JPH10504808A - Vitronectin receptor antagonist - Google Patents

Vitronectin receptor antagonist

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JPH10504808A
JPH10504808A JP8503462A JP50346296A JPH10504808A JP H10504808 A JPH10504808 A JP H10504808A JP 8503462 A JP8503462 A JP 8503462A JP 50346296 A JP50346296 A JP 50346296A JP H10504808 A JPH10504808 A JP H10504808A
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ウォン，チェット
ミラー，ウィリアム・ヘンリー
グエン，トーマス
タカタ，デニス・ティ
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Abstract

(57)【要約】 骨粗鬆症の治療に有用なビトロネクチン受容体拮抗物質である化合物を記載する。これらの化合物は複素環部分に結合したフィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型からなる。   (57) [Summary] Compounds that are vitronectin receptor antagonists useful for treating osteoporosis are described. These compounds consist of a fibrinogen receptor antagonist template attached to a heterocyclic moiety.

Description

【発明の詳細な説明】 ビトロネクチン受容体拮抗物質 発明の分野 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌および心血管障害、例え ば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、骨吸収がファクターである、骨粗鬆 症のような症状の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。 発明の背景 インテグリンは、種々の細胞にて発現される膜内外糖蛋白質である、上位群の 細胞吸着性受容体である。これらの細胞表面の吸着性受容体はは、ｇｐIIｂ／II Iａであるフィブリノーゲン受容体、およびαvβ3であるビトロネクチン受容体 を包含する。フィブリノーゲン受容体のｇｐIIｂ／IIIａは血小板表面で発現さ れ、その物質は血小板凝集および外傷部位でのうっ血性クロットの形成を媒介す る。Ｐhilipsら、Ｂlood，1988，71，831を参照のこと。ビトロネクチン受容体 のαvβ3は、内皮、平滑筋、破骨細胞および腫瘍細胞を包含する多種の細胞にて 発現され、かくして種々の機能を有する。破骨細胞の膜で発現されるαvβ3受容 体は骨吸収過程を介在し、骨粗鬆症の発生に寄与する。Ｒossら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhe m.，1987，262，7703を参照のこと。ヒト大動脈平滑筋細胞にて発現されるαvβ3 受容体は、その新血管内膜への移動を刺激し、血管形成後のアテローム性動脈 硬化症および再狭窄の形成に至る。Ｂrownら、Ｃardiovascular Ｒes.，1994，2 8，1818参照のこと。加えて、最近の研究は、αvβ3拮抗物質が、脈管形成性血 管のアポプトシスを誘発することにより腫瘍後退を促進しうることを明らかにし た。Ｂrooksら、Ｃell，1994，79，1157を参照のこと。かくして、ビトロネクチ ン受容体を遮断する薬剤はこの受容体により媒介される疾患、例えば、骨粗鬆症 、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌の治療にて有用である。 ビトロネクチン受容体は、トリペプチドのＡrg-Ｇly-Ａsp（またはＲＧＤ）モ チーフを含有する、オステオポンチン、骨シアロ蛋白質およびトロンボスポンジ ンのような骨マトリックス蛋白質に結合することが知られている。Ｈortonら、 Ｅxp.Ｃell Ｒes.，1991，195，368は、ＲＧＤ含有のペプチドおよび抗ビトロネ クチン受容体抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨細胞による細胞の拡散を 阻害することを開示する。加えて、Ｓatoら、Ｊ.Ｃell Ｂiol.，1990，111，171 3は、ＲＧＤ配列を含有するエチスタチン（echistatin）の蛇毒ペプチドが組織 培養液中での骨吸収の強力な阻害剤であり、破骨細胞の骨への付着を阻害すると 開示する。Ｆisherら、Ｅndocrinology，1993，132，1411は、さらに、エチスタ チンがラットのin vivoにおける骨吸収を阻害することを明示した。Ｂertolini ら、Ｊ.Ｂone Ｍin.Ｒes.，６，Sup.１，S146，252は、シクロ−Ｓ，Ｓ−Ｎα− アセチル−システイニル−Ｎα−メチル−アルギニニル−グリチル−アスパルチ ル−ペニシルアミンが破骨細胞の骨への付着を阻害することを明示した。EP5285 87および528586は、破骨細胞介在の骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体を報告 する。 Ａligら、EP0381033、Ｈartmanら、EP0540334、Ｂlackburnら、WO93/08174、 Ｂondinellら、WO93/00095、Ｂlackburnら、WO95/04057、Ｅgbertsonら、EP0478 328、Ｓugiharaら、EP529858、Ｐorterら、EP0542363、およびＦisherら、EP063 5492は、フィブリノーゲン受容体の阻害に有用なある種の化合物を開示する。今 回、ある種の適宜置換された化合物がビトロネクチン受容体の強力な阻害剤であ ることが見いだされた。特に、かかる化合物がフィブリノーゲン受容体よりもビ トロネクチン受容体のより強力な阻害剤であり、かかる化合物がフィブリノーゲ ン受容体拮抗物質鋳型を有することが見いだされた。 発明の要約 本発明は、ビトロネクチン受容体の阻害について薬理活性を有し、炎症、癌お よび心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、および骨吸収 がファクターである、骨粗鬆症のような疾患の治療にて有用な、以下に示す、式 （Ｉ）−（Ｖ）の化合物からなる。 本発明はまた、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と、医薬上許容される担体とからな る医薬組成物でもある。 本発明はまた、ビトロネクチン受容体より媒介される疾患の治療法でもある。 個々の態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎 症、癌および骨吸収がファクターである疾患、例えば骨粗鬆症の治療に有用であ る。 詳細な記載 本発明はフィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体のより強力な阻 害剤である新規な化合物からなる。本発明の化合物は、所望により芳香族６員環 と縮合していてもよい、含窒素５員環に連結するフィブリノーゲン受容体拮抗物 質の鋳型からなる。フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型は、酸性基を有する 脂肪族置換基により置換されている。約１４個の介在共有結合が最短の分子内経 路を介してフィブリノーゲン受容体拮抗物質の酸性基と所望により縮合されてい てもよい５員環の窒素の間に存在することが好ましい。 本明細書にて用いる場合、「フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型」なる語 は、核が酸性基により置換されており、その核が塩基性窒素部で置換されている 有機基に結合しているフィブリノーゲン受容体拮抗物質の核構造を意味する。フ ィブリノーゲン受容体拮抗物質は、フィブリノーゲンの血小板結合のフィブリノ ーゲン受容体ＧＰIIｂ−IIIａへの結合を阻害する薬剤である。本発明の目的は 、フィブリノーゲン受容体拮抗物質中の塩基性窒素部で置換された有機基を、所 望により縮合していてもよい含窒素５員環、好ましくはイミダゾール環、最も好 ましくはベンズイミダゾール環と置換することにより、フィブリノーゲン受容体 拮抗物質をビトロネクチン受容体拮抗物質に変換することである。 本発明は、式（Ｉ）−（Ｖ）： ［式中、 ＷはＣＨＲg a−Ｕ−ＣＨＲg b−Ｖ−または であり； Ａはフィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型であり； ＵおよびＶはないか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、 ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ） ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ （Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲg Ｓ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣ Ｒg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり； ＧはＮＲe、ＳまたＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル− Ｃ0-6アルキルまたはＡr-Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg ，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換 されているＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、または（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet −Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2 Ｎ（Ｒf）2から選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、所望により ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2ＲfＯ Ｈ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される ３個までの置換基により置換されていてもよい５員または６員芳香族または非芳 香族炭素環または複素環式環あるいはメチレンジオキシを形成する；ただし、 （ｉ）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾー ル環の１−位に結合した−(ＣＨ2)2-3ＮＨＣＯ−以外の基であり；および （ii）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾー ル環の４（５）位に結合した−(ＣＨ2)2ＮＨＣＯ−以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる。 本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグもまた 、本発明に含まれる。プロドラッグは、in vivoにて、式（Ｉ）の活性な親薬剤 を放出する共有結合した担体であると考えられる。本発明の化合物が１またはそ れ以上のキラル中心を有する場合において、特記しない限り、本発明は常法にて 合成され、分割される単一の非ラセミ体化合物を包含する。化合物が不飽和の炭 素−炭素二重結合を有する場合にて、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は 共に本発明の範囲内にある。化合物が、ケト−エノール互変異性体、例えば、 互変異性体形は、各々、平衡にて存在するか、またはＲ'で適当に置換すること により一の形態にて固定されているかのいずれかで本発明に含まれると考えられ る。 式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ含有ペプチド のビトロネクチン（αｖβ3）受容体への結合を阻害する。破骨細胞におけるビ トロネクチン受容体の阻害は破骨細胞性骨吸収を阻害し、骨吸収が病理学的に関 連する疾患、例えば、骨粗鬆症の治療にて有用である。加えて、本発明の化合物 は多種の型の細胞におけるビトロネクチン受容体を阻害するため、該化合物は、 炎症および心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療に て有用であり、抗転移剤および抗腫瘍剤として有用であろう。 一の具体例において、本発明の化合物は、式（II）で示され、ここにＲbおよ びＲcは一緒になって２個までの窒素原子を含有する芳香族環を形成する。好ま しい具体例において、ＲbおよびＲcは一緒になって、式（IIａ）： ［式中、ＧはＮ−Ｒc、Ｓ、ＣＨまたはＯを意味する］ で示される所望により置換されていてもよいフェニル環を形成する。 またはＧがＣＨである場合、Ｗは−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲiＣＯ−（ここに、ＲiはＧに 結合したメチレン基）である。 好ましくは、Ｗは−ＣＨＲgＮＲiＣＯ−である。 適当には、ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ 、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ(Ｒg)2から選択される１ないし ３個の基で置換されたＡrまたはＣ1-6アルキル、Ａr、ＨetまたはＣ3-7シクロア ルキルである。特に、ＲiはＨ、メチル、ブチル、シアノメチル、カルボキシメ チル、フェニルエチルまたはベンズイミダゾリルメチルである。 適当には、Ｒx、ＲyおよびＲxは、独立して、Ｃ1-6アルキル、メトキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、アミノから選択されるか、または ＲxおよびＲyは相互に隣接し、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。 好ましくは、ＧはＮＲeである。 適当には、ＲeはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ａr、ＨetまたはＡrもしくはＨetで置換 されたＣ1-4アルキルである。さらに適当には、ＲeはＨ、メチルまたはベンズイ ミダゾリルメチルである。 他の具体例において、ＲbおよびＲcは、式（IIｂ−ｄ）： ［式中、Ｇ、ＲxおよびＲyは式（IIａ）の記載と同意義である］ で示される１または２個の窒素原子を含有する６員の芳香族環を形成する。 別の態様において、本発明は、式（ＸＸＸ）： ［式中、Ｐr 1は窒素保護基であり、ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡrＣ1-6アル キルであり、ａ'は１−３であり、Ｒx、ＲyおよびＲzは、独立して、Ｈ、ハロゲ ン、ＳＲf、ＯＲf、ＣＦ3、Ｎ(Ｒf)2、ＮＯ2およびＣ1-6アルキルより選択され る］ で示される中間体の化合物を提供する。好ましい窒素保護基は、アルキルおよび アリールカルボン酸基、およびアルキルオキシカルボニルまたはアリールメチル オキシカルボニル基、例えばアセチル、ＢＯＣおよびＣbz基である。典型的には 、ＲgはＨまたはメチルである。 詳細には、本発明の化合物は、含窒素の所望により縮合していてもよい５員環 、連結基Ｗ、およびフィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａからなる。特に、フ ィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型Ａは、Ｂondinellら、WO93/00095（１９９３ 年１月７日公開）にて特定されるような、下位式（VI）： ［式中、 Ａ1ないしＡ5は、飽和であっても不飽和であってもよく、所望によりＯ、Ｓお よびＮの群より選択されるヘテロ原子を２個まで含有していてもよい利用可能な 置換された７員環を形成し、ここにＳおよびＮは所望により酸化されていてもよ い； Ｄ1ないしＤ4は、所望により２個までの窒素原子を含有していてもよい、利用 可能な置換された６員環を形成し； Ｒは、Ｒ7、またはＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ2-4アル キニルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基であり、所望により１ またはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ11またはＲ7で置換されていてもよく； Ｒ*はＨ、Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニ ル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アル キニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡrまたはＨetであり、所望により１またはそれ 以上のＲ11で置換されていてもよく； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ'2Ｒ9、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)m ＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')2、−Ｂ(ＯＲ')2、−ＮＯ2およびＴe tであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'2Ｃ( Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、ＣＦ3またはＡＡ １であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)rＲ'、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ) ＮＲ'2または−ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｃ Ｆ3Ｓ(Ｏ)r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、Ｑ−Ｃ1-6オキ ソアルキル−、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル−、Ｑ−Ｃ0-6ア ルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6アルキル−Ｓ(Ｏ)r −であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)mＲ'ま たは−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり ； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡr− Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ'"はＲ"またはＡＡ２であり； ＡＡ１はアミノ基を介して連結し、所望により保護されていてもよいカルボキ シル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２はカルボキシル基を介して連結し、所望 により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり； ｍは１または２であり； ｎは０ないし３であり； ｐは０または１であり； ｔは０ないし２を意味する；ただし、 （ｉ）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾー ル環の１−位に結合した−(ＣＨ2)2-3ＮＨＣＯ−以外の基であり；および （ii）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾー ル環の４（５）位に結合した−(ＣＨ2)2ＮＨＣＯ−以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（VI）に関して、適当には、 Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ａ2はＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2であり； Ａ3はＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4またはＮであり； Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ｄ1−Ｄ4はＣＲ11、ＣＲ6またはＮであり； Ｒ1およびＲ1'はＲ*またはＲであるか、または一緒になって＝Ｏであり； Ｒ2およびＲ2'はＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'はＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ4およびＲ4'はＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ5およびＲ5'はＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり；および ｘは０ないし２である。 さらに適当には、Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ2 はＣＲ2Ｒ2'、ＮＲ2、ＣＲ2であり；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、 ＣＲ4、ＮＲ4またはＮであり；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏであり； Ｄ1−Ｄ4はＣＨであり；Ｒ2またはＲ4はＲであり；Ｒ3,Ｒ3'およびＲ5,Ｒ5'は＝ ＯまたはＲ*,Ｈである。 好ましくは、Ａ1はＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳであり；Ａ2はＣＲ2ま たはＣＲ2Ｒ2'であり；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'またはＮＲ4であ り；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'であり；Ｄ1−Ｄ4はＣＨである。 一の具体例にて、Ａ1がＣＲ1、Ａ2がＣＲ2、Ａ3がＣ＝Ｏ、Ａ4がＮＲ4および Ａ5がＣＨＲ5である。 別の具体例にて、Ａ1がＮＲ1、Ａ2がＣＨＲ2、Ａ3がＣＲ3Ｒ3'、Ａ4がＮＲ4お よびＡ5がＣ＝Ｏである。 さらに別の具体例にて、Ａ1およびＡ4がＣ＝Ｏ、Ａ2がＮＲ2、Ａ3がＣＨＲ3' およびＡ5がＮＲ5である。 好ましい具体例にて、Ａ1がＮＲ1、Ａ2がＣＨＲ2、Ａ3がＣ＝Ｏ、Ａ4がＮＲ" およびＡ5がＣＨＲ5である。 代表的な下位式の（VI）は、以下の式（VIａ）−（VIｉ）： で示される。 フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが下位式（VI）の化合物である本発 明の具体例を実施例１−７５に列挙する。 本発明の好ましい化合物は： (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ] カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザ−５−メチルベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル]−４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−(ブチル−Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]ア ミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル）] アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−[ ２−(３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル]−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 である。 最も好ましいフィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型は、下位式（VIａ）（式中 、ＣＲ2Ｒ2'はＣＨＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＣＲ3Ｒ3'はＣ＝Ｏであり、ＣＲ5Ｒ5' はＣＨ2である）の化合物である。ビトロネクチン・フィブリノーゲン受容体拮 抗物質は、Ａ−Ｗ−置換基が３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン環系の７−位に結合する場合に、特に効果的である。( ±)−８−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸は、後記するin vitroのビトロネクチン結合検定にて５０ミクロモル より大きなＫiを有する。以下の式において、置換基についての定義は、特記し ない限り、式（Ｉ）−（IV）の定義と同意義である。 好ましいフィブリノーゲン受容体鋳型Ａの別の具体例は、下位式（VII）： ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf，Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf，ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf，ＯＣ(Ｏ)ＲfまたはＮＨＣ(Ｏ) Ｒfであり； Ｒhは(ＣＨ2)qＣＯ2Ｒfを意味する］ の１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンで表される。 この下位式のフィブリノーゲン受容体拮抗物質の調製におけるこの下位構造の 調製および使用は、Ｂondinellら、WO93/00095（1993年1月7日付け公開）に、お よびＢlackburnら、WO93/08174（1993年4月29日付け公開）に詳説されている。 以下の表Ｉは、本発明の範囲内に含まれる他の好ましいフィブリノーゲン受容 体鋳型を要約する。そのような鋳型は、Ａligら、EP0381033（1990年8月8日付け 公開）中： または ［式中、 Ｒ21およびＲ22は、独立して、Ｈまたは−Ｚ−ＣＯ2ＲfもしくはＺ−ＣＯＮ( Ｒf)2である；ただし、Ａ1またはＡ2のうち一方は、−Ｚ−ＣＯ2ＲfまたはＺ− ＣＯＮ(Ｒf)2であり； Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ(ＣＨ2)q−、−ＮＲf(ＣＨ2)q−、−Ｓ(ＣＨ2)q−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ Ｈ3)＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2であり；および ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf，ＣＯＲf，ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシまたはＺ−ＣＯＲfを意味する］ にて示される。 式（VIII）における好ましいフィブリノーゲン受容体鋳型Ａは、 である。 この態様の本発明の具体例は： ４−[２−[[[１−[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]ベンズイミダゾー ル−２−イル]メチル]メチルアミノ]アセチル]フェノキシ酢酸； (±)−４−[[２−[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]メチルアミノ]− １−ヒドロキシエチル]−１,２−フェニレンジオキシジ酢酸； ４−[２−[[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]メチルアミノ]アセチル] −１,２−フェニレンジオキシジ酢酸；または ３−[[４−[[[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]アミノ]カルボニル]フ ェニル]アミノ]プロピオン酸 である。 Ｅgbertsonら、EP0478328（1992年4月1日付け公開）中、 ［式中、 Ｒ6はアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10アルクアリール、Ｃ1-10アルキルチオアルキ ル、Ｃ1-10アルコキシチオアルキル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ4-10アラルキル アミノ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｃ4-10アラルカノイルアミノ、Ｃ1-10アル カノイル、Ｃ4-10アラルカノイルまたはＣ1-10カルボキシアルキルであり、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ) ＲfまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfを意味する］。 式（IX）の好ましい化合物は、Ｒ6がアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロ アルキルまたはＣ4-10アラルキルである化合物である。本発明のこの態様のの具 体例は、(Ｓ)−(２−ブチルスルホニルアミノ)−３−[４−(３−ベンズイミダゾ −２−イル)プロピルオキシ)]フェニルプロピオン酸である。 Ｅldredら、EP0542363（1993年5月19日付け公開）中、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮ； Ｍ2はＣＨまたはＮ（ただし、Ｍ1がＣＨの場合、Ｍ2はＮである）；および Ｇ'はＮまたはＮ+Ｒ"を意味する］。 式（Ｘ）の構造式のビトロネクチン受容体拮抗物質の好ましい具体例は、Ｇ' がＮで、Ｍ1がＮである化合物である。この構造式を有する化合物、すなわち、 ４−[４−[１−(２−メチルベンズイミダゾリル)ピペリジニル]]ピペリジン酢酸 は、後記するin vitroでのビトロネクチン結合検定にて、５０マイクロモルより 大きなＫiを有する。 Ｐorterら、EP0537980（1993年4月21日付け公開）中、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮ； Ｍ2はＣＨまたはＮを意味する；ただし、Ｍ1がＣＨの場合、Ｍ2はＮである］ 。 Ｋlinnickら、EP0635492（1995年1月25日付け公開）中、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮ； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒf； Ｄ3はＣＨ2またはＣ＝Ｏ；および Ｒhは(ＣＨ2)qＣＯ2Ｒfを意味する］。 Ｂlackburnら、WO95/04057（1995年2月9日付け公開）中、 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、 Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ( ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒf； Ｒhは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒf；および Ｂは を意味する］。 Ｈartmanら、EP0540331（1993年5月5日付け公開）中、 ［式中、 Ｌ*は−Ｃ(Ｏ)ＮＲg−(ＣＨ2)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)q−、−ＮＲg−(ＣＨ2)q− 、−Ｏ−(ＣＨ2)q−またはＳ(Ｏ)k−(ＣＨ2)q−を意味する］。 Ｓugiharaら、EP0529858（1993年3月3日付け公開）中、 Ｈimmeisbachら、EP0483667（1992年5月6日付け公開）中、 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfを意味する］。 Ｌinzら、EP0567968（1993年11月3日付け公開）中、 Ｂovyら、EP0539343（1993年4月28日付け公開）中、 ［式中、 Ｒ4はＨet−Ｃ0-6アルキル；および Ｚ"、Ｚ'"は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＣＲf，ＣＮ、Ｓ(Ｏ)k Ｒf、ＣＯ2ＲfまたはＯＨを意味する］。 本発明にて用いるフィブリノーゲン受容体鋳型の記載は、継続中の公開特許出 願より引用した。鋳型および該鋳型を用いる個々の化合物の製法を含め、かかる 特許出願の開示のすべてに言及するものであり、その全開示を出典明示により本 明細書の一部とする。 以下の表IIは、他のフィブリノーゲン受容体拮抗物質を記載しており、その核 構造は本発明の実施に有用である。鋳型および該鋳型を用いる個々の化合物の製 法を含め、特許出願および他の刊行物の開示のすべてに言及するものであり、当 該特許出願および他の刊行物の全開示を出典明示により本明細書の一部とする。 所望により縮合していてもよい含窒素５員環に連結しているフィブリノーゲン受 容体拮抗物質は本明細書に記載の新規な有用性を有すると考えられるため、以下 のリストは本発明の範囲を限定するものではない。 表II アディール社（Ａdir et Ｃompagnie） FR928004（1992年6月30日）、Ｆauchere,J.L.ら EP0578535（1993年6月29日）、Ｆauchere，J.L.ら：Ｘ−ＲＧＤＷ−ＯＨアナ ログ（Ｘはカチオン性アミンを含有する）の記載 CA2128560（1995年1月24日）、Ｇodfroid,Ｊ.Ｊ.ら、置換ピペラジン アサヒビール（株）（Ａsahi Ｂreweries,Ｌtd.） JP05239030（1993年9月17日）、アミノメチルテトラヒドロイソキノリン 旭硝子（Ａsahi Ｇlass) WO90/02751、Ｏhba,Ｍ.ら：1989年9月8日：環状ＲＧＤ含有ペプチドの記載 WO90/115950、1990年3月22日、Ｏhba,Ｍ.ら EP0406428、1/9/91：環状ＲＧＤ含有ペプチドの記載 WO92/09627、Ｉsoai,Ａ.ら：1991年11月29日：環状ＲＧＤ含有ペプチドを記載 カッセラ社（Ｃassella ＡＧ） DE4207254（Der93-289298/37）、1992年3月7日、Ｚoller,Ｇ.ら：グアニジノ プロピル-4-オキソ-2-チオイミダゾリジン-3-イル-Asp-Ｘアナログを記載 EP93904010、1993年2月24日、Ｚoller,Ｇ.：4-オキソ-2-チオキンイミダゾリ ジン誘導体 EP0565896、1993年３月１８日、Ｋlinger,Ｏ.ら：グアニジノエチルフェニル オキシアセチル-Asp-Xアナログを記載 EP0566919（Der93-338002/43）、1993年4月3日、Ｚoller,Ｇ.ら：グアニジノ プロピル-4-オキソ-2-チオイミダゾリジン-3-イル-Asp-Xアナログを記載 EP580008（Der94-027663/04）、1993年7月6日、Ｚoller,Ｇ.ら：5-m-グアニジ ノフェニル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-3-イル)アセチル-Asp-Phgを記載 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JP06228189（Der94-299801/37），1994年8月16日：ＲＧＤペプチドを記載 EP619118（Der94-311647/39），1994年10月12日：線状ＲＧＤペプチドを記載 藤沢（Ｆujisawa） EP0513675，1992年5月8日，Ｎ.Ｕmekitaら、アミジノフェニルオキシアルカノ イル-Asp-Val-OHアナログを記載 WO9409030-A1，1994年4月28日，Ｔkasugi,H.ら、アミジノフェニルオキシブタ ノイル−Asp-Val-OHアナログを記載 EP0513675（Der92-383589/47）：アミジノフェニルオキシブチリル-Asp-Valア ナログを記載 WO9500502，1995年1月5日，Ｏku,T.ら：アミノピペラジン誘導体を記載 FR144633：Ｔhromb.Ｈaem.69，706，1993 Ｃox,D.；Ａoki,T.；Ｓeki,J.；Ｍotoyama,Y.；Ｙoshida,K.，Ｐentamidine： Ａ Ｓpecific Ｎonpeptide ＧＰIIｂ／IIIａ Ａntagonist，Ｔhromb.Ｈaem.，69 ，707，1993 ジェネンテック（Ｇenentech） WO90/15072（Der91007159）：ＲＧＤ含有ペプチドを記載 WO91/01331（Der91058116），1990年7月5日，Ｐ.Ｌ.Ｂarkerら：環状ＲＧＤ含 有ペプチドを記載 WO91/04247，1990年9月24日，Ｔ.Ｒ.Ｗebb：（グアニジノアルキル）Pro-GDアナ ログを記載 WO91/11458（Der91252610），1991年1月28日，Ｐ.Ｌ.Ｂarkerら：環状ＲＧＤ含 有ペプチドを記載 WO92/07870，1991年10月24日，Ｊ.Ｐ.Ｂurnierら：環状ＲＧＤ含有ペプチドを記 載 WO92/17492，1992年10月15日，Ｂurnier,J.P.ら：環状ＲＧＤ含有ペプチドを記 載 CA2106314，1992年10月6日，Ｂurnier,J.P.ら WO93/08174，1991年10月15日，Ｂ.Ｋ.Ｂlackburnら：2,5-ジオキソ-1,4-ベンゾ ジアゼピン CA2106314，1992年10月6日，Ｂurnier,J.P.ら 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WO93/09795（Der93-182236/22），Ｌido,Ｏ.ら：グアニジノペンタン酸アナロ グを記載 ゼネカ（Ｚeneca） WO9422834，1994年10月13日，Ｗayne,M.G.ら：ピリジノピペラジノ-フェニル カルボニル-アミノ酸を記載 WO9422835，1994年10月13日，Ｗayne,M.G.ら：ピリジノピペリジノ-アミドフ ェニル酢酸を記載 EP632016，1995年1月4日，Ｂrewster,A.G.ら：ピリジノプロピオニルヒドラジ ニルベンゾイルアナログを記載 E0632019，1995年1月4日，Ｂrown,G.，Shute,R.E. E0632020，1995年1月4日，Ｂrown,G.，Shute,R.E. 本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合において、特記 しない限り、本発明は、常法により合成し、分割することのできる各単一の非ラ セミ化合物を包含する。不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合において、シス （Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体は本発明の範囲内にある。いずれか 一の場合の置換基の意味は、その意味または他のいずれかの場合の置換基の意味 とは独立したものである。 ペプチドおよび化学の分野にて慣用的に用いられる略語および符号を本明細書 にて用いて本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸略語は、Ｅur.Ｊ．Ｂi ochem.,158,9(1984)に記載されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢジョィント・コミッシ ョン・オン・バイオケミカル・ノウメンクレイチャーに基づく。 本明細書にて用いるＣ1-4アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する所望 により置換されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。加え て、Ｃ1-6アルキルは、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル およびヘキシルならびにその単純な脂肪族異性体を包含する。Ｃ0-4アルキルお よびＣ0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在する必要がないこと（例えば 、共有結合があること）を意味する。 Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルま たはＣ1-6オキソアルキルは、所望により、基Ｒxで置換されていてもよく、それ は安定な構造をもたらし、通常の合成手段により利用可能ないずれの炭素原子上 にあってもよい。Ｒxに関する適当な基は、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｃ1- 4 アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、 Ｎ(Ｒ1)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒ1)2、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ'3、−ＣＯＮ(Ｒ1)2、 −ＣＯＲ1、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ1、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、ＩまたはＣＦ3Ｓ(Ｏ)r（ ｒは０ないし２）である。 本明細書にて用いるＡrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、また は１ないし３この置換基、例えば、アルキルについて前記した置換基など、特に Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル 、 ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrもしくはＩで置換されたフェニルまたはナフチルを意味する 。 Ｈetまたはヘテロサイクルは、安定しており、慣用的な化学合成により利用可 能な、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含 有する所望により置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９ま たは１０員の二環式環をいう。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベン ズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、イ ンドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テト ラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリ ン，ならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。 化学合成により利用可能であって、安定している、アルキルについて前記したよ うな、Ｈet環上の３個までの置換基のいずれの可能な組み合わせも本発明の範囲 内にある。 Ｃ3-7シクロアルキルは、所望により置換されていてもよい３ないし７個の炭 素原子を有する炭素環系をいい、２個までの不飽和炭素−炭素結合を有していて もよい。典型的なＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシ クロヘプチルである。化学合成により利用可能であって、安定している、アルキ ルについて前記したような、３個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の 範囲内にある。 ＲbおよびＲcが一緒になって、ＲbおよびＲcが結合する環に縮合した５または ６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成する場合、その形成され た環は、一般に、Ｈetについて前記した環より選択される５または６員のヘテロ サイクルであるか、またはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環で ある。好ましくは、ＲbおよびＲcは、−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４−であり、ここ にＤ１ないしＤ４は、独立して、ＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒxである；ただし、Ｄ１ ないしＤ４のうち２個だけはＮである。ＲbおよびＲcが一緒になる場合、−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成するのが最も好ましい。 本明細書においてはある種のラジカル基を略する。ｔ-Ｂuはターシャルブチル 基をいい、Ｂocはｔ-ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆmocはフルオレニルメ トキシカルボニル基をいい、Ｐhはフェニル基をいい、Ｃbzはベンジルオキシカ ルボニル基をいい、ＢrＺはｏ-ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｃl Ｚはｏ-クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂzlはベンジル基をいい、 ４-ＭＢｚlは４−メチルベンジル基をいい、Ｍeはメチルをいい、Ｅtはエチルを いい、Ａcはアセチルをいい、ＡlkはC1-4アルキルをいい、Ｎphは１-または２- ナフチルをいい、cＨexはシクロヘキシルをいう。Ｔetは５-テトラゾリルをいう 。 本明細書においてはある種の試薬を略する。ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボ ジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソ プロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリア ゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピル エチルアミンをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホル ムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上 パラジウム触媒をいい、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物をいい、Ｄ ＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１ −イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネ ートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、Ｔ ＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。 式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＸ）の 化合物と反応させることにより調製される；ここにＬ1およびＬ2は、当該分野に て一般に知られている方法により、反応して基Ｗにて共有結合を形成する基であ る。 典型的な方法は、アミド結合を形成するカップリング、求核置換反応およびパ ラジウム触媒カップリングを包含する。例えば、Ｗがエーテルおよびアミン結合 を含有する場合、その結合は置換反応により形成され、Ｌ1およびＬ2の一方はア ミノまたはヒドロキシ基を有し、他方は置換可能な基、例えばクロロ、ブロモま たはヨード基を有する。Ｗがアミド結合を含有する場合、典型的にはＬ1および Ｌ2の一方はアミノ基を有し、他方はカルボン酸基を有する。別の方法で、Ｌ1は アリールまたはヘテロアリール臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメチルスル ホニルオキシ誘導体であり、Ｌ2はアミノ基を有し、ジメチルホルムアミドまた はトルエンのような適当な溶媒中、一酸化炭素を用いるパラジウム触媒のアミノ カルボニル化によりアミド結合を形成させる。 Ｌ1およびＬ2の正確な同定が形成される結合の部位に依存することは明らかで あろう。結合−(ＣＨＲ")r−Ｕ−(ＣＨＲ")s−Ｖ−を形成する一般的方法が、例 えば、ＥＰ−Ａ０３７２４８６、ＥＰ−Ａ０３８１０３３およびＥＰ−Ａ０４７ ８３６３に記載されており、出典明示により本明細書の一部とする。 例えば、ＶがＣＯＮＨである場合、Ｌ1は−ＮＨ2であり、Ｌ2はＯＨ（酸にあ るような）またはＣl（酸塩化物にあるような）であり、Ｒ6"はＷ−(ＣＲ'2）q −Ｚ−(ＣＲ'Ｒ10)r−Ｕ−(ＣＲ'2)5−Ｃ(Ｏ)とすることができ、いずれの官能 基も所望により保護されていてもよい。例えば、Ｒ6”は(ベンジルオキシカルボ ニル-アミジノ)ベンゾイル-または(Ｎα-Ｂoc,Ｎguan-Ｔos)アルギニル-であっ てもよい。Ｌ2がＯＨである場合、カップリング剤を用いる。 同様に、ＶがＮＨＣＯである場合、Ｌ1は−ＣＯ2ＨまたはＣＯＣlであり、Ｌ2 は−ＮＨ2であり、Ｒ6"はＷ−(ＣＲ'2）q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ10)r−Ｕ−(ＣＲ'2）s −とすることができる。例えば、Ｒ6"は(ベンジルオキシカルボニル−アミジノ) フェニル、(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルベンジル−または６−(ベ ンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキシル−であってもよい。 ＶがＮＨＳＯ2である場合、Ｌ1はＳＯ2Ｃlであり、Ｌ2は−ＮＨ2であり、Ｒ6" は前記と同意義とすることができる。ＶがＳＯ2ＮＨである場合、Ｌ1は−ＮＨ2 であり、Ｌ2はＳＯ2Ｃlであってもよい。そのような塩化スルホニルの製法は、 例えば、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,23,1257（1958）に開示されている。 ＶがＣＨ＝ＣＨである場合、Ｌ1は−ＣＨＯであり、Ｌ2はＣＨ＝Ｐ−Ｐh3であ り、Ｒ6"はＷ−(ＣＲ'2)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ10)r−Ｕ−(ＣＲ'2)s−とすることがで きる。また、Ｌ1はＣＨ＝Ｐ−Ｐh3であり、Ｌ2はＣＨＯであり、例えば、Ｒ6"は Ｗ−(ＣＲ'2)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ10)r−Ｕ−(ＣＲ'2)s-1−ＣＨＯであってもよい。 ＶがＣＨ2ＣＨ2であるものは、適宜保護された化合物（ＶはＣＨ＝ＣＨ）を還 元することにより得られる。 ＶがＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1は、各々、−Ｏ Ｈ、−ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｌ2は−Ｂrであって、Ｒ6"はＷ-(ＣＲ'2)q −Ｚ−(ＣＲ'Ｒ10)r−Ｕ−(ＣＲ'2)s−であってもよい。例えば、Ｒ6"は(ベンジ ルオキシカルボニルアミノ)メチルベンジル−または２−(Ｎ−ベンジル−４−ピ ペリジニル)エチルであってもよい。同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ2、ＮＲ'ＣＨ2 またはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1は−ＣＨ2Ｂrであり、Ｌ2は、各々、−ＯＨ、−Ｎ Ｈまたは−Ｃ≡ＣＨであってもよい。また、ＵまたはＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ1 はＢr、ＩまたはＣＦ3ＳＯ3であり、Ｌ2はＣ≡Ｃであり、カップリングをパラ ジウムおよび塩基で触媒してもよい。 ＶがＣＨＯＨＣＨ2である化合物は、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,54,1354（1989）に開示 の操作により、適宜保護された化合物（ＶはＣＨ＝ＣＨ）より調製される。 ＶがＣＨ2ＣＨＯＨである化合物は、Ｔet.Ｌett.,31,231（1990）に開示され ているホウ水素化および塩基性酸化により得られる。 式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物（ここに、フィブリノーゲン受容体拮抗物質鋳型が 式（VI）の化合物である）は、スキームＩ−IIIに記載の一般的方法により調製 される。 ａ）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、(i-Ｐr)2ＮＥt、ＤＭＦ、２−アミノメチルベンズイミ ダゾール；ｂ）ＳＯＣl2、還流；ｃ）２−アミノベンズイミダゾール、ピリジン 、ＣＨ2Ｃl2；ｄ）１．０Ｎ ＬiＯＨ、水性ＴＨＦ；ｅ）酸性比 Ｂodinellら（WO93/00095）により記載されているように製造したメチル（± ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−アセテート（Ｉ−１）を、例えば、ＥＤ ＣおよびＨＯＢＴまたはＳＯＣl2を用いてカルボン酸の活性形に変換し、つづい てその活性形を適当なアミンと反応させて対応するアミドＩ−２を得る。カルボ ン酸をアミドに変換する別の方法が多数知られており、それらは“Ｃompendium of Ｏrganic Ｓynthetic Ｍethods”,Ｖol.Ｉ−VI（Ｗiley-Ｉnterscience発行 ）のような刊行物に見ることができる。Ｉ−２のメチルエステルを、水性塩基、 例 えば、水性ＬiＯＨ／ＴＨＦまたは水性ＮaＯＨ／メタノールを用いて加水分解し 、中間体のカルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣlで酸性とし、カ ルボン酸Ｉ−３を得る。また、所望により、中間体のカルボン酸を単離すること ができる。 ａ）(ＢＯＣ)2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＣＨ3ＣＮ；ｂ）ＳＯＣl2、トルエン、７０℃；ｃ ）Ｈ2、１０％Ｐd／Ｃ、２,６−ルチジン、ＴＨＦ；ｄ）２−(アミノメチル)ベ ンズイミダゾール、ＮaＢＨ3ＣＮ、ＭeＯＨ；ｅ）ホルムアルデヒド、ＮaＢＨ3 ＣＮ、ＡcＯＨ、ＣＨ3ＣＮ；ｆ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ；ｇ）酸性比 １−スキームIIのカルボン酸基のアルデヒドへの変換は、“Ｃompendium of Ｏrganic Ｓynthetic Ｍethods”（Ｗiley-Ｉnterscience発行）に記載されてい るように、標準的方法論により達成できる。例えば、カルバミン酸tert-ブチル としてアニリンの窒素を保護した後、カルボン酸を適当な試薬、例えば塩化チオ ニルで対応する酸塩化物に変換する。これらの条件下でカルバミン酸tert-ブチ ルは失われる。ついで、得られた酸塩化物を、適当な触媒、例えば２,６−ルチ ジンの存在下の炭素上パラジウムで水素添加することで３−スキームIIのアルデ ヒドに還元する。ついで、３−スキームIIのアルデヒドを、適当な還元剤、例え ば、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下で２−（アミノメチル）ベンズイミダ ゾールと反応させることにより４−スキームIIのアミンに変える。アルデヒドを アミンに変える別法は、“Ｃompendium of Ｏrganic Ｓynthetic Ｍethods”（ Ｗiley-Ｉnterscience発行）に記載されている。４−スキームIIの塩基性窒素を 修飾されたＥschweiler-Ｃlarke条件下でメチル化する（Ｓondengam,B.L.ら、Ｔ etrahedron Ｌetters 1973,261；Ｂorsch,R.F.；Ｈassid,A.I.,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.1 972,37,1673）。このように、適当な還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウ ムの存在下、４−スキームIIとホルムアルデヒドの反応により５−スキームIIが 得られる。５−スキームIIのメチルエステルを前記した方法によりケン化し、６ −スキームIIを得る。同様に、４−スキームIIのメチルエステルも切断できる。 ａ）ＮＣＳ、ＤＭＦ、８０℃；ｂ）スキームＩ参照のこと １−スキームIIIの芳香族基のハロゲン化は、適当な求電子ハロゲン化試薬、 例えばＮ−クロロスルシンイミドで達成できる。ついで、得られた塩素化誘導体 、２−スキームIIIを、スキームＩに記載の方法により３−スキームIIIに変換す る。 核６-７縮合環系は、当該分野にて周知の方法、例えば、Ｈynesら、Ｊ.Ｈet. Ｃhem.,1988,25,1173；Ｍullerら、Ｈelv.Ｃhim.Ａcta.,1982,65,2118；Ｍoriら 、Ｈeterocycles,1981,16,1491に従って式（VI）より調製される。同様に、ベン ズアゼピン、１,４−ベンゾチアゼピン、１,４−ベンゾキサアゼピンおよび１, ４−ベンゾジアゼピンの製法が知られており、例えば、Ｂondinellら、国際特許 出願WO93/00095に開示されている。 ベンゾジアゼピン核の製造の代表的方法をスキームIVおよびＶに示す。ベンズ アゼピン核の製造の代表的方法をスキームVIIに示す。ベンゾキサアゼピン核は 、ベンジルチオールの代わりにベンジルアルコールを用いる以外、スキームVII と同じ方法にて調製される。 簡単な三置換ベンゼン出発物質は、市販されているかまたは当該分野にて周知 の慣用的方法により調製される。 スキームVIII−Ｍは、本発明のある種の化合物の製法を示す。スキームVIII− Ｘにおいて、基Ｗの共有結合は求核置換反応により調製される。 スキームVIIIにおいて、４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール・ 塩酸塩（Ｒecl.Ｔrav.Ｃhim.Ｐays-Ｂas 1949,68,960）を、適当な窒素保護基、 例えばtert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基でＮ−保護し、Ｎ−保護誘導体、 ２−スキームVIIIを得る。 ａ）(ＢＯＣ)2Ｏ、ＮaＯＨ、１,４−ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢrＣＨ2ＣＯ2Ｂn 、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４Ｍ ＨＣl／１,４−ジオキサン；ｄ）２−(クロロ メチル)ベンズイミダゾール、Ｅt3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｃl2；ｅ）Ｈ2、５％Ｐ d／Ｃ、ＭeＯＨ 用いる保護基がその後の化合物と融和し、分子中の他の官能基を干渉しない条 件下で選択的に除去され得るように、Ｇreeneの“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrg anic Ｓynthesis”に記載されているような他の標準窒素保護基を選択してもよ い。化合物２−スキームVIIIのフェノール基をアルキル化し、アリールオキシ酢 酸誘導体、３−スキームVIIIを得ることは、中性溶媒中、塩基性条件下、ハロ酢 酸エステル、例えばブロモ酢酸ベンジルとの反応により達成することができる。 一般に、還流アセトンまたは２−ブタノン中のＫ2ＣＯ3で許容される結果が得ら れるが、Ｌi2ＣＯ3またはＣs2ＣＯ3のような他の塩基と、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは ＤＭＥのような他の溶媒もまた用いてもよい。３−スキームVIIIの窒素保護基は 、用いた特定の保護基を選択的に脱保護するのに適する条件下で除去される。例 えば、３−スキームVIIIのＢＯＣ基は、４Ｍ ＨＣl／１,４−ジオキサンまたは ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃl2のような酸性条件下で除去され、対応するアンモニウム塩と して、アミン、４−スキームVIIIを得ることができる。化合物４−スキームVIII のビス−ベンズイミダゾール誘導体、５−スキームVIIIへの変換は、ＣＨ3ＣＮ とＣＨ2Ｃl2の溶媒混合物中、Ｅt3Ｎの存在下、２−（クロロメチル）ベンズイ ミダゾールでのアルキル化により達成できる。その後、化合物５−スキームVIII のエステル基を、適当な条件下で除去し、化合物６−スキームVIIIを得る。エス テルの除去に選択される条件は、存在する特定のエステルに対して適当であり、 分子における他の官能基と融合的でなければならない。例えば、５−スキームVI IIのベンジルエステルは、不活性溶媒中、一般にはＭeＯＨ、ＥtＯＨ又は酢酸中 、適当な触媒、例えば、炭素上パラジウムの存在下で水素化分解することにより 除去し、６−スキームVIIIを得ることができる。 スキームIXにおいて、市販のアンドレノロン・塩酸塩（１−スキーム２）をス キーム１に記載されているようにＮ−保護し、Ｃbz誘導体２−スキーム２を得る 。 ａ）ＣbzＣl、ＮaＯＨ、トルエン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢrＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、Ｋ2ＣＯ3 、アセトン；ｃ）Ｈ2、１０％Ｐd／Ｃ、ＥtＯＡc、ＭeＯＨ；ｄ）２−(クロロメ チル)ベンズイミダゾール、Ｅt3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｃl2；ｅ）１．０Ｎ Ｌi ＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ 中性溶媒中、塩基性条件下、ハロ酢酸エステル、例えば、ブロモ酢酸メチルと の反応により２−スキームIXをニアルキル化し、１,２−フェニレンジオキシ二 酢酸誘導体３−スキームIXを得る。一般に、還流アセトン中のＫ2ＣＯ3で許容さ れる結果が得られるが、スキームVIIIに開示されているような塩基および溶媒の よ うな他の塩基等を用いることもできる。ＥtＯＡcおよびＭeＯＨの溶媒混合物中 のＰd／Ｃ上での水素化分解による３−スキームIXの窒素保護基の除去は、付随 するケトンの還元により達成され、アミノアルコール、４−スキームIXを得る。 ＣＨ3ＣＮおよびＣＨ2Ｃl2の溶媒混合物中、Ｅt3Ｎの存在下、化合物４−スキー ムIXを２−（クロロメチル）ベンズイミダゾールでＮ−アルキル化し、モノベン ズイミダゾール誘導体５−スキームIXを得る。その後、スキームVIIIに開示され ているように、適当な条件下、５−スキームIXのエステル基を除去し、化合物６ −スキームIXを得る。一般に、５−スキームIXにあるようなメチルエステルは、 水性溶媒、典型的には、ＭeＯＨ、ＥtＯＨまたはＴＨＦ中、アルカリ金属水酸化 物、例えば、ＬiＯＨ、ＮaＯＨまたはＫＯＨの存在下で加水分解することにより 除去される。 スキームＸにおいて、市販のアンドルノロン・塩酸塩（１−スキームＸ）をス キームVIIIに記載されているようにＮ−保護し、ＢＯＣ誘導体２−スキームVIII を得る。 ａ）(ＢＯＣ)2Ｏ、ＮaＯＨ、１,４−ジオキサン、Ｈ2Ｏ；ｂ）ＢrＣＨ2ＣＯ2Ｃ Ｈ3、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｃ）４ＭＨＣl／１,４−ジオキサン；ｄ）１−(ＢＯ Ｃ)−２−（ブロモメチル）ベンズイミダゾール、Ｅt3Ｎ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃl2； ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃl2；ｆ）１．０Ｎ ＬiＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ スキームIXに開示されているように２−スキームＸをジアルキル化し、３−ス キームＸを得る。３−スキームＸの窒素保護基をスキームVIIIに記載されている ように除去し、対応するアンモニウム塩としてアミン４−スキームＸを得る。Ｔ ＨＦおよびＣＨ2Ｃl2の溶媒混合物中、Ｅt3Ｎの存在下、４−スキームＸを１− ＢＯＣ−２−（ブロモメチル）ベンズイミダゾールでアルキル化し、モノベンズ イミダゾール誘導体５−スキームＸを得る。その後、スキームVIIIに示されてい るように、５−スキームＸのＢＯＣ基を除去し、６−スキームＸを誘導させる。 スキーム１および２に示されるように、６−スキームＸのエステル基を除去し、 ７−スキームIXを得る。別法として、まず５−スキームＸのエステル基を除去し 、つづいてＢＯＣ基を除去する。 スキームＭにおいて、Ｗ部はアミドカップリング反応により調製される。 ａ）アクリル酸エチル、ＨＯＡc；ｂ）ＳＯＣl2；ｃ）２−(アミノメチル)ベン ズイミダゾール、ＤＩＥＡ、ＣＨ2Ｃl2；ｄ）ＮaＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭeＯＨ まず、３−［４−（カルボキシ）フェニル］アミノ］プロピオン酸エチル（２ −スキームXI）を、Ｃhem.Ｂer.,91,2239,1958に記載されているように、４−（ カルボキシ）アニリン（１−スキームXI）の酢酸中のアクリル酸エチルへのマイ ケル型付加により調製する。化合物２−スキームＭのカルボキシルを塩化チオニ ルで酸塩化物に変え、その酸塩化物を、ジクロロメタン中、ジイソプロピルエチ ルアミンと一緒に２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩・水和物 で縮合させて化合物３−スキームXIを得る。エチルエステル３−スキームXIを水 性メタノール中水酸化ナトリウムでケン化して化合物４−スキームＭを得る；ま た、適当な溶媒中、他の金属水酸化物または炭酸塩で該エステルをカルボン酸に 変換することができる。 式１ｇ−スキームXII化合物のついての出発物質は、Ｎ−保護チロシン誘導体 のフェノールをアルキル化し、Ｎ−保護基を除去し、そのアミンをスルホニル化 する一般的方法を開示する、Ｅgbertsonら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.1994,37,2537-3551 の操作にしたがって製造する。アルキル化剤として４−ブロモブチル酸ベンジル を用い、１ｄ−スキームXII中間体を製造した。標準条件下、ベンジルエステル の除去およびオルトフェニレンジアミンとの反応に付し、ベンズイミダゾール１ ｆ−スキームXIIを得た。最後に、メチルエステルをケン化し、標的とする１ｇ −スキームXIIを得た。 式（ＸＸＸ）の中間体化合物は、市販またはスキーム（ＸIII）および（ＸIV ）の当業者に利用可能な方法により調製した、適宜保護したアミノ酸およびフェ ニル−１,２−ジアミンまたは２−ニトロアニリンから調製することができる。 ａ）クロロギ酸イソブチル、ＴＨＦ、ＮＥt3；ｂ）△、ＡcＯＨ ａ）塩化チオニル；ｂ）Ｆe、ＡcＯＨ、△ 本明細書にて用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに 用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイ ミド、活性化無水物およびエステルならびにハロゲン化物を利用する。典型的に は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキ シスクシンイミドおよび塩化オキサリルのような試薬である。 ペプチド結合を形成するためのカップリング方法は、一般に、当該分野にて周 知である。Ｂodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springer-Verlag ,Ｂerlin,1984,Ａliら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.29,984（1986）およびＪ.Ｍed.Ｃhem.,3 0,2291（1987）に記載のペプチド合成方法は、一般に、その技法を説明するもの であって、出典明示により本明細書の一部とする。 典型的には、アミンまたはアミリンを、適当なカルボキシイミドカップリング 剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用い、所望 により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノ ピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下、その遊離アミノ基を介して適当な カルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシ ルの、活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物の形成、その後、所望によ り塩基の存在下、適宜保護されたアミンの遊離アミンとの反応のような他の方法 もまた適当である。例えば、保護されたＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安 息香酸を、無水溶媒、例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）中、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミン の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理し、「活性化無水物」を形成させ、それ を後で別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。 式（ＸIX）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、またはCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,Vol.Ｉ-VI（Ｗiley-Interscience）のような、 標準参考書に開示されている当該分野にて公知の方法により製造される。一般に 、ベンズイミダゾールとする利用可能なルートは、Ｎestorら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.1 984,27,320に開示されている。式（ＸＸ）の化合物を製造するための代表的方法 もまた、当該分野にて一般的であり、例えば、EP-A0381033に見ることができる 。 化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的方法にて親化合物および過剰量の 酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル オロ酢酸、マレイン酸、スクシン酸またはメタンスルホン酸より製造される。あ る種の化合物は、許容される内部塩または両性イオンを形成する。カチオン性塩 は、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰量のアルカリ性試薬、例えば、 水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当なアミンで処理することに より調製される。Ｌｉ+、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++およびＮＨ4 +のようなカチオ ンが医薬上許容される塩中に存在するカチオンの具体例である。 本発明はまた、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物と、医薬上許容される担体とからな る医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物は、医薬の製 造にて用いることができる。前記にて調製した式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物の医薬 組成物は非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方される。粉末は使用 前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元で きる。液体処方は緩衝された等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤は、 例えば、等張セイライン溶液、標準５％デキストロース／水または緩衝化酢酸ナ トリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に非経口投与に適し ているが、経口投与にて用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器または噴霧 器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロ ース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまた はクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。 また、これらの化合物は、カプセル化し、錠剤化し、または経口投与用のエマ ルジョンまたはシロップにて調製することもできる。医薬上許容される固体また は液体担体を添加して組成物を強化または安定化させ、または組成物の調製を容 易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白 土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシ ア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オ リーブ油、サイラインおよび水を包含する。担体はまた、グリセリルモノステア レートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたはワックスを含む徐放性物 質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与単位１ｇ当たり約 ２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、必要ならば、錠剤形の場合、粉砕 、混合、顆粒化および圧縮を、または、ハードゼラチンカプセル形の場合、粉砕 、混合および充填を包含する通常の製薬技術にしたがって製造される。液体担体 を用いる場合、調製物はシロップ、エレキシル、エマルジョンまたは水性もしく は 非水性懸濁液の形態の調製物である。かかる液体処方は、直接的に経口投与して もよく、またはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。 経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチン またはポリエチレングリコールのような賦形剤を合し、坐剤に成型することがで きる。 本明細書に記載の組成物は、ビトロネクチン受容体の拮抗物質であり、病状が ビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞に起因する疾患の治療 に有用である。例えば、これらの化合物は骨マトリックスの喪失が病因である疾 患の治療にて有用である。かくして、この化合物は、骨粗鬆症、上皮小体亢進症 、パジェット病、悪性疾患の高カルシウム血症、固定または性ホルモン欠損症に よる骨転移、骨喪失により引き起こされる骨溶解性病変の治療に有用である。本 発明の化合物はまた、抗腫瘍、抗脈管形成、抗炎症および抗転移剤としての有用 性を有し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療にて有用であると考えら れる。 該化合物は、薬剤の濃度が骨再吸収または他のかかる適用症を阻害するのに十 分なように、経口または非経口のいずれかで患者に投与される。ペプチド含有の 医薬組成物は、患者の症状に合わせて、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口 用量で投与される。好ましくは、経口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇで ある。緊急の治療の場合、非経口投与が好ましい。水または生理食塩水中５％デ キストロースのペプチド、または適当な賦形剤を含む同様の処方の静脈内注入が 最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的には、非経 口用量は約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１ないし２０ｍｇ ／ｋｇである。化合物を、約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日の日用量が得 られるレベルで一日に１ないし４回投与する。化合物を投与する正確なレベルお よび方法は、薬剤の血中濃度を治療効果を得るのに必要な濃度と比較することに より当業者に慣用されている方法により容易に決定される。 所定の薬理効果を得るのに必要な化合物の濃度を決定するために、化合物を数 種の生物学的検定のうちの一の検定にて試験してもよい。 ビトロネクチン結合の阻害 固相[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０のαvβ3への結合：緩衝液Ｔ（２mＭ Ｃa Ｃl2および１％オクチルグルコシド含有）中ヒト胎盤またはヒト血小板αvβ3（ ０.１〜０.３mg／mＬ）を１mＭ ＣaＣl2、１mＭ ＭnＣl2、１mＭ ＭgＣl2を含有 する緩衝液Ｔ（緩衝液Ａ）および０.０５％ ＮaＮ3で希釈し、次いで、即座に９ ６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（コーニング（Ｃorning）、ニューヨーク州ニュ ーヨーク）にウエルあたり０.１mＬを加えた。αvβ3をウエルあたり０.１〜０. ２μg加えた。プレートを４℃で一晩インキュベートした。実験時に、ウエルを 緩衝液Ａで一度洗浄し、同一緩衝液中３.５％ウシ血清アルブミン０.１mＬと共 に室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ウエルを完 全に吸引し、緩衝液Ａ ０.２mＬで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、２mＭの保存溶液を得、これを結合緩衝 液（１５mＭトリス−ＨＣl（pＨ７.４）、１００mＭ ＮaＣl、１mＭ ＣaＣl2、 １mＭ ＭnＣl2、１mＭ ＭgＣl2）で希釈し、最終化合物濃度を１００μＭにした 。次に、この溶液を必要な化合物濃度に希釈する。種々の濃度の非標識化拮抗物 （０.００１〜１００μＭ）を３検体ずつウエルに加え、続いて、５.０nＭの[3 Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０(６５〜８６Ｃi／mmol)を加えた。 プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、 ウエルを完全に吸引し、氷冷緩衝液Ａ ０.２mＬで１回ウエルからウエルの方法 で洗浄した。受容体を１％ＳＤＳ ０.１mＬで可溶化し、結合した[3Ｈ]−ＳＫ＆ Ｆ−１０７２６０を、４０％効率でベックマンＬＳ液体シンチレーションカウン ター（Ｂeckman ＬＳ Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）においてレディーセ ーフ（Ｒeady Ｓafe）３mＬを添加して液体シンチレーション計数により決定し た。[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合は２μＭのＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０の存在下で決定し、一貫して全投入放射リガンドの１％未満であった。 ＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害する拮抗物濃度） は、ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムから改変した非直線的最小二乗曲線適合ルーチ ンにより決定した。Ｋi（拮抗物の解離定数）は等式：Ｋi＝ＩＣ50／(１＋Ｌ／ Ｋd)（式中、ＬおよびＫdは各々[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解 離定数である）に準じて計算した。 本発明化合物は、０.００１〜５０マイクロモル濃度の範囲でＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０へのビトロネクチン結合を阻害する。 本発明化合物はまた、骨形成の阻害を評価するための当該技術分野では標準的 な検定で、例えばＥＰ ５２８ ５８７に開示されている小窩形成検定で、骨吸収 をインビトロおよびインビボで試験する。この検定はまたラット破骨細胞の代わ りにヒト破骨細胞を用い、およびＷronskiら、Ｃells and Ｍaterials １９９１ ,Ｓup.１,６９−７４に記載されているオヴァレクトマイズした（ovarectomized ）ラットモデルを用いても実施することができる。 血管平滑筋細胞移動検定 ラットまたはヒト大動脈平滑筋細胞を使用した。細胞の移動はトランスウェル 細胞培養チャンバー中、８μm孔のポリカーボネート膜（コスター）を用いてモ ニターした。フィルターの下部表面はビトロネクチンで被覆した。細胞を０.２ ％ウシ血清アルブミンを２.５〜５.０×１０6セル／mＬの濃度で補充したＤＭＥ Ｍに懸濁し、種々濃度の試験化合物と２０℃で２０分間前処理した。溶媒単独を 対照として使用した。細胞懸濁液０.２mＬをチャンバーの上部の区画に置いた。 下部の区画は０.２％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥＭ０.６mＬを含有し た。９５％空気／５％二酸化炭素の雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベート した。インキュベートの後、フィルターの上部表面の非移動細胞を穏やかにかき 落として除去した。次にフィルターをメタノールで固定し、１０％ギエムサ（Ｇ iemsa）染料で染色した。移動はａ）フィルターの下部表面に移動した細胞数を 計数するか、または、ｂ）１０％酢酸で染色した細胞を抽出し、続いて６００n Ｍでの吸収を決定することにより測定した。 上皮小体切除ラットモデル 各実験群は５〜６匹の雄性スプレーグ−ドーリーラットから成る。ラットは使 用７日前に（売り主：タコニック・ファームズ（Ｔaconic Ｆarms）により）上 皮小体切除される。使用２４時間前に、尾静脈穿刺によりヘパリン処理したチュ ーブ中に回収した直後の全血中の循環イオン化カルシウム値を測定する。イオン 化Ｃa値（チバ−コーニング（Ｃiba−Ｃorning）６３４型カルシウムpＨ測定器 で測定）が＜１.２mＭ／Ｌである場合のラットを含める。次にラットに無カルシ ウム食および脱イオン水を与える。実験開始時にラットの体重はおよそ１００g である。Ｃa値の基底値を測定し、ラットに対照賦形剤（生理食塩水）または化 合物（生理食塩水に溶解）を１回静脈内（尾静脈）にボーラス注射し、続いてす ぐにヒト上皮小体ホルモン１〜３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、用量生理食塩 水／０.１％ウシ血清アルブミン中０.２mg／kg、バケム（Ｂachem）、Ｃa）また はＰＴＨ賦形剤を１回皮下注射する。ＰＴＨに対するカルシウム血液反応（およ びこの反応に対する化合物の任意の効果）を化合物／ＰＴＨ投与の２時間後に測 定する。 ラット尺骨変動モデル 各実験群は、実験開始時体重がおよそ３０〜４０gのスプレーグ−ドーリーま たはウィスターラットの雄８〜１０匹から成る。試験する薬物は７日間、１日１ 回または複数回、適当な経路で投与する。最初の投与の前に、時間内の骨形成の 表面の位置を標識化する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５mg／kg、またはカ ルセイン１０mg／kg）を１回投与する。化合物の投与完了後、ラットを殺し、両 前脚を肘で除去し、後脚を課で除去し、そして皮膚を除去する。試料を凍結し、 ミクロトーム・チャックに垂直に載せる。尺骨の中軸部分の横断面を低温保持装 置中で切断する。骨吸収速度を皮質性骨の内側背面部位で体型測定する。測定は 以下の通り行う：骨膜表面での骨吸収量は、骨膜表面が０日における骨内膜骨形 成表面に組み込まれた蛍光標識に向かって進行することによる距離に等しい；こ の距離は７日目の標識および骨膜表面の間の骨の幅を０日の幅から引くことによ り算出する；吸収速度の１日あたりのミクロンは、結果を７で割ることにより算 出する。 ヒト破骨細胞吸収検定（“小窩検定”） ・破骨細胞新生物由来の細胞懸濁液のアリコットを液体窒素保存から取り出し 、急速に３７℃に加温し、ＲＰＭＩ−１６４０溶媒で遠心（１０００rpm、４℃ で５分間）により１回洗浄する。 ・溶媒を吸引し、それをＲＰＭＩ−１６４０溶媒で１：３に希釈したネズミ抗 −ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置き換える。氷上で３０分間インキュベートし、細胞懸濁 液を何度も混合する。 ・細胞を冷ＲＰＭＩ−１６４０で遠心（１０００rpm、４℃で５分間）により ２回洗浄し、細胞を無菌の１５ml遠心管に移す。単核細胞数を改良ニューバウワ アー（Ｎeubauer）計数チャンバーで計数する。 ・ヤギ抗マウスＩgＧで被覆した十分な磁気を有するビーズ（５／単核細胞） を保存ビンから取り出し、新鮮な溶媒５ml中に置く（これにより有毒なアジ化物 保存剤を洗浄除去する）。磁石上にビーズを固定化することにより溶媒を除去し 、新鮮な溶媒と置き換える。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートする。懸濁 液は十分に混合する。 ・ビーズで被覆した細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞が豊富な画 分）を５０mlの無菌遠心管にデカントする。 ・新鮮な溶媒をビーズで被覆した細胞に加えていずれの捕捉した破骨細胞をも 追い出す。この洗浄工程を１０回繰り返す。ビーズで被覆した細胞は捨てる。 ・破骨細胞は、大口径の使い捨てプラスチック製のパスツールを用いてチャン バーを試料で満たし、計数チャンバー中で計数する。 ・細胞は遠心してペレット状にし破骨細胞の密度をＥＭＥＭ溶媒で１.５×１ ０4／mlに調整し、１０％ウシ胎児血清および１.７g／リットルの重炭酸ナトリ ウムを補う。 ・細胞懸濁液（処理あたり）３mlアリコットを１５ml遠心管にデカントする。 細胞は遠心によりペレット状にする。 ・各管に適当な処理の３mlを加える（ＥＭＥＭ溶媒で５０μＭに希釈）。適当 な賦形剤対照、陽性対照（８７ＭＥＭ１を１００μg／mlに希釈）およびアイソ タイプ対照（ＩgＧ２a、１００μg／mlに希釈）をも含める。３７℃で３０分間 インキュベートする。 ・細胞の０.５mlアリコットを４８ウエルプレート中、無菌のぞうげ質薄片上 に播種し、３７℃で２時間インキュベートする。各処理は、４検体ずつ選別する 。 ・薄片を温ＰＢＳ（６ウエルプレートにおいて１０ml／ウエル）を６回変えて 洗浄し、次いで新たに処理または対照物内に置く。３７℃で４８時間インキュベ ートする。 酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（TRAP）法（破骨細胞の子孫細胞の選択的染 色） ・薄片をリン酸塩緩衝化生理食塩水で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０. ２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中に５分間固定する。 ・これらを水で洗浄し、ＴＲＡＰ緩衝液中３７℃で５分間インキュベートする 。 ・冷水での洗浄に続いて、冷酢酸塩緩衝液／ファースト・レッド・ガーネット 中４℃で５分間インキュベートする。 ・過剰の緩衝液を吸引し、薄片を空気乾燥し、続いて水で洗浄する。 ・ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野（bright−field）顕微鏡検査法により計数 し、次いで音波処理によりぞうげ質の表面から除去する。 ・小窩体積をニコン／ラセルテック（Ｎikon／Ｌasertec）ＩＬＭ２１Ｗ共焦 顕微鏡を用いて決定する。 ＲＧＤ媒介ＧＰIIＢ−IIIＡ結合の阻害 ＧＰIIb−IIIaの精製 日数がたった、洗浄したヒト血小板１０単位（赤十字より入手）を３％オクチ ルグルコシド、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭ ＮaＣl、２mＭ Ｃ aＣl2中４℃で２時間穏やかに撹拌することにより溶解した。溶解物を１００， ０００gで１時間遠心した。得られた上清を、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４ 、 １００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl2、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予 め平衡にした５mＬレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（イー・ワイ ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））に適用した。２時間のインキュベーションの後、カ ラムを冷緩衝液Ａ ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰIIb−IIIaを１０％デ キストロース含有緩衝液Ａで溶離した。全工程を４℃で実施した。得られたＧＰ IIb−IIIaはＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により示されるように、純 度＞９５％であった。 ＧＰIIb−IIIaのリポソームへの組み込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混 合物（アバンティ・ポラー・リピッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を窒素蒸気 下ガラス管壁に乾燥させた。精製したＧＰIIb−IIIaを希釈して最終濃度０.５mg ／mＬにし、タンパク：リン脂質比１:３（重量：重量）で、リン脂質と混合した 。混合物を再懸濁し、ソニケーター浴中５分間音波処理した。次いで混合物を分 子量１２,０００〜１４,０００を分離する透析管を用いて、１０００倍過剰の５ ０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl2に対して（ ２回変えて）一晩透析した。ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを１２,０００gで１ ５分間遠心し、最終タンパク濃度がおよそ１mg／mＬで透析緩衝液に再懸濁した 。リポソームは必要になるまで−７０℃で保存した。 ＧＰIIb−IIIaへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIb−IIIa）への結合は[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０ ７２６０をＲＧＤ型リガンドとして用いる間接的競合結合法により検定した。結 合検定は９６ウエル濾過プレートアセンブリー（ミリポア・コーポレーション（ Ｍilipore Ｃorporation）、マサチューセッツ州ベッドフォード）で０.２２μm 親水性デュラポア（durapore）膜を用いて実施した。ウエルは１０μg／mＬポリ リシン（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.）、ミズーリ 州セントルイス）０.２mＬで室温で１時間、予め被覆され、非特異的結合を 阻止した。非標識ベンゾアジアザピンを種々濃度でウエルに４検体ずつ加えた。 [3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウエルに最終濃度４.５nＭで適用し、続い て１μgの精製血小板ＧＰIIb−IIIa含有リポソームを添加した。混合物を室温で １時間インキュベートした。ＧＰIIb−IIIa結合[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０ をミリポア濾過マニホルドを用いて濾過し、続いて氷冷緩衝液（０.２mＬずつ２ 回）で洗浄することにより非結合物と分離した。フィルターに残った結合放射活 性は、４０％の効率を有するベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂec kman Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）（モデル（Ｍodel）ＬＳ６８００）に おいて、レディーソルブ（Ｒeady Ｓolve）（ベックマン・インストゥルメンツ （Ｂeckman Ｉnstruments）、カリフォルニア州フラートン）１.５mＬ中で計数 した。非特異的結合は２μＭ非標識化ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し 、一致して試料に加えた全放射活性の０.１４％未満であった。全データの点は ４検体測定の平均である。 競合結合のデータは非直線的最小二乗曲線補正法により分析した。この方法は 拮抗物のＩＣ50（[3Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平衡時で５０ ％だけ阻害する拮抗物濃度）を提供する。ＩＣ50はチェン（Ｃheng）およびプラ ソフ（Ｐrusoff）の等式：Ｋi＝ＩＣ５０／(１＋Ｌ／Ｋd)（式中、Ｌは競合結合 検定に用いた[３Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５nＭ）、Ｋdは[３Ｈ ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数で、これはスカッチャード（Ｓcatchard ）分析により決定されるように４.５nＭである）に基づく拮抗物の平衡解離定数 （Ｋi）に関係する。 本発明の化合物は、フィブリノーゲン受容体についてのＫｉよりも約１０倍以 上大きな値でビトロネクチン受容体でのＫｉでＳＫ＆Ｆ００７２６０に結合する ビトロネクチンを阻害した。好ましい化合物はフィブリノーゲン受容体における よりもビトロネクチン受容体にて３０倍以上のＫｉを有する。最も好ましい化合 物はフィブリノーゲン受容体におけるよりもビトロネクチン受容体で１００倍以 上のＫｉを有する。 以下の実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。それは、本発明の 化合物の製法および使用を例示するにすぎない。当業者にとって本明細書の記載 に基づき別の具体例も明らかであろう。 実施例 一般的事項 核磁気共鳴スペクトルは、２５０または４００ＭＨzのいずれかで、各々、Bru ker AM 250またはBruker AC 400スペクトロメーターを用いて記録した。ＣＤＣl3 はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジューテリオジメ チルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。 化学シフトはテトラメチルシランの内部標準点からの低磁場における百万分の値 （δ）にて報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおり：ｓ＝一重 項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項 、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝明瞭な、ｂｒ＝ブロードな、である。ＪはＨ ertzにて測定したＮＭＲカップリング定数を表す。連続波赤外（ＩＲ）スペクト ルはPerkin-Eimer683赤外スペクトロメーターで記録し、フーリエ変更赤外（Ｆ ＴＩＲ）スペクトルはNicolet Impact 400 D赤外スペクトロメーターで記録した 。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは透過モードにて記録し、バンド位置は波長の 逆数（ｃｍ-1）にて表す。質量スペクトルは、高速原子衝撃（FAB）または電子 噴射（ES）イオン化技法を用い、VG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装 置で測定した。元素分析はPerkin-Elmer 240C元素分析器を用いた行った。融点 はThomas-Hoover融点装置を用いて測定し、未修正である。温度はすべて摂氏に て報告する。 Analtec製Silica Gel GFおよびE.Merck製Silica Gel薄層プレートを薄層クロ マドグラフィーに用いた。フラッシュおよびグラビティークロマトグラフィーを E.Merch Kieselgel 60（230-400メッシュ）シリカゲル上で行った。分析用およ び分取用ＨＰＬＣをRaininまたはbeckmanクロマトグラフィーで行った。ＯＤＳ はオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。５μ Ａpex−ＯＤＳは、Jones Chromatography,Littleton,Colorado製の公称５μの粒 径を有するオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう 。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、 YMC Co．Ltd.,Kyoto,Japanの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマ ー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno,nevadaの登録商標である。セライト(登録商標)は酸洗浄珪藻土シリカ からなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。 (±)-7-カルボキシ-4-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾ ジアゼピン-2-酢酸メチル、(2S)-7-カルボキシ-4-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テ トラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸メチル、(2R)-7-カルボキシ-4-メ チル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸メチル 、(±)-7-カルボキシ-4-イソプロピル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4- ベンゾジアゼピン-2-酢酸メチル、(±)-7-カルボキシ-3-オキソ-2-(2-フェニル エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸メチルおよび( ±)-8-カルボキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼ ピン-4-酢酸メチルは、Bondinellら、WO93/00095の方法にしたがって製造した。 2-(アミノメチル)イミダゾールをAnnalen 1968,718,249の操作に従って調製した 。 調製例１ （±）−７−カルボキシ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの調製 ａ）３−［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒ ｔ−ブチル ３−メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９３／０００９５； １４.９６ｇ、６３.０５ミリモル）、ＮＢＳ(１６.８３ｇ、９４.５８ミリモル) 、過酸化ベンゾイル（１.５３ｇ、６.３１ミリモル）およびＣＣl4（３１５ｍｌ ）を還流温度で加熱した。１８.５時間後、反応物を十分に氷冷し、濾過して沈 殿したスクシンイミドを除去した。濾液を濃縮し、黄色油を得た。 この黄色油を乾燥ＴＨＦ（３１５ｍｌ）に溶かし、および２−メトキシエチル アミン（１６.４ｍｌ、１８９.２ミリモル）を一度にすべて加えた。橙色がかっ た黄色溶液を室温で４０分間撹拌し、ついで濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を Ｅt2Ｏ（６３０ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＮaＯＨ（１２５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（ １２５ｍｌ）で連続的に洗浄した。合した水層をＥt2Ｏ（３００ｍｌ）で逆抽出 し、合した有機層をブライン（１２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ＥtＯＡc／ヘキサン）に付し、 黄色油として標記化合物（１０.３０ｇ、５３％）を得た：ＴＬＣ Ｒf（１：１ ＥtＯＡc／ヘキサン）０.４３： ｂ）３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７.９６７ｇ、３６.５１ミリモル）を、室温で ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ− ブチル（１０.３０ｇ、３３.１９ミリモル）のＣＨＣl3（１６５ｍｌ）中溶液に 一度にすべて加えた。１６時間後、反応物を濃縮し、（ＣＨＣl3を除去するため に）ヘキサンから再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯ Ａc／ヘキサン）に付し、黄色油として標記化合物（１３.２１ｇ、９７％）を得 た：ＴＬＣ Ｒf（２０％ＥtＯＡc／ヘキサン）０.４９； ｃ）４−アミノ−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル １０％Ｐd／Ｃ（３.４２ｇ、３.２２ミリモル）を、３−［［Ｎ−（２−メト キシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−４−ニ トロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.２１ｇ、３２.１８ミリモル）のＥtＯＡc （３２０ｍｌ）中溶液に加え、該混合物をＨ2（５５ｐｓｉ）下、室温でＰarr装 置で振盪した。４時間後、反応物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮して無 色泡沫体として標記化合物を得た（１２.１６ｇ、９９％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２０ ％ＥtＯＡc／ヘキサン）０.３４； ｄ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル)］アミノ］メチル安息香酸ｔ−ブチル ４−アミノ−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２.１６ｇ、３ １.９６ミリモル）およびジメチルアセチレンジカルボキシレート（４.３ｍｌ、 ３５.２ミリモル）のＭeＯＨ（６５ｍｌ）中溶液を還流温度で４５分間加熱し、 ついで室温に冷却した。得られた溶液をＭeＯＨ（２６０ｍｌ）および１０％Ｐd ／Ｃ（６.８０ｇ、６.４ミリモル）と合し、該混合物をＨ2（５０ｐｓｉ）下、 室温でＰarr装置で振盪した。６.５時間後、反応物をセライトを介して濾過し、 濾液をローターエバポレーションで濃縮した。残渣をＣＨＣl3（ＭeＯＨを除去 するために）から再び濃縮し、ついでシリカゲル（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン） 上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物（１５.０３ｇ、９０％）を淡黄 色油として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）０.３９； ｅ）（±）−７−カルボキシ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＴＦＡ（１４０ｍｌ）を（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジ オキソブチル）アミノ］−３−[[Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）]アミノ]メチル安息香酸ｔ−ブチル（１５.０３ｇ、２ ８.６５ミリモル）の無水ＣＨ2Ｃl2（１４０ｍｌ）中溶液に０℃で一度に添加し 、その淡黄色溶液を室温にまで加温した。２時間後、溶液をローターエバポレー ションして濃縮し、残渣をトルエン（残りのＴＦＡを除去するために）より再び 濃縮した。得られた油をトルエン（２８０ｍｌ）およびＥt3Ｎ（２０ｍｌ、１４ ３ミリモル）と合し、混合物を還流温度まで加熱した。明黄色の均質な溶液を得 た。２３.５時間後、反応物をローターエバポレーションで濃縮し、固体残渣を 得た。これを最少量のＭeＯＨ（約７２０ｍｌ）に還流温度で溶かし、Ｈ2Ｏ（７ ２０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸（８ｍｌ）で酸性にした。溶液を室温に濃縮し、つ いで冷却器中にて冷却した。数時間後、さらに氷酢酸（２４ｍｌ）を加えた。混 合物を一夜冷却器中に維持し、ついで濾過した。その後、固体を連続的にＭeＯ ＨおよびＥt2Ｏで洗浄し、ついで高真空下で乾燥し、略無色の粉末として標記化 合物（６.４０ｇ、６６％）を得た：融点２２８−２３０℃；ＴＬＣ Ｒｆ（１０ ％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）０.５１； 母液をローターエバポレーションで約５００ｍｌに濃縮し、濾過し、明黄色固体 としてさらに標記化合物（１.５１ｇ、合計７.９１ｇ、８２％）を得た：融点２ ２６−２２９.５℃。 調製例２ ２−メトキシエチルアミンの代わりに３,４−メチレンジオキシフェネチルア ミンを用いることを除いて、調製例１の操作を用いて以下の化合物を調製した： ａ）（±）−７−カルボキシ−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル ）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 調製例３ （±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの調製 ａ）３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.３５ｇ、２ ０.０ミリモル）を水素化ナトリウムの無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に室温 で添加した。３０分後、３−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル（６ .３ｇ、２０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を速やかに滴下した。１６ 時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥtＯＡc（２００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の間 に分配した。有機層を水（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で抽出し 、最後にＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをフラッシ ュクロマトグラフィー（１５：８５；ＥtＯＡc：ヘキサン）に付して精製し、標 記化合物（８１,５％）を得た。 ｂ）４−アミノ−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安 息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.２ｇ、９.３ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ ）中溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（０.４０ｇ）の存在下、４０ｐｓｉで水素添加した 。３０分後、触媒を濾過し、溶媒を除去して本質的に定収率にて標記化合物を得 た： ｃ）（Ｅ／Ｚ）４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニ ル）アミノ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル安息 香酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安 息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.９ｇ、９.２ミリモル）およびジメチルアセチレン ジカルボキシレート（１.３４ｇ、９.４ミリモル）の溶液を１時間還流し、蒸発 乾固し、標記化合物を得た： ｄ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒ ｔ−ブチル （Ｅ／Ｚ）４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニル ）アミノ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.２ｇ、９.２ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中 溶液を４０ｐｓｉで１０％Ｐd／Ｃ（０.７５ｇ）の存在下で水素添加した。２時 間後、触媒を濾過により除去し、溶媒を除去して粗生成物を得た。フラッシュク ロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（８０％）。 ｅ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−（アミノメチル）安息香酸・ビス（トリフルオロアセテート） ４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ］−３−［ ［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル （４.０ｇ、７.１ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）およびトリフルオロ 酢酸（２５ｍｌ）の混合液中溶液を室温で１６時間保持した。溶媒を蒸発させ、 残渣をエーテルでトリチュレートし、本質的に定収率にて標記化合物を得た： ｆ）（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（２５ｗｔ％、６.７ｍｌ、３０ミ リモル）を、４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−（アミノメチル）安息香酸・ビス（トリフルオロアセテート）（４.０ ｇ、７.０ミリモル）の溶液に、−１０℃でアルゴン下、加えた。３０分後、冷 溶液を酢酸（１.５ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を−２０℃で１時間保持 し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍｌ）中にスラリーさせ、濾過し、標記化 合物（６５％）： 調製例４ ２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・ジ塩酸塩の調製 ａ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン フェニレンジアミン（１００ｇ、０.９２４モル）およびＢoc-サルコシン（１ ７５ｇ、０.９２４モル）のＤＭＦ（１７５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、− １０℃に冷却し、ＤＣＣ（１９０.８ｇ、０.９２４モル）のＣＨ2Ｃl2（１７５ ０ｍｌ）中溶液をゆっくりと１時間にわたって添加した。添加の間に温度が０℃ に上昇した。反応物を一夜撹拌し、その一方で温度が室温にまで上昇した。白色 沈殿物を濾過により除去し、濾液をＨ2Ｏ（３.５Ｌ）および飽和ブライン（１Ｌ ）で希釈した。ＣＨ2Ｃl2層を分離し、水層をＥtＯＡc（２ｘ１Ｌ）で抽出した 。合した有機層をＨ2Ｏ（１Ｌ）およびブライン（０.５Ｌ）で洗浄し、ついで黄 色残渣（３４１ｇ）にまで濃縮した。これをＥtＯＡcでトリチュレートし、標記 化合物（１７９.４ｇ、７０％）を得た：融点１３４−１３６℃。 ｂ）２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ ベンズイミダゾール ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン（１７ ８.４ｇ、０.６３９モル）のＴＨＦ（９００ｍｌ）およびＡcＯＨ（９００ｍｌ ）の溶液を、アルゴン下で１時間加熱還流し、ついで反応物を注意して真空にし 、ＴＨＦの大部分を蒸留により除去した。残りの溶液を撹拌した氷水中に注ぎ、 濃ＮＨ4ＯＨ（１１５０ｍｌ）を加え、そのpＨを１０に調整した。形成した油を 一夜撹拌して結晶化させた。固体を濾過し、５０℃、大気圧で２日間乾燥させて 黄色−白色固体を得た（１６７ｇ、１００％）：融点１４０−１５０℃。さらに 室温および大気圧で乾燥させ、粗標記化合物（１６２ｇ、９７％）を得た。 ｃ）２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・ジ塩酸塩 ４Ｍ ＨＣl／ジオキサン（６１６ｍｌ、２.４６モル）およびアニソール（１ ３４ｍｌ、１.２３モル）の溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、２−［（Ｎ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ベンズイミダゾー ル（１６１ｇ、０.６１６モル）のＣＨ2Ｃl2（８００ｍｌ）中溶液をゆっくりと ３０分間にわたって添加した。添加の間に温度が８℃に上昇し、添加完了までに 白色沈殿物が形成し始めた。反応物を２０分間撹拌し、ついで標記化合物（６６ .６ｇ、４６％）を濾過により収集した：融点２５０−２５５℃（分解）。 元素分析：Ｃ9Ｈ11Ｏ3・２ＨＣlとして、計算値(％)：Ｃ,４６.１７；Ｈ,５.６ ０；Ｎ,１７.９５．測定値(％)：Ｃ,４６.３３；Ｈ,５.６８；Ｎ,１７.５５。 濾液をＥt2Ｏで希釈し、混合物を一夜放置した。濾過して、桃色固体として新た に標記化合物（６２ｇ；総収量１２８.６ｇ、８９％）を得た：融点２４８−２ ５３℃（分解）。 実施例１ （±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（０.５７ｇ、１.８２ミリモ ル）および塩化チオニル（１５ｍｌ）の混合物を１時間還流した。得られた橙色 溶液を蒸発乾固させ、黄橙色泡沫体を得た。これをＣＨ2Ｃl2（１０ｍｌ）に溶 かし、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（１.２ｇ、５.４６ ミリモル）、ピリジン（０.７２ｇ、９.１ミリモル）およびトリエチルアミン（ ０.５５ｇ、５.４６ミリモル）含有のＣＨ2Ｃl2（１５ｍｌ）中溶液に、０℃で アルゴン下で滴下した。ついで、反応混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。２ ５.５時間後、ＣＨ2Ｃl2（２００ｍｌ）および５％ＮaＨＣＯ3（５０ｍｌ）を該 反応混合物に加えて明黄色沈殿物を得、それを濾過し、風乾して標記化合物 （０.１１ｇ、１４％）を得た。濾液を分離し、橙色層を５％ＮaＨＣＯ3（５０ ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、ついでローターエバポレー ションで濃縮した。ＣＨ2Ｃl2でトリチュレートし、風乾した後、黄色がかった 固体を収集し、さらに標記化合物を得た（０.３５ｇ、４５％）： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸 １.０Ｎ ＬiＯＨ（０.５７ｍｌ、０.５７ミリモル）を室温で（±）−７−［ ［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（０.１１ｇ、０.２６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ （５ｍｌ）中混合物に滴下した。得られた明褐色がかった黄色溶液を２１.５時 間撹拌し、ついでローターエバポレーションで濃縮した。得られた残渣を凍結乾 燥し、粗生成物（０.１１ｇ、１００％）を黄色がかった粉末として得た。分取 用ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１（登録商標）カラム、段階的グラジエント、１０−２０ ％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、標記化合物を得た： 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4・４／３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2Ｏとして、計算値(％) ：Ｃ，４９.２２；Ｈ，４.２５；Ｎ，１２.１３：測定値(％)：Ｃ，４９.２４； Ｈ，４.２２；Ｎ，１２.１１。 実施例２ （±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を（±）−７−カルボキシ−３−オキ ソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３８２.４ｍｇ、１.０ミリモル）、２−（ アミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（２６４ｍｇ、１.２ミリモル） 、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６２ｍｇ、１.２ミリモル）およびジイソプロピルエチル アミン（０.７０ｍｌ、４.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に室 温で加えた。１９時間後、反応物をローターエバポレーション（高真空）で濃縮 し、残渣をＨ2Ｏ（５ｍｌ）とＥtＯＡc（２０ｍｌ）の間に分配した。層を分離 し、橙色層をＨ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およびシリ カゲルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3と一緒に載せ；グラジエン ト：５％ＭeＯＨ／１：１ＥtＯＡc／ＣＨＣl3（３００ｍl）、ついで１０％Ｍe ＯＨ／ＥtＯＡc（４００ｍｌ）、ついで１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、灰 白色固体として標記化合物（４１４.９ｍｇ、８１％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（４１３.１ｍｇ、０.８１ミ リモル）、１.０Ｎ ＬiＯＨ（０.９７ｍｌ、０.９７ミリモル）、ＴＨＦ（４ｍ ｌ） およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）の混合物を４０−４５℃で２０分間撹拌し、得られた溶 液を室温で１７時間撹拌した。ＴＦＡ（０.１９ｍｌ、２.４ミリモル）で酸性に し、濃縮して灰白色固体を得た。ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから再結晶し、無色粉末とし て標記化合物（３４３.２ｍｇ、６９％）を得た。 元素分析 ：Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ4・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値(％) ：Ｃ，５８.４９；Ｈ，４.６６；Ｎ，１１.３７、測定値(％)：Ｃ，５８.５２； Ｈ，４.４７；Ｎ，１１.０４。 実施例３ （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］ア ミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１７３ｍｇ、０.９０ミリモル）を（±）−７−カルボキシ−４−イ ソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（２４０.３ｍｇ、０.７５ミリモル）、２−（アミノ メチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（１９８ｍｇ、０.９０ミリモル）、Ｈ ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１２２ｍｇ、０.９０ミリモル）およびジイソプロピルエチルア ミン（０.５２ｍｌ、３.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に室温 で加えた。２０時間後、反応物をローターエバポレーション（高真空）で濃縮し 、残渣をＨ2Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、粘着性沈殿物を得た。ＥtＯＡc（３ｍｌ） を加え、混合物を激しく撹拌した。沈殿物は粘着性のままであるが、形態が溶媒 中で塊として懸濁するように変化した。溶媒をピペットで除去し、残渣をＭeＯ Ｈ（３ｍｌ）およびＥtＯＡc（６ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で数分間激 しく撹拌し、ついで氷冷し、濾過した。濾過パッドをＥtＯＡcで洗浄し、高真空 下で乾燥し、灰白色粉末として標記化合物（２７５.１ｍｇ、８２％）を得た。 ｂ）（±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２７５.１ｍｇ、０.６１ミリモル）、１ .０Ｎ ＬiＯＨ（０.７３ｍｌ、０.７３ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ2 Ｏ（２.３ｍｌ）の混合物を３５℃で４５分間撹拌し、得られた溶液を室温で撹 拌した。１７.５時間後、反応物を濾過し、濾液を１.０Ｎ ＨＣl（０.７３ｍｌ ）で中和した。生成物が沈殿しなかったため、溶液をＴＦＡ（０.２ｍｌ）で酸 性にし、濃縮した。得られた固体をＨ2Ｏでトリチュレートし、ほぼ無色の固体 を得、それを加温しながら１：１ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶かした。該溶液を室温 に冷却し、数倍の容量のＨ2Ｏ／０.１％ＴＦＡで希釈した。ＯＤＳクロマトグラ フィー（２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）、濃縮および凍結乾燥に付 し、無色粉末として標記化合物（２９３.４ｍｇ、８０％）を得た： 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.２５Ｈ2Ｏとして、計 算値(％)：Ｃ，５１.００；Ｈ，４.８３；Ｎ，１１.６６、測定値(％)：Ｃ， ５１.１２；Ｈ，４.９１；Ｎ，１１.３７。 実施例４ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−ブロモメチルベンゾチアゾール ２−メチルベンゾチアゾール（２.０ｇ、１３.４０ミリモル）、Ｎ−ブロモス クシンイミド（２.３９ｇ、１３.４０ミリモル）およびＡＩＢＮ（０.５ｇ、３. ０４ミリモル）のＣＣl4（４０ｍｌ）中混合物を１２時間還流し、ついで混合物 を冷却して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％Ｅt ＯＡc／ヘキサン）で精製し、黄色油として標記化合物（２.１９ｇ、７２％）を 得た。 ｂ）２−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾチアゾール ２−ブロモメチルベンゾチアゾール（０.４ｇ、１.７５ミリモル）のＴＨＦ（ ４ｍｌ）中撹拌溶液に、４０％水性メチルアミン（０.３０ｇ、８.７７ミリモル ）を加えた。撹拌を一夜続け、ついで混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶かし 、２.５Ｎ ＮaＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭgＳ Ｏ4)し、濃縮して褐色油として標記化合物（０.３６ｇ、８０％）を得た。 ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２５ｇ、０.８５ ５ミリモル）、２−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾチアゾール（０.２２８ ｇ、１.２８３ミリモル）、ＥＤＣ（０.３１ｇ、１.００２６ミリモル）、ＨＯ ＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.１４ｇ、１.０２６ミリモル）およびジイソプロピルエチルア ミン（０.３０ｍｌ、１.７１１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室 温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶かし、ＣＨ2Ｃl2 で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）して濃縮した。シリカゲルク ロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、黄色油として標記化合物 （０.２８９ｇ、７５％）を得た： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ２.５Ｎ ＮaＯＨ（３.０ｍｌ）を（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾチアゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （０.２８９ｇ、０.６３９ミリモル）のＭeＯＨ（３ｍｌ）中撹拌溶液に室温で 加えた。３時間後、混合物を濃縮し、残渣をpＨ４に酸性化した。無色固体を収 集し、Ｅt2Ｏでトリチュレートし、無色固体として標記化合物（０.２５０ｇ、 ８９％）を得た。 元素分析 ：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５６.７ ６；Ｈ，５.４１；Ｎ，１２.０３、測定値(％)：Ｃ，５６.３７；Ｈ，５.２３； Ｎ，１１.８６。 実施例５ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−４−メチル-３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−ブロモメチルベンズオキサゾール ２−メチルベンゾチアゾールの代わりに２−メチルベンズオキサゾールを用い ることを除き、実施例４（ａ）の操作に従って、黄色油として標記化合物（２. ２２ｇ、７０％）を調製した： ｂ）２−［（メチルアミノ）メチル］ベンズオキサゾール ２−ブロモメチルベンゾチアゾールの代わりに２−ブロモメチルベンズオキサ ゾールを用いることを除き、実施例４（ｂ）の操作に従って、褐色油として標記 化合物（０.２５０ｇ、７１％）を調製した。 ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾチアゾールの代わりに２−［（メチル アミノ）メチル］ベンズオキサゾールを用いることを除き、実施例４（ｃ）の操 作に従って、褐色油として標記化合物（０.３４２ｇ、９１％）を調製した： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを実施例４（ｄ）の操作に従 ってケン化した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2／Ｅt3Ｎ （２：８：１））に付して精製し、灰白色固体として標記化合物（０.２３１ｇ 、７０％）を得た： 元素分析 ：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１.２５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５９.３ ９；Ｈ，５.４５；Ｎ，１２.５０、測定値(％)：Ｃ，５９.４３；Ｈ，５.２３； Ｎ，１２.１４。 実施例６ （±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−クロロベンズイミダゾリル）メチル ］ −Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］メチル］ −５（６）−クロロベンズイミダゾール Ｂｏｃ−サルコシン（２.０ｇ、１０.５７１ミリモル）およびＥt3Ｎ（１.１ ２ｇ、１１.０１ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌および冷却（０℃ ）混合物にクロロギ酸イソブチル（１.５１ｇ、１１.０１ミリモル）を加えた。 １時間後、４−クロロ−１,２−フェニレンジアミン（１.４３ｇ、１０.５７１ ミリモル）を加えた。撹拌を２時間続け、ついで酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応 物を加熱還流した。４時間後、混合物を冷却し、濃縮し、２.５Ｎ ＮaＯＨで中 和し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およびシリカゲルクロマ トグラフィー(１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)に付し、褐色泡沫体として標記化合物（ ２.１０ｇ、６７％）を得た： ｂ）５（６）−クロロ−２−［（メチルアミノ）メチル］ベンズイミダゾール ２−［［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ］メチル］− ５（６）−クロロベンズイミダゾール（２.１０ｇ、７.１０１ミリモル）の無水 ＣＨ2Ｃl2（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２.２ｍｌ、２８.４０４ミリモ ル）を加えた。一夜撹拌した後、混合物を濃縮し、２.５Ｎ ＮaＯＨで中和し、 ＣＨ2Ｃl2で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4 ）し、濃縮し、褐色油として標記化合物（１.２５ｇ、９０％）を得た： ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−クロロベンズイミダゾリル）メ チル］−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ５（６）−クロロ−２−［（メチルアミノ）メチル］ベンズイミダゾールを２ −［（メチルアミノ）メチル］ベンゾチアゾールの代わりに用いることを除き、 実施例４（ｃ）の操作に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ ／ＣＨ2Ｃl2）に付した後、灰白色固体として標記化合物（０.２６２ｇ、５９％ ）を得た： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−クロロベンズイミダゾリル）メ チル］−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−クロロベンズイミダゾリル）メチ ル］−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを実施例 ４（ｄ）の操作に従ってケン化した。ＥtＯＨ／Ｅt2Ｏでトリチュレートし、無 色固体として標記化合物（０.１００ｇ、６９％）を得た： 元素分析 ：Ｃ22Ｈ22ＣlＮ5Ｏ4として、計算値(％)：Ｃ，５６.３０；Ｈ，５. ０５；Ｎ，１４.９２、測定値(％)：Ｃ，５６.２７；Ｈ，５.３０；Ｎ，１５.１ ４。 実施例７ （±）−７−［［［（２−インドリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）インドール−２−カルボキシアミド インドール−２−カルボン酸エチル（５ｇ、２６.５ミリモル）および水酸化 アンモニウム（３０ｍｌ）の混合物を密封したガラス容器中で一夜８０℃で加熱 した。反応物を冷却し、無色固体の標記化合物（３.０６ｇ、７３％）を濾過に より収集した： ｂ）２−シアノインドール インドール−２−カルボキシアミド（３.０２ｇ、１８.８ミリモル）のジクロ ロフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｌ）中溶液を８０℃で一夜加熱した。つ いで、冷却した反応混合物を１００ｍｌの氷上に注ぎ、そのpＨを５０％水性水 酸化ナトリウムで１１に調整した。酢酸エチルで抽出し、つづいて真空下で濃縮 して灰白色固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃl2）で精製し、標記化合物（２.４１ｇ、９０％）を得た： ｃ）２−アミノメチルインドール ＬＡＨ（４２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を２−シアノインドール（２.０ｇ、 １４.１ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に冷却しながらシリンジを 介して滴下し、得られた溶液をアルゴン下、室温で５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを冷 却しながら滴下し、過剰なＬＡＨを破壊し、無色沈殿物を濾過により除去し、Ｔ ＨＦで洗浄した。濾液を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮して黄色固体として標記化合 物（２.１１ｇ、定量）を得た： ｄ）（±）−７−［［［（２−インドリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１.５３ｇ、７.９９ミリモル）を７−カルボキシ−４−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（２.１３ｇ、７.２６ミリモル）、２−アミノメチルインドール（１. ０６ｇ、７.２６ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１.０８ｇ、７.９９ミリモル） およびジイソプロピルエチルアミン（１.５３ｍｌ、８.７１ミリモル）の無水Ｄ ＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に室温で加えた。２０時間後、反応物をローターエバポ レーション（高真空）で濃縮した。残渣をＥtＯＡcに溶かし、Ｈ2Ｏおよび１０％ Ｎa2ＣＯ3（２ｘ３０ｍｌ）で連続的に洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およ びシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、標記化合 物（１.８g、６０％）を得た： ｅ）（±）−７−［［［（２−インドリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 １.０Ｎ ＮaＯＨ（１ｍｌ、１.０ミリモル）を（±）−７−［［［（２−イン ドリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.３５ ｇ、０.８３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭeＯＨ（２ｍｌ）中溶液に室 温で滴下した。得られた混合物を２０時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣をＨ2 Ｏ（２０ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡで酸性にした。ＯＤＳクロマトグラフィー（２ ７％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）、濃縮および凍結乾燥に付し、灰白色 固体の標記化合物（１００ｍｇ、３０％）を得た： 元素分析 ：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６２.２５；Ｈ， ５.７０；Ｎ，１３.２０、測定値(％)：Ｃ，６２.６６；Ｈ，５.６４；Ｎ，１２ .９９。 実施例８ （２Ｓ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（２Ｓ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１.１５ｇ、６.０２ミリモル）を（２Ｓ）−７−カルボキシ−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（２.１１ｇ、６.０２ミリモル）、２−アミノメチルベンズ イミダゾール・二塩酸塩（１.１５ｇ、６.０２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（ ８１１ｍｇ、６.０２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１.７６ｍ ｌ、１０ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に室温で加えた。２１時間 後、反応物をローターエバポレーション（高真空）で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2 （２ ４０ｍｌ）に溶かし、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、キシレ ンに溶かし、再び濃縮して残りのＤＭＦを除去した。粗生成物をシリカゲル（Ｍ eＯＨ／ＣＨＣl3）上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１.１ｇ、５２ ％）を得た。 ｂ）（２Ｓ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １Ｎ ＮaＯＨ（４.７５ｍｌ、４.７５ミリモル）を（２Ｓ）−７−［［［（２ −ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル（１.０ｇ、２.３８ミリモル）、ＭeＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ ）の冷却溶液に加えた。該溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。ＯＤＳクロ マトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、標記化合物（０. ９１ｇ、９４％）を得た： 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4・３.５Ｈ2Ｏとして：計算値(％)：Ｃ，５３.６１ ；Ｈ，６.００；Ｎ，１４.８９、測定値(％)：Ｃ，５３.３８；Ｈ，６.００；Ｎ ，１４.５５。［α］D−２３７°（c０.１）。 実施例９ （２Ｒ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（２Ｒ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （２Ｒ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを（２Ｓ）異性体の代わりに用い、 実施例８（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.３７ｇ、８６％）を調製した 。 ｂ）（２Ｒ）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例８（ｂ）の操作に従って、実施例９（ａ）の化合物をケン化し、標記化 合物（０.２０ｇ、５７％）を得た： 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4・３.７５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５３.１ ０；Ｈ，６.０５；Ｎ，１４.７４、測定値(％)：Ｃ，５２.８６；Ｈ，６.０３； Ｎ，１４.３９。［α］D＝＋２０５°（c０.１）。 実施例１０ （±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−カルボキシ−９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−アセテート（１.０ｇ、３.４ミリ モル）、ＮＣＳ（０.６８３ｇ、４.０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を ５０℃で１８時間加熱した。水（１５０ｍｌ）を加え、異性系を濾過した。固体 をＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９：１；２０ｍｌ）で１時間トリチュレートした。濾過 および真空乾燥に付し、標記化合物（０.６１ｇ、５５％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを（２Ｓ ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの代わりに用い、２−アミノ メチルベンズイミダゾール・二塩酸塩を４−（１−ピペリジニル）ピペリジンの 代わりに用い、実施例８（Ａ）の操作に従って、標記化合物（０.６８ｇ、８１ ％）を調製した。 ｃ）（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例８（ｂ）の操作に従って、（±）−７−［［［（２−ベンズイミダゾリ ル）メチル］アミノ］カルボニル］−９−クロロ−４−メチル−３−オキソ−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを ケン化し、精製して標記化合物（０.５３ｇ、８４％）を得た： 元素分析 ：Ｃ21Ｈ20ＣlＮ5Ｏ4・１.２５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５４. ３１；Ｈ，４.８８；Ｎ，１５.０８、測定値(％):Ｃ，５４.７７；Ｈ，４.７３； Ｎ，１４.６８。 実施例１１ （±）−８−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズア ゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸メチル アルゴン下、室温で（±）−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（０.３ ０ｇ、１ミリモル）、２−アミノメチルベンズイミダゾール・二塩酸塩（０.２ ７ｇ、１.２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.１７ｇ、１.２ミリモル）、ジイ ソプロピルエチルアミン（０.５３ｇ、４ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の 撹拌溶液に、ＥＤＣ（０.２４ｇ、１.２ミリモル）を加えた。得られた混合物を １８時間撹拌し、ついで蒸発乾固し、残渣をＥtＯＡcおよびＨ2Ｏの間に分配し た。有機相をＨ2Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮 した。残渣を熱ＥtＯＡcより再結晶し、無色固体として標記化合物（０.１６ｇ 、３７％）を得た： ｂ）（±）−８−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸 （±）−８−［［［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズ アゼピン−４−酢酸メチル（０.１０ｇ、０.２４ミリモル）、ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（ ０.０１３ｇ、０.３１ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）の 溶液を室温で１８時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。残渣をＨ2Ｏに溶かし、該 溶液を３Ｎ ＨＣlでpＨ４−５にした。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾 燥した。熱イソプロパノールから再結晶し、無色固体として標記化合物（０.０ ３５ｇ、３６％）を得た： 元素分析 ：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏ・０.３Ｃ3Ｈ8Ｏとして、計算値(％)： Ｃ，６０.９０；Ｈ，６.３１；Ｎ，１２.０９、測定値(％)：Ｃ，６０.６８；Ｈ ，６.０５；Ｎ，１２.０５。 実施例１２ （±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル 実施例１１（ａ）の操作に従って、（±）−８−カルボキシ−２−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 メチルを２−（メチルアミノ）メチルベンズイミダゾールとカップリングさせた 。シリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、無色 泡沫体として標記化合物（６７％）を得た： ｂ）（±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 実施例１１（ｂ）の操作に従って、（±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンズイミ ダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル をケン化した。ＣＨ2Ｃl2での抽出、濃縮および乾燥に付し、無色固体として標 記化合物（５２％）を得た： 元素分析 ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣl・１.２ＣＨ2Ｃl2・Ｈ2Ｏとして、計算値( ％)：Ｃ，５０.８２；Ｈ，５.１８；Ｎ，９.７９、測定値(％)：Ｃ，５０.９６ ；Ｈ，５.４８；Ｎ，９.５５。 実施例１３ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例１１（ａ）の操作に従って、（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−４ −（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン酢酸メチルおよび２−（メチルアミノ）メチルベンズイミダゾールを カップリングさせた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１％〜５％ＭeＯＨ ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、無色固体として標記化合物（５７％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを実施例１ １（ｂ）の操作に従ってケン化した。熱イソプロパノールから再結晶し、無色固 体として標記化合物（５７％）を得た： 元素分析 ：Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・２Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６３.６１；Ｈ ，６.０７；Ｎ，１２.７９、測定値(％)：Ｃ，６３.３３；Ｈ，６.１８；Ｎ，１ ２. ５８。 実施例１４ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］メチル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−７−カルボキシ−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１ｇ、３.４２ミリモ ル）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.４８ｇ、６.８ミリモル）および４−ジメチ ルアミノピリジン（４２ｍｇ、０.３ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中 混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、さらにジ炭酸ジ−tert−ブチル（０. ６５ｇ、３ミリモル）をその黄色透明溶液に加え、反応物を室温でさらに１時間 撹拌した。ついで、反応混合物を水でクエンチし、真空下でＣＨ3ＣＮを除去し 、残渣をＥtＯＡcで抽出した。有機層を飽和ＮＨ4ＣlおよびＨ2Ｏで連続的に洗 浄し、ついで乾燥（ＭgＳＯ4）し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラ フィー（ヘキサン／ＥtＯＡc（７／３）−１％ＡcＯＨ）に付し、白色固体とし て標記化合物（１.０５ｇ、７８％）を得た： ｂ）（±）−７−ホルミル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−７−カルボキシ−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（４００ｍｇ、１.０２ミリモル）をトルエンに懸濁させＳＯＣl2 （３ｍｌ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱した。得られた溶液を濃縮乾 固し、淡黄色固体を得た。こうして得られた酸塩化物をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁 させ、２,６−ルチジン（１０９ｍｇ、１.０２ミリモル）を、つづいて１０％Ｐ d／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液をＨ2雰囲気下で一夜撹拌し、つい でセライトのショートパッドを介して濾過した。濾液をＥtＯＡcで希釈し、溶液 を５％ＨＣlおよびＨ2Ｏで連続的に洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して淡 黄色固体の標記化合物（１３９ｍｇ、６０％）を得、それをさらに精製すること なく次工程に用いた： ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］メチル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−ホルミル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１２５ｍｇ、０.４５ミ リモル）を無水ＭeＯＨに懸濁させ、ついで酢酸ナトリウム（１１１ｍｇ、１.３ ５ミリモル）、２−(アミノメチル)ベンズイミダゾール・二塩酸塩（１００ｍｇ 、０.４５ミリモル）および４Åモレキュラーシーブを加えた。３０分後、シア ノホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０.４９ミリモル）を３０分間にわたって ２回で加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついでＭeＯＨを真空下で除去 した。ホルムアルデヒド（３７重量％／水、３ｍｌ）を加え、つづいてＣＨ3Ｃ Ｎ（３ｍｌ）、ＡcＯＨおよびシアノホウ水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０.４９ ミ リモル）を加えた。４０分後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃl2で 希釈し、該溶液を飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およびシ リカゲルクロマトグラフィー（５５％ＣＨ2Ｃl2／２０％ＥtＯＡc／２０％ヘキ サン／５％ＭeＯＨ）に付し、標記化合物（５５ｍｇ、２９％）を得た： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］メチル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＬiＯＨ（５.８ｍｇ、０.１７ミリモル）を（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベ ンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］メチル］−１,４−ジメチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ2 Ｏ（３ｍｌ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、つ いで真空下で濃縮した。得られた残渣を凍結乾燥し、淡黄色固体を得、それを分 取用ＨＰＬＣ（１１％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合 物（３０ｍｇ、３１％）を得た： 元素分析 ：Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ3・３.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値(％)：Ｃ，４ ２.５１；Ｈ，３.９８；Ｎ，８.２６、測定値(％)：Ｃ，４２.５８；Ｈ，４.２ ７；Ｎ，７.８９。 実施例１５ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩 メチルアミン（５.０ｇ、０.１６モル）を０℃でＥt2Ｏ（１００ｍｌ）および ＥtＯＨ（５ｍｌ）の溶液に溶かし、２−クロロメチルベンズイミダゾール（１ ３.４ｇ、０.０８モル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、 ついで室温で一夜放置した。さらにＥt2Ｏ（２００ｍｌ）を加え、反応物を氷浴 中に３時間冷却し、沈殿物を濾去した。濾液をＨＣlで飽和させ、濾過し、濾液 を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的グラジエント、１０−２５ ％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、標記化合物（２.５ｇ、１３％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（１.２ｇ、５.１ ３ミリモル）を２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩の代わりに 用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、粗標記化合物を調製した。 シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、灰白色固 体として標記化合物（０.２９ｇ、３９％）を得た： ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の操作に従って、実施例１５（ｂ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物（０.２１ｇ、８０％）を得た： 実施例１６ （±）−７−［［［２−（２−ベンズイミダゾリル）エチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−アミノエチルベンズイミダゾール・二酢酸塩 ２−シアノメチルベンズイミダゾール（２.０ｇ、１２.７ミリモル）、１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）およびＡcＯＨ（４０ｍｌ）を含有する混合物を、Ｐarr装置 中、４２ｐｓｉで６時間水素添加した。反応混合物をセライト床を介して濾過し 、濃縮して標記化合物を得た（３.４ｇ、９５％）。 ｂ）（±）−７−［［［２−（２−ベンズイミダゾリル）エチル］アミノ］カル ボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−アミノエチルベンズイミダゾール・二酢酸塩（１.４４ｇ、５.１３ミリモ ル）を２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩の代わりに用いるこ とを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、粗標記化合物を調製した。シリカゲ ルクロマトグラフィー（９％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、灰白色固体として標 記化合物（０.６４ｇ、８６％）を得た： ｃ）（±）−７−［［［２−（２−ベンズイミダゾリル）エチル］アミノ］カル ボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の操作に従って、実施例１６（ｂ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物（７.８ｍｇ、１０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２２.０（ Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２.５Ｈ2Ｏとして 、計算値(％)：Ｃ，４４.９６；Ｈ，４.３５；Ｎ，１０.０８、測定値(％)：Ｃ ，４４.７９；Ｈ，４.２１；Ｎ，１０.０８。 実施例１７ （±）−７−［［（２−ベンズイミダゾリル）アミノ］カルボニル］−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン ２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［（２−ベンズイミダゾリル）アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル ２−アミノベンズイミダゾール（０.６８ｇ、５.１３ミリモル）を２−（アミ ノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩の代わりに用いることを除き、実施例 １（ａ）の操作に従って、粗標記化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフ ィー（７％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.４ ８ｇ、６９％）を得た： ｂ）（±）−７−［［（２−ベンズイミダゾリル）アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の操作に従って、実施例３２（ａ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物（５０ｍｇ、５５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９４.２（ Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ4・４／３ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値( ％)：Ｃ，４９.９１；Ｈ，３.７６；Ｎ，１２.８４、測定値(％)：Ｃ，４９.９ ２；Ｈ，３.８３；Ｎ，１２.９３。 実施例１８ （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル ］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ジイソプロピルエチルアミン（０.２９ｇ、２.２５ミリモル）を、２−（メチ ルアミノメチル）ベンズイミダゾール・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１.８ミ リモル）、（２Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４４ｇ 、１.５０ミリモル）、ＥＤＣ（０.３４ｇ、１.８ミリモル）およびＨＯＢＴ・ Ｈ2Ｏ（０.２４ｇ、１.８ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中撹拌混合物をアルゴ ン下、室温で一度に添加した。２４時間後、溶液を氷水（９０ｇ）および５％Ｎ aＨＣＯ3（１０ｍｌ）の混合物中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、風乾した 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、 標記 化合物（７９％）を得た： ｂ）（２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル ］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の操作に従って、実施例１８（ａ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物（０.１１ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳＭＳ）ｍ／ｅ ４２２ .２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4・３Ｈ2Ｏとして、計算値(％)： Ｃ，５５.５７；Ｈ，６.１５；Ｎ，１４.７３、測定値(％)：Ｃ，５５.３０；Ｈ ，６.１３；Ｎ，１４.３９。 実施例１９ （±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンズイミダゾリル ）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ ベンズイミダゾール ジ炭酸ジ−tert-ブチル（１.１２ｇ、５.１３ミリモル）を０℃で２−（メチ ルアミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（１.０ｇ、４.２７ミリモル） 、ジオキサン（２５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）および１Ｎ ＮaＯＨ（１２.８ｍ ｌ、１２.８ミリモル）含有の混合物に滴下した。２時間後、反応物を室温に加 温し、２１時間撹拌した。溶媒をローターエバポレーションで蒸発させ、そのp Ｈを１Ｍ ＮaＨＳＯ4を用いて５に調整した。混合物をＣＨ2Ｃl2（２ｘ８０ｍｌ ）で抽出し、合した有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4） した。 濃縮して標記化合物（０.７ｇ、６４％）を得た： ｂ）１−メチル−２−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］ア ミノメチル］ベンズイミダゾール ２−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ベ ンズイミダゾール（０.５１ｇ、１.９５ミリモル）、ＮaＨ（０.１２ｇ、５.０ ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびTＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、アルゴン 下、室温で５分間撹拌し、ついでヨウ化メチル（０.８３ｇ、５.８６ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で１７０分間撹拌し、ついでローターエバポレーシ ョンで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌ）で希釈し、混合物をＨ2Ｏ（３ ０ｍｌ）、５％ＮaＨＣＯ3（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で連続的に 洗浄した。乾燥（Ｎa2ＳＯ4）および濃縮して標記化合物（０.５１ｇ、９４％） を得た： ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・ビス（トリ フルオロ酢酸塩） １−メチル−２−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミ ノメチル］ベンズイミダゾール（０.５１ｇ、１.８５ミリモル）の２５％ＴＦＡ ／ＣＨ2Ｃl2（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、室温で２０分間撹拌した。 溶媒をローターエバポレーションで除去し、残渣をＥt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2から再結 晶し、標記化合物（０.６９ｇ、９２％）を得た： ｄ）（±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンズイミダゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル １−メチル−２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・ビス（トリフ ルオロ酢酸塩）を２.６−ジアミノピリジンの代わりに用いることを除き、実施 例１８（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.５３ｇ、７７％）を調製した： ｅ）（±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンズイミダゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の操作に従って、実施例１９（ｄ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物（０.１３ｇ、６０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３６.２ （Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１,５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)： Ｃ，５９.７３；Ｈ，６.１０；Ｎ，１５.１４、測定値(％)：Ｃ，５９.３９；Ｈ ，６.０５；Ｎ，１４.９６。 実施例２０ （±）−７−［［［（２−（５（６）−メトキシ）ベンズイミダゾリル）メチル ］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル］−４−メトキシ−２− ニトロアニリン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（２.７２ｇ、１３.１３ミリモル ）を室温でＣＨ2Ｃl2および過剰量の塩化チオニルに溶かした。２時間後、反応 物 を真空下で蒸発させ、残渣をトルエンで２回ストリッピングし、真空下で乾燥し た。白色固体をＣＨ2Ｃl2に溶かし、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（２.１ ８１９ｇ、１２.９８ミリモル）を固体として、続いてトリエチルアミン（２.０ ｍｌ、１.４５５ｇ、１４.３９ミリモル）を加えた。反応物を室温で２４時間撹 拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣をＥtＯＡcに溶かし、水性１Ｎ ＮaＨＣ Ｏ3で洗浄した。ＥtＯＡc層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、真空下で濃縮した。薄層ク ロマトグラフィー分析（１：１：１ヘキサン／Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2）はアシル化 物質に良好に変換したことを示した。その粗物質を、最初、ヘキサン／Ｅt2Ｏ／ ＣＨ2Ｃl2（２：１：１）に溶かし、十分なＥt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2を加え、音波処理 ／加熱に付し、固形物質をすべて溶かした。シリカゲルクロマトグラフィー（２ ：１：１ヘキサン／Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2（２Ｌ）、ついで１：１：１ヘキサン／ Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2（１.５Ｌ）、つづいてＥt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、標記化 合物（３.３３８７ｇ、７２％）を得た： ｂ）２−［Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］−５（６）− メトキシベンズイミダゾール Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル］−４−メトキシ−２−ニ トロアニリン（１.０ｇ、２.８７ミリモル）を氷酢酸に溶かし、鉄粉を加えた。 その混合物を油浴中撹拌しながら約６５℃で加熱した。２４時間後、反応物を真 空下で蒸発させた。残渣をトルエンで蒸発させ、真空下で乾燥し、シルカゲルに 吸着させた。乾シリカゲルカラム上クロマトグラフィー（１：１ Ｅt2Ｏ／ＣＨ2 Ｃl2（１.５Ｌ）、つづいて５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、標記化合物（１. ００６３ｇ、９４％）を得た： ｃ）２−（アミノメチル）−５（６）−メトキシベンズイミダゾール ２−［Ｎ−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］−５（６）−メ トキシベンズイミダゾール（１.００６３ｇ、３.２３ミリモル）をＭeＯＨに溶 かし、１０％Ｐd／Ｃを加えた。反応物を、Ｈ2（バルーン圧）下、室温で１７時 間撹拌し、ついでセライト床を介して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、油と して標記化合物（４１１.７ｍｇ、７２％）を得た： ｄ）（±）−７−［［［（２−（５（６）−メトキシ）ベンズイミダゾリル）メ チル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２４５.４ｍｇ、０. ８４ミリモル）をＤＭＦに溶かした。ＥＤＣ（１６９.３ｍｇ、０.８８ミリモル ）のＤＭＦ中溶液を、つづいてＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１１２.１ｍｇ、０.８３ミリ モル）を加えた。２−（アミノメチル）−５（６）−メトキシベンズイミダゾー ル（１.４３４ｍｇ、０.８１ミリモル）のＤＭＦ中溶液を、つづいてジイソプロ ピルエチルアミン（０.２ｍｌ、１.４４ミリモル）加えた。反応物を室温で５日 間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をトルエンと一緒に一度蒸発させた。 粗物質をＨ2ＯとＥtＯＡcの間に分配した。水相をＥtＯＡcで逆抽出し、合した 有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）して濃縮した。ＴＬＣ(１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)は ２つの主生成物を示した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣl3(０.２５Ｌ )、ついで３％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、３つのフラクションを得た；フラク ション３が標記化合物（１１２.９ｍｇ、３１％）であった： ｅ）（±）−７−［［［（２−（５（６）−メトキシ）ベンズイミダゾリル）メ チル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［（２−（５（６）−メトキシ）ベンズイミダゾリル）メチ ル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１１２.９ｍｇ、０. ２５ミリモル）をＭeＯＨに溶かし、水性１Ｎ 水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ、 ０.５ミリモル）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌し、ついで油浴中で約６ ５℃に加温した。該溶液を濃縮し、残渣を水性ＭeＯＨに再び溶かした。該溶液 を水性１Ｎ 塩酸（０.５ｍｌ、０.５ミリモル）で中和し、混合物を真空下で蒸 発させ、大部分のＭeＯＨを除去した。形成した沈殿物を焼結ガラス漏斗で収集 し、高真空下で乾燥し、標記化合物（１０３.１ｍｇ、９４％）を得た：ＴＬＣ （３：１：１ ｎ−ＢuＯＨ／ＡcＯＨ／Ｈ2Ｏ）Ｒf＝０.６２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ４３８.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ5・２Ｈ2Ｏとして、計算 値(％)：Ｃ，５５.８１；Ｈ，５.７５；Ｎ，１４.７０、測定値(％)：Ｃ，５５. ６９；Ｈ，５.５９；Ｎ，１４.４１。 実施例２１ （±）−７−［［［Ｎ−［２−（４−アザベンズイミダゾリル）］メチル−Ｎ− メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−アミノ−３−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）サルコシル］アミ ノ］ピリジン Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）サルコシン（４.１ｇ、１８.５ミリモル） を乾ＴＨＦに溶かし、トリエチルアミン（３ｍｌ、２１.６ミリモル）を、つづ いてクロロギ酸イソブチル（２.５ｍｌ、１９.２７ミリモル）を加えた。溶液を 約−２０℃に１５分間冷却し、ついで２,３−ジアミノピリジン（２.０７６７ｇ 、 １９.０３ミリモル）の乾ＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。反応物を−１０ ℃ないし−２０℃で１５分間撹拌を保持し、ついで室温に加温した。３日後、反 応物を真空下で蒸発させ、残渣をＥtＯＡcと１Ｎ ＮaＨＣＯ3の間に分配した。 ＥtＯＡc相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残渣を氷酢酸に溶かし 、油浴中に７０℃で撹拌した。２４時間後、反応物を油浴より取り出し、室温に 放冷し、真空下で濃縮した。残渣をトルエンと一緒に蒸発させ、ついでシリカゲ ル上クロマトグラフィー（ＣＨＣl3、ついで３％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、次に５％ ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、標記化合物（１.１３ｇ、１９％）を得た： ｂ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル］ −４−アザベンズイミダゾール ２−アミノ−３−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）サルコシル］アミノ ］ピリジン（５１３ｍｇ、１.６３ミリモル）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶かし、 反応物を１００−１０５℃にセットした油浴中で加熱した。２４時間後、反応物 を真空下で蒸発させ、残渣をトルエンより濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィー（ＣＨＣl3、ついで２％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、次に４％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3） に付し、標記化合物（３８５ｍｇ、８０％）を得た： ｃ）２−（メチルアミノ）メチル−４−アザベンズイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル］− ４−アザベンズイミダゾール（３８５.５ｍｇ、１.３０ミリモル）をＭeＯＨに 溶かし、１０％Ｐd／Ｃを加えた。混合物を、Ｈ2（バルーン圧）下、室温で４時 間撹拌し、ついで触媒をセライト床を介する濾過により除去した。透明無色の濾 液を真空下で蒸発させ、標記化合物（２３７.０ｍｇ、１００％）を得た： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（４−アザベンズイミダゾリル）］メチル− Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（２６３.１ｍｇ、１.３７ミリモル）を、乾燥した１００ｍl丸底フラ スコ中、（±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３９２.２ｍｇ 、１.３４ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１９５.５ｍｇ、１.４５ミリモル ）のＤＭＦ中懸濁液に加えた。白色懸濁物がゆっくりと溶解し、透明無色溶液を 得た。２−（メチルアミノ）メチル−４−アザベンズイミダゾール（２３７.０ ｍｇ、１.３ミリモル）のＤＭＦ中溶液を、つづいてジイソプロピルエチルアミ ン（０.３ｍｌ、１.７２ミリモル）を加えた。反応物を室温で４日間撹拌し、つ いで高真空下で蒸発させた。残渣をトルエンより濃縮し、シリカゲル上クロマト グラフィー（ＣＨＣl3、ついで５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、次に１０％ＭeＯＨ／Ｃ ＨＣl3）に付し、標記化合物（１８３.３ｍｇ、３２％）を得た： ｅ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（４−アザベンズイミダゾリル）］メチル− Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［Ｎ−［２−（４−アザベンズイミダゾリル）］メチル−Ｎ −メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１８３ｍｇ、 ０.４２ミリモル）をＭeＯＨに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（１.５ｍｌ、１. ５ミリモル）を加えた。ＴＬＣにより完了するまで反応物を室温で撹拌し、つい で１Ｎ ＨＣl（１.５ｍｌ、１.５ミリモル）で中和した。反応物を真空下で蒸発 させ、残渣をＭeＯＨに一部溶かし、Ｈ2Ｏで沈殿させた。混合物を真空下で蒸発 させて大部分のＭeＯＨを除去し、得られた水性懸濁液を室温で約１時間放置し 、焼結ガラス漏斗で濾過した。単離物質を、高真空下、真空デシゲーターで乾燥 し、標記化合物（１５４.５ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３.２(Ｍ＋ Ｈ)+元素分析 ：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２.７５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５３ .４４；Ｈ，５.８７；Ｎ，１７.８１、測定値(％)：Ｃ，５３.５２；Ｈ，５.６ ２；Ｎ，１７.２３。 実施例２２ （±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−アザベンズイミダゾリル）］メチル −Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル］ −５（６）−アザベンズイミダゾール Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）サルコシン（４.０７ｇ、１８.２４ミリモ ル）を乾ＴＨＦに溶かし、トリエチルアミン（３.０ｍｌ、２１.５７ミリモル） を、つづいてクロロギ酸イソブチル（２.５ｍｌ、１９.２７ミリモル）を加えた 。白色混合物をアセトン／ドライアイス浴中で約−２０℃に冷却した。２０分後 、３,４−ジアミノピリジン（２.０３１９ｇ、１８.６２ミリモル）のＴＨＦ中 溶液を添加した。黄色溶液を−１０℃ないし−２０℃で１５分間撹拌を保持し、 ついで室温にゆっくりと加温した。３日後、反応物を真空下で蒸発させ、残渣を ＥtＯＡcと１.０Ｎ ＮaＨＣＯ3の間に分配した。ＥtＯＡc相を乾燥（ＭgＳＯ4） し、濃縮した。透明な、わずかに黄褐色の残渣を氷酢酸に溶かし、該溶液を油浴 中に７０℃で撹拌した。２４時間後、反応物を室温に放冷し、濃縮した。残渣を トルエンより濃縮し、ついでシリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨＣl3、つい で２％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3、次に４％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付した。２つのフラ クションを収集した。フラクション１（５３０ｍｇ、５.５％）はジアシル化物 質と思われる（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２０.２（Ｍ＋Ｈ）+）。フラクション２ が標記化合物（７６１ｍｇ、１４％）を含有した： ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−５（６）−アザベンズイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル］− ５（６）−アザベンズイミダゾール（６８５.５ｍｇ、２.３１ミリモル）をＭe ＯＨに溶かし、１０％Ｐd／Ｃを加えた。混合物を、Ｈ2（バルーン圧）下、室温 で４時間激しく撹拌し、ついでセライトを介して濾過し、触媒を除去した。無色 透明濾液を真空下で蒸発させ、標記生成物（３８１ｍｇ、１００％）を得た。 ｃ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−アザベンズイミダゾリル）］メ チル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（２６３.１ｍｇ、１.３７ミリモル）を、乾燥した１００ｍｌ丸底フラ スコ中、（±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（６９７.３ｍｇ 、２.３９ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（３４５.５ｍｇ、２.５６ミリモル ）のＤＭＦ中懸濁液に加えた。白色懸濁物が溶け始めた。１５分後、２−（メチ ルアミノ）メチル−５（６）−アザベンズイミダゾール（３８０.６ｍｇ、２.３ ５ミリモル）のＤＭＦ中溶液を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、ついで 真空下で濃縮した。シリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨＣl3、ついで５％Ｍ eＯＨ／ＣＨＣl3、次に１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、標記化合物（６７９ ｍｇ、６６％）を得た： ｄ）（±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−アザベンズイミダゾリル）］メ チル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［Ｎ−［２−（５（６）−アザベンズイミダゾリル）］メチ ル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（６７９. ０ｍｇ、１.５６ミリモル）をＭeＯＨに溶かし、１Ｎ 水酸化ナトリウム（３.０ ｍｌ、３.０ミリモル）を加えた。ほとんどすぐ後に、透明な黄色溶液を形成し た。反応物を室温で２４時間撹拌し、ついで１Ｎ水性ＨＣl（３.０ｍｌ、３.０ ミリモル）で中和した。反応物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに懸濁させた。混合物を 音波処理し、無色沈殿物を収集し、真空デシゲーターで乾燥し、標記化合物（４ ７１ｍｇ、７１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３.２(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析 ：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２.２５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５４.４ ８；Ｈ，５.７７；Ｎ，１８.１５、測定値(％)：Ｃ，５４.６７；Ｈ，５.５８； Ｎ，１７.６４。 実施例２３ （±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５８４ｍｇ、２.０ミ リモル）、２−（アミノメチル）イミダゾール（２.２ミリモル、Annalen 1968, 718,249に従って製造）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（２７０ｍｇ、２ミリモル）、トリエ チルアミン（１.０ｍｌ、７.２ミリモル）およびＥＤＣ（３８３ｍｇ、２ミリモ ル）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を真空下 で濃縮し、得られた残渣を５％Ｋ2ＣＯ3で希釈した。ＣＨ2Ｃl2抽出、乾燥（Ｍg ＳＯ4）および濃縮に付し、標記化合物（０.７６ｇ、８６％）を得た：ＭＳ（Ｅ Ｓ）ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 実施例２３（ａ）の化合物（０.７ｇ、１.６ミリモル）をＭeＯＨ（１０ｍｌ ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、１.０Ｎ ＮaＯＨ（６ｍｌ）を加えた。 反応物を室温で２日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏで希釈し 、そのpＨを１.５Ｎ ＨＣlで５ないし６に調整した。凍結乾燥に付し、標記化合 物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ17Ｈ19Ｎ5 Ｏ4・１.７５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値(％)：Ｃ，４４.２１；Ｈ，３.７５； Ｎ，１２.５７、測定値(％)：Ｃ，４４.２１；Ｈ，３.９６；Ｎ，１２.５４。 実施例２４ （±）−７−［［［２−（ベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（ベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０.７２ミリモル）を、室温で、（±）−７−カルボキ シ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２０２ｍｇ、０.６ミリモル) 、 ２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール・二塩酸塩（０.４２ｍｌ、２. ４ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９７ｍｇ、０.７２ミリモル）およびジイソプ ロピルエチルアミン（０.４２ｍｌ、２.４ミリモル）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中 溶液に加えた。反応物を室温で２２.５時間撹拌し、ついでローターエバポレー ションで濃縮した。残渣をキシレンから再び濃縮し（ＤＭＦを除去するため）、 Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。ＣＨＣl3抽出、乾燥（ＭgＳＯ4）およびシリカゲ ル上クロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）に付し、灰白色固体の標記 化合物（２６５.７ｍｇ、９２％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［２−（ベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １.０Ｎ ＬiＯＨ（０.６６ｍｌ、０.６６ミリモル）を、室温で（±）−７− ［［［２−（ベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４− （２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６５.７ｍｇ、０.５５ミリモル）の ＴＨＦ（２.８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２.１ｍｌ）中溶液に加えた。明黄色溶液を 室温で１７時間撹拌し、ついでローターエバポレーションで蒸発乾固した。残渣 をＨ2Ｏ（２ｍｌ）に溶かし、その溶液を１.０Ｎ ＨＣl（０.６６ｍｌ）で中和 した。固形沈殿物を吸引濾過により収集し、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから再結晶し、標 記化合物（１４７.０ｍｇ、５５％）を得た： 元素分析 ：Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ5・Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５９.６２；Ｈ， ６.０４；Ｎ，１４.４８、測定値(％)：Ｃ，５９.６２；Ｈ，６.１８；Ｎ，１４ .４６。 実施例２５ （±）−７−［［［２−（４−アザベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（４−アザベンズイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６０ミリモル）を、室温で、（±）−７−カルボキ シ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１６８.２ｍｇ、０.５０ミ リモル）、４−アザ−２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール（０.６ ２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（８１ｍｇ、０.６０ミリモル）およびジイソプ ロピルエチルアミン（０.１７ｍｌ、１.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（２.５ｍｌ ）中溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、ついでローターエバポレー ションで濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。ＣＨＣl3抽出（３ｘ５ｍ ｌ）、乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およびキシレンからの再濃縮（ＤＭＦを除去する ため）し、明黄色油を得た。シリカゲル上クロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ ／ＣＨＣl3）に付し、無色泡沫体の標記化合物（２２５.４ｍｇ、９４％）を得 た： ＴＬＣ Ｒf（１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3）０.３９；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz， ＣＤＣl3）２成分；主成分に関するデータのみ． ｂ）（±）−７−［［［２−（４−アザベンズイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １.０Ｎ ＬiＯＨ（０.５６ｍｌ、０.５６ミリモル）を、室温で（±）−７− ［［［２−（４−アザベンズイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル ］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２２５.４ｍｇ、０.４７ミ リモル）のＴＨＦ（２.４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１.８ｍｌ）中溶液に加えた。該 溶液を室温で１６.５時間撹拌し、ついでＴＦＡ（０.１１ｍｌ）で酸性にし、ロ ーターエバポレーションで蒸発乾固した。ＯＤＳクロマトグラフィー（段階的グ ラジエント：１２％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、ついで２０％ＣＨ3ＣＮ ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付し、少量にまで濃縮し、凍結乾燥して明黄色粉末 の標記化合物（１６７.２ｍｇ、５５％）を得た： 元素分析 ：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ5・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値( ％)：Ｃ，４８.３０；Ｈ，４.４４；Ｎ，１３.００、測定値(％)：Ｃ，４８.０ ９；Ｈ，４.３８；Ｎ，１２.９５。 実施例２６ （±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］メチルアミノ］カル ボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）１−メチルインドール−２−カルボン酸エチル ヨードメタン（４.９８ｍｌ、８０ミリモル）を、アルゴン下、０℃で、フレ ーム乾燥したフラスコ中、インドール−２−カルボン酸エチル（１.８９ｇ、１ ０ミリモル）および水素化ナトリウム（１.２ｇ、６０％分散液、ヘキサンで予 備洗浄）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中混合物に滴下した。室温で４時間後、反応 物をローターエバポレーションで濃縮した。残渣をＥtＯＡcに溶かし、Ｈ2Ｏお よび飽和ＮaＣlで連続的に洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して淡黄色固体 として標記化合物（１.０１ｇ、５０％）を得た。 ｂ）１−メチル−２−（メチルアミノカルボニル）インドール １−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（４.０６ｇ、２０ミリモル） およびメチルアミン（５０ｍｌ）の混合物を、密封したガラス容器中、８０℃で 一夜加熱した。反応物を冷却し、標記化合物（２.４ｇ、６４％）を無色固体と して濾過により収集した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）１−メチル−２−（メチルアミノ）メチルインドール ＬＡＨ（５０ｍｌ、１Ｍ溶液／ＴＨＦ）を、シリンジを介して、１−メチル− ２−（メチルアミノカルボニル）インドール（２.３３ｇ、１２.４ミリモル）の 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に冷却しながら滴下し、得られた溶液をアルゴン 下、室温で一夜撹拌した。Ｈ2Ｏを冷却しながら滴下し、過剰なＬＡＨを破壊し 、無色沈殿物を濾過により取り出し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を乾燥（Ｋ2ＣＯ3 ）し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固 体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］メチルアミノ］ カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（５０８ｍｇ、２.６５ミリモル）を、室温で、（±）−７−カルボキ シ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル（７７４ｍｇ、２.６５ミリモル）、１−メチル −（メチルアミノ）メチルインドール（４２０ｍｇ、２.４１ミリモル）、ＨＯ ＢＴ・Ｈ2Ｏ（３５８ｍｇ、２.６５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ ン（０.５４ｍｌ、２.８９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた 。２０時間後、反応物をローターエバポレーション（高真空）で濃縮した。残渣 をＥtＯＡcに溶かし、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）および１０％Ｎa2ＣＯ3（２ｘ３０ ｍｌ）で連続的に希釈した。乾燥（ＭgＳＯ4）、濃縮およびシリカゲルクロマト グラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、白色固体の標記化合物（８０９ ｍｇ、７５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）（±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］メチルアミノ］ カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 １.０Ｎ ＮaＯＨ（２ｍｌ、２ミリモル）を、室温で（±）−７−［［［２− （１−メチルインドリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（６００ｍｇ、１.３４ミリモル）のＭeＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に 滴下した。得られた混合物を２０時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（ １ ０ｍｌ）に溶かし、冷却しながら１.０Ｎ ＨＣlで酸性にした。沈殿固体を濾過 により収集し、白色固体として標記化合物（４００ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ４３５.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 ：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4・０.７５ Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６４.３４；Ｈ，６.１９；Ｎ，１２.５１、測定 値(％)：Ｃ，６４.１６；Ｈ，６.１３；Ｎ，１２.５０。 実施例２７ （±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）１−メチルインドール−２−カルボキシアミド １−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（５.９ｇ、２９ミリモル）お よび水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）の混合物を、密封ガラス容器中、８０℃で 一夜加熱した。反応物を冷却し、標記化合物を無色固体として濾過収集した。Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）１−メチルインドール−２−（アミノメチル）インドール １−メチルインドール−２−カルボキシアミドを１−メチル−２−（メチルア ミノカルボニル）インドールの代わりに用いることを除き、実施例２６（ｃ）の 操作に従って、標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６ １.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル １−メチルインドール−２−（アミノメチル）インドールを１−メチル−２− （メチルアミノ）メチルインドールの代わりに用いることを除き、実施例２６（ ｄ）の操作に従って、標記化合物（５０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３５.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（±）−７−［［［２−（１−メチルインドリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２６（ｅ）の操作に従って、（±）−７−［［［２−（１−メチルイン ドリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化 し、無色固体として標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８（Ｍ＋Ｈ）+ 。元素分析 ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ4・３ＨＣl・０.８７５Ｈ2Ｏとして、計算値(％) ：Ｃ，５０.６３；Ｈ，５.３１；Ｎ，１０.２６、測定値(％)：Ｃ，５１.００； Ｈ，５.０２；Ｎ，９.８９。 実施例２８ ７−［［［（２ＲＳ−インドリニル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸の調製 ａ）（±）−インドリン−２−カルボン酸メチル 塩化チオニル（２.８６ｍｌ、３９ミリモル）を０℃で（±）−インドリン− ２−カルボン酸（４.２６ｇ、２６ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液 に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、 残渣をＣＨ2Ｃl2に溶かし、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣlで連続的に洗浄した。乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濃縮して淡黄色油の標記化合物（４.３１ｇ、９４％）を得た。 ｂ）（±）−インドリン−２−カルボキシアミド ＮＨ3気体を（±）−インドリン−２−カルボン酸メチル（４.３ｇ、２４.２ ミリモル）のメタノール中溶液に室温で３０分間吹き込んだ。反応物を１８時間 撹拌し、ついで濾過し、無色固体として標記化合物（３.３５ｇ、８５％）を得 た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６３.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（±）−２−（アミノメチル）インドリン ＬＡＨ（２０ｍｌ、１Ｍ溶液／ＴＨＦ）を、（±）−インドリン−２−カルボ キシアミド（２.２ｇ、１３.６ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に冷 却しながらシリンジを介して滴下し、得られた溶液をアルゴン下で５時間還流し た。さらにＬＡＨ（２０ｍｌ）を加え、還流をさらに６時間続けた。１０％水性 ＴＨＦを冷却しながら滴下し、過剰なＬＡＨを破壊し、ついでＥt2Ｏを加えた。 １０分間撹拌した後、無色沈殿物を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液 を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(９ ０：１０：０.２ ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／Ｅt3Ｎ)により精製した。標記化合物(１ .０２ｇ、５１％)をアンバー色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４９.０（ Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）７−［［［（２ＲＳ−インドリニル）メチル］アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル （±）−２−（アミノメチル）インドリンを１−メチル−２−（メチルアミノ ）メチルインドールの代わりに用いることを除き、実施例２６（ｄ）の操作に従 って、標記化合物（４４％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３.０（Ｍ＋ Ｈ）+。 ｅ）７−［［［（２ＲＳ−インドリニル）メチル］アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸 実施例２６（ｅ）の操作に従って、７−［［［（２ＲＳ−インドリニル）メチ ル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化し、無色固体 として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５ ８.２１；Ｈ，５.７７；Ｎ，１２.３４、測定値(％)：Ｃ，５８.３６；Ｈ，５. ５６；Ｎ，１２.２６。 実施例２９ （±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］− ３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（４０ ０ｍｇ、１.０４ミリモル）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、ついで塩化 チオニル（３ｍｌ）を加え、反応混合物を１.５時間加熱還流した。ついで溶媒 を除去し、さらにトルエンを加え（２ｘ５ｍｌ）、ついで留去した。こうして得 られた酸塩化物を乾ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（ ５０６ｍｇ、３.９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２.２ｍｇ、０.１ミリモル）およ び２−（アミノメチル）イミダゾール・二塩酸塩（２２２ｍｇ、１.３ミリモル ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５％ＣＨ2Ｃl2／５ ％メタノール）により精製し、標記化合物（１２０ｍｇ、２６％）を得た： ｂ）（±）−７−［［［（２−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］− ３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＬiＯＨ（１６ｍｇ、０.３８ミリモル）を室温で（±）−７−［［［（２−イ ミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル（９８ｍｇ、０.２１ミリモル）のジオキサン（３ｍｌ）およびＨ2Ｏ （３ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱し、ついで有機溶 媒を真空下で除去した。水性残渣を１Ｍ ＨＣl溶液（０.３８ｍｌ）で酸性にし 、白色固体を得、それを濾過し、熱メタノールに溶かし、エーテルで沈殿させた 。このして得られた白色固体を収集し、標記化合物（７２ｍｇ、７８％）を得た 。 元素分析 ：Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６１.９２；Ｈ， ５.８５；Ｎ，１５.０４、測定値(％)：Ｃ，６１.６９；Ｈ，５.６０；Ｎ，１４ .８６。 実施例３０ （±）−７−［［［２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］メチル］−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］メチル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−ホルミル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１８０ｍｇ,０.６５ ｍｍｏｌ）（実施例１４（ｂ）のごとく調製）を無水メタノールに懸濁し、次い で、酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ,１.９５ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベ ンゾイミダゾール二塩酸（１４３ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュ ラーシーブを添加した。３０分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（４５ｍｇ, ０.７１ｍｍｏｌ）を２回に分けて３０分かけて添加した。反応混合物を室温で 一晩撹拌し、次いで、メタノールを減圧除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、 溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シ リカゲルクロマトグラフィー（９０％ＣＨ2Ｃｌ2／９％メタノール／１％ＮＥｔ3 ）により標記化合物を得た（１３３ｍｇ,４９％）： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］メチル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸 ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の（±）−７−［［［２−ベ ンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］メチル］−４−メチル−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ １３３ｍｇ,０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４.６ｍｇ,０.３４ｍｍ ｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、有機 溶媒を減圧除去した。水性残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（０.３８ｍＬ）で酸性にし て白色固体を得て、これをＯＤＳクロマトグラフィー（１０％アセトニトリル／ Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製して標記化合物（６５ｍｇ,５１％）を得た ： 元素分析 Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,４６. ９５;Ｈ,４.２６;Ｎ,１０.９５、実測値：Ｃ,４６.８１；Ｈ,４.００；Ｎ,１０. ８４。 実施例３１ （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −１,４−ジメチル−３−オキソ−２.-３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを（± ）−７−カルボキシ−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルに置き換えること以外は 実施例２（ａ）の手順に従って、標記化合物を調製した（６０％）： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メタノール（１０ｍＬ）、水（１.０ｍＬ）および１.０Ｍ ＮａＯＨ（０.７ ５ｍＬ）の混合物中の（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル） メチル］アミノ］カルボニル］−１,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０８０ｇ ,０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固 した。残渣を水（５.０ｍＬ）に溶解し、０.２５Ｎ ＨＣｌで溶液を酸性にして 標記化合物（５５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２２（Ｍ＋Ｈ）+；元素 分析 Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4・２.３Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,５７.０９；Ｈ,６.０１ ；Ｎ,１５.１３、実測値：Ｃ,５７.２９；Ｈ,５.７９；Ｎ,１４.８２。 実施例３２ （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに７−カルボ キシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例１５（ｂ）の手順に従って、標記 化合物を調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）により標記化合物を得た（３５％）： ｂ）（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 メタノール（７.０ｍＬ）、水（０.７ｍＬ）、および１.０Ｍ ＮａＯＨ（０. ７ｍＬ）の混合物中の（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］ メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの溶液を１６時間室温に保った。 トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して粗生成物を得た。半 調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１５：８５；アセトニトリル：水，０ .１％ＴＦＡ）による精製により標記化合物を得た： 実施例３３ （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−ブチル−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダゾール 乾ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（１５ｇ,１ １３.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｇ,１１９.２ｍｍｏｌ）、および ＤＭＡＰ（触媒）の撹拌されている混合物に、（Ｂｏｃ）2Ｏを添加した。２４ 時間後、混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、濾過して白色固体（２６.３ g,１００％）を得た：融点７１〜７２℃； ｂ）１−ＢＯＣ−２−ブロモメチルベンゾイミダゾール ２−メチルベンゾチアゾールのかわりにＮ−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダ ゾールを用いること以外は実施例４（ａ）の手順に従って、標記化合物を黄色油 状物質（１２.８８ｇ,７７％）として得た。 ｃ）２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール 乾ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−２−ブロモメチルベンゾイミダゾール （２.００ｇ,６.４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｎ−ブチルアミン（１. ２ｇ,１５.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残 渣をＨ2Ｏ中に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、 濃縮して褐色残渣を得て、これをＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残 渣をＨ2Ｏ中に取り、溶液を２.５Ｎ ＮａＯＨで中和した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出、乾 燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）により標記化合物を黄色油状物質として得た（０９１ｇ,７０ ％）： ｄ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブ チル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 乾ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル（０.１５ｇ,０.５１３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.０８３ｇ,０.６ １２５８ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０.１３３ｇ, １.０２６３ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、ＥＤＣ（０.１８３ｇ,０.６ １５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ2 Ｏ中に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3、ブ ラインで順次洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標記化合物を黄 色泡状物質（０.２３２ｇ,９５％）として得た： ｅ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブ チル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１１（ｂ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミ ダゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチルをケン化してわずかに灰色がかった白色の固体を得た。熱ＥｔＯＨ 中に粉砕して標記化合物を白色固体として得た（０.１５ｇ,６０％）：融点１６ ０〜１６２℃（分解）； 元素分析 Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６２.９５；Ｈ, ６.４４；Ｎ,１４.６８、実測値：Ｃ,６２.７５；Ｈ,６.４０；Ｎ,１４.４１。 実施例３４ （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フェニ ルエチル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−（２−フェニルエチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール ｎ−ブチルアミンのかわりに２−フェニルエチルアミンを用いること以外は実 施例３３（ｃ）の手順に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）後、標記化合物（０.１００ｇ,３１％）を褐色油状物質として得 た： ｂ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールのかわりに２−（２−フ ェニルエチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールを用いること以外は実施例３３ （ｄ）の手順に従って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）後、標記化合物（０.１９５ｇ,９７％）をわずかに灰色が かった白色の泡状物質として調製した。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１１（ｂ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミ ダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチルをケン化した。ＥｔＯＨからの再結晶により標記化合物（０ .０７０ｇ,４０％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た 元素分析 Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６２.５８,Ｈ,６. １６；Ｎ,１２.５８、実測値：Ｃ,６２.９２,Ｈ,６.０２,Ｎ,１２.２８。 実施例３５ （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−カルボキシメ チル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）Ｎ−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］グリシンベンジルエステル ｎ−ブチルアミンのかわりにグリシンベンジルエステルＨＣｌを用いること以 外は実施例３３（ｃ）の手順に従って、標記化合物（１.００ｇ,６０％）をわず かに灰色がかった白色の固体として調製した： ｂ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）］メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル ２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールのかわりにＮ−［（２− ベンゾイミダゾリル）メチル］グリシンベンジルエステルを用いること以外は実 施例３３（ｄ）の手順に従って、標記化合物（０.９５ｇ,８１％）を黄色泡状物 質として調製した： ｃ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−カルボキ シメチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル ）メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）］メチル］アミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル（０.１８５ｇ,０.３３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ ０％Ｐｄ／Ｃ上で室温で一晩水素化した。セライト（登録商標）により触媒を濾 別し、濾液を濃縮して黄色泡状物質を得た。アセトンで粉砕して標記化合物（０ .１４０ｇ,９０％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。 ｄ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−カルボキ シメチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メタノール（５ｍＬ）中の実施例３５（ｂ）の溶液１０％Ｐｄ／Ｃ上で室温で 一晩水素化した。セライトにより触媒を濾別した。濾液を濃縮して黄色泡状物質 を得て、これをアセトンで粉砕して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固 体として得た（０.１４０ｇ,９０％）：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４６５(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ6・１.２Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,５６.９２；Ｈ,５. ２６；Ｎ,１４.３８、実測値：Ｃ,５７.０９；Ｈ,５.３３；Ｎ,１４.００。 実施例３６ （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−シクロヘキシ ル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキン−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）ｎ−ブチルアミンのかわりにシクロヘキシルアミンを用いること以外は実施 例３３（ｃ）の手順に従って、標記化合物（０.１９１ｇ,５２％）を褐色油状物 質として得た： ｂ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−シクロヘ キシル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールのかわりに２−（シクロ ヘキシルアミノ）メチルベンゾイミダゾールを用いること以外は実施例３３（ｄ ）の手順に従って、標記化合物（０.１７４ｇ,５０％）を黄色泡状物質として調 製した： ｃ）（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−シクロヘ キシル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４（ｄ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダ ゾリル）メチル−Ｎ−シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチルをケン化した。標記化合物（０.１００ｇ,６０％）をわずかに灰色が かった白色の固体として得た。 元素分析 Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６３.９０;Ｈ,６.５５； Ｎ,１３.８０、実測値：Ｃ,６３.９１；Ｈ,６.２７；Ｎ,１３.６０。 実施例３７ （±）−７−［［［２−（５−ニトロベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミ ノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチ ル］−５−ニトロベンゾイミダゾール ＢＯＣサルコシン（２.５５５ｇ,１３.５１ｍｍｏｌ）を乾燥した２５０ｍＬ 丸底フラスコ中に秤量し、アルゴンを吹き込んだ。これをを乾ＴＨＦ（２０ｍＬ ）に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（３ｍＬ,２１.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロ ギ酸イソブチル（１.８ｍＬ,１３.８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴ ン下、室温で３０分撹拌し、次いで、−２０℃に冷却し、固体４−ヒトロフェニ レンジアミン（２.０４２３ｇ,１３.３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、 冷浴を除去し、反応物を放置して室温まで暖めた。２０時間後、反応物を減圧濃 縮した。これをＥｔＯＡｃに溶解し、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ3で抽出した。有機相 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮した。残渣を氷酢酸に溶解し、油浴中７５℃ に加熱した。２４時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ Ｅｔ2Ｏ、１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に供して 標記化合物（２.０５ｇ,５１％）を得た。両フラクションは質量スペクトルデー タが同一であった： ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−５−ニトロベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− ５−ニトロベンゾイミダゾール（９０４.８ｍｇ,２.９６ｍｍｏｌ）をジオキサ ン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮 した。黄色スラリーをトルエンから再濃縮した。残渣を高真空乾燥し、標記化合 物（８３０.５ｍｇ）をうす黄色固体として得た。この物質をさらに精製せずに 使用した。 ｃ）（±）−７−［［［２−（５−ニトロベンゾイミダゾリル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロフラン−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５１１.８ｍｇ ,１.７５ｍｍｏｌ）を乾燥した２００ｍＬ丸底フラスコ中に秤量した。乾ＤＭＦ を添加し、次いで、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２５８.１ｍｇ,１.９１ｍｍｏｌ）および ＥＤＣ（３５１.５ｍｇ,１.８３ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解す るまで混合物を室温で撹拌し、次いで、ＤＭＦ中の２−（メチルアミノ）メチル −５−ニトロベンゾイミダゾール（４９２.５ｍｇ,１.７６ｍｍｏｌ）およびジ イソプロピルエチルアミン（１.０ｍＬ,５.７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。 反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をトルエンから再 濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3（０.２５Ｌ）、次 いで、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（１Ｌ）、次いで、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（ １Ｌ））に供して標記化合物（８４７.５ｍｇ、定量的）を得た：ＭＳ（ＥＳ） ｍ ／ｅ ４８１.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（±）−７−［［［２−（５−ニトロベンゾイミダゾリル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［２−（５−ニトロベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３８６.３ｍｇ,０.０８０ｍ ｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に懸濁し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.５ｍＬ,２.５ｍｍｏｌ ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、７０℃にセットした油 浴で暖めた。４時間後、反応物を室温まで冷却し、１.０Ｎ ＨＣｌ（２.５ｍＬ ）で中和した。溶液を減圧濃縮した。大部分のＭｅＯＨが蒸発した後、黄色沈殿 が生成した。沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、減圧デシケーター中で乾燥して標 記化合物（３１７.３ｍｇ,８５％）を得た。 元素分析 Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ6・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ,５２.５４;Ｈ,４.６１； Ｎ,１６.７１、実測値：Ｃ,５２.６３；Ｈ,４.８３；Ｎ,１６.５３。 実施例３８ （±）−７−［［［２−（５−アミノベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミ ノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（５−アミノベンゾイミダゾリル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［２−（５−ニトロベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３６７.４ｍｇ,０.７６ｍｍ ｏｌ）をＭｅＯＨに懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。混合物をＨ2下（ バルーン中）、室温で激しく撹拌した。４.５時間後、触媒をセライト（登録商 標）による濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し た。１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.５ｍＬ,２.５ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ） を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、１.０Ｎ ＨＣｌ（２.５ ｍｌ）で中和した。減圧濃縮により暗色残渣を得て、これをＭｅＯＨに溶解した 。活性炭（ノーリット（登録商標））を添加し、混合物をスチームバス上で加熱 還流した。セライト（登録商標）での濾過により活性炭を除去し、濾液を濃縮し て約５０ｍＬとした。沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、真空デシケーターで乾燥 して標記化合物（２５８.０ｍｇ）を赤色粉末として得た： 元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4・０.７５ＨＣｌ・１．７５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ,５３.３５；Ｈ,５.７５；Ｎ,１６.９７、実測値：Ｃ,５３.９１；Ｈ,６.００； Ｎ,１６.３６。 実施例３９ （±）−７−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］ インドリル）カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４− ｂ］インドリル）カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３０８.５ｍｇ, １.０６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ中に秤量した。乾ＤＭＦを添加し 、次いで、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１５９.１ｍｇ,１.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（ ２４８.３ｍｇ,１.３０ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（ ０.２０ｍＬ,１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ中の１,２,３,４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール（１８７.６ｍｇ,１.０９ｍ ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮 した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジエント、２％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ3、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物を無色透明油状物質 （４８４.７ｍｇ）として得た： ｂ）（±）−７−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４− ｂ］インドリル）カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ ］インドリル）カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（４８４.７ｍｇ,１. ０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、７５℃にセットし た油浴で加熱した。４時間後、反応物を１.０Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧濃縮し た。生じた沈殿を集め、メタノール／水から再沈殿して標記化合物（３８０ｍｇ ,８０％）を無色粉末として得た：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４３３.２(Ｍ＋Ｈ)+。元 素分析 Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,６２.７３；Ｈ,５.９ ２；Ｎ,１２.１９、実測値：Ｃ,６２.５６；Ｈ,５.５５；Ｎ,１１.９１。 実施例４０ （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキソカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール Ｃｂｚ−サルコシン（３１０.０ｍｇ,１.３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、 ２５０ｍＬの丸底フラスコ中の乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸イ ソブチル（０.２ｍＬ,１.５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（０.２５ ｍＬ,１.８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下、室温で３０分撹拌し 、次いで、−１０℃ないし−２０℃に冷却した。乾ＴＨＦ中の１,２−ジアミノ −４,５−メチレンジオキシベンゼン（０.２ｇ,１.３１４ｍｍｏｌ）を添加し、 反応物を放置して室温まで暖めた。１８時間後、反応物を減圧濃縮した。白色残 渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を１.０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾 燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を氷酢酸に溶解し、７０℃に セットした油浴で加熱した。２４時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をトルエ ンから再濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ2Ｃｌ2 ／Ｅｔ2Ｏ）に供した。このようにして得られた物質（２成分が同時に溶離した ）を氷酢酸に再溶解し、１００℃に加熱した。２４時間後の反応物のＴＬＣはや はり２つの生成物を示した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＣＨＣｌ3／Ｅｔ2Ｏ）を行って標記化合物(１４５.０ｍｇ,３２.７％)を得た ： ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−５,６−メチレンジオキソベンゾイミダゾー ル ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール（１４５.０ｍｇ,０.４３ｍｍｏｌ ）をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ2下（バルーン 中）室温で激しく撹拌した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し 、濾液を減圧濃縮して標記化合物（７０.８ｍｇ,８０.２％）を得た。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（７６.２ｍｇ,０.４０ｍｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ中の（２Ｓ）−７−カ ルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ（５７.９ｍｇ,０.４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で撹拌した 。ジイソプロピルエチルアミン（０.１５０ｍＬ,０.８６ｍｍｏｌ）を添加し、 次いで、乾ＤＭＦ中の２−（メチルアミノ）メチル−５,６−メチレンジオキシ ベンゾイミダゾール（７０.８ｍｇ,０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応 物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリ カゲル、ステップグラジエント、ＣＨＣｌ3、１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）、 次いで、再クロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１０％ ＭｅＯ Ｈ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（１０２.５ｍｇ,６１.１％）を得た： ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１０２.５ｍ ｇ,０.１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ, ０.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで、１.０Ｎ ＨＣｌで中和した。減圧濃縮により残渣を得て、これを水で希釈し、室温で一 晩放置した。得られた沈殿を濾過により集め、高真空乾燥して標記化合物 （２９.０ｍｇ,３０％）を得た：ＨＰＬＣtR＝１１.６７；（ＰＲＰ−１（登録 商標）、２０分にわたるグラジエント溶離、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０. １％ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４１ （Ｓ）−７−［［［２−（４,６−ジアザベンゾイミダゾリル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノエチ ル］−４,６−ジアザベンゾイミダゾール Ｂｏｃ−サルコシン（３.６ｇ,１９.１ｍｍｏｌ）を、炎乾燥した２５０ｍＬ 丸底フラスコ中の乾ＴＨＦ中に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（６ｍＬ,４３.１４ｍｍｏｌ） を添加した。溶液を０℃ないし−５℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（２.５ ｍＬ,１.９３ｍｍｏｌ）を添加した。白色混合物を−５℃で１５分撹拌し、次い で、−２０℃ないし−３０℃まで冷却し、固体４,５−ジアミノピリミジン（２. １ｇ,１９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を放置して室温ま で暖めた。２４時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ .０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧 濃縮した。残渣を氷酢酸に溶解し、７０℃にセットした油浴で加熱した。２４時 間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、トルエンから再濃縮下。フラッシ ュクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（１.６６ｇ,３３％）を得た： ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−４,６−ジアザベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル ］−４,６−ジアザベンゾイミダゾール（１.１３ｇ,４.２９ｍｍｏｌ）をジオキ サ ン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた懸濁液にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌをさ らに添加した。不均一な混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。 残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで生成物を沈殿させた。沈殿を焼結ガラス漏 斗上に集め、減圧デシケーターで乾燥して標記化合物（３２８.５ｍｇ,４６.９ ％）を白色粉末として得た。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［２−（４,６−ジアザベンゾイミダゾリル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６２.６ｍｇ,０.５ ５ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（８６.７ｍ ｇ,０.６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＥＤＣ（１１５.５ｍｇ,０.６０ｍｍ ｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍＬ,０.８６ｍｍｏｌ ）を添加し、均一溶液を得た。２−（メチルアミノ）メチル−４,６−ジアザベ ンゾイミダゾール（９９.０ｍｇ,０.６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ ルアミン（１５０ｍＬ,０.８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で撹拌 した。３日後、溶媒を減圧蒸発し、残渣をトルエンから再濃縮した。クロマトグ ラフィー（シリカゲル、ステップグラジエント、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１ ０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（１９０ｍｇ,７９％）を得た： ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（４,６−ジアザベンゾイミダゾリル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−［［［２−（４, ６−ジアザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（１９０.３ｍｇ,０.４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１.０Ｎ Ｎ ａＯＨ（１.５ｍＬ,１.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を減圧濃縮乾固し、残 渣をクロマトグラフィー（ＯＤＳ、ステップグラジエント、５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ−０.１％ＴＦＡ、１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、２０％ＣＨ3Ｃ Ｎ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により精製した。１のフラクションを集め、減圧濃 縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、減圧乾燥し、次いで、ＭｅＯＨに溶解し 、Ｅｔ3Ｎで沈殿させた。白色沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、減圧デシケータ ーで乾燥して標記化合物を白色粉末（１２６.５ｍｇ,６７.９％）として得た： ＨＰＬＣtR０.４１；（ＯＤＳ、２０分にわたるグラジエント溶離、５〜５０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２４.２（Ｍ＋Ｈ ）+。元素分析 Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ4・０.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして 計算値:Ｃ,５２. ５０；Ｈ,４.５１；Ｎ,２０.４１、実測値：Ｃ,５２.６２；Ｈ,４.８８；Ｎ,２ ０.０１。 実施例４２ （Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −４−アザベンゾイミダゾール 乾ＴＨＦ中のＣｂｚ−サルコシン（５ｇ,２２.４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（ ４ｍＬ,２８.７６ｍｍｏｌ）の溶液を、アイスバスで０℃に冷却し、クロロギ酸 イソブチル（３.０ｍＬ,２３.１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５ 分撹拌し、次いで、−２５℃の乾ＴＨＦ中の２,３−ジアミノピリジン （２.５ｇ,２２.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を−２０℃で３０分撹 拌し、次いで、放置して室温まで暖めた。２４時間後、反応物を減圧濃縮した。 残渣をＥｔＯＡｃに取り、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、 １０９℃にセットした油浴で加熱した。２０時間後、反応物を減圧濃縮し、残渣 をトルエンから再濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ステップグラジ エント、ＣＨＣｌ3、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3)によ り標記化合物（２.２ｇ,３３％）を得て、これをＥｔ2Ｏから再結晶した：ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ２９６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−４−アザベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ４−アザベンゾイミダゾール（５５１.３ｍｇ,１.８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに 溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ2下（バルーン中）室温で激し く撹拌した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃 縮して標記化合物（４２０.１ｍｇ、定量的）を得た： ｃ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥＤＣ（３０９.１ｍｇ,１.６１ｍｍｏｌ）を、室温の乾ＤＭＦ中の（Ｓ）− ７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロフラン −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５０４.６ｍｇ,１.５４ｍ ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.３０ｍＬ,１.７８ｍｍｏｌ）、お よびＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２２８.２ｍｇ,１.６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１ ０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０.６００ｍＬ）で中和した２−（メチ ルアミノ）メチル−４−アザベンゾイミダゾール（３.０８ｍｍｏｌ）を添加 し、反応物を室温で撹拌した。２０時間後、溶媒を減圧蒸発し、残渣をトルエン から再濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジエント、Ｃ ＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記 化合物（３２６.８ｍｇ,４８.６％）を得た： ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−７−［［ ［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（３２６.８ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１.０ Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍｏｌ）を添加した。２６時間後、反応物を １.０Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍｏｌ）で中和し、減圧濃縮した。残渣を Ｈ2Ｏ中に取り、生じた白色沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減 圧乾燥して標記化合物（２１８.１ｍｇ,６９％）を白色粉末として得た：ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３.４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２Ｈ2Ｏと して 計算値：Ｃ,５５.０２；Ｈ,５．７２；Ｎ,１８.３３、実測値：Ｃ,５５. ０７；Ｈ,５.５５；Ｎ,１７.８１。 実施例４３ ７−［１−［２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２Ｓ−酢酸の調製 ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピ ロリジン 乾ＴＨＦ中のＢＯＣ−Ｄ−プロリン（３.０ｇ,１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ （２.５ｍＬ,１８ｍｍｏｌ）の溶液をアイスバスで０℃に冷却し、クロロギ酸イ ソブチル（２.０ｍＬ,１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分撹拌し 、次いで、冷浴を除去し、放置して１０分間室温まで暖めた。白色スラリーを、 −２０℃ないし−３０℃のＴＨＦ中のｏ−フェニレンジアミン（１.５５ｇ,４. ３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。添加完了後、反応物を冷浴から取り、放置して室 温とした。２０時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１ .０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧 濃縮した。残渣を氷酢酸に溶解し、７０〜７５℃にセットした油浴で加熱した。 ２４時間後、酢酸を減圧蒸発し、残渣をトルエンから再濃縮した。ＥｔＯＡｃか らの再結晶により標記化合物（１.１ｇ）を得た。母液を濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ 中に取ってさらなる標記化合物（１.４７ｇ）を得た。 ｂ）２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロ リジン（１.０７０２ｇ,３.７２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理 した。室温で２時間後、反応物を減圧濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで処理した。白色 沈殿を集め、減圧乾燥して標記化合物（９５８.１ｍｇ,９９.１％）を得た： ｃ）７−［１−［２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル ］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２Ｓ−酢酸メチル ＥＤＣ（７４.４ｍｇ,０.３９ｍｍｏｌ）を、室温の乾ＤＭＦ中の（Ｓ）−７ −カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１０４.２ｍｇ,０.３２ｍｍｏｌ） 、ジイソプロピルエチルアミン（０.０６ｍＬ,０.３４ｍｍｏｌ）、およびＨＯ Ｂｔ・Ｈ2Ｏ（５６.６ｍｇ,０.４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温 で撹拌し、ＤＭＦ中の２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジン（８９.７ ｍｇ,０.３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１２０ｍＬ,０ .６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０時間後、反応物を減圧濃縮し、残渣を トルエンから再濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジエ ント、ＣＨＣｌ3、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によ り標記化合物（１３６.９ｍｇ,９２.５％）を得た： ｄ）７−［１−［２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２Ｓ−酢酸 室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の７−［１−［２Ｒ−（ ２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２Ｓ−酢酸 メチル（１３６.９ｍｇ,０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（０. ７５ｍＬ,０.７５ｍｍｏｌ）添加した。２４時間後、１.０Ｎ ＨＣｌ（０.７５ ｍＬ,０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフ ィー（ＯＤＳ、ステップグラジエント、０.１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ−０.１％ＴＦＡ）、濃縮、次いで、トルエンからの再濃縮に より残渣を得て、これをＨ2Ｏに溶解した。凍結乾燥により標記化合物（９２ｍ ｇ）を得た：ＨＰＬＣtR＝１０.６８（ＯＤＳ、２０分にわたるグラジエント溶 離、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４ ４８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４４ ７−［１−［２Ｓ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２Ｓ−酢酸の調製 ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-２Ｓ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピ ロリジン ＢＯＣ−Ｄ−プロリンのかわりにＢＯＣ−Ｌ−プロリンを用いること以外は実 施例４３（ａ）の手順に従って、標記化合物（３.２ｇ,７４％）を調製した。 ｂ）２Ｓ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロ リジンのかわりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−（２−ベンゾイミ ダゾリル）ピロリジンを用いること以外は実施例４３（ｂ）の手順に従って、標 記化合物（１.７９８８ｇ,９８.４％）を調製した： ｃ）７−［１−［２Ｓ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２Ｓ−酢酸メチル ２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジンのかわりに２Ｓ−（２−ベンゾ イミダゾリル）ピロリジンを用いること以外は実施例４３（ｃ）の手順に従って 、標記化合物（９０.４ｍｇ,６１％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６２ .４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）７−［１−［２Ｓ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２Ｓ−酢酸 ７−［１−［２Ｒ−（２−ベンゾイミダゾリル）ピロリジニル］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２Ｓ−酢酸メチルのかわりに７−［１−［２Ｓ−（２−ベンゾイミ ダゾリル）ピロリジニル］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２Ｓ−酢酸メチルを用い ること以外は実施例４３（ｄ）の手順に従って、標記化合物（６５.８ｍｇ,７５ ％）を調製した：ＨＰＬＣtR＝１０.６３（ＯＤＳ、２０分にわたるグラジエン ト溶離、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４５ （±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに（±）−７ −カルボキシ−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例４ ２（ｃ）の手順に従って、標記化合物（２２６ｍｇ,９６％）を調製した： ｂ）（±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の（±）−７−［［［２ −（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４− イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル（２２６.２ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１. ０Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍＬ,１.５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物 を１.０Ｎ ＨＣｌで中和し、溶媒を減圧蒸発した。ＯＤＳクロマトグラフィー （０.１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、次いで、２０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ ）、濃縮、次いで、トルエンからの再濃縮により残渣を得て、これをＨ2Ｏに再 溶解した。凍結乾燥により純粋でない標記化合物（１８１.９ｍｇ）を白色粉末 として得て、これをＯＤＳクロマトグラフィー（１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０. １％ＴＦＡ、次いで、２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により再クロ マトグラフィーした。濃縮およびトルエンからの再濃縮により残渣を得て、これ をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで沈殿させた。沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、 減圧デシケーターで乾燥して標記化合物（６５.５ｍｇ）を得た：ＨＰＬＣ（Ｏ ＤＳ、２０分にわたるグラジエント溶離、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１ ％ＴＦＡ）、ｔR＝１２.３２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１.２（Ｍ＋Ｈ）+。元 素分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4・０.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.７５Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ, ５５.３３；Ｈ,５.４２；Ｎ,１６.１３、実測値：Ｃ,５５.４３；Ｈ,５.６０； Ｎ,１６.０１。 実施例４６ （Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチル］ メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン ２−アミノ−６−ピコリン（５.１ｇ,４７.１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フ ラスコ中に秤量し、フラスコを−３０℃まで冷却した。濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ） を添加し、そのことによりいくぶん発煙が生じた。次いで、濃ＨＮＯ3（１０ｍ Ｌ,１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応物を放置して３０分かけて室 温まで暖め、次いで、８０℃にセットした油浴で加熱した。９０分後、反応物を 加熱浴から取り、氷を添加した。６.２５Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ,９３７.５ ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、生じた黄色沈殿を焼結ガラス漏斗上に集めた。 減圧デシケーターで乾燥して標記化合物（１.７ｇ,２４％）を得た： ｂ）２,３−ジアミノ−６−メチルピリジン ２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン（７５４ｍｇ,４.９２ｍｍｏｌ ）をＭｅＯＨに懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ2下（バルーン 中）室温で激しく撹拌した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し 、濾液を減圧濃縮して標記化合物（６７７ｍｇ、定量的）を得た： ｃ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −５−メチル−４−アザベンゾイミダゾール 室温の乾ＴＨＦ中のＣｂｚ−サルコシン（１.８ｇ,７.８５ｍｍｏｌ）の溶液 を、クロロギ酸イソブチル（１.２５ｍＬ,９.６４ｍｍｏｌ）で、次いで、 Ｅｔ3Ｎ（３.０ｍＬ,２１.５７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、乾ＴＨＦ中の ２,３−ジアミノ−６−メチルピリジン（８８２ｍｇ,７.１６ｍｍｏｌ）の溶液 を添加し、反応物を室温で撹拌した。３日後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥ ｔＯＡｃ中に取り、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、減圧濃縮し、次いで、トルエンから再濃縮した。残渣を氷酢酸 （１００ｍＬ）に溶解し、１１０℃にセットされた油浴で加熱した。２４時間後 、反応物を減圧濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した。クロマトグラフィー（ シリカゲル、ステップグラジエント、ＣＨＣｌ3、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、３ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（１.０ｇ,４６.６％）を得た： ｄ）２−（メチルアミノ）メチル−５−メチル−４−アザベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ５−メチル−４−アザベンゾイミダゾール（１.０３４７ｇ,０.３３ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を、Ｈ2下（バルーン 中）室温で激しく撹拌した。２０時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過 し、うす黄色濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤みががった物質として得た（６ ７８.９ｍｇ、定量的）。 ｅ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の乾ＤＭＦ中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ ２９３.５ｍｇ,０.９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.３０ｍＬ ,１.７２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１４３.５ｍｇ,１.０６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２１２.７ｍｇ,１.１１ｍｍｏｌ）を添加した。 ３０分後、乾ＤＭＦ中の２−（メチルアミノ）メチル−５−メチル−４−アザベ ンゾイミダゾール（１９０.７ｍｇ,１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応 物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮し た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジエント、ＣＨＣｌ3、３ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（２６５ ｍｇ,６３％）を得た： ｆ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−７−［［ ［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６４.７ｍｇ,０.５９ｍｍｏｌ）の 溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間 後、反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧蒸発した。粗 物質を水から沈殿させて標記化合物（４９.８ｍｇ）を得た：ＴＬＣ Ｒf０.５ １（３：１：１ ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ）；ＨＰＬＣtR＝８.３５分（ ＰＲＰ−１（登録商標）、２０分にわたるグラジエント溶離、５〜５０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏ・１.２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ,４ ２.５６；Ｈ,３,５３；Ｎ,１１.０３、実測値：Ｃ,４２.２０；Ｈ,３.０２；Ｎ, １１.３６。 実施例４７ （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−ジメトキシベンゾイミダゾリル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −５,６−ジメトキシベンゾイミダゾール Ｃｂｚ−サルコシン（１.４ｇ,６.１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ 中の乾ＴＨＦに溶解し、Ｅｔ3Ｎ（１.５ｍＬ,１０.８ｍｍｏｌ）を添加し、次い で、クロロギ酸イソブチル（０.８０ｍＬ,６.１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応 物を室温で撹拌し、次いで、−２５℃の乾ＴＨＦ中の４,５−ジメトキシフェニ レンジアミン（６.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｃｂｚ−サルコシン、混 合無水物溶液を冷却されたフェニレンジアミン溶液に添加した。反応物を−２５ ℃で１０分撹拌し、次いで、放置して室温まで暖めた。２０時間後、反応物を減 圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機 層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮し、トルエンから再濃縮した。残 渣を氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、１１０℃にセットされた油浴で加熱した。 ２４時間後、反応物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、ステップグラジエント、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ ｌ3）により標記化合物（１.７ｇ,８１％）を得た： ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−５,６−ジメトキシベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ５,６−ジメトキシベンゾイミダゾール（１.７４５４ｇ,４.９１ｍｍｏｌ）をＭ ｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ2下（バルーン中）室 温で激しく撹拌した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液 を減圧濃縮して標記化合物を得た。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［２−（５,６−ジメトキシベンゾイミダゾリル）メチル ］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温のＣＨ3ＣＮ中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ １９８.５ｍｇ,０.６８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９８.８ｍｇ，０. ７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１３９.９ｍｇ,０.７３ｍｍｏｌ）を添加し た。１５分後、ジイソプロピルエチルアミン（０.２００ｍＬ,１.１５ｍｍｏｌ ）を添加し、次いで、ＣＨ3ＣＮ中の２−（メチルアミノ）メチル−５,６−ジメ トキシベンゾイミダゾール（１４７.３ｍｇ,０.６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し た。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発した。残渣をトル エンから再濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジ エント、ＣＨＣｌ3、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に より標記化合物（２２７ｍｇ,６８％）を得た： ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（５,６−ジメトキシベンゾイミダゾリル）メチル ］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−７−［［ ［２−（５,６−ジメトキシベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カル ボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍＬ ,１.５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（１.５ｍ Ｌ,１.５ｍｍｏｌ）で中和した。３０分後、白色沈殿が生じ、これを焼結ガラス 漏斗上に集め、水洗した。これを減圧デシケーターで乾燥して標記化合物（１４ ４.３ｍｇ,６５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.２ （Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6・１.７５Ｈ2Ｏ・０.４ＨＣｌとして計 算値：Ｃ,５４.６４；Ｈ,５.９０；Ｎ,１３.２７、実測値：Ｃ,５４.６９；Ｈ, ５.９２；Ｎ,１２.６７。 実施例４８ （±）−８−［［２−（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル］アミノ］−２−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［［２−（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル］アミノ］−２ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピ ン−４−酢酸メチル 実施例１１（ａ）の手順に従って、（±）−８−アミノ−２−メチル−３−オ キソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチ ルを、２−ベンゾイミダゾリル酢酸とカップリングさせた。クロマトグラフィー （シリカゲル、２％〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって標記化 合物を無色泡状物質として得た（３１％）。 ｂ）（±）−８−［［２−（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル］アミノ］−２ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピ ン−４−酢酸 実施例２４（ｂ）の手順に従って、（±）−８−［［２−（２−ベンゾイミダ ゾリル）アセチル］アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルをケン化して標記化合物を 白色固体として得た（４７％）： 元素分析 Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4・１.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６０.３３；Ｈ, ５.８７；Ｎ,１２.７９、実測値：Ｃ,６０.５７；Ｈ,５.４９；Ｎ,１２.４１。 実施例４９ （±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ ンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２ −ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 実施例２（ａ）の手順に従って、（±）−８−カルボキシ−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを、２− （メチルアミノメチルベンゾイミダゾールとカップリングさせた。クロマトグラ フィー（シリカゲル、１％〜６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって 標記化合物を泡状物質として得た（７６％）： ｂ）（±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２ −ベンゾアゼピン−４−酢酸 実施例１１（ｂ）の手順に従って、（±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾ リル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルをケン化し て標記化合物を白色固体として得た（９０％）： 元素分析 Ｃ22Ｈ21Ｎ4Ｏ4Ｌｉ・２.３７５Ｈ2Ｏとして、計算値:Ｃ,５８.０５； Ｈ,５.７０；Ｎ,１２.３１、実測値：Ｃ,５７.８５；Ｈ,５.４１；Ｎ,１２.６６ 。 実施例５０ （Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミーダゾリル）メチル］メチルアミノ］カル ボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下で撹拌されている室温のＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の（±）−７ −カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（９.０ｇ,２３ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ジアザビシクロウンデセン（４.６ｇ,３０ｍｍｏｌ）、次い で、臭化ベンジル（２０ｇ,１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時 間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を１.０Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間に分 配し、層分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮 した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標 記化合物をうす黄色油状物質（７ｇ）として得た。調製用ＨＰＬＣ（Whelk O-1 、５０：５０：１ ヘキサン：ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ）により油状物質を得て、 これは所望（Ｓ）−異性体が９７％であった。結晶化によるラセミ体の除去によ り無色油状物質（３.２ｇ,９８％ｅｅ）を得た。この物質を、ＣＨ3ＯＨ（３０ ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４５ｇ）とともに５００ｍＬのParr水素化容 器に入れ、Ｈ2下で混合物を６時間振盪した。次いで、反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮して標記化合物を無色泡状物質（２.１ｇ,４７％）として得た： ｂ）（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２（ａ）の手順に従って、（Ｓ）−７−カルボキシ−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−２,３,４,-５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチルを、２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾー ルとカップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ＣＨ3Ｏ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって標記化合物を無色泡状物質（２.８５ｇ,９ ９％）として得た： ｃ）（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１１（ｂ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダソ リル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチルをケン化して標記化合物（１.８ｇ,６６％）を白色固体として得た： 元素分析 Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６５.７７；Ｈ,５.９０； Ｎ,１３.２２、実測値：Ｃ,６５.５１；Ｈ,５.８４；Ｎ,１３.１９。 実施例５１ （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル− ４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−２,３ ,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２（ａ）の手順に従って、（±）−７−カルボキシ−４−［２−（３, ４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを、２−（アミノメ チル）ベンゾイミダゾール二塩酸水和物とカップリングさせた。クロマトグラフ ィー（シリカゲル、１％〜５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製、次いで、 再結晶化（ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄褐色固体として得 た（５９％）： ｂ）（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１１（ｂ）の手順に従って、（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾ リル）メチル］アミノ］カルボニル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフ ェニル）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ン ゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物（８４％）を白色固体と して得た： 元素分析 Ｃ29Ｈ27Ｎ5Ｏ6・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６１.２６；Ｈ,５. ３２；Ｎ,１２.３２、実測値：Ｃ,６１.４２；Ｈ,５.２２；Ｎ,１２.２５。 実施例５２ （±）−７−［［［４（５）−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［４（５）−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（アミノメチル）イミダゾールのかわりに４（５）−（アミノメチル）イ ミダゾール（J.Pharm.Sci.１９７３年,４０３ページに従って調製）を用いるこ と以外は実施例２３（ａ）の手順に従って、さらに反応物を９０〜１００℃で２ ４時間加熱して、標記化合物（２１％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７ ２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−７−［［［４（５）−イミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２３（ｂ）の手順に従って、（±）−７−［［［４（５）−イミダゾリ ル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して 標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ17 Ｈ19Ｎ5Ｏ4・１.１５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.０５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,４７.３ ７;Ｈ,４.１７；Ｎ,１４.３１、実測値：Ｃ,４７.７０;Ｈ,３.９１；Ｎ,１３.９ ２。 実施例５３ （±）−［［［４−（２−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）４−アミノメチル−２−フェニルイミダゾール二塩酸 ヒドロキシルアミン塩酸（２２９ｍｇ,３.３ｍｍｏｌ）を、室温の無水ＥｔＯ Ｈ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の２−フェニルイミダゾール−４−カル ボキシアルデヒド（５１６ｍｇ,３ｍｍｏｌ；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I １９ ７４年,１５２７頁に従って調製）および酢酸ナトリウム（５４１ｍｇ,６.６ｍ ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。黄色均一溶液が得られた。１５分後、反応物をro tavapで濃縮してＥｔＯＨを除去し、油状の水性混合物を２０％ ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3（１０ｍＬ）で、次いで、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄色泡状物質を得た。 黄色泡状物質を無水ＥｔＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、１.０Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ, ６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３２ｇ,０.３ｍｍｏｌ）を添加した。 混合物をＨ2下（５０ｐｓｉ）室温でParr装置で４時間振盪し、次いで、セライ ト（登録商標）で濾過した。濾液をrotavapで濃縮してうす黄色固体を得た。無 水ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏからの再結晶により標記化合物をうすピンク色固体（４６５ ｍｇ,６３％）として得た：融点２７３〜２７５℃（分解）； ｂ）（±）−［［［４−（２−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（±）−７−カルボキシ−４−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（１７５.４ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−２−フェニル イミダゾール二塩酸（１７７.２ｍｇ,０.７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９ ７.３ｍｇ,０.７２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.５２ｍ Ｌ,３.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１３８ｍｇ,０.７２ｍｍｏｌ）を添加し た。２２時間後、反応物をrotavap（高真空）で濃縮し、残渣をＨ2ＯおよびＥｔ ＯＡｃ間に分配させた。層分離させ、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を集 め、得られた油状物質を分離した。これを、ＭｅＯＨ添加により溶解した。乾燥 （ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、キシレンからの再濃縮（ＤＭＦを除去するため ）により、黄色半固体残渣を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（２３０ｍｇ,８６％）を油状泡状物質と して得て、これは、ＥｔＯＡｃ処理すると固化してわずかに灰色がかった白色の 固体となった： ｃ）（±）−［［［４−（２−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−［［［４−（２−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２２９.６ｍｇ,０.５１ｍｍｏｌ）、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６１ｍＬ,０.６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２.６ｍＬ）、および Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）からなる懸濁液を室温で撹拌した。１５分以内に均一溶液が得 られた。２.５時間後、反応物を濃縮して約１ｍＬとし、濾過した。さらなるＨ2 Ｏ（２ｍＬ）を濾過に使用した。濾液を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６１ｍＬ）で中和 し、固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた固体を、熱１：１ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏで粉砕し、濾過し、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏで順次洗浄した。高真空下での乾燥に より標記化合物（１８７.４ｍｇ,８２％）を無色粉末として得た： 元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６１.８１；Ｈ, ５.５２；Ｎ,１５.６７、実測値：Ｃ,６２.０５；Ｈ,５.４４；Ｎ,１５.５９。 実施例５４ （±）−７−［［［２−（３−インドリル）エチル］アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（３−インドリル）エチル］アミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル １−メチル−２−（メチルアミノ）メチルインドールのかわりに３−（２−ア ミノエチル）インドールを用いること以外は実施例２６（ｄ）の手順に従って、 標記化合物（５０％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３５.２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 ｂ）（±）−７−［［［２−（３−インドリル）エチル］アミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸 実施例２６（ｅ）の手順に従って、（±）−７−［［［２−（３−インドリル ）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標 記化合物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２１.０（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ4・１.３Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ,６２.２４；Ｈ,６. ０４；Ｎ,１２.２４、実測値：Ｃ,６２.３１；Ｈ,５.６１；Ｎ,１２.０４。 実施例５５ （Ｓ）−７−［［［２−（４−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（アミノメチル）イミダゾールのかわりに２−（アミノメチル）−４−フ ェニルイミダゾールを用いること以外は実施例２３（ａ）の手順に従って、標記 化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−フェニルイミダゾリル）メチル］アミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２３（ｂ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［２−（４−フェニルイ ミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン 化して標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ4・０.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.５ＨＣｌ・１.７５Ｈ2Ｏとして、計 算値：Ｃ,４７.０１；Ｈ,４.８０；Ｎ,１１.４２、実測値：Ｃ,４７.１４；Ｈ, ４.１７；Ｎ,１１.５１。 実施例５６〜７５ 実施例１〜５５の一般的手順に従って、以下の化合物を調製した： ５６．(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３,３−ジメチルブチル ）−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ５７．(−)−７−［［［（６−トリフルオロメチルベンゾイミダゾイル−２−イ ルメチル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メ チル−３−オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ５８．(−)−７−［［［４,７−ジメトキシベンゾイミダゾイル−２−イルメチ ル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル− ３−オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ５９．(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチルアミノ］カルボニル］−４−（３,３−ジメチルブチル）−３ −オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６０．(−)−７−［［［７−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル］メチ ルアミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキ ソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６１．(２Ｓ)−［［［Ｎ−アミノブチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸ビス（トリフルオロ酢 酸）塩； ６２．(２Ｓ)−［［［Ｎ−シアノメチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸二塩酸塩； ６３．(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（４−フタルイミドブチル）− ３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６４．(−)−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］−４,６−ジメチルピリジル−２− イルメチル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４− メチル−３−オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸塩； ６５．(±)−７−［［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチ ルアミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−［２ −（３’,４’−メチレンジオキシフェニル）エチル］−１Ｈ−１,４,−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； ６６．(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３− オキソ−１Ｈ−１,４,−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６７．(Ｓ)−７−［［２−［１−メチルベンゾイミダゾリル］ベンゾイミダゾリ ルメチルアミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６８．(Ｓ)−７−［［［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ６９．(Ｓ)−７−［［［２−ビス−（ベンゾイミダゾリルメチル）アミノカルボ ニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７０．(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリ ド−２−イル］メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３,３−ジメチル ブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７１．(±)−７−［［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチ ルアミノ］カルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２’, ２’,２’−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； ７２．(±)−７−［［（２−ベンゾイミダゾリル）アセチル］アミノ］−５−オ キソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７３．(±)−７−［［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カ ルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２’,２’,２’ −トリフルオエチル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７４．(−)−７−［［［５,６−ジフルオロベンゾイミダゾイル−２−イルメチ ル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および ７５．(±)−７−［［ビス−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−フェニルエチル−３−オキソ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリス（トリフルオロ酢酸）塩 実施例７６ ４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミ ダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸の調製 ａ）４−［２−ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノール １,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.９６ｇ ,２７.３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、４−［２−（メチルアミノ）アセ チル］フェノール塩酸（５.０ｇ,２４.８ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（３０ ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ,２５ｍｍｏｌ ）からなる混合物に添加した。２４時間後、反応物を室温まで暖め、１.５時間 撹拌した。さらに１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ,２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応 物を室温でさらに０.５時間撹拌し、次いで、rotavapで蒸発させた。残渣をＥｔ ＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｍ ＮａＨＳＯ4を用いて混合物のｐＨを２ にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄 し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過および濃縮を行って標記化合物 （６.４９ｇ,９９％）を得た： ｂ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル アセトン（１００ｍＬ）中の４−［２−ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フ ェノール（５.０４ｇ,１９.０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3(２.６３ｇ,１９.０ｍ ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１時間撹拌還流した。混合物を室温まで冷却 し、ブロモ酢酸ベンジル（５.２３ｇ,２２.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を 還流下で１８時間加熱し、次いで、冷却し、濾過した。フィルターケーク層をア セトンで洗浄し、濾液をrotavapで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ） に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した 。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を得た（７.２８g,９ ３％）： ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル二塩酸 １,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ） アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル（７.２６ｇ,１７.５７ｍｍｏｌ）および４ Ｍ ＨＣｌの混合物を室温で１時間撹拌した。rotavapでの蒸発およびＥｔ2Ｏで の粉砕により標記化合物を白色粉末（５.９３ｇ,９７％）として得た： ｄ）４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾ イミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸ベ ンジル アルゴン下、室温において、４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキ シ酢酸ベンジル二塩酸（０.３９ｇ,１.１ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル） ベンゾイミダゾール（０.２４ｇ,１.４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）、 およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）からなる混合物に、Ｅｔ3Ｎ（０.２８ｇ,２.７８ｍ ｍｏｌ）ゆっくりと添加した。５時間後、反応混合物をrotavapで濃縮した。残 渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、５％ＮａＨＣＯ3、次いで、ブラインで順次洗浄した 。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ステップグラジエント、７〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により標記化 合物をわずかに灰色がかった白色の粉末として得た（０.０８ｇ,１２％）：ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾ イミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセ チル］フェノキシ酢酸ベンジル（０.０８ｇ,０.１８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ ／Ｃ（０.１１）の混合物を、Ｈ2下（４１ｐｓｉ）、Parr装置で１時間振盪した 。混合物をセライト（登録商標）のベッドで濾過し、フィルターパッドを氷酢酸 およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物（０.０７ｇ）を得た。調 製用ＨＰＬＣ（Hamilton PRP-1（登録商標）、ステップグラジエント、１０〜３ ０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ４８４.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ4・３Ｃ2ＨＦ３Ｏ2 として 計算値：Ｃ,４８.０１；Ｈ,３.４２;Ｎ,８.４８、実測値:Ｃ,４８.８０ ；Ｈ,３.７２；Ｎ,８.７７。 実施例７７ （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミ ノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−アドレナロン アドレナロン塩酸（２８.６ｇ,０.１２１ｍｏｌｅ）を２.０Ｎ ＮａＯＨ （２００ｍＬ,０.２ｍｏｌ）に溶解し、最初は氷浴で５℃に冷却した。２.０Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ,０.０６ｍｏｌｅ）、およびトルエン（１８ｍＬ）中のクロ ロギ酸ベンジル溶液（１７.３ｍＬ,０.１２１ｍｏｌ）を、反応温度が５〜１０ ℃の間に維持され、しかも両方の溶液が同時に添加されるような速度で添加した 。得られた褐色溶液を５℃で７５分撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（２３０ｍＬ）で希 釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ（５３６ｍＬ）で酸性にした。ゴム状沈殿が即座に生成 したが、ガラス棒で粉砕し、次いで、３０分撹拌すると固化した。うす緑色固体 を濾過し、Ｈ2Ｏとともに短時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨとともに短時間撹拌 し、濾過した。得られた固体をさらなるＥｔＯＨとともに乳鉢で挽き、次いで、 濾過し、減圧乾燥して標記化合物を得た（２８.６ｇ,７５％）：融点１８３〜１ ８６℃。 ｂ）４−［２−（Ｃｂｚ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオ キシ二酢酸ジメチル Ｎ−Ｃｂｚ−アドレナロン（２３.６ｇ,７４.８ｍｍｏｌ）、アセトン（３４ ０ｍＬ）、および無水Ｋ2ＣＯ3（２１.０ｇ,１５２ｍｍｏｌｅ）からなる混合物 をアルゴン下で加熱還流した。７０分後、ベージュ色懸濁液を室温まで冷却し、 ブロモ酢酸メチル（１７.９ｍＬ,１８９ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた懸濁 液をアルゴン下で室温にて１６時間撹拌し、次いで、５０℃まで加熱した。６時 間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ、次いで、５％Ｋ2ＣＯ3で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）および濃縮により標記化合物を油状物質として得て（２６.３５ｇ,８２％）、 これは放置すると固化した：融点５６〜５９℃。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレ ンジオキシ二酢酸ジメチル ４−［２−［［［１−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミ ダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸ベンジ ルのかわりに４−［２−（Ｃｂｚ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニ レンジオキシ二酢酸ジメチル（２.１ｇ,４.５７ｍｍｏｌ）を用い、ＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を溶媒として用いること以外は、実施 例７６（ｅ）の手順に従って、標記化合物（１.３４ｇ,９０％）を調製した：Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２８.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチ ル ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸のかわり に４−［２−（メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレン ジオキシ二酢酸ジメチル（１.３７ｇ,４.２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実 施例７６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.２５ｇ,１３％）： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５８.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）（±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル （０.２３ｇ,０.５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、およ び１.０Ｎ ＬｉＯＨ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２６ 時間撹拌した。反応混合物をrotavapで濃縮し、水性残渣を、氷浴で冷却しなが ら、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（２ｍＬ）で酸性にした。得られた混合物を凍結乾燥し て粗生成物（０.３２ｇ）を得た。調製用ＨＰＬＣ（amilton PRP-1（登録商標） １０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ7・７／２Ｃ2 ＨＦ3Ｏ2として 計算値：Ｃ,３９.７３：Ｈ,３.３９；Ｎ,４.９７、実測値：Ｃ ,３９.４７；Ｈ,３.３８；Ｎ,４.８６。 実施例７８ ４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］アセ チル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ａ）１−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダゾール 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（１.５ｇ,１ １.３５ｍｍｏｌe）、Ｅｔ3Ｎ（１.６６ｍＬ,１１.９２ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ （０.２０ｇ,１.６ｍｍｏｌｅ）、および（ＢＯＣ）2Ｏ（２.６０ ｇ,１１.９２ ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣 をＨ2Ｏ中に取り、撹拌し、濾過して標記化合物を無色固体（２.６３ｇ,１００ ％）として得た：融点７１〜７２℃。 ｂ）１−ＢＯＣ−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾール ＮＢＳ（８.４３ｇ,４７.４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２.１ｇ,１２.８ｍｍ ｏｌ）を、還流されているＣＣｌ4（１２０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−２−メチル ベンゾイミダゾール（１０.０ｇ,４３.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。濾液を 濃縮し、得られた褐色油状物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化合物を得た： ｃ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−ジヒドロキシベ ンゼン ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール塩酸のかわりにアドレナロ ン塩酸（５.０ｇ,２３.０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例７６（ａ）の手 順に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）の後、標記化合物（１.２ｇ,１９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ２８２.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオ キシ二酢酸ジメチル ４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノールのかわりに４−［ ２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−ジヒドロキシベンゼン（０. ９ｇ,３.２ｍｍｏｌ)を用い、ブロモ酢酸ベンジルのかわりにブロモ酢酸メチル( １.２３ｇ,８.０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例７６（ｂ）の手順に従っ て、標記化合物（１.１１ｇ,８１％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６. ２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢 酸ジメチル塩酸 ４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジルのか わりに４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジ オキシ二酢酸ジメチル（１.１１ｇ,２.６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例 ７６（ｃ）の手順に従って、標記化合物を調製した（１.１ｇ、定量的）：ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ３２６.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｆ）４−［２−［［（１−ＢＯＣ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メ チルアミノ］アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸のかわり に４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ジメチル塩酸（０.２４ｇ,０.６６ｍｍｏｌ）を用い、２−（クロロメチル）ベ ンゾイミダゾールのかわりに１−ＢＯＣ−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾ ール（０.３１ｇ,０.９９ｍｍｏｌ）を用い、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）を溶媒として用いること以外は実施例７６（ｄ）の手順に従って、 標記化合物（０.１４ｇ,３８％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］+。 ｇ）４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチルビス（トリフルオロ酢 酸） ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の４−［２−［［（１−Ｂ ＯＣ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］アセチル］−１ ,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル（０.１３ｍＬ,０.２３ｍｍｏｌ）の混 合物を、アルゴン下、室温で２０分撹拌した。rotavapで溶媒を除去して標記化 合物（０.１８ｇ、定量的）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５６.２［Ｍ＋Ｈ］+ 。 ｈ）４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル のかわりに４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチルビス（トリフル オロ酢酸）（０.１６ｇ,０.２３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例７７（ｅ ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０８ｇ,８０％）：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２８.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ7・１１／５Ｃ2ＨＦ3 Ｏ2・９／５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,４２.９３,Ｈ,３.８０；Ｎ,５.９１、実 測値：Ｃ,４２.６２；Ｈ,３.５２；Ｎ,６.３０。 実施例７９ ３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボ ニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸の調製 ａ）３−［４−（カルボキシ）フェニルアミノ］プロピオン酸エチル 酢酸（４０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（６.８５ｇ,０.０５ｍｏｌ）およ びアクリル酸エチル（１５ｇ,０.１５ｍｏｌ）の溶液を１００℃で１５時間加熱 した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記化合物（７.５ｇ, ６３％）を得た。 ｂ）３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カ ルボニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸エチル 塩化チオニル（１０ｍＬ）中の実施例７９（ａ）の化合物（０.３ｇ,１.２６ ｍｍｏｌ）を１０分間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮し、塩化メチレンを添加す ることにより残存塩化チオニルを除去し、次いで、濃縮した。残渣油状物質を塩 化メチレンに溶解し、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸水和物( ０.３３ｇ,１.５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５６ｇ,４. ３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、水洗し、有機相を乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。得られたうす黄色固体をクロマトグラフィー （シリカゲル、メタノール−ジクロロメタン ３：９７）に供し、生成物を含む フラクションをプールし、減圧濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６７［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カ ルボニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸メタノール（２０ｍＬ）、水（２ｍ Ｌ）および０.９５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２.５ｍＬ)中の実施例７９（ｂ） の化合物の溶液を撹拌し、５０℃で２時間加熱した。混合物をトリフルオロ酢酸 （１ｍＬ）で処理し、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で 粉砕した。得られた白色固体を２０％アセトニトリル／水−０.１％トリフルオ ロ酢酸から再結晶して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３９［Ｍ＋Ｈ ］+。 実施例８０ ４−［４−［１−（２−メチルベンゾイミダゾイル）ピペリジニル］］−ピペリ ジン酢酸ナトリウム塩の調製 ａ）４−［４−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル］］ピペリ ジン酢酸 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（４,４'−ビピペリジン）カルボン酸ｔ−ブチル （３.１ｇ,１０ｍｍｏｌ）（Bondinell,etal.（ＷＯ９３／０００９５）により 記載されたように調製）、ブロモ酢酸メチル（１.７ｇ,１１ｍｍｏｌ）、および トリエチルアミン（２.３ｇ,２２ｍｍｏｌ）からなる混合物を８５℃で４時間加 熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（５％溶 液、１００ｍＬ）との間に分配し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合 わせた有機抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸 発させて標記化合物を得た（３.３７ｇ,９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４１ .２［ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）４−［４−（１−ピペリジニル）］ピペリジン酢酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１（ａ）（３ .３７ｇ,１０ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌの混合物を室温で１８時間撹拌した 。生じた白色懸濁液を濾過して標記化合物を二塩酸塩として得た（３.１ｇ,９９ ％）。 ｃ）４−［４−［１−（２−メチルベンゾイミダゾイル）ピペリジニル］−ピペ リジン酢酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の実施例１（ｂ）（２ｇ,６.４ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（３.６ｍＬ,２５.６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、室温 において、ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)中の２−クロロメチルベンゾイミダゾール（１ .１ｇ,６.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を少しずつ添加した。４時間撹拌後、反応混合 物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（５％溶液、１００ｍＬ） との間に分配させ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出 物をＨ2Ｏ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。標記 化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／６％ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（０.３６g,１６％）を得た。 ｄ）４−［４−［１−（２−メチルベンゾイミダゾイル）ピペリジニル］］−ピ ペリジン酢酸ナトリウム塩 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例１（ｃ）（０.４５ｇ,１.２ｍｍｏｌ）の撹 拌されている溶液に、室温において、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８.５ｍＬ,８.５ｍ ｍｏｌ）を添加した。１８時間後、白色懸濁液を濾過して白色固体を標記化合物 として得た（０.２ｍｇ、融点＞２５０℃、４３％） 元素分析 Ｃ20Ｈ27Ｎ4０2Ｎａ・０.３７５Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ,６２.３６； Ｈ,７.２６；Ｎ,１４.５４、実測値：Ｃ,６２.３８；Ｈ,７.２０；Ｎ,１４.３２ 。 実施例８１ １ａ）ベンジル４−ブロモブチレート： 無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール（１.０ｇ,５.３９２ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４７ｇ,５.９３１２ｍｍｏｌ）からなる撹拌さ れ、冷却（０℃）されている混合物に、塩化４−ブロモブチリル（０.５８ｇ,５ .９３１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ 中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過 し、濃縮して無色油状物質（１.３８ｇ,１００％）を得た。 １ｂ）（Ｓ）−ベンジル４−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル）ブチ レート： 乾ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１（ａ）（１.５７ｇ,６.１１７７ｍｍｏｌ ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル（１.８０ｇ,６.１１７７ｍｍｏ ｌ）、およびＣｓＣＯ3からなる混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃 縮し、Ｈ2Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して２.３０ｇの標記化合物を褐色油状物質 として得た（７９％）。 １ｃ）（Ｓ）−ベンジル４−（チロシンメチルエステル）ブチレート： 乾ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の撹拌されている実施例１ｂ（２.３０ｇ,４.８ ７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ｍＬのＴＦＡを添加した。室温で３時間撹拌後 、混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ中に取り、２.５Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で 抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物質（１.６０ｇ,８８ ％）を得た。 １ｄ）（Ｓ）−ベンジル４−［（Ｎ−ブチルスルホニル）チロシンメチルエステ ル］ブチレート： 乾ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の実施例１ｃ（１.６０ｇ,４.３０７９ｍｍｏｌ ）およびピリジン（０.４１ｇ,５.１６９５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に 、 塩化ｎ−ブチルスルホニル（０.８１ｇ,５.１６９５ｍｍｏｌ）を添加した。室 温で２時間撹拌後、混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機抽出物を２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で洗浄し、濾過し、濃縮して褐色油状物質（２.１０ｇ,９５％）を得た。 １ｅ）（Ｓ）−４−［(Ｎ−ブチルスルホニル)チロシンメチルエステル］酪酸： ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１ｄ（０.７８１ｇ,１.５８９ｍｍｏｌ）の 溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５０ｇ）で５０ＰＳＩ、３時間水素化した。触媒 をセライトで濾別した。濾液を濃縮して白色固体（０.５９ｇ,９３％）を得た。 １ｆ）（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニル−４−（３−（ベンゾイミダゾール−２− イル）プロピル）チロシンメチルエステル： 乾ＴＨＦ（７ｍＬ）中の実施例１ｅ（０.５９５ｇ,１.４８２３ｍｍｏｌ）お よびＥｔ3Ｎ（０.１６ｇ,１.５５６５ｍｍｏｌ）からなる撹拌され、冷却（０℃ ）されている混合物に、クロロギ酸イソブチル（０.２１２ｇ,１.５５６５ｍｍ ｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、ｏ−フェニレンジアミン（０.１６ｇ, １.４８２３ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＨＯＡｃを添加した。反応 混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽 和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュク ロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して白色泡状物質（ ０．４８７ｇ,６９％）を得た。 １ｇ）（Ｓ）−Ｎ−ブチルスルホニル−ｐ−［３−（２−ベンゾイミダゾイル） プロピル］チロシン： ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１（０.４８７ｇ,１.０２８５ｍｍｏｌ）の撹 拌されている溶液に、２４時間でＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０９ｇ,２.０５７１ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、２.０Ｎ ＨＣｌで中和し た。わずかに灰色がかった白色の固体（０.３７７ｇ,８０％、融点＞２３０℃） を得た。 元素分析 Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓとして 計算値：Ｃ,６０.１１；Ｈ,６.３６；Ｎ, ９.１４;実測値：Ｃ,６０.０１；Ｈ,６.３４；Ｎ,９.０１。 実施例８２ ４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミ ダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸の調製 ａ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノール １,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.９６ｇ ,２７.３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、４−［２−（メチルアミノ）アセ チル］フェノール塩酸（５.０ｇ,２４.８ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（３０ ｍL）、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ,２５ｍｍｏｌ） からなる混合物に滴下した。２４時間後、反応物を室温まで暖め、１.５時間撹 拌した。さらに１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ,２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物 を室温でさらに０.５時間撹拌し、次いで、rotavapで蒸発させた。残渣をＥｔＯ Ａｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｍ ＮａＨＳＯ4を用いて混合物をｐＨ２とし た。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過および濃縮により 標記化合物（６.４９ｇ,９９％）を得た： ｂ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル アセトン（１００ｍＬ）中の４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］ フェノール（５.０４ｇ,１９.０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.６３ｇ,１９.０ ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１時間撹拌還流した混合物を室温まで冷却し 、ブロモ酢酸ベンジル（５.２３ｇ,２２.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１ ８時間加熱還流し、次いで、冷却し、濾過した。フィルターケーク層をアセトン で洗浄し、濾液をrotavapで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に溶解 し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１ ：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物（７.２８ｇ,９３％）を得た： ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸 １,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ） アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル（７.２６ｇ,１７.５７ｍｍｏｌ）および４ Ｍ ＨＣｌの混合物を室温で１時間撹拌した。rotavapでの蒸発およびＥｔ2Ｏで の粉砕により標記化合物（５.９３ｇ,９７％）を白色粉末として得た。 ｄ）４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾ イミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸ベ ンジル 室温で、アルゴン下において、４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノ キシ酢酸ベンジル塩酸（０.３９ｇ,１.１１ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル） ベンズイミダゾール（０.２４ｇ,１.４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）、 およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）からなる混合物に、Ｅｔ3Ｎ（０.２８ｇ,２.７８ｍ ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５時間後、反応混合物をrotavapで濃縮した。 残渣をＣＨ2Ｃｌ2（００ｍＬ）に溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ） 、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、 次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ステップグラジエント、７ 〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により標記化合物（０.０８ｇ,１２％）をわ ずかに灰色がかった白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７４.２［ Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾ イミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−［２−［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセ チル］フェノキシ酢酸ベンジル（０.０８ｇ,０.１８ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ ／Ｃ（０.１１ｇ）の混合物を、Ｈ2下（４１ｐｓｉ）、Parr装置で１時間振盪し た。混合物をセライト（登録商標）のベッドで濾過し、フィルターパッドを氷酢 酸およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物（０.０７ｇ）を得た。 調製用ＨＰＬＣ（Hamilton PRP-1（登録商標）カラム、ステップグラジエント、 １０〜３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ含有））により標記化合物を得 た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８４.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ4・ ３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2として 計算値：Ｃ,４８.０１；Ｈ,３.４２；Ｎ,８.４８、実測 値：Ｃ,４８.８０；Ｈ,３.７２；Ｎ,８.７７。 実施例８３ （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミ ノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−アドレナロン アドレナロン塩酸（２８.６ｇ,０.１２１ｍｏｌｅ）を２.０Ｎ ＮａＯＨ（２ ００ｍＬ,０.２ｍｏｌ）に溶解し、最初は氷浴で５℃に冷却した。２.０Ｎ Ｎ ａＯＨ（６０ｍＬ,０.０６ｍｏｌｅ）、およびトルエン（１８ｍＬ）中のクロロ ギ酸ベンジル溶液（１７.３ｍＬ,０.１２１ｍｏｌ）を、反応温度が５〜１０℃ の間に維持され、しかも両方の溶液が同時に添加されるような速度で添加した。 得られた褐色溶液を５℃で７５分撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（２３０ｍＬ）で希釈 し、１.０Ｎ ＨＣｌ（５３６ｍＬ）で酸性にした。ゴム状沈殿が即座に生成し たが、ガラス棒で粉砕し、次いで、３０分撹拌すると固化した。うす緑色固体を 濾過し、Ｈ2Ｏ（１８０ｍＬ）とともに短時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨ（１３ ５ｍＬ）とともに短時間撹拌し、濾過した。得られた固体をさらなるＥｔＯＨ（ １３５ｍＬ）とともに乳鉢で挽き、次いで、濾過し、減圧乾燥して標記化合物を 得た（２８.６ｇ,７５％）：融点１８３〜１８６℃。 ｂ）４−［２−（Ｃｂｚ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオ キシ二酢酸ジメチル Ｎ−Ｃｂｚ−アドレナロン（２３.６ｇ,７４.８ｍｍｏｌ）、アセトン（３４ ０ｍＬ）、および無水Ｋ2ＣＯ3（２１.０ｇ,１５２ｍｍｏｌｅ）からなる混合物 をアルゴン下で加熱還流した。７０分後、ベージュ色懸濁液を室温まで冷却し、 ブロモ酢酸メチル（１７.９ｍＬ,１８９ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた懸濁 液をアルゴン下で室温にて１６時間撹拌し、次いで、５０℃まで加熱した。６時 間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2（８００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１６０ｍＬ）、次いで、５％ Ｋ2ＣＯ3（ ２ｘ１００ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により標記化 合物を油状物質として得て（２６.３５ｇ,８２％）、これは放置すると固化した ：融点５６〜５９℃。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレ ンジオキシ二酢酸ジメチル ４−［２−［［［１−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミ ダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］アセチル］フェノキシ酢酸ベンジ ルのかわりに４−［２−（Ｃｂｚ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニ レンジオキシ二酢酸ジメチル（２.１ｇ,４.５７ｍｍｏｌ）を用い、ＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を溶媒として用いること以外は、実施 例８２（ｅ）の手順に従って、標記化合物（１.３４ｇ,９０％）を調製した：Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２８.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチ ル ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸のかわり に４−［２−（メチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレン ジオキシ二酢酸ジメチル（１.３７ｇ,４.２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実 施例８２（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.２５ｇ,１３％）： ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５８.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）（±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル （０.２３ｇ,０.５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、およ び１.０Ｎ ＬｉＯＨ（２.０ｍＬ,２.０ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２６ 時間撹拌した。反応混合物をrotavapで濃縮し、水性残渣を、氷浴で冷却しなが ら、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（２ｍＬ）で酸性にした。得られた混合物を凍結乾燥し て粗生成物（０.３２ｇ）を得た。調製用ＨＰＬＣ（amilton PRP-1（登録商標） １０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ7・７／２Ｃ2 ＨＦ3Ｏ2として 計算値：Ｃ,３９.７３：Ｈ,３.３９；Ｎ,４.９７、実測値：Ｃ ,３９.４７；Ｈ,３.３８；Ｎ,４.８６。 実施例８４ ４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］アセ チル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ａ）１−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダゾール 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（１.５ｇ,１ １.３５ｍｍｏｌｅ）、Ｅｔ3Ｎ（１.６６ｍＬ,１１.９２ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡ Ｐ（０.２０ｇ,１.６ｍｍｏｌｅ）、および（ＢＯＣ）2Ｏ（２.６０ｇ，１１.９ ２ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残 渣をＨ2Ｏ中に取り、撹拌し、濾過して標記化合物を無色固体（２.６３ｇ,１０ ０％）として得た：融点７１〜７２℃。 ｂ）１−ＢＯＣ−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾール ＮＢＳ（８.４３ｇ,４７.４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２.１ｇ,１２.８ｍｍ ｏｌ）を、還流されているＣＣｌ4（１２０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−２−メチル ベンゾイミダゾール（１０.０ｇ,４３.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。濾液を 濃縮し、得られた褐色油状物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化合物を得た： ｃ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−ジヒドロキシベ ンゼン ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール塩酸のかわりにアドレナロ ン塩酸（５.０ｇ,２３.０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８２（ａ）の手 順に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）の後、標記化合物（１.２ｇ,１９％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ２８２.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオ キシ二酢酸ジメチル ４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノールのかわりに４−［ ２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−ジヒドロキシベンゼン（０. ９ｇ,３.２ｍｍｏｌ)を用い、ブロモ酢酸ベンジルのかわりにブロモ酢酸メチル( １.２３ｇ,８.０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８２（ｂ）の手順に従っ て、標記化合物（１.１１ｇ,８１％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２６ .２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢 酸ジメチル塩酸 ４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジルのか わりに４−［２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジ オキシ二酢酸ジメチル（１.１１ｇ,２.６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例 ８２（ｃ）の手順に従って、標記化合物を調製した（１.１ｇ、定量的）：ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ３２６.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｆ）４−［２−［［（１−ＢＯＣ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メ チルアミノ］アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル塩酸のかわり に４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 ジメチル塩酸（０.２４ｇ,０.６６ｍｍｏｌ）を用い、２−（クロロメチル）ベ ンゾイミダゾールのかわりに１−ＢＯＣ−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾ ール（０.３１ｇ,０.９９ｍｍｏｌ）を用い、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）を溶媒として用いること以外は実施例８２（ｄ）の手順に従って、 標記化合物（０.１４ｇ,３８％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］+。 ｇ）４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチルビス（トリフルオロ酢 酸） ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の４−［２−［［（１−Ｂ ＯＣ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］アセチル］−１ ,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル（０.１３ｍＬ,０.２３ｍｍｏｌ）の混 合物を、アルゴン下、室温で２０分撹拌した。rotavapで溶媒を除去して標記化 合物（０.１８ｇ、定量的）を得た ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５６.２［Ｍ＋Ｈ］+ 。 ｈ）４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸 （±）−４−［［２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチル のかわりに４−［２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］アセチル］−１,２−フェニレンジオキシ二酢酸ジメチルビス（トリフル オロ酢酸）（０.１６ｇ,０.２３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８２（ｅ ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０８ｇ,８０％）：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２８.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ7・１１／５Ｃ2ＨＦ3 Ｏ2・９／５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ,４２.９３,Ｈ,３.８０；Ｎ,５.９１、実測 値：Ｃ,４２.６２；Ｈ,３.５２；Ｎ,６.３０。 実施例８５ ３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボ ニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸の調製 ａ）３−［４−（カルボキシ）フェニルアミノ］プロピオン酸エチル 酢酸（４０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（６.８５ｇ,０.０５ｍｏｌ）およ びアクリル酸エチル（１５ｇ,０.１５ｍｏｌ）の溶液を１００℃で１５時間加熱 した。生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記化合物（７.５ｇ, ６３％）を得た。 ｂ）３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カ ルボニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸エチル 塩化チオニル（１０ｍＬ）中の実施例８５（ａ）の化合物（０.３ｇ,１.２６ ｍｍｏｌ）を１０分間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮し、塩化メチレンを添加す ることにより残存塩化チオニルを除去し、次いで、濃縮した。残渣油状物質を塩 化メチレンに溶解し、２−(アミノメチル)ベンゾイミダゾール二塩酸水和物（０ .３３ｇ,１.５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５６ｇ,４.３ ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、水洗し、有機相を乾燥（ Ｎ ａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。得られたうす黄色固体をクロマトグラフィー（シ リカゲル、メタノール−ジクロロメタン ３：９７）に供し、生成物を含むフラ クションをプールし、減圧濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３ ６７［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）３−［［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カ ルボニル］フェニル］アミノ］プロピオン酸 メタノール（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）および０.９５Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液（２.５ｍＬ）中の実施例８５（ｂ）の化合物の溶液を撹拌し、５０℃で２ 時間加熱した。混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、減圧濃縮し、残 渣をジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で粉砕した。得られた白色固体を２０％ アセトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸から再結晶して標記化合物を得 た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３９［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例８６〜９２ 実施例１〜５５の一般的手順に従って、以下の化合物を調製した： 実施例 以上の説明は、いかにして本発明を利用するかを十分に開示するものである。 しかしながら、本発明は、上記特定の具体例に限定されず、以下の請求の範囲の 属する本発明のすべての変更を包含する。本明細書で引用した雑誌、特許および 他の刊行物についての種々の参照は当該分野の現在の技術水準を含み、参照によ りそれらが本明細書において十分に記載されているものとみなす。 実施例９３ 非経口用の１回分の組成物 実施例１の化合物２０ｍｇを滅菌済み乾燥粉末として含有する調合物を以下の ようにして製造した：化合物２０ｍｇを１５ｍＬの蒸留水に溶解する。滅菌条件 下で、溶液を、２５ｍＬのマルチドウズアンプル（multi-dose ampoule）中に濾 過し、凍結乾燥した。水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０ｍＬを添加するこ とにより粉末を静脈注射または筋肉内注射用に復元する。それゆえ、用量は注射 体積によって決定される。この１回分の一定量を別の体積の注射用Ｄ５Ｗに添加 することにより引き続いて希釈を行ってもよく、あるいは、静脈輸液用瓶もしく は袋、または他の注射−輸液システムのような調剤用の別の機構にその一定量を 加えてもよい。 実施例９４ 経口用の１回分の組成物 実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシ ウム５ｍｇと混合し、粉砕することにより経口投与用カプセルを製造する。得ら れた粉末をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセル中に充填する。経口用の１回分の組成物 スクロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム二水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化 合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化することにより経口投与用 錠剤を製造する。湿顆粒をふるいにかけ、乾燥し、でんぷん１０ｍｇ、タルク５ ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、打錠して錠剤とする。 上記は本発明の実施および利用についての説明である。しかしながら、本発明 は、本明細書中の具体例と寸分異ならないものに限定されるのではなく、以下の 請求の範囲の属するすべての変更を包含する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                       Vitronectin receptor antagonist                                 Field of the invention   The present invention inhibits vitronectin receptors and provides inflammation, cancer and cardiovascular disorders, such as Osteoporosis where atherosclerosis and restenosis, bone resorption are factors Pharmaceutically active compounds useful in the treatment of conditions such as sickness.                                 Background of the Invention   Integrin is a transmembrane glycoprotein expressed in various cells. It is a cell-adsorbing receptor. These cell surface adsorptive receptors are gpIIb / II A fibrinogen receptor that is Ia, and αvβThreeIs a vitronectin receptor Is included. The fibrinogen receptor gpIIb / IIIa is expressed on the platelet surface That mediates platelet aggregation and the formation of a congestive clot at the site of injury You. See Philips et al., Blood, 1988, 71, 831. Vitronectin receptor ΑvβThreeWorks on a wide variety of cells including endothelium, smooth muscle, osteoclasts and tumor cells It is expressed and thus has various functions. Α expressed in osteoclast membranevβThreeAcceptance The body mediates bone resorption processes and contributes to the development of osteoporosis. Ross et al., J. Biol. Che m., 1987, 262, 7703. Α expressed in human aortic smooth muscle cellsvβThree Receptors stimulate their translocation to the neointima and post-angiogenic atheromatous artery This leads to the formation of sclerosis and restenosis. Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 2 See 8, 1818. In addition, recent studies have shown that αvβThreeThe antagonist is angiogenic blood Induction of vascular apoptosis can promote tumor regression Was. See Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157. Thus, vitronecti Drugs that block receptor receptors may cause diseases mediated by this receptor, such as osteoporosis , Atherosclerosis, restenosis and cancer.   The vitronectin receptor is a tripeptide Arg-Gly-Asp (or RGD) model. Osteopontin, bone sialoprotein and thrombosponge containing chief It is known to bind to bone matrix proteins such as proteins. Horton et al. Exp. Cell Res., 1991, 195, 368 describes RGD-containing peptides and anti-vitrones. Cutin receptor antibody (23C6) inhibits dentin resorption and cell proliferation by osteoclasts Disclose inhibiting. In addition, Sato et al., J. Cell Biol., 1990, 111, 171. No. 3 shows that the echistatin snake venom peptide containing the RGD sequence A potent inhibitor of bone resorption in culture, which inhibits the attachment of osteoclasts to bone Disclose. Fisher et al., Endocrinology, 1993, 132, 1411 further describe Echista. It was demonstrated that tin inhibits bone resorption in rats in vivo. Bertolini J. Bone Min. Res., 6, Sup. 1, S146, 252 are cyclo-S, SNα− Acetyl-cysteinyl-Nα-Methyl-argininyl-glycyl-aspartyl It was demonstrated that ru-penicylamine inhibits the adhesion of osteoclasts to bone. EP5285 87 and 528586 report substituted phenyl derivatives that inhibit osteoclast-mediated bone resorption I do.   Alig et al., EP 0381033, Hartman et al., EP 0540334, Blackburn et al., WO 93/08174, Bondinell et al., WO93 / 00095, Blackburn et al., WO95 / 04057, Egbertson et al., EP0478. 328, Sugihara et al., EP529858, Porter et al., EP0542363, and Fisher et al., EP063. 5492 discloses certain compounds useful for inhibiting the fibrinogen receptor. now At times, certain appropriately substituted compounds are potent inhibitors of the vitronectin receptor. Was found. In particular, such compounds are more viable than fibrinogen receptors. Are more potent inhibitors of the tronectin receptor, and such compounds It has been found to have a receptor antagonist template.                                 Summary of the Invention   The present invention has pharmacological activity for the inhibition of vitronectin receptor and is useful for inflammation, cancer and And cardiovascular disorders such as atherosclerosis and restenosis, and bone resorption Is a factor, useful in the treatment of diseases such as osteoporosis, the formula shown below (I)-(V).   The present invention also comprises a compound of Formulas (I)-(V) and a pharmaceutically acceptable carrier. It is also a pharmaceutical composition.   The present invention is also a method of treating a disease mediated by the vitronectin receptor. In a specific embodiment, the compound of the invention is used for treating atherosclerosis, restenosis, inflammation. Disease, cancer and diseases in which bone resorption is a factor, such as osteoporosis. You.                                 Detailed description   The present invention provides more potent inhibition of the vitronectin receptor than the fibrinogen receptor. Consists of novel compounds that are harmful agents. The compound of the present invention may optionally have an aromatic 6-membered ring. Fibrinogen receptor antagonist linked to a 5-membered nitrogen-containing ring, which may be condensed with Consists of a quality mold. Fibrinogen receptor antagonist template has an acidic group It is substituted by an aliphatic substituent. Approximately 14 intervening covalent bonds have the shortest intramolecular Is optionally condensed with an acidic group of a fibrinogen receptor antagonist via a pathway. It is preferably present between the nitrogens of the 5-membered ring that may be present.   As used herein, the term "fibrinogen receptor antagonist template" Has a nucleus substituted with an acidic group, and the nucleus is substituted with a basic nitrogen moiety It refers to the core structure of a fibrinogen receptor antagonist bound to an organic group. H The fibrinogen receptor antagonist is a fibrinogen that binds fibrinogen to platelets. It is an agent that inhibits binding to the genogen receptor GPIIb-IIIa. The purpose of the present invention is An organic group substituted with a basic nitrogen moiety in a fibrinogen receptor antagonist, A nitrogen-containing 5-membered ring which may be condensed as desired, preferably an imidazole ring, Preferably, by replacing the benzimidazole ring, the fibrinogen receptor To convert the antagonist to a vitronectin receptor antagonist.   The present invention provides a compound of the formula (I)-(V): [Where,   W is CHRg a-U-CHRg b-V- or Is;   A is a template for a fibrinogen receptor antagonist;   No U and V or CO, CRg Two, C (= CRg Two), S (O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk) CRg Two, CRg TwoCRg(ORk), C (O) CRg Two, CRg TwoC (O), CONRi, NRiCO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S), C (S) NRg, NRgC (S), S (O)TwoNRg, NRg S (O)Two, N = N, NRgNRg, NRgCRg Two, NRgCRg Two, CRg TwoO, OC Rg Two, C≡C or CRg= CRgIs;   G is NRe, S or O;   RgIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl- C0-6Alkyl or Ar-C0-6Alkyl;   RkIs Rg, -C (O) RgOr -C (O) ORfIs;   RiIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0- 6 Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, or halogen, CN, NRg Two, ORg, SRg , COTwoRgAnd CON (Rg)TwoSubstituted with one to three groups selected from C1-6Alkyl;   RfIs H, C1-6Alkyl or Ar-C1-6Alkyl;   ReIs H, C1-6Alkyl, Ar-C1-6Alkyl, Het-C1-6Alkyl, C3-7 Cycloalkyl-C1-6Alkyl, or (CHTwo)kCOTwoRgIs;   k is 0, 1 or 2;   q is 1 or 2;   a is 0, 1 or 2;   b is 0, 1 or 2;   RbAnd RcIs independently H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het -C0-6Alkyl or C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, halogen, CFThree , ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwo N (Rf)TwoSelected from or RbAnd RcTogether, if desired Halogen, CFThree, C1-4Alkyl, ORf, S (O)kRf, CORf, COTwoRfO H, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)TwoAnd CHTwoN (Rf)TwoSelected from 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic, optionally substituted by up to 3 substituents Forming an aromatic carbocyclic or heterocyclic ring or methylenedioxy; provided that (I) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl I) When it is -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is imidazo -(CH attached to the 1-position of theTwo)2-3A group other than NHCO—; and (Ii) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl I) When it is -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is imidazo -(CH) bonded to the 4 (5) -position of theTwo)TwoA group other than NHCO-] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Pharmaceutically acceptable addition salts, complexes or prodrugs of the compounds of the present invention are also provided. , Included in the present invention. The prodrug is an in vivo active parent drug of formula (I) Is believed to be a covalently bonded carrier that releases When the compound of the present invention is one or more In the case of having more than one chiral center, unless otherwise specified, the present invention is carried out in a conventional manner. Includes a single non-racemic compound that is synthesized and resolved. Unsaturated charcoal In the case of having an elemental-carbon double bond, the cis (Z) and trans (E) isomers Both are within the scope of the present invention. The compound is a keto-enol tautomer, for example, The tautomeric forms may each exist at equilibrium or be appropriately substituted with R ' Is considered to be included in the present invention either by being fixed in one form by You.   Compounds of formula (I)-(V) are vitronectin and other RGD-containing peptides Vitronectin (αvβThree) Inhibits binding to the receptor. Bone in osteoclasts Inhibition of the tronectin receptor inhibits osteoclastic bone resorption, and bone resorption is It is useful in the treatment of related diseases, for example, osteoporosis. In addition, the compounds of the invention Inhibits the vitronectin receptor in many types of cells, For the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases such as atherosclerosis and restenosis And would be useful as antimetastatic and antitumor agents.   In one embodiment, the compounds of the present invention are represented by formula (II), wherein RbAnd And RcTogether form an aromatic ring containing up to two nitrogen atoms. Like In a preferred embodiment, RbAnd RcTogether form formula (IIa): [Wherein G is NRc, S, CH or O] To form an optionally substituted phenyl ring represented by Or, when G is CH, W is -CHTwoCHTwoNRiCO- (where RiIs G Bonded methylene group).   Preferably, W is -CHRgNRiCO-.   Suitably, RiIs H, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, halogen, CN , NRg Two, ORg, SRg, COTwoRgAnd CON (Rg)Two1 to be selected from Ar or C substituted with three groups1-6Alkyl, Ar, Het or C3-7Cycloa It is Luquil. In particular, RiIs H, methyl, butyl, cyanomethyl, carboxy Tyl, phenylethyl or benzimidazolylmethyl.   Suitably, Rx, RyAnd RxIs independently C1-6Alkyl, methoxy, nitro Selected from b, trifluoromethyl, fluoro, chloro, amino, or RxAnd RyAre adjacent to each other and together form a methylenedioxy group.   Preferably, G is NReIt is.   Suitably, ReIs H, C1-4Substituted with alkyl, Ar, Het or Ar or Het Done C1-4Alkyl. More suitably, ReIs H, methyl or benzui Midazolylmethyl.   In other embodiments, RbAnd RcIs represented by the formula (IIb-d): [Where G, RxAnd RyIs as defined for formula (IIa). To form a 6-membered aromatic ring containing one or two nitrogen atoms.   In another aspect, the present invention provides a compound of formula (XXX): [Where Pr 1Is a nitrogen protecting group;fIs H, C1-6Alkyl or ArC1-6Al A 'is 1-3, Rx, RyAnd RzIs independently H, halogen , SRf, ORf, CFThree, N (Rf)Two, NOTwoAnd C1-6Selected from alkyl R] Which provides an intermediate compound represented by the formula: Preferred nitrogen protecting groups are alkyl and Arylcarboxylic acid groups, and alkyloxycarbonyl or arylmethyl Oxycarbonyl groups such as acetyl, BOC and Cbz groups. Typically , RgIs H or methyl.   Specifically, the compound of the present invention is a 5-membered ring optionally containing a nitrogen-containing condensate. , Linking group W, and fibrinogen receptor antagonist template A. In particular, The ibrinogen receptor antagonist template A is described in Bondinell et al., WO 93/00095 (1993). Sub-formula (VI), as specified in [Where,   A1Or AFiveMay be saturated or unsaturated, and if desired, O, S and And may contain up to two heteroatoms selected from the group of N and N Form a substituted 7-membered ring wherein S and N may be optionally oxidized I;   D1Or DFourMay optionally contain up to two nitrogen atoms. Forming a possible substituted 6-membered ring;   R is R7, Or QC1-4Alkyl, QC2-4Alkenyl, QC2-4Al At least one substituent selected from the group consisting of quinyl; Or more = O, R11Or R7May be substituted with;   R * is H, QC1-6Alkyl, QC1-6Oxoalkyl, QC2-6Alkene , QC3-4Oxoalkenyl, QC3-4Oxoalkynyl, QC2-4Al Quinyl, C3-6Cycloalkyl, Ar or Het, optionally 1 or R above11May be substituted with;   Q is H, C3-6Cycloalkyl, Het or Ar;   R7Is -COR8, -COCR 'TwoR9, -C (S) R8, -S (O)mOR ', -S (O)m NR'R ", -PO (OR '), -PO (OR')Two, -B (OR ')Two, -NOTwoAnd Te t;   R8Is -OR ', -NR'R ", -NR'SOTwoR ', -NR'OR', -OCR 'TwoC ( O) OR ', -OCR'TwoOC (O) R ', -OCR'TwoC (O) NR 'Two, CFThreeOr AA 1;   R9Is -OR ', -CN, -S (O)rR ', -S (O)mNR 'Two, -C (O) R'C (O) NR 'TwoOr -COTwoR ';   R11Is H, halo, -OR12, -CN, -NR'R12, -NOTwo, -CFThree, -C FThreeS (O)r, -COTwoR ', -CONR'Two, QC0-6Alkyl-, QC1-6Oki Soalkyl-, QC2-6Alkenyl-, QC2-6Alkynyl-, QC0-6A Alkyloxy-, QC0-6Alkylamino- or QC0-6Alkyl-S (O)r -Is;   R12Is R ', -C (O) R', -C (O) NR 'Two, -C (O) ORFifteen, -S (O)mR'ma Or -S (O)mNR 'TwoIs;   R13Is R ', -CFThree, -SR 'or -OR';   R14Is R ', -C (O) R', CN, NOTwo, SOTwoR 'or C (O) ORFifteenIs ;   RFifteenIs H, C1-6Alkyl or Ar-C0-4Alkyl;   R 'is H, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0-4Alkyl or Ar- C0-4Alkyl;   R "is R ', -C (O) R' or -C (O) ORFifteenIs;   R '"is R" or AA2;   AA1 is linked via an amino group, and may be optionally protected carboxy. An amino acid having a sil group, and AA2 is linked via a carboxyl group to form An amino acid having an amino group which may be protected by:   m is 1 or 2;   n is 0 to 3;   p is 0 or 1;   t means 0 to 2; provided that (I) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl I) When it is -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is imidazo -(CH attached to the 1-position of theTwo)2-3A group other than NHCO—; and (Ii) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl I) When it is -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is imidazo -(CH) bonded to the 4 (5) -position of theTwo)TwoA group other than NHCO-] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   With respect to formula (VI), suitably   A1Is CR1R1 ', CR1, NR1, N, O or S (O)xIs;   ATwoIs CRTwoR2 ', CRTwo, NRTwoIs;   AThreeIs CRThreeR3 ', CRThree, NRThree, N, O or S (O)xIs;   AFourIs CRFourRFour', CRFour, NRFourOr N;   AFiveIs CRFiveRFive', CRFive, NRFive, N, O or S (O)xIs;   D1-DFourIs CR11, CR6Or N;   R1And R1 'Is R * or R, or together is ＯO;   RTwoAnd R2 'Is R *, R or = O;   RThreeAnd R3 'Is R *, R or = O;   RFourAnd RFour'Is R *, R or = O;   RFiveAnd RFive'Is R *, R or = O; and   x is 0 to 2.   More suitably, A1Is CR1R1 ', CR1, NR1, N, O or S; ATwo Is CRTwoR2 ', NRTwo, CRTwoAnd AThreeIs CRThreeR3 'And AFourIs CRFourRFour', CRFour, NRFourOr N; AFiveIs CRFiveRFive', CRFive, NRFive, N, O; D1-DFourIs CH; RTwoOr RFourIs R; RThree, R3 'And RFive, RFive'Is = O or R *, H.   Preferably, A1Is CHR1, CR1, NR ", N or S; ATwoIs CRTwoMa Or CRTwoR2 'And AThreeIs CRThreeR3 'And AFourIs CRFourRFour'Or NRFourIn A;FiveIs CRFiveRFive'And D1-DFourIs CH.   In one specific example, A1Is CR1, ATwoIs CRTwo, AThreeIs C = O, AFourIs NRFourand AFiveIs CHRFiveIt is.   In another embodiment, A1Is NR1, ATwoIs CHRTwo, AThreeIs CRThreeR3 ', AFourIs NRFourYou And AFiveIs C = O.   In yet another specific example, A1And AFourIs C = O, ATwoIs NRTwo, AThreeIs CHR3 ' And AFiveIs NRFiveIt is.   In a preferred embodiment, A1Is NR1, ATwoIs CHRTwo, AThreeIs C = O, AFourIs NR" And AFiveIs CHRFiveIt is.   A representative sub-formula (VI) is the following formula (VIa)-(VIi): Indicated by   The present invention wherein the template A of the fibrinogen receptor antagonist is a compound of the lower formula (VI) Illustrative examples are listed in Examples 1-75.   Preferred compounds of the invention are:   (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (2S) -7-[[[N- (butyl-N-benzimidazol-2-yl) methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-phenylethyl)] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- [ 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; and   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydrido B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid It is.   The most preferred fibrinogen receptor antagonist template is subformula (VIa) (wherein , CRTwoR2 'Is CHCHTwoCOTwoH, CRThreeR3 'Is C = O and CRFiveRFive' Is CHTwoIs a compound of Vitronectin / fibrinogen receptor antagonist The antisubstance is that the AW-substituent is 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- It is particularly effective when attached to the 7-position of the 1,4-benzodiazepine ring system. ( ±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine -2-acetic acid was 50 micromolar in an in vitro vitronectin binding assay described below. Has a larger Ki. In the following formulas, the definition of the substituent Unless otherwise defined, it has the same meaning as defined in formulas (I) to (IV).   Another specific example of a preferred fibrinogen receptor template A is sub-formula (VII): [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfOr NHC (O) RfIs;   RhIs (CHTwo)qCOTwoRfMeans 1,4-benzodiazepine-2,5-dione.   In the preparation of this subformula fibrinogen receptor antagonist, Preparation and use are described in Bondinell et al., WO 93/00095, published January 7, 1993. And Blackburn et al., WO 93/08174 (published April 29, 1993).   Table I below shows other preferred fibrinogen receptors within the scope of the present invention. Summarize the body template. Such a template is described in Alig et al., EP 0381033 (August 8, 1990) Now open: Or [Where,   Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently H or -Z-COTwoRfOr Z-CON ( Rf)TwoWhere A1Or ATwoOne of them is -Z-COTwoRfOr Z- CON (Rf)TwoIs;   Z is -CHTwo-, -O (CHTwo)q-, -NRf(CHTwo)q-, -S (CHTwo)q-, -C HTwoCHTwo-, -CH (CHThree) CHTwo-,-(CHTwo)Three-, -CH = CH-, -C (C HThree) = CH-, -CHTwo-CH = CH- or -CH = CHCHTwoAnd; and   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy or Z-CORfMeans Indicated by   A preferred fibrinogen receptor template A in formula (VIII) is It is.   Specific examples of this aspect of the invention include:   4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazo Ru-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid;   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino]- 1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid;   4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid; or   3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] f [Enyl] amino] propionic acid It is.   Egbertson et al., EP 0478328 (released April 1, 1992) [Where,   R6Is aryl, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C4-10Aralkyl, C1-10Alkoxyalkyl, C1-10Arcaryl, C1-10Alkylthioalkyl Le, C1-10Alkoxythioalkyl, C1-10Alkylamino, C4-10Aralkyl Amino, C1-10Alkanoylamino, C4-10Aralkanoylamino, C1-10Al Canoyl, C4-10Aralkanoyl or C1-10Carboxyalkyl,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfOr NHC (O) RfMeans].   Preferred compounds of formula (IX) are6Is aryl, C1-10Alkyl, C3-6Cyclo Alkyl or C4-10A compound that is an aralkyl. The components of this aspect of the invention An example is (S)-(2-butylsulfonylamino) -3- [4- (3-benzimidazo. -2-yl) propyloxy)] phenylpropionic acid.   Eldred et al., EP 0542363 (released May 19, 1993) [Where,   M1Is CH or N;   MTwoIs CH or N (where M1Is CHTwoIs N); and   G 'is N or N+R "].   A preferred specific example of a vitronectin receptor antagonist having the structural formula of the formula (X) is G ′ Is N and M1Is a compound wherein N is N. A compound having this structural formula, ie, 4- [4- [1- (2-methylbenzimidazolyl) piperidinyl]] piperidineacetic acid Is from 50 micromolar in an in vitro vitronectin binding assay described below. Has a large Ki.   In Porter et al., EP0537980 (released April 21, 1993) [Where,   M1Is CH or N;   MTwoMeans CH or N;1Is CHTwoIs N] .   Klinnick et al., EP 0635492 (released January 25, 1995) [Where,   M1Is CH or N;   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) Rf;   DThreeIs CHTwoOr C = O; and   RhIs (CHTwo)qCOTwoRfMeans].   Blackburn et al., WO95 / 04057 (released February 9, 1995) [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO ( NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) Rf;   RhIs (CHTwo)nCOTwoRf;and   B is Means].   Hartman et al., EP 0540331 (released May 5, 1993) [Where,   L * is -C (O) NRg− (CHTwo)-, -C (O) (CHTwo)q-, -NRg− (CHTwo)q− , -O- (CHTwo)q-Or S (O)k− (CHTwo)q-Means].   Sugihara et al., EP 0529858 (released March 3, 1993)   Himmeisbach et al., EP0483667 (released May 6, 1992) [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) RfMeans].   Linz et al., EP 0567968 (released November 3, 1993)   In Bovy et al., EP0539343 (released April 28, 1993), [Where,   RFourIs Het-C0-6Alkyl; and   Z "and Z '" independently represent hydrogen, C1-4Alkyl, halo, CRf, CN, S (O)k Rf, COTwoRfOr OH].   A description of the fibrinogen receptor template used in the present invention can be found in pending patent applications. I quoted it from my wish. Including the template and the method of making the individual compounds using the template. It refers to all of the disclosures in the patent application, the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference. Part of the specification.   Table II below describes other fibrinogen receptor antagonists and their nuclei. The structure is useful in the practice of the present invention. Production of templates and individual compounds using the templates References all disclosures in patent applications and other publications, including the law, The entire disclosure of this patent application and other publications is hereby incorporated by reference. A fibrinogen receptor linked to a nitrogen-containing 5-membered ring which may be optionally condensed Because receptor antagonists are believed to have the novel utility described herein, Is not intended to limit the scope of the invention.                                   Table II Adir (Adir et Compagnie)   FR928004 (June 30, 1992), Fauchere, J.L. et al.   EP0578535 (June 29, 1993), Fauchere, J.L., et al .: X-RGDW-OH Ana Description of log (X contains cationic amine)   CA2128560 (January 24, 1995), Godfroid, JJ, et al., Substituted piperazines. 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Abood et al .: Amidinophenylalkanoyl- Described β-X-Ala OH analog   WO 93/12103, December 11, 1991, PR Bovy et al .: Amidinophenylalkanoy Le-β-X-lactone analog described   US5091396, February 25, 1992, Tjoeng, FS. Et al .: Amidinoanorecanoyl-Asp -X Analog is described   WO92 / 15607, March 5, 1992, Garland, R.B. et al .: Amidinophenylalkanoy Le-Asp-X analog listed   WO 93/07867, April 29, 1993, PR Bovy et al: Amidinophenyl-amidopro Listed pionyl-β-X-Ala OH analog   US888686, May 22, 1992, Bovy, P.R. et al.   CA2099994, September 7, 1992, Garland, R.B. et al.   US5254573, Oct. 6, 1992, Bovy, P.R. et al .: Amidinophenylamide propio Nil-β-X-β-Ala-OH described   (PF54C06), EP0539343, October 14, 1992, PR Bovy et al .: Amidinophenyla Description of midopropionyl-β-X-β-Ala-OH   WO 93/12074, November 27, 1992, NA Abood et al .: Amidinophenylamide pro Pionyl- (R) -Asp- (i.e., retro-Asp) -alkyl and arylamides and And sulfonamide   WO 93/12103, December 11, 1992, PR Bovy et al .: Amidinophenylalkanoy Le-Asp-X lactone described   EP0539343, April 28, 1993, Bovy, P.R. et al.   EP 0542708, May 19, 1993, Bovy, P.R. et al.   WO 94/00424, June 23, 1993, Abood, N.A. et al .: Amines associated with the compounds described above. 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Describes cyclohexyl carboxylic acid analog   EP0592949, April 20, 1994, Pieper, HD, et al .: Amidinophenyl-4-piperi Jinamido-4-cyclohexylcarboxylic acid analog described   EP596326, May 11, 1994, Maier, R. et al.   DE4241632, June 15, 1994, Himmelsbach, F. et al: Piperidinophenylamide- Phenylpropionyl analog described   EP0604800A, July 6, 1994, Himmelsbach, F. et al: Piperidinophenylamide- Describe phenylalanine derivative   DE4302051 (Der94-235999 / 29), July 28, 1994, including 2H-pyrazol-5-one Describe compounds having   EP0608858A, August 3, 1994, Linz, G.D., et al .: Amidinobiphenyl compound is described.   DE4304650 (Der94-256165 / 32), August 18, 1994, Auster, V. et al .: 5,6-template Describe compounds having   EP 611660, August 24, 1994, Auster, V. et al .: Describe tricyclic template.   DE4305388 (Der94-264904 / 33), August 25, 1994, Himmelsbach, F. et al .: 6,6 And 7,6-template   (P5D4005), EP612741 (Der94-265886 / 33), August 31, 1994, Himmelsbach, F. 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In the case of having an unsaturated carbon-carbon double bond, cis Both (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the invention. either The meaning of a substituent in one case is that meaning or the meaning of the substituent in any other case And are independent.   Abbreviations and symbols commonly used in the fields of peptide and chemistry are used herein. The compounds of the present invention are described below. Generally, amino acid abbreviations are described in Eur. Bi Ochem., 158, 9 (1984), IUPAC-IUB Joint Commission. Based on the on-on-biochemical nomenclature.   C used in this specification1-4Alkyl has the desired meaning of 1 to 4 carbon atoms. Represents an alkyl group which may be substituted by methyl, ethyl, n-propyl And isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl. In addition And C1-6Alkyl is pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl And hexyl and its simple aliphatic isomers. C0-4Alkyl And C0-6Alkyl further indicates that the alkyl group need not be present (eg, , Having a covalent bond).   C1-4Alkyl or C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynil Or C1-6The oxoalkyl optionally has the group RxMay be replaced by Results in a stable structure, on any carbon atom available through conventional synthetic means It may be. RxA suitable group for is1-4Alkyl, OR1, SR1, C1- Four Alkyl, C1-4Alkylsulfonyl, C1-4Alkylsulfoxyl, -CN, N (R1)Two, CHTwoN (R1)Two, -NOTwo, -CFThree, -COTwoR'3, -CON (R1)Two, -COR1, -NR1C (O) R1, OH, F, Cl, Br, I or CFThreeS (O)r( r is 0 to 2).   Ar or aryl as used herein is phenyl or naphthyl; Is 1 to 3 substituents, such as those described above for alkyl, especially C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkylthio, trifluoroalkyl , Means phenyl or naphthyl substituted with OH, F, Cl, Br or I .   Het or heterocycle is stable and accessible by conventional chemical synthesis Containing one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. An optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic ring, or 9 or Or a 10-membered bicyclic ring. Typical heterocycles are benzofuryl and ben Zimidazole, benzopyran, benzothiophene, furan, imidazole, i Ndrin, morpholine, piperidine, piperazine, pyrrole, pyrrolidine, tet Lahydropyridine, pyridine, thiazole, thiophene, quinoline, isoquinol And tetra- and perhydro-quinolines and isoquinolines. Available by chemical synthesis and stable, as described above for alkyl Such possible combinations of up to three substituents on the Het ring are within the scope of the present invention. Is within.   C3-7Cycloalkyl is an optionally substituted 3 to 7 carbon atoms A carbocyclic ring system having an elementary atom and having up to two unsaturated carbon-carbon bonds Is also good. Typical C3-7Cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutyl, Clopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and cyclopentyl Chloheptyl. Alky, accessible by chemical synthesis And any combination of up to three substituents as described above for In range.   RbAnd RcTogether, RbAnd Rc5 fused to the ring to which When forming a 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, The ring is generally a 5- or 6-membered heterocycle selected from the rings described above for Het. Cycle or with a phenyl, cyclohexyl or cyclopentyl ring is there. Preferably, RbAnd RcIs -D1 = D2-D3 = D4-, where D1 to D4 independently represent CH, N or C—RxWhere D1 And only two of D4 are N. RbAnd RcAre together, -CH Most preferably, it forms a = CH-CH = CH- group.   In this specification, certain types of radical groups are abbreviated. t-Bu is tert-butyl Boc refers to t-butyloxycarbonyl group, Fmoc refers to fluorenyl Ph refers to a phenyl group, Cbz refers to benzyloxy A rubonyl group; BrZ refers to an o-bromobenzyloxycarbonyl group; Z represents an o-chlorobenzyloxycarbonyl group, Bzl represents a benzyl group, 4-MBzl refers to a 4-methylbenzyl group, Me refers to methyl, Et refers to ethyl. Good, Ac means acetyl, Alk is C1-4Alkyl, Nph is 1- or 2- Naphthyl refers to cHex refers to cyclohexyl. Tet refers to 5-tetrazolyl .   In the present specification, certain reagents are abbreviated. DCC is dichlorohexyl carb Diimide, DMAP refers to dimethylaminopyridine, DIEA refers to diiso Propylethylamine; EDC is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -Refers to ethyl carbodiimide hydrochloride. HOBt is 1-hydroxybenzotria Sol, THF refers to tetrahydrofuran, DIEA refers to diisopropyl Ethylamine, DME refers to dimethoxyethane, DMF refers to dimethylform Mudamide, NBS refers to N-bromosuccinimide, Pd / C refers to carbon A palladium catalyst, PPA refers to 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, D PPA refers to diphenylphosphoryl azide, BOP refers to benzotriazole-1 -Yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphone HF refers to hydrofluoric acid, TEA refers to triethylamine, T FA refers to trifluoroacetic acid and PCC refers to pyridinium chlorochromate.   Compounds of formulas (I)-(V) can be obtained, for example, by converting a compound of formula (XIX) to a compound of formula (XX) Prepared by reacting with a compound;1And LTwoIs in the field Is a group that reacts to form a covalent bond at the group W by a generally known method. You.   Typical methods include coupling to form amide bonds, nucleophilic substitution reactions and Radium catalyzed coupling. For example, W is an ether and amine bond The bond is formed by a displacement reaction and1And LTwoOne of them is A It has a amino or hydroxy group and the other is a displaceable group, for example chloro, bromo or Or an iodine group. When W contains an amide bond, typically L1and LTwoOne has an amino group and the other has a carboxylic acid group. Alternatively, L1Is Aryl or heteroaryl bromide, iodide or trifluoromethylsulfur A honyloxy derivative, LTwoHas an amino group, dimethylformamide or Is a palladium catalyzed amino acid using carbon monoxide in a suitable solvent such as toluene. An amide bond is formed by carbonylation.   L1And LTwoIt is clear that the exact identity of the protein depends on the site of binding formed. There will be. Bond- (CHR ")r-U- (CHR ")sThe general method of forming -V- For example, EP-A0372486, EP-A0381033 and EP-A047 8363, which is hereby incorporated by reference.   For example, when V is CONH, L1Is -NHTwoAnd LTwoIs OH (acid ) Or Cl (as in an acid chloride);6"Is W- (CR 'Two)q -Z- (CR'RTen)r-U- (CR 'Two)Five—C (O), any functional The groups may also be protected if desired. For example, R6”Means (benzyloxycarbo Nyl-amidino) benzoyl- or (Nα-Boc, Nguan-Tos) Arginyl- You may. LTwoWhen is OH, a coupling agent is used.   Similarly, when V is NHCO, L1Is -COTwoH or COCl, LTwo Is -NHTwoAnd R6 "Is W- (CR 'Two)q-Z- (CR'RTen)r-U- (CR 'Two)s -. For example, R6 "Is (benzyloxycarbonyl-amidino) Phenyl, (benzyloxycarbonylamino) methylbenzyl- or 6- ( Benzyloxycarbonylamino) hexyl.   V is NHSOTwo, Then L1Is SOTwoCl and LTwoIs -NHTwoAnd R6 " Can be as defined above. V is SOTwoIf NH, L1Is -NHTwo And LTwoIs SOTwoIt may be Cl. The preparation of such a sulfonyl chloride is: For example, it is disclosed in J. Org. Chem., 23, 1257 (1958).   If V is CH = CH, then L1Is -CHO and LTwoIs CH = P-PhThreeIn R6 "Is W- (CR 'Two)q-Z- (CR'RTen)r-U- (CR 'Two)s-Can be Wear. Also, L1Is CH = P-PhThreeAnd LTwoIs CHO, for example, R6 "Is W- (CR 'Two)q-Z- (CR'RTen)r-U- (CR 'Two)s-1—CHO may be used.   V is CHTwoCHTwoIs a compound protected appropriately (V is CH = CH) It is obtained by refining.   V is CHTwoO, CHTwoO, CHTwoL if N or C≡C1Is -O H, -NH or -C≡CH;TwoIs -Br and R6 "Is W- (CR 'Two)q -Z- (CR'RTen)r-U- (CR 'Two)s-. For example, R6 "Is (Benji Ruoxycarbonylamino) methylbenzyl- or 2- (N-benzyl-4-pi Peridinyl) ethyl. Similarly, if U or V is OCHTwo, NR'CHTwo Or if C≡C, L1Is -CHTwoBr and LTwoAre -OH and -N, respectively. It may be H or -C よ い CH. If U or V is C≡C, L1 Is Br, I or CFThreeSOThreeAnd LTwoIs C≡C, and the coupling is para It may be catalyzed with didium and a base.   V is CHOHCHTwoIs disclosed in J. Org. Chem., 54, 1354 (1989). From the appropriately protected compound (V is CH = CH).   V is CHTwoThe compound that is CHOH is disclosed in Tet. Lett., 31, 231 (1990). Obtained by conventional borohydride and basic oxidation.   Compounds of Formulas (I)-(V) wherein the fibrinogen receptor antagonist template is Which is a compound of formula (VI) is prepared by the general methods described in Schemes I-III Is done. a) EDC, HOBT, (i-Pr)TwoNEt, DMF, 2-aminomethylbenziimi Dazole; b) SOClTwoC) 2-aminobenzimidazole, pyridine , CHTwoClTwoD) 1.0N LiOH, aqueous THF; e) acidic ratio   Methyl (±) prepared as described by Bodinell et al. (WO93 / 00095). ) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (I-1) is, for example, ED C and HOBT or SOClTwoTo the active form of the carboxylic acid using The active form is reacted with a suitable amine to give the corresponding amide I-2. Carbo Numerous other methods for converting acid to amide are known, including those described in "Compendium of Organic Synthetic Methods ”, Vol. I-VI (published by Willy-Interscience) ) Can be found in publications such as: Converting the methyl ester of I-2 into an aqueous base, An example For example, hydrolysis using aqueous LiOH / THF or aqueous NaOH / methanol The intermediate carboxylate is acidified with a suitable acid, such as TFA or HCl, and This gives rubonic acid I-3. Also, if desired, isolating the intermediate carboxylic acid Can be. a) (BOC)TwoO, DMAP, CHThreeCN; b) SOClTwo, Toluene, 70 ° C; c ) HTwo10% Pd / C, 2,6-lutidine, THF; d) 2- (aminomethyl) Nzimidazole, NaBHThreeCN, MeOH; e) formaldehyde, NaBHThree CN, AcOH, CHThreeCN; f) LiOH, THF, HTwoO; g) acidic ratio   1—The conversion of the carboxylic acid group to the aldehyde in Scheme II is described in “Compendium of Organic Synthetic Methods ”(published by Willy-Interscience). As can be achieved by standard methodology. For example, tert-butyl carbamate After protecting the aniline nitrogen as a carboxylic acid, the carboxylic acid is converted to a suitable reagent, such as thiochloride. Conversion to the corresponding acid chloride with nil. Under these conditions tert-butyl carbamate Le is lost. The resulting acid chloride is then converted to a suitable catalyst, for example 2,6-lutium. Hydrogenation with palladium on carbon in the presence of gin gives the aldehyde of 3-Scheme II Reduce to hide. The aldehyde of 3-Scheme II is then converted to a suitable reducing agent, e.g. For example, 2- (aminomethyl) benzimida in the presence of sodium cyanoborohydride Conversion to the 4-Scheme II amine by reaction with a sol. Aldehyde An alternative to the amine is the "Compendium of Organic Synthetic Methods" ( Willy-Interscience). 4-The basic nitrogen of Scheme II Methylation under modified Eschweiler-Clarke conditions (Sondengam, B.L. et al. etrahedron Letters 1973,261; Borsch, R.F .; Hassid, A.I., J. Org. Chem. 1 972, 37, 1673). Thus, a suitable reducing agent, such as sodium cyanoborohydride The reaction of 4-scheme II with formaldehyde in the presence of can get. 5-Saponification of the methyl ester of Scheme II by the method described above, 6 -Obtain Scheme II. Similarly, the methyl ester of 4-Scheme II can be cleaved. a) NCS, DMF, 80 ° C .; b) See Scheme I   1-Halogenation of the aromatic group of Scheme III is carried out with a suitable electrophilic halogenating reagent, For example, this can be achieved with N-chlorosulfinimide. Then, the obtained chlorinated derivative , 2-Scheme III is converted to 3-Scheme III by the method described in Scheme I. You.   Core 6-7 fused ring systems can be prepared by methods well known in the art, for example, Hynes et al., J. Het. Chem., 1988, 25, 1173; Muller et al., Helv. Chim. Acta., 1982, 65, 2118; Mori et al. Prepared from formula (VI) according to Heterocycles, 1981, 16,1491. Similarly, Ben Zuazepine, 1,4-benzothiazepine, 1,4-benzoxazepine and 1, The preparation of 4-benzodiazepines is known and is described, for example, in Bondinell et al., International Patent. It is disclosed in application WO93 / 00095.   Representative methods for the preparation of the benzodiazepine nucleus are shown in Schemes IV and V. Benz A representative method for preparing an azepine nucleus is shown in Scheme VII. Benzoxazepine nucleus Scheme VII, except that benzyl alcohol is used instead of benzyl thiol It is prepared in the same manner as described above.   Simple trisubstituted benzene starting materials are commercially available or well known in the art. It is prepared by a conventional method.   Scheme VIII-M illustrates the preparation of certain compounds of the present invention. Scheme VIII- In X, the covalent bond of the group W is prepared by a nucleophilic substitution reaction.   In Scheme VIII, 4- [2- (methylamino) acetyl] phenol. The hydrochloride (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1949, 68, 960) is converted to a suitable nitrogen protecting group, For example, N-protected with a tert-butoxycarbonyl (BOC) group, an N-protected derivative, 2- Obtain Scheme VIII. a) (BOC)TwoO, NaOH, 1,4-dioxane, HTwoO; b) BrCHTwoCOTwoBn , KTwoCOThreeC) 4M HCl / 1,4-dioxane; d) 2- (chloro) Methyl) benzimidazole, EtThreeN, CHThreeCN, CHTwoClTwoE) HTwo, 5% P d / C, MeOH   The protecting group used is compatible with the subsequent compound and does not interfere with other functional groups in the molecule. Greene's "Protrusive Groups in Org" Other standard nitrogen protecting groups, such as those described in "anic Synthesis", may be selected. No. Compound 2-Alkylation of the phenol group of Scheme VIII Obtaining the acid derivative, 3-Scheme VIII, was carried out in a neutral solvent under basic conditions under halo vinegar. It can be achieved by reaction with an acid ester such as benzyl bromoacetate. Generally, K in refluxing acetone or 2-butanoneTwoCOThreeWith acceptable results But LiTwoCOThreeOr CsTwoCOThreeWith other bases such as DMF, THF or Other solvents such as DME may also be used. 3- The nitrogen protecting group in Scheme VIII is , Are removed under conditions suitable to selectively deprotect the particular protecting group employed. An example For example, the BOC group in 3-Scheme VIII is 4M HCl / 1,4-dioxane or TFA / CHTwoClTwoRemoved under acidic conditions such as To give the amine, 4-Scheme VIII. Compound 4-Scheme VIII To a bis-benzimidazole derivative, 5-Scheme VIII, is converted to CHThreeCN And CHTwoClTwoEt in a solvent mixture ofThree2- (chloromethyl) benzi in the presence of N This can be achieved by alkylation with midazole. Then, compound 5-Scheme VIII The ester group of is removed under appropriate conditions to give compound 6-Scheme VIII. S The conditions selected for removal of the ter are appropriate for the particular ester present, Must be fusible with other functional groups on the molecule. For example, 5-Scheme VI The benzyl ester of II is prepared in an inert solvent, typically MeOH, EtOH or acetic acid. By hydrogenolysis in the presence of a suitable catalyst, such as palladium on carbon Removal can give 6-Scheme VIII.   In Scheme IX, commercially available andrenolone hydrochloride (1-Scheme 2) was N-protection as described in Scheme 1 to give the Cbz derivative 2-Scheme 2 . a) CbzCl, NaOH, toluene, HTwoO; b) BrCHTwoCOTwoCHThree, KTwoCOThree , Acetone; c) HTwo, 10% Pd / C, EtOAc, MeOH; Chill) benzimidazole, EtThreeN, CHThreeCN, CHTwoClTwoE) 1.0N Li OH, THF, HTwoO   In a neutral solvent, under basic conditions, with a haloacetic acid ester, for example, methyl bromoacetate. 2-alkylation of 2-Scheme IX by the reaction of 1,2-phenylenedioxydioxy Acetic acid derivative 3-Scheme IX is obtained. Generally, K in refluxing acetoneTwoCOThreeAllowed in Results, but with bases and solvents as disclosed in Scheme VIII. Yo Other bases and the like can also be used. In a solvent mixture of EtOAc and MeOH Removal of the nitrogen protecting group of 3-Scheme IX by hydrogenolysis on Pd / C Reduction of the resulting ketone affords the amino alcohol, 4-Scheme IX. CHThreeCN and CHTwoClTwoEt in a solvent mixture ofThreeCompound 4-ski in the presence of N N-alkylated IX with 2- (chloromethyl) benzimidazole to give The diimidazole derivative 5-Scheme IX is obtained. Then disclosed in Scheme VIII As appropriate, under appropriate conditions, the ester group of 5-Scheme IX is removed to give compound 6 -Obtain Scheme IX. Generally, the methyl ester as in 5-Scheme IX is Alkali metal hydroxide in an aqueous solvent, typically MeOH, EtOH or THF Product, for example, by hydrolysis in the presence of LiOH, NaOH or KOH Removed.   In Scheme X, commercially available andornolone hydrochloride (1-Scheme X) was N-protected and BOC derivative 2-Scheme VIII as described in Chiem VIII Get. a) (BOC)TwoO, NaOH, 1,4-dioxane, HTwoO; b) BrCHTwoCOTwoC HThree, KTwoCOThreeC) 4MHCl / 1,4-dioxane; d) 1- (BO C) -2- (Bromomethyl) benzimidazole, EtThreeN, THF, CHTwoClTwo; e) TFA, CHTwoClTwoF) 1.0N LiOH, THF, HTwoO   Dialkylation of 2-Scheme X as disclosed in Scheme IX gives 3-s Get Chiem X. 3- The nitrogen protecting group of Scheme X is described in Scheme VIII To give the amine 4-Scheme X as the corresponding ammonium salt. T HF and CHTwoClTwoEt in a solvent mixture ofThreeIn the presence of N, 4-Scheme X is converted to 1- Alkylated with BOC-2- (bromomethyl) benzimidazole to give monobenz The imidazole derivative 5-Scheme X is obtained. Then shown in Scheme VIII As such, the BOC group in 5-Scheme X is removed, leading to 6-Scheme X. Removing the ester group of 6-Scheme X, as shown in Schemes 1 and 2, 7- Obtain Scheme IX. Alternatively, the ester group of 5-Scheme X is first removed. Subsequently, the BOC group is removed.   In Scheme M, part W is prepared by an amide coupling reaction. a) Ethyl acrylate, HOAc; b) SOClTwoC) 2- (aminomethyl) ben Zimidazole, DIEA, CHTwoClTwoD) NaOH, HTwoO, MeOH   First, ethyl 3- [4- (carboxy) phenyl] amino] propionate (2 -Scheme XI) was converted to 4- (as described in Chem. Ber., 91, 2239, 1958). Conversion of (carboxy) aniline (1-Scheme XI) to ethyl acrylate in acetic acid Prepared by Kell-type addition. Compound 2-Carboxyl of Scheme M is converted to thionyl chloride To the acid chloride with dichloromethane, and convert the acid chloride to diisopropylethyl chloride in dichloromethane. 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate To give compound 3-Scheme XI. Ethyl ester 3-Scheme XI with water Saponification with sodium hydroxide in neutral methanol to give compound 4-Scheme M; The ester can be converted to a carboxylic acid with another metal hydroxide or carbonate in a suitable solvent. Can be converted.   The starting material for the compound of Formula 1g-Scheme XII is an N-protected tyrosine derivative Of the phenol, removing the N-protecting group and sulfonylating the amine. Egbertson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2537-3551. It manufactures according to operation of. Benzyl 4-bromobutyrate as alkylating agent Was used to produce the 1d-Scheme XII intermediate. Benzyl ester under standard conditions Of benzimidazole 1 and reaction with orthophenylenediamine f-Scheme XII was obtained. Finally, saponify the methyl ester and target 1 g -Scheme XII was obtained.   Intermediate compounds of formula (XXX) are commercially available or available in Schemes (XIII) and (XIV) )), The amino acids and ferrites appropriately protected, prepared by methods available to those skilled in the art. It can be prepared from nyl-1,2-diamine or 2-nitroaniline. a) isobutyl chloroformate, THF, NEtThreeB) Δ, AcOH a) Thionyl chloride; b) Fe, AcOH, △   The amide coupling reagent used herein is used to form a peptide bond. Means a reagent that can be used. A typical coupling method is carbodii Utilizes amides, activated anhydrides and esters and halides. Typically Are EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP reagent, HOBt, N-hydroxy Reagents such as succinimide and oxalyl chloride.   Coupling methods for forming peptide bonds are generally known in the art. Is knowledge. Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag , Berlin, 1984, Ali et al., J. Med. Chem. 29, 984 (1986) and J. Med. 0,2291 (1987) generally describes the technique. And hereby incorporated by reference.   Typically, the amine or amylin is coupled to a suitable carboxyimide coupling Using an agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) Provides 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and dimethylamino Through its free amino group in the presence of a catalyst such as pyridine (DMAP) Coupling to a carboxylic acid substrate. Free carboxy of appropriately protected acid substrate Formation of an activated ester, anhydride or acid halide of Other methods, such as the reaction of an appropriately protected amine with a free amine in the presence of a base Is also suitable. For example, protected Boc-amino acids or Cbz-amidino ammonium The benzoic acid is converted to an anhydrous solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran (THF )), A base such as N-methylmorpholine, DMAP or trialkylamine Treated with isobutyl chloroformate in the presence of to form an "activated anhydride" Is later reacted with another protected amino acid or the free amine of aniline.   Compounds of formulas (XIX) and (XX) are commercially available or are available from COMPENDIUM  Such as OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) It is manufactured by a method known in the art disclosed in a standard reference book. In general An available route to benzimidazole is described in Nestor et al., J. Med. 984,27,320. Representative Method for Preparing Compounds of Formula (XX) Are also common in the art and can be found, for example, in EP-A0381033 .   The acid addition salt of the compound is prepared, in an appropriate solvent, using standard methods and the parent compound and excess Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, triflu Manufactured from oloacetic acid, maleic acid, succinic acid or methanesulfonic acid. Ah Certain compounds form acceptable internal salts or zwitterions. Cationic salt Is an excess of an alkaline reagent containing the appropriate cation, for example, Treatment with hydroxides, carbonates or alkoxides or with appropriate amines It is prepared from Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++And NHFour +Katio like Is a specific example of a cation present in a pharmaceutically acceptable salt.   The present invention also comprises a compound of Formulas (I)-(V) and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions are provided. Thus, the compounds of formulas (I)-(V) It can be used in fabrication. Pharmaceuticals of the compounds of formulas (I)-(V) prepared above The composition is formulated as a solution or lyophilized powder for parenteral administration. Powder used Reconstitution is accomplished by adding a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier before. Wear. The liquid formulation can be a buffered isotonic aqueous solution. A suitable diluent is For example, isotonic saline solution, standard 5% dextrose / water or buffered sodium acetate. Thorium or ammonium solution. Such a formulation is particularly suitable for parenteral administration May be used for oral administration, or a metered dose inhaler or spray for inhalation You can put it in a container. Polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulo Source, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or It is desirable to add an excipient such as sodium citrate.   These compounds can also be encapsulated, tableted, or emulated for oral administration. It can also be prepared in a solution or syrup. A pharmaceutically acceptable solid or Add a liquid carrier to enhance or stabilize the composition or to prepare the composition. It may be easier. Solid carriers are starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, white Soil, magnesium or stearic acid, talc, pectin, red oak A, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, o Includes leave oil, psy line and water. The carrier can also be glyceryl monostea Sustained-release substance containing glyceryl or glyceryl distearate alone or containing wax Quality. The amount of solid carrier varies but, preferably, will be about 20 mg to about 1 g. Pharmaceutical preparations, if necessary, in tablet form, milled Mixing, granulating and compressing, or, in the case of hard gelatin capsules, grinding It is manufactured according to the usual pharmaceutical techniques, including mixing and filling. Liquid carrier If used, preparations may be syrups, elixirs, emulsions or aqueous or Is Preparation in the form of a non-aqueous suspension. Such liquid formulations can be administered directly orally. Or filled into soft gelatin capsules.   For rectal administration, the compounds of the invention may also include cocoa butter, glycerin, gelatin. Alternatively, excipients such as polyethylene glycol can be combined and molded into suppositories. Wear.   The compositions described herein are antagonists of the vitronectin receptor and have a disease state Treatment of diseases caused by ligands or cells that interact with the vitronectin receptor Useful for For example, these compounds may be associated with diseases in which bone matrix loss is the cause. Useful in treating patients. Thus, this compound is useful for osteoporosis, hyperparathyroidism For Paget's disease, malignant hypercalcemia, fixed or sex hormone deficiency It is useful for the treatment of osteolytic lesions caused by bone metastasis and bone loss. Book The compounds of the invention are also useful as anti-tumor, anti-angiogenic, anti-inflammatory and anti-metastatic agents May be useful in the treatment of atherosclerosis and restenosis It is.   The compounds are not sufficiently effective for drug concentrations to inhibit bone resorption or other such indications. As described, it is administered to patients either orally or parenterally. Peptide-containing The pharmaceutical composition can be administered at a dose of about 0.1 to about 50 mg / kg orally, depending on the condition of the patient. Administered in doses. Preferably, the oral dose is from about 0.5 to about 20 mg / kg. is there. For emergency treatment, parenteral administration is preferred. 5% de in water or saline An intravenous infusion of a peptide of xstrose, or a similar formulation containing appropriate excipients, Although most effective, intramuscular bolus injections are also useful. Typically, non- The oral dose is about 0.01 to about 100 mg / kg; preferably 0.1 to 20 mg / Kg. The compound is administered in a daily dose of about 0.4 to about 400 mg / kg / day. Administer 1 to 4 times a day at the level given. The exact level at which the compound will be administered The method involves comparing the blood levels of the drug with those required to achieve a therapeutic effect. It is easily determined by methods more commonly used by those skilled in the art.   To determine the concentration of compound needed to achieve a given pharmacological effect, It may be tested in one of the species biological assays.   Inhibition of vitronectin binding   Solid phase [ThreeH] -SK & F-107260 αvβThreeBinding to: Buffer T (2 mM Ca ClTwoAnd 1% octylglucoside) in human placenta or human platelets αvβThree( 0.1-0.3 mg / mL) with 1 mM CaClTwo, 1 mM MnClTwo, 1 mM MgClTwoContains Buffer T (buffer A) and 0.05% NaNThreeAnd then immediately 9 6-well ELISA plate (Corning, New York, NY) -Yoke) at 0.1 mL per well. αvβThree0.1 to 0.1 per well. 2 μg was added. Plates were incubated overnight at 4 ° C. At the time of the experiment, Wash once with buffer A and co-exist with 0.1 mL of 3.5% bovine serum albumin in the same buffer. For 1 hour at room temperature. Following incubation, complete the wells. Aspirated completely and washed twice with 0.2 mL of Buffer A.   Compounds were dissolved in 100% DMSO to obtain a 2 mM stock solution, which was combined with binding buffer. Liquid (15 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaClTwo, 1 mM MnClTwo, 1 mM MgClTwo) To a final compound concentration of 100 μM . This solution is then diluted to the required compound concentration. Various concentrations of unlabeled antagonist (0.001 to 100 μM) were added to the wells in triplicate, followed by 5.0 nM [Three H] -SK & F-107260 (65-86 Ci / mmol) was added.   Plates were incubated for 1 hour at room temperature. Following the incubation, The wells were completely aspirated and the well-to-well method was performed once with 0.2 mL of ice-cold buffer A. And washed. Receptors were solubilized with 0.1 mL of 1% SDS and bound [ThreeH] -SK & F-107260 was converted to Beckman LS liquid scintillation counter with 40% efficiency. (Beckman LS Liquid Scintillation Counter) Add 3 mL of Ready Safe and determine by liquid scintillation counting. Was. [ThreeNon-specific binding of H] -SK & F-107260 was 2 μM SK & F-10 Determined in the presence of 7260, consistently less than 1% of total input radioligand. IC50([ThreeH] -SK & F-107260 concentration of antagonist that inhibits binding by 50%) Is a non-linear least squares curve fitting routine modified from the LUNDON-2 program Was determined by Ki(Dissociation constant of the antagonist) is given by the equation: Ki= IC50/ (1 + L / Kd) (where L and KdAre each [ThreeH] -SK & F-107260 concentration and solution Is the separation constant).   The compound of the present invention is SK & F-10 in the range of 0.001 to 50 micromolar. Inhibits vitronectin binding to 7260.   The compounds of the invention are also standard in the art for assessing inhibition of bone formation. Bone resorption, such as the pit formation assay disclosed in EP 528 587. Are tested in vitro and in vivo. This assay also replaces rat osteoclasts. Using human osteoclasts, and Wronski et al., Cells and Materials 1991. 1, pp. 69-74. ) It can also be performed using a rat model.   Vascular smooth muscle cell migration assay   Rat or human aortic smooth muscle cells were used. Transwell for cell migration Using a polycarbonate membrane (Costar) with a pore size of 8 μm in the cell culture chamber, I did it. The lower surface of the filter was coated with vitronectin. 0.2 cells % Bovine serum albumin from 2.5 to 5.0 x 106DME supplemented at a concentration of cells / mL M and pretreated with various concentrations of the test compound at 20 ° C. for 20 minutes. Solvent alone Used as a control. 0.2 mL of the cell suspension was placed in the upper compartment of the chamber. The lower compartment contains 0.6 mL of DMEM supplemented with 0.2% bovine serum albumin. Was. Incubate at 37 ° C for 24 hours in an atmosphere of 95% air / 5% carbon dioxide did. After the incubation, gently scrape the non-migrating cells on the top surface of the filter. Dropped and removed. Next, the filter was fixed with methanol, and 10% gemsa (G iemsa) Stained with dye. Migration is a) counting the number of cells that have migrated to the lower surface of the filter. Counting or b) extracting cells stained with 10% acetic acid, followed by 600 n It was determined by determining the absorption at M.   Parathyroidectomy rat model   Each experimental group consisted of 5-6 male Sprague-Dawley rats. The rat is 7 days before (by Seller: Taconic Farms) The corpectomy is performed. A tube heparinized by tail vein puncture 24 hours before use The circulating ionized calcium level in whole blood immediately after collection in the probe is measured. ion Chemical Ca value (Ciba-Corning 634 type calcium pH meter Measurement)<Rats at 1.2 mM / L are included. Next, add no calci to the rat Give um and deionized water. At the start of the experiment, the rat weighs approximately 100 g It is. The basal value of the Ca value was measured, and rats were given control vehicle (saline) or Injection (dissolved in saline) once by bolus injection intravenously (tail vein) Gani human parathyroid hormone 1-34 peptide (hPTH1-34, dose physiological saline 0.2 mg / kg in water / 0.1% bovine serum albumin, Bachem, Ca) or Injects a single subcutaneous injection of PTH vehicle. Calcium blood response to PTH (and And any effects of the compound on this response) were measured 2 hours after compound / PTH administration. Set.   Rat ulna variation model   Each experimental group had a Sprague-Dawley weighing approximately 30-40 g at the start of the experiment. Or 8 to 10 male Wistar rats. The drug to be tested is 1 day for 7 days One or more administrations by an appropriate route. Before the first dose, bone formation in time A fluorescent marker (25 mg / kg tetracycline or (Lusein 10 mg / kg) is administered once. After completion of compound administration, rats were killed and both The forelimb is removed at the elbow, the hind leg is removed at the section and the skin is removed. Freeze the sample, Place vertically on the microtome chuck. The cross section of the central axis of the ulna is kept cold. Cut in place. Bone resorption rate is measured at the medial dorsal region of the cortical bone. The measurement is Perform as follows: The amount of bone resorbed on the periosteal surface is the endosteal bone shape at day 0 Equal to the distance by traveling towards the fluorescent label incorporated into the surface; Distance is calculated by subtracting the width of the bone between the marker on day 7 and the periosteal surface from the width on day 0. Calculate the absorption rate in microns per day by dividing the result by 7. Put out.   Human osteoclast resorption assay (“pit test”)   Remove an aliquot of the cell suspension from the osteoclast neoplasm from liquid nitrogen storage Rapidly heated to 37 ° C., and centrifuged (1000 rpm, 4 ° C.) in RPMI-1640 solvent. For 5 minutes).   Aspirate the solvent and dilute it 1: 3 with RPMI-1640 solvent -Replace with HLA-DR antibody. Incubate on ice for 30 minutes to suspend cells Mix the solution many times.   By centrifugation of the cells in cold RPMI-1640 (1000 rpm, 4 ° C. for 5 minutes) Wash twice and transfer the cells to a sterile 15 ml centrifuge tube. New Bowwa improves mononuclear cell count Count in a Neubauer counting chamber.   • Beads with sufficient magnetism coated with goat anti-mouse IgG (5 / mononuclear cells) Is removed from the storage bottle and placed in 5 ml of fresh solvent (this results in toxic azide Wash and remove the preservative). Solvent is removed by immobilizing the beads on a magnet , Replace with fresh solvent.   -Mix beads with cells and incubate suspension on ice for 30 minutes. Suspension The liquid is mixed well.   ・ Bead-coated cells are fixed on a magnet, and the remaining cells (the osteoclast-rich ) Into a 50 ml sterile centrifuge tube.   Add fresh solvent to the beads-coated cells to remove any captured osteoclasts. Drive out. This washing step is repeated 10 times. Discard the cells coated with the beads.   ・ Osteoclasts are dissected using a large-diameter disposable plastic pasteur. Fill the bar with the sample and count in the counting chamber.   -The cells are pelletized by centrifugation and the density of osteoclasts is 1.5 x 1 in EMEM solvent. 0Four/ Ml, 10% fetal calf serum and 1.7 g / l sodium bicarbonate Supplement the um.   Decant 3 ml aliquots of cell suspension (per treatment) into 15 ml centrifuge tubes. The cells are pelleted by centrifugation.   Add 3 ml of the appropriate treatment to each tube (dilute to 50 μM with EMEM solvent). suitable Vehicle control, positive control (87 MEM1 diluted to 100 μg / ml) and isotype A type control (IgG2a, diluted to 100 μg / ml) is also included. 30 minutes at 37 ° C Incubate.   -A 0.5 ml aliquot of cells is placed on a sterile dentin slice in a 48 well plate And incubate at 37 ° C. for 2 hours. For each treatment, select 4 samples .   Change the slices 6 times with warm PBS (10 ml / well in a 6-well plate) Wash, then place in fresh treatment or control. Incubate at 37 ° C for 48 hours To   Tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) method(Selective staining of osteoclast progeny cells color)   Wash the slices with phosphate buffered saline and add 2% glutaraldehyde (0. (In 2M sodium cacodylate) for 5 minutes.   Wash them with water and incubate for 5 minutes at 37 ° C in TRAP buffer .   • Following a wash in cold water, cold acetate buffer / Fast Red Garnet Incubate at 4 ° C for 5 minutes.   -Aspirate excess buffer, air-dry slices, then wash with water.   Count TRAP-positive osteoclasts by bright-field microscopy And then removed from the dentin surface by sonication.   -The pit volume is confocal with Nikon / Lasertec ILM21W Determine using a microscope.                    Inhibition of RGD-mediated GPIIB-IIIA binding   Purification of GPIIb-IIIa   10 days after washing, 10 units of washed human platelets (obtained from Red Cross) Luglucoside, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM C aClTwoDissolved by gentle stirring at 4 ° C for 2 hours. 100 lysates Centrifuged at 000 g for 1 hour. The resulting supernatant was washed with 20 mM Tris-HCl, pH 7.4. , 100 mM NaCl, 2 mM CaClTwo1% octyl glucoside (buffer A) 5L lentil lectin Sepharose 4B column (E.Y.) ・ Applied to Labs (EY Labs). After 2 hours of incubation, The ram was washed with 50 mL of cold buffer A. Lectin-retaining GPIIb-IIIa is 10% Elution was performed with buffer A containing dextrose. All steps were performed at 4 ° C. GP obtained IIb-IIIa was purified as indicated by SDS polyacrylamide gel electrophoresis. The degree was> 95%.   Incorporation of GPIIb-IIIa into liposomes   Mixture of phosphatidylserine (70%) and phosphatidylcholine (30%) Compound (Avanti Polar Lipids) with nitrogen vapor The lower glass tube was dried on the wall. The purified GPIIb-IIIa was diluted to a final concentration of 0.5 mg. / ML and mixed with phospholipid at a protein: phospholipid ratio of 1: 3 (weight: weight) . The mixture was resuspended and sonicated in a sonicator bath for 5 minutes. The mixture is then Using a dialysis tube that separates 12,000 to 14,000 0 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaClTwoAgainst ( Dialyzed overnight (2 changes). One liposome containing GPIIb-IIIa contains 12,000 g. Centrifuged for 5 minutes and resuspended in dialysis buffer at a final protein concentration of approximately 1 mg / mL . Liposomes were stored at -70 ° C until needed.   Competitive binding to GPIIb-IIIa   Binding to the fibrinogen receptor (GPIIb-IIIa) is [ThreeH] -SK & F-10 7260 was assayed by the indirect competitive binding method using the RGD-type ligand. Conclusion The assay is a 96-well filtration plate assembly (Millipore Corporation) 0.22 μm (Milipore Corporation), Bedford, Mass. Performed using a hydrophilic durapore membrane. Well is 10μg / mL poly. Ricin (Sigma Chemical Co.), Missouri St. Louis, U.S.A.). Blocked. Unlabeled benzoasiazapine was added to the wells at various concentrations in quadruplicate. [ThreeH] -SK & F-107260 was applied to each well at a final concentration of 4.5 nM, followed by Of purified platelet GPIIb-IIIa containing liposomes. Mix at room temperature Incubated for 1 hour. GPIIb-IIIa bond [ThreeH] -SK & F-107260 Was filtered using a Millipore filtration manifold, followed by ice-cold buffer (0.2 mL each). ) To separate from unbound material. Combined radioactivity remaining in the filter The performance is determined by a Beckman liquid scintillation counter with a 40% efficiency (Bec). kman Liquid Scintillation Counter (Model (Model) LS6800) In addition, Lady Solve (Beckman Instruments) (Beckman Instruments, Fullerton, CA) Counting in 1.5 mL did. Non-specific binding was determined in the presence of 2 μM unlabeled SK & F-107260. Consistently, less than 0.14% of the total radioactivity added to the sample. All data points are Average of four sample measurements.   Competition binding data was analyzed by non-linear least squares curve correction. This method is Antagonist IC50([ThreeH] -SK & F-107260 at equilibrium at 50 % Antagonist concentration). IC50Is Cheng and plastic Prusoff equation: Ki= IC50 / (1 + L / Kd) (where L is competitive binding The concentration (4.5 nM) of [3H] -SK & F-107260 used in the assay, and Kd is [3H] ]-The dissociation constant of SK & F-107260, which is Scatchard ) Is the equilibrium dissociation constant of the antagonist based on (Ki).   Compounds of the present invention are about 10 times less than Ki for the fibrinogen receptor. SK & F007260 binds to Ki at the vitronectin receptor at higher values Inhibited vitronectin. Preferred compounds are at the fibrinogen receptor Has more than 30 times the Ki at the vitronectin receptor. Most preferred compounds Is more than 100-fold at the vitronectin receptor than at the fibrinogen receptor Has a Ki above.   The following examples do not limit the scope of the invention in any way. It is the present invention It merely illustrates the preparation and use of the compounds. Description of this specification for those skilled in the art Another example will be apparent based on this.                                   Example                                 General matters   Nuclear magnetic resonance spectra were obtained at either 250 or 400 MHz, Bru Recordings were made using a ker AM 250 or Bruker AC 400 spectrometer. CDClThree Is deuteriochloroform, DMSO-d6Is hexadeuterio Til sulfoxide, CDThreeOD is tetradeuteriomethanol. Chemical shifts are parts per million in downfield from the internal standard point of tetramethylsilane. (Δ). Abbreviations for NMR data are as follows: s = single Term, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = doublet of doublet , Dt = triplet doublet, app = clear, br = broad. J is H Represents the NMR coupling constant measured by ertz. Continuous wave infrared (IR) spectrum Were recorded on a Perkin-Eimer 683 infrared spectrometer and Fourier modified infrared (F TIR) spectra were recorded on a Nicolet Impact 400 D infrared spectrometer . IR and FTIR spectra were recorded in transmission mode and the band positions were Reciprocal (cm-1). Mass spectra can be analyzed by fast atom bombardment (FAB) or electron VG 70 FE, PE Syx API III or VG ZAB HF equipment using spray (ES) ionization technique It was measured by the position. Elemental analysis was performed using a Perkin-Elmer 240C elemental analyzer. Melting point Is determined using a Thomas-Hoover melting point apparatus and is uncorrected. All temperatures are in degrees Celsius Report.   Analyte Silica Gel GF and E. Merck Silica Gel Used for madography. Flash and gravity chromatography Performed on E. Merch Kieselgel 60 (230-400 mesh) silica gel. For analysis Preparative HPLC was performed by Rainin or beckman chromatography. ODS Refers to an octadecylsilyl-derived silica gel chromatography support. 5μ Apex-ODS is a nominal 5μ particle manufactured by Jones Chromatography, Littleton, Colorado. Refers to an octadecylsilyl-derived silica gel chromatography support with a diameter . YMCODES-AQ® is an ODS chromatography support, YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1 (R) is a polymer -(Styrene-divinylbenzene) chromatography support, Hamilton  Co., Reno, nevada is a registered trademark. Celite® is an acid-washed diatomaceous earth silica And a registered trademark of Manville Corp., Denver, Colorado.   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Methyl diazepine-2-acetate, (2S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate, (2R) -7-carboxy-4-meth Methyl tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate , (±) -7-carboxy-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Methyl benzodiazepine-2-acetate, (±) -7-carboxy-3-oxo-2- (2-phenyl Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate methyl and ( ±) -8-Carboxy-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoase Pin-4-methyl acetate was prepared according to the method of Bondinell et al., WO 93/00095. 2- (aminomethyl) imidazole was prepared according to the procedure of Annalen 1968,718,249 .                                 Preparation Example 1 (±) -7-carboxy-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4 Preparation of methyl 5,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate a) 3-[(2-methoxyethyl) amino] methyl-4-nitrobenzoic acid ter t-butyl   Tert-Butyl 3-methyl-4-nitrobenzoate (WO93 / 00095; 14.96 g, 63.05 mmol), NBS (16.83 g, 94.58 mmol) Benzoyl peroxide (1.53 g, 6.31 mmol) and CClFour(315ml ) Was heated at reflux temperature. After 18.5 hours, the reaction was thoroughly cooled on ice, filtered and precipitated. The removed succinimide was removed. The filtrate was concentrated to give a yellow oil.   Dissolve the yellow oil in dry THF (315 ml) and add 2-methoxyethyl The amine (16.4 ml, 189.2 mmol) was added all at once. Orange The yellow solution was stirred at room temperature for 40 minutes and then concentrated to remove THF. The residue EtTwoDiluted with O (630 ml), 1.0N NaOH (125 ml) and HTwoO ( 125 ml). Et the combined aqueous layerTwoBack extraction with O (300ml) And the combined organic layers were washed with brine (125 ml) and dried (MgSO4).Four)did. Concentrate and chromatograph on silica gel (3: 2 EtOAc / hexane) The title compound (10.30 g, 53%) was obtained as a yellow oil: TLC Rf (1: 1)   (EtOAc / hexane) 0.43: b) 3-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) Tert-butyl amino] methyl-4-nitrobenzoate   Di-tert-butyl dicarbonate (7.967 g, 36.51 mmol) was added at room temperature. 3-[(2-methoxyethyl) amino] methyl-4-nitrobenzoic acid tert- Butyl (10.30 g, 33.19 mmol) in CHClThree(165ml) in solution Added all at once. After 16 hours, the reaction was concentrated and (CHClThreeTo remove ) Again concentrated from hexane. Silica gel chromatography (20% EtOAc Ac / hexane) to give the title compound (13.21 g, 97%) as a yellow oil. TLC Rf (20% EtOAc / hexane) 0.49; c) 4-amino-3-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-but Tert-butyl xycarbonyl)] amino] methylbenzoate   10% Pd / C (3.42 g, 3.22 mmol) was added to 3-[[N- (2-meth [Xyethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl-4-ni Tert-butyl tolbenzoate (13.21 g, 32.18 mmol) in EtOAc (320 ml) and the mixture is treated with HTwo(55 psi) under Parr at room temperature And shaken. After 4 hours, the reaction was filtered through celite and the filtrate was concentrated to The title compound was obtained as a colored foam (12.16 g, 99%): TLC Rf (20 % EtOAc / hexane) 0.34; d) (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino ] -3-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) L)] Amino] methyl benzoate t-butyl   4-amino-3-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butoxy) Tert-Butyl (cyclocarbonyl)] amino] methylbenzoate (12.16 g, 3 1.96 mmol) and dimethyl acetylenedicarboxylate (4.3 ml, A solution of 35.2 mmol) in MeOH (65 ml) was heated at reflux for 45 minutes, Then cooled to room temperature. The resulting solution was diluted with MeOH (260 ml) and 10% Pd. / C (6.80 g, 6.4 mmol) and combine the mixture with HTwo(50 psi) Shake with Parr apparatus at room temperature. After 6.5 hours, the reaction was filtered through Celite, The filtrate was concentrated by rotor evaporation. The residue is CHClThree(Remove MeOH Again) and then silica gel (30% EtOAc / hexane) It was subjected to the above chromatography. The title compound (15.03 g, 90%) was pale yellow. Obtained as a color oil: TLC Rf (30% EtOAc / hexane) 0.39; e) (±) -7-carboxy-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   TFA (140 ml) was added to (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-di). Oxobutyl) amino] -3-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert -Butoxycarbonyl)] amino] methyl t-butyl benzoate (15.03 g, 2 8.65 mmol) of anhydrous CHTwoClTwo(140 ml) to the solution at 0 ° C. all at once The pale yellow solution was warmed to room temperature. After 2 hours, the solution is rotovaped. And concentrated, and the residue is reconstituted with toluene (to remove residual TFA). Concentrated. The obtained oil was dissolved in toluene (280 ml) and Et.ThreeN (20 ml, 14 3 mmol) and the mixture was heated to reflux. Obtain a light yellow homogeneous solution Was. After 23.5 hours, the reaction was concentrated by rotor evaporation and the solid residue was removed. Obtained. This was dissolved in a minimum amount of MeOH (about 720 ml) at reflux temperature,TwoO (7 20 ml) and acidified with glacial acetic acid (8 ml). Concentrate the solution to room temperature, Then, it was cooled in a cooler. Several hours later, additional glacial acetic acid (24 ml) was added. Mixed The mixture was kept in the condenser overnight and then filtered. Then, the solid is continuously MeO H and EtTwoWash with O, then dry under high vacuum and label as a nearly colorless powder Compound (6.40 g, 66%) was obtained: mp 228-230 ° C .; TLC Rf (10 % MeOH / CHClThree) 0.51; The mother liquor was concentrated to about 500 ml by rotor evaporation, filtered and a light yellow solid To give a further title compound (1.51 g, total 7.91 g, 82%): mp 2 26-229.5 ° C.                                 Preparation Example 2   3,4-methylenedioxyphenethyla in place of 2-methoxyethylamine The following compounds were prepared using the procedure of Preparation 1 except using the min: a) (±) -7-carboxy-4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ) Ethyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-methyl acetate                                 Preparation Example 3 (±) -7-carboxy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, Preparation of 4-benzodiazepine-2-methyl acetate a) 3-[[bis- (t-butoxycarbonyl)] amino] methyl-4-nitro Tert-butyl benzoate   Tert-butyl di-tert-butyliminodicarboxylate (4.35 g, 2 0.0 mmol) was added to a suspension of sodium hydride in anhydrous DMF (30 ml) at room temperature. Was added. After 30 minutes, t-butyl 3-bromomethyl-4-nitrobenzoate (6 (0.3 g, 20 mmol) in DMF (15 ml) was quickly added dropwise. 16 After time, the solvent was evaporated and the residue was taken up between EtOAc (200 ml) and water (40 ml). Distributed. The organic layer was extracted with water (3x50ml) and brine (40ml) And finally NaTwoSOFourAnd dried. The solvent was removed to give a crude product, which was flashed off. The product was purified by chromatography (15:85; EtOAc: hexane) and purified. The title compound (81.5%) was obtained. b) 4-amino-3-[[bis- (t-butoxycarbonyl)] amino] methyl Tert-butyl benzoate   3-[[bis- (t-butoxycarbonyl)] amino] methyl-4-nitro ammonium Tert-butyl benzoate (4.2 g, 9.3 mmol) in ethanol (150 ml ) Was hydrogenated at 40 psi in the presence of 10% Pd / C (0.40 g) . After 30 minutes, the catalyst was filtered off and the solvent was removed to give the title compound in essentially constant yield. Was: c) (E / Z) 4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxo-2-buteni) L) amino] -3-[[bis- (t-butoxycarbonyl) amino] methylbenzoate Tert-butyl perfume   4-amino-3-[[bis- (t-butoxycarbonyl)] amino] methyl ammonium Tert-butyl benzoate (3.9 g, 9.2 mmol) and dimethylacetylene A solution of the dicarboxylate (1.34 g, 9.4 mmol) was refluxed for 1 hour and evaporated. Dry to give the title compound: d) (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino ] -3-[[Bis- (t-butoxycarbonyl) amino] methylbenzoic acid ter t-butyl   (E / Z) 4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxo-2-butenyl) ) Amino] -3-[[bis- (t-butoxycarbonyl) amino] methylbenzoic Tert-butyl acid (5.2 g, 9.2 mmol) in methanol (150 ml) The solution was hydrogenated at 40 psi in the presence of 10% Pd / C (0.75 g). 2 o'clock After a short time, the catalyst was removed by filtration and the solvent was removed to give the crude product. Flash Purification by chromatography gave the title compound (80%). e) (±) -4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino ] -3- (Aminomethyl) benzoic acid / bis (trifluoroacetate)   4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino] -3- [ Tert-butyl [bis- (t-butoxycarbonyl) amino] methylbenzoate (4.0 g, 7.1 mmol) in methylene chloride (100 ml) and trifluoromethane A solution of acetic acid (25 ml) in the mixture was kept at room temperature for 16 hours. Evaporate the solvent, The residue was triturated with ether to give the title compound in essentially constant yield: f) (±) -7-carboxy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H 1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Sodium methoxide solution in methanol (25 wt%, 6.7 ml, 30 ml Rimol) is converted to 4- [2- (1,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl) amino ] -3- (Aminomethyl) benzoic acid bis (trifluoroacetate) (4.0 g, 7.0 mmol) at −10 ° C. under argon. After 30 minutes, cool The solution was quenched with acetic acid (1.5 ml). Hold reaction mixture at -20 ° C for 1 hour And filtered. Slurry the filter cake in water (30 ml), filter and label Compound (65%):                                 Preparation Example 4 Preparation of 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride a) 2-[(tert-Butoxycarbonyl) sarcosyl] aminoaniline   Phenylenediamine (100 g, 0.924 mol) and Boc-sarcosine (1 75 g, 0.924 mol) in DMF (1750 ml) was added under argon under- Cool to 10 ° C. and add DCC (190.8 g, 0.924 mol) in CHTwoClTwo(175 0 ml) was added slowly over 1 hour. 0 ° C during addition Rose. The reaction was stirred overnight while the temperature rose to room temperature. White The precipitate is removed by filtration and the filtrate is washed with HTwoO (3.5 L) and saturated brine (1 L) ). CHTwoClTwoThe layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 1 L). . The combined organic layers areTwoWash with O (1 L) and brine (0.5 L) then yellow Concentrated to a color residue (341 g). Triturate this with EtOAc and mark The compound (179.4 g, 70%) was obtained: mp 134-136 ° C. b) 2-[(N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl) aminomethyl] Benzimidazole   2-[(tert-butoxycarbonyl) sarcosyl] aminoaniline (17 8.4 g (0.639 mol) of THF (900 ml) and AcOH (900 ml) ) Was heated to reflux under argon for 1 hour, then the reaction was carefully evacuated. , THF was largely removed by distillation. Pour the remaining solution into stirred ice water, Concentrated NHFourOH (1150 ml) was added and the pH was adjusted to 10. The formed oil Crystallized by stirring overnight. Filter the solid and dry at 50 ° C. and atmospheric pressure for 2 days A yellow-white solid was obtained (167 g, 100%): mp 140-150 ° C. further Dry at room temperature and atmospheric pressure to give the crude title compound (162 g, 97%). c) 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride   4M HCl / dioxane (616 ml, 2.46 mol) and anisole (1 34 ml, 1.23 mol) was cooled to 0 ° C. under argon and 2-[(N- tert-butoxycarbonyl-N-methyl) aminomethyl] benzimidazo (161 g, 0.616 mol) in CHTwoClTwo(800 ml) slowly Added over 30 minutes. During the addition, the temperature rises to 8 ° C. A white precipitate began to form. The reaction was stirred for 20 minutes, then the title compound (66 (2.6 g, 46%) was collected by filtration: mp 250-255 ° C (dec). Elemental analysis: C9H11OThree-Calculated value (%) as 2HCl: C, 46.17; H, 5.6 0; N, 17.95. Found (%): C, 46.33; H, 5.68; N, 17.55. Filtrate EtTwoDilute with O and leave the mixture overnight. Filter to a new pink solid To give the title compound (62 g; total yield 128.6 g, 89%): mp 248-2. 53 ° C (decomposition).                                   Example 1 (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Preparation of diazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carboni 4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Nzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid (0.57 g, 1.82 mmol ) And thionyl chloride (15 ml) were refluxed for 1 hour. Orange color obtained The solution was evaporated to dryness to give a yellow-orange foam. This is CHTwoClTwo(10ml) However, 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (1.2 g, 5.46 Mmol), pyridine (0.72 g, 9.1 mmol) and triethylamine ( 0.55 g, 5.46 mmol) in CHTwoClTwo(15ml) at 0 ° C It was added dropwise under argon. The reaction mixture was then stirred at room temperature under argon. 2 After 5.5 hours, CHTwoClTwo(200 ml) and 5% NaHCOThree(50 ml) Add to the reaction mixture to obtain a light yellow precipitate, which is filtered and air dried to give the title compound (0.11 g, 14%). The filtrate was separated and the orange layer was washed with 5% NaHCOThree(50 ml) and HTwoWash continuously with O (50 ml), then rotor evaporator Concentrated. CHTwoClTwoTriturated with, air-dried, yellowish The solid was collected to give more title compound (0.35 g, 45%): b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Nzodiazepine-2-acetic acid   1.0N LiOH (0.57 ml, 0.57 mmol) was added at room temperature to (±) -7- [ [[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 -Methyl acetate (0.11 g, 0.26 mmol) in THF (4 ml) and HTwoO (5 ml) was added dropwise to the mixture. The light brownish yellow solution obtained is added for 21.5 hours. While stirring and then concentrated by rotor evaporation. Freeze dry the obtained residue Drying gave the crude product (0.11 g, 100%) as a yellowish powder. Sorting HPLC (PRP-1® column, step gradient, 10-20 % CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound: Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty oneNFiveOFour・ 4 / 3CFThreeCOTwoH ・ HTwoCalculated value (%) as O : C, 49.22; H, 4.25; N, 12.13: measured value (%): C, 49.24; H, 4.22; N, 12.11.                                  Example 2 (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carboni L] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (230 mg, 1.2 mmol) was added to (±) -7-carboxy-3-oxo. So-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-methyl acetate (382.4 mg, 1.0 mmol), 2- ( Aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (264 mg, 1.2 mmol) , HOBT ・ HTwoO (162 mg, 1.2 mmol) and diisopropylethyl A stirred solution of the amine (0.70 ml, 4.0 mmol) in anhydrous DMF (5 ml) was added. Added warm. After 19 hours, concentrate the reaction by rotor evaporation (high vacuum) And the residue is HTwoPartitioned between O (5 ml) and EtOAc (20 ml). Separate layers And the orange layerTwoWashed with O (5 ml). Dry (MgSOFour), Concentrate and sili Kagel chromatography (5% MeOH / CHClThreeWith Gradient G: 5% MeOH / 1: 1 EtOAc / CHClThree(300 ml), then 10% Me OH / EtOAc (400 ml) followed by 10% MeOH / CHClThree) And ash The title compound (414.9 mg, 81%) was obtained as a white solid: b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl L] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (413.1 mg, 0.81 Remol), 1.0 N LiOH (0.97 ml, 0.97 mmol), THF (4 m l) And HTwoThe mixture of O (3 ml) was stirred at 40-45 ° C for 20 minutes and the resulting solution The liquid was stirred at room temperature for 17 hours. Acidified with TFA (0.19 ml, 2.4 mmol) And concentrated to give an off-white solid. CHThreeCN / HTwoRecrystallized from O to form a colorless powder This gave the title compound (343.2 mg, 69%). Elemental analysis: C28H27NFiveOFour・ CFThreeCOTwoH ・ 0.25HTwoCalculated value (%) as O H, 4.66; N, 11.37, found (%): C, 58.52; H, 4.47; N, 11.04.                                 Example 3 (±) -4-Isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Preparation of benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -4-isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl ] Amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (173 mg, 0.90 mmol) was added to (±) -7-carboxy-4-i Sopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-methyl acetate (240.3 mg, 0.75 mmol), 2- (amino Methyl) benzimidazole dihydrochloride (198 mg, 0.90 mmol), H OBT ・ HTwoO (122 mg, 0.90 mmol) and diisopropylethyl To a stirred solution of min (0.52 ml, 3.0 mmol) in anhydrous DMF (4 ml) at room temperature Added in. After 20 hours, the reaction was concentrated by rotor evaporation (high vacuum). , Residue to HTwoDilution with O (5 ml) gave a sticky precipitate. EtOAc (3 ml) Was added and the mixture was stirred vigorously. The precipitate remains sticky, but the form is solvent It changed to be suspended as a mass in it. The solvent is removed with a pipette and the residue is washed with MeOH H (3 ml) and EtOAc (6 ml). Mix the mixture vigorously for several minutes at room temperature The mixture was stirred well, then cooled on ice and filtered. Wash the filter pad with EtOAc and apply high vacuum Drying under yielded the title compound (275.1 mg, 82%) as an off-white powder. b) (±) -4-isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl ] Amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -4-isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-methyl acetate (275.1 mg, 0.61 mmol), 1 0.0N LiOH (0.73 ml, 0.73 mmol), THF (3 ml) and HTwo The mixture of O (2.3 ml) was stirred at 35 ° C. for 45 minutes and the resulting solution was stirred at room temperature. Stirred. After 17.5 hours, the reaction was filtered and the filtrate was washed with 1.0N HCl (0.73 ml). ). Since no product precipitated, the solution was acidified with TFA (0.2 ml). And concentrated. The resulting solid is HTwoTriturated with O, almost colorless solid And warming it to 1: 1 CHThreeCN / HTwoDissolved in O. The solution at room temperature And several times the volume of HTwoDiluted with O / 0.1% TFA. ODS Chromatography Fee (20% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA), for concentration and lyophilization To give the title compound (293.4 mg, 80%) as a colorless powder: Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fiveNFiveOFour・ 1.25 CFThreeCOTwoH 1.25HTwoO Calculated value (%): C, 51.00; H, 4.83; N, 11.66, measured value (%): C, 51.12; H, 4.91; N, 11.37.                                 Example 4 (±) -7-[[[N- (2-benzothiazolyl) methyl-N-methyl] amino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H Preparation of 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-bromomethylbenzothiazole   2-methylbenzothiazole (2.0 g, 13.40 mmol), N-bromos Cuccinimide (2.39 g, 13.40 mmol) and AIBN (0.5 g, 3. 04 mmol) of CClFour(40 ml) was refluxed for 12 hours, then the mixture Was cooled and filtered. The filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel (5% Et OAc / hexane) to give the title compound (2.19 g, 72%) as a yellow oil. Obtained. b) 2-[(methylamino) methyl] benzothiazole   2-bromomethylbenzothiazole (0.4 g, 1.75 mmol) in THF ( 4%) in a stirred solution of 40% aqueous methylamine (0.30 g, 8.77 mmol) ) Was added. Stirring was continued overnight, then the mixture was concentrated. Residue is HTwoMelted in O Neutralized with 2.5N NaOH, CHTwoClTwoExtracted. Dry the organic extract (MgS OFour) And concentrated to give the title compound (0.36 g, 80%) as a brown oil. c) (±) -7-[[[N- (2-benzothiazolyl) methyl-N-methyl] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (0.25 g, 0.85) 5 mmol), 2-[(methylamino) methyl] benzothiazole (0.228 g, 1.283 mmol), EDC (0.31 g, 1.0026 mmol), HO BT ・ HTwoO (0.14 g, 1.026 mmol) and diisopropylethyl alcohol A mixture of min (0.30 ml, 1.711 mmol) in dry DMF (5 ml) was added. Stirred at warm for 20 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue wasTwoDissolved in O, CHTwoClTwo Extracted. Dry the combined organic extracts (MgSO 4Four) And concentrated. Silica gel Chromatography (5% MeOH / CHTwoClTwo) And the title compound as a yellow oil (0.289 g, 75%) was obtained: d) (±) -7-[[[N- (2-benzothiazolyl) methyl-N-methyl] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   2.5N NaOH (3.0 ml) was added to (±) -7-[[[N- (2-benzothiazo Ril) methyl-N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (0.289 g, 0.639 mmol) in a stirred solution of MeOH (3 ml) at room temperature added. After 3 hours, the mixture was concentrated and the residue was acidified to pH4. Collect colorless solid Gather, EtTwoTriturate with O to afford the title compound as a colorless solid (0.250 g, 89%). Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty twoNFourOFourS 1.5HTwoCalculated value (%) as O: C, 56.7 6; H, 5.41; N, 12.03, found (%): C, 56.37; H, 5.23; N, 11.86.                                 Example 5 (±) -7-[[[N- (2-benzoxazolyl) methyl-N-methyl] amido No] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H Preparation of 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-bromomethylbenzoxazole   Using 2-methylbenzoxazole instead of 2-methylbenzothiazole Except that the title compound (2. (22 g, 70%) was prepared: b) 2-[(methylamino) methyl] benzoxazole   2-bromomethylbenzoxazole instead of 2-bromomethylbenzoxazole Titled as a brown oil following the procedure of Example 4 (b), except using sol. The compound (0.250 g, 71%) was prepared. c) (±) -7-[[[N- (2-benzoxazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Instead of 2-[(methylamino) methyl] benzothiazole, 2-[(methyl [Amino] methyl] benzoxazole, but using the procedure of Example 4 (c). The title compound (0.342 g, 91%) was prepared as a brown oil according to the crop: d) (±) -7-[[[N- (2-benzoxazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[N- (2-benzoxazolyl) methyl-N-methyl] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate was prepared according to the procedure of Example 4 (d). Was saponified. Silica gel chromatography (MeOH / CHTwoClTwo/ EtThreeN (2: 8: 1)) and purified as an off-white solid (0.231 g). , 70%): Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty twoNFourOFive・ 1.25HTwoCalculated value (%) as O: C, 59.3 9; H, 5.45; N, 12.50, found (%): C, 59.43; H, 5.23; N, 12.14.                                 Example 6 (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -chlorobenzimidazolyl) methyl ] -N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 Preparation of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[(N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl) amino] methyl] -5 (6) -chlorobenzimidazole   Boc-sarcosine (2.0 g, 10.571 mmol) and EtThreeN (1.1 Stir and cool (0 ° C., 2 g, 11.01 mmol) in anhydrous THF (25 ml). ) To the mixture was added isobutyl chloroformate (1.51 g, 11.01 mmol). After 1 hour, 4-chloro-1,2-phenylenediamine (1.43 g, 10.571) Mmol). Stirring was continued for 2 hours, and then acetic acid (10 ml) was added. The material was heated to reflux. After 4 hours, the mixture was cooled, concentrated and concentrated with 2.5N NaOH. Sum and chTwoClTwoExtracted. Dry (MgSOFour), Concentration and silica gel chromatography Torography (1% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound as a brown foam ( 2.10 g, 67%) were obtained: b) 5 (6) -chloro-2-[(methylamino) methyl] benzimidazole   2-[[(N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl) amino] methyl]- Anhydrous 5 (6) -chlorobenzimidazole (2.10 g, 7.101 mmol) CHTwoClTwo(20 ml) to a stirred solution was added TFA (2.2 ml, 28.404 mmol). Le). After stirring overnight, the mixture was concentrated, neutralized with 2.5N NaOH, CHTwoClTwoExtracted. Wash the combined organic extracts with brine and dry (MgSO 4)Four ) And concentrated to give the title compound (1.25 g, 90%) as a brown oil: c) (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -chlorobenzimidazolyl) me Tyl] -N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   5 (6) -chloro-2-[(methylamino) methyl] benzimidazole was added to 2 -Except for substituting for-[(methylamino) methyl] benzothiazole, According to the procedure of Example 4 (c), silica gel chromatography (5% MeOH) / CHTwoClTwo), Followed by the title compound (0.262 g, 59%) as an off-white solid. Got): d) (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -chlorobenzimidazolyl) me Tyl] -N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -chlorobenzimidazolyl) methyl [N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4 Example of methyl 5,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate Saponification was carried out according to the operation of 4 (d). EtOH / EtTwoTriturate with O, nothing The title compound (0.100 g, 69%) was obtained as a color solid: Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty twoClNFiveOFourCalculated value (%): C, 56.30; H, 5. 05; N, 14.92; found (%): C, 56.27; H, 5.30; N, 15.1. 4.                                  Example 7 (±) -7-[[[(2-Indolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi Preparation of 2-acetic acid a) Indole-2-carboxamide   Ethyl indole-2-carboxylate (5 g, 26.5 mmol) and hydroxylation Heat a mixture of ammonium (30 ml) in a sealed glass vessel at 80 ° C. overnight did. The reaction was cooled and the title compound as a colorless solid (3.06 g, 73%) was filtered. More collected: b) 2-cyanoindole   Indole-2-carboxamide (3.02 g, 18.8 mmol) in dichloromethane A solution in rophenylphosphine oxide (20 ml) was heated at 80 ° C. overnight. One The cooled reaction mixture was then poured over 100 ml of ice and the pH was adjusted to 50% aqueous water. It was adjusted to 11 with sodium oxide. Extract with ethyl acetate, then concentrate under vacuum To give an off-white solid which was chromatographed on silica gel (1% MeOH / C HTwoClTwo) To give the title compound (2.41 g, 90%): c) 2-Aminomethylindole   LAH (42 ml, 1 M solution in THF) was added to 2-cyanoindole (2.0 g, Syringe with cooling to a solution of 14.1 mmol) in anhydrous THF (20 ml). And the resulting solution was stirred at room temperature under argon for 5 hours. HTwoCool O The excess LAH was destroyed, and the colorless precipitate was removed by filtration. Washed with HF. Dry the filtrate (KTwoCOThree) And concentrate to give the title compound as a yellow solid (2.11 g, quant.): d) (±) -7-[[[(2-Indolyl) methyl] amino] carbonyl] -4 -Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia Zepin-2-methyl acetate   EDC (1.53 g, 7.99 mmol) was added to 7-carboxy-4-methyl-3- Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-vinegar Methyl acid (2.13 g, 7.26 mmol), 2-aminomethylindole (1. 06g, 7.26 mmol), HOBT.HTwoO (1.08 g, 7.99 mmol) And diisopropylethylamine (1.53 ml, 8.71 mmol) in anhydrous D A solution in MF (10 ml) was added at room temperature. After 20 hours, the reaction was (High vacuum). The residue was dissolved in EtOAc,TwoO and 10% NaTwoCOThree(2 × 30 ml). Dry (MgSOFour), Concentration and And silica gel chromatography (2% MeOH / CHTwoClTwo) And the title compound (1.8 g, 60%): e) (±) -7-[[[(2-Indolyl) methyl] amino] carbonyl] -4 -Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia Zepin-2-acetic acid   1.0N NaOH (1 ml, 1.0 mmol) was added to (±) -7-[[[(2-in Drill) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4, Methyl 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.35 g, 0.83 mmol) in THF (5 ml) and MeOH (2 ml). It was dripped at warm. The resulting mixture was stirred for 20 hours and then concentrated. Residue is HTwo Dissolved in O (20 ml) and acidified with TFA. ODS chromatography (2 7% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA), concentrated and lyophilized, off-white The title compound was obtained as a solid (100 mg, 30%): Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty twoNFourOFour・ HTwoCalculated value (%) as O: C, 62.25; H, 5.70; N, 13.20, found (%): C, 62.66; H, 5.64; N, 12 .99.                                  Example 8 (2S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Preparation of zodiazepine-2-acetic acid a) (2S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (1.15 g, 6.02 mmol) was added to (2S) -7-carboxy-4-me. Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi 2-Methyl acetate (2.11 g, 6.02 mmol), 2-aminomethylbenz Imidazole dihydrochloride (1.15 g, 6.02 mmol), HOBT.HTwoO ( 811 mg, 6.02 mmol) and diisopropylethylamine (1.76 m (10 mmol) in anhydrous DMF (25 ml) at room temperature. 21 hours Afterwards, the reaction was concentrated by rotor evaporation (high vacuum) and the residue wasTwoClTwo (2 40 ml) and dissolve in HTwoWashed with O. Dry the organic layer (NaTwoSOFour) Then xyle And concentrated again to remove residual DMF. The crude product was converted to silica gel (M eOH / CHClThree) On the above chromatograph to give the title compound (1.1 g, 52 %). b) (2S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid   1N NaOH (4.75 ml, 4.75 mmol) was added to (2S) -7-[[[(2 -Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo So-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid Chill (1.0 g, 2.38 mmol), MeOH (10 ml) and HTwoO (5 ml ). The solution was stirred at room temperature for 18 hours and concentrated. ODS black Matography (CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound (0.1%). 91 g, 94%) were obtained: Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty oneNFiveOFour・ 3.5HTwoAs O: Calculated value (%): C, 53.61 H, 6.00; N, 14.89, found (%): C, 53.38; H, 6.00; N , 14.55. [Α]D-237 ° (c 0.1).                                  Example 9 (2R) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Preparation of zodiazepine-2-acetic acid a) (2R) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbo Nil] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4- Benzodiazepine-2-methyl acetate   (2R) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-1H- Using methyl 1,4-benzodiazepine-2-acetate instead of the (2S) isomer, According to the procedure of Example 8 (a), the title compound (0.37 g, 86%) was prepared. . b) (2R) -7-[[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid   Following the procedure of Example 8 (b), the compound of Example 9 (a) was saponified to give the title The compound (0.20 g, 57%) was obtained: Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty oneNFiveOFour・ 3.75HTwoCalculated value (%) as O: C, 53.1 0; H, 6.05; N, 14.74; found (%): C, 52.86; H, 6.03; N, 14.39. [Α]D= + 205 ° (c 0.1).                                 Example 10 (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -9-chloro-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Preparation of 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-Carboxy-9-chloro-4-methyl-3-oxo-2,3,4 1,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (1.0 g, 3.4 mm Mol), NCS (0.683 g, 4.0 mmol) in DMF (15 ml). Heated at 50 ° C. for 18 hours. Water (150 ml) was added and the isomers were filtered. solid To CHTwoClTwo/ MeOH (9: 1; 20 ml) for 1 hour. filtration And dried in vacuo to give the title compound (0.61 g, 55%): b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl -9-chloro-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-carboxy-9-chloro-4-methyl-3-oxo-2,3,4, Methyl 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate was converted to (2S ) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Used in place of 1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate, 2-amino Methylbenzimidazole dihydrochloride is converted to 4- (1-piperidinyl) piperidine Instead, use the title compound (0.68 g, 81%) following the procedure of Example 8 (A). %) Was prepared. c) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl -9-chloro-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 8 (b), (±) -7-[[[(2-benzimidazoli L) methyl] amino] carbonyl] -9-chloro-4-methyl-3-oxo-2 , 3,4,5-Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate Saponification and purification yielded the title compound (0.53 g, 84%): Elemental analysis: Ctwenty oneH20ClNFiveOFour・ 1.25HTwoCalculated value (%) as O: C, 54. 31; H, 4.88; N, 15.08, found (%): C, 54.77; H, 4.73; N, 14.68.                                 Example 11 (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzau Preparation of Zepin-4-acetic acid a) (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-ben Zuazepine-4-methyl acetate   At room temperature under argon, (±) -8-carboxy-2-methyl-3-oxo-2, Methyl 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetate (0.3 0 g, 1 mmol), 2-aminomethylbenzimidazole dihydrochloride (0.2 7 g, 1.2 mmol), HOBT.HTwoO (0.17 g, 1.2 mmol), dii Of isopropylethylamine (0.53 g, 4 mmol) and DMF (5 ml) To the stirring solution was added EDC (0.24 g, 1.2 mmol). The resulting mixture Stir for 18 h, then evaporate to dryness and remove the residue with EtOAc and HTwoDistribute between O Was. Organic phase HTwoWash twice with O, once with brine and dry (MgSOFour) Then concentrate did. The residue was recrystallized from hot EtOAc to give the title compound (0.16 g) as a colorless solid. , 37%): b) (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carboni 2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-ben Zazepine-4-acetic acid   (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benz Azepine-4-methyl acetate (0.10 g, 0.24 mmol), LiOH.HTwoO ( 0.013 g, 0.31 mmol), THF (2 ml) and HTwoO (2ml) The solution was stirred at room temperature for 18 hours, then concentrated to dryness. Residue is HTwoDissolved in O The solution was brought to pH 4-5 with 3N HCl. The resulting precipitate was collected by filtration and dried. Dried. Recrystallization from hot isopropanol gave the title compound (0.0 as a colorless solid. 35 g, 36%) were obtained: Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty twoNFourOFour・ 1.5HTwoO ・ 0.3CThreeH8Calculated value (%) as O: C, 60.90; H, 6.31; N, 12.09, found (%): C, 60.68; H , 6.05; N, 12.05.                                Example 12 (±) -8-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amido No] carbonyl] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-2-benzazepine-4-acetic acid a) (±) -8-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-2-benzazepine-4-methyl acetate   According to the procedure of Example 11 (a), (±) -8-carboxy-2-methyl-3 -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid Methyl was coupled with 2- (methylamino) methylbenzimidazole . Chromatography on silica gel (5% MeOH / CHTwoClTwo), Colorless The title compound (67%) was obtained as a foam: b) (±) -8-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-2-benzazepine-4-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (±) -8-[[[N- (2-benziimi Dazolyl) methyl-N-methyl] amino] carbonyl] -2-methyl-3-oxo So-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-methyl acetate Was saponified. CHTwoClTwoExtraction, concentration and drying to yield a colorless solid. The title compound (52%) was obtained: Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fourNFourOFour・ HCl ・ 1.2CHTwoClTwo・ HTwoAs O, the calculated value ( %): C, 50.82; H, 5.18; N, 9.79, found (%): C, 50.96 H, 5.48; N, 9.55.                                 Example 13 (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amido No] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5- Preparation of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   According to the procedure of Example 11 (a), (±) -7-carboxy-3-oxo-4 -(2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Methyl diazepine acetate and 2- (methylamino) methylbenzimidazole Coupled. Chromatography on silica gel (1% to 5% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (57%) as a colorless solid: b) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5 Example 1-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate Saponification was performed according to the operation of 1 (b). Recrystallized from hot isopropanol to give a colorless solid The title compound (57%) was obtained as the form: Elemental analysis: C29H29NFiveOFour・ 2HTwoCalculated value (%) as O: C, 63.61; H , 6.07; N, 12.79, found (%): C, 63.33; H, 6.18; N, 1 2. 58.                                Example 14 (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amido [N] methyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7-carboxy-4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine 2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (1 g, 3.42 mmol ), Di-tert-butyl dicarbonate (1.48 g, 6.8 mmol) and 4-dimethyl Aminopyridine (42 mg, 0.3 mmol) in anhydrous CHThreeIn CN (30ml) The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, di-tert-butyl dicarbonate (0.1%) was added. 65 g, 3 mmol) was added to the yellow clear solution and the reaction was allowed to stand at room temperature for another hour. Stirred. The reaction mixture is then quenched with water and CHThreeRemove CN The residue was extracted with EtOAc. Organic layer is saturated NHFourCl and HTwoWash continuously with O Clean, then dry (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. Silica gel chromatography (Hexane / EtOAc (7/3) -1% AcOH) to give a white solid. To give the title compound (1.05 g, 78%): b) (±) -7-Formyl-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -1- (tert-butoxycarbonyl) -7-carboxy-4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 -Suspension of methyl acetate (400 mg, 1.02 mmol) in tolueneTwo (3 ml) was added. The reaction was heated to 80 C for 3 hours. The resulting solution is concentrated to dryness To give a pale yellow solid. The acid chloride thus obtained is suspended in THF (2 ml). And 2,6-lutidine (109 mg, 1.02 mmol) followed by 10% P d / C (40 mg) was added. The suspension obtained is HTwoStir overnight in the atmosphere, then And filtered through a short pad of Celite. The filtrate is diluted with EtOAc and the solution With 5% HCl and HTwoWashed continuously with O. Dry (MgSOFour) And concentrate Obtain the title compound (139 mg, 60%) as a yellow solid, which is further purified But used in the next step: c) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] methyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Formyl-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1H-1,4-Benzodiazepine-2-methyl acetate (125 mg, 0.45 mg Lmol) in anhydrous MeOH, then sodium acetate (111 mg, 1.3 mg). 5 mmol), 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (100 mg) , 0.45 mmol) and 4 molecular sieves were added. 30 minutes later, Shea Sodium borohydride (32 mg, 0.49 mmol) over 30 minutes Added twice. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then the MeOH was removed under vacuum did. Formaldehyde (37% by weight / water, 3 ml) was added, followed by CHThreeC N (3 ml), AcOH and sodium cyanoborohydride (34 mg, 0.49 Mi Lmol) was added. After 40 minutes, the reaction was concentrated under reduced pressure. CH residueTwoClTwoso And dilute the solution with saturated NaHCOThreeAnd washed. Dry (MgSOFour), Concentrate and sieve Ricagel chromatography (55% CHTwoClTwo/ 20% EtOAc / 20% hex Sun / 5% MeOH) to give the title compound (55 mg, 29%): d) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] methyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   LiOH (5.8 mg, 0.17 mmol) was added to (±) -7-[[[N- (2- Nsimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] methyl] -1,4-dimethyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine Methyl 2-acetate (50 mg, 0.115 mmol) in THF (2 ml) and HTwo A solution in O (3 ml) was added at room temperature. The reaction mixture is heated at 50 ° C. for 30 minutes, And concentrated in vacuo. The resulting residue was lyophilized to give a pale yellow solid, which was separated. Preparative HPLC (11% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound (30 mg, 31%) was obtained: Elemental analysis: Ctwenty fiveH27NFiveOThree・ 3.5CFThreeCOTwoH, calculated value (%): C, 4 H, 3.98; N, 8.26, found (%): C, 42.58; H, 4.2. 7; N, 7.89.                                Example 15 (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amido No] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride   Methylamine (5.0 g, 0.16 mol) was added at 0 ° C. in Et.TwoO (100 ml) and Dissolve in a solution of EtOH (5 ml) and add 2-chloromethylbenzimidazole (1 (3.4 g, 0.08 mol) were added in portions. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours, It was then left overnight at room temperature. Further EtTwoO (200 ml) was added and the reaction was ice bathed The mixture was cooled for 3 hours and the precipitate was filtered off. The filtrate was saturated with HCl, filtered and the filtrate Was concentrated. Silica gel chromatography (gradient gradient, 10-25 % MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (2.5 g, 13%): b) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (1.2 g, 5.1 3 mmol) instead of 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride The crude title compound was prepared according to the procedure of Example 1 (a) except using. Silica gel chromatography (10% MeOH / CHTwoClTwo), Gray-white solid This gave the title compound (0.29 g, 39%) as a product: c) (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 1 (b), the compound of Example 15 (b) was saponified and purified. This gave the title compound (0.21 g, 80%):                                Example 16 (±) -7-[[[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] amino] carbonyl 4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Preparation of nzodiazepine-2-acetic acid a) 2-Aminoethylbenzimidazole diacetate   2-cyanomethylbenzimidazole (2.0 g, 12.7 mmol), 10% A mixture containing Pd / C (1.0 g) and AcOH (40 ml) was added to a Parr apparatus. Medium hydrogenation at 42 psi for 6 hours. The reaction mixture was filtered through a bed of celite And concentrated to give the title compound (3.4 g, 95%). b) (±) -7-[[[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] amino] cal Bonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-methyl acetate   2-aminoethylbenzimidazole diacetate (1.44 g, 5.13 mmol Is used in place of 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride And the crude title compound was prepared according to the procedure of Example 1 (a), except for the following. Silage Chromatography (9% MeOH / CHTwoClTwo), And marked as an off-white solid The title compound (0.64 g, 86%) was obtained: c) (±) -7-[[[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] amino] cal Bonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 1 (b), the compound of Example 16 (b) was saponified and purified. This gave the title compound (7.8 mg, 10%): MS (ES) m / e 422.0 ( M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeNFiveOFour・ 2CFThreeCOTwoH2.5HTwoAs O , Calculated value (%): C, 44.96; H, 4.35; N, 10.08, measured value (%): C , 44.79; H, 4.21; N, 10.08.                                Example 17 (±) -7-[[(2-benzimidazolyl) amino] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine Preparation of 2-acetic acid a) (±) -7-[[(2-benzimidazolyl) amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-methyl acetate   2-aminobenzimidazole (0.68 g, 5.13 mmol) was added to 2- (amido). Nomethyl) benzimidazole dihydrochloride The crude title compound was prepared according to the procedure of 1 (a). Silica gel chromatograph (7% MeOH / CHTwoClTwo) And the title compound (0.4) as an off-white solid. 8 g, 69%): b) (±) -7-[[(2-benzimidazolyl) amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid   According to the procedure of Example 1 (b), the compound of Example 32 (a) was saponified and purified. To give the title compound (50 mg, 55%): MS (ES) m / e 394.2 ( M + H)+. Elemental analysis: C20H19NFiveOFour・ 4 / 3CFThreeCOTwoAs H, the calculated value ( %): C, 49.91; H, 3.76; N, 12.84, found (%): C, 49.9. 2; H, 3.83; N, 12.93.                                 Example 18 (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Preparation of 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl ] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Diisopropylethylamine (0.29 g, 2.25 mmol) was added to 2- (meth Laminomethyl) benzimidazole bis (trifluoroacetate) (1.8mi Remol), (2S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -Methyl tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.44 g) , 1.50 mmol), EDC (0.34 g, 1.8 mmol) and HOBT. HTwoThe stirred mixture of O (0.24 g, 1.8 mmol) in DMF (8 ml) was Were added all at once under room temperature at room temperature. After 24 hours, the solution was washed with ice water (90 g) and 5% N aHCOThree(10 ml). The resulting precipitate was filtered and air dried . Flash chromatography (silica gel, MeOH / CHTwoClTwo) Title The compound (79%) was obtained: b) (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl ] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 1 (b), the compound of Example 18 (a) was saponified and purified. This afforded the title compound (0.11 g, 91%): MS (ESMS) m / e 422. .2 (M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeNFiveOFour・ 3HTwoCalculated value (%) as O: C, 55.57; H, 6.15; N, 14.73, found (%): C, 55.30; H , 6.13; N, 14.39.                                Example 19 (±) -4-methyl-7-[[[N- (2- (1-methyl) benzimidazolyl ) Methyl-N-methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-te Preparation of Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] Benzimidazole   Di-tert-butyl dicarbonate (1.12 g, 5.13 mmol) was added at 0.degree. Laminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (1.0 g, 4.27 mmol) , Dioxane (25 ml), HTwoO (25 ml) and 1N NaOH (12.8 m l, 12.8 mmol). After 2 hours, allow the reaction to warm to room temperature. Warmed and stirred for 21 hours. The solvent is evaporated by rotor evaporation and its p H is 1M NaHSOFourWas adjusted to 5 using. Mixture CHTwoClTwo(2x80ml ) And the combined organic layers were washed with brine (30 ml) and dried (MgSO4).Four) did. Concentration gave the title compound (0.7 g, 64%): b) 1-methyl-2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] a Minomethyl] benzimidazole   2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] be Nsimidazole (0.51 g, 1.95 mmol), NaH (0.12 g, 5.0 Mmol), DMF (5 ml) and THF (20 ml) were treated with argon. Stir at room temperature for 5 minutes, then add methyl iodide (0.83 g, 5.86 mmol) Was added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 170 minutes, then the rotor evaporator And concentrated. CH residueTwoClTwo(100 ml) and the mixture is diluted with HTwoO (3 0 ml), 5% NaHCOThree(30 ml) and brine (30 ml) continuously Washed. Dry (NaTwoSOFour) And concentrated to give the title compound (0.51 g, 94%) Got: c) 1-methyl-2- (methylaminomethyl) benzimidazole bis (tri Fluoroacetate)   1-methyl-2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] ami Nomethyl] benzimidazole (0.51 g, 1.85 mmol) in 25% TFA / CHTwoClTwo(20 ml) was stirred at room temperature under argon for 20 minutes. The solvent was removed by rotor evaporation and the residue wasTwoO / CHTwoClTwoReunited with Crystallized to give the title compound (0.69 g, 92%): d) (±) -4-methyl-7-[[[N- (2- (1-methyl) benzimidazo Ril) methyl-N-methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   1-methyl-2- (methylaminomethyl) benzimidazole bis (trif (Fluoroacetate) in place of 2.6-diaminopyridine Following the procedure of Example 18 (a), the title compound (0.53 g, 77%) was prepared: e) (±) -4-methyl-7-[[[N- (2- (1-methyl) benzimidazo Ril) methyl-N-methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 1 (b), the compound of Example 19 (d) was saponified and purified. This gave the title compound (0.13 g, 60%): MS (ES) m / e 436.2. (M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fiveNFiveOFour・ 1,5HTwoCalculated value (%) as O: C, 59.73; H, 6.10; N, 15.14, found (%): C, 59.39; H , 6.05; N, 14.96.                                 Example 20 (±) -7-[[[(2- (5 (6) -methoxy) benzimidazolyl) methyl ] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1 Preparation of 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) N- [N- (benzyloxycarbonyl) glycyl] -4-methoxy-2- Nitroaniline   N- (benzyloxycarbonyl) glycine (2.72 g, 13.13 mmol) ) At room temperature CHTwoClTwoAnd excess thionyl chloride. 2 hours later, reaction Stuff Is evaporated under vacuum, the residue is stripped twice with toluene and dried under vacuum Was. White solid CHTwoClTwoAnd dissolved in 4-methoxy-2-nitroaniline (2.1 819 g, 12.98 mmol) as a solid, followed by triethylamine (2.0). ml, 1.455 g, 14.39 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 24 hours. Stir and then evaporate under vacuum. The residue was dissolved in EtOAc and aqueous 1N NaHC OThreeAnd washed. Dry the EtOAc layer (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. Thin layer Chromatographic analysis (1: 1: 1 hexane / EtTwoO / CHTwoClTwo) Is acylated It showed good conversion to material. The crude material is first hexane / EtTwoO / CHTwoClTwo(2: 1: 1) and sufficient EtTwoO / CHTwoClTwoAdd and sonicate / Heating to dissolve all solids. Silica gel chromatography (2 1: 1 hexane / EtTwoO / CHTwoClTwo(2 L), then 1: 1: 1 hexane / EtTwoO / CHTwoClTwo(1.5L), then EtTwoO / CHTwoClTwo) And labeling The compound (3.387 g, 72%) was obtained: b) 2- [N-[(benzyloxycarbonyl) amino] methyl] -5 (6)- Methoxybenzimidazole   N- [N- (benzyloxycarbonyl) glycyl] -4-methoxy-2-ni Toloaniline (1.0 g, 2.87 mmol) was dissolved in glacial acetic acid and iron powder was added. The mixture was heated at about 65 ° C. with stirring in an oil bath. After 24 hours, the reaction is Evaporated under air. The residue is evaporated with toluene, dried under vacuum and dried on silica gel. Adsorbed. Chromatography on dry silica gel column (1: 1 EtTwoO / CHTwo ClTwo(1.5 L) followed by 5% MeOH / CHTwoClTwo) And the title compound (1. 0063 g, 94%). c) 2- (aminomethyl) -5 (6) -methoxybenzimidazole   2- [N-[(benzyloxycarbonyl) amino] methyl] -5 (6) -meth Dissolve Toxibenzimidazole (1.0063 g, 3.23 mmol) in MeOH. However, 10% Pd / C was added. The reaction wasTwo17:00 at room temperature under (balloon pressure) And then filtered through a bed of celite. The filtrate is evaporated under vacuum and the oil and This gave the title compound (411.7 mg, 72%): d) (±) -7-[[[(2- (5 (6) -methoxy) benzimidazolyl) me Tyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (245.4 mg, 0.2 (84 mmol) was dissolved in DMF. EDC (169.3 mg, 0.88 mmol ) In DMF, followed by HOBT.HTwoO (112.1 mg, 0.83 mm Mol) was added. 2- (aminomethyl) -5 (6) -methoxybenzimidazo (1.434 mg, 0.81 mmol) in DMF was added. Pyrethylamine (0.2 ml, 1.44 mmol) was added. Reaction at room temperature for 5 days While stirring and then concentrated in vacuo. The residue was evaporated once with toluene. The crude substance is HTwoPartitioned between O and EtOAc. The aqueous phase was back-extracted with EtOAc and combined. Dry the organic layer (MgSO 4Four) And concentrated. TLC (10% MeOH / CHClThree) Is Two major products were shown. Silica gel chromatography (CHClThree(0.25L ), Then 3% MeOH / CHClThree) To give three fractions; Section 3 was the title compound (112.9 mg, 31%): e) (±) -7-[[[(2- (5 (6) -methoxy) benzimidazolyl) me Tyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[(2- (5 (6) -methoxy) benzimidazolyl) methyl [Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (112.9 mg, 0.2 25 mmol) in MeOH and aqueous 1N sodium hydroxide (0.5 ml, (0.5 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 days, then placed in an oil bath for about 6 hours. Warmed to 5 ° C. The solution was concentrated and the residue was redissolved in aqueous MeOH. The solution Was neutralized with aqueous 1N hydrochloric acid (0.5 ml, 0.5 mmol) and the mixture was evaporated in vacuo. Evolved to remove most of the MeOH. Collect the formed precipitate with a sintered glass funnel And dried under high vacuum to give the title compound (103.1 mg, 94%): TLC (3: 1: 1 n-BuOH / AcOH / HTwoO) Rf = 0.62; MS (ES) m / e 438.2 (M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty threeNFiveOFive・ 2HTwoCalculated as O Value (%): C, 55.81; H, 5.75; N, 14.70, measured value (%): C, 55.81 69; H, 5.59; N, 14.41.                                 Example 21 (±) -7-[[[N- [2- (4-azabenzimidazolyl)] methyl-N- Methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Preparation of lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-Amino-3-[[N- (benzyloxycarbonyl) sarcosyl] ami No] pyridine   N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine (4.1 g, 18.5 mmol) Was dissolved in dry THF and triethylamine (3 ml, 21.6 mmol) was added. Then isobutyl chloroformate (2.5 ml, 19.27 mmol) was added. The solution Cool to about -20 ° C for 15 minutes, then add 2,3-diaminopyridine (2.0767 g) , 19.03 mmol) in dry THF was added slowly. Reactant at -10 The stirring was maintained for 15 minutes at -20 ° C to -20 ° C and then warmed to room temperature. Three days later, anti The reaction was evaporated under vacuum and the residue was taken up with EtOAc and 1 N NaHCO.ThreeWas distributed between Dry the EtOAc layer (MgSO 4Four) And evaporated under vacuum. Dissolve the residue in glacial acetic acid And stirred at 70 ° C. in an oil bath. After 24 hours, remove the reaction from the oil bath and allow to reach room temperature. Allowed to cool and concentrated in vacuo. The residue is evaporated down with toluene, then silica gel Chromatography (CHCl)ThreeThen 3% MeOH / CHClThreeAnd then 5% MeOH / CHClThree) To give the title compound (1.13 g, 19%): b) 2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylamino] methyl] -4-azabenzimidazole   2-amino-3-[[N- (benzyloxycarbonyl) sarcosyl] amino Pyridine (513 mg, 1.63 mmol) in glacial acetic acid (25 ml) The reaction was heated in an oil bath set at 100-105 ° C. After 24 hours, reactants Was evaporated under vacuum and the residue was concentrated from toluene. Silica gel chromatograph (CHClThreeThen 2% MeOH / CHClThreeThen 4% MeOH / CHClThree) To give the title compound (385 mg, 80%): c) 2- (methylamino) methyl-4-azabenzimidazole   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylamino] methyl]- 4-Azabenzimidazole (385.5 mg, 1.30 mmol) in MeOH Dissolve and add 10% Pd / C. The mixture isTwo4 hours at room temperature under (balloon pressure) While stirring, then the catalyst was removed by filtration through a bed of celite. Clear colorless filter The liquid was evaporated under vacuum to give the title compound (237.0 mg, 100%): d) (±) -7-[[[N- [2- (4-azabenzimidazolyl)] methyl- N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (263.1 mg, 1.37 mmol) was added to a dry 100 ml round bottom flask. In the score, (±) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (392.2 mg 1.34 mmol) and HOBT.HTwoO (195.5 mg, 1.45 mmol) ) Was added to the suspension in DMF. The white suspension slowly dissolves and forms a clear, colorless solution. Obtained. 2- (methylamino) methyl-4-azabenzimidazole (237.0 mg, 1.3 mmol) in DMF, followed by diisopropylethylamido. (0.3 ml, 1.72 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 days. And evaporated under high vacuum. The residue is concentrated from toluene and chromatographed on silica gel. Graphy (CHClThree, Then 5% MeOH / CHClThree, Then 10% MeOH / C HClThree) To give the title compound (183.3 mg, 32%): e) (±) -7-[[[N- [2- (4-azabenzimidazolyl)] methyl- N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[N- [2- (4-azabenzimidazolyl)] methyl-N -Methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (183 mg, 0.42 mmol) in MeOH and 1N sodium hydroxide (1.5 ml, 1. 5 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature until complete by TLC, then And neutralized with 1N HCl (1.5 ml, 1.5 mmol). Evaporate the reaction under vacuum And the residue was partially dissolved in MeOH.TwoPrecipitated with O. Evaporate the mixture under vacuum To remove most of the MeOH and leave the resulting aqueous suspension at room temperature for about 1 hour. And filtered through a sintered glass funnel. Dry the isolated material in a vacuum dessigator under high vacuum To give the title compound (154.5 mg): MS (ES) m / e 423.2 (M + H)+Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty twoN6OFour・ 2.75HTwoO, calculated value (%): C, 53 .44; H, 5.87; N, 17.81, found (%): C, 53.52; H, 5.6. 2: N, 17.23.                                 Example 22 (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -azabenzimidazolyl)] methyl -N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 Preparation of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylamino] methyl] -5 (6) -azabenzimidazole   N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine (4.07 g, 18.24 mmol) Was dissolved in dry THF and triethylamine (3.0 ml, 21.57 mmol) was added. Followed by the addition of isobutyl chloroformate (2.5 ml, 19.27 mmol). . The white mixture was cooled to about -20 C in an acetone / dry ice bath. 20 minutes later 3,4-Diaminopyridine (2.0319 g, 18.62 mmol) in THF The solution was added. The yellow solution is kept stirring at -10 ° C to -20 ° C for 15 minutes, It was then slowly warmed to room temperature. After 3 days, the reaction was evaporated under vacuum and the residue was EtOAc and 1.0N NaHCOThreeWas distributed between Dry the EtOAc layer (MgSO 4Four) And concentrated. Dissolve the clear, slightly tan residue in glacial acetic acid and add the solution to an oil bath. While stirring at 70 ° C. After 24 hours, the reaction was allowed to cool to room temperature and concentrated. The residue Concentrate from toluene and then chromatograph on silica gel (CHClThree, With 2% MeOH / CHClThreeThen 4% MeOH / CHClThree). Two hula Was collected. Fraction 1 (530 mg, 5.5%) is diacylated Deemed quality (MS (ES) m / e 520.2 (M + H)+). Fraction 2 Contained the title compound (761 mg, 14%): b) 2- (methylamino) methyl-5 (6) -azabenzimidazole   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylamino] methyl]- 5 (6) -Azabenzimidazole (685.5 mg, 2.31 mmol) was treated with Me. Dissolved in OH and added 10% Pd / C. The mixture isTwoRoom temperature under (balloon pressure) For 4 hours and then filtered through celite to remove the catalyst. colorless The clear filtrate was evaporated under vacuum to give the title product (381mg, 100%). c) (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -azabenzimidazolyl)] me Tyl-N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4 1,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (263.1 mg, 1.37 mmol) was added to a dry 100 ml round bottom flask. In the score, (±) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (697.3 mg HOBT.HTwoO (345.5 mg, 2.56 mmol) ) Was added to the suspension in DMF. The white suspension began to dissolve. 15 minutes later, 2- (meth Ruamino) methyl-5 (6) -azabenzimidazole (380.6 mg, 2.3 (5 mmol) in DMF. The reaction was stirred at room temperature for 20 hours, then Concentrated under vacuum. Chromatography on silica gel (CHClThree, Then 5% M eOH / CHClThreeAnd then 10% MeOH / CHClThree) And the title compound (679) mg, 66%). d) (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -azabenzimidazolyl)] me Tyl-N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4 , 5-Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -azabenzimidazolyl)] methyl] Ru-N-methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4, Methyl 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (679. 0 mg, 1.56 mmol) in MeOH and 1N sodium hydroxide (3.0 ml, 3.0 mmol). Almost immediately, a clear yellow solution forms Was. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then 1N aqueous HCl (3.0 ml, 3.0 ml). Mmol). The reaction was concentrated and the residueTwoSuspended in O. The mixture Sonicate and collect the colorless precipitate, dry in a vacuum dessicator and dry the title compound (4 MS (ES) m / e 423.2 (M + H).+ Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty twoN6OFour・ 2.25HTwoCalculated value (%) as O: C, 54.4 8; H, 5.77; N, 18.15, found (%): C, 54.67; H, 5.58; N, 17.64.                                Example 23 (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Preparation of Pin-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (584 mg, 2.0 mg) Remol), 2- (aminomethyl) imidazole (2.2 mmol, Annalen 1968, 718, 249), HOBT.HTwoO (270 mg, 2 mmol), trie Tylamine (1.0 ml, 7.2 mmol) and EDC (383 mg, 2 mmol) ) In anhydrous DMF (40 ml) was stirred at room temperature overnight. Reactant under vacuum And concentrate the resulting residue in 5% KTwoCOThreeDiluted. CHTwoClTwoExtraction and drying (Mg SOFour) And concentrated to give the title compound (0.76 g, 86%): MS (E S) m / e 372 (M + H)+. b) (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-acetic acid   The compound of Example 23 (a) (0.7 g, 1.6 mmol) was added to MeOH (10 ml). ) And THF (5 ml) and 1.0 N NaOH (6 ml) was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 days, then concentrated in vacuo. Residue is HTwoDiluted with O The pH was adjusted to 5-6 with 1.5N HCl. Lyophilize and MS: ES (m) / 358 (M + H)+. Elemental analysis: C17H19NFive OFour・ 1.75CFThreeCOTwoH, Calculated (%): C, 44.21; H, 3.75; N, 12.57; found (%): C, 44.21; H, 3.96; N, 12.54.                                 Example 24 (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbo Nyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydr B-1 Preparation of 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (138 mg, 0.72 mmol) was added at room temperature to (±) -7-carboxy. C-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (202 mg, 0.6 mmol) , 2- (methylaminomethyl) benzimidazole dihydrochloride (0.42 ml, 2. HOBT.HTwoO (97 mg, 0.72 mmol) and diisoprop Ropyrethylamine (0.42 ml, 2.4 mmol) in anhydrous DMF (3 ml) Added to the solution. The reaction was stirred at room temperature for 22.5 hours, then rotor evaporated. Concentrated. The residue was reconcentrated from xylene (to remove DMF), HTwoDiluted with O (2 ml). CHClThreeExtraction and drying (MgSOFour) And silica gel Chromatography (5% MeOH / CHCl)Three) And the title of gray-white solid The compound (265.7 mg, 92%) was obtained: b) (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   1.0N LiOH (0.66 ml, 0.66 mmol) was added at room temperature to (±) -7- [[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, Methyl 4-benzodiazepine-2-acetate (265.7 mg, 0.55 mmol) THF (2.8 ml) and HTwoAdded to the solution in O (2.1 ml). Light yellow solution Stir at room temperature for 17 hours and then evaporate to dryness by rotor evaporation. Residue To HTwoDissolve in O (2 ml) and neutralize the solution with 1.0 N HCl (0.66 ml) did. The solid precipitate is collected by suction filtration andTwoO / CHThreeRecrystallized from CN The title compound (147.0 mg, 55%) was obtained: Elemental analysis: Ctwenty fourH27NFiveOFive・ HTwoCalculated value (%) as O: C, 59.62; H, 6.04; N, 14.48, found (%): C, 59.62; H, 6.18; N, 14 .46.                                 Example 25 (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-te Preparation of Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (115 mg, 0.60 mmol) was added at room temperature to (±) -7-carboxy. C-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (168.2 mg, 0.50 mg Remol), 4-aza-2- (methylaminomethyl) benzimidazole (0.6 HOBT.HTwoO (81 mg, 0.60 mmol) and diisoprop Ripylethylamine (0.17 ml, 1.0 mmol) in anhydrous DMF (2.5 ml) ). The reaction was stirred at room temperature for 20 hours, then rotor evaporated. And concentrate the residue with HTwoDiluted with O (2 ml). CHClThreeExtraction (3x5m l), dried (MgSO 4)Four), Concentration and re-concentration from xylene (removes DMF) To give a light yellow oil. Chromatography on silica gel (10% MeOH / CHClThree) To give the title compound as a colorless foam (225.4 mg, 94%). Was: TLC Rf (10% MeOH / CHClThree) 0.39;11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 2 components; only data on principal components. b) (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   1.0N LiOH (0.56 ml, 0.56 mmol) was added at room temperature to (±) -7- [[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl ] -4- (2-Methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (225.4 mg, 0.47 mg Rimole) in THF (2.4 ml) and HTwoAdded to the solution in O (1.8 ml). The The solution was stirred at room temperature for 16.5 hours, then acidified with TFA (0.11 ml) and Evaporated to dryness by means of evaporator. ODS chromatography (step-by-step Radiant: 12% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA, then 20% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA), concentrated to a small volume, lyophilized to a light yellow powder This gave the title compound (167.2 mg, 55%): Elemental analysis: Ctwenty threeH26N6OFive・ 1.5CFThreeCOTwoH ・ 0.5HTwoAs O, the calculated value ( %): C, 48.30; H, 4.44; N, 13.00, measured value (%): C, 48.0 9; H, 4.38; N, 12.95.                                 Example 26 (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 Preparation of benzodiazepine-2-acetic acid a) Ethyl 1-methylindole-2-carboxylate   Iodomethane (4.98 ml, 80 mmol) was added under argon at 0 ° C. Ethyl indole-2-carboxylate (1.89 g, 1 0 mmol) and sodium hydride (1.2 g, 60% dispersion, pre- (Washing) was added dropwise to the mixture in anhydrous THF (60 ml). After 4 hours at room temperature, reaction The material was concentrated by rotor evaporation. The residue was dissolved in EtOAc,TwoO And saturated NaCl. Dry (MgSOFour) And concentrate to a pale yellow solid To give the title compound (1.01 g, 50%). b) 1-methyl-2- (methylaminocarbonyl) indole   Ethyl 1-methylindole-2-carboxylate (4.06 g, 20 mmol) And a mixture of methylamine (50 ml) at 80 ° C. in a sealed glass container. Heated overnight. The reaction was cooled and the title compound (2.4 g, 64%) was converted to a colorless solid. And collected by filtration. MS (ES) m / e 189.0 (M + H)+. c) 1-methyl-2- (methylamino) methylindole   LAH (50 ml, 1 M solution / THF) was added via syringe to 1-methyl- 2- (methylaminocarbonyl) indole (2.33 g, 12.4 mmol) A solution in anhydrous THF (10 ml) was added dropwise with cooling, and the resulting solution was treated with argon. The mixture was stirred overnight at room temperature. HTwoO is dropped while cooling to destroy excess LAH The colorless precipitate was removed by filtration and washed with THF. Dry the filtrate (KTwoCOThree ), Concentrate and purify by silica gel flash chromatography to give a yellow solid. The title compound was obtained as a product. MS (ES) m / e 175 (M + H)+. d) (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] methylamino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (508 mg, 2.65 mmol) was added at room temperature to (±) -7-carboxy. Ci-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2-methyl acetate (774 mg, 2.65 mmol), 1-methyl -(Methylamino) methylindole (420 mg, 2.41 mmol), HO BT ・ HTwoO (358 mg, 2.65 mmol) and diisopropylethylamido (0.54 ml, 2.89 mmol) in anhydrous DMF (10 ml). . After 20 hours, the reaction was concentrated by rotor evaporation (high vacuum). Residue Is dissolved in EtOAc, and HTwoO (3 × 30 ml) and 10% NaTwoCOThree(2x30 ml). Dry (MgSOFour), Concentration and silica gel chromatography Chromatography (1% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (809) as a white solid. mg, 75%): MS (ES) m / e 449.2 (M + H).+. e) (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] methylamino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   1.0 N NaOH (2 ml, 2 mmol) was added at room temperature to (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 -To a solution of methyl acetate (600 mg, 1.34 mmol) in MeOH (10 ml) It was dropped. The resulting mixture was stirred for 20 hours and then concentrated. Residue is HTwoO ( 1 0 ml) and acidified with 1.0 N HCl with cooling. Filter the precipitated solid To give the title compound (400 mg, 69%) as a white solid. MS (ES) m / e 435.2 (M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty fourH26NFourOFour・ 0.75 HTwoCalculated value (%) as O: C, 64.34; H, 6.19; N, 12.51, measured Value (%): C, 64.16; H, 6.13; N, 12.50.                                 Example 27 (±) -7-[[[2- (1-Methylindolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Preparation of zodiazepine-2-acetic acid a) 1-methylindole-2-carboxamide   Ethyl 1-methylindole-2-carboxylate (5.9 g, 29 mmol) and Of ammonium hydroxide (50 ml) in a sealed glass container at 80 ° C. Heated overnight. The reaction was cooled and the title compound was collected by filtration as a colorless solid. M S (ES) m / e 175.0 (M + H)+. b) 1-methylindole-2- (aminomethyl) indole   1-methylindole-2-carboxamide is converted to 1-methyl-2- (methyla Example 26 (c) except that (minocarbonyl) indole was used in place of Following the procedure, the title compound was obtained as a tan solid. MS (ES) m / e 16 1.0 (M + H)+. c) (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-methyl acetate   1-methylindole-2- (aminomethyl) indole is converted to 1-methyl-2- Example 26 (except for substituting for (methylamino) methylindole The title compound (50%) was prepared according to the procedure of d): MS (ES) m / e 435.2 (M + H)+. d) (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 26 (e), (±) -7-[[[2- (1-methylin Drill) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4, Saponification of methyl 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate To give the title compound as a colorless solid: MS (ES) m / e 358 (M + H)+ . Elemental analysis: Ctwenty threeHtwenty fourNFourOFour・ 3HCl ・ 0.875HTwoCalculated value (%) as O : C, 50.63; H, 5.31; N, 10.26, measured value (%): C, 51.00; H, 5.02; N, 9.89.                                Example 28 7-[[[(2RS-indolinyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine Preparation of -2-acetic acid a) Methyl (±) -indoline-2-carboxylate   Thionyl chloride (2.86 ml, 39 mmol) was added at 0 ° C. to (±) -indoline- Solution of 2-carboxylic acid (4.26 g, 26 mmol) in methanol (30 ml) Added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is removed under vacuum, CH residueTwoClTwoDissolved in HTwoWashed successively with O and saturated NaCl. Dry ( MgSOFour) And concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (4.31 g, 94%). b) (±) -Indoline-2-carboxamide   NHThreeGaseous (±) -indoline-2-carboxylate (4.3 g, 24.2) (Mmol) in methanol at room temperature for 30 minutes. Reaction for 18 hours Stir and then filter to give the title compound (3.35 g, 85%) as a colorless solid. : MS (ES) m / e 163.0 (M + H)+. c) (±) -2- (aminomethyl) indoline   LAH (20 ml, 1 M solution / THF) was added to (±) -indoline-2-carbo Cool to a solution of xylamide (2.2 g, 13.6 mmol) in anhydrous THF (20 ml) The resulting solution was refluxed for 5 hours under argon while being cooled. Was. Additional LAH (20 ml) was added and reflux continued for another 6 hours. 10% aqueous The THF was added dropwise while cooling, destroying the excess LAH and then adding Et.TwoO was added. After stirring for 10 minutes, the colorless precipitate was removed by filtration and washed with THF. Filtrate Is dried (KTwoCOThree), Concentrate and flash chromatograph on silica gel (9 0: 10: 0.2 CHTwoClTwo/ MeOH / EtThreeN). The title compound (1 .02 g, 51%) as an amber oil: MS (ES) m / e 149.0 ( M + H)+. d) 7-[[[(2RS-indolinyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-methyl acetate   (±) -2- (aminomethyl) indoline is converted to 1-methyl-2- (methylamino )) Following the procedure of Example 26 (d) except that methylindole was used instead. Thus, the title compound (44%) was prepared: MS (ES) m / e 423.0 (M + H)+. e) 7-[[[(2RS-indolinyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid   According to the procedure of Example 26 (e), 7-[[[[(2RS-indolinyl) methyl] [Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Saponification of methyl dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate, colorless solid To give the title compound. MS (ES) m / e 409.2 (M + H)+. Elemental analysis: Ctwenty twoHtwenty fourNFourOFour・ 1HCl ・ 0.5HTwoCalculated value (%) as O: C, 5 H, 5.77; N, 12.34, found (%): C, 58.36; H, 5.8.2; 56; N, 12.26.                                 Example 29 (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -3- Oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, Preparation of 4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl]- 3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H 1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-carboxy-3-oxo-2- (2-phenylethyl) -2,3, Methyl 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (40 0 mg, 1.04 mmol) in anhydrous toluene (5 ml), Thionyl (3 ml) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 1.5 hours. Then solvent Was removed and more toluene was added (2 × 5 ml) and then distilled off. Thus obtained The obtained acid chloride was dissolved in dry DMF (8 ml), and diisopropylethylamine ( 506 mg, 3.9 mmol), DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol) and And 2- (aminomethyl) imidazole dihydrochloride (222 mg, 1.3 mmol) ) Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (95% CH).TwoClTwo/ 5 % Methanol) to give the title compound (120 mg, 26%): b) (±) -7-[[[(2-imidazolyl) methyl] amino] carbonyl]- 3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H -1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   LiOH (16 mg, 0.38 mmol) was added at room temperature to (±) -7-[[[(2-A Midazolyl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenyl Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- Methyl acetate (98 mg, 0.21 mmol) in dioxane (3 ml) and HTwoO (3 ml). The reaction mixture was heated at 65 ° C. for 3 hours, then The medium was removed under vacuum. The aqueous residue was acidified with a 1M HCl solution (0.38 ml). To give a white solid, which was filtered, dissolved in hot methanol and precipitated with ether . The resulting white solid was collected to give the title compound (72 mg, 78%). . Elemental analysis: Ctwenty fourHtwenty fiveNFiveOFour・ HTwoAs O, calculated value (%): C, 61.92; H, 5.85; N, 15.04; found (%): C, 61.69; H, 5.60; N, 14 .86.                                  Example 30 (±) -7-[[[2-Benzimidazolyl) methyl] amino] methyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Preparation of Pin-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2-benzimidazolyl) methyl] amino] methyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-methyl acetate   (±) -7-Formyl-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1H-1,4-Benzodiazepine-2-methyl acetate (180 mg, 0.65 mmol) (prepared as in Example 14 (b)) in anhydrous methanol. With sodium acetate (160 mg, 1.95 mmol), 2- (aminomethyl) Nzoimidazole dihydrochloride (143 mg, 0.65 mmol) and 4Å molecular weight Larsheeve was added. After 30 minutes, sodium cyanoborohydride (45 mg, (0.71 mmol) was added in two portions over 30 minutes. Reaction mixture at room temperature Stir overnight and then remove the methanol under reduced pressure. CH residueTwoClTwoDiluted with The solution is saturated NaHCOThreeAnd washed. Dry (MgSOFour), Concentrate, and then Ricagel chromatography (90% CHTwoClTwo/ 9% methanol / 1% NEtThree ) To give the title compound (133 mg, 49%): b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] methyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid   Dioxane (3 mL) and HTwo(±) -7-[[[2-B Nzoimidazolyl) methyl] amino] methyl] -4-methyl-3-oxo-2, Methyl 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate ( 133 mg, 0.31 mmol) in a solution of LiOH (14.6 mg, 0.34 mm). ol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then the organic The solvent was removed under reduced pressure. The aqueous residue was acidified with 1M HCl solution (0.38 mL) To give a white solid which was subjected to ODS chromatography (10% acetonitrile / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound (65 mg, 51%). : Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty threeNFiveOThree・ 2CFThreeCOTwoH ・ HTwoCalculated as O: C, 46. 95; H, 4.26; N, 10.95, found: C, 46.81; H, 4.00; N, 10. 84.                                 Example 31 (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2.-3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Preparation of benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-carboxy-3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3, Methyl 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (± ) -7-Carboxy-1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrido B) except that it is replaced by -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate The title compound was prepared according to the procedure of Example 2 (a) (60%): b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid   Methanol (10 mL), water (1.0 mL) and 1.0 M NaOH (0.7 (± 5) -7-[[[((2-benzimidazolyl) Methyl] amino] carbonyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5- Methyl tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (0.080 g) , 0.18 mmol) was heated at 50 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature and evaporated to dryness. did. Dissolve the residue in water (5.0 mL) and acidify the solution with 0.25 N HCl This gave the title compound (55%): MS (ES) m / e 422 (M + H).+;element Analysis Ctwenty twoHtwenty threeNFiveOFour・ 2.3HTwoCalculated as O: C, 57.09; H, 6.01 N, 15.13; Found: C, 57.29; H, 5.79; N, 14.82.                                 Example 32 (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbo Nil] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Preparation of Pin-2-acetic acid a) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi 7-Carboxy instead of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate Xy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi The procedure was as in Example 15 (b), except that methyl-2-methyl acetate was used. Compounds were prepared. Chromatography (silica gel, 7% MeOH / CHTwoC lTwo) Yielded the title compound (35%): b) (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-acetic acid   Methanol (7.0 mL), water (0.7 mL), and 1.0 M NaOH (0.7 mL). (± 7) [-[[(2-Benzimidazolyl) methyl] in a mixture of (7 mL). Methylamino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H The solution of 1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate was kept at room temperature for 16 hours. Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added and the solvent was removed to give a crude product. Half Preparative HPLC (YMC ODS-AQ, 15:85; acetonitrile: water, 0 Purification by 0.1% TFA) gave the title compound:                                 Example 33 (2S) -7-[[[N-butyl-N-benzimidazol-2-yl) methyl ] Amino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydrido B-1 Preparation of 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) N-BOC-2-methylbenzimidazole   Dry CHTwoClTwo2-methylbenzimidazole (15 g, 1 13.5 mmol), triethylamine (12 g, 119.2 mmol), and To a stirred mixture of DMAP (catalyst), (Boc)TwoO was added. 24 After hours, the mixture was concentrated. Residue is HTwoO and filtered to give a white solid (26.3). g, 100%): mp 71-72 ° C .; b) 1-BOC-2-bromomethylbenzimidazole   N-BOC-2-methylbenzimida instead of 2-methylbenzothiazole Following the procedure of Example 4 (a) but using a sol, the title compound was converted to a yellow oil. (12.88 g, 77%). c) 2- (1-butylamino) methylbenzimidazole   1-BOC-2-bromomethylbenzimidazole in dry THF (20 mL) (2.00 g, 6.4 mmol) in a stirred solution of n-butylamine (1. 2 g, 15.4 mmol) were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated. Remaining The residue is HTwoTake in O, CHTwoClTwoExtracted. The organic extract was extracted with MgSOFourDried in Concentration gave a brown residue, which wasTwoClTwo(15 mL) and TFA (5 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, and then concentrated. Remaining The residue is HTwoTake up in O and neutralize the solution with 2.5N NaOH. CHTwoClTwoExtraction, dry Dry (MgSOFour), Concentration, followed by silica gel chromatography (2% MeO H / CHTwoClTwo) To give the title compound as a yellow oil (091 g, 70). %): d) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (n-bu Tyl)] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (S) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo in dry MeCN (5 mL) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid methyl ester (0.15 g, 0.5132 mmol), HOBT.HTwoO (0.083 g, 0.6 1258 mmol), and (i-Pr)TwoNEt (0.133 g, 1.0263 gm) of the stirred mixture was added to EDC (0.183 g, 0.6 g). 158 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated. Residue is HTwo Take in O, CHTwoClTwoExtracted. The combined organic layers were washed with saturated NaHCOThree, Line, then dry (MgSO 4)Four) And concentrate to give the title compound in yellow. Obtained as a colored foam (0.232 g, 95%): e) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (n- Tyl)] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (S) -7-[[[N- (2-benziimi Dazolyl) methyl-N- (n-butyl)] amino] carbonyl] -4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 Saponification of methyl acetate to give a slightly off-white solid. Hot EtOH Trituration to give the title compound as a white solid (0.15 g, 60%): mp 16 0-162 ° C (decomposition); Elemental analysis Ctwenty fiveH29NFiveOFour・ 0.75HTwoCalculated as O: C, 62.95; H, N, 14.68; Found, C, 62.75; H, 6.40; N, 14.41.                                 Example 34 (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-phenyl Ruethyl)] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- Preparation of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2- (2-phenylethylamino) methylbenzimidazole   Except for using 2-phenylethylamine instead of n-butylamine, Silica gel chromatography (5% MeOH) according to the procedure of Example 33 (c) / CHTwoClTwo) To give the title compound (0.100 g, 31%) as a brown oil. Was: b) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-f Enylethyl) amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Instead of 2- (1-butylamino) methylbenzimidazole, 2- (2-f Example 33 except that phenylethylamino) methylbenzimidazole was used. According to the procedure of (d), silica gel flash chromatography (2-5% M OH / CHTwoClTwo) After which the title compound (0.195 g, 97%) was slightly gray Prepared as an off-white foam. c) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-f Enylethyl)] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4, 5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (S) -7-[[[N- (2-benziimi Dazolyl) methyl-N- (2-phenylethyl) amino] carbonyl] -4-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi -2-Methyl acetate was saponified. Recrystallization from EtOH gave the title compound (0 (0.070 g, 40%) as a slightly off-white solid Elemental analysis C29H29NFiveOFour・ 2.5HTwoCalculated as O: C, 62.58, H, 6. 16; N, 12.58, found: C, 62.92, H, 6.02, N, 12.28.                                 Example 35 (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-carboxyme Tyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Preparation of hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) N-[(2-benzimidazolyl) methyl] glycine benzyl ester   Using glycine benzyl ester HCl instead of n-butylamine Except for the title compound (1.00 g, 60%), following the procedure of Example 33 (c). Prepared as a crab off-white solid: b) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (benzyl Ruoxycarbonyl)] methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo So-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid Chill   Instead of 2- (1-butylamino) methylbenzimidazole, N-[(2- Benzimidazolyl) methyl] glycine benzyl ester Following the procedure of Example 33 (d), give the title compound (0.95 g, 81%) as a yellow foam. Prepared as quality: c) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-carboxy [Scimethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) in methanol (5 mL) ) Methyl-N- (benzyloxycarbonyl)] methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo A solution of diazepine-2-methyl acetate (0.185 g, 0.333 mmol) was added to 1 Hydrogenated over 0% Pd / C at room temperature overnight. Filter the catalyst through Celite (registered trademark). Separately, the filtrate was concentrated to give a yellow foam. Triturate with acetone to give the title compound (0 .140 g, 90%) as a slightly off-white solid. d) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-carboxy [Scimethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   Solution of Example 35 (b) in methanol (5 mL) on 10% Pd / C at room temperature Hydrogenated overnight. The catalyst was filtered off through celite. Concentrate the filtrate to a yellow foam Which was triturated with acetone to give the title compound as a slightly off-white solid. Obtained as a compound (0.140 g, 90%): MS (ES) m / e 465 (M + H).+; Elemental analysis Ctwenty threeHtwenty threeNFiveO6・ 1.2HTwoCalculated as O: C, 56.92; H, 5. 26; N, 14.38; Found: C, 57.09; H, 5.33; N, 14.00.                                 Example 36 (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-cyclohexyl L] amino] carbonyl] -4-methyl-3-okine-2,3,4,5-tetrah Preparation of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) Performed except that cyclohexylamine was used instead of n-butylamine Following the procedure of Example 33 (c), the title compound (0.191 g, 52%) was obtained as a brown oil. Quality obtained: b) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-cyclo Xyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   2- (cyclobutyl) instead of 2- (1-butylamino) methylbenzimidazole Example 33 (d) except that hexylamino) methylbenzimidazole was used. The title compound (0.174 g, 50%) was prepared as a yellow foam according to the procedure of Made: c) (S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-cyclo Xyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 4 (d), (S) -7-[[[N- (2-benzoimida Zolyl) methyl-N-cyclohexyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3 -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- Methyl acetate was saponified. The title compound (0.100 g, 60%) was slightly gray Obtained as an off-white solid. Elemental analysis C27H31NFiveOFour・ HTwoCalculated for O: C, 63.90; H, 6.55; N, 13.80; Found: C, 63.91; H, 6.27; N, 13.60.                                 Example 37 (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methylamido No] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl Ru] -5-nitrobenzimidazole   250 mL of dried BOC sarcosine (2.555 g, 13.51 mmol) Weighed into a round bottom flask and blown with argon. This is added to dry THF (20 mL). ). EtThreeN (3 mL, 21.6 mmol) was added, followed by chloro. Isobutyl formate (1.8 mL, 13.88 mmol) was added. Argo reactant The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under cooling, and then cooled to -20 ° C, Diamine (2.0423 g, 13.34 mmol) was added. After the addition is complete, The cold bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature. After 20 hours, concentrate the reaction under reduced pressure. Shrunk. This was dissolved in EtOAc and 1.0N NaHCOThreeExtracted. Organic phase Is dried (MgSO4Four) And concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in glacial acetic acid and in an oil bath at 75 ° C Heated. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo. The residue is reconcentrated from toluene Was. This was subjected to flash chromatography (silica gel, 1: 2 CHTwoClTwo/ EtTwoO, 1: 1 CHTwoClTwo/ EtTwoO, 5% MeOH / CHTwoClTwoTo serve The title compound (2.05 g, 51%) was obtained. Both fractions are mass spectral data Were identical: b) 2- (methylamino) methyl-5-nitrobenzimidazole   2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl- 5-nitrobenzimidazole (904.8 mg, 2.96 mmol) was added to dioxa Treated with 4N HCl in water. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated in vacuo did. The yellow slurry was re-concentrated from toluene. The residue is dried under high vacuum and (830.5 mg) as a light yellow solid. Without further purification of this material used. c) (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methyl Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Drofuran-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (511.8 mg , 1.75 mmol) was weighed into a dry 200 mL round bottom flask. Dry DMF And then HOBt.HTwoO (258.1 mg, 1.91 mmol) and EDC (351.5 mg, 1.83 mmol) was added. All solids dissolve The mixture is stirred at room temperature until 2- (methylamino) methyl in DMF -5-nitrobenzimidazole (492.5 mg, 1.76 mmol) and di Isopropylethylamine (1.0 mL, 5.74 mmol) was added at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then concentrated in vacuo. Residue from toluene Concentrate then silica gel chromatography (CHClThree(0.25L), next 3% MeOH / CHClThree(1 L), then 5% MeOH / CHClThree( 1L)) to give the title compound (847.5 mg, quantitative): MS (ES) m / E 481.0 (M + H)+. d) (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methyl Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (386.3 mg, 0.080 m mol) was suspended in MeOH, and 1.0 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol) was added. ) Was added. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, then oil set at 70 ° C. Heated in the bath. After 4 hours, the reaction was cooled to room temperature and 1.0N HCl (2.5 mL) ). The solution was concentrated under reduced pressure. Yellow precipitate after most of the MeOH evaporates Generated. The precipitate is collected on a sintered glass funnel, dried in a vacuum desiccator and dried. The title compound (317.3 mg, 85%) was obtained. Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty twoN6O6-As HCl Calculated: C, 52.54; H, 4.61; N, 16.71; Found: C, 52.63; H, 4.83; N, 16.53.                                 Example 38 (±) -7-[[[2- (5-Aminobenzoimidazolyl) methyl] methylamido No] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Preparation of H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (5-aminobenzimidazolyl) methyl] methyl Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Methyl 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (367.4 mg, 0.76 mm ol) was suspended in MeOH and 10% Pd / C catalyst was added. Mixture with HTwounder( (In a balloon) at room temperature. After 4.5 hours, the catalyst was replaced with Celite (registered trademark). ). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in MeOH. Was. 1.0 N NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol) and HTwoO (10 mL) Was added. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then 1.0N HCl (2.5 ml). Concentration under reduced pressure gave a dark residue, which was dissolved in MeOH . Activated carbon (Norit®) is added and the mixture is heated on a steam bath Refluxed. The activated carbon was removed by filtration through Celite®, and the filtrate was concentrated. To about 50 mL. Collect the precipitate on a sintered glass funnel and dry in a vacuum desiccator This gave the title compound (258.0 mg) as a red powder: Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty fourN6OFour・ 0.75HCl ・ 1.75HTwoAs O Calculated value: C H, 5.75; N, 16.97, found: C, 53.91; H, 6.00; N, 16.36.                                 Example 39 (±) -7- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] Indolyl) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Preparation of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4- b] Indolyl) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (308.5 mg, 1.06 mmol) was weighed into a 250 mL round bottom flask. Add dry DMF , Then HOBt.HTwoO (159.1 mg, 1.18 mmol) and EDC ( 248.3 mg, 1.30 mmol) was added. Diisopropylethylamine ( (0.20 mL, 1.15 mmol) was added, followed by 1,2,3,4-Te in DMF. Trahydro-9H-pyrido [3,4-b] indole (187.6 mg, 1.09 m mol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then concentrated in vacuo did. Chromatography (silica gel, step gradient, 2% MeOH / CHClThree3% MeOH / CHClThree) To give the title compound as a colorless transparent oil (484.7 mg) obtained as: b) (±) -7- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4- b] Indolyl) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (±) -7- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b ] Indolyl) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (484.7 mg, 1. 09 mmol) in MeOH and 1.0 N NaOH (2.0 mL, 2.0 mm). ol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then set at 75 ° C. Heated in an oil bath. After 4 hours, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl and concentrated in vacuo. Was. The resulting precipitate was collected and reprecipitated from methanol / water to give the title compound (380 mg). , 80%) as a colorless powder: MS (ES) m / e 433.2 (M + H).+. Former Elementary analysis Ctwenty fourHtwenty fourNFourOFour・ 1.5HTwoCalculated as O: C, 62.73; H, 5.9 N; 12.19; Found: C, 62.56; H, 5.55; N, 11.91.                                 Example 40 (S) -7-[[[2- (5,6-methylenedioxybenzimidazolyl) methyl L] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Preparation of Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (benzyloxocarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] -5,6-methylenedioxybenzimidazole   Cbz-sarcosine (310.0 mg, 1.39 mmol) was added under argon Dissolved in dry THF (10 mL) in a 250 mL round bottom flask. Chloroformic acid Sobutyl (0.2 mL, 1.54 mmol) was added, followed by Et.ThreeN (0.25 mL, 1.80 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature under argon for 30 minutes. And then cooled to -10 ° C to -20 ° C. 1,2-diamino in dry THF -4,5-methylenedioxybenzene (0.2 g, 1.314 mmol) was added, The reaction was allowed to warm to room temperature. After 18 hours, the reaction was concentrated in vacuo. White residue The residue was dissolved in EtOAc and the solution was 1.0N NaHCOThreeAnd washed. Dry the organic layer Dry (MgSOFour), Filtered and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in glacial acetic acid and bring to 70 ° C. Heated in a set oil bath. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo. Tolue the residue And then silica gel chromatography (1: 1 CH.sub.2).TwoClTwo / EtTwoO). The material thus obtained (two components eluted simultaneously ) Was redissolved in glacial acetic acid and heated to 100 ° C. The TLC of the reaction after 24 hours The beam showed two products. Concentrate and chromatograph (silica gel, 1: 1   CHClThree/ EtTwoO) to give the title compound (145.0 mg, 32.7%). : b) 2- (methylamino) methyl-5,6-methylenedioxobenzimidazo Le   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl]- 5,6-methylenedioxybenzimidazole (145.0 mg, 0.43 mmol ) Was dissolved in MeOH and 10% Pd / C was added. Mixture with HTwoBottom (balloon Medium) Vigorously stirred at room temperature. After 4 hours, the reaction was filtered through Celite® The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (70.8 mg, 80.2%). c) (S) -7-[[[2- (5,6-methylenedioxybenzimidazolyl) Methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (76.2 mg, 0.40 mmol) was added to (2S) -7-ca in dry DMF. Rubox-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-methyl acetate (0.35 mmol) and HOBt.HTwo O (57.9 mg, 0.43 mmol) was added to the solution and the reaction was stirred at room temperature . Diisopropylethylamine (0.150 mL, 0.86 mmol) was added, Then 2- (methylamino) methyl-5,6-methylenedioxy in dry DMF A solution of benzimidazole (70.8 mg, 0.35 mmol) was added. reaction The material was stirred at room temperature for 24 hours, then concentrated under reduced pressure. Chromatography (silicone Kagel, step gradient, CHClThree1: 1 MeOH / CHClThree), Then re-chromatography (2% MeOH / CHClThree, 10% MeO H / CHClThree) Gave the title compound (102.5 mg, 61.1%): d) (S) -7-[[[2- (5,6-methylenedioxybenzimidazolyl) Methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   (S) -7-[[[2- (5,6-methylenedioxybenzimidazolyl) me Tyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- Methyl tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate (102.5 m g, 0.12 mmol) in MeOH and 1.0N NaOH (0.5 mL, (0.5 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 48 hours, then 1.0N   Neutralized with HCl. Concentration under reduced pressure gives a residue, which is diluted with water and reduced at room temperature. Left overnight. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under high vacuum to give the title compound. (29.0 mg, 30%): HPLCtR= 11.67; (PRP-1 (registered) Trademark), gradient elution over 20 minutes, 5-50% CHThreeCN / HTwoO-0. MS (ES) m / e 466.2 (M + H)+.                                 Example 41 (S) -7-[[[2- (4,6-diazabenzimidazolyl) methyl] methyl Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro Preparation of -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminoethyl Ru] -4,6-diazabenzimidazole   Boc-sarcosine (3.6 g, 19.1 mmol) was added to 250 mL of flame-dried Dissolve in dry THF in a round bottom flask and add EtThreeN (6 mL, 43.14 mmol) Was added. The solution was cooled to 0 ° C to -5 ° C and isobutyl chloroformate (2.5 mL, 1.93 mmol) was added. The white mixture was stirred at -5 ° C for 15 minutes, then And cooled to −20 ° C. to −30 ° C., and solid 4,5-diaminopyrimidine (2. (1 g, 19.15 mmol). Remove the cooling bath and leave the reaction to reach room temperature. Warmed up. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and 1 0.0N NaHCOThreeAnd washed. Dry the organic layer (MgSOFour), Filter and vacuum Concentrated. The residue was dissolved in glacial acetic acid and heated in an oil bath set at 70 ° C. 24:00 After a while, the reaction is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and reconcentrated from toluene. Flash Column (silica gel, 5% MeOH / CHCl)Three, 10% MeOH / CHClThree) Gave the title compound (1.66 g, 33%): b) 2- (methylamino) methyl-4,6-diazabenzimidazole   2-[[N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl ] -4,6-diazabenzimidazole (1.13 g, 4.29 mmol) in dioxane Sa Treated with 4N HCl in water. To the resulting suspension was added 4N HCl in dioxane. Were added. The heterogeneous mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in MeOH, Et.TwoThe product was precipitated with O. Precipitate the sintered glass leak Collected on a funnel and dried in a vacuum desiccator to dry the title compound (328.5 mg, 46.9). %) As a white powder. c) (S) -7-[[[2- (4,6-diazabenzimidazolyl) methyl] me Tylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (262.6 mg, 0.5 5 mmol) in CHThreeHOBt.H is suspended in CN (10 mL).TwoO (86.7m g, 0.64 mmol) and then EDC (115.5 mg, 0.60 mm ol) was added. Diisopropylethylamine (150 mL, 0.86 mmol ) Was added to obtain a homogeneous solution. 2- (methylamino) methyl-4,6-diazabe Nazoimidazole (99.0 mg, 0.61 mmol) and diisopropylethyl Solution (150 mL, 0.86 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature did. After 3 days, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was re-concentrated from toluene. Chromatog Raffy (silica gel, step gradient, 5% MeOH / CHClThree, 1 0% MeOH / CHClThree) Gave the title compound (190 mg, 79%): d) (S) -7-[[[2- (4,6-diazabenzimidazolyl) methyl] me Tylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   MeOH (5 mL) and HTwo(S) -7-[[[2- (4, 6-diazabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi To a solution of methyl-2-methyl acetate (190.3 mg, 0.44 mmol) was added 1.0 N N aOH (1.5 mL, 1.5 mmol) was added. The reaction was concentrated under reduced pressure to dryness, The residue is chromatographed (ODS, step gradient, 5% CHThreeCN / HTwo O-0.1% TFA, 10% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA, 20% CHThreeC N / HTwo(O-0.1% TFA). Collect 1 fraction and concentrate under reduced pressure. Shrunk. The residue was re-concentrated from toluene, dried under reduced pressure, and then dissolved in MeOH. , EtThreePrecipitated with N. The white precipitate was collected on a sintered glass funnel, Drying in vacuo afforded the title compound as a white powder (126.5 mg, 67.9%): HPLCtR0.41; (ODS, gradient elution over 20 minutes, 5-50% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA); MS (ES) m / e 424.2 (M + H )+. Elemental analysis C20Htwenty oneN7OFour・ 0.5CFThreeCOTwoAs H Calculated: C, 52. 50; H, 4.51; N, 20.41, found: C, 52.62; H, 4.88; N, 2 0.01.                                 Example 42 (S) -7-[[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H Preparation of 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] -4-azabenzimidazole   Cbz-sarcosine (5 g, 22.4 mmol) and Et in dry THFThreeN ( 4 mL, 28.76 mmol) was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and chloroformic acid was added. Isobutyl (3.0 mL, 23.13 mmol) was added. The reaction was allowed to And then 2,3-diaminopyridine in dry THF at -25 ° C. (2.5 g, 22.7 mmol). The reaction was stirred at -20 ° C for 30 minutes. Stir and then allow to warm to room temperature. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo. The residue is taken up in EtOAc, 1.0N NaHCOThreeAnd washed. Dry the organic phase (M gSOFour), Filtered and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in glacial acetic acid (200 mL), Heated in an oil bath set at 109 ° C. After 20 hours, the reaction was concentrated in vacuo and the residue Was reconcentrated from toluene. Chromatography (silica gel, step gradient Ent, CHClThree3% MeOH / CHClThree, 5% MeOH / CHClThreeBy) To give the title compound (2.2 g, 33%), which wasTwoRecrystallized from O: MS (ES) m / e 296.2 (M + H)+. b) 2- (methylamino) methyl-4-azabenzimidazole   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl]- 4-Azabenzimidazole (551.3 mg, 1.86 mmol) in MeOH Dissolve and add 10% Pd / C. Mixture with HTwoVigorously at room temperature below (in balloon) Stirred well. After 4 hours, the reaction was filtered through Celite® and the filtrate was concentrated in vacuo. Reduction afforded the title compound (420.1 mg, quantitative): c) (S) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   EDC (309.1 mg, 1.61 mmol) was added to (S)-in dry DMF at room temperature. 7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydrofuran -1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (504.6 mg, 1.54 m mol), diisopropylethylamine (0.30 mL, 1.78 mmol), and And HOBt ・ HTwoO (228.2 mg, 1.69 mmol) was added to the solution. 1 0 minutes later, 2- (methyl) was neutralized with diisopropylethylamine (0.600 mL). (Amino) methyl-4-azabenzimidazole (3.08 mmol) And the reaction was stirred at room temperature. After 20 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was And reconcentrated. Chromatography (silica gel, step gradient, C HClThree, 5% MeOH / CHClThree, 10% MeOH / CHClThree) The compound (326.8 mg, 48.6%) was obtained: d) (S) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   Room temperature MeOH (10 mL) and HTwo(S) -7-[[in O (10 mL) [2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi A solution of azepine-2-methyl acetate (326.8 mg, 0.75 mmol) in a solution of 1.0 was added. N NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol) was added. After 26 hours, the reaction was Neutralized with 1.0 N HCl (2.0 mL, 2.0 mmol) and concentrated in vacuo. The residue HTwoO, and the resulting white precipitate was collected on a sintered glass funnel andTwoWash with O and reduce Drying under pressure gave the title compound (218.1 mg, 69%) as a white powder: MS ( ES) m / e 423.4 (M + H)+. Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty twoN6OFour・ 2HTwoO and Calculated: C, 55.02; H, 5.72; N, 18.33, found: C, 55. 07; H, 5.55; N, 17.81.                                 Example 43 7- [1- [2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Preparation of azepine-2S-acetic acid a) 1-tert-butoxycarbonyl-2R- (2-benzimidazolyl) pi Origin   BOC-D-proline (3.0 g, 14 mmol) and Et in dry THFThreeN (2.5 mL, 18 mmol) was cooled to 0 ° C. in an ice bath. Sobutyl (2.0 mL, 15 mmol) was added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 20 minutes The cooling bath was then removed and allowed to warm to room temperature for 10 minutes. White slurry, O-Phenylenediamine (1.55 g, 4.5 in THF at -20 ° C to -30 ° C). 3 mmol). After the addition is complete, remove the reaction from the cold bath and allow to stand. It was warm. After 20 hours, the reaction was concentrated in vacuo. The residue is taken up in EtOAc and 1 0.0N NaHCOThreeAnd washed. Dry the organic layer (MgSOFour), Filter and vacuum Concentrated. The residue was dissolved in glacial acetic acid and heated in an oil bath set at 70-75 ° C. After 24 hours, the acetic acid was evaporated under reduced pressure and the residue was re-concentrated from toluene. EtOAc or The title compound (1.1 g) was obtained by recrystallization. Concentrate the mother liquor and remove the residue with EtTwoO Take in to give additional title compound (1.47 g). b) 2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidine   1-tert-butoxycarbonyl-2R- (2-benzimidazolyl) pyro Lysine (1.0702 g, 3.72 mmol) treated with 4N HCl / dioxane did. After 2 hours at room temperature, the reaction was concentrated in vacuo and the residue wasTwoTreated with O. White The precipitate was collected and dried under reduced pressure to give the title compound (958.1mg, 99.1%): c) 7- [1- [2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl ] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2S-methyl acetate   EDC (74.4 mg, 0.39 mmol) was added to (S) -7 in dry DMF at room temperature. -Carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (104.2 mg, 0.32 mmol) , Diisopropylethylamine (0.06 mL, 0.34 mmol), and HO Bt ・ HTwoO (56.6 mg, 0.42 mmol) was added to the solution. Reaction at room temperature And 2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidine (89.7) in DMF. mg, 0.35 mmol) and diisopropylethylamine (0.120 mL, 0 .69 mmol) was added. After 20 hours, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was concentrated. Reconcentrated from toluene. Chromatography (silica gel, step gradient , CHClThree3% MeOH / CHClThree, 5% MeOH / CHClThreeBy) This gave the title compound (136.9 mg, 92.5%): d) 7- [1- [2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2S-acetic acid   Room temperature MeOH (5 mL) and HTwo7- [1- [2R- (O) in O (5 mL) 2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl] -4-methyl-3-oxo So-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2S-acetic acid To a solution of methyl (136.9 mg, 0.30 mmol) was added 1.0 N NaOH (0.3 mL). (75 mL, 0.75 mmol). After 24 hours, 1.0N HCl (0.75 mL, 0.75 mmol) was added and the reaction mixture was concentrated in vacuo. Chromatograph (ODS, step gradient, 0.1% TFA / HTwoO, CHThreeCN / HTwo O-0.1% TFA), concentrated, then re-concentrated from toluene A more residue was obtained,TwoDissolved in O. The title compound (92 m g) was obtained: HPLCtR= 10.68 (ODS, gradient dissolved over 20 minutes) Separated, 5-50% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA); MS (ES) m / e 4 48.2 (M + H)+.                                 Example 44 7- [1- [2S- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Preparation of azepine-2S-acetic acid a) 1-tert-butoxycarbonyl-2S- (2-benzimidazolyl) pi Origin   Except for using BOC-L-proline instead of BOC-D-proline, The title compound (3.2 g, 74%) was prepared according to the procedure of Example 43 (a). b) 2S- (2-benzimidazolyl) pyrrolidine   1-tert-butoxycarbonyl-2R- (2-benzimidazolyl) pyro 1-tert-butoxycarbonyl-2S- (2-benzoimidyl) in place of lysine The procedure of Example 43 (b) was followed, except that (dazolyl) pyrrolidine was used. The title compound (1.7988 g, 98.4%) was prepared: c) 7- [1- [2S- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2S-methyl acetate   Instead of 2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidine, 2S- (2-benzo According to the procedure of Example 43 (c), but using imidazolyl) pyrrolidine Prepared the title compound (90.4 mg, 61%): MS (ES) m / e 462. .4 (M + H)+. d) 7- [1- [2S- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2S-acetic acid   7- [1- [2R- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo 7- [1- [2S- (2-benzoimidyl) instead of diazepine-2S-methyl acetate Dazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4, Using 5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2S-methyl acetate But following the procedure of Example 43 (d), except that (65.8 mg, 75 %) Was prepared: HPLCtR= 10.63 (ODS, gradient over 20 minutes) Elution, 5-50% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA); MS (ES) m / e   448.2 (M + H)+.                                 Example 45 (±) -7-[[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro Preparation of -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (S) -7-carboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi (±) -7 instead of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate -Carboxy-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- Example 4 except that 1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate was used. The title compound (226 mg, 96%) was prepared according to the procedure of 2 (c): b) (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   Room temperature MeOH (5 mL) and HTwo(±) -7-[[[2 -(4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- Isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo To a solution of diazepine-2-methyl acetate (226.2 mg, 0.49 mmol) was added 1. 0 N NaOH (1.5 mL, 1.5 mmol) was added. After 24 hours, reactants Was neutralized with 1.0 N HCl and the solvent was evaporated under reduced pressure. ODS chromatography (0.1% TFA / HTwoO, then 20% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA ), Concentration and then reconcentration from toluene to give a residue which isTwoRe-O Dissolved. The title compound (181.9 mg) which was not pure by lyophilization was white powder As ODS chromatography (10% CHThreeCN / HTwoO-0. 1% TFA, then 20% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) It was mattographed. Concentration and reconcentration from toluene gave a residue which was In MeOH and EtTwoPrecipitated with O. Collect the precipitate on a sintered glass funnel, Drying in a vacuum desiccator gave the title compound (65.5 mg): HPLC (O DS, gradient elution over 20 minutes, 5-50% CHThreeCN / HTwoO-0.1 % TFA), tR= 12.32; MS (ES) m / e 451.2 (M + H).+. Former Elementary analysis Ctwenty threeH26N6OFour・ 0.5CFThreeCOTwoH ・ 0.75HTwoCalculated as O: C, H, 5.42; N, 16.13, found: C, 55.43; H, 5.60; N, 16.01.                                 Example 46 (S) -7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl] Methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Preparation of hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-Amino-6-methyl-3-nitropyridine   2-amino-6-picoline (5.1 g, 47.1 mmol) was added to a 500 mL round bottom filter. Weighed into Lasco and cooled flask to -30 <0> C. Dark HTwoSOFour(20mL) Was added, which resulted in some fuming. Next, concentrated HNOThree(10m L, 160 mmol) was slowly added dropwise. Leave the reactants in the room for 30 minutes Warmed to warm then heated in oil bath set at 80 ° C. After 90 minutes, remove the reaction Removed from heating bath and added ice. 6.25N NaOH (150 mL, 937.5 mmol) was added slowly and the resulting yellow precipitate was collected on a sintered glass funnel. Drying in a vacuum desiccator gave the title compound (1.7 g, 24%): b) 2,3-diamino-6-methylpyridine   2-amino-6-methyl-3-nitropyridine (754 mg, 4.92 mmol ) Was suspended in MeOH and 10% Pd / C was added. Mixture with HTwoBottom (balloon Medium) Vigorously stirred at room temperature. After 4 hours, the reaction was filtered through Celite® The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (677 mg, quantitative): c) 2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] -5-methyl-4-azabenzimidazole   Solution of Cbz-sarcosine (1.8 g, 7.85 mmol) in dry THF at room temperature With isobutyl chloroformate (1.25 mL, 9.64 mmol) and then EtThreeTreated with N (3.0 mL, 21.57 mmol). 30 minutes later, in dry THF Solution of 2,3-diamino-6-methylpyridine (882 mg, 7.16 mmol) Was added and the reaction was stirred at room temperature. After 3 days, the reaction was concentrated in vacuo. Residue is E taken in tOAc, 1.0N NaHCOThreeAnd washed. Dry the organic layer (MgSOFour ), Filtered, concentrated in vacuo and then re-concentrated from toluene. Glacial acetic acid residue (100 mL) and heated in an oil bath set at 110 ° C. 24 hours later The reaction was concentrated in vacuo and the residue was re-concentrated from toluene. Chromatography ( Silica gel, step gradient, CHClThree, 2% MeOH / CHClThree, 3 % MeOH / CHClThree) Gave the title compound (1.0 g, 46.6%): d) 2- (methylamino) methyl-5-methyl-4-azabenzimidazole   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl]- 5-methyl-4-azabenzimidazole (1.0347 g, 0.33 mmol) Was dissolved in MeOH and 10% Pd / C was added. The mixture isTwoBottom (balloon Medium) Vigorously stirred at room temperature. After 20 hours, filter the reaction through Celite® The light yellow filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a reddish substance (6 78.9 mg, quantitative). e) (S) -7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl L] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   (S) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2, in dry DMF at room temperature Methyl 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate ( 293.5 mg, 0.93 mmol), diisopropylethylamine (0.30 mL) , 1.72 mmol), and HOBt.HTwoO (143.5 mg, 1.06 EDC (212.7 mg, 1.11 mmol) was added to the solution of After 30 minutes, 2- (methylamino) methyl-5-methyl-4-azabe in dry DMF A solution of nazoimidazole (190.7 mg, 1.08 mmol) was added. reaction The material was stirred at room temperature for 24 hours, then concentrated in vacuo and the residue was re-concentrated from toluene. Was. Chromatography (silica gel, step gradient, CHClThree, 3 % MeOH / CHClThree, 5% MeOH / CHClThree) To give the title compound (265) mg, 63%): f) (S) -7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl L] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   Room temperature MeOH (10 mL) and HTwo(S) -7-[[in O (10 mL) [2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, Methyl 4-benzodiazepine-2-acetate (264.7 mg, 0.59 mmol) To the solution was added 1.0 N NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol). 20 hours Afterwards, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (2.0 mL) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Coarse Material was precipitated from water to give the title compound (49.8 mg): TLC Rf0.5 1 (3: 1: 1 n-BuOH / HOAc / HTwoO); HPLCtR= 8.35 minutes ( PRP-1®, gradient elution over 20 minutes, 5-50% CHThree CN / HTwoO-0.1% TFA); MS (ES) m / e 437.2 (M + H).+. Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty fourN6OFour・ 0.75HTwoO · 1.2HCl Calculated value: C, 4 2.56; H, 3,53; N, 11.03, found: C, 42.20; H, 3.02; N, 11.36.                                 Example 47 (S) -7-[[[2- (5,6-dimethoxybenzimidazolyl) methyl] methyl Tylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Preparation of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) 2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl] -5,6-dimethoxybenzimidazole   Cbz-sarcosine (1.4 g, 6.1 mmol) in a 100 mL round bottom flask Dissolved in dry THF inThreeN (1.5 mL, 10.8 mmol) was added. Then, isobutyl chloroformate (0.80 mL, 6.17 mmol) was added. reaction The mixture was stirred at room temperature and then 4,5-dimethoxyphenyl in dry THF at -25 ° C. Added to a solution of diamine (6.06 mmol). Cbz-sarcosine, mixed The combined anhydride solution was added to the cooled phenylenediamine solution. Reactant at -25 Stirred at 10 ° C. for 10 minutes, then allowed to warm to room temperature. After 20 hours, reduce the reactants It was concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in EtOAc, 1.0N NaHCOThreeAnd washed. Organic Dry the layer (MgSO 4Four), Filtered, concentrated in vacuo and re-concentrated from toluene. Remaining The residue was dissolved in glacial acetic acid (100 mL) and heated in an oil bath set at 110 ° C. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo. Flash chromatography (silica gel Gradient, step gradient, 2% MeOH / CHClThree, 5% MeOH / CHC lThree) Gave the title compound (1.7 g, 81%): b) 2- (methylamino) methyl-5,6-dimethoxybenzimidazole   2-[[N- (benzyloxycarbonyl) -N-methyl] aminomethyl]- 5,6-Dimethoxybenzimidazole (1.7454 g, 4.91 mmol) was added to M Dissolved in MeOH and added 10% Pd / C. Mixture with HTwoLower (mid-balloon) room Stir vigorously at warm. After 4 hours, the reaction was filtered through Celite® and the filtrate Was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. c) (S) -7-[[[2- (5,6-dimethoxybenzimidazolyl) methyl ] Methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   CH at room temperatureThree(S) -7-Carboxy-4-methyl-3-oxo-2, in CN Methyl 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate ( 198.5 mg, 0.68 mmol), and HOBt.HTwoO (98.8 mg, 0.1 73 mmol), EDC (139.9 mg, 0.73 mmol) was added. Was. After 15 minutes, diisopropylethylamine (0.200 mL, 1.15 mmol) ) And then CH 2Three2- (methylamino) methyl-5,6-dimethyl in CN A solution of toxic benzimidazole (147.3 mg, 0.67 mmol) was added. Was. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then the solvent was evaporated under reduced pressure. Torr the residue Re-concentrate from ene and then chromatograph (silica gel, step Ent, CHClThree3% MeOH / CHClThree, 5% MeOH / CHClThree) To give the title compound (227 mg, 68%): d) (S) -7-[[[2- (5,6-dimethoxybenzimidazolyl) methyl ] Methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   Room temperature MeOH (10 mL) and HTwo(S) -7-[[in O (10 mL) [2- (5,6-dimethoxybenzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-methyl acetate solution in 1.0 N NaOH (1.5 mL) , 1.5 mmol) was added. After 24 hours, the reaction was quenched with 1.0 N HCl (1.5 m L, 1.5 mmol). After 30 minutes, a white precipitate forms, which is Collected on funnel and washed with water. This was dried in a desiccator under reduced pressure to give the title compound (14 4.3 mg, 65%): MS (ES) m / e 482.2 (M + H)+. Elemental analysis Ctwenty fourH27NFiveO6・ 1.75HTwoO ・ 0.4HCl Calculated: C, 54.64; H, 5.90; N, 13.27; Found: C, 54.69; H, 5.92; N, 12.67.                                 Example 48 (±) -8-[[2- (2-Benzimidazolyl) acetyl] amino] -2-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine- Preparation of 4-acetic acid a) (±) -8-[[2- (2-benzimidazolyl) acetyl] amino] -2 -Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepi N-4-methyl acetate   According to the procedure of Example 11 (a), (±) -8-amino-2-methyl-3-o Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-methyl acetate Was coupled with 2-benzimidazolylacetic acid. Chromatography (Silica gel, 2% to 5% CHThreeOH / CHTwoClTwoLabeled by purification according to The compound was obtained as a colorless foam (31%). b) (±) -8-[[2- (2-benzimidazolyl) acetyl] amino] -2 -Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepi N-4-acetic acid   According to the procedure of Example 24 (b), (±) -8-[[2- (2-benzimidida) Zolyl) acetyl] amino] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra Saponification of methyl hydro-1H-2-benzazepine-4-acetate gives the title compound. Obtained as a white solid (47%): Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty twoNFourOFour・ 1.75HTwoCalculated as O: C, 60.33; H, 5.87; N, 12.79; Found: C, 60.57; H, 5.49; N, 12.41.                                 Example 49 (±) -8-[[[(2-Benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-be Preparation of nzoazepine-4-acetic acid a) (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2 -Benzoazepine-4-methyl acetate   According to the procedure of Example 2 (a), (±) -8-carboxy-3-oxo-2, Methyl 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetate was converted to 2- (Coupled with methylaminomethylbenzimidazole. Chromatography Fee (silica gel, 1% to 6% CHThreeOH / CHTwoClTwoBy purification The title compound was obtained as a foam (76%): b) (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2 -Benzoazepine-4-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (±) -8-[[[(2-benzimidazo Ril) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3, Saponification of methyl 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetate To give the title compound as a white solid (90%): Elemental analysis Ctwenty twoHtwenty oneNFourOFourLi 2.375HTwoCalculated for O: C, 58.05; H, 5.70; N, 12.31, found: C, 57.85; H, 5.41; N, 12.66. .                                 Example 50 (S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahi Preparation of Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (S) -7-carboxy-3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2, 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Room temperature CH stirred under argonThree(±) -7 in CN (100 mL) -Carboxy-3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetra Lahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate (9.0 g, 23 m mol), diazabicycloundecene (4.6 g, 30 mmol), Then, benzyl bromide (20 g, 116 mmol) was added. 1 hour While stirring and then concentrated. The residue was partitioned between 1.0N HCl and EtOAc. And separated the layers. The organic layer is washed with brine and dried (MgSOFour) Then concentrate did. The residue was chromatographed (silica gel, CHTwoClTwo) The title compound was obtained as a light yellow oil (7 g). Preparative HPLC (Whelk O-1 , 50: 50: 1 Hexane: CHClThree: CHThreeOH) to give an oil, This was 97% of the desired (S) -isomer. Removal of the racemate by crystallization A colorless oily substance (3.2 g, 98% ee) was obtained. This substance is converted to CHThreeOH (30 mL) and 10% Pd / C (0.45 g) with 500 mL of Parr hydrogenation volume Put in a bowl, HTwoThe mixture was shaken under for 6 hours. The reaction mixture is then filtered, The filtrate was concentrated to give the title compound as a colorless foam (2.1 g, 47%): b) (S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   Following the procedure of Example 2 (a), (S) -7-carboxy-3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4, -5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-methyl acetate was converted to 2- (methylamino) methylbenzimidazo And coupling. Silica gel chromatography (1% to 5% CHThreeO H / CHTwoClTwo) To give the title compound as a colorless foam (2.85 g, 9 9%). c) (S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (S) -7-[[[(2-benzimidazo Lyl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-oxo-4- (2-phenyl Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- Saponification of methyl acetate afforded the title compound (1.8 g, 66%) as a white solid: Elemental analysis C29H29NFiveOFour・ HTwoCalculated for O: C, 65.77; H, 5.90; N, 13.22; Found: C, 65.51; H, 5.84; N, 13.19.                                 Example 51 (±) -7-[[[2- (Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl- 4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3 Of 1,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 4--4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate   According to the procedure of Example 2 (a), (±) -7-carboxy-4- [2- (3, 4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-methyl acetate was converted to 2- (amino (Tyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate. Chromatograph E (silica gel, 1% to 5% CHThreeOH / CHTwoClTwo) Followed by purification Recrystallization (CHThreeOH / EtOAc) to give the title compound as a tan solid. (59%): b) (±) -7-[[[2- (Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl 4--4- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 11 (b), (±) -7-[[[2- (benzimidazo Ryl) methyl] amino] carbonyl-4- [2- (3,4-methylenedioxyf Enyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b N Saponification of zodiazepine-2-methyl acetate gave the title compound (84%) as a white solid. I got: Elemental analysis C29H27NFiveO6・ 1.5HTwoCalculated as O: C, 61.26; H, 5. N; 12.32. Found: C, 61.42; H, 5.22; N, 12.25.                                 Example 52 (±) -7-[[[4 (5) -imidazolyl) methyl] amino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Preparation of azepine-2-acetic acid a) (±) -7-[[[4 (5) -imidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2-methyl acetate   Instead of 2- (aminomethyl) imidazole, 4 (5)-(aminomethyl) i Use midazole (prepared according to J. Pharm. Sci. 1973, p. 403). The reaction was further carried out at 90-100 ° C. for 2 Heat for 4 hours to prepare the title compound (21%): MS (ES) m / e 37 2 (M + H)+. b) (±) -7-[[[4 (5) -imidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Zodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 23 (b), (±) -7-[[[4 (5) -imidazoli L) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- Saponification of methyl tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate The title compound was obtained: MS (ES) m / e 358 (M + H).+. Elemental analysis C17 H19NFiveOFour・ 1.15CFThreeCOTwoH ・ 0.05HTwoCalculated as O: C, 47.3 7; H, 4.17; N, 14.31, found: C, 47.70; H, 3.91; N, 13.9. 2.                                 Example 53 (±)-[[[4- (2-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbonyl ] -4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-ben Preparation of zodiazepine-2-acetic acid a) 4-Aminomethyl-2-phenylimidazole dihydrochloride   Hydroxylamine hydrochloride (229 mg, 3.3 mmol) was added to anhydrous EtO at room temperature. H (5 mL) and HTwo2-Phenylimidazole-4-cal in O (5 mL) Boxoxyaldehyde (516 mg, 3 mmol; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 19 1974, prepared according to page 1527) and sodium acetate (541 mg, 6.6 m mol) suspension. A yellow homogeneous solution was obtained. After 15 minutes, remove the reaction Concentrate with tavap to remove EtOH and remove the oily aqueous mixture to 20% MeOH / C HClThree(10 mL), then CHClThree(10 mL). Combined Dry the organic layer (MgSOFour) And concentrated to give a yellow foam.   The yellow foam was dissolved in anhydrous EtOH (9 mL) and 1.0N HCl (6 mL, 6 mmol) and 10% Pd / C (0.32 g, 0.3 mmol). Mixture with HTwoShake under Parr apparatus at room temperature under (50 psi) for 4 hours, then (Registered trademark). The filtrate was concentrated on a rotavap to give a light yellow solid. Nothing Water EtOH / HTwoThe title compound was recrystallized from O to give a pink solid (465) mg, 63%): mp 273-275 ° C (decomposition); b) (±)-[[[4- (2-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-methyl acetate   (±) -7-Carboxy-4-methyl-3-in room temperature anhydrous DMF (3 mL) Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-vinegar Acid (175.4 mg, 0.6 mmol), 4-aminomethyl-2-phenyl Imidazole dihydrochloride (177.2 mg, 0.72 mmol), HOBT.HTwoO (9 7.3 mg, 0.72 mmol) and diisopropylethylamine (0.52 m L, 3.0 mmol), EDC (138 mg, 0.72 mmol) was added. Was. After 22 hours, the reaction was concentrated on a rotavap (high vacuum) and the residue wasTwoO and Et Partitioned between OAc. The layers were separated and the aqueous layer wasThreeExtracted. Collect organic layers The resulting oil was separated. This was dissolved by the addition of MeOH. Dry (MgSOFour), Concentration and then re-concentration from xylene (to remove DMF) ) Gave a yellow semi-solid residue. Chromatography (silica gel, 10% M OH / CHClThree) To give the title compound (230 mg, 86%) as an oily foam. Which solidified upon treatment with EtOAc and gave a slightly off-white appearance. Became solid: c) (±)-[[[4- (2-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid   (±)-[[[4- (2-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carboni 4-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Mnzodiazepine-2-methyl acetate (229.6 mg, 0.51 mmol), 1.0 N   LiOH (0.61 mL, 0.61 mmol), THF (2.6 mL), and HTwoA suspension consisting of O (2 mL) was stirred at room temperature. A homogeneous solution is obtained within 15 minutes Was done. After 2.5 hours, the reaction was concentrated to about 1 mL and filtered. More HTwo O (2 mL) was used for filtration. Neutralize the filtrate with 1.0N HCl (0.61 mL) And collect the solidTwoWashed with O. The resulting solid is washed with hot 1: 1 CHThreeCN / HTwo Crushed with O, filtered, CHThreeCN, HTwoWashed sequentially with O. For drying under high vacuum To give the title compound (187.4 mg, 82%) as a colorless powder: Elemental analysis Ctwenty threeHtwenty threeNFiveOFour・ 0.75HTwoCalculated as O: C, 61.81; H, 5.52; N, 15.67; Found: C, 62.05; H, 5.44; N, 15.59.                                 Example 54 (±) -7-[[[2- (3-Indolyl) ethyl] amino] carbonyl] -4 -Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia Preparation of Zepin-2-acetic acid a) (±) -7-[[[2- (3-Indolyl) ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-methyl acetate   3- (2-A) instead of 1-methyl-2- (methylamino) methylindole Following the procedure of Example 26 (d), but using (minoethyl) indole, The title compound (50%) was prepared: MS (ES) m / e 435.2 (M + H).+ . b) (±) -7-[[[2- (3-Indolyl) ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 26 (e), (±) -7-[[[2- (3-indolyl ) Ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-te Saponification of methyl trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate The title compound was obtained as a colorless solid. MS (ES) m / e 421.0 (M + H)+. Elemental analysis Ctwenty threeHtwenty fourNFourOFour・ 1.3HTwoCalculated as O: C, 62.24; H, 6. 04; N, 12.24; Found: C, 62.31; H, 5.61; N, 12.04.                                 Example 55 (S) -7-[[[2- (4-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Preparation of benzodiazepine-2-acetic acid a) (S) -7-[[[2- (4-Phenylimidazolyl) methyl] amino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-methyl acetate   2- (aminomethyl) -4-f in place of 2- (aminomethyl) imidazole The procedure of Example 23 (a) was followed, except that enyl imidazole was used. The compound was prepared: MS (ES) m / e 448 (M + H)+. b) (S) -7-[[[2- (4-phenylimidazolyl) methyl] amino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid   According to the procedure of Example 23 (b), (S) -7-[[[2- (4-phenyli Midazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3, Methyl 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetate To give the title compound: MS (ES) m / e 434 (M + H)+. Elemental analysis   Ctwenty threeHtwenty threeNFiveOFour・ 0.5CFThreeCOTwoH ・ 0.5HCl ・ 1.75HTwoO Calculated: C, 47.01; H, 4.80; N, 11.42; Found: C, 47.14; H, 4.17; N, 11.51.                             Examples 56 to 75   The following compounds were prepared according to the general procedure of Examples 1-55: 56. (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazole-2 -Yl) methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl ) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 57. (−)-7-[[[(6-trifluoromethylbenzimidazoyl-2-i [Methyl] aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-meth Tyl-3-oxo-benzodiazepine-2-acetic acid; 58. (-)-7-[[[4,7-dimethoxybenzimidazoyl-2-ylmethyi [Aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl- 3-oxo-benzodiazepine-2-acetic acid; 59. (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazole- 2-yl) methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3 -Oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 60. (-)-7-[[[7-methylbenzimidazol-2-ylmethyl] methyl [Amino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo So-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 61. (2S)-[[[N-aminobutyl-N- (benzimidazol-2-yl ) Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid bis (trifluoro vinegar Acid) salts; 62. (2S)-[[[N-cyanomethyl-N- (benzimidazol-2-yl ) Methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid dihydrochloride; 63. (S) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazole- 2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (4-phthalimidobutyl)- 3-oxo-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 64. (-)-7-[[[imidazo [4,5B] -4,6-dimethylpyridyl-2- Ylmethyl] aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4- Methyl-3-oxo-benzodiazepine-2-acetic acid trifluoroacetate; 65. (±) -7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) -N-methyl [Lamino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- [2 -(3 ', 4'-Methylenedioxyphenyl) ethyl] -1H-1,4, -benzo Diazepine-2-acetic acid; 66. (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazole- 2-yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3- Oxo-1H-1,4, -benzodiazepine-2-acetic acid; 67. (S) -7-[[2- [1-Methylbenzimidazolyl] benzimidazoly [Methylamino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3 -Oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 68. (S) -7-[[[N-cyclohexyl-N- (benzimidazole-2- Yl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydr B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 69. (S) -7-[[[2-bis- (benzimidazolylmethyl) aminocarbo Nil] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid; 70. (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[imidazo [4,5B] pyri Do-2-yl] methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethyl (Butyl) -3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 71. (±) -7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) -N-methyl Ruamino] carbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2 ', 2 ', 2'-trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine 2-acetic acid; 72. (±) -7-[[(2-benzimidazolyl) acetyl] amino] -5-o Oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-acetic acid; 73. (±) -7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) amino] ca Rubonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2 ', 2', 2 ' -Trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; 74. (−)-7-[[[5,6-difluorobenzimidazoyl-2-ylmethyi [Aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; and 75. (±) -7-[[bis- (benzimidazol-2-ylmethyl) amino] Carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-phenylethyl-3-oxo -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid tris (trifluoroacetic acid) salt                                  Example 76 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimi Preparation of Dazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid a) 4- [2-BOC-methylamino) acetyl] phenol   Di-tert-butyl dicarbonate (5.96 g) in 1,4-dioxane (25 mL) , 27.3 mmol) at 0 ° C. with 4- [2- (methylamino) acetate. Tyl] phenol hydrochloride (5.0 g, 24.8 mmol), 1,4-dioxane (30 mL), HTwoO (25 mL) and 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) ) Was added to the mixture. After 24 hours, warm the reaction to room temperature for 1.5 hours Stirred. Further, 1.0N NaOH (25 mL, 25 mmol) was added, and the reaction was performed. The material was stirred at room temperature for a further 0.5 h and then rotavap evaporated. Et the residue Diluted with OAc (80 mL), 1.0 M NaHSOFourThe pH of the mixture to 2 using I made it. The resulting mixture was extracted with EtOAc and the combined organic layers were separated with HTwoWash with O And dried (NaTwoSOFour)did. Filter and concentrate to give the title compound (6.49 g, 99%) were obtained: b) Benzyl 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenoxyacetate   4- [2-BOC-methylamino) acetyl] F in acetone (100 mL) Enol (5.04 g, 19.0 mmol) and KTwoCOThree(2.63g, 19.0m mol)) was stirred and refluxed for 1 hour under argon. Cool mixture to room temperature Then, benzyl bromoacetate (5.23 g, 22.8 mmol) was added. Reactants Heat at reflux for 18 hours, then cool and filter. Add filter cake layer After washing with seton, the filtrate was concentrated on a rotavap. CH residueTwoClTwo(300mL) Dissolved in HTwoWashed sequentially with O (50 mL) and then with brine (50 mL) . Dry (NaTwoSOFour), Concentration, then flash chromatography (silica Gel, 1: 3 EtOAc / hexane to give the title compound (7.28 g, 9). 3%): c) 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl dihydrochloride   4- [2- (BOC-methylamino) in 1,4-dioxane (150 mL) Acetyl] benzyl phenoxyacetate (7.26 g, 17.57 mmol) and 4 The mixture of M HCl was stirred at room temperature for 1 hour. Evaporation and Et in rotavapTwoIn O Trituration afforded the title compound as a white powder (5.93 g, 97%): d) 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzo] Imidazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid Ngil   4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxy at room temperature under argon Benzyl diacetate dihydrochloride (0.39 g, 1.1 mmol), 2- (chloromethyl) Benzimidazole (0.24 g, 1.45 mmol), CHThreeCN (20 mL), And CHTwoClTwo(5 mL) to a mixture consisting of EtThreeN (0.28 g, 2.78 m mol) was added slowly. After 5 hours, the reaction mixture was rotavap concentrated. Remaining CH residueTwoClTwoIn 5% NaHCOThree, Then washed sequentially with brine . Dry (MgSOFour), Concentration, then flash chromatography (silica Gel, step gradient, 7-15% MeOH / CHTwoClTwo) The compound was obtained as a slightly off-white powder (0.08 g, 12%): MS (ES) m / e 574.2 [M + H]+. e) 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzo] Imidazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid   4- [2-[[[1-[(benzimidazole-2) in MeOH (15 mL). -Yl) methyl] benzimidazol-2-yl] methyl] methylamino] ace Butyl] benzyl phenoxyacetate (0.08 g, 0.18 mmol) and 5% Pd /C(0.11) is converted to HTwoShake under Parr apparatus for 1 hour under (41 psi) . The mixture was filtered through a bed of Celite® and the filter pad was And MeOH. The filtrate was concentrated to give a crude product (0.07 g). Key HPLC (Hamilton PRP-1 (registered trademark), step gradient, 10-3) 0% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound. MS (ES ) M / e 484.2 [M + H]+. Elemental analysis C27Htwenty fiveNFiveOFour・ 3CTwoHF3OTwo Calculated: C, 48.01; H, 3.42; N, 8.48, found: C, 48.80. H, 3.72; N, 8.77.                                 Example 77 (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamido No] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid a) N-Cbz-adrenalon   Adrenalone hydrochloride (28.6 g, 0.121 mole) was added to 2.0N NaOH. (200 mL, 0.2 mol) and first cooled to 5 ° C. in an ice bath. 2.0N NaOH (60 mL, 0.06 mole) and toluene (18 mL) Benzyl logate solution (17.3 mL, 0.121 mol) was added at a reaction temperature of 5-10. ° C and added at such a rate that both solutions are added simultaneously . The resulting brown solution was stirred at 5 ° C. for 75 minutes, thenTwoDilute with O (230mL) And acidified with 1.0 N HCl (536 mL). A rubbery precipitate forms immediately However, the mixture was crushed with a glass rod and then solidified upon stirring for 30 minutes. Light green solid Is filtered and HTwoStir briefly with O, filter and stir briefly with EtOH And filtered. The resulting solid is mortared with additional EtOH and then Filtration and drying under reduced pressure gave the title compound (28.6 g, 75%): mp 183-1. 86 ° C. b) 4- [2- (Cbz-methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedio Dimethyl xydiacetate   N-Cbz-adrenalone (23.6 g, 74.8 mmol), acetone (34 0 mL), and anhydrous KTwoCOThree(21.0 g, 152 mmole) Was heated to reflux under argon. After 70 minutes, cool the beige suspension to room temperature, Methyl bromoacetate (17.9 mL, 189 mmole) was added. The resulting suspension The solution was stirred at room temperature under argon for 16 hours, then heated to 50 ° C. 6 o'clock After a while, the mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. CH residueTwoC lTwoDissolved in HTwoO, then 5% KTwoCOThreeWas sequentially washed. Dry (NaTwoSOFour ) And concentration to give the title compound as an oil (26.35 g, 82%), It solidified on standing: mp 56-59 ° C. c) 4- [2- (methylamino) -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylene Dimethyl dioxydiacetate   4- [2-[[[1- (benzimidazol-2-yl) methyl] benzimi Dazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid benzyl 4- [2- (Cbz-methylamino) acetyl] -1,2-phenyl Using dimethyldioxydiacetate (2.1 g, 4.57 mmol), EtOAc (50 mL) and MeOH (20 mL) as the solvent The title compound (1.34 g, 90%) was prepared according to the procedure of Example 76 (e): M S (ES) m / e 328.0 [M + H]+. d) (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyl Amino] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxy diacetate dimethyl Le   Instead of 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl hydrochloride 4- [2- (methylamino) -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylene Except that dimethyl dioxydiacetate (1.37 g, 4.20 mmol) was used. The title compound was prepared according to the procedure of Example 76 (d) (0.25 g, 13%): MS (ES) m / e 458.2 [M + H]+. e) (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyl Amino] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] -1-hydroxyethyl] -1,2-dimethyl phenylenedioxydiacetate (0.23 g, 0.5 mmol), THF (10 mL), HTwoO (10 mL), and And a mixture of 1.0 N LiOH (2.0 mL, 2.0 mmol) at room temperature for 26 hours. Stirred for hours. The reaction mixture is concentrated on a rotavap and the aqueous residue is cooled with an ice bath. Were acidified with 1.0 N AcOH (2 mL). The resulting mixture is lyophilized This gave a crude product (0.32 g). Preparative HPLC (amilton PRP-1 (registered trademark) 10% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound. MS ( ES) m / e 430.2 [M + H]+. Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty threeNThreeO7・ 7 / 2CTwo HFThreeOTwoCalculated: C, 39.73: H, 3.39; N, 4.97, found: C H, 3.38; N, 4.86.                                 Example 78 4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] ace Chill] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid a) 1-BOC-2-methylbenzimidazole   Anhydrous CHTwoClTwo2-methylbenzimidazole (1.5 g, 1 1.35 mmole), EtThreeN (1.66 mL, 11.92 mmole), DMAP (0.20 g, 1.6 mmole), and (BOC)TwoO (2.60 g, 11.92 mmole) was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated. Residue To HTwoO, stirred and filtered to give the title compound as a colorless solid (2.63 g, 100 %): Mp 71-72 ° C. b) 1-BOC-2- (bromomethyl) benzimidazole   NBS (8.43 g, 47.4 mmol) and AIBN (2.1 g, 12.8 mm) ol) with the refluxing CClFour1-BOC-2-methyl in (120 mL) Added to a solution of benzimidazole (10.0 g, 43.1 mmol). The filtrate After concentration, the resulting brown oil was chromatographed (silica gel, 15% Et. OAc / hexane) to give the title compound: c) 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-dihydroxybe Nzen   4- [2- (methylamino) acetyl] phenol Adrenalo instead of hydrochloric acid Example 76 (a) except that hydrochloric acid (5.0 g, 23.0 mmol) was used. Flash chromatography (silica gel, 1: 1 EtOAc) according to the order / Hexane), the title compound (1.2 g, 19%) was prepared: MS (ES) m / E 282.2 [M + H]+. d) 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedio Dimethyl xydiacetate   4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenol instead of 4- [ 2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-dihydroxybenzene (0. 9 g, 3.2 mmol), and using methyl bromoacetate (instead of benzyl bromoacetate). 1.23 g (8.0 mmol), but according to the procedure of Example 76 (b). Prepared the title compound (1.11 g, 81%): MS (ES) m / e 426. 2 [M + H]+. e) 4- [2- (methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedioxy divinegar Dimethyl hydrochloric acid   Benzyl 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenoxyacetate Instead, 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-phenylene Example except that dimethyl oxydiacetate (1.11 g, 2.6 mmol) was used. The title compound was prepared according to the procedure of 76 (c) (1.1 g, quantitative): MS (ES) m / e 326.0 [M + H]+. f) 4- [2-[[(1-BOC-benzimidazol-2-yl) methyl] methyl] [Cylamino] acetyl] dimethyl-1,2-phenylenedioxydiacetate   Instead of 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl hydrochloride To 4- [2- (methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid Using dimethyl hydrochloric acid (0.24 g, 0.66 mmol), 2- (chloromethyl) 1-BOC-2- (bromomethyl) benzimidazo instead of nzoimidazole (0.31 g, 0.99 mmol) in THF (5 mL) and CHTwoClTwo (5 mL) as solvent, following the procedure of Example 76 (d). The title compound (0.14 g, 38%) was prepared: MS (ES) m / e 556.2 [M + H]+. g) 4- [2-[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] Acetyl] dimethyl bis-1,2-phenylenedioxydiacetate (trifluorovinegar acid)   TFA (4 mL) and CHTwoClTwo4- [2-[[(1-B) in (12 mL) OC-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] acetyl] -1 Of dimethyl 2-phenylenedioxydiacetate (0.13 mL, 0.23 mmol) The mixture was stirred at room temperature under argon for 20 minutes. Remove the solvent with rotavap and label Compound (0.18 g, quantitative) was obtained: MS (ES) m / e 456.2 [M + H].+ . h) 4- [2-[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] Acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] -1-hydroxyethyl] -1,2-dimethyl phenylenedioxydiacetate Instead of 4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] acetyl] dimethylbis (-1,2-phenylenedioxydiacetate) Example 77 (e) except using chloroacetic acid) (0.16 g, 0.23 mmol). The title compound was prepared according to the procedure of () (0.08 g, 80%): MS (ES) m / e 428.2 [M + H]+. Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty oneNThreeO7・ 11 / 5CTwoHFThree OTwo・ 9 / 5HTwoCalculated as O: C, 42.93, H, 3.80; N, 5.91, actual Found: C, 42.62; H, 3.52; N, 6.30.                                 Example 79 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbo Preparation of [nyl] phenyl] amino] propionic acid a) Ethyl 3- [4- (carboxy) phenylamino] propionate   4-aminobenzoic acid (6.85 g, 0.05 mol) and acetic acid (40 mL) and And a solution of ethyl acrylate (15g, 0.15mol) at 100 ° C for 15 hours did. The resulting solid was filtered, washed with hexane and dried to give the title compound (7.5 g, 63%). b) 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] ca Rubonyl] phenyl] amino] ethyl propionate   Compound of Example 79 (a) (0.3 g, 1.26) in thionyl chloride (10 mL) mmol), heat to reflux for 10 minutes, cool, concentrate under reduced pressure and add methylene chloride To remove residual thionyl chloride, and then concentrated. Salt residual oily substance Dissolved in methylene chloride and 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate ( 0.33 g (1.5 mmol) and diisopropylethylamine (0.56 g, 4.5 mmol). 3 mmol). Stir the resulting mixture overnight, wash with water and dry the organic phase (NaTwoSOFour) And concentrated under reduced pressure. Chromatography of the resulting light yellow solid (Silica gel, methanol-dichloromethane 3:97), containing the product Fractions were pooled and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS (ES) m / e   367 [M + H]+. c) 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] ca Rubonyl] phenyl] amino] propionic acid methanol (20 mL), water (2 m L) and Example 79 (b) in 0.95 N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) Was stirred and heated at 50 ° C. for 2 hours. Mixture with trifluoroacetic acid (1 mL), concentrate under reduced pressure, and wash the residue with dichloromethane (4 × 100 mL). Crushed. The resulting white solid was washed with 20% acetonitrile / water-0.1% trifluorofluoride. Recrystallization from acetic acid gave the title compound. MS (ES) m / e 339 [M + H ]+.                                 Example 80 4- [4- [1- (2-methylbenzimidazoyl) piperidinyl]]-piperi Preparation of gin acetate sodium salt a) 4- [4- [1- (t-butyloxycarbonyl) piperidinyl]] piperi Gin acetic acid   T-butyl 1- (4,4'-bipiperidine) carboxylate in DMF (15 mL) (3.1 g, 10 mmol) (according to Bondinell, et al. (WO 93/000009)) Prepared as described), methyl bromoacetate (1.7 g, 11 mmol), and A mixture of triethylamine (2.3 g, 22 mmol) was added at 85 ° C for 4 hours. Heated. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) and NaHCOThree(5% dissolution Liquid, 100 mL) and extracted with EtOAc (2 × 50 mL). Combination The combined organic extracts areTwoO, washed with NaCl saturated solution, MgSOFourDried and steamed Emitted to give the title compound (3.37 g, 99%). MS (ES) m / e 341 .2 [m + H]+. b) Methyl 4- [4- (1-piperidinyl)] piperidineacetate   CHTwoClTwoExample 1 (a) (3) in dioxane (20 mL) in (25 mL) .37 g, 10 mmol) and 4M HCl was stirred at room temperature for 18 hours . The resulting white suspension was filtered to give the title compound as the dihydrochloride salt (3.1 g, 99 %). c) 4- [4- [1- (2-Methylbenzimidazoyl) piperidinyl] -pipe Methyl lysine acetate   CHTwoClTwoExample 1 (b) (2 g, 6.4 mmol) and To a stirred solution of triethylamine (3.6 mL, 25.6 mmol) at room temperature In, CHTwoClTwo2-chloromethylbenzimidazole (1 in 25 mL) .1 g, 6.6 mmol) was added in portions. After stirring for 4 hours, reaction mixture CHTwoClTwo(50 mL) and diluted with NaHCOThree(5% solution, 100 mL) Between CH and CHTwoClTwo(2 × 50 mL). Combined organic extraction HTwoO, washed with NaCl saturated solution, MgSOFourAnd evaporated. Title The compound was purified by flash chromatography (SiOTwo/ 6% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (0.36 g, 16%). d) 4- [4- [1- (2-Methylbenzimidazoyl) piperidinyl]]-pi Peridine acetate sodium salt   Example 1 (c) (0.45 g, 1.2 mmol) in MeOH (15 mL) was stirred. The stirred solution was added to a 1N NaOH solution (8.5 mL, 8.5 ml) at room temperature. mol) was added. After 18 hours, the white suspension was filtered to remove the white solid to the title compound. (0.2 mg, mp> 250 ° C., 43%) Elemental analysis C20H27NFour0TwoNa ・ 0.375HTwoCalculated for O: C, 62.36; H, 7.26; N, 14.54, found: C, 62.38; H, 7.20; N, 14.32. .                                 Example 81 1a) Benzyl 4-bromobutyrate:   Benzyl alcohol (1.0 g, 5.392) in anhydrous methylene chloride (10 mL) mmol) and pyridine (0.47 g, 5.9312 mmol). To the cooled and cooled (0 ° C.) mixture was added 4-bromobutyryl chloride (0.58 g, 5 .9312 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated andTwoO And extracted with EtOAc, washed with brine, dried over MgSOFourDry with and filter And concentrated to give a colorless oil (1.38 g, 100%). 1b) (S) -benzyl 4- (Nt-Boc-tyrosine methyl ester) buty rate:   Example 1 (a) (1.57 g, 6.1177 mmol) in dry DMF (10 mL) ), Nt-Boc-tyrosine methyl ester (1.80 g, 6.1177 mmol) l) and CsCOThreeWas stirred at room temperature for 20 hours. Thicken the mixture Shrink, HTwoTake up in O and extract with EtOAc. Wash the organic extract with brine , MgSOFour, Filtered and concentrated to give 2.30 g of the title compound as a brown oil. (79%). 1c) (S) -benzyl 4- (tyrosine methyl ester) butyrate:   Dry CHTwoClTwoExample 1b (2.30 g, 4.8) in (10 mL) was stirred. 778 mmol) was added to 12 mL of TFA. After stirring at room temperature for 3 hours , The mixture is concentrated and HTwoO, neutralized with 2.5N NaOH, CHTwoClTwoso Extract and MgSOFour, Filtered and concentrated to a brown oil (1.60 g, 88 %). 1d) (S) -benzyl 4-[(N-butylsulfonyl) tyrosine methyl ester Le] Butyrate:   Dry CHTwoClTwoExample 1c (1.60 g, 4.3079 mmol) in (15 mL) ) And pyridine (0.41 g, 5.1695 mmol) in a stirred solution. , N-Butylsulfonyl chloride (0.81 g, 5.1695 mmol) was added. Room After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentratedTwoTake up in O and extract with EtOAc. The organic extract was washed with 2N HCl, NaHCOThreeWash with saturated solution, brine, MgSO OFour, Filtered and concentrated to give a brown oil (2.10 g, 95%). 1e) (S) -4-[(N-butylsulfonyl) tyrosine methyl ester] butyric acid:   Example 1d (0.781 g, 1.589 mmol) in MeOH (10 mL) The solution was hydrogenated with 10% Pd / C (0.50 g) at 50 PSI for 3 hours. catalyst Was filtered off through Celite. The filtrate was concentrated to give a white solid (0.59 g, 93%). 1f) (S) -N-butylsulfonyl-4- (3- (benzimidazole-2- Yl) propyl) tyrosine methyl ester:   Example 1e (0.595 g, 1.4823 mmol) in dry THF (7 mL) And EtThreeN (0.16 g, 1.5565 mmol) was stirred and cooled (0 ° C). ) Is added to isobutyl chloroformate (0.212 g, 1.5565 mm). ol) was added. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, o-phenylenediamine (0.16 g, (1.4823 mmol) and 1 mL of HOAc. reaction The mixture was heated at reflux overnight. The mixture was cooled, diluted with EtOAc and HTwoO, get tired NaHCOThree, Washed with brine and MgSOFourDry, concentrate and flash Chromatography (5% MeOH / CHTwoClTwo) To give a white foam ( 0.487 g, 69%). 1 g) (S) -N-butylsulfonyl-p- [3- (2-benzimidazoyl) Propyl] tyrosine:   Example 1 (0.487 g, 1.0285 mmol) in MeOH (5 mL) was stirred. LiOH.H is added to the stirred solution in 24 hours.TwoO (0.09 g, 2.0571 mm) ol) was added. Concentrate the mixture and add HTwoDiluted with O, neutralized with 2.0N HCl Was. Slightly off-white solid (0.377 g, 80%, mp> 230 ° C.) I got Elemental analysis Ctwenty threeH29NThreeOFiveCalculated as S: C, 60.11; H, 6.36; N, 9.14; Found: C, 60.01; H, 6.34; N, 9.01.                                 Example 82 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimi Preparation of Dazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid a) 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenol   Di-tert-butyl dicarbonate (5.96 g) in 1,4-dioxane (25 mL) , 27.3 mmol) at 0 ° C. with 4- [2- (methylamino) acetate. Tyl] phenol hydrochloride (5.0 g, 24.8 mmol), 1,4-dioxane (30 mL), HTwoO (25 mL) and 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) Was added dropwise to the mixture consisting of After 24 hours, warm the reaction to room temperature and stir for 1.5 hours. Stirred. Further 1.0 N NaOH (25 mL, 25 mmol) was added and Was stirred at room temperature for a further 0.5 h and then evaporated on a rotavap. Residue is EtO Diluted with Ac (80 mL) and 1.0 M NaHSOFourThe mixture to pH 2 using Was. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 50 mL) and the combined organic layers were separated. HTwoWash with O (30 mL) and dry (NaTwoSOFour)did. By filtration and concentration The title compound (6.49 g, 99%) was obtained: b) Benzyl 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenoxyacetate   4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] in acetone (100 mL) Phenol (5.04 g, 19.0 mmol) and KTwoCOThree(2.63 g, 19.0 mmol) was stirred at reflux for 1 hour under argon and the mixture was cooled to room temperature. Benzyl acetate (5.23 g, 22.8 mmol) was added. Reactant 1 Heated to reflux for 8 hours, then cooled and filtered. Acetone filter cake layer And the filtrate was concentrated on a rotavap. CH residueTwoClTwo(300mL) And HTwoWashed sequentially with O (50 mL) and then with brine (50 mL). Dry (NaTwoSOFour), Concentration, and then silica gel flash chromatography (1 : 3 EtOAc / hexane) to give the title compound (7.28 g, 93%): c) 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl hydrochloride   4- [2- (BOC-methylamino) in 1,4-dioxane (150 mL) Acetyl] benzyl phenoxyacetate (7.26 g, 17.57 mmol) and 4 The mixture of M HCl was stirred at room temperature for 1 hour. Evaporation and Et in rotavapTwoIn O To give the title compound (5.93 g, 97%) as a white powder. d) 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzo] Imidazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid Ngil   At room temperature under argon, 4- [2- (methylamino) acetyl] pheno Benzyl acetic acid hydrochloride (0.39 g, 1.11 mmol), 2- (chloromethyl) Benzimidazole (0.24 g, 1.45 mmol), CHThreeCN (20 mL), And CHTwoClTwo(5 mL) to a mixture consisting of EtThreeN (0.28 g, 2.78 m mol) was added slowly. After 5 hours, the reaction mixture was rotavap concentrated. CH residueTwoClTwo(00 mL) and 5% NaHCO 3 (2 × 20 mL) And then washed sequentially with brine (20 mL). Dry (MgSOFour),concentrated, Then silica gel flash chromatography (step gradient, 7 ~ 15% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (0.08 g, 12%). Obtained as a slightly off-white powder: MS (ES) m / e 574.2 [ M + H]+. e) 4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzo] Imidazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid   4- [2-[[[1-[(benzimidazole-2) in MeOH (15 mL). -Yl) methyl] benzimidazol-2-yl] methyl] methylamino] ace Butyl] benzyl phenoxyacetate (0.08 g, 0.18 mmol) and 5% Pd / C (0.11 g)TwoShake under (41 psi) for 1 hour on Parr instrument Was. The mixture was filtered through a bed of Celite® and the filter pad was Washed with acid and MeOH. The filtrate was concentrated to give a crude product (0.07 g). Preparative HPLC (Hamilton PRP-1® column, step gradient, 10-30% CHThreeCN / HTwoO (containing 0.1% TFA)) to give the title compound Was. MS (ES) m / e 484.2 [M + H]+. Elemental analysis C27Htwenty fiveNFiveOFour・ 3CTwoHFThreeOTwoCalculated: C, 48.01; H, 3.42; N, 8.48, found. Values: C, 48.80; H, 3.72; N, 8.77.                                 Example 83 (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamido No] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid a) N-Cbz-adrenalon   Adrenalon hydrochloride (28.6 g, 0.121 mole) was added to 2.0 N NaOH (2 00 mL, 0.2 mol) and cooled initially to 5 ° C. in an ice bath. 2.0N N aOH (60 mL, 0.06 mole) and chloroin in toluene (18 mL) A benzyl formate solution (17.3 mL, 0.121 mol) was added at a reaction temperature of 5 to 10 ° C. At a rate such that both solutions were added simultaneously. The resulting brown solution was stirred at 5 ° C. for 75 minutes, thenTwoDilute with O (230mL) And acidified with 1.0 N HCl (536 mL). A rubbery precipitate forms immediately However, it was pulverized with a glass rod and then solidified upon stirring for 30 minutes. Light green solid Filtered, HTwoStir briefly with O (180 mL), filter, and add EtOH (13 (5 mL) and filtered. The solid obtained is further treated with EtOH ( 135 mL), then filter and dry under reduced pressure to give the title compound. Obtained (28.6 g, 75%): mp 183-186 ° C. b) 4- [2- (Cbz-methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedio Dimethyl xydiacetate   N-Cbz-adrenalone (23.6 g, 74.8 mmol), acetone (34 0 mL), and anhydrous KTwoCOThree(21.0 g, 152 mmole) Was heated to reflux under argon. After 70 minutes, cool the beige suspension to room temperature, Methyl bromoacetate (17.9 mL, 189 mmole) was added. The resulting suspension The solution was stirred at room temperature under argon for 16 hours, then heated to 50 ° C. 6 o'clock After a while, the mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. CH residueTwoC lTwo(800 mL) and dissolved in HTwoO (160 mL), then 5% KTwoCOThree( 2 × 100 mL). Dry (NaTwoSOFour) And enrichment The compound was obtained as an oil (26.35 g, 82%), which solidified on standing. : Melting point 56-59 ° C. c) 4- [2- (methylamino) -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylene Dimethyl dioxydiacetate   4- [2-[[[1- (benzimidazol-2-yl) methyl] benzimi Dazol-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid benzyl 4- [2- (Cbz-methylamino) acetyl] -1,2-phenyl Using dimethyldioxydiacetate (2.1 g, 4.57 mmol), EtOAc (50 mL) and MeOH (20 mL) as the solvent The title compound (1.34 g, 90%) was prepared according to the procedure of Example 82 (e): M S (ES) m / e 328.0 [M + H]+. d) (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyl Amino] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxy diacetate dimethyl Le   Instead of 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl hydrochloride 4- [2- (methylamino) -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylene Except that dimethyl dioxydiacetate (1.37 g, 4.20 mmol) was used. The title compound was prepared according to the procedure of Example 82 (d) (0.25 g, 13%): MS (ES) m / e 458.2 [M + H]+. e) (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyl Amino] -1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] -1-hydroxyethyl] -1,2-dimethyl phenylenedioxydiacetate (0.23 g, 0.5 mmol), THF (10 mL), HTwoO (10 mL), and And a mixture of 1.0 N LiOH (2.0 mL, 2.0 mmol) at room temperature for 26 hours. Stirred for hours. The reaction mixture is concentrated on a rotavap and the aqueous residue is cooled with an ice bath. Were acidified with 1.0 N AcOH (2 mL). The resulting mixture is lyophilized This gave a crude product (0.32 g). Preparative HPLC (amilton PRP-1 (registered trademark) 10% CHThreeCN / HTwoO-0.1% TFA) to give the title compound. MS ( ES) m / e 430.2 [M + H]+. Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty threeNThreeO7・ 7 / 2CTwo HFThreeOTwoCalculated: C, 39.73: H, 3.39; N, 4.97, found: C H, 3.38; N, 4.86.                                 Example 84 4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] ace Chill] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid a) 1-BOC-2-methylbenzimidazole   Anhydrous CHTwoClTwo2-methylbenzimidazole (1.5 g, 1 1.35 mmole), EtThreeN (1.66 mL, 11.92 mmole), DMA P (0.20 g, 1.6 mmole), and (BOC)TwoO (2.60 g, 11.9 The mixture consisting of 2 mmole) was stirred at room temperature for 24 hours and then concentrated. Remaining The residue is HTwoO, stirred and filtered to give the title compound as a colorless solid (2.63 g, 10 0%): mp 71-72 ° C. b) 1-BOC-2- (bromomethyl) benzimidazole   NBS (8.43 g, 47.4 mmol) and AIBN (2.1 g, 12.8 mm) ol) with the refluxing CClFour1-BOC-2-methyl in (120 mL) Added to a solution of benzimidazole (10.0 g, 43.1 mmol). The filtrate After concentration, the resulting brown oil was chromatographed (silica gel, 15% E tOAc / hexane) to give the title compound: c) 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-dihydroxybe Nzen   4- [2- (methylamino) acetyl] phenol Adrenalo instead of hydrochloric acid Example 82 (a) except that hydrochloric acid (5.0 g, 23.0 mmol) was used. Flash chromatography (silica gel, 1: 1 EtOAc) according to the order / Hexane), the title compound (1.2 g, 19%) was prepared: MS (ES) m / E 282.2 [M + H]+. d) 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedio Dimethyl xydiacetate   4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenol instead of 4- [ 2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-dihydroxybenzene (0. 9 g, 3.2 mmol), and using methyl bromoacetate (instead of benzyl bromoacetate). 1.22 g (8.0 mmol), but using the procedure of Example 82 (b). Prepared the title compound (1.11 g, 81%): MS (ES) m / e 426. .2 [M + H]+. e) 4- [2- (methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedioxy divinegar Dimethyl hydrochloric acid   Benzyl 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] phenoxyacetate Instead, 4- [2- (BOC-methylamino) acetyl] -1,2-phenylene Example except that dimethyl oxydiacetate (1.11 g, 2.6 mmol) was used. The title compound was prepared according to the procedure of 82 (c) (1.1 g, quantitative): MS (ES) m / e 326.0 [M + H]+. f) 4- [2-[[(1-BOC-benzimidazol-2-yl) methyl] methyl] [Cylamino] acetyl] dimethyl-1,2-phenylenedioxydiacetate   Instead of 4- [2- (methylamino) acetyl] phenoxyacetic acid benzyl hydrochloride To 4- [2- (methylamino) acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid Using dimethyl hydrochloric acid (0.24 g, 0.66 mmol), 2- (chloromethyl) 1-BOC-2- (bromomethyl) benzimidazo instead of nzoimidazole (0.31 g, 0.99 mmol) in THF (5 mL) and CHTwoClTwo (5 mL) as solvent, following the procedure of Example 82 (d). The title compound (0.14 g, 38%) was prepared: MS (ES) m / e 556.2 [M + H]+. g) 4- [2-[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] Acetyl] dimethyl bis-1,2-phenylenedioxydiacetate (trifluorovinegar acid)   TFA (4 mL) and CHTwoClTwo4- [2-[[(1-B) in (12 mL) OC-benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] acetyl] -1 Of dimethyl 2-phenylenedioxydiacetate (0.13 mL, 0.23 mmol) The mixture was stirred at room temperature under argon for 20 minutes. Remove the solvent with rotavap and label MS (ES) m / e 456.2 [M + H]+ . h) 4- [2-[[(Benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] Acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] -1-hydroxyethyl] -1,2-dimethyl phenylenedioxydiacetate Instead of 4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methyla Mino] acetyl] dimethylbis (-1,2-phenylenedioxydiacetate) Example 82 (e) except that (oloacetic acid) (0.16 g, 0.23 mmol) was used. The title compound was prepared according to the procedure of () (0.08 g, 80%): MS (ES) m / e 428.2 [M + H]+. Elemental analysis Ctwenty oneHtwenty oneNThreeO7・ 11 / 5CTwoHFThree OTwo・ 9 / 5HTwoCalculated as O: C, 42.93, H, 3.80; N, 5.91, found Values: C, 42.62; H, 3.52; N, 6.30.                                 Example 85 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbo Preparation of [nyl] phenyl] amino] propionic acid a) Ethyl 3- [4- (carboxy) phenylamino] propionate   4-aminobenzoic acid (6.85 g, 0.05 mol) and acetic acid (40 mL) and And a solution of ethyl acrylate (15g, 0.15mol) at 100 ° C for 15 hours did. The resulting solid was filtered, washed with hexane and dried to give the title compound (7.5 g, 63%). b) 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] ca Rubonyl] phenyl] amino] ethyl propionate   Example 85 (a) compound (0.3 g, 1.26) in thionyl chloride (10 mL) mmol), heat to reflux for 10 minutes, cool, concentrate under reduced pressure and add methylene chloride To remove residual thionyl chloride, and then concentrated. Salt residual oily substance Dissolved in methylene chloride and treated with 2- (aminomethyl) benzimidazole dihydrochloride hydrate (0 .33 g, 1.5 mmol) and diisopropylethylamine (0.56 g, 4.3) mmol). The resulting mixture is stirred overnight, washed with water and the organic phase is dried ( N aTwoSOFour) And concentrated under reduced pressure. The resulting pale yellow solid is chromatographed Lycagel, methanol-dichloromethane 3:97) The pools were pooled and concentrated in vacuo to give the title compound. MS (ES) m / e 3 67 [M + H]+. c) 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] ca Rubonyl] phenyl] amino] propionic acid   Methanol (20 mL), water (2 mL) and 0.95 N aqueous sodium hydroxide A solution of the compound of Example 85 (b) in a solution (2.5 mL) was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Heated for hours. Treat the mixture with trifluoroacetic acid (1 mL), concentrate under reduced pressure, The residue was triturated with dichloromethane (4 × 100 mL). 20% of the obtained white solid Recrystallization from acetonitrile / water-0.1% trifluoroacetic acid afforded the title compound. Was. MS (ES) m / e 339 [M + H]+.                             Examples 86 to 92   The following compounds were prepared according to the general procedure of Examples 1-55:                               Example   The above description fully discloses how to utilize the present invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but It includes all modifications of the invention to which it pertains. Magazines, patents and patents cited herein Various references to other publications, including the current state of the art, are provided by reference. They are considered to be fully described herein.                                 Example 93 Single dose composition for parenteral use   A formulation containing 20 mg of the compound of Example 1 as a sterilized dry powder was prepared as follows: Prepared as follows: Dissolve 20 mg of compound in 15 mL of distilled water. Sterilization conditions Below, filter the solution into a 25 mL multi-dose ampoule. And freeze-dried. Add 20 mL of 5% dextrose in water (D5W). And reconstitute the powder for intravenous or intramuscular injection. Therefore, the dose is injected Determined by volume. Add a fixed amount of this single dose to another volume of D5W for injection May be used for subsequent dilution, or a bottle for intravenous infusion or Dispenses the aliquot into a bag or other mechanism for dispensing, such as another injection-infusion system. May be added.                                 Example 94 Single dose composition for oral use   50 mg of the compound of Example 1 was added to 75 mg of lactose and magnesium stearate. And 5 mg of um, and pulverized to produce capsules for oral administration. Get The powder obtained is sieved and filled into hard gelatin capsules.Single dose composition for oral use   20 mg of sucrose, 150 mg of calcium sulfate dihydrate and a compound of Example 1 For oral administration by mixing 50 mg of the compound with a 10% gelatin solution and granulating Make tablets. Sift the wet granules, dry, starch 10mg, talc 5 mg and 3 mg of stearic acid, and compressed into tablets.   The above is a description of the implementation and use of the present invention. However, the present invention Is not limited to those that are not slightly different from the specific examples in this specification, It encompasses all changes to which the claims belong.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/55 ＡＢＥ 31/55 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 235/20 Ｃ０７Ｄ 235/20 401/12 ２３５ 401/12 ２３５ 401/14 ２３５ 401/14 ２３５ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ ２０９ ２０９ ２３５ ２３５ 405/12 ２３５ 405/12 ２３５ 405/14 ２３５ 405/14 ２３５ 413/12 ２４３ 413/12 ２４３ 417/12 ２４３ 417/12 ２４３ 471/04 １０２ 471/04 １０２ // Ｃ０７Ｄ 243/14 243/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボンディネール・ウィリアム アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州 ウェイン、フランクリン・レイン1512番 (72)発明者 ハフマン，ウィリアム・フランシス アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、クレスト・アベニュー40番 (72)発明者 ラゴ，エム・アンパロ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 オーデュボン、ポンドビュー・ドライブ 701番 (72)発明者 キーナン，リチャード・マッカロック アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、バス・コープ796番 (72)発明者 ウォン，チェット アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダ ーソン・ロード649番 (72)発明者 ミラー，ウィリアム・ヘンリー アメリカ合衆国19473ペンシルベニア州 シュウェンクスビル、フェル・レイン333 番 (72)発明者 グエン，トーマス アメリカ合衆国19446ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、クロスビュー・ ロード 359番 (72)発明者 タカタ，デニス・ティ アメリカ合衆国19031ペンシルベニア州 フラワータウン、フェアーフィールド・ド ライブ 6323番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/495 A61K 31/495 31/55 ABE 31/55 ABE C07D 235/20 C07D 235/20 401/12 235 401/12 235 401/14 235 401/14 235 403/06 209 403/06 209 403/12 207 403/12 207 209 209 233 233 235 235 235 403/14 207 403/14 207 209 209 209 235 235 405 405/12 235 405/12 235 405/14 235 405/14 235 413/12 243 413/12 243 417/12 243 417/12 243 471/04 102 471/04 102 // C07D 243/14 243/14 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, F, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, FI, GE, HU , IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MN, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SG, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Bondiner William, United States 19087 Wayne, PA, Franklin Lane 1512 (72) Inventor Huffman, William Francis United States, 19355 Malvern, PA, USA Crest Avenue No. 40 (72) Inventor Lago, M. Amparo United States 19403 Poundview Drive, Audubon, PA 19403 Invention of No. 701 (72) Keenan, Richard McCarlock United States 19355 Pennsylvania Malvern, Bath Corp 796 (72) Inventor Wong, Chet United States 19406 Pennsylvania King of Prussia, South Henderson Road 649 (72) Inventor Miller William Henry, United States 19473 Fell Lane 333 (72), Schwenksville, PA Inventor Nguyen, Thomas United States 19446 King of Prussia, PA Crossview Road 359 (72) Inventor Takata, Dennis Tee Fairfield Drive 6323, Flower Town, PA 19031 USA

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）または（II）または（III）または（IV）または（Ｖ）： ［式中、 ＷはＣＨＲg a−Ｕ−ＣＨＲg b−Ｖ−または であり； Ａはフィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型であり； ＵおよびＶはないか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ(Ｏ)4、Ｏ、 ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ） ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ （Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲg Ｓ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣ Ｒg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり； ＧはＮＲe、ＳまたＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキルまたはＡr−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg ，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換 されているＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、または（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet −Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2 Ｎ（Ｒf）2から選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、所望により ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2ＲfＯ Ｈ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される ３個までの置換基により置換されていてもよい５員または６員の芳香族または非 芳香族炭素環または複素環式環あるいはメチレンジオキシを形成する；ただし、 （ｉ）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル )−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾール環 の１−位に結合した−(ＣＨ2)2-3ＮＨＣＯ−以外の基であり；および （ii）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル )−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾール環 の４（５）位に結合した−(ＣＨ2)2ＮＨＣＯ−以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ａ1ないしＡ5は、飽和であっても不飽和であってもよく、所望によりＯ、Ｓお よびＮの群より選択されるヘテロ原子を２個まで含有していてもよい利用可能な 置換された７員環を形成し、ここにＳおよびＮは所望により酸化されていてもよ い； Ｄ1ないしＤ4は、所望により２個までの窒素原子を含有していてもよい、利用 可能な置換された６員環を形成し； Ｒは、Ｒ7、またはＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ2-4アル キニルの群より選択される少なくとも１個の置換基であり、所望により１または それ以上の＝Ｏ、Ｒ11またはＲ7で置換されていてもよく； Ｒ*はＨ、Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニ ル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アル キニル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡrまたはＨetであり、所望により１またはそれ 以上のＲ11で置換されていてもよく； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ'2Ｒ9、−Ｃ(Ｓ)Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)m ＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')2、−Ｂ(ＯＲ')2、−ＮＯ2およびＴe tであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'2Ｃ( Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣＲ'2Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、ＣＦ3またはＡＡ であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)rＲ'、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ) ＮＲ'2または−ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｃ Ｆ3Ｓ(Ｏ)r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、Ｑ−Ｃ1-6オキ ソアルキル−、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル−、Ｑ−Ｃ0-6ア ルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6アルキル−Ｓ(Ｏ)r −であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ15、−Ｓ(Ｏ)mＲ'ま たは−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ15であり ； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはＡr− Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ15であり； Ｒ'"はＲ"またはＡＡ２であり； ＡＡ１はアミノ基を介して連結し、所望により保護されていてもよいカルボキ シル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２はカルボキシル基を介して連結し、所望 により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり； ｍは１または２であり； ｎは０ないし３であり； ｐは０または１であり； ｔは０ないし２を意味する；ただし、 （ｉ）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル )−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾール環 の１−位に結合した−(ＣＨ2)2-3ＮＨＣＯ−以外の基であり；および （ii）Ａが１,２,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル )−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸である場合、Ｗはイミダゾール環 の４（５）位に結合した−(ＣＨ2)2ＮＨＣＯ−以外の基である］ で示される請求項１記載の化合物。 ３． Ａ1がＣＲIＲ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ａ2がＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2であり； Ａ3がＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ2、ＮＲ2、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ａ4がＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4またはＮであり； Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり； Ｄ1−Ｄ4がＣＨまたはＮであり； Ｒ1およびＲ1'がＲ*またはＲ、あるいは一緒になって＝Ｏであり； Ｒ2およびＲ2'がＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'がＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ4およびＲ4'がＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'がＲ*,Ｒまたは＝Ｏであり； ｘが０、１または２である請求項２記載の化合物。 ４． Ａ1がＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ2がＣＲ2Ｒ2'、Ｎ Ｒ2、ＣＲ2であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4がＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4また はＮであり；Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏであり；Ｄ1およびＤ4がＣ Ｈであり；Ｄ2またはＤ3がＣＨ6であり；Ｒ2またはＲ4がＲであり；Ｒ3,Ｒ3'お よびＲ5,Ｒ5'が＝ＯまたはＲ*,Ｈである請求項２記載の化合物。 ５． Ａ1がＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳであり；Ａ2がＣＲ2またはＣＲ2Ｒ2 ' であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4がＣＲ4Ｒ4'またはＮＲ4であり；Ａ5がＣ Ｒ5Ｒ5'であり；Ｄ1−Ｄ4がＣＨである請求項２記載の化合物。 ６． Ａ1がＣＲ1であり、Ａ2がＣＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮＲ4であ って、Ａ5がＣＨＲ5である請求項２記載の化合物。 ７． Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＣＲ2であり、Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり、Ａ4がＮ Ｒ4であって、Ａ5がＣ＝Ｏである請求項２記載の化合物。 ８． Ａ1およびＡ4がＣ＝Ｏであり、Ａ2がＮＲ2であり、Ａ3がＣＨＲ3'であって、 Ａ5がＮＲ5である請求項２記載の化合物。 ９． Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮＲ"で あって、Ａ5がＣＨＲ5である請求項２記載の化合物。 10． である請求項２記載の化合物。 11． である請求項２記載の化合物。 12． Ｒ1がＨまたはＣ1-4アルキルであり；Ｒ2,Ｒ2'がＨ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり；お よびＲ5,Ｒ5'がＨ,Ｈである請求項１１記載の化合物。 13． (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ] カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザ−５−メチルベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル]−４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−(ブチル−Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]ア ミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オ キソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)]ア ミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−[ ２−(３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル]−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−1,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−３−オ キソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−イソプロピル−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ] カルボニル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンゾチアゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カル ボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズオキサゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−[２−(５(６)−クロロベンズイミダゾリル)メチル]−Ｎ− メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−インドリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (２Ｓ)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (２Ｒ)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−９−ク ロロ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[[(２−ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−２−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン− ４−酢酸； (±)−８−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]メ チル]−１,４−ジメチル-３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(２−ベンズイミダゾリル）エチル]アミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンズイミダゾリル)アミノ]カルボニル]−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−(２−ベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル]アミノ] カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−４−メチル−７−[[[Ｎ−(２−(１−メチル)ベンズイミダゾリル)メチ ル−Ｎ−メチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−(５(６)−メトキシ)ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ] カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル−Ｎ−メチル] アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[Ｎ−[２−(５(６)−アザベンズイミダゾリル)]メチル−Ｎ−メ チル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −アセテート； (±)−７−[[[２−(ベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(４−アザベンズイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル]−４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(１−メチルインドリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(１−メチルインドリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； [[[(２ＲＳ−インドリニル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オ キソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸； (±)−７−[[[(２−イミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−３−オキソ− ４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−ベンゾイミダゾリル)メチル]アミノ]メチル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンゾイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−１,４ −ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[(２−ベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； (２Ｓ)−７−[[[Ｎ−ブチル−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]ア ミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)]ア ミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)メチル−Ｎ−カルボキシメチル]アミノ ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−(２−ベンゾイミダゾリル)メチル−Ｎ−シクロヘキシル]アミノ] カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(５−ニトロベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(５−アミノベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]イン ドリル)カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル)メチル]メチルア ミノ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４,６−ジアザベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル] −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； [１−[２Ｒ−(２−ベンゾイミダゾリル)ピロリジニル]カルボニル]−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２Ｓ−酢酸； [１−[２Ｓ−(２−ベンゾイミダゾリル)ピロリジニル]カルボニル]−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２Ｓ−酢酸； (±)−７−[[[２−(４−アザベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カル ボニル]−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ ]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−(５,６−ジメトキシベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カ ルボニル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−８−[[２−(２−ベンゾイミダゾリル)アセチル]アミノ]−２−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢 酸； (±)−８−[[[(２−ベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−４−酢酸； ７−[[[(２−ベンゾイミダゾリル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]−３−オ キソ−４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(ベンゾイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル−４−[２ −(３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (±)−７−[[[４(５)−イミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メチ ル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (±)−[[[４−(２−フェニルイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４− メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (±)−７−[[[２−(３−インドリル)エチル]アミノ]カルボニル]−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； ７−[[[２−(４−フェニルイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (＋／−)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[ベンゾイミダゾール−２−イ ル)メチル]メチルアミノ]カルボニル]−４−(３,３−ジメチルブチル)−３−オ キソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (−)−７−[[[(６−トリフルオロメチルベンゾイミダゾイル−２−イルメチル ]アミノメチル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オ キソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (−)−７−[[[４,７−ジメトキシベンゾイミダゾイル−２−イルメチル]アミ ノメチル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (＋／−)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンゾイミダゾール−２− イル)メチルアミノ]カルボニル]−４−(３,３−ジメチルブチル)−３−オキソ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (−)−７−[[[７−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル]メチルアミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (２Ｓ)−[[[Ｎ−アミノブチル−Ｎ−(ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル] アミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩； (２Ｓ)−[[[Ｎ−シアノメチル−Ｎ−(ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル] アミノ]カルボニル]−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・二塩酸塩； ２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル ]アミノ]カルボニル]−４−(４−フタルイミドブチル)−３−オキソ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； (−)−７−[[[イミダゾ[４,５Ｂ]−４,６−ジメチルピリジル−２−イルメチ ル]アミノメチル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３− オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・トリフルオロ酢酸塩； (＋／−)−７−[[(２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルア ミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−[２−(３', ４'−メチレンジオキシフェニル)エチル]−１Ｈ−１,４,−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (＋／−)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[(ベンゾイミダゾール−２− イル)メチル]アミノ]カルボニル]−４−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−１ Ｈ−１,４,−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[２−[１−メチルベンゾイミダゾリル]ベンゾイミダゾリルメチルアミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(ベンゾイミダゾール−２−イル)メチル]ア ミノ]カルボニル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−[[[２−ビス−(ベンゾイミダゾリルメチル)アミノカルボニル]−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸； (＋／−)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[[[イミダゾ[４,５Ｂ]ピリド− ２−イル]メチル]メチルアミノ]カルボニル]−４−(３,３−ジメチルブチル）− ３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (＋／−)−７−[[(２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルア ミノ]カルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２',２',２' −トリフルオロエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (＋／−)−７−[[(２−ベンゾイミダゾリル)アセチル]アミノ]−５−オキソ− ４−(２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (＋／−)−７−[[(２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミノ]カルボ ニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２',２',２'−トリフル オエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (−)−７−[[[５,６−ジフルオロベンゾイミダゾイル−２−イルメチル]アミ ノメチル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸；および (＋／−)−７−[[ビス−(ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)アミノ]カル ボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−フェニルエチル−３−オキソ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸・トリス(トリフルオロ酢酸)塩 である請求項２記載の化合物。 14．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 または ［式中、 Ｒ21およびＲ22は、独立して、Ｈまたは−Ｚ−ＣＯ2ＲfもしくはＺ−ＣＯＮ( Ｒf)2である；ただし、Ａ1またはＡ2のうち一方は、−Ｚ−ＣＯ2ＲfまたはＺ− ＣＯＮ(Ｒf)2であり； Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ(ＣＨ2)q−、−ＮＲf(ＣＨ2)q−、−Ｓ(ＣＨ2)q−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ Ｈ3)＝ＣＨ−、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ＝ＣＨＣＨ2であり；および ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf，ＣＯＲf，ＮＯ2、Ｎ(Ｒ')2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシまたはＺ−ＣＯＲfを意味する］ である請求項１記載の化合物。 15．Ａが である請求項１４記載の化合物。 16． ４−[２−[[[１−[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]ベンズイミダゾー ル−２−イル]メチル]メチルアミノ]アセチル]フェノキシ酢酸； (±)−４−[[２−[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]メチルアミノ]− １−ヒドロキシエチル]−１,２−フェニレンジオキシジ酢酸； ４−[２−[[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]メチルアミノ]アセチル] −１,２−フェニレンジオキシ二酢酸；または ３−[[４−[[[(ベンズイミダゾール−２−イル)メチル]アミノ]カルボニル]フ ェニル]アミノ]プロピオン酸 である請求項１５記載の化合物。 17．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ｒ6はアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-10アラルキル、 Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10アルクアリール、Ｃ1-10アルキルチオアルキ ル、Ｃ1-10アルコキシチオアルキル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ4-10アラルキル アミノ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｃ4-10アラルカノイルアミノ、Ｃ1-10アル カノイル、Ｃ4-10アラルカノイルまたはＣ1-10カルボキシアルキルであり、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、 ＣＯ(ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ) ＲfまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfを意味する］ である請求項１記載の化合物。 18．Ｒ6がアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ4-10アラ ルキルである請求項１７記載の化合物。 19．(Ｓ)−(２−ブチルスルホニルアミノ)−３−[４−(３−ベンズイミダゾー ２−イル)プロピルオキシ)]フェニルプロピオン酸またはその医薬上許容される 塩である請求項１８記載の化合物。 20．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮ； Ｍ2はＣＨまたはＮ（ただし、Ｍ1がＣＨの場合、Ｍ2はＮである）；および Ｇ'はＮまたはＮ+Ｒ"を意味する］ である請求項１記載の化合物。 21．ＧがＮであり、Ｄ1がＮである請求項２０記載の化合物。 22．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； Ｍ2はＣＨまたはＮを意味する；ただし、Ｍ1がＣＨの場合、Ｍ2はＮである］ である請求項２１記載の化合物。 23．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ｍ1はＣＨまたはＮであり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ）Ｒf またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfであり； Ｄ3はＣＨ2またはＣ＝Ｏであり；および Ｒhは(ＣＨ2)qＣＯ2Ｒfを意味する］ である請求項１記載の化合物。 24．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfであり；および Ｒhは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒfを意味する］ である請求項１記載の化合物。 25．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfであり； Ｒhは(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒfであり、および Ｂは を意味する］ である請求項１記載の化合物。 26．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 Ｌ*は−Ｃ(Ｏ)ＮＲg−(ＣＨ2)−、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)q−、−ＮＲg−(ＣＨ2)q− 、−Ｏ−(ＣＨ2)q−またはＳ(Ｏ)k−(ＣＨ2)q−を意味する］ である請求項１記載の化合物。 27．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが である請求項１記載の化合物。 28．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ(Ｏ)kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ (ＮＲf)2、ＣＨ2Ｎ(Ｒf)2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、ＯＣ(Ｏ)Ｒfま たはＮＨＣ(Ｏ)Ｒfを意味する］ である請求項１記載の化合物。 29．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 ［式中、 ＲdはＨet−Ｃ0-6アルキル；および Ｚ"、Ｚ'"は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＣＲf，ＣＮ、Ｓ(Ｏ)k Ｒf、ＣＯ2ＲfまたはＯＨを意味する］ である請求項１記載の化合物。 30．フィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型Ａが、 である請求項１記載の化合物。 31． ［式中、 Ｒx、ＲyおよびＲzが、独立して、Ｃ1-6アルキル、メトキシ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、フルオロ、クロロまたはアミノであるか、またはＲxおよびＲyが 相互に隣接し、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する］ である請求項１記載の化合物。 32． ［式中、 ＲxおよびＲyが、独立して、Ｃ1-6アルキル、メトキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、フルオロ、クロロまたはアミノであるか、またはＲxおよびＲyが相互 に隣接し、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する］ である請求項１記載の化合物。 33．医薬上許容される担体と、式（Ｉ）または（II）または（III）または（I V）または（Ｖ）の化合物とからなるビトロネクチン受容体阻害活性を有する医 薬組成物。 34．哺乳動物におけるビトロネクチン受容体の阻害方法であって、有効量の式 （Ｉ）または（II）または（III）または（IV）または（Ｖ）： ［式中、 ＷはＣＨＲg a−Ｕ−ＣＨＲg b−Ｖ−または であり； Ａはフィブリノーゲン受容体拮抗物質の鋳型であり； ＵおよびＶはないか、またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ(Ｏ)k、Ｏ、 ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ（Ｏ） ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲi、ＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ （Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲg Ｓ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣ Ｒg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり； ＧはＮＲe、ＳまたＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキルまたはＡr−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒgまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 6 アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg ，ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2より選択される１ないし３個の基により置換 されているＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡr−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ1-6アルキル、Ｈet−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、または（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ａr−Ｃ0-6アルキル、Ｈet −Ｃ0-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2 Ｎ（Ｒf）2から選択されるか、またはＲbおよびＲcは一緒になって、所望により ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2ＲfＯ Ｈ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される ３個までの置換基により置換されていてもよい５員または６員の芳香族または非 芳香族炭素環または複素環式環あるいはメチレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方 法。 35．化合物が５０マイクロモル未満の濃度でビトロネクチン受容体を阻害する 請求項３４記載の方法。 36．化合物が１マイクロモル未満の濃度でビトロネクチン受容体を阻害する請 求項３４記載の方法。 37．化合物が、ビトロネクチン受容体で、フィブリノーゲン受容体でのＫｉよ りも１０倍以上大きなＫｉでビトロネクチン受容体を阻害する請求項３４記載の 方法。 38．化合物が、ビトロネクチン受容体で、フィブリノーゲン受容体でのＫｉよ りも３０倍以上大きなＫｉでビトロネクチン受容体を阻害する請求項３４記載の 方法。 39．化合物が、ビトロネクチン受容体で、フィブリノーゲン受容体でのＫｉよ りも１００倍以上大きなＫｉでビトロネクチン受容体を阻害する請求項３４記載 の方法。 40．骨吸収がファクターである疾患を治療する請求項３４記載の方法。 41．骨粗鬆症を治療するための請求項３４記載の方法。 42．炎症を治療するための請求項３４記載の方法。 43．再狭窄を治療するための請求項３４記載の方法。 44．アテローム性動脈硬化症を治療するための請求項３４記載の方法。 45．式（ＸＸＸ）： ［式中、Ｐr1は窒素保護基であり、ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡrＣ1-6アル キルであり、ａ'は１〜３であり、Ｒx、ＲyおよびＲzは、独立して、Ｈ、ハロゲ ン、ＳＲf、ＯＲf、ＣＦ3、Ｎ(Ｒf)2、ＮＯ2またはＣ1-6アルキルを意味する］ で示される化合物。[Claims]   1. Formula (I) or (II) or (III) or (IV) or (V): [Where,   W is CHRg a-U-CHRg b-V- or Is;   A is a template for a fibrinogen receptor antagonist;   No U and V or CO, CRg Two, C (= CRg Two), S (O)Four, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk) CRg Two, CRg TwoCRg(ORk), C (O) CRg Two, CRg TwoC (O), CONRi, NRiCO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S), C (S) NRg, NRgC (S), S (O)TwoNRg, NRg S (O)Two, N = N, NRgNRg, NRgCRg Two, NRgCRg Two, CRg TwoO, OC Rg Two, C≡C or CRg= CRgIs;   G is NRe, S or O;   RgIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0- 6 Alkyl or Ar-C0-6Alkyl;   RkIs Rg, -C (O) RgOr -C (O) ORfIs;   RiIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0- 6 Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, or halogen, CN, NRg Two, ORg, SRg , COTwoRgAnd CON (Rg)TwoSubstituted with one to three groups selected from C1-6Alkyl;   RfIs H, C1-6Alkyl or Ar-C1-6Alkyl;   ReIs H, C1-6Alkyl, Ar-C1-6Alkyl, Het-C1-6Alkyl, C3-7 Cycloalkyl-C1-6Alkyl, or (CHTwo)kCOTwoRgIs;   k is 0, 1 or 2;   q is 1 or 2;   a is 0, 1 or 2;   b is 0, 1 or 2;   RbAnd RcIs independently H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het -C0-6Alkyl or C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, halogen, CFThree , ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwo N (Rf)TwoSelected from or RbAnd RcTogether, if desired Halogen, CFThree, C1-4Alkyl, ORf, S (O)kRf, CORf, COTwoRfO H, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)TwoAnd CHTwoN (Rf)TwoSelected from 5- or 6-membered aromatic or non-membered, optionally substituted by up to 3 substituents Forming an aromatic carbocyclic or heterocyclic ring or methylenedioxy; provided that (I) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl ) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is an imidazole ring -(CH bonded to the 1-position ofTwo)2-3A group other than NHCO—; and (Ii) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl ) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is an imidazole ring -(CH) bonded to the 4 (5) position ofTwo)TwoA group other than NHCO-] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   2. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   A1Or AFiveMay be saturated or unsaturated, and if desired, O, S and And may contain up to two heteroatoms selected from the group of N and N Form a substituted 7-membered ring wherein S and N may be optionally oxidized I;   D1Or DFourMay optionally contain up to two nitrogen atoms. Forming a possible substituted 6-membered ring;   R is R7, Or QC1-4Alkyl, QC2-4Alkenyl, QC2-4Al At least one substituent selected from the group of quinyl, optionally 1 or More = O, R11Or R7May be substituted with;   R * is H, QC1-6Alkyl, QC1-6Oxoalkyl, QC2-6Alkene , QC3-4Oxoalkenyl, QC3-4Oxoalkynyl, QC2-4Al Quinyl, C3-6Cycloalkyl, Ar or Het, optionally 1 or R above11May be substituted with;   Q is H, C3-6Cycloalkyl, Het or Ar;   R7Is -COR8, -COCR 'TwoR9, -C (S) R8, -S (O)mOR ', -S (O)m NR'R ", -PO (OR '), -PO (OR')Two, -B (OR ')Two, -NOTwoAnd Te t;   R8Is -OR ', -NR'R ", -NR'SOTwoR ', -NR'OR', -OCR 'TwoC ( O) OR ', -OCR'TwoOC (O) R ', -OCR'TwoC (O) NR 'Two, CFThreeOr AA Is;   R9Is -OR ', -CN, -S (O)rR ', -S (O)mNR 'Two, -C (O) R'C (O) NR 'TwoOr -COTwoR ';   R11Is H, halo, -OR12, -CN, -NR'R12, -NOTwo, -CFThree, -C FThreeS (O)r, -COTwoR ', -CONR'Two, QC0-6Alkyl-, QC1-6Oki Soalkyl-, QC2-6Alkenyl-, QC2-6Alkynyl-, QC0-6A Alkyloxy-, QC0-6Alkylamino- or QC0-6Alkyl-S (O)r -Is;   R12Is R ', -C (O) R', -C (O) NR 'Two, -C (O) ORFifteen, -S (O)mR'ma Or -S (O)mNR 'TwoIs;   R13Is R ', -CFThree, -SR 'or -OR';   R14Is R ', -C (O) R', CN, NOTwo, SOTwoR 'or C (O) ORFifteenIs ;   RFifteenIs H, C1-6Alkyl or Ar-C0-4Alkyl;   R 'is H, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0-4Alkyl or Ar- C0-4Alkyl;   R "is R ', -C (O) R' or -C (O) ORFifteenIs;   R '"is R" or AA2;   AA1 is linked via an amino group, and may be optionally protected carboxy. An amino acid having a sil group, and AA2 is linked via a carboxyl group to form An amino acid having an amino group which may be protected by:   m is 1 or 2;   n is 0 to 3;   p is 0 or 1;   t means 0 to 2; provided that (I) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl ) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is an imidazole ring -(CH bonded to the 1-position ofTwo)2-3A group other than NHCO—; and (Ii) A is 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2-phenylethyl ) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, W is an imidazole ring -(CH) bonded to the 4 (5) position ofTwo)TwoA group other than NHCO-] The compound according to claim 1, which is represented by the formula:   3.   A1Is CRIR1', CR1, NR1, N, O or S (O)xIs;   ATwoIs CRTwoR2 ', CRTwo, NRTwoIs;   AThreeIs CRThreeR3 ', CRTwo, NRTwo, N, O or S (O)xIs;   AFourIs CRFourRFour', CRFour, NRFourOr N;   AFiveIs CRFiveRFive', CRFive, NRFive, N, O or S (O)xIs;   D1-DFourIs CH or N;   R1And R1 'Is R * or R, or together = 0.   RTwoAnd R2 'Is R *, R or ＯO;   RThreeAnd R3 'Is R *, R or ＯO;   RFourAnd RFour'Is R *, R or ＯO;   RThreeAnd R3 'Is R *, R or ＯO;   3. The compound according to claim 2, wherein x is 0, 1 or 2.   4.   A1Is CR1R1 ', CR1, NR1, N, O or S; ATwoIs CRTwoR2 ', N RTwo, CRTwoAnd AThreeIs CRThreeR3 'And AFourIs CRFourRFour', CRFour, NRFourAlso Is N; AFiveIs CRFiveRFive', CRFive, NRFive, N, O; D1And DFourIs C H; DTwoOr DThreeIs CH6And RTwoOr RFourIs R; RThree, R3 'You And RFive, RFive'Is ＝ O or R *, H.   5.   A1Is CHR1, CR1, NR", N or S; ATwoIs CRTwoOr CRTwoRTwo ' And AThreeIs CRThreeR3 'And AFourIs CRFourRFour'Or NRFourAnd AFiveIs C RFiveRFive'And D1-DFour3. The compound according to claim 2, wherein is CH.   6.   A1Is CR1And ATwoIs CRTwoAnd AThreeIs C = O and AFourIs NRFourIn AFiveIs CHRFiveThe compound according to claim 2, which is   7.   A1Is NR1And ATwoIs CHCRTwoAnd AThreeIs CRThreeR3 'And AFourIs N RFourAnd AFiveIs C = O.   8.   A1And AFourIs C = O and ATwoIs NRTwoAnd AThreeIs CHR3 'And AFiveIs NRFiveThe compound according to claim 2, which is   9.   A1Is NR1And ATwoIs CHRTwoAnd AThreeIs C = O and AFourIs NR"so AFiveIs CHRFiveThe compound according to claim 2, which is   Ten. The compound according to claim 2, which is   11． The compound according to claim 2, which is   12． R1Is H or C1-4Alkyl; RTwo, R2 'Is H, -CHTwoCOTwoH; And RFive, RFive'Is H, H.   13.   (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (2S) -7-[[[N- (butyl-N-benzimidazol-2-yl) methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-o Oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-phenylethyl)] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- [ 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid; and   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydrido B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi 2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -3-o Oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -4-isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] Carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- (2-benzothiazolyl) methyl-N-methyl] amino] cal Bonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- (2-benzoxazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -chlorobenzimidazolyl) methyl] -N- Methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahi Dro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-Indolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3 -Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2- Acetic acid;   (2S) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid;   (2R) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -9-c Rolo-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Nzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -8-[[[(2-Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -2-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine- 4-acetic acid;   (±) -8-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- Benzazepine-4-acetic acid;   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -3-oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydrido B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Tyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (2-benzimidazolyl) ethyl] amino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) amino] carbonyl] -4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 Acetic acid;   (2S) -7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-methyl] amino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -4-methyl-7-[[[N- (2- (1-methyl) benzimidazolyl) methyl Ru-N-methyl] amino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2- (5 (6) -methoxy) benzimidazolyl) methyl] amino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- [2- (4-azabenzimidazolyl) methyl-N-methyl] Amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[N- [2- (5 (6) -azabenzimidazolyl)] methyl-N-meth [Tyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydride B-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[[2-Imidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 -Acetate;   (±) -7-[[[2- (benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (1-methylindolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (1-Methylindolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid;   [[[(2RS-indolinyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl-3-o Xo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-vinegar acid;   (±) -7-[[[(2-Imidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -3-oxo- 4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2-Benzimidazolyl) methyl] amino] methyl] -4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine 2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -1,4 -Dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodi Azepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2 Acetic acid;   (2S) -7-[[[N-butyl-N-benzimidazol-2-yl) methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N- (2-phenylethyl)] a Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-carboxymethyl] amino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N- (2-benzimidazolyl) methyl-N-cyclohexyl] amino] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 , 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (5-nitrobenzimidazolyl) methyl] methylamino] Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (5-aminobenzimidazolyl) methyl] methylamino] Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] in Drill) carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (5,6-Methylenedioxybenzimidazolyl) methyl] methyla Mino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4,6-diazabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbo Nyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-Azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   [1- [2R- (2-Benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine -2S-acetic acid;   [1- [2S- (2-benzimidazolyl) pyrrolidinyl] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine -2S-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (4-azabenzimidazolyl) methyl] methylamino] cal Bonyl] -4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (4-aza-5-methylbenzimidazolyl) methyl] methylamino ] Carbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2- (5,6-dimethoxybenzimidazolyl) methyl] methylamino] ca Rubonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -8-[[2- (2-benzimidazolyl) acetyl] amino] -2-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-vinegar acid;   (±) -8-[[[(2-benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoase Pin-4-acetic acid;   7-[[[(2-Benzimidazolyl) methyl] methylamino] carbonyl] -3-o Oxo-4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (Benzimidazolyl) methyl] amino] carbonyl-4- [2 -(3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3-oxo-2,3,4,5-te Trahydro-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (±) -7-[[[4 (5) -imidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-methyl Ru-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine -2-acetic acid;   (±)-[[[4- (2-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4- Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze Pin-2-acetic acid;   (±) -7-[[[2- (3-Indolyl) ethyl] amino] carbonyl] -4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine 2-acetic acid;   7-[[[2- (4-Phenylimidazolyl) methyl] amino] carbonyl] -4-me Tyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi 2-acetic acid;   (+/-)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-i L) methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3-o Xo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (-)-7-[[[(6-trifluoromethylbenzimidazoyl-2-ylmethyl ] Aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-o Xo-benzodiazepine-2-acetic acid;   (-)-7-[[[4,7-dimethoxybenzimidazoyl-2-ylmethyl] amido Nomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo -Benzodiazepine-2-acetic acid;   (+/-)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazole-2- Yl) methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (−)-7-[[[7-methylbenzimidazol-2-ylmethyl] methylamino ] Carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1,4- Benzodiazepine-2-acetic acid;   (2S)-[[[N-aminobutyl-N- (benzimidazol-2-yl) methyl] methyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid bis (trifluoroacetic acid) salt;   (2S)-[[[N-cyanomethyl-N- (benzimidazol-2-yl) methyl] Amino] carbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid dihydrochloride;   2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl ] Amino] carbonyl] -4- (4-phthalimidobutyl) -3-oxo-1,4-b Nzodiazepine-2-acetic acid;   (-)-7-[[[imidazo [4,5B] -4,6-dimethylpyridyl-2-ylmethy [Aminomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3- Oxo-benzodiazepine-2-acetic acid / trifluoroacetate;   (+/-)-7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) -N-methyla Mino] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- [2- (3 ′, 4'-methylenedioxyphenyl) ethyl] -1H-1,4, -benzodiazepine- 2-acetic acid;   (+/-)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazole-2- Yl) methyl] amino] carbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-1 H-1,4, -benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[2- [1-methylbenzimidazolyl] benzimidazolylmethylamino ] Carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H- 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[N-cyclohexyl-N- (benzimidazol-2-yl) methyl] a Mino] carbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-b Nzodiazepine-2-acetic acid;   7-[[[2-bis- (benzimidazolylmethyl) aminocarbonyl] -2,3,4 , 5-Tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine -2-acetic acid;   (+/-)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[imidazo [4,5B] pyrido- 2-yl] methyl] methylamino] carbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl)- 3-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (+/-)-7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) -N-methyla Mino] carbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2 ′, 2 ′, 2 ′ -Trifluoroethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (+/-)-7-[[(2-benzimidazolyl) acetyl] amino] -5-oxo- 4- (2-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo Diazepine-2-acetic acid;   (+/-)-7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbo Nyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4- (2 ', 2', 2'-trifur (Oethyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid;   (-)-7-[[[5,6-difluorobenzimidazoyl-2-ylmethyl] amido Nomethyl] carbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-1,4-ben Zodiazepine-2-acetic acid; and   (+/-)-7-[[bis- (benzimidazol-2-ylmethyl) amino] cal Bonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-phenylethyl-3-oxo-1H 1,4-benzodiazepine-2-acetic acid / tris (trifluoroacetic acid) salt The compound according to claim 2, which is   14. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is Or [Where,   Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently H or -Z-COTwoRfOr Z-CON ( Rf)TwoWhere A1Or ATwoOne of them is -Z-COTwoRfOr Z- CON (Rf)TwoIs;   Z is -CHTwo-, -O (CHTwo)q-, -NRf(CHTwo)q-, -S (CHTwo)q-, -C HTwoCHTwo-, -CH (CHThree) CHTwo-,-(CHTwo)Three-, -CH = CH-, -C (C HThree) = CH-, CHTwo-CH = CH- or CH = CHCHTwoAnd; and   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (R ')Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy or Z-CORfMeans The compound according to claim 1, which is   15． A is 15. The compound according to claim 14, which is   16．   4- [2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazo Ru-2-yl] methyl] methylamino] acetyl] phenoxyacetic acid;   (±) -4-[[2-[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino]- 1-hydroxyethyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid;   4- [2-[[(benzimidazol-2-yl) methyl] methylamino] acetyl] -1,2-phenylenedioxydiacetic acid; or   3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl) methyl] amino] carbonyl] f [Enyl] amino] propionic acid The compound according to claim 15, which is   17． The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   R6Is aryl, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C4-10Aralkyl, C1-10Alkoxyalkyl, C1-10Arcaryl, C1-10Alkylthioalkyl Le, C1-10Alkoxythioalkyl, C1-10Alkylamino, C4-10Aralkyl Amino, C1-10Alkanoylamino, C4-10Aralkanoylamino, C1-10Al Canoyl, C4-10Aralkanoyl or C1-10Carboxyalkyl,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfOr NHC (O) RfMeans The compound according to claim 1, which is   18． R6Is aryl, C1-10Alkyl, C3-6Cycloalkyl or C4-10Ara 18. The compound according to claim 17, which is alkyl.   19. (S)-(2-butylsulfonylamino) -3- [4- (3-benzimidazo 2-yl) propyloxy)] phenylpropionic acid or its pharmaceutically acceptable 19. The compound according to claim 18, which is a salt.   20. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   M1Is CH or N;   MTwoIs CH or N (where M1Is CHTwoIs N); and   G 'is N or N+R "] The compound according to claim 1, which is   twenty one. G is N and D1Is N.   twenty two. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   M1Is CH or N;   MTwoMeans CH or N;1Is CHTwoIs N] 22. The compound according to claim 21, which is   twenty three. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   M1Is CH or N;   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) Rf Or NHC (O) RfIs;   DThreeIs CHTwoOr C = O; and   RhIs (CHTwo)qCOTwoRfMeans The compound according to claim 1, which is   twenty four. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) RfAnd; and   RhIs (CHTwo)nCOTwoRfMeans The compound according to claim 1, which is   twenty five. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) RfIs;   RhIs (CHTwo)nCOTwoRfAnd   B is Means The compound according to claim 1, which is   26. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   L * is -C (O) NRg− (CHTwo)-, -C (O) (CHTwo)q-, -NRg− (CHTwo)q− , -O- (CHTwo)q-Or S (O)k− (CHTwo)qMeans-) The compound according to claim 1, which is   27. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is The compound according to claim 1, which is   28. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   Y is H, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxycarbonyl, F , Cl, Br, I, CFThree, ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwoN (Rf)Two, Methylenedioxy, CN, COTwoRf, OC (O) RfMa Or NHC (O) RfMeans The compound according to claim 1, which is   29. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is [Where,   RdIs Het-C0-6Alkyl; and   Z "and Z '" independently represent hydrogen, C1-4Alkyl, halo, CRf, CN, S (O)k Rf, COTwoRfOr OH] The compound according to claim 1, which is   30. The template A of the fibrinogen receptor antagonist is The compound according to claim 1, which is   31. [Where,   Rx, RyAnd RzBut independently C1-6Alkyl, methoxy, nitro, trif A fluoromethyl, fluoro, chloro or amino, or RxAnd RyBut Adjacent to each other and together form a methylenedioxy group] The compound according to claim 1, which is   32. [Where,   RxAnd RyBut independently C1-6Alkyl, methoxy, nitro, trifluoro Lomethyl, fluoro, chloro or amino, or RxAnd RyBut mutual And together form a methylenedioxy group] The compound according to claim 1, which is   33. A pharmaceutically acceptable carrier and a compound of the formula (I) or (II) or (III) or (I V) or a compound having a vitronectin receptor inhibitory activity comprising the compound of (V) Drug composition.   34. A method of inhibiting a vitronectin receptor in a mammal, comprising the steps of: (I) or (II) or (III) or (IV) or (V): [Where,   W is CHRg a-U-CHRg b-V- or Is;   A is a template for a fibrinogen receptor antagonist;   No U and V or CO, CRg Two, C (= CRg Two), S (O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk) CRg Two, CRg TwoCRg(ORk), C (O) CRg Two, CRg TwoC (O), CONRi, NRiCO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S), C (S) NRg, NRgC (S), S (O)TwoNRg, NRg S (O)Two, N = N, NRgNRg, NRgCRg Two, NRgCRg Two, CRg TwoO, OC Rg Two, C≡C or CRg= CRgIs;   G is NRe, S or O;   RgIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0- 6 Alkyl or Ar-C0-6Alkyl;   RkIs Rg, -C (O) RgOr -C (O) ORfIs;   RiIs H, C1-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl-C0- 6 Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, or halogen, CN, NRg Two, ORg, SRg , COTwoRgAnd CON (Rg)TwoSubstituted with one to three groups selected from C1-6Alkyl;   RfIs H, C1-6Alkyl or Ar-C1-6Alkyl;   ReIs H, C1-6Alkyl, Ar-C1-6Alkyl, Het-C1-6Alkyl, C3-7 Cycloalkyl-C1-6Alkyl, or (CHTwo)kCOTwoRgIs;   k is 0, 1 or 2;   q is 1 or 2;   a is 0, 1 or 2;   b is 0, 1 or 2;   RbAnd RcIs independently H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het -C0-6Alkyl or C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, halogen, CFThree , ORf, S (O)kRf, CORf, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)Two, CHTwo N (Rf)TwoSelected from or RbAnd RcTogether, if desired Halogen, CFThree, C1-4Alkyl, ORf, S (O)kRf, CORf, COTwoRfO H, NOTwo, N (Rf)Two, CO (NRf)TwoAnd CHTwoN (Rf)TwoSelected from 5- or 6-membered aromatic or non-membered, optionally substituted by up to 3 substituents Forming an aromatic carbocyclic or heterocyclic ring or methylenedioxy] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Law.   35. Compound inhibits vitronectin receptor at concentrations less than 50 micromolar 35. The method of claim 34.   36. Compounds that inhibit the vitronectin receptor at concentrations less than 1 micromolar 35. The method of claim 34.   37. The compound is the vitronectin receptor, the Ki at the fibrinogen receptor. 35. The method according to claim 34, wherein the vitronectin receptor is inhibited by a Ki that is at least 10 times greater than Method.   38. The compound is the vitronectin receptor, the Ki at the fibrinogen receptor. 35. The method according to claim 34, wherein the vitronectin receptor is inhibited by Ki that is 30 times or more greater than that of the vitronectin receptor. Method.   39. The compound is the vitronectin receptor, the Ki at the fibrinogen receptor. 35. Inhibits the vitronectin receptor with a Ki that is at least 100 times greater. the method of.   40. 35. The method of claim 34, wherein the disease is a factor in which bone resorption is a factor.   41. 35. The method of claim 34 for treating osteoporosis.   42. 35. The method of claim 34 for treating inflammation.   43. 35. The method of claim 34 for treating restenosis.   44. 35. The method of claim 34 for treating atherosclerosis.   45. Formula (XXX): [Where Pr is1Is a nitrogen protecting group;fIs H, C1-6Alkyl or ArC1-6Al A 'is 1-3, Rx, RyAnd RzIs independently H, halogen , SRf, ORf, CFThree, N (Rf)Two, NOTwoOr C1-6Means alkyl] A compound represented by the formula:
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