JPH0987203A - Medicine-containing granule and its production - Google Patents
Medicine-containing granule and its productionInfo
- Publication number
- JPH0987203A JPH0987203A JP24991995A JP24991995A JPH0987203A JP H0987203 A JPH0987203 A JP H0987203A JP 24991995 A JP24991995 A JP 24991995A JP 24991995 A JP24991995 A JP 24991995A JP H0987203 A JPH0987203 A JP H0987203A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- particles
- cellulose
- porous
- particle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は薬剤の放出が制御さ
れ、薬剤の有する不快な味またはにおいが矯正され、さ
らに服用時の違和感の軽減された顆粒製剤または細粒剤
を製造するに有用な薬剤が担持された薬剤含有粒子およ
びその製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention is useful for producing a granule preparation or fine granule preparation in which the release of a drug is controlled, the unpleasant taste or odor of the drug is corrected, and the discomfort upon administration is reduced. The present invention relates to a drug-containing particle carrying a drug and a method for producing the same.
【0002】[0002]
【従来の技術】従来より薬剤の放出制御または薬剤が不
快な味またはにおいを有する場合、これらのマスキング
を目的とした種々の製剤組成物が考案されている。これ
ら放出制御が施された製剤組成物は、服用回数の減小、
服用コンプライアンスの向上、および薬剤血中濃度の急
激な上昇の抑制による副作用の軽減または一定の血中濃
度の長時間維持による治療効果の持続等の利点が挙げら
れている。2. Description of the Related Art Conventionally, various pharmaceutical compositions have been devised for the purpose of controlling the release of a drug or masking a drug when it has an unpleasant taste or odor. These controlled-release pharmaceutical compositions have a reduced number of doses,
There are advantages such as improvement of dose compliance, reduction of side effects by suppressing a sharp increase in drug blood concentration, and maintenance of a therapeutic effect by maintaining a constant blood concentration for a long time.
【0003】この製剤形態としてはカプセル剤、錠剤、
顆粒などが報告されているが、特に顆粒または細粒は、
その服用が容易であり、消化管内での分散性がよく、胃
排出速度および薬剤吸収性の固体差が小さい等の理由に
より、そのままあるいはカプセルに充填し、または錠剤
化して利用されている。これら顆粒、細粒への放出制御
能の付加、または味、においのマスキングにおいては、
顆粒または細粒そのものにコーティングを施す場合と、
これらを含有するカプセルまたは錠剤にコーティングな
どの製剤的加工を加える場合に大別されるが、近年、顆
粒または細粒の有する前記特性をよりいかすべく、顆粒
または細粒そのものにコーティングがほどこされたタイ
プの製剤への要求が高まっている。そして、これら皮膜
等の製剤的な加工が施される顆粒または細粒の製造方法
としては、撹拌造粒法、押し出し造法、流動造粒法等が
知られいる。The formulation forms include capsules, tablets,
Granules have been reported, but especially granules or fine granules
Because of its ease of administration, good dispersibility in the digestive tract, and small difference in gastric emptying rate and drug absorption between individuals, it is used as it is, or in capsules, or in tablets. In adding release control ability to these granules and fine granules, or masking taste and odor,
When coating the granules or fine particles themselves,
The capsules or tablets containing them are roughly classified into those which are subjected to pharmaceutical processing such as coating. In recent years, the granules or fine particles themselves have been coated in order to make better use of the above characteristics of the granules or fine particles. There is an increasing demand for types of formulations. Then, as a method for producing granules or fine granules which are subjected to pharmaceutical processing such as a film, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a fluidized granulation method and the like are known.
【0004】さらに近年、これら服用感に優れ、また他
賦形剤との混和性に優れている細粒としての利用を目的
とする薬剤を含有する小径粒子の製造法の開発が行われ
ている。これら粒子の製造方法としては、特開平1−2
72643号公報、特開平1−106817号公報、特
開平4−321621号公報、特開平4−327528
号公報、特開平5−194275号公報に開示されてい
る技術により多孔性の粒子の細孔内に薬剤と担持し、必
要に応じてその外表面を皮膜または封孔処理したものが
報告されている。Furthermore, in recent years, a method for producing small-diameter particles containing a drug intended to be used as fine granules having excellent ingestion feel and miscibility with other excipients has been developed. . A method for producing these particles is described in JP-A 1-2
No. 72643, No. 1-106817, No. 4-321621, No. 4-327528.
Japanese Patent Laid-Open No. 5-194275 and Japanese Patent Laid-Open No. 5-194275 report that a drug is supported in the pores of porous particles, and the outer surface of the drug is coated or sealed as necessary. There is.
【0005】[0005]
【発明が解決しようとする課題】従来のものでは問題が
あった。即ち、撹拌造粒法、押し出し造法、流動造粒法
等の方法によって製造された多孔性粒子は、一般にその
粒径分布が広く、またその真球度(顆粒の長径/短径の
比で表される)が低い等、外表面がコーティング剤によ
り皮膜された顆粒または細粒としての利用における問題
が指摘されている。またこれら造粒法において製造され
る粒子は一般にその粒径が大きく細粒としての利用に際
しては必ずしも充分なものとは言えない。さらに特開平
1−272643号公報、特開平1−106817号公
報、特開平4−321621号公報、特開平4−327
528号公報、特開平5−194275号公報によって
得られた多孔性粒子すなわち、結晶セルロース、非晶質
セルロース、キチン等から構成される多孔性粒子に薬剤
を担持した粒子では、その粒径分布が広く、90%以上
の多孔性粒子が数平均粒径の±20%以内に納まらず、
また真球度が低い等など製剤への利用という観点からは
十分なものとはいいがたい。そこで本発明は、粒径が均
一であり、その真球度が高いことより放出制御能の付
与、マスキング等を目的とする皮膜形成に適し、または
カプセル化、錠剤化においてはその薬剤含有量のばらつ
きが小さく、また服用時の違和感の軽減された薬剤を含
有する微粒子を提供せんとするものである。However, there is a problem with the conventional one. That is, a porous particle produced by a method such as a stirring granulation method, an extrusion granulation method, and a fluidized granulation method generally has a wide particle size distribution and its sphericity (the ratio of the major axis / minor axis of the granule is It has been pointed out that there is a problem in the use as granules or fine particles whose outer surface is coated with a coating agent, such as a low level (expressed). The particles produced by these granulation methods generally have a large particle size and are not always sufficient when used as fine particles. Further, JP-A-1-272643, JP-A-1-106817, JP-A-4-321621, and JP-A-4-327.
No. 528 and Japanese Patent Laid-Open No. 5-194275, ie, particles in which a drug is supported on porous particles composed of crystalline cellulose, amorphous cellulose, chitin, etc., the particle size distribution is Widely, 90% or more of the porous particles do not fall within ± 20% of the number average particle size,
In addition, it is difficult to say that it has sufficient sphericity, etc., from the viewpoint of use in pharmaceuticals. Therefore, the present invention has a uniform particle diameter and is suitable for forming a film for the purpose of imparting release control ability, masking, etc. due to its high sphericity, or the content of the drug in encapsulation and tableting. An object of the present invention is to provide fine particles containing a drug with less variation and less discomfort during administration.
【0006】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、多孔性粒子として粒径分布が小さく、またその真
球度が高いセルロース、セルロース誘導体または再生セ
ルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子の細
孔中に薬剤を担持させた薬剤含有粒子により、粒径が均
一で、真球度が高く、薬剤含有量のばらつきの少ない、
さらには薬剤の放出制御または味、においなどのマスキ
ングを目的とする皮膜を施すのに適する顆粒または細粒
として有用な微粒子が調製可能であることを見い出し、
本発明を完成するにいたった。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies by the present inventors, the porous particles are made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose having a small particle size distribution and a high sphericity. Due to the drug-containing particles in which the drug is carried in the pores of the porous particles, the particle size is uniform, the sphericity is high, and the drug content varies little.
Furthermore, they have found that it is possible to prepare fine particles useful as granules or fine particles suitable for applying a film for controlling release of a drug or masking taste, odor, etc.
The present invention has been completed.
【0007】本発明の課題は以下に示す薬剤含有粒子及
びその製造方法によって解決することができる。即ち、
セルロース、セルロース誘導体または再生セルロース等
のセルロース系材料からなる多孔性粒子の内部に薬剤が
担持された薬剤含有粒子である。また、前記薬剤含有粒
子は、90%以上の多孔性粒子が数平均粒径の±20%
以内のものや、多孔性粒子の数平均粒径が50〜100
0μmのものや、多孔性粒子の真球度が1.2以下のも
のや、多孔性粒子の膨潤度が1.5以上のものとするこ
とができる。さらに前記薬剤含有粒子は、その外表面を
コーティング剤により被膜することができる。そしてこ
のような前記薬剤含有粒子を顆粒製剤、細粒剤とした
り、またカプセルへ充填したカプセル剤としたり、賦形
剤とともに圧縮成形して錠剤として用いることができ
る。The object of the present invention can be solved by the following drug-containing particles and a method for producing the same. That is,
It is a drug-containing particle in which a drug is carried inside porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose. In the drug-containing particles, 90% or more of the porous particles are ± 20% of the number average particle size.
Or the number average particle diameter of the porous particles is 50 to 100
It can be 0 μm, the sphericity of the porous particles is 1.2 or less, and the swelling degree of the porous particles is 1.5 or more. Furthermore, the drug-containing particles can be coated on the outer surface with a coating agent. Then, such drug-containing particles can be used as a granule preparation, a fine granule, a capsule filled in a capsule, or a tablet obtained by compression-molding with an excipient.
【0008】セルロース、セルロース誘導体または再生
セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
を、薬剤を含有する溶液または分散液に浸漬し、粒子内
部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持させ
てなる薬剤含有粒子の製造方法である。セルロース、セ
ルロース誘導体または再生セルロース等のセルロース系
材料からなる多孔性粒子に、薬剤を含有する溶液または
分散液を滴下して、粒子内部に薬剤を含浸させて乾燥す
ることで、薬剤を担持させてなる薬剤含有粒子の製造方
法である。セルロース、セルロース誘導体または再生セ
ルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子と粉
状の薬剤とを混合して、多孔性粒子の細孔内に粉状の薬
剤を充填することで、粒子内部に薬剤を担持させてなる
薬剤含有粒子の製造方法である。セルロース、セルロー
ス誘導体または再生セルロース等のセルロース系材料か
らなる多孔性粒子と昇華性を有する薬剤とを混合して密
閉容器内に収容し、薬剤を昇華させて多孔性粒子の細孔
表面に吸着させることにより、多孔性粒子内部に薬剤を
担持させてなる薬剤含有粒子の製造方法である。また、
前記多孔性粒子内部に薬剤を担持させた後に、さらに外
表面をコーティング剤により被覆してなる薬剤含有粒子
の製造方法である。[0008] Porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, cellulose derivative or regenerated cellulose are immersed in a solution or dispersion containing a drug, and the drug is impregnated inside the particles and dried to carry the drug. This is a method for producing drug-containing particles. Cellulose, a cellulose derivative, or a porous particle made of a cellulosic material such as regenerated cellulose, a solution or a dispersion liquid containing a drug is dropped, the drug is impregnated inside the particle and dried to support the drug. And a method for producing drug-containing particles. By mixing the porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose with a powdery drug, and filling the powdery drug in the pores of the porous particle, the drug is contained inside the particle. It is a method for producing drug-containing particles, which comprises: Porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose and a drug having sublimability are mixed and housed in a closed container, and the drug is sublimated and adsorbed on the pore surface of the porous particles. This is a method for producing drug-containing particles in which a drug is supported inside the porous particles. Also,
This is a method for producing drug-containing particles, which comprises supporting a drug inside the porous particles and further coating the outer surface with a coating agent.
【0009】[0009]
【発明の実施の形態】セルロースとは、単糖類であるグ
ルコースが多数重合して高分子を形成して多糖類として
存在するものである。そこで本発明におけるセルロース
とは、いわゆる天然型セルロースであり、例えば木綿繊
維を脱脂したもの、麻類、木材から得られるパルプ、該
パルプを精製して得られる精製セルロースが代表的なも
のとして挙げられる。また、セルロース誘導体とは前記
セルロースの水酸基の一部または全部がエステル化ある
いはエーテル化されたセルロースから誘導されるもので
ある。前記のセルロースの水酸基が一部または全部がエ
ステル化された具体的な例としては例えば酢酸セルロー
ス、プロピオン酸セルロース、ニトロセルロース、リン
酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、
セルロースのジチオカルボン酸エステル(ビスコースレ
ーヨン)等が挙げられるがこれらに限定されるものでは
ない。セルロースの一部または全部がエーテル化された
ものの具体的な例としては、例えばメチルセルロース、
エチルセルロース、ベンジルセルロース、トリチルセル
ロース、シアノエチルセルロース、カルボキシルメチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、アミノエチ
ルセルロース、オキシエチルセルロースなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Cellulose is one in which a large number of glucose, which is a monosaccharide, is polymerized to form a polymer and exists as a polysaccharide. Therefore, the cellulose in the present invention is a so-called natural type cellulose, and examples thereof include defatted cotton fibers, pulp obtained from hemp and wood, and purified cellulose obtained by purifying the pulp. . The cellulose derivative is derived from cellulose in which some or all of the hydroxyl groups of the cellulose are esterified or etherified. Specific examples where the hydroxyl groups of the cellulose are partially or wholly esterified, for example, cellulose acetate, cellulose propionate, nitrocellulose, cellulose phosphate, cellulose acetate butyrate, cellulose nitrate,
Examples thereof include, but are not limited to, cellulose dithiocarboxylic acid ester (viscose rayon) and the like. Specific examples of the etherified part or all of the cellulose, for example, methyl cellulose,
Examples thereof include, but are not limited to, ethyl cellulose, benzyl cellulose, trityl cellulose, cyanoethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, aminoethyl cellulose, oxyethyl cellulose and the like.
【0010】さらに、再生セルロースとはセルロースを
いったん成形しやすいセルロース誘導体とし、成形した
後に再びセルロースに変換したものである。具体的には
酢酸セルロースやプロピオン酸セルロース等のセルロー
スのエステル誘導体を加水分解することにより調製され
るものであるが、これらに限定されるものではない。[0010] Further, regenerated cellulose is a cellulose derivative which can be easily molded once, is molded and then converted into cellulose again. Specifically, it is prepared by hydrolyzing an ester derivative of cellulose such as cellulose acetate or cellulose propionate, but is not limited thereto.
【0011】その本発明に用いる多孔性粒子は、前述の
セルロース、セルロース誘導体、再生セルロース等のセ
ルロース系材料から構成される粒径が均一であり、かつ
その真球度が高い多孔性粒子であり、例えばセルロー
ス、セルロース誘導体等のセルロース系材料を溶解させ
たポリマー溶液を、たとえば特開昭62−191033
号公報に記載の装置および方法(振動法と乾湿式凝固法
とを組み合わせた方法)を適用することにより製造され
る。The porous particles used in the present invention are porous particles composed of a cellulose-based material such as the above-mentioned cellulose, cellulose derivative, regenerated cellulose and having a uniform particle size and a high sphericity. For example, a polymer solution in which a cellulosic material such as cellulose or a cellulose derivative is dissolved is disclosed in, for example, JP-A-62-191033.
It is manufactured by applying the apparatus and method (method combining vibration method and dry-wet coagulation method) described in the publication.
【0012】そこで、このセルロース系材料からなる多
孔性粒子の製造方法を以下に詳しく記載する。この方法
は、セルロース、セルロース誘導体などのセルロース系
材料を溶解させた所定粘度のポリマー溶液に、所定振動
数の振動を直接加えながら該ポリマー溶液を小径のノズ
ルから押し出すことで粒径が均一な液滴を形成し、これ
を凝固させるものである。図1は、このセルロース系材
料からなる多孔性粒子を製造するために用いられる装置
の一部の断面図である。この方法では、高粘度のポリマ
ー溶液と孔径の小さいノズル(5) が使用されるために、
ポリマー溶液には比較的大きな噴出圧力が要求される。
したがって、ポリマー溶液に周期的に変化する圧力を加
えるために、シリンダー(2) の中に振動棒(6) を挿入す
る方法を採用している。振動棒(6) は、適当な振動発生
源、たとえば磁歪素子、電歪素子あるは電磁コイル式振
動子に連結されている。これらの振動エネルギーを効率
的に振動棒(6) に伝えるために、シリンダー(2) とのシ
ールに接触抵抗の小さいOリング(7) を使用している。
ノズル(5) と振動棒(6) の先端との距離は、シリンダー
(2)のネジ(11)とシリンダー固定用ナット(4) によって
任意に調整できる。ノズル(5) はノズル固定用ナット
(3) によってシリンダー(2) に固定され、ノズル(5) と
シリンダー(2) との間はOリング(8) でシールされてい
る。シリンダー(2) は固定台(1) にシリンダー固定用ナ
ット(4) によって固定されている。Therefore, the method for producing the porous particles made of this cellulosic material will be described in detail below. In this method, a polymer solution having a predetermined viscosity in which a cellulosic material such as cellulose or a cellulose derivative is dissolved is extruded from a nozzle having a small diameter while directly applying a vibration having a predetermined frequency to a liquid having a uniform particle size. It forms droplets and solidifies them. FIG. 1 is a sectional view of a part of an apparatus used for producing porous particles made of this cellulosic material. This method uses a highly viscous polymer solution and a small pore size nozzle (5),
A relatively large jet pressure is required for the polymer solution.
Therefore, a method of inserting a vibrating rod (6) into the cylinder (2) is adopted in order to apply a cyclically changing pressure to the polymer solution. The vibrating rod (6) is connected to an appropriate vibration generating source, for example, a magnetostrictive element, an electrostrictive element or an electromagnetic coil type vibrator. In order to efficiently transfer these vibrational energy to the vibrating rod (6), an O-ring (7) with low contact resistance is used for the seal with the cylinder (2).
The distance between the nozzle (5) and the tip of the vibrating rod (6) is
It can be adjusted arbitrarily with the screw (11) of (2) and the nut (4) for fixing the cylinder. Nozzle (5) is a nut for fixing the nozzle
It is fixed to the cylinder (2) by (3), and the O-ring (8) is sealed between the nozzle (5) and the cylinder (2). The cylinder (2) is fixed to the fixed base (1) by a cylinder fixing nut (4).
【0013】ギヤーポンプなどから送られてくるセルロ
ース系材料のポリマー溶液は、液体入口(9) からシリン
ダー(2) 内に入り、ノズル(5) 上で振動棒(6) の往復運
動によって周期的な圧力変化を受けながらノズル(5) か
ら噴出する。本装置を使用すれば、ポリマー溶液を種々
の振動数で周期的に変化する圧力を加えながらノズル
(5) から噴出させることができる。また共振周波数をよ
り安定的に保持するために、必要ならば固定台(1) に冷
却水出入口(10)を設けることもできる。ノズル(5) は、
通常多孔ノズルが使用される。ノズル(5) と振動棒(6)
先端との間の距離は、とくに振動数が超音波領域に含ま
れるほど高い場合には、5mm以上とすることが好まし
い。この間隔が2mm未満の場合、場合によってはキャ
ビテーションが生じ、振動棒(6) 先端やノズル(5) の内
面が荒れる恐れがある。安定的に微小な均一液滴をうる
ための振動数は数千〜数万Hz、好ましくは3000〜
40000Hzである。振動棒の振動数がおよそ300
0Hz未満では、振動棒の振幅や噴出速度などの他の噴
出条件を変えても均一な液滴が形成されなくなる。一
方、振動数が大きい領域では、高粘度のポリマー溶液を
用いても溶液の噴出条件を適当に調整することによっ
て、均一な液滴を得ることができる。しかしながら、振
動数が数十KHzを超えると隣りあう液滴間の距離がき
わめて小さくなり、液滴同士の衝突頻度が大きくなるた
めに均一な液滴を得ることが困難になる。一度形成され
た均一液滴は、ノズル(5) から遠ざかるとともに空気抵
抗などによって乱れた動きをとるようになり、多くの液
滴は互いに衝突しあって再結合する。しかし、各液滴に
同一符号の電荷を帯びさせれば、この再結合を比較的長
時間防ぐことができる。液滴の粒径が均一であるかどう
かは常法によって確認することができる。すなわちスト
ロボスコープの点滅周期を液滴の発生周期に同調させて
写真撮影し、ひとつひとつの液滴の直径を測定すればよ
い。A polymer solution of a cellulosic material sent from a gear pump or the like enters the cylinder (2) from the liquid inlet (9) and is periodically moved by the reciprocating motion of the vibrating rod (6) on the nozzle (5). It is ejected from the nozzle (5) under the pressure change. Using this device, the polymer solution can be applied to nozzles while applying pressure that changes periodically at various frequencies.
It can be ejected from (5). Further, in order to maintain the resonance frequency more stably, a cooling water inlet / outlet (10) can be provided on the fixed base (1) if necessary. The nozzle (5)
Usually a multi-hole nozzle is used. Nozzle (5) and vibrating rod (6)
The distance to the tip is preferably 5 mm or more, especially when the frequency is high enough to be included in the ultrasonic region. If this distance is less than 2 mm, cavitation may occur in some cases, and the tip of the vibrating rod (6) and the inner surface of the nozzle (5) may be roughened. The frequency of vibration for obtaining stable fine uniform droplets is several thousands to several tens of thousands Hz, preferably 3,000 to 5,000.
It is 40,000 Hz. The vibration frequency of the vibrating rod is about 300
If it is less than 0 Hz, uniform droplets will not be formed even if other ejection conditions such as the amplitude of the vibrating rod and the ejection speed are changed. On the other hand, in the region where the frequency is large, uniform droplets can be obtained by appropriately adjusting the jetting conditions of the solution even if a high viscosity polymer solution is used. However, if the frequency exceeds several tens of KHz, the distance between adjacent droplets becomes extremely small and the frequency of collision between droplets increases, making it difficult to obtain uniform droplets. Once formed, the uniform droplets move away from the nozzle (5) and move turbulently due to air resistance, and many droplets collide with each other and recombine. However, this recombination can be prevented for a relatively long time if each droplet is charged with the same sign. Whether or not the droplet diameter is uniform can be confirmed by a conventional method. That is, the flashing cycle of the stroboscope may be synchronized with the droplet generation cycle to take a photograph and measure the diameter of each droplet.
【0014】また、本発明では、セルロース系材料のポ
リマー溶液の粘度は50〜2000cPとする。この粘
度が2000cPを超えると噴出圧力があまりに高くな
りすぎ、装置に特別な工夫が必要となるばかりでなく、
このように高い粘度のポリマー溶液を使用しなくても多
くの場合、本発明の用途に利用しうる液滴を得ることが
できる。上記のようにして、粘度が50〜2000cP
の溶液を振動数が3000〜40000Hzの振動を直
接加えながらノズルから噴出させることによって、粒径
が均一な液滴が形成される。In the present invention, the viscosity of the polymer solution of the cellulosic material is 50 to 2000 cP. If this viscosity exceeds 2000 cP, the jet pressure will be too high, and not only will the device be specially designed,
In many cases, it is possible to obtain droplets that can be used in the application of the present invention without using a polymer solution having such a high viscosity. As described above, the viscosity is 50 to 2000 cP
By directly ejecting the solution of (3) from the nozzle while directly applying vibration with a frequency of 3000 to 40,000 Hz, droplets having a uniform particle size are formed.
【0015】このようなポリマー溶液を調整する際に用
いられる溶剤としては、セルロースの溶剤となる、例え
ば銅アンモニア水溶液、ジメチルスルホキシドとホルム
アミドとの混合液、チオシアン酸カルシウム水溶液な
ど、また代表的なセルロース誘導体である酢酸セルロー
スの溶剤となる、たとえばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル
−2−ピロリドン、アセトンなどが挙げられる。さら
に、これら溶剤に、メタノール、エタノール、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、水、
無機塩類、ポリエチレングリコール等を加えてもよい。
このようにして調整されたポリマー溶液は、前述の図1
に示す特開昭62−191033号公報に記載のごとき
の装置をもちいて均一な小滴として気相中に噴出せしめ
られ、ほぼ球形になる飛行距離以上を飛行せしめられた
のちに凝固剤と接触させ粒子とし、このセルロース系材
料からなる多孔性粒子を凝固剤より単離することにより
90%以上の粒子が数平均粒径の±20%以内にある多
孔性粒子が製造される。ここで製造される多孔性粒子は
水または溶媒に分散した状態または単離後乾燥した状態
いずれにおいても薬剤含有粒子の製造に用いることがで
きる。The solvent used for preparing such a polymer solution is a solvent for cellulose, for example, an aqueous solution of copper ammonia, a mixed solution of dimethylsulfoxide and formamide, an aqueous solution of calcium thiocyanate, and typical cellulose. Examples thereof include solvents such as cellulose acetate, which is a derivative, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and acetone. Furthermore, in these solvents, methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, water,
Inorganic salts, polyethylene glycol, etc. may be added.
The polymer solution prepared in this manner has the same structure as that shown in FIG.
No. 62-191033 disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-191033, the droplets are ejected into the gas phase as uniform droplets, and are made to fly over a flight distance that is almost spherical, and then contacted with a coagulant. As the particles, the porous particles made of the cellulosic material are isolated from the coagulant to produce porous particles having 90% or more of the particles within ± 20% of the number average particle diameter. The porous particles produced here can be used for producing the drug-containing particles either in a state of being dispersed in water or a solvent or in a state of being dried after isolation.
【0016】前記凝固剤はポリマーの非溶剤からなる
が、小滴を構成する溶剤と溶けあい、小滴が自然にぬれ
るような表面張力を有するものが好ましい。この様な凝
固剤の具体例としては、たとえば水、水と前記良溶剤あ
るいは非溶剤との混合液、水と界面活性剤との混合液な
どが挙げられる。The coagulant is composed of a non-solvent for the polymer, but it is preferable that the coagulant has a surface tension such that the coagulant dissolves in the solvent forming the droplet and the droplet naturally wets. Specific examples of such a coagulant include water, a mixed liquid of water and the good solvent or non-solvent, a mixed liquid of water and a surfactant, and the like.
【0017】また、再生セルロースから構成される多孔
性粒子は、セルロースから調整される酢酸セルロースの
ごときセルロース誘導体から上記のような方法で製造さ
れるセルロース誘導体から構成される粒子を加水分解す
ることにより製造される。The porous particles composed of regenerated cellulose are obtained by hydrolyzing particles composed of a cellulose derivative prepared by the above-mentioned method from a cellulose derivative such as cellulose acetate prepared from cellulose. Manufactured.
【0018】従来、上記のごとく製造される多孔性粒子
を製剤分野に用いられることは知られていない。ところ
が、本発明者の検討の結果、上記の製造方法によって得
られた多孔性粒子は、その細孔内に十分な薬剤を担持す
る能力を有し且つ、薬剤を細孔内に担持してもなお均一
であり、また真球度の高い粒子形状を有することから、
本粒子を用いて製造される薬剤含有粒子は、顆粒、細粒
製剤形態としての利用に極めて優れていることが明らか
になった。Conventionally, it has not been known that the porous particles produced as described above are used in the field of formulation. However, as a result of the study by the present inventors, the porous particles obtained by the above-mentioned production method have the ability to carry a sufficient drug in their pores, and even if the drug is carried in the pores. In addition, since it is uniform and has a particle shape with high sphericity,
It has been clarified that the drug-containing particles produced by using the present particles are extremely excellent in use as a granule or fine granule form.
【0019】本発明に係わる多孔性粒子の薬剤担持量、
粒子強度は粒子内部の細孔すなわち粒子内部の網目状組
織の孔の大きさにより調整される。すなわち、凝固剤に
接触した際に形成される粒子内部の網目状組織が大きい
ほど、製造される多孔性粒子の薬剤担持量は大きくなる
が一方、相対的な粒子強度が減少する。この網目状組織
の孔の大きさの調整は、ポリマー溶液中のポリマー濃度
の調整、およびポリマー溶液中へ貧溶媒、または容易に
抽出除去が可能な添加剤の添加などにより行われる。一
般に、ポリマー溶液中のポリマー濃度が高くなると、3
次元網目状組織の孔が小さくなることが知られている。
また、前記の網目状組織の孔の大きさの調整を目的とす
る貧溶媒の添加、または添加剤の添加においては、用い
る添加剤の種類、その量により網目状組織の孔の大きさ
を調整可能である。具体的な前記貧溶媒、添加剤として
はメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、水、無機塩類、ポリエ
チレングリコール、デキストランなどが挙げられ、調整
されるポリマー溶液の粘度が50〜2000cPの範囲
に添加することができる。The amount of the porous particles according to the present invention carried by the drug,
The particle strength is adjusted by the size of the pores inside the particles, that is, the pores of the network structure inside the particles. That is, the larger the network structure formed inside the particles when they are brought into contact with the coagulant, the larger the drug-carrying amount of the manufactured porous particles becomes, but the relative particle strength decreases. The size of the pores of the network structure is adjusted by adjusting the polymer concentration in the polymer solution, adding a poor solvent or an additive that can be easily extracted and removed into the polymer solution, and the like. Generally, the higher the polymer concentration in the polymer solution, the more
It is known that the pores of the three-dimensional network structure become smaller.
In addition, in the addition of a poor solvent for the purpose of adjusting the pore size of the network structure, or in the addition of an additive, the pore size of the network structure is adjusted depending on the type and amount of the additive used. It is possible. Specific examples of the poor solvent and additive include methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, water, inorganic salts, polyethylene glycol and dextran, and the viscosity of the polymer solution to be adjusted is in the range of 50 to 2000 cP. Can be added to.
【0020】更に、この多孔性粒子の薬剤担持量、粒子
強度は、凝固液から多孔性粒子を単離、乾燥し使用する
場合においては、乾燥方法によっても制御される。すな
わち乾燥における粒子内部の網目状組織形態保持の程度
により、薬剤担持量、粒子強度が調整される。すなわち
セルロース系材料からな多孔性粒子内に含まれる液体を
アルコール等で置換した後に炭酸ガス臨界点乾燥等の緩
徐な条件において乾燥させた場合には、比較的高い薬剤
担持量を有するが相対的に粒子強度の小さい粒子が得ら
れ、粒子内液体をアルコール等の溶媒で置換後、または
置換することなく減圧もしくは加温、またはその両者を
用いて乾燥を行った場合は比較的低い薬剤担持量を有す
るが相対的に粒子強度が大きい粒子が得られる。Further, when the porous particles are isolated and dried from the coagulating liquid and then used, the drug loading amount and the particle strength of the porous particles are also controlled by the drying method. That is, the amount of the drug loaded and the particle strength are adjusted depending on the degree of retention of the network structure inside the particles during drying. That is, when the liquid contained in the porous particles made of a cellulosic material is replaced with alcohol or the like and then dried under slow conditions such as carbon dioxide gas critical point drying, it has a relatively high drug loading, A relatively low drug loading is obtained when particles with low particle strength are obtained, and after the liquid inside the particles is replaced with a solvent such as alcohol, or when drying is performed using reduced pressure or heating without replacement, or both, However, particles having a relatively high particle strength can be obtained.
【0021】次に、上記の様なセルロース系材料からな
る多孔性粒子への薬剤の担持について述べる。薬剤を溶
媒または水に溶解または分散し、本溶液または分散液を
細孔を有する多孔性粒子の内部に含浸させる。多孔性粒
子が湿状態すなわち、粒子細孔内が水あるいは溶媒によ
り満たされている場合には、粒子を薬剤を含有する溶液
または分散液に浸漬し、薬剤含有溶液または分散液を細
孔内に充分に浸透させたのち、単離し乾燥することによ
り薬剤を担持することが可能である。また粒子が乾燥状
態においては、湿潤粒子の場合と同様に、粒子を薬剤の
含有する溶液に浸漬するまたは粒子へ前記溶液または分
散液を滴下して、多孔性粒子の内部に浸透させた後に溶
媒を除去することにより可能である。後者の場合には、
多孔性粒子を転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機また
は遠心流動造粒機にいれ、薬剤を含有する溶液を添加
し、後に乾燥することにより薬剤を粒子細孔内に担持す
ることができる。薬剤の粘度の低い液体の場合は、溶媒
を用いることなく上記操作を行うことにより薬剤の担持
が可能である。薬剤の担持量を増加する場合には上記行
程を繰り返し行う。このように薬剤を含浸または浸透さ
せた後に多孔性粒子を乾燥するには、減圧乾燥、凍結乾
燥等の乾燥方法によって行うことができる。Next, the loading of the drug on the porous particles made of the above cellulosic material will be described. The drug is dissolved or dispersed in a solvent or water, and the present solution or dispersion is impregnated inside the porous particles having pores. When the porous particles are in a wet state, that is, when the pores of the particles are filled with water or a solvent, the particles are immersed in a solution or dispersion containing a drug, and the drug-containing solution or dispersion is placed in the pores. After sufficiently permeating, the drug can be supported by isolating and drying. Further, in the dry state of the particles, as in the case of the wet particles, the particles are immersed in a solution containing a drug or the solution or dispersion is dropped to the particles, and the solvent is allowed to penetrate into the inside of the porous particles. It is possible by removing In the latter case,
Place the porous particles in a tumbling granulator, agitation granulator, fluidized granulator or centrifugal fluidized granulator, add the solution containing the drug, and then dry it to load the drug into the pores of the particles. can do. In the case of a liquid having a low viscosity, the drug can be loaded by performing the above operation without using a solvent. When increasing the amount of the drug loaded, the above steps are repeated. In order to dry the porous particles after impregnating or permeating the drug in this way, a drying method such as reduced pressure drying or freeze drying can be performed.
【0022】薬剤が水または溶媒への溶解性が低い場合
には、機械的な衝撃により担持することも可能である。
その方法としては、微粉状の薬剤を多孔性粒子の細孔内
に充填することである。その充填するには機械的な衝撃
により薬剤を担持させることができ、具体的には、ボー
ルミルタイプ、転動圧密タイプの機器を用い、乾式でま
たは適当な溶媒をいれて吸着させることが可能である。When the drug has low solubility in water or a solvent, it can be loaded by mechanical impact.
The method is to fill the fine particles in the pores of the porous particles. To fill it, the drug can be supported by mechanical impact, and specifically, it can be adsorbed by a ball mill type or rolling compaction type device in a dry method or by inserting an appropriate solvent. is there.
【0023】薬剤が昇華性を有する場合は、薬剤と多孔
性粒子を物理的に混合し密封容器内に放置することによ
り薬剤が昇華し、多孔性粒子の細孔表面に吸着されるこ
とにより担持される。この場合、薬剤の昇華性に応じて
加熱または減圧の少なくとも一方を行い短時間で薬剤の
担持を行うことができる。When the drug has a subliming property, the drug is sublimated by physically mixing the drug and the porous particles and leaving them in a sealed container, and the drug is adsorbed on the surface of the pores of the porous particles to carry the drug. To be done. In this case, depending on the sublimability of the drug, at least one of heating and depressurization can be performed to carry the drug in a short time.
【0024】多孔性粒子に担持される薬剤としては顆粒
または細粒として投与されうるものであれば特に限定さ
れないが、例えば、中枢神経系薬剤としては、ジアゼパ
ム、アスピリン、イブプローフェン、パラセタモール、
ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、イン
ドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパ
ム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミ
ド、ケトプロフェン、アゼラスチン等が、循環器系薬剤
としてはジルチアゼム、モルシドミン、ビンポセチン、
プロルラノール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセ
ミド、ニフェジピン、アテノロール、ピンドロール、カ
プトプリル等が、呼吸器系薬剤としては、アムレノキサ
ックス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソ
イドエフェドリン、サルブタモール等が、消化器系薬剤
としてはシメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、5
−アミノサリチル酸、プレドゾロン等が、抗生物質およ
び化学療法剤としてはセファレキシン、セファクロー
ル、セフラジン、アモキシリン、エリスロマシン、リン
コマイシン、トリメトプリム等が、代謝系薬剤としては
セラペプターゼ、グリベンクラミド等が、ビタミン系薬
剤としてはビタミンB1、ビタミンB2,ビタミンB
6,ビタミンB12、ビタミンC,フルスルチアミン等
が、夫々挙げられる。これら多孔性粒子に担持させる薬
剤の量は、薬剤の種類により異なるが一般に1〜80重
量%にすることができる。また本発明に用いられる薬剤
の形態としては、粉状、微粉状、液状等の様々なものを
用いることができる。The drug carried on the porous particles is not particularly limited as long as it can be administered as granules or fine particles. For example, as the central nervous system drug, diazepam, aspirin, ibuprofen, paracetamol,
Naproxen, piroxicam, diclofenac, indomethacin, sulindac, lorazepam, nitrazepam, phenytoin, acetaminophen, etenzamid, ketoprofen, azelastine, etc., as cardiovascular drugs diltiazem, molsidomine, vinpocetine,
Proluranol, methyldopa, dipyridamole, furosemide, nifedipine, atenolol, pindolol, captopril, etc., respiratory agents such as amrenoxax, dextromethorphan, theophylline, pseudoephedrine, salbutamol, etc., and digestive agents cimetidine, ranitidine , Pancreatin, 5
-Aminosalicylic acid, predzolone and the like, antibiotics and chemotherapeutic agents cephalexin, cefaclor, cefradine, amoxicillin, erythromachine, lincomycin, trimethoprim and the like, metabolic drugs serapeptase, glibenclamide and the like, vitamin-based drugs Is vitamin B1, vitamin B2, vitamin B
6, Vitamin B12, Vitamin C, fursultiamine, etc. are mentioned respectively. The amount of the drug loaded on these porous particles varies depending on the type of the drug, but can be generally 1 to 80% by weight. Further, various forms such as powder, fine powder and liquid can be used as the form of the drug used in the present invention.
【0025】上記のように、本発明に係わる多孔性粒子
すなわちセルロース系多孔性粒子は、湿状態、乾燥状態
いずれにおいても充分量の薬剤を担持しうる細孔構造を
粒子内部に有しかつ、粒径が均一であり、かつ真球度が
高いことより、細孔内部へ薬剤を担持させた後もこれら
特性を維持されるために製剤としての利用にあたっては
分球工程の必要がなく、また薬剤の放出制御などを目的
としたコーティングを施された顆粒または細粒の製造に
おいて極めて有用である。As described above, the porous particles according to the present invention, that is, the cellulosic porous particles have a pore structure inside the particles capable of supporting a sufficient amount of the drug both in a wet condition and a dry condition, and Since the particle size is uniform and the sphericity is high, these characteristics are maintained even after the drug is loaded inside the pores, and therefore there is no need for a sizing step in the use as a formulation, and It is extremely useful in the production of coated granules or fine particles for the purpose of controlling drug release.
【0026】ここで多孔性粒子として用いられるセルロ
ース系多孔性粒子は、90%以上の粒子が数平均粒径の
±20%以内にあるものが望ましい。90%未満の粒子
分布幅の広い多孔性粒子では製造される薬剤含有粒子の
粒径分布が広く、顆粒または細粒としてカプセルに充填
され使用される場合、製造されるカプセルにふくまれる
薬剤量にばらつきが生じる。また、これら薬剤担持粒子
に薬剤放出制御等を目的としたコーティングを施す場合
にはコーティング層の均一性が損なわれる等の問題が生
じる。It is desirable that 90% or more of the cellulose-based porous particles used as the porous particles are within ± 20% of the number average particle diameter. The particle size distribution of the drug-containing particles produced by the porous particles having a wide particle distribution width of less than 90% is wide, and when the capsules are filled and used as granules or fine particles, the amount of the drug contained in the produced capsules is limited. There are variations. Further, when coating these drug-carrying particles for the purpose of controlling drug release, there is a problem that the uniformity of the coating layer is impaired.
【0027】また、ここで用いられるセルロース系多孔
性粒子の平均粒径は望まれる顆粒、細粒の大きさ或いは
含有させる薬剤の種類および量より数平均粒径50〜1
000μmの範囲内であれば適宜選択可能である。顆粒
製剤の製造を目的とする場合は300〜1000μm、
好ましくは400〜800μmの範囲の粒子を使用する
ことが望ましい。細粒剤の製造を目的とするならば50
〜500μm、好ましくは100〜300μmの範囲の
粒子を使用することが望ましい。The average particle size of the cellulosic porous particles used here is a number average particle size of 50 to 1 depending on the desired size of granules, fine particles or the kind and amount of the drug to be contained.
It can be appropriately selected within the range of 000 μm. 300 to 1000 μm for the purpose of producing a granular preparation,
It is desirable to use particles preferably in the range of 400 to 800 μm. 50 for the production of fine granules
It is desirable to use particles in the range ˜500 μm, preferably 100-300 μm.
【0028】多孔性粒子を細粒として利用する場合に
は、粒径が50μmより小さい場合には、薬剤担持量が
充分ではなく、また製剤行程の過程で凝集を生ずる等の
問題が生ずる。また500μm以上では製造される薬剤
含有粒子の粒子径が大きく、他賦形剤との混合性が悪
く、服用時しがたい等散剤として利用する場合には問題
が生ずる。When the porous particles are used as fine particles, if the particle size is smaller than 50 μm, the amount of the drug carried is not sufficient, and problems such as agglomeration occur during the process of preparation. On the other hand, when it is 500 μm or more, the drug-containing particles produced have a large particle size and are poor in miscibility with other excipients, which causes a problem when used as a dispersible powder which is difficult to take.
【0029】また、ここで用いられるセルロース系多孔
性粒子の真球度は1.2以下が好ましい。真球度が1.
2より高いものでは、それを用いて製造された薬剤含有
微粒子はその真球度が低く、製品美観上あるいは薬剤の
放出制御、味、においのマスキングを目的とした均一な
コーティングにおいて、コーティング層の均一性が低
い、粒子間の凝集発生するので好ましくない。The sphericity of the cellulosic porous particles used here is preferably 1.2 or less. The sphericity is 1.
When it is higher than 2, the fine particles containing a drug produced by using the fine particles have a low sphericity, and in the uniform coating for the purpose of aesthetic appearance of the product or controlling the release of the drug, masking the taste and odor, the coating layer is It is not preferable because the uniformity is low and agglomeration between particles occurs.
【0030】また、本発明に係わる多孔性粒子は乾燥状
態においては水膨潤性を有することにより、一定のラグ
タイム後に急速に薬剤成分を溶出し、しかも一定時間以
上の薬剤放出が持続する製剤、いわゆるシグモイド型の
溶出パターンを有する顆粒製剤または細粒剤を製造する
ことが可能である。本発明における膨潤度とは、セルロ
ース系材料からなる多孔性粒子をタッピングしながらメ
スシリンダーに一定量体積(みかけ体積)を充填し、十
分量の水を加え1時間放置後の膨潤した体積(みかけ体
積)を計測し、その体積の増加の割合を示すものであ
る。そこでセルロース系多孔性粒子の膨潤度は1.5以
上であるが望ましい。1.5未満では製造される薬剤含
有粒子では、表面にタルクなどの水不溶性非溶融物質を
少量のワックス成分をバインダーとして皮膜することに
より形成される皮膜層を一定時間後に破壊するに充分な
膨潤度を有する顆粒または細粒の製造は極めて困難であ
る。Further, since the porous particles according to the present invention have water swelling property in a dry state, the drug component is rapidly eluted after a certain lag time, and the drug release is sustained for a certain time or more, It is possible to produce granular or fine granules with a so-called sigmoidal dissolution pattern. The degree of swelling in the present invention means that a graduated cylinder is filled with a certain amount of volume (apparent volume) while tapping porous particles made of a cellulosic material, a sufficient amount of water is added, and the swelled volume after leaving for 1 hour (apparent volume) The volume) is measured and the rate of increase in the volume is shown. Therefore, the swelling degree of the cellulosic porous particles is preferably 1.5 or more. If it is less than 1.5, the drug-containing particles produced have a swelling sufficient to destroy a coating layer formed by coating a water-insoluble non-melting substance such as talc with a small amount of a wax component as a binder on the surface after a predetermined time. The production of granular or fine granules with a certain degree is extremely difficult.
【0031】上記のようにして得られる、本発明の薬剤
含有粒子は、そのまま顆粒製剤または細粒剤として利用
してもよく、またこれら粒子をカプセル充填したカプセ
ル剤として、あるいは賦形剤とともに圧縮成形し錠剤と
しても利用される。The drug-containing particles of the present invention obtained as described above may be used as they are as a granule preparation or a fine granule, or as a capsule containing these particles in a capsule or compressed with an excipient. It is also molded and used as tablets.
【0032】カプセル剤の場合は、上記の様な薬剤を含
有する粒子を、公知の方法によりゼラチン等からなるカ
プセルに充填することにより製造される。製造されるカ
プセル剤は、味のマスキング、胃溶解性、腸溶解性、持
続放出性等の目的に応じて公知のコーティング剤および
そのコーティング方法にてコーティングを施すことが可
能である。この際用いられるコーティング剤としてはエ
チルセルロース、セラックのごとき水不溶性コーティン
グ剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテート、アクリル酸重合体等の腸溶解性コ
ーティング剤、または大腸分解性のコーティング剤など
が挙げられる。In the case of a capsule, it is produced by filling particles containing the above-mentioned drug into a capsule made of gelatin or the like by a known method. The capsules produced can be coated by a known coating agent and its coating method according to the purpose of taste masking, gastric solubility, enteric solubility, sustained release, etc. As the coating agent used at this time, ethyl cellulose, a water-insoluble coating agent such as shellac, an enteric coating agent such as hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate, an acrylic acid polymer, or a colon-degradable coating agent. And so on.
【0033】また、錠剤は、公知の方法により上記の粒
子と乳糖、結晶セルロース、デンプンなどの賦形剤と
を、またはこれら粒子と賦形剤の混合物に必要に応じ
て、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤、第4
級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン等の保湿剤、その他薬剤学的に許容
される添加剤を添加し、ロータリー打錠機等を用いて圧
縮成形することにより製造される。ここで製造される顆
粒または錠剤は、味のマスキング、胃溶解性、腸溶解
性、持続放出性等の目的に応じて公知のコーティング剤
およびそのコーティング方法にてコーティングを施すこ
とが可能である。この際用いられるコーティング剤とし
てはエチルセルロース、セラックのごとき水不溶性コー
ティング剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテート、アクリル酸重合体等の腸溶
解性コーティング剤、または大腸分解性のコーティング
剤などが挙げられる。Tablets may be prepared by using the particles described above and excipients such as lactose, crystalline cellulose and starch by a known method, or a mixture of these particles and excipients, if necessary, with a low-substituted hydroxypropylcellulose. , Disintegrants such as carboxymethyl cellulose, lubricants such as talc, 4th
It is produced by adding an absorption promoter such as a high-grade ammonium salt and sodium lauryl sulfate, a moisturizer such as glycerin, and other pharmaceutically acceptable additives, and compression-molding the mixture using a rotary tableting machine. The granules or tablets produced here can be coated with a known coating agent and its coating method depending on the purpose of taste masking, gastric solubility, enteric solubility, sustained release, etc. As the coating agent used at this time, ethyl cellulose, a water-insoluble coating agent such as shellac, an enteric coating agent such as hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate, an acrylic acid polymer, or a colon-degradable coating agent. And so on.
【0034】また、このようにして製造された薬剤を含
有する粒子は味のマスキング、胃溶解性、腸溶解性、持
続性などの目的に応じて、公知のコーティング剤および
そのコーティング方法にてコーティングを施すことが可
能である。この際用いられるコーティング剤としてエチ
ルセルロース、セラックのごとき水不溶性コーティング
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸共
重合物等の腸溶解性コーティング剤、または大腸分解性
のコーティング剤等が挙げられる。The particles containing the drug thus produced are coated with a known coating agent and its coating method according to the purpose such as taste masking, gastric solubility, enteric solubility, and sustainability. Can be applied. As a coating agent used at this time, ethyl cellulose, a water-insoluble coating agent such as shellac, an enteric coating agent such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, an acrylic acid copolymer, or large intestine decomposition. Coating agents and the like.
【0035】これらコーティングにおいては、本発明に
よる薬剤を含有する粒子はその粒径が均一であり、かつ
真球度が高いことより、形成されるコーティング層の膜
厚が顆粒間で均一であり、またひとつの顆粒をとってみ
た場合にも膜厚が均一である外表面がコーティング剤に
より被覆された球形の薬剤含有粒子の製造が可能であ
る。コーティング層の厚さが粒子間でが均一であること
は高度な放出制御を可能にするものである。すなわち前
述の腸溶解性コーティング剤によるコーティングにより
薬剤含有粒子からの薬剤の放出を制御する場合、薬剤が
放出してほしい消化管部位のpH溶解性を有するコーテ
ィング剤の選択と、またコーティング層の厚さにより制
御するのが一般的であるが、コーティング層の厚さが粒
子間で均一である場合、消化管内においてコーティング
に用いたコーティング剤が溶解するpHを有する部位に
到達後の粒子からの薬剤の放出パターンが一定となる。
このことは異なるコーティング膜厚を有する粒子を混合
する持続性製剤への応用、消化管特定部位への局所的薬
剤放出する製剤への応用において極めて有用である。ひ
とつの粒子をとって見た場合のコーティング層の均一性
は、比較的うすい膜厚においても十分な強度を実現で
き、コーティング層の溶解開始後に速やかな薬剤放出を
可能にする。また膜厚の調整により、放出速度の調整が
可能である。In these coatings, since the particles containing the drug according to the present invention have a uniform particle size and a high sphericity, the coating layer formed has a uniform film thickness between granules, Also, when one granule is taken, it is possible to produce spherical drug-containing particles in which the outer surface having a uniform film thickness is coated with a coating agent. The uniform thickness of the coating layer among the particles enables a high degree of controlled release. That is, when controlling the release of the drug from the drug-containing particles by coating with the above-mentioned enteric coating agent, the selection of the coating agent having the pH solubility of the gastrointestinal site where the drug is desired to be released, and the thickness of the coating layer It is generally controlled by the thickness, but when the thickness of the coating layer is uniform among particles, the drug from the particles after reaching the site having the pH at which the coating agent used for coating dissolves in the digestive tract Has a constant emission pattern.
This is extremely useful in application to a sustained-release preparation in which particles having different coating film thicknesses are mixed, and to a preparation in which a drug is locally released to a specific site in the digestive tract. The uniformity of the coating layer when viewed as one particle can realize sufficient strength even at a relatively thin film thickness, and enables rapid drug release after the coating layer starts to dissolve. Further, the release rate can be adjusted by adjusting the film thickness.
【0036】これら被膜された薬剤を含有する粒子に含
まれる薬剤としては前述の顆粒に含まれる薬剤と同様に
特に限定されるものではないが、先に例示した薬剤に加
え、カルシトニイン、CSF(コロニー刺激因子)、E
PO(エリスロポエチン)、インシュリン、シクロスポ
リン等の蛋白性医薬品、ペプチド系薬剤が加えられる。The drug contained in the particles containing the coated drug is not particularly limited in the same manner as the drug contained in the above-mentioned granules, but in addition to the drugs exemplified above, calcitoniin, CSF (colony Stimulator), E
Protein drugs such as PO (erythropoietin), insulin and cyclosporin, and peptide drugs are added.
【0037】またこれらコーティングされた顆粒または
細粒は、先のコーティングされていない顆粒、細粒と同
様にそのまま顆粒製剤または細粒剤として利用してもよ
く、またカプセルへ充填したカプセル剤あるいは賦形剤
とともに圧縮成形した錠剤としても利用される。Further, these coated granules or fine granules may be directly used as a granule preparation or fine granule as in the case of the above-mentioned uncoated granules or fine granules, or a capsule or filler filled in a capsule. It is also used as a tablet that is compression-molded together with a shaping agent.
【0038】[0038]
【実施例】次に本発明を塩酸ジルチアゼムを含有する細
粒を例にとり説明するが、本発明は以下の実施例に制限
されるものではない。EXAMPLES The present invention will be described below by taking fine particles containing diltiazem hydrochloride as an example, but the present invention is not limited to the following examples.
【0039】(実施例1)二酢酸セルロースを濃度が1
2.5%(重量%、以下同様)となるようにジメチルス
ルホキシド/プロピレングリコールが重量比で4/6の
混合液に溶解させた。ノズルの前方5mmのところに2
cmの間隔を離して、幅5cm、液滴の進行方向の長さ
25cmの大きさの平行平板状の電極を設置し、該電極
とノズルとの間に800vの直流電圧を印可した。この
ノズルにもうけた直径250μmのオリフィスから、1
45℃に保持した前記溶液を7.8m/secの線速で
3850Hzの振動を加えながら吐出させ、該溶液の均
一な液滴を形成させ、空気中を約3m飛行させたのち、
23℃の10%メタノール水溶液中へ侵入させ凝固さ
せ、二酢酸セルロース粒子を得た。得られた二酢酸セル
ロース粒子をメタノールに浸漬し、二酢酸セルロース粒
子内の水をメタノールに置換したのち、減圧下、50℃
にて12時間乾燥し、水膨潤度が2.5であり、また数
平均粒径が300μmであり、90%以上の粒子が数平
均粒径の±20以内にある二酢酸セルロースからなる多
孔性粒子を得た。この多孔性粒子500gをプラネタリ
ーミキサーにいれ、30%塩酸ジルチアゼム水溶液20
0mlを滴下し混合した後、45℃で10時間乾燥する
ことにより、数平均粒径が300μmの顆粒の薬剤含有
粒子を得た。Example 1 Cellulose diacetate was added at a concentration of 1
Dimethylsulfoxide / propylene glycol was dissolved in a mixed solution of 4/6 by weight so that the concentration was 2.5% (% by weight, the same applies hereinafter). 2 5mm in front of the nozzle
A parallel plate electrode having a width of 5 cm and a length of 25 cm in the droplet advancing direction was placed at a distance of cm, and a direct current voltage of 800 V was applied between the electrode and the nozzle. From the 250 μm diameter orifice provided in this nozzle, 1
The solution held at 45 ° C. was ejected at a linear velocity of 7.8 m / sec while vibrating at 3850 Hz to form uniform droplets of the solution, and after flying in air for about 3 m,
Cellulose diacetate particles were obtained by infiltrating into a 10% aqueous methanol solution at 23 ° C. and coagulating. The obtained cellulose diacetate particles were dipped in methanol to replace the water in the cellulose diacetate particles with methanol, and then, at 50 ° C. under reduced pressure.
After being dried for 12 hours, the degree of water swelling is 2.5, the number average particle diameter is 300 μm, and 90% or more of the particles have a porosity of cellulose diacetate within ± 20 of the number average particle diameter. The particles were obtained. 500 g of these porous particles were placed in a planetary mixer, and a 30% diltiazem hydrochloride aqueous solution 20 was added.
After dropping 0 ml and mixing, the mixture was dried at 45 ° C. for 10 hours to obtain drug-containing particles having a number average particle diameter of 300 μm.
【0040】(実施例2)実施例1で得た薬剤含有粒子
500gを遠心流動装置に仕込み、7重量部のオイドラ
ギットS100、3.5重量部のタルクおよび0.7重
量部のポリエチレングリコ−ルを含む70%エタノール
/水を噴霧しコーティング層を形成してコーティング量
が5重量%の外表面がコーティング剤により被覆された
薬剤含有粒子を得た。(Example 2) 500 g of the drug-containing particles obtained in Example 1 was charged into a centrifugal fluidizer, and 7 parts by weight of Eudragit S100, 3.5 parts by weight of talc and 0.7 parts by weight of polyethylene glycol were added. 70% ethanol / water containing the above was sprayed to form a coating layer to obtain drug-containing particles having a coating amount of 5% by weight, the outer surface of which was coated with a coating agent.
【0041】そこで、実施例1及び実施例2で得られた
薬剤含有粒子から塩酸ジルチアゼムの放出性について人
工腸液第1液(0.1N 塩酸(pH 1.2))、第
2液(リン酸緩衝液 pH7.2)を用いて評価した。
溶出した塩酸ジルチアゼムは一定時間後、分光測定によ
り測定した。また、実施例1、実施例2で得られた顆粒
500mgを900ml溶解液に加え、37℃、撹拌速
度100rpmにて溶出薬剤量を測定した。Therefore, regarding the releasability of diltiazem hydrochloride from the drug-containing particles obtained in Examples 1 and 2, artificial intestinal fluid first solution (0.1N hydrochloric acid (pH 1.2)), second solution (phosphoric acid) It evaluated using the buffer solution pH7.2).
The eluted diltiazem hydrochloride was measured by spectroscopic measurement after a certain period of time. Further, 500 mg of the granules obtained in Example 1 and Example 2 was added to 900 ml of the solution, and the amount of the drug eluted was measured at 37 ° C and a stirring speed of 100 rpm.
【0042】その結果、実施例1で得られた薬剤含有粒
子は、人工腸液第1液、第2液中いずれにおいても30
分以内に薬剤含有量の90%以上の薬剤放出が確認され
た。一方、実施例2で得られた顆粒の薬剤含有粒子は人
工腸液第1液においては1時間後、3時間後における放
出量はいずれも検出限界以下であったが、一方、人工腸
液第2液においては30分後に薬剤の放出が確認され、
2時間後までに薬剤含有量の90重量%以上の薬剤の放
出が確認された。As a result, the drug-containing particles obtained in Example 1 contained 30 particles in both the first and second artificial intestinal fluids.
Within 90 minutes, drug release of 90% or more of the drug content was confirmed. On the other hand, the drug-containing particles of the granules obtained in Example 2 were all below the detection limit in the artificial intestinal fluid first liquid after 1 hour and 3 hours, while the artificial intestinal fluid second liquid was detected. In, the release of the drug was confirmed after 30 minutes,
By 2 hours, it was confirmed that 90% by weight or more of the drug content was released.
【0043】[0043]
【発明の効果】以上のように、本発明の薬剤含有粒子
は、その粒径が均一でありまた真球度も高いことより、
医薬、食品分野での利用においては、カプセルへの充填
などにおいてカプセル内への薬剤含有量の均一な充填が
可能である。また、その表面に薬剤放出制御能を付与す
ることを目的として、たとえば、薬剤の安定性改善、味
のマスキング、薬剤の持続放出または消化管の特定部位
への薬剤の送達を目的として、顆粒表面に水不溶性被
膜、pH依存性被膜などの被膜を施した薬剤含有粒子と
する場合においても、均一なコーティングが可能であ
り、薬剤の有する味、臭いがマスクされたあるいは薬剤
放出制御性の優れた経口投与製剤等を提供することがで
きる。As described above, since the drug-containing particles of the present invention have a uniform particle size and a high sphericity,
When used in the fields of medicine and food, uniform filling of the drug content in the capsule is possible when filling the capsule. In addition, for the purpose of imparting drug release controllability to the surface of the granule surface, for example, for the purpose of improving drug stability, masking taste, sustained release of drug, or delivering drug to a specific site of the digestive tract. Even when the drug-containing particles are coated with a water-insoluble film, a pH-dependent film, etc., uniform coating is possible, the taste and odor of the drug are masked, or the drug release controllability is excellent. Oral administration preparations and the like can be provided.
【図1】 本発明の多孔性粒子を製造するための装置の
一部分の断面図1 is a cross-sectional view of a portion of an apparatus for producing porous particles of the present invention.
1.固定台 2.シリンダー 3.ノズル固定用ナット 4.シリンダー固定用ナット 5.ノズル 6.振動棒 7.Oリング 8.Oリング 9.液体入口 10.冷却水出入口 11.ネジ 12.ノズル孔 1. Fixed base 2. Cylinder 3. Nozzle fixing nut 4. Cylinder fixing nut 5. Nozzle 6. Vibration bar 7. O-ring 8. O-ring 9. Liquid inlet 10. Cooling water inlet / outlet 11. Screw 12. Nozzle hole
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 9/50 A61K 9/14 C ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area A61K 9/50 A61K 9/14 C
Claims (15)
セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子の
内部に薬剤が担持された薬剤含有粒子。1. Drug-containing particles in which a drug is supported inside porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose.
20%以内にある請求項1記載の薬剤含有粒子。2. 90% or more of the porous particles are within ± of the number average particle size.
The drug-containing particle according to claim 1, which is within 20%.
μmである請求項1記載の薬剤含有粒子。3. The number average particle diameter of the porous particles is 50 to 1000.
The drug-containing particle according to claim 1, which has a diameter of μm.
求項1記載の薬剤含有粒子。4. The drug-containing particle according to claim 1, wherein the sphericity of the porous particle is 1.2 or less.
求項1記載の薬剤含有粒子。5. The drug-containing particles according to claim 1, wherein the swelling degree of the porous particles is 1.5 or more.
ーティング剤により被膜された薬剤含有粒子。6. A drug-containing particle in which the outer surface of the drug-containing particle according to claim 1 is coated with a coating agent.
粒子からなる顆粒製剤。7. A granular preparation comprising the drug-containing particles according to claim 1 or 6.
粒子からなる細粒剤。8. A fine granule comprising the drug-containing particles according to claim 1 or 6.
粒子をカプセルへ充填してなるカプセル剤。9. A capsule preparation obtained by filling the drug-containing particles according to claim 1 or 6 into a capsule.
有粒子を賦形剤とともに圧縮成形してなる錠剤。10. A tablet obtained by compression-molding the drug-containing particles according to claim 1 or 6, together with an excipient.
生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
を、薬剤を含有する溶液または分散液に浸漬し、粒子内
部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持させ
てなる薬剤含有粒子の製造方法。11. A drug is obtained by immersing porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose in a solution or dispersion liquid containing a drug, impregnating the drug inside the particle and drying. A method for producing drug-containing particles, which comprises:
生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
に、薬剤を含有する溶液または分散液を滴下して、粒子
内部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持さ
せてなる薬剤含有粒子の製造方法。12. A solution or dispersion containing a drug is dropped into porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose, and the drug is impregnated inside the particles to dry the particles. A method for producing drug-containing particles, which carries a drug.
生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
と粉状の薬剤とを混合して、多孔性粒子の細孔内に粉状
の薬剤を充填することで、粒子内部に薬剤を担持させて
なる薬剤含有粒子の製造方法。13. A method for mixing a powdery drug with porous particles made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose, and filling the powdery drug in the pores of the porous particle. A method for producing drug-containing particles, wherein a drug is carried inside the particles.
生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
と昇華性を有する薬剤とを混合して密閉容器内に収容
し、薬剤を昇華させて多孔性粒子の細孔表面に吸着させ
ることにより、多孔性粒子内部に薬剤を担持させてなる
薬剤含有粒子の製造方法。14. A porous particle made of a cellulosic material such as cellulose, a cellulose derivative or regenerated cellulose and a drug having sublimability are mixed and housed in a closed container, and the drug is sublimated to form fine particles of the porous particle. A method for producing drug-containing particles in which a drug is carried inside porous particles by being adsorbed on the surface of pores.
後に、さらに外表面をコーティング剤により被覆してな
る請求項11、12、13または14記載の薬剤含有粒
子の製造方法。15. The method for producing drug-containing particles according to claim 11, 12, 13 or 14, wherein after the drug is loaded inside the porous particles, the outer surface is further coated with a coating agent.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24991995A JPH0987203A (en) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Medicine-containing granule and its production |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24991995A JPH0987203A (en) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Medicine-containing granule and its production |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0987203A true JPH0987203A (en) | 1997-03-31 |
Family
ID=17200144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24991995A Pending JPH0987203A (en) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Medicine-containing granule and its production |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0987203A (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002505274A (en) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | アルザ・コーポレーション | Extended release dosage form |
JP2004506679A (en) * | 2000-08-21 | 2004-03-04 | ダイテック・コーポレーション・リミテッド | Use of porous carriers |
JP2012025708A (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-09 | Sepa Sigma Inc | Release-controlled local administration agent using plurality of release control mechanisms different in membrane permeation mechanisms |
JP2013509436A (en) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | アトーン ファルマ、インコーポレイテッド | Intraocular drug delivery device |
US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
JP5585920B2 (en) * | 2010-12-27 | 2014-09-10 | 富田製薬株式会社 | Particulate preparation |
-
1995
- 1995-09-27 JP JP24991995A patent/JPH0987203A/en active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002505274A (en) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | アルザ・コーポレーション | Extended release dosage form |
US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
JP2004506679A (en) * | 2000-08-21 | 2004-03-04 | ダイテック・コーポレーション・リミテッド | Use of porous carriers |
JP2013509436A (en) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | アトーン ファルマ、インコーポレイテッド | Intraocular drug delivery device |
JP2012025708A (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-09 | Sepa Sigma Inc | Release-controlled local administration agent using plurality of release control mechanisms different in membrane permeation mechanisms |
JP5585920B2 (en) * | 2010-12-27 | 2014-09-10 | 富田製薬株式会社 | Particulate preparation |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3350559B2 (en) | Mechanically stable and easily disintegrable tablets made from preformed microparticles containing the active ingredient | |
RU2136283C1 (en) | Preparation of controlled drug release and method of its preparing, method of treatment | |
US3247066A (en) | Controlled release dosage form containing water-swellable beadlet | |
KR100348935B1 (en) | Apparatus and method for producing solid form with controlled release of active ingredient | |
Lavanya et al. | Pelletization technology: a quick review | |
EP1771161B1 (en) | Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form | |
US6805881B1 (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
Vasvári et al. | Matrix systems for oral drug delivery: Formulations and drug release | |
WO1999004760A1 (en) | Spherical single-substance particles, medicines and foodstuffs containing the particles, and method of production thereof | |
MXPA06011765A (en) | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates. | |
JPH08507940A (en) | Process for producing particles containing active ingredient by extrusion and freeze-drying | |
RU2292878C2 (en) | Method for preparing metoprolol-containing microparticles | |
WO2003077886A1 (en) | Method of manufacturing chemical-containing composite particles | |
JPH09194347A (en) | Production of film-coated particle | |
EP0538034B1 (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
JP3221891B2 (en) | Rotary granulation and taste-masking coating for the preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
Rahman et al. | Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: a review | |
JPH0987203A (en) | Medicine-containing granule and its production | |
JP3833314B2 (en) | Foamable composition and method for producing the same | |
EP2050438B1 (en) | Spherical crude granule and method for production thereof | |
CN106963736A (en) | Dextromethorphan hydrobromide sustained-release dry suspensoid agent and preparation method thereof | |
JPH08217801A (en) | Water-swelling spherical core for spherical granule, spherical granule and their production | |
EP3432865B1 (en) | Oral dosage form | |
EP0948321A2 (en) | Preparation in form of a matrix material-auxiliary agent compound containing optionally an active substance | |
JP2000296322A (en) | Method and device for fluidizing granular or powdery body |