【発明の詳細な説明】
ベンジルイミダゾピリジン
本発明の使用範囲
本発明は、製薬工業において医薬品を製造するための作用物質として使用され
るべき、新規のベンジルイミダゾピリジンに関する。
公知技術水準の背景
欧州特許出願公開第００３３０９４号明細書には、有利にフェニル基、チエニ
ル基、ピリジル基であるか、または塩素、フッ素、メチル、ｔ−ブチル、トリフ
ルオルメチル、メトキシまたはシアンによって置換されたフェニル基である、ア
リール置換基を８位に有する、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されてい
る。特に重要なアリール基としては、欧州特許出願公開第００３３０９４号明細
書中に基であるフェニル、ｏ−フルオルフェニルまたはｐ−フルオルフェニル、
ｐ−クロルフェニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルが挙げられており、
中でも基であるフェニル、ｏ−フルオルフェニルまたはｐ−フルオルフェニルお
よび２，４，６−トリメチルフェニルが特に有利である。（欧州特許出願公開第
０２０４２８５号、同第０２２８００６号、同第０２６８９８９号および同第０
３０８９１７号明細書中には、３位に不飽和脂肪族基
、特に（置換された）アルキニル基を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが
記載されている。）欧州特許出願公開第０２６６８９０号明細書中には、８位で
アルケニル基、アルキル基またはシクロアルキルアルキル基によって置換されて
いるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。
発明の詳細
さて、殊に３位または８位での置換基が公知技術水準による化合物と異なり、
驚くべき、かつ特に有利な性質を有する、以下に詳説される化合物が見出された
。
本発明の対象は、式Ｉ
［式中、
ＲＯはメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、
Ｒ１はＣ1〜Ｃ4-アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、Ｃ1〜Ｃ4-アルキル、Ｃ1〜Ｃ4-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオルメチルを表わし
、
Ｒ３はＣ1〜Ｃ4-アルコキシを表わし、
Ｒ４は水素、Ｃ1〜Ｃ4-アルキル、Ｃ1〜Ｃ4-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオルメチルを表わし、
Ｒ５は水素、Ｃ1〜Ｃ4-アルキル、Ｃ1〜Ｃ4-アルコキシまたはハロゲンを表わし
、および
ＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、
この場合、Ｒ２がＣ1〜Ｃ4-アルキルである場合には、Ｒ４およびＲ５は同時に
水素を表わすことはない］で示される化合物、およびこの化合物の塩である。
Ｃ１〜Ｃ４-アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状のア
ルキル基を表わす。例えばブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基および殊にメチル基が挙げられる
。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素を表わし、この酸素に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル基が結合されている。有利にはメトキシ基である。
本発明の範囲内でのハロゲンは、臭素、フッ素および殊に塩素である。
塩としては、式Ｉの化合物に有利な全ての酸付加塩が該当する。特に挙げられ
るべきであるのは、製剤化学で常用される無機酸および有機酸の薬理学的に相容
性の塩である。例えば本発明による化合物を工業的規
模で製造する際に目的生成物として最初に生じ得る、薬理学的に非相容性の塩は
、当業者に公知の方法によって薬理学的に相容性の塩に変換される。このような
ものとしては、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香
酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、
琥珀酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸
、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を用いた、水に溶解
性の酸付加塩および水に非溶解性の酸付加塩が適当であり、この場合、酸は塩製
造の場合に、（一塩基酸または多塩基酸であるかどうかに依存し、かつどの塩が
望まれるかに依存して）等モル量比またはそれから偏倚する量比で使用される。
式Ｉの記載されるべき化合物は、式中で
ＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、
Ｒ１はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わし、
Ｒ２は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、塩素またはフッ素を
表わし、
Ｒ３はＣ1〜Ｃ4-アルコキシを表わし、
Ｒ４は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表わし、
Ｒ５は水素を表わし、および
ＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、
この場合、Ｒ２がＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わす場合には、Ｒ４は水素以外を表わ
すようなもの、および該化合物の塩である。
式Ｉの特に記載されるべき化合物は、式中で、
ＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、
Ｒ１はメチルを表わし、
Ｒ２は塩素を表わし、
Ｒ３はＣ1〜Ｃ4-アルコキシを表わし、
Ｒ４は水素を表わし、
Ｒ５は水素を表わし、および
ＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わすようなもの、および該化合物の塩である。
例示的な本発明による化合物を、次の表中にまとめた：
さらに本発明の対象は、式Ｉの化合物および該化合物を製造する方法である。
この方法は、
ａ）Ｒ０がヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが前記の意味を表わす、式ＩＩ
の化合物を還元するか、または
ｂ）Ｒ０がメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１およびＡが前記の
意味を表わす、式ＩＩＩ
の化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記の意味を表わし、かつＸが適当
な脱離基を表わす式ＩＶ
の化合物とを反応させるか、または
ｃ）ＲＯがメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ
５およびＡが前記の意味を表わす、式Ｖ
の化合物と、Ｒ３が前記の意味を表わし、かつＹが適当な脱離基を表わす式ＶＩ
の化合物とを反応させ、
および所望の場合には引き続きａ）、ｂ）またはｃ）によって得られた化合物Ｉ
を化合物Ｉの塩に変換させるか、または所望の場合には引き続き得られた化合物
Ｉの塩から、化合物Ｉを遊離させることによって、特徴づけられる。
化合物ＩＩの還元は、当業者に自体公知の方法で行われる。還元は不活性溶剤
、例えば低級脂肪アルコール中で、例えば適当な水素化物、例えばホウ水素化ナ
トリウムの使用下に、所望の場合には水を添加しながら行われる。
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、当業者に自体熟知の方法、例
えば欧州特許出願公開第０２６８９８９号または同第０３０８９１７号明細書中
に記載されたような方法と類似した方法を使用して行われる。
適当な脱離基は、例えばハロゲン原子（有利に塩素または臭素）またはメタン
スルホニルオキシ基である。変換は有利に塩基（例えば無機水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、または無機炭酸塩、例えば炭酸カリウム、または有機窒素塩基
、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジンまたは４−ジメチルアミノピリ
ジン）の存在下に行われ、この場合、触媒、例えばヨウ化アルカリ金属またはテ
トラブチルアンモニウムブロミドを添加することによって、反応の実施は促進さ
れてよい。
同様に化合物Ｖと化合物ＶＩとの反応も、当業者に自体公知の方法、例えば芳
香族ウレタンの製造に常用される方法で、有利には化合物Ｖとハロゲン化蟻酸エ
ステル（Ｙ＝ハロゲン）、例えばクロル蟻酸との反応によって、不活性溶剤中で
行われる。反応は、有利に酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に行われる。プ
ロトン受容体としては例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）また
はアルカリ金属炭酸水素（
例えば炭酸水素ナトリウム）、または３級アミン（例えばトリエチルアミン）が
挙げられる。
詳細にはこの方法を実施するためにどんな反応条件が必要であるかは、当業者
には専門知識に基づき熟知されている。
本発明による物質の単離および清浄化は、自体公知の方法で、例えば、溶剤が
真空中で留去され、かつ得られた残滓が適当な溶剤から再結晶されるか、または
常法による清浄化方法、例えば適当な担持材料でカラムクロマトグラフィーが施
されるようにして行われる。
酸付加塩は、適当な溶剤中、例えば水中、塩素化された炭化水素、例えば塩化
メチレンまたはクロロホルム、低級脂肪アルコール（エタノール、イソプロパノ
ール）、ケトン、例えばアセトン、またはエーテル、例えばＴＨＦまたはジイソ
プロピルエーテル中で、遊離塩基を溶解することによって得られ、この溶剤は所
望の酸を含有しているか、または引続き所望の酸が添加される。
塩は、濾過すること、再沈殿させること、貯蔵塩のための非溶剤を用いて沈殿
させることによってか、または溶剤を蒸発させることによって取得される。得ら
れた塩は、例えばアンモニア水溶液を用いてアルカリ化させることによって遊離
塩基へと変換されてよく、この塩基は再び酸付加塩へと移行されてよい。この方
法で薬理学的に相容性でない酸付加塩は、薬理学的に相容性の酸付加塩へと転換
されることができる。
出発化合物ＩＩは自体公知の方法で、例えば、化合物ＶＩＩ
と、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが前記の意味を表わし、かつＸが適
当な脱離基、例えばハロゲン原子（有利に塩素または臭素）を表わす化合物ＩＶ
との反応によって製造されてよいか、または例えば欧州特許出願公開第０２６８
９８９号または同第０３０８９１７号明細書中に記載されたような方法と類似し
た方法を使用して製造されてよい。
出発化合物ＩＩＩは、欧州特許出願公開第０２９９４７０号明細書の記載から
公知であり、出発化合物ＩＶは欧州特許出願公開第０３０８９１７号明細書中に
記載されたような方法で製造されてよい。
出発化合物Ｖは、自体公知の方法で相応するニトロ化合物から、適当なＮ−ア
シル誘導体を還元するか、または加水分解することによって製造されることがで
きる。その際のニトロ化合物は、化合物ＩＩＩおよび相応する、化合物ＩＶと一
致するニトロ化合物から製造されることができる。
次の例につき本発明による化合物の製造が、詳説される。殊に例は、処理変法
ａ、ｂおよびｃによる反応、ならびに選択された出発化合物の製造を模範的に記
載するために使用される。同様に式Ｉのその他の化合物ならびにその他の出発化
合物は、その製造がはっきりと記載されてはいないが、同様の方法か、または当
業者に自体熟知の方法で、常用の方法技術を使用して製造されてよい。略符号Ｒ
Ｔは室温、ｈは時間、ｍｉｎは分、Ｓｃｈｍｐ．は融点、Ｚｅｒｓ．は分解を表
わす。
例
最終生成物
１．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール
８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２−
メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド １．６
ｇとホウ水素化ナトリウム ０．１６ｇとをメタノール１００ｍｌ中で４０〜５
０℃で、薄層クロマトグラムが完全な変換を示すまで撹拌する。回転型蒸発器中
で約２０ｍｌに濃縮し、水を添加し、氷浴中で冷却する。濾過し、水を用いて洗
浄し、アセトニトリルから沈殿物を再結晶させる。表題化合物１．５ｇ（９４％
）が得られる。融点１６７〜１６８℃（分解）。
同様の方法で、例２〜１０の化合物を製造し、この場合、易溶解性の誘導体の
場合には溶剤量および温度を低減させてよい。
２．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。融点１５５〜
１５６℃（ジクロルメタン／石油エーテルから）。
３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下に融点１
７０〜１７２℃（トルオールから）。
４．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−メタノール。融点１８７〜
１８８℃（分解）。
５．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，６−ジメチル−ベンジルアミノ
）−２−メチル−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。融点１７９〜１８０℃（トルオ
ール／ジイソプロピルエーテルから）。
６．８−（３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジ
ルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。
融点１１８〜１２２℃（分解）。
７．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下に融点１
８４〜１８６℃（アセトニトリルから）。
８．８−（６−メトキシ−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２−
メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−メタノール。融点１５９〜１６
１℃（トルオールから）。
９．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノ−ル。融点１７５〜
１７６℃（分解）。
１０．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチル−ベンジルオキ
シ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下
に融点１５５℃（トルオール／石油エーテルから）。
１１．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−
２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
８−アミノ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン １．９８
ｇ、（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステル
２．５ｇ、無水炭酸ナトリウム ２．６ｇとヨウ化ナトリウム ０．４ｇとか
らなる混合物をアセトン５０ｍｌ中で室温で３０時間撹拌する。熱時に濾過し、
濾液にアセトン７０ｍｌ中フマル酸０．７ｇの溶液を添加する。撹拌下および冷
却下に５時間で結晶させ、表題化合物のヘミフマレート（融点１９１〜１９２℃
、分解）を分離する。この化合物を水／アセトン中で懸濁させ、希薄苛性ソーダ
を用いてｐＨ１０に調節する。次にジクロルメタンを用いて抽出し、回転型蒸発
器中で蒸発濃縮し、残滓を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させる。表題化
合物が６５％の収率で得られる（融点１４６〜１４７℃、分解）。
出発化合物
Ａ．（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸エチルエステル
ａ．エーテル３００ｍｌ中に２−アミノ−６−クロル安息香酸１７．２ｇの懸濁
液に撹拌下に５℃で１時間で、テトラヒドロフラン中に水素化リチウムアルミニ
ウムの１モル溶液１００ｍｌを滴加する（Ｈ2−発生
）。さらに０．５時間撹拌し、水６ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム溶液６ｍｌ
および水１６ｍｌを滴加し、さらに０℃で１時間撹拌する。塩を濾別し、エーテ
ルを用いて洗浄除去し、濾液を真空中で蒸発濃縮し、残滓を石油エーテル（１０
０／１４０℃）から結晶させる。融点８１〜８２℃の２−アミノ−６−クロルベ
ンジルアルコール９．６ｇ（６１％）が得られる。
ｂ．ジクロルメタン２００ｍｌ中の前記化合物９．０ｇおよびピリジン４．６ｇ
に、０〜５℃で１０分でクロル蟻酸メチルエステル４．４１ ｍｌを滴加し、な
お氷浴中で２時間撹拌する。水で有機溶液を洗浄し、石油エーテル（１００〜１
４０℃）５０ｍｌを添加し、回転型蒸発器で約５０ｍｌに蒸発濃縮し、融点１２
６〜１２７℃の（３−クロル−２−ヒドロキシメチル−フェニル）カルバミド酸
メチルエステル１１．５ｇ（９３．４％）が得られる。
ｃ．ジクロルメタン１５０ｍｌ中の前記化合物１１．０ｇに、塩化チオニル３．
９ｍｌを滴加し、なお３５〜４０℃で４時間撹拌する。石油エーテル（１００／
１４０℃）５０ｍｌを添加し、回転型蒸発器で約５０ｍｌに蒸発濃縮し、なお２
時間撹拌し、かつ石油エーテル（４０℃）で洗浄する。融点１３６〜１３７℃の
表題化合物１０．６ｇ（８８．８％）が得られる。
Ｂ．（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステル
ａ．例Ａａと同様に、２−アミノ−６−フルオル安息香酸と水素化リチウムアル
ミニウムとから８１％の収率で融点８７〜８８℃の２−アミノ−６−フルオルベ
ンジルアルコールが得られる。
ｂ．例Ａｂと同様に、前記化合物とクロル蟻酸メチルエステルとから９２％の収
率で、融点９２〜９４℃の（３−フルオル−２−ヒドロキシメチルフェニル）カ
ルバミド酸メチルエステルが得られる。
ｃ．例Ａｃと同様に、前記化合物と塩化チオニルとから９２％の収率で、融点１
１３〜１１４℃の表題化合物が得られる。
Ｃ．（２−クロルメチル−６−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル
例Ａと同様に、２−アミノ−３−メチルベンジルアルコールとクロル蟻酸メチル
エステルとから融点９０〜９１℃の（２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニ
ル）カルバミド酸メチルエステルが得られ、さらにこの化合物と塩化チオニルか
ら融点１１５〜１１６℃の表題化合物が得られる。
Ｄ．（２−クロルメチル−４−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル
例Ａと同様に、２−アミノ−４−メチルベンジルアルコールとクロル蟻酸メチル
エステルとから、酢酸エチルエステルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー
処理後、油として（２−ヒドロキシメチル−４−メチ
ル−フェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られ、さらにこの化合物と塩化
チオニルから融点１２６〜１２７℃の表題化合物が得られる（ジイソプロピレー
テルから）。
Ｅ．（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエス
テル
ａ．ジクロルメタン２０ｍｌ中２−アミノ−３，６−ジメチルベンジルアルコー
ル０．７０ｇとピリジン０．３７ｇに、０〜５℃で２０分で、ジクロルメタン２
ｍｌ中クロル蟻酸メチルエステル０．３６ｇを滴加し、なお０．５時間撹拌し、
水で３回洗浄し、溶液を乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残った油をジイソプ
ロピルエーテルおよび石油エーテル（４０℃）を用いて結晶させる。融点９４〜
９５℃の（２−ヒドロキシメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メ
チルエステル０．７９ｇ（８２％）が得られる。
ｂ．ジクロルメタン２０ｍｌ中の前記化合物０．７５ｇに、０〜５℃で塩化チオ
ニル０．２６ｇを滴加し、なお１５分間撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、酢酸エチ
ルエステルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、かつジイソプロピ
ルエーテルから結晶させる。融点１２７〜１２８℃の表題化合物０．５２ｇが得
られる。
Ｆ．（２−クロルメチル−６−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバミド酸メ
チルエステル
ａ．７−メトキシ−４−メチルインドール−２，３−ジオン（Houben-Weyl VII/
4，17）１５ｇおよび１０％の水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌを１００℃に加
温し、かつ３０分で３０％の過酸化水素溶液７５ｍｌを滴加する。なお１００℃
で１５分間撹拌し、半濃縮した塩酸を用いてｐＨ４に調節し、酢酸イソプロピル
を用いて水溶液を抽出する。有機溶液を乾燥させ、蒸発濃縮し、残滓を酢酸エチ
ルエステル／イソプロパノール（４：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。石油エーテルでこすった後、融点１１８〜１２０℃（分解）を
有する２−アミノ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸１ｇが得られる。
ｂ．例Ａａ）と同様にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中前記化合物０．８５ｇを、
テトラヒドロフラン中１モルの水素化リチウムアルミニウム１１．７ｍｌを用い
て還元する。融点７０〜７２℃の２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルベンジ
ルアルコール０．６４ｇ（８２％）が得られ、石油エーテル（５０／７０℃）か
ら結晶させる。
ｃ．例Ｅａと同様に前記化合物を反応させることによって、石油エーテル（５０
／７０℃）から結晶させた後８９％の収率で、融点８９〜９３℃の（２−ヒドロ
キシメチル−６−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル
が得られる。
ｄ．例Ｅｃと同様に前記化合物を反応させることによ
って、回転型蒸発器で蒸発濃縮後に表題化合物が未精製生成物として得られ、こ
の粗製生成物を直接例Ｉｅ中で使用する。
Ｇ．（２−クロルメチル−３−メトキシフェニル）カルバミド酸メチルエステル
ａ．２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−アミノ］−６−メトキ
シ安息香酸（J.Org.Chem.50,718，1985） １０ｇ、水２０ｍｌと濃硫酸４５ｍ
ｌとからなる混合物を８時間で７０℃に加温し、氷上に入れ、かつ炭酸水素ナト
リウムを用いてｐＨ５に調節する。酢酸イソプロピルを用いて抽出し、真空中で
有機溶剤を蒸発濃縮し、トルオール／石油エーテル（４０℃）から再結晶させる
。融点７９〜８１℃の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸４．６ｇ（６９％）が
得られる。
ｂ．例Ｆｂと同様に前記化合物を還元し、５５％の収率で、融点５９〜６０℃の
２−アミノ−６−メトキシベンジルアルコールが得られる（ジイソプロピルエー
テル／石油エーテル（４０℃））。
ｃ．例Ｅａと同様に前記化合物とクロル蟻酸メチルエステルとを反応させること
によって、融点９４．５〜９６℃の（２−ヘドロキシメチル−３−メトキシーフ
ェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られる。
ｄ．前記化合物から、例Ａｂと同様に塩化チオニルを用いて８４％の収率で融点
１３１〜１３３℃の表題化
合物が得られる（ジイソプロピルエーテルから）。
Ｈ．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシ
アルデヒド１．２ｇ、（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド
−酸メチルエステル１．７ｇ、微粒状無水炭酸ナトリウム１．５ｇとヨウ化ナト
リウム０．２ｇとからなる混合物をアセトン４０ｍｌ中で５０℃で７時間撹拌す
る。氷／水６０ｍｌ、次に氷酢酸をｐＨ７．５になるまで添加し、なお３０分撹
拌する。濾過し、水で洗浄し、酢酸イソプロピル３００ｍｌ中で溶解し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させ、活性炭を用いて精製する。次に約８０ｍｌに濃縮
し、氷中で冷却する。融点１９４〜１９６℃の表題化合物１．８ｇ（７６％）が
得られる。
Ｉ．例Ｈと同様に８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−カルボキシアルデヒドと、
（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、
（２−クロルメチル−６−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、
（２−クロルメチル−４−メチルフェニル）カルバミ
ド酸メチルエステル、
（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル
、
（２−クロルメチル−６−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバミド酸メチル
エステルおよび
（２−クロルメチル−３−メトキシフェニル）カルバミド酸メチルエステルとを
反応させることによって、次のものが得られる：
ａ．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融
点１４２〜１４４℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理後ジイソプロピルエーテルから）。
ｂ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。分解
下に融点１９５〜１９６℃（トルオール／石油エーテルから）。
ｃ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミノ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点
１４４〜１４６℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
後トルオール／石油エーテルから）。
ｄ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３．６−ジメチル−ベンジルアミノ
）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
。融点１７０〜１７０．５℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理後トルオール／石油エーテルから）。
ｅ．８−（３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジ
ルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシア
ルデヒド。融点１７６〜１７８℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理後トルオール／石油エーテルから）。
ｆ．８−（６−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２−メチル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１４６〜１２
９℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後トルオール
から）。
Ｋ．例Ｈと同様に８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−３−カルボキシアルデヒドと、
（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステル、
（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステルおよ
び
（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カ
ルバミド酸メチルエステルとを反応させることによって、次のものが得られる：
ａ．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２
−メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点
２３３〜２３４℃（アセトニトリルから）。
ｂ．８−（６−フルオル−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２−
メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点２
１４〜２１６℃（トルオール／石油エーテルから）。
ｃ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，６−ジメチル−ベンジルオキシ
）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
。融点１７１〜１７２℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理後）。
産業上の使用可能性
式Ｉの化合物およびその塩は、これらの化合物を産業上で使用可能にする貴重
な薬理学的性質を有する。これらの化合物は殊に、温血動物の場合に顕著な胃酸
分泌抑制、および胃および腸の顕著な保護作用を有する。この場合、本発明によ
る化合物は、高い作用選択性、比較的長い作用時間、良好な腸管の作用、本質的
な副作用のないこと、および大きな治療範囲を示す。
これに関連して“胃保護および腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバ
クター・ピロリ(Helicobacter Pylori)、細菌毒素、医薬品（例えば消炎薬およ
び抗リュウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸またはストレスを感
じる状況によって生じ得る、胃腸病の予防および処理、殊に胃腸の炎症性疾病お
よび障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症または薬物を原因と
する過敏性胃）が意味される。この場合、本発明による化合物は芽晶ヘリコバク
ターピロリに対する固有の作用も有する。
この顕著な性質の場合、化合物中で抗潰瘍性および抗分泌性が測定される種々
の型において、本発明による化合物が、公知技術水準から公知の化合物に明らか
にまさっていることが証明される。この性質に基づき、式Ｉの化合物およびこの
化合物の薬理学的に相容性の塩は、人体医学および獣医学における使用に著しく
好適であり、この場合、これらの化合物は殊に胃および／または腸の疾病の処置
および／または予防に使用される。
したがって本発明のもう１つの対象は、前記の疾病の処置および／または予防
の場合に使用するための本発明による化合物である。
同様に、本発明は前記の疾病の処置および／または予防のために使用される医
薬品を製造するための、本
発明による化合物の使用を包含する。
さらに本発明は、前記の疾病の処置および／または予防のための本発明による化
合物の使用を包含する。
さらに本発明の対象は、式Ｉの１つまたは複数の化合物および／またはこの化
合物の薬理学的に相容性の塩を含有する医薬品である。
医薬品は自体公知で、当業者に熟知された方法により製造される。医薬品とし
ては本発明により薬理学的に効果的な化合物（＝作用物質）は、そのようなもの
として、あるいは有利に錠剤、旋糖衣錠、カプセル剤、座剤、絆創膏（例えばＴ
ＴＳとして）、乳濁液、懸濁液または溶液の形の適当な製薬学的助剤または担持
剤との組合せ物で使用され、この場合、作用物質含量は有利に０．１〜９５％で
あり、およびこの場合、助剤および担持剤の相応する選択によって、作用物質お
よび／または所望の作用の導入に全く適合した製剤型服用形（例えば遅延形また
は胃液抵抗性の形）が生産されてよい。
どの助剤もしくは担持剤が所望の医薬品配合物に適当であるかは、当業者には
専門知識に基づき熟知されている。溶剤、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤助剤およ
びその他の作用物質担体とともに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤
、矯味剤、保存剤、溶解助剤、染料または殊に浸透促進剤および錯形成剤（例え
ばシクロデキストリン）が使用されてよい。
作用物質は経口的、非経口的または経皮的に使用されてよい。
一般に人体医学では、作用物質を経口投与の場合、０．０１〜約２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、有利に０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、殊に０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体
重の日用量で、場合によっては望まれる効果を達成するため複数回の単位投与量
、有利に１〜４回の単位投与量の形で投薬することが、有利であると証明された
。非経口的処置の場合、同様の用量、もしくは（殊に作用物質の静脈内投薬の場
合）一般には少ない用量が使用されてよい。それぞれ必要な最適用量および作用
物質の使用方法の確定は、それぞれ当業者によって専門知識に基づき簡単に行わ
れてよい。
本発明による化合物および／または塩が前記の疾病の処置のため使用されるべ
き場合には、製薬学的調剤はまた他の医薬品群の１つまたは複数の薬理学的活性
成分、例えば制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；ト
ランキライザー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；鎮痙薬、例えば
ビエタミベリン（Bietamiverin）、カミロフィン（Camylofin）アンチコリネル
ギカ（Anticholinergica）、例えばオキシフェンシクリミン、フェンカルバミド
；局所麻酔剤、例えばテトラカイン、プロカイン；場合によってはまた酵母、ビ
タミンまたはアミノ酸をも含有していてよい。
これに関連して挙げられるべきであるのは、殊に本発明による化合物と、酸分
泌を抑制する薬剤、例えばＨ2−ブロッキング剤（例えばキメチジン(Cimetidin)
、ラニチジン(Ranitidin)、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰアーゼ−抑制剤（例えばオメパラ
ゾール、パントパラゾール）、またはさらにいわゆる末梢のアンチコリネルギカ
（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）、ならびにガストリン−拮抗薬との組合
せ物であり、付加的または超付加的な意味で主作用を強化し、および／または副
作用を低下させるかまたは減少させるか、またはさらにヘリコバクターピロリを
予防するための抗菌作用物質（例えばセファロースポリン、テトラサイクリン、
ナリジキシン酸、ペニシリンひいてはビスマス塩）とを組合せるという目的を有
する。
薬理試験
本発明による化合物の顕著な胃保護作用および胃酸分泌抑制作用は、動物実験
モデルの試験の場合に確証されることができる。下記にまとめたモデル中で試験
された本発明による化合物は、番号付けされており、この番号は例中のこの化合
物の番号に相応する。
完全に固定されたラットの胃での分泌抑制作用の試験
次の表Ａ中には、ペンタガストリン（Pentagastrin）によって刺激を加えられ
た、完全に固定されたラットの胃の酸分泌への、静脈内投与後の本発明による化
合物の影響が、生体内で表されている。
方法論
麻酔をかけられたラット（ＣＤ−ラット、雌、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／
ｋｇ筋肉内ウレタン）に、気管切開述により腹部を中央に位置する上腹部切口に
よって切開し、ＰＶＣ−カテーテルを口を通して食道中で、ならびにさらに幽門
を経て、管末端がさらになお胃腔内に突入するようにして固定した。幽門から誘
導されるカテーテルを、右の腹壁中で側壁切開を経て外へと通した。
徹底的な清洗（約５０〜１００ｍｌ）後、胃に３７℃の温かい生理的食塩水を
連続的に通した(０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Braun-Unita I)。それ
ぞれ１５分間隔で集めた流出液中でｐＨ値（ｐＨ−メーター６３２、ガラス電極
ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、メトローム(Metrohm)）を測定し、ならびに新たに調
剤した０．０１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ７（Dosimat 665 Metrohm）まで滴定
することによって分泌したＨＣｌを測定した。
胃分泌の刺激作用を１ ｇ／ｋｇ生体内ペンタガストリン（静脈、雌、洞状）
約３０分（＝１．６５ｍｌ
／ｈ）の点滴注射によって手術後（即ち、２回の予備分留の測定後）行った。
試験すべき物質を、静脈内で１ ｍｌ／ｋｇの液体容量で６０分間ペンタガス
トリン点滴注射の開始後投薬した。
動物の体温を、赤外線照射および電気布団（直腸の温度センサーを介して自動
的無段階調節）によって、一定して３７．８〜３８℃に維持した。
表中には、酸分泌の最大抑制度約１００％に至るような投与量を記載した。The present invention relates to novel benzylimidazopyridines to be used as active substances for the manufacture of medicaments in the pharmaceutical industry. Background of the prior art EP-A-0033094 discloses that phenyl, thienyl, pyridyl or preferably by chlorine, fluorine, methyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano Imidazo [1,2-a] pyridines having an aryl substituent at the 8-position, a substituted phenyl group, have been described. Particularly important aryl groups include phenyl, o-fluorophenyl or p-fluorophenyl, p-chlorophenyl and 2,4,6-trimethylphenyl which are the groups described in EP-A-0033094. The groups phenyl, o-fluorophenyl or p-fluorophenyl and 2,4,6-trimethylphenyl are particularly preferred. (European Patent Application Publication Nos. 0204285, 0228006, 026889 and 0308917 disclose imidazo having an unsaturated aliphatic group, particularly a (substituted) alkynyl group, at the 3-position. [1,2-a] pyridines are described.) In EP-A-0266690, imidazo [1,1 is substituted at the 8-position by an alkenyl, alkyl or cycloalkylalkyl group. 2-a] pyridine is described. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION It has now been found that the compounds detailed below have surprising and particularly advantageous properties, in particular the substituents at the 3- or 8-position differ from the compounds according to the prior art. The subject of the present invention is a compound of formula I [Wherein RO represents methyl or hydroxymethyl, and R1 represents C 1 ~ C Four- Represents alkyl, R2 is hydrogen, C 1 ~ C Four- Alkyl, C 1 ~ C Four- Represents alkoxy, halogen or trifluoromethyl, wherein R3 is C 1 ~ C Four- Represents alkoxy, R4 is hydrogen, C 1 ~ C Four- Alkyl, C 1 ~ C Four- Represents alkoxy, halogen or trifluoromethyl, wherein R5 is hydrogen, C 1 ~ C Four- Alkyl, C 1 ~ C Four- Represents alkoxy or halogen, and A represents O (oxygen) or NH, wherein R2 is C 1 ~ C Four- R4 and R5 do not represent hydrogen at the same time when they are alkyl], and salts of this compound. C1 to C4 - Alkyl represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples include butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially methyl. C 1 ~ C Four -Alkoxy represents oxygen, which has the above-mentioned C 1 ~ C Four -An alkyl group is attached. It is preferably a methoxy group. Halogen within the scope of the present invention is bromine, fluorine and especially chlorine. Salts include all acid addition salts which are advantageous for the compounds of the formula I. Of particular note are the pharmacologically compatible salts of inorganic and organic acids commonly used in pharmaceutical chemistry. For example, the pharmacologically incompatible salts, which can initially occur as the desired product when preparing the compounds according to the invention on an industrial scale, are pharmacologically compatible by methods known to the person skilled in the art. Converted to salt. Such include acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) -benzoic acid, butyric acid , Sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid Suitable are water-soluble and water-insoluble acid addition salts, where the acid is, in the case of salt production, dependent on whether it is a monobasic or polybasic acid. And depending on which salt is desired) and in equimolar ratios or deviations therefrom. The compounds to be described of the formula I are those in which RO represents methyl or hydroxymethyl; 1 ~ C Four R2 is hydrogen, C 1 ~ C Four -Alkyl, C 1 ~ C Four Represents alkoxy, chlorine or fluorine, wherein R3 is C 1 ~ C Four- Represents alkoxy, R4 is hydrogen, C 1 ~ C Four -Alkyl or C 1 ~ C Four Represents alkoxy, R5 represents hydrogen, and A represents O (oxygen) or NH, wherein R2 represents C 1 ~ C Four When -alkyl is represented, R4 is other than hydrogen and salts of said compounds. The compounds of the formula I to be particularly mentioned are those in which RO represents methyl or hydroxymethyl; R1 represents methyl; R2 represents chlorine; 1 ~ C Four- R4 represents hydrogen, R5 represents hydrogen, and A represents O (oxygen) or NH, and salts of the compounds. Exemplary compounds according to the invention are summarized in the following table: A further object of the present invention is a compound of the formula I and a process for preparing said compound. The process comprises the steps of: a) to prepare a compound of formula I wherein R0 represents hydroxymethyl, a compound of formula II wherein R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings given above. Or b) to prepare a compound of formula I wherein R0 represents methyl, wherein R1 and A have the meanings given above. And a compound of the formula IV wherein R2, R3, R4 and R5 have the meanings given above and X represents a suitable leaving group. Or c) to prepare a compound of formula I wherein RO represents methyl, wherein R1, R2, R4, R5 and A have the meanings given above. And a compound of the formula VI wherein R3 has the meaning given above and Y represents a suitable leaving group And, if desired, subsequently converting compound I obtained according to a), b) or c) into a salt of compound I or, if desired, subsequently obtaining compound I By releasing compound I from the salt of The reduction of compound II is carried out in a manner known per se to a person skilled in the art. The reduction is carried out in an inert solvent, for example a lower fatty alcohol, for example using a suitable hydride, for example sodium borohydride, if desired with the addition of water. The reaction of the compounds of the formula III with the compounds of the formula IV can be carried out in a manner familiar to the person skilled in the art, for example in a manner analogous to those described in EP-A-0268989 or EP-A-0 308 917. Done using. Suitable leaving groups are, for example, halogen atoms (preferably chlorine or bromine) or methanesulfonyloxy groups. The conversion is advantageously carried out in the presence of a base, for example an inorganic hydroxide, for example sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, for example potassium carbonate, or an organic nitrogen base, for example triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopyridine. In this case, the performance of the reaction may be expedited by adding a catalyst, such as an alkali metal iodide or tetrabutylammonium bromide. Similarly, the reaction of compound V with compound VI is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art, for example in a manner customary for the production of aromatic urethanes, advantageously with compound V and a halogenated formate (Y = halogen), for example It is carried out in an inert solvent by reaction with chloroformic acid. The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid binder (proton acceptor). Proton acceptors include, for example, alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate) or alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate), or tertiary amines (eg, triethylamine). In particular, what reaction conditions are required to carry out this method is familiar to the person skilled in the art on the basis of his expert knowledge. The isolation and purification of the substances according to the invention can be effected in a manner known per se, for example by distilling off the solvent in a vacuum and recrystallizing the residue obtained from a suitable solvent, or by a customary cleaning method. The method is carried out in such a manner that column chromatography is carried out using a suitable carrier material. The acid addition salts are prepared in suitable solvents, for example in water, in chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, lower fatty alcohols (ethanol, isopropanol), ketones such as acetone, or ethers such as THF or diisopropyl ether. , Obtained by dissolving the free base, which solvent contains the desired acid or is subsequently added with the desired acid. The salt is obtained by filtering, reprecipitating, precipitating with a non-solvent for the storage salt, or by evaporating the solvent. The resulting salt may be converted to the free base, for example by alkalization using an aqueous ammonia solution, which may be transferred back to the acid addition salt. In this way, pharmacologically incompatible acid addition salts can be converted to pharmacologically compatible acid addition salts. The starting compound II can be prepared in a manner known per se, for example from compound VII And a compound IV wherein R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meaning given above and X represents a suitable leaving group, for example a halogen atom (preferably chlorine or bromine). Or may be prepared using methods analogous to those described, for example, in EP-A-0 268 989 or EP 0 308 917. Starting compound III is known from the description of EP-A-0 299 470, and starting compound IV may be prepared in a manner as described in EP-A-0 308 917. The starting compounds V can be prepared in a manner known per se from the corresponding nitro compounds by reducing or hydrolyzing the appropriate N-acyl derivatives. The nitro compounds here can be prepared from compounds III and the corresponding nitro compounds corresponding to compound IV. The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples. In particular, the examples are used to exemplify the reactions according to process variants a, b and c, and the preparation of selected starting compounds. Similarly, the other compounds of the formula I as well as other starting compounds, whose preparation is not explicitly described, can be obtained in a similar manner or in a manner familiar per se to the person skilled in the art using conventional process techniques. May be manufactured. Abbreviations RT are room temperature, h is time, min is minute, Schmp. Is the melting point, Zers. Represents decomposition. Example Final product 1.8- (6-Chloro-2-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol 8- (6-Chloro-2-methoxy) 1.6 g of carbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde and 0.16 g of sodium borohydride in 40 ml of methanol at 40 to 50 ° C. Stir until the thin layer chromatogram shows complete conversion. Concentrate to about 20 ml in a rotary evaporator, add water and cool in an ice bath. Filter, wash with water and recrystallize the precipitate from acetonitrile. 1.5 g (94%) of the title compound are obtained. Melting point 167-168 [deg.] C (decomposition). In a similar manner, the compounds of Examples 2 to 10 are prepared, in which case in the case of readily soluble derivatives the amount of solvent and the temperature may be reduced. 2.8- (6-Fluor-2-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. 155-156 ° C (from dichloromethane / petroleum ether). 3.8- (2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. Mp 170-172 ° C (from toluene) with decomposition. 4.8- (2-Methoxycarbonylamino-5-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] -pyridine-3-methanol. Melting point 187-188 [deg.] C (decomposition). 5.8- (2-Methoxycarbonylamino-3,6-dimethyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. 179-180 ° C (from toluene / diisopropyl ether). 6.8- (3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. 118-122 ° C (decomposition). 7.8- (6-Chloro-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. Mp 184-186 ° C (from acetonitrile) under decomposition. 8.8- (6-Methoxy-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. 159-161 ° C (from toluene). 9.8- (6-Fluor-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. Melting point 175-176 [deg.] C (decomposition). 10.8- (2-methoxycarbonylamino-3,5-dimethyl-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-methanol. 155 ° C under decomposition (from toluene / petroleum ether). 11.8- (6-Chloro-2-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine 8-amino-2,3-dimethyl-imidazo [1,2- a] A mixture consisting of 1.98 g of pyridine, 2.5 g of (3-chloro-2-chloromethyl-phenyl) carbamic acid methyl ester, 2.6 g of anhydrous sodium carbonate and 0.4 g of sodium iodide in 50 ml of acetone at room temperature. And stir for 30 hours. Filter hot and add to the filtrate a solution of 0.7 g of fumaric acid in 70 ml of acetone. Crystallize under stirring and cooling for 5 hours and separate the hemifumarate of the title compound (mp 191-192 ° C., decomposition). This compound is suspended in water / acetone and adjusted to pH 10 using dilute caustic soda. It is then extracted with dichloromethane, concentrated by evaporation in a rotary evaporator and the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. The title compound is obtained in 65% yield (mp 146-147 ° C., decomposition). Starting compound A. (3-Chloro-2-chloromethyl-phenyl) carbamic acid ethyl ester a. A suspension of 17.2 g of 2-amino-6-chlorobenzoic acid in 300 ml of ether is added dropwise with stirring at 5 ° C. for 1 hour at 100 ° C. with 100 ml of a 1 molar solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (H Two -Occurrence). The mixture is further stirred for 0.5 hour, 6 ml of water, 6 ml of 15% sodium hydroxide solution and 16 ml of water are added dropwise, and the mixture is further stirred at 0 ° C for 1 hour. The salts are filtered off, washed off with ether, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from petroleum ether (100/140 ° C.). 9.6 g (61%) of 2-amino-6-chlorobenzyl alcohol having a melting point of 81-82 ° C. are obtained. b. To 9.0 g of the above compound and 4.6 g of pyridine in 200 ml of dichloromethane are added dropwise 4.41 ml of chloroformic acid methyl ester at 0 ° -5 ° C. in 10 minutes, and the mixture is further stirred in an ice bath for 2 hours. Wash the organic solution with water, add 50 ml of petroleum ether (100-140 ° C), evaporate to a volume of about 50 ml on a rotary evaporator, and add (3-chloro-2-hydroxymethyl) with a melting point of 126-127 ° C. 11.5 g (93.4%) of -phenyl) carbamic acid methyl ester are obtained. c. To 11.0 g of the above compound in 150 ml of dichloromethane was added thionyl chloride. 9 ml are added dropwise and still stirred at 35-40 ° C. for 4 hours. 50 ml of petroleum ether (100/140 ° C.) are added, concentrated by evaporation on a rotary evaporator to about 50 ml, further stirred for 2 hours and washed with petroleum ether (40 ° C.). 10.6 g (88.8%) of the title compound having a melting point of 136 DEG-137 DEG C. are obtained. B. (2-Chloromethyl-3-fluorophenyl) carbamic acid methyl ester a. Analogously to Example Aa, 2-amino-6-fluorobenzyl alcohol with a melting point of 87-88 ° C. is obtained from 2-amino-6-fluorobenzoic acid and lithium aluminum hydride in 81% yield. b. Analogously to Example Ab, (3-fluoro-2-hydroxymethylphenyl) carbamic acid methyl ester with a melting point of 92-94 ° C. is obtained from said compound and chloroformic acid methyl ester in a 92% yield. c. Analogously to Example Ac, the title compound is obtained from the above compound and thionyl chloride in 92% yield with a melting point of 113-114 ° C. C. (2-Chloromethyl-6-methylphenyl) carbamic acid methyl ester In the same manner as in Example A, 2-amino-3-methylbenzyl alcohol and chloroformic acid methyl ester were used to give (2-hydroxymethyl-6-methyl methacrylate) having a melting point of 90 to 91 ° C. Methyl phenyl) carbamic acid methyl ester is obtained, and the title compound having a melting point of 115 to 116 ° C is obtained from this compound and thionyl chloride. D. (2-Chloromethyl-4-methylphenyl) carbamic acid methyl ester In the same manner as in Example A, 2-amino-4-methylbenzyl alcohol and chloroformic acid methyl ester were subjected to chromatography on silica gel using ethyl acetate, followed by chromatography. (2-Hydroxymethyl-4-methyl-phenyl) carbamic acid methyl ester is obtained as an oil, which is further obtained from this compound and thionyl chloride (from diisopropylate) with a melting point of 126-127 ° C. E. FIG. (2-chloromethyl-3,6-dimethylphenyl) carbamic acid methyl ester a. To 0.70 g of 2-amino-3,6-dimethylbenzyl alcohol and 0.37 g of pyridine in 20 ml of dichloromethane, 0.36 g of methyl chloroformate in 2 ml of dichloromethane was added dropwise at 0 to 5 ° C for 20 minutes. Stir for 0.5 h, wash three times with water, dry the solution and concentrate in vacuo. The remaining oil is crystallized using diisopropyl ether and petroleum ether (40 ° C.). 0.79 g (82%) of methyl (2-hydroxymethyl-3,6-dimethylphenyl) carbamate having a melting point of 94-95 ° C. are obtained. b. To 0.75 g of the above compound in 20 ml of dichloromethane is added dropwise 0.26 g of thionyl chloride at 0-5 ° C., stirring for a further 15 minutes, evaporation in vacuo and chromatography on silica gel with ethyl acetate. And crystallized from diisopropyl ether. 0.52 g of the title compound having a melting point of 127 DEG-128 DEG C. are obtained. F. (2-Chloromethyl-6-methoxy-3-methylphenyl) carbamic acid methyl ester a. 15 g of 7-methoxy-4-methylindole-2,3-dione (Houben-Weyl VII / 4,17) and 150 ml of 10% sodium hydroxide solution are warmed to 100 ° C. and 30% excess in 30 minutes. 75 ml of hydrogen oxide solution are added dropwise. The mixture was stirred at 100 ° C. for 15 minutes, adjusted to pH 4 with semi-concentrated hydrochloric acid, and extracted with isopropyl acetate. The organic solution is dried, concentrated by evaporation and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / isopropanol (4: 1). After rubbing with petroleum ether, 1 g of 2-amino-3-methoxy-6-methylbenzoic acid having a melting point of 118-120 ° C. (decomposition) is obtained. b. As in example Aa), 0.85 g of the compound in 10 ml of tetrahydrofuran are reduced using 11.7 ml of 1 mol of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. 0.64 g (82%) of 2-amino-3-methoxy-6-methylbenzyl alcohol having a melting point of 70-72 ° C. are obtained, which is crystallized from petroleum ether (50/70 ° C.). c. The compound was reacted as in Example Ea to give 89% yield after crystallization from petroleum ether (50/70 ° C.) with a melting point of 89-93 ° C. (2-hydroxymethyl-6-methoxy-5). -Methylphenyl) carbamic acid methyl ester is obtained. d. The title compound is obtained as an unpurified product after concentration by evaporation on a rotary evaporator by reacting said compound as in Example Ec, which crude product is used directly in Example Ie. G. FIG. (2-Chloromethyl-3-methoxyphenyl) carbamic acid methyl ester a. A mixture of 10 g of 2-[(2,2-dimethyl-1-oxopropyl) -amino] -6-methoxybenzoic acid (J. Org. Chem. 50, 718, 1985), 20 ml of water and 45 ml of concentrated sulfuric acid was added to 8 Warm to 70 ° C. over time, place on ice and adjust to pH 5 with sodium bicarbonate. Extract with isopropyl acetate, evaporate the organic solvent in vacuo and recrystallize from toluene / petroleum ether (40 ° C.). 4.6 g (69%) of 2-amino-6-methoxybenzoic acid with a melting point of 79-81 ° C. are obtained. b. The compound is reduced as in Example Fb, giving 55% yield of 2-amino-6-methoxybenzyl alcohol with a melting point of 59-60 ° C. (diisopropyl ether / petroleum ether (40 ° C.)). c. By reacting the above compound with methyl chloroformate in the same manner as in Example Ea, (2-hydroxymethyl-3-methoxy-phenyl) carbamic acid methyl ester having a melting point of 94.5 to 96 ° C. is obtained. d. The title compound (from diisopropyl ether) is obtained with thionyl chloride in a yield of 84% analogously to Example Ab, with a melting point of 131-133 ° C. H. 8- (6-chloro-2-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde 8-amino-2-methyl-imidazo [1,2-a A mixture of 1.2 g of pyridine-3-carboxaldehyde, 1.7 g of (3-chloro-2-chloromethyl-phenyl) carbamide-acid methyl ester, 1.5 g of fine anhydrous sodium carbonate and 0.2 g of sodium iodide Is stirred in 40 ml of acetone at 50 ° C. for 7 hours. Add 60 ml of ice / water, then glacial acetic acid until pH 7.5 and stir for another 30 minutes. Filter, wash with water, dissolve in 300 ml of isopropyl acetate, dry with magnesium sulfate and purify with activated carbon. It is then concentrated to about 80 ml and cooled in ice. 1.8 g (76%) of the title compound with a melting point of 194 ° -196 ° C. are obtained. I. As in Example H, 8-amino-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde, (2-chloromethyl-3-fluorophenyl) carbamic acid methyl ester, (2-chloromethyl- (6-methylphenyl) carbamic acid methyl ester, (2-chloromethyl-4-methylphenyl) carbamic acid methyl ester, (2-chloromethyl-3,6-dimethylphenyl) carbamic acid methyl ester, (2-chloromethyl-6-methoxy) By reacting -3-methylphenyl) carbamic acid methyl ester and (2-chloromethyl-3-methoxyphenyl) carbamic acid methyl ester, the following are obtained: a. 8- (6-Fluoro-2-methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 142-144 ° C (from diisopropyl ether after chromatography on silica gel with ethyl acetate). b. 8- (2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 195-196 ° C (from toluene / petroleum ether) with decomposition. c. 8- (2-methoxycarbonylamino-5-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 144-146 ° C (from toluene / petroleum ether after chromatography on silica gel with ethyl acetate). d. 8- (2-Methoxycarbonylamino-3.6-dimethyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 170-170.5 ° C (from toluene / petroleum ether after chromatography on silica gel with ethyl acetate). e. 8- (3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 176-178 ° C (from toluene / petroleum ether after chromatography on silica gel with ethyl acetate). f. 8- (6-Methoxycarbonylamino-benzylamino) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 146-129 ° C (from toluene after chromatography on silica gel with ethyl acetate). K. 8-Hydroxy-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde, (3-chloro-2-chloromethyl-phenyl) carbamic acid methyl ester, (2-chloromethyl- By reacting 3-fluorophenyl) carbamic acid methyl ester and (2-chloromethyl-3,6-dimethylphenyl) carbamic acid methyl ester, the following are obtained: a. 8- (6-Chloro-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 233-234 ° C (from acetonitrile). b. 8- (6-Fluoro-methoxycarbonylamino-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. 214-216 ° C (from toluene / petroleum ether). c. 8- (2-methoxycarbonylamino-3,6-dimethyl-benzyloxy) -2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxaldehyde. Mp 171-172 ° C (after chromatography on silica gel with ethyl acetate). Industrial applicability The compounds of formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make these compounds industrially usable. These compounds have a marked inhibition of gastric acid secretion, especially in warm-blooded animals, and a marked protective effect on the stomach and intestines. In this case, the compounds according to the invention show a high selectivity of action, a relatively long action time, good intestinal action, no essential side effects, and a large therapeutic range. “Gastroprotection and intestinal protection” in this context means, for example, microorganisms (eg Helicobacter Pylori), bacterial toxins, pharmaceuticals (eg anti-inflammatory and anti-rheumatic drugs), chemicals (eg ethanol), gastric acid or Prevention and treatment of gastrointestinal diseases, which can be caused by stressful situations, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and disorders (eg gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, hyperacidity due to drugs or irritable stomach due to drugs). In this case, the compounds according to the invention also have an intrinsic action on germinal Helicobacter pylori In this remarkable nature, the compounds according to the invention in various forms in which antiulcer and antisecretory properties are determined in the compounds Is clearly superior to the known compounds from the prior art.On the basis of this property, the compounds of the formula I and And the pharmacologically compatible salts of this compound are particularly suitable for use in human and veterinary medicine, in which case these compounds are particularly suitable for the treatment and / or prevention of gastric and / or intestinal diseases. Accordingly, another subject of the present invention is a compound according to the invention for use in the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. The present invention further encompasses the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament for use in the prevention and / or the use of a compound according to the invention for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. Also a subject of the present invention is a medicament containing one or more compounds of the formula I and / or pharmacologically compatible salts of this compound. Pharmaceuticalally effective compounds according to the invention (= active substances) according to the invention can be prepared as such or as tablets, dragees, capsules, or the like. They are used in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers in the form of suppositories, plasters (eg as TTS), emulsions, suspensions or solutions, in which case the active substance content is advantageously reduced 0.1 to 95% and, in this case, by appropriate selection of the auxiliaries and carriers, the dosage forms which are perfectly adapted to the active substance and / or the desired effect induction (for example, delayed forms or gastric juice-resistant forms) Which auxiliaries or carriers are suitable for the desired pharmaceutical formulation are well known to those skilled in the art based on their expertise in solvents, gel formers, suppository bases and the like. Preparations, tablet auxiliaries and With other active ingredient carriers, use is made, for example, of antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, dissolution aids, dyes or especially penetration enhancers and complexing agents (eg cyclodextrins). May be. The agent may be used orally, parenterally or transdermally. Generally, in human medicine, when the active substance is administered orally, a daily dose of 0.01 to about 20 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, especially 0.1 to 1.5 mg / kg body weight It has proved advantageous in some cases to administer the compound in multiple unit doses, preferably in 1 to 4 unit doses, in order to achieve the desired effect. For parenteral treatment, similar or generally lower doses may be used, especially for intravenous dosing of the agent. Determining the optimal dosage required and the method of use of the active substance for each may be easily performed by those skilled in the art based on their expertise. If the compounds and / or salts according to the invention are to be used for the treatment of the above-mentioned diseases, the pharmaceutical preparations may also comprise one or more pharmacologically active ingredients of other pharmaceutical classes, such as antacids Tranquilizers, such as benzodiazepines, such as diazepam; antispasmodics, such as Bietamiverin, Camylofin, Anticolinergicica, such as oxyphenicrimine, fencarbamide; It may also contain agents such as tetracaine, procaine; optionally also yeast, vitamins or amino acids. Mention should be made in this connection, in particular, of compounds according to the invention and agents which inhibit acid secretion, such as H Two -Blocking agents (e.g. Chimetidine, Ranitidine, H + / K + ATPase-inhibitors (eg omeparazole, pantoparazole) or even so-called peripheral anticorinergics (eg pirenzepine, telenzepine), and combinations with gastrin-antagonists, additional or superadditive An antimicrobial agent (e.g., sepharoseporin, tetracycline, nalidixic acid, penicillin and thus bismuth salt) to enhance the main effect in the sense and / or reduce or reduce side effects or further prevent Helicobacter pylori; Has the purpose of combining. Pharmacological test The remarkable gastroprotective and gastric acid secretion inhibitory effects of the compounds according to the invention can be confirmed in the case of tests in animal experimental models. The compounds according to the invention tested in the models summarized below are numbered, which corresponds to the number of this compound in the examples. Examination of secretion inhibitory effects in the stomach of fully immobilized rats In Table A below, the veins to the acid secretion of the stomach of fully immobilized rats stimulated by Pentagastrin are shown. The effect of the compounds according to the invention after intravenous administration has been demonstrated in vivo. Methodology An anesthetized rat (CD-rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg intramuscular urethane) was incised by tracheostomy with an abdominal incision in the middle of the abdomen and a PVC-catheter was inserted. The tube was secured in the esophagus through the mouth, and further through the pylorus, such that the tube ends were still protruding into the gastric cavity. A catheter derived from the pylorus was passed out through a side wall incision in the right abdominal wall. After extensive rinsing (about 50-100 ml), the stomach was continuously flushed with warm saline at 37 ° C (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). The pH value (pH-meter 632, glass electrode EA147; φ = 5 mm, Metrohm) was measured in the effluent collected at 15 minute intervals, respectively, and the pH was determined using freshly prepared 0.01 N NaOH. (Dosimat 665 Metrohm) was measured for secreted HCl by titration. Stimulation of gastric secretion 1 g / kg in vivo pentagastrin (venous, female, sinus) post-operatively by instillation for about 30 minutes (= 1.65 ml / h) (ie measurement of two preliminary fractionations) After) I went. The substance to be tested was dosed intravenously with a liquid volume of 1 ml / kg for 60 minutes after the start of the pentagastrin infusion. The body temperature of the animals was kept constant at 37.8-38 ° C. by infrared irradiation and electric futon (automatic stepless adjustment via rectal temperature sensor). In the table, the doses that reach the maximum degree of inhibition of acid secretion of about 100% are described.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ
，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，
ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 ヴォルフガング−アレクサンダー ジモン
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ シューベルトシュトラーセ 17
(72)発明者 ゲルハルト グルントラー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ メールスブルガーシュトラーセ ４
(72)発明者 ヨルク ゼン ビルフィンガー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ ゼンティスシュトラーセ ７
(72)発明者 ゲオルク ライナー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ ビルナウアーシュトラーセ 23────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), AU, BG, BR, BY, C
A, CN, CZ, EE, FI, HU, JP, KR, LT
, LV, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG,
SI, SK, UA, US
(72) Inventor Wolfgang-Alexander Simon
Germany D-78464 Konsta
Unz Schubertstrasse 17
(72) Inventor Gerhard Gruntler
Germany D-78464 Konsta
Unz Moersberger Strasse 4
(72) Inventor Jörg Zen Bilfinger
Germany D-78464 Konsta
Unz Sentisstrasse 7
(72) Inventor Georg Liner
Germany D-78464 Konsta
Unz Birnauerstrasse 23