【発明の詳細な説明】
方法
本発明は、日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和
見感染の治療方法であって、有効量の置換アザスピランをかかる哺乳動物に投与
することからなる治療方法に関する。
発明の背景
日和見感染は医学における深刻化しつつある問題である。Microbiology 16th
edition.Appleton Crofts,NY,1976,p405に記載されているように、日和見感染は
、広範な細菌、ウイルス、真菌および原生動物により引き起こされうる。特に重
要なのは、例えば、カンジダ種（Candida sp.）、シュードモナス（Pseudomonas
sp.）、リステリア種（Listeria sp.）、ニューモシスティス・カリニイ（Pneu
mocystis carinii）、ニューモコッキ（Pneumococci）、ネイセリア種（Neisser
ia sp.）、サルモネラ種（Salmonella sp.）、ミコバクテリア種（Mycobacteria
sp.）、クリプトコッカス種（Cryptococcus sp.）、アスペルギルス種（Asperg
illus sp.）、クリプトスポリジウム種（Cryptosporidiumu sp.）、ヘルペス・
シンプレックス（Herpes simplex）、ヘルペス・ゾスター（Herpeszoster）、シ
トメガロウイルス（Cytomegalovirus）およびトキソプラズマ種（Toxoplasma sp
.）である。しばしば通常のフローラの一部となっているこれらの生物は、正常
宿主においてはめったに心配ないが、ある状況下では疾病を引き起こしうる。こ
れらの状況は、長期にわたる多量の抗生物質投与療法、癌の化学療法、移植およ
び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含するが、これらに限らない。引用し
たはじめの２つの例において、生物学的応答調節剤（Biologic Response Modofi
er）（すなわち、免疫刺激活性を有する化合物、例えば、ムラミルペプチド）は
、日和見感染に対する付加的な治療選択肢である（Walsh TH et al.Curr Opin O
ncol 4:647〜655,1992）。しかしながら、あとの２つの例にお
いて、免疫刺激は逆効果である。移植の場合、生物学的応答調節剤は、対宿主移
植片疾患の移植片拒絶反応を悪化させると考えられる。ＡＩＤＳにおいては、単
なる免疫刺激は疾病の進行を加速しうる。
一般的には、免疫転調剤は、日和見感染を治療する能力については知られてい
ない。さらに、現在のところ、特定のクラスの免疫転調剤が日和見感染の治療に
おいて有用性を持つかどうかを予測するための許容される手段がない。
Badgerら、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０４８３４、１９９２年１２月２３日
公開の国際公開ＷＯ／９２／２２２９４（バジャーＩ）には、式：
［式中、ｍは１または２；Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なり、水素または直鎖も
しくは分枝鎖アルキルから選択されるが、Ｒ1およびＲ2に含まれる全炭素原子数
は、Ｒ1およびＲ2合わせて４〜１０であり；あるいはＲ1およびＲ2は一緒になっ
て３〜７個の炭素原子を含む環状アルキル基を形成し；Ａは不存在またはＣ1〜
Ｃ7アルキリデンとして存在し；Ｒ3は複素環または複素二環であり、そのことに
よって、該複素環または複素二環は１０個までの炭素原子および１ないし３個の
式＞ＮＲ4で示される異種原子を含み、ここにＲ4は不存在または水素もしくは１
〜３個の炭素原子を含む直鎖アルキルとして存在する］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が
開示されている。
バジャーＩには、式Ｉの化合物が、サプレッサー細胞活性の刺激により特徴づ
けられる免疫転調効果を誘導する新規化合物のクラスとして開示されている。
バジャー（Ｉ）には、式（Ｉ）の化合物が日和見感染治療薬としては開示され
ていない。
発明の概要
本発明は、日和見感染の治療を必要とするヒトを包含する哺乳動物における日
和見感染の治療方法であって、有効量の式：
［式中、ｍは１または２；
Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なり、水素または直鎖もしくは分枝鎖アルキルか
ら選択されるが、Ｒ1およびＲ2に含まれる全炭素原子数は、Ｒ1およびＲ2合わせ
て４〜１０であり；あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって３〜７個の炭素原子を
含む環状アルキル基を形成し；
Ａは結合またはＣ1〜Ｃ7アルキリデンとして存在し；
Ｒ3は複素環または複素二環であり、該複素環または複素二環は５〜１３員の
環システムであって炭素および１〜３個の窒素原子を含み、窒素原子は水素また
はＣ1 〜3アルキル基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を
かかる哺乳動物に投与することからなる方法に関する。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の
製造およびその処方は国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０４８３４、国際公開番号Ｗ
Ｏ９２／２２２９４（１９９２年１２月２３日公開）に開示されており、参照に
よりその開示を本明細書に記載されているものと見なす。
本発明の複素環および複素二環の例は、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾー
ルおよびキヌクリジンを包含する。
本明細書の以下の部分に記載され、実施例により説明される方法により本発明
化合物を製造する。試薬、保護基および分子の官能基は示された化学変化と矛盾
してはならない。合成工程は官能基および保護基と矛盾してはならない。
スキームＩに説明したように式（Ｉ）の化合物を製造する。ここに、Ｒ1、Ｒ2
、Ｒ3およびＡは式Ｉにおいて定義されており、さらにＲ3の定義は保護基、好ま
しくはベンジル保護基からなり、それを解離して式（Ｉ）で定義したようなＲ3
の置換基を調製するか、またはそれを解離してさらに反応させて式（Ｉ）で定義
したようなＲ3の置換基を調製する。
スキームＩは式（Ｉ）の化合物の生成を説明する。出発無水化合物は知られて
おり、知られた手順を用いて入手可能な前駆体から合成できる。スキームＩに従
って、無水化合物（ａ）の溶液および置換１級アミンを適当な有機溶媒、好まし
くはキシレンまたはトルエンに添加して反応混合物を得る。この反応混合物を、
常に水を除去しながら還流下で撹拌し、次いで、蒸発を行って式（ｂ）の化合物
を得る。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な有機溶媒に溶解された式（ｂ）
の化合物に適当な還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを添加するこ
とにより式（ｃ）の化合物を製造する。
医薬上許容される塩およびその製造は当業者によく知られている。式（Ｉ）の
塩基性化合物にとり好ましい医薬上許容される塩は、塩酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩、乳酸塩、臭化水素塩、および硫酸塩を包含するが、これらに限らない。
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物を形成しうる。荷電化合物は水とと
もに凍結乾燥された場合に水和物を形成し、あるいは適当な有機溶媒とともに溶
液中で濃縮された場合に溶媒和物を形成することが当業者に知られている。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2がプロピル、ｍが１、Ａが結合、
Ｒ3が４−ピペリジンである化合物であって、それは８,８−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［４.５］デカン−２−（４−ピペリジン）である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは
溶媒和物を、日和見感染の治療を必要とするヒトを包含する哺乳動物における日
和見感染の治療に有用であるものとして開示する。
用語「治療」は、予防的または治療的療法を意味する。
実施例１において、式Ｉの化合物を、インビボにおける日和見感染治療能につ
いて試験した。実施例１を行うために、式Ｉの化合物をセイラインに溶解し、０
、１.５、または１５ｍｇ／ｋｇとしてＣＢＡ／Ｊマウスに１４日間毎日腹腔内
注射した。対照マウスにはセイラインを与えた。８日目に、すべてのマウスに１
ｘ１０6個のカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（Ｂ３１１株）を静
脈注射した。すべてのマウスが死亡するか、または人道的理由で屠殺するまで、
毎日生存をモニターした。式Ｉの化合物を与えられたマウスの平均生存時間の有
意な増加により積極的な結果が示された。
式Ｉの化合物を、日和見感染治療能についてエクスビボ実験（実施例２）にお
いて試験した。実施例２において、０.５％トラガカントに溶解した式Ｉの化合
物を２０ｍｇ／ｋｇとして１６日間にわたり５回ルイスラットに経口投与した。
次いで、ラットを屠殺し、気管支肺胞洗浄により肺胞マクロファージを集めた。
細胞を２４ウェルディッシュ中に分注し、カンジダ・アルビカンスを殺す能力に
ついて評価した。
式Ｉの化合物を、日和見感染治療能に関してインビトロ実験（実施例３）にお
いて試験した。実施例３において、肺胞マクロファージを未処理ラットから洗浄
によって集め、式Ｉの化合物とともにインビトロで数日間インキュベーションし
た。次いで、化合物を洗浄し、カンジダ・アルビカンスを殺す能力について評価
した。
本発明は、日和見感染の治療を要するヒトを包含する哺乳動物における日和見
感染の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、かかる哺乳動物に投与することからな
る治療方法に関する。バジャーＩ、国際公開ＷＯ９２／２２２９４（１９９２年
１２月２３日公開）記載の方法のごとき知られた方法に従って式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を慣用的な医薬
上許容される担体または希釈剤と混合することにより製造される慣用的な剤型に
して、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは
溶媒和物を、ヒトを包含するかかる哺乳動物に投与することができる。
医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、混合されるべき活性
成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって決定されることを当業
者は認識するであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物もしくは溶媒和物を、日和見感染を治療するに十分な量、ヒトを包含す
る哺乳動物に投与する。
式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）の投与経路は重要ではないが、通常には、
経口または非経口であり、好ましくは経口である。
本明細書の用語「非経口」は、静脈、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸、経皮、膣
内または腹腔内投与を包含する。一般的には、皮下および筋肉内形態の非経口投
与が好ましい。１日の非経口用量の規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｋｇ
体重ないし約１０ｍｇ／体重、最も好ましくは、約０.１ｍｇ／ｋｇないし約１
ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、各１回分の非経口用量は、約０.１ないし約１
００ｍｇの量の活性成分を含有するであろう。経口投与された場合に活性のある
式（Ｉ）の化合物を、液剤として、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョ
ン、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。
液体処方は、一般的に、適当な液体担体、例えば、懸濁剤、保存料、香料また
は着色料を伴ったエタノール、グリセリン、非水溶媒（例、ポリエチレングリコ
ール、油脂）、または水の中の化合物もしくはその医薬上許容される塩の懸濁液
もしくは溶液からなる。
固体処方を製造するために通常用いられるいずれかの適当な医薬担体を用いて
、錠剤形態の組成物を製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸
マグネシウム、でんぷん、乳糖、蔗糖およびセルロースを包含する。
常用されるカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を製造することがで
きる。例えば、活性成分を含有する顆粒を標準的担体を用いて製造することがで
き、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、いず
れかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂
を用いて分散物または懸濁液を製造することができ、次いで、分散物または懸濁
液を軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。
１日の経口用量の規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約１
０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、各１回分の経口用量は、約０.１ｍｇな
いし約１００ｍｇの量の活性成分を含有するであろう。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬処方として提供す
ることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒
和物の用量ごとの最適量および投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、
投与の形態、経路および部位、さらに治療すべき個々の患者によって決定される
が、かかる最適値は慣用的方法により決定されうることが当業者により認識され
るであろう。最適治療コース、すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の１日の投与回数および治療間隔は
、慣用的コースの治療決定試験を用いて当業者により確認されうることも、当業
者により理解されるであろう。
ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染を治療する本発明方法は、有効量
の医薬上活性のある本発明化合物をかかる治療を要する対象に投与することから
なる。
また、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染の治療に用いる
医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における日和見感染の治療に用いる
医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混
合することからなる、医薬上許容される担体または希釈剤および式（Ｉ）の化合
物を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考
えられない。
さらに、本発明化合物を、日和見感染を治療することが知られている化合物の
ごときさらなる活性成分と共投与することができる。
さらなる苦労をせずに、当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用す
ることができると確信する。それゆえ、以下の実施例は、単なる説明であって、
本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈される。
Ｉ．合成の実施例
以下の実施例において、温度はセ氏（℃）で表す。
４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４,４
−ジエチルシルロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４,４−ジプロ
ピルシクロヘキサン−１,１−ジ酢酸無水物、および４,４−ジエチルシクロヘキ
サン−１,１−ジ酢酸無水物を、米国特許第４,９６３,５５７号記載のようにし
て合成する。
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、水素化アルミニウムリチウムおよびト
ロピノンは市販されている。３Ｒ−ピロリジンおよび３Ｓ−ピロリジンはCTC Or
ganics（Atlanta,GA）から購入した。
実施例１ ２−［４−ピペリジニル］−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］−デ カン二塩酸
（ｉ）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８,８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４.５］−デカン−１,３−デカン
キシレン中の４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸
無水物（１モル当量）に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１モル当量）
を添加した。Dean-Starkトラップを用いて、１当量の水がトラップに集まるまで
反応混合物を加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して白色固
体を得た。粗イミドを過剰の酢酸エチルに溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム飽
和溶液で２回洗浄して残存酸−アミドを生成物から除去した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望イミドを白色固体として得た；融点１４
８〜１４９℃；収率９０〜９５％。
（ｉｉ）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８,８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４.５］−デカン
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（３.２モル当量）の混
合物に、テトラヒドロフラン中の２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−
８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］−デカン−１,３−ジオン（１モ
ル当量）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を２〜６時間撹拌した。硫酸ナト
リウム１０水和物を用いて過剰の水素化物を不活性化し、得られた混合物を濾過
し、濾液を濃縮して所望ジアミンを粘性無色油状物質として得た。油状物質をさ
らに精製せずに直接使用した；収率９０〜９５％。
（ｉｉｉ）２−（４−ピペリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４.５］−デカン
メタノール溶液中７.５％ギ酸中の１０％炭素上パラジウム（０.１モル当量）
の懸濁液に、２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８,８−ジプロピル
−２−アザスピロ［４.５］−デカン（１モル当量）を添加した。反応混合物を
、Parr水素化装置中６０ｐｓｉの水素圧で、水素の取り込みが止むまで（４８〜
９６時間）室温において水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾
液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、次いで、１０％ＮａＯＨで塩基性にした
。得られた水性エマルジョンを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮してベンゼニル化したジアミン生成物を無色油状物質と
して得た；収率９０〜９５％。
（ｉｖ）２−（４−ピペリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４.５］−デカン二塩酸
２−（４−ピペリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］−
デカンを再少量の無水エタノールに溶解し、エタノール中の塩化水素の冷却され
ている溶液に添加した。大量のエーテルを添加すると、白色沈殿が生成し、これ
を濾過により集めた。白色固体をエタノールまたはメタノールから再結晶した；
融点２９８〜３００℃；収率８５〜９０％。
実施例２ ２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ−［４.５］−デカン二塩酸
（ｉ）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル−８,８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４.５］−デカン
アセトニトリル中の、実施例１（ｉｉｉ）に従って製造した２−（４−ピペリ
ジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］−デカン（１モル当量
）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５モル当量）および水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（１．６モル当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
した。２Ｎ ＫＯＨを添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
黄色粘性油状物質を得た。ＭｅＯＨ／酢酸エチル／濃アンモニア水（７４／２４
／１.５）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精
製した。生成物を無色油状物質として単離した；収率６０％。
（ｉｉ）２−（４−Ｎ−メチル）ピペリジニル−８,８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４．５］−デカン
２−（４−ピペリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］−
デカンのかわりに２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル−８,８−ジプロピル
−２−アザスピロ［４.５］−デカンを用いることにより、実施例１（ｉｖ）に
従って標記化合物を製造した；融点３３２〜３３４℃。
実施例３ ２−（４−ピペリジニル）−８,８−ジエチル−２−アザスピロ［４.５］−デカ ン二塩酸
４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物のかわ
りに４,４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物を用い
ることにより、実施例１（ｉ〜ｉｖ）に従って標記化合物を製造した；融点３３
１〜３３２℃。
実施例４ ２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４.５］デカン二塩酸
（ｉ）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８,８−ジプロピル−２− アザスピロ［４.５］デカン
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンのかわりにヒスタミンを用いることによ
り、実施例１（ｉ〜ｉｉｉ）に従って標記化合物を製造した。
（ｉｉ）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８,８−ジプロピル-２− アザスピロ［４.５］デカン二塩酸
２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８,８−ジプロピル−２−アザス
ピロ−［４.５］デカンを再少量のエタノールに溶解し、ＨＣｌ（気体）／Ｅｔ
ＯＨの溶液を添加した。二塩酸塩は沈殿しなかった。溶液を濃縮乾固し、６０℃
の真空オーブン（５ｍｍ）中に一晩置いて所望二塩酸塩を白色固体として得た：
収率７２％；融点２５８〜２６２℃。
実施例５ ２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］− デカン二リンゴ酸
（ｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４.５］−デカン−１,３−ジオン
キシレン中の４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸
無水物（１モル当量）の溶液に、３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を添加
した。Dean-Starkトラップを用いて、１当量の水がトラップに集まるまで反応混
合物を加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して粘性暗褐色油
状物質を得た。粗生成物をメタノールに溶解し、リンゴ酸（１モル当量）を含有
するメタノール溶液を添加した。生成物であるリンゴ酸溶液から気化しやすい物
質を減圧除去して暗褐色固体を得た。固体をジクロロメタン／酢酸エチルから再
結晶して純粋な塩を白色結晶固体として得た。生成物塩を再少量の水に可溶化し
、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。
エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望イミ
ドを粘性油状物質として得た；収率７０〜７５％。
（ｉｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４.５］−デカン
エチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（３.２モル当量）の混合物
に、エチルエーテル中の２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２
−アザスピロ［４.５］−デカン−１,３−ジオン（１モル当量）の溶液を滴下し
た。滴下完了後、反応混合物を２〜６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナト
リウム１０水和物を用いて不活性化し、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧
濃縮してジアミンを粘性無色油状物質として得た；収率８０〜８５％。
（ｉｉｉ）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４.５］−デカン二リンゴ酸
２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］
−デカンをメタノールに溶解し、リンゴ酸（２モル当量）を含有するメタノール
溶液を添加した。減圧下で溶媒体積を減じた。生成物であるメタノール溶液に、
酢酸エチル中１０％ヘキサン溶液を注意深く添加して白色沈殿を得て、これを濾
過により単離した。白色固体生成物はさらなる精製を必要としなかった；融点１
６８．５〜１７０℃；収率７０〜８０％。
実施例６ ２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］− デカン二リンゴ酸
３Ｒ−アミノピロリジンのかわりに３Ｓ−アミノピロリジンを用いることによ
り、実施例５（ｉ〜ｉｉｉ）に従って標記化合物を製造した；融点１６９.５〜
１７０.５℃。
実施例７ ２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］ −デカン二塩酸
（ｉ）２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［ ４.５］デカン−１,３−ジオン
トルエン中の４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸
無水物（１モル当量）の溶液に、３−アミノキヌクリジン（１モル当量）添加し
た。Dean-Starkトラップを用いて、水の体積が変化しなくなるまで（約５時間）
反応混合物を加熱還流した。トルエンを減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発して２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［４.５］デカン−１,３−ジオン（９４％）を黄色油状物質として得て
、これを放置すると固化した。さらに精製せずにこれを使用した。
（ｉｉ）２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ ［４.５］デカン
アルゴン下０℃で撹拌されているＴＨＦ（８０ｍｌ）中の水素化アルミニウム
リチウムの懸濁液に、ＴＨＦ中の２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロ
ピル−２−アザスピロ［４.５］デカン−１,３−ジオン（１モル当量）を４５分
かけて滴下した。反応混合物を放置して室温まで暖め、次いで、一晩撹拌した。
硫酸ナトリウム１０水和物を少しずつゆっくりと添加して未反応ＬＡＨを不活性
化し、得られた固体の懸濁液を濾過し、濾液を減圧蒸発して残渣である無色油状
物質を得た。
（ｉｉｉ）２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４.５］デカン二塩酸
２−（３'−キヌクリジニル）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５
］デカンを少量のエタノールに溶解し、エタノール中塩化水素飽和溶液を添加し
た。大量のエーテルを添加すると、白色沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥して標
記化合物（収率７０％）を得た。白色無定形固体として得た；融点２７７〜２７
８℃。元素分析により、標記化合物が一水和物として単離されたことが示される
。
実施例８ ２−（３'−α−（８'−メチル−８−アザビシクロ（３.２.１）−８,８−ジプ ロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン二塩酸
（ｉ）３−α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３.２.１）オクタン （３−ａ−アミノトロパン）
活性炭上のパラジウム（１０％,２.０ｇ）を含有するエタノール中のトロピノ
ン（５.０ｇ）の溶液を、０℃においてアンモニアで飽和し、次いで、Parrの装
置で５０ｐｓｉ、２４時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧蒸発し
た。無色残存油状物質をさらに精製せずに使用した。
メタノール（５ｍｌ）中の上で得られたアミンを１ｍｌのイソチオシアン酸フ
ェニルで処理した。３０分撹拌し、エーテルで粉砕した後、濾別され酢酸エチル
から再結晶された結晶固体が沈殿した。そのチオウレイドは１５６〜１５７℃で
融解した（A.Stoll,E.Tucker and A.Ebnother,Helv.Chim.Acta38,559(1955)およ
びS.Archer,T.R.Lewis and M.J.Unser,J.Am.Chem.Soc.79,4194(1957)は、エンド
チ
オウレイドの融点はそれぞれ１５３〜１５４℃および１６０〜１６１℃と報告し
ている）。
（ｉｉ）３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３.２.１）オクタ ン（３β−アミノトロパン）
トロピノンオキシムのナトリウム／アミルアルコール還元（正確な手順につい
てはM.S.Hadley and F.D.Kingの米国特許第４,２７３,７７８号）により製造し
た。
対応β−アミノトロパンチオウレイドは１７８〜１７９℃で融解した（R.Will
statler and W.Moller Ber.,31,1202(1898)およびS.Arthur,T.R.Lewis and M.J.
Unser,J.Am.Chem.Soc.79,4194(1957)は、それぞれ融点１７１〜１７２℃および
１７３〜１７５℃を報告している）。
（ｉｉｉ）２−（３'−α−（８'−メチル−８'−アザビシクロ（３.２.１） −オクタン）−８,８−ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン二塩酸
３−アミノキヌクリジンのかわりに３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビ
シクロ（３.２.１）オクタン（３β−アミノトロパン）を用いることにより、実
施例７（ｉ〜ｉｉｉ）に従って標記化合物を製造した。実施例７（ｉｉｉ）の記
載のごとく二塩酸塩を白色無定形固体として単離した；融点２３４〜２３５℃、
収率６０％。元素分析により、標記化合物が一水和物として単離されたことが示
される。
実施例９ ２−（３'β−８'−メチル−８'−アザビシクロ（３.２.１）オクタン）−８,８ −ジプロピル−２−アザスピロ［４.５］デカン二塩酸塩
３−α−アミノトロパンのかわりに３−β−アミノトロパンを用いることによ
り、実施例１（ｉ〜ｉｖ）に従って標記化合物を製造した。二塩酸塩を白色無定
形固体として単離した；融点２４５〜２４７℃。元素分析により、標記化合物が
一水和物として単離されたことが示される。
実施例１０ ２−（４−ピペリジニル）−９,９−ジプロピル−３−アザスピロ［４.５］−デ カン二塩酸
４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物のかわ
りに４,４−ジプロピルシクロヘキサン−１,１−ジ酢酸無水物を用いることによ
り、実施例１（ｉ〜ｉｖ）に従って標記化合物を製造した。
ＩＩ．組成物の実施例
実施例１−カプセル組成物
標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルに下表Ｉに示す割合の成分を充填するこ
とにより式（Ｉ）の化合物を投与するための経口剤型を製造する。
実施例２−注射可能非経口組成物
水中１０体積％のプロピレングリコール中の１.５重量％の８,８−ジプロピル
−２−アザスピロ［４.５］デカン−２−（４−ピペリジン）二塩酸を撹拌する
ことにより式（Ｉ）の化合物を投与するための注射可能形態を製造する。
実施例３−錠剤組成物
下表ＩＩに示すスクロース、硫酸カルシウム二水和物および式（Ｉ）の化合物
を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿顆粒をふるいに
かけ、乾燥し、でんぷん、タルクおよびステアリン酸と混合し、打錠して錠剤に
する。
上記説明および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に説明するが
、本発明は、以下の請求の範囲内に入る特定の開示具体例に本発明を限定されな
いことが理解される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Method
The present invention relates to opportunistic treatments in mammals, including humans, in need of treatment for opportunistic infections
A method of treating a see-through infection, comprising administering to said mammal an effective amount of a substituted azaspirane.
A therapeutic method comprising:
Background of the Invention
Opportunistic infections are a growing problem in medicine. Microbiology 16th
As described in edition.Appleton Crofts, NY, 1976, p405, opportunistic infections
Can be caused by a wide range of bacteria, viruses, fungi and protozoa. Especially heavy
What is important is, for example, Candida sp., Pseudomonas
sp.), Listeria sp., Pneumocystis carinii (Pneu
mocystis carinii), Pneumococci, Neisserial species (Neisser)
ia sp.), Salmonella sp., Mycobacteria sp.
sp.), Cryptococcus sp., Aspergillus sp.
illus sp.), Cryptosporidiumu sp., herpes sp.
Simplex (Herpes simplex), herpes zoster (Herpeszoster),
Cytomegalovirus and Toxoplasma sp.
.). These organisms, often part of the normal flora,
Although rarely worried in the host, it can cause disease in certain circumstances. This
These conditions include long-term high dose antibiotic therapy, cancer chemotherapy, transplantation and
And acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Quote
In the first two cases, a biological response modifier (Biologic Response Modofi
er) (ie, a compound having immunostimulatory activity, eg, muramyl peptide)
Is an additional treatment option for opportunistic infections (Walsh TH et al. Curr Opin O
ncol 4: 647-655,1992). However, in the last two examples
And immune stimulation is counterproductive. In the case of transplantation, the biological response modifier is transferred to the host.
It is thought to exacerbate graft rejection in transplant diseases. In AIDS, simply
Different immunostimulations can accelerate disease progression.
In general, immunomodulators are known for their ability to treat opportunistic infections.
Absent. In addition, certain classes of immunomodulators are currently used to treat opportunistic infections.
There is no acceptable means to predict whether it will be useful in
Badger et al., International Application PCT / US92 / 04834, December 23, 1992.
Published International Publication WO / 92/22294 (Badger I) has the formula:
[Wherein m is 1 or 2; R1And RTwoAre the same or different, hydrogen or linear
Or branched alkyl, but R1And RTwoNumber of carbon atoms in
Is R1And RTwo4-10 in total; or R1And RTwoAre together
Forms a cyclic alkyl group containing 3 to 7 carbon atoms; A is absent or C1~
C7Exists as alkylidene; RThreeIs a heterocyclic or heterobicyclic, where
Thus, the heterocycle or heterobicycle may have up to 10 carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms.
Formula> NRFourWherein a heteroatom represented byFourIs absent or hydrogen or 1
Exists as a straight chain alkyl containing up to 3 carbon atoms]
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
It has been disclosed.
Badger I is characterized by the compound of formula I by stimulating suppressor cell activity.
As a class of novel compounds that induce immunomodulatory effects.
Badger (I) discloses compounds of formula (I) as therapeutics for opportunistic infections
Not.
Summary of the Invention
The present invention relates to a method for treating opportunistic infections in mammals, including humans, in need of treatment.
A method of treating a opportunistic infection, the effective amount of the formula being:
[Wherein m is 1 or 2;
R1And RTwoAre the same or different and are hydrogen or straight or branched alkyl
Selected from1And RTwoThe total number of carbon atoms contained in1And RTwoMatching
4 to 10; or R1And RTwoTogether have 3-7 carbon atoms
Forming a cyclic alkyl group comprising:
A is a bond or C1~ C7Present as alkylidene;
RThreeIs a heterocyclic or heterobicyclic, and the heterocyclic or heterobicyclic is a 5- to 13-membered
A ring system comprising carbon and 1 to 3 nitrogen atoms, the nitrogen atoms being hydrogen or
Is C1 ~ 3May be substituted with an alkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
A method comprising administering to such a mammal.
Detailed description of the invention
Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
The manufacture and its formulation are described in International Application PCT / US92 / 04834, International Publication No. W
O92 / 22294 (published December 23, 1992), which is incorporated herein by reference.
The disclosure is more fully considered to be set forth herein.
Examples of heterocycles and heterobicycles of the invention include piperidine, pyrrolidine, imidazo
And quinuclidine.
The invention will now be described by way of example described in the following part of the specification and illustrated by the examples.
Produce compound. Reagents, protecting groups and molecular functionalities are inconsistent with the indicated chemical changes
should not be done. The synthetic steps must be compatible with the functional and protecting groups.
The compound of formula (I) is prepared as described in Scheme I. Where R1, RTwo
, RThreeAnd A are as defined in Formula I, andThreeIs defined as a protecting group,
Or a benzyl protecting group, which is dissociated to form R as defined in formula (I).Three
Or by dissociating it and reacting further, as defined in formula (I)
R likeThreeIs prepared.
Scheme I illustrates the formation of a compound of formula (I). The starting anhydrous compound is known
And can be synthesized from available precursors using known procedures. According to Scheme I
Thus, the solution of the anhydrous compound (a) and the substituted primary amine are combined in a suitable organic solvent, preferably
Or xylene or toluene to obtain a reaction mixture. This reaction mixture is
Stir under reflux with constant removal of water, then evaporate to give a compound of formula (b)
Get.
Formula (b) dissolved in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran (THF)
A suitable reducing agent, preferably lithium aluminum hydride,
To produce a compound of formula (c).
Pharmaceutically acceptable salts and their preparation are well known to those skilled in the art. Of the formula (I)
Preferred pharmaceutically acceptable salts for basic compounds are hydrochloride, citrate, phosphorus
Including, but not limited to, golate, lactate, hydrobromide, and sulfate.
Compounds of formula (I) may form hydrates or solvates. The charged compound is water
Form hydrates when freeze-dried or dissolved with suitable organic solvents.
It is known to those skilled in the art to form a solvate when concentrated in a liquid.
Preferred compounds of formula (I) are1And RTwoIs propyl, m is 1, A is bonded,
RThreeIs 4-piperidine, which comprises 8,8-dipropyl-2-a
Zaspiro [4.5] decane-2- (4-piperidine).
The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or
A solvate is administered to a mammal, including a human, in need of treatment for an opportunistic infection.
Disclosed as being useful for treating opportunistic infections.
The term "treatment" refers to prophylactic or therapeutic treatment.
In Example 1, the compound of Formula I was tested for its ability to treat opportunistic infections in vivo.
And tested. To carry out Example 1, the compound of formula I is dissolved in saline and
CBA / J mice at 1.5, 15 or 15 mg / kg intraperitoneally daily for 14 days
Injected. Control mice received saline. On day 8, 1 for all mice
x106Of Candida albicans (B311 strain)
Pulse injection. Until all mice die or are killed for humane reasons
Survival was monitored daily. Mean survival time of mice given the compound of formula I
The positive increase has shown positive results.
Compounds of formula I were tested in ex vivo experiments (Example 2) for their ability to treat opportunistic infections.
And tested. In Example 2, the compound of formula I dissolved in 0.5% tragacanth
The product was orally administered to Lewis rats five times over a period of 16 days at 20 mg / kg.
The rats were then sacrificed and alveolar macrophages were collected by bronchoalveolar lavage.
Dispense cells into 24-well dishes to increase the ability to kill Candida albicans
Was evaluated.
Compounds of formula I were used in in vitro experiments (Example 3) for their ability to treat opportunistic infections.
And tested. In Example 3, alveolar macrophages were washed from untreated rats
And incubated with the compound of formula I for several days in vitro.
Was. The compounds are then washed and evaluated for their ability to kill Candida albicans
did.
The present invention relates to opportunistic mammals, including humans, in need of treatment for opportunistic infections.
A method of treating infection, comprising an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Or a salt or hydrate or solvate of such a mammal.
The treatment method. Badger I, International Publication WO92 / 22294 (1992)
Compounds of formula (I) according to known methods such as those described in
Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof for a conventional drug.
Into conventional dosage forms made by mixing with acceptable carriers or diluents
And the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof or
Solvates can be administered to such mammals, including humans.
The form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent depend on the activity to be mixed.
It is well known in the art that the amount of the ingredient, the route of administration and other well-known variables will determine it.
Will recognize. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or
Contains humans in sufficient quantities to treat opportunistic infections, including hydrates or solvates.
To a mammal.
The route of administration of the compound of formula (I) (the "active ingredient") is not critical, but usually
It is oral or parenteral, preferably oral.
The term "parenteral" as used herein refers to intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, transdermal, vaginal
Includes intra- or intraperitoneal administration. In general, parenteral administration in subcutaneous and intramuscular forms
Is preferred. The rule for a daily parenteral dose is preferably about 0.01 mg / kg.
Body weight to about 10 mg / body weight, most preferably from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg
mg / kg. Preferably, each single parenteral dose is from about 0.1 to about 1 dose.
It will contain the active ingredient in an amount of 00 mg. Active when administered orally
The compounds of formula (I) can be formulated as solutions, for example in syrups, suspensions or emulsions.
Tablets, capsules and sweetened tablets.
Liquid formulations generally comprise a suitable liquid carrier, such as a suspending agent, preservative, flavoring or flavoring agent.
Are ethanol, glycerin, non-aqueous solvents (eg polyethylene glycol
Suspensions of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water.
Or it consists of a solution.
Using any suitable pharmaceutical carrier (s) commonly used to produce solid formulations
A composition in the form of a tablet can be prepared. An example of such a carrier is stearic acid
Includes magnesium, starch, lactose, sucrose and cellulose.
Capsule-type compositions can be manufactured using commonly used encapsulation methods.
Wear. For example, granules containing the active ingredient can be manufactured using standard carriers.
And then filled into hard gelatin capsules. Alternatively,
Any suitable pharmaceutical carrier such as an aqueous gum, cellulose, silicate or oil
Can be used to produce a dispersion or suspension, and then the dispersion or suspension
The liquid can be filled into soft gelatin capsules.
The rule for a daily oral dose is preferably between about 0.01 mg / kg body weight and about 1 mg / kg body weight.
0 mg / kg body weight. Preferably, each oral dose is about 0.1 mg.
It will contain the active ingredient in an amount of about 100 mg.
While it is possible for the active ingredient to be administered alone, it is provided as a pharmaceutical formulation.
Preferably.
Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvent thereof
The optimal amount and interval between doses of the Japanese product will depend on the nature and extent of the condition to be treated,
Determined by mode of administration, route and site, and individual patient to be treated
However, it will be recognized by those skilled in the art that such optimal values may be determined by conventional methods.
Will be. Optimal course of treatment, ie the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable
The number of daily doses and treatment intervals of the salt or hydrate or solvate
It can also be ascertained by one of ordinary skill in the art using
Will be understood by others.
The method of the invention for treating opportunistic infections in mammals, including humans, comprises an effective amount
Administering a pharmaceutically active compound of the present invention to a subject in need of such treatment.
Become.
The present invention is also used for treating opportunistic infections in mammals including humans.
There is provided the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament.
The present invention is also used for treating opportunistic infections in mammals including humans.
A pharmaceutical composition is provided.
The present invention also provides compounds of formula (I) in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
A pharmaceutically acceptable carrier or diluent and a compound of formula (I)
The present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition containing a substance.
When administering a compound of the present invention according to the present invention, unacceptable toxicological effects are considered.
I can't.
In addition, the compounds of the present invention may be used in combination with compounds known to treat opportunistic infections.
It can be co-administered with additional active ingredients such as.
Without further elaboration, one skilled in the art may, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent.
I am convinced that Therefore, the following examples are merely illustrative,
It is not intended to limit the scope of the invention in any way.
I.Example of synthesis
In the following examples, temperatures are expressed in degrees Celsius (° C).
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride, 4,4
-Diethylsilrohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride, 4,4-dipro
Pyrcyclohexane-1,1-diacetic anhydride and 4,4-diethylcyclohexyl
Sun-1,1-diacetic anhydride was prepared as described in U.S. Pat. No. 4,963,557.
And combine them.
4-amino-1-benzylpiperidine, lithium aluminum hydride and
Ropinone is commercially available. 3R-pyrrolidine and 3S-pyrrolidine are CTC Or
ganics (Atlanta, GA).
Example 1 2- [4-piperidinyl] -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -de Candihydrochloride
(I)2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl-2 -Azaspiro [4.5] -decane-1,3-decane
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic acid in xylene
Anhydrous (1 molar equivalent) was added to 4-amino-1-benzylpiperidine (1 molar equivalent)
Was added. Using a Dean-Stark trap until one equivalent of water collects in the trap
The reaction mixture was heated to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a white solid.
I got a body. The crude imide is dissolved in excess ethyl acetate and then saturated with sodium bicarbonate.
The residual acid-amide was removed from the product by washing twice with the sum solution. Organic phase sodium sulfate
Dry over ium, filter and concentrate to give the desired imide as a white solid; mp 14
8-149 ° C; 90-95% yield.
(Ii)2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl- 2-azaspiro [4.5] -decane
Mixing lithium aluminum hydride (3.2 molar equivalents) in tetrahydrofuran
The compound was added to 2- [4- (N-benzyl) piperidinyl]-in tetrahydrofuran.
8,8-Dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane-1,3-dione (1
(Equivalent). After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for 2 to 6 hours. Nato sulfate
Excess hydride is inactivated with lium decahydrate and the resulting mixture is filtered.
The filtrate was concentrated to give the desired diamine as a viscous colorless oil. Oily material
Used directly without further purification; yield 90-95%.
(Iii)2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane
10% palladium on carbon in 7.5% formic acid in methanol solution (0.1 molar equivalent)
To the suspension of 2- [4- (N-benzyl) piperidinyl] -8,8-dipropyl
-2-Azaspiro [4.5] -decane (1 molar equivalent) was added. The reaction mixture
At a hydrogen pressure of 60 psi in a Parr hydrogenation apparatus until hydrogen uptake stops (48-
(96 hours) at room temperature. The catalyst was removed by filtration through Celite,
The liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and then made basic with 10% NaOH
. The resulting aqueous emulsion was extracted with ethyl acetate. Organic phase sodium sulfate
, Filtered and concentrated to give the benzenylated diamine product as a colorless oil.
Obtained; yield 90-95%.
(Iv)2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [ 4.5] -decane dihydrochloride
2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5]-
The decane is redissolved in a small amount of absolute ethanol and the hydrogen chloride in ethanol is cooled.
Solution. Upon addition of a large amount of ether, a white precipitate forms,
Was collected by filtration. A white solid was recrystallized from ethanol or methanol;
298-300 ° C; yield 85-90%.
Example 2 2- (4- (N-methyl) piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspir B- [4.5] -decane dihydrochloride
(I)2- (4- (N-methyl) piperidinyl-8,8-dipropyl-2-a Zaspiro [4.5] -decane
2- (4-Piperi) prepared according to Example 1 (iii) in acetonitrile
Dinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane (1 molar equivalent
) In a 37% aqueous formaldehyde solution (5 molar equivalents)
Sodium boron (1.6 molar equivalents) was added. Stir the reaction mixture at room temperature overnight
did. 2N KOH was added and the reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate. Matching
The organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
A yellow viscous oil was obtained. MeOH / ethyl acetate / concentrated aqueous ammonia (74/24
/1.5) as the eluent to purify the residue by silica gel chromatography.
Made. The product was isolated as a colorless oil; yield 60%.
(Ii)2- (4-N-methyl) piperidinyl-8,8-dipropyl-2-a Zaspiro [4.5] -decane
2- (4-piperidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5]-
2- (4- (N-methyl) piperidinyl-8,8-dipropyl instead of decane
By using 2-azaspiro [4.5] -decane, Example 1 (iv)
The title compound was thus prepared; mp 332-334 ° C.
Example 3 2- (4-piperidinyl) -8,8-diethyl-2-azaspiro [4.5] -deca Dihydrochloric acid
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride
Using 4,4-diethylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride
To give the title compound according to Example 1 (i-iv); mp 33
1-32 [deg.] C.
Example 4 2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2-azaspire B [4.5] Decane dihydrochloride
(I)2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2- Azaspiro [4.5] decane
By using histamine instead of 4-amino-1-benzylpiperidine
The title compound was prepared according to Example 1 (i-iii).
(Ii)2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2- Azaspiro [4.5] decane dihydrochloride
2- (2- (4-imidazolyl) ethyl) -8,8-dipropyl-2-azas
Pyro- [4.5] decane is dissolved again in a small amount of ethanol, and HCl (g) / Et is added.
A solution of OH was added. The dihydrochloride did not precipitate. The solution is concentrated to dryness and
Placed in a vacuum oven (5 mm) for overnight to give the desired dihydrochloride as a white solid:
Yield 72%; mp 258-262 ° C.
Example 5 2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5]- Decane dimalic acid
(I)2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [ 4.5] -decane-1,3-dione
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic acid in xylene
Add 3R-aminopyrrolidine (1 molar equivalent) to the solution of the anhydride (1 molar equivalent)
did. Mix using a Dean-Stark trap until one equivalent of water has collected in the trap.
The mixture was heated to reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo to a viscous dark brown oil.
Substance was obtained. Dissolve the crude product in methanol and contain malic acid (1 molar equivalent)
Methanol solution was added. The product that is easily vaporized from the malic acid solution
The material was removed in vacuo to give a dark brown solid. Recover the solid from dichloromethane / ethyl acetate
Crystallization provided the pure salt as a white crystalline solid. Solubilize the product salt in a small amount of water
The resulting solution was basified with 1M sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate.
The ether extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the desired
Was obtained as a viscous oil; yield 70-75%.
(Ii)2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -decane
Mixture of lithium aluminum hydride (3.2 molar equivalents) in ethyl ether
2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2 in ethyl ether
-Azaspiro [4.5] -decane-1,3-dione (1 molar equivalent) solution is added dropwise
Was. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for 2 to 6 hours. Excess hydride is removed by sodium sulfate
Inert with lium decahydrate and filter the resulting mixture. Depressurized filtrate
Concentration provided the diamine as a viscous colorless oil; yield 80-85%.
(Iii)2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspire B [4.5] -Decanedimalic acid
2- (3R-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5]
Methanol dissolved in decane in methanol and containing malic acid (2 molar equivalents)
The solution was added. The solvent volume was reduced under reduced pressure. In the methanol solution that is the product,
Careful addition of a 10% hexane solution in ethyl acetate gave a white precipitate, which was filtered.
Isolated by filtration. The white solid product did not require further purification; mp 1
68.5-170 ° C; yield 70-80%.
Example 6 2- (3S-pyrrolidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5]- Decane dimalic acid
By using 3S-aminopyrrolidine instead of 3R-aminopyrrolidine
The title compound was prepared according to Example 5 (i-iii); mp 169.5
170.5 ° C.
Example 7 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] -Decane dihydrochloride
(I)2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [ 4.5] Decane-1,3-dione
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic acid in toluene
To a solution of the anhydride (1 molar equivalent) was added 3-aminoquinuclidine (1 molar equivalent).
Was. Using a Dean-Stark trap, until the volume of water no longer changes (about 5 hours)
The reaction mixture was heated to reflux. The toluene was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with ethyl acetate and 1
Partitioned between N sodium hydroxide solution. The organic phase is separated off, washed with water and dried (MgS
OFour) And evaporated to give 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-a.
Zaspiro [4.5] decane-1,3-dione (94%) was obtained as a yellow oil.
When this was left, it solidified. This was used without further purification.
(Ii)2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] Decane
Aluminum hydride in THF (80 ml) stirring at 0 ° C. under argon
To a suspension of lithium was added 2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipro-
Pill-2-azaspiro [4.5] decane-1,3-dione (1 molar equivalent) was added for 45 minutes.
It dripped over. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred overnight.
Inert unreacted LAH by slowly adding sodium sulfate decahydrate slowly
The solid suspension obtained was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue, a colorless oil.
Material was obtained.
(Iii)2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro B [4.5] Decane dihydrochloride
2- (3'-quinuclidinyl) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5
Dissolve decane in a small amount of ethanol and add a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol.
Was. Addition of a large amount of ether resulted in the formation of a white precipitate, which was filtered, dried and
The title compound (70% yield) was obtained. Obtained as a white amorphous solid; mp 277-27
8 ° C. Elemental analysis indicates that the title compound was isolated as a monohydrate
.
Example 8 2- (3'-α- (8'-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) -8,8-dip Ropyr-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride
(I)3-α-amino-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octane (3-a-aminotropane)
Tropino in ethanol containing palladium on activated carbon (10%, 2.0 g)
Solution (5.0 g) was saturated with ammonia at 0 ° C. and then charged with Parr.
At 50 psi for 24 hours. The mixture was filtered through celite and evaporated in vacuo.
Was. The colorless residual oil was used without further purification.
The amine obtained above in methanol (5 ml) was combined with 1 ml of isothiocyanic acid
Phenyl. The mixture was stirred for 30 minutes, pulverized with ether, filtered off and ethyl acetate
A crystalline solid recrystallized from was precipitated. The thioureido is at 156-157 ° C
Thawed (A. Stoll, E. Tucker and A. Ebnother, Helv. Chim. Acta 38, 559 (1955) and
And S. Archer, T.R.Lewis and M.J.Unser, J. Am. Chem. Soc. 79, 4194 (1957)
H
The ureide melting points are reported to be 153-154 ° C and 160-161 ° C, respectively.
ing).
(Ii)3-β-amino-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octa (3β-aminotropane)
Sodium / amyl alcohol reduction of tropinone oxime (for exact procedure
Manufactured by M.S.Hadley and F.D.King, U.S. Pat. No. 4,273,778).
Was.
The corresponding β-aminotropanethioureido melts at 178-179 ° C. (R. Will
statler and W. Moller Ber., 31, 1202 (1898) and S. Arthur, T.R. Lewis and M.J.
Unser, J. Am. Chem. Soc. 79, 4194 (1957) has a melting point of 171-172 ° C. and
173-175 [deg.] C).
(Iii)2- (3'-α- (8'-methyl-8'-azabicyclo (3.2.1) -Octane) -8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride
3-β-amino-8-methyl-8-azabi instead of 3-aminoquinuclidine
By using cyclo (3.2.1) octane (3β-aminotropane),
The title compound was prepared according to Example 7 (i-iii). Description of Example 7 (iii)
The dihydrochloride was isolated as a white amorphous solid; mp 234-235 ° C,
Yield 60%. Elemental analysis shows that the title compound was isolated as a monohydrate.
Is done.
Example 9 2- (3'β-8'-methyl-8'-azabicyclo (3.2.1) octane) -8,8 -Dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane dihydrochloride
By using 3-β-aminotropane instead of 3-α-aminotropane
The title compound was prepared according to Example 1 (i-iv). Dihydrochloride white indefinite
Isolated as a solid in form; mp 245-247 ° C. Elemental analysis revealed that the title compound was
It shows that it was isolated as a monohydrate.
Example 10 2- (4-piperidinyl) -9,9-dipropyl-3-azaspiro [4.5] -de Candihydrochloride
4,4-dipropylcyclohexane-1-carboxy-1-acetic anhydride
By using 4,4-dipropylcyclohexane-1,1-diacetic anhydride
The title compound was prepared according to Example 1 (i-iv).
II.Example of composition
Example 1-Capsule composition
A standard two-piece hard gelatin capsule is filled with the ingredients in the proportions shown in Table I below.
And preparing an oral dosage form for administering the compound of formula (I).
Example 2 Injectable Parenteral Composition
1.5% by weight of 8,8-dipropyl in 10% by volume of propylene glycol in water
-2-Azaspiro [4.5] decane-2- (4-piperidine) dihydrochloride is stirred
This produces an injectable form for administering the compound of formula (I).
Example 3-Tablet composition
Sucrose, calcium sulfate dihydrate and compounds of formula (I) shown in Table II below
Is mixed with a 10% gelatin solution in the indicated proportions and granulated. Sieve wet granules
Sprinkle, dry, mix with starch, talc and stearic acid and compress into tablets
I do.
The above description and examples fully describe the invention and its preferred embodiments.
It is intended that the invention not be limited to the specific disclosure embodiments that fall within the scope of the following claims.
Is understood.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９
403/06 ２０９ 9159−4Ｃ 403/06 ２０９
451/04 9053−4Ｃ 451/04
453/02 9053−4Ｃ 453/02
(72)発明者 バジェルスキー，ピーター・ジョン
アメリカ合衆国19118ペンシルベニア州
フィラデルフィア、イースト・ワッズワー
ス・アベニュー439番
(72)発明者 ヘルジック，ダヌタ・ジェイ
アメリカ合衆国19481ペンシルベニア州
バレー・フォージュ、フリーダム・ビュ
ー・レイン 450番──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI C07D 401/04 209 9159-4C C07D 401/04 209 403/06 209 9159-4C 403/06 209 451/04 9053 −4C 451/04 453/02 9053−4C 453/02 (72) Inventor Budgelski, Peter John United States 19118 East Wadsworth Avenue, Philadelphia, PA 19439 No. 439 (72) Inventor Helgic, Danuta Jay United States 19481 Freedom View Lane, Valley Forge, PA 450