JPH10231253A - 糖尿病の予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 インシュリン様成長因子Ｉまたはその類
縁体を含有するインシュリン依存性糖尿病の予防剤を提
供する。 【効果】 インシュリン依存性糖尿病の発症を予防する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、インシュリン様成長因
子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）またはその類縁体を含有するインシ
ュリン依存性糖尿病予防剤およびＩＧＦ−Ｉまたはその
類縁体を用いたインシュリン依存性糖尿病の予防方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は慢性の高血糖と、糖代謝、脂質
代謝、蛋白代謝の障害で、それは絶対的あるいは相対的
なインシュリン分泌の低下とインシュリン作用の低下の
両方またはいずれか一方に伴って起こるものである。そ
して、糖尿病は一般的には、インシュリン依存性糖尿
病、インシュリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病
および特殊な病態や症候群に伴うその他の型の糖尿病に
分類されている(Diabetesmellitus. Report of WHO stu
dy group. Tech. Rep. Ser. (1985) Vol. 727, 1-11
3)。このうち、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）
の主たる成因は自己免疫疾患であり、糖尿病の前段階の
長い期間、免疫学的異常が持続されインシュリンの分泌
機能が失われてしまう（Eisenbarth, G. S., N. Engl.
J. Med.(1986)Vol. 314, 1360-1368）。ＩＤＤＭを予防
するために、発症前にインシュリンを投与する試みは、
自己免疫疾患のＩＤＤＭの動物モデルであるＮＯＤマウ
スやＢＢラットにおいて試験されており、糖尿病の発症
率を減少させることやその発症の時期を遅らせることが
知られている（Gotfredsen, C. F. et al, Diabetologi
a(1985) Vol. 28, 933-935, Atkinson, M. A. et al, D
iabetes(1990) Vol. 39,933-937, Vlahos, W. D. et a
l, Metabolism Vol. 40, 825-829, Zhang, J. Z.et al,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.(1991) Vol. 88, 10
252-10256）。さらに、新たにＩＤＤＭと診断された初
期の患者に対しては、インシュリンの投与により数年間
はベータ細胞の機能の改善することも報告されている(S
hah, S. C.et al, N. Engl. J. Med.(1989) Vol. 320,
550-554)。また、ヒトにおいても、ＩＤＤＭの発症のリ
スクの高い患者にあっては、インシュリンの投与によっ
て糖尿病の発症を予防することが報告されている（Kell
er, R. J. et al, Lancet(1993) Vol. 341, 927-92
8）。また、自己免疫疾患であることから、シクロスポ
リンやＦＫ５０６等の免疫抑制剤の投与も試みられてい
る。しかし、未だインシュリン依存性糖尿病の有効な予
防法は確立されていない。ＩＤＤＭの発症のリスクが高
い患者を判別する方法として、膵島細胞自己抗体、イン
シュリン自己抗体、グルタミン脱炭酸酵素自己抗体、膵
島細胞膜自己抗体およびカルボキシペプチダーゼＨ自己
抗体を測定する方法が知られている。

【０００３】ＩＧＦ−Ｉは血糖降下作用が知られてお
り、欧州特許第331,630号公報では糖尿病の治療に伴う
過インシュリン血漿の治療剤として、国際特許公開WO91
/03253号公報ではインシュリン抵抗性糖尿病の治療薬と
して開示されている。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉまたは
その類縁体がＩＤＤＭの発症の予防に有効であることは
は全く知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＧ
Ｆ−Ｉまたはその類縁体を投与することにより、ＩＤＤ
Ｍの発症を予防しようとする方法および使用される薬剤
に関するものであり、特に、ＩＤＤＭの発症のリスクが
高い患者にＩＧＦ−Ｉまたはその類縁体を投与すること
により、ＩＤＤＭの発症を予防することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＩＧＦ−
Ｉ又はその類縁体がインシュリンに比較して低血糖によ
る副作用が少なく、糖尿病の予防剤として優れているこ
とを見出した。本発明は、インシュリン様成長因子Ｉま
たはその活性類似体をＩＤＤＭの発症のリスクが高い患
者に投与することによりＩＤＤＭの発症を予防すること
にある。また、本発明はインシュリン様成長因子Ｉまた
はその活性類似体を含有するＩＤＤＭの予防剤に関す
る。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明で使用されるＩＧＦ−Ｉと
しては、天然に産生するものおよびそれを分離・精製し
たものや、遺伝子組み換え技術（例えば特開昭61-1396
号参照）、ペプチド合成法、細胞培養法などにより製造
された、例えば、ヒト、ウシなどの哺乳動物由来のＩＧ
Ｆ−Ｉが含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体としては、その
アミノ酸配列の一部が挿入、置換、欠失、付加を起こし
たＩＧＦ−Ｉ活性を有する変異タンパク質およびＯ−グ
ルコシル化ＩＧＦ−Ｉ（WO90/02198公報参照）等の化学
修飾体が含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体として好ましい
ものとしては、例えば、WO89/05822公報に記載されたＮ
末端から１〜５個のアミノ酸が欠失したものがあげられ
る。なお、好ましくない免疫応答を避けるためには、ヒ
ト由来のＩＧＦ−Ｉ又はその類縁体を用いるのが好まし
い。

【０００７】投与法としては、経口または非経口（静
脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、鼻等を含む）等、通常の
方法の中から適切な方法を選択することができる。医薬
製剤中の有効成分の量は、所望の効果を生じるに足りる
量であれば良く、患者の年齢、投与経路等により異なる
が、通常成人、１日あたりＩＧＦ−Ｉとして約１〜１０
０mg/kg、好ましくは約５〜２０mg/kgであり、これを１
回または分割して投与することができる。投与時期とし
ては、糖尿病の発症前であればいつでもよいが、膵島炎
の発症の初期または発症前に投与するのが好ましい。特
に膵島炎の発症前が好ましい。

【０００８】製剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、丸剤、坐剤等の固
形製剤、軟膏、クリーム等の半固形製剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、リポソ
ーム剤等の慣用の剤型からから、投与経路等により適切
な剤型を選択することができる。当該製剤は、任意に製
剤用担体、賦形剤、安定化剤、その他医薬として許容さ
れる添加剤などを使用して、慣用の手段によって製造さ
れる。注射剤とする場合は用時溶解型の固形製剤（凍結
乾燥製剤等）とすることもできる。これらの製剤の具体
的な例としては、特開平4-208228号公報記載の凍結乾燥
製剤、特開平5-58877号公報記載の点鼻製剤等があげら
れる。

【０００９】

【実施例】

実施例１ 動物 ＮＯＤマウスはクレア日本から購入した１０匹の繁殖用
のつがいから生まれたコロニーを愛媛大学医学部実験動
物センターで維持したものを用いた。同腹の雌性個体を
試験群と対照群の２つのグループに分けた。動物は食餌
を制限せず、照明は午前７時から午後７時までとした。
週１度、１４週齢まで体重を測定し、尿中のグルコース
濃度およびケトン濃度をKeto-Diastix（マイルス−三
共）を用いて測定した。糖尿試験で陽性の時は血中濃度
をToechosuper II（日本ヘキストマリオンルセル）を用
い測定した。ＩＤＤＭの診断は多尿と連続３日以上の持
続的な糖尿および11mmol/l以上の高血糖により判断し
た。

【００１０】実施例２ 実験方法 ４週齢のＮＯＤマウスを用いてＩＧＦ−Ｉによる処置を
行った。この時、ほとんどのマウスには膵島炎の病変は
見られなかった。試験群の動物には、４から５週齢の間
は17.9nmol/day(137μg/day)のＩＧＦ−Ｉを、６から９
週齢の間は35.9nmol/day(274μg/day)のＩＧＦ−Ｉを投
与した。ＩＧＦ−Ｉは生理食塩水に溶解し、100μlをマ
ウスの皮下に午後２時から４時の間に投与した。ＩＧＦ
−Ｉは組み換えヒ トＩＧＦ−Ｉを用いた。血液の試料
はＩＧＦ−Ｉまたは生理食塩水の投与前後に９週齢の試
験群８個体と対照群１３個体から採取し、血中グルコー
ス濃度をDiagluca（東洋紡）をもちいて測定した。試験
群１０個体の血中インシュリン濃度はELISAインシュリ
ンキット（森永生物学研究所）を用いた。

【００１１】実施例３ 組織学的検定 １０週齢時に、それぞれの群で組織学的検定を行った
（試験群 １４個体、対照群 １８個体）。各個体はペ
ントバルビタール麻酔下で屠殺し、膵臓を摘出した。膵
臓の各標本は、パラフィンで埋め込んだ３０の切片をヘ
マトキシリンとエオジンで染色し、２０から４０の適当
な大きさの異なるランゲルハンス島を見つけることがで
きた。膵島炎の程度は単核細胞の浸透の程度（０段階：
単核細胞の浸透なし、１段階：島の周辺には浸透はある
ものの内部はない、２段階：周囲および内部に単核細胞
の浸透はあるものの、内部への浸透は島の面積の１／３
以下である、３段階：単核細胞の島の内部への浸透が島
の面積の１／３から１／２である、４段階：単核細胞の
浸透が１／２以上をしめる）によって半定量的に測定し
た。それぞれの膵臓についてすべてのランゲルハンス島
でのスコアを検定し平均した。

【００１２】実施例４ 統計的分析 累積糖尿病発症数のライフテーブルをKaplan-Meierの方
法で見積もった。試験群と対照群の差異は一般化したWi
lcoxonテストを用いて行った。血清グルコース濃度はon
ewayANOVAおよびTurkey-Kramar法を用いて分析した。血
清インシュリン濃度はtwo way ANOVAを用いて分析し
た。

【００１３】実施例５ 結果 試験群３３個体の内５個体（１５％）は１０週齢までに
低血糖により死亡した。死亡率は対照群では０％であっ
た。低血糖以外に明確な副作用は観察されなかった。１
０週齢では体重に明確な差が見られたが（試験群22.4±
2.2(n=27)、対照群21.1±1.5(n=33)、P<0.05）が３４週
齢では差はなかった。試験群（実線）と対照群（点線）
の糖尿病の発症率は図１に示した。試験群では糖尿病の
発症が顕著に抑制された（P<0.05）。試験群では３０週
齢までは発症した個体はなかった。また、実施例３の方
法で測定した１０週齢の膵島炎スコアにおいては、試験
群（1.07±0.45(n=14))は対照群(1.84±0.49(n=18))に
比べ、有意(P<0.01)に低かった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ラットの週齢と糖尿病の発症率との
関係をあらわした図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インシュリン様成長因子Ｉまたはその類
   縁体を含有するインシュリン依存性糖尿病の予防剤。
2. 【請求項２】 インシュリン様成長因子Ｉがヒト由来の
   ものである請求項１記載の予防剤。