなく、これらの化合物は中から高程度の親和性でアルファ1レセプター
にも結合する。5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−7,10−イミノシ
クロヘプト[b]インドールが、中から高程度の親和性を示す選択的シグマ2リ
ガンドとして同定されている[R.E.Mewshaw,R.G.Sherri
ll,R.M.Mathew,C.Kaiser,M.A.Bailey an
d E.W.Karbon,J.Med.Chem.,1993,36,343
−352]。最近になって、シグマ2リガンドに対する新しい試みが示された。
ポリアミノシグマリガンドは、シグマ2部位に対して中程度の効力と選択性を示
す[B.R.DeCosta,X.S.He,C.Dominguez,J.C
utts,W.Williams and W.D.Bowen,J.Med,C
hem.,1994,37,314−321]。
ヘテロアリールアルキルアミノ誘導体に関する文献は多数存在する。しかし、
ナフトスルタム環のようなヘテロアリール基に関するデータはほとんどない。欧
州特許公開第546388号公報には、クロマンのヘテロアリールメチルピペリ
ジノ誘導体が開示されている。しかし、ナフトスルタム化合物の例はない。欧州
特許公開第352613号公報には、アルキルアミノナフトスルタム誘導体が具
体例とともに開示されており、これらの化合物は5−HTIAリガンドとしてク
レームされている。欧州特許公開第350403号公報、欧州特許公開第429
341号公報及びWO91/16323には、5−HT2アンタゴニスト及び5
−HT再取り込み阻害剤として一連のナフトスルタム誘導体が記載されている。
本発明は、置換(好ましくはアダマンチル、シクロアルキル)ヒドロキシル−
アミノ及びジアミノ誘導体に関する。多くのフェニルエタノールアミノ誘導体は
重要な薬剤活性を示す[Pharmaceutical Chemistry V
ol.1:drug synthesis,H.J.Roth,A.Kleem
ann and T.Beisswenger,Ellis Horwood li
mited,Chichester England,37−69]。たとえば
、イフェンプロジル及びその誘導体などのベンジル−ピペリジノ誘導体がこれに
属し、
シグマ、アドレナリン及びグルタミン酸レセプターと相互作用することが知られ
ている[B.L.Chenard,I.A.Shalaby,B.K.Koe,
R.T.Ronau,T.W.Butler,M.A.Prochniak,A
.W.Schmidt and C.B.Fox,J.Med.CHem.199
1,34,3085−3090]。驚くべきことに、本発明のシクロアルキル及
びアダマンチルエタノールアミノ誘導体は、従来化合物とはまったく異なり選択
的な結合性を示す。
欧州特許公開第518216号公報には、CNS疾患用N−[アリールエチル
]−N−アルキル−2−(1−ピロリジニル)エチルアミン化合物が開示されて
いる。WO93/22279には、シグマレセプターに対して選択的な親和性を
有する3−フェニル−1,2−プロパンジアミン誘導体が開示されている。これ
らの化合物は、有効な選択性シグマ1リガンドである。しかし、ヘテロ芳香族誘
導体は開示されていないし、この位置がシクロアルキルで置換されてもいない。
WO93/10073には、サブスタンスPレセプターアンタゴニストとしてエ
チレンジアミン誘導体が開示されているが、記載されている一般式は2級アミノ
化合物である。米国特許第5,039,706号明細書には、ホスホリパーゼA
2阻害作用を有するベンジルアミン誘導体が記載されており、フェニルプロパン
ジアミノ化合物が例示されている。
上記化合物は、本発明の化合物が有しているようなシグマ2レセプターに対す
る選択性と親和性を示さない。
本発明は、選択性と親和性が高いシグマ2結合部位リガンドを発見したことに
基づくものである。これらの新しいリガンドのシグマ2結合部位阻害定数Kiは
50nM以下であり、また、これらのリガンドは、シグマ1結合部位、及びドパ
ミン(D1,D2)、セロトニン(5−HT1A,5−HT2,5−HT3)、
アドレナリン(アルファ及びベータ)及びフェンシクリジン(PCP)レセプタ
ーに対する親和性よりも、シグマ2に対する親和性が5倍以上高い。このような
結合特性を有するために、本発明の化合物は従来の化合物よりも有用である。
発明の開示
本発明の新規アルキルアミノ誘導体は、以下の式で表される。
Xがシクロアルキルアルキル又はアダマンチルであるとき、Yは水素原子、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アダマンチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ルアルキルであり、前記各アリールと各ヘテロアリールは1以上の置換基で置換
されていてもよく、前記置換基は各々独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、ア
ルケニル、1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ
、1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ
、アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアルキル、シア
ノ及びアルキニルから選択され、
Xがシクロアルキルであるとき、Yは水素原子、アルキル、アルケニル又はシ
クロアルキルであり、
Aは−O−R9(R9は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カ
ルボキシアルキル又はカルボキシアリールであり、
又はAは
であり、
R10及びR11は独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアル
コキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ
ールアルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは1以上の置換基で置換
されていてもよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アル
ケニル、1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、
1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、
アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアル
キル、シアノ及びアルキニルから選択され、
R10及びR11は一緒になって式: −(CH2)m−D−(CH2)m− (D
は単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール又
はアリールアルキルで置換されている)になり環状構造を形成し、
mは1−3から選択される数であり、
R10及びR11は窒素原子と一緒になって、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子か
ら選択される1から4個のヘテロ原子をさらに有していてもよい3−10原子の
不飽和複素環を形成してもよく、この複素環は1以上の置換基で置換されていて
もよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、1
−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、1−3個の
フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アルキルア
ミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シア
ノ又はアルキニルであり、
又は、Y及びAは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、
R1及びR2は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル、シクロア
ルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり、
R3はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり
、
R4は−(CH2)p−B(pは3−8から選択される数)であり、
又は、R3及びR4は介在する窒素原子とともに式(II):
(R5及びR6は独立に水素原子又はアルキルである)で表される置換ピペリジン
環を形成し、
又は、R5及びR6は介在する原子とともに5−7員複素環を形成し、
Bは式:
のヘテロアリールであり、
R7及びR8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニ
ル、1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、1−
3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アル
キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアルキル、シアノ又は
アルキニルであり、
R12は水素原子又はアルキルであり、
X’は単結合、−CH2−,−CH=CH−,−CH2−CH2−,S,−S−
CH2−,−S(O)−,−S(O)2−,−S(O)−CH2−,−S(O)2−
CH2−,O,−O−CH2−,N(R13),−N(R13)−CH2−,−N(R1 3
)−S(O)2−,C(=O),−C(=O)−CH2−,−C(=O)−O−
又はC(=O)−N(R13)−であり、
Y’は−CH2−又はC(=O)であり、
W及びW’は独立にベンゼン環、又は1つの酸素原子、1つの硫黄原子又は1
又は2つの窒素原子を有する5−7原子のヘテロアリールであり(ただし、Wか
W’の少なくとも1つはヘテロアリールである)、
R13は水素原子又はアルキルである。
上記定義中、「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルなどのC1−C6アルキルが
含まれる。
「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのC3−C6シクロアルキルが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエ
チル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクブチルエチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどのC3−C6シクロアルキル−C1
−C3アルキルが含まれる。
「アルケニル」には、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニ
ル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペ
ンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニルなどのC3−C6アルケニルが含まれ
る。
「アルキニル」には、2−プロピニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−
ヘキシニルなどのC3−C6アルキニルが含まれる。
「アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などのC1−C6アルコキシが含まれる。
「ハロ」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの原子が含
まれる。
「アルキルアミノ」には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのC1−C6アルキルアミノが含
まれる。
「カルボキシアルキル」には、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、3
−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−
カルボキシヘキシルなどのカルボキシ−C1−C6アルキルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」には、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピ
ル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル
などのヒドロキシ−C2−C6アルキルが含まれる。
「ハロアルキル」には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、1−
クロロエチル、1,1−ジクロロエチル、2−クロロエチル、2,2−ジクロロ
エチル、2,2,2−トリクロロエチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフル
オロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−ト
リフルオロエチル、2−ブロモエチル、3−クロロプロピル、3−フルオロプロ
ピル、3−ブロモプロピルなどのハロゲン化−C1−C3アルキルが含まれる。
「ハロアルコキシアルキル」には、クロロメトキシメチル、クロロメトキシエ
チル、クロロメトキシプロピル、フルオロメトキシメチル、フルオロメトキシエ
チル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオ
ロメトキシプロピル、ブロモメトキシメチル、ブロモメトキシエチル、ブロモメ
トキシプロピル、1−クロロエトキシメチル、2−クロロエトキシメチル、2−
クロロエトキシエチル、2−クロロエトキシプロピル、2−フルオロエトキシメ
チル、2−フルオロエトキシエチル、2−フルオロエトキシプロピル、2,2,
2−トリフルオロエトキシメチル、3−クロロプロポキシメチル、3−フルオロ
プロポキシメチルなどのハロゲン化−C1−C3アルコキシ−C1−C3アルキルが
含まれる。
「アリール」には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどのC6−C10
アリールが含まれる。
「アリールアルキル」には、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエ
チル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、
1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルなどのC6−C10アリール−C1−C3
アルキルが含まれる。
「カルボキシアリール」には、2−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェ
ニル、4−カルボキシフェニル、2,6−ジカルボキシフェニル、2,4,6−
トリカルボキシフェニル、2−カルボキシ−1−ナフチル、3−カルボキシ−1
−ナフチル、4−カルボキシ−1−ナフチル、1−カルボキシ−2−ナフチル、
3−カルボキシ−2−ナフチル、4−カルボキシ−2−ナフチル、1,5−ジカ
ルボキシ−2−ナフチルなどのカルボキシ−C6−C10アリールが含まれる。
「ヘテロアリール」には、フリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラ
ン環)、イソベンゾフラニル(イソベンゾフラン環)、チエニル(チオフェン環
)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン環)、ピロリル(ピロール環)、イ
ミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チ
アゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾ
ール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジ
ニル(ピラジン環)、ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジ
ン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、
ベンゾイミダゾリル(ベンゾイミダゾール環)、プリニル(プリン環)、キノリ
ル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリ
ジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シンノリニル(シンノリン環)
、プテリジン(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサ
ゾリル(イソオキサゾール環)、ベンゾオキサゾリル(ベンゾオキサゾール環)
、フラザニル(フラザン環)などの、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択
される1−4個のヘテロ原子を含む5−10員複素環が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」には、ヘテロアリール−C1−C3アルキルが含ま
れる。このヘテロアリールとして、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−
チエニルメチル、3−チエニルメチル、1−イミダゾリルメチル、2−イミダゾ
リルメチル、2−チアゾリルメチル、1−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル
、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、1−キノリルメチル、2−キノリ
ルメチルなどの上記定義の例示と同じものを例示する。
好ましい本発明の化合物は、以下の条件を満たす式(I)の化合物である。
XがC3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル又はアダマンチルであるとき
、Yは水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル
、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル、アダ
マンチル、フェニル及びナフチルから選ばれるアリール、アリール−C1−C3ア
ルキルであり、前記各アリールは1−3個の置換基で置換されていてもよく、前
記各置換基は独立にハロ、ニトロ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6アルケニ
ル、1−3個のフッ原子で置換されていてもよいC1−C6アルキル、ヒドロキシ、
1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、フェニル、ア
ミノ、C1−C6アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ−
C1−C6アルキル、シアノ又はC3−C6アルキニルから選択され、
XがC3−C6シクロアルキルであるとき、Yは水素原子、C1−C6アルキル、
C3−C6アルケニル又はC3−C6シクロアルキルであり、
Aは−O−R9(R9は水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル
、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル、C3−C6アルケニル、フェニル
、フェニル−C1−C3アルキル、ヒドロキシ−C2−C6アルキル、カルボキシ−
C1−C3アルキル又はカルボキシフェニルであり、
又はAは
であり、
R10及びR11は独立に水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3
−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1−C3ア
ルキルであり、前記フェニルは、1−3個の置換基デ置換されていてもよく、前
記各置換基は独立にハロ、ニトロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ
ルボキシ又はシアノであり、
R10及びR11は一緒になって式: −(CH2)m−D−(CH2)m− (D
は単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子ま
たはC1−C6アルキルで置換されている)になり環状構造を形成し、
mは1−3から選択される数であり、
又は、Y及びAは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、
R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、C1−C3アルキル、
C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−C3アルキル又はC3−C6アルケニ
ルであり、
R3はC1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−C3ア
ルキル又はC3−C6アルケニルであり、
R4は−(CH2)p−B(pは3−6から選択される数)であり、
又は、R3及びR4は介在する窒素原子とともに式(II):
(R5及びR6は独立に水素原子又はC1−C3アルキルである)で表される置換ピ
ペリジン環を形成し、
Bは式:
のヘテロアリールであり、
R7及びR8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、1−3個のフッ素原子で置
換されていてもよいC1−C6アルキル、ヒドロキシ、又は1−3個のフッ素原子
で置換されていてもよいC1−C6アルコキシであり、
R12は水素原子又はC1−C6アルキルであり、
X’は単結合、−CH2−,−CH=CH−,−CH2−CH2−,S,−S−
CH2−,−S(O)−,−S(O)2−,−S(O)−CH2−,−S(O)2−
CH2−,O,−O−CH2−,N(R13),−N(R13)−CH2−,−N(R1 3
)−S(O)2−,C(=O),−C(=O)−CH2−,−C(=O)−O−
又はC(=O)−N(R13)−であり、
Y’は−CH2−又はC(=O)であり、
W及びW’は独立にベンゼン環、又は1つの酸素原子、1つの硫黄原子又は1
又は2つの窒素原子を有する5−7原子のヘテロアリールであり(ただし、Wか
W’の少なくとも1つはヘテロアリールである)、
R13は水素原子又はC1−C6アルキルである。
とくに好ましい本発明の化合物は、以下の条件を満たす式(I)の化合物であ
る。
XがC3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル、アダマンチル又はC3−C6
シクロアルキルであるとき、Yは水素原子、C1−C6アルキル、C3−C6アルケ
ニル、C3−C6シクロアルキルであり、
Aは−O−R9(R9は水素原子、C1−C4アルキル、C3−C6アルケニル又は
ヒドロキシ−C2−C4アルキルであるか;又は、Aはアミノ、C1−C3アルキル
アミノ、フェニル−C1−C3アルキルアミノ、C3−C6アルケニルアミノ、C2
−C6ジアルキルアミノ、C4−C5シクロアルキルアミノ、C4−C7アルキルア
ルケニルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、C1−C3アルキルピペラジノ又はモ
ルホリノであり、
又は、Y及びAは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、
R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子またはC1−C3アルキ
ルであり、
R3はC1−C3アルキルであり、
R4は−(CH2)p−B(pは3−6から選択される数)であり、
又は、R3及びR4は介在する窒素原子とともに式(II):
(R5及びR6は水素原子又はメチルである)で表される置換ピペリジン環を形成
し、
Bは式:
のヘテロアリールであり、
R7及びR8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、1−3個のフッ素原子で置
換されていてもよいC1−C6アルキル、ヒドロキシ、又は1−3個のフッ素原子
で置換されていてもよいC1−C6アルコキシであり、
R12は水素原子又はC1−C6アルキルであり、
X’は単結合、−CH2−,−CH=CH−,−CH2−CH2−,S,−S−
CH2−,−S(O)−,−S(O)2−,−S(O)−CH2−,−S(O)2−
CH2−,O,−O−CH2−,N(R13),−N(R13)−CH2−,−N(R1 3
)−S(O)2−,C(=O),−C(=O)−CH2−,−C(=O)−O−
又はC(−O)−N(R13)−であり、
Y’は−CH2−又はC(=O)であり、
W及びW’は独立にベンゼン環、又は1つの酸素原子、1つの硫黄原子又は1
又は2つの窒素原子を有する5−7原子のヘテロアリールであり(ただし、Wか
W’の少なくとも1つはヘテロアリールである)、
R13は水素原子又はC1−C6アルキルである。
好ましいBは、以下の式で表される。
R7及びR8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、1−3個のフッ素原子で置
換されていてもよいC1−C6アルキル、ヒドロキシ、又は1−3個のフッ素原子
で置換されていてもよいC1−C6アルコキシであり、
X’は単結合、−CH2−,−CH=CH−,−CH2−CH2−,S,−S−
CH2−,−S(O)−,−S(O)2−,−S (O)−CH2−,−S(O)2
−CH2−,O,−O−CH2−,N(R13),−N(R13)−CH2−,−N(
R13)−S(O)2−,C(=O),−C(=O)−CH2−,−C(=O)−O
−又はC(=O)−N(R13)−であり、
Y’は−CH2−又はC(=O)であり、
R13は水素原子又はC1−C6アルキルである。
本発明の化合物の具体例を、表I−IVに記載する。
特に好ましい化合物は、以下に記載する化合物である。
1−(1−アダマンチル)−2−[N−メチル−N−[4−(2H−ナフト[1
,8−cd]イソチアゾールー2−イル)ブチル]アミノ]エタノール S,S
−ジオキシド
2−[[1−[2−(1−アダマンチル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジ
ニル]メチル]−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール 1,1−ジオ
キシド
2−[[1−[2−(1−アダマンチル)−2−オキシイミノエチル]−4−ピ
ペリジニル]メチル]−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール 1,1
−ジオキシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(2H−ナフト[1,8−cd]イソチ
アゾール−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S,S−ジオ
キシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(9−カルバゾリル)メチルピペリジン
ー1−イル]エタノール
1−(1−アダマンチル)−2−[N−メチル−N−[4−(2H−ナフト[1
,8−cd]イソチアゾール−2−イル)ブチル]アミノ]エチルアミン S,S
−ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[
1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エチルアミン S,S-
ジオキシド
2-(1-アダマンチル)-N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール-2-イル)ブチル]−2-ピロリジン-1-イルエチルアミン S,S-ジ
オキシド
2-[4-[N-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]-N-メチルアミ
ノ]ブチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4−[5H-フェナントリジン-
6-オキソ-5-イル]ブチル]アミノ]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(6H-ジベンゾ[c,e][
1,2]チアジン-6-イル)ブチル]アミノ]エタノール S,S-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール
-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,S-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン−1-イル]エチルアミン S,S-ジオキ
シド
2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2−モルホリン-4-イルエチル]ピペリジ
ン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキ
シド
2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-ピロリジン-1-イルエチル]ピペリジン
-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシ
ド
2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-(4-メチル)ピペラジン-1-イルエチ
ル]ピペリジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール
1,1-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-N,N-ジエチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd
]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,S-
ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-N−アリル−N-メチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,
S-ジオキシド
2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-4-イルメ
チル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシド
2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-エトキシエチル]ピペリジン-4-イルメ
チル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-1-メチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシ
ド
1-シクロヘキシル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-
イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2-クロロフェノチアジン-10-イルメチル
)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノチアジン-10-イルメチル)ピペリ
ジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノキサジン-10-イルメチル)ピペリ
ジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル
メチル)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f
]アゼピン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-フェナントリジン-6-オキソ-5-イル
メチル)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1
,4]オキサゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタ
ノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,e][1
,4]ジアゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノ
ール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1
,4]チアゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノ
ール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[
b,f]アゾシン-6-オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[
b,f]アゾシン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール
1-(1−アダマンチル)−2−[4−(6H−ジベンゾ[c,e][1,2]
チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S,S−ジオ
キシド
6−[1−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル]ピペリジン−4
−イルメチル]−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5,5−ジオ
キシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(7−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,
e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S
,S−ジオキシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,
e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール
S,S−ジオキシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(9−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,
e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S
,S−ジオキシド
1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(10,11−ジヒドロジベ
ンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−オキソ−10−イル)ブチル]
アミノ]エタノール
10−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル]−N−
メチルアミノ]ブチル]−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]
オキサゼピン−11−オン
1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(10,11−ジヒドロジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−オキソ−10−イル)ブチル]ア
ミノ]エタノール
10−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル]−N−
メチルアミノ]ブチル]−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]
チアゼピン−11−オン
5−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル]−N−メ
チルアミノ]ブチル]−5H−フェナントリジン−6−オン
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−クロロ−6H−ジベンゾ[c,e
][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール
S,S−ジオキシド
1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−メトキシ−6H−ジベンゾ[c,
e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S
,S−ジオキシド
上記化合物には、ラセミ混合物と各光学異性体が含まれる。
本発明の化合物は、光学異性体として存在することができる。異性体のラセミ
混合物と各光学異性体は、ともに本発明の範囲に包含される。ラセミ混合物は、
当業者に周知の方法によって各光学異性体に分割することができる。
本発明は、式(I)で表される化合物の薬剤学的に許容される酸付加塩、また
は、薬剤学的に許容される担体または希釈剤にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳類の症状を、シグマ2リガンドの神経調節作用によ
って治療又は予防する方法に関する。
本発明は、不安(anxiety)、うつ病または気分変調、精神病、疼痛、
ジスキネシア、虚血性脳障害、痙攣、脳卒中、癲癇、痴呆、パーキンソン症候群
、神経障害及び記憶障害、高血圧、不整脈及び狭心症からなる群より選択される
疾患を治療又は予防する方法に関する。
本発明は、単一用量あたり約0.01から100mgの活性成分を含む医薬組
成物に関する。この医薬組成物は、いずれか適当な経路で投与することができる
。たとえば、錠剤やカプセル剤等であれば経口投与、注射用溶液であれば非経口
投与、軟膏やローションであれば局所的投与、眼用ローションであれば眼に投与
することができる。これらの医薬組成物を調製するには、当業界に周知の方法を
用いることができる。使用する医薬組成物の性質は、希望する投与経路に依存す
る。1日の総用量は、通常約0.05−500mgである。
式(I)の化合物は、たとえば以下に記載する一般的な経路にしたがって合成
することができる。方法A
スキームA1は、式(I)の化合物の調製法を示したものである。式IIIの化
合物(Qは、Cl,Br,Iなどのハライド、トシレート、メシレート)を求核
アミノ誘導体IVと反応させて対応する化合物Vにする。この反応は、一般的には
トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルなどの極性溶媒中で行われる。スキームA1
アミノ−ケト誘導体を還元して、本発明の式(I)で表されるヒドロキシ誘導
体(A=OH,Y=H)にしてもよい。一般に、この還元反応は、エタノール、
メタノール又はテトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温で
行う。
アミノ−ケト誘導体をY−MgBr又はY−Liなどの有機金属試薬と反応さ
せることによって、アミノアルコールである本発明の化合物(A=OH、Yは式
(I)の説明の際に定義したものである)にしてもよい。
アルコキシ分子は、当業者が用いる標準的な方法にしたがって遊離ヒドロキシ
誘導体を変換することによって調製することができる。O−アルキル誘導体は、
スルホニルエステル中間体を加溶媒分解することによって調製することができる
[Advanced Organic Chemistry,J.March,J
ohn Wiley & sons,New York,1985,264−317]
。上記一般式(I)のエタノールアミン類(A=OH)のキラルスルホニルエス
テル誘導体を加溶媒分解すれば、キラルエーテルが得られる。
ケト誘導体Vのオキシムは、Organic Functional Grou
p Preparation Vol.III[S.R.Sandler and W
.
Karo,Academic Press,London,1989,430−
481]に記載されろ方法にしたがって調製される。
ケト誘導体Vは、式(I)のアミノ誘導体(Y=H、A=−N(R10,R11)
を還元的アミノ化[Comprehenslve organlc transf
ormations,R.C.Larock,VCH Publishers,
New York,1989,421−425]又はロイカルト反応[M.L.
Moore,Org.Reactlons,1949,5,7,301]を行っ
て調製するための前駆体であってもよい。これらのアミノ誘導体は、式(I)の
ヒドロキシ誘導体(A=OH)からミツノブ反応によって調製することができる
[O.Mitsunobu,Synthesis,1981,1−28]。標準
的な方法によってヒドロキシ基をQ(たとえばハライド、メシレート)などの脱
離基にし、アミノ基で置換することによってアミノ誘導体にする方法も、一般的
な合成法である。
アジドへの置換反応は、ナトリウムアジドを用いて行うことができる。アジド
誘導体は還元して1級アミンにすることができる[Comprehensive
organic transformations,R.C.Larock,V
HC Publishers,New York,1989,409−410]。
上記方法によって調製したオキシイミノ誘導体は、酸化白金又はパラジウム/
炭素上の触媒的水素化や水素化リチウムアルミニウムによる化学的還元などの標
準的な還元法にしたがって還元して、遊離アミノ誘導体にすることもできる。
スキームA2
スキームA1の出発物質であるアミノ化合物IVの合成法を、スキームA2に記
載する。
目的とするアミノ誘導体VIIIはピペリジン類になっているが、同じ工程により
非環状アミノ誘導体を調製することもできる。式VI及びVIIIの化合物の置換基P
は、Protective Groups in Organic Synthes
is[T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wil
ey & Sons,New York,1991]に記載されているような保護
基を表す。この保護基は簡単に除去して、式IVのピペリジン化合物にすることが
できる。N−アルキル化反応は、50℃以上の温度で塩基として水素化ナトリウ
ムが存在するジメチルホルムアミド中で行うのが好ましい。この反応は、触媒量
の硫酸水素テトラブチルアンモニウム又はその他の適当な塩の存在下で、塩基と
して水酸化ナトリウム又はカリウム、溶媒としてトルエンを用いて相間移動法に
よって行うこともできる。式Bが明細書に記載される他のヘテロアリール環であ
っても、この合成法を適用することができる。
式Bがヘテロアリール環であるものは購入してもよいし、既知の方法によって
調製してもよい。環置換6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジンS,S−
ジオキシドは、F Ullmann and C Grob in Chem.Ber
.,1910,43,2694に記載される無置換スルタム合成法を用いて調製
することができる。
出発物質であるアミノ化合物IVの合成経路として、スキームA3に記載される
ものもある。ナフトスルタムVIIのN−アルキル化は、J.L.Mallero
n,M.T.Comte,C.Gueremy,J.F.Peyronel,A
.Truchon,J.C.Blanchard,A.Doble,O.Pio
t,J.L.Zundel,C.Huon,B.Martin,P.Mouti
n,A.Viroulaud,D.Allam and J.Betschart
[J.Med.Chem.,1991,34,2477−2483]に記載され
る方法によって調製することができる。この合成法は、式Bが本明細書に記載さ
れる他のヘテロアリール環である場合にも適用することができる。
一般に、Q’はQ と互換性の他の求電子原子団であり、N−保護アミノ誘導
体XIと反応してXIIを与える。標準的な方法にしたがってアミノ前駆体VIII及
び
XIIから保護基を除去して、対応するアミンIVを与える。
スキームA3
方法B
式(I)の化合物(A=OH)の合成経路として、スキームB1に概略を示す
ものもある。エポキシ誘導体のアミノリシスは、一般にエタノールなどの溶媒中
で反応性化合物を加熱する従来法によって行う[N.S.Isaacs and
R.E.Parker,J.,1960,3497−3504]。アミノリシス
反応は、触媒として金属塩を用いて行うことができる[M.Chini,P.C
rotti and F.Macchia,Tetrahedron Lette
rs,1990,31,32,4661−4664]。
エポキシ誘導体XIIIは、アルケニル誘導体の酸化、ハロヒドリンのデヒドロ
ハロゲン化、カルボキシアルデヒドからの合成などの通常用いられる種々の方法
にしたがって調製することができる。スキームB1
出発物質であるエポキシ誘導体XIIIとして光学活性体を用いる場合は、最終
的に得られるアミノアルコール(I)も光学活性体になる。
上記工程で用いる出発物質はラセミ体であっても所望の光学活性体であっても
よく、それぞれラセミ体又は光学活性体を得ることができる。
通常用いられる方法にしたがって分割を行うことによって、所望の光学活性鏡
像体を得ることもできる。
元来塩基性である式(I)の化合物は、種々の無機及び有機酸と薬剤学的に許容
される広範な塩を形成することができる。これらの塩は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどの適当な有機溶媒中で、塩基性化合物をそれと実質的
に等量の選択したミネラル又は有機酸で処理することによって容易に調製するこ
とができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を、さらに以下に記載する実施例によって説明する。ただし、これらの
実施例に基づいて本発明を限定解釈してはならない。
(i) カラムクロマトグラフィーはメルクキーゼルゲル(Art 9335)を
用いて行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)はメルク0.2mmシリカゲ
ル60F254プレート(Art 1.05735)を用いて行った。
(ii) 概して反応の進行はTLCで追跡した。反応時間は説明のために記載し
たに過ぎない。
(iii)融点(m.p.)は未補正である。(dec)は分解を示す。
(iv) 溶媒比は容積:容積で表した。
(v) 1H-NMR: 200MHz,δ(ppm)実施例1
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[
1,
8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エタノール S,S-ジオキ
シド,フマル酸塩
a) 2-(4-ヨードブチル)-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾー
ル 1,1-ジオキシド
2-(4-クロロブチル)-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1
−ジオキシド(62.9g,212.8mmol)[J.L.Malleron,
M.T.Comte,C.Gueremy,J.F.Peyronel,A.T
ruchon,J.C.Blanchard,A.Doble,O.Piot,
J.L.Zundel,C.Huon,B.Martin,P.Moutin,
A.Viroulaud,D.Allam and J.Betschart,J
.Med.Chem.,1991,34,2477−2483の記載にしたがっ
て調製]を、ヨウ化ナトリウム(64.5g,430mmol)を含むメチルエ
チルケトン(400ml)中に添加した。得られた不均質混合物を4時間加熱し
て還流した。冷却後、溶液を濾過して、減圧下に濃縮した。得られたシロップ状
物を水(500ml)に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、得られた固体残渣をジエチルエーテル
/ヘキサン(3:7)の混合溶媒で洗浄して、黄色粉末状の表題ヨウ化物1(a
)を得た(67g,81%)。融点:82-84℃
b) 2-(4-N-メチルアミノブチル)-2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール 1,1-ジオキシド
N-メチルトリフルオロアセトアミド(7.6g,60mmol)のジメチルホ
ルムアミド(50ml)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散液)(2.
0g,50mmol)を少量ずつ添加した。この溶液を室温で窒素雰囲気下で2
0分間攪拌した。その後、ヨウ化物1(a)(19.4g,50mmol)のジ
メチルホルムアミド(50ml)溶液を20分かけてゆっくりと滴下した。得ら
れた混合物を2時間攪拌し、続いて水中に注いだ。このものを酢酸エチルで抽出
して、標準的な後処理を行って、褐色半固体を得た。この半固体をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(3:7))で精製して
、白色粉末状の対応するトリフルオロアセトアミド(9.3g,40%)を得た
。融点:83-85℃,TLC: Rf=0.5(酢酸エチル/塩化メチレン(5:
95))
得られたアミド(9.3g,24mmol)のメタノール(210ml)溶液
を、メタノール/水(7:3)(75ml)に溶解した炭酸カリウム溶液(10%)
に加え、反応混合物を2時間攪拌した。メタノールを留去して、残留物を酢酸エ
チルで抽出した。標準的な後処理を行って、緑色油状のアミン1(b)を得た(
5.3g,76%)。
c) (R,S)-2-[4-[2(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]メ
チルアミノ]ブチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオ
キシド
アミン1(b)(4.4g,15mmol)、1-(ブロモアセチル)アダマン
タン(4.11g,16mmol)及び無水炭酸カリウム(2.16g,15.6
mmol)のアセトニトリル(60ml)溶液を、3時間加熱還流した。冷却後、
混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル,
酢酸エチル/塩化メチレン(1:1),Rf=0.4)で精製して、橙色油状のア
ミノケトン1(c)(4.0g,57%)を得た。
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(2H
-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エタノール
S,S-ジオキシド,フマル酸塩
アミノケトン1(c)(4.0g,8.6mmol)のエタノール(100ml
)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g,30mmol)を加え、4時間
室温で攪拌した後、減圧下に濃縮した。水を添加して、塩化メチレンで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を除去することによって、油状の表題アミノアルコール1(d)
(3.4g,85%)を得た。TLC: Rf=0.3(メタノール/塩化メチレン(
5:95))
アミノアルコール1(d)(3.4g,7.3mmol)を、フマル酸(1.1
6g,10mmol)のイソプロパノール溶液で処理して、フマル酸塩(3.1
g,73%)を得た。融点:166-168℃ MS: 468(M+). 元素分
析(C31H40N2O7S),計算値: C,63.68; H,6.90; N,4.79
.
実測値: C,63.48; H,6.98; N,4.74実施例2
(R,S)-2-[[1-[2-(1−アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペ
リジ二ル]メチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシ
ド,塩酸塩.
a) N-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸
イソニペコチン酸(60g,464mmol)及び水酸化ナトリウム(37.
6g,940mmol)の水(86ml)/tert-ブタノール(176ml)
溶液を撹拌し、これにジ-tert-ブチルジカーボネート(101.1g,464
mmol)を滴下した。滴下完了後、tert-ブタノール(100ml)を添加
し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を水(200ml)で希釈し、ペンタ
ン(150ml)で2回抽出した。水層を冷却しながら硫酸水素カリウム(70
g)を用いて酸性にした。その後、酢酸エチルで抽出して、標準的な後処理を行
うことによって白色粉末状のN-Boc保護イソニペコチン酸2(a)(102.
3g,96%)を得た。融点144-146℃
b) N-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
2(a)(13.74g,60mmol)の1,2-ジメトキシエタン(60m
l)溶液を-15℃に冷却し、これにN-メチルモルホリン(6.66ml,60m
mol)を滴下し、続けて塩化ギ酸イソブチル(8.16ml,60mmol)を
滴下した。10分間撹拌した後、沈殿物をろ過し、1,2-ジメトキシエタン(6
0ml)で洗浄した。ろ液を氷/塩浴中で冷却し、このろ液に水素化ホウ素ナトリ
ウム(3.42g,90mmol)の水(30ml)溶液を添加した。混合物を4
5分間撹拌し、水(800ml)で希釈して、酢酸エチル(400ml)で抽出
した。有機溶液を0.05N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄
した。この溶液を乾燥して、熔媒を留去することによって無色油状のアルコール
2(b)(9.8g,75%)を得た。この油状物を室温で放置したところ結晶
化した。融点:74-76℃
c) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2H-ナフト[1,8-c
d]イソチアゾール)メチル]-ピペリジン S,S-ジオキシド
アルコール2(b)(26.8g,125mmol)及びトリエチルアミン(
1
9.1ml,137.5mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(350ml)溶液
を氷冷し、これに塩化メタンスルホニル(11.3ml,137.5mmol)を
滴下した。20分間攪拌後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去することによって白色固体のN-tert-ブトキシカルボニル-
4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(36.6g)を定量的に得た
。融点:72-74℃
乾燥ジメチルホルムアミド(60ml)中の水素化ナトリウム(油中60%分
散液)(5.94g,148.5mmol)懸濁液に、1,8-ナフトスルタム(2
7.7g,135mmol)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液を添加し
た。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で20分間撹拌した。その後、ヨウ化ナ
トリウム(6.00g,40mmol)を添加し、さらに上記メタンスルホニル
オキシメチル-N-Boc-ピペリジン(36.6g,125mmol)のジメチル
ホルムアミド(80ml)溶液を添加して、反応を80℃で4時間継続した。冷
却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、標準的な後処理を行って
褐色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレ
ン)で精製して、表題化合物2(c)(43.5g)を収率80%で得た。融点:
112-114℃. TLC: Rf=0.3(酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
d) 4-[2-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール)メチル]
ピペリジン S,S-ジオキシド
N-Boc誘導体2(c)(36.0g,83.1mmol)の酢酸エチル(40
0ml)溶液を、4N塩酸/ジオキサン(83ml)で室温で一晩処理した。生成し
た白色沈殿物(2(d)の塩酸塩)をろ過して、酢酸エチルで注意深く洗浄した
。定量的,融点>280℃
この塩酸塩を0.5N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出す
ることによって、遊離ピペリジン2(d)を緑色油状物として得た(定量的)。
この油状物を冷蔵したところ結晶化した。融点:188-190℃
e) (R,S)-2[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-
4−ピペリジニル]メチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1
-ジオキシド,塩酸塩
実施例1(c)に記載した方法にしたがって、ピペリジン2(d)(11.2
g,37mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(10.28g,4
0mmol)からアミノケトン2(e)を合成した。油状粗生成物を室温で放置
することによって結晶化し、得られた橙色粉末をエタノールで洗浄し、濾過する
ことによって純粋なアミノケトン2(e)(13.6g,75%)を得た。融点:
168-170℃.TLC: Rf=0.4(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)
)
アミノケトン2(e)(1.5g,3.1mmol)のエタノール(50ml)
溶液に、4N塩酸/ジオキサン(1.55ml)を添加した。得られた溶液に乾燥
ジエチルエーテルを加え、放置して結晶化した。得られた固体をろ過して、真空
乾燥し、灰色粉末の塩酸塩2(e)(1.1g,69%)を得た。融点:261-
263℃ MS: 479(M+1). 元素分析(C28H35ClN2O3S),計算
値: C,65.29; H,6.85; N,5.44; Cl,6.88.実測値: C,
64.69; H,7.03; N,5.41; Cl,6.69実施例3
(R,S)-2-[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキシミノエチル]-4-ピ
ペリジニル]メチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオ
キシド,塩酸塩.
メタノール(15ml)とテトラヒドロフラン(5ml)の混合物中に溶解し
たアミノケトン2(e)(1.46g,3mmol)を、酢酸ナトリウム(0.5
40g,6.6mmol)存在下で硫酸ヒドロキシルアミン(0.540g,3.
3mmol)と4時間還流し、さらに室温で48時間反応し、一種類のオキシム
を得た。TLC: Rf=0.6(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)) 反応混
合物をエタノール(30ml)で希釈し、ろ過した。ろ液を4M塩酸/ジオキサン
(2.5ml)で処理し、得られた固体をろ過してエタノール/ジエチルエーテル
(90:10)から再結晶し、白色結晶固体の表題塩酸塩3(0.950g,57
%)を得た。融点:196-198℃ MS: 494(M+1). 元素分析(C28
H36ClN3O3S+1.2H2O),計算値: C,60.95; H,7.02; N,
7.62; Cl,6.43.実測値: C,60.94; H,7.20; N,7.40;
Cl,6.81実施例4
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール-2イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシド
,塩酸塩.
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン2(e)(3.
0g,6.1mmol)を還元して白色粉末状のアミノアルコール4(2.2g,
74%)を得た。融点:207-209℃. TLC: Rf=0.5(メタノール/
塩化メチレン(5:95)) 1H-NMR(CDCI3',200MHz)δ(p
pm):8.05(d,1H);7.9(d,1H);7.75(dd,1H);7.6
-7.4(m,2H);6.74(d,1H);3.7(d,2H);3.2(dd,1
H);3.15-2.8(m,4H);2.4(m,3H);2.15-1.2(m,20
H).
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、アミノアルコール4(2.0g,
4.15mmol)から表題塩酸塩を得た。メタノールから再結晶することによっ
て白色結晶固体(1.2g,56%)を得た。融点280℃(分解)MS: 31
5(M-165).元素分析(C28H37ClN2O3S),計算値: C,65.03;
H,7.21; N,5.42; Cl,6.86.実測値: C,64.79; H,7.
18; N,5.38; Cl,7.08実施例5
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(9-カルバゾリル)メチルピペリ
ジン-1−イル]エタノール,塩酸塩.
a) N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-[9-(カルバゾイル)メ
チル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、カルバゾール(8.35g,
50mmol)及びN-tert-ブチルオキシカルボニル-4-(メタンスルホニ
ルオキシメチル)ピペリジン(15.0g.50mmol)から表題化合物5(
a)を得た。反応混合物に通常の後処理を行って固体を得、酢酸エチル/ヘキサン
から再結晶することによって5(a)(7.16g 39%)を得た。融点:16
5-167℃ TLC: Rf=0.2(ジエチルエーテル/ヘキサン(2:8))
b) 4-[9-(カルバゾリル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、5(a)のtert-ブチル
オキシカルボニル保護基を除去した。白色シロップ状の表題化合物5(b)は、
精
製せずに次の工程に用いた。
c) 9-[[1-[(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペリジ
ニル]メチル]カルバゾール
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン5(b)(3.6g,
13.6mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(3.85g,15
mmol)を炭酸カリウムと共にアセトニトリル中で反応し、白色粉末状のアミ
ノケトン5(c)(3.5g,59%)を得た。融点:170-172℃.TLC:
Rf=0.6(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1))
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(9-カルバゾイル)メ
チルピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン5(c)を用い
て、白色固体のアミノアルコール5(d)を定量的に得た。融点:197-199℃
.TLC: Rf=0.3(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)) 実施例2(e
)に記載される方法にしたがって、アミノアルコール5(d)(2.7g,6.1
mmol)から表題塩酸塩を得た。イソプロピルアルコール/ジエチルエーテルか
ら再結晶することによって白色粉末の塩(1.7g,58%)を得た。融点26
8-270℃ MS: 442(M+). 元素分析(C30H39ClN2OS),計算
値: C,75.21; H,8.20; N,5.85; Cl,7.40.実測値: C,
75.26; H,8.18; N,5.99; Cl,7.63実施例6
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[
1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エチルアミン S,S-
ジオキシド,酒石酸塩.
a) 2-[N-メチル-N-4-[(2-(1-アダマンチル)-2-メタンス
ルホニルオキシエチル)アミノ]ブチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチア
ゾール 1,1-ジオキシド
アミノアルコール1(d)(9.33g,20mmol)のテトラヒドロフラ
ン(200ml)溶液を氷水浴中で冷却し、これにトリエチルアミン(2.23
g,22mmol)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(1.8ml,22m
mol)を添加した。30分撹拌した後、反応液に水を添加し、塩化メチレンで
抽出
した。有機層を合わせて水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥
して溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状のメタンスルホン酸塩6(a)を定量
的に得た。TLC: Rf=0.21(酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
b) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-1-アジド-2-[N-メチル-N
-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ
]エチルアミン S,S-ジオキシド
メタンスルホン酸塩6(a)(5.18g,9.5mmol)およびアジ化ナト
リウム(0.690g,10.6mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(100
ml)溶液を室温にて窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いで、
酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留
去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサ
ン(3:7))で精製して、油状の表題アジド6(b)(4.02g,86%)を
得た。この油状物を冷蔵することによって結晶化し白色固体を得た。融点:24℃
.TLC: Rf=0.5(酢酸エチル/ヘキサン(1:1)) IR(KBr): 2
095 cm-1.MS: 494(M+1).元素分析(C27H35N5O2S),計算
値: C,65.69; H,7.15; N,14.19.実測値: C,65.41; H
,7.23; N,13.95
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(2H
-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エチルアミ
ン S,S-ジオキシド,酒石酸塩
アジド6(b)(1.85g,3.7mmol)をエタノール(100ml)/
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、10%Pd/C(2.2g)を加え2
kPaで室温にて3時間振盪することによって水素化した。得られたスラリーを
セライトを通してろ過し、溶媒を留去して、淡黄色泡状の遊離ジアミン6(c)
(1.15g,65%)を得た。TLC: Rf=0.2(メタノール/塩化メチレ
ン(1:9))
ジアミン6(c)を(R,S)酒石酸(2.2当量)のエタノール溶液で処理す
ることによって、表題酒石酸塩6(c)を収率54%で得た。融点:215-21
7℃ 元素分析(C31H43N3O8S+H2O),計算値: C,58.56; H,7.1
3; N,6.61.実測値: C,58.37; H,6.89; N,6.61実施例7
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[N-メチル-N-[4-(2H-ナ
フト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]エチルアミン S,S-
ジオキシド,フマル酸塩.
a) 1-(1-アダマンチル)-N-メチル-N-トリフルオロアセトアミド-
2-[N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル
)ブチル]アミノ]エチルアミン S,S-ジオキシド
N-メチルトリフルオロアセトアミド(1.09g,8.4mmol)と水素化
ナトリウム(油中60%懸濁液)(0.280g,7mmol)を乾燥ジメチル
ホルムアミド(10ml)中で20分間反応し、これに、メタンスルホン酸塩6
(a)(3.79g,6.9mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)
溶液を添加して、窒素雰囲気下にて80℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物
を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(1:3))
で精製して、油状の表題化合物7(a)(2.89g,74%)を得た。TLC
: Rf=0.8(酢酸エチル/ヘキサン(1:1))
b) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[N-メチル-N-
[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]アミノ]
エチルアミン S,S-ジオキシド,フマル酸塩
実施例1(b)に記載される方法にしたがって、炭酸カリウム(1.64g,
11.9mmol)の存在下に水−メタノール中で7(a)(2.89g,5.1
6mmol)のトリフルオロアセトアミド基を加水分解した。室温で一晩撹拌下
後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、通常の方法で後処理して油状の遊離ジ
アミン7(b)(1.76g,71%)を得た。TLC: Rf=0.3(メタノ
ール/塩化メチレン(1:9))
通常の方法(実施例1(d)及び6(c))にしたがって、表題フマル酸塩を
エタノールから再結晶した(収率42%)。融点168-170℃ 元素分析(C32
H43N3O6S),計算値: C,64.30; H,7.25; N,7.03.実測値
: C,64.03; H,7.30; N,7.08実施例8
(R,S)-2-(1-アダマンチル)-N-メチル-N-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イル)ブチル]−2-ピロリジン-1-イルエチルアミ
ンS,S-ジオキシド,フマル酸塩.
メシレート6(a)(2.72g,5mmol)、ピロリジン(0.83ml,
10mmol)、無水炭酸カリウム(1.14g,8.2mmol)及びヨウ化ナ
トリウム(0.225g,1.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で2時間撹
拌しながら加熱還流した。冷却後に、混合物を水で希釈して塩化メチレンで抽出
し、標準的な後処理を行って黄色油状の遊離ジアミン8(1.9g,73%)を
得た。TLC: Rf=0.2(メタノール/塩化メチレン(1:9))
通常の方法(実施例1(d)及び6(c))にしたがって、フマル酸塩8をエ
タノールから再結晶した(収率44%)。融点:190-191℃ 元素分析(C3 5
H47N3O6S),計算値: C,65.91; H,7.43; N,6.59.実測値
: C,65.79; H,7.48; N,6.67実施例9
(R,S)-2-[4-[N-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]-N-
メチルアミノ]ブチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオ
キシド,酒石酸塩.
沸騰メタノール(70ml)中で、メシレート6(a)(2.72g,4.8m
mol)のメタノリシスを5時間行った。溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレ
ン中に溶解して、得られた溶液を0.025M水酸化ナトリウム水溶液、水及び
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(10:
10:1))で精製し、油状のメチルエーテル9(0.770g,33%)を得た。
TLC: Rf=0.3(塩化メチレン/メタノール(95:5))
標準的な方法(実施例1(d)及び6(c))にしたがって、酒石酸塩をエタ
ノールから再結晶して白色固体を得た。融点:124-126℃ MS: 303(
M-179). 元素分析(C32H44N2O9S+1/3H2O),計算値: C,60
.14; H,6.99; N,4.38.実測値: C,60.14; H,7.18; N
,4.59実施例10
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-[5H-フェナン
トリジン-6-オキソ-5-イル]ブチル]アミノ]エタノール,塩酸塩.
a) 4-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ブタン酸
実施例2(a)に記載される方法にしたがって、4-(N-メチルアミノ)ブタ
ン酸塩酸塩(23g,150mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート
(32.7g,150mol)から油状の化合物10(a)(31g,95%)
を得た。
b) N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-4-ヒドロキシブチル
アミン
実施例2(b)に記載される方法にしたがって、カルボン酸10(a)(31
g,142mmol)を、その混合カルボン酸/炭酸無水物を経由して還元し、油
状のアルコール10(b)(19.5g,64%)を得た。
c) N-メチル-N-[(5H-フェナントリジン-6-オキソ-5-イル)ブチ
ル]アミン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、アルコール10(b)をまず
メシレートに変換した(収率98%)。水素化ナトリウムが存在するジメチルホ
ルムアミド中で、このメシレート(5.6g,20mmol)をジヒドロ(5H)
-フェナントリジノン(4.3g,22mmol)と反応させて、N-tert-ブ
トキシカルボニル-N-メチル-N-[(5H-フェナントリジン-6-オキソ-5-イ
ル)ブチル]アミン(4.5g,59%)を得た。 TLC: Rf=0.35(
酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、上記N-Boc誘導体(4.4
g,11.4mmol)からN-tert-ブトキシカルボニル保護基を除去して
、無色油状の表題アミン10(c)(2.8g,88%)を得た。
d) 5-[4-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]メチルアミノ
]ブチル]-6(5H)-フェンナントリジノン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン10(c)(2.8g
,10mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(2.83g,11m
mol)を反応させて、黄色油状の表題ケトン10(d)(3.31g,73%
)を得た。TLC: Rf=0.5(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1))
e) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(5H
-フェンナントリジン-6-オキソ-5-イル)ブチル]アミノ]エタノール,塩酸
塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、エタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムを用いてケトン10(d)(3.2g,7.0mmol)を還元して、
油状の遊離アミノアルコール10(e)(3.0g,94%)得た。TLC: R
f=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:9))
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、表題塩酸塩を調製した。アミ
ノアルコール10(e)(2g,4.3mmol)をエタノール/ジエチルエーテ
ルから再結晶することによって、白色吸湿性粉末の塩10(e)(1.4g,6
3%)を得た。融点:127-129℃ MS: 293(M-165).元素分析(
C30H39ClN2O2+H2O),計算値: C,70.22; H,8.05; N,5.
46; Cl,6.91.実測値: C,70.48; H,7.95; N,5.59; C
l,7.27実施例11
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(6H-ジベンゾ
[c,e][1,2]チアジン-6-イル)ブチル]アミノ]エタノール S,S-ジ
オキシド.
a) N-メチル-N-[4-[6-(6H-ジベンゾ[c,e][1,2]チア
ジン)]ブチル]アミン S,S-ジオキシド
実施例10(c)に記載される反応経路にしたがって、アミン11(a)を合
成した。6H-ジベンゾ[c,e]-1,2-チアジン-5,5-ジオキシド(4.16
g,18mmol)をメシレート10(b)(5.06g,18mmol)でア
ルキル化することによって、粘性油状のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メ
チル-N-[4-[6-(6H-ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン)]ブチル]
アミン S,S-ジオキシド(6.45g,77%)を得た。TLC: Rf=0.3
(酢酸エチル/ヘキサン(3:7))次に、N-tert-ブトキシカルボニル基を
除去し、塩基性下で後処理を行うことによって黄色油状の表題アミン11(a)
(4.3g,全収率76%)を得た。
b) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(6H
-
ジベンゾ[c,e][1.2]チアジン-6-イル)ブチル]アミノ]エタノール
S,S-ジオキシド
(1-アダマンチル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)を、
アミン11(a)(0.886g,2.8mmol)のエタノール(15ml)の
温溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で48時間還流した。冷却後、溶
媒を減圧下に留去して残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,メタノー
ル/塩化メチレン(1:20))で精製して、白色泡状の表題アミノアルコール11(
b)(1g,72%)を得た。TLC: Rf=0.25(メタノール/塩化メチレン(
1:20)) 元素分析(C29H38N2O3S+0.5 H2O),計算値: C,69.
09; H,7.74; N,5.55.実測値: C,68.79; H,7.70; N,
5.50
(1-アダマンチル)エチレンオキシドは、Shiryaev A.K.et a
l.,Khim.Farm.Zh.,1990,24,23−25にしたがって
調製した。実施例12
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソ
チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,S-ジオキシ
ド,酒石酸塩.
a) 1-(1-アダマンチル)-1-メタンスルホニルオキシ-2-[4-(2
H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル
]エタン S,S-ジオキシド
実施例6(a)に記載される方法にしたがって、塩化メタンスルホニルをアミ
ノアルコール4と反応させることによって、白色固体の表題メシレート12(a)
を収率96%で得た。融点:175.5-176.5℃.TLC: Rf=0.21(
酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
b) 1-(1-アダマンチル)-1-アジド-2-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタン S,S-ジ
オキシド
実施例6(b)に記載される方法に準じて、メシレート12(a)をアジ化ナ
トリウムとジメチルホルムアミド中で反応させることによって、白色固体のアジ
ド12(b)を収率45%で得た。融点:170.5-170.6℃. TLC: R
f=0.7(酢酸エチル/ヘキサン(1:1)) IR(KBr):2096cm-1
.
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,
S-ジオキシド,酒石酸塩
実施例6(c)に記載される方法にしたがって、アジド12(b)を還元して
粘性油状のジアミノ化合物12(c)を収率36%で得た。TLC: Rf=0.
2(メタノール/塩化メチレン(1:9))
通常の方法(実施例1(d)及び6(c))にしたがって、エタノールから再
結晶することによって白色粉末の表題酒石酸塩12を収率40%で得た。融点:
189-190℃
元素分析(C32H43N3O8S+1.2H2O),計算値: C,59.01; H,7.0
3; N,6.45.実測値: C,58.74; H,6.66; N,6.40実施例13
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,
S-ジオキシド,マレイン酸塩
a) 1-(1-アダマンチル)-N-メチル-N-トリフルオロアセトアミド-
2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリ
ジン-1-イル]エチルアミン S,S-ジオキシド
実施例7(a)に記載される方法にしたがって、N-メチルトリフルオロアセ
トアミドをメシレート12(a)と反応させて、油状の化合物13(a)を収率
65%で得た。
b) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-N-メチル-2-[4-(2H-ナ
フト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチ
ルアミン S,S-ジオキシド,マレイン酸塩
上記実施例7(b)に記載される方法にしたがって、トリフルオロアセトアミ
ド13(a)を加水分解して、凝固泡状の表題遊離ジアミンを収率65%で得た
。TLC: Rf=0.5(メタノール/塩化メチレン(1:9)) エタノール/ジ
エチルエーテル中で過剰のマレイン酸で通常の処理を行うことによって、ジアミ
ン
13(b)を白色粉末のマレイン酸塩として収率50%で変換した。融点191
-193℃ 元素分析(C33H43N3O6S+0.5H2O),計算値: C,64.
08; H,7.11; N,6.80.実測値: C,64.08; H,7.11; N,
6.90実施例14
(R,S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-ピロリジン-1-イルエチル]
ピペリジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1
-ジオキシド,フマル酸塩
実施例8に記載される方法にしたがって、メシレート12(a)をピロリジン
と反応させ、収率70%で白色凝固泡状のジアミン14を得た。TLC: Rf
=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:9))
通常の方法にしたがって、エタノール中で淡褐色粉末のフマル酸塩を収率68
%で調製した。融点194-196℃ 元素分析(C36H47N3O6S+0.25H2
O),計算値: C,66.05; H,7.26; N,6.42.実測値: C,65.
92; H,7.31; N,6.49実施例15
(R,S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-モルホリン-4-イルエチル]
ピペリジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1
-ジオキシド,二塩酸塩
実施例8に記載される方法にしたがって、メシレート12(a)をモルホリン
と反応させ、収率71%で白色凝固泡状のジアミン15を得た。TLC: Rf=
0.3(メタノール/塩化メチレン(1:9))
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色吸湿性固体の二塩酸塩を
収率61%で調製した。融点182-184℃ 元素分析(C32H45Cl2N3O3
S+H2O),計算値: C,59.99; H,7.39; N,6.56.実測値: C
,60.41; H,7.74; N,6.64実施例16
(R,S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-(4-メチル)ピペラジン-1
-イルエチル]ピペリジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチ
アゾール 1,1-ジオキシド,塩酸塩
実施例8に準じた条件下で、メシレート12(a)とN-メチルピペラジンを
反応させて、白色固体の表題トリアミン16を収率86%で得た。融点:114.
9-115.5℃. TLC: Rf=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:9)
)
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を収率48
%で得た。融点213.5-214.3℃ 元素分析(C33H46N4O2S+2.8
HCl+1.5H2O),計算値: C,57.19; H,7.58; N,8.09;
Cl,14.35,実測値: C,57.26; H,7.73; N,8.07; Cl
,14.23実施例17
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-N,N-ジエチル-2-[4-(2H-ナフト[1,
8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン S,
S-ジオキシド,フマル酸塩
実施例8に記載される条件下で、メシレート12(a)とジエチルアミンを反
応させて、油状のジアミン17を収率46%で得た。TLC: Rf=0.3(メ
タノール/塩化メチレン(1:9))
通常の方法にしたがって、エタノールから白色固体のフマル酸塩を再結晶した
(収率48%)。融点221.5-222.3℃ 元素分析(C36H49N3O6S+1
/3H2O),計算値: C,65.75; H,7.55; N,6.39.実測値: C,
65.77; H,7.66; N,6.39実施例18
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-N-アリル-N-メチル-2-[4-(2H-ナフ
ト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エチル
アミン S,S-ジオキシド,フマル酸塩
典型的な方法(実施例8)にしたがって、メシレート12とN-メチルアリル
アミンを反応させて、白色凝固泡状のジアミノ化合物18を収率20%で得た。
TIC: Rf=0.5(酢酸エチル)
通常の方法にしたがって、エタノール中でジアミン18をフマル酸で処理する
ことによって白色固体の表題塩18を収率49%で得た。融点191.7-192
.8℃
元素分析(C36H47N3O6S+H2O),計算値: C,64.74; H,7.4
0; N,6.29.実測値: C,64.61; H,7.26; N,6.14実施例19
(+)-(S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシ
ド
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、4-[2−(2H-ナフト[
1,8-cd]イソチアゾール-1,1-ジオキシド)メチル]ピペリジン2(d)
(0.151g,0.5mmol)を(+)-S-(1-アダマンチル)エチレンオキ
シド(0.089g,0.5mmol)と反応させた。ただし、反応時間は72時間
以上にした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール
(20:1))で精製して、凝固泡状の純粋なアミノアルコール19(0.155
g,65%)を得た。融点202.5-204.5℃ 〔α〕D 20=+24.7°(c
1.3,CHCl3).1H-NMR(CDCl3): アミノアルコール4(ラセミ体)
と同一
(+)-S-(1−アダマンチル)エチレンオキシド(〔α〕D 20=+13.3°(c
1.6,CHCl3))は、De Ninno M.P.et al.(J.Org.
Chem.,1992,57,7115−7118)にしたがって調製した。た
だし、文献記載の触媒の鏡像体を用いた。実施例20
(-)-(R)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシ
ド
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(-)-R-(1-アダマンチ
ル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)とピペリジン2(d)(
0.845g,2.8mmol)を反応させた。ただし、反応時間は54時間以上
とした。カラムクロマトグラフィーを行って精製し、白色固体のアミノアルコー
ル20(0.710g,55%)を得た。 融点:204.5-205.5℃ 〔α
〕D 20=−29.3°(c1,CHCl3).1H-NMR(CDCl3): アミノアルコ
ール4と同一
(-)-R-(1-アダマンチル)エチレンオキシド(〔α〕D 20=-14.7°(c
1,CHCl3))は、De Ninno M.P.et al.(J.Org.C
hem.,1992,57,7115−7118)にしたがって調製した。実施例21
(R,S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]ピペリジン
-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1、1-ジオキシ
ド,塩酸塩
アミノアルコール4(3.0g,2.7mmol)の乾燥テトラヒドルフラン(
60ml)溶液に、窒素雰囲気下で室温にて水素化ナトリウム(油中60%分散
液)(0.6g,14mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌し
、その後、硫酸ジメチル(0.6ml,2.7mmol)を添加して、一晩撹拌し
、水(50ml)を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出し、有機層をあわせ
て乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル,
塩化メチレン/酢酸エチル(6:4次いで1:1))で精製して、白色固体のメチ
ルエーテル21(1.0g,30%)を得た。融点:169-171℃. TLC:
Rf=0.65(塩化メチレン/酢酸エチル(7:3)) 1H-NMR(CDCl3):
8.06(d,1H); 7.97(d,1H); 7.75(dd,1H); 7.53(dd
,1H); 7.45(d,1H); 6.74(d,1H); 3.68(d,2H); 3.4
8(s,3H); 3.04-2.95(m,2H); 2.73(dd,1H); 2.49−
2.33(m,2H); 2.10-1.34(m,22H).MS: 315(M-179)
.元素分析(C29H38N2O3S),計算値: C,70.41; H,7.74; N,
5.66.実測値: C,70.17; H,7.84; N,5.60
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を調製した
。融点198-205℃ 元素分析(C29H38N2O3S+HCl+0.5H2O)
,計算値: C,64.44; H,7.41; N,5.18; Cl,6.57.実測値
: C,64.09; H,7.35; N,4.96; Cl,6.38実施例22
(+)-(S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]ピペリ
ジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオ
キシド,塩酸塩
実施例21に記載される方法にしたがって、(+)-S-アミノアルコール19
を
O−メチル化し、収率42%でメチルエーテル22を得た。1H-NMR (CD
Cl3):メチルエーテル21(ラセミ体)と同じ
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を調
製した。元素分析(C29H38N2O3S+HCl+0.5H2O),計算値: C,6
4.44; H,7.41; N,5.18; Cl,6.57.実測値: C,64.29;
H,7.61; N,5.11; Cl,6.56.
〔α〕D 20=+13.2°(c1,CHCl3)実施例23
(-)-(R)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-メトキシエチル]ピペリ
ジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオ
キシド,塩酸塩
実施例21に記載される方法にしたがって、(-)-R-アミノアルコール20を
O−メチル化し、収率55%でメチルエーテル23を得た。1H-NMR (CD
Cl3):メチルエーテル21(ラヤミ体)と同じ
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を調
製した。元素分析(C29H38N2O3S+HCl+H2O),計算値: C,63.3
8; H,7.47; N,5.10; Cl,6.47.実測値: C,63.60; H,
7.51; N,5.13; Cl,6.55. 〔α〕D 20=-17.3°(c1,CH
Cl3)実施例24
(R,S)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)2-エトキシエチル]ピペリジン-
4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシド
,フマル酸塩
メシレート12(a)(2.5g,4.5mmol)のエタノール(50ml)
溶液を2時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレンで希釈し、
0.025M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順
に処理した。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル
,塩化メチレン/メタノール(95:5))で精製して、白色固体(0.76g)
を得た。これを酢酸エチルから再結晶してエチルエーテル24(0.55g,3
1%)を得た。融点:162.3-163.3℃. TLC: Rf=0.2(酢酸エ
チル/ヘキサン(3:7)) 1H-NMR(CDCl3): 8.06(d,1H); 7.
97(d,1H); 7.75(dd,1H); 7.53(dd,1H); 7.45(d,
1H); 6.74(d,1H); 3.8(m,1H); 3.68(d,2H); 3.5(m,
1H); 3.1(m,2H); 2.5(m,2H); 2.05-1.5(m,24H); 1.
2(t,3H)
通常の方法にしたがって、エタノールから再結晶して収率64%で白色固体の
フマル酸塩24を得た。融点206.7-207.4℃ 元素分析(C34H44N2O7
S),計算値: C,65.36; H,7.10; N,4.48.実測値: C,65
.25; H,6.99; N,4.59実施例25
(-)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-エトキシエチル]ピペリジン-4-
イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキシド
a) (-)-1-(1-アダマンチル)-1-カンファスルホニルオキシ-2-[
4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-
1-イル]エタン S,S-ジオキシド
トリエチルアミン(2.52ml,18mmol)の存在下テトラヒドロフラ
ン(180ml)中で、(1S)-(+)-10-カンファスルホニルクロリド(4.
54g,18mmol)を用いてラセミ体アミノアルコール4(5.8g,12.0
8mmol)をスルホン化した。通常の後処理を行い、その後、クロマトグラフ
ィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(2:8))を行ってジアステレオマー
の混合物を分離した。カンファスルホン酸エステル(-)-25(a)(1.18
g,14.2%)が最初に溶出され(Rf=0.46)、結晶化して白色固体とし
た。融点:201-203℃ 〔α〕D 24=-40°(c1,CHCl3)
b) (-)-2-[1-[2-(1-アダマンチル)-2-エトキシエチル]ピペ
リジン-4-イルメチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキ
シド
(-)-カンファスルホン酸エステル25(a)(0.500g,0.72mmo
l)のエタノール(50ml)溶液を3時間加熱還流した。溶媒を留去して、残
渣を塩化メチレンで希釈し、0.025M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で順に処理した。有機層を乾燥して、減圧下に濃縮した
。
得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:塩化メチレン/メタノ
ール(95:5))を行って精製し、白色固体200mg(54.5%)を得た。
融点:159.3-161℃. TLC: Rf=0.2(酢酸エチル/ヘキサン(3:
7))1H-NMR(CDCI3)は実施例24と同一であった。
〔α〕D 24=-27°(c1,CHCl3)実施例26
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-1-メチル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-
cd]イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S
-ジオキシド,塩酸塩
テトラヒドロフラン(80ml)中のアミノケトン2(e)(4.0g,8.4
mmol)懸濁液を撹拌し、これにメチルリチウム(1.4Mエーテル溶液,6.
0ml,8.4mmol)を0℃でゆっくりと滴下した。懸濁液はゆっくりと桃
色溶液に変化した。さらにメチルリチウム(1.4Mエーテル溶液,2.0ml,
2.8mmol)を添加し、得られた赤色溶液を3時間撹拌した。その間に反応液
の赤色は消失した。水(20ml)、次いで酢酸エチル(100ml)及びブラ
イン(30ml)で反応を止め、層を分離し、水層を塩化メチレン(50ml)
で抽出した。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,ヘキサン/酢酸エチル(6:4),次いで塩化メチレン/酢酸エチル(1:
1))で精製し、白色固体のアミノアルコール26(0.5g,12%)を得た
。融点:78-81℃. TLC: Rf=0.66(ヘキサン/酢酸エチル(6:4
))MS: 315(M-179).元素分析(C29H38N2O3S),計算値: C,
70.41; H,7.74; N,5.66.実測値: C,70.14; H,7.75;
N,5.66
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を調製した。融
点271.2-272℃ 元素分析(C29H38N2O3S+HCl+1.1H2O),
計算値: C,63.22; H,7.54; N,5.08; Cl,6.43.実測値:
C,63.26; H,7.48; N,5.01; Cl,6.25実施例27
(R,S)-1-シクロヘキシル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]イソチア
ゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキシド,
塩酸
塩
a) 1-シクロヘキシル-2-クロロエタン-1-オン
Hudlicky M.J.Org.Chem.,1980,45,5377−
5378の方法にしたがって、ジアザルド(アルドリッチ)(10.0g,46.
7mmol)から調製したジアゾメタンのエーテル溶液に、塩化シクロヘキサン
カルボニル(2.0ml,15mmol)のジエチルエーテル(6ml)溶液を
ゆっくりと室温で30分以上かけて滴下した。1時間反応させて、0℃で反応混
合物中に塩化水素を20分間吹き込んだ。水(50ml)を添加して、層分離し
てエーテル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥して減圧下に
溶媒を留去した。残留液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して、2時間撹
拌した。混合物をエーテルで抽出して、抽出液を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒
を留去することによって黄色液状のかなり純粋なクロロメチルケトン27(a)
(1.Ig,46%)を得た。
b) 2-[(1-(2-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-ピペリジニル
)メチル]-2H-ナフト[1,8-cd]イソチアゾール 1,1-ジオキド
アセトニトリル(30ml)中のクロロメチルケトン27(a)(1.4g,
8.3mmol)、塩酸塩2(d)(2.5g,7.3mmol)、無水炭酸カリ
ウム(1.2g,8.3mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.4g,8.3mmo
l)の混合物を、還流下で3時間激しく撹拌した。冷却後、水(60ml)を添
加し、得られた混合物を20分間撹拌した。塩化メチレン(100ml)で2回
抽出し、有機層を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗アミノケトン27
(b)(3.0g,100%)を得た。このアミノケトンは、次の工程で使用する
のに十分に純粋であった。
c) (R,S)-1-シクロヘキシル-2-[4-(2H-ナフト[1,8-cd]
イソチアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール S,S-ジオキ
シド,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン27(b)(3
.0g,7mmol)を還元し、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,
塩化メチレン/酢酸エチル(7:3次いで1:1)で精製し、白色固体のアミノア
ルコール27(c)(1.9g,63%)を得た。融点:148-150℃.
TLC: Rf=0.12(塩化メチレン/酢酸エチル(98:2)) MS: 42
9(M+1).元素分析(C24H32N2O3S),計算値: C,67.26; H,7.
53; N,6.54.実測値: C,67.11; H,7.57; N,6.40
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、塩酸塩を白色固体とし
て得た。融点262.7-264℃ 元素分析(C24H32N2O3S+1.75HC
l),計算値: C,58.54; H,6.91; N,5.69; Cl,12.60.
実測値: C,58.38; H,6.89; N,5.64; Cl,12.69実施例28
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2-クロロフェノチアジン-10-
イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[10-(2-クロロフェノチア
ジル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、2-クロロフェノチアジン(
5g,21.4mmol)及びN-tert-ブトキシカルボニル-4-(メタンス
ルホニルオキシメチル)ピペリジン(15.0g,50mmol)から化合物2
8(a)を調製した。ただし、反応は沸騰p-キシレン中で40時間以上行い、ヨ
ウ化ナトリウムは添加しなかった。反応混合物に通常の抽出後処理を行って、得
られた粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(1:9
))で精製し淡黄色泡状の28(a)(3.5g,38%)を得た。
b) 4-[10-(2-クロロフェノチアジル)メチル]ピペリジン塩酸塩
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、28(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸存在下で除去した。白色固体の表題ピペリジン
塩酸塩28(b)を収率96%で得た。融点:248-250℃
c) 10-[(1-(2-(1−アダマンチル)-2-オキソエチル)-4-ピ
ペリジニル)メチル]-2-クロロフェノチアジン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、塩酸塩28(b)(3.19
g,8.69mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(2.38g,
9.25mmol)を、無水炭酸カリウム(1.25g,9.04mmol)が
存在する沸騰アセトニトリル(35ml)中で反応させた。クリーム色固体のア
ミノケトン27(c)(3.4g,77%)を得た。融点178-181℃
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(2-クロロフェノチア
ジン-10-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン28(c)を還
元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン(5:
95次いで10:90))を行って精製し、収率90%で白色固体のアミノアルコ
ール28(d)を得た。融点:215-217℃.TLC: Rf=0.5(酢酸エ
チル/ヘキサン1:1)) MS: 343(M-165). 元素分析(C30H37C
lN2OS),計算値: C,70.77; H,7.32; N,5.50.実測値: C
,71.07; H,7.54; N,5.45.
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の表題塩酸塩を
得た。融点256-258℃ 元素分析(C30H37ClN2OS+HCl),計算
値: C,66.04; H,7.02; N,5.13; Cl,13.00.実測値: C
,65.86; H,6.97; N,5.10; Cl,13.02実施例29
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノチアジン-10-イルメチル
)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(10−フェノチアジル)メ
チル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、フェノチアジン(4.4g,
22mmol)及びN-tert-ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオ
キシメチル)ピペリジン(6.0g,20mmol)から化合物29(a)を得
た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(15:85
),Rf=0.3)で精製して、褐色固体の29(a)(8g,97%)を得た
。融点:104-106℃
b) 4-[(10-フェノチアジル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、29(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の29(b)塩酸塩を収率
87%で得た。融点:137-139℃
塩基性下で後処理を行って白色固体の表題遊離アミン29(b)を収率95%
で得た。融点83-85℃
c) 10-[[1-(2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル)-4-ピペ
リジニル)メチル]フェノチアジン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン29(b)(4.7g
,15mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(4.8g,18mm
ol)を、クリーム色のアミノケトン29(c)(5.9g,83%)に変換した
。融点:177-179℃. TLC: Rf=0.5(酢酸エチル/塩化メチレン(1
:1))
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノチアジン-10
-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン29(c)を還
元した。粗生成物をクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶して、白色固体
の純粋なアミノアルコール29(d)を収率73%で得た。融点:254-256
℃.TLC: Rf=0.2(酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)) 実施例2(
e)に記載される方法にしたがって、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶
して白色固体の塩酸塩29(d)を収率50%で得た。融点:266-268℃
MS: 474(M+).元素分析(C30H39ClN2OS),計算値: C,70.4
9; H,7.69; N,5.48; Cl,6.94.実測値: C,70.39; H,
7.70; N,5.57; Cl,6.82実施例30
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノキサジン-10-イルメチ
ル)ピペリジン-1-イル]エタノール,フマル酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(10-フェノキシアジル)
メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、フェノキサジン(2.91g,1
5.9mmol)及びN-tert-ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオ
キシメチル)ピペリジン(4.16g,14mmol)から化合物30(a)を得
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン
(15:85),Rf=0.3)で精製し、灰色固体の30(a)(3.0g,5
4%)を得た。融点:156-158℃
b) 4-[(10-フェノキシアジル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、30(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の30(b)塩酸塩を収率
77%で得た。融点:252-254℃
通常の方法にしたがって、白色固体の遊離アミン30(b)を定量的に得た。融
点131-133℃
c) 10-[[1-(2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル)-4-ピペ
リジニル)メチル]フェノキサジン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン30(b)(1.6g
,5.5mmol)及び1-(ブロモアセチル)アダマンタン(1.6g,6.05
mmol)を、アミノケトン30(c)(2g,88%)に変換し、着色固体を
単離した。融点:166-168℃. TLC: Rf=0.6(酢酸エチル/塩化メ
チレン(1:1))
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(フェノキサジン-10
-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,フマル酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン30(c)を還
元した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン
(3:7))で精製し、収率87%で固体のアミノアルコール30(d)を得た。融
点:180-182℃. TLC: Rf=0.3(酢酸エチル/塩化メチレン(3:
7))
通常の方法(実施例1(d))にしたがって、エタノールから再結晶すること
によってフマル酸塩を収率37%で黄色粉末として得た。融点:134.5-13
5.5℃ MS: 459(M+1). 元素分析(C34H42N2O6),計算値: C,
71.06; H,7.37; N,4.87.実測値: C,71.38; H,7.87;
N,4.96
フマル酸塩30(d)は約5%のエタノールを含んでいる(1H−NMRによる)
。このフマル酸塩は、光をあてることによってゆっくり分解した。実施例31
(R,S)-1(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン
-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,フマル酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[5-(5H-ジベンゾ[b,f
]
アゼピニルメチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、5H-ジベンゾ[b,f]アゼ
ピン(4.25g,22mmol)及びN-tert-ブトキシカルボニル-4-(
メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(6.54g,22mmol)から
、化合物31(a)を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化
メチレン/ヘキサン(7:3))で精製し、粘性油状の31(a)(3.9g,4
5%)を得た。
b) 4-[5-(5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、31(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、ガム状固体の31(b)塩酸塩を定
量的に得た。通常の塩基性の後処理を行って、黄色油状の遊離アミン31(b)
を収率79%で得た。
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-ジベンゾ[b,
f]アゼピン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,フマル酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1-アダマンチル)エチ
レンオキシド(0.865g,4.8mmol)をピペリジン31(b)(1.4
g,4.8mmol)と反応させた。ただし、反応時間は5時間以上とした。カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール(9:1))で
精製し、黄色結晶のアミノアルコール31(c)(0.630g,28%)を得
た。融点:216-218℃.TLC: Rf=0.5(塩化メチレン/メタノール
(9:1))。通常の方法(実施例1(d))にしたがって、エタノールから再
結晶することによってフマル酸塩31(c)を収率66%で得た。融点:225-2
27℃MS: 468(M+).元素分析(C36H44N2O5),計算値: C,73.94;
H,7.58; N,4.79.実測直: C,73.66; H,7.65; N,5.0
5実施例32
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベ
ンゾ[b,f]アゼピン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,フ
マル酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[5-(10,11-ジヒドロ-5
H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、10,11-ジヒドロ-5H-ジ
ベンゾ[b,f]アゼピン(4.43g,22mmol)及びN-tert-ブトキ
シカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(6g,20m
mol)から、化合物32(a)を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリ
カゲル,塩化メチレン/ヘキサン(8:2),Rf=0.3)で精製し、32(a
)(6.6g,76%)を得た。
b) 4-[5-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピニル
)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、32(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、ガム状固体の32(b)塩酸塩を収
率79%で得た。塩基性下で後処理を行って、褐色油状の表題遊離アミン32(
b)を収率78%で得た。
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ-
5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノ
ール,フマル酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1-アダマンチル)エチ
レンオキシド(0.980g,5mmol)をピペリジン32(b)(1.46g
,5mmol)と反応させた。ただし、反応時間は7時間以上とした。カラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール(9:1))で精製して
、白色固体のアミノアルコール32(c)(1.2g,51%)を得た。融点:1
72-175℃.TLC: Rf=0.55(塩化メチレン/メタノール(9:1)
)
典型的な方法(実施例1(d))にしたがって、エタノールから再結晶するこ
とによって白色固体のフマル酸塩32(c)を収率61%で得た。融点:192-
194℃ MS: 471(M+1).元素分析(C36H46N2O5+H2O),計算値
: C,71.50; H,8.00; N,4.63.実測値: C,71.70; H,7
.91; N,4.95実施例33
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-フェナントリジン-6-オキ
ソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[5H-フェナントリジン-6-
オキソ-5-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、6-(5H)-フェナントリジ
ノン(4.3g,22mmol)及びN-tert-ブトキシカルボニル-4-(メ
タンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(6.0g,20mM)から、化合物
33(a)を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘ
キサン(3:7),Rf=0.25)で精製し、白色固体の33(a)(4.5g,
57%)を得た。融点:76-79℃
b) 4-[5H-フェナントリジン-6-オキソ-5-イル]メチル]ピペリジ
ン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、33(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の33(b)塩酸塩を収率
93%で得た。融点>250℃(分解)
塩基性下で後処理を行って、白色固体の遊離アミン33(b)を収率89%で
得た。
c) 5-[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペリ
ジニル]メチル]ー6-(5H)-フェナントリジノン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン33(b)塩酸塩(3
.7g,11.3mmol)と1-(ブロモアセチル)アダマンタン(3.4g,1
3mmol)を、炭酸カリウム(1.7g,12mmol)含有アセトニトリル
(60ml)中で反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサ
ン/酢酸エチル/トリエチルアミン(12:8:1))で精製して、淡桃色固体のア
ミノケトン33(c)(3.1g,59%)を得た。融点:98-100℃
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-フェナントリジ
ン-6-オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン33(c)を還
元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/酢酸エチル/メ
タノール(50:50:1))を行って精製して、白色固体のアミノアルコール3
3(d)を収率64%で得た。融点:202-203℃. TLC: Rf=0.2(酢
酸エチル/塩化メチレン(1:1)) MS: 305(M-165). 1H-NMR(C
DCl3): 8.54(dd,1H); 8.31-8.26(m,2H);7.78-7.76
(m,1H); 7.73-7.57(m,2H); 7.39(d,1H); 7.31(t,1
H); 4.34(bd,2H); 3.15(dd,1H); 3.02(d,1H); 2.7
6(d,1H); 2.38-2.19(m,3H); 2.04-1.5(m,21H).元素
分析(C31H38N2O2),計算値: C,79.11; H,8.14; N,5.95
.実測値: C,79.28; H,8.28; N,5.77
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の表題塩酸塩を50%
の収率で得た。融点:193.5-194.5℃ 元素分析(C31H38N2O2+(H
Cl)1.75),計算値: C,69.67; H,7.50: N,5.24; Cl,11.
61.実測値: C,69.67; H,7.57; N,5.23; Cl,11.56 1
H-NMR(CDCl3): 10.55(bs,1H);8.45(dd,1H);8.
25(m,2H);7.75(t,1H);7.60−7.40(m,3H);
7.30(t,1H);5.65(bs,2H);4.35(bs,2H);3
.75−3.69(m,3H);3.20−3.00(m,2H);3.00−
2.60(m,2H);2.35(bs,3H);1.95(bs,4H);1
.75−1.40(m,12H)実施例34
(+)-(S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-フェナントリジン-6-
オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(+)-S-(1-アダマンチ
ル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)をピペリジン33(b)
(0.818g,2.8mmol)と反応させた。ただし、反応時間は72時間以
上とした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール
(20:1))で精製して、泡状のアミノアルコール34(0.980g,75%
)を得た。[α]D 20=+28.8°(c1.1,CHCI3). TLC: Rf
=0.2(塩化メチレン/メタノール(20:1))
1H-NMR(CHCI3):ラセミ体アミノアルコール33(d)と同一
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、白色粉末の塩酸塩34
を収率90%で得た。融点:195-197℃.[α]D 20=+14.2°(c1,C
HCI3).1H-NMR(CDCI3):塩酸塩33(d)と同一
元素分析(C31H38N2O2+HCl+H2O),計算値: C,70.90; H,7
.87; N,5.33; Cl,6.75.実測値: C,70.59; H,7.82;
N,5.26; Cl,6.81実施例35
(-)-(R)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5H-フェナントリジン-6-
オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(-)-R-(1-アダマンチ
ル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)をピペリジン33(b
)(0.818g,2.8mmol)と反応させた。ただし、反応時間は35時間
以上とした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレ
ン/メタノール(20:1))で精製して、白色粉末のアミノアルコール35(0.
980g,74%)を得た。融点:101-103℃.[α]D 20=−30.5°(
c1,CHCI3). TLC: Rf=0.2 (塩化メチレン/メタノール(2
0:1)) 1H-NMR(CDCI3):アミノアルコール33(d)と同一
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、白色粉末の塩酸塩35
を収率90%で得た。融点:269-271℃. [α]D 20=−18.5°(c1
,CHCI3). 1H-NMR(CDCl3):塩酸塩33(d)と同一
元素分析(C31H38N2O2+HCl+1.3H2O),計算値: C,70.20;
H,7.79; N,5.28; Cl,6.70.実測値: C,70.20; H,7.
66; N,5.19; Cl,6.69.実施例36
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[
b,f][1,4]オキサゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリジン-1-
イル]エタノール,ヘミ酒石酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(10,11-ジヒドロジベン
ゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジ
ン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、10,11-ジヒドロジベンゾ
[b,f][1,4]オキサゼピン-11-オン(4.3g,22mmol)及びN-
tert-ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジ
ン(6.0g,20mmol)から、化合物36(a)を得た。粗生成物をクロ
マトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン(1:9))で精製し、
橙色油状の36(a)(6g,74%)を得た。TLC: Rf=0.3(酢酸エ
チル/塩化メチレン(1.9))
b) 4-[(10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピ
ン-11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、36(a)からN-tert-
ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体のピペリジン36(b)塩
酸塩を収率53%で得た。融点>250℃。塩基性下で後処理を行って、泡状の
遊離アミン36(b)を収率90%で得た。
c) 10-[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペ
リジニル]メチル]-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼ
ピン-11-オン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、ピペリジン36(b)(2.
7g,8.8mmol)と1-(ブロモアセチル)アダマンタン(2.83g,1
1mmol)を反応させて、アミノケトン36(c)(3g,70%)を得た。
クロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル(1:1))で精製し、淡黄
色油状の生成物を得た。 TLC: Rf=0.2(ヘキサン/酢酸エチル(1:1
))
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ
ジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペ
リジン-1-イル]エタノール,ヘミ酒石酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン36(c)(3
g,6mmol)を還元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メ
チレン/メタノール(95:5))で精製して、泡状のアミノアルコール(1.7
g,58%)を得た。TLC: Rf=0.5(塩化メチレン/メタノール(9:1
))。
通常の方法にしたがって、エタノールから再結晶して白色固体のヘミ酒石酸塩
36(d)を収率69%で得た。融点:221.1-223.4℃
MS: 321(M-165).元素分析(C33H41N2O6+1.25H2O: C,6
7.78; H,7.45; N,4.81.実測値: C,67.70; H,7.29;
N,4.81実施例37
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[
b,e][1,4]ジアゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリジン-1-イ
ル]エタノール,塩酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(10,11-ジヒドロジベン
ゾ[b,f][1,4]ジアゼピン-11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、10,11-ジヒドロジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピン-11-オン(4.6g,22mmol)及びN-t
ert-ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(6
.0g,20mmol)から化合物37(a)を得た。粗生成物をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン(1:9))で精製して、油状の3
7(a)(3.2g,39%)を得た。 TLC: Rf=0.4(ジエチルエー
テル/塩化メチレン(2:8))
出発物質である10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジアゼピン-
11-オンは、Monro A.M.et al.,J.Med.Chem.1963,2
55-261に記載される方法にしたがって調製した。
b) 4-[(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-
11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、化合物37(a)からter
t−ブチルオキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、粉末状のピペリジ
ン37(b)塩酸塩を定量的に得た。融点>250℃。通常の方法にしたがって
泡状の遊離アミン37(b)を定量的に得た。
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ
ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリ
ジン-1-イル]エタノール,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1-アダマンチル)エチ
レ
ンオキシド(0.500g,2.8mmol)とピペリジン37(b)(0.86
0g,5mmol)と反応させた。ただし、反応時間は48時間以上とした。カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(20:1))
を行って精製し、白色泡状のアミノアルコール37(c)(1.04g,77%)
を得た。TLC: Rf=0.44(塩化メチレン/メタノール=(9:1))
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩37(c)
を69%の収率で得た。融点:196-198℃ MS: 320(M-165).元
素分析(C31H39N3O2+HCl+0.5H2O),計算値: C,70.06; H,7
.72; N,7.90; Cl,6.68.実測値: C,70.07; H,7.94;
N,7.76; Cl,6.77実施例38
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b
,f][1,4]チアゼピン-11-オキソ−10-イルメチル)ピペリジン-1-イ
ル]エタノール,フマル酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(10,11-ジヒドロジベン
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、10,11-ジヒドロジベンゾ
[b,f][1,4]チアゼピン-11-オン(2.27g,10mmol)及びN-
tert-ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジ
ン(2.93g,10mmol)を反応させて、化合物38(a)を得た。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン(3:7)
,Rf=0.25)で精製して、白色固体の38(a)(2.92g,69%)を
得た。
出発物質である10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-
11-オンは、JAQUES et al,Helv.Chim.Acta 1959,
1265に記載される方法にしたがって調製した。
b) 4-[(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-
11-オキソ-10-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、化合物38(a)からter
t−ブチルオキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色粉末のピペリ
ジン38(b)塩酸塩を収率84%で得た。融点:248.2-250.2℃。
塩基性下で通常の後処理を行って、油状の遊離アミン38(b)を定量的に得
た。
c) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(10,11-ジヒドロ
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-オキソ-10-イルメチル)ピペリ
ジン-1-イル]エタノール,フマル酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1-アダマンチル)エチ
レンオキシド(0.470g,2.6mmol)とピペリジン38(b)(0.8
60g,2.6mmol)と反応させた。ただし、反応時間は72時間以上とし
た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(9:
1))で精製して、白色固体のアミノアルコール38(c)(0.800g,6
1%)を得た。融点:217-220℃ TLC: Rf=0.2(塩化メチレン/
メタノール=(20:1))
通常の方法にしたがってエタノールから再結晶することによって、白色固体の
フマル酸塩38(c)を72%の収率で得た。融点:207-209℃ MS: 3
37(M-165). 元素分析(C35H42N2O6S),計算値: C,67.94;
H,6.84; N,4.53.実測値: C,67.73; H,6.85; N,4.4
3実施例39
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テトラヒドロ
ジベンゾ[b,f]アゾシン-6-オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]
エタノール,マレイン酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(5,6,11,12-テトラヒ
ドロジベンゾ[b,f]アゾシン-6-オキソ-5-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、5,6,11,12-テトラヒド
ロジベンゾ[b,f]アゾシン-6-オン(5g,22mmol)とN-tert-
ブトキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(6.0
g,20mmol)を反応させて化合物39(a)を得た。粗生成物をクロマト
グラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン(1:9))で精製し、白
色固体
の39(a)(7.8g,90%)を得た。融点:122-124℃ TLC:
Rf=0.7 (酢酸エチル/塩化メチレン(1:9)
b) 4-[(5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-
6-オキソ-5-イル)メチル]ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、化合物39(a)からN-t
ert−ブトキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色粉末固体のピ
ペリジン39(b)塩酸塩を得た。融点:154-156℃。
塩基性下で通常の後処理を行って、白色固体の遊離アミン39(b)(4g,
67%)を得た。融点:114-116℃
c) [5-[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペ
リジニル]メチル]−5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシ
ン-6-オン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、ピペリジン39(b)(3.
9g,11.7mmol)と1-(ブロモアセチル)アダマンタン(3.6g,1
4mmol)を反応させて、アミノケトン39(c)(3.1g,53%)を得
た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル(1:1))
で精製することによって、淡黄色油状の生成物を得た。TLC:Rf=0.15
(ヘキサン/酢酸エチル(1:1))
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テ
トラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-6-オキソ-5-イルメチル)ピペリジン-
1-イル]エタノール,マレイン酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン39(c)(3
g,6mmol)を還元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノ
ール/塩化メチレン(5:95))で精製して、白色固体のアミノアルコール3
9(d)を定量的に得た。融点:462.5-164.4℃ TLC: Rf=0
.5 (塩化メチレン/メタノール(9:1))
通常の方法にしたがって、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶すること
によって、白色固体のマレイン酸塩39(d)を収率81%で得た。融点:22
4.5−225.5℃ MS: 333(M-165).元素分析(C37H46N2O6+
0.25H2O),計算値: C,71.84; H,7.54; N,4.56.実測
値: C,71.80; H,7.65; N,4.68実施例40
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テトラヒドロジ
ベンゾ[b,f]アゾシン-5-イルメチル)ピペリジン-1-イル]エタノール,
フマル酸塩
a) N-tert-ブトキシカルボニル-4-[(5,6,11,12-テトラヒ
ドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5-イルメチル)ピペリジン
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、5,6,11,12-テトラヒド
ロジベンゾ[b,f]アゾシン(3.81g,18mmol)とN-tert-ブ
トキシカルボニル-4-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(5.41
g,20mmol)を反応させて化合物40(a)を得た。クロマトグラフィー
(シリカゲル,酢酸エチル/塩化メチレン(1:9))で精製して、40(a)
を収率80%で得た。
b) 4-[(5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-
5-イルメチル)ピペリジン
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、40(a)からtert−ブ
トキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、油状のピペリジン40(b)
塩酸塩を得た。塩基性下で通常の後処理を行って、全収率80%で泡状の遊離ア
ミン40(b)を得た。
c) [5-[[1-[2-(1-アダマンチル)-2-オキソエチル]-4-ピペ
リジニル]メチル]-5,6,11,12-テトラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、ピペリジン40(b)(3.
49g,11.4mmol)と(1-ブロモアセチル)アダマンタン(3.2g,
12.5mmol)を反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩
化メチレン/メタノール(97:3))で精製して、橙色油状のアミノケトン40
(c)(1.4g,25%)を得た。Rf=0.3(塩化メチレン/メタノール
(97:3)
d) (R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[4-(5,6,11,12-テ
トラヒドロジベンゾ[b,f]アゾシン-5-イルメチル)ピペリジン-1-
イル]エタノール,フマル酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン40(c)(1
.36g,2.8mmol)を還元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、塩化メチレン/酢酸エチル(5:1))で精製して、白色固体のアミノアル
コール(0.57g,42%)を得た。融点:153.7-154.8℃ TL
C: Rf=0.6 (塩化メチレン/メタノール(9:1))
通常の方法にしたがってエタノールから再結晶することによって、白色固体の
フマル酸塩40(d)を収率52%で得た。融点:182.0−183.4℃
MS: 319(M-165).元素分析(C37H48N2O5+H2O),計算値: C,
71.82; H,8.14; N,4.53.実測値: C,71.80; H,8.20;
N,4.46実施例41
(R,S)-1-(1−アダマンチル)−2−[4−(6H−ジベンゾ[c,e][1
,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール S,S
−ジオキシド,塩酸塩
a) N−tert−ブトキシカルボニル−4−[6−(6H−ジベンゾ[
c,e][1,2]チアジン)メチル]ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)に記載される方法にしたがって、6−(6H−ジベンゾ[c,
e][1,2]チアジン 5,5−ジオキシド(4.62g,20mmol)と
N−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンスルホニルオキシメチル)ピ
ペリジン(6.0g,20mmol)を反応させて化合物41(a)を得た。カ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン(3:7),Rf
=0.2)で精製して、白色固体の41(a)(5.21g,61%)を得た。
6−(6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5,5−ジオキシドは
、Ullmann F.,Grob C.,Chem.Ber.,1910,43,
2694に記載される方法にしたがって調製した。
b) 4−[6−(6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン)メチル
]ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、化合物41(a)からter
t−ブトキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色固体のピペリジン
41(b)塩酸塩を定量的に得た。融点: 128−130℃
塩基性下で通常の後処理を行って、収率92%で凝固泡状の遊離アミン41(
b)を単離した。
c) 6−[[1−[2−(1−アダマンチル)−2−オキソエチル]−4
−ピペリジニル]メチル]−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5
,5−ジオキシド
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン41(b)(2.4g
,7.4mmol)と1−(ブロモアセチル)アダマンタン(2.1g,8.1
mmol)を反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレ
ン/酢酸エチル(1:1),Rf=0.27)で精製して、白色凝固泡状の41
(c)(2.7g,72%)を得た。
d) (R,S)-1-(1−アダマンチル)−2−[4−(6H−ジベンゾ[
c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノ
ール S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン41(c)(2
.6g,5.1mmol)を還元し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
塩化メチレン/酢酸エチル(1:1))で精製して、凝固泡状のアミノアルコー
ル41(d)(1.8g,70%)を得た。TLC: Rf=0.3(酢酸エチ
ル/塩化メチレン(1:1)) 1H-NMR(CDCl3): 8.00(m,3H);
7.70(t,1H); 7.55(t,1H); 7.45(d,1H); 7.35(m,2
H); 3.85(d,2H); 3.15(dd,1H); 3.00(bd,1H); 2.7(
bd,1H); 2.4-1.2(m,24H)
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の表題の塩酸塩41
(d)を収率62%で得た。融点:242−244℃ 元素分析(C30H39Cl
N2O3S: C,66.34; H,7.24; N,5.16; Cl,6.53.実測値
: C,66.21; H,7.24; N,5.10; Cl,6.69.MS: 341(
M-165).1H-NMR(CDCl3): 10.3(bs,1H); 8.00(m,3H
); 7.75(m,1H); 7.60-7.30(m,4H); 4.00(d,1H); 3.
65(m,4H); 3.30(bm,1H); 3.0(bm,3H); 2.65(bm,2
H); 2.2-1.4(m,19H)
実施例42
(+)−(S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(6H−ジベンゾ[c
,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール
S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(+)−(S)−1−(1
−アダマンチル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)とピペリ
ジン41(b)(0.923g,2.8mmol)を反応させた。ただし、反応
時間は72時間以上にした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノー
ル/塩化メチレン(1:20))で精製して、凝固泡状のアミノアルコール42
(1.13g,80%)を得た。[α]D 20=+22.8°(c1.1,CHC
l3) TLC: Rf=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:20)) 1
H−NMR(CDCl3):ラセミ体アミノアルコール41(d)と同一
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の塩酸塩42を
得た。融点:209.3−210.6℃ [α]D 20=+12.5°(c0.7
,CHCl3) 1H−NMR(CDCl3):塩酸塩41(d)と同一
元素分析(C30H39ClN2O3S),計算値: C,66.34; H,7.24; N
,5.16; Cl,6.53.実測値: C,66.17; H,7.25; N,5.1
2; Cl,6.50実施例43
(−)−(R)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(6H−ジベンゾ[c
,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]エタノール
S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(−)−(R)−(1−ア
ダマンチル)エチレンオキシド(0.500g,2.8mmol)とピペリジン
41(b)(0.923g,2.8mmol)を反応させた。ただし、反応時間
は60時間以上とした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/
塩化メチレン(1:20))で精製して、凝固泡状のアミノアルコール43(0
.970g,68%)を得た。[α]D 20=−27.4°(c1 CHCl3)
TLC: Rf=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:20)) 1H NM
R(CDCl3):アミノアルコール41(d)と同一
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色吸湿性固体の塩酸塩43
を得た。融点:209−210℃ [α]D 20=−15.3°(c1.1,CH
Cl2)1H−NMR(CDCl3):塩酸塩41(d)と同一
元素分析(C30H38N2O3S+HCl+0.3H2O),計算値: C,65.57;
H,7.21; N,5.10; Cl,6.47.実測値: C,65.64; H,7.
29; N,5.11; Cl,6.44実施例44
(+)−(S)−6−[1−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル
]ピペリジン−4−イルメチル]−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジ
ン5,5−ジオキシド,塩酸塩
実施例21に記載される方法にしたがって、(+)−S−アミノアルコール42
(0.450g,0.89mmol)をO−メチル化した。カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、酢酸エチル/塩化メチレン(2:3),TLC: Rf=
0.2)で精製して、白色凝固泡状の表題メチルエーテル44(0.200g,
44%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 8.00(m,3H); 7.70(t,1
H); 7.55(t,1H); 7.45(d,1H); 7.35(m,2H); 3.85(d
,2H); 3.4(s,3H); 2.7-2.2(m,5H); 2.0-1.2(m,22H)
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、白色泡状の塩酸塩44
を得た。〔α〕D 20=+12.1°(c1,CHCl3).MS 341(M-179).
元素分析(C31H40N2O3S+HCl+1.3 H2O),計算値: C,64.03
; H,7.51; N,4.82; Cl,6.11.実測値: C,64.06; H,7
.59; N,4.54; Cl,6.12実施例45
(−)−(R)−6−[1-[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチル
]ピペリジン−4−イルメチル]−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジ
ン5,5−ジオキシド,塩酸塩
実施例21に記載される方法にしたがって、(−)−R−アミノアルコール43
(0.450g,0.89mmol)をO−メチル化した。カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、酢酸エチル/塩化メチレン(2:3),TLC:Rf=0
.2)で精製して、白色泡状の表題メチルエーテル45(0.170g,37%
)を得た。1H NMR(CDCl3):メチルエーテル44と同一
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、泡状の塩酸塩45を得た
。〔α〕D 20=−15.0°(c1,CHCl3).
元素分析(C31H40N2O3S+HCl+1.3 H2O),計算値: C,64.03
; H,7.51; N,4.82; Cl,6.11.実測値: C,63.85; H,7
.48; N,4.74; Cl,6.31実施例46
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−フルオロ−6H−ジ
ベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル
]エタノール S,S−ジオキシド,フマル酸塩
a) 8−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5
,5−ジオキシド
3−フルオロアニリン(11.11g,100mmol)を酢酸エチル(40
ml)とピリジン(8.2ml,100mmol)に溶解した溶液を撹拌し、こ
れに2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(22.16g,100mmol)
の酢酸エチル(60ml)溶液をゆっくりと滴下した。混合物を室温で5時間撹
拌し、続いて80℃で15分間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、固体を
酢酸エチルで洗浄した。2N塩酸で有機層を洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留
去した。残渣をシリカパッド(ヘキサン/酢酸エチル(1:1))を通して濾過
して精製した。溶媒を留去し、トルエン−ヘキサンから再結晶することによって
桃色結晶の2−ニトロベンゼンスルホン−3‘−フルオロアニリド(23.5g
,79%)を得た。融点:130.2−132℃
このo−ニトロベンゼンスルホンアミド(22.2g,75mmol)の酢酸
エチル(200ml)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(84.5g,375
mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後に、反応混合物
を水(400ml)に注ぎ、得られた溶液を2N水酸化ナトリウムで塩基性にし
た。酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて乾燥した。減圧下に溶媒を留去す
ることによって、ワックス状固体の2−アミノベンゼンスルホン−3‘−フルオ
ロアニリド(19.97g,100%)を得た。この生成物はさらに精製するこ
となく、次の工程で使用した。
上記o−ニトロベンゼンスルホンアミド(10.65g,40mmol)の酢
酸(30ml)溶液に、濃塩酸(60ml)を添加した。10℃以下に冷却し、
亜硝酸ナトリウム(3.04g,44mmol)の水溶液(15ml)をゆっく
りと滴下した。反応混合物を45分間激しく攪拌して、水(50ml)で希釈した
。濾過して、濾液を100℃で45分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣
固体を、シリカパッド(ヘキサン/酢酸エチル(1:2))を通して濾過して精
製し、エタノール/ヘキサンから再結晶して橙色結晶固体のフルオロ−スルタム
46(a)(1.74g,18%)を得た。融点:205.8−206.8℃
TLC: Rf=0.43(ヘキサン/酢酸エチル(1:1))1
H-NMR(DMSO-D6): 11.67(bs,1H),8.30(dd,1H-C10
); 8.22(dd,1H-C4); 7.96(dd,1H-C1); 7.81(dt,1H-C3
); 7.65(dt,1H-C2); 7.18(dt,1H-C9); 7.00(dd,1H-
C7).プロトンシグナルは、H,H−COSY試験を考慮して同定した。
b) 4−(8−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン
−6−イルメチル)ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)及び2(d)に記載される通常の方法にしたがって、フルオロ
−スルタム46(a)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンス
ルホニルオキシメチル)ピペリジンから桃色吸湿性固体のピペリジン46(b)
塩酸塩を収率51%で合成した。
塩基性下で典型的な後処理を行うことによって、油状の遊離アミン46(b)
を得た。
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−フルオロ
−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン
−1−イル]エタノール S,S−ジオキシド,フマル酸塩
実施例11(b)にしたがって、(1−アダマンチル)エチレンオキシド(
0.890g,5mmol)とピペリジン46(b)(1.75g,5mmol
)
を反応させた。反応時間は12時間以上とした。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、塩化メチレン/メタノール(9:1),TLC: Rf=0.54)で
精製して、白色固体の表題アミノアルコール46(c)(0.75g,28%)
を得た。融点:247.2−247.8℃
通常の方法にしたがって、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、白
色吸湿性固体のフマル酸塩46(c)を得た。融点:138.7−140.2℃
MS: 359(M-165).元素分析(C34H41FN2O7S+1/2 H2O),計
算値: C,62.77; H,6.46; N,4.31.実測値: C,62.65; H
,6.65; N,4.31実施例47
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(9−フルオロ−6H−ジ
ベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル
]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
a) 9−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5
,5−ジオキシド
実施例46(a)に記載される反応経路にしたがって、4−フルオロアニリン
から表題のフルオロースルタム47(a)を合成した。2−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリドとの反応によって、収率66%で固体の2−ニトロベンゼンスル
ホン−4‘−フルオロアニリドを得た。融点: 104.7−105.9℃ 次に
ニトロ基の還元によって、2−アミノベンゼンスルホン−4’−フルオロアニリ
ドの粗生成物を収率88%で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶することによって、橙色結晶固体のフルオロ−スルタ
ム47(a)を収率25%で得た。融点:214.7−215.7℃ TLC:
Rf=0.55(酢酸エチル/ヘキサン(1:1))
b) 4−(9−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン
−6−イルメチル)ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)及び2(d)に記載される通常の方法にしたがって、フルオロ
−スルタム47(a)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンス
ルホニルオキシメチル)ピペリジンから白色固体のピペリジン47(b)塩酸塩
を収率70%で得た。融点:186−190℃
塩基性下で典型的な後処理を行うことによつて、油状の遊離アミン47(b)
を得た。
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(9−フルオロ
−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン
−1−イル]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例11(b)にしたがって、(1−アダマンチル)エチレンオキシド(
1.33g,7.5mmol)とピペリジン47(b)(2.6g,7.5mm
ol)を反応させた。反応時間は18時間以上とした。カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(9:1), TLC: Rf=0.5
6)で精製して、白色固体のアミノアルコール47(c)(1.4g,35%)
を得た。融点:198−199℃ 実施例2(e)に記載される通常の方法にし
たがって、白色固体の塩酸塩47(c)を得た。融点:214.5−216.5
℃ MS: 359(M-165).元素分析(C30H38ClFN2O3S),計算値:
C,64.21; H,6.83; N,4.99; Cl,6.32.実測値: C,63
.91; H,6.87; N,4.97; Cl,6.36実施例48
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(7−フルオロ−6H−ジ
ベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル
]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
a) 7−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5
,5−ジオキシド
実施例46(a)に記載される反応経路にしたがって、2−フルオロアニリン
から表題のフルオロースルタム48(a)を合成した。2−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリドとの反応によって、収率54%で桃色固体の2−ニトロベンゼン
スルホン−2‘−フルオロアニリドを得た。融点: 110.3−112.6℃ 次
にニトロ基の還元によって、2−アミノベンゼンスルホン−2’−フルオロアニ
リドの粗生成物を収率88%で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢酸
エチル/ヘキサン(3:7)から再結晶することによって、橙色固体のフルオロ
−スルタム48(a)を収率26%で得た。融点:206.0−210.3℃ T
LC: Rf=0.25(酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
b) 4−(7−フルオロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン
−6−イルメチル)ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)及び2(d)に記載される方法にしたがって、フルオロ−スル
タム48(a)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンスルホニ
ルオキシメチル)ピペリジンから白色固体のピペリジン48(b)塩酸塩を収率
72%で得た。融点:>250℃
塩基性下で典型的な後処理を行うことによって、油状の遊離アミン48(b)
を定量的に得た。
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(7−フルオロ
−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン
−1−イル]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1−アダマンチル)エ
チレンオキシド(0.566g,3.2mmol)とピペリジン48(b)(1
.10g,3.2mmol)を反応させた。反応時間は67時間以上とした。カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(20:1),T
LC: Rf=0.32)で精製して、凝固泡状のアミノアルコール48(c)(
1.34g,80%)を得た。
実施例2(e)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩48(c)
を得た。融点:228.2−230.1℃ MS: 359(M-165).元素分析
(C30H38ClFN2O3S),計算値: C,64.21; H,6.83; N,4.
99; Cl,6.32.実測値: C,63.96; H,6.94; N,4.83; C
l,6.40実施例49
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−クロロ−6H−ジベ
ンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル]
エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
a) 8−クロロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5,5
−ジオキシド
実施例46(a)に記載される反応経路にしたがって、3−クロロアニリンか
ら表題のクロロ−スルタム49(a)を合成した。2−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリドとの反応によって、収率52%で黄色粉末状の2−ニトロベンゼンス
ルホン−3’−クロロアニリドを得た。融点:122−123℃ 次にニトロ基
の還元によって、2−アミノベンゼンスルホン−3’−クロロアニリドの粗生成
物を収率67%で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、塩化メチレン/ヘ
キサンから再結晶することによって、白色結晶固体のクロロ−スルタム49(a
)を収率27%で得た。融点:219−220℃ TLC: Rf=0.51(
酢酸エチル/ヘキサン(1:1)) 1H-NMR(DMSO−D6): 11.6(b
s,1H),8.13(dd,1H-C4); 8.12(dd,1H-C10); 7.95(d
d,1H-C1); 7.82(dt,1H-C3); 7.68(dt,1H-C2); 7.35
(dd,1H-C9); 7.21(d,1H-C7).
b) 4−(8−クロロ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−
6−イルメチル)ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)及び2(d)に記載される通常の方法にしたがって、クロロ−
スルタム49(a)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンスル
ホニルオキシメチル)ピペリジンから白色固体のピペリジン49(b)塩酸塩を
収率63%で得た。融点>250℃
塩基性下で通常の後処理を行うことによって、油状の遊離アミン49(b)を
得た。
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−クロロ−
6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−
1−イル]エタノール S,S−ジオキシド
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1−アダマンチル)エ
チレンオキシド(0.5g,2.8mmol)とピペリジン49(b)(1.0
16g,2.8mmol)を反応させた。反応時間は68時間以上とした。カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(20:1),T
LC: Rf=0.39)で精製して、白色凝固泡状のアミノアルコール49(c
)(0.910g,60%)を得た。
実施例2(d)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩49(c)
を得た。融点:176-177℃ MS: 375(M-165).元素分析(C30H3 8
Cl2N2O2S+2/3 H2O),計算値: C,61.01; H,6.66;
N,4.74; Cl,12.03.実測値: C,61.03; H,6.98; N,4
.62; Cl,12.16実施例50
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−メトキシ−6H−ジ
ベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル
]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
a) 8−メトキシ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン 5,
5−ジオキシド
実施例46(a)に記載される反応経路にしたがって、3−メトキシアニリン
から表題のメトキシ−スルタム50(a)を合成した。2−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリドとの反応によって、収率75%で黄色粉末状の2−ニトロベンゼ
ンスルホン−3‘−メトキシアニリドを得た。融点:105.5−106.6℃
次にニトロ基の還元によって、2−アミノベンゼンスルホン−3’−メトキシア
ニリドの粗生成物を収率97%で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢
酸エチル/ヘキサンから再結晶することによって、白色結晶固体のメトキシ−ス
ルタム50(a)を収率28%で得た。融点:168.9−170℃ TLC:
Rf=0.65(酢酸エチル/ヘキサン(1:1)) 1H-NMR(DMSO−
D6): 11.32(bs,1H),8.13(dd,1H-C4); 8.12(dd,1H
-C10); 7.88(dd,1H-C1); 7.77(dt,1H-C3); 7.58(dt
,1H-C2); 6.90(dd,1H-C9); 6.71(d,1H-C7); 3.81(s
,3H)
b) 4−(8−メトキシ−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン
−6−イルメチル)ピペリジン S,S−ジオキシド
実施例2(c)及び2(d)に記載される通常の方法にしたがって、メトキシ
−スルタム50(a)及びN−tert−ブトキシカルボニル−4−(メタンス
ルホニルオキシメチル)ピペリジンから白色固体の表題ピペリジン50(b)塩
酸塩を収率86%で得た。
塩基性下で通常の後処理を行うことによって、淡黄色ペースト状の遊離アミン
50(b)を得た。
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[4−(8−メトキシ
−6H−ジベンゾ[c,e][1,2]チアジン−6−イルメチル)ピペリジン
−1−イル]エタノール S,S−ジオキシド,塩酸塩
実施例11(b)に記載される方法にしたがって、(1−アダマンチル)エ
チレンオキシド(0.890g,5mmol)とピペリジン50(b)(1.9
g,5.3mmol)を48時間反応させた。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、塩化メチレン/メタノール(9:1),TLC: Rf=0.63)で
精製して、桃色固体の表題アミノアルコール(1.36g,51%)を得た。融
点:193−194℃
実施例2(d)に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の塩酸塩50
(c)を得た。融点:216−219℃ MS: 371(M-165).元素分析
(C31H41ClN2O4S+2/3 H2O),計算値: C,63.58; H,7.2
3; N,4.79; Cl,6.07.実測値: C,63.72; H,7.32; N,
4.76; Cl,6.15.実施例51
(R,S)−5−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエチ
ル]−N−メチルアミノ]ブチル]−5H−フェナントリジン−6−オン,塩酸
塩
実施例21に記載される方法にしたがって、アミノアルコール10(e)(
1.05g,2.3mmol)をO−メチル化した。カラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール(90:10),TLC:Rf=0.
2)を行うことによって、粘性油状の表題メチルエーテル(0.400g,40
%)を得た。実施例2(d)に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の
塩酸塩を得た。
MS: 293(M-179).元素分析(C31H40N2O2+1.1 HCl+1.5
H2O),計算値: C,68.98; H,8.24; N,5.19; Cl,7.22
.実測値: C,69.14; H,8.30; N,5.20; Cl,7.17実施例52
(R,S)-1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(10,11−
ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−オキソ−10−イ
ル)ブチル]アミノ]エタノール塩酸塩
a) N-メチル-N-4-[10-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f]
[1,4]オキサゼピン−11−オキソ)]ブチルアミン
実施例10(c)に記載される方法にしたがって、10,11-ジヒドロジベ
ンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−オン(4.22g,20mmo
l)とアルコール10(b)(5.6g,20mmol)のメシレートを反応さ
せることによって、油状のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-N-4-
[10-(10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−1
1−オキソ)]ブチルアミン(5.8g,73%)を得た。TLC: Rf=0.
3(酢酸エチル/ヘキサン(3:7)) 次に、N-Boc保護基を除去して、白
色粉末状のアミン52(a)塩酸塩を得た。融点182−184℃ 塩基性下で
通常の後処理を行うことによって、全収率87%で無色油状の遊離アミンを得た
。
b) 1−(1−アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(10,11-
ジヒドロジベンゾ[b,f][1.4]オキサゼピン−11−オキソ−10−イ
ル)ブチル]アミノ]メチルケトン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン52(a)(2.0g
,6.7mmol)と1−(ブロモアセチル)アダマンタン(1.85g,7.
2mmol)を反応させることによって、橙色油状のアミノケトン51(b)(
2.85g,90%)を得た。TLC: Rf=0.6(メタノール/塩化メチ
レン(1:9))
c) 1-(1-アダマンチル)-2-[N-メチル-N-[4-(10,11−ジ
ヒドロジベンゾ[b,f][1,4]オキサゼピン−11−オキソ−10−イル
)ブチル]アミノ]エタノール塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン52(b)を還
元して、油状のアミノアルコール52(c)を収率95%で得た。 TLC:
Rf=0.3(メタノール/塩化メチレン(1:9))
塩化メチレン/ジエチルエーテル中にて実施例2(e)に記載される方法にし
たがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩52(c)を得た。
MS: 309(M-165).元素分析(C30H39ClN2O3+2/3 H2O),計
算値: C,68.83; H,7.71; N,5.29; Cl,6.79.実測値: C
,68.78; H,7.91; N,5.35; Cl,6.96実施例53
(R,S)−10−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエ
チル]−N−メチルアミノ]ブチル]−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f
][1,4]オキサゼピン−11−オン,塩酸塩
実施例6(a)に記載される方法にしたがって、アミノアルコール52(c
)を塩化メタンスルホニルと反応させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン/酢酸エチル(7:3),TLC:Rf=0.3)で精製して、無色
粘性油状の対応メシレートを収率53%で得た。
実施例9に記載される方法にしたがって、上記メシレートをメタノリシスした
。クロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール(9:1)、R
f=0.4)で精製して、泡状のメチルエーテル53を収率31%で得た。実施
例2(d)に記載される通常の方法にしたがって、白色吸湿性泡状の表題メチル
エーテル53塩酸塩を得た。
MS: 309(M-179).元素分析(C31H41ClN2O3+H2O),計算値:
C,68.55; H,7.98; N,5.16; Cl,6.53.実測値: C,6
8.52; H,8.05; N,5.21; Cl,6.53.実施例54
(R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[N−メチル−N−[4−(10
,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−オキソ−1
0−イル)ブチル]アミノ]エタノール,塩酸塩
a) N−メチル−N−4−[10−(10,11−ジヒドロジベンゾ[b
,f][1,4]チアゼピン−11−オキソ)]ブチルアミン
実施例10(c)に記載される方法にしたがって、10,11−ジヒドロジベ
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−オン(7.498,33mmol
)とアルコール10(b)(8.43g,30mmol)のメシレート誘導体を
反応させて、油状のN−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル−N−4−
[10−(10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−1
1−オキソ)]ブチルアミン(10.33g,83%)を得た。 TLC:Rf
=0.3(酢酸エチル/ヘキサン(3:7))
次に、N−Boc保護基を除去することによって、白色粉末のアミン54(a
)
塩酸塩を得た。塩基性下で通常の後処理を行うことによって、全収率82%で無
色油状の遊離アミン54(a)を得た。
b) 1−(1−アダマンチル)−2−[N−メチル−N−[4−(10,
11−ジヒドロベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−オキソ−10−
イル)ブチル]アミノ]メチルケトン
実施例1(c)に記載される方法にしたがって、アミン54(a)(6.3g
,20.5mmol)と1−(ブロモアセチル)アダマンタン(5.66g,2
2mmol)を反応させて、黄色油状のアミノケトン54(b)(9.67g,
96%)で得た。TLC:Rf=0.7(メタノール/塩化メチレン(1:9)
c) (R,S)−1−(1−アダマンチル)−2−[N−メチル−N−[4
−(10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−オ
キソ−10−イル)ブチル]アミノ]エタノール,塩酸塩
実施例1(d)に記載される方法にしたがって、アミノケトン54(b)を還
元して、油状の表題アミノアルコール54(c)を収率52%で得た。TLC:
Rf=0.15(メタノール/塩化メチレン(1:12))
塩化メチレン/ジエチルエーテル中で実施例2(e)に記載される方法にした
がって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を得た。
MS:325(M−165) 元素分析(C30H39ClN2O2S+2/3 H2O
),計算値: C,66.79; H,7.48; N,5.19; Cl,6.58.実測
値: C,66.91; H,7.78; N,5.06; Cl,6.66実施例55
(R,S)−10−[4−[N−[2−(1−アダマンチル)−2−メトキシエ
チル]−N−メチルアミノ]ブチル]−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f
][1,4]チアゼピン−11−オン,塩酸塩
実施例6(a)に記載される方法にしたがって、無色粘性油状のアミノアルコ
ール54(c)のメシレートを定量的に得た。TLC: Rf=0.2(ヘキサ
ン/酢酸エチル(7:3))
実施例9に記載される方法にしたがって、上記メシレートをメタノリシスした
。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,塩化メチレン/メタノール(20:1)
,TLC: Rf=0.3)で精製して泡状のメチルエーテル55を収率37%で
得
た。
実施例2(e)に記載される通常の方法にしたがって、吸湿性泡状の表題塩酸
塩55を得た。
MS: 325(M-180).元素分析(C31H41ClN2O2S+2/3 H2O),
計算値: C,67.27; H,7.65; N,5.06; Cl,6.42.実測値:
C,67.22; H,7.96; N,5.13; Cl,6.31
薬理学
式Iの化合物の一部を用いて、以下に記載する方法にしたがって試験を行った
。
シグマレセプター結合アッセイ
D.L.DeHaven-Hudkins,L.C.Fleissner 及び F.
Y.Ford Rice(European Journal of Pharma
cology-Molecular Pharmacology Section
,1992,227,371−378)に記載される方法にしたがって、放射性
リガンドとして[3H]−(+)ペンタゾシン(最終濃度3nM,35Ci/m
mol,New England Nuclear,Dupont de Nemo
urs)を用いてシグマ1選択的結合アッセイを行った。E.Weber,M.
Sonders,S.Quarum,S.McLean,S.Pou及びJ.F
.Keana(Proc.Natl.Acad.Sci.1986,83,87
84−8788)の記載にしたがって、モルモットの脳全膜画分から粗P2膜フ
ラクションを調製した。種々の濃度の対照化合物(ハロペリドール10-10〜1
0-6M)又は試験リガンド(10-10〜10-5M)と、放射性リガンドの存在下
で膜フラクション(0.4ml)を最終容量0.5mlの50mMトリス塩酸(
pH7.4)中で、37℃で150分間インキュベートした。アッセイは、ワット
マンGF/Bフィルターを通して迅速に濾過することによって終了させた。フィ
ルターは、使用前に0.5%ポリエチレンイミン中に1時間浸しておいた。ブラ
ンデルのセルハーベスタを用いて濾過した後、フィルターを氷冷したインキュベ
ーションバッファーで4回洗浄した。ハロペリドール1μMを用いて非特異的結
合を測定した。シンチレーター液としてフォーミュラ989(New Engl
an
d Nuclear,Dupont de Nemours)を使用し、カウンタ
ーLS6000TA(ベックマン)を用いてシンチレーション分光測定法によっ
て、フィルター上の放射能を測定した。競合曲線は曲線適合プログラムリガンド
(G.A.McPherson,Computer Programs in Bi
omedicine,1983,17,107)を用いて分析し、Ki及びIC
50値を計算した。[3H]−(+)ペンタゾシンのKd値は3nMであった。
値は、それぞれ2回ずつ行った3試験の平均値±SEMで表した。
放射性リガンドとして[3H]−ジ−o−トリルグアニジン(DTG)(最終濃
度1nM,35Ci/mmol,New England Nuclear,Du
pont de Nemours)を用いて、シグマ2選択的結合アッセイを行っ
た。X.He,W.D.Bowen,K.S.Lee,W.Williams,
D.R.Weinberger 及び B.R.deCosta(J.Med.C
hem.1993,36,566−571)に記載される方法にしたがって、オ
スSprague−Dawleyラットの肝臓から、粗P2膜フラクションを調
製した。種々の濃度の対照化合物(ハロペリドール10-10〜10-6M)又は試
験リガンド(10-10〜10-5M)と、放射性リガンド及び500nMペンタゾ
シンの存在下で膜フラクション(0.4ml)を最終容量0.5mlの50mM
トリス塩酸(pH7.4)中で、25℃で2時間インキュベートした。アッセイ
は、ワットマンGF/Bフィルターを通して迅速に濾過することによって終了さ
せた。フィルターは、使用前に0.5%ポリエチレンイミン中に1時間浸してお
いた。ブランデルのセルハーベスタを用いて濾過した後、フィルターを氷冷した
インキュベーションバッファーで4回洗浄した。ハロペリドール1μMを用いて
非特異的結合を測定した。シンチレーション計測と曲線分析は上に記載した方法
で行った。[3H]−DTGのKd値は6.9nMであった。
少なくとも3回の測定によって得たこの表の結合データは、本発明の分子は中
から高活性のシグマ2リガンドであって、この部位に高い選択性を有することを
示している。
これらの化合物のドパミンレセプターに対する結合の測定は、M.Terai
,K.Hidaka 及び Y.Nakamura(Eur.J.Pharmac
ol.1989,173,177)に記載されるラット線状体を用いる方法で行
った。また、これらの化合物のセロトニン5−HT2レセプターに対する親和性
の評価も、J.E.Leysen,C.J.E.Niemegeers,J.M
.VanNueten 及び P.M.Laduron(Molecular P
harmacology,1982,21,301−314)に記載されるラッ
ト前頭皮質を用いる方法で行った。結果を表VIに示す。
さらに、本発明の化合物の一部については、アルファ1アドレナリン、ベータ
1及び2アドレナリン、D1、5−HT1、5−HT1A、5−HT3及びフェ
ンシクリジンレセプターに対する試験も行った。化合物のほとんどは、選択性が
かなり高かった:IC50X/IC50 シグマ2>100.X:D1,D2,
5−HT1,5−HT1A,5−HT2,5−HT3,アルファ1アドレナリン
,ベータ1及び2アドレナリン及びフェンシクリジンレセプター
インビボ薬理学
精神分裂病の原因であるドパミン、セロトニン及びグルタミン酸の作用機序を
解明する標準的な試験を行って、本発明の化合物の向精神作用を検討した。メスカリンで誘導されたマウスのスクラッチング試験
この試験は、Cook L.,Tam S.W.及びRohrbach K.W
.(J.Pharmacol.Exp.Ther.1992,263,1159
−1166)の方法を改良したものである。マウスにメスカリン10mg/kg
を腹膜腔内注射する60分前に、試験化合物を経口投与した(各化合物をマウス10
匹に投与)。投与10分後から10分間マウスを観察して、スクラッチングの回数
を計数した。ED50は、スクラッチング回数を50%低下させる化合物用量を
意味する。
表VIIは、本発明の化合物がマウスのスクラッチングを強力に抑制することを
示している。この試験において、本発明の化合物は優れた経口向精神活性を示し
た。
毒性
本発明の化合物をマウスに経口投与してLD50の概算値を得ることによって
、毒性を検討した。本発明の化合物の急性毒性あるいはLD50は、概して10
00mg/kgより高いことが確認された。これらの化合物には、カタレプシー
作用は確認されなかった。
製剤例
本発明の製剤は、当技術分野で通常用いられている方法によって調製すること
ができる。
本発明の典型的な製剤処方例を以下に示す。
1)錠剤
実施例2の化合物 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカン 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ボテトスターチ 200mg以下
本製剤例では、実施例2の化合物の代わりに、実施例1〜55のいずれかに記
載される化合物を同量使用することができる。
2)懸濁剤
製剤1mlあたり、上記実施例の中の一化合物を1〜5mg、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースを50mg、安息香酸ナトリウムを1mg、ソルビトー
ルを500mg、水を1ml以下含むように、経口投与用水性懸濁液を調製した
。
3)注射剤
10体積%プロピレングリコール水溶液中で1.5重量%の活性成分を攪拌する
ことによって、非経口投与用組成物を調製した。
4)軟膏剤
実施例2の化合物 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100g以下
本製剤例では、実施例2の化合物の代わりに、実施例1〜55のいずれかに記
載される化合物を同量使用することができる。
適当な改変は、本発明の範囲外であるとみなしてはならない。当業者が上記の
本発明にさまざまな改変を加えうることは、明らかであろう。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、シグマ2レセプターに対する選択性と親和性がともに高い
。したがって、本発明の化合物は中枢神経系の障害やシグマ2レセプターが関与
するその他の障害の治療に有用である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Novel alkylamino derivatives that are sigma 2 selective ligands
Technical field
The present invention relates to a novel alkylamino derivative, a pharmaceutical composition containing the compound, and the compound.
For the treatment of central nervous system disorders and several other disorders. Of the present invention
Pharmaceutically active compounds have high selectivity and affinity for sigma 2 ligand.
Background art
A recently identified brain sigma receptor / binding site is
Promising for developing antipsychotics without the side effects associated with MinD2 antipsychotics
[J. M. Walker, W, D, Bowen, F, O,
Walker, R.A. R. Matsumoto, B .; de Costa and K
. C. Rice, Pharmacological Reviews, 1990
, 42, 355-402; Debonnell, J .; Psychiatr. N
eurosci. , 1993, 18, 4, 157-172]. As used herein
The term "receptor" refers to membrane-bound receptors and other binding sites
. The sigma receptor has at least two subtypes (sigma 1 and sigma 2)
Has been confirmed, and a classification of sigma binding sites has been proposed [R. Q
uilion, W.M. D. Bowen, Y .; Itzhak, J .; L. Junien
, J. et al. M. Musacchio, R .; B. Rothman, T .; P. Su, W.S.
Tamand D. P. Taylor, TiPS, 1992, 13, 85-86
].
Sigma 1 binding sites are haloperidol, di-o-tolylguanidine (DTG)
High affinity for (+) benzomorphan such as and (+) pentazocine
It has the feature of. The sigma 2 binding site is the parent for haloperidol and DTG.
High affinity but low affinity for (+) benzomorphan
You. It has been confirmed that sigma 1 ligand has an effect on the gastrointestinal tract. Also
, Sigma 1 site is a muscarinic acetylcholine receptor by sigma ligand
-Seems to mediate the suppression of the phosphoinositol response. Sigma 1 binding site is brain
As well as on spleen cells. These sigma ligands
May suppress the immune system [H. H. Garza, S .; Mayo, W.C. D. B
own, B .; R. DeCosta and. J. J. Carr, J .; of I
m
Munology, 1993, 151, 9, 4672-4680]. Sigma 2
The joint site is the liver [A. E. FIG. Bruce, S.M. B. Hallwell and W.W.
D. Bowen, Soc. Neurosci. Abstr. , 1990, 16,
370; S. Basile, I .; A. Paul and B.S. DeCosta
, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharm. Sect. , 199
2,227,95-98], kidney [W. D. Bowen, G .; Feinstein
Nand J. et al. S. Orringer, Soc. Neurosci. Abstr
. , 1992, 18, 456, abstract 195.8], and heart [M
. Dumont and S.M. Lemaire, Eur. J. Pharmacol
. , 1991, 209, 245-248].
Sigma-2 binding sites are located in the hypothalamus, cerebellum and pons in the brain. Rat brain
In the hippocampus, frontal and occipital cortices, there are more than one sigma site [D. J
. McCann, A .; D. Weissmann and T.W. P. Su, Soc.
Neurosci abstr. 1992, 18, 22, abstract 16
. 5]. The guinea pig hippocampal membrane contains [ThreeH] Systems selectively labeled with BIMU
There is also a kuma2 binding site [D. W. Bonhaus, D.M. N. Lowry, L
. B. Jakeman, Z .; To, A .; DeSouza, R .; M. Eglen
and E. H. F. Wong, J.M. Pharmacol. Exp. Ther.
1993, 267, 2, 961-970]. Sigma 2 junction in cortex and limbic system
Interest in using these compounds in the treatment of mental disorders
[D. C. Mash and C.M. P. Zabetian, Synap
se, 1992, 12, 195-205]. The sigma 2 binding site is
Especially dystonia) [R. R. Matsusumo
o, M. K. Hemtreet, N .; L. Lai, A .; Thurkauf, B
. D. DeCosta, K .; C. Rice, S.M. B. Hellewell, W.C.
D. Bowen and J.M. M. Walker, Pharmacol. Bioc
hem. Behav. , 1990, 36, 151-155]. But extrapyramidal
No data have confirmed such effects in primate models of dysfunction [L. T. M
eltzer, C.I. L. Christoffersen, K.C. A. Serpa,
T. A. Pugsley, A .; Razmpou and T.R. G. FIG. Heffner
, Neu
ropharmacology, 1992, 31, 9, 961-967]. Clinical
The effective dopaminergic antipsychotic haloperidol is a two-sigma sub
Shows high affinity for types. However, the return of haloperidol to the CNS
The archetype metabolites are more sigma 2 receptors and dopamine D2 receptors than haloperidol.
High affinity and selectivity for the protein [J. C. Jean, B.S. W. Caprat
he, T .; A. Pugsley, L .; D. Wise and H.S. Akune,
J. Med. Chem. , 1993, 36, 3929-3936]. Fact, choice
The absence of an effective drug has led to studies on the pharmacology, distribution, and function of the sigma 2 binding site.
It is hindering the progress of research.
Few reagents bind with high affinity to the Sigma 2 binding site [M. AbouG
harbia, S .; Y. Abroldeppey and R.A. A. Glenno
n, Annual Report in Medicinal Chemistry
, 1993, 28, 1-10]. Ifenprodil is high for sigma 2 sites
Shows selectivity but also binds to polyamine and alpha-1 receptors [K. Ha
Shimoto, C.I. R. Mantione, M .; R. Spada, J.A. L. N
eumayer and E. D. London, Eur. J. Pharmaco
l. Mol. Pharm. Sect. , 1994, 266, 66-77]. Ki
= 32 nM [ThreeH] BIMU has been proposed as a selective sigma 2 ligand
[D. W. Bonhaus, D.M. N. Lawy, L .; B. Jakeman,
Z. To, A .; DeSouza, R .; M. Eglen and E.L. H. F. Wo
ng, J.M. Pharmacol. Exp. Ther. , 1993, 267, 2,
961-970]. However,[ThreeH] BIMU has a high selection for Sigma 2
While showing selectivity, it is also a highly active 5-HT3 and 5-HT4 ligand. WO
93/00313 contains a sigma receptor ligand and the sigma 1 /
The selectivity for Sigma 2 is described. According to it, phenyl pipe
Three compounds belonging to the ladines show an interesting sigma 2 selectivity.
The compound is also a high affinity 5-HTIA serotonin ligand [R. A. Glenn
on, N .; A. Naiman, R .; A. Lyonand M. Titleler,
J. Med. CHem. 1988, 31, 1968-1971]. Sigma 2
Gandh includes subnanomolar affinity sigma binding site ligands [J. Pe
rregaar
d, E. K. Moltzen, E .; Meier, C .; Sanchez and J
. Hytel, Soc. Neurosci. Abstr. , 1993, 19,
1868, abstract 763, 16]. However, regarding sigma selectivity
No data available, these compounds show moderate to high affinity for the alpha1 receptor
Also combine. 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-7,10-iminosi
Clohept [b] indole shows a moderate to high affinity of selective sigma2
Gand [R. E. FIG. Mewshaw, R .; G. FIG. Sherri
11, R.I. M. Mathew, C.M. Kaiser, M .; A. Bailey an
dE. W. Karbon, J.M. Med. Chem. , 1993, 36, 343
-352]. More recently, new approaches to sigma 2 ligands have been shown.
Polyaminosigma ligands show moderate potency and selectivity for sigma 2 sites
[B. R. DeCosta, X .; S. He, C.E. Dominguez, J.M. C
utts, W.C. Williams and W.M. D. Bowen, J.M. Med, C
hem. , 1994, 37, 314-321].
There is a great deal of literature on heteroarylalkylamino derivatives. But,
There is little data on heteroaryl groups such as naphthosultam rings. Europe
No. 546,388 discloses chroman heteroarylmethylpiperides.
Dino derivatives are disclosed. However, there is no example of a naphthosultam compound. Europe
Patent Publication No. 352613 discloses an alkylaminonaphthosultam derivative.
Disclosed along with exemplary embodiments, these compounds are identified as 5-HTIA ligands.
Has been laid. EP-A-350403, EP-A-429
No. 341 and WO 91/16323 include 5-HT2 antagonists and 5
A series of naphthosultam derivatives have been described as -HT reuptake inhibitors.
The invention relates to substituted (preferably adamantyl, cycloalkyl) hydroxyl-
It relates to amino and diamino derivatives. Many phenylethanolamino derivatives are
Shows significant drug activity [Pharmaceutical Chemistry V
ol. 1: drug synthesis, H .; J. Roth, A .; Kleem
anna and T.A. Beisswenger, Ellis Horwood li
mited, Chichester England, 37-69]. For example
And benzyl-piperidino derivatives such as ifenprodil and its derivatives
Belong to
Known to interact with sigma, adrenergic and glutamate receptors
[B. L. Chenard, I .; A. Shalaby, B .; K. Koe,
R. T. Ronau, T .; W. Butler, M .; A. Prochniak, A
. W. Schmidt and C.I. B. Fox, J.A. Med. CHem. 199
1, 34, 3085-3090]. Surprisingly, the cycloalkyls and
And adamantyl ethanolamino derivatives are selected completely different from conventional compounds
It shows typical connectivity.
EP-A-518216 discloses N- [arylethyl for CNS diseases.
] -N-alkyl-2- (1-pyrrolidinyl) ethylamine compounds are disclosed
I have. WO93 / 22279 has a selective affinity for the sigma receptor.
A 3-phenyl-1,2-propanediamine derivative having the same is disclosed. this
These compounds are effective selective sigma 1 ligands. However, heteroaromatic induction
No conductor is disclosed, nor is this position substituted with cycloalkyl.
WO93 / 10073 states that substance P receptor antagonists
Although tylenediamine derivatives are disclosed, the general formula described is a secondary amino acid.
Compound. U.S. Pat. No. 5,039,706 includes phospholipase A
2) Benzylamine derivatives having an inhibitory action are described.
Diamino compounds are exemplified.
The above compound binds to the sigma 2 receptor as possessed by the compound of the present invention.
No selectivity and affinity.
The present invention is based on the discovery of a sigma 2 binding site ligand having high selectivity and high affinity.
It is based on The sigma 2 binding site inhibition constant Ki of these new ligands is
50 nM or less, and these ligands bind sigma 1 binding site,
Min (D1, D2), serotonin (5-HT1A, 5-HT2, 5-HT3),
Adrenaline (alpha and beta) and phencyclidine (PCP) receptors
Has an affinity for sigma 2 that is at least 5 times higher than that for sigma-2. like this
Due to their binding properties, the compounds of the present invention are more useful than conventional compounds.
Disclosure of the invention
The novel alkylamino derivative of the present invention is represented by the following formula.
When X is cycloalkylalkyl or adamantyl, Y is a hydrogen atom,
Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl,
Adamantyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroaryl
Wherein each aryl and each heteroaryl is substituted with one or more substituents.
Wherein the substituents are each independently halo, nitro, cycloalkyl,
Alkenyl, alkyl optionally substituted by 1-3 fluorine atoms, hydroxy
Alkoxy, phenyl, amino optionally substituted by 1-3 fluorine atoms
, Alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl, carboxyalkyl, shea
And alkynyl,
When X is cycloalkyl, Y is hydrogen, alkyl, alkenyl or
Chloroalkyl,
A is -OR9(R9Is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl
Alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl,
Ruboxyalkyl or carboxyaryl,
Or A is
And
RTenAnd R11Is independently a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo
Alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloal
Oxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroaryl
Aryl and heteroaryl are substituted with one or more substituents
Wherein each of the substituents is independently halo, nitro, cycloalkyl,
Kenyl, alkyl optionally substituted by 1-3 fluorine atoms, hydroxy,
Alkoxy, phenyl, amino, which may be substituted by 1-3 fluorine atoms,
Alkylamino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, carboxyal
Selected from kill, cyano and alkynyl;
RTenAnd R11Together form the formula:-(CHTwo) M-D- (CHTwo) M- (D
Is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, wherein the nitrogen atom is a hydrogen atom,
Alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, aryl or
Is substituted with arylalkyl) to form a cyclic structure,
m is a number selected from 1-3,
RTenAnd R11Is oxygen, nitrogen and sulfur together with nitrogen
3-10 atoms optionally further having 1 to 4 heteroatoms selected from
It may form an unsaturated heterocyclic ring, which is substituted with one or more substituents.
And each of said substituents is independently halo, nitro, cycloalkyl, alkenyl, 1
Alkyl, hydroxy, 1-3 of which may be substituted by 3 fluorine atoms
Alkoxy, phenyl, amino, alkyl
Mino, carbamoyl, sulfamoyl, carboxy, carboxyalkyl, shea
Or alkynyl,
Or, Y and A together form oxo or hydroxyimino;
R1And RTwoMay be the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl,
Alkyl, hydroxyalkyl or alkenyl,
RThreeIs alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl or alkenyl
,
RFourIs-(CHTwo) P-B (p is a number selected from 3-8),
Or RThreeAnd RFourIs the formula (II) together with the intervening nitrogen atom:
(RFiveAnd R6Is independently a hydrogen atom or an alkyl).
Form a ring,
Or RFiveAnd R6Forms a 5-7 membered heterocyclic ring with intervening atoms,
B is the formula:
Is a heteroaryl,
R7And R8Are each independently a hydrogen atom, halo, nitro, cycloalkyl, alkenyl
Alkyl, optionally substituted by 1-3 fluorine atoms, hydroxy, 1-
Alkoxy, phenyl, amino, alk which may be substituted by three fluorine atoms
Killamino, carbamoyl, sulfamoyl, carboxyalkyl, cyano or
Alkynyl,
R12Is a hydrogen atom or an alkyl,
X 'is a single bond, -CHTwo-, -CH = CH-, -CHTwo-CHTwo−, S, −S−
CHTwo-, -S (O)-, -S (O)Two-, -S (O) -CHTwo−, −S (O)Two−
CHTwo-, O, -O-CHTwo−, N (R13), -N (R13) -CHTwo−, −N (R1 Three
) -S (O)Two-, C (= O), -C (= O) -CHTwo-, -C (= O) -O-
Or C (= O) -N (R13)-
Y 'is -CHTwo-Or C (= O),
W and W 'independently represent a benzene ring, or one oxygen atom, one sulfur atom or 1
Or 5-7 atom heteroaryl having two nitrogen atoms (provided that W is
At least one of W 'is heteroaryl),
R13Is a hydrogen atom or an alkyl.
In the above definition, “alkyl” includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopene
C such as tyl, neopentyl, tert-pentyl and hexyl1-C6Alkyl is
included.
"Cycloalkyl" includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
C such as cyclohexylThree-C6Includes cycloalkyl.
“Cycloalkylalkyl” includes cyclopropylmethyl, cyclopropyl
Chill, cyclopropylpropyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclo
C such as lopentylmethyl and cyclohexylmethylThree-C6Cycloalkyl-C1
-CThreeAnd alkyl.
“Alkenyl” includes 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl
, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pe
C such as unenyl, 1-hexenyl and 2-hexenylThree-C6Contains alkenyl
You.
“Alkynyl” includes 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-
C such as hexynylThree-C6Alkynyl is included.
“Alkoxy” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
Toxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy
Such as C1-C6Alkoxy is included.
"Halo" includes atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
I will.
“Alkylamino” includes methylamino, ethylamino, propylamino,
Tylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, methylethyl
C such as amino, diethylamino, dipropylamino, etc.1-C6Contains alkylamino
I will.
“Carboxyalkyl” includes carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3
-Carboxypropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, 6-
Carboxy-C such as carboxyhexyl1-C6And alkyl.
“Hydroxyalkyl” includes 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl
4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl
Hydroxy-C such asTwo-C6And alkyl.
“Haloalkyl” includes chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl,
Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, 1-
Chloroethyl, 1,1-dichloroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-dichloro
Ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-diflu
Oroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-to
Trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 3-chloropropyl, 3-fluoropro
Halogenated C such as pill, 3-bromopropyl, etc.1-CThreeAnd alkyl.
“Haloalkoxyalkyl” includes chloromethoxymethyl, chloromethoxy
Chill, chloromethoxypropyl, fluoromethoxymethyl, fluoromethoxyethyl
Chill, trifluoromethoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, trifluoro
Romethoxypropyl, bromomethoxymethyl, bromomethoxyethyl, bromomethyl
Toxipropyl, 1-chloroethoxymethyl, 2-chloroethoxymethyl, 2-
Chloroethoxyethyl, 2-chloroethoxypropyl, 2-fluoroethoxyme
Chill, 2-fluoroethoxyethyl, 2-fluoroethoxypropyl, 2,2
2-trifluoroethoxymethyl, 3-chloropropoxymethyl, 3-fluoro
Halogenated C such as propoxymethyl1-CThreeAlkoxy-C1-CThreeAlkyl is
included.
“Aryl” includes a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and like C6-CTen
Aryl is included.
“Arylalkyl” includes benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenyl
Tyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl,
C such as 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl6-CTenAryl-C1-CThree
And alkyl.
“Carboxyaryl” includes 2-carboxyphenyl, 3-carboxyphenyl
Nyl, 4-carboxyphenyl, 2,6-dicarboxyphenyl, 2,4,6-
Tricarboxyphenyl, 2-carboxy-1-naphthyl, 3-carboxy-1
-Naphthyl, 4-carboxy-1-naphthyl, 1-carboxy-2-naphthyl,
3-carboxy-2-naphthyl, 4-carboxy-2-naphthyl, 1,5-dica
Carboxy-C such as rubox-2-naphthyl6-CTenAryl is included.
“Heteroaryl” includes furyl (furan ring), benzofuranyl (benzofuran)
Ring), isobenzofuranyl (isobenzofuran ring), thienyl (thiophene ring)
), Benzothiophenyl (benzothiophene ring), pyrrolyl (pyrrole ring), i
Midazolyl (imidazole ring), pyrazolyl (pyrazole ring), thiazolyl (thiazole
Azole ring), isothiazolyl (isothiazole ring), triazolyl (triazo
Ring), tetrazolyl (tetrazole ring), pyridyl (pyridine ring), pyrazide
Nyl (pyrazine ring), pyrimidinyl (pyrimidine ring), pyridazinyl (pyridazi
Ring), indolyl (indole ring), isoindolyl (isoindole ring),
Benzimidazolyl (benzimidazole ring), purinyl (purine ring), quinoli
(Quinoline ring), phthalazinyl (phthalazine ring), naphthyridinyl (naphthyl
Gin ring), quinoxalinyl (quinoxaline ring), cinnolinyl (cinnoline ring)
, Pteridine (pteridine ring), oxazolyl (oxazole ring), isoxa
Zolyl (isoxazole ring), benzoxazolyl (benzoxazole ring)
Selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms, such as, franzanyl (furazan ring)
And 5-10 membered heterocycles containing 1-4 heteroatoms.
“Heteroarylalkyl” includes heteroaryl-C1-CThreeContains alkyl
It is. As this heteroaryl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-furylmethyl
Thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 1-imidazolylmethyl, 2-imidazo
Rylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 1-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl
, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 1-quinolylmethyl, 2-quinolyl
The same as the above-defined examples such as methyl are exemplified.
Preferred compounds of the present invention are those of the formula (I) satisfying the following conditions:
X is CThree-C6Cycloalkyl-C1-CThreeWhen it is alkyl or adamantyl
, Y is a hydrogen atom, C1-C6Alkyl, CThree-C6Alkenyl, CThree-C6Alkynyl
, CThree-C6Cycloalkyl, CThree-C6Cycloalkyl-C1-CThreeAlkyl, Ada
Aryl, aryl-C selected from mantyl, phenyl and naphthyl1-CThreeA
Wherein each said aryl is optionally substituted with 1-3 substituents,
Each substituent is independently halo, nitro, CThree-C6Cycloalkyl, CThree-C6Alkene
, C which may be substituted by 1-3 fluorine atoms1-C6Alkyl, hydroxy,
C which may be substituted by 1-3 fluorine atoms1-C6Alkoxy, phenyl, a
Mino, C1-C6Alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl, carboxy-
C1-C6Alkyl, cyano or CThree-C6Selected from alkynyl,
X is CThree-C6When it is cycloalkyl, Y is a hydrogen atom, C1-C6Alkyl,
CThree-C6Alkenyl or CThree-C6Cycloalkyl,
A is -OR9(R9Is a hydrogen atom, C1-C6Alkyl, CThree-C6Cycloalkyl
, CThree-C6Cycloalkyl-C1-CThreeAlkyl, CThree-C6Alkenyl, phenyl
, Phenyl-C1-CThreeAlkyl, hydroxy-CTwo-C6Alkyl, carboxy-
C1-CThreeAlkyl or carboxyphenyl,
Or A is
And
RTenAnd R11Is independently a hydrogen atom, C1-C6Alkyl, CThree-C6Alkenyl, CThree
-C6Alkynyl, CThree-C6Cycloalkyl, phenyl, phenyl-C1-CThreeA
Wherein said phenyl is optionally substituted with 1-3 substituents,
Each substituent is independently halo, nitro, C1-C6Alkyl, hydroxy, amino, mosquito
Ruboxy or cyano,
RTenAnd R11Together form the formula:-(CHTwo) M-D- (CHTwo) M- (D
Is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and the nitrogen atom is a hydrogen atom
Or C1-C6Substituted with alkyl) to form a cyclic structure,
m is a number selected from 1-3,
Or, Y and A together form oxo or hydroxyimino;
R1And RTwoMay be the same or different, and represent a hydrogen atom, C1-CThreeAlkyl,
CThree-C6Cycloalkyl, hydroxy-CTwo-CThreeAlkyl or CThree-C6Alkene
And
RThreeIs C1-CThreeAlkyl, CThree-C6Cycloalkyl, hydroxy-CTwo-CThreeA
Lucil or CThree-C6Alkenyl,
RFourIs-(CHTwo) P-B (p is a number selected from 3-6),
Or RThreeAnd RFourIs the formula (II) together with the intervening nitrogen atom:
(RFiveAnd R6Is independently a hydrogen atom or C1-CThreeAlkyl))
Forming a peridine ring,
B is the formula:
Is a heteroaryl,
R7And R8Are each independently substituted with a hydrogen atom, halo, nitro and 1-3 fluorine atoms
C which may be replaced1-C6Alkyl, hydroxy, or 1-3 fluorine atoms
C optionally substituted with1-C6Alkoxy,
R12Is a hydrogen atom or C1-C6Alkyl,
X 'is a single bond, -CHTwo-, -CH = CH-, -CHTwo-CHTwo−, S, −S−
CHTwo-, -S (O)-, -S (O)Two-, -S (O) -CHTwo−, −S (O)Two−
CHTwo-, O, -O-CHTwo−, N (R13), -N (R13) -CHTwo−, −N (R1 Three
) -S (O)Two-, C (= O), -C (= O) -CHTwo-, -C (= O) -O-
Or C (= O) -N (R13)-
Y 'is -CHTwo-Or C (= O),
W and W 'independently represent a benzene ring, or one oxygen atom, one sulfur atom or 1
Or 5-7 atom heteroaryl having two nitrogen atoms (provided that W is
At least one of W 'is heteroaryl),
R13Is a hydrogen atom or C1-C6Alkyl.
Particularly preferred compounds of the invention are those of the formula (I) which fulfill the following conditions:
You.
X is CThree-C6Cycloalkyl-C1-CThreeAlkyl, adamantyl or CThree-C6
When it is cycloalkyl, Y is a hydrogen atom, C1-C6Alkyl, CThree-C6Arche
Nil, CThree-C6Cycloalkyl,
A is -OR9(R9Is a hydrogen atom, C1-CFourAlkyl, CThree-C6Alkenyl or
Hydroxy-CTwo-CFourIs alkyl, or A is amino, C1-CThreeAlkyl
Amino, phenyl-C1-CThreeAlkylamino, CThree-C6Alkenylamino, CTwo
-C6Dialkylamino, CFour-CFiveCycloalkylamino, CFour-C7Alkyria
Lucenylamino, piperidino, piperazino, C1-CThreeAlkyl piperazino or mo
Luholino,
Or, Y and A together form oxo or hydroxyimino;
R1And RTwoMay be the same or different, and represent a hydrogen atom or C1-CThreeArchi
And
RThreeIs C1-CThreeAlkyl,
RFourIs-(CHTwo) P-B (p is a number selected from 3-6),
Or RThreeAnd RFourIs the formula (II) together with the intervening nitrogen atom:
(RFiveAnd R6Is a hydrogen atom or methyl) to form a substituted piperidine ring represented by
And
B is the formula:
Is a heteroaryl,
R7And R8Are each independently substituted with a hydrogen atom, halo, nitro and 1-3 fluorine atoms
C which may be replaced1-C6Alkyl, hydroxy, or 1-3 fluorine atoms
C optionally substituted with1-C6Alkoxy,
R12Is a hydrogen atom or C1-C6Alkyl,
X 'is a single bond, -CHTwo-, -CH = CH-, -CHTwo-CHTwo−, S, −S−
CHTwo-, -S (O)-, -S (O)Two-, -S (O) -CHTwo−, −S (O)Two−
CHTwo-, O, -O-CHTwo−, N (R13), -N (R13) -CHTwo−, −N (R1 Three
) -S (O)Two-, C (= O), -C (= O) -CHTwo-, -C (= O) -O-
Or C (-O) -N (R13)-
Y 'is -CHTwo-Or C (= O),
W and W 'independently represent a benzene ring, or one oxygen atom, one sulfur atom or 1
Or 5-7 atom heteroaryl having two nitrogen atoms (provided that W is
At least one of W 'is heteroaryl),
R13Is a hydrogen atom or C1-C6Alkyl.
Desirable B is represented by the following formula.
R7And R8Are each independently substituted with a hydrogen atom, halo, nitro and 1-3 fluorine atoms
C which may be replaced1-C6Alkyl, hydroxy, or 1-3 fluorine atoms
C optionally substituted with1-C6Alkoxy,
X 'is a single bond, -CHTwo-, -CH = CH-, -CHTwo-CHTwo−, S, −S−
CHTwo-, -S (O)-, -S (O)Two-, -S (O) -CHTwo−, −S (O)Two
-CHTwo-, O, -O-CHTwo−, N (R13), -N (R13) -CHTwo−, −N (
R13) -S (O)Two-, C (= O), -C (= O) -CHTwo-, -C (= O) -O
-Or C (= O) -N (R13)-
Y 'is -CHTwo-Or C (= O),
R13Is a hydrogen atom or C1-C6Alkyl.
Specific examples of the compounds of the present invention are described in Tables I-IV.
Particularly preferred compounds are the compounds described below.
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [1
, 8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethanol S, S
-Dioxide
2-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-piperidi
Nyl] methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-di
Oxide
2-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxyiminoethyl] -4-pi
Peridinyl] methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1
-Dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothi
Azol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-geo
Oxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-carbazolyl) methylpiperidine
-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [1
, 8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethylamine S, S
-Dioxide
1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [
1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethylamine S, S-
Dioxide
2- (1-adamantyl) -N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazol-2-yl) butyl] -2-pyrrolidin-1-ylethylamine S, S-di
Oxide
2- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] -N-methylamido
[No] butyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- [5H-phenanthridine-
6-oxo-5-yl] butyl] amino] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (6H-dibenzo [c, e] [
1,2] thiazin-6-yl) butyl] amino] ethanol S, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole
-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S, S-dioxy
Sid
2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-morpholin-4-ylethyl] piperidi
N-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxy
Sid
2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-pyrrolidin-1-ylethyl] piperidine
-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxy
Do
2- [1- [2- (1-adamantyl) -2- (4-methyl) piperazin-1-ylethyl
[Piperidin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole
1,1-dioxide
1- (1-adamantyl) -N, N-diethyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd
] Isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S, S-
Dioxide
1- (1-adamantyl) -N-allyl-N-methyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S,
S-dioxide
2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] piperidin-4-ilme
Tyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-ethoxyethyl] piperidin-4-ilme
Tyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
1- (1-adamantyl) -1-methyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxy
Do
1-cyclohexyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole-2-
Ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (2-chlorophenothiazin-10-ylmethyl
) Piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenothiazin-10-ylmethyl) piperi
Gin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenoxazin-10-ylmethyl) piperi
Gin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl
Methyl) piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f
Azepin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-phenanthridine-6-oxo-5-yl
Methyl) piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1
, 4] Oxazepin-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-yl] eta
Nord
1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [b, e] [1
, 4] Diazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethano
Rule
1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1
, 4] Thiazepin-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethano
Rule
1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [
b, f] Azosin-6-oxo-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [
b, f] azocin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
1- (1-adamantyl) -2- [4- (6H-dibenzo [c, e] [1,2]
Thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-geo
Oxide
6- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] piperidine-4
-Ylmethyl] -6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5,5-di
Oxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (7-fluoro-6H-dibenzo [c,
e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S
, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-fluoro-6H-dibenzo [c,
e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
S, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-fluoro-6H-dibenzo [c,
e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S
, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,11-dihydrodibe
Nzo [b, f] [1,4] oxazepin-11-oxo-10-yl) butyl]
Amino] ethanol
10- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] -N-
Methylamino] butyl] -10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4]
Oxazepin-11-one
1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,11-dihydrodibe
Nzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-10-yl) butyl] a
Mino] ethanol
10- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] -N-
Methylamino] butyl] -10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4]
Thiazepin-11-one
5- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] -N-me
[Tylamino] butyl] -5H-phenanthridin-6-one
1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-chloro-6H-dibenzo [c, e
[1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
S, S-dioxide
1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-methoxy-6H-dibenzo [c,
e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S
, S-dioxide
The above compounds include a racemic mixture and each optical isomer.
The compounds of the present invention can exist as optical isomers. Racemic isomer
Both the mixture and each optical isomer are included in the scope of the present invention. The racemic mixture is
Each optical isomer can be resolved by a method well known to those skilled in the art.
The present invention provides a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound represented by the formula (I),
Also relates to a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The present invention relates to the ability of sigma 2 ligands to modulate the symptoms of mammals, including humans, by neuromodulatory effects.
And methods for treating or preventing the disease.
The present invention relates to anxiety, depression or dysthymia, psychosis, pain,
Dyskinesia, ischemic encephalopathy, convulsions, stroke, epilepsy, dementia, Parkinson's syndrome
Selected from the group consisting of, neurological and memory disorders, hypertension, arrhythmias and angina
It relates to a method for treating or preventing a disease.
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising from about 0.01 to 100 mg of active ingredient per single dose.
About adult. The pharmaceutical composition can be administered by any suitable route
. For example, oral administration for tablets and capsules, parenteral for injection solutions
Dosing, topical if ointment or lotion, eye to ophthalmic lotion
can do. To prepare these pharmaceutical compositions, methods well known in the art are used.
Can be used. The nature of the pharmaceutical composition employed will depend on the desired route of administration.
You. The total daily dose is usually about 0.05-500 mg.
Compounds of formula (I) may be synthesized, for example, according to the general route described below.
can do.Method A
Scheme A1 illustrates the preparation of compounds of formula (I). Formula III
Nucleophilic compound (Q is halide such as Cl, Br, I, tosylate, mesylate)
Reaction with the amino derivative IV to give the corresponding compound V. This reaction is generally
Dimethylformua in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate
The reaction is performed in a polar solvent such as amide or acetonitrile.Scheme A1
The amino-keto derivative is reduced to give a hydroxy derivative of formula (I) of the present invention.
It may be a body (A = OH, Y = H). Generally, this reduction reaction involves ethanol,
At room temperature using sodium borohydride in methanol or tetrahydrofuran
Do.
The amino-keto derivative is reacted with an organometallic reagent such as Y-MgBr or Y-Li.
To give a compound of the present invention that is an amino alcohol (A = OH, Y
(Defined in the description of (I)).
Alkoxy molecules are free hydroxyl groups according to standard methods used by those skilled in the art.
It can be prepared by converting the derivative. The O-alkyl derivative is
Can be prepared by solvolysis of the sulfonyl ester intermediate
[Advanced Organic Chemistry, J. et al. March, J
ohn Wiley & sons, New York, 1985, 264-317].
. Chiral sulfonyles of ethanolamines (A = OH) of the above general formula (I)
If the ter derivative is solvolyzed, a chiral ether is obtained.
The oxime of the keto derivative V was obtained from Organic Functional Group.
p Preparation Vol. III [S. R. Sandler and W
.
Karo, Academic Press, London, 1989, 430-
481].
The keto derivative V is an amino derivative of the formula (I) (Y = H, A = -N (RTen, R11)
Is reductively aminated [Comprehenslive organlc transf]
operationss, R.A. C. Larock, VCH Publishers,
New York, 1989, 421-425] or Leukart reaction [M. L.
Moore, Org. Reactlons, 1949, 5, 7, 301]
It may be a precursor to be prepared. These amino derivatives have the formula (I)
It can be prepared from a hydroxy derivative (A = OH) by Mitsunobu reaction
[O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28]. standard
Removal of the hydroxy group by Q (eg, halide, mesylate)
A method of forming an amino derivative by leaving a group and substituting with an amino group is also commonly used.
It is a simple synthesis method.
The substitution reaction with azide can be performed using sodium azide. Azide
Derivatives can be reduced to primary amines [Comprehensive
organic transformations, R.A. C. Larock, V
HC Publishers, New York, 1989, 409-410].
The oximino derivative prepared by the above-mentioned method is platinum oxide or palladium /
Targets such as catalytic hydrogenation on carbon and chemical reduction with lithium aluminum hydride
The free amino derivative can be reduced by a standard reduction method.
Scheme A2
The method for synthesizing the amino compound IV, which is the starting material of Scheme A1, is described in Scheme A2.
Put on.
Although the target amino derivative VIII is a piperidine,
Acyclic amino derivatives can also be prepared. Substituent P of compounds of formulas VI and VIII
Protective Groups in Organic Syntheses
is [T. W. Greene and P.S. G. FIG. M. Wuts, John Wil
ey & Sons, New York, 1991].
Represents a group. This protecting group can be easily removed to give the piperidine compound of formula IV.
it can. The N-alkylation reaction is carried out using sodium hydride as a base at a temperature of 50 ° C or higher.
It is preferably carried out in dimethylformamide where the system is present. This reaction is based on the amount of catalyst
In the presence of tetrabutylammonium hydrogen sulfate or other suitable salt of
Using sodium or potassium hydroxide, toluene as a solvent and phase transfer
Therefore, it can also be performed. Formula B is another heteroaryl ring described in the specification.
However, this synthesis method can be applied.
Those in which Formula B is a heteroaryl ring may be purchased or purchased by known methods.
It may be prepared. Ring-substituted 6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine S, S-
Dioxide is available from F Ullmann and C Grobin in Chem. Ber
. Prepared using the unsubstituted sultam synthesis described in J. Am., 1910, 43, 2694.
can do.
Scheme A3 describes a synthetic route for the starting amino compound IV.
There are also things. N-alkylation of naphthosultam VII is described in J. Am. L. Mallero
n, M. T. Comte, C.I. Gueremi, J .; F. Peyronel, A
. Truchon, J .; C. Blanchard, A .; Double, O .; Pio
t, J. L. Zundel, C .; Huon, B .; Martin, P.M. Mouti
n, A. Viroulaud, D .; Allam and J.M. Betschart
[J. Med. Chem. , 1991, 34, 2477-2483].
Can be prepared by the following method. This synthesis method illustrates that Formula B is described herein.
It can be applied to other heteroaryl rings.
In general, Q 'is another electrophile compatible with Q and is an N-protected amino derivative.
Reacts with form XI to give XII. Amino precursor VIII and
And
Removal of the protecting group from XII gives the corresponding amine IV.
Scheme A3
Method B
Scheme B1 outlines the synthesis route for the compound of formula (I) (A = OH).
There are also things. Aminolysis of epoxy derivatives is generally performed in a solvent such as ethanol.
By a conventional method of heating the reactive compound at [N. S. Isaacs and
R. E. FIG. Parker, J .; , 1960, 3497-3504]. Aminolysis
The reaction can be carried out using a metal salt as a catalyst [M. Chini, P .; C
rotti and F.R. Macchia, Tetrahedron Lette
rs, 1990, 31, 32, 4661-4664].
Epoxy derivative XIII can be obtained by oxidation of alkenyl derivative, dehydrogenation of halohydrin
Various commonly used methods such as halogenation and synthesis from carboxaldehyde
Can be prepared according toScheme B1
When an optically active substance is used as the starting epoxy derivative XIII, the final
The amino alcohol (I) thus obtained also becomes an optically active substance.
The starting material used in the above step may be a racemic form or a desired optically active substance.
It is often possible to obtain a racemate or an optically active substance, respectively.
By performing the division according to a commonly used method, the desired optically active mirror can be obtained.
An image body can also be obtained.
The compounds of formula (I) which are basic in nature are pharmaceutically acceptable with various inorganic and organic acids.
A wide range of salts can be formed. These salts are methanol, ethanol
In a suitable organic solvent such as toluene, isopropanol, etc.
Easily prepared by treating with an equal amount of the selected mineral or organic acid.
Can be.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The invention is further illustrated by the examples described below. However, these
The present invention should not be construed as limited based on the examples.
(i) Column chromatography was performed using Merck Kieselgel (Art 9335).
It was performed using. Thin layer chromatography (TLC) was performed using Merck 0.2 mm silica gel.
Le 60F254This was performed using a plate (Art 1.05735).
(ii) The progress of the reaction was generally monitored by TLC. Reaction times are provided for illustration.
It's just
(iii) Melting points (mp) are uncorrected. (Dec) indicates decomposition.
(iv) Solvent ratios were expressed as volume: volume.
(v)1H-NMR: 200 MHz, δ (ppm)Example 1
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [
One,
8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethanol S, S-dioxy
Sid, fumarate
a) 2- (4-Iodobutyl) -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazolate
Le 1,1-dioxide
2- (4-chlorobutyl) -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1
-Dioxide (62.9 g, 212.8 mmol) [J. L. Malleron,
M. T. Comte, C.I. Gueremi, J .; F. Peyronel, A .; T
ruchon, J.M. C. Blanchard, A .; Double, O .; Piot,
J. L. Zundel, C .; Huon, B .; Martin, P.M. Moutin,
A. Viroulaud, D .; Allam and J.M. Betschart, J
. Med. Chem. , 1991, 34, 2477-2483.
Prepared with methyl iodide containing sodium iodide (64.5 g, 430 mmol).
Added in chill ketone (400 ml). The resulting heterogeneous mixture is heated for 4 hours
And refluxed. After cooling, the solution was filtered and concentrated under reduced pressure. Syrup obtained
The product was poured into water (500 ml) and extracted three times with ethyl acetate. Combine the organic layers and
It was dried over sodium citrate, and the solvent was distilled off.
/ Hexane (3: 7) and the title iodide 1 (a) as a yellow powder.
) Was obtained (67 g, 81%). Melting point: 82-84 ° C
b) 2- (4-N-methylaminobutyl) -2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazole 1,1-dioxide
N-methyltrifluoroacetamide (7.6 g, 60 mmol)
Sodium hydride (60% dispersion in oil) (2.
(0 g, 50 mmol) was added in small portions. This solution is added at room temperature under a nitrogen atmosphere.
Stirred for 0 minutes. Thereafter, di-iodide 1 (a) (19.4 g, 50 mmol)
A solution of methylformamide (50 ml) was slowly added dropwise over 20 minutes. Get
The resulting mixture was stirred for 2 hours and subsequently poured into water. Extract this with ethyl acetate
Standard workup gave a brown semi-solid. Flash this semi-solid
Purify by chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane (3: 7))
To give the corresponding trifluoroacetamide (9.3 g, 40%) as a white powder.
. Melting point: 83-85 ° C., TLC: Rf = 0.5 (ethyl acetate / methylene chloride (5:
95))
A solution of the obtained amide (9.3 g, 24 mmol) in methanol (210 ml).
Was dissolved in methanol / water (7: 3) (75 ml) in potassium carbonate solution (10%).
And the reaction mixture was stirred for 2 hours. The methanol is distilled off and the residue is
Extracted with chill. Standard work-up gave amine 1 (b) as a green oil (
5.3 g, 76%).
c) (R, S) -2- [4- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] me
[Tylamino] butyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dithio
Oxide
Amine 1 (b) (4.4 g, 15 mmol), 1- (bromoacetyl) adaman
Tan (4.11 g, 16 mmol) and anhydrous potassium carbonate (2.16 g, 15.6).
(mmol) in acetonitrile (60 ml) was heated under reflux for 3 hours. After cooling,
The mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. Dry the organic layer with sodium sulfate
After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed (silica gel,
Purification with ethyl acetate / methylene chloride (1: 1), Rf = 0.4) gave an orange oil.
Mino ketone 1 (c) (4.0 g, 57%) was obtained.
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H
-Naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethanol
S, S-dioxide, fumarate
Amino ketone 1 (c) (4.0 g, 8.6 mmol) in ethanol (100 ml)
) Add sodium borohydride (1.2 g, 30 mmol) to the solution for 4 hours
After stirring at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Add water, extract with methylene chloride,
The organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and dried.
Was. Removal of the solvent under reduced pressure gives the oily title amino alcohol 1 (d).
(3.4 g, 85%). TLC: Rf = 0.3 (methanol / methylene chloride (
5:95))
Amino alcohol 1 (d) (3.4 g, 7.3 mmol) was added to fumaric acid (1.1).
6 g, 10 mmol) in isopropanol to give the fumarate (3.1).
g, 73%). Melting point: 166-168 ° C MS: 468 (M+). Elemental content
(C31H40NTwoO7S), Calculated: C, 63.68; H, 6.90; N, 4.79.
.
Found: C, 63.48; H, 6.98; N, 4.74.Example 2
(R, S) -2-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-pipe
[Ridinyl] methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxy
Do, hydrochloride.
a) N-tert-butoxycarbonylisonipecotic acid
Isonipecotic acid (60 g, 464 mmol) and sodium hydroxide (37.
6 g, 940 mmol) water (86 ml) / tert-butanol (176 ml)
The solution was stirred and di-tert-butyl dicarbonate (101.1 g, 464 g) was added.
mmol) was added dropwise. After dropping, add tert-butanol (100 ml)
And the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dilute the solution with water (200 ml) and add
(150 ml) twice. While cooling the aqueous layer, potassium hydrogen sulfate (70
Acidified using g). It is then extracted with ethyl acetate and subjected to standard workup.
The N-Boc-protected isonipecotic acid 2 (a) (102.
3g, 96%). 144-146 ° C
b) N-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidine
2 (a) (13.74 g, 60 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (60 m
l) The solution was cooled to -15 ° C and N-methylmorpholine (6.66 ml, 60 m
mol), followed by isobutyl formate (8.16 ml, 60 mmol).
It was dropped. After stirring for 10 minutes, the precipitate was filtered and 1,2-dimethoxyethane (6
0 ml). Cool the filtrate in an ice / salt bath and add sodium borohydride to the filtrate.
(3.42 g, 90 mmol) in water (30 ml) was added. Mix 4
Stir for 5 minutes, dilute with water (800ml) and extract with ethyl acetate (400ml)
did. Wash the organic solution with 0.05N hydrochloric acid, water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution in that order.
did. This solution is dried, and the solvent is distilled off to give a colorless oily alcohol.
2 (b) (9.8 g, 75%) was obtained. When this oily substance was left at room temperature, crystals
It has become. Melting point: 74-76 ° C
c) N-tert-butoxycarbonyl-4- [2- (2H-naphtho [1,8-c
d] isothiazole) methyl] -piperidine S, S-dioxide
Alcohol 2 (b) (26.8 g, 125 mmol) and triethylamine (
1
9.1 ml, 137.5 mmol) in dry tetrahydrofuran (350 ml)
Was cooled on ice, and methanesulfonyl chloride (11.3 ml, 137.5 mmol) was added thereto.
It was dropped. After stirring for 20 minutes, water was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
The organic extracts were combined, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried, and
The solvent was distilled off under reduced pressure to give N-tert-butoxycarbonyl- as a white solid.
4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine (36.6 g) was obtained quantitatively.
. Melting point: 72-74 ° C
Sodium hydride (60% in oil) in dry dimethylformamide (60 ml)
Spray) (5.94 g, 148.5 mmol) suspension in 1,8-naphthosultam (2
(7.7 g, 135 mmol) in dimethylformamide (80 ml) was added.
Was. The reaction mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 20 minutes. Then, iodide
Thorium (6.00 g, 40 mmol) was added and methanesulfonyl was added.
Oxymethyl-N-Boc-piperidine (36.6 g, 125 mmol) in dimethyl
Formamide (80 ml) solution was added and the reaction continued at 80 ° C. for 4 hours. cold
After the reaction, the reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate and subjected to standard work-up.
A brown oil was obtained. This is subjected to column chromatography (silica gel, methyl chloride).
The title compound 2 (c) (43.5 g) was obtained in a yield of 80%. Melting point:
112-114 ° C. TLC: Rf = 0.3 (ethyl acetate / hexane (3: 7))
d) 4- [2- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole) methyl]
Piperidine S, S-dioxide
N-Boc derivative 2 (c) (36.0 g, 83.1 mmol) in ethyl acetate (40
0 ml) solution was treated with 4N hydrochloric acid / dioxane (83 ml) at room temperature overnight. Generate
The white precipitate (hydrochloride of 2 (d)) was filtered and washed carefully with ethyl acetate
. Quantitative, melting point> 280 ° C
The hydrochloride is treated with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
This gave the free piperidine 2 (d) as a green oil (quantitative).
The oil crystallized when refrigerated. Melting point: 188-190 ° C
e) (R, S) -2 [[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl]-
4-Piperidinyl] methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1
-Dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 1 (c), piperidine 2 (d) (11.2
g, 37 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (10.28 g, 4
0 mmol) to synthesize aminoketone 2 (e). Oily crude product left at room temperature
The resulting orange powder is crystallized by washing with ethanol and filtering
This gave the pure aminoketone 2 (e) (13.6 g, 75%). Melting point:
168-170 ° C. TLC: Rf = 0.4 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1)
)
Amino ketone 2 (e) (1.5 g, 3.1 mmol) in ethanol (50 ml)
To the solution was added 4N hydrochloric acid / dioxane (1.55 ml). Dry to the resulting solution
Diethyl ether was added and left to crystallize. The resulting solid is filtered and vacuum
Drying afforded the hydrochloride salt 2 (e) as a gray powder (1.1 g, 69%). Melting point: 261-
263 [deg.] C MS: 479 (M + l). Elemental analysis (C28H35ClNTwoOThreeS), calculation
Values: C, 65.29; H, 6.85; N, 5.44; Cl, 6.88. Observed: C,
64.69; H, 7.03; N, 5.41; Cl, 6.69.Example 3
(R, S) -2-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oximinoethyl] -4-pi
Peridinyl] methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-di
Oxide, hydrochloride.
Dissolve in a mixture of methanol (15 ml) and tetrahydrofuran (5 ml)
Aminoketone 2 (e) (1.46 g, 3 mmol) was added to sodium acetate (0.5
Hydroxylamine sulfate (0.540 g, 3.40 g, 6.6 mmol).
3 mmol) for 4 hours, and further reacted at room temperature for 48 hours to obtain one oxime
I got TLC: Rf = 0.6 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1))
The mixture was diluted with ethanol (30 ml) and filtered. The filtrate is 4M hydrochloric acid / dioxane
(2.5 ml), and the resulting solid is filtered and ethanol / diethyl ether
(90:10) to give the title hydrochloride 3 as a white crystalline solid (0.950 g, 57
%). Melting point: 196-198 ° C MS: 494 (M + 1). Elemental analysis (C28
H36ClNThreeOThreeS + 1.2HTwoO), Calculated: C, 60.95; H, 7.02; N,
7.62; Cl, 6.43. Found: C, 60.94; H, 7.20; N, 7.40;
Cl, 6.81Example 4
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxide
, Hydrochloride.
Following the procedure described in Example 1 (d), aminoketone 2 (e) (3.
0 g, 6.1 mmol) were reduced to give amino alcohol 4 (2.2 g,
74%). Melting point: 207-209 ° C. TLC: Rf = 0.5 (methanol /
Methylene chloride (5:95)1H-NMR (CDCI3 ', 200 MHz) δ (p
pm): 8.05 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.6
-7.4 (m, 2H); 6.74 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.2 (dd, 1
H); 3.15-2.8 (m, 4H); 2.4 (m, 3H); 2.15-1.2 (m, 20
H).
Following the procedure described in Example 2 (e), amino alcohol 4 (2.0 g,
4.15 mmol) to give the title hydrochloride. By recrystallizing from methanol,
This gave a white crystalline solid (1.2 g, 56%). 280 ° C (decomposition) MS: 31
5 (M-165). Elemental analysis (C28H37ClNTwoOThreeS), Calculated: C, 65.03;
H, 7.21; N, 5.42; Cl, 6.86. Found: C, 64.79; H, 7.
18; N, 5.38; Cl, 7.08Example 5
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-carbazolyl) methylpiperi
Zin-1-yl] ethanol, hydrochloride.
a) N-tert-butyloxycarbonyl-4- [9- (carbazoyl) meth
Chill] piperidine
Following the procedure described in Example 2 (c), carbazole (8.35 g,
50 mmol) and N-tert-butyloxycarbonyl-4- (methanesulfonate
Loxymethyl) piperidine (15.0 g. 50 mmol) to the title compound 5 (
a) was obtained. The reaction mixture was subjected to normal work-up to give a solid, ethyl acetate / hexane
To give 5 (a) (7.16 g, 39%). Melting point: 16
5-167 ° C TLC: Rf = 0.2 (diethyl ether / hexane (2: 8))
b) 4- [9- (carbazolyl) methyl] piperidine
Following the procedure described in Example 2 (d), 5 (a) tert-butyl
The oxycarbonyl protecting group was removed. The title compound 5 (b) in the form of a white syrup is
Spirit
Used in the next step without preparation.
c) 9-[[1-[(1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-piperidi
Nyl] methyl] carbazole
Following the procedure described in Example 1 (c), amine 5 (b) (3.6 g,
13.6 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (3.85 g, 15
mmol) with potassium carbonate in acetonitrile to give
Noketone 5 (c) (3.5 g, 59%) was obtained. Melting point: 170-172 ° C. TLC:
Rf = 0.6 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1))
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-carbazoyl) meth
Cylpiperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
According to the method described in Example 1 (d), using aminoketone 5 (c)
Thus, amino alcohol 5 (d) as a white solid was quantitatively obtained. Melting point: 197-199 ° C
. TLC: Rf = 0.3 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1)) Example 2 (e
)), The amino alcohol 5 (d) (2.7 g, 6.1).
mmol) to give the title hydrochloride. Isopropyl alcohol / diethyl ether
By recrystallization, a white powdered salt (1.7 g, 58%) was obtained. Melting point 26
8-270 ° C MS: 442 (M+). Elemental analysis (C30H39ClNTwoOS), calculation
Values: C, 75.21; H, 8.20; N, 5.85; Cl, 7.40. Observed: C,
75.26; H, 8.18; N, 5.99; Cl, 7.63Example 6
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [
1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethylamine S, S-
Dioxide, tartrate.
a) 2- [N-methyl-N-4-[(2- (1-adamantyl) -2-methanes
Ruphonyloxyethyl) amino] butyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothia
Sol 1,1-dioxide
Tetrahydrofura of amino alcohol 1 (d) (9.33 g, 20 mmol)
(200 ml) solution was cooled in an ice-water bath, and triethylamine (2.23) was added thereto.
g, 22 mmol), followed by methanesulfonyl chloride (1.8 ml, 22 m
mol) was added. After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction solution, and methylene chloride was added.
Extraction
did. The organic layers were combined and washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Dry
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the colorless viscous oily methanesulfonate 6 (a) was quantified.
I got it. TLC: Rf = 0.21 (ethyl acetate / hexane (3: 7))
b) (R, S) -1- (1-adamantyl) -1-azide-2- [N-methyl-N
-[4- (2H-Naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino
] Ethylamine S, S-dioxide
Methanesulfonate 6 (a) (5.18 g, 9.5 mmol) and sodium azide
Lithium (0.690 g, 10.6 mmol) in dry dimethylformamide (100
ml) The solution was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere overnight. Pour the reaction mixture into water,
Extract with ethyl acetate, combine the organic layers, wash with water, dry and evaporate the solvent under reduced pressure.
I left. Flash chromatography of the residue (silica gel, ethyl acetate / hexa)
(3: 7)) to give the title azide 6 (b) (4.02 g, 86%) as an oil.
Obtained. The oil was crystallized by refrigeration to give a white solid. Melting point: 24 ° C
. TLC: Rf = 0.5 (ethyl acetate / hexane (1: 1)) IR (KBr): 2
095 cm-1. MS: 494 (M + l). Elemental analysis (C27H35NFiveOTwoS), calculation
Values: C, 65.69; H, 7.15; N, 14.19. Found: C, 65.41; H
, 7.23; N, 13.95.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (2H
-Naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethylami
S, S-dioxide, tartrate
Azide 6 (b) (1.85 g, 3.7 mmol) was added to ethanol (100 ml) /
Dissolve in tetrahydrofuran (20 ml), add 10% Pd / C (2.2 g) and add 2%
Hydrogenated by shaking at room temperature at kPa for 3 hours. The resulting slurry
The mixture was filtered through celite, the solvent was distilled off, and free diamine 6 (c) as a pale yellow foam was obtained.
(1.15 g, 65%). TLC: Rf = 0.2 (methanol / methyl chloride)
(1: 9))
Diamine 6 (c) is treated with a solution of (R, S) tartaric acid (2.2 equivalents) in ethanol.
This afforded the title tartrate 6 (c) in 54% yield. Melting point: 215-21
7 ℃ Elemental analysis (C31H43NThreeO8S + HTwoO), Calculated: C, 58.56; H, 7.1
3; N, 6.61. Found: C, 58.37; H, 6.89; N, 6.61.Example 7
(R, S) -1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [N-methyl-N- [4- (2H-na
Ft [1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino] ethylamine S, S-
Dioxide, fumarate.
a) 1- (1-adamantyl) -N-methyl-N-trifluoroacetamide-
2- [N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-yl)
) Butyl] amino] ethylamine S, S-dioxide
Hydrogenation with N-methyltrifluoroacetamide (1.09 g, 8.4 mmol)
Sodium (60% suspension in oil) (0.280 g, 7 mmol) in dry dimethyl
The reaction was carried out in formamide (10 ml) for 20 minutes.
(A) (3.79 g, 6.9 mmol) of dry dimethylformamide (10 ml)
The solution was added and heated at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere overnight. After cooling, the reaction mixture
Was poured into water and extracted with ethyl acetate. Dry the organic layer and evaporate the solvent under reduced pressure.
Was. Chromatography of the residue (silica gel, ethyl acetate / hexane (1: 3))
To give the title compound 7 (a) as an oil (2.89 g, 74%). TLC
: Rf = 0.8 (ethyl acetate / hexane (1: 1))
b) (R, S) -1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [N-methyl-N-
[4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-yl) butyl] amino]
Ethylamine S, S-dioxide, fumarate
According to the method described in Example 1 (b), potassium carbonate (1.64 g,
7 (a) (2.89 g, 5.1) in water-methanol in the presence of 11.9 mmol).
6 mmol) of the trifluoroacetamide group was hydrolyzed. Under stirring at room temperature overnight
Afterwards, the reaction mixture is extracted with methylene chloride and worked up in the usual way to give
Amine 7 (b) (1.76 g, 71%) was obtained. TLC: Rf = 0.3 (methano
Methylene chloride (1: 9))
The title fumarate was prepared according to the usual method (Examples 1 (d) and 6 (c)).
Recrystallized from ethanol (42% yield). Melting point 168-170 ° C elemental analysis (C32
H43NThreeO6S), Calculated: C, 64.30; H, 7.25; N, 7.03. Measured value
: C, 64.03; H, 7.30; N, 7.08Example 8
(R, S) -2- (1-adamantyl) -N-methyl-N- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-yl) butyl] -2-pyrrolidin-1-ylethylamido
S, S-dioxide, fumarate.
Mesylate 6 (a) (2.72 g, 5 mmol), pyrrolidine (0.83 ml,
10 mmol), anhydrous potassium carbonate (1.14 g, 8.2 mmol) and sodium iodide
A mixture of thorium (0.225 g, 1.5 mmol) was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours.
The mixture was heated to reflux with stirring. After cooling, dilute the mixture with water and extract with methylene chloride
Following standard workup, free diamine 8 (1.9 g, 73%) as a yellow oil was obtained.
Obtained. TLC: Rf = 0.2 (methanol / methylene chloride (1: 9))
Fumarate 8 was added according to the usual method (Examples 1 (d) and 6 (c)).
Recrystallized from ethanol (44% yield). Melting point: 190-191 ° C Elemental analysis (CThree Five
H47NThreeO6S), Calculated: C, 65.91; H, 7.43; N, 6.59. Measured value
: C, 65.79; H, 7.48; N, 6.67Example 9
(R, S) -2- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] -N-
Methylamino] butyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
Oxide, tartrate.
In boiling methanol (70 ml), mesylate 6 (a) (2.72 g, 4.8 m
mol) of methanolysis for 5 hours. After distilling off the solvent, the residue was
Dissolved in water, and the resulting solution was treated with a 0.025 M aqueous sodium hydroxide solution, water and
Washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried and concentrated. The residue
Chromatography (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride / methanol (10:
10: 1)) to give oily methyl ether 9 (0.770 g, 33%).
TLC: Rf = 0.3 (methylene chloride / methanol (95: 5))
The tartrate salt was added to the ethanol according to standard procedures (Examples 1 (d) and 6 (c)).
Recrystallization from knol gave a white solid. Melting point: 124-126 ° C MS: 303 (
M-179). Elemental analysis (C32H44NTwoO9S + / HTwoO), Calculated: C, 60
.14; H, 6.99; N, 4.38. Found: C, 60.14; H, 7.18; N
, 4.59Example 10
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- [5H-phenane
Trizin-6-oxo-5-yl] butyl] amino] ethanol, hydrochloride.
a) 4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) butanoic acid
According to the method described in Example 2 (a), 4- (N-methylamino) butamate
Hydrochloride (23 g, 150 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate
(32.7 g, 150 mol) to an oily compound 10 (a) (31 g, 95%)
I got
b) N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxybutyl
Amine
According to the method described in Example 2 (b), the carboxylic acid 10 (a) (31
g, 142 mmol) was reduced via the mixed carboxylic acid / carbonic anhydride to give an oil.
Alcohol 10 (b) (19.5 g, 64%) was obtained.
c) N-methyl-N-[(5H-phenanthridin-6-oxo-5-yl) buty
Le] amine
According to the method described in Example 2 (c), alcohol 10 (b) was first
Converted to mesylate (98% yield). Dimethylphos in the presence of sodium hydride
The mesylate (5.6 g, 20 mmol) was converted to dihydro (5H) in lumamide.
N-tert-butyl was reacted with -phenanthridinone (4.3 g, 22 mmol).
Toxicarbonyl-N-methyl-N-[(5H-phenanthridine-6-oxo-5-i
(Butyl) amine (4.5 g, 59%). TLC: Rf = 0.35 (
Ethyl acetate / hexane (3: 7)
According to the method described in Example 2 (d), the N-Boc derivative (4.4
g, 11.4 mmol) to remove the N-tert-butoxycarbonyl protecting group.
The title amine 10 (c) was obtained as a colorless oil (2.8 g, 88%).
d) 5- [4- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] methylamino
] Butyl] -6 (5H) -phenanthridinone
Following the procedure described in Example 1 (c), amine 10 (c) (2.8 g)
, 10 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (2.83 g, 11 m
mol) to give the title ketone 10 (d) as a yellow oil (3.31 g, 73%
) Got. TLC: Rf = 0.5 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1))
e) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (5H
-Phenanthridine-6-oxo-5-yl) butyl] amino] ethanol, hydrochloric acid
salt
According to the method described in Example 1 (d), borohydride in ethanol
Reduction of ketone 10 (d) (3.2 g, 7.0 mmol) with sodium,
The oily free amino alcohol 10 (e) was obtained (3.0 g, 94%). TLC: R
f = 0.3 (methanol / methylene chloride (1: 9))
The title hydrochloride was prepared according to the method described in Example 2 (e). Ami
Ethanol (e) (2 g, 4.3 mmol) in ethanol / diethyl ether
By recrystallizing the salt 10 (e) (1.4 g, 6
3%). Melting point: 127-129 ° C MS: 293 (M-165). Elemental analysis (
C30H39ClNTwoOTwo+ HTwoO), Calculated: C, 70.22; H, 8.05; N, 5.
46; Cl, 6.91. Found: C, 70.48; H, 7.95; N, 5.59; C
1, 7.27Example 11
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (6H-dibenzo
[C, e] [1,2] thiazin-6-yl) butyl] amino] ethanol S, S-di
Oxide.
a) N-methyl-N- [4- [6- (6H-dibenzo [c, e] [1,2] thia
Gin)] butyl] amine S, S-dioxide
The amine 11 (a) was synthesized according to the reaction route described in Example 10 (c).
Done. 6H-dibenzo [c, e] -1,2-thiazine-5,5-dioxide (4.16
g, 18 mmol) with mesylate 10 (b) (5.06 g, 18 mmol).
By the alkylation, a viscous oily N-tert-butoxycarbonyl-N-meth
Tyl-N- [4- [6- (6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine)] butyl]
The amine S, S-dioxide (6.45 g, 77%) was obtained. TLC: Rf = 0.3
(Ethyl acetate / hexane (3: 7)) Next, an N-tert-butoxycarbonyl group was added.
The title amine 11 (a) is removed as a yellow oil by removing and working up under basicity.
(4.3 g, total yield 76%).
b) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (6H
-
Dibenzo [c, e] [1.2] thiazin-6-yl) butyl] amino] ethanol
S, S-dioxide
(1-adamantyl) ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol)
Amine 11 (a) (0.886 g, 2.8 mmol) in ethanol (15 ml)
Added to the warm solution. The mixture was refluxed for 48 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling,
The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to column chromatography (silica gel, methanol).
/ Methylene chloride (1:20)) to give the title amino alcohol 11 (
b) (1 g, 72%) was obtained. TLC: Rf = 0.25 (methanol / methylene chloride (
1:20)) Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS + 0.5 HTwoO), Calculated: C, 69.
09; H, 7.74; N, 5.55. Found: C, 68.79; H, 7.70; N,
5.50
(1-Adamantyl) ethylene oxide is available from Shiryaev AK et a
l. , Khim. Farm. Zh. , 1990, 24, 23-25
Prepared.Example 12
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] iso
Thiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S, S-dioxy
De, tartrate.
a) 1- (1-adamantyl) -1-methanesulfonyloxy-2- [4- (2
H-Naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl
] Ethane S, S-dioxide
Following the procedure described in Example 6 (a), methanesulfonyl chloride was
By reacting with alcohol 4, the title mesylate 12 (a) is obtained as a white solid.
Was obtained with a yield of 96%. Melting point: 175.5-176.5 ° C. TLC: Rf = 0.21 (
Ethyl acetate / hexane (3: 7)
b) 1- (1-adamantyl) -1-azido-2- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethane S, S-di
Oxide
According to the method described in Example 6 (b), mesylate 12 (a) was
Reaction of thorium with dimethylformamide gives a white solid
Compound 12 (b) was obtained in a yield of 45%. Melting point: 170.5-170.6 ° C. TLC: R
f = 0.7 (ethyl acetate / hexane (1: 1)) IR (KBr): 2096 cm-1
.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S,
S-dioxide, tartrate
Reduction of azide 12 (b) according to the method described in Example 6 (c)
The viscous oily diamino compound 12 (c) was obtained in a yield of 36%. TLC: Rf = 0.
2 (methanol / methylene chloride (1: 9))
Reconstitution from ethanol according to the usual method (Examples 1 (d) and 6 (c))
The title tartrate 12 as a white powder was obtained in 40% yield by crystallization. Melting point:
189-190 ° C
Elemental analysis (C32H43NThreeO8S + 1.2HTwoO), Calculated: C, 59.01; H, 7.0
3; N, 6.45. Found: C, 58.74; H, 6.66; N, 6.40.Example 13
(R, S) -1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S,
S-dioxide, maleate
a) 1- (1-adamantyl) -N-methyl-N-trifluoroacetamide-
2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperi
Zin-1-yl] ethylamine S, S-dioxide
According to the method described in Example 7 (a), N-methyltrifluoroacet
Toamide is reacted with mesylate 12 (a) to give oily compound 13 (a) in yield.
Obtained at 65%.
b) (R, S) -1- (1-adamantyl) -N-methyl-2- [4- (2H-na
Ft [1,8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethyl
Luamine S, S-dioxide, maleate
Following the procedure described in Example 7 (b) above,
Hydrolysis of the compound 13 (a) gave the title free diamine as a coagulated foam in a yield of 65%.
. TLC: Rf = 0.5 (methanol / methylene chloride (1: 9)) ethanol / di
The usual treatment with excess maleic acid in ethyl ether gives the diamine
N
13 (b) was converted as a white powder maleate in 50% yield. Melting point 191
-193 ℃ Elemental analysis (C33H43NThreeO6S + 0.5HTwoO), Calculated: C, 64.
08; H, 7.11; N, 6.80. Found: C, 64.08; H, 7.11; N,
6.90Example 14
(R, S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-pyrrolidin-1-ylethyl]
Piperidin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1
-Dioxide, fumarate
According to the method described in Example 8, mesylate 12 (a) was converted to pyrrolidine.
To give diamine 14 as a white solidified foam in a yield of 70%. TLC: Rf
= 0.3 (methanol / methylene chloride (1: 9))
According to a conventional method, a fumarate salt of a light brown powder was obtained in ethanol at a yield of 68.
%. Melting point 194-196 ° C Elemental analysis (C36H47NThreeO6S + 0.25HTwo
O), Calculated: C, 66.05; H, 7.26; N, 6.42. Found: C, 65.
92; H, 7.31; N, 6.49Example 15
(R, S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-morpholin-4-ylethyl]
Piperidin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1
-Dioxide, dihydrochloride
Following the procedure described in Example 8, the mesylate 12 (a) was
To give diamine 15 as a white solidified foam in a yield of 71%. TLC: Rf =
0.3 (methanol / methylene chloride (1: 9))
According to the method described in Example 2 (e), the dihydrochloride salt of a white hygroscopic solid was
Prepared in 61% yield. Melting point 182-184 ° C Elemental analysis (C32H45ClTwoNThreeOThree
S + HTwoO), Calculated: C, 59.99; H, 7.39; N, 6.56. Observed value: C
, 60.41; H, 7.74; N, 6.64.Example 16
(R, S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2- (4-methyl) piperazine-1
-Ylethyl] piperidin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothi
Azole 1,1-dioxide, hydrochloride
Under the conditions according to Example 8, mesylate 12 (a) and N-methylpiperazine were
The reaction was performed to obtain the title triamine 16 as a white solid in a yield of 86%. Melting point: 114.
9-115.5 ° C. TLC: Rf = 0.3 (methanol / methylene chloride (1: 9)
)
Following the procedure described in Example 2 (e), the hydrochloride salt of a white solid was obtained in a yield of 48.
%. Melting point 213.5-214.3 ° C Elemental analysis (C33H46NFourOTwoS + 2.8
HCl + 1.5HTwoO), Calculated: C, 57.19; H, 7.58; N, 8.09;
Cl, 14.35, found: C, 57.26; H, 7.73; N, 8.07; Cl.
, 14.23Example 17
(R, S) -1- (1-adamantyl) -N, N-diethyl-2- [4- (2H-naphtho [1,
8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethylamine S,
S-dioxide, fumarate
Under the conditions described in Example 8, mesylate 12 (a) was reacted with diethylamine.
In response, oily diamine 17 was obtained in 46% yield. TLC: Rf = 0.3 (me
Tanol / methylene chloride (1: 9)
The white solid fumarate was recrystallized from ethanol according to the usual method
(Yield 48%). Melting point 221.5-222.3 ° C elemental analysis (C36H49NThreeO6S + 1
/ 3HTwoO), Calculated: C, 65.75; H, 7.55; N, 6.39. Observed: C,
65.77; H, 7.66; N, 6.39Example 18
(R, S) -1- (1-adamantyl) -N-allyl-N-methyl-2- [4- (2H-naph
[1,8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethyl
Amine S, S-dioxide, fumarate
According to a typical procedure (Example 8), mesylate 12 and N-methylallyl
The amine was reacted to obtain a white solidified foamy diamino compound 18 in a yield of 20%.
TIC: Rf = 0.5 (ethyl acetate)
Treat diamine 18 with fumaric acid in ethanol according to the usual method
This afforded the title salt 18 as a white solid in 49% yield. Melting point 191.7-192
.8 ℃
Elemental analysis (C36H47NThreeO6S + HTwoO), Calculated: C, 64.74; H, 7.4
0; N, 6.29. Found: C, 64.61; H, 7.26; N, 6.14.Example 19
(+)-(S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] i
Sothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxy
Do
According to the method described in Example 11 (b), 4- [2- (2H-naphtho [
[1,8-cd] isothiazole-1,1-dioxide) methyl] piperidine 2 (d)
(0.151 g, 0.5 mmol) with (+)-S- (1-adamantyl) ethylene oxide
Reaction with sid (0.089 g, 0.5 mmol). However, the reaction time is 72 hours
That's it. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol
(20: 1)) to give pure amino alcohol 19 (0.155) as a coagulated foam.
g, 65%). 202.5-204.5 ° C [α]D 20= + 24.7 ° (c
1.3, CHClThree).1H-NMR (CDClThree): Amino alcohol 4 (racemic)
Same as
(+)-S- (1-adamantyl) ethylene oxide ([α]D 20= + 13.3 ° (c
1.6, CHClThree)) Is described in De Ninno M. P. et al. (J. Org.
Chem. , 1992, 57, 7115-7118). Was
However, an enantiomer of the catalyst described in the literature was used.Example 20
(-)-(R) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] i
Sothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxy
Do
According to the method described in Example 11 (b), (-)-R- (1-adamantic
) Ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol) and piperidine 2 (d) (
0.845 g, 2.8 mmol). However, the reaction time is 54 hours or more
And Purification is performed by column chromatography, and aminoalcohol
20 (0.710 g, 55%). Melting point: 204.5-205.5 ° C [α
]D 20= -29.3 ° (c1, CHClThree).1H-NMR (CDClThree): Aminoalco
Same as rule 4
(-)-R- (1-adamantyl) ethylene oxide ([α]D 20= 14.7 ° (c
1, CHClThree)) Is described in De Ninno M. P. et al. (J. Org. C
hem. , 1992, 57, 7115-7118).Example 21
(R, S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] piperidine
-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxy
Do, hydrochloride
Amino alcohol 4 (3.0 g, 2.7 mmol) in dry tetrahydrofuran (
Sodium hydride (60% dispersion in oil) at room temperature under nitrogen atmosphere
Liquid) (0.6 g, 14 mmol). The resulting mixture is stirred for 20 minutes
Then, add dimethyl sulfate (0.6 ml, 2.7 mmol) and stir overnight.
, Water (50 ml) to stop the reaction, extract with methylene chloride and combine the organic layers
The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed (silica gel,
Purification with methylene chloride / ethyl acetate (6: 4 then 1: 1) gave a white solid, methyl.
This gave the ether 21 (1.0 g, 30%). Melting point: 169-171 ° C. TLC:
Rf = 0.65 (methylene chloride / ethyl acetate (7: 3))1H-NMR (CDClThree):
8.06 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.53 (dd
, 1H); 7.45 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 3.68 (d, 2H); 3.4
8 (s, 3H); 3.04-2.95 (m, 2H); 2.73 (dd, 1H); 2.49-
2.33 (m, 2H); 2.10-1.34 (m, 22H). MS: 315 (M-179)
. Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS), Calculated: C, 70.41; H, 7.74; N,
5.66. Found: C, 70.17; H, 7.84; N, 5.60.
The hydrochloride salt of a white solid was prepared according to the method described in Example 2 (e).
. Melting point 198-205 ° C Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS + HCl + 0.5HTwoO)
, Calculated: C, 64.44; H, 7.41; N, 5.18; Cl, 6.57. Measured value
: C, 64.09; H, 7.35; N, 4.96; Cl, 6.38Example 22
(+)-(S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] piperi
Zin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-di
Oxide, hydrochloride
According to the method described in Example 21, (+)-S-amino alcohol 19
To
O-methylation afforded methyl ether 22 in 42% yield.1H-NMR (CD
ClThree): Same as methyl ether 21 (racemic)
According to the method described in Example 2 (e), a white hygroscopic foamy hydrochloride was prepared.
Made. Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS + HCl + 0.5HTwoO), Calculated: C, 6
4.44; H, 7.41; N, 5.18; Cl, 6.57. Found: C, 64.29;
H, 7.61; N, 5.11; Cl, 6.56.
[Α]D 20= + 13.2 ° (c1, CHClThree)Example 23
(-)-(R) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl] piperi
Zin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-di
Oxide, hydrochloride
According to the method described in Example 21, (-)-R-amino alcohol 20 was
O-methylation afforded methyl ether 23 in 55% yield.1H-NMR (CD
ClThree): Same as methyl ether 21 (Rayami body)
According to the method described in Example 2 (e), a white hygroscopic foamy hydrochloride was prepared.
Made. Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS + HCl + HTwoO), Calculated: C, 63.3
8; H, 7.47; N, 5.10; Cl, 6.47. Found: C, 63.60; H,
7.51, N, 5.13; Cl, 6.55. [Α]D 20= -17.3 ° (c1, CH
ClThree)Example 24
(R, S) -2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-ethoxyethyl] piperidine-
4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
, Fumarate
Mesylate 12 (a) (2.5 g, 4.5 mmol) in ethanol (50 ml)
The solution was heated at reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was diluted with methylene chloride,
0.025 M aqueous sodium hydroxide solution, water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution in this order.
Processed. The organic layer is dried and concentrated, and the residue is chromatographed (silica gel).
, Methylene chloride / methanol (95: 5)) to give a white solid (0.76 g).
I got This was recrystallized from ethyl acetate to give ethyl ether 24 (0.55 g, 3
1%). Melting point: 162.3-163.3 ° C. TLC: Rf = 0.2 (acetic acid
Chill / hexane (3: 7)1H-NMR (CDClThree): 8.06 (d, 1H);
97 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H)
1H); 6.74 (d, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.68 (d, 2H); 3.5 (m,
1H); 3.1 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.05-1.5 (m, 24H);
2 (t, 3H)
Recrystallized from ethanol to give a white solid in a yield of 64% according to the usual method.
Fumarate 24 was obtained. Melting point 206.7-207.4 ° C Elemental analysis (C34H44NTwoO7
S), Calculated: C, 65.36; H, 7.10; N, 4.48. Observed value: C, 65
.25; H, 6.99; N, 4.59Example 25
(-)-2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-ethoxyethyl] piperidine-4-
Ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
a) (-)-1- (1-adamantyl) -1-camphorsulfonyloxy-2- [
4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidine-
1-yl] ethane S, S-dioxide
Tetrahydrofuran in the presence of triethylamine (2.52 ml, 18 mmol)
(1S)-(+)-10-camphorsulfonyl chloride (4.
Racemic amino alcohol 4 (5.8 g, 12.0) using 54 g (18 mmol).
8 mmol) were sulfonated. Perform normal post-processing and then chromatograph
(Silica gel, ethyl acetate / hexane (2: 8))
Was separated. Camphorsulfonic acid ester (-)-25 (a) (1.18)
g, 14.2%) eluted first (Rf = 0.46) and crystallized to a white solid.
Was. Melting point: 201-203 ° C [α]D twenty four= -40 ° (c1, CHClThree)
b) (-)-2- [1- [2- (1-adamantyl) -2-ethoxyethyl] pipe
Lysin-4-ylmethyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxy
Sid
(-)-Camphorsulfonic acid ester 25 (a) (0.500 g, 0.72 mmol)
A solution of 1) in ethanol (50 ml) was heated to reflux for 3 hours. The solvent is distilled off and the residue
The residue is diluted with methylene chloride, and a 0.025 M aqueous solution of sodium hydroxide, water, saturated carbon
It was sequentially treated with an aqueous solution of sodium hydrogen oxy. Dry the organic layer and concentrate under reduced pressure
.
The obtained solid is subjected to silica gel chromatography (eluent: methylene chloride / methanoic acid).
(95: 5)) to give 200 mg (54.5%) of a white solid.
Melting point: 159.3-161 ° C. TLC: Rf = 0.2 (ethyl acetate / hexane (3:
7))1H-NMR (CDCIThree) Was the same as Example 24.
[Α]D twenty four= -27 ° (c1, CHClThree)Example 26
(R, S) -1- (1-adamantyl) -1-methyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-
cd] isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S
-Dioxide, hydrochloride
Amino ketone 2 (e) (4.0 g, 8.4) in tetrahydrofuran (80 ml)
mmol) suspension was stirred and methyllithium (1.4 M in ether, 6.
0 ml, 8.4 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C. Suspension slowly peach
It turned into a color solution. Further, methyl lithium (1.4 M ether solution, 2.0 ml,
(2.8 mmol) was added and the resulting red solution was stirred for 3 hours. Meanwhile, the reaction solution
Red color has disappeared. Water (20 ml), then ethyl acetate (100 ml) and bra
The reaction was quenched with in (30 ml), the layers were separated, and the aqueous layer was methylene chloride (50 ml)
Extracted. The organic layer is dried and concentrated, and the residue is subjected to column chromatography (silica gel).
Kagel, hexane / ethyl acetate (6: 4), then methylene chloride / ethyl acetate (1:
1)) to give a white solid amino alcohol 26 (0.5 g, 12%).
. Melting point: 78-81 ° C. TLC: Rf = 0.66 (hexane / ethyl acetate (6: 4
)) MS: 315 (M-179). Elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS), Calculated: C,
70.41; H, 7.74; N, 5.66. Found: C, 70.14; H, 7.75;
N, 5.66
The hydrochloride salt as a white solid was prepared according to the method described in Example 2 (e). Fusion
Point 271.2-272 ° C elemental analysis (C29H38NTwoOThreeS + HCl + 1.1HTwoO),
Calculated: C, 63.22; H, 7.54; N, 5.08; Cl, 6.43. Actual value:
C, 63.26; H, 7.48; N, 5.01; Cl, 6.25.Example 27
(R, S) -1-cyclohexyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd] isothia
Zol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxide,
hydrochloric acid
salt
a) 1-Cyclohexyl-2-chloroethane-1-one
Hudricky M. J. Org. Chem., 1980, 45, 5377-
Diazald (Aldrich) (10.0 g, 46.
7 mmol), add cyclohexane chloride to an ether solution of diazomethane.
A solution of carbonyl (2.0 ml, 15 mmol) in diethyl ether (6 ml) was prepared.
The solution was slowly dropped at room temperature over 30 minutes. Let react for 1 hour and mix at 0 ° C.
Hydrogen chloride was bubbled through the mixture for 20 minutes. Water (50 ml) was added and the layers were separated.
Wash the ether layer with saturated aqueous sodium carbonate solution, dry the organic layer and
The solvent was distilled off. The remaining liquid is treated with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and stirred for 2 hours.
Stirred. The mixture is extracted with ether, the combined extracts are dried and the solvent is removed under reduced pressure.
Chloromethyl ketone 27 (a)
(1. Ig, 46%) was obtained.
b) 2-[(1- (2-cyclohexyl-2-oxoethyl) -4-piperidinyl
) Methyl] -2H-naphtho [1,8-cd] isothiazole 1,1-dioxide
Chloromethyl ketone 27 (a) in acetonitrile (30 ml) (1.4 g,
8.3 mmol), hydrochloride 2 (d) (2.5 g, 7.3 mmol), anhydrous potassium carbonate
(1.2 g, 8.3 mmol) and sodium iodide (1.4 g, 8.3 mmol).
The mixture of 1) was stirred vigorously under reflux for 3 hours. After cooling, add water (60 ml)
Was added and the resulting mixture was stirred for 20 minutes. Twice with methylene chloride (100 ml)
After extraction, the organic layers were combined and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to remove crude aminoketone 27.
(B) (3.0 g, 100%) was obtained. This amino ketone is used in the next step
Was pure enough.
c) (R, S) -1-cyclohexyl-2- [4- (2H-naphtho [1,8-cd]
Isothiazol-2-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S-dioxy
Cid, hydrochloride
Following the procedure described in Example 1 (d), the aminoketone 27 (b) (3
2.0 g, 7 mmol) and further reduced by column chromatography (silica gel,
Purification with methylene chloride / ethyl acetate (7: 3 then 1: 1) gave a white solid aminoamine.
This gave the alcohol 27 (c) (1.9 g, 63%). Melting point: 148-150 ° C.
TLC: Rf = 0.12 (methylene chloride / ethyl acetate (98: 2)) MS: 42
9 (M + 1). Elemental analysis (Ctwenty fourH32NTwoOThreeS), Calculated: C, 67.26; H, 7.
53; N, 6.54. Found: C, 67.11; H, 7.57; N, 6.40.
The hydrochloride was converted to a white solid according to the usual method described in Example 2 (e).
I got it. Melting point 262.7-264 ° C elemental analysis (Ctwenty fourH32NTwoOThreeS + 1.75HC
l), Calculated: C, 58.54; H, 6.91; N, 5.69; Cl, 12.60.
Found: C, 58.38; H, 6.89; N, 5.64; Cl, 12.69.Example 28
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2-chlorophenothiazine-10-
Ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
a) N-tert-butoxycarbonyl-4- [10- (2-chlorophenothia
Jill) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 2-chlorophenothiazine (
5 g, 21.4 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanes
Compound 2 from rufonyloxymethyl) piperidine (15.0 g, 50 mmol)
8 (a) was prepared. However, the reaction was carried out in boiling p-xylene for 40 hours or more.
No sodium iodide was added. The reaction mixture is subjected to the usual post-extraction treatments to
The crude product obtained was chromatographed (silica gel, ethyl acetate / hexane (1: 9).
)) To give 28 (a) as pale yellow foam (3.5 g, 38%).
b) 4- [10- (2-chlorophenothiazyl) methyl] piperidine hydrochloride
According to the method described in Example 2 (d), the N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed in the presence of hydrochloric acid. Title piperidine as a white solid
The hydrochloride salt 28 (b) was obtained with a yield of 96%. Melting point: 248-250 ° C
c) 10-[(1- (2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl) -4-pi
Peridinyl) methyl] -2-chlorophenothiazine
The hydrochloride salt 28 (b) (3.19) was prepared according to the method described in Example 1 (c).
g, 8.69 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (2.38 g,
9.25 mmol) with anhydrous potassium carbonate (1.25 g, 9.04 mmol).
The reaction was carried out in the boiling acetonitrile present (35 ml). Cream solid
Mino ketone 27 (c) (3.4 g, 77%) was obtained. 178-181 ° C
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (2-chlorophenothia)
Zin-10-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
The aminoketone 28 (c) was recovered according to the method described in Example 1 (d).
I did. Column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (5:
95 then 10:90)) to give a 90% yield of aminoalcohol as a white solid.
28 (d) was obtained. Melting point: 215-217 ° C. TLC: Rf = 0.5 (acetic acid
Chill / hexane 1: 1)) MS: 343 (M-165). Elemental analysis (C30H37C
1NTwoOS), calc: C, 70.77; H, 7.32; N, 5.50. Observed value: C
, 71.07; H, 7.54; N, 5.45.
The title hydrochloride as a white solid was prepared according to the usual method described in Example 2 (e).
Obtained. Melting point 256-258 ℃ elemental analysis (C30H37ClNTwoOS + HCl), calculation
Values: C, 66.04; H, 7.02; N, 5.13; Cl, 13.00. Observed value: C
H, 6.97; N, 5.10; Cl, 13.02.Example 29
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenothiazin-10-ylmethyl)
) Piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(10-phenothiazyl) meth
Chill] piperidine
Following the method described in Example 2 (c), phenothiazine (4.4 g,
22 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyl
Compound 29 (a) was obtained from (xmethyl) piperidine (6.0 g, 20 mmol).
Was. Column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane (15:85
), Rf = 0.3) to give a brown solid 29 (a) (8 g, 97%).
. Melting point: 104-106 ° C
b) 4-[(10-phenothiazyl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), the N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to yield 29 (b) hydrochloride as a white solid.
Obtained at 87%. Melting point: 137-139 ° C
Work-up under basic conditions afforded the title free amine 29 (b) as a white solid in 95% yield.
I got it. 83-85 ° C
c) 10-[[1- (2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl) -4-pipe
Ridinyl) methyl] phenothiazine
Following the procedure described in Example 1 (c), amine 29 (b) (4.7 g)
, 15 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (4.8 g, 18 mm
ol) was converted to cream aminoketone 29 (c) (5.9 g, 83%).
. Melting point: 177-179 ° C. TLC: Rf = 0.5 (ethyl acetate / methylene chloride (1
: 1))
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenothiazine-10
-Ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
The aminoketone 29 (c) was reduced according to the method described in Example 1 (d).
I did. The crude product was recrystallized from chloroform / diethyl ether to give a white solid.
Of pure amino alcohol 29 (d) in 73% yield. Melting point: 254-256
° C. TLC: Rf = 0.2 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 1))
e) Recrystallization from ethanol / diethyl ether according to the method described in e)
Thus, hydrochloride salt 29 (d) as a white solid was obtained in a yield of 50%. Melting point: 266-268 ° C
MS: 474 (M+). Elemental analysis (C30H39ClNTwoOS), Calculated: C, 70.4
9; H, 7.69; N, 5.48; Cl, 6.94. Found: C, 70.39; H,
7.70; N, 5.57; Cl, 6.82Example 30
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenoxazin-10-ylmethyi)
Ru) piperidin-1-yl] ethanol, fumarate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(10-phenoxyazyl)
Methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), phenoxazine (2.91 g, 1
5.9 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyl
Compound 30 (a) was obtained from (xymethyl) piperidine (4.16 g, 14 mmol).
Was. Column chromatography of the crude product (silica gel, ethyl acetate / hexane)
(15:85), Rf = 0.3) to give 30 (a) (3.0 g, 5) as a gray solid.
4%). Melting point: 156-158 ° C
b) 4-[(10-phenoxyazyl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), 30 (a) to N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid, yielding 30 (b) hydrochloride as a white solid in yield.
Obtained at 77%. Melting point: 252-254 ° C
The free amine 30 (b) as a white solid was quantitatively obtained according to the usual method. Fusion
131-133 ° C
c) 10-[[1- (2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl) -4-pipe
Ridinyl) methyl] phenoxazine
Following the procedure described in Example 1 (c), amine 30 (b) (1.6 g)
, 5.5 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (1.6 g, 6.05).
mmol) to aminoketone 30 (c) (2 g, 88%),
Isolated. Melting point: 166-168 ° C. TLC: Rf = 0.6 (ethyl acetate / methyl chloride
(1: 1)
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (phenoxazine-10
-Ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, fumarate
The aminoketone 30 (c) was recovered according to the method described in Example 1 (d).
I did. Chromatography of the crude product (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride)
(3: 7)) to obtain a solid amino alcohol 30 (d) in a yield of 87%. Fusion
Point: 180-182 ° C. TLC: Rf = 0.3 (ethyl acetate / methylene chloride (3:
7))
Recrystallization from ethanol according to the usual method (Example 1 (d))
Yielded the fumarate salt in 37% yield as a yellow powder. Melting point: 134.5-13
5.5 ° C MS: 459 (M + 1). Elemental analysis (C34H42NTwoO6), Calculated: C,
71.06; H, 7.37; N, 4.87. Found: C, 71.38; H, 7.87;
N, 4.96
Fumarate 30 (d) contains about 5% ethanol (1(By H-NMR)
. The fumarate slowly decomposed upon exposure to light.Example 31
(R, S) -1 (1-adamantyl) -2- [4- (5H-dibenzo [b, f] azepine
-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, fumarate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4- [5- (5H-dibenzo [b, f
]
Azepinylmethyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 5H-dibenzo [b, f] aze
Pin (4.25 g, 22 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (
From methanesulfonyloxymethyl) piperidine (6.54 g, 22 mmol)
Compound 31 (a) was obtained. Chromatography of the crude product (silica gel, chloride
Purification with methylene / hexane (7: 3)) gave a viscous oil 31 (a) (3.9 g, 4
5%).
b) 4- [5- (5H-dibenzo [b, f] azepinyl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), the N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to define a gummy solid, 31 (b) hydrochloride.
Obtained quantitatively. The usual basic work-up is carried out to give the free amine 31 (b) as a yellow oil.
Was obtained with a yield of 79%.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-dibenzo [b,
f] azepin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, fumarate
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl) ethyl
Renoxide (0.865 g, 4.8 mmol) was added to piperidine 31 (b) (1.4
g, 4.8 mmol). However, the reaction time was 5 hours or more. Mosquito
By column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (9: 1))
Purification gave amino alcohol 31 (c) (0.630 g, 28%) as yellow crystals.
Was. Melting point: 216-218 ° C. TLC: Rf = 0.5 (methylene chloride / methanol
(9: 1)). According to the usual method (Example 1 (d)),
By crystallization, fumarate 31 (c) was obtained in a yield of 66%. Melting point: 225-2
27 ° C MS: 468 (M+). Elemental analysis (C36H44NTwoOFive), Calculated: C, 73.94;
H, 7.58; N, 4.79. Found: C, 73.66; H, 7.65; N, 5.0
5Example 32
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro-5H-dibe
Benzo [b, f] azepin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol,
Malate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4- [5- (10,11-dihydro-5)
H-dibenzo [b, f] azepinyl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 10,11-dihydro-5H-di
Benzo [b, f] azepine (4.43 g, 22 mmol) and N-tert-butoki
Cicarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine (6 g, 20 m
mol) yielded compound 32 (a). The crude product is chromatographed (silica
Purified by Kagel, methylene chloride / hexane (8: 2), Rf = 0.3), and purified with 32 (a
) (6.6 g, 76%).
b) 4- [5- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepinyl
) Methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), the N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to yield 32 (b) hydrochloride as a gummy solid.
Obtained at a rate of 79%. The work-up is carried out under basic conditions to give the title free amine 32 (
b) was obtained with a yield of 78%.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro-
5H-dibenzo [b, f] azepin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethano
, Fumarate
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl) ethyl
Renoxide (0.980 g, 5 mmol) was added to piperidine 32 (b) (1.46 g).
, 5 mmol). However, the reaction time was 7 hours or more. Karamuk
Purify by chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (9: 1))
Thus, amino alcohol 32 (c) (1.2 g, 51%) was obtained as a white solid. Melting point: 1
72-175 ° C. TLC: Rf = 0.55 (methylene chloride / methanol (9: 1)
)
Recrystallization from ethanol according to a typical method (Example 1 (d))
As a result, a white solid fumarate 32 (c) was obtained in a yield of 61%. Melting point: 192-
194 ° C MS: 471 (M + 1). Elemental analysis (C36H46NTwoOFive+ HTwoO), calculated value
: C, 71.50; H, 8.00; N, 4.63. Found: C, 71.70; H, 7
.91; N, 4.95Example 33
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-phenanthridine-6-oxo
So-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
a) N-tert-butoxycarbonyl-4- [5H-phenanthridine-6-
Oxo-5-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 6- (5H) -phenanthridine
Nonone (4.3 g, 22 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (meth)
Tansulfonyloxymethyl) piperidine (6.0 g, 20 mM) from the compound
33 (a) was obtained. Chromatography of the crude product (silica gel, ethyl acetate / hexane)
Purification with xane (3: 7), Rf = 0.25) gave 33 (a) as a white solid (4.5 g,
57%). Melting point: 76-79 ° C
b) 4- [5H-phenanthridin-6-oxo-5-yl] methyl] piperidi
N
According to the method described in Example 2 (d), 33- (a) to N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to yield 33 (b) hydrochloride as a white solid.
Obtained at 93%. Melting point> 250 ° C (decomposition)
The work-up was carried out under basic conditions to give the free amine 33 (b) as a white solid in 89% yield.
Obtained.
c) 5-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-piperi
Dinyl] methyl] -6- (5H) -phenanthridinone
Following the procedure described in Example 1 (c), the amine 33 (b) hydrochloride (3
1.7 g, 11.3 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (3.4 g, 1
3 mmol) with acetonitrile containing potassium carbonate (1.7 g, 12 mmol)
(60 ml). Column chromatography (silica gel, hexa
(Ethyl acetate / triethylamine (12: 8: 1)).
Mino ketone 33 (c) (3.1 g, 59%) was obtained. Melting point: 98-100 ℃
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-phenanthridine)
6-oxo-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
The aminoketone 33 (c) was recovered according to the method described in Example 1 (d).
I did. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate / meth
(50: 50: 1)) and purified to give amino alcohol 3 as a white solid.
3 (d) was obtained with a yield of 64%. Melting point: 202-203 ° C. TLC: Rf = 0.2 (vinegar
Ethyl acid / methylene chloride (1: 1)) MS: 305 (M-165).1H-NMR (C
DCIThree): 8.54 (dd, 1H); 8.31-8.26 (m, 2H); 7.78-7.76
(m, 1H); 7.73-7.57 (m, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.31 (t, 1
H); 4.34 (bd, 2H); 3.15 (dd, 1H); 3.02 (d, 1H); 2.7
6 (d, 1H); 2.38-2.19 (m, 3H); 2.04-1.5 (m, 21H). element
Analysis (C31H38NTwoOTwo), Calculated: C, 79.11; H, 8.14; N, 5.95.
. Found: C, 79.28; H, 8.28; N, 5.77.
Following the procedure described in Example 2 (e), the title hydrochloride as a white solid was 50%
In a yield of Melting point: 193.5-194.5 ° C Elemental analysis (C31H38NTwoOTwo+ (H
Cl)1.75), Calcd: C, 69.67; H, 7.50: N, 5.24; Cl, 11.
61. Found: C, 69.67; H, 7.57; N, 5.23; Cl, 11.56.1
H-NMR (CDClThree7.): 10.55 (bs, 1H); 8.45 (dd, 1H);
25 (m, 2H); 7.75 (t, 1H); 7.60-7.40 (m, 3H);
7.30 (t, 1H); 5.65 (bs, 2H); 4.35 (bs, 2H); 3
. 75-3.69 (m, 3H); 3.20-3.00 (m, 2H); 3.00-
2.60 (m, 2H); 2.35 (bs, 3H); 1.95 (bs, 4H); 1
. 75-1.40 (m, 12H)Example 34
(+)-(S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-phenanthridine-6-
Oxo-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (+)-S- (1-adamantic
E) ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol) with piperidine 33 (b)
(0.818 g, 2.8 mmol). However, the reaction time is 72 hours or more.
It was above. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol
(20: 1)) to give a foamed amino alcohol 34 (0.980 g, 75%
) Got. [Α]D 20= + 28.8 ° (c1.1, CHCIThree). TLC: Rf
= 0.2 (methylene chloride / methanol (20: 1))
1H-NMR (CHCIThree): Same as racemic amino alcohol 33 (d)
According to the usual method described in Example 2 (e), the hydrochloride salt 34 in the form of a white powder is obtained.
Was obtained in a yield of 90%. Melting point: 195-197 ° C. [Α]D 20+ 14.2 ° (c1, C
HCIThree).1H-NMR (CDCIThree): Same as hydrochloride 33 (d)
Elemental analysis (C31H38NTwoOTwo+ HCl + HTwoO), Calculated: C, 70.90; H, 7
.87; N, 5.33; Cl, 6.75. Found: C, 70.59; H, 7.82;
N, 5.26; Cl, 6.81Example 35
(-)-(R) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5H-phenanthridine-6-
Oxo-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (-)-R- (1-adamantic
) Ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol) was added to piperidine 33 (b
) (0.818 g, 2.8 mmol). However, the reaction time is 35 hours
It was above. The crude product is subjected to column chromatography (silica gel, methyl chloride).
/ Methanol (20: 1)) to give amino alcohol 35 (0.1%) as a white powder.
980 g, 74%). Melting point: 101-103 ° C. [Α]D 20= -30.5 ° (
c1, CHCIThree). TLC: Rf = 0.2 (methylene chloride / methanol (2
0: 1))1H-NMR (CDCIThree): Same as amino alcohol 33 (d)
According to the usual method described in Example 2 (e), the hydrochloride salt 35 in the form of a white powder is obtained.
Was obtained in a yield of 90%. Melting point: 269-271 ° C. [Α]D 20= -18.5 ° (c1
, CHCIThree).1H-NMR (CDClThree): Same as hydrochloride 33 (d)
Elemental analysis (C31H38NTwoOTwo+ HCl + 1.3HTwoO), Calculated: C, 70.20;
H, 7.79; N, 5.28; Cl, 6.70. Found: C, 70.20; H, 7.
66; N, 5.19; Cl, 6.69.Example 36
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [
b, f] [1,4] oxazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-
Yl] ethanol, hemitartrate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(10,11-dihydrodiben
Zo [b, f] [1,4] oxazepin-11-oxo-10-yl) methyl] piperidi
N
According to the method described in Example 2 (c), 10,11-dihydrodibenzo
[B, f] [1,4] oxazepin-11-one (4.3 g, 22 mmol) and N-
tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidi
Compound 36 (a) was obtained from the compound (6.0 g, 20 mmol). Crude the crude product
Purification by chromatography (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (1: 9))
36 (a) (6 g, 74%) was obtained as an orange oil. TLC: Rf = 0.3 (acetic acid
Chill / methylene chloride (1.9)
b) 4-[(10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepi
11-11-oxo-10-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), 36- (a) to N-tert-
The butoxycarbonyl protecting group is removed with hydrochloric acid, and the piperidine 36 (b) salt as a white solid
The acid salt was obtained in a yield of 53%. Mp> 250 ° C. Perform post-treatment under basic conditions to
The free amine 36 (b) was obtained in 90% yield.
c) 10-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-pipe
[Lidinyl] methyl] -10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxase
Pin-11-on
Following the procedure described in Example 1 (c), piperidine 36 (b) (2.
7 g, 8.8 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (2.83 g, 1
1 mmol) to give aminoketone 36 (c) (3 g, 70%).
Purification by chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate (1: 1))
The product was obtained as a colored oil. TLC: Rf = 0.2 (hexane / ethyl acetate (1: 1
))
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro
Dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine-11-oxo-10-ylmethyl) pipe
Lysin-1-yl] ethanol, hemitartrate
According to the method described in Example 1 (d), aminoketone 36 (c) (3
g, 6 mmol). Column chromatography (silica gel, chloride
Purification with Tylene / methanol (95: 5)) gave a foamed amino alcohol (1.7).
g, 58%). TLC: Rf = 0.5 (methylene chloride / methanol (9: 1)
)).
Recrystallized from ethanol to form a white solid hemitartrate according to the usual method
36 (d) was obtained with a yield of 69%. Melting point: 221.1-223.4 ° C
MS: 321 (M-165). Elemental analysis (C33H41NTwoO6+ 1.25HTwoO: C, 6
7.78; H, 7.45; N, 4.81. Found: C, 67.70; H, 7.29;
N, 4.81Example 37
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [
b, e] [1,4] diazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-i
Le] ethanol, hydrochloride
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(10,11-dihydrodiben
Zo [b, f] [1,4] diazepin-11-oxo-10-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 10,11-dihydrodibenzo
[B, e] [1,4] diazepin-11-one (4.6 g, 22 mmol) and Nt
tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine (6
0.0g, 20 mmol) to give compound 37 (a). Chromatograph the crude product
(Silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (1: 9)).
7 (a) (3.2 g, 39%) was obtained. TLC: Rf = 0.4 (diethyl ether)
Ter / methylene chloride (2: 8)
Starting material 10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] diazepine-
11-one is described in Monro AM et al., J. Med. Chem. 1963, 2
Prepared according to the method described in 55-261.
b) 4-[(10,11-dihydrodibenzo [b, e] [1,4] diazepine-
11-oxo-10-yl) methyl] piperidine
Following the procedure described in Example 2 (d), compound 37 (a)
The t-butyloxycarbonyl protecting group is removed using hydrochloric acid to give the powdered piperidine.
37 (b) hydrochloride was obtained quantitatively. Melting point> 250 ° C. According to the usual method
Foamed free amine 37 (b) was obtained quantitatively.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro
Dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperi
Gin-1-yl] ethanol, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl) ethyl
Les
Oxide (0.500 g, 2.8 mmol) and piperidine 37 (b) (0.86 g)
0 g, 5 mmol). However, the reaction time was 48 hours or more. Kara
Chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (20: 1))
And purified to give aminoalcohol 37 (c) as a white foam (1.04 g, 77%)
I got TLC: Rf = 0.44 (methylene chloride / methanol = (9: 1))
According to the method described in Example 2 (e), the hydrochloride salt 37 (c) as a white solid.
Was obtained in a 69% yield. Melting point: 196-198 ° C MS: 320 (M-165). Former
Elementary analysis (C31H39NThreeOTwo+ HCl + 0.5HTwoO), Calculated: C, 70.06; H, 7
.72; N, 7.90; Cl, 6.68. Found: C, 70.07; H, 7.94;
N, 7.76; Cl, 6.77Example 38
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydrodibenzo [b
, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperidin-1-i
Le] ethanol, fumarate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(10,11-dihydrodiben
Zo [b, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-10-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 10,11-dihydrodibenzo
[B, f] [1,4] thiazepin-11-one (2.27 g, 10 mmol) and N-
tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidi
The compound (2.93 g, 10 mmol) was reacted to obtain a compound 38 (a). Crude
The product is subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane (3: 7)
, Rf = 0.25) to give 38 (a) (2.92 g, 69%) as a white solid.
Obtained.
Starting material 10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-
11-On is described in JAQUES et al, Helv. Chim. Acta 1959,
Prepared according to the method described in 1265.
b) 4-[(10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-
11-oxo-10-yl) methyl] piperidine
Following the procedure described in Example 2 (d), compound 38 (a)
The t-butyloxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to give a
Gin 38 (b) hydrochloride was obtained with a yield of 84%. Melting point: 248.2-250.2 ° C.
The usual post-treatment is carried out under basic conditions to quantitatively obtain oily free amine 38 (b).
Was.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (10,11-dihydro
Dibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-10-ylmethyl) piperi
Zin-1-yl] ethanol, fumarate
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl) ethyl
Renoxide (0.470 g, 2.6 mmol) and piperidine 38 (b) (0.8
(60 g, 2.6 mmol). However, the reaction time should be 72 hours or more.
Was. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (9:
1)), and purified as a white solid amino alcohol 38 (c) (0.800 g, 6
1%). Melting point: 217-220 ° C. TLC: Rf = 0.2 (methylene chloride /
Methanol = (20: 1)
Recrystallization from ethanol according to the usual method gives a white solid.
The fumarate salt 38 (c) was obtained with a yield of 72%. Melting point: 207-209 ° C MS: 3
37 (M-165). Elemental analysis (C35H42NTwoO6S), Calculated: C, 67.94;
H, 6.84; N, 4.53. Found: C, 67.73; H, 6.85; N, 4.4.
3Example 39
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-tetrahydro
Dibenzo [b, f] azocin-6-oxo-5-ylmethyl) piperidin-1-yl]
Ethanol, maleate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(5,6,11,12-tetrahi
Dorodibenzo [b, f] azocin-6-oxo-5-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 5,6,11,12-tetrahydride
Lozibenzo [b, f] azocin-6-one (5 g, 22 mmol) and N-tert-
Butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine (6.0
g, 20 mmol) to give compound 39 (a). Chromatography of crude product
Purification by chromatography (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (1: 9))
Color solid
39 (a) (7.8 g, 90%). Melting point: 122-124 ° C TLC:
Rf = 0.7 (ethyl acetate / methylene chloride (1: 9)
b) 4-[(5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [b, f] azocin-
6-oxo-5-yl) methyl] piperidine
According to the method described in Example 2 (d), compound 39 (a) was converted to Nt
The ert-butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to give a white powdered solid, pi.
Peridine 39 (b) hydrochloride was obtained. Melting point: 154-156 ° C.
The usual work-up under basic conditions gave the free amine 39 (b) as a white solid (4 g,
67%). Melting point: 114-116 ° C
c) [5-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-pipe]
Ridinyl] methyl] -5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [b, f] azosi
N-6-ON
According to the method described in Example 1 (c), piperidine 39 (b) (3.
9 g, 11.7 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (3.6 g, 1
4 mmol) to give aminoketone 39 (c) (3.1 g, 53%).
Was. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate (1: 1))
Purification afforded the product as a pale yellow oil. TLC: Rf = 0.15
(Hexane / ethyl acetate (1: 1))
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-te
Trahydrodibenzo [b, f] azocin-6-oxo-5-ylmethyl) piperidine-
1-yl] ethanol, maleate
According to the method described in Example 1 (d), aminoketone 39 (c) (3
g, 6 mmol). Column chromatography (silica gel, methano
And methylene chloride (5:95)) to give amino alcohol 3 as a white solid.
9 (d) was obtained quantitatively. Melting point: 462.5-164.4 ° C. TLC: Rf = 0
.5 (methylene chloride / methanol (9: 1))
Recrystallization from ethanol / diethyl ether according to the usual method
As a result, maleic acid salt 39 (d) was obtained as a white solid in a yield of 81%. Melting point: 22
4.5-225.5 ° C MS: 333 (M-165). Elemental analysis (C37H46NTwoO6+
0.25HTwoO), calc: C, 71.84; H, 7.54; N, 4.56. Actual measurement
Values: C, 71.80; H, 7.65; N, 4.68Example 40
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-tetrahydrodi
Benzo [b, f] azocin-5-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol,
Fumarate
a) N-tert-butoxycarbonyl-4-[(5,6,11,12-tetrahi
Dorodibenzo [b, f] azocin-5-ylmethyl) piperidine
According to the method described in Example 2 (c), 5,6,11,12-tetrahydride
Lozibenzo [b, f] azocin (3.81 g, 18 mmol) and N-tert-butyl
Toxicarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) piperidine (5.41
g, 20 mmol) to give compound 40 (a). Chromatography
(Silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (1: 9)) to give 40 (a)
Was obtained in a yield of 80%.
b) 4-[(5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [b, f] azocin-
5-ylmethyl) piperidine
According to the method described in Example 2 (d), from 40 (a)
The toxic carbonyl protecting group is removed using hydrochloric acid to give the oily piperidine 40 (b).
The hydrochloride was obtained. The usual post-treatment is carried out under basic conditions to give a foamy free
Min 40 (b) was obtained.
c) [5-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4-pipe]
[Lidinyl] methyl] -5,6,11,12-tetrahydrodibenzo [b, f] azocine
According to the method described in Example 1 (c), piperidine 40 (b) (3.
49 g, 11.4 mmol) and (1-bromoacetyl) adamantane (3.2 g,
12.5 mmol). Column chromatography (silica gel, salt
(Methylene chloride / methanol (97: 3)).
(C) (1.4 g, 25%) was obtained. Rf = 0.3 (methylene chloride / methanol
(97: 3)
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (5,6,11,12-te
Trahydrodibenzo [b, f] azocin-5-ylmethyl) piperidine-1-
Yl] ethanol, fumarate
Following the procedure described in Example 1 (d), aminoketone 40 (c) (1
. 36 g, 2.8 mmol) were reduced. Column chromatography (silica gel
And methylene chloride / ethyl acetate (5: 1)).
Cole (0.57 g, 42%) was obtained. Melting point: 153.7-154.8 ° C TL
C: Rf = 0.6 (methylene chloride / methanol (9: 1))
Recrystallization from ethanol according to the usual method gives a white solid.
Fumarate 40 (d) was obtained in a yield of 52%. Melting point: 182.0-183.4 ° C
MS: 319 (M-165). Elemental analysis (C37H48NTwoOFive+ HTwoO), calculated: C,
H, 8.14; N, 4.53. Found: C, 71.80; H, 8.20;
N, 4.46Example 41
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (6H-dibenzo [c, e] [1
, 2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol S, S
-Dioxide, hydrochloride
a) N-tert-butoxycarbonyl-4- [6- (6H-dibenzo [
c, e] [1,2] thiazine) methyl] piperidine S, S-dioxide
According to the method described in Example 2 (c), 6- (6H-dibenzo [c,
e] with [1,2] thiazine 5,5-dioxide (4.62 g, 20 mmol)
N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) pi
Reaction of peridine (6.0 g, 20 mmol) gave compound 41 (a). Mosquito
Ram chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane (3: 7), Rf
= 0.2) to give 41 (a) (5.21 g, 61%) as a white solid.
6- (6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5,5-dioxide is
Ullmann F., Grob C., Chem. Ber. , 1910, 43,
Prepared according to the method described in US Pat.
b) 4- [6- (6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine) methyl
] Piperidine S, S-dioxide
Following the procedure described in Example 2 (d), compound 41 (a)
The t-butoxycarbonyl protecting group was removed with hydrochloric acid to afford piperidine as a white solid.
41 (b) hydrochloride was obtained quantitatively. Melting point: 128-130 ° C
The usual post-treatment is carried out under basic conditions to give a free amine 41 (coagulated foam) in a yield of 92%.
b) was isolated.
c) 6-[[1- [2- (1-adamantyl) -2-oxoethyl] -4
-Piperidinyl] methyl] -6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5
, 5-dioxide
Amine 41 (b) (2.4 g) was prepared according to the method described in Example 1 (c).
, 7.4 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (2.1 g, 8.1).
mmol) were reacted. Column chromatography (silica gel, methyl chloride)
/ Ethyl acetate (1: 1), Rf = 0.27) to give 41 as a white solidified foam.
(C) (2.7 g, 72%) was obtained.
d) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (6H-dibenzo [
c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethano
S, S-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 1 (d), aminoketone 41 (c) (2
. 6 g, 5.1 mmol) and column chromatography (silica gel,
Purification with methylene chloride / ethyl acetate (1: 1)) gave amino alcohol
(D) (1.8 g, 70%). TLC: Rf = 0.3 (ethyl acetate
Methylene chloride (1: 1))1H-NMR (CDClThree): 8.00 (m, 3H);
7.70 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.35 (m, 2
H); 3.85 (d, 2H); 3.15 (dd, 1H); 3.00 (bd, 1H); 2.7 (
bd, 1H); 2.4-1.2 (m, 24H)
According to the method described in Example 2 (e), the title hydrochloride 41 as a white solid.
(D) was obtained with a yield of 62%. Melting point: 242-244 ° C Elemental analysis (C30H39Cl
NTwoOThreeS, C, 66.34; H, 7.24; N, 5.16; Cl, 6.53. Measured value
: C, 66.21; H, 7.24; N, 5.10; Cl, 6.69. MS: 341 (
M-165).1H-NMR (CDClThree): 10.3 (bs, 1H); 8.00 (m, 3H)
); 7.75 (m, 1H); 7.60-7.30 (m, 4H); 4.00 (d, 1H);
65 (m, 4H); 3.30 (bm, 1H); 3.0 (bm, 3H); 2.65 (bm, 2
H); 2.2-1.4 (m, 19H)
Example 42
(+)-(S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (6H-dibenzo [c
, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
S, S-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (+)-(S) -1- (1
-Adamantyl) ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol) and piperi
Gin 41 (b) (0.923 g, 2.8 mmol) was reacted. However, the reaction
The time was over 72 hours. Column chromatography (silica gel, methanol)
And methylene chloride (1:20)).
(1.13 g, 80%). [Α]D 20= + 22.8 ° (c1.1, CHC
lThreeTLC: Rf = 0.3 (methanol / methylene chloride (1:20))1
H-NMR (CDClThree): Same as racemic amino alcohol 41 (d)
Following the usual procedure described in Example 2 (e), hydrochloride 42 as a white solid was prepared.
Obtained. Melting point: 209.3-210.6 ° C [α]D 20= + 12.5 ° (c0.7
, CHClThree)1H-NMR (CDClThree): Same as hydrochloride 41 (d)
Elemental analysis (C30H39ClNTwoOThreeS), Calculated: C, 66.34; H, 7.24; N
, 5.16; Cl, 6.53. Found: C, 66.17; H, 7.25; N, 5.1.
2; Cl, 6.50Example 43
(-)-(R) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (6H-dibenzo [c
, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl] ethanol
S, S-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (-)-(R)-(1-A
Damantyl) ethylene oxide (0.500 g, 2.8 mmol) and piperidine
41 (b) (0.923 g, 2.8 mmol) was reacted. However, the reaction time
Was 60 hours or more. Column chromatography (silica gel, methanol /
Purified with methylene chloride (1:20)) to give amino alcohol 43 (0
.970 g, 68%). [Α]D 20= -27.4 ° (c1 CHClThree)
TLC: Rf = 0.3 (methanol / methylene chloride (1:20))1H NM
R (CDClThree): Same as amino alcohol 41 (d)
According to the method described in Example 2 (e), the hydrochloride 43 of a white hygroscopic solid was obtained.
I got Melting point: 209-210 ° C [α]D 20= -15.3 ° (c1.1, CH
ClTwo)1H-NMR (CDClThree): Same as hydrochloride 41 (d)
Elemental analysis (C30H38NTwoOThreeS + HCl + 0.3HTwoO), Calculated: C, 65.57;
H, 7.21; N, 5.10; Cl, 6.47. Found: C, 65.64; H, 7.
29; N, 5.11; Cl, 6.44Example 44
(+)-(S) -6- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl
] Piperidin-4-ylmethyl] -6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazi
5,5-dioxide, hydrochloride
Following the procedure described in Example 21, (+)-S-amino alcohol 42
(0.450 g, 0.89 mmol) was O-methylated. Column chromatography
Fee (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (2: 3), TLC: Rf =
0.2) to give the title methyl ether 44 (0.200 g,
44%).1H-NMR (CDClThree): 8.00 (m, 3H); 7.70 (t, 1)
H); 7.55 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.35 (m, 2H); 3.85 (d
, 2H); 3.4 (s, 3H); 2.7-2.2 (m, 5H); 2.0-1.2 (m, 22H).
Following the usual procedure described in Example 2 (e), the white foamed hydrochloride 44
I got [Α]D 20= + 12.1 ° (c1, CHClThree). MS 341 (M-179).
Elemental analysis (C31H40NTwoOThreeS + HCl + 1.3 HTwoO), Calculated: C, 64.03
H, 7.51; N, 4.82; Cl, 6.11. Found: C, 64.06; H, 7
.59; N, 4.54; Cl, 6.12Example 45
(-)-(R) -6- [1- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl
] Piperidin-4-ylmethyl] -6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazi
5,5-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 21, (-)-R-amino alcohol 43
(0.450 g, 0.89 mmol) was O-methylated. Column chromatography
Fee (silica gel, ethyl acetate / methylene chloride (2: 3), TLC: Rf = 0)
. 2) to give the title methyl ether 45 (0.170 g, 37%
) Got.1H NMR (CDClThree): Same as methyl ether 44
According to the usual method described in Example 2 (e), a foamy hydrochloride salt 45 was obtained.
. [Α]D 20= -15.0 ° (c1, CHClThree).
Elemental analysis (C31H40NTwoOThreeS + HCl + 1.3 HTwoO), Calculated: C, 64.03
H, 7.51; N, 4.82; Cl, 6.11. Found: C, 63.85; H, 7
.48; N, 4.74; Cl, 6.31Example 46
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-fluoro-6H-di
Benzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl
] Ethanol S, S-dioxide, fumarate
a) 8-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5
, 5-dioxide
3-Fluoroaniline (11.11 g, 100 mmol) was added to ethyl acetate (40
ml) and a solution of pyridine (8.2 ml, 100 mmol) were stirred.
2-nitrobenzenesulfonyl chloride (22.16 g, 100 mmol)
Of ethyl acetate (60 ml) was slowly added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 5 hours.
Stirring was followed by heating at 80 ° C. for 15 minutes. After cooling, the reaction mixture was filtered to remove the solid.
Washed with ethyl acetate. Wash the organic layer with 2N hydrochloric acid, dry and evaporate the solvent under reduced pressure.
I left. The residue is filtered through a pad of silica (hexane / ethyl acetate (1: 1))
And purified. By distilling off the solvent and recrystallizing from toluene-hexane
2-nitrobenzenesulfone-3‘-fluoroanilide of pink crystals (23.5 g
, 79%). Melting point: 130.2-132 ° C
Acetic acid of this o-nitrobenzenesulfonamide (22.2 g, 75 mmol)
To a solution of ethyl (200 ml) was added tin (II) chloride dihydrate (84.5 g, 375).
mmol) was added and the mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture
Is poured into water (400 ml) and the resulting solution is made basic with 2N sodium hydroxide.
Was. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and dried. Evaporate the solvent under reduced pressure
To give waxy solid 2-aminobenzenesulfone-3 @ -fluoro
Roanilide (19.97 g, 100%) was obtained. This product can be further purified.
Instead, it was used in the next step.
Vinegar of the above o-nitrobenzenesulfonamide (10.65 g, 40 mmol)
To the acid (30 ml) solution was added concentrated hydrochloric acid (60 ml). Cool below 10 ° C,
Slowly add an aqueous solution (15 ml) of sodium nitrite (3.04 g, 44 mmol)
It dripped dripping. The reaction mixture was stirred vigorously for 45 minutes and diluted with water (50 ml)
. Filter and heat the filtrate at 100 ° C. for 45 minutes. After cooling, the mixture was
After extraction, the organic layers were combined, washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue
The solid was filtered through a pad of silica (hexane / ethyl acetate (1: 2)) and purified.
And recrystallized from ethanol / hexane to give an orange crystalline solid fluoro-sultam
46 (a) (1.74 g, 18%) was obtained. Melting point: 205.8-206.8 ° C
TLC: Rf = 0.43 (hexane / ethyl acetate (1: 1))1
H-NMR (DMSO-D6): 11.67 (bs, 1H), 8.30 (dd, 1H-C)Ten
); 8.22 (dd, 1H-C)Four); 7.96 (dd, 1H-C1); 7.81 (dt, 1H-CThree
); 7.65 (dt, 1H-CTwo); 7.18 (dt, 1H-C9); 7.00 (dd, 1H-)
C7). Proton signals were identified in view of the H, H-COSY test.
b) 4- (8-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine
-6-ylmethyl) piperidine S, S-dioxide
Following the general procedure described in Examples 2 (c) and 2 (d),
-Sultam 46 (a) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanes
Ruperonyloxymethyl) piperidine to pink hygroscopic solid piperidine 46 (b)
The hydrochloride was synthesized with a yield of 51%.
By carrying out a typical workup under basic conditions, the oily free amine 46 (b)
I got
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-fluoro
-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidine
-1-yl] ethanol S, S-dioxide, fumarate
According to Example 11 (b), (1-adamantyl) ethylene oxide (
0.890 g, 5 mmol) and piperidine 46 (b) (1.75 g, 5 mmol)
)
Was reacted. The reaction time was 12 hours or more. Column chromatography (silica gel)
Kagel, methylene chloride / methanol (9: 1), TLC: Rf = 0.54)
Purified to give the title amino alcohol 46 (c) as a white solid (0.75 g, 28%)
I got Melting point: 247.2-247.8C
Recrystallize from ethanol / diethyl ether to give white
A color hygroscopic solid fumarate 46 (c) was obtained. Melting point: 138.7-140.2 ° C
MS: 359 (M-165). Elemental analysis (C34H41FNTwoO7S + 1/2 HTwoO), total
Calculated: C, 62.77; H, 6.46; N, 4.31. Found: C, 62.65; H
, 6.65; N, 4.31Example 47
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-fluoro-6H-di
Benzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl
] Ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
a) 9-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5
, 5-dioxide
According to the reaction route described in Example 46 (a), 4-fluoroaniline
Was synthesized from the title fluoro-sultam 47 (a). 2-nitrobenzenesul
Reaction with fonyl chloride gave 66% solid 2-nitrobenzenesulfur
Hong-4'-fluoroanilide was obtained. Melting point: 104.7-105.9 ° C then
Reduction of the nitro group results in 2-aminobenzenesulfone-4'-fluoroanily
Crude product was obtained in 88% yield. Finally, the diazonium salt is decomposed to give ethyl acetate.
Recrystallization from chill / hexane gives an orange crystalline solid fluoro-sulfate.
47 (a) was obtained in a yield of 25%. Melting point: 214.7-215.7 ° C. TLC:
Rf = 0.55 (ethyl acetate / hexane (1: 1))
b) 4- (9-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine
-6-ylmethyl) piperidine S, S-dioxide
Following the general procedure described in Examples 2 (c) and 2 (d),
-Sultam 47 (a) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanes
(Ronyloxymethyl) piperidine to white solid piperidine 47 (b) hydrochloride
Was obtained in a yield of 70%. Melting point: 186-190C
By carrying out a typical workup under basic conditions, the oily free amine 47 (b) is obtained.
I got
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (9-fluoro
-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidine
-1-yl] ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
According to Example 11 (b), (1-adamantyl) ethylene oxide (
1.33 g, 7.5 mmol) and piperidine 47 (b) (2.6 g, 7.5 mm)
ol). The reaction time was 18 hours or more. Column chromatography
(Silica gel, methylene chloride / methanol (9: 1), TLC: Rf = 0.5
6) Purification of amino alcohol 47 (c) as a white solid (1.4 g, 35%)
I got Melting point: 198-199 [deg.] C. Following the usual method described in Example 2 (e)
As a result, hydrochloride 47 (c) as a white solid was obtained. Melting point: 214.5-216.5
MS: 359 (M-165). Elemental analysis (C30H38ClFNTwoOThreeS), calculated value:
C, 64.21; H, 6.83; N, 4.99; Cl, 6.32. Found: C, 63
.91; H, 6.87; N, 4.97; Cl, 6.36.Example 48
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (7-fluoro-6H-di
Benzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl
] Ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
a) 7-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5
, 5-dioxide
Following the reaction route described in Example 46 (a), 2-fluoroaniline
Was synthesized from the title fluoro-sultam 48 (a). 2-nitrobenzenesul
By reaction with honyl chloride, 2-nitrobenzene of pink solid was obtained in a yield of 54%.
The sulfone-2‘-fluoroanilide was obtained. Melting point: 110.3-112.6 ° C Next
Reduction of the nitro group to give 2-aminobenzenesulfone-2'-fluoroaniline
A crude product of the lid was obtained in a yield of 88%. Finally, the diazonium salt is decomposed and the acetic acid
Recrystallization from ethyl / hexane (3: 7) gave an orange solid fluoro.
-Sultam 48 (a) was obtained in a yield of 26%. Melting point: 206.0-210.3 ° C T
LC: Rf = 0.25 (ethyl acetate / hexane (3: 7))
b) 4- (7-Fluoro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine
-6-ylmethyl) piperidine S, S-dioxide
Following the procedure described in Examples 2 (c) and 2 (d),
Tam 48 (a) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfonate
Yield of piperidine 48 (b) hydrochloride as white solid from (loxymethyl) piperidine
Obtained at 72%. Melting point:> 250 ° C
The typical work-up under basic conditions gives the oily free amine 48 (b)
Was quantitatively obtained.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (7-fluoro
-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidine
-1-yl] ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl)
Tylene oxide (0.566 g, 3.2 mmol) and piperidine 48 (b) (1
. (10 g, 3.2 mmol). The reaction time was 67 hours or more. Kara
Chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (20: 1), T
LC: Purified by Rf = 0.32) to give amino alcohol 48 (c) (
(1.34 g, 80%).
Following the procedure described in Example 2 (e), hydrochloride 48 (c) as a white solid.
I got Melting point: 228.2-230.1 ° C MS: 359 (M-165). Elemental analysis
(C30H38ClFNTwoOThreeS), Calculated: C, 64.21; H, 6.83; N, 4.
99; Cl, 6.32. Found: C, 63.96; H, 6.94; N, 4.83; C
1,6.40Example 49
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-chloro-6H-dibe)
Nzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl]
Ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
a) 8-Chloro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5,5
-Dioxide
According to the reaction route described in Example 46 (a), 3-chloroaniline
Synthesized the title chloro-sultam 49 (a). 2-nitrobenzenesulfoni
2-nitrobenzenes in the form of a yellow powder in a yield of 52% by reaction with
Rufone-3'-chloroanilide was obtained. Melting point: 122-123 ° C Then nitro group
Of 2-aminobenzenesulfone-3'-chloroanilide by reduction of
Was obtained in 67% yield. Finally, the diazonium salt is decomposed to give methylene chloride /
Recrystallization from xan gives a white crystalline solid chloro-sultam 49 (a
) Was obtained in a yield of 27%. Melting point: 219-220 ° C TLC: Rf = 0.51 (
Ethyl acetate / hexane (1: 1)1H-NMR (DMSO-D6): 11.6 (b
s, 1H), 8.13 (dd, 1H-CFour); 8.12 (dd, 1H-C)Ten); 7.95 (d
d, 1H-C1); 7.82 (dt, 1H-CThree); 7.68 (dt, 1H-CTwo); 7.35
(dd, 1H-C9); 7.21 (d, 1H-C7).
b) 4- (8-Chloro-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine-
6-ylmethyl) piperidine S, S-dioxide
Following the usual procedure described in Examples 2 (c) and 2 (d), chloro-
Sultam 49 (a) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanesulfur
(Honyloxymethyl) piperidine to give piperidine 49 (b) hydrochloride as a white solid
Obtained in 63% yield. Melting point> 250 ° C
By carrying out the usual workup under basic conditions, the oily free amine 49 (b) is converted
Obtained.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-chloro-
6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidine-
1-yl] ethanol S, S-dioxide
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl)
Tylene oxide (0.5 g, 2.8 mmol) and piperidine 49 (b) (1.0
16 g, 2.8 mmol) were reacted. The reaction time was at least 68 hours. Kara
Chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (20: 1), T
LC: purified by Rf = 0.39) to give amino alcohol 49 (c
) (0.910 g, 60%).
The hydrochloride salt of a white solid 49 (c) was prepared according to the method described in Example 2 (d).
I got Melting point: 176-177 ° C MS: 375 (M-165). Elemental analysis (C30HThree 8
ClTwoNTwoOTwoS + 2/3 HTwoO), Calculated: C, 61.01; H, 6.66;
N, 4.74; Cl, 12.03. Found: C, 61.03; H, 6.98; N, 4
.62; Cl, 12.16Example 50
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-methoxy-6H-di
Benzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidin-1-yl
] Ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
a) 8-methoxy-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine 5,
5-dioxide
According to the reaction route described in Example 46 (a), 3-methoxyaniline
Was synthesized from the title methoxy-sultam 50 (a). 2-nitrobenzenesul
By reaction with honyl chloride, 2-nitrobenzene in the form of yellow powder was obtained in a yield of 75%.
Thus, sulfone-3‘-methoxyanilide was obtained. Melting point: 105.5-106.6 ° C
The nitro group is then reduced to give 2-aminobenzenesulfone-3'-methoxya.
A crude product of nilide was obtained with a yield of 97%. Finally, decompose the diazonium salt and add vinegar
Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave a white crystalline solid, methoxy-
Lutum 50 (a) was obtained in a yield of 28%. Melting point: 168.9-170 ° C TLC:
Rf = 0.65 (ethyl acetate / hexane (1: 1))1H-NMR (DMSO-
D6): 11.32 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H-C)Four); 8.12 (dd, 1H
-CTen); 7.88 (dd, 1H-C1); 7.77 (dt, 1H-CThree); 7.58 (dt
, 1H-CTwo); 6.90 (dd, 1H-C)9); 6.71 (d, 1H-C7); 3.81 (s
, 3H)
b) 4- (8-methoxy-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazine
-6-ylmethyl) piperidine S, S-dioxide
Following the general procedure described in Examples 2 (c) and 2 (d), methoxy
-Sultam 50 (a) and N-tert-butoxycarbonyl-4- (methanes
(Ronyloxymethyl) piperidine to the title piperidine 50 (b) salt as a white solid
The acid salt was obtained in 86% yield.
By performing the usual post-treatment under basic conditions, the free amine
50 (b) was obtained.
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [4- (8-methoxy
-6H-dibenzo [c, e] [1,2] thiazin-6-ylmethyl) piperidine
-1-yl] ethanol S, S-dioxide, hydrochloride
According to the method described in Example 11 (b), (1-adamantyl)
Tylene oxide (0.890 g, 5 mmol) and piperidine 50 (b) (1.9)
g, 5.3 mmol) were reacted for 48 hours. Column chromatography (silica gel)
Kagel, methylene chloride / methanol (9: 1), TLC: Rf = 0.63)
Purification provided the title amino alcohol (1.36 g, 51%) as a pink solid. Fusion
Point: 193-194 ° C
The hydrochloride 50 as a white solid is prepared according to the usual method described in Example 2 (d).
(C) was obtained. Melting point: 216-219 ° C MS: 371 (M-165). Elemental analysis
(C31H41ClNTwoOFourS + 2/3 HTwoO), Calculated: C, 63.58; H, 7.2
3; N, 4.79; Cl, 6.07. Found: C, 63.72; H, 7.32; N,
4.76; Cl, 6.15.Example 51
(R, S) -5- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxyethyl]
] -N-methylamino] butyl] -5H-phenanthridin-6-one, hydrochloric acid
salt
According to the method described in Example 21, amino alcohol 10 (e) (
1.05 g, 2.3 mmol) was O-methylated. Column chromatography
(Silica gel, methylene chloride / methanol (90:10), TLC: Rf = 0.
By performing 2), the title methyl ether as a viscous oil (0.400 g, 40
%). According to the method described in Example 2 (d), a white hygroscopic foam
The hydrochloride was obtained.
MS: 293 (M-179). Elemental analysis (C31H40NTwoOTwo+1.1 HCl + 1.5
HTwoO), Calculated: C, 68.98; H, 8.24; N, 5.19; Cl, 7.22.
. Found: C, 69.14; H, 8.30; N, 5.20; Cl, 7.17.Example 52
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,11-
Dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine-11-oxo-10-i
Ru) butyl] amino] ethanol hydrochloride
a) N-methyl-N-4- [10- (10,11-dihydrodibenzo [b, f]
[1,4] oxazepine-11-oxo)] butylamine
According to the method described in Example 10 (c), 10,11-dihydrodibe
Nzo [b, f] [1,4] oxazepin-11-one (4.22 g, 20 mmol
l) and mesylate of alcohol 10 (b) (5.6 g, 20 mmol)
To give oily N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-N-4-
[10- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine-1
1-oxo)] butylamine (5.8 g, 73%) was obtained. TLC: Rf = 0.
3 (ethyl acetate / hexane (3: 7)) Next, the N-Boc protecting group was removed,
The amine 52 (a) hydrochloride in the form of a colored powder was obtained. Melting point 182-184 ° C under basic condition
The usual work-up gave the free amine as a colorless oil in a total yield of 87%.
.
b) 1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,11-
Dihydrodibenzo [b, f] [1.4] oxazepine-11-oxo-10-i
Ru) butyl] amino] methyl ketone
According to the method described in Example 1 (c), the amine 52 (a) (2.0 g
, 6.7 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (1.85 g, 7.85 g).
2 mmol) to give the orange ketone amino ketone 51 (b) (
(2.85 g, 90%). TLC: Rf = 0.6 (methanol / methyl chloride
Len (1: 9)
c) 1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,11-di
Hydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepin-11-oxo-10-yl
) Butyl] amino] ethanol hydrochloride
The aminoketone 52 (b) was converted according to the method described in Example 1 (d).
Initially, an oily amino alcohol 52 (c) was obtained in a yield of 95%. TLC:
Rf = 0.3 (methanol / methylene chloride (1: 9))
Follow the procedure described in Example 2 (e) in methylene chloride / diethyl ether.
As a result, hydrochloride 52 (c) as a white hygroscopic foam was obtained.
MS: 309 (M-165). Elemental analysis (C30H39ClNTwoOThree+2/3 HTwoO), total
Calculated: C, 68.83; H, 7.71; N, 5.29; Cl, 6.79. Observed value: C
H, 7.91; N, 5.35; Cl, 6.96.Example 53
(R, S) -10- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxy]
Tyl] -N-methylamino] butyl] -10,11-dihydrodibenzo [b, f
] [1,4] oxazepin-11-one, hydrochloride
According to the method described in Example 6 (a), the amino alcohol 52 (c
) With methanesulfonyl chloride and column chromatography (silica gel)
, Purified by hexane / ethyl acetate (7: 3), TLC: Rf = 0.3), and colorless
The corresponding mesylate as a viscous oil was obtained with a yield of 53%.
The mesylate was methanolyzed according to the method described in Example 9.
. Chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (9: 1), R
f = 0.4) to give a foamy methyl ether 53 in a yield of 31%. Implementation
According to the customary procedure described in Example 2 (d), the title methyl is a white hygroscopic foam.
Ether 53 hydrochloride was obtained.
MS: 309 (M-179). Elemental analysis (C31H41ClNTwoOThree+ HTwoO), Calculated:
C, 68.55; H, 7.98; N, 5.16; Cl, 6.53. Observed value: C, 6
8.52; H, 8.05; N, 5.21; Cl, 6.53.Example 54
(R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10
, 11-Dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-1
0-yl) butyl] amino] ethanol, hydrochloride
a) N-methyl-N-4- [10- (10,11-dihydrodibenzo [b
, F] [1,4] thiazepine-11-oxo)] butylamine
According to the method described in Example 10 (c), 10,11-dihydrodibe
Nzo [b, f] [1,4] thiazepin-11-one (7.498, 33 mmol
) And the mesylate derivative of alcohol 10 (b) (8.43 g, 30 mmol)
The reaction was carried out to give oily N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-N-4-
[10- (10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-1
1-oxo)] butylamine (10.33 g, 83%) was obtained. TLC: Rf
= 0.3 (ethyl acetate / hexane (3: 7))
The N-Boc protecting group was then removed to give a white powder of amine 54 (a
)
The hydrochloride was obtained. By performing the usual post-treatment under basic conditions, a total yield of 82%
A colored oily free amine 54 (a) was obtained.
b) 1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4- (10,
11-dihydrobenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-oxo-10-
Yl) butyl] amino] methyl ketone
The amine 54 (a) (6.3 g) was prepared according to the method described in Example 1 (c).
, 20.5 mmol) and 1- (bromoacetyl) adamantane (5.66 g, 2
2 mmol) to give a yellow oily aminoketone 54 (b) (9.67 g,
96%). TLC: Rf = 0.7 (methanol / methylene chloride (1: 9)
c) (R, S) -1- (1-adamantyl) -2- [N-methyl-N- [4
-(10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepine-11-O
Xo-10-yl) butyl] amino] ethanol, hydrochloride
The aminoketone 54 (b) was converted according to the method described in Example 1 (d).
The oily title amino alcohol 54 (c) was obtained in a yield of 52%. TLC:
Rf = 0.15 (methanol / methylene chloride (1:12))
The procedure described in Example 2 (e) was followed in methylene chloride / diethyl ether.
As a result, a white hygroscopic foamy hydrochloride was obtained.
MS: 325 (M-165) Elemental analysis (C30H39ClNTwoOTwoS + 2/3 HTwoO
), Calculated: C, 66.79; H, 7.48; N, 5.19; Cl, 6.58. Actual measurement
Values: C, 66.91; H, 7.78; N, 5.06; Cl, 6.66.Example 55
(R, S) -10- [4- [N- [2- (1-adamantyl) -2-methoxy]
Tyl] -N-methylamino] butyl] -10,11-dihydrodibenzo [b, f
] [1,4] thiazepin-11-one, hydrochloride
According to the method described in Example 6 (a), aminoalcohol as a colorless viscous oil
Mesylate 54 (c) was obtained quantitatively. TLC: Rf = 0.2 (hex
/ Ethyl acetate (7: 3))
The mesylate was methanolyzed according to the method described in Example 9.
. Column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol (20: 1)
, TLC: Rf = 0.3) to give a foamy methyl ether 55 in 37% yield.
Profit
Was.
According to the usual procedure described in Example 2 (e), the title hydrochloric acid in the form of a hygroscopic foam
The salt 55 was obtained.
MS: 325 (M-180). Elemental analysis (C31H41ClNTwoOTwoS + 2/3 HTwoO),
Calculated: C, 67.27; H, 7.65; N, 5.06; Cl, 6.42. Actual value:
C, 67.22; H, 7.96; N, 5.13; Cl, 6.31.
Pharmacology
The tests were carried out according to the method described below using some of the compounds of the formula I
.
Sigma receptor binding assay
DL DeHaven-Hudkins, LC Fleissner and F.L.
Y. Ford Rice (European Journal of Pharma
colology-Molecular Pharmacology Section
, 1992, 227, 371-378).
As a ligandThreeH]-(+) pentazocine (final concentration 3 nM, 35 Ci / m
mol, New England Nuclear, Dupont de Nemo
urs) was used to perform a sigma 1 selective binding assay. E. FIG. Weber, M .;
Sonders, S.M. Quarum, S.M. McLean, S.M. Pou and J.M. F
. Keana (Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83, 87).
84-8788), a crude P2 membrane from the whole guinea pig brain membrane fraction.
A fraction was prepared. Various concentrations of the control compound (haloperidol 10-Ten~ 1
0-6M) or test ligand (10-Ten-10-FiveM) and in the presence of a radioligand
The membrane fraction (0.4 ml) is brought to a final volume of 0.5 ml of 50 mM Tris-HCl (
pH 7.4) and incubated at 37 ° C. for 150 minutes. Assay w
Termination was achieved by rapid filtration through a Man GF / B filter. Fi
Luther was soaked in 0.5% polyethyleneimine for 1 hour before use. bra
After filtration using a Ndel cell harvester, the filter was
Washed four times with a buffer solution. Non-specific binding using 1 μM haloperidol
Was measured. Formula 989 (New Engl) as a scintillator liquid
an
d Nuclear, Dupont de Nemours) and the counter
-Scintillation spectroscopy using LS6000TA (Beckman)
The radioactivity on the filter was measured. Competition curve is a curve fitting program ligand
(GA McPherson, Computer Programs in Bi
omedicine, 1983, 17, 107).
50 values were calculated. [ThreeThe Kd value of [H]-(+) pentazocine was 3 nM.
Values were expressed as the mean ± SEM of three tests performed twice each.
As a radioligand [ThreeH] -di-o-tolylguanidine (DTG) (final concentration
Degree 1 nM, 35 Ci / mmol, New England Nuclear, Du
ponds de Nemours) to perform a sigma 2 selective binding assay.
Was. X. He, W.S. D. Bowen, K .; S. Lee, W.C. Williams,
D. R. Weinberger and B.W. R. deCosta (J. Med. C)
hem. 1993, 36, 566-571).
Crude P2 membrane fraction was prepared from liver of Sprague-Dawley rats.
Made. Various concentrations of the control compound (haloperidol 10-Ten-10-6M) or trial
Test ligand (10-Ten-10-FiveM), a radioligand and 500 nM pentazo
In the presence of syn, the membrane fraction (0.4 ml) was added to a final volume of 0.5 ml 50 mM
Incubated in Tris-HCl (pH 7.4) at 25 ° C. for 2 hours. Assay
Is terminated by rapid filtration through Whatman GF / B filters.
I let you. Filters should be soaked in 0.5% polyethyleneimine for 1 hour before use.
Was. After filtration using a Brandel cell harvester, the filter was ice-cooled.
Washed 4 times with incubation buffer. Using 1 μM haloperidol
Non-specific binding was measured. Scintillation measurement and curve analysis are as described above.
I went in. [ThreeThe Kd value of [H] -DTG was 6.9 nM.
The binding data in this table, obtained by at least three measurements, indicate that the molecules of the invention are moderate.
Is a highly active sigma 2 ligand, having high selectivity at this site.
Is shown.
Measurement of the binding of these compounds to the dopamine receptor is described in Terai
, K .; Hidaka and Y. Nakamura (Eur. J. Pharmac.
ol. 1989, 173, 177).
Was. Also, the affinity of these compounds for serotonin 5-HT2 receptor
Is also evaluated by J.I. E. FIG. Leysen, C.I. J. E. FIG. Niemegeers, J.M. M
. VanNueten and P.M. M. Laduron (Molecular P
Pharmacology, 1982, 21, 301-314).
The method was performed using the frontal cortex. The results are shown in Table VI.
In addition, some of the compounds of the present invention include alpha 1 adrenaline, beta
1 and 2 adrenaline, D1, 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT3 and
A test for the acyclidine receptor was also performed. Most compounds have selectivity
It was quite high: IC50X / IC50 Sigma 2> 100. X: D1, D2
5-HT1,5-HT1A, 5-HT2,5-HT3, alpha-1 adrenaline
, Beta 1 and 2 adrenergic and phencyclidine receptors
In vivo pharmacology
The mechanism of action of dopamine, serotonin and glutamate, which are the causes of schizophrenia,
Standard tests to elucidate were performed to study the psychotropic effects of the compounds of the invention.Scratching test in mice induced by mescaline
This test was performed by Cook L.C. , Tam S .; W. And Rohrbach K .; W
. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 1159.
-1166). Mescaline 10mg / kg for mice
Test compound was orally administered 60 minutes before intraperitoneal injection of
Per animal). Observe mice for 10 minutes from 10 minutes after administration, and count the number of scratches.
Was counted. The ED50 is the dose of the compound that reduces the number of scratches by 50%.
means.
Table VII shows that the compounds of the invention potently inhibit mouse scratching.
Is shown. In this test, the compounds of the invention show excellent oral psychotropic activity.
Was.
toxicity
By orally administering the compound of the present invention to mice to obtain an approximate value of LD50
The toxicity was studied. The acute toxicity or LD50 of the compounds of the invention is generally 10
It was confirmed that it was higher than 00 mg / kg. These compounds include catalepsy
No effect was observed.
Formulation example
The formulations of the present invention may be prepared by methods commonly used in the art.
Can be.
The typical formulation examples of the present invention are shown below.
1) tablets
Compound of Example 2 5 to 50 mg
20mg dicalcium phosphate
Lactose 30mg
Talkan 10mg
Magnesium stearate 5mg
Potato starch 200mg or less
In this formulation example, the compound of Example 2 was replaced with any of Examples 1 to 55.
The compounds listed can be used in the same amounts.
2) Suspension agent
1 to 5 mg of one compound in the above Examples per 1 ml of the formulation,
50 mg of boxymethylcellulose, 1 mg of sodium benzoate, sorbitol
Aqueous suspension for oral administration was prepared so as to contain 500 mg of water and 1 ml of water or less.
.
3) Injection
Stir 1.5% by weight of active ingredient in 10% by volume propylene glycol aqueous solution
Thus, a composition for parenteral administration was prepared.
4) Ointment
Compound of Example 2 5-1000 mg
Stearyl alcohol 3g
Lanolin 5g
White petrolatum 15g
Water 100g or less
In this formulation example, the compound of Example 2 was replaced with any of Examples 1 to 55.
The compounds listed can be used in the same amounts.
Appropriate modifications should not be deemed to be outside the scope of the present invention. Those skilled in the art
It will be apparent that various modifications can be made to the present invention.
Industrial applicability
The compound of the present invention has both high selectivity and affinity for the sigma 2 receptor
. Therefore, the compounds of the present invention involve disorders of the central nervous system and sigma 2 receptors.
Useful for the treatment of other disorders.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/54 ADS A61K 31/54 ADS
31/55 ABN 31/55 ABN
C07D 275/04 C07D 275/04
279/02 279/02
279/26 279/26
279/28 279/28
279/34 279/34
281/16 281/16
285/14 285/14
285/16 285/16
401/06 209 401/06 209 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/54 ADS A61K 31/54 ADS 31/55 ABN 31/55 ABN C07D 275/04 C07D 275/04 279/02 279/02 279/26 279/26 279/28 279/28 279/34 279/34 281/16 281/16 285/14 285/14 285/16 285/16 401/06 209 401/06 209