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JPH10147585A - Oxygen-containing heterocyclic compound - Google Patents

Oxygen-containing heterocyclic compound

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JPH10147585A
JPH10147585A JP30778296A JP30778296A JPH10147585A JP H10147585 A JPH10147585 A JP H10147585A JP 30778296 A JP30778296 A JP 30778296A JP 30778296 A JP30778296 A JP 30778296A JP H10147585 A JPH10147585 A JP H10147585A
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JP
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Application
Patent type
Prior art keywords
compound
lower
alkyl
formula
diseases
Prior art date
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Pending
Application number
JP30778296A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Michiaki Ichimura
Takashi Kawakita
Haruhiko Manabe
Nobusuke Nakazato
Etsuo Oshima
Soichiro Sato
Koji Yanagawa
宜資 中里
総一郎 佐藤
悦男 大島
隆 川北
通朗 市村
幸治 柳川
治彦 真部
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
協和醗酵工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a novel compound that has phosphodiesterase IV inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for bronchial asthma, inflammatory allergic diseases, autoimmune diseases, central nervous system diseases, organophathy, diabetes, AIDS and the like.
SOLUTION: This compound is represented by formula I [R1 and R2 are each a (substituted) lower alkyl, a cycloalkyl; R3 is H, a (substituted) aryl, a halogen; A is -C(R7)(R8) (R7 and R8 are each H, a lower alkyl); B is O, NR9 (R9 is H, a lower alkyl); R4 is OH, a lower alkoxy, R5 is an aryl, an aromatic heterocyclic group; R6 is H, a lower alkyl], typically 5-(3,5-dichloro-4- pyridylaminocarbonyl)-8-methoxy-2,2-dimethylbenzopyrane. The compound of formula I is prepared by dehydration condensation reaction between a compound of formula II and a compound of the formula: R5R6NH.
COPYRIGHT: (C)1998,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラーゼ(PDE) IV 阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズなどの治療薬として有用な含酸素複素環化合物に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention has a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory activity, bronchial asthma, inflammatory allergic diseases such as allergic rhinitis, nephritis, arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, psoriasis, systemic autoimmune diseases such as sex erythematosus, depression, amnesia, central nervous system diseases such as dementia, heart failure, shock, organ failure associated with ischemic reperfusion caused such as cerebrovascular disorders, diabetes with insulin resistance, wound relates useful oxygen-containing heterocyclic compound as a therapeutic agent, such as AIDS.

【0002】 [0002]

【従来の技術】従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン3',5'−サイクリックモノホスフェート(cAMP)ないしグアノシン3',5'−サイクリックモノホスフェート(cGMP)の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。 Conventionally, many hormones and neurotransmitters, is a second messenger of intracellular adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cAMP) or guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate it is known to express the effect by increasing the concentration of (cGMP). cAMPおよびcGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、PDE によって行われる。 Intracellular concentrations of cAMP and cGMP are controlled by the decomposition and its generation, these decomposition is carried out by PDE. 従って、PDE を阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度の上昇をきたすことになる。 Therefore, inhibiting the PDE would cause an increase in the concentration of these intracellular second messengers. PDE には現在までに7種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なPDE 阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される [TiPS, 11 , 150 (1990)およびTi Has been shown to be the presence of 7 isozymes to date the PDE, isozyme selective PDE inhibitors are those which exhibit pharmacological effect based on the distribution of physiological significance and in vivo its isozymes It is expected that [TiPS, 11, 150 (1990 ) and Ti
PS, 12 , 19 (1991)]。 PS, 12, 19 (1991) ].

【0003】炎症性白血球細胞の細胞内cAMPを上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。 [0003] Increasing the intracellular cAMP in inflammatory leukocytes cells, it is known to be able to inhibit their activation. 白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子(TNF)をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子(ICAM)などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く [J. Mol. Cell. Cardiol., 12 (Suppl. I Activation of white blood cells, beginning with the secretion of inflammatory cytokines tumor necrosis factor (TNF), leads to expression and subsequent cell infiltration to that of cell adhesion molecules such as intercellular adhesion molecules (ICAM) [J. Mol. Cell . Cardiol., 12 (Suppl. I
I),S61 (1989)]。 I), S61 (1989)].

【0004】気管平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている (TJ [0004] Increasing cAMP levels in tracheal smooth muscle cells, are known to be able to suppress the shrinkage (TJ
Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed
s SR O'Donell and CGA Persson, 1988, 37, Bi s SR O'Donell and CGA Persson, 1988, 37, Bi
rkhauser-Verlag)。 rkhauser-Verlag). 気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。 Contraction of tracheal smooth muscle is a main condition of bronchial asthma. 心筋虚血などの虚血再還流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。 Under ischemic reperfusion organ disorders such as myocardial ischemia, infiltration of inflammatory white blood cells such as neutrophils is observed in lesions. これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてIV型のPDE (PDE IV)がcAMPの分解に関与することが明らかになっている。 In these inflammatory cells and tracheal smooth muscle cells, it has been shown to primarily type IV PDE (PDE IV) is involved in the degradation of cAMP. 従って、PDE IV選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患に対し治療および/ないし予防効果を有することが期待できる。 Thus, PDE IV selective inhibitors, inflammatory diseases and airway obstructive disease, to have therapeutic and / or prophylactic effect against ischemic disorders can be expected.

【0005】また、PDE IV阻害剤が、cAMP上昇を伴うことにより、TNF α、インターロイキン(IL)−8などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうることが期待される。 Moreover, PDE IV inhibitors, by involving cAMP increase, TNF alpha, from suppressing the secretion of inflammatory cytokines such as interleukin (IL) -8, inflammatory response further propagated by these cytokines it is expected that can prevent progress prolonged. 例えば、TNF α For example, TNF α
は、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている[J. Clin. Invest., 94 , 1543- Reduces the phosphorylation mechanism of insulin receptors of muscle and fat cells, to contribute to insulin-resistant diabetes has been reported [J. Clin. Invest., 94 , 1543-
1549 (1994)] 。 1549 (1994)]. 同様に、TNF αが、リウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている[Nature Medicine, 1, 211-214 Similarly, TNF alpha is, arthritis, multiple sclerosis, onset progression of autoimmune diseases such as Crohn's disease has been implicated in the possibility PDE IV inhibitors such diseases is valid has been suggested [ Nature Medicine, 1, 211-214
(1995) および同244-248]。 (1995) and the 244-248].

【0006】cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている[日本薬理学会第68回年会(名古屋)、演題P3−116、1995年]。 [0006] cAMP has been reported to promote healing drug of the wound to increase the [Nihon'yakurigakkai 68th Annual Meeting (Nagoya), abstract P3-116, 1995 years]. WO96-0 WO96-0
0218, WO96-00215, WO95-35285, WO95-35284, WO95-352 0218, WO96-00215, WO95-35285, WO95-35284, WO95-352
83, WO95-35281, WO95-28926, WO95-27692, WO95-2438 83, WO95-35281, WO95-28926, WO95-27692, WO95-2438
1, WO95-22520, WO95-20578, WO95-17399, WO95-17392, 1, WO95-22520, WO95-20578, WO95-17399, WO95-17392,
WO95-14681, WO95-14680, WO95-14667, WO95-09837, W WO95-14681, WO95-14680, WO95-14667, WO95-09837, W
O95-09836, WO95-09627, WO95-09624, WO95-09623, WO9 O95-09836, WO95-09627, WO95-09624, WO95-09623, WO9
5-08534, WO95-04046, WO95-04045, WO95-03794, WO95- 5-08534, WO95-04046, WO95-04045, WO95-03794, WO95-
01338, WO95-00516, WO95-00139, US5461056, EP068547 01338, WO95-00516, WO95-00139, US5461056, EP068547
9,EP0685475, EP0685474, EP0671389, WO93-25517, WO9 9, EP0685475, EP0685474, EP0671389, WO93-25517, WO9
4-25437, EP0623607, WO94-20446, WO94-20455, WO94-1 4-25437, EP0623607, WO94-20446, WO94-20455, WO94-1
4800, WO94-14742, WO94-12461, WO94-10118, WO94-024 4800, WO94-14742, WO94-12461, WO94-10118, WO94-024
65, WO93-19751, WO93-19750, WO93-19749, WO93-1974 65, WO93-19751, WO93-19750, WO93-19749, WO93-1974
8, WO93-19747, WO93-18024, WO93-15048, WO93-07141, 8, WO93-19747, WO93-18024, WO93-15048, WO93-07141,
特開平5-117239, WO92-19594およびEP0497564 には、 JP 5-117239, in WO92-19594 and EP0497564 are
カテコール構造を有するPDE IV選択的阻害剤が開示されている。 PDE IV-selective inhibitors having catechol structures are disclosed.

【0007】また、ベンゾフラン構造を有し、かつPDE [0007] Also, it has a benzofuran structure and PDE
IV阻害活性を有する化合物が報告されている [Bioorgan Compounds having an IV inhibitory activity has been reported [Bioorgan
ic Med. Chem. Lett., 14, 1855-1860 (1994), EP06854 ic Med. Chem. Lett., 14, 1855-1860 (1994), EP06854
79およびWO96-03399] 。 79 and WO96-03399]. 従来より、ベンゾフラン誘導体は、産業上有用であり、生産原料中間体、発光素子、農薬、駆虫薬、医薬などとしての特許が開示されている。 Conventionally, benzofuran derivatives are industrially useful production raw intermediate, light-emitting elements, agricultural chemicals, anthelmintics, patents as such medicaments are disclosed.

【0008】J. Med. Chem., 31, 84-91 (1988), 特開昭61-50977, 特開昭61-126061, 特開昭61-143371 および特開昭62-230760 には、カルボキシル基ないしテトラゾリル基を有するベンゾフラン誘導体、ベンゾピラン誘導体およびベンゾジオキソール誘導体が開示され、これらが、ロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害作用、5αリダクターゼ阻害作用、アルドースリダクターゼ阻害作用などを有することが記載されている。 [0008] J. Med. Chem., 31 , 84-91 (1988), JP 61-50977, in JP 61-126061, JP 61-143371 and JP 62-230760, carboxyl benzofuran derivatives having a group or tetrazolyl group, benzopyran derivatives and benzodioxole derivatives are disclosed, they are, leukotriene antagonism, phospholipase inhibitory activity, 5.alpha. reductase inhibitory activity, it is described to have such aldose reductase inhibitory activity .

【0009】WO92-01681およびWO92-12144には、アシル [0009] WO92-01681 and WO92-12144 is, acyl
CoA アセチルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害作用を有するベンゾフラン誘導体およびベンゾピラン誘導体が開示されている。 CoA benzofuran derivatives and benzopyran derivatives having an acetyl transferase (ACAT) inhibitory activity are disclosed. WO93-01169には、タキキニン拮抗作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されている。 The WO93-01169, benzofuran derivatives having tachykinin antagonistic activity are disclosed.

【0010】EP0307172 およびUS4910193 には、セロトニン(5HT) 3受容体拮抗作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されている。 [0010] EP0307172 and US4910193 are benzofuran derivatives having serotonin (5HT) 3 receptor antagonism are disclosed.

【0011】 [0011]

【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用なPDE IV The present invention is to provide a novel and useful PDE IV
阻害剤は、広範囲な疾患に対し予防または治療効果を有すると期待され求められている。 Inhibitors have sought is expected to have a prophylactic or therapeutic effect against a wide range of diseases. 本発明の目的は、PDE An object of the present invention is, PDE
IV選択的な阻害作用を有し、細胞内のcAMP濃度を上昇させることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用を示す新規含酸素複素環化合物を提供することにある。 Have IV selective inhibitory effect, by increasing the cAMP concentration in the cells, it is to provide a novel oxygen-containing heterocyclic compounds that exhibit bronchodilator and anti-inflammatory effects.

【0012】 [0012]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I) SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to compounds of the general formula (I)

【0013】 [0013]

【化2】 ## STR2 ##

【0014】{式中、R 1およびR 2は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニルまたはシクロアルケニルを表わし、R 3は、水素、置換もしくは非置換のアリールまたはハロゲンを表わし、R 4は、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、Aは、−C(R 7 )(R 8 )−(式中、R 7およびR 8は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルを表わす)またはOを表わし、Bは、O、N [0014] {In the formula, R 1 and R 2 are the same or different, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl or cycloalkenyl, R 3 is hydrogen, substituted or represents a non-substituted aryl or halogen, R 4 represents hydroxy or substituted or unsubstituted lower alkoxy, a is, -C (R 7) (R 8) - ( wherein, R 7 and R 8, identical or different, represent hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, a cycloalkyl or polycycloalkyl) or O, B is, O, N
9 {式中、R 9は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキルまたは−(CH During R 9 {wherein, R 9 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, or - ( CH
2n −E 1 −CO−G 1 [式中、E 1は、結合、OまたはNHを表わし、G 1は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、OR 10 (式中、R 10 2) n -E 1 -CO-G 1 [ wherein, E 1 is a bond, O or NH, G 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, oR 10 (wherein, R 10
は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはアラルキルを表わす) Represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or aralkyl)
またはNR 1112 (式中、R 11およびR 12は、同一または異なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わすか、R 11とR 12が一緒になって、Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす)を表わし、n Or NR 11 R 12 (wherein, R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aralkyl or heteroarylalkyl, R 11 and R 12 together represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by including a n) represents, n
は0〜4の整数を表わす]を表わすか、R 9とR 2が一緒になって単結合を表わす}、−C(R 13 )(R 14 )− Or represents a] represents an integer of 0 to 4, R 9 and R 2 together represents a single bond}, - C (R 13) (R 14) -
[式中、R 13は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−(CH 2m −E 2 −CO−G Wherein, R 13 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl , cyano or - (CH 2) m -E 2 -CO-G
2 (式中、E 2 、G 2 (in the formula, E 2, G 2およびmは、それぞれ前記E 1 2 and m are the respective E 1,
1およびnと同意義を表わす)を表わし、R 14は、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−(C G 1 and represents the same meaning as n) represents, R 14 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, cyano, or - (C
2p −E 3 −CO−G 3 (式中、E 3 、G 3およびpは、それぞれ前記E 1 、G 1およびnと同意義を表わす)を表わす]または−C(R 15 )(R 16 )−C H 2) p -E 3 -CO- G 3 ( wherein, E 3, G 3, and p represents a respectively represent the E 1, as defined G 1 and n)] or -C (R 15) (R 16) -C
(R 17 )(R 18 )−(式中、R 15およびR 16は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わすか、R 15とR 16が一緒になってOを表わし、R 17およびR 18は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、 (R 17) (R 18) - ( wherein, R 15 and R 16 are the same or different and are hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted or an aromatic heterocyclic group substituted, represents O R 15 and R 16 together, R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl,
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わすか、R 18とR 16が一緒になって単結合を表わすか、R 18とR 16がそれぞれの隣接する2 A substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R 18 and R 16 represents a single bond together, R 18 and R 16 are each two adjacent
つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を表わす)を表わし、R 5は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、シクロアルキル、ピリジン−N−オキシド、シアノまたは低級アルコキシカルボニルを表わし、R 6は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わす} One of represent representing) a saturated carbon ring together with the carbon atom, R 5 is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, cycloalkyl, pyridine -N- oxide, cyano, or represents a lower alkoxycarbonyl, R 6 represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group}
で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 In oxygen-containing heterocyclic compound represented or to a pharmacologically acceptable salt thereof.

【0015】以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。 [0015] Hereinafter, compounds of the compound represented by the general formula (I) called (I). 他の式番号の化合物についても同様である。 The same applies to the compounds of other formula numbers.

【0016】 [0016]

【発明の実施の形態】一般式(I)の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルの低級アルキル部分は、直鎖または分枝状の炭素数1〜8の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを、シクロアルキルは、炭素数3〜10の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを、ポリシクロアルキルは、炭素数4〜12の、 In the definition of each group of the embodiment of the invention the general formula (I), the lower alkyl and lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl moiety of the heteroarylalkyl is a linear or branched carbon atoms 1-8 , such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like, poly cycloalkyl, 4 to 12 carbon atoms,
例えばビシクロ[3.2.1] オクチル、ビシクロ[4.3.2] ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどを包含する。 It includes, for example, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [4.3.2] undecyl, adamantyl, noradamantyl or the like. 低級アルケニルは、直鎖または分枝状の炭素数2 Lower alkenyl is, 2 carbon atoms straight or branched
〜8の、例えばビニル、1−プロペニル、アリル、メタクリル、1−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどを、 Of 8, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, methacryl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, isoprenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like,
シクロアルケニルは、炭素数4〜10の、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどを包含する。 Cycloalkenyl include, 4 to 10 carbon atoms, for example cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like. アリールは、フェニル、 Aryl is phenyl,
ナフチルなどを、アラルキルは、炭素数7〜15の、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどを包含する。 Naphthyl and the like, aralkyl includes, for 7 to 15 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like. 芳香族複素環基およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、 The heteroaryl part of the aromatic heterocyclic group and heteroarylalkyl include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl,
イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、 Isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl,
フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、 Furyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl,
プリニルなどを包含する。 It encompasses such as purinyl. Nを含んで形成される複素環基は、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを、隣接する2 Heterocyclic group formed include N are pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl and the like, two adjacent
つの炭素原子と一緒になった飽和炭素環は、炭素数3〜 One of the saturated carbon ring together with the carbon atoms, 3 carbon
10の、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどを包含する。 10, for example, cyclopropane include, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane and the like.
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。 Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

【0017】置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数1〜2の、例えばシクロアルキルが包含され、シクロアルキルは、前記と同意義を表わす。 [0017] As the substituted lower alkyl is, substituents which 1-2 may be the same or different, such cycloalkyl is included, cycloalkyl represents the same meaning as defined above. 置換アリール、置換芳香族複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲンなどが包含される。 Substituted aryl, the substituent in the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted aralkyl are the same or different 1 to 3 substituents, for example lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, tri fluoromethyl, amino, cyano, nitro and halogen, and the like. 低級アルカノイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同意義を表わし、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンは、それぞれ前記と同意義を表わす。 Lower alkyl moiety of the lower alkanoyl represents the same meaning as the lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and halogen, respectively represent the same meanings as defined above.

【0018】Nを含んで形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって置換数1〜3 Examples of the substituents in the substituted heterocyclic group formed include N, number substituted the same or different 1 to 3
の、例えば低級アルキル、シクロアルキル、アリール、 Of, for example, lower alkyl, cycloalkyl, aryl,
アラルキルなどが包含される。 And aralkyl, and the like. 低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルは、それぞれ前記と同意義を表わす。 Lower alkyl, cycloalkyl, aryl and aralkyl, each represent the same meaning as defined above. 置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えばハロゲンが包含され、ハロゲンは、前記と同意義を表わす。 The substituted lower alkoxy, same or different 1 to 3 substituents such as halogen is included, halogen, represents the same meaning as defined above.

【0019】化合物(I)の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。 The pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like. 化合物(I)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、 Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I), hydrochloride, sulfate, nitrate, inorganic salts such as phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, etc. organic acid salts. Examples of pharmaceutically acceptable metal salts, sodium salts, alkali metal salts such as potassium salt,
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、 Magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like. Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium,
テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられる。 Mentioned salts such as tetramethylammonium, as the pharmacologically acceptable organic amine addition salts, morpholine, addition salts, such as piperidine and the like.

【0020】次に、化合物(I)の製造法について説明する。 Next, description will be given of a manufacturing method for Compound (I). 製造法:化合物(I)は、次の反応工程に従い製造することができる。 Process: The compound (I) can be prepared according to the following reaction steps.

【0021】 [0021]

【化3】 [Formula 3]

【0022】(式中、A、B、R 1 、R 2 、R 3 [0022] (wherein, A, B, R 1, R 2, R 3,
4 、R 5およびR 6は、それぞれ前記と同意義を表わす) 原料化合物(II)は、公知の方法 [J. Org. Chem., 52, R 4, R 5 and R 6 each represent the same meanings as defined above) starting compound (II) is a known method [J. Org. Chem., 52 ,
4072 (1987), Org. Prep. Proced. Int., 21, 763 (19 4072 (1987), Org. Prep . Proced. Int., 21, 763 (19
89), Synthesis, 1978, 886, Arzneim.-Forsch., 21, 2 89), Synthesis, 1978, 886 , Arzneim.-Forsch., 21, 2
04 (1971), WO93-18024 およびWO94-12461] 、参考例記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。 04 (1971), WO93-18024 and WO94-12461], can be obtained according the method of Reference Example described or to them.

【0023】原料化合物(II)と化合物(III )の脱水縮合反応により目的とする化合物(I)が得られるが、 [0023] While the starting compound (II) with a compound the desired compound by dehydration condensation reaction of (III) (I) is obtained,
この目的には、第四版実験化学講座(日本化学会編、19 For this purpose, the fourth edition of Experimental Chemistry (edited by the Chemical Society of Japan, 19
92年)、第22巻、137〜172頁に掲載されているように、数多くの方法が知られており、応用可能である。 1992), Vol. 22, as listed in pp. 137 to 172, are known a number of methods are applicable. 例えば、まず、化合物(II)を、必要により触媒量〜20当量の塩基の存在下、不活性溶媒中、1当量〜大過剰の塩化チオニル、五塩化リン、オキザリルクロリドなどで、0℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で0.1〜 For example, firstly, the compound (II), the presence of a catalytic amount to 20 equivalents of a base if necessary, in an inert solvent, one equivalent to a large excess of thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc. oxalyl chloride, 0 ° C.- 0.1 at a temperature between the boiling point of the solvent used
48時間処理することにより、対応する酸クロリドを得る。 By 48 hours, to give the corresponding acid chloride. 次いで、得られた酸クロリドと0.5〜50当量の化合物(III )とを、必要により0.5当量〜大過剰の塩基の存在下、不活性溶媒中、0℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で0.1〜48時間反応させることにより、 Then, the compound of the obtained acid chloride with 0.5 to 50 equivalents (III) and the presence of 0.5 equivalent to a large excess of a base if necessary, in an inert solvent, the boiling point of 0 ° C.-solvent used by reacting 0.1 to 48 hours at a temperature between,
目的化合物(I)を得ることができる。 It can be obtained the desired compound (I).

【0024】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、カリウムt [0024] as the base, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), potassium t
ert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、ジアザビシクロノネン(DBN)などが例示される。 ert- butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, dicyclohexyl methyl amine, N- methylmorpholine, N- methylpiperidine, diazabicycloundecene (DBU), etc. diazabicyclononene (DBN) are exemplified.

【0025】不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、 [0025] As the inert solvent, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dichloromethane, chloroform,
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)などが例示される。 Benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like are exemplified. 上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、 Desired compounds in the above production method, separation and purification methods conventionally used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration,
再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。 Recrystallization, subjected like various kinds of chromatography can be isolated and purified.

【0026】化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 [0026] Among the compound (I), geometrical isomers, although stereoisomers such as optical isomers are also those which may exist, the present invention, the including all possible isomers and their these It encompasses the mixture. 化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。 If you want to get the salt of Compound (I), Compound (I) is well be purified as it is when it is obtained in the form of a salt, also when obtained in the free form, Compound (I) in a suitable solvent dissolved or suspended, isolated by addition of acid or base, it may be purified. また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。 Also, salts compounds (I) and a pharmaceutically acceptable, may exist in the form of adducts with water or various solvents, also these addition products are also included in the present invention.

【0027】本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1表に示す。 The compounds obtained by the present invention a specific example of (I) shown in Table 1.

【0028】 [0028]

【表1】 [Table 1]

【0029】次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について実験例により具体的に説明する。 Next, specifically described with reference to experimental examples for pharmacological effects of representative compounds (I).

【0030】実験例1 イヌ気管支由来のPDE IV酵素阻害試験 cAMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE IV)は、Torphy [0030] Experimental Example 1 Canine Bronchial from PDE IV enzyme inhibition test cAMP-specific phosphodiesterase (PDE IV) is, Torphy
らの方法 [MolecularPharmacol., 37 , 206-214 (1990)] Luo method [MolecularPharmacol., 37, 206-214 ( 1990)]
に従い、イヌ気管支平滑筋より単離精製した。 In accordance with, it was isolated and purified from the dog bronchial smooth muscle. PDE 活性は、Kincaid およびManganiello らの方法 [Method i PDE activity, Kincaid and Manganiello et al method [Method i
n Enzymology (JDCorbin and RAJonson, Eds.), 19 n Enzymology (JDCorbin and RAJonson, Eds .), 19
9, 457-470 (1988)]に従い、次の二段階過程により測定した。 9, in accordance 457-470 (1988)], were measured by the following two-step process. 基質には[ 3 H]cAMP(最終濃度1 μM )を用い、 Using [3 H] cAMP (final concentration 1 [mu] M) in the substrate,
反応は、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2− Reaction, N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-
アミノエタンスルホン酸(50mM,pH=7.2)、MgCl 2 (1m Aminoethanesulfonic acid (50mM, pH = 7.2), MgCl 2 (1m
M) およびsoybean trypsin inhibitor (0.1mg/ml)を含む標準混合液中で行った。 Was performed in a standard mixed solution containing M) and soybean trypsin inhibitor (0.1mg / ml). 反応は酵素の添加により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションした。 The reaction was initiated by addition of enzyme and incubated 10 to 30 minutes at 30 ° C..
塩酸により反応を停止し、生成した5'-AMPを5'−ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。 The reaction was stopped with hydrochloric acid, it was completely degraded by generated 5'-AMP and 5'-nucleotidase. DEAE-Sephadex DEAE-Sephadex
A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した[ 3 H]アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。 Was chromatographed A-25, the eluted [3 H] adenosine was counted in a scintillation counter.
薬物はDMSOに溶解して(濃度1.7%)添加した。 Drugs dissolved in DMSO (concentration 1.7%) was added.

【0031】本試験において、化合物2は1.0mM において92%の酵素阻害作用を示した。 [0031] In this test, compound 2 showed a 92% inhibiting activity at 1.0 mM.

【0032】実験例2 アナフィラキシー性気道収縮反応に対する作用 モルモットの腹腔内に抗卵白アルブミンウサギ血清1ml [0032] intraperitoneally action guinea pig for Experimental Example 2 anaphylactic bronchoconstriction reaction anti ovalbumin rabbit serum 1ml
を投与して受動感作し、16〜24時間後に抗原卵白アルブミンを静脈内投与することによって出現するアナフィラキシー性気道収縮反応を、コンツェットアンドレスラーの変法を用いて測定した。 Passively sensitized by administering, anaphylactic bronchoconstriction reaction that occurs by intravenous administration of antigen ovalbumin after 16-24 hours, was measured using a modification of the configuration Tsuetto and wrestlers. 測定終了時に気管カニューレを完全に閉塞させ、この収縮を最大収縮として経時的に収縮高を百分率で示した。 Measurements end completely occlude the trachea cannula, it shows the time contraction height of the contraction as the maximum shrinkage in percentage. 反応の強さの指標となる収縮曲線下の面積(AUC)は、画像解析装置(MCIDシステム、イメージングリサーチ社)を用いて算出した。 Area under the contraction curve to be the index of strength of the reaction (AUC) was calculated using an image analyzer (MCID system, Imaging Research Inc.). 薬物は抗原投与の1時間前に経口投与し、抑制率を求めた。 Drug was orally administered one hour before challenge, it was determined inhibition rate.
本試験において、化合物2は10mg/kg 経口投与において69%の抑制作用を示した。 In this test, compound 2 showed a suppressive effect of 69% at 10 mg / kg orally.

【0033】化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 The compounds (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is susceptible also be administered directly alone usually provide as various pharmaceutical preparations is desired.
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。 Furthermore, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans. 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。 Pharmaceutical formulations according to the present invention can contain a compound as active ingredient (I) or a mixture of a pharmaceutically acceptable salts alone or in the active ingredient for any other treatment. また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 They also pharmaceutical preparations can be mixed together with one or more acceptable carriers and the active ingredient pharmacologically be prepared by any methods well known in the technical field of pharmaceutics.

【0034】投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば口腔内、 The route of administration is desirable to use most effective for the treatment, oral or, for example in the oral cavity,
気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげることができる。 The airway, intrarectal, subcutaneous, may be mentioned parenteral, such as intramuscular and intravenous. 投与形態としては、噴霧剤、 The dosage form includes sprays,
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、 Capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions,
座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。 Suppositories, injections, ointments, and the like tape preparation.

【0035】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、 [0035] Suitable for oral administration, for example, liquid preparations such as emulsions and syrups are water, sucrose, sorbitol,
果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、 Sugars such as fructose, polyethylene glycol, glycols such as propylene glycol, sesame oil, olive oil,
大豆油などの油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 Oils such as soybean oil, preservatives such p- hydroxybenzoic acid esters, strawberry flavor, can be prepared using such flavors such as peppermint. また、 Also,
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、 Capsules, tablets, etc. powders and granules include lactose, dextrose, sucrose, excipients such as mannitol, starch, disintegrating agents such as sodium alginate, magnesium stearate,
タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 Lubricants such as talc, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, binders such as gelatin, surfactants such as fatty acid esters, can be prepared by using a plasticizer such as glycerin.

【0036】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。 [0036] Parenteral administration suitable formulations are, preferably comprise a sterilized aqueous preparation containing an active compound which is isotonic to the recipient's blood. 例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 For example, in the case of injections, a solution for injection is prepared by using a carrier comprising a salt solution, a mixture of a glucose solution or saline and a glucose solution. 腸内投与のための製剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。 Formulations for enteral administration, for example cocoa butter, is prepared using a carrier such as hydrogenated fats or hydrogenated carboxylic acid, is provided as a suppository. また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せずかつ活性化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などを用いて調製する。 Furthermore, sprays may be prepared using such active compound itself or does not stimulate oral and airway mucous membrane of a recipient and dispersing the active compound as fine particles makes it easier to absorb carrier. 具体的には、乳糖、グリセリン等が例示される。 Specifically, lactose, glycerol and the like. 活性化合物および用いる担体の性質により、 Depending on the nature of the active compound and carrier employed,
エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。 Aerosol, it is possible to formulations such as dry powder.

【0037】また、これら非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 [0037] Also in these parenteral preparations, exemplified glycols in oral dosage, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants, and plasticizers one or more auxiliary components selected from may be added. 化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、経口の場合、成人一人当り0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一日一回ないし数回に分けて投与する。 Compound (I) or effective amount and frequency of administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dosage form, patient's age, body weight, the nature or severity of the condition to be treated, usually, in the case of oral , per adult 0.01 mg to 1 g, preferably administered in once or several times a day 0.05 and 50. 静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り0.001 〜100mg 、好ましくは0. For parenteral administration, such as intravenous administration, per adult 0.001 -100 mg, preferably 0.
01〜10mgを一日一回ないし数回に分けて投与する。 To administered in once or several times a day 01~10Mg. しかしながら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件により変動する。 However, the dose will vary depending on various conditions described above. 以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。 Hereinafter, described in the embodiments of the present invention examples and reference examples.

【0038】 [0038]

【実施例】 【Example】

実施例1 5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジルアミノカルボニル)−8−メトキシ−2,2−ジメチルベンゾピラン(化合物1) 参考例1で得られる化合物a(0.43g)、塩化チオニル(2.0ml)およびジクロロメタン(5.0ml)の混合物を40 Example 1 5- (3,5-dichloro-4-pyridylaminocarbonyl) -8-methoxy-2,2-dimethyl-benzopyran (Compound 1) obtained in Reference Example 1 Compound a (0.43 g), thionyl chloride (2.0 the mixture ml) and dichloromethane (5.0 ml) 40
分間加熱還流した。 Was minutes heated to reflux. 放冷後、溶媒留去し、残渣を乾燥トルエンに溶解した。 After cooling, the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dry toluene. 減圧下溶媒留去して残留する塩化チオニルを除去することにより、粗製の酸クロリドを得た。 By removing the thionyl chloride remaining solvent was evaporated off under reduced pressure to give the crude acid chloride. 4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(0.36g)を 4-amino-3,5-dichloro-pyridine (0.36 g)
THF (4ml) に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(0.18g) THF was dissolved in (4 ml), sodium under ice-cooling hydride (0.18 g)
を加えて室温で15分間撹拌し、再度氷冷した。 It was added and stirred at room temperature for 15 minutes, cooled with ice again. 先に得られた粗製の酸クロリドをTHF (4ml)に溶解した溶液を氷冷下滴下し、さらに氷冷下1時間撹拌した。 The crude acid chloride obtained above was dissolved in THF (4 ml) solution was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was further stirred under ice cooling for 1 hour. 希塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水およびヘキサンで洗浄した。 Dilute hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and hexane. 得られた結晶をエタノール/水から再結晶することにより、化合物1(0.23g, 33%)を無色結晶として得た。 Recrystallization of the resulting crystals from ethanol / water to give Compound 1 (0.23g, 33%) as colorless crystals. 融点 174〜178 ℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.51(s,6H), 3.92(s,3H), 5.77(d,J Mp 174~178 ℃ NMR (CDCl 3, δ , ppm) 1.51 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.77 (d, J
=10Hz,1H), 6.82(d,J=9Hz,1H), 6.95(d,J=10Hz,1H), 7. = 10Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10Hz, 1H), 7.
29(d,J=9Hz,1H), 7.41-7.52(brs,1H), 8.58(s,2H). MASS (m/e) 378(M + ). IR (KBr,cm -1 ) 1660,1480,1280. 元素分析 C 18 H 16 Cl 2 N 2 O 3として 実測値(%)C:57.12,H:4.37,N:7.23 計算値(%)C:57.01,H:4.25,N:7.39 29 (d, J = 9Hz, 1H), 7.41-7.52 (brs, 1H), 8.58 (s, 2H). MASS (m / e) 378 (M +). IR (KBr, cm -1) 1660,1480 , 1280 Found as elemental analysis C 18 H 16 Cl 2 N 2 O 3 (%) C:. 57.12, H: 4.37, N: 7.23 calculated (%) C: 57.01, H : 4.25, N: 7.39

【0039】実施例2 5−(3,5−ジクロロ−4−ピリジルアミノカルボニル)−8−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾピラン(化合物2) 参考例2で得られる化合物b(1.1g)を用い、実施例1 [0039] Example 2 5- (3,5-dichloro-4-pyridylaminocarbonyl) -8-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-benzo pyran (Compound 2) Compound obtained in Reference Example 2 b using (1.1 g), example 1
と同様の方法により化合物2(0.94g, 56%)を無色結晶として得た。 Compound 2 in the same manner as (0.94g, 56%) was obtained as colorless crystals. 融点 155〜156 ℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.42(s,6H), 1.82(t,J=7Hz,2H), 3. Mp 155~156 ℃ NMR (CDCl 3, δ , ppm) 1.42 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7Hz, 2H), 3.
05(t,J=7Hz,2H), 3.91(s,3H), 6.79(d,J=8Hz,1H), 7.28 05 (t, J = 7Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.79 (d, J = 8Hz, 1H), 7.28
(d,J=8Hz,1H), 7.38-7.59(brs,1H), 8.56(s,2H).MASS (D, J = 8Hz, 1H), 7.38-7.59 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H) .MASS
(m/e) 380(M + ). IR (KBr,cm -1 ) 1680,1480,1280. 元素分析 C 18 H 18 Cl 2 N 2 O 3として 実測値(%)C:56.71,H:4.84,N:7.22 計算値(%)C:56.71,H:4.76,N:7.35 .. (m / e) 380 (M +) IR (KBr, cm -1) 1680,1480,1280 elemental analysis C 18 H 18 Cl 2 N 2 O 3 Found as (%) C: 56.71, H : 4.84 , N: 7.22 calculated (%) C: 56.71, H: 4.76, N: 7.35

【0040】実施例3 7−(3,5−ジクロロ−4−ピリジルアミノカルボニル)−4−メトキシ−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール(化合物3) 参考例3で得られる化合物c(0.50g)を用い、実施例1 [0040] Example 3 7- (3,5-dichloro-4-pyridylaminocarbonyl) -4-methoxy-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxole (Compound 3) The compound obtained in Reference Example 3 with c (0.50 g), example 1
と同様の方法により化合物3(0.63g, 77%)を無色結晶として得た。 Compound 3 in the same manner as (0.63g, 77%) as colorless crystals. 融点 162〜163 ℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.84(s,6H), 3.97(s,3H), 6.68(d,J Mp 162~163 ℃ NMR (CDCl 3, δ , ppm) 1.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 6.68 (d, J
=9Hz,1H), 7.64(d,J=9Hz,1H), 8.56(s,2H), 8.72(brs,1 = 9Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9Hz, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.72 (brs, 1
H). MASS (m/e) 368(M + ). IR (KBr,cm -1 ) 1704,1490,1446,1276. 元素分析 C 16 H 14 Cl 2 N 2 O 4として 実測値(%)C:52.01,H:3.82,N:7.48 計算値(%)C:52.05,H:3.82,N:7.59 H). MASS (m / e ) 368 (M +). IR (KBr, cm -1) 1704,1490,1446,1276. Elemental Analysis C 16 H 14 Cl 2 N 2 O 4 Found as (%) C : 52.01, H: 3.82, N: 7.48 calculated (%) C: 52.05, H: 3.82, N: 7.59

【0041】実施例4 4−メトキシ−2,2−ジメチル−7−(4−ピリジルアミノカルボニル)−1,3−ベンゾジオキソール(化合物4) 参考例3で得られる化合物c(0.30g)および4−アミノピリジン(0.19mg)を用い、実施例1と同様の方法により化合物4(0.32g, 77%)を無色結晶として得た。 [0041] Example 4 4-Methoxy-2,2-dimethyl-7- (4-pyridylaminocarbonyl) -1,3-benzodioxole (compound 4) obtained in Reference Example 3 Compound c (0.30 g) and using 4-aminopyridine (0.19 mg), to give example 1 compound 4 (0.32g, 77%) in the same manner as as colorless crystals. 融点 180〜181 ℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.85(s,6H), 3.97(s,3H), 6.67(d,J Mp 180~181 ℃ NMR (CDCl 3, δ , ppm) 1.85 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d, J
=9Hz,1H), 7.64-7.57(m,3H), 8.54-8.52(m,2H), 8.80(b = 9Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.80 (b
rs,1H). MASS (m/e) 300(M + ). IR (KBr,cm -1 ) 1592,1446,1280,1112. rs, 1H). MASS (m / e) 300 (M +). IR (KBr, cm -1) 1592,1446,1280,1112.

【0042】参考例1 8−メトキシ−2,2−ジメチルベンゾピラン−5−カルボン酸(化合物a) (工程A)3−(1,1−ジメチル−2−プロピン−1 [0042] Reference Example 1 8-methoxy-2,2-dimethyl-benzopyran-5-carboxylic acid (Compound a) (Step A) 3- (1,1-dimethyl-2-propyne -1
−イルオキシ)−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(化合物aa) 3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(5.4g) 、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(10m - yloxy) -4-methoxybenzoic acid methyl ester (Compound aa) 3- hydroxy-4-methoxybenzoic acid methyl ester (5.4 g), 3- chloro-3-methyl-1-butyne (10 m
l)、炭酸セシウム(19g)およびDMF (54ml)の混合物を80℃で1時間攪拌した。 l), and stirred for 1 hour at 80 ° C. A mixture of cesium carbonate (19 g) and DMF (54 ml). さらに3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(5ml)を加え、90℃で3時間攪拌した。 Further 3-chloro-3-methyl-1-butyne (5ml) was added and stirred for 3 hours at 90 ° C.. 放冷後、水を加え、エーテルで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with ether. 有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。 The organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル= The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate =
7/1)で精製することにより、化合物aa(2.3g, 31 Purification by 7/1), Compound aa (2.3 g, 31
%)を褐色油状物として得た。 %) As a brown oil. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.68(s,6H), 2.54(s,1H), 3.87(s,3 NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.68 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3
H), 3.88(s,3H), 6.90(d,J=8Hz,1H), 7.79(dd,J=1,8Hz, H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1,8Hz,
1H), 8.09(d,J=1Hz,1H). 1H), 8.09 (d, J = 1Hz, 1H).

【0043】(工程B)8−メトキシ−2,2−ジメチルベンゾピラン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物ab) 工程Aで得られた化合物aa(2.30g)をジエチルアニリン(14ml)に溶解し、160℃で5時間攪拌した。 [0043] (Step B) 8- methoxy-2,2-dimethyl-benzo pyran-5-carboxylic acid methyl ester (Compound ab) step the compound obtained in A aa (2.30 g) was dissolved in diethylaniline (14 ml) and stirred for 5 hours at 160 ° C.. 放冷後、希塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。 After cooling, dilute hydrochloric acid aqueous solution was added and extracted with ether. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated. 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製することにより、化合物ab(2.1g, 92%)を淡黄色油状物として得た。 And the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 7/1) to give Compound ab (2.1 g, 92%) as a pale yellow oil. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.48(s,6H), 3.86(s,3H), 3.90(s,3 NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.48 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3
H), 5.78(d,J=9HzH), 6.78(d,J=8Hz,1H), 7.33(d,J=9H H), 5.78 (d, J = 9HzH), 6.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9H
z,1H), 7.56(d,J=8Hz,1H). z, 1H), 7.56 (d, J = 8Hz, 1H).

【0044】(工程C)化合物a 工程Bで得られた化合物ab(0.38g)をエタノール(2m [0044] (Step C) Compound a step the compound obtained in B ab (0.38 g) ethanol (2m
l)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、2時間還流した。 Was dissolved in l), 2 N aqueous sodium hydroxide solution (2ml) was added and refluxed for 2 hours. 0℃で塩酸水溶液を滴下し、析出した結晶を濾取することにより、化合物a(0.34g, 96. It was added dropwise aqueous hydrochloric acid at 0 ° C., by filtration of the separated crystals Compound a (0.34 g, 96.
1%)を無色結晶として得た。 1%) as colorless crystals. 融点 159〜166 ℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.50(s,6H), 3.92(s,3H), 5.80(d,J Mp 159~166 ℃ NMR (CDCl 3, δ , ppm) 1.50 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.80 (d, J
=9Hz,1H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 7.41(d,J=9Hz,1H), 7.69 = 9Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9Hz, 1H), 7.69
(d,J=9Hz,1H). (D, J = 9Hz, 1H). MASS (m/e) 234(M + ). MASS (m / e) 234 ( M +).

【0045】参考例2 8−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−カルボン酸(化合物b) (工程A)8−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4− [0045] Reference Example 2 8-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-benzopyran-5-carboxylic acid (Compound b) (Step A) 8-methoxy-2,2-dimethyl-3,4
ジヒドロベンゾピラン−5−カルボン酸メチルエステル(化合物ba) 参考例1工程Bで得られた化合物ab(1.8g)をエタノール(20ml) に溶解し、10% パラジウム炭素(0.36g)を加え、常温常圧で3時間水素添加反応を行った。 Dihydrobenzopyran-5-carboxylic acid methyl ester (Compound ba) Compound obtained in Reference Example 1, Step B ab a (1.8 g) was dissolved in ethanol (20 ml), 10% palladium carbon (0.36 g) was added, room temperature It was carried out for 3 hours hydrogenation reaction at normal pressure. 触媒除去後、濾液を濃縮することにより、化合物ba(1.3g, After removal of the catalyst, by concentrating the filtrate, compound ba (1.3 g,
73%)を無色結晶として得た。 73%) as colorless crystals. 融点 67 〜70℃ NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.40(s,6H), 1.70-1.87(m,2H), 3.0 Mp 67 ~70 ℃ NMR (CDCl 3, δ, ppm) 1.40 (s, 6H), 1.70-1.87 (m, 2H), 3.0
3-3.20(m,2H), 3.85(s,3H), 3.90(s,3H), 6.73(d,J=8H 3-3.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.73 (d, J = 8H
z,1H), 7.57(d,J=8Hz,1H). MASS (m/e) 250(M + ). z, 1H), 7.57 (d , J = 8Hz, 1H). MASS (m / e) 250 (M +).

【0046】(工程B)化合物b 工程Aで得られた化合物ba(1.3g)を用い、参考例1 [0046] Using (Step B) Compound b step the compound obtained in A ba (1.3 g), Reference Example 1
工程Cと同様の方法により化合物b(1.3g, 96%)を無色結晶として得た。 Step C and similar compounds by methods b (1.3g, 96%) was obtained as colorless crystals. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.40(s,6H), 1.75-1.90(m,2H), 3.1 NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.40 (s, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.1
1-3.26(m,2H), 3.91(s,3H), 6.78(d,J=9Hz,1H), 7.73 1-3.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.78 (d, J = 9Hz, 1H), 7.73
(d,J=9Hz,1H). MASS (m/e) 236(M + ). (d, J = 9Hz, 1H ). MASS (m / e) 236 (M +).

【0047】参考例3 7−メトキシ−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボン酸(化合物c) (工程A)4−メトキシ−2,2−ジメチル−1,3− [0047] Reference Example 3 7-methoxy-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid (Compound c) (Step A) 4-methoxy-2,2-dimethyl-1,3 -
ベンゾジオキソール(化合物ca) 3−メトキシカテコール(25g)をベンゼンに溶解し、ジメトキシアセタール(35ml)および触媒量のトシル酸を加え、6時間加熱還流した。 Benzodioxole (Compound ca) 3- methoxy catechol (25 g) was dissolved in benzene, tosylate dimethoxy acetal (35 ml) and a catalytic amount and the mixture was heated under reflux for 6 hours. 放冷後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、エーテルで抽出した。 After cooling, basified by adding sodium hydroxide solution and extracted with ether. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate,
減圧下溶媒留去した。 Under reduced pressure and the solvent was evaporated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=99/1)で精製することにより、化合物ca(19.4g, 60.5%)を白色固体として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 99/1) to give Compound ca (19.4 g, 60.5%) as a white solid. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.68(s,6H), 3.86(s,3H), 6.42-6.4 NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.68 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 6.42-6.4
9(m,2H), 6.69-6.75(m,1H). MASS (m/e) 180(M + ). 9 (m, 2H), 6.69-6.75 (m, 1H). MASS (m / e) 180 (M +).

【0048】(工程B)7−メトキシ−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボアルデヒド(化合物cb) 工程Aで得られた化合物ca(20g)をDMF (140ml)に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン(41.4ml)を滴下し、6 [0048] (Step B) 7- methoxy-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde (Compound cb) Compound obtained in Step A ca (20 g) and DMF (140 ml) was dissolved in ice, was added dropwise phosphorus oxychloride (41.4 ml), 6
0℃で10時間加熱攪拌した。 0 was heated with stirring for 10 hours at ° C.. 反応液を氷水にあけ、エーテルで抽出した。 The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=24/1)で精製することにより、化合物cb The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 24/1), Compound cb
(4.05g, 17.7%)を白色固体として得た。 (4.05g, 17.7%) as a white solid. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.68(s,6H), 3.87(s,3H), 6.50(d,J NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.68 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.50 (d, J
=9Hz,1H), 7.18(d,J=9Hz,1H), 9.88(s,1H). MASS (m/e) 208(M + ). = 9Hz, 1H), 7.18 ( d, J = 9Hz, 1H), 9.88 (s, 1H). MASS (m / e) 208 (M +).

【0049】(工程C)化合物c 工程Bで得られた化合物cb(3.8g)を80% 酢酸水溶液(60ml)に溶解し、スルファミン酸(2.5g)を加え、3 [0049] (Step C) was dissolved Compound c Step compound obtained in B cb (3.8 g) in 80% aqueous acetic acid (60 ml), was added sulfamic acid (2.5 g), 3
0分間攪拌した。 And the mixture was stirred for 10 minutes. 次いで、氷冷下、80% 亜塩素酸ナトリウム水溶液(1.82g, 9.1ml)を滴下し、室温で2時間攪拌した。 Then, under ice-cooling, it was added dropwise a 80% sodium chlorite aqueous solution (1.82 g, 9.1 ml), and stirred at room temperature for 2 hours. 反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物c(1.91g, 46.9%)を白色固体として得た。 Water was added to the reaction solution, by the precipitated solid was collected by filtration to give compound c (1.91g, 46.9%) as a white solid. NMR(CDCl 3 ,δ,ppm) 1.78(s,6H), 3.94(s,3H), 6.56(d,J NMR (CDCl 3, δ, ppm ) 1.78 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.56 (d, J
=9Hz,1H), 7.48(d,J=9Hz,1H). MASS (m/e) 224(M + ). = 9Hz, 1H), 7.48 ( d, J = 9Hz, 1H). MASS (m / e) 224 (M +).

【0050】製剤例1 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 [0050] The Formulation Example 1 Tablets conventional manner, to create a tablet having the following composition. 化合物1 50mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 50mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 Compound 1 50mg Lactose 60mg Potato starch 50mg Magnesium polyvinyl alcohol 2mg stearate 1mg tar dye trace

【0051】製剤例2 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。 [0051] Formulation Example 2 powders by a conventional method to create a powder having the following composition. 化合物1 50mg 乳糖 250mg Compound 1 50 mg Lactose 250mg

【0052】製剤例3 経鼻吸入製剤 常法により、次の組成からなる経鼻吸入製剤を作成する。 [0052] The Formulation 3 nasal inhalation formulation a conventional method, to create a nasal inhalation formulations having the following composition. 化合物1 1mg ラクトース 20mg Compound 1 1 mg Lactose 20mg

【0053】製剤例4 経眼投与製剤 常法により、次の組成からなる経眼投与製剤を作成する。 [0053] The Formulation 4 ocular administration formulations conventional method, to create a via ophthalmic dosage formulation having the following composition. 化合物1 10mg 塩化ナトリウム 20mg メチルパラベン 0.1mg プロピルパラベン 0.1mg 注射用水 適量 (全量 1.0ml) Compound 1 10 mg Sodium chloride 20mg methylparaben 0.1mg propylparaben 0.1mg Water for injection qs (total volume 1.0 ml)

【0054】製剤例5 経皮吸収製剤 常法により、次の組成からなる経皮吸収製剤を作成する。 [0054] The Formulation 5 percutaneously absorbable preparations usual manner, to create a percutaneous absorption preparation having the following composition. 化合物1 10g サラシミツロウ 80g ステアリルアルコール 30g コレステロール 30g 白色ワセリン 適量 (全量 1000g) Compound 1 10 g white beeswax 80g Stearyl alcohol 30g Cholesterol 30g White petrolatum suitable amount (total amount 1000 g)

【0055】製剤例6 坐剤 常法により、次の組成からなる坐剤を作成する。 [0055] The Formulation Example 6 Suppositories conventional method, to create a suppository having the following composition. 化合物1 10mg ウィテッブゾールW-15 1.79g Compound 1 10 mg Witebbuzoru W-15 1.79 g

【0056】製剤例7 注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。 [0056] The Formulation Example 7 Injection conventional method, to create a Injection having the following composition. 化合物1 10mg 注射用水 適量 (全量 1.0ml) Compound 1 10 mg water for injection suitable amount (total amount 1.0 ml)

【0057】製剤例8 シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。 [0057] The Formulation Example 8 syrups conventional method, to create a syrup having the following composition. 化合物1 10mg ショ糖 300mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg レモン香料 適量 着色料 適量 精製水 適量 (全量 1.0ml) Compound 1 10 mg Sucrose 300mg Methylparaben 0.5mg Sodium Benzoate 0.5mg lemon flavor qs coloring qs Purified water qs (total volume 1.0 ml)

【0058】製剤例9 鼻噴霧剤 常法により、次の組成からなる鼻噴霧剤を作成する。 [0058] The Formulation Example 9 Nasal spray a conventional method, to create a nasal spray having the following composition. 化合物1 10mg 塩化ナトリウム 8mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg カーボポール 10mg 精製水 適量 (全量 1.0ml) Compound 1 10mg sodium 8mg benzalkonium chloride 0.1mg carbopol 10mg Purified water qs (total volume 1.0 ml)

【0059】製剤例10 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 [0059] The Formulation Example 10 Tablets conventional method, to create a tablet having the following composition. 化合物1 10mg 乳糖 140mg トウモロコシデンプン 45mg クロスカルメロースナトリウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロースL 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg Compound 1 10mg Lactose 140mg Corn starch 45mg croscarmellose sodium 10mg hydroxypropylcellulose L 4 mg Magnesium stearate 1mg

【0060】製剤例11 カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 [0060] The Formulation Example 11 Capsules a conventional method, to create a capsule having the following composition. 化合物1 10mg 乳糖 185mg クロスカルメロースナトリウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロースL 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg Compound 1 10mg Lactose 185mg Croscarmellose sodium 10mg hydroxypropylcellulose L 4 mg Magnesium stearate 1mg

【0061】製剤例12 ドライシロップ剤 常法により、次の組成からなるドライシロップ剤を作成する。 [0061] The formulation examples 12 dry syrups conventional method, to create a dry syrup having the following composition. 化合物1 10mg 白糖 0.7g D−マンニトール 0.28g プルラン 20mg Compound 1 10 mg sucrose 0.7 g D-mannitol 0.28g pullulan 20mg

【0062】製剤例13 顆粒剤 常法により、次の組成からなる顆粒剤を作成する。 [0062] The Formulation Example 13 Granules conventional method, to create granules having the following composition. 化合物1 10mg 乳糖 0.8g トウモロコシデンプン 0.17g ヒドロキシプロピルセルロースL 30mg Compound 1 10 mg Lactose 0.8g Corn starch 0.17g Hydroxypropyl cellulose L 30 mg

【0063】 [0063]

【発明の効果】本発明により、PDE IV阻害作用を有し、 According to the present invention, having a PDE IV inhibitory activity,
喘息、アレルギー、リウマチ、乾癬、心筋梗塞、欝病、 Asthma, allergy, arthritis, psoriasis, myocardial infarction, depression,
健忘症、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、創傷、エイズなどの治療薬として有用な含酸素複素環化合物を提供することができる。 Amnesia, it is possible to provide multiple sclerosis, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, diabetes, wounds, useful oxygen-containing heterocyclic compound as a therapeutic agent, such as AIDS.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 FI A61K 31/44 ABA A61K 31/44 ABA ABF ABF ABG ABG ABM ABM ABN ABN ABS ABS ACD ACD ADA ADA ADP ADP ADT ADT ADY ADY AED AED AGZ AGZ C07D 307/86 C07D 307/86 317/48 317/48 (72)発明者 真部 治彦 静岡県駿東郡長泉町下土狩343−32 (72)発明者 佐藤 総一郎 静岡県三島市富士見台10−2 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 6 identification symbol FI A61K 31/44 ABA A61K 31/44 ABA ABF ABF ABG ABG ABM ABM ABN ABN ABS ABS ACD ACD ADA ADA ADP ADP ADT ADT ADY ADY AED AED AGZ AGZ C07D 307/86 C07D 307/86 317/48 317/48 (72) inventor Haruhiko Manabe Sunto-gun, Shizuoka Prefecture nagaizumi Shimotogari 343-32 (72) inventor Sato Mishima, Shizuoka Soichiro Fujimidai 10-2

Claims (1)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 1. A general formula (I) ## STR1 ##
    {式中、R 1およびR 2は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニルまたはシクロアルケニルを表わし、R 3は、水素、置換もしくは非置換のアリールまたはハロゲンを表わし、R 4は、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、A {Wherein, R 1 and R 2 are the same or different, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl or cycloalkenyl, R 3 is hydrogen, substituted or unsubstituted aryl or halogen, R 4 represents hydroxy or substituted or unsubstituted lower alkoxy, a
    は、−C(R 7 )(R 8 )−(式中、R 7およびR Is, -C (R 7) (R 8) - ( wherein, R 7 and R
    8は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルを表わす)またはOを表わし、Bは、O、NR 8 are the same or different, represent hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, a cycloalkyl or polycycloalkyl) or O, B is O, NR
    9 {式中、R 9は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキルまたは−(C 9 {wherein, R 9 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, or - (C
    2n −E 1 −CO−G 1 [式中、E 1は、結合、O H 2) n -E 1 -CO- G 1 [ wherein, E 1 is a bond, O
    またはNHを表わし、G 1は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、OR 10 (式中、R 10 Or represents NH, G 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, OR 10 (wherein among, R 10
    は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはアラルキルを表わす) Represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or aralkyl)
    またはNR 1112 (式中、R 11およびR 12は、同一または異なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わすか、R 11とR 12が一緒になって、Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす)を表わし、n Or NR 11 R 12 (wherein, R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aralkyl or heteroarylalkyl, R 11 and R 12 together represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by including a n) represents, n
    は0〜4の整数を表わす]を表わすか、R 9とR 2が一緒になって単結合を表わす}、−C(R 13 )(R 14 )− Or represents a] represents an integer of 0 to 4, R 9 and R 2 together represents a single bond}, - C (R 13) (R 14) -
    [式中、R 13は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−(CH 2m −E 2 −CO−G Wherein, R 13 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl , cyano or - (CH 2) m -E 2 -CO-G
    2 (式中、E 2 、G 2 (in the formula, E 2, G 2およびmは、それぞれ前記E 1 2 and m are the respective E 1,
    1およびnと同意義を表わす)を表わし、R 14は、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−(C G 1 and represents the same meaning as n) represents, R 14 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, cyano, or - (C
    2p −E 3 −CO−G 3 (式中、E 3 、G 3およびpは、それぞれ前記E 1 、G 1およびnと同意義を表わす)を表わす]または−C(R 15 )(R 16 )−C H 2) p -E 3 -CO- G 3 ( wherein, E 3, G 3, and p represents a respectively represent the E 1, as defined G 1 and n)] or -C (R 15) (R 16) -C
    (R 17 )(R 18 )−(式中、R 15およびR 16は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わすか、R 15とR 16が一緒になってOを表わし、R 17およびR 18は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、 (R 17) (R 18) - ( wherein, R 15 and R 16 are the same or different and are hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted or an aromatic heterocyclic group substituted, represents O R 15 and R 16 together, R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl,
    置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わすか、R 18とR 16が一緒になって単結合を表わすか、R 18とR 16がそれぞれの隣接する2 A substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R 18 and R 16 represents a single bond together, R 18 and R 16 are each two adjacent
    つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を表わす)を表わし、R 5は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、シクロアルキル、ピリジン−N−オキシド、シアノまたは低級アルコキシカルボニルを表わし、R 6は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わす} One of represent representing) a saturated carbon ring together with the carbon atom, R 5 is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, cycloalkyl, pyridine -N- oxide, cyano, or represents a lower alkoxycarbonyl, R 6 represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group}
    で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 In oxygen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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