JPH0977754A - New phenylpentadienoic acid compound - Google Patents
New phenylpentadienoic acid compoundInfo
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- JPH0977754A JPH0977754A JP7232425A JP23242595A JPH0977754A JP H0977754 A JPH0977754 A JP H0977754A JP 7232425 A JP7232425 A JP 7232425A JP 23242595 A JP23242595 A JP 23242595A JP H0977754 A JPH0977754 A JP H0977754A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗ヒスタミ
ン、抗アレルギー作用を有し、かつ中枢性副作用が少な
い利点を有し、側鎖中にピペラジンまたはジアゼパン骨
格を含む新規フェニルペンタジエン酸化合物、またはそ
の塩、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel phenylpentadienoic acid compound having excellent antihistamine and antiallergic activity, and the advantage of having few central side effects and containing a piperazine or diazepane skeleton in a side chain, Alternatively, it relates to a salt thereof and a pharmaceutical composition containing them.
【0002】[0002]
【従来技術】ロイコトリエン類として知られている1連
の生物活性な脂質は、呼吸器系、心臓血管系及び胃腸系
にて薬理効果を発揮する。ロイコトリエン類は、アラキ
ドン酸の代謝からリポキシゲナーゼ経路を経由して生じ
るエイコサノイド類の一群である。これら脂質誘導体は
LTA4由来であり、以下の2つの型があることが知ら
れている。 (1)スルフィド−ペプチド側鎖を含有するもの(LT
C4、LTD4、LTE4)。 (2)非ペプチド性のもの(LTB4)。 これらのロイコトリエン類は、多様な炎症性及び虚血性
障害の病因の重要な一因となる可能性があるとされ、近
年、それらの病態生理学的役割が、精力的に研究されて
いる。BACKGROUND OF THE INVENTION A series of bioactive lipids known as leukotrienes exert their pharmacological effects on the respiratory system, cardiovascular system and gastrointestinal system. Leukotrienes are a group of eicosanoids that arise from the metabolism of arachidonic acid via the lipoxygenase pathway. These lipid derivatives are derived from LTA4 and are known to have the following two types. (1) Those containing a sulfide-peptide side chain (LT
C4, LTD4, LTE4). (2) Non-peptidic (LTB4). These leukotrienes are considered to be an important contributor to the pathogenesis of various inflammatory and ischemic disorders, and their pathophysiological roles have been vigorously studied in recent years.
【0003】(1)ペプチドロイコトリエン(LTC
4、LTD4)について レーファー、エイ.エム(Lefer,A.M)、バイオケミ
カル・ファーマコロジー(Biochemical,Pharmacolog
y)、35巻、2号、123〜127項(1986)に記
載されているように、ペプチドロイコトリエン(LTC
4、LTD4)には、様々な種類の筋肉を刺激する作用
があり、強力な気管収縮作用とともに、血管平滑筋の刺
激作用も有する。この血管収縮作用は、肺、冠状動脈、
大脳、腎臓、及び腸管膜の血管系に於いて起こることが
報告されている。(1) Peptide leukotriene (LTC
4, LTD. 4) Rafer, A. Lefer, AM, Biochemical, Pharmacolog
y), Vol. 35, No. 2, 123-127 (1986), the peptide leukotriene (LTC).
4, LTD4) has an action of stimulating various kinds of muscles, and has a strong tracheal contraction action as well as a vascular smooth muscle stimulating action. This vasoconstrictor action
It has been reported to occur in the cerebral, renal, and mesenteric vasculature.
【0004】ペプチドロイコトリエンは多くの肺疾患に
関係し、ヒトの強力な気管支収縮剤であることが知られ
ている。LTC4、LTD4の作用はヒスタミンより強
力であり、選択的な末梢気道作用物質であることが示さ
れている。[ドラチェン、ジェイ.エム(Drazen,J.
M.)、プロシーディングズ・オブ・ナショナルアカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・ユー・エス・エー(Proc.
Natural.Acad.Sci.USA)、77巻、4354(19
80年)を参照。]また、LTB4と同様に血管床にお
ける毛細血管皮膜を通る液体の漏洩を亢進する作用(血
管の透過性の亢進作用)を有し、イン・ビトロでヒト気
道から粘液の放出を増大させることが示されている。
[マロム、ジー(Marom,Z.)らアメリカン・レビュウ
・オブ・レスピラトリー・ディジーズ(Am.Rev.Res.
Dis.)126巻,、449−451(1982)を参
照。]The peptide leukotrienes are associated with many lung diseases and are known to be potent bronchoconstrictor agents in humans. The actions of LTC4 and LTD4 are more potent than histamine and have been shown to be selective peripheral airway agonists. [Drachen, Jay. M (Drazen, J.
M.), Proceedings of National Academy of Sciences USA (Proc.
Natural. Acad. Sci. USA), 77, 4354 (19)
80 years). ] Also, like LTB4, it has an action of enhancing the leakage of liquid through the capillary membrane in the vascular bed (an action of enhancing the permeability of blood vessels), and can increase the release of mucus from the human respiratory tract in vitro. It is shown.
[Marom, Z., et al. American Review of Respiratory Diseases (Am. Rev. Res.
Dis.) 126, 449-451 (1982). ]
【0005】(2)非ペプチド性ロイコトリエン(LT
B4)について LTB4は、最初に、ボルギートおよびサミュエルソン
(Borgeat及びSamuelsson)により1979年に報告さ
れ、後に、コリー(Corey,E.J)と共同研究者により
5(S),12(R)−ジヒドロキシ−(Z,E,E,Z)−6,
8,10,14−エイコサテトラエノン酸であることが明
らかにされ、肥満細胞、多核白血球、単球およびマクロ
ファージによって生成されることが判明した。(2) Non-peptide leukotriene (LT
About B4) LTB4 was first reported by Borgheat and Samuelsson in 1979, and later by Corey, EJ and coworkers 5 (S), 12 (R)-. Dihydroxy- (Z, E, E, Z) -6,
It was found to be 8,10,14-eicosatetraenoic acid and was found to be produced by mast cells, polynuclear leukocytes, monocytes and macrophages.
【0006】LTB4は生体内においてPMN白血球の
強力な刺激物であり、化学走性、接着、凝集、脱顆粒、
スーパーオキシド生成及び細胞毒性の増加をもたらすこ
とがあきらかとなって、LTB4が、イン・ビボにおけ
る炎症性伝達物質であることが理解されてきている。白
血球が内皮膜に浸潤を促進する作用や、ヒスタミンと同
様に毛細血管皮膜を通る液体の漏洩(血管の透過性)を
亢進する作用を有することが知られている。イヌを用い
た実験ではイヌの気道過敏性の亢進と関連していること
が明らかとなってきた。ヒトにおいても重度の肺機能傷
害を有する患者の肺洗浄を行うと高レベルでLTB4が
見いだされいる。加えて、他のロイコトリエンと同様
に、LTB4は炎症性疾患、リュウマチ様関節炎、痛風
及び乾癬に関連していることが明らかになってきてい
る。また、部分的に多くの心臓血管、肺、皮膚、肝臓、
アレルギー及び炎症性の疾患、例えば、喘息、炎症性大
腸炎に関与していることも報告されている。一方、ヒス
タミンはよく知られいるようにLT類と同様に肥満細胞
から放出され、気管支収縮作用、網細血管皮膜を通る液
体の漏洩(血管の透過性)を亢進する作用を有してい
る。[0006] LTB4 is a powerful stimulator of PMN leukocytes in vivo, and has chemotaxis, adhesion, aggregation, degranulation,
It has become clear that LTB4 is an inflammatory messenger in vivo, leading to increased superoxide production and increased cytotoxicity. It is known that white blood cells have an action of promoting infiltration into the inner membrane and an action of enhancing leakage of liquid through the capillary membrane (permeability of blood vessels) like histamine. Experiments with dogs have revealed that it is associated with increased airway hyperreactivity in dogs. High levels of LTB4 have also been found in humans after lung lavage in patients with severe lung dysfunction. In addition, like other leukotrienes, LTB4 has been shown to be associated with inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, gout and psoriasis. In addition, some of the cardiovascular, lung, skin, liver,
It has also been reported to be involved in allergic and inflammatory diseases such as asthma and inflammatory bowel disease. On the other hand, as is well known, histamine is released from mast cells similarly to LTs, and has the action of bronchoconstriction and the action of enhancing leakage of liquid through the reticulovascular membrane (permeability of blood vessels).
【0007】[0007]
【発明が解決しようとする課題】アレルギー性喘息、ア
トピー性皮膚炎の病態には、これらのロイコトリエン
類、ヒスタミンの作用が複雑に関与しており、それぞれ
の拮抗剤、あるいは生合成阻害剤だけでは病態の十分な
改善が出来ない。例えば、ヒスタミンの作用を止めるも
のとしてヒスタミンH1拮抗剤が開発され、臨床的にも
応用されているが、眠気等の副作用を持つこと、抗コリ
ン作用を持つため粘液の分泌の減少により喘息などでは
かえって悪化させる場合がある難点があり、あまり喘息
患者には使用されていない。もし、副作用用量と薬効用
量の十分な分離が出来れば、有用な抗喘息薬となり得
る。The effects of these leukotrienes and histamines are involved in the pathological conditions of allergic asthma and atopic dermatitis in a complicated manner. The disease condition cannot be improved sufficiently. For example, a histamine H1 antagonist has been developed to stop the action of histamine and has been clinically applied, but it has side effects such as drowsiness, and has an anticholinergic action, so that it may be used in asthma due to a decrease in mucus secretion. On the contrary, it is not used for asthma patients because it has the drawback that it may worsen. If the side effect dose and the effective dose can be sufficiently separated, it can be a useful anti-asthma drug.
【0008】また、ロイコトリエン類の作用を止めるも
のとしてロイコトリエンD4拮抗剤、ロイコトリエンB
4拮抗剤の研究も行われており、抗ヒスタミン作用とロ
イコトリエンD4拮抗作用の両作用を有するとしてある
種のカルボン酸誘導体の特許出願がある(EP0485
984A2、特開平4−182467)。しかし、これ
らの化合物でも遊離されたLTB4の作用を止めること
は出来ないため、LTB4に由来するアレルギー作用を
抑制することが出来ない難点がある。[0008] In addition, leukotriene D4 antagonist, leukotriene B, is used to stop the action of leukotrienes.
4 antagonists have also been studied, and there is a patent application for certain carboxylic acid derivatives that have both antihistamine action and leukotriene D4 antagonist action (EP0485).
984A2, JP-A-4-182467). However, even these compounds cannot stop the action of released LTB4, and thus have a drawback that the allergic action derived from LTB4 cannot be suppressed.
【0009】ロイコトリエン類の作用に拮抗するのでは
なく、ロイコトリエン類自体の生成を止める薬物の研究
も行われている。アラキドン酸に作用しロイコトリエン
類の生合成を行う酵素である5−リポキシゲナーゼの阻
害剤、イミダゾール誘導体、カフェイン酸誘導体が特開
平5−331147、1−101822に開示されてい
る。特開昭61−122270には、ヒスタミン拮抗作
用とロイコトリエン類生合成をとめる作用を有するある
種のフェノール性水酸基を分子内に有するアミド化合物
がに開示されているが、これらの化合物も、イン・ビト
ロのリポキシゲナーゼの抑制作用は非常に強いが、ヒス
タミンに基づく反応においては十分な作用を示さない難
点がある。Studies have also been conducted on drugs that stop the production of leukotrienes themselves, rather than antagonize the action of leukotrienes. Inhibitors of 5-lipoxygenase, an enzyme that acts on arachidonic acid to biosynthesize leukotrienes, imidazole derivatives, and caffeic acid derivatives are disclosed in JP-A-5-331147 and 1-101822. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 61-122270 discloses an amide compound having a certain type of phenolic hydroxyl group in the molecule, which has a histamine antagonistic activity and an activity to stop the biosynthesis of leukotrienes. Although the inhibitory action of lipoxygenase in vitro is very strong, there is a drawback that it does not show a sufficient action in histamine-based reactions.
【0010】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ベン
ズヒドリルピペラジニル基またはベンズヒドリル[1,
4]ジアゼパン−1−イル基を有し、かつフェニル−2,
4−ペンタジエン酸構造を有する新規化合物である。こ
れらの化合物は、本発明者らが合成した数多くのピペラ
ジンまたはジアゼパン誘導体の中から見い出されたもの
で、抗ヒスタミン作用と共に、従来のロイコトリエン生
成抑制剤の構造的特徴であるフェノール性水酸基を有し
ないにもかかわらず、驚くべきことに、強力なロイコト
リエンの遊離抑制作用を有し、動物の喘息モデルを用い
るイン・ビボ試験においてもステロイド剤と同様に喘息
の遅発型反応を十分に抑える利点がある。また従来の抗
ヒスタミン剤で問題になっている眠気等の中枢性の副作
用も非常に少なく、従来の抗ヒスタミン剤より安全域が
広い化合物である。The compound of the present invention has a benzhydryl piperazinyl group or a benzhydryl group [1,
4] having a diazepan-1-yl group and phenyl-2,
It is a novel compound having a 4-pentadienoic acid structure. These compounds were found out of a large number of piperazine or diazepane derivatives synthesized by the present inventors and do not have a phenolic hydroxyl group, which is a structural feature of conventional leukotriene production inhibitors, together with an antihistamine action. Nevertheless, surprisingly, it has a strong inhibitory action on leukotriene release, and it has the advantage of sufficiently suppressing delayed-onset asthma reaction in an in vivo test using an animal model of asthma as well as a steroid drug. is there. In addition, the central side effects such as drowsiness, which is a problem with conventional antihistamines, are very few, and the compound has a wider safety margin than conventional antihistamines.
【0011】このような優れた利点を有する本発明の化
合物は、下記一般式(1)で示される新規フェニルペン
タジエン酸化合物またはそれらの医薬的に許容される塩
である:The compound of the present invention having such excellent advantages is a novel phenylpentadienoic acid compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
【化7】 [式中、XおよびYはハロゲン原子、あるいは水素原
子、mおよびnは0から4の整数、pは2或いは3の整
数、Aは酸素原子、アルケニレン基またはアルキニレン
基、あるいは単結合を表し、Zは水素原子、あるいはメ
トキシ基を表し、Rは水素原子またはエステル残基を表
す]。[Chemical 7] [Wherein X and Y are halogen atoms or hydrogen atoms, m and n are integers from 0 to 4, p is an integer from 2 or 3, A is an oxygen atom, an alkenylene group or an alkynylene group, or a single bond, Z represents a hydrogen atom or a methoxy group, and R represents a hydrogen atom or an ester residue].
【0012】また、本発明は、上記一般式(I)で表さ
れるフェニルペンタジエン酸化合物、またはその医薬的
に許容される塩を、有効成分として含有する医薬組成
物、例えば、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び喘息
治療剤を提供するものである。The present invention also provides a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a phenylpentadienoic acid compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as an antihistamine or an antiallergic agent. And an asthma therapeutic agent.
【0013】好ましい本発明の化合物群は、上記一般式
(I)において、Xがフッ素、塩素または水素原子であ
り、Yがフッ素または水素原子であり、式−(CH2)n
−A−(CH2)m−で示される基が、合計炭素数2乃至
8個のポリメチレン基、アルケニレン基、またはアルキ
ニレン基、またはその鎖上に酸素原子が介在するポリメ
チレン基であり、Zが水素またはメトキシ基である、フ
ェニル−2,4−ペンタジエン酸誘導体、またはそれら
のエステル、あるいはそれらの医薬的に許容される塩で
ある。エステル残基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピルエステル等の低級アルキル基が好ましい
が、生体内に投与された場合に容易に遊離カルボン酸に
変わり得るその他のエステル残基であることもできる。A preferred group of compounds of the present invention is represented by the formula (I), wherein X is a fluorine, chlorine or hydrogen atom, Y is a fluorine or hydrogen atom, and a compound of the formula-(CH 2 ) n is used.
-A- (CH 2) a group represented by m-, total carbon number of 2 to 8 polymethylene group, alkenylene group or alkynylene group or polymethylene group having an oxygen atom interposed on the chain,,, Z is It is a phenyl-2,4-pentadienoic acid derivative which is hydrogen or a methoxy group, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As the ester residue, for example, a lower alkyl group such as methyl, ethyl and propyl ester is preferable, but other ester residue which can be easily converted into a free carboxylic acid when administered in vivo can be used.
【0014】本発明の目的化合物の好ましい具体例とし
ては以下のものがあげられる。 (化合物1)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリル−
[1,4]ジアゼパン−1−イル)プロポキシ]−3−メト
キシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステ
ル (化合物2)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリル−
[1,4]ジアゼパン−1−イル)プロポキシ]−3−メト
キシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物3)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物4)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物5)5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)−2−ブテニルオキシ]−3−メトキ
シフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物6)5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)−2−ブテニルキシ]−3−メトキシ
フェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物7)5−{4−[5−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)ペンチルオキシ]−3−メトキシフェ
ニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステルSpecific examples of preferred compounds of the present invention include the following. (Compound 1) 5- {4- [3- (4-benzhydryl-
[1,4] Diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 2) 5- {4- [3- (4-benzhydryl-
[1,4] Diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 3) 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ) Propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 4) 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl } Penta-2,4-dienoic acid (Compound 5) 5- {4- [4- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4- Dienoic acid ethyl ester (Compound 6) 5- {4- [4- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 7 ) 5- {4- [5- (4-benzhydryl pipera Down-1-yl) pentyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester
【0015】(化合物8)5−{4−[5−(4−ベンズ
ヒドリルピペラジン−1−イル)ペンチルオキシ]−3−
メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物9)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)プロポキシ]−3,5−ジメトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物10)5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)プロポキシ]−3,5−ジメトキシ
フェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物11)5−{4−[2−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)エトキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物12)5−{4−[2−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)エトキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物13)5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ブトキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル(Compound 8) 5- {4- [5- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) pentyloxy] -3-
Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 9) 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4 -Dienoic acid ethyl ester (Compound 10) 5- {4- [3- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 11 ) 5- {4- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 12) 5- {4- [2 -(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 13) 5- {4- [4- (4-Benzhydrylpiperazin-1) -Yl) butoxy] -3-methoxyphenyl} pe Data-2,4-diene acid ethyl ester
【0016】(化合物14)5−{4−[4−(4−ベン
ズヒドリルピペラジン−1−イル)ブトキシ]−3−メト
キシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物15)5−{4−[6−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物16)5−{4−[6−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物17)5−[4−(3−{4−[ビス(4−フルオ
ロフェニル)メチルピペラジン−1−イル}プロポキシ)
−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エ
チルエステル (化合物18)5−[4−(3−{4−[ビス(4−フルオ
ロフェニル)メチルピペラジン−1−イル}プロポキシ)
−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物19)5−[4−(4−{4−[(4−クロロフェ
ニル)フェニルメチル]ピペラジン−1−イル}2−ブテ
ニルオキシ)−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−
ジエン酸エチルエステル(Compound 14) 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) butoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 15) 5- { 4- [6- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 16) 5- {4- [6- (4 -Benzhydrylpiperazin-1-yl) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 17) 5- [4- (3- {4- [bis (4-fluorophenyl) Methylpiperazin-1-yl} propoxy)
-3-Methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 18) 5- [4- (3- {4- [bis (4-fluorophenyl) methylpiperazin-1-yl} propoxy)
-3-Methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid (Compound 19) 5- [4- (4- {4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} 2-butenyloxy) -3 -Methoxyphenyl] penta-2,4-
Dienoic acid ethyl ester
【0017】(化合物20)5−[4−(4−{4−[(4
−クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン−1−イ
ル}2−ブテニルオキシ)−3−メトキシフェニル]ペン
タ−2,4−ジエン酸 (化合物21)5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリ
ルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メ
トキシフェニル)ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエス
テル (化合物22)5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリ
ルピペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メ
トキシフェニル)ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物23)5−{4−[7−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物24)5−{4−[7−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 (化合物25)5−{4−[8−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)オクチルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル (化合物26)5−{4−[8−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)オクチルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸(Compound 20) 5- [4- (4- {4-[(4
-Chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} 2-butenyloxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid (compound 21) 5- (4- {2- [2- (4-benzhi) Drylpiperazin-1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl) penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 22) 5- (4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazine- 1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl) penta-2,4-dienoic acid (Compound 23) 5- {4- [7- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) heptyloxy]- 3-Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 24) 5- {4- [7- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) heptyloxy] -3-methoxyphenyl} penta- 2,4-die Acid (Compound 25) 5- {4- [8- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 26) 5- {4- [8- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid
【0018】本発明の化合物(I)は、例えば以下に記
載の反応により製造する事が出来る。 反応式1)The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the reaction described below. Reaction formula 1)
【化8】 [式中、X、Y、m、n、p、A、ZおよびRは、前記
と同一の意味を表し、Lはハロゲン原子、メシルオキシ
基またはトルエンスルホニルオキシ基を表す。]Embedded image [In the formula, X, Y, m, n, p, A, Z and R represent the same meaning as described above, and L represents a halogen atom, a mesyloxy group or a toluenesulfonyloxy group. ]
【0019】すなわち、ー般式(II)で表されるベンズ
ヒドリル誘導体と、ー般式(III)で表される反応性ア
ルデヒド化合物とを、好ましくは適当な塩基の存在下で
縮合反応させることにより、ー般式(IV)で表される
縮合アルデヒド化合物を製造する。この反応は、反応に
影響を及ぼさない適当な溶媒中で行うのが好ましい。そ
のような溶媒として、例えば水、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素;
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;そ
の他アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドなどを、単独で又は2種以上を組み合わせ
て使用することができる。反応温度は使用する原料によ
り異なるが、0℃〜溶媒の沸点温度とするのが好まし
い。更に反応の進行には塩基触媒を共存させるのが一般
に有効であるが、必須ではない。塩基を共存させる場合
は苛性カリ、苛性ソーダ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化トリブチルア
ンモニウムなどが好ましい。That is, a benzhydryl derivative represented by the general formula (II) and a reactive aldehyde compound represented by the general formula (III) are subjected to a condensation reaction, preferably in the presence of a suitable base. A condensed aldehyde compound represented by the general formula (IV) is produced. This reaction is preferably carried out in a suitable solvent that does not affect the reaction. Examples of such a solvent include water, esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. ;
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; other acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and the like can be used alone or in combination of two or more. The reaction temperature varies depending on the raw materials used, but is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Further, it is generally effective to allow a base catalyst to coexist for the progress of the reaction, but it is not essential. When coexisting with a base, caustic potash, caustic soda, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, tributylammonium hydroxide and the like are preferable.
【0020】一般式(IV)で表される中間体化合物
に、ジアルキル 4−ホスホノクロトン酸エステルを、
塩基の存在下に反応させて、一般式(V)で表される目
的化合物を製造する。この反応の溶媒としては、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トルエン等、この反応に対して不
活性な溶媒が使用できる。反応温度は−20℃〜溶媒の
沸点の間が好ましい。塩基としては炭酸カリ、水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基が好
ましい。A dialkyl 4-phosphonocrotonic acid ester is added to the intermediate compound represented by the general formula (IV).
The reaction is performed in the presence of a base to produce the target compound represented by the general formula (V). As a solvent for this reaction, a solvent inert to this reaction, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, or toluene, can be used. The reaction temperature is preferably between -20 ° C and the boiling point of the solvent. As the base, potassium carbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide and the like are preferable.
【0021】一般式(V)において、Rがエステル残基
である化合物の場合は、必要に応じて(V)のエステル
化合物を更にエステル加水分解の常法により、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化リチウム等で処理して、一般式(VI)で示される
遊離酸の形の目的化合物とすることが出来る。その際の
反応溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノー
ル、アセトン等を用いるのが好ましい。反応温度は0℃
〜溶媒の沸点の間で行う。In the general formula (V), in the case where R is an ester residue, the ester compound of (V) is further optionally subjected to a conventional method of ester hydrolysis, for example,
By treating with potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide or the like, the target compound in the form of the free acid represented by the general formula (VI) can be obtained. At that time, it is preferable to use ethanol, methanol, isopropanol, acetone or the like as a reaction solvent. Reaction temperature is 0 ° C
~ Between boiling points of solvents.
【0022】一般式(III)の反応性アルデヒド化合物
は、下記反応式2)に示される反応により合成出来る。 反応式2)The reactive aldehyde compound of the general formula (III) can be synthesized by the reaction shown in the following reaction formula 2). Reaction formula 2)
【化9】 [式中、m、n、A、Zは前記と同一の意味を表し、L
およびWはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトルエ
ンスルホニルオキシ基を表す。]Embedded image [Wherein, m, n, A and Z have the same meanings as described above, and L
And W represent a halogen atom, a mesyloxy group or a toluenesulfonyloxy group. ]
【0023】即ち、一般式(VII)で示される化合物
を、一般式VIIIで示されるベンズアルデヒド誘導体と
適当な塩基の存在下に反応させることにより、反応性ア
ルデヒド化合物(III)が得られる。反応溶媒として
は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トン等の溶媒を用いるのが好ましい。塩基としては炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピル
アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシド等
を使用するのが好ましい。That is, the reactive aldehyde compound (III) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (VII) with the benzaldehyde derivative represented by the general formula VIII in the presence of a suitable base. As the reaction solvent, it is preferable to use a solvent such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or acetone. As the base, it is preferable to use potassium carbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide, sodium methoxide, potassium butoxide and the like.
【0024】また、次の反応式3)で示される反応によ
っても本発明の化合物は製造出来る。 反応式3)The compound of the present invention can also be produced by the reaction represented by the following reaction formula 3). Reaction formula 3)
【化10】 Embedded image
【化11】 [式中、m、n、A、Zは前記と同一の意味を表し、L
およびWはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトルエ
ンスルホニルオキシ基を表す。]Embedded image [Wherein, m, n, A and Z have the same meanings as described above, and L
And W represent a halogen atom, a mesyloxy group or a toluenesulfonyloxy group. ]
【0025】即ち、既知の方法により合成した一般式
(IX)で示されるヒドロキシフェニルペンタジエン酸
化合物に、一般式(VII)で示される化合物を、前記の
化合物(III)を合成する方法と同様な反応条件で反応
させて、一般式(X)で示される反応性ペンタジエン酸
化合物を得、これを一般式(II)で示されるベンズヒド
リル誘導体と、前記反応式1)において、化合物(II)
および(III)を反応させるのと同様の条件で反応させ
ることによって、一般式(V)で示される目的化合物を
得、必要に応じて、更に加水分解して、一般式(VI)
で示される遊離型の目的化合物を合成することができ
る。That is, the hydroxyphenylpentadienoic acid compound represented by the general formula (IX) synthesized by a known method is replaced with the compound represented by the general formula (VII) in the same manner as in the above-mentioned compound (III) synthesis. The reaction is carried out under reaction conditions to obtain a reactive pentadienoic acid compound represented by the general formula (X), which is reacted with the benzhydryl derivative represented by the general formula (II) in the reaction formula 1) to obtain the compound (II).
And (III) are reacted under the same conditions to obtain the target compound represented by the general formula (V), and if necessary, further hydrolyzed to give the general formula (VI).
The target compound in the free form represented by can be synthesized.
【0026】本発明の目的化合物の中には、立体異性体
や光学異性体を有するものがあるが、本発明はすべての
異性体を包含する。本発明の化合物の塩としては、医薬
的に許容される塩、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、マレイ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
フマル酸、臭酸、クエン酸、臭化水素酸、酒石酸、コハ
ク酸、スルファミン酸、マンデル酸、マロン酸、リン酸
等の酸付加塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩等の塩基性塩等が好まし
いが、特にこれらに制限されることはない。Some of the target compounds of the present invention have stereoisomers and optical isomers, but the present invention includes all isomers. The salt of the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, maleic acid, naphthalenedisulfonic acid, benzenesulfonic acid,
Fumaric acid, hydrobromic acid, citric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, succinic acid, sulfamic acid, mandelic acid, malonic acid, phosphoric acid and other acid addition salts, or sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, zinc Basic salts such as salts are preferable, but not limited thereto.
【0027】本発明の化合物(I)は、医薬的に許容さ
れる、それ自体は公知の担体あるいは補助剤を配合し
て、常法により、経口投与用あるいは非経口投与用製剤
とすることができる。経口投与用の固形製剤としては、
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。
例えば、本発明の化合物(I)を、適当な添加剤、例え
ば、乳糖、マンニット、とうもろこし澱粉、結晶セルロ
ース等の賦形剤;セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼ
ラチン等の結合剤;カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより製造され
る。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテー
トフタレート、メタアクリレートコーポリマー等の被覆
用基剤を用いて、被覆剤、例えば腸溶剤とすることもで
きる。The compound (I) of the present invention can be formulated into a preparation for oral administration or parenteral administration by a conventional method by mixing a pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary agent known per se. it can. As a solid preparation for oral administration,
It can be a tablet, powder, granule, or capsule.
For example, the compound (I) of the present invention may be added to a suitable additive, for example, an excipient such as lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose or the like; a binder such as a cellulose derivative, gum arabic or gelatin; carboxymethylcellulose calcium or the like. A disintegrating agent of talc, a talc, a lubricant such as magnesium stearate, etc., and the like. Further, these solid preparations can be used as a coating agent, for example, an enteric agent, by using a coating base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer.
【0028】経口投与用の薬剤としては、乳濁剤、溶液
剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
きる。例えば、本発明の化合物(I)を、一般的に用い
られる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノール等
と組み合わせ、潤滑剤、懸濁剤等の補助剤、甘味剤等、
風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有させて製造することが
できる。その他、公知の方法によりエアゾール剤とする
ことができる。The drug for oral administration may be an emulsion, a solution, a suspension, a syrup or an elixir. For example, the compound (I) of the present invention is combined with a generally used inert diluent, for example, purified water, ethanol and the like, an auxiliary agent such as a lubricant and a suspension agent, a sweetener and the like,
It can be produced by containing a flavoring agent, an aromatic agent, an antiseptic agent and the like. In addition, an aerosol can be prepared by a known method.
【0029】非経口投与用の製剤としては、注射用液剤
の他、公知の方法により、吸入剤、外用液剤、点眼剤、
点鼻剤、軟膏の様な塗布剤等とすることもできる。本発
明化合物(I)の投与量は、年齢、体重、症状、治療効
果、投与経路および投与方法、投与期間等により異なる
が、通常、成人1日あたり、有効成分化合物(I)を1
〜500mg、特に5〜50mgの投与範囲で1日1〜数回
経口投与とするか、又は0.1〜500mgの範囲で1日
1回〜数回非経口投与するのが好ましい。The preparations for parenteral administration include injectable solutions, inhalants, external solutions, eye drops,
It is also possible to use a nasal drop, an application agent such as an ointment, or the like. The dose of the compound (I) of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration route and administration method, administration period, etc.
It is preferred that the administration range from 0.1 to 500 mg, particularly from 5 to 50 mg, is orally administered once to several times a day, or that the range from 0.1 to 500 mg is parenterally administered once to several times a day.
【0030】次に、本発明の化合物の薬理作用を代表的
化合物及びその塩についての実施例により説明する。 実験例1:抗アレルギー作用 雄性SD系ラット(体重150〜250g)の背部を予
め毛刈し、生埋食塩水及び生理食塩水で適当な濃度に希
釈した抗DNP−As(ジニトロフエニルコンジュゲー
ト化アスカリス(Dinitrophenyl conjuugated Ascari
s))IgE血清0.1mlを背部皮内に注射し受動的に感
作した。48時間後に2.5mlのDNP一As300μM
を含む0.5%エバンスブルー(Evans Blue)の生理食
塩水溶液1mlを静脈内投与した。30分後に麻酔下に放
血致死せしめ背部皮膚の青斑部位を皮革用パンチにて打
ち抜き、原田らの方法(「アレルギー」、第15巻、1
−7(1966))に従い漏出色素量を測定した。受動
感作アナフィラキシ一〔PCA〕による漏出色素量は、
PCA部位の漏出色素量から生理食塩水投与部位の漏出
色素量を差し引いて求めた。試験化合物は0.5%メチ
ルセルロースに懸濁し、10mg/4ml/kgを抗原投与1
時間前に経口投与した。試験化合物の効力は漏出色素量
の抑制率(抗アレルギー作用)で判定した。結果を第1
表に示す。Next, the pharmacological action of the compounds of the present invention will be explained with reference to examples of representative compounds and salts thereof. Experimental Example 1: Anti-allergic action An anti-DNP-As (dinitrophenyl conjugate) was prepared by cutting the back part of a male SD rat (body weight: 150 to 250 g) in advance and diluting it to an appropriate concentration with a living saline solution and a physiological saline solution. Ascaris (Dinitrophenyl conjuugated Ascari)
s)) 0.1 ml of IgE serum was injected intradermally on the back to passively sensitize. 48 hours later 2.5 ml DNP-As 300 μM
1 ml of a physiological saline solution containing 0.5% Evans Blue was intravenously administered. After 30 minutes, exsanguinated and lethal under anesthesia, the blue spot on the back skin was punched out using a leather punch, and the method of Harada et al.
-7 (1966)), the amount of leaked dye was measured. The amount of leaking dye by passive sensitization anaphylaxis [PCA] is
It was determined by subtracting the amount of leakage dye at the physiological saline administration site from the amount of leakage dye at the PCA site. The test compound was suspended in 0.5% methylcellulose, and 10 mg / 4 ml / kg was administered as the antigen 1.
Oral administration was performed before the time. The efficacy of the test compound was judged by the rate of suppression of the amount of leaked pigment (antiallergic effect). First result
It is shown in the table.
【表1】 [Table 1]
【0031】実験例2:モルモット肺胞内、白血球浸潤
抑制作用 「アメリカン・レビユウ・オブ・レスピラトリー・ディ
ジーズ」、1990年、142巻、680一685頁に
記載の方法に準じて次のように試験した。ハートレー系
モルモット(5週齢)を、ウサギ抗卵白アルブミン(以
下OAと略す)血清(0.25ml/animal)を静注して
48時間受動感作した。即時型喘息反応(IAR)によ
る喘息死を防止するために抗ヒスタミン剤(メピラミ
ン、10mg)を腹腔内投与し、超音波ネブライザーにて
0.25%OA抗原を10分問暴露した。24時間後ペ
ントバルビタール麻酔下で気管支肺胞(BAL)洗浄を
行って、気道に浸潤した総白血球数をコールカウンター
で測定した。また、プレパラート標本を作成し、気管支
肺胞洗浄液(BALF)中の単核球、好酸球、好中球の
比率を調べて、総白血球からそれぞれの数を算出した。
化合物は各々30mgを界面活性剤トゥイーン80を含む
0.5%メチルセルロースに懸濁し、OA抗原暴露、1
時間前及び6時間後に経口投与した。化合物投与群の白
血球の気管支肺胞洗浄液中への浸潤の抑制率は、OA暴
露後、化合物を投与しない群のそれぞれの白血球数を
0、OA抗原非投与群の浸潤白血球数を100として次
式で算出した。Experimental Example 2: Inhibition of leukocyte infiltration in guinea pig alveoli Tested according to the method described in "American Revue of Respiratory Diseases", 1990, Vol. 142, pp. 680-1685, as follows. did. Hartley guinea pigs (5 weeks old) were passively sensitized for 48 hours by intravenously injecting rabbit anti-ovalbumin (hereinafter abbreviated as OA) serum (0.25 ml / animal). An antihistamine (mepyramine, 10 mg) was intraperitoneally administered to prevent asthma death due to an immediate asthmatic reaction (IAR), and 0.25% OA antigen was exposed for 10 minutes using an ultrasonic nebulizer. After 24 hours, bronchoalveolar (BAL) lavage was performed under pentobarbital anesthesia, and the total number of white blood cells infiltrating the respiratory tract was measured with a call counter. In addition, a preparation sample was prepared, the ratio of mononuclear cells, eosinophils, and neutrophils in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was examined, and each number was calculated from total white blood cells.
30 mg of each compound was suspended in 0.5% methylcellulose containing the surfactant Tween 80, exposed to OA antigen, and
Oral administration was performed before and 6 hours later. The inhibitory rate of leukocyte infiltration into the bronchoalveolar lavage fluid of the compound-administered group was calculated by the following formula assuming that the number of leukocytes in the group not administered with the compound after OA exposure was 0 and the number of infiltrated leukocytes in the group not administered with OA antigen was 100. Was calculated.
【数1】 [Equation 1]
【0032】上記試験で得られた結果を第2表に示す。The results obtained in the above test are shown in Table 2.
【表2】 第2表白血球浸潤抑制作用 化合物 好酸球抑制% 好中球抑制% 単核球抑制% 本発明の化合物8 100% 80% 100% 特開平4−182467 20% 30% 10% 実施例15の化合物(対照)Table 2 Leukocyte infiltration inhibiting compound Eosinophil suppression% Neutrophil suppression% Mononuclear cell suppression% Compound 8 of the present invention 100% 80% 100% JP-A-4-182467 20% 30% 10% Implementation Compound of Example 15 (control)
【0033】この試験により、本発明の化合物はアレル
ギー性遅発型喘息症状にも有効であることが示された。
なお、オキサトミド、ケトチフェン、ジフェンヒドラミ
ンなどの薬物は本試験では無効であった。なお、対照化
合物として用いたセチリジンは、本発明の化合物と比べ
て明らかな作用は見いだされなかった。This test showed that the compounds of the present invention are also effective for allergic late-onset asthma symptoms.
Drugs such as oxatomide, ketotifen, and diphenhydramine were ineffective in this study. Cetirizine used as a control compound was not found to have a clear effect as compared with the compound of the present invention.
【0034】実験例3:アナフィラキシー性気道収縮反
応抑制作用 コンゼットおよびロスラー(Konzett and Roessler)の
オーバーフロー法に従い次のように試験した。ハートレ
ー系モルモット(5週齢)を、OA血清(0.1ml/ani
mal)を静注して48時間受動感作した。ウレタン(1.
5mg/kg)麻酔、気管カニューレ挿入後、人工呼吸器を
装着し(10ml/kg/stroke、60stroke/min.)で強
制的に呼吸を行い、ガラミントリエチオダイド(5mg/
kg;i.p.)で不動化する。約1時問後、薬物1mg/kgを
静注し、更に15分後、抗原投与(卵白アルブミン、
0.10mg/kg、静注)によりアナフィラキシー性気道
収縮反応を惹起する。アナフィラキシー性の気道収縮が
起こり、気道抵抗が増し人工呼吸器から送られる空気が
溢れ出る。このとき溢れ出る空気量(ベンチレーション
・オーバー・フロー・ボリューム(Ventilation Over F
low Volume)(以下VOFVと略す))を経時的に測定
し、VOFVのピーク値を、OA投与し薬物投与なしの
群0%、OA投与前の値を100%として薬物投与群の
アナフィラキシー性気道収縮の抑制率として算出した。
すなわちピークの抑制率は次式で計算し、第3表に%表
示した。Experimental Example 3: Inhibitory action on anaphylactic airway contraction reaction The following test was conducted according to the overflow method of Konzet and Roessler. Hartley guinea pigs (5 weeks old) were treated with OA serum (0.1 ml / ani).
(mal) was intravenously injected and passively sensitized for 48 hours. Urethane (1.
(5 mg / kg) Anesthesia, tracheal cannula insertion, artificial ventilation with a respirator (10 ml / kg / stroke, 60 stroke / min.), And Galamine triethiodide (5 mg / kg)
Immobilize with kg; ip). About 1 hour later, 1 mg / kg of the drug was intravenously injected, and 15 minutes later, the antigen was administered (ovalbumin,
An anaphylactic airway constriction reaction is induced by 0.10 mg / kg (intravenous injection). Anaphylactic airway constriction occurs, increasing airway resistance and spilling air from the ventilator. The amount of air that overflows at this time (Ventilation Over F
(low volume) (hereinafter abbreviated as VOFV)) over time, and the peak value of VOFV is 0% in the group without OA administration and drug administration, 100% before administration of OA is 100%, and the anaphylactic airway of the drug administration group It was calculated as the shrinkage inhibition rate.
That is, the suppression rate of the peak was calculated by the following formula and expressed in% in Table 3.
【0035】次式で計算し、値を%表示した。Calculation was made by the following formula, and the value was expressed in%.
【数2】 [Equation 2]
【表3】 第3表 アナフィラキシー性気道収縮反応抑制作用 10mg/kg投与抑制率 本発明の化合物8 72% 本発明の化合物12 85%[Table 3] Table 3 Inhibitory action on anaphylactic airway contraction reaction 10 mg / kg Administration inhibitory rate Compound of the present invention 8 72% Compound of the present invention 12 85%
【0036】実験例4:能動感作モルモット肺切片から
のアナフィラキシー性ロイコトリエン(LT)B4/C
4遊離抑制作用 ワタナベ−コーノおよびパーカー(Watanabe−Kohno an
d Parker)の方法(ジャーナル・オブ・イムノロジー
(J.Immuno1.125.946−)に記載の方法にした
がって実験を行った。 1.モルモットの能動感作 雄性モルモット(4週齢、日本SLCより購入)を2週
間予備飼育した後、ケタラ−ル麻酔下で背部を剃毛し、
下述のように調製した抗原液1ml(抗原である卵白アル
ブミン1mgを含む)を背部に5ケ所に分けて皮内投与す
ることにより能動的に感作した。抗原液は20mgの抗原
(卵白アルブミン)を10mlの生理食塩水に溶解したも
のを等容量のフロイント(Freund)完全アジュバントに
加え激しく混合したものを用いた。Experimental Example 4: Anaphylactic Leukotriene (LT) B4 / C from Actively Sensitized Guinea Pig Lung Sections
4 Release-inhibitory effect Watanabe-Kohno an
The experiment was performed according to the method described in "D Parker" (J.Immuno 1.125.946-) 1. Active sensitization of guinea pigs Male guinea pigs (4 weeks old, purchased from Japan SLC). ) Is preliminarily bred for 2 weeks, and then the back is shaved under an anesthesia of Ketararu,
Active immunization was carried out by intradermal administration of 1 ml of the antigen solution (containing 1 mg of ovalbumin, which is an antigen) prepared as described below, at 5 sites on the back. The antigen solution used was prepared by dissolving 20 mg of the antigen (ovalbumin) in 10 ml of physiological saline and adding it to an equal volume of Freund's complete adjuvant and mixing the mixture vigorously.
【0037】2.肺切片の作成 感作から2〜3週間後、能動感作モルモットを放血致死
させ、タイロード(Tyrode)液(Caを含まない)で肺
を洗浄した後、肺を摘出した。摘出した肺を氷冷したタ
イロード液中で3mm角に細切し、肺切片を作成した。こ
のようにして作成した肺切片200mgを試験管内で2ml
の水冷したタイロード液に浮遊させた。2. Preparation of Lung Section Two to three weeks after the sensitization, the actively sensitized guinea pigs were exsanguinated and killed, the lungs were washed with Tyrode's solution (not containing Ca), and then the lungs were excised. The isolated lung was sliced into 3 mm square pieces in ice-cold Tyrode's solution to prepare lung sections. 2 ml of the thus-prepared lung slice 200 mg in a test tube
It was suspended in the water-cooled Tyrode's solution.
【0038】3.肺切片からのロイコトリエン遊離抑制
作用 肺切片からのロイコトリエン遊離反応は37℃の恒温槽
内で行った。加温を開始してから5分後、肺切片浮遊液
に1.8mMとなるよう塩化カルシウムCaCl2を添加
し、さらに10分後に被験化合物を添加した。被験化合
物は10mMとなるようジメチルスルホキシド(DMS
O)にて溶解し、肺切片浮遊液中で10μM〜100μ
Mとなるように添加した。被験化合物を添加しない対照
群には等容量のDMSOを添加した。10分間のプレイ
ンキュベーションの後、抗原である卵白アルブミンを2
mg/mlとなるよう浮遊液に添加し、アナフィラキシー反
応を開始した。15分間反応後、浮遊液上清をナイロン
メッシュで濾取した。浮遊液上清中のLTB4、LTC
4をEIA法(ケイマン社製キットを使用)により定量
し、肺切片からの遊離量を求めた。3. Leukotriene release inhibitory activity from lung slices Leukotriene release reaction from lung slices was carried out in a constant temperature bath at 37 ° C. Five minutes after the start of heating, calcium chloride CaCl 2 was added to the lung section suspension to a concentration of 1.8 mM, and 10 minutes later, the test compound was added. Dimethyl sulfoxide (DMS) was prepared so that the test compound was 10 mM.
O) and dissolved in the lung suspension to 10 μM to 100 μM
M was added. An equal volume of DMSO was added to the control group to which no test compound was added. After 10 minutes of pre-incubation, the antigen ovalbumin 2
The suspension was added to the suspension to give mg / ml, and the anaphylactic reaction was started. After reacting for 15 minutes, the supernatant of the suspension was filtered with a nylon mesh. LTB4 and LTC in the supernatant of the suspension
4 was quantified by the EIA method (using a Cayman kit), and the amount released from the lung section was determined.
【0039】対照群と被験薬物添加群との遊離量の比較
により抑制率を算定した。結果は第4表に示すとおりで
あり、本発明の化合物は、比較対照化合物より8〜10
倍程度強力な作用を有する。The inhibition rate was calculated by comparing the free amounts of the control group and the test drug-added group. The results are shown in Table 4, showing that the compound of the present invention was 8 to 10% higher than the comparative control compound.
Has about twice as powerful action.
【表4】 第4表 アナフィラキシー性ロイコトリエン遊離抑制作用 LTB4 LTC4(IC50) 本発明の化合物8 15μM 10μM 本発明の化合物12 30μM 20μM 特開平4−182467 100μM以上 100μM以上 実施例15の化合物(対照) ケトチフェン(対照) 100μM以上 100μM以上Table 4 Anaphylaxis leukotriene release inhibitory effect LTB4 LTC4 (IC 50 ) Compound 8 of the present invention 15 μM 10 μM Compound 12 of the present invention 12 30 μM 20 μM JP 4-182467 100 μM or more 100 μM or more Compound of Example 15 (control) Ketotifen (control) 100 μM or more 100 μM or more
【0040】実験例5:毒性試験 4〜5週齢のICR系マウスを1群5匹として用いた。
各実験例の化合物を0.5%メチルセルロースの生理食
塩水水溶液に懸濁し、それぞれ1日当たり300mg、6
00mg/kgの用量にて1週間投与し、体重増加、臓器重
量、血液生化学値等を測定し、比較的毒性が少ないこと
が知られるテルフェナジンと比較した。その結果、テル
フェナジンは、300mg/kgの投与量において体重減
少、肝臓機能の異常が認めらたが、本発明の化合物には
全く異常が認められなかった。Experimental Example 5: Toxicity test Four to five week-old ICR mice were used as one group consisting of five mice.
The compound of each experimental example was suspended in an aqueous solution of 0.5% methylcellulose in physiological saline, and 300 mg / day and 6 mg / day, respectively.
It was administered at a dose of 00 mg / kg for 1 week, weight gain, organ weight, blood biochemical value, etc. were measured and compared with that of terfenadine, which is known to be relatively less toxic. As a result, terfenadine was found to lose body weight and abnormal liver function at a dose of 300 mg / kg, but no abnormalities were observed in the compound of the present invention.
【0041】上記実験例1〜5の結果から、本発明の化
合物は優れた抗アレルギー作用、白血球浸潤抑制作用を
示し、毒性は連続投与においても非常に低いことが明ら
かとなった。このような実験成績から、本発明の化合物
は、特に鼻炎治療剤、アトピー性皮膚炎治療剤、乾癬治
療剤として有用である。From the results of Experimental Examples 1 to 5 described above, it became clear that the compound of the present invention exhibits excellent anti-allergic action and leukocyte infiltration inhibiting action, and its toxicity is extremely low even after continuous administration. From such experimental results, the compound of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for rhinitis, a therapeutic agent for atopic dermatitis, and a therapeutic agent for psoriasis.
【0042】〔実施例1〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,
4−ジエン酸 エチルエステル(化合物3)の製造 4−ベンズヒドリルピペラジン(0.81g、3.08mmo
l)、4−クロロプロポキシ−3−メトキシフェニルペ
ンタジエン酸 エチルエステル(1g)、および重炭酸ナ
トリウム(0.518g)をアセトニトリル(20ml)に
溶解し、60℃で4時間加熱した。反応液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出し
た。溶出液を減圧濃縮し、目的化合物(1g)を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.01(2H,m),2.
40〜2.6(10H,m),3.89(3H,s),
4.08(2H,t,J=6.9),4.20〜4.3(3
H,m),5.95(1H,d,J=15.2),6.7
〜7.5(16H,m)Example 1 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,
Preparation of 4-dienoic acid ethyl ester (Compound 3) 4-Benzhydrylpiperazine (0.81 g, 3.08 mmo)
l), 4-chloropropoxy-3-methoxyphenylpentadienoic acid ethyl ester (1 g), and sodium bicarbonate (0.518 g) were dissolved in acetonitrile (20 ml) and heated at 60 ° C. for 4 hours. Pour the reaction solution into water,
It was extracted with ethyl acetate. The extract was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1). The eluate was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (1 g). 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.01 (2H, m), 2.
40-2.6 (10H, m), 3.89 (3H, s),
4.08 (2H, t, J = 6.9), 4.20 to 4.3 (3
H, m), 5.95 (1H, d, J = 15.2), 6.7
~ 7.5 (16H, m)
【0043】〔実施例2〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,
4−ジエン酸 2塩酸塩(化合物4の塩酸塩)の製造 実施例1で得た5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル(19g)
をメタノール(300ml)に溶解し、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液(40ml)を加え、3時間加熱環流した。反
応液を室温まで冷まし、減圧下メタノールを留去した。
残渣に水を約1000ml加え、攪拌しながら2N塩酸水
溶液(40ml)を加え、一晩攪拌した。析出した固体を
濾取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥
し、アセトンに溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液を
加え、塩酸塩として、目的化合物(18g)を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.30
(2H,m),3.40−4.24(15H,m),5.
32(1H,s),5.93(1H,d,J=15.
2),6.69〜6.86(3H,m),6.97〜7.0
1(2H,m),7.35〜7.50(7H,m),7.
83〜7.92(4H,m) FAB−MS (m/z):513(MH+),16
7,157 IR λcm-1:3433,3003,2555,170
3,1620,1593,1512,1456Example 2 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,
Preparation of 4-dienoic acid dihydrochloride (hydrochloride of compound 4) 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} obtained in Example 1. Penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (19 g)
Was dissolved in methanol (300 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hr. The reaction solution was cooled to room temperature, and methanol was distilled off under reduced pressure.
About 1000 ml of water was added to the residue, 2N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) was added with stirring, and the mixture was stirred overnight. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The obtained solid was dried under reduced pressure, dissolved in acetone, and added with 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution to obtain the target compound (18 g) as a hydrochloride salt. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 2.30
(2H, m), 3.40-4.24 (15H, m), 5.
32 (1H, s), 5.93 (1H, d, J = 15.
2), 6.69 to 6.86 (3H, m), 6.97 to 7.0
1 (2H, m), 7.35 to 7.50 (7H, m), 7.
83 to 7.92 (4H, m) FAB-MS (m / z): 513 (MH +), 16
7,157 IR λcm −1 : 3433, 3003, 2555, 170
3,1620,1593,1512,1456
【表5】 元素分析値(C32H36N2O4・2HCl・H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 63.68 6.34 4.52 実験値 63.62 6.57 4.52Table 5 Elemental analysis (C 32 H 36 N 2 O 4 · 2HCl · H 2 O as) C (%) H (% ) N (%) Theoretical values 63.68 6.34 4.52 Found 63 .62 6.57 4.52
【0044】〔実施例3〕 5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)−2−トランス−ブテニルオキシ]−3−メトキシ
フェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル
(化合物5)の製造 窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(2.80g、1
17mmol)をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド
(以下DMFと略す)(250ml)に懸濁し、0℃に冷
却、ジエチル4−ホスホノクロトン酸エチルエステル
(34.5g、138mmol)を滴下し、約1時間攪拌す
る。4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イ
ル)−2−ブテニルオキシ]−3−メトキシベンズアルデ
ヒド(50g)の粉末を加えて4時間攪拌する。反応液
を酢酸エチル(700ml)−水(1L)で分配し、酢酸
エチル層を取り、水(1L)で3回洗浄する。有機層を
濃縮した残渣をシリカゲルクロマトに付し、(56g)
の目的化合物を得る。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.3〜2.5(8H,
m),3.02(2H,m),3.90(3H,s),
4.2〜4.3(3H,m),4.6(2H,m),5.8
6(2H,brs),5.94(1H,d,J=15.
2),6.7〜7.4(16H,m)Example 3 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) -2-trans-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 5) 60% sodium hydride (2.80 g, 1 under nitrogen atmosphere)
(17 mmol) was washed with hexane, suspended in dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) (250 ml), cooled to 0 ° C., and diethyl 4-phosphonocrotonic acid ethyl ester (34.5 g, 138 mmol) was added dropwise to about 1 Stir for hours. A powder of 4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-butenyloxy] -3-methoxybenzaldehyde (50 g) was added and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate (700 ml) -water (1 L), the ethyl acetate layer was taken, and washed with water (1 L) three times. The residue obtained by concentrating the organic layer was subjected to silica gel chromatography (56 g)
To obtain the target compound of. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.3 to 2.5 (8H,
m), 3.02 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.2-4.3 (3H, m), 4.6 (2H, m), 5.8
6 (2H, brs), 5.94 (1H, d, J = 15.
2), 6.7-7.4 (16H, m)
【0045】〔実施例4〕 5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)−2−トランス−ブテニルオキシ]−3−メトキシ
フェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸(化合物6)の製造 実施例3で得た対応するエチルエステルを実施例2と同
様に加水分解して合、成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.8〜
2.1(8H,m),2.6〜2.8(2H,m),3.3
6(2H,m),3.90(3H,s),4.30(1
H,s),4.65(2H,m),5.94(1H,d,
J=15.2),6.04(2H,s),6.7〜7.4
(16H,m) EI−MS(m/z):524(M+,5%),167
(100%),305(80%) IR λcm-1:3479,2956,2538,169
5,1623,1595,1510,1452,162
3,1139Example 4 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Preparation of (yl) -2-trans-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 6) The corresponding ethyl ester obtained in Example 3 was hydrolyzed in the same manner as in Example 2. I did it. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 1.8-
2.1 (8H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.3
6 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.30 (1
H, s), 4.65 (2H, m), 5.94 (1H, d,
J = 15.2), 6.04 (2H, s), 6.7-7.4.
(16H, m) EI-MS (m / z): 524 (M +, 5%), 167
(100%), 305 (80%) IR λcm −1 : 3479, 2956, 2538, 169
5,1623,1595,1510,1452,162
3,1139
【表6】 [Table 6]
【0046】〔実施例5〕 5−{4−[5−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ペンチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化合物7) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),1.53(4H,m),1.
85(2H,m),2.2〜2.6(4H,m),3.8
9(3H,s),4.01(2H,t,J=6.9),
4.22(2H,q,J=6.9),5.95(1H,
d,J=15.2),5.94(1H,d,J=15.
2) IR λcm-1:1695,1623,1595,151
2,1274,1139Example 5 5- {4- [5- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) pentyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 7) In the same manner as in Example 3, the above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 1.53 (4H, m), 1.
85 (2H, m), 2.2-2.6 (4H, m), 3.8
9 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.9),
4.22 (2H, q, J = 6.9), 5.95 (1H,
d, J = 15.2), 5.94 (1H, d, J = 15.
2) IR λcm −1 : 1695, 1623, 1595, 151
2,1274,1139
【0047】〔実施例6〕 5−{4−[5−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ペンチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 塩酸塩 実施例5で得た対応するエチルエステルを実施例2と同
様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.70
(2H,m),1.9(4H,m),3.19(2H,
m),3.40−3.8(10H,m),3.89(3
H,s),4.05(2H,t,J=6.9),5.32
(1H,s),5.93(1H,d,J=15.2),
6.69〜6.86(3H,m),6.97〜7.01(2
H,m),7.35〜7.50(7H,m),7.83〜
7.92(4H,m) EI−MS(m/z):540(M+,40%),16
7(100%) IR λcm-1:3438,3043,2621,168
9,1622,1593,1512,1263Example 6 5- {4- [5- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) pentyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid hydrochloride The corresponding ethyl ester obtained in Example 5 was synthesized in the same manner as in Example 2 by hydrolysis. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.70
(2H, m), 1.9 (4H, m), 3.19 (2H,
m), 3.40-3.8 (10H, m), 3.89 (3
H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.9), 5.32
(1H, s), 5.93 (1H, d, J = 15.2),
6.69 to 6.86 (3H, m), 6.97 to 7.01 (2
H, m), 7.35 to 7.50 (7H, m), 7.83 to
7.92 (4H, m) EI-MS (m / z): 540 (M +, 40%), 16
7 (100%) IR λcm −1 : 3438, 3043, 2621, 168
9,1622,1593,1512,1263
【表7】 元素分析値(C34H40N2O4・2HCl・2.5H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.00 6.88 4.25 実験値 61.88 7.05 4.36Table 7 Elemental analysis (C 34 H 40 N as 2 O 4 · 2HCl · 2.5H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 62.00 6.88 4.25 Experimental Value 61.88 7.05 4.36
【0048】〔実施例7〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)プロポキシ]−3,5−ジメトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 エチルエステル 1,5−ナフタレン
ジスルホン酸塩(化合物9の1,5−ナフタレンジスル
ホン酸塩) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.33
(3H,t,J=6.9),2.17(2H,m),3.
78(3H,s),4.0〜4.2(5H,m),5.9
8(1H,d,J=15.2),6.6〜7.6(15
H,m),8.29(2H,d,J=6.9),9.15
(2H,d,J=9.6)Example 7 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester 1,5-naphthalenedisulfonate (1,5-naphthalenedisulfonate of compound 9) In the same manner as in Example 3. The above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.33
(3H, t, J = 6.9), 2.17 (2H, m), 3.
78 (3H, s), 4.0-4.2 (5H, m), 5.9
8 (1H, d, J = 15.2), 6.6 to 7.6 (15
H, m), 8.29 (2H, d, J = 6.9), 9.15
(2H, d, J = 9.6)
【表8】 元素分析値(C45H50N2O11S2・2.2H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.15 6.09 3.12 実験値 60.12 6.00 3.12[Table 8] Elemental analysis value (as C 45 H 50 N 2 O 11 S 2 · 2.2H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.15 6.09 3.12 Experiment Value 60.12 6.00 3.12
【0049】〔実施例8〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)プロポキシ]−3,5−ジメトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 1,5−ナフタレンジスルホン酸塩
(化合物10の1,5−ナフタレンジスルホン酸塩) 実施例7で得た対応するエチルエステルを実施例2と同
様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.1(2
H,m),3.4〜3.7(10H,m),3.83(3
H,s),4.00(2H,t,J=6.9),5.98
(1H,d,J=15.2),6.66(2H,s),
6.8(2H,m),7.26〜7.55(11H,
m),8.22(2H,d,J=6.9),9.07(2
H,d,J=9.6) EI−MS (m/z):543(M+,10%),1
67(100%),185(20%) IR λcm-1:3448,3026,1699,162
3,1579,1502,1242,1126,611Example 8 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid 1,5-naphthalenedisulfonate (1,5-naphthalenedisulfonate of compound 10) Corresponding ethyl obtained in Example 7 The ester was hydrolyzed and synthesized in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 2.1 (2
H, m), 3.4 to 3.7 (10H, m), 3.83 (3
H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.9), 5.98.
(1H, d, J = 15.2), 6.66 (2H, s),
6.8 (2H, m), 7.26 to 7.55 (11H,
m), 8.22 (2H, d, J = 6.9), 9.07 (2
H, d, J = 9.6) EI-MS (m / z): 543 (M +, 10%), 1
67 (100%), 185 (20%) IR λcm −1 : 3448, 3026, 1699, 162
3,1579,1502,1242,1126,611
【表9】 元素分析値(C38H42N2O8S1・2.3H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.67 6.45 3.85 実験値 62.83 6.30 3.85TABLE 9 Elemental analysis (C 38 H 42 N 2 as O 8 S 1 · 2.3H 2 O ) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 62.67 6.45 3.85 Experimental Value 62.83 6.30 3.85
【0050】〔実施例9〕 5−{4−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4
−ジエン酸 エチルエステル(化合物11) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.4〜2.7(8H,
m),2.86(2H,d,J=6.3),3.87(3
H,s),4.1〜4.3(5H,m),5.95(1
H,d,J=15.2),6.7〜7.4(16H,m)Example 9 5- {4- [2- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Iyl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4
-Dienoic acid ethyl ester (Compound 11) In the same manner as in Example 3, the above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.4 to 2.7 (8H,
m), 2.86 (2H, d, J = 6.3), 3.87 (3
H, s), 4.1 to 4.3 (5H, m), 5.95 (1
H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.4 (16H, m)
【0051】〔実施例10〕 5−{4−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4
−ジエン酸 塩酸塩(化合物12の塩酸塩) 実施例9で得た対応するエチルエステルを実施例2と同
様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.8〜
2.9(4H,m),3.46(2H,brs),3.87
(3H,s),4.38(1H,s),4.57(2H,
m),5.98(1H,d,J=15.2),6.7〜7.
4(16H,m) EI−MS(m/z):498(M+,95%),16
7(100%) IR λcm-1:3057,1697,1623,159
5,1512,1265,1139Example 10 5- {4- [2- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Iyl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4
-Dienoic acid hydrochloride (hydrochloride of compound 12) The corresponding ethyl ester obtained in Example 9 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 2.8-
2.9 (4H, m), 3.46 (2H, brs), 3.87
(3H, s), 4.38 (1H, s), 4.57 (2H,
m), 5.98 (1H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.
4 (16H, m) EI-MS (m / z): 498 (M +, 95%), 16
7 (100%) IR λcm -1 : 3057, 1697, 1623, 159
5,1512,1265,1139
【表10】 元素分析値(C31H34N2O4・1HCl・1.3H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 66.67 6.78 5.02 実験値 66.83 6.70 5.02TABLE 10 Elemental analysis (C 31 H 34 N 2 O 4 · 1HCl · 1. 3H as 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 66.67 6.78 5.02 Experimental Value 66.83 6.70 5.02
【0052】〔実施例11〕 5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ブトキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4
−ジエン酸 エチルエステル(化合物13) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),1.6〜1.8(4H,
m),2.3〜2.6(10H,m),3.89(3H,
s),4.0〜4.3(5H,m),5.95(1H,
d,J=15.2),6.8〜7.5(16H,m)Example 11 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Ile) butoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4
-Dienoic acid ethyl ester (Compound 13) In the same manner as in Example 3, the above-mentioned target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 1.6 to 1.8 (4H,
m), 2.3 to 2.6 (10H, m), 3.89 (3H,
s), 4.0-4.3 (5H, m), 5.95 (1H,
d, J = 15.2), 6.8 to 7.5 (16H, m)
【0053】〔実施例12〕 5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ブトキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4
−ジエン酸 塩酸塩(化合物14の塩酸塩) 実施例11で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.8〜
2.2(4H,m),3.19(2H,m),3.40−
3.8(10H,m),3.89(3H,s),5.32
(1H,s),5.93(1H,d,J=15.2),
6.69〜6.86(3H,m),6.97〜7.01(2
H,m),7.35〜7.50(7H,m),7.83〜
7.92(4H,m) EI−MS(m/z):526(M+,40%),16
7(100%) IR λcm-1:3433,3003,2555,169
3,1622,1593,1512,1456Example 12 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Ile) butoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4
-Dienoic acid hydrochloride (hydrochloride of compound 14) The corresponding ethyl ester obtained in Example 11 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 1.8-
2.2 (4H, m), 3.19 (2H, m), 3.40-
3.8 (10H, m), 3.89 (3H, s), 5.32
(1H, s), 5.93 (1H, d, J = 15.2),
6.69 to 6.86 (3H, m), 6.97 to 7.01 (2
H, m), 7.35 to 7.50 (7H, m), 7.83 to
7.92 (4H, m) EI-MS (m / z): 526 (M +, 40%), 16
7 (100%) IR λcm −1 : 3433, 3003, 2555, 169
3,1622,1593,1512,1456
【表11】 元素分析値(C33H38N2O4・2HCl・2H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.36 6.65 4.41 実験値 62.76 6.93 4.42TABLE 11 Elemental analysis (C 33 H 38 N 2 O 4 · 2HCl · 2H 2 O as a) C (%) H (% ) N (%) Theoretical values 62.36 6.65 4.41 Found 62 .76 6.93 4.42
【0054】〔実施例13〕 5−{4−[6−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ヘキシルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 エチルエステル マレイン酸塩(化
合物15のマレイン酸塩) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),1.3〜1.4(8H,
m),2.3〜2.6(8H,m),3.89(3H,
s),4.0〜4.3(5H,m),5.94(1H,
d,J=15.2),6.7〜7.5(18H,m)Example 13 5- {4- [6- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester maleate salt (maleate salt of compound 15) In the same manner as in Example 3, the above-mentioned target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 1.3 to 1.4 (8H,
m), 2.3 to 2.6 (8H, m), 3.89 (3H,
s), 4.0-4.3 (5H, m), 5.94 (1H,
d, J = 15.2), 6.7 to 7.5 (18H, m)
【0055】〔実施例14〕 5−{4−[6−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ヘキシルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸(化合物16) 実施例13で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.4〜
1.9(4H,m),2.3−2.8(10H,m),2.
9(2H,m),3.84(3H,s),3.96(2
H,t,J=6.9),4.28(1H,s),5.96
(1H,d,J=15.2),6.6〜7.4(16H,
m) EI−MS(m/z):554(M+,30%),16
7(100%),195(30%) IR λcm-1:3523,2937,1693,162
3,1595,1512,1465,1263,113
7,1001,707Example 14 5- {4- [6- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 16) The corresponding ethyl ester obtained in Example 13 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 1.4-
1.9 (4H, m), 2.3-2.8 (10H, m), 2.
9 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.96 (2
H, t, J = 6.9), 4.28 (1H, s), 5.96
(1H, d, J = 15.2), 6.6 to 7.4 (16H,
m) EI-MS (m / z): 554 (M +, 30%), 16
7 (100%), 195 (30%) IR λcm −1 : 3523, 2937, 1693, 162
3,1595,1512,1465,1263,113
7,1001,707
【表12】 元素分析値(C35H42N2O4・1.5H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 72.27 7.79 4.82 実験値 72.23 7.50 4.23Table 12 Elemental analysis values (as C 35 H 42 N 2 O 4 .1.5H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 72.27 7.79 4.82 Experimental value 72 .23 7.50 4.23
【0056】〔実施例15〕 5−[4−(3−{4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチ
ルピペラジン−1−イル}プロポキシ)−3−メトキシフ
ェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化
合物17) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.34
(3H,t,J=6.9),1.9〜2.0(2H,
m),2.3〜2.6(8H,m),3.5(2H,
m),3.89(3H,s),4.0〜4.2(5H,
m),5.95(1H,d,J=15.2),6.7〜7.
5(14H,m)Example 15 5- [4- (3- {4- [bis (4-fluorophenyl) methylpiperazin-1-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid Ethyl ester (Compound 17) In the same manner as in Example 3, the above-mentioned target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.34
(3H, t, J = 6.9), 1.9 to 2.0 (2H,
m), 2.3 to 2.6 (8H, m), 3.5 (2H,
m), 3.89 (3H, s), 4.0-4.2 (5H,
m), 5.95 (1H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.
5 (14H, m)
【0057】〔実施例16〕 5−[4−(3−{4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチ
ルピペラジン−1−イル}プロポキシ)−3−メトキシフ
ェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸(化合物18) 実施例15で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.3(2
H,m),2.6〜2.8(4H,m),2.9〜3.1
(6H,m),3.87(3H,s),4.15(2H,
t,J=5.9),4.3(1H,s),5.78(1
H,d,J=15.2),6.7〜7.4(14H,m) EI−MS(m/z):548(M+,70%),20
3(100%),290(70%) IR λcm-1:3444,3003,1695,162
3,1505,1265,1222,1139,100
1,827Example 16 5- [4- (3- {4- [bis (4-fluorophenyl) methylpiperazin-1-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid (Compound 18) The corresponding ethyl ester obtained in Example 15 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 2.3 (2
H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 2.9-3.1
(6H, m), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H,
t, J = 5.9), 4.3 (1H, s), 5.78 (1
H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.4 (14H, m) EI-MS (m / z): 548 (M +, 70%), 20.
3 (100%), 290 (70%) IR λcm −1 : 3444, 3003, 1695, 162
3,1505,1265,1222,1139,100
1,827
【表13】 元素分析値(C32H34N2O4F2・2H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 65.74 6.54 4.79 実験値 65.71 6.24 4.63Table 13 Elemental analysis value (as C 32 H 34 N 2 O 4 F 2 .2H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 65.74 6.54 4.79 Experimental value 65 .71 6.24 4.63
【0058】〔実施例17〕 5−[4−(4−{4−[(4−クロロフェニル)フェニルメ
チル]ピペラジン−1−イル}2−ブテニルオキシ)−3
−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエ
ステル(化合物19) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.3〜2.5(8H,
m),3.02(2H,m),3.90(3H,s),
4.2(3H,m),4.6(2H,m),5.87(2
H,m),5.94(1H,d,J=15.2),6.7
〜7.5(15H,m)Example 17 5- [4- (4- {4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} 2-butenyloxy) -3
-Methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 19) In the same manner as in Example 3, the above-mentioned target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.3 to 2.5 (8H,
m), 3.02 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.2 (3H, m), 4.6 (2H, m), 5.87 (2
H, m), 5.94 (1H, d, J = 15.2), 6.7
~ 7.5 (15H, m)
【0059】〔実施例18〕 5−[4−(4−{4−[(4−クロロフェニル)フェニルメ
チル]ピペラジン−1−イル}2−ブテニルオキシ)−3
−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸(化合物
20) 実施例17で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.4〜
2.8(8H,m),3.2(2H,m),3.89(3
H,s),4.22(1H,s),4.6(2H,m),
5.90〜5.96(3H,m),6.7〜7.4(15
H,m) EI−MS(m/z):558(M+,5%),201
(100%),299(3%) IR λcm-1:3423,2812,1689,162
3,1595,1510,1488,1263,113
9,1001,757Example 18 5- [4- (4- {4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} 2-butenyloxy) -3
-Methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid (Compound 20) The corresponding ethyl ester obtained in Example 17 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 2.4-
2.8 (8H, m), 3.2 (2H, m), 3.89 (3
H, s), 4.22 (1H, s), 4.6 (2H, m),
5.90-5.96 (3H, m), 6.7-7.4 (15
H, m) EI-MS (m / z): 558 (M +, 5%), 201
(100%), 299 (3%) IR λcm −1 : 3423, 2812, 1689, 162
3,1595,1510,1488,1263,113
9,1001,757
【表14】 元素分析値(C33H35N2O4Cl・0.4H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 69.99 6.37 4.95 実験値 69.86 6.31 5.07TABLE 14 Elemental analysis value (C 33 H 35 N 2 O 4 as Cl · 0.4H 2 O) C ( %) H (%) N (%) Theoretical values 69.99 6.37 4.95 Found 69.86 6.31 5.07
【0060】〔実施例19〕 5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−
1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メトキシフェニル)
ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化合物2
1) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.3〜2.6(8H,
m),2.6(2H,t,J=5.94),3.67(2
H,t,J=5.9),3.80〜3.84(5H,
m),4.1〜4.3(5H,m),5.96(1H,
d,J=15.2),6.7〜7.5(16H,m)Example 19 5- (4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazine-
1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl)
Penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 2
1) In the same manner as in Example 3, the above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.3 to 2.6 (8H,
m), 2.6 (2H, t, J = 5.94), 3.67 (2
H, t, J = 5.9), 3.80 to 3.84 (5H,
m), 4.1-4.3 (5H, m), 5.96 (1H,
d, J = 15.2), 6.7 to 7.5 (16H, m)
【0061】〔実施例20〕 5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−
1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メトキシフェニル)
ペンタ−2,4−ジエン酸 塩酸塩(化合物22) 実施例19で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:3.45
(2H,m),3.67(3H,s),3.80〜4.2
(8H,m),5.96(1H,d,J=15.2),
6.8〜7.5(16H,m) EI−MS(m/z):542(M+,50%),16
7(100%) IR λcm-1:3004,2683,1697,162
2,1595,1512,1454,1265,113
9,1004,707Example 20 5- (4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazine-
1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl)
Penta-2,4-dienoic acid hydrochloride (Compound 22) The corresponding ethyl ester obtained in Example 19 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 3.45
(2H, m), 3.67 (3H, s), 3.80 to 4.2
(8H, m), 5.96 (1H, d, J = 15.2),
6.8-7.5 (16H, m) EI-MS (m / z): 542 (M +, 50%), 16
7 (100%) IR λcm −1 : 3004, 2683, 1697, 162
2,1595,1512,1454,1265,113
9,1004,707
【表15】 元素分析値(C33H38N2O5,・2HCl・0.7H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 63.10 6.64 4.76 実験値 63.22 6.74 4.72[Table 15] Elemental analysis value (as C 33 H 38 N 2 O 5 , .2HCl.0.7H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 63.10 6.64 4.76 Experimental value 63.22 6.74 4.72
【0062】〔実施例21〕 5−{4−[7−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ヘプチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化合物23) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),1.3〜1.6(8H,
m),1.7〜1.8(2H,m),2.3〜2.6(10
H,m),3.89(3H,s),4.0〜4.2(5
H,m),5.94(1H,d,J=15.2),6.7
〜7.5(16H,m)Example 21 5- {4- [7- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) heptyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 23) In the same manner as in Example 3, the above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 1.3 to 1.6 (8H,
m), 1.7 to 1.8 (2H, m), 2.3 to 2.6 (10
H, m), 3.89 (3H, s), 4.0 to 4.2 (5
H, m), 5.94 (1H, d, J = 15.2), 6.7
~ 7.5 (16H, m)
【0063】〔実施例22〕 5−{4−[7−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)ヘプチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸(化合物24) 実施例21で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.3〜
1.5(6H,m),1.6〜1.9(4H,m),2.5
〜3.0(10H,m),3.86(3H,s),3.9
4(2H,t,J=6.9),4.27(1H,s),
6.0(1H,d,J=15.2),6.7〜7.4(16
H,m) EI−MS(m/z):568(M+,27%),16
7(100%),401(38%) IR λcm-1:3479,2937,2810,162
3,1595,1512,1465,1263,113
9,1001,707Example 22 5- {4- [7- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) heptyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (Compound 24) The corresponding ethyl ester obtained in Example 21 was synthesized by hydrolysis in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 1.3-
1.5 (6H, m), 1.6 to 1.9 (4H, m), 2.5
~ 3.0 (10H, m), 3.86 (3H, s), 3.9
4 (2H, t, J = 6.9), 4.27 (1H, s),
6.0 (1H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.4 (16
H, m) EI-MS (m / z): 568 (M +, 27%), 16
7 (100%), 401 (38%) IR λcm −1 : 3479, 2937, 2810, 162
3,1595,1512,1465,1263,113
9,1001,707
【表16】 元素分析値(C36H44N2O4,・2.3H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 70.87 8.02 4.59 実験値 70.95 7.82 4.27Table 16 Elemental analysis values (as C 36 H 44 N 2 O 4 , .2.3H 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 70.87 8.02 4.59 Experimental value 70.95 7.82 4.27
【0064】〔実施例23〕 5−{4−[8−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)オクチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化合物25) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),1.3〜1.6(10H,
m),1.7〜1.8(2H,m),2.3〜2.6(10
H,m),3.89(3H,s),4.0〜4.2(5
H,m),5.94(1H,d,J=15.2),6.7
〜7.5(16H,m)Example 23 5- {4- [8- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 25) In the same manner as in Example 3, the above target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 1.3 to 1.6 (10H,
m), 1.7 to 1.8 (2H, m), 2.3 to 2.6 (10
H, m), 3.89 (3H, s), 4.0 to 4.2 (5
H, m), 5.94 (1H, d, J = 15.2), 6.7
~ 7.5 (16H, m)
【0065】〔実施例24〕 5−{4−[8−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)オクチルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ
−2,4−ジエン酸 塩酸塩(化合物26の塩酸塩) 実施例23で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.3〜
1.5(6H,m),1.8〜1.9(6H,m),2.8
〜3.0(8H,m),3.4〜3.5(2H,m),3.
90(3H,s),4.01(2H,t,J=6.9),
5.95(1H,d,J=15.2),6.8〜7.5(1
6H,m) EI−MS(m/z):582(M+,45%),16
7(100%),415(80%) IR λcm-1:3415,2993,1622,159
3,1512,1265,1137,1001,707Example 24 5- {4- [8- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Il) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid hydrochloride (hydrochloride of compound 26) Synthesized by hydrolyzing the corresponding ethyl ester obtained in Example 23 in the same manner as in Example 2. did. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δppm: 1.3-
1.5 (6H, m), 1.8 to 1.9 (6H, m), 2.8
~ 3.0 (8H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.
90 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.9),
5.95 (1H, d, J = 15.2), 6.8 to 7.5 (1
6H, m) EI-MS (m / z): 582 (M +, 45%), 16
7 (100%), 415 (80%) IR λcm −1 : 3415, 2993, 1622, 159
3,1512,1265,1137,1001,707
【表17】 元素分析値(C37H46N2O4,・1HCl・1.7H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 68.39 7.81 4.31 実験値 68.12 7.72 4.08TABLE 17 Elemental analysis value (C 37 H 46 N 2 O 4, · 1HCl · 1.7H as 2 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 68.39 7.81 4.31 Experimental value 68.12 7.72 4.08
【0066】〔実施例25〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリル−[1,4]ジアゼパ
ン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニル}ペ
ンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル(化合物1) 実施例3と同様にして、上記目的化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:1.31
(3H,t,J=6.9),2.0〜2.1(2H,
m),2.6〜2.9(12H,m),3.89(3H,
s),4.12(2H,t,J=6.9),4.3(2
H,q,J=6.9),4.6(1H,s),5.95
(1H,d,J=15.2),6.7〜7.5(16H,
m)Example 25 5- {4- [3- (4-benzhydryl- [1,4] diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (Compound 1) In the same manner as in Example 3, the above-mentioned target compound was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 1.31
(3H, t, J = 6.9), 2.0-2.1 (2H,
m), 2.6-2.9 (12H, m), 3.89 (3H,
s), 4.12 (2H, t, J = 6.9), 4.3 (2
H, q, J = 6.9), 4.6 (1H, s), 5.95
(1H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.5 (16H,
m)
【0067】〔実施例26〕 5−{4−[3−(4−ベンズヒドリル−[1,4]ジアゼパ
ン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニル}ペ
ンタ−2,4−ジエン酸(化合物2) 実施例25で得た対応するエチルエステルを実施例2と
同様に加水分解して合成した。1 H−NMR(CDCl3−CD3OD)δppm:2.2(2
H,m),2.4(2H,m),2.7(2H,m),
3.0(2H,m),3.2〜3.5(6H,m),3.8
6(3H,s),4.1(2H,t),4.63(1H,
s),5.92(1H,d,J=15.2),6.7〜7.
5(16H,m) EI−MS(m/z):526(M+,20%),16
7(60%),359(100%) IR λcm-1:3406,1695,1623,159
5,1512,1465,1265,1137,100
2,709Example 26 5- {4- [3- (4-benzhydryl- [1,4] diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid (compound 2) The corresponding ethyl ester obtained in Example 25 was hydrolyzed and synthesized in the same manner as in Example 2. 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ ppm: 2.2 (2
H, m), 2.4 (2H, m), 2.7 (2H, m),
3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (6H, m), 3.8
6 (3H, s), 4.1 (2H, t), 4.63 (1H,
s), 5.92 (1H, d, J = 15.2), 6.7 to 7.
5 (16H, m) EI-MS (m / z): 526 (M +, 20%), 16
7 (60%), 359 (100%) IR λcm -1 : 3406, 1695, 1623, 159
5,1512,1465,1265,1137,100
2,709
【0068】中間体化合物の製造実施例 〔実施例27〕 4−[5−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
ペンチルオキシ]−3−メトキシベンズアルデヒドの製
造 ベンズヒドリルピペラジン(54.4g、216mmol)、
4−クロロペンチルオキシ−3−メトキシベンズアルデ
ヒド(50g、196mmol)および炭酸水素ナトリウム
(33g、393mmol)をDMF(500ml)に懸濁し、
70℃で4時間攪拌する。反応液を水にあけ酢酸エチル
で抽出した。抽出液をシリカゲル(200g)に載せ酢
酸エチル1Lで溶出した。溶出液を濃縮し、析出した固
体をイソプロピルエーテルと攪拌後、濾取し、標題化合
物(74g、80%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.4〜1.7(4H,
m),1.91(2H,m),2.20〜2.7(10
H,m),3.90(3H,s),4.08(2H,t,
J=4.9),4.21(1H,s),6.95(1H,
d,J=8.9),7.1〜7.5(12H,m),9.9
5(1H,s) IR λcm-1:1683,1585,1520,126
5,1134 MS(m/z):472(M+,2%),280(35
%),203,167(100%)Production Example of Intermediate Compound [Example 27] 4- [5- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
Preparation of pentyloxy] -3-methoxybenzaldehyde Benzhydrylpiperazine (54.4 g, 216 mmol),
4-chloropentyloxy-3-methoxybenzaldehyde (50 g, 196 mmol) and sodium hydrogen carbonate (33 g, 393 mmol) were suspended in DMF (500 ml),
Stir at 70 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was put on silica gel (200 g) and eluted with 1 L of ethyl acetate. The eluate was concentrated, and the precipitated solid was stirred with isopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (74 g, 80%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.4 to 1.7 (4H,
m), 1.91 (2H, m), 2.20 to 2.7 (10
H, m), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H, t,
J = 4.9), 4.21 (1H, s), 6.95 (1H,
d, J = 8.9), 7.1-7.5 (12H, m), 9.9
5 (1H, s) IR λcm −1 : 1683, 1585, 1520, 126
5,1134 MS (m / z): 472 (M +, 2%), 280 (35
%), 203,167 (100%)
【0069】実施例27と同様にして、下記実施例28
〜33の化合物を合成した。 〔実施例28〕 4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
−2−ブテニルオキシ]−3−メトキシベンズアルデヒ
ド フマル酸塩1 H−NMR(CDCl3)δppm:2.20〜3.3(10
H,m),3.70(2H,m),3.92(3H,
s),4.08(2H,t,J=4.9),4.21(1
H,s),4.42(1H,s),4.73(2H,
m),5.9〜6.2(2H,m),6.38(2H,
s),6.95(1H,d,J=8.9),7.1〜7.5
(12H,m),9.95(1H,s)The following Example 28 was carried out in the same manner as Example 27.
~ 33 compounds were synthesized. Example 28 4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
2-Butenyloxy] -3-methoxybenzaldehyde fumarate 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.20 to 3.3 (10
H, m), 3.70 (2H, m), 3.92 (3H,
s), 4.08 (2H, t, J = 4.9), 4.21 (1
H, s), 4.42 (1H, s), 4.73 (2H,
m), 5.9 to 6.2 (2H, m), 6.38 (2H,
s), 6.95 (1H, d, J = 8.9), 7.1 to 7.5
(12H, m), 9.95 (1H, s)
【0070】〔実施例29〕 4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
プロポキシ]−3−メトキシベンズアルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:2.04(2H,quint
et,J=6.9),2.30〜2.57(10H,m),
3.91(3H,s),4.16(2H,d,J=4.
3),4.22(1H,s),6.99(1H,d,J=
8.6),7.20〜7.43(12H,m),9.84
(1H,s)Example 29 4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
Propoxy] -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.04 (2H, quint
et, J = 6.9), 2.30 to 2.57 (10H, m),
3.91 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 4.
3), 4.22 (1H, s), 6.99 (1H, d, J =
8.6), 7.20-7.43 (12H, m), 9.84
(1H, s)
【0071】〔実施例30〕 4−{2−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−
イル)エトキシ]エトキシ}−3−メトキシベンズアルデ
ヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:2.4〜2.7(8H,
m),2.60(2H,t,J=5.8),3.68(2
H,t,J=5.6),3.82(3H,s),3.87
(2H,t,J=4.9),4.19(1H,s),4.
24(2H,t,J=4.9),6.97(1H,d,J
=7.9),7.1〜7.5(12H,m),9.84(1
H,s)Example 30 4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazine-1-
Iyl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.4 to 2.7 (8H,
m), 2.60 (2H, t, J = 5.8), 3.68 (2
H, t, J = 5.6), 3.82 (3H, s), 3.87
(2H, t, J = 4.9), 4.19 (1H, s), 4.
24 (2H, t, J = 4.9), 6.97 (1H, d, J
= 7.9), 7.1-7.5 (12H, m), 9.84 (1
H, s)
【0072】〔実施例31〕 4−[6−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
ヘキシルオキシ]−3−メトキシベンズアルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.3〜1.6(6H,
m),1.88(2H,m),2.20〜2.7(10
H,m),3.90(3H,s),4.08(2H,t,
J=4.9),4.19(1H,s),6.95(1H,
d,J=8.9),7.1〜7.5(12H,m),9.8
4(1H,s)Example 31 4- [6- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
Hexyloxy] -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.3 to 1.6 (6H,
m), 1.88 (2H, m), 2.20 to 2.7 (10
H, m), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H, t,
J = 4.9), 4.19 (1H, s), 6.95 (1H,
d, J = 8.9), 7.1-7.5 (12H, m), 9.8
4 (1H, s)
【0073】〔実施例32〕 4−[7−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
ヘプチルオキシ]−3−メトキシベンズアルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.2〜1.6(8H,
m),1.79(2H,m),2.20〜2.7(10
H,m),3.90(3H,s),4.08(2H,t,
J=4.9),4.19(1H,s),6.95(1H,
d,J=8.9),7.1〜7.5(12H,m),9.9
5(1H,s)Example 32 4- [7- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
Heptyloxy] -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.2 to 1.6 (8H,
m), 1.79 (2H, m), 2.20 to 2.7 (10
H, m), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H, t,
J = 4.9), 4.19 (1H, s), 6.95 (1H,
d, J = 8.9), 7.1-7.5 (12H, m), 9.9
5 (1H, s)
【0074】〔実施例33〕 4−[8−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)
オクチルオキシ]−3−メトキシベンズアルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.2〜1.6(10
H,m),1.77(2H,m),2.20〜2.7(1
0H,m),3.90(3H,s),4.08(2H,
t,J=4.9),4.19(1H,s),6.95(1
H,d,J=8.9),7.1〜7.5(12H,m),
9.95(1H,s)Example 33 4- [8- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl)
Octyloxy] -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.2 to 1.6 (10
H, m), 1.77 (2H, m), 2.20 to 2.7 (1
0H, m), 3.90 (3H, s), 4.08 (2H,
t, J = 4.9), 4.19 (1H, s), 6.95 (1
H, d, J = 8.9), 7.1-7.5 (12H, m),
9.95 (1H, s)
【0075】〔実施例34〕 4−(5−クロロペンチルオキシ)−3−メトキシベンズ
アルデヒドの製造 バニリン(82.02g、0.54mol)および炭酸カリウ
ム(81.8g、0.593mol)をDMF(500ml)に
懸濁し、90℃で約1時間攪拌した後、室温まで冷却
し、1−ブロモー4−クロロペンタン(100g、0.5
4mol)を加え、24時間攪拌する。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出、乾燥後、減圧下濃縮する。濃縮
残渣にイソプロピルエーテルを加え、攪拌し、固化物を
濾取乾燥することにより表題化合物(100g)を得
た。収率72%。1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.67(2H,
m),1.8〜2.1(4H,m),3.58(2H,
t,J=6.6),3.93(3H,s),4.12(2
H,t,J=6.9),6.97(1H,d,J=7.
9),7.35〜7.5(2H,m),9.85(1H,
s)Example 34 Preparation of 4- (5-chloropentyloxy) -3-methoxybenzaldehyde Vanillin (82.02 g, 0.54 mol) and potassium carbonate (81.8 g, 0.593 mol) were added to DMF (500 ml). ), Stirred at 90 ° C. for about 1 hour, then cooled to room temperature and 1-bromo-4-chloropentane (100 g, 0.5
(4 mol) and stirred for 24 hours. The reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the concentrated residue, the mixture was stirred, and the solidified product was collected by filtration and dried to give the title compound (100 g). Yield 72%. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.67 (2H,
m), 1.8 to 2.1 (4H, m), 3.58 (2H,
t, J = 6.6), 3.93 (3H, s), 4.12 (2
H, t, J = 6.9), 6.97 (1H, d, J = 7.
9), 7.35-7.5 (2H, m), 9.85 (1H,
s)
【0076】実施例34と同様にして、下記実施例35
〜37の化合物を合成した。 〔実施例35〕 4−(6−ブロモヘキシルオキシ)−3−メトキシベンズ
アルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.4〜1.7(4H,
m),1.90(4H,m),3.43(2H,t,J=
6.6),3.93(3H,s),4.11(2H,t,
J=6.9),6.97(1H,d,J=7.9),7.3
5〜7.5(2H,m),9.85(1H,s) EI−MS:(m/z):256(M+)The following Example 35 was carried out in the same manner as Example 34.
~ 37 compounds were synthesized. Example 35 4- (6-Bromohexyloxy) -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.4 to 1.7 (4H,
m), 1.90 (4H, m), 3.43 (2H, t, J =
6.6), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.9), 6.97 (1H, d, J = 7.9), 7.3
5 to 7.5 (2H, m), 9.85 (1H, s) EI-MS: (m / z): 256 (M + ).
【0077】〔実施例36〕 4−(7−ブロモヘプチルオキシ)−3−メトキシベンズ
アルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.27〜1.7(6
H,m),1.8〜2.1(4H,m),3.58(2
H,t,J=6.6),3.93(3H,s),4.13
(2H,t,J=6.9),6.97(1H,d,J=
7.9),7.35〜7.5(2H,m),9.85(1
H,s)Example 36 4- (7-Bromoheptyloxy) -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.27 to 1.7 (6
H, m), 1.8 to 2.1 (4H, m), 3.58 (2
H, t, J = 6.6), 3.93 (3H, s), 4.13
(2H, t, J = 6.9), 6.97 (1H, d, J =
7.9), 7.35-7.5 (2H, m), 9.85 (1
H, s)
【0078】〔実施例37〕 4−(8−ブロモオクチルオキシ)−3−メトキシベンズ
アルデヒド1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.27〜1.7(8
H,m),1.8〜2.1(4H,m),3.58(2
H,t,J=6.6),3.93(3H,s),4.13
(2H,t,J=6.9),6.97(1H,d,J=
7.9),7.35〜7.5(2H,m),9.85(1
H,s)Example 37 4- (8-Bromooctyloxy) -3-methoxybenzaldehyde 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.27 to 1.7 (8
H, m), 1.8 to 2.1 (4H, m), 3.58 (2
H, t, J = 6.6), 3.93 (3H, s), 4.13
(2H, t, J = 6.9), 6.97 (1H, d, J =
7.9), 7.35-7.5 (2H, m), 9.85 (1
H, s)
【0079】〔実施例38〕 4−(4−クロロ−2−トランス−ブテニルオキシ)−3
−メトキシベンズアルデヒドの製造 バニリン(50g、0.328mol)および炭酸カリウム
(54.3g、0.39mol)をDMF(500ml)に懸濁
し、90℃で約1時間攪拌した後、室温まで冷却し、
1,4−トランス−ジクロロブテン(191g、1.52m
ol)を加え、24時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出、乾燥後、減圧下濃縮する。濃縮残渣に
イソプロピルエーテルを加え、攪拌し、固化物を濾取乾
燥することにより表題化合物(50g)を得た。収率6
3%。1 H−NMR(CDCl3)δppm:3.95(3H,
s),4.10(2H,m),4.72(2H,m),
6.05(2H,m),7.02(1H,d,J=7.
9),7.35〜7.5(2H,m),9.86(1H,
s) EI−MS:(m/z):240(M+)Example 38 4- (4-chloro-2-trans-butenyloxy) -3
-Preparation of methoxybenzaldehyde Vanillin (50 g, 0.328 mol) and potassium carbonate (54.3 g, 0.39 mol) were suspended in DMF (500 ml), stirred at 90 ° C for about 1 hour, then cooled to room temperature,
1,4-trans-dichlorobutene (191g, 1.52m
ol) is added and stirred for 24 hours. The reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried, and concentrated under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the concentrated residue, the mixture was stirred, and the solidified product was collected by filtration and dried to obtain the title compound (50 g). Yield 6
3%. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.95 (3H,
s), 4.10 (2H, m), 4.72 (2H, m),
6.05 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.
9), 7.35-7.5 (2H, m), 9.86 (1H,
s) EI-MS: (m / z): 240 (M +)
【0080】〔実施例39〕 4−[2−(2−クロロエトキシ)エトキシ]−3−メトキ
シベンズアルデヒドの製造 2−クロロエトキシエタノール(8.20g、65.83m
mol)とバニリン(10.0g、65.8mmol)、トリフェ
ニルフォスフィン(18.9g、72.4mmol)をテトラヒ
ドロフラン(以下THFと略す)(300ml)に溶解し、
−10℃、ジエチルアゾジカルボキシレート(12.6
g、72.4mmol)を30分かけて滴下する。反応混合物
を一晩攪拌する。THFを減圧下留去し、イソプロピル
エーテルを加え攪拌する。析出する結晶を濾別し、濾液
を濃縮する。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8)で溶出した。溶出
液を濃縮し放置すると表題化合物が結晶化した。収量1
2g、収率70%。1 H−NMR(CDCl3)δppm:13.66(2H,
t,J=6.9),3.85(2H,t,J=6.9),
3.93(3H,s),3.96(2H,t,J=6.
9),4.30(2H,t,J=6.9),7.02(1
H,d,J=9.6),7.35〜7.5(2H,m),
9.86(1H,s) MS(m/z):258(M+),152,107Example 39 Preparation of 4- [2- (2-chloroethoxy) ethoxy] -3-methoxybenzaldehyde 2-chloroethoxyethanol (8.20 g, 65.83 m)
mol), vanillin (10.0 g, 65.8 mmol) and triphenylphosphine (18.9 g, 72.4 mmol) are dissolved in tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) (300 ml),
-10 ° C, diethyl azodicarboxylate (12.6
g, 72.4 mmol) is added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is stirred overnight. THF is distilled off under reduced pressure, isopropyl ether is added, and the mixture is stirred. The precipitated crystals are filtered off and the filtrate is concentrated. The concentrate was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate-hexane (2: 8). The title compound was crystallized when the eluate was concentrated and left to stand. Yield 1
2 g, yield 70%. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 13.66 (2H,
t, J = 6.9), 3.85 (2H, t, J = 6.9),
3.93 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.
9), 4.30 (2H, t, J = 6.9), 7.02 (1
H, d, J = 9.6), 7.35-7.5 (2H, m),
9.86 (1H, s) MS (m / z): 258 (M +), 152, 107
【0081】〔実施例40〕 4−(3−クロロプロポキシ)−3,5−ジメトキシベン
ズアルデヒドの製造 4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド
(10g、0.055mol)および28%ナトリウムメト
キシド(81.8g、0.593mol)をDMF(500m
l)に溶かし、1−ブロモ−3−クロロプロパン(8.6
4g、0.055mol)を加え、一晩攪拌する。更に50
℃に加熱して、一晩攪拌する。反応液を水に注ぎ、トル
エンで抽出、乾燥後、減圧下濃縮する。濃縮残渣をカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8)で
溶出し、表題化合物9.33g(66%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δppm:2.19(2H,quint
et,J=6.6),3.86(2H,t,J=6.9),
3.91(6H,s),3.96(2H,t,J=6.
9),4.10(2H,t,J=6.9),7.12(1
H,d,J=9.6),9.86(1H,s)Example 40 Preparation of 4- (3-chloropropoxy) -3,5-dimethoxybenzaldehyde 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde (10 g, 0.055 mol) and 28% sodium methoxide (81 0.8g, 0.593mol) to DMF (500m
l) and dissolved in 1-bromo-3-chloropropane (8.6
4 g, 0.055 mol) is added and stirred overnight. 50 more
Heat to ° C and stir overnight. The reaction solution is poured into water, extracted with toluene, dried, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to column chromatography and eluted with ethyl acetate-hexane (2: 8) to give 9.33 g (66%) of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 2.19 (2H, quint
et, J = 6.6), 3.86 (2H, t, J = 6.9),
3.91 (6H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.
9), 4.10 (2H, t, J = 6.9), 7.12 (1
H, d, J = 9.6), 9.86 (1H, s)
【0082】〔実施例41〕 5−[4−(3−クロロプロポキシ)−3−メトキシフェ
ニル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステルの製造 1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.53g)、炭酸カ
リウム(1.34g)、5−(4−ヒドロキシ−3−メト
キシフェニル)ペンタジエン酸エチルエステル(3.11
g)をDMF(30ml)中、室温で3時間撹拌する。反
応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン−
酢酸エチルで溶出した。溶出液を濃縮し、目的の化合物
(3.2g)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(3H,t,
J=6.9),2.31(2H,m),3.78(2H,
t,J=6.6),3.91(3H,s),4.22(4
H,m),6.7〜7.4(6H,m)Example 41 Preparation of 5- [4- (3-chloropropoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester 1-Bromo-3-chloropropane (1.53 g), Potassium carbonate (1.34 g), 5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) pentadienoic acid ethyl ester (3.11)
g) is stirred in DMF (30 ml) at room temperature for 3 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. After the extract was dried and concentrated, it was subjected to silica gel column chromatography, and hexane-
Elute with ethyl acetate. The eluate was concentrated to obtain the target compound (3.2 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.32 (3H, t,
J = 6.9), 2.31 (2H, m), 3.78 (2H,
t, J = 6.6), 3.91 (3H, s), 4.22 (4
H, m), 6.7-7.4 (6H, m)
【0083】以下、前例同様にして、実施例42および
43のエステル化合物を得た。 〔実施例42〕 5−[4−(4−クロロブトキシ)−3−メトキシフェニ
ル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(3H,t,
J=6.9),2.00(4H,m),3.63(2H,
t,J=6.6),3.91(3H,s),4.08(2
H,t,J=6.6),4.23(2H,t,J=6.
9),6.7〜7.4(6H,m)Thereafter, the ester compounds of Examples 42 and 43 were obtained in the same manner as in the previous example. [Example 42] 5- [4- (4-chlorobutoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.32 (3H, t,
J = 6.9), 2.00 (4H, m), 3.63 (2H,
t, J = 6.6), 3.91 (3H, s), 4.08 (2
H, t, J = 6.6), 4.23 (2H, t, J = 6.6.
9), 6.7 to 7.4 (6H, m)
【0084】〔実施例43〕 5−[4−(2−クロロエトキシ)−3−メトキシフェニ
ル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステル1 H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(3H,t,
J=6.6),3.83(2H,t,J=6.9),3.9
1(3H,s),4.1〜4.4(4H,m),5.96
(1H,d,J=15.9),7.5〜7.4(6H,
m)Example 43 5- [4- (2-chloroethoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.32 (3H , T,
J = 6.6), 3.83 (2H, t, J = 6.9), 3.9
1 (3H, s), 4.1 to 4.4 (4H, m), 5.96
(1H, d, J = 15.9), 7.5-7.4 (6H,
m)
【0085】前記実施例1〜26で得られる本発明の目
的化合物を、一般式(I)に基づき表示すれば、第5表
の通りである。The objective compounds of the present invention obtained in Examples 1 to 26 are shown in Table 5 according to the general formula (I).
【表18】 [Table 18]
【表19】 [Table 19]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 243/08 505 C07D 243/08 505 (72)発明者 岩田 真里 大阪府大阪市中央区北浜4丁目5番33号 住友金属工業株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI Technical display location C07D 243/08 505 C07D 243/08 505 (72) Inventor Mari Iwata 4 Kitahama, Chuo-ku, Osaka City, Osaka Prefecture 5-33, Sumitomo Metal Industries, Ltd.
Claims (15)
子、mおよびnは0から4の整数、pは2或いは3の整
数、Aは酸素原子、アルケニレン基またはアルキニレン
基、あるいは単結合を表し、Zは水素原子、あるいはメ
トキシ基を表し、Rは水素原子またはエステル残基を表
す]で表されるフェニルペンタジエン酸化合物またはそ
の医薬的に許容される塩。1. A compound represented by the general formula (1): [Wherein X and Y are halogen atoms or hydrogen atoms, m and n are integers from 0 to 4, p is an integer from 2 or 3, A is an oxygen atom, an alkenylene group or an alkynylene group, or a single bond, Z represents a hydrogen atom or a methoxy group, and R represents a hydrogen atom or an ester residue], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
至5個のアルケニレン基またはアルキニレン基である、
請求項1乃至3記載の化合物。4. m and n are 0, A is an alkenylene group having 3 to 5 carbon atoms or an alkynylene group,
The compound according to claims 1 to 3.
り、Aが単結合である、請求項1乃至3記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein m and n are not 0 and are 2 to 8 in total, and A is a single bond.
Aが酸素原子である、請求項1乃至3記載の化合物。6. m and n are each 1 to 3, and
The compound according to claim 1, wherein A is an oxygen atom.
素、塩素または水素原子である、請求項1乃至6記載の
化合物。7. The compound according to claim 1, wherein X and Y are the same or different and each is a fluorine, chlorine or hydrogen atom.
載の化合物。8. The compound according to claim 1, wherein Z is a hydrogen atom.
記載の化合物。9. The method according to claim 1, wherein Z is a methoxy group.
A compound as described.
の化合物。10. The compound according to claim 1, wherein R is hydrogen.
乃至9記載の化合物。11. The method according to claim 1, wherein R is a lower alkyl group.
9. The compound according to 9 above.
−[1,4]ジアゼパン−1−イル)プロポキシ]−3−メ
トキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエス
テル;5−{4−[3−(4−ベンズヒドリル−[1,4]ジ
アゼパン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニ
ル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[3−(4−ベ
ンズヒドリルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−3−
メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエ
ステル;5−{4−[3−(4−ベンズヒドリルピペラジ
ン−1−イル)プロポキシ]−3−メトキシフェニル}ペ
ンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[4−(4−ベンズヒ
ドリルピペラジン−1−イル)−2−ブテニルオキシ]−
3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチ
ルエステル;5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペ
ラジン−1−イル)−2−ブテニルオキシ]−3−メトキ
シフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[5−
(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)ペンチルオ
キシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン
酸 エチルエステル;5−{4−[5−(4−ベンズヒドリ
ルピペラジン−1−イル)ペンチルオキシ]−3−メトキ
シフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[3−
(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)プロポキ
シ]−3,5−ジメトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエ
ン酸エチルエステル;5−{4−[3−(4−ベンズヒド
リルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−3,5−ジメ
トキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−
[2−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)エト
キシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン
酸 エチルエステル;5−{4−[2−(4−ベンズヒドリ
ルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−メトキシフェ
ニル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[4−(4−
ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)ブトキシ]−3−
メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエ
ステル;5−{4−[4−(4−ベンズヒドリルピペラジ
ン−1−イル)ブトキシ]−3−メトキシフェニル}ペン
タ−2,4−ジエン酸;5−{4−[6−(4−ベンズヒド
リルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ]−3−メト
キシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステ
ル;5−{4−[6−(4−ベンズヒドリルピペラジン−
1−イル)ヘキシルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペ
ンタ−2,4−ジエン酸;5−[4−(3−{4−[ビス(4
−フルオロフェニル)メチルピペラジン−1−イル}プロ
ポキシ)−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエ
ン酸 エチルエステル;5−[4−(3−{4−[ビス(4−
フルオロフェニル)メチルピペラジン−1−イル}プロポ
キシ)−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン
酸;5−[4−(4−{4−[(4−クロロフェニル)フェニ
ルメチル]ピペラジン−1−イル}2−ブテニルオキシ)
−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−ジエン酸 エ
チルエステル;5−[4−(4−{4−[(4−クロロフェ
ニル)フェニルメチル]ピペラジン−1−イル}2−ブテ
ニルオキシ)−3−メトキシフェニル]ペンタ−2,4−
ジエン酸;5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メトキ
シフェニル)ペンタ−2,4−ジエン酸 エチルエステ
ル;5−(4−{2−[2−(4−ベンズヒドリルピペラジ
ン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−3−メトキシフェ
ニル)ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[7−(4−
ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ]
−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸 エ
チルエステル;5−{4−[7−(4−ベンズヒドリルピ
ペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ]−3−メトキシフ
ェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸;5−{4−[8−(4
−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)オクチルオキ
シ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸
エチルエステル;および5−{4−[8−(4−ベンズヒ
ドリルピペラジン−1−イル)オクチルオキシ]−3−メ
トキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸から選ばれ
る、請求項1記載のフェニルペンタジエン酸化合物また
はそれらの医薬的に許容し得る塩。12. 5- {4- [3- (4-Benzhydryl- [1,4] diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [3- (4-Benzhydryl- [1,4] diazepan-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid; 5- {4- [3- (4- Benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3-
Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-butenyloxy]-
3-Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2 , 4-dienoic acid; 5- {4- [5-
(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) pentyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [5- (4-benzhydrylpiperazin-1- Il) pentyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid; 5- {4- [3-
(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1) -Yl) propoxy] -3,5-dimethoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid; 5- {4-
[2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [2- (4-benzhydrylpiperazine- 1-yl) ethoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid; 5- {4- [4- (4-
Benzhydrylpiperazin-1-yl) butoxy] -3-
Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) butoxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid 5- {4- [6- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [6- ( 4-Benzhydrylpiperazine-
1-yl) hexyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid; 5- [4- (3- {4- [bis (4
-Fluorophenyl) methylpiperazin-1-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- [4- (3- {4- [bis (4-
Fluorophenyl) methylpiperazin-1-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid; 5- [4- (4- {4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine-1 -Yl} 2-butenyloxy)
-3-Methoxyphenyl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- [4- (4- {4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl} 2-butenyloxy) -3- Methoxyphenyl] penta-2,4-
5- (4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl) penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- ( 4- {2- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ethoxy] ethoxy} -3-methoxyphenyl) penta-2,4-dienoic acid; 5- {4- [7- (4-
Benzhydrylpiperazin-1-yl) heptyloxy]
-3-Methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid ethyl ester; 5- {4- [7- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) heptyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2, 4-dienoic acid; 5- {4- [8- (4
-Benzhydrylpiperazin-1-yl) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid
Ethyl ester; and 5- {4- [8- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) octyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid. Phenylpentadienoic acid compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
ピペラジン−1−イル)−2−トランス−ブテニルオキ
シ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジエン酸
エチルエステル;および5−{4−[4−(4−ベンズヒ
ドリルピペラジン−1−イル)−2−トランス−ブテニ
ルオキシ]−3−メトキシフェニル}ペンタ−2,4−ジ
エン酸から選ばれる、請求項1記載のフェニルペンタジ
エン酸化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。13. 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-trans-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid
An ethyl ester; and 5- {4- [4- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-trans-butenyloxy] -3-methoxyphenyl} penta-2,4-dienoic acid Item 1. A phenylpentadienoic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1.
子、mおよびnは0から4の整数、pは2或は3の整
数、Aは酸素原子、アルケニレン基またはアルキニレン
基、あるいは単結合を表し、Zは水素原子、あるいはメ
トキシ基を表し、Rは水素原子またはエステル残基を表
す]で表されるフェニルペンタジエン酸化合物またはそ
の医薬的にに許容される塩の製法であって、一般式(I
I) 【化3】 [式中の記号は、上記と同一の意味を有する]で示され
るベンズヒドリル誘導体を、一般式(III) 【化4】 [式中、Lはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトル
エンスルホニルオキシ基を表し、他は上記と同一の意味
を有する]で示される反応性アルデヒド化合物と縮合反
応させて、一般式(IV) 【化5】 [式中の記号は、上記と同一の意味を有する]で示され
る縮合アルデヒド化合物とし、次いで、これを塩基の存
在下にジアルキル4−ホスホノクロトン酸エステルと反
応させ、必要に応じて生成化合物を加水分解することを
特徴とする方法。14. A compound represented by the general formula (I): [Wherein X and Y are halogen atoms or hydrogen atoms, m and n are integers from 0 to 4, p is an integer from 2 or 3, A is an oxygen atom, an alkenylene group or an alkynylene group, or a single bond. , Z represents a hydrogen atom or a methoxy group, and R represents a hydrogen atom or an ester residue] and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by the general formula ( I
I) [Chemical 3] The benzhydryl derivative represented by [the symbols in the formula have the same meanings as above] is represented by the general formula (III): [Wherein, L represents a halogen atom, a mesyloxy group or a toluenesulfonyloxy group, and the other have the same meanings as described above], and a condensation reaction is performed with a reactive aldehyde compound represented by the general formula (IV) ] [Wherein the symbols in the formula have the same meanings as described above], the condensed aldehyde compound is reacted with a dialkyl 4-phosphonocrotonic acid ester in the presence of a base, and, if necessary, the resulting compound. A method of hydrolyzing.
子、mおよびnは0から4の整数、pは2或は3の整
数、Aは酸素原子、アルケニレン基またはアルキニレン
基、あるいは単結合を表し、Zは水素原子、あるいはメ
トキシ基を表し、Rは水素原子またはエステル残基を表
す。]で表されるフェニルペンタジエン酸化合物、また
はその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬組成
物。15. A compound represented by the general formula (I): [Wherein X and Y are halogen atoms or hydrogen atoms, m and n are integers from 0 to 4, p is an integer from 2 or 3, A is an oxygen atom, an alkenylene group or an alkynylene group, or a single bond. , Z represents a hydrogen atom or a methoxy group, and R represents a hydrogen atom or an ester residue. ] The pharmaceutical composition which uses the phenyl pentadienoic acid compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7232425A JPH0977754A (en) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | New phenylpentadienoic acid compound |
Applications Claiming Priority (1)
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JP7232425A JPH0977754A (en) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | New phenylpentadienoic acid compound |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH0977754A true JPH0977754A (en) | 1997-03-25 |
Family
ID=16939072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP7232425A Pending JPH0977754A (en) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | New phenylpentadienoic acid compound |
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Country | Link |
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JP (1) | JPH0977754A (en) |
-
1995
- 1995-09-11 JP JP7232425A patent/JPH0977754A/en active Pending
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