【発明の詳細な説明】
親水性制御放出デバイス 技術分野
本発明は、予定された時間間隔後に活性物質を放出するように計画された、活
性物質（特に、薬剤学的活性物質）を含有するための制御放出デバイスに関する
。背景
国際特許ＷＯ９０／０９１６８明細書は、雌型体に係合する水膨潤性雄型プラ
グを含む、この種類の制御放出デバイスを開示する。カプセル形状でありうるデ
バイス内に薬剤学的活性物質が含まれる。カプセルが水に暴露されると、典型的
にヒドロゲル物質から形成される雄型プラグが膨潤して、結局は雌型体から外れ
る；それによって、カプセルに含まれる薬剤学的活性物質が放出される。ヒドロ
ゲルプラグを外して、それによってデバイスを開放するために要する時間が予測
可能かつ再現可能であるので、典型的に０．５〜１２時間の範囲内である所定時
間間隔後に患者の体内で薬剤学的活性物質を放出するためにデバイスが使用可能
であることが判明している。これは例えば、時には患者が眠っている夜間を通し
て患者に薬剤学的活性物質を投与することが望ましいような医学的状態の治療に
おいて、夜間のある一定時間に又は患者の覚醒時に患者に所望のレベルの活性物
質を供給するために有用であると考えられる。カプセルが胃腸管を通過するとき
に所定の箇所における、例えば結腸における物質の投与を可能にするためにも有
用である。
特許ＷＯ９２／１３５２１明細書（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、
周囲環境から流体を吸収する膨張手段を包含する、活性物質の持続放出のための
流体吸収性投与デバイス(dispensing device)を述べている。この投与デバイス
は入れ子式に相互に係合する第１壁区分と第２壁区分とを有するハウジング、特
に中空カップと中空ボディとを有するカプセルを含む。カップ又はボディの一方
は他方の雌型部分の開放端部内に嵌合する雄型部分の形状である。このデバイス
内には膨張手段が含有され、流体を吸収すると膨張して、デバイスを開放するよ
うに２部分を分離させる。膨張手段は膨潤性ポリマー又は、流体を吸収したとき
に膨潤する浸透性製剤でありうる。デバイス内に含有される膨張手段に流体を接
触させるために、膨張手段に隣接する壁区分の１つは流体透過性である。区分が
分離した後に、流体がデバイスに入り、デバイス内の活性物質と接触し、それに
よって流体中に活性剤が投与される。
制御放出デバイスから薬剤学的活性物質を効果的に放出させるためには、２つ
の状況(thing)が起こらなければならない。第一に、液体の侵入を可能にするた
めに、デバイスは雄型部分と雌型部分との分離によって開放されなければならな
い。第二に、薬剤学的活性物質がデバイスから周囲液体中へ流入することを可能
にするためには、液体が実際にデバイスに侵入しなければならない。患者が特定
の時間に薬剤学的活性物質を投与されうることが目的であるので、これらの両方
が起こらなければならない。本発明は特に第二段階に関する、即ち、制御放出デ
バイスの開放後に物質の効果的な放出が起こることを保証することに関する。
制御放出デバイスの特定の用途は、薬剤学的活性物質の結腸中への放出である
。胃腸管の結腸部分では、そこに含まれる廃棄物が特に高い固形物含量と特に低
い水分含量とを有する。これは制御放出デバイスの含量を周囲流体中に、患者の
循環系中に吸収させるために有効になるように、効果的に放出させるという問題
を悪化させる。比較的低い水分含量は、制御放出デバイス内からの薬剤学的活性
物質を流出させる又は溶出させるために最少量の水が利用可能であるに過ぎない
ことを意味する。さらに、高い固形物含量は、結腸内での撹拌度が比較的低いの
で、胃腸管内での制御放出デバイスの運動によって制御放出デバイスの内容物が
放出される見込みが低いことを意味する。
制御放出デバイスのボディから物質を効果的に放出するという問題を扱うこと
が、本発明の目的である。発明の概要
本発明は、ボディが水性液体中に浸漬するときに放出される物質を含有するた
めの制御放出デバイスの不透性ボディであって、物質がボディから放出されるた
めの開口を有し、ボディの内面が少なくとも開口に隣接するその領域において親
水性物質を含むボディを提供する。
したがって、一般的に言うと、本発明は開口に隣接するボディの内面の少なく
とも一部に、環境からの水性液体の侵入を促進する親水性物質をコーティングす
る又は他のやり方で備えることにある。一般的に言うと、制御放出デバイスから
放出されるべき物質はボディ中に必然的にある量の空気と共に充填される粉状物
質又は他の固体物質である。このことは、液体充填物が制御放出デバイス内に入
れられるときにも同様に該当すると考えられる。本発明者はデバイスの雄型部分
と雌型部分との放出によってボディが開放されるときに、開口部分内に気泡が形
成される傾向があり、この気泡がカプセルボディ中への水性液体の侵入を阻止す
ることを観察している。本発明者は、気泡（単数又は複数）が通常集中する部分
である、ボディの開口に隣接する内面に親水性物質をコーティングすることによ
ってこの問題に取り組んで好結果を得ている。親水性物質は通常被膜として存在
するが、必要な場合には、ボディが形成される物質から固有部分として形成され
ることもできる。親水性物質の供給は気泡をボディへの開口を塞ぐその位置から
放出させるのを助けると考えられる。気泡の放出はボディの内面の空気をけん引
する表面エネルギーの変化によって、又はより可能性があることには、水性液体
によるボディの内面の湿潤を促進し、ボディ中への水性液体の流動を促進し、そ
れによって気泡を押し出すことによって気泡の放出を促進することができると考
えられる。しかし、本発明者は特定の作用理論によって束縛されるのを望まない
。本明細書で実証されるように、このようにして、親水性表面の提供は制御放出
デバイスのボディの開口から気泡を除去することに特に有効である。
好ましくは、ボディは通常のカプセル形成方法によって製造されるカプセルボ
ディの形状であり、この方法は一般にカプセルを形成するための物質（例えばゼ
ラチン）の溶液に型ピン(mould pin)を浸漬することを含む。浸漬の代わりに噴
霧を用いることもできる。次に、ゼラチンを乾燥させ、ピンから剥離する。次に
、このカプセルボディを必要に応じてトリミングすることができる。或いは、例
えば熱可塑性物質の射出成形のような他の既知製造方法によって、カプセルボデ
ィを製造することができる。
活性物質を含有するように予定されるボディの水不透性壁は非常に多様な物質
から製造することができる。ボディの壁は水に対して不透性である（及び一般に
水中に不溶性でもある）ので、ボディが所定時間間隔後に開放するまで水性液体
はボディに侵入することができない。“水不透性”とは、ボディが制御放出デバ
イスの開放まで水性液体と接触する通常の期間中に水が被膜を実質的に通過しな
いことを意味する。ボディの壁は均質な構造でも積層状でもよい。ボディの構造
に用いるために適した物質の例はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチル
メタクリレート）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラ
フルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアミド、ポリエステル、酢酸セルロー
ス及びニトロセルロースを包含する。
しかし、好ましい構造は水不透性被膜を用いて、水溶性物質から形成されたボ
ディの外側を被覆する、この理由はこれが慣用的方法を用いて製造されることが
できるからである。水に対して不透性である層を形成する物質の溶液中にボディ
を浸漬することによって、被膜を形成することができる。或いは、ボディを噴霧
塗装することができる。カプセルボディの好ましい種類は慣用的な硬質ゼラチン
又は澱粉のカプセルボディであり、これにポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルコポ
リマー又はエチルセルロース溶液をコーティングして、乾燥させて、水不透性被
膜を形成する。
本発明の特に好ましい実施態様では、ボディは開口内に係合した雄型要素を含
む雌型ボディである。特に、雄型要素はボディの開口に隣接したボディのネック
部分内に嵌合したプラグでありうる。このプラグは通常、実質的に円筒形の形状
であり、水膨潤性物質、好ましくはヒドロゲルから形成されることができる。ヒ
ドロゲルプラグは水を吸収するので、膨潤して、雌型ボディから分離する。ヒド
ロゲルは特許ＷＯ９０／０９１６８明細書に開示されるような、水膨潤性物質で
あることが好ましい。通常は、ネック部分は円筒形状の雌型プラグと緊密な嵌合
を形成するように、実質的に円筒形である。
他の実施態様では、雄型要素は一端が閉じた中空要素であり、その反対の開放
端部は雌型ボディのネック内に係合する。水膨潤性物質は制御放出デバイス内に
入れられ、所定時間後に水の存在中でこの物質が膨潤するときに雄型要素と雌型
ボディとを押し離すことによって、雌型ボディを分離することに役立つ。制御放
出デバイス内の膨潤性物質はオスマゲント(osmogent)又はオスモポリマー(osmop
olymer)であることができる。このような配置は特許ＷＯ９２／１３５２１明細
書に開示されている。水を制御放出デバイスに侵入させ、水膨潤性物質と接触さ
せるために、水膨潤性物質に隣接するデバイスの壁の一部が半透性であることが
好ましい、即ち、この壁の一部がデバイス中への水の通過に対しては透過性であ
るが、デバイス内からの他の物質の放出に対しては不透性であることが好ましい
。
本発明によるボディへの開口からの気泡（単数又は複数）の効果的な除去は、
開口に隣接する領域におけるボディの内面が親水性物質であることを必要とする
。ボディ自体が適当な親水性物質から形成されることができるが、一般的に言う
と、親水性物質は水溶性である傾向があり、デバイスの開放前にカプセルボディ
の壁を通して水を侵入させる危険性に陥る傾向があるので、適当な物質の選択は
限定される。これより通常は、ボディは水不溶性である物質又は水不溶性被膜で
被覆された物質から形成される。このような水不溶性物質はそれらの本質から親
水性でない傾向がある。それ故、本発明の好ましい実施態様では、親水性物質は
被膜として備えられる。被膜は浸漬被覆又は噴霧塗装によるような、任意の適当
な方法で与えることができる。噴霧塗装を用いる場合には、充分な親水性コーテ
ィング物質をボディの開口から噴霧して、気泡が沈着する可能性のある、開口に
直接隣接するボディの内面領域を効果的に被覆することができることが判明する
。一般的に言うと、ボディの内面全体を親水性物質で被覆する必要はない。
一般に、適当な水性又は有機の液体ビヒクル中に親水性物質の溶液又は懸濁液
の適用によって、親水性物質を塗布することができる。
一般的に言うと、制御放出デバイス（例えばカプセル）の正常な流動特性が損
なわれず、凝集が生じないように、被膜は非粘着性であり、平滑な連続した(coh
erent)被膜であるべきである。この物質は一般に乾燥して、固体被膜になるべき
である。
親水性物質は、上述した基準を満たす限り、適当な界面活性剤物質を含むこと
ができる。また、親水性のフィルム形成物質を用いることができ、多くのこのよ
うな物質が技術上周知である。このフィルム形成物質は水に不溶性であることも
水溶性を有することもできる。他の状況も同じであるが、水溶性被膜は比較的良
好な完全排出(emptying)特性を示す傾向がある。最後に、フィルム形成物質と界
面活性剤との混合物を用いることができ、これらの混合物はフィルム形成剤(fil
m former)の親水性の強化に特に有用であることが判明している。 種々な親水
性度の適当なフィルム形成物質はセルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリ
レート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン
を包含する。特定のフィルム形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ
ｓ（商標）のようなアクリル樹脂、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ゼイン(z
ein)、シェラク(shellac)、酢酸セルロース及び三酢酸セルロースを包含する。
また、例えば糖、ゼラチン、アラビアゴム及び澱粉のような、幾つかの適当な糖
ベースドコーティング物質も存在する。
親水性被膜に含めるために適当な界面活性剤はアニオン界面活性剤、非イオン
界面活性剤及びカチオン界面活性剤を包含する。典型的な例はラウリル硫酸ナト
リウム、ナトリウムドクセート(sodium docusate)、オレイン酸ナトリウム、ひ
まし油、水素化ひまし油、脂肪酸エステル及び脂肪酸アルコール（例えば、セチ
ル及びラウリル）を包含する。界面活性剤はポリオキシエチレン又はその誘導体
、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｓｐａｎ）、脂肪酸
エトキシレート 例えばポリオキシエチレンステアレート、アルコールエトキシ
レート 例えばオレイルエーテル、ポリオキシエチレンーポリオキシプロピレン
コポリマー及びポリエチレングリコールであることもできる。ＳｐａｎとＴｗｅ
ｅｎは商標である。
本発明の特に好ましい実施態様は、水不溶性にするためにエチルセルロースで
被覆されている、慣用的な硬質ゼラチンカプセルボディを用いる。本発明による
親水性被膜を与えるために、このカプセルボディにヒドロキシルプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）のさらなる被膜を噴霧塗装する。或いは、患者に親しみ
やすい外観と感触とを与えるために、ゼラチンを水不溶性カプセルボディ上に親
水性被膜として用いることもできる。
親水性被膜は一般に制御放出デバイスのボディの０．１〜５０重量％を占め、
特に１〜２０重量％、とりわけ２〜１０重量％を占める。
親水性物質の親水性の性質は物質の前進接触角度（標準Ｗｉｌｈｅｌｍｙプレ
ート方法を用いて測定可能）として定量化することができ、これは物質の表面活
性を表す。前進接触角は、好ましくは８０°未満、より好ましくは７５°未満、
有利には７０°未満である。これは５０〜７５°の範囲内、特に６０〜７０°の
範囲内であることができる。界面活性剤の親水性物質のＨＬＢ（親水性親油性平
衡）値は一般に１０より大きく、通常は２０より大きく、好ましくは３０より大
きい。ＨＬＢ値は２５〜５５の範囲内、好ましくは３０〜５０の範囲内であるこ
とができる。
本発明を薬剤学的活性物質の放出に関して考察してきたが、本発明は原則とし
て他の非薬剤学的物質の時間放出にも同様に適用されることができる。好ましい実施態様の詳細な説明
次には、本発明の実施態様を実施例のみととして説明する。
図面において、図１はボディ、ヒドロゲルプラグ及びキャップから成るカプセ
ルの形状の制御放出デバイスの断面図である。
このカプセルは我々の公開特許ＷＯ９４／０９７４５明細書にさらに詳しく述
べられており、雌型ボディ６のネック４中に挿入された、ヒドロゲル物質製のプ
ラグ２の形状の雄型要素を含む。カプセルはキャップ８で閉鎖される。ボディ６
は例えば全体長さ約１８ｍｍであり、円筒形の主要部分１０と閉鎖端部１２とを
含む。主要ボディはショルダー領域５においてネック部分４に狭くなる。ネック
部分は、密接な許容範囲で雄型プラグ２を受容するように実質的に円筒形（被覆
時の内径は約６．７ｍｍである）である。ネック部分は次に広口(flared mouth)
部分１４まで広がり、広口部分は主要ボディ部分１０の直径と実質的に同じ直径
の開口１５を有する。
雄型プラグ２はヒドロゲル物質（例えばＷＯ９０／０９１６８に開示されたよ
うな）から形成され、通常、プラグの上端部がカプセルボディの上端部の上又は
この上端部と同じ高さ又はこの上端部の下になるように挿入される。
カプセルを次にキャップ８によってシールする、キャップ８はキャップを適所
で固定するように広口部分のリムの下で切り取られる戻り止め１８を備える。
キャップは、キャップの開放端部にまで達する円筒形状スカート部分９を有す
る。スカート部分の下端部はボディのショルダー５を過ぎて下方に伸びて、ごく
小さいクリアランスでボディの上部を閉鎖する。これはキャップを安定化するの
に役立ち、キャップが左右に傾斜するのを阻止する。これはまたキャップがボデ
ィとキャップとの間の接合部上を通る環状帯によってボディにシールされるのを
可能にする。実施例１
．ヒドロゲルプラグの製造
６，０００ｇの、数分子量Ｍｎ８７００とＭｗ／Ｍｎ比＝１．０３とを有する
ポリエチレングリコールＰＥＧ８０００（Ｐｈａｒｍａ）を１１１．０４ｇのヘ
キサントリオールと、５０６．８ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｗ（ジシクロヘキシル
メタン−４，４−ジイソシアネート）と共に、０．６ｇの無水塩化第２鉄によっ
て触媒して重合させてヒドロゲルロッドを製造した。モル比はＰＥＧ８０００（
１モル）、ヘキサントリオール（１．２モル）、Ｄｅｓｍｏｄｕｒ Ｗ（２．３
モル）及び塩化第２鉄（ＰＥＧの０．０１重量％）であった。ＰＥＧ８０００を
溶融し、Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ内で９５℃、５ミリバール未満の圧力
において２時間の期間にわたって、０．０５％ｗ／ｗ未満の水分含量になるまで
乾燥させた。次に、塩化第２鉄をヘキサントリオール中に７５℃において溶解し
、混合物を乾燥ＰＥＧ中に１００ｒｐｍにおいて５分間にわたって撹拌して混入
した。混合物を８５℃において次にＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｗと１５００回転／分で
回転するミキサーに供給することによって(by pumping)混合した。約８０℃の溶
融ポリマーを次に、管状ポリテトラフルオロエチレン型（２５ｃｍ長さ、約６．
７ｍｍ内径）に５０ミリバール未満の真空下で分配した。ファン装備オーブン内
で硬化を９５℃において４時間おこなった。このヒドロゲルポリマーを次に冷却
させた。
ヒドロゲルロッドを、安定剤としてブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
を含有する循環水流中に浸漬することによって洗浄した。
この洗浄はポリマーから水溶性の抽出可能物を除去し、ＢＨＡ安定剤はポリマ
ー中に混入される。
膨潤率(swelling factor)は（Ｗｓ−Ｗｄ）／Ｗｄｘ１００［Ｗｓは膨潤した
重量、Ｗｄは乾燥重量である］として定義される。このヒドロゲルは２７０±２
５の膨潤率を有することが判明した。
次に、ヒドロゲルロッドを各々が一般に公称長さ４ｍｍのプラグに切断した。実施例２
．エチルセルロース被膜
図１に示すようなゼラチンカプセルボディを水不溶性水不透性のエチルセルロ
ース被膜によって次にように被覆した。ゼラチンカプセルボディのバッチをＡｃ
ｃｅｌａｃｏｔａ噴霧塗装機（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ社，英国）に
供給した。この噴霧塗装機は製造者の指示に従って操作した。イソプロピルアル
コールとアセトン（５０：５０重量比）の混合物中のエチルセルロース（Ｅ１０
０）の溶液をカプセルボディに、８０重量％増加を示すエチルセルロース被膜が
付着されるまで噴霧した。塗装機への入口空気温度は４５℃であり、出口空気温
度は４０℃であった。ドラム速度は９．５ｒｐｍであった。エチルセルロース被
覆ゼラチンボディを将来の使用のために貯蔵した。エチルセルロース被膜はカプ
セルボディの全外面を被覆し、カプセルボディの内面の一部にまで達するので、
ヒドロゲルプラグを取り付けたときに使用中に水性液体と接触するボディの全て
の領域が水不透性エチルセルロース被膜によって被覆される。実施例３
．エチルセルロース被覆ゼラチンボディの、親水性物質の追加トップコ ートによる被覆
エチルセルロース被覆ゼラチンボディからの完全排出が不良であると言う問題
が観察されている。ここでは、種々なバッチの親水性カプセルボディを得るため
に用いられる種々な加工条件とコーティング溶液組成物とについて述べる、次い
で、これらのカプセルボディを気泡形成と錠剤完全排出時間とに関して試験する
。方法
実施例１によって得られた５０ｇのエチルセルロース被覆ボディを以下に述べ
る種類の塗装機に加え、コーティング溶液を噴霧塗装する前に１０分間加熱した
。必要な重量負荷が得られるまで噴霧を続けた。
下記表は、完全排出速度の測定と気泡形成試験とで試験した被覆ボディの各バ
ッチに関して、使用装置を記録されたプロセス条件と共に示す。
最後のバッチＤ１９５１５５ＢをＨｉｃｏａｔｅｒ装置（Ｆｒｅｕｎｄ製，ド
イツ）を用いて塗装した以外は、全てのバッチをＳｔｒｅａ １塗装機（Ｎｉｒ
ｏ／Ａｔｏｍｏｓｅｒ，スイス）を用いて噴霧塗装した。塗装機は製造者の指示
に従って操作した。ＩＰＡはイソプロピルアルコールの略号である。ＨＰＭＣは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの略号である。
塗装後の各バッチのボディを適当にラベルした容器に入れて、次の実験まで貯
蔵した。実施例４
．気泡形成に対する種々な親水性被膜と湿潤剤との効果
エチルセルロース（Ｅ１００）被覆ゼラチンカプセルボディに対するトップコ
ートとしての、湿潤剤及び／又は親水性フィルム層の組込みを研究した。プラグ
放出時の気泡発生を、その後の内容物完全排出と同様に、記録した。実験はさら
に完全な分析を可能にするために時間経過ビデオに記録した。方法
下記バッチの各々から１０カプセルボディに充填した：バッチＮｏ． 被膜
Ａ７５ＤＥＶ００８ エチルセルロース
Ｄ１９５１３６ さらに１４％重量増加でＨＰＭＣを含むエチルセルロ
ース
Ｄ１９５１３３Ａ さらに１４％重量増加でＨＰＭＣと１６．５％のラウ
リル硫酸ナトリウムとの混合物を含むエチルセルロー
ス
Ｐ０９３９４ さらに１％重量増加でラウリル硫酸ナトリウムを含む
エチルセルロース
Ｄ１９５１３３Ｂ さらに２．５％重量増加でＨＰＭＣと１６．５％のラ
ウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含むエチルセルロ
ース
Ｄ１９５１３０ さらに２．５％重量増加でＨＰＭＣを含むエチルセル
ロース
各カプセルボディに低置換(low substituted)ヒドロキシプロピルセルロース
（ＬＨ２１）粉末の２００ｍｇスラグを充填した。この物質は水と接触すると膨
張する。次に、各カプセルに実施例１によって製造した３．００ｍｍ長さのヒド
ロゲルプラグを嵌合させた。一度に最大１０カプセルをビデオ録画することがで
きたにすぎなかった。それ故、全体で６種類の被膜が試験されるまで実験を繰り
返した。組み立てたならば、デバイスをプラスチックスタンドに入れて、ガラス
の水タンクの底部に取り付けた。水（室温）をタンクに加え、ビデオカメラを記
録するようにセットした。実験のビデオ再生を観察することによって結果を得た
。結果
これらの結果は、エチルセルロース被膜のみで被覆したボディでは気泡が僅か
に残留したことを示唆する。実験５
．親水性被覆カプセルボディの完全排出時間の測定
実施例４の結果は、慣用的な噴霧塗装方法による親水性物質のトップ層の組込
みがプラグ放出時の気泡付着(air bubble retention)の発生を顕著に減じたこと
を実証した。この実験はカプセルボディからの充填物質の完全排出に見られる改
良を定量化することを目的とした。方法
下記バッチの各々から１０カプセルボディに充填した：バッチＮｏ． 被膜
Ａ７５ＤＥＶ００８ エチルセルロース
Ｄ１９５１３６ さらに１４％重量増加でＨＰＭＣを含むエチルセルロ
ース
Ｄ１９５１３３Ａ さらに１４％重量増加でＨＰＭＣと１６．５％のラウ
リル硫酸ナトリウムとの混合物を含むエチルセルロー
ス
Ｄ１９５１５５Ｂ さらに１６％重量増加でエチルセルロースと１６．５
％のラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含むエチル
セルロース
各カプセルボディに１００ｍｇのＬＨ２１粉末を充填した。これを圧縮した。
プラセボ錠剤を頂部においた。ＬＨ２１粉末は水との接触時に膨張して、ボディ
から錠剤を放出するように意図される。このデバイスに実施例１で製造した２．
５ｍｍ長さのヒドロゲルプラグを嵌合させた、このプラグはボディのネックから
１．５ｍｍ突出し、直接観察するために好都合な短いプラグ放出時間を生じた。
これらを次にプラスチックホルダーに載せて、ガラスタンクの底部に固定した。
水（室温）を加えた。実験をビデオカメラによってリアルタイムで記録し、全体
で４種類の被膜が試験されるまで繰り返した。ビデオを再生して、各デバイスに
関してプラグ放出から錠剤完全排出までの時間を知ることができた。次に、平均
時間を算出することができた。結果は以下に示す。
ラウリル硫酸ナトリウムとナトリウムドクセートとを含むフィルムでトップコ
ートされた(topcoated)カプセルは非常に迅速に完全排出した。気泡がボディの
内側に観察されたが、これらはプラグ放出時に瞬時に分散した。
対照的に、ＨＰＭＣでトップコートされたボディは、プラグ放出時に形成され
た気泡があまり迅速に分散しないので、やや緩慢な速度で完全排出した。
エチルセルロース被覆された対照ボディは全く排出しなかった。放出されたプ
ラグがカプセルボディ上に位置して残留し、ボディのネックに気泡が存在した。
プラグを物理的に除去しても、錠剤の完全排出は見られなかった。
この証拠から、トップフィルム層として、例えばラウリル硫酸ナトリウム又は
ナトリウムドクセートのような湿潤剤を混入した又は混入しない、例えばＨＰＭ
Ｃのような親水性被膜の供給は、ヒドロゲルプラグ放出時にカプセル／溶解媒質
の界面における気泡の迅速な分散を生じる。これは駆逐系(expulsion system)
（この場合には、ＬＨ２１粉末）を湿潤させ、それによって錠剤の駆逐を可能に
する。したがって、本発明によるカプセルボディの内部トップ層を親水性化する
手段はボディの内容物の完全排出を顕著に助ける。実施例６〜８
．完全排出と親水性化度との相互関係
界面活性剤／フィルムトップコートを選択するための３基準を研究した。これ
らはＨＬＢ値（適用可能な場合）、前進接触角測定値及びインビトロ(in-vitro)
完全排出性能である。３方法の全てを組み合わせて、最良のフィルム−界面活性
剤系を予測することができる。結果は、完全排出を改善する２つの機構が存在す
ることを実証する。
第一に、不溶性エチルセルロースフィルムへの界面活性剤の添加と、第二に、
界面活性剤を含む又は含まない溶解性フィルムの使用。
良好な完全排出は低い平均前進角と相互関係するように思われた。同様に、不
良な完全排出は高い平均前進角によって実証されるように考えられる。
（ｉ）界面活性剤／エチルセルロース系に関して、最良のインビトロ完全排出
結果（試験した１００％が完全排出）はアニオン界面活性剤ナトリウムドクセー
トによって見られた。前進接触角測定は６２．３の平均前進角を生じた（これに
比べて、エチルセルロースのみでは８５．２）。これは、インビトロ完全排出試
験において良好に機能しなかった（試験したデバイスのそれぞれ５％と１０％の
みが完全排出した）Ｂｒｉｊ７２とＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ Ｆ１２７に関して見
られた約７５の平均前進角と対照的である。スクリーニングした第３非イオン界
面活性剤（Ｍｙｒｊ５３，脂肪酸エトキシレート）は６９．９の平均前進角を生
じ、インビトロ完全排出試験において顕著に良好に機能した（試験したカプセル
の５５％が完全排出した）。前進接触角の測定値は個々の非イオン界面活性剤に
関してＨＬＢ値と良好に相互関係する。結果は、１４未満のＨＬＢ値を有する界
面活性剤が次に約７５°の平均前進角を生じたことを実証する。然るに、Ｍｙｒ
ｊ５３（ＨＬＢ １７．９）の平均前進角は約７０°であった。ＨＬＢ値はイン
ビトロ完全排出性能の結果とも良好に相関する。前進接触角の測定は、ナトリウ
ムドクセート（エチルセルロースへの添加剤として）がインビトロ完全排出試験
において最良に機能することを予測したと考えられる。
（ii）溶解性フィルムに関して、結果はさらに複雑である。ＨＰＭＣとＨＰＭ
Ｃ／ＳＬＳの両方の平均前進角は高いので、我々は不良なインビトロ完全排出機
能を予測したと考えられる。しかし、結果（試験したカプセルのそれぞれ６０％
と７０％が完全排出した）は適当な機能を示す。ＨＰＭＣは溶解するので、この
ことがカプセルボディ中への水侵入を容易にし、駆逐系活性化を促進し、完全排
出性能を改善すると推測される。界面活性剤の選択
界面活性剤は３つの主要なグループに分類される：
１．アニオン界面活性剤
２．カチオン界面活性剤
３．非イオン界面活性剤
これらの中で、アニオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と非
イオン界面活性剤（例えば、アルコールエトキシレート）とは薬剤製品に最も一
般的に用いられる。
これらのグループ内で、界面活性剤の親水性度は変化し、したがって、ＨＬＢ
値が割り当てられる。高いＨＬＢ値は大きい親水性の物質に相当する。一般に、
アニオン界面活性剤とカチオン界面活性剤とは非イオン界面活性剤よりも高いＨ
ＬＢ値を有する。
この特定の研究のために、２種類のフィルム形成物質、溶解性（ＨＰＭＣ）と
不溶性（エチルセルロース）を２種類のアニオン界面活性剤（ラウリル硫酸ナト
リウムとナトリウムドクセート）及び３種類の非イオン界面活性剤（Ｂｒｉｊ７
２，Ｍｙｒｊ５３及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）と共に選択した。これ
らの物質をそれらの薬剤学的受容性のために選択したが、結果と概念とは同様な
性質の非薬剤学的物質にも等しく適用される。
非イオン界面活性剤グループの中では、３つの主要な種類の例を選択した、即
ち、Ｂｒｉｊ７２（アルコールエトキシレート、即ち、ポリオキシル２ステアリ
ルエーテル）、Ｍｙｒｊ５３（脂肪酸エトキシレート、即ち、ポリオキシ５０ス
テアレート）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、即ち、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー）。
これらの３種類の界面活性剤もある範囲のＨＬＢ値（Ｂｒｉｊ７２の４．９か
らＭｙｒｊ５３の１７．９まで）を生じた。
詳細な方法は実施例６〜８に記載する。実施例６
．種々な組成のフィルム／界面活性剤による不透性ボディのトップコー ティング
水不透性エチルセルロース被膜で予め被覆したゼラチンカプセルボディを親水
性被膜で次のようにトップコーティングした：
Ｓｔｒｅａ １ Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒを用いて、カプ
セルボディをトップコートした。各バッチに対して次の噴霧パラメーターを用い
た：
アトマイジング圧力 １．０バール
流速度 ６ｒｐｍ
出口温度 ３５℃
入口温度 ４０℃
カラム高さ ２２ｃｍ
ノズル直径 ０．８ｍｍ
表１は各コーティング溶液の組成の詳細と、塗布したフィルムの平均重量負荷と
を示す。
５．５ｍｇのほぼ平均の重量負荷に達したときに、ボディを取り出し、インビ
トロ完全排出性能に関して試験した（ＩＰＡはイソプロピルアルコールの略号で
ある）。実施例７
．トップコーティングされたカプセルボディのインビトロ完全排出性能
種々なトップコートの評価を容易にするために、下記インビトロ試験を用いた
。この試験では、カプセルの配向(orientation)が重要である。プラグ放出後に
、垂直なカプセルは常に、ネックにおける気泡の存在のために、非常に不良な完
全排出を示した。それ故、最大のチャレンジを与えるために垂直な位置を適用し
た。方法
各バッチからの２０個のトップコーティングされたボディを取り出し、１００
ｍｇの低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１）とプラセボ錠剤とを充
填した。各カプセルボディは同じ深さまでネックに挿入された短い１．６ｍｍ（
大体）ヒドロゲルプラグを有した。次に、カプセルを３７℃（±２℃）の蒸留水
を満たした水浴中に入れた。ヒドロゲルプラグの分離時に何が起こるかを記録す
るように、ビデオカメラをセットした。後でビデオテープを再生して、完全排出
したボディ数を記録した。完全排出はカプセルボディの頂部からのプラセボ錠剤
の駆逐であると見なした。結果は表２に記載する。
トップコートの各々は、トップコートを有さない対照ボディに関して見られた
結果に比べて完全排出を改善した。ナトリウムドクセートはカプセルボディ中へ
の水侵入を助けるために最も効果的であると思われた。実施例８
．トップコート組成物の各々から顕微鏡カバースリップ上に流延したフ ィルムの接触角測定
実施例７のインビトロ完全排出実験は、如何なるフィルム／界面活性剤組合せ
が適切な性能を与えるかに関して目安を与えた。ＨＬＢ（親水性親油性平衡）値
を用いて、どの界面活性剤が最も親水性であるかを予測することができた、しか
し、接触角測定は、我々がフィルム／界面活性剤組合せのランク付けをするのを
可能にする、多くの値を提供する。接触角測定方法を用いる前進角測定は、どの
フィルム／界面活性剤組合せが最も適切であるかをさらに良好に理解させる。方法
表１の組成に従って、溶液を調製した。しかし、このときに、小数点以下４桁
まで全ての重量を記録し、全ての溶液はメスフラスコを用いて一定量に調製した
。これによって、各溶液の界面活性剤（適当である場合に）の濃度は確実に同じ
（１．００％ｗ／ｖ）であった。
各溶液からカバーガラス上で５例のフィルムを次のように調製した。
カバーガラスをピンセットを用いて溶液中に浸漬した。次に、カバーガラス上
に温風を通すことによって、溶媒を蒸発させた。このプロセスをさらに３回繰り
返して、カバーガラスの両面にフィルムを確実に付着させた。各種類のフィルム
からの５例を調製した。
次に、サンプルを液体媒質として水を用いて接触角に関して分析した。接触角
の測定に用いた方法は、Ｃａｈｎ ＤＣＡ装置を用いる標準Ｗｉｌｈｅｌｍｙプ
レート方法であった。プレートを微量天秤から吊るして、モーター付きプラット
フォームを用いて液体を上昇させた。力を距離の関数として記録し、浸漬深さ零
における力から接触角を算出する（補外方法によって）。測定された力は表面張
力、プレート周囲長さ及び接触角の関数である。
比較のための適当なパラメーターとして前進接触角を用いた。表３の結果には
５前進角の平均値を記載する。表４は種々な界面活性剤の値を示す。図２は接触
角とカプセルボディ完全排出％との関係をグラフによって示す。
結果は、トップコートの各々の前進接触角がエチルセルロースのみの前進接触
角よりも小さいことを示す。このことは、トップコートの各々がその表面に水が
広がる可能性を改善することを実証する。これはカプセル中への水の迅速な侵入
と相関し、そのため製品の完全排出の見込みと速度とを高める。
これらの結果は、ナトリウムドクセートが最低の測定平均前進角を有するので
、エチルセルロースに加えるための良好な界面活性剤はナトリウムドクセートで
あることを再び実証する。
したがって、親水性トップコートの塗布はカプセル面への水の広がりを改良し
、そのため、標準的なエチルセルロースのみの被膜に比べたときにカプセル内容
物の放出を促進する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hydrophilic controlled release device Technical field
The present invention is directed to an activity designed to release the active substance after a predetermined time interval.
Controlled release device for containing active substances, especially pharmaceutically active substances
.background
WO 90/09168 describes a water-swellable male plug that engages a female body.
Disclosed is a controlled release device of this type, including a controlled release device. Capsule shape
A pharmaceutically active substance is contained in the vise. When capsules are exposed to water,
The male plug formed from the hydrogel material swells and eventually disengages from the female body
Thereby releasing the pharmaceutically active substance contained in the capsule. Hydro
Predict the time it will take to remove the gel plug and thereby open the device
At a given time, typically within the range of 0.5 to 12 hours, as possible and reproducible
Device can be used to release a pharmaceutically active substance in the patient after an interval
Is known to be. This is, for example, sometimes throughout the night when the patient is sleeping
To treat medical conditions where it is desirable to administer a pharmaceutically active substance to the patient
At a certain time during the night or when the patient wakes up,
It is considered useful for providing quality. When the capsule passes through the gastrointestinal tract
To allow the administration of a substance at a given location, for example, in the colon.
It is for.
Patent WO92 / 13521 (Alza Corporation)
For sustained release of the active substance, including inflation means for absorbing fluid from the surrounding environment
A fluid absorbing dispensing device is described. This dosing device
A housing having a first wall section and a second wall section telescopically interlocking,
A capsule having a hollow cup and a hollow body. One of cup or body
Is the shape of the male part that fits into the open end of the other female part. This device
Contains an inflation means, which expands upon absorbing fluid and opens the device.
Separate the two parts. Swelling means when swelling polymer or fluid is absorbed
It can be an osmotic formulation that swells into the skin. Fluid contacts the expansion means contained within the device
For touching, one of the wall sections adjacent the inflation means is fluid permeable. Classification
After separation, the fluid enters the device, contacts the active substance in the device, and
Thus, the active agent is administered in the fluid.
For effective release of a pharmaceutically active substance from a controlled release device, two
Of things must happen. First, it allows for liquid penetration
Device must be opened by the separation of the male and female parts.
No. Second, the pharmaceutically active substance can flow from the device into the surrounding liquid
To do so, the liquid must actually penetrate the device. Patient identified
The purpose is to be able to administer the pharmaceutically active substance at the time of
Must happen. The invention particularly relates to the second stage, namely controlled release data.
It is concerned with ensuring that effective release of the substance takes place after opening of the vise.
A particular application of controlled release devices is the release of pharmaceutically active substances into the colon
. In the colonic part of the gastrointestinal tract, the waste it contains is particularly high in solids content and particularly low.
Water content. This allows the content of the controlled release device to be
The problem of effective release, as effective for absorption into the circulation
Worsen. Relatively low moisture content allows for pharmacological activity from within controlled release devices
Only a minimal amount of water is available to elute or elute the substance
Means that. In addition, a high solids content results in relatively low agitation in the colon.
The movement of the controlled release device in the gastrointestinal tract causes the contents of the controlled release device
It means that the likelihood of release is low.
Addressing the problem of releasing substances effectively from the body of a controlled release device
Is the object of the present invention.Summary of the Invention
The present invention contains a substance that is released when the body is immersed in an aqueous liquid.
Impervious body of a controlled release device for release of a substance from the body.
Opening at the inner surface of the body at least in the area adjacent to the opening.
Provide a body containing an aqueous material.
Thus, generally speaking, the present invention provides for the reduction of the inner surface of the body adjacent to the opening.
And some of them are coated with hydrophilic substances that promote the ingress of aqueous liquids from the environment.
Or to prepare in another way. Generally speaking, from controlled release devices
The substance to be released is a powder that is necessarily filled with a certain amount of air in the body
Quality or other solid substance. This means that the liquid filling enters the controlled release device.
It is considered that the same applies when it is received. The inventors have found that the male part of the device
When the body is opened due to the release of
This air bubble tends to prevent the penetration of aqueous liquids into the capsule body.
Observe that. The inventor believes that the area where the air bubble (s) is ordinarily concentrated
By coating a hydrophilic substance on the inner surface adjacent to the opening of the body.
Has been successful in addressing this problem. Hydrophilic substances are usually present as coatings
However, if necessary, the body is formed as a unique part from the material from which it is formed.
You can also. Hydrophilic substance is supplied from the position that blocks the opening to the body.
It is thought to help release. The release of air bubbles drives the air inside the body
Due to changes in surface energy, or more likely, aqueous liquids
Promotes the wetting of the inner surface of the body, promotes the flow of aqueous liquid through the body,
It is thought that the release of bubbles can be promoted by pushing out the bubbles.
available. However, we do not want to be bound by a particular theory of action
. In this way, the provision of a hydrophilic surface is controlled release, as demonstrated herein.
It is particularly effective in removing air bubbles from openings in the body of the device.
Preferably, the body is made of a capsule body manufactured by a usual capsule forming method.
This method is generally used for forming capsules (for example, zeolites).
Immersion of a mold pin in a solution of (latin). Spout instead of dipping
Fog can also be used. Next, the gelatin is dried and peeled from the pins. next
The capsule body can be trimmed as needed. Or an example
Capsule bodies can be produced by other known manufacturing methods, such as injection molding of thermoplastics.
Can be manufactured.
The water-impermeable walls of the body, which are intended to contain active substances, are very diverse substances
Can be manufactured from The walls of the body are impermeable to water (and generally
(Which is also insoluble in water), so that the aqueous liquid is
Cannot penetrate the body. “Water impervious” means that the body is a controlled release device
Water does not substantially pass through the coating during the normal period of contact with the aqueous liquid until the chair opens.
Means that The walls of the body may be of a uniform structure or of a laminate. Body structure
Examples of materials suitable for use in polyethylene, polypropylene, poly (methyl)
Methacrylate), polyvinyl chloride, polystyrene, polyurethane, polytetra
Fluoroethylene, nylon, polyformamide, polyester, cellulose acetate
And nitrocellulose.
However, a preferred structure uses a water-impermeable coating to form a body formed from a water-soluble substance.
Coating the outside of the die, because it is manufactured using conventional methods
Because you can. The body in a solution of a substance that forms a layer that is impermeable to water
Can be formed by immersion. Or spray the body
Can be painted. The preferred type of capsule body is conventional hard gelatin
Or a starch capsule body with polyvinyl chloride, polyvinyl acetate
Coat with a immersion or ethylcellulose solution, dry and
Form a film.
In a particularly preferred embodiment of the invention, the body comprises a male element engaged in the opening.
It is a female body. In particular, the male element is the neck of the body adjacent to the opening in the body
It can be a plug fitted within the part. This plug usually has a substantially cylindrical shape
And can be formed from a water-swellable material, preferably a hydrogel. Hi
As the drogel plug absorbs water, it swells and separates from the female body. Hid
Rogel is a water-swellable substance as disclosed in patent WO90 / 09168.
Preferably, there is. Normally, the neck is tightly fitted with a cylindrical female plug
Are substantially cylindrical so as to form
In another embodiment, the male element is a hollow element closed at one end and the opposite open
The end engages within the neck of the female body. Water swellable material in controlled release device
Male element and female mold when the substance swells in the presence of water after a predetermined time
Helping to separate the female body by pushing it away from the body. Controlled release
The swellable substance in the delivery device is osmogent or osmopolymer (osmop).
olymer). Such an arrangement is described in patent WO92 / 13521.
It is disclosed in the book. Allow water to enter the controlled release device and come into contact with the water swellable substance.
To allow the part of the device wall adjacent to the water-swellable material to be semi-permeable.
Preferred, i.e. a part of this wall is permeable to the passage of water into the device
But preferably impermeable to the release of other substances from within the device
.
Effective removal of air bubble (s) from the opening to the body according to the invention
Requires that the inner surface of the body in the area adjacent to the opening is a hydrophilic substance
. The body itself can be formed from a suitable hydrophilic substance, but generally speaking
In addition, hydrophilic substances tend to be water-soluble, and the capsule body
The choice of a suitable substance, as there is a risk of ingress of water through the walls of the
Limited. More usually, the body is made of a water-insoluble substance or a water-insoluble coating.
Formed from coated material. Such water-insoluble substances are parental due to their nature.
Tends to be non-aqueous. Therefore, in a preferred embodiment of the present invention, the hydrophilic substance is
Provided as a coating. The coating may be of any suitable nature, such as by dip coating or spray coating.
Can be given in any way. If spray coating is used, ensure that sufficient hydrophilic coating is
Spraying material through an opening in the body into an opening where air bubbles can accumulate
It turns out that the inner surface area of the immediately adjacent body can be effectively covered
. Generally speaking, it is not necessary to coat the entire inner surface of the body with a hydrophilic substance.
Generally, a solution or suspension of the hydrophilic substance in a suitable aqueous or organic liquid vehicle
By applying, a hydrophilic substance can be applied.
Generally speaking, the normal flow characteristics of a controlled release device (eg, a capsule) are compromised.
The coating is non-tacky and smooth, continuous (coh
erent) should be a coating. This material should generally dry to a solid film
It is.
Hydrophilic substances should include appropriate surfactant substances as long as they meet the above criteria.
Can be. Also, hydrophilic film-forming substances can be used, and many
Such materials are well known in the art. This film-forming substance may be insoluble in water
It can also be water soluble. Other situations are the same, but the water-soluble coating is relatively good.
They tend to exhibit good emptying properties. Finally, film-forming substances and the world
Mixtures with surfactants can be used, and these mixtures can be used as film formers (fil
m former) has been found to be particularly useful for enhancing the hydrophilicity of the former. Various hydrophilic
Suitable film-forming materials for the properties are cellulose, polyacrylate, polymethacrylate.
Rate, polyacrylamide, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone
Is included. Specific film-forming substances are hydroxypropyl methylcellulose,
Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, acetate acetate
Cellulose tartrate, polyvinyl acetate phthalate, for example Eudragit
Acrylic resin such as s (trademark), hydroxypropyl methylcellulose phthale
, Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, zein (z
ein), shellac, cellulose acetate and cellulose triacetate.
Also, some suitable sugars, such as, for example, sugars, gelatin, gum arabic and starch
Base-based coating materials are also present.
Suitable surfactants for inclusion in hydrophilic coatings are anionic surfactants, nonionic surfactants
Includes surfactants and cationic surfactants. A typical example is sodium lauryl sulfate
Lium, sodium docusate, sodium oleate,
Beef oil, hydrogenated castor oil, fatty acid esters and fatty alcohols (eg,
And lauryl). Surfactant is polyoxyethylene or its derivative
For example, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (for example, Tween)
, Polyoxyethylene sorbitan monooleate (eg, Span), fatty acid
Ethoxylates For example, polyoxyethylene stearate, alcohol ethoxy
Rate eg oleyl ether, polyoxyethylene-polyoxypropylene
It can also be a copolymer and a polyethylene glycol. Span and Twe
en is a trademark.
A particularly preferred embodiment of the present invention is the use of ethylcellulose for water insolubility.
A conventional hard gelatin capsule body that is coated is used. According to the invention
Hydroxylpropylmethyl is added to this capsule body to provide a hydrophilic coating.
A further coating of cellulose (HPMC) is spray painted. Or, patient friendly
Gelatin is placed on a water-insoluble capsule body to give
It can also be used as an aqueous coating.
The hydrophilic coating generally comprises from 0.1 to 50% by weight of the body of the controlled release device,
They account for 1 to 20% by weight, especially 2 to 10% by weight.
The hydrophilic nature of a hydrophilic substance is determined by the advancing contact angle of the substance (standard Wilhelmy pre-
Can be quantified using the sheet method), which is the surface activity of the substance.
Represents sex. The advancing contact angle is preferably less than 80 °, more preferably less than 75 °,
Preferably it is less than 70 °. This is in the range of 50-75 °, especially 60-70 °
Can be in range. HLB of hydrophilic substance of surfactant (hydrophilic lipophilicity)
The value is generally greater than 10, usually greater than 20, and preferably greater than 30.
Good. The HLB value should be in the range of 25-55, preferably in the range of 30-50.
Can be.
Although the present invention has been discussed with respect to the release of a pharmaceutically active substance, the present invention is in principle
The same applies to the time release of other non-pharmaceutical substances.Detailed Description of the Preferred Embodiment
Next, an embodiment of the present invention will be described as an example only.
In the drawings, FIG. 1 shows a capsule comprising a body, a hydrogel plug and a cap.
FIG. 3 is a cross-sectional view of a controlled release device in the form of a screw.
This capsule is described in more detail in our published patent application WO 94/09745.
A plug made of hydrogel material inserted into the neck 4 of the female body 6
It includes a male element in the form of a lug 2. The capsule is closed with a cap 8. Body 6
Has a total length of about 18 mm, for example, and has a cylindrical main part 10 and a closed end 12.
Including. The main body narrows in the shoulder region 5 to the neck portion 4. neck
The part is substantially cylindrical (sheathed) to receive the male plug 2 with close tolerances.
The inner diameter at the time is about 6.7 mm). The neck part is next wide mouth (flared mouth)
Extends to section 14, the wide-mouth section having a diameter substantially the same as the diameter of main body section 10
Opening 15.
The male plug 2 is made of a hydrogel material (for example, as disclosed in WO 90/09168).
Una), usually with the upper end of the plug on or above the upper end of the capsule body.
It is inserted at the same height as this upper end or below this upper end.
The capsule is then sealed by cap 8, cap 8 holding cap in place
A detent 18 is provided which is cut off under the rim of the wide-mouthed portion to secure with.
The cap has a cylindrical skirt portion 9 that extends to the open end of the cap
You. The lower end of the skirt extends downward past the shoulder 5 of the body,
Close the top of the body with a small clearance. This stabilizes the cap
To prevent the cap from tilting from side to side. This is also the cap
To be sealed to the body by an annular band passing over the joint between the
to enable.Example 1
.Manufacture of hydrogel plugs
6,000 g having a number molecular weight Mn of 8700 and a Mw / Mn ratio = 1.03
Polyethylene glycol PEG 8000 (Pharma) was added to 111.04 g.
Xantriol and 506.8 g of Desmodur W (dicyclohexyl)
(Methane-4,4-diisocyanate) along with 0.6 g of anhydrous ferric chloride.
A hydrogel rod was produced by catalysis and polymerization. The molar ratio is PEG8000 (
1 mol), hexanetriol (1.2 mol), Desmodur W (2.3
Mol) and ferric chloride (0.01% by weight of PEG). PEG8000
Melted and pressure less than 5 mbar in a Buchi Rotavapor at 95 ° C
Over a period of 2 hours until a water content of less than 0.05% w / w
Let dry. Next, ferric chloride was dissolved in hexanetriol at 75 ° C.
Mix the mixture in dry PEG with stirring at 100 rpm for 5 minutes
did. The mixture is then heated at 85 ° C. with Desmodur W at 1500 rpm.
Mixing was done by pumping into a rotating mixer. About 80 ℃
The molten polymer is then placed in a tubular polytetrafluoroethylene type (25 cm long, about 6.
(7 mm inner diameter) under a vacuum of less than 50 mbar. In oven with fan
At 95 ° C. for 4 hours. Then cool this hydrogel polymer
I let it.
Hydrogel rods, butylated hydroxyanisole (BHA) as stabilizer
By immersion in a circulating water stream containing
This wash removes water-soluble extractables from the polymer and the BHA stabilizer removes the polymer from the polymer.
Is mixed in.
The swelling factor was (Ws-Wd) / Wdx100 [Ws was swollen.
Weight, Wd is the dry weight]. This hydrogel is 270 ± 2
It was found to have a swelling ratio of 5.
Next, the hydrogel rods were cut into plugs, each typically having a nominal length of 4 mm.Example 2
.Ethyl cellulose coating
A gelatin capsule body as shown in FIG.
The coating was as follows. Ac batch gelatin capsule body
Celacota spray coating machine (Manesty Machines, UK)
Supplied. The spray coater was operated according to the manufacturer's instructions. Isopropyl al
Ethyl cellulose (E10) in a mixture of coal and acetone (50:50 weight ratio)
The solution of 0) is coated on the capsule body with an ethylcellulose coating showing an increase of 80% by weight.
Sprayed until attached. The inlet air temperature to the coating machine is 45 ° C and the outlet air temperature
The temperature was 40 ° C. The drum speed was 9.5 rpm. Ethyl cellulose coating
The overwrapped gelatin body was stored for future use. Ethyl cellulose coating
As it covers the entire outer surface of the cell body and reaches a part of the inner surface of the capsule body,
All of the body that comes in contact with the aqueous liquid during use when the hydrogel plug is installed
Are covered with a water-impermeable ethylcellulose coating.Example 3
.Ethylcellulose coated gelatin body, additional topcoat of hydrophilic substance Coating
Defective complete discharge from ethylcellulose-coated gelatin body
Have been observed. Here, to obtain various batches of hydrophilic capsule bodies
The following describes various processing conditions and coating solution compositions used for
Test these capsule bodies for bubble formation and tablet complete discharge time
.Method
The 50 g ethylcellulose-coated body obtained according to Example 1 is described below.
In addition to any type of coating machine, the coating solution was heated for 10 minutes before spray coating
. Spraying was continued until the required weight load was obtained.
The following table shows each bar of the coated body tested for the complete evacuation rate measurement and the bubble formation test.
For switches, the equipment used is shown with the recorded process conditions.
The last batch D195155B was transferred to a Hicoater device (Freund,
All batches were coated using the Stream 1 coater (Nir
o / Atomoser, Switzerland). Coating machine is manufacturer's instruction
It was operated according to. IPA is an abbreviation for isopropyl alcohol. HPMC
Abbreviation for hydroxypropyl methylcellulose.
Put the body of each batch after painting in an appropriately labeled container and store until the next experiment.
I kept it.Example 4
.Effect of various hydrophilic coatings and wetting agents on bubble formation
Topcoat for gelatin capsule body coated with ethylcellulose (E100)
The incorporation of a wetting agent and / or hydrophilic film layer as a coating was studied. plug
Bubble evolution upon release was recorded as well as subsequent complete evacuation. More experiments
Time lapse video was recorded to allow for complete analysis.Method
Each of the following batches was filled into 10 capsule bodies:Batch No. Coating
A75DEV008 Ethyl cellulose
D195136 Ethyl cellulos containing HPMC with a further 14% weight gain
Source
D195133A A further 14% weight gain with HPMC and 16.5% lau
Ethyl cellulose containing a mixture with sodium rill sulfate
S
P09394 Includes sodium lauryl sulfate at 1% weight gain
Ethyl cellulose
D195133B Further 2.5% weight gain with HPMC and 16.5%
Ethyl cellulose containing a mixture with sodium uryl sulfate
Source
D195130 Ethyl cell containing HPMC with additional 2.5% weight gain
Loin
Low-substituted hydroxypropylcellulose in each capsule body
(LH21) 200 mg of powder slag was filled. This material swells on contact with water.
Stretch. Next, a 3.00 mm long fold prepared according to Example 1 was added to each capsule.
The Rogel plug was fitted. Video recording of up to 10 capsules at a time
It was just coming. Therefore, the experiment was repeated until a total of six coatings were tested.
I returned. Once assembled, place the device on a plastic stand and place it on a glass
Attached to the bottom of the water tank. Add water (room temperature) to the tank and record the video camera.
Set to record. Obtained results by observing the video playback of the experiment
.result
These results indicate that the body coated with only the ethylcellulose coating has few air bubbles.
It suggests that it remained.Experiment 5
.Measurement of complete drainage time of hydrophilic coated capsule body
The results of Example 4 show the incorporation of a top layer of hydrophilic material by a conventional spray coating method.
Mizumi significantly reduced the occurrence of air bubble retention during plug release
Demonstrated. This experiment demonstrates the modification seen in the complete discharge of filling material from the capsule body.
The aim was to quantify goodness.Method
Each of the following batches was filled into 10 capsule bodies:Batch No. Coating
A75DEV008 Ethyl cellulose
D195136 Ethyl cellulos containing HPMC with a further 14% weight gain
Source
D195133A A further 14% weight gain with HPMC and 16.5% lau
Ethyl cellulose containing a mixture with sodium rill sulfate
S
D195155B Further increased by 16% weight with ethylcellulose at 16.5
Ethyl containing a mixture with 5% sodium lauryl sulfate
cellulose
Each capsule body was filled with 100 mg of LH21 powder. This was compressed.
Placebo tablets were on top. LH21 powder expands on contact with water,
It is intended to release the tablet from. 1. This device was manufactured in Example 1.
A 5mm long hydrogel plug was fitted, this plug was
Protruded 1.5 mm, resulting in a short plug release time which was convenient for direct observation.
These were then placed on a plastic holder and secured to the bottom of the glass tank.
Water (room temperature) was added. The experiment was recorded in real time with a video camera,
Was repeated until four coatings were tested. Play the video to each device
It was possible to know the time from the release of the plug to the complete ejection of the tablet. Then average
Time could be calculated. The results are shown below.
Top film with a film containing sodium lauryl sulfate and sodium doxate
The topcoated capsule drained very quickly. Air bubbles in the body
Observed inside, these disperse instantly upon plug release.
In contrast, a body topcoated with HPMC is formed upon plug release.
The air bubbles did not disperse very quickly and were completely exhausted at a slightly slower rate.
The control body coated with ethylcellulose did not discharge at all. Released
A lag remained on the capsule body and air bubbles were present at the neck of the body.
No physical ejection of the tablet was observed upon physical removal of the plug.
From this evidence, as the top film layer, for example, sodium lauryl sulfate or
With or without a wetting agent, such as sodium doxate, for example HPM
The supply of a hydrophilic coating, such as C, can be accomplished by releasing the capsule / dissolution medium upon release of the hydrogel plug
Causes a rapid dispersion of the bubbles at the interface. This is an expulsion system
(In this case, LH21 powder), thereby allowing the tablet to be driven away
I do. Therefore, the inner top layer of the capsule body according to the present invention is made hydrophilic.
The measures significantly help the complete discharge of the contents of the body.Examples 6 to 8
.Interaction between complete drainage and degree of hydrophilization
Three criteria for selecting a surfactant / film topcoat were studied. this
Et al., HLB values (where applicable), advancing contact angle measurements and in-vitro
Complete discharge performance. Best combination of all three methods for best film-surface activity
The dosage system can be predicted. The result is that there are two mechanisms to improve complete emissions
Demonstrate that.
First, the addition of a surfactant to the insoluble ethylcellulose film, and second,
Use of dissolvable films with or without surfactant.
Good complete emissions appeared to correlate with low average advancing angles. Similarly,
Good complete emissions seem to be demonstrated by a high average advancing angle.
(I) Best in vitro complete elimination for the surfactant / ethylcellulose system
The result (100% tested completely exhausted) was the anionic surfactant sodium doxe
Seen by The advancing contact angle measurement resulted in an average advancing angle of 62.3 (this
In comparison, ethyl cellulose alone is 85.2). This is an in vitro complete elimination test.
Did not perform well in the experiment (5% and 10% of the devices tested, respectively).
(Only discharged) Brij72 and Synperonic F127
In contrast to the average advancing angle of about 75 obtained. Third non-ionic field screened
Surfactant (Myrj53, fatty acid ethoxylate) produces an average advancing angle of 69.9
And performed significantly better in the in vitro complete elimination test (capsules tested)
55% were completely discharged). Measurements of advancing contact angles for individual nonionic surfactants
With the HLB value. The result is a field with an HLB value less than 14.
It demonstrates that the surfactant then produced an average advancing angle of about 75 °. But Myr
The average advancing angle of j53 (HLB 17.9) was about 70 °. HLB value is in
It also correlates well with the results of in vitro complete ejection performance. Measurement of advancing contact angle
Mudoxate (as an additive to ethyl cellulose) is an in vitro complete elimination test
It is thought that it predicted that it functions best in.
(Ii) For soluble films, the results are more complex. HPMC and HPM
Because the average advancing angles of both C / SLS are high, we have a poor in vitro full ejector.
It is thought that performance was predicted. However, the results (60% each of the capsules tested)
And 70% were completely discharged), indicating a suitable function. Because HPMC dissolves,
Facilitates water ingress into the capsule body, promotes activation of the destroyer system, and
It is estimated that the output performance is improved.Selection of surfactant
Surfactants fall into three main groups:
1. Anionic surfactant
2. Cationic surfactant
3. Nonionic surfactant
Among these, anionic surfactants (eg, sodium lauryl sulfate) and non-ionic surfactants
Ionic surfactants (eg, alcohol ethoxylates) are the most commonly used pharmaceutical products.
Commonly used.
Within these groups, the degree of hydrophilicity of the surfactants varies, and therefore HLB
A value is assigned. Higher HLB values correspond to larger hydrophilic substances. In general,
Anionic and cationic surfactants have higher H than nonionic surfactants
It has an LB value.
For this particular study, two film-forming substances, solubility (HPMC) and
Insoluble (ethylcellulose) is treated with two types of anionic surfactants (lauryl sulfate sodium
Lium and sodium doxate) and three nonionic surfactants (Brij7)
2, Myrj53 and Synperonic F127). this
These substances were selected for their pharmacological acceptability, but the results and concepts are similar.
The same applies to non-pharmaceutical substances of the nature.
Within the nonionic surfactant group, three main types of examples were selected,
Brij72 (alcohol ethoxylate, ie, polyoxyl 2 stearyl)
Ether), Myrj53 (fatty acid ethoxylate, that is, polyoxy 50
Tearate), Synperonic F127 (Poloxamer, ie,
Polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer).
These three surfactants also have a range of HLB values (4.9 for Brij 72).
To 17.9 of Myrj53).
Detailed methods are described in Examples 6-8.Example 6
.Top coating of impermeable body with films / surfactants of various compositions Ting
Hydrophilic gelatin capsule body pre-coated with water-impermeable ethyl cellulose coating
Top coated with a functional coating as follows:
Using a Stream 1 Aeromatic Aerocoater,
The cell body was top-coated. Use the following spray parameters for each batch
Was:
Atomizing pressure 1.0 bar
Flow speed 6rpm
Outlet temperature 35 ° C
Inlet temperature 40 ° C
Column height 22cm
Nozzle diameter 0.8mm
Table 1 details the composition of each coating solution and the average weight load of the applied film.
Is shown.
When the average weight load of 5.5 mg is reached, remove the body and
(IPA is an abbreviation for isopropyl alcohol.)
is there).Example 7
.In vitro complete ejection performance of top coated capsule body
To facilitate the evaluation of various topcoats, the following in vitro tests were used
. In this test, the orientation of the capsule is important. After plug release
Vertical capsules always have very poor completion due to the presence of air bubbles in the neck.
Total emissions were indicated. Therefore, apply the vertical position to give the greatest challenge
Was.Method
Remove 20 top coated bodies from each batch and add 100
mg of low-substituted hydroxypropylcellulose (LH21) and placebo tablets.
I filled it. Each capsule body is a short 1.6mm inserted into the neck to the same depth (
Approximately) had a hydrogel plug. Next, the capsule was distilled water at 37 ° C. (± 2 ° C.).
In a water bath filled with. Record what happens when the hydrogel plug is separated
The video camera was set as shown. Replay the videotape later and completely eject
The number of completed bodies was recorded. Complete discharge is a placebo tablet from the top of the capsule body
Was deemed to have been destroyed. The results are described in Table 2.
Each of the topcoats was seen on a control body without the topcoat
Complete emissions were improved compared to the results. Sodium doxate into the capsule body
Seemed to be the most effective in helping water ingress.Example 8
.Flow cast from each of the topcoat compositions onto a microscope cover slip. Film contact angle measurement
The in vitro complete elimination experiment of Example 7 shows that any film / surfactant combination
Gives an indication as to what gives adequate performance. HLB (hydrophilic-lipophilic equilibrium) value
Could be used to predict which surfactant was the most hydrophilic,
And contact angle measurements help us rank the film / surfactant combinations.
Provides many values that make it possible. Advance angle measurement using the contact angle measurement method
A better understanding of which film / surfactant combination is most appropriate.Method
According to the composition of Table 1, a solution was prepared. However, at this time, four decimal places
All weights were recorded until, and all solutions were adjusted to a fixed volume using a volumetric flask.
. This ensures that the surfactant (if appropriate) concentration in each solution is the same.
(1.00% w / v).
Five films were prepared from each solution on cover slips as follows.
The cover glass was immersed in the solution using tweezers. Next, on the cover glass
The solvent was evaporated by passing warm air through. Repeat this process three more times
Then, the film was securely attached to both sides of the cover glass. Each type of film
Five examples from were prepared.
Next, the samples were analyzed for contact angle using water as the liquid medium. Contact angle
The method used for the measurement of is based on a standard Wilhelmy program using a Cahn DCA instrument.
Rate method. The plate is suspended from the microbalance and the motorized platform
The liquid was raised using a foam. Record force as a function of distance, zero immersion depth
The contact angle is calculated from the force at (by extrapolation method). Measured force is surface tension
It is a function of force, plate perimeter and contact angle.
The advancing contact angle was used as a suitable parameter for comparison. The results in Table 3
The average value of 5 advancing angles is described. Table 4 shows the values for various surfactants. Figure 2 shows contact
The relationship between the corner and the capsule body complete discharge% is shown graphically.
The result is that the advancing contact angle of each of the topcoats is only advancing contact of ethyl cellulose only
Indicates that it is smaller than the corner. This means that each of the top coats has water on its surface
Demonstrate improving the potential for expansion. This is the rapid penetration of water into the capsule
And thus increase the likelihood and speed of complete product discharge.
These results are due to the fact that sodium doxate has the lowest measured average advancing angle.
A good surfactant to add to ethyl cellulose is sodium doxate
Prove again that there is.
Therefore, the application of a hydrophilic topcoat improves the spread of water on the capsule surface.
Therefore, the capsule content when compared to a standard ethylcellulose-only coating
Promotes the release of objects.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ミラー，クリストファー・ジョン
イギリス国ダンバートンシャー ジー60・
５ジェイダブリュー，オールド・キルパト
リック，ダンバートン・ロード 191
(72)発明者 マクレー，デーヴィッド・キーン
イギリス国ハミルトン エムエル３・７エ
イビー，エイヴォン・パーク，バンクフィ
ールド・ドライブ 48
(72)発明者 スティーヴンス，ハワード・ノーマン・ア
ーネスト
イギリス国スターリングシャー ジー63・
０ビーエックス，ドライメン，バルマハ・
ロード，バリーコナキー（番地なし)
(72)発明者 ヘガーティー，マーク
イギリス国イースト・キルブライド ジー
74・４アールエル，スチュアートフィール
ド，アルウィン・ドライブ 34────────────────────────────────────────────────── ───
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C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG),
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K, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO
, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM,
TT, UA, UG, US, UZ, VN
(72) Inventor Miller, Christopher John
Dunbartonshire G60, UK
5 JW, Old Kilpat
Rick, Dumbarton Road 191
(72) Inventors McRae, David Keene
Hamilton, UK
Ivy, Avon Park, Bankfi
Old Drive 48
(72) Inventors Stevens, Howard Norman A
-Nest
Sterlingshire G63, UK
0 BX, Dry Men, Balmaha
Road, Barry Kona Key (No address)
(72) Inventor Hegarty, Mark
East Kilbride G
74.4 RL, Stuart Feel
De, Alwin Drive 34