JPH10231253A - 糖尿病の予防剤 - Google Patents
糖尿病の予防剤Info
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- JPH10231253A JPH10231253A JP9036171A JP3617197A JPH10231253A JP H10231253 A JPH10231253 A JP H10231253A JP 9036171 A JP9036171 A JP 9036171A JP 3617197 A JP3617197 A JP 3617197A JP H10231253 A JPH10231253 A JP H10231253A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 インシュリン様成長因子Ｉまたはその類
縁体を含有するインシュリン依存性糖尿病の予防剤を提
供する。 【効果】 インシュリン依存性糖尿病の発症を予防する
ことができる。
縁体を含有するインシュリン依存性糖尿病の予防剤を提
供する。 【効果】 インシュリン依存性糖尿病の発症を予防する
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インシュリン様成長因
子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）またはその類縁体を含有するインシ
ュリン依存性糖尿病予防剤およびＩＧＦ−Ｉまたはその
類縁体を用いたインシュリン依存性糖尿病の予防方法に
関する。
子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）またはその類縁体を含有するインシ
ュリン依存性糖尿病予防剤およびＩＧＦ−Ｉまたはその
類縁体を用いたインシュリン依存性糖尿病の予防方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病は慢性の高血糖と、糖代謝、脂質
代謝、蛋白代謝の障害で、それは絶対的あるいは相対的
なインシュリン分泌の低下とインシュリン作用の低下の
両方またはいずれか一方に伴って起こるものである。そ
して、糖尿病は一般的には、インシュリン依存性糖尿
病、インシュリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病
および特殊な病態や症候群に伴うその他の型の糖尿病に
分類されている(Diabetesmellitus. Report of WHO stu
dy group. Tech. Rep. Ser. (1985) Vol. 727, 1-11
3)。このうち、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）
の主たる成因は自己免疫疾患であり、糖尿病の前段階の
長い期間、免疫学的異常が持続されインシュリンの分泌
機能が失われてしまう（Eisenbarth, G. S., N. Engl.
J. Med.(1986)Vol. 314, 1360-1368）。ＩＤＤＭを予防
するために、発症前にインシュリンを投与する試みは、
自己免疫疾患のＩＤＤＭの動物モデルであるＮＯＤマウ
スやＢＢラットにおいて試験されており、糖尿病の発症
率を減少させることやその発症の時期を遅らせることが
知られている（Gotfredsen, C. F. et al, Diabetologi
a(1985) Vol. 28, 933-935, Atkinson, M. A. et al, D
iabetes(1990) Vol. 39,933-937, Vlahos, W. D. et a
l, Metabolism Vol. 40, 825-829, Zhang, J. Z.et al,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.(1991) Vol. 88, 10
252-10256）。さらに、新たにＩＤＤＭと診断された初
期の患者に対しては、インシュリンの投与により数年間
はベータ細胞の機能の改善することも報告されている(S
hah, S. C.et al, N. Engl. J. Med.(1989) Vol. 320,
550-554)。また、ヒトにおいても、ＩＤＤＭの発症のリ
スクの高い患者にあっては、インシュリンの投与によっ
て糖尿病の発症を予防することが報告されている（Kell
er, R. J. et al, Lancet(1993) Vol. 341, 927-92
8）。また、自己免疫疾患であることから、シクロスポ
リンやＦＫ５０６等の免疫抑制剤の投与も試みられてい
る。しかし、未だインシュリン依存性糖尿病の有効な予
防法は確立されていない。ＩＤＤＭの発症のリスクが高
い患者を判別する方法として、膵島細胞自己抗体、イン
シュリン自己抗体、グルタミン脱炭酸酵素自己抗体、膵
島細胞膜自己抗体およびカルボキシペプチダーゼＨ自己
抗体を測定する方法が知られている。
代謝、蛋白代謝の障害で、それは絶対的あるいは相対的
なインシュリン分泌の低下とインシュリン作用の低下の
両方またはいずれか一方に伴って起こるものである。そ
して、糖尿病は一般的には、インシュリン依存性糖尿
病、インシュリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病
および特殊な病態や症候群に伴うその他の型の糖尿病に
分類されている(Diabetesmellitus. Report of WHO stu
dy group. Tech. Rep. Ser. (1985) Vol. 727, 1-11
3)。このうち、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）
の主たる成因は自己免疫疾患であり、糖尿病の前段階の
長い期間、免疫学的異常が持続されインシュリンの分泌
機能が失われてしまう（Eisenbarth, G. S., N. Engl.
J. Med.(1986)Vol. 314, 1360-1368）。ＩＤＤＭを予防
するために、発症前にインシュリンを投与する試みは、
自己免疫疾患のＩＤＤＭの動物モデルであるＮＯＤマウ
スやＢＢラットにおいて試験されており、糖尿病の発症
率を減少させることやその発症の時期を遅らせることが
知られている（Gotfredsen, C. F. et al, Diabetologi
a(1985) Vol. 28, 933-935, Atkinson, M. A. et al, D
iabetes(1990) Vol. 39,933-937, Vlahos, W. D. et a
l, Metabolism Vol. 40, 825-829, Zhang, J. Z.et al,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.(1991) Vol. 88, 10
252-10256）。さらに、新たにＩＤＤＭと診断された初
期の患者に対しては、インシュリンの投与により数年間
はベータ細胞の機能の改善することも報告されている(S
hah, S. C.et al, N. Engl. J. Med.(1989) Vol. 320,
550-554)。また、ヒトにおいても、ＩＤＤＭの発症のリ
スクの高い患者にあっては、インシュリンの投与によっ
て糖尿病の発症を予防することが報告されている（Kell
er, R. J. et al, Lancet(1993) Vol. 341, 927-92
8）。また、自己免疫疾患であることから、シクロスポ
リンやＦＫ５０６等の免疫抑制剤の投与も試みられてい
る。しかし、未だインシュリン依存性糖尿病の有効な予
防法は確立されていない。ＩＤＤＭの発症のリスクが高
い患者を判別する方法として、膵島細胞自己抗体、イン
シュリン自己抗体、グルタミン脱炭酸酵素自己抗体、膵
島細胞膜自己抗体およびカルボキシペプチダーゼＨ自己
抗体を測定する方法が知られている。
【０００３】ＩＧＦ−Ｉは血糖降下作用が知られてお
り、欧州特許第331,630号公報では糖尿病の治療に伴う
過インシュリン血漿の治療剤として、国際特許公開WO91
/03253号公報ではインシュリン抵抗性糖尿病の治療薬と
して開示されている。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉまたは
その類縁体がＩＤＤＭの発症の予防に有効であることは
は全く知られていなかった。
り、欧州特許第331,630号公報では糖尿病の治療に伴う
過インシュリン血漿の治療剤として、国際特許公開WO91
/03253号公報ではインシュリン抵抗性糖尿病の治療薬と
して開示されている。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉまたは
その類縁体がＩＤＤＭの発症の予防に有効であることは
は全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＧ
Ｆ−Ｉまたはその類縁体を投与することにより、ＩＤＤ
Ｍの発症を予防しようとする方法および使用される薬剤
に関するものであり、特に、ＩＤＤＭの発症のリスクが
高い患者にＩＧＦ−Ｉまたはその類縁体を投与すること
により、ＩＤＤＭの発症を予防することにある。
Ｆ−Ｉまたはその類縁体を投与することにより、ＩＤＤ
Ｍの発症を予防しようとする方法および使用される薬剤
に関するものであり、特に、ＩＤＤＭの発症のリスクが
高い患者にＩＧＦ−Ｉまたはその類縁体を投与すること
により、ＩＤＤＭの発症を予防することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＩＧＦ−
Ｉ又はその類縁体がインシュリンに比較して低血糖によ
る副作用が少なく、糖尿病の予防剤として優れているこ
とを見出した。本発明は、インシュリン様成長因子Ｉま
たはその活性類似体をＩＤＤＭの発症のリスクが高い患
者に投与することによりＩＤＤＭの発症を予防すること
にある。また、本発明はインシュリン様成長因子Ｉまた
はその活性類似体を含有するＩＤＤＭの予防剤に関す
る。
Ｉ又はその類縁体がインシュリンに比較して低血糖によ
る副作用が少なく、糖尿病の予防剤として優れているこ
とを見出した。本発明は、インシュリン様成長因子Ｉま
たはその活性類似体をＩＤＤＭの発症のリスクが高い患
者に投与することによりＩＤＤＭの発症を予防すること
にある。また、本発明はインシュリン様成長因子Ｉまた
はその活性類似体を含有するＩＤＤＭの予防剤に関す
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明で使用されるＩＧＦ−Ｉと
しては、天然に産生するものおよびそれを分離・精製し
たものや、遺伝子組み換え技術（例えば特開昭61-1396
号参照）、ペプチド合成法、細胞培養法などにより製造
された、例えば、ヒト、ウシなどの哺乳動物由来のＩＧ
Ｆ−Ｉが含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体としては、その
アミノ酸配列の一部が挿入、置換、欠失、付加を起こし
たＩＧＦ−Ｉ活性を有する変異タンパク質およびＯ−グ
ルコシル化ＩＧＦ−Ｉ（WO90/02198公報参照）等の化学
修飾体が含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体として好ましい
ものとしては、例えば、WO89/05822公報に記載されたＮ
末端から１〜５個のアミノ酸が欠失したものがあげられ
る。なお、好ましくない免疫応答を避けるためには、ヒ
ト由来のＩＧＦ−Ｉ又はその類縁体を用いるのが好まし
い。
しては、天然に産生するものおよびそれを分離・精製し
たものや、遺伝子組み換え技術（例えば特開昭61-1396
号参照）、ペプチド合成法、細胞培養法などにより製造
された、例えば、ヒト、ウシなどの哺乳動物由来のＩＧ
Ｆ−Ｉが含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体としては、その
アミノ酸配列の一部が挿入、置換、欠失、付加を起こし
たＩＧＦ−Ｉ活性を有する変異タンパク質およびＯ−グ
ルコシル化ＩＧＦ−Ｉ（WO90/02198公報参照）等の化学
修飾体が含まれる。ＩＧＦ−Ｉの類縁体として好ましい
ものとしては、例えば、WO89/05822公報に記載されたＮ
末端から１〜５個のアミノ酸が欠失したものがあげられ
る。なお、好ましくない免疫応答を避けるためには、ヒ
ト由来のＩＧＦ−Ｉ又はその類縁体を用いるのが好まし
い。
【０００７】投与法としては、経口または非経口（静
脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、鼻等を含む）等、通常の
方法の中から適切な方法を選択することができる。医薬
製剤中の有効成分の量は、所望の効果を生じるに足りる
量であれば良く、患者の年齢、投与経路等により異なる
が、通常成人、１日あたりＩＧＦ−Ｉとして約１〜１０
０mg/kg、好ましくは約５〜２０mg/kgであり、これを１
回または分割して投与することができる。投与時期とし
ては、糖尿病の発症前であればいつでもよいが、膵島炎
の発症の初期または発症前に投与するのが好ましい。特
に膵島炎の発症前が好ましい。
脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、鼻等を含む）等、通常の
方法の中から適切な方法を選択することができる。医薬
製剤中の有効成分の量は、所望の効果を生じるに足りる
量であれば良く、患者の年齢、投与経路等により異なる
が、通常成人、１日あたりＩＧＦ−Ｉとして約１〜１０
０mg/kg、好ましくは約５〜２０mg/kgであり、これを１
回または分割して投与することができる。投与時期とし
ては、糖尿病の発症前であればいつでもよいが、膵島炎
の発症の初期または発症前に投与するのが好ましい。特
に膵島炎の発症前が好ましい。
【０００８】製剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、丸剤、坐剤等の固
形製剤、軟膏、クリーム等の半固形製剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、リポソ
ーム剤等の慣用の剤型からから、投与経路等により適切
な剤型を選択することができる。当該製剤は、任意に製
剤用担体、賦形剤、安定化剤、その他医薬として許容さ
れる添加剤などを使用して、慣用の手段によって製造さ
れる。注射剤とする場合は用時溶解型の固形製剤（凍結
乾燥製剤等）とすることもできる。これらの製剤の具体
的な例としては、特開平4-208228号公報記載の凍結乾燥
製剤、特開平5-58877号公報記載の点鼻製剤等があげら
れる。
散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、丸剤、坐剤等の固
形製剤、軟膏、クリーム等の半固形製剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、リポソ
ーム剤等の慣用の剤型からから、投与経路等により適切
な剤型を選択することができる。当該製剤は、任意に製
剤用担体、賦形剤、安定化剤、その他医薬として許容さ
れる添加剤などを使用して、慣用の手段によって製造さ
れる。注射剤とする場合は用時溶解型の固形製剤（凍結
乾燥製剤等）とすることもできる。これらの製剤の具体
的な例としては、特開平4-208228号公報記載の凍結乾燥
製剤、特開平5-58877号公報記載の点鼻製剤等があげら
れる。
【０００９】
実施例１ 動物 ＮＯＤマウスはクレア日本から購入した１０匹の繁殖用
のつがいから生まれたコロニーを愛媛大学医学部実験動
物センターで維持したものを用いた。同腹の雌性個体を
試験群と対照群の２つのグループに分けた。動物は食餌
を制限せず、照明は午前７時から午後７時までとした。
週１度、１４週齢まで体重を測定し、尿中のグルコース
濃度およびケトン濃度をKeto-Diastix（マイルス−三
共）を用いて測定した。糖尿試験で陽性の時は血中濃度
をToechosuper II（日本ヘキストマリオンルセル）を用
い測定した。ＩＤＤＭの診断は多尿と連続３日以上の持
続的な糖尿および11mmol/l以上の高血糖により判断し
た。
のつがいから生まれたコロニーを愛媛大学医学部実験動
物センターで維持したものを用いた。同腹の雌性個体を
試験群と対照群の２つのグループに分けた。動物は食餌
を制限せず、照明は午前７時から午後７時までとした。
週１度、１４週齢まで体重を測定し、尿中のグルコース
濃度およびケトン濃度をKeto-Diastix（マイルス−三
共）を用いて測定した。糖尿試験で陽性の時は血中濃度
をToechosuper II（日本ヘキストマリオンルセル）を用
い測定した。ＩＤＤＭの診断は多尿と連続３日以上の持
続的な糖尿および11mmol/l以上の高血糖により判断し
た。
【００１０】実施例２ 実験方法 ４週齢のＮＯＤマウスを用いてＩＧＦ−Ｉによる処置を
行った。この時、ほとんどのマウスには膵島炎の病変は
見られなかった。試験群の動物には、４から５週齢の間
は17.9nmol/day(137μg/day)のＩＧＦ−Ｉを、６から９
週齢の間は35.9nmol/day(274μg/day)のＩＧＦ−Ｉを投
与した。ＩＧＦ−Ｉは生理食塩水に溶解し、100μlをマ
ウスの皮下に午後２時から４時の間に投与した。ＩＧＦ
−Ｉは組み換えヒ トＩＧＦ−Ｉを用いた。血液の試料
はＩＧＦ−Ｉまたは生理食塩水の投与前後に９週齢の試
験群８個体と対照群１３個体から採取し、血中グルコー
ス濃度をDiagluca（東洋紡）をもちいて測定した。試験
群１０個体の血中インシュリン濃度はELISAインシュリ
ンキット（森永生物学研究所）を用いた。
行った。この時、ほとんどのマウスには膵島炎の病変は
見られなかった。試験群の動物には、４から５週齢の間
は17.9nmol/day(137μg/day)のＩＧＦ−Ｉを、６から９
週齢の間は35.9nmol/day(274μg/day)のＩＧＦ−Ｉを投
与した。ＩＧＦ−Ｉは生理食塩水に溶解し、100μlをマ
ウスの皮下に午後２時から４時の間に投与した。ＩＧＦ
−Ｉは組み換えヒ トＩＧＦ−Ｉを用いた。血液の試料
はＩＧＦ−Ｉまたは生理食塩水の投与前後に９週齢の試
験群８個体と対照群１３個体から採取し、血中グルコー
ス濃度をDiagluca（東洋紡）をもちいて測定した。試験
群１０個体の血中インシュリン濃度はELISAインシュリ
ンキット（森永生物学研究所）を用いた。
【００１１】実施例３ 組織学的検定 １０週齢時に、それぞれの群で組織学的検定を行った
（試験群 １４個体、対照群 １８個体）。各個体はペ
ントバルビタール麻酔下で屠殺し、膵臓を摘出した。膵
臓の各標本は、パラフィンで埋め込んだ３０の切片をヘ
マトキシリンとエオジンで染色し、２０から４０の適当
な大きさの異なるランゲルハンス島を見つけることがで
きた。膵島炎の程度は単核細胞の浸透の程度（０段階：
単核細胞の浸透なし、１段階：島の周辺には浸透はある
ものの内部はない、２段階：周囲および内部に単核細胞
の浸透はあるものの、内部への浸透は島の面積の１／３
以下である、３段階：単核細胞の島の内部への浸透が島
の面積の１／３から１／２である、４段階：単核細胞の
浸透が１／２以上をしめる）によって半定量的に測定し
た。それぞれの膵臓についてすべてのランゲルハンス島
でのスコアを検定し平均した。
（試験群 １４個体、対照群 １８個体）。各個体はペ
ントバルビタール麻酔下で屠殺し、膵臓を摘出した。膵
臓の各標本は、パラフィンで埋め込んだ３０の切片をヘ
マトキシリンとエオジンで染色し、２０から４０の適当
な大きさの異なるランゲルハンス島を見つけることがで
きた。膵島炎の程度は単核細胞の浸透の程度（０段階：
単核細胞の浸透なし、１段階：島の周辺には浸透はある
ものの内部はない、２段階：周囲および内部に単核細胞
の浸透はあるものの、内部への浸透は島の面積の１／３
以下である、３段階：単核細胞の島の内部への浸透が島
の面積の１／３から１／２である、４段階：単核細胞の
浸透が１／２以上をしめる）によって半定量的に測定し
た。それぞれの膵臓についてすべてのランゲルハンス島
でのスコアを検定し平均した。
【００１２】実施例４ 統計的分析 累積糖尿病発症数のライフテーブルをKaplan-Meierの方
法で見積もった。試験群と対照群の差異は一般化したWi
lcoxonテストを用いて行った。血清グルコース濃度はon
ewayANOVAおよびTurkey-Kramar法を用いて分析した。血
清インシュリン濃度はtwo way ANOVAを用いて分析し
た。
法で見積もった。試験群と対照群の差異は一般化したWi
lcoxonテストを用いて行った。血清グルコース濃度はon
ewayANOVAおよびTurkey-Kramar法を用いて分析した。血
清インシュリン濃度はtwo way ANOVAを用いて分析し
た。
【００１３】実施例５ 結果 試験群３３個体の内５個体（１５％）は１０週齢までに
低血糖により死亡した。死亡率は対照群では０％であっ
た。低血糖以外に明確な副作用は観察されなかった。１
０週齢では体重に明確な差が見られたが（試験群22.4±
2.2(n=27)、対照群21.1±1.5(n=33)、P<0.05）が３４週
齢では差はなかった。試験群（実線）と対照群（点線）
の糖尿病の発症率は図１に示した。試験群では糖尿病の
発症が顕著に抑制された（P<0.05）。試験群では３０週
齢までは発症した個体はなかった。また、実施例３の方
法で測定した１０週齢の膵島炎スコアにおいては、試験
群（1.07±0.45(n=14))は対照群(1.84±0.49(n=18))に
比べ、有意(P<0.01)に低かった。
低血糖により死亡した。死亡率は対照群では０％であっ
た。低血糖以外に明確な副作用は観察されなかった。１
０週齢では体重に明確な差が見られたが（試験群22.4±
2.2(n=27)、対照群21.1±1.5(n=33)、P<0.05）が３４週
齢では差はなかった。試験群（実線）と対照群（点線）
の糖尿病の発症率は図１に示した。試験群では糖尿病の
発症が顕著に抑制された（P<0.05）。試験群では３０週
齢までは発症した個体はなかった。また、実施例３の方
法で測定した１０週齢の膵島炎スコアにおいては、試験
群（1.07±0.45(n=14))は対照群(1.84±0.49(n=18))に
比べ、有意(P<0.01)に低かった。
【図１】 図１は、ラットの週齢と糖尿病の発症率との
関係をあらわした図である。
関係をあらわした図である。
Claims (2)
- 【請求項１】 インシュリン様成長因子Ｉまたはその類
縁体を含有するインシュリン依存性糖尿病の予防剤。 - 【請求項２】 インシュリン様成長因子Ｉがヒト由来の
ものである請求項１記載の予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9036171A JPH10231253A (ja) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | 糖尿病の予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9036171A JPH10231253A (ja) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | 糖尿病の予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10231253A true JPH10231253A (ja) | 1998-09-02 |
Family
ID=12462315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9036171A Pending JPH10231253A (ja) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | 糖尿病の予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10231253A (ja) |
-
1997
- 1997-02-20 JP JP9036171A patent/JPH10231253A/ja active Pending
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