JPH10506484A - 生物学分析系自己校正装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物学的スライド（１１）に対する基準情報（１５）を得る。基準情報（１５）は被測定物体特徴（１９）を標準化する。被校正特徴測定（２１）は絶対的測定に基づいておらず、各スライド（１１）の状況にマッチするように自己順応するが、ここで各スライド（１１）は基準情報（１５）を有することを特徴とする。基準は調製の変化の故にスライドごとに異なってもよい。被校正特徴（２１）はスライド間変化を有しない。加えて、基準情報（１５）は標本分類用のスライド特徴（２１）として用いることのできる濃い染色、空気乾燥等のスライド条件の良好な表示を与える。現在の標本調製慣行を全く改変する必要がない。スライド文脈依存性特徴（２１）が多いため標本（１１）における物体の分類精度が向上する。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学分析系自己校正装置 本発明は自動化された生物学標本分類システムに関し、更に詳細には自己校正 自動化生物学標本分類システムに関する。 発明の背景 従来作成されていたパパニコラウスミアスライドは呈示がスライドごとにかな り変化する。この変化は細胞の特徴またはスライド特性から導き出せる識別可能 性を大きく退化させる。１つの細胞の特徴またはスライド特性が正常対異常を表 示する能力はスライドごとにおける外観の大きな変化によって制限されることが 一般に認められている。変化の主要な源は、中でも、サンプリングの道具や、定 着方法や、染色や、カバースリップ適用を含む標本サンプリングとそれに関連し た調製である。その結果として変化するスライド特徴には核サイズ、核形状、核 密度、染色質パターン、細胞質サイズ、細胞質密度および組織がある。その変化 を制限するのに従来の技術は流体に基づく定着や特殊なＤＮＡ染色といった特殊 な調製技術に頼っている。しかしながら、それらはパパニコラウスミア調製にお ける現在の慣行を改変するものでありコストを実質的に増大させる。 発明の要約 本発明はスライドの変化に順応する自己校正自動化生物学標本分類器を提供す るものである。 本発明の自己校正方法は各スライドに対して基準情報を確立する。この各スラ イド用の基準情報を用いて被測定物体特徴を標準化する。この結果、絶対的な測 定に基づかない校正された特徴測定が得られる。本発明の装置は各スライドの状 況にマッチするように自己順応し、その場合各スライドは基準情報を有すること を特徴とする。このようにして、基準情報でさえも、調製上の変化のためにスラ イドごとに異なっていてもよい。校正された特徴はスライド間の変化は有しない 。加えて、基準情報は以後の標本分類のためのスライド特徴として用いられる濃 い染色や空気乾燥等のスライド状態の良好な表示を与える。 本方法は現在の標本調製の慣行を改変することなく標本変化の問題を解決する 実際的な方途を提供する。 本方法は多くのスライド文脈依存性の特徴を発生して標本における物体の分類精 度を向上させる。 本発明の他の目的、特徴および利点は好ましい実施例の説明、請求の範囲およ び同様な数字は同様な要素を示す図面を通じて当業者に明らかとなるであろう。 図面の簡単な説明 本発明を説明するために、添付図面を参照して好ましい一実施例を説明する。 図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃは本発明の自動化された細胞学スクリーニング装 置を示す。 図２は本発明の自己校正方法の処理フロー図を示す。 図３は境界付け箱によって細胞核を囲まれた細胞を示す。 図４はＳＫＩＺ境界を示す。 図５は本発明の３×３拡張剰余方法を示す。 図６は自己校正生物学標本分析装置の一例を示す。 図７は自己校正生物学標本分析装置の他の例を示す。 図８は自己校正生物学標本分析装置の更に他の例を示す。 図９は自己校正生物学標本分析装置の更に他の例を示す。 好ましい実施例の詳細な説明 さて本発明の装置の概略図を示す図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃを参照する。本 発明の装置は結像系５０２と、運動制御系５０４と、像処理系５３６と、中央処 理系５４０と、ワークステーション５４２とから成る。結像系５０２は照明器５ ０８と、結像光学器５１０と、ＣＣＤカメラ５１２と、照明センサ５１４と、像 捕捉および合焦系５１６とから構成される。像捕捉および合焦系５１６はＣＣＤ カメラ５１２にビデオ・タイミング・データを与え、ＣＣＤカメラ５１２は走査 線から成る像を像捕捉および合焦系５１６に与える。光学器５１０から像のサン プルを照明センサ５１４が受け取る像捕捉および合焦系５１６には照明センサ強 度が与えられる。本発明の一実施例においては、光学器は更に自動顕微鏡を含ん で成ってもよい。照明器５０８はスライドの照明を与える。像捕捉および合焦系 ５１６はＶＭＥバス５３８にデータを与える。ＶＭＥバスは像処理系５３６にそ のデータを分配する。像処理系５３６は視野プロセッサ５６８から構成される。 像は像捕捉および合焦系５１６から像バス５６４に沿って送られる。中央プロセ ッサ５４０はＶＭＥバス５３８を介して本発明の動作を制御する。一実施例にお いては中央プロセッサ５６２は６８０３０ＣＰＵから成る。運動制御器５０４は トレイ取扱い器５１８と、顕微鏡ステージ制御器５２０と、顕微鏡トレイ制御器 ５２２と、校正スライド５２４とから構成されている。モータードライバー５２ ６はスライドを光学器の下に位置決めする。バーコード・リーダー５２８はスラ イド５２４上に位置するバーコードを読み取る。タッチセンサ５３０はスライド が顕微鏡対物レンズの下にある否かを判定し、ドア・インターロック５３２はド アが開いている際に作動を防止する。運動制御器５３４は中央プロセッサ５４０ に応答してモータードライバー５２６を制御する。イーサーネット（Ｅｔｈｅｒ ｎｅｔ）通信系５６０はワークステーション５４２と通信して系の制御を与える 。ハードディスク５４４はサン・スパーク・クラシック・ワークステーション５ ５０により制御される。サン・スパーク・ステーションにはテープ駆動器５４６ と、 モデム５４８と、モニタ５５２と、キーボード５５４と、マウス指示装置５５６ が接続されている。イーサーネット５６０にはプリンタ５５８が接続されている 。 本発明の好ましい一実施例においては、ここに開示するシステムは１９９２年 ２月１８日に出願され“Method For Identifying Normal Biomedical Specimens ”と題するＡｌａｎ Ｃ．Ｎｅｌｓｏｎ等による米国特許出願 Serial No．０７ ／８３８，０６４、１９９２年２月１８日に出願され“Method For Identifying Objects Using Data Processing Technique”と題するＳ．Ｊａｍｅｓ Ｌｅｅ 等による米国特許出願 Serial No．０７／８３８，３９５の部分継続出願である １９９４年１月１０日に出願された米国特許出願 Serial No．０８／１７９，８ １２、１９９２年２月１８日に出願され“Method And Apparatus For Rapidly P rocessing Data Sequences”と題するＲｉｃｈａｒｄ Ｓ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等 による米国特許出願 Serial No．０７／８３８，０７０で現在では米国特許出願 第５，３１５，７００号、１９９２年２月１８日出願され“Method And Apparst us for Dynamic Correction of Microscopic Image Signals”と題するＪｏｎ Ｗ．Ｈａｙｅｎｇａ等による米国特許出願 Serial No．０７／８３８，０６５、 および１９９２年２月１８日に出願された米国特許出願 Serial No．０７／８３ ８，０６３の部分断続出願である１９９４年９月７日に出願され“Method and A pparatus for Rapid Capture of Focused Microscopic Images”と題するＨａｙ ｅｎｇａ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０２，３５５に図示および 開示されているもの等の、頚部のパパニコラウスミアを分析するためのシステム に用いられるものであり、上記特許出願の開示事項は上記の言及によってすべて 本明細書中に組み込まれるものである。 また本発明は別記しない限り１９９４年９月２０日に出願され、本発明と同じ 譲受人に譲渡され且つ参照によりすべてここに組み込まれる以下の特許出願に記 載されるような生物学的および細胞学的システムにも関連するものである。即ち 、 “Fil1d Proritization Apparatus and Method”と題するＫｕａｎ等による米国 特許出願 Serial No．０８／３０９，１１８、“Apparatus for Automated Iden tification of Cell Groupings on a Biological Specimen”と題するＷｉｌｈ ｅｌｍ等による米国特許出願 Serial No．０８／３６９，０６１、“Apparatus for Automated Identification of Thick Cell Groupings on a Biological Spe cimen”と題するＭｅｙｅｒ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０９， １１６、“Apparatus for Identification and Integration of Multiple Cell Patterns”と題するＬｅｅ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０８，９ ９２、“A Method for Cytological System Dynamic Normalization”と題する Ｌｅｅ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０９，０６３、“Method and Apparatus for Detecting a Microscope Slide Coverslip”と題するＲｏｓｅ ｎｌｏｆ等による米国特許出願ＳｅｒｉａｌNo．０８／３０９，２４８、“Appa ratus for Detecting Babbles in Coverslip Adhesive”と題するＲｏｓｅｎｌ ｏｆ等による米国特許出願ＳｅｒｉａｌNo．０８／３０９，０７７、“Cytologi cal Slide Scoring Apparatus”と題するＬｅｅ等による米国特許出願 Serial N o.０８／３０９，９３１、“Method and Apparatus for Image Plane Modulatio n Pattern Recognition”と題するＬｅｅ等による米国特許出願ＳｅｒｉａｌNo ．０８／３０９，１４８、“Apparatus for the Identification of Free-Lying Cells”と題するＬｅｅ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０９，２５ ０、“A Method and Apparatus for Robust Biological Specimen Classificati on”と題するＯｈ等による米国特許出願 Serial No．０８／３０９，２０９、“ Method and Apparatus for Detection of Unsuitable Conditions for Automate d Cytology Scoring”と題するＷｉｌｈｅｌｍ等による米国特許出願 Serial No ．０８／３０９，１１７である。 ここに述べる種々の処理はデジタル・プロセッサ上を走行するのに適したソフ トウエアにおいて実行されうるものとする。このソフトウエアは例えば中央プロ セッサ５４０内に埋め込んでもいい。 次に本発明の方法のスライド分類データ流れを示す図２を参照する。パパニコ ラウスミア等の生物学標本をステップ１２でスライド処理系上に装填する。この 系はスライド１１を処理して分析スコア２６を発生する。スライド１１は分析ス コアの閾値２８に基づいて正常３０または顕微鏡使用再調査３２カテゴリーに分 類される。 その決定論理は以下の通りである。 分析スコア＜正常閾値ならば正常 その他の場合は顕微鏡使用再調査 自己校正戦略はスライド１１の初期走査と共に開始して基準特徴１５を確立す る。そしてステップ１４で基準特徴１５を確立した後にスライド１２を再走査す る。再走査過程時に、ステップ１８で物体特徴１９を抽出する。抽出された物体 特徴１９を基準特徴１５によって校正してステップ１６で１組の強壮な特徴１７ を発生する。ステップ２２で本来の物体特徴１９とならんで強壮な特徴１７を用 いて物体分類を行う。スライド１１全体に対して物体分類結果２３を蓄積する。 ステップ２０で基準特徴１５から１組のスライド校正特徴２１を抽出する。この 抽出されたスライド校正特徴２１をスライド分類ステップ２４で蓄積された物体 特徴２３と組合わせて用いてスライドに対する分析スコア２６とも呼ばれる変則 スコア２６を発生する。 基準特徴抽出スクリーニング方法は以下のように進行する。スライド１１を予 走査１２して基準特徴１５を発生する。次いでスライド１１を再走査して物体特 徴１９とならんで基準特徴１５を物体分類２２に用いる。本発明の好ましい一実 施例においては、予走査処理は最大数の基準細胞か最大数のＦＯＶのいずれか先 にやって来る方まで走査する。 基準細胞特性は以下のように定義される。良好な基準細胞に対する特性として は容易に検出できる高い普及や、興味のある物体の変化との良好な相関関係があ る。自由に存在するうろこ状の中間細胞をパパニコラウスミア・スクリーニング 用の基準細胞として選択する。当業者は他の基準細胞特性を用いてもよいことを 認識するであろう。特徴説明 浮遊物のコンパクトさ−周辺＊周辺／領域 浮遊領域２−問題の領域（分類された核部位）が３×３構造要素（１画素幅）に よりまず腐食される以外は領域と同じ特徴 浮遊物ｍｏｄ＿Ｎ＿Ｃ＿比 − 核領域と細胞質領域の比を算出する。すべての 核物体間のＳＫＩＺ境界の内側にくる細胞質領域のみを取って核ごとの細胞質を 決定する。その細胞質の領域は問題の核に対応するＳＫＩＺ領域内にある細胞質 画素の数である。その像の縁は１つの物体として扱うので図４に示すようなＳＫ ＩＺ境界を発生する。 半孤立した細胞−この特徴は２つの値を取り得る：即ち、０．０と１．０（１． ０はその核が半孤立していることを示す）。１つの核はその境界づける箱の中心 が他のすべての核（それらの境界づける箱の中心）からの最小のユークリッド幾 何学的画素距離である場合に半孤立していると判定される。図３は境界づける箱 によって囲まれた細胞核付きの細胞を示す。閾値として用いられる最小距離は球 状の浮遊点変数Ａｌｇ Ｓｅｍｉ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｄｉｓｔａｎｃｅ Ｍｉ ｎ（不足は５０．０）に記憶される。 核組織を測定するように多数の特徴を設計し、オリジナルの像を５×５の２項 フイルタを用いてぼかす。オリジナルとぼけた像との間に絶対的な大きさの差を もって剰余が発生する。 いまオリジナル像核は核についてのみでなく、背景の事物についての情報をも 含有するものとする。核の各画素に記録される灰色レベルは特定の核画素を含む 鉛直列内のすべての物質の光学密度を要約するものである。換言すれば、それ自 体が粘液流の中に位置する細胞質内に核が位置しておれば、その核の灰色レベル 値は核物質のみでなく、核が存在する細胞質および粘液をも反映しうるのである 。環境の影響なしに核の特徴を測定し且つ核の環境を測定しようとするためには 、核のまわりに２つの部位を画定していた。核に近接して起こっている事を識別 するには核のまわりにどれだけの面積があれば充分であるかについての情報が欠 けているから２つの部位を画定していたのである。 その２つの部位とは各々の核のまわりのリングである。第１のリングは核から ５画素だけ延出し（箱７×７およびダイヤモンド４）「小」リングと指定される 。第２のリングは核から１５画素だけ延出し（箱１５×１５およびダイヤモンド ９）「大」リングと呼ばれる。 浮遊物 大＿ぼけ＿平均 − 大リング領域上のぼけ剰余像の画素平均 浮遊物 核＿ぼけ＿平均 − 核領域上のぼけ剰余像の画素平均 浮遊物 ｎｃ＿スコア＿ａｌｔ＿ｒ４ − 細胞質マスクの８連結距離変換の中 央値は核マスクの３×３拡張剰余の内側に見出される。図５は本発明の３×３拡 張剰余法を示す。別々の確率密度関数は常に整数値で０．５と交差するからこの 値は常に整数である。この値をＹと呼ぶ。ｎ特徴は：核領域／（３．１４＊Ｙ＊ Ｙ）。 基準細胞分類器は基準細胞を検出する。基準細胞分類器は分類のための染色用 の独立的または相対的特徴等の安定した特徴を用いている。加えて、この分類器 は高い特異性を維持し偽の実在を避けるように構成されている。このようにして 、検出された物体は真の基準細胞に最も近い。装置化の好ましい一実施例におい て は、パパニコラウスミア中のうろこ状の中間細胞は以下の法則によって検出しう る。 （ＳＥＭＩＳＯＬ）０．５でＭＤＮＣＲＡＴＯ＜＝０．０７３３２５でＮＣＳＣ ＡＴｒ４＜＝０．１５１１５でＮＢＬＵＲＡＶＥ＞４．６８４６でＢＧＢＬＵＡ ＶＥ＜＝４．５６５５でＡＲＥＡ２＞９６．５でＣＯＭＰＡＣＴ＜＝１０．２１ ８３（ここでＣＳＥＭＩＳＯＬ＞０．５は細胞が孤立した細胞であることを要す る）の場合、 ＭＤＮＣＲＡＴＯ＜＝０．０７３３２５およびＮＣＳＣＡＴｒ４＜＝０．１５ １１５は核対細胞質サイズおよび半径比が限界よりも低いことを要する（細胞質 サイズが、核のサイズに関して必らず大きいことを要する）２つの法則であり； ＮＢＬＵＲＡＶＥ＞４．６８４６は核が充分な組織を有することを要し； ＢＧＢＬＵＡＶＥ＜＝４．５６５は細胞質領域が比較的滑らかであることを要 し； ａｒｅａ２＞９６．６は核が充分に大きいことを要し；そして ＣＯＭＰＡＣＴ＜＝１０．２１８３は核の形状が丸いことを要する。 すべての条件が満たされる場合にのみ１つの物体は１つの基準細胞として分類 される。なおうろこ状の中間細胞検出には密度特徴は用いられていない。これは 密度は安定した特徴ではなく、スライドごとに変化するからである。 検出された各基準細胞の重要な特徴は貯えられる。その特徴としては以下のも のがある。 − 核の大きさや形状等の形態学的特徴 − 核の集積光学的密度（ＩＯＤ）、核の平均光学的密度（ＯＤ）、細胞質 平均ＯＤ等の密度特徴 − 核のＯＤの標準偏差、核の平均縁勾配等の組織特徴 − ＯＤ差、エッジコントラスト等の核対細胞質コントラスト特徴 スライド基準特徴は貯えられた基準細胞特徴から計算することができる。装置 化の好ましい一実施例においては、スライド基準特徴は以下の通りである：平均 （ｍ）、中央値（ｍ₀）、標準偏差（σ）、およびスライド全体に対して貯えら れたすべての基準細胞にわたる特徴の１０〜９０％の広がり（ｓ₀）。 校正された特徴抽出は以下のごとく進行する。スライドの再スクリーニング時 に、有意な物体は検出され物体特徴は抽出される。抽出された物体特徴は物体特 徴をある数学的形態で基準特徴と組合わせる特徴組合わせ戦略によって校正され る。スライド基準特徴は上述したようにスライド染色またはうろこ状の中間細胞 核サイズ関連特徴である。装置化の好ましい一実施例においては、６つの型の特 徴組合わせ公式が用いられる。これら６つの組合わせの統一公式は 新特徴＝（ｆ−αｇ）／β ここでαは結果として生じる新特徴の識別力を最大とするものと評価され、βは 校正された因子である。６つの型の組合わせに対する形態ｆおよびｇを以下の表 に記載する。 但しｓは物体特徴であり、ｒ、ｒ１およびｒ２はスライド基準特徴である。なお ｌｏｇ（ｘ）はｌｏｇ（｜ｘ｜＋０．００１）を用いたことを示し、ｘは対数関 数の単数性に対してｘ＝ｓ、ｒ、ｒ１、そしてｒ２＜１０^-6の場合にはｒ２＝１ ０^-6と設定する。型２に対しては｜ｒ｜＜０．０１＊Ｒの場合にｒ＝０．０１＊ ｓｇｎ（ｒ）＊Ｒと設定し、ここでＲは関数ｓｇｎ（・）が となるすべての練習データに対する｜ｒ｜の最大値である。 同様にして、型５に対しては、｜ｌｏｇ（｜ｒ｜＋０．００１）｜＜０．０１ ＊Ｌｏｇ（Ｒ＾）の場合にはＬｏｇ（ｒ）＝０．０１＊ｓｇｎ（ｌｏｇ（ｒ）） ＊ｌｏｇ（Ｒ＾）と設定し、ここでｌｏｇ（Ｒ＾）はすべての練習データに対す る｜ｌｏｇ（｜ｒ｜＋０．００１）｜の最大値である。 上に示したように、校正された特徴には種々の組合わせがある。段階的な識別 された分析（“Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｅｖａｌｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｄｏ ｇｉｃ Ｄａｔａ：ＶＩＩ。Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎ ｃｅ Ｔｅｓｔｓ，”ｂｙ Ｂａｒｔｅｌｓ Ｐ．Ｈ．，Ａｎａｌｙｔ Ｑｕａ ｎｔ Ｃｙｔｏｌ ３：１−８、１９８１を参照）等の特徴選択方法を用いて最 高の識別された力を有する特徴を選択することができる。オリジナルな物体特徴 とならんで校正された特徴を用いて物体分類器を訓練する。 本発明の好ましい一実施例においては、分類器はＡｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎ ｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｒｙ， Ｖｏｌ．１４，No．５，ｐｐ．４１５−４２５、１９９２年１０月におけるＬｅ ｅ等による“Ａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｕｔｏ ｍａｔｅｄ Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ Ｓｍｅａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”に 記載されているような訓練処理を介して構成した。分類器の基礎としては「分類 および退化樹木（ＣＡＲＴ）」（Ｂｒｅｉｍａｎ等による“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃ ａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｅｅｓ”，Ｂｅｌｍｏｎｔ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ、１９８４を参照）を用いている。 基準特徴からはスライド校正特徴も抽出される。これらの特徴を用いてスライ ド特徴を標準化することができる。本発明の好ましい一実施例においては、スラ イド校正特徴としては以下のものがある。 − スライド基準特徴； − スライド全体から検出される基準細胞の数； − スライド全体から検出される基準細胞の数／スライド全体から検出され る物体の数； − 各基準特徴ごとの｜平均−中央値｜ − 各基準特徴ごとの｜平均−中央値｜／標準偏差； − 各基準特徴ごとの｜１０〜９０％広がり−標準偏差｜；および − ｜１０〜９０％広がり−標準偏差｜／各基準特徴ごとの標準偏差。 スライド分類にはスライド校正特徴と共に物体分類結果を用いることができる 。スライド分類器もＡｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｖｏｌ．１４，No．５，ｐｐ． ４１５−４２５。１９９２年１０月におけるＬｅｅ等による“Ａ Ｐｒｏｃｅｓ ｓｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｐａｐａｎｉｃｏ ｌａｏｕ Ｓｍｅａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”に記載されているような訓練処理 を介して構成することができる。分類器の基礎としては「分類および退化樹木（ ＣＡＲＴ）」（Ｂｒｅｉｍａｎ等による“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｎ ｄ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｅｅｓ”，Ｂｅｌｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎ ｉａ，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ、１９８４を参照）を用いることができる。スライド 分類器の出力が分析スコアまたは変則スコアである。 次に図６には自己校正生物学標本分析装置の１例が示されている。この装置は 少なくとも１つの生物学標本像４０の中に基準特徴４６を検出するための基準特 徴抽出器４２を含み、この基準特徴抽出器は基準特徴出力を有する。物体特徴抽 出器４４は少なくとも１つの生物学標本の中に物体特徴を検出し、この物体特徴 抽出器は物体特徴出力を有する。被校正特徴抽出器４８は基準特徴出力と物体特 徴出力とに接続されており、この被校正特徴抽出器は被校正特徴出力を有する。 物体特徴出力と被校正特徴出力には物体分類器５２が接続されている。物体分類 器５２は物体分類結果出力を有する。物体分類結果出力にはスライド特徴抽出器 ５４が接続され、このスライド特徴抽出器はスライド特徴出力を有する。基準特 徴出力にはスライド校正特徴抽出器５０が接続され、このスライド校正特徴抽出 器５０はスライド校正特徴出力を有する。スライド校正特徴出力とスライド特徴 出力にはスライド分類器５６が接続され、このスライド分類器は分析スコア出力 を有する。この分析スコア出力には正常表示出力６２と再調査表示出力６０とを 有する分析スコア閾値器５８が接続されている。一実施例においては生物学標本 はパパニコラウ法により調製してもよい。 次に図７には自己校正生物学標本分析装置の他の例が示されている。この装置 は少なくとも１つの生物学標本像６４の中に基準特徴を検出するための基準特徴 抽出器６８を含み、この基準特徴抽出器は基準特徴出力を有する。物体特徴抽出 器６６は少なくとも１つの生物学標本の中に物体特徴を検出し、この物体特徴抽 出器は物体特徴出力を有する。物体特徴出力と被校正特徴出力には物体分類器７ ０が接続されている。この物体分類器７０は物体分類結果出力７２を有する。 次に図８には自己校正生物学標本分析装置の他の例が示されている。この装置 は少なくとも１つの生物学標本像７４の中に基準特徴を検出するための基準特徴 抽出器７８を含み、この基準特徴抽出器は基準特徴出力を有する。物体特徴抽出 器７６は少なくとも１つの生物学標本の中に物体特徴を検出し、この物体特徴抽 出器は物体特徴出力を有する。基準特徴出力と物体特徴出力には被校正特徴抽出 器８０が接続され、この被校正特徴抽出器は被校正特徴出力８２を有する。 次に図９には自己校正生物学標本分析装置の他の例が示されている。この装置 は少なくとも１つの生物学標本像８４の中に基準特徴を検出するための基準特徴 抽出器８８を含み、この基準特徴抽出器は基準特徴出力を有する。基準特徴出力 にはスライド被校正特徴抽出器９２が接続され、このスライド被校正特徴抽出器 は被校正特徴出力９６を有する。物体特徴出力と被校正特徴出力には物体分類器 ８６が接続されている。この物体分類器８６は物体分類結果出力を有する。この 物体分類結果出力にはスライド特徴抽出器９０が接続されており、このスライド 特徴抽出器はスライド特徴出力９４を有する。 以上、特許法に応じ且つ新規な原理を適用し必要とされるような専門構成要素 を構成使用するに必要とされる情報を当業者に提供するために本発明をかなり詳 細に説明した。しかし、本発明は具体的に異なる設備や装置によって実施するこ とができるとともに、その設備の細部についても動作手順についても種々の変形 を本発明自体の範囲を逸脱することなくなしうることを理解すべきである。 請求の範囲は以下の通りである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オー，セホ アメリカ合衆国．98275 ワシントン，ム キルテオ，ワンハンドレッドアンドセヴン ス ストリート サウスイースト 5229 (72)発明者 クアン，チー−チャウ，エル. アメリカ合衆国．98052 ワシントン，レ ッドモンド，ハンドレッドス コート 18217 ノースイースト (72)発明者 エリソン，デイル，ジー. アメリカ合衆国．98052 ワシントン，レ ッドモンド，ワンハンドレッドアンドフィ フティーンス コート 13226 ノースイ ースト (72)発明者 バニスター，ウェンディ，アール. アメリカ合衆国．98103 ワシントン，シ アトル，エイティセカンド ストリート 358 ノース

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）生物学標本の少なくとも１つの像（４０）を得るための結像手段（５ ０２）であって、像出力（４０）を有する結像手段（５０２）と、 （ｂ）像出力（４０）を受け取るために接続されて少なくとも１つの被校正 特徴出力（１５、１９）を発生する校正特徴抽出手段（１４、１８）と、 （ｃ）被校正特徴出力（１５、１９）に接続され物体分類結果出力（２３） を有する物体分類器（２２）と、 （ｄ）物体分類結果出力（２３）に接続され分析スコア出力（２６）を有す るスライド分類器（２４） とから成る自己校正生物学標本分析装置。 ２．校正特徴抽出手段（１４、１８）は更に物体特徴抽出器（１８）と基準特徴 抽出器（１４）とから成り、物体特徴抽出器（１８）は像出力（４０）を受け取 るために接続され、物体特徴抽出器（１８）は物体特徴抽出器出力（１９）を有 し、基準特徴抽出器（１４）は像出力（４０）を受け取るために接続され、基準 特徴抽出器（１４）は基準特徴抽出器出力（１５）を有する請求の範囲第１項に 記載の自己校正生物学標本分析装置。 ３．物体分類器（２２）は更に分類特徴抽出器出力（１９）に接続されている請 求の範囲第２項に記載の自己校正生物学標本分析装置。 ４．スライド分類器（２４）は更に基準特徴抽出器出力（１５）に接続されたス ライド校正特徴抽出器（２０）から成り、スライド校正特徴抽出器（２０）はス ライド校正特徴出力（２１）を有する請求の範囲第２項に記載の自己校正生物学 標本分析装置。 ５．更に分析スコア出力（２６）に接続された分析スコア閾値器（２８）から成 り、分析スコア閾値器（２８）は分析スコア出力（２６）を再調査閾値と比較し 、分析スコア閾値器（２８）は正常表示出力（３０）と再調査表示出力（３２） とを有する請求の範囲第１項に記載の自己校正生物学標本分析装置。 ６．生物学標本はパパニコラウ法により調製される請求の範囲第１項に記載の装 置。 ７．生物学標本は婦人科標本である請求の範囲第１項に記載の装置。 ８．更にコンピュータ処理器（５６２）から成る請求の範囲第１項に記載の装置 。 ９．更に自動化顕微鏡（５１１）から成る請求の範囲第１項に記載の自己校正生 物学標本分析装置。 １０．（ａ）少なくとも１つの生物学標本像（６４）の中の基準特徴を検出する ための基準特徴抽出器（６８）であって基準特徴出力を有する基準特徴抽出器（ ６８）と、 （ｂ）少なくとも１つの生物学標本像（６４）の中の物体特徴を検出するた めの物体特徴抽出器（６６）であって物体特徴出力を有する物体特徴抽出器（６ ６）と、 （ｃ）物体特徴出力と基準特徴出力とに接続され物体分類結果出力（７２） を有する物体分類器（７０） とから成る自己校正物体分類装置。 １１．（ａ）少なくとも１つの生物学標本像（７４）の中の基準特徴を検出する ための基準特徴抽出器（７８）であって基準特徴出力を有する基準特徴抽出器（ ７８）と、 （ｂ）少なくとも１つの生物学標本像（７４）の中の物体特徴を検出するた めの物体特徴抽出器（７６）であって物体特徴出力を有する物体特徴抽出器（７ ６）と、 （ｃ）基準特徴出力と物体特徴出力とに接続され被校正特徴出力（８２）を 有する校正特徴抽出器（８０） とから成る自己校正特徴抽出装置。 １２．（ａ）少なくとも１つの生物学標本像（８４）の中の基準特徴を検出する ための基準特徴抽出器（８８）であって基準特徴出力を有する基準特徴抽出器 （８８）と、 （ｂ）少なくとも１つの生物学標本（８４）を受け取るために接続され物体 分類器出力を有する物体物体器（８６）と、 （ｃ）物体分類器出力に接続されスライド特徴出力（９４）を有するスライ ド特徴抽出器（９０）と、 （ｄ）基準特徴出力に接続されスライド校正特徴出力（９６）を有するスラ イト校正特徴抽出器（９２） とから成る自己校正スライド特徴抽出装置。 １３．（ａ）少なくとも１つの生物学標本像（４０）の中の基準特徴（４６）を 検出するための基準特徴抽出器（４２）であって基準特徴出力を有する基準特徴 抽出器（４２）と、 （ｂ）少なくとも１つの生物学標本像（４０）の中の物体特徴を検出するた めの物体特徴抽出器（４４）であって物体特徴出力を有する物体特徴抽出器（４ ４）と、 （ｃ）基準特徴出力と物体特徴出力とに接続され被校正特徴出力を有する被 校正特徴抽出器（４８）と、 （ｄ）物体特徴出力と被校正特徴出力とに接続され物体分類結果出力を有す る物体分類器（５２）と、 （ｅ）物体分類結果出力に接続されスライド特徴出力を有するスライド特徴 抽出器（５４）と、 （ｆ）基準特徴出力に接続されスライド校正特徴出力を有するスライド校正 特徴抽出器（５０）と、 （ｇ）スライド校正特徴出力とスライド特徴出力とに接続され分析スコア出 力（５８）を有するスライド分類器（５６）と、 （ｈ）分析スコア出力（５８）に接続され正常表示出力（６２）と再調査表 示出力（６０）とを有する分析スコア閾値器（５８） とから成る自己校正生物学標本分析装置。 １４．生物学標本（４０）はパパニコラウ法により調製される請求の範囲第１３ 項に記載の装置。 １５．生物学標本（４０）は婦人科標本である請求の範囲第１３項に記載の装置 。 １６．（ａ）生物学標本の中の基準特徴を検出する段階（４２）と、 （ｂ）生物学標本から物体特徴を検出する段階（４４）と、 （ｃ）基準特徴と物体特徴から校正された特徴を検出する段階（４８）と、 （ｄ）校正された特徴と物体特徴とに基づいて生物学標本の中の物体を分類 して分類結果を与える段階（５２）と、 （ｅ）基準特徴からスライド校正特徴を検出する段階（５０）と、 （ｆ）物体分類結果からスライド特徴を抽出する段階（５４）と、 （ｇ）スライド校正特徴とスライド特徴とに基づいて正常（６２）かあるい は再調査（６０）を要するかとして生物学標本スライドを分類する段階（５０） とから成る生物学標本分析系を校正する方法。 １７．生物学標本（４０）はパパニコラウ法により調製される請求の範囲第１６ 項に記載の方法。 １８．生物学標本（４０）は婦人科標本である請求の範囲第１６項に記載の方法 。 １９．（ａ）生物学標本の中の基準特徴を検出する段階（４２）と、 （ｂ）基準特徴を校正して校正された特徴を与える段階（４８） とから成る特徴校正方法。 ２０．（ａ）孤立した細胞に似た生物学標本像の中の物体を検出すること（４４ ）と、 （ｂ）孤立した細胞から染色する独立した特徴を抽出すること（４８）と、 （ｃ）染色する独立した特徴を分類して基準細胞を検出すること から成る、生物学標本の中の基準細胞を検出する方法。 ２１．更に、 （ａ）細胞質サイズおよび半径を検出する段階（５４）と、 （ｂ）核対細胞質サイズおよび半径の比を計算する段階（５０）と、 （ｃ）前記半径比が所定の限度よりも低いかどうかを判定する段階（５６） とから成る請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２．更に、 （ａ）細胞質サイズが核サイズに関して大きいかどうかを判定する段階（５ ６）と、 （ｂ）核が充分に組織を有するかどうかを判定する段階（５６）と、 （ｃ）細胞質領域が比較的滑らかであるかどうかを判定する段階（５６）と 、 （ｄ）核が充分に大きいと判定する段階（５６）と、 （ｅ）核の形状がほぼ丸いと判定する段階（５６） とを含む請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２３．基準細胞（４０）はうろこ状の中間細胞である請求の範囲第２０項に記載 の方法。 ２４．（ａ）スライド基準特徴をスクリーニングする段階（７８）と、 （ｂ）スライドをスクリーニングする段階と、 （ｃ）スライド上の物体を検出する段階（７０）と、 （ｄ）物体特徴を抽出する段階（７６）と、 （ｅ）物体特徴とスライド基準特徴を組合わせることによって物体特徴を校 正する段階（８２） とから成るスクリーニングされる生物学スライド用の校正特徴抽出方法。 ２５．スライド基準特徴（１５）はスライド染色と、基準細胞核密度対細胞質密 度コントラスト、および核サイズ関連特徴から成る請求の範囲第２４項に記載の 方法。 ２６．更に、特徴組合わせ公式を処理するためのコンピュータ処理器（５６２） を含んで成る請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２７．特徴組合わせ公式は 新特徴＝（ｆ−αｇ）／β からなる請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．αは結果的に生じる新特徴の判別力を最大にするために評価され、βは校 正された因子であり、６つの型の組合わせに対する型式ｆおよびｇは下記の表に 記載されている請求の範囲第２７項に記載の方法。 但しｓは物体特徴（１９）、ｒ、ｒ１およびｒ２はスライド基準特徴（１５） ；ここでｌｏｇ（ｘ）はｌｏｇ（｜ｘ｜＋０．００１）を用いたことを示し、ｘ は対数関数の単数性に対してｘ＝ｓ、ｒ、ｒ１、そしてｒ２＜１０^-6の場合には ｒ２＝１０^-6と設定し、型２に対しては｜ｒ｜＜０．０１＊Ｒの場合にｒ＝０． ０１＊ｓｇｎ（ｒ）＊Ｒと設定し、ここでＲは関数ｓｇｎ（・）が となるすべての練習データに対する｜ｒ｜の最大値であり、型５に対しては｜ｌ ｏｇ（｜ｒ｜＋０．００１）｜＜０．０１＊ｌｏｇ（Ｒ＾）の場合にはＬｏｇ（ ｒ）＝０．０１＊ｓｇｎ（ｌｏｇ（ｒ））＊ｌｏｇ（Ｒ＾）と設定し、ここでｌ ｏｇ（Ｒ＾）はすべての練習データに対する｜ｌｏｇ（｜ｒ｜＋０．００１）｜ の最大値である。 ２９．特徴（２１）は段階的な識別された分析により選択される請求の範囲第２ ４項に記載の方法。 ３０．校正された特徴（８２）と本来の物体特徴（７２）を用いて物体分類器を 訓練する請求の範囲第２４項に記載の方法。