JPH10158159A - Agent for alleviating disorder in alimentary canal - Google Patents
Agent for alleviating disorder in alimentary canalInfo
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- JPH10158159A JPH10158159A JP33294296A JP33294296A JPH10158159A JP H10158159 A JPH10158159 A JP H10158159A JP 33294296 A JP33294296 A JP 33294296A JP 33294296 A JP33294296 A JP 33294296A JP H10158159 A JPH10158159 A JP H10158159A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤を生体に投与
することにより生じる消化管障害を軽減する作用を有す
るジチオビスカルボン酸誘導体を有効成分とする消化管
障害軽減剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a gastrointestinal disorder-reducing agent comprising a dithiobiscarboxylic acid derivative as an active ingredient, which has a function of reducing gastrointestinal disorders caused by administering an antitumor agent to a living body.
【０００２】[0002]
【従来の技術】５−フルオロウラシル（５ＦＵ）及びそ
の誘導体であるテガフール、５−デオキシフルオロウリ
ジン（５ＤＦＵＲ）は消化器癌の治療に繁用される薬剤
である。これらの薬剤の使用に際しては、消化管障害
（悪心、嘔吐、下痢）、骨髄障害等が主な副作用として
知られている。骨髄障害に対しては近年Ｇ−ＣＳＦをは
じめとする骨髄機能改善剤の使用により対処可能となっ
てきている。しかしながら、消化管障害、特に下痢に対
しては有効な手段がなく、その障害が強いときは薬剤の
減量、あるいは投与の中止を余儀なくされる。このため
臨床上ではこれらの薬剤の使用に際し、抗腫瘍効果に影
響を与えることなく消化管障害を軽減する化合物の出現
が望まれている。2. Description of the Related Art 5-Fluorouracil (5FU) and its derivatives tegafur and 5-deoxyfluorouridine (5DFUR) are commonly used drugs for treating gastrointestinal cancer. When these drugs are used, gastrointestinal disorders (nausea, vomiting, diarrhea), bone marrow disorders and the like are known as main side effects. Recently, it has become possible to cope with bone marrow disorders by using a bone marrow function improving agent such as G-CSF. However, there is no effective means for gastrointestinal disorders, particularly diarrhea, and when the disorder is severe, it is necessary to reduce the amount of the drug or discontinue administration. Therefore, in clinical use, when these drugs are used, there is a demand for the appearance of a compound that reduces gastrointestinal disorders without affecting the antitumor effect.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗腫瘍剤を
生体に投与することにより生じる悪心、嘔吐、下痢等の
消化管障害を軽減する作用を有するジチオビスカルボン
酸誘導体を有効成分とする消化管障害軽減剤を提供する
ことを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention comprises a dithiobiscarboxylic acid derivative having an effect of reducing gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting and diarrhea caused by administering an antitumor agent to a living body as an active ingredient. It is intended to provide a gastrointestinal disorder reducing agent.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに、本発明者らは、消化管障害軽減作用を有する化合
物探索し、抗腫瘍剤を生体に投与することにより生じる
消化管障害を軽減する化合物を見出した。すなわち、本
発明は、分子内にフルオロピリミジン系抗腫瘍剤を生体
に投与することにより生ずる消化管障害を軽減すること
を特徴とする一般式Means for Solving the Problems In order to achieve the above objects, the present inventors have searched for a compound having a gastrointestinal disorder-reducing action, and have studied a gastrointestinal disorder caused by administering an antitumor agent to a living body. A reducing compound has been found. That is, the present invention provides a general formula characterized in that it reduces gastrointestinal disorders caused by administering a fluoropyrimidine antitumor agent to a living body in a molecule.
【０００５】[0005]
【化４】 Embedded image
【０００６】（式中、Ａは、単結合又は−ＣＨ（−Ｏ
Ｈ）−基を表し、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、１〜
２個の水酸基が置換したアルキル 基、又は−（ＣＨ2）
m−ＮＨ2で表されるアミノ基が置換したアルキル基を表
し、Ｒ2は、メチル基、アルコキシ 基又は水酸基を示
す。）で示されるジチオビスカルボン酸誘導体及び薬理
学上許容される塩類を有効成分とするフルオロピリミジ
ン系抗腫瘍剤を生体に投与することにより生ずる消化管
障害を軽減することを特徴とする消化管障害軽減剤であ
る。Ａが−ＣＨ（−ＯＨ）−基であることを特徴とする
消化管障害軽減剤であり、アミノ基が置換したアルキル
基が、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ2基（ここでｍは２〜６の整
数）であることを特徴とする消化管障害軽減剤である。
また、本発明は、一般式Wherein A is a single bond or -CH (-O
H)-group, wherein R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group,
Two alkyl radicals which a hydroxyl group is substituted, or - (CH 2)
m represents an alkyl group substituted by an amino group represented by NH 2 , and R 2 represents a methyl group, an alkoxy group or a hydroxyl group. Gastrointestinal disorders characterized by reducing gastrointestinal disorders caused by administering to a living body a fluoropyrimidine-based antitumor agent containing a dithiobiscarboxylic acid derivative represented by the formula (1) and a pharmacologically acceptable salt as active ingredients It is a lightening agent. A is -CH (-OH) - a gastrointestinal disorder alleviating agent, which is a group, the alkyl group having an amino group substituted with, - (CH 2) m-NH 2 group (wherein m is 2 Which is an integer of up to 6).
In addition, the present invention has a general formula
【０００７】[0007]
【化５】 （式中、Ｒ3は、水素原子又は１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示
す。）で示される４，４’−ジチオビス−２−ブテン酸
誘導体を有効成分とするフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
を生体に投与することにより生ずる消化管障害を軽減す
ることを特徴とする消化管障害軽減剤である。Embedded image (Wherein, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.) 4,4′-dithiobis-2-butenoic acid derivative Is a gastrointestinal disorder-mitigating agent characterized by reducing a gastrointestinal disorder caused by administering a fluoropyrimidine antitumor agent containing as an active ingredient to a living body.
【０００８】本発明の上記化合物において、Ｒ1のアル
キル基とは、直鎖又は分岐アルキル基 を示し、好まし
くは炭素数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル基等があ
げられる。好ましくは、炭素数１〜１０個のものであ
り、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル等があげられる。In the above compound of the present invention, the alkyl group for R 1 represents a linear or branched alkyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, nonadecyl and the like. Can be Preferably, it has 1 to 10 carbon atoms, more preferably, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tertiary butyl and the like.
【０００９】一般式（Ｉ）において１〜２個の水酸基が
置換したアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル等があげられる。In the general formula (I), the alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups includes 2-hydroxyethyl,
3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl and the like can be mentioned.
【００１０】アミノ基が置換したアルキル基としては、
−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ2基（ここで、ｍは２〜６の整数）
又は分岐アルキル基があげられる。The alkyl group substituted by the amino group includes
— (CH 2 ) m —NH 2 group (where m is an integer of 2 to 6)
Or a branched alkyl group.
【００１１】本発明の化合物は、本発明者らの特許出願
（出願日平成８年１１月２１日）に記載した製法によ
り、また公知の方法に準拠して、一般式（Ｉ）中、Ｒ1
が水素原子であるジチオビスカルボン酸を常法に従って
エステル化することにより合成することができる。この
エステル化反応は、上記カルボン酸を常法に従って、例
えば、塩化チオニル、ＤＣＣ等の活性化剤を用いてカル
ボン酸の反応性誘導体とし、一般式、Ｒ1−ＯＨ（式
中、Ｒ1は前記と同意義を表す。）で示されるアルコー
ル類と反応させることにより合成することができる。The compounds of the present invention can be prepared by the production method described in the patent application of the present inventors (filing date: November 21, 1996) and according to a known method, 1
Can be synthesized by esterifying a dithiobiscarboxylic acid having a hydrogen atom according to a conventional method. In this esterification reaction, the carboxylic acid is converted into a reactive derivative of the carboxylic acid according to a conventional method using an activator such as thionyl chloride or DCC, and a general formula: R 1 —OH (where R 1 is The compound can be synthesized by reacting with an alcohol represented by the formula:
【００１２】上記カルボン酸の反応性誘導体とは、上記
一般式（Ｉ）でＲ1が水素原子であるジチオビスカルボ
ン酸の臭素、塩素、ヨウ素、フッ素等の酸ハライド、又
は酸無水物を意味し、エステル化反応に常法として使用
されるものである。The reactive derivative of the carboxylic acid means an acid halide such as bromine, chlorine, iodine or fluorine, or an acid anhydride of dithiobiscarboxylic acid wherein R 1 is a hydrogen atom in the above formula (I). However, it is used as a usual method for the esterification reaction.
【００１３】本発明の化合物の合成原料である、一般式
（Ｉ）においてＡが単結合であり、Ｒ1が水素原子、Ｒ2
がメチルである化合物は公知化合物である。In the general formula (I), which is a raw material for synthesizing the compound of the present invention, A is a single bond, R 1 is a hydrogen atom, R 2
Is a known compound.
【００１４】前記一般式（ＩＩ）で示される化合物は、
本発明者らの特許出願（前述）の方法又は公知の方法に
準拠して合成することができる。The compound represented by the general formula (II) is
It can be synthesized according to the method of the present inventors' patent application (described above) or a known method.
【００１５】例えば、４，４’−ジチオビス−２−ブテ
ン酸の合成法を１具体例として説明すると、先ず、クロ
トン酸をハロゲン化剤で例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド等でブロモ化し、これをチオ硫酸ナトリウムと加熱
してブンテ塩とした後、硫酸で加水分解して４−メルカ
プトクロトン酸を得る。次にこの４−メルカプトクロト
ン酸を触媒量の酸化剤、例えば塩化第二鉄６水塩を含む
水溶液中で反応させることにより容易に得ることができ
る。反応生成物は、常法に従って、例えばカラムクロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。For example, a method of synthesizing 4,4'-dithiobis-2-butenoic acid will be described as a specific example. First, crotonic acid is brominated with a halogenating agent, for example, with N-bromosuccinimide, and the like. After heating with sodium thiosulfate to make Bunte salt, it is hydrolyzed with sulfuric acid to obtain 4-mercaptocrotonic acid. Then, 4-mercaptocrotonic acid can be easily obtained by reacting it in an aqueous solution containing a catalytic amount of an oxidizing agent, for example, ferric chloride hexahydrate. The reaction product can be isolated and purified by a conventional method, for example, by column chromatography or the like.
【００１６】本発明に用いられる一般式（ＩＩ）で示さ
れるエステル誘導体は、上記カルボン酸を、前述の常法
に従ってエステル化することにより得ることができる。
例えば、前記一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸を塩化
チオニル、ＤＣＣ等の活性化剤を用いて酸ハライド、又
は酸無水物等のカルボン酸の活性誘導体とした後、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール等の炭素数１〜６個のアルコール
類と反応させることにより、得ることができる。The ester derivative represented by the general formula (II) used in the present invention can be obtained by esterifying the carboxylic acid according to the above-mentioned conventional method.
For example, after the carboxylic acid represented by the general formula (I) is converted into an active derivative of a carboxylic acid such as an acid halide or an acid anhydride using an activator such as thionyl chloride or DCC, methanol, ethanol, n -It can be obtained by reacting with an alcohol having 1 to 6 carbon atoms such as propanol, isopropanol and n-butanol.
【００１７】本発明に用いる一般式（Ｉ）で示される化
合物中、代表的な物を以下に示す。 （イ）Ａが単結合で、Ｒ2がメチル基を表す化合物とし
ては、化合物番号（Ｉａ−１）３，３’−ジチオビス−
２，２−ジメチルプロピオン酸、（Ｉａ−２）３，３’
−ジチオビス−２，２−ジメチルプロピオン酸ジメチル
エステル、（Ｉａ−３）３，３’−ジチオビス−２，２
−ジメチルプロピオン酸ジエチルエステル、（Ｉａ−
３）３，３’−ジチオビス−２，２−ジメチルプロピオ
ン酸ジ（ｎ−プロピル）エステル、（Ｉａ−４）３，
３’−ジチオビス−２，２−ジメチルプロピオン酸ジ
（ｎ−ブチル）エステル。Representative compounds among the compounds represented by formula (I) used in the present invention are shown below. (A) Compounds in which A is a single bond and R 2 represents a methyl group include compound number (Ia-1) 3,3′-dithiobis-
2,2-dimethylpropionic acid, (Ia-2) 3,3 ′
-Dithiobis-2,2-dimethylpropionic acid dimethyl ester, (Ia-3) 3,3'-dithiobis-2,2
-Dimethylpropionic acid diethyl ester, (Ia-
3) 3,3′-dithiobis-2,2-dimethylpropionic acid di (n-propyl) ester, (Ia-4) 3,
3'-dithiobis-2,2-dimethylpropionic acid di (n-butyl) ester.
【００１８】（Ｉａ−５）３，３’−ジチオビス−２，
２−ジメチルプロピオン酸ジ（２−ヒドロキシエチル）
エステル、（Ｉａ−６）３，３’−ジチオビス−２，２
−ジメチルプロピオン酸ジ（２−ヒドロキシプロピル）
エステル、（Ｉａ−７）３，３’−ジチオビス−２，２
−ジメチルプロピオン酸ジ（３−ヒドロキシプロピル）
エステル、（Ｉａ−８）３，３’−ジチオビス−２，２
−ジメチルプロピオン酸ジ（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）エステル。(Ia-5) 3,3'-dithiobis-2,
Di (2-hydroxyethyl) 2-dimethylpropionate
Esters, (Ia-6) 3,3'-dithiobis-2,2
-Di (2-hydroxypropyl) dimethylpropionate
Ester, (Ia-7) 3,3′-dithiobis-2,2
-Di (3-hydroxypropyl) dimethylpropionate
Esters, (Ia-8) 3,3'-dithiobis-2,2
-Di (2,3-dihydroxypropyl) dimethylpropionate.
【００１９】（Ｉａ−９）３，３’−ジチオビス−２，
２−ジメチルプロピオン酸ジ（２−アミノエチル）エス
テル、（Ｉａ−１０）３，３’−ジチオビス−２，２−
ジメチルプロピオン酸ジ（３−アミノプロピル）エステ
ル、（Ｉａ−１１）３，３’−ジチオビス−２，２−ジ
メチルプロピオン酸ジ（２−アミノプロピル）エステ
ル、（Ｉａ−１２）３，３’−ジチオビス−２，２−ジ
メチルプロピオン酸ジ（３−アミノブチル）エステル、
（Ｉａ−１３）３，３’−ジチオビス−２，２−ジメチ
ルプロピオン酸ジ（３−アミノ−１−メチルプロピル）
エステル、（Ｉａ−１４）３，３’−ジチオビス−２，
２−ジメチルプロピオン酸ジ（３−アミノペンチル）エ
ステル等がある。(Ia-9) 3,3'-dithiobis-2,
2-dimethylpropionic acid di (2-aminoethyl) ester, (Ia-10) 3,3'-dithiobis-2,2-
Dimethylpropionate di (3-aminopropyl) ester, (Ia-11) 3,3'-dithiobis-2,2-dimethylpropionate di (2-aminopropyl) ester, (Ia-12) 3,3'- Dithiobis-2,2-dimethylpropionic acid di (3-aminobutyl) ester,
(Ia-13) di (3-amino-1-methylpropyl) 3,3'-dithiobis-2,2-dimethylpropionate
Ester, (Ia-14) 3,3′-dithiobis-2,
2-dimethylpropionic acid di (3-aminopentyl) ester and the like.
【００２０】（ロ）Ａが単結合で、Ｒ2が水酸基を表す
化合物としては、化合物番号（Ｉｂ−１）３，３’−ジ
チオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸、
（Ｉｂ−２）３，３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸ジメチルエステル、（Ｉｂ−
３）３，３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸ジエチルエステル、（Ｉｂ−４）３，
３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オン酸ジ（ｎ−プロピル）エステル、（Ｉｂ−５）３，
３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オン酸ジ（ｎ−ブチル）エステル。(B) Compounds in which A is a single bond and R 2 is a hydroxyl group include compound number (Ib-1) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid,
(Ib-2) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-
2-methylpropionic acid dimethyl ester, (Ib-
3) 3,3′-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid diethyl ester, (Ib-4) 3,
3′-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (n-propyl) ester, (Ib-5) 3
3'-Dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (n-butyl) ester.
【００２１】（Ｉｂ−６）３，３’−ジチオビス−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸ジ（２−ヒドロキ
シエチル）エステル、（Ｉｂ−７）３，３’−ジチオビ
ス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸ジ（２−
ヒドロキシプロピル）エステル、（Ｉｂ−８）３，３’
−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸ジ（３−ヒドロキシプロピル）エステル、（Ｉｂ−
９）３，３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸ジ（２，３−ジヒドロキシプロピル）エ
ステル。(Ib-6) 3,3'-dithiobis-2-
Hydroxy-2-methylpropionic acid di (2-hydroxyethyl) ester, (Ib-7) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (2-
(Hydroxypropyl) ester, (Ib-8) 3,3 ′
-Dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (3-hydroxypropyl) ester, (Ib-
9) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (2,3-dihydroxypropyl) ester.
【００２２】（Ｉｂ−１０）３，３’−ジチオビス−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸ジ（２−アミノ
エチル）エステル、（Ｉｂ−１１）３，３’−ジチオビ
ス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸ジ（３−
アミノプロピル）エステル、（Ｉｂ−１２）３，３’−
ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
ジ（２−アミノプロピル）エステル、（Ｉｂ−１３）
３，３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸ジ（３−アミノブチル）エステル、（Ｉｂ−
１４）３，３’−ジチオビス−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオン酸ジ（３−アミノ−１−メチルプロピ
ル）エステル、（Ｉｂ−１５）３，３’−ジチオビス−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸ジ（３−アミ
ノペンチル）エステル等がある。(Ib-10) 3,3'-dithiobis-2
-Hydroxy-2-methylpropionic acid di (2-aminoethyl) ester, (Ib-11) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (3-
Aminopropyl) ester, (Ib-12) 3,3′-
Dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (2-aminopropyl) ester, (Ib-13)
3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (3-aminobutyl) ester, (Ib-
14) 3,3'-dithiobis-2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (3-amino-1-methylpropyl) ester, (Ib-15) 3,3'-dithiobis-
2-hydroxy-2-methylpropionic acid di (3-aminopentyl) ester and the like.
【００２３】（ハ）また、一般式中、Ａが−ＣＨ（−Ｏ
Ｈ）−基を表し、Ｒ2がメチル基である化合物として
は、化合物番号（Ｉｃ−１）４，４’−ジチオビス−
３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸、（Ｉｃ−
２）４，４’−ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒ
ドロキシブタン酸ジメチルエステル、（Ｉｃ−３）４，
４’−ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ
ブタン酸ジエチルエステル、（Ｉｃ−４）４，４’−ジ
チオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸
ジ（ｎ−プロピル）エステル、（Ｉｃ−５）４，４’−
ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン
酸ジ（ｎ−ブチル）エステル。(C) In the general formula, A is -CH (-O
H)-, wherein R 2 is a methyl group, as compound No. (Ic-1) 4,4′-dithiobis-
3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid, (Ic-
2) 4,4'-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid dimethyl ester, (Ic-3) 4
4′-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid diethyl ester, (Ic-4) 4,4′-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (n-propyl) ester, (Ic-5) 4,4'-
Dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (n-butyl) ester.
【００２４】（Ｉｃ−６） ４，４’−ジチオビス−
３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸ジ（２−ヒ
ドロキシエチル）エステル、（Ｉｃ−６）４，４’−ジ
チオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸
ジ（２−ヒドロキシプロピル）エステル、（Ｉｃ−７）
４，４’−ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロ
キシブタン酸ジ（３−ヒドロキシプロピル）エステル、
（Ｉｃ−８）４，４’−ジチオビス−３，３−ジメチル
−２−ヒドロキシブタン酸ジ（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）エステル。(Ic-6) 4,4'-dithiobis-
3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (2-hydroxyethyl) ester, (Ic-6) 4,4′-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (2-hydroxypropyl) Esters, (Ic-7)
4,4′-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (3-hydroxypropyl) ester,
(Ic-8) 4,4'-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (2,3-dihydroxypropyl) ester.
【００２５】（Ｉｃ−９）４，４’−ジチオビス−３，
３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸ジ（２−アミノ
エチル）エステル、（Ｉｃ−１０）４，４’−ジチオビ
ス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸ジ（３
−アミノプロピル）エステル、（Ｉｃ−１１）４，４’
−ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタ
ン酸ジ（２−アミノ−プロピル）エステル、（Ｉｃ−１
２）４，４’−ジチオビス−３，３−ジメチル−２−ヒ
ドロキシブタン酸ジ（３−アミノブチル）エステル、
（Ｉｃ−１３）４，４’−ジチオビス−３，３−ジメチ
ル−２−ヒドロキシブタン酸ジ（３−アミノ−１−メチ
ルプロピル）エステル、（Ｉｃ−１４）４，４’−ジチ
オビス−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸ジ
（５−アミノペンチル）エステル等があげられる。(Ic-9) 4,4'-dithiobis-3,
3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (2-aminoethyl) ester, (Ic-10) 4,4′-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (3
-Aminopropyl) ester, (Ic-11) 4,4 '
Dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (2-amino-propyl) ester, (Ic-1
2) 4,4'-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (3-aminobutyl) ester,
(Ic-13) 4,4'-dithiobis-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (3-amino-1-methylpropyl) ester, (Ic-14) 4,4'-dithiobis-3, 3-dimethyl-2-hydroxybutanoic acid di (5-aminopentyl) ester and the like.
【００２６】本発明に用いられる一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物で代表的なものを以下に示す。化合物番号
（ＩＩ−１）４，４’−ジチオビス−２−ブテン酸、
（ＩＩ−２）４，４’−ジチオビス−２−ブテン酸ジメ
チルエステル、４，４’−ジチオビス−２−ブテン酸ジ
エチルエステル、（ＩＩ−３）４，４’−ジチオビス−
３−メチル−２−ブテン酸、（ＩＩ−４）４，４’−ジ
チオビス−３−メチル−２−ブテン酸ジメチルエステ
ル、（ＩＩ−５）４，４’−ジチオビス−３−メチル−
２−ブテン酸ジエチルエステル。Typical compounds represented by the general formula (II) used in the present invention are shown below. Compound No. (II-1) 4,4′-dithiobis-2-butenoic acid,
(II-2) 4,4'-dithiobis-2-butenoic acid dimethyl ester, 4,4'-dithiobis-2-butenoic acid diethyl ester, (II-3) 4,4'-dithiobis-
3-methyl-2-butenoic acid, (II-4) 4,4'-dithiobis-3-methyl-2-butenoic acid dimethyl ester, (II-5) 4,4'-dithiobis-3-methyl-
2-butenoic acid diethyl ester.
【００２７】化合物番号（ＩＩＩ−１）４−（３−カル
ボキシ−２−プロペニル）ジチオ−２−ヒドロキシブタ
ン酸を有効成分とする消化管障害軽減剤。Compound No. (III-1) A gastrointestinal disorder-reducing agent comprising 4- (3-carboxy-2-propenyl) dithio-2-hydroxybutanoic acid as an active ingredient.
【００２８】本発明において用いるフルオロピリミジン
系抗腫瘍剤としては、一般式The fluoropyrimidine antitumor agent used in the present invention has a general formula
【００２９】[0029]
【化６】 Embedded image
【００３０】（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっ
て水素原子、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ3基（ここで
ｎは水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表
す）、又はフラニル基（ここで環の２位、３位又は５位
は、水素原子、水酸基、メチル基又はヒドロキシメチル
基からなる群から選ばれる置換基を有していても良
い。）で表されるフルオロピリミジン誘導体である。(Wherein Ra and Rb are the same or different and are a hydrogen atom, a —CONH (CH 2 ) n —CH 3 group (n represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms), Or a furanyl group (where the 2-, 3- or 5-position of the ring may have a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or a hydroxymethyl group). It is a fluoropyrimidine derivative.
【００３１】フルオロピリミジン系抗腫瘍剤としては、
具体的には、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、テガフ
ール、ドキシフルリジン、５’−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン（５’ＤＦＵＲ）、カルモフール、又はテガ
フールとウラシルからなる配合剤等があげられる。一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物において、フルオロピリ
ミジンのＮ−１位又はＮ−３位の保護基としては、生体
にこれらの化合物を投与した場合に抗腫瘍効果が発揮し
得るものであれば特に制限はない。The fluoropyrimidine antitumor agents include:
Specific examples include 5-fluorouracil (5FU), tegafur, doxyfluridine, 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'DFUR), carmofur, or a combination of tegafur and uracil. In the compound represented by the general formula (III), the protecting group at the N-1 or N-3 position of the fluoropyrimidine may be one which can exert an antitumor effect when these compounds are administered to a living body. There are no particular restrictions.
【００３２】本発明に用いる化合物の消化管障害に対す
る作用について以下に述べる。 消化管障害に対する作用の試験方法 １群５匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）雄性ラット（７
週齢；体重２００〜２３０ｇ）に抗腫瘍剤、例えば５Ｆ
Ｕを水に溶解し、３日間（ｄａｙ１〜３）経口投与し
た。被験薬を抗腫瘍剤の投与直前に水に溶解又は３％ア
ラビアゴムで懸濁して３日間経口投与した。被験薬の投
与後から体重変化及び下痢の発現の有無を観察し、下痢
の程度に関しては糞の形状から４段階でスコア化した。
本発明の化合物は、体重減少を軽減し、下痢の発現を顕
著に抑えた。The effects of the compounds used in the present invention on gastrointestinal disorders are described below. Test Method for Effects on Gastrointestinal Disorders One group of 5 Wistar male rats (7
Weekly; body weight 200-230 g) and an antitumor agent such as 5F
U was dissolved in water and orally administered for 3 days (day 1 to 3). The test drug was dissolved in water or suspended in 3% gum arabic immediately before administration of the antitumor agent and orally administered for 3 days. After the administration of the test drug, changes in body weight and the occurrence of diarrhea were observed, and the degree of diarrhea was scored on a four-point scale based on the shape of feces.
The compounds of the present invention reduced weight loss and markedly reduced the occurrence of diarrhea.
【００３３】[0033]
（実施例１）１群５匹のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラット（７週齢；体重２００〜２３０ｇ）に５ＦＵ
（８０ｍｇ／ｋｇ）を水に溶解しｄａｙ１から３日間経
口投与した。被験薬として化合物番号（Ｉａ−１）の化
合物は、５ＦＵの投与直前に１〜４ｍｍｏｌ／ｋｇを重
曹で中和し、水に溶解し、３日間経口投与した。対照群
には水を投与した。被験薬の投与後、体重変化及び下痢
の発現の有無を観察し、下痢の程度に関しては糞の形状
から４段階でスコア化した。(Example 1) 5FU male Wistar rats (7 weeks old; body weight 200 to 230 g) were grouped into 5FU.
(80 mg / kg) was dissolved in water and orally administered from day 1 for 3 days. As a test drug, the compound of compound number (Ia-1) was neutralized with 1 to 4 mmol / kg of sodium bicarbonate immediately before administration of 5FU, dissolved in water, and orally administered for 3 days. Water was administered to the control group. After the administration of the test drug, changes in body weight and the occurrence of diarrhea were observed, and the degree of diarrhea was scored on a four-point scale based on the shape of feces.
【００３４】糞便状態は、以下に示す４段階評価した。
０：正常便（水分が少ない硬い糞塊）、１：軟便（糞型
は崩れぎみ、水分が多く軟らかい）、２：下痢便（糞型
は完全に崩れ、水分が多く軟らかい）、３：水溶性下痢
便（糞型が全くない水様便）。The stool condition was evaluated on the following four scales.
0: normal stool (hard fecal mass with little water), 1: loose stool (fecal type collapsed, much water is soft), 2: diarrhea stool (fecal type completely collapsed, lot of water is soft), 3: water soluble Diarrhea stool (watery stool without any fecal type).
【００３５】（実施例２）被験薬として化合物番号（Ｉ
ＩＩ−１）の化合物を用い、以下実施例１に準拠して行
った。Example 2 Compound No. (I
Example 1 was performed using the compound of II-1).
【００３６】その結果を表１に示す。体重変化は５ＦＵ
の投与後、最も体重減少の大きいｄａｙ６におけるｄａ
ｙ１からの変化をその群の平均値で表し、糞便状態は０
〜３までの段階にスコア化し、その群の平均値で表したTable 1 shows the results. Weight change is 5FU
After administration of da, the day in day 6 with the greatest weight loss
The change from y1 is represented by the average value of the group, and the fecal status is 0
Scored on a scale of ~ 3 and expressed as the mean of the group
【００３７】[0037]
【表１】 [Table 1]
【００３８】５ＦＵを３０ｍｇ／ｋｇ３日間連投すると
体重が大きく減少した。これに対し、本発明に用いた化
合物を併用するとその体重減少は軽減された。また、下
痢に関してもスコア化し、その程度を調べると５ＦＵ投
与群では５日目に全例で水溶性下痢便が観察されたのに
対し、本発明に用いた化合物を併用した群では全く下痢
が認められないか或いはその程度が非常に軽かった。When 5FU was continuously administered at 30 mg / kg for 3 days, the body weight was greatly reduced. On the other hand, when the compound used in the present invention was used in combination, the weight loss was reduced. In addition, diarrhea was scored, and the degree of diarrhea was examined. In 5FU-administered group, water-soluble diarrhea stool was observed in all cases on day 5, whereas diarrhea was not observed in the group combined with the compound used in the present invention. Not recognized or very light.
【００３９】ＣＤＦ１マウス（体重２３−２５ｇ）の腹
腔内にマウス白血病細胞Ｌ１２１０を１０7個移植した
（ｄａｙ０）。次いで５ＦＵ（３０ｍｇ／ｋｇ）を水に
溶解しｄａｙ１から５日間経口投与した。また被験薬
（化合物１４０）は、５ＦＵの投与直前に１．４ｍｍｏ
ｌ／ｋｇを水に溶解し、経口投与した。１群６匹のマウ
スを用い、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、水のみを投
与した。抗腫瘍効果は対照群の平均生存日数（Ｃ）及び
５ＦＵ投与群の平均生存日数（Ｔ）から、下式で生命延
長率（ＩＬＳ）を算出して調べた。 ＩＬＳ（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×１００ 本発明の化合物は、０．５〜２ｍｍｏｌ／ｋｇを５ＦＵ
と併用しても抗腫瘍効果に影響しなかった。10 7 mouse leukemia cells L1210 were implanted intraperitoneally into CDF1 mice (body weight 23-25 g) (day 0). Next, 5FU (30 mg / kg) was dissolved in water and orally administered from day 1 for 5 days. In addition, the test drug (Compound 140) was 1.4 mmo immediately before the administration of 5FU.
1 / kg was dissolved in water and administered orally. Six mice were used per group, and only water was administered to the control group (control). The antitumor effect was determined by calculating the life extension rate (ILS) by the following equation from the average survival days (C) of the control group and the average survival days (T) of the 5FU administration group. ILS (%) = (T / C-1) × 100 The compound of the present invention is prepared by adding 0.5 to 2 mmol / kg to 5FU.
Did not affect the antitumor effect.
【００４０】本発明の化合物は、患者には通常の投与法
によって経口又は非経口で投与することができる。その
投与は、用いるフルオロピリミジン系抗腫瘍剤の投与前
後であっても良く又は同時投与であっても良く特に制限
はされない。本発明の消化管障害軽減剤の投与量は抗腫
瘍剤の種類、投与量、投与方法等により異なり特に限定
されないが、好ましくは抗腫瘍剤１モルに対し、０．０
１〜２０モル、より好ましくは０．０１〜６モルであ
る。The compound of the present invention can be orally or parenterally administered to a patient by a usual administration method. The administration may be before or after administration of the fluoropyrimidine antitumor agent to be used, or may be simultaneous administration, and is not particularly limited. The dosage of the gastrointestinal disorder-reducing agent of the present invention varies depending on the type, dosage, administration method and the like of the antitumor agent, and is not particularly limited.
It is 1 to 20 mol, more preferably 0.01 to 6 mol.
【００４１】本発明の化合物は単独、又は適合性のある
医薬担体とともに処方することにより使用することがで
きる。担体物質としては、水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等の
腸管、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の不活
性担体物質である。製剤としては、錠剤、糖衣錠、腸溶
錠、顆粒剤、散剤、坐剤、カプセル、腸溶カプセル等の
固形製剤又は例えば溶液、懸濁剤又は乳剤等の液体製剤
等がある。上記各製剤は常法に従って製造することがで
きる。又、保存剤、安定化剤、セッティング剤、乳化
剤、風味改善剤、塩類、緩衝剤等の補助剤を添加するこ
ともできる。本発明の化合物は、医薬として使用する場
合にはそれぞれ単独で又は２種以上の異なった化合物を
組み合わせて使用することができる。使用量は医薬組成
物の全重量当たり約０．１から９９．５％好ましくは
０．５から９５％である。The compounds of the present invention can be used alone or by formulating with a compatible pharmaceutical carrier. As the carrier substance, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, polyalkylene glycol, vaseline, etc., an organic or inorganic inert carrier substance suitable for intestinal, transdermal or parenteral administration. It is. Examples of the preparation include tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, granules, powders, suppositories, capsules, solid preparations such as enteric capsules and liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. Each of the above preparations can be produced according to a conventional method. In addition, auxiliary agents such as preservatives, stabilizers, setting agents, emulsifiers, flavor improvers, salts, and buffers can also be added. When used as a medicine, the compounds of the present invention can be used alone or in combination of two or more different compounds. The amount used is about 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 95%, by total weight of the pharmaceutical composition.
【００４２】本発明の化合物の患者に対する１日当たり
の投与量は、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける
状態により変化するが、一般的には一人当たり０．５〜
３０００ｍｇの範囲であり好ましくは約３〜１０００ｍ
ｇである。The daily dose of the compound of the present invention to a patient will vary depending on the use, body weight, age and the condition to be treated, but is generally 0.5 to 50 mg / capita.
In the range of 3000 mg, preferably about 3 to 1000 m
g.
【００４３】製剤例１ 常法により次の組成により錠剤を作成する。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ バレイショデンプン ４０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇFormulation Example 1 Tablets are prepared according to the following composition by a conventional method. Compound of Example 1 25 mg Lactose 60 mg Potato starch 40 mg Polyvinyl alcohol 2 mg Magnesium stearate 1 mg
【００４４】製剤例２ 常法により次の組成により顆粒剤を作成する。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １５ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ ポリビニルアルコール ５ｍｇFormulation Example 2 Granules having the following composition are prepared by a conventional method. Compound of Example 1 50 mg Lactose 15 mg Maize starch 10 mg Hydroxypropyl cellulose 20 mg Polyvinyl alcohol 5 mg
【００４５】製剤例３ 常法により次の組成により散剤を作成する。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇFormulation Example 3 A powder having the following composition is prepared by a conventional method. Compound of Example 1 25 mg Lactose 275 mg
【００４６】製剤例４ 製剤例３で得られた散剤をカプセル容器に充填してカプ
セル剤とする。 実施例１の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ２７５ｍｇFormulation Example 4 The powder obtained in Formulation Example 3 is filled into a capsule container to prepare a capsule. Compound of Example 1 25 mg Lactose 275 mg
【００４７】[0047]
【発明の効果】本発明に用いたジチオビスカルボン酸誘
導体は、５ＦＵ等のフルオロピリミジン系抗腫瘍剤の投
与による体重減少を軽減し、下痢の発現を顕著に抑え
た。一方、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用に対しては影響しなか
った。本発明の化合物はフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
を生体に投与することにより生ずる消化管障害を軽減
し、消化管障害軽減剤として極めて有用である。Industrial Applicability The dithiobiscarboxylic acid derivative used in the present invention reduced weight loss due to administration of a fluoropyrimidine antitumor agent such as 5FU, and markedly suppressed the occurrence of diarrhea. On the other hand, it did not affect the antitumor effect of the antitumor agent. The compound of the present invention reduces gastrointestinal disorders caused by administering a fluoropyrimidine antitumor agent to a living body, and is extremely useful as a gastrointestinal disorder reducing agent.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川合 信次 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 川端 裕徳 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 松谷 芳英 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 高橋 二郎 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 森口 幸栄 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 (72)発明者 遠藤 武 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (72) Shinji Kawai 55, Kamiichi-cho, Kamiichi-cho, Toyama Prefecture Inside Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (72) Inventor Hironori Kawabata 55 Address Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (72) Inventor Yoshihide Matsutani 55, Kamiichi-cho, Kamiichi-gun, Toyama Pref. Address: Within Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (72) Inventor: Koei Moriguchi 55, Kamiichi-cho, Kamiichi-gun, Toyama Pref. Street Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
Claims (6)
し、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、１〜２個の水酸基
が置換したアルキル 基、又は−（ＣＨ2）m−ＮＨ2で表
されるアミノ基が置換したアルキル基を表し、Ｒ2は、
メチル基、アルコキシ 基又は水酸基を示す。）で示さ
れるジチオビスカルボン酸誘導体及び薬理学上許容され
る塩類を有効成分とするフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
を生体に投与することにより生ずる消化管障害を軽減す
ることを特徴とする消化管障害軽減剤。1. A compound of the general formula (In the formula, A represents a single bond or a —CH (—OH) — group; R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups, or — (CH 2 ) m represents an alkyl group which amino group is substituted, represented by -NH 2, R 2 is
It represents a methyl group, an alkoxy group or a hydroxyl group. Gastrointestinal disorders characterized by reducing gastrointestinal disorders caused by administering to a living body a fluoropyrimidine-based antitumor agent containing a dithiobiscarboxylic acid derivative represented by the formula (1) and a pharmacologically acceptable salt as active ingredients Relief agent.
ＯＨ）−基であることを特徴とする請求項１記載の消化
管障害軽減剤。2. In the general formula (I), A is -CH (-
The gastrointestinal disorder-reducing agent according to claim 1, which is an OH)-group.
したアルキル基が、−（ＣＨ2）ｍ−ＮＨ2基（ここでｍ
は２〜６の整数）であることを特徴とする請求項１記載
の消化管障害軽減剤。3. An alkyl group substituted by an amino group in the general formula (I) is-(CH 2 ) m-NH 2 group (where m
2 is an integer of 2 to 6).
するアルキル基、Ｒ4は水素原子又はメチル基を示
す。）で示される４，４’−ジチオビス−２−ブテン酸
誘導体を有効成分とするフルオロピリミジン系抗腫瘍剤
を生体に投与することにより生ずる消化管障害を軽減す
ることを特徴とする消化管障害軽減剤。4. A compound of the general formula (Wherein, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.) 4,4′-dithiobis-2-butenoic acid derivative A gastrointestinal disorder-mitigating agent characterized by reducing gastrointestinal disorders caused by administering a fluoropyrimidine-based antitumor agent comprising as an active ingredient to a living body.
−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ3基（ここでｎは水素原子
又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す）、又はフラニ
ル基（ここで環の２位、３位又は５位は、水素原子、水
酸基、メチル基又はヒドロキシメチル基からなる群から
選ばれる置換基を有していても良い。）で表されるフル
オロピリミジン誘導体である請求項１〜４記載の消化管
障害軽減剤。5. The antitumor agent has the general formula: (Wherein, Ra and Rb are the same or different and are each a hydrogen atom,
—CONH (CH 2 ) n—CH 3 group (where n represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms) or a furanyl group (where the 2-, 3- or 5-position of the ring is hydrogen And a substituent selected from the group consisting of an atom, a hydroxyl group, a methyl group and a hydroxymethyl group.).
ジチオ−２−ヒドロキシブタン酸を有効成分とする、フ
ルオロピリミジン系抗腫瘍剤を生体に投与することによ
り生ずる消化管障害を軽減することを特徴とする消化管
障害軽減剤。(6) 4- (3-carboxy-2-propenyl)
A gastrointestinal disorder-mitigating agent comprising dithio-2-hydroxybutanoic acid as an active ingredient, which reduces gastrointestinal disorders caused by administering a fluoropyrimidine antitumor agent to a living body.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33294296A JPH10158159A (en) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Agent for alleviating disorder in alimentary canal |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33294296A JPH10158159A (en) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Agent for alleviating disorder in alimentary canal |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10158159A true JPH10158159A (en) | 1998-06-16 |
Family
ID=18260536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33294296A Pending JPH10158159A (en) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Agent for alleviating disorder in alimentary canal |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10158159A (en) |
-
1996
- 1996-11-27 JP JP33294296A patent/JPH10158159A/en active Pending
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