JPH09512792A - 糖尿病患者の低血糖を減少させるための複合炭水化物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 体重１キログラム当たり約０．１ないし１．０グラムの投与量で、複合炭水化物、好ましくは生のコーンスターチを摂取することにより、糖尿病患者における血中グルコース水準が少なくとも６時間の間、６０ｍｇ／ｄｌに安定化される。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病患者の低血糖を減少させるための複合炭水化物の使用 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、糖尿病（diabetes mellitus）の治療法に関する。更に詳しくは、 本発明はＩ型およびII型の糖尿病によって起こる低血糖（hypoglycemia）の治療 における生のコーンスターチの使用に関するものである。 ２．関連技術の説明 低血糖の症状は二つの主な範疇に入る。急速なエピネフリン放出は、発汗、振 顫（tremor）、頻脈、不安および飢餓を起こす。中枢神経系の症状には、眩暈、 頭痛、視覚の混濁、精神的な鋭敏さの鈍化、錯乱、異常行動、痙攣、および意識 の喪失である。低血糖が頻発性又は重篤な場合は、神経系の症状が優位を占め、 エピネフリン段階は認められない。血漿グルコースのもっと速い低下および大き い変動（インシュリン反応におけるような）の場合は、アドレナリン性の症状が 優位を占める（内服薬のハリソン原理、第11版、マグローヒル出版社、ニューヨ ーク、1987年、第1800頁）。 解放ループの連続的皮下インシュリンポンプおよびインシュリンの何回もの毎 日の注射のように、相対的一定の水準に血中グルコースを保つという目標を達成 するために、多くの方法が開発されてきた。これらの強力なインシュリン養生法 は、家庭でのグルコースのモニタリングと結びつき、多くの患者は１日に６回な いし８回、指を刺して血中グルコース水準を測定し、正常な血糖の水準が維持さ れていることを確かめる。異常に高い血糖値を避けることによって、糖尿病の患 者の長期の成り行きが改善されることが研究により示されているので、この養生 法が処方されている。しかしながら、この養生法は、高血糖のエピソードを減ら しはするが、患者にもっと低い血糖反応（低血糖）をもたらすことがある。糖尿 病合併症および対照試験の結果によれば、強力なインシュリン治療は、長期の網 膜、腎臓および神経の疾病を顕著に遅らせ減少させるが、低血糖の症状を３倍な いし９倍も増加させ、その殆どが夜中に起こることが示されている（L.Y.ドーソ ン、臨床糖尿病、第11巻、第88〜96頁、1993年）。時によっては、これらの低血 糖のエピソードは重篤であり、意識の喪失および痙攣を引き起こすことがある。 重篤な低血糖の症状は、昼間よりも患者が就寝中の夜中によく起こるように思わ れる。起きている時は、糖尿病の患者は低血糖の反応が始まるのを感じることが でき、その血糖値を正常な範囲に戻すために糖を用いて自分を処置することがで きる。寝ているときには、患者はこのような意識を持たないので、この時間には 低血糖の危険性がより高い。 強力に糖尿病を抑制し続けながら低血糖を減少させる方法を開発する必要があ る。肝臓、腎臓および腸でのグルコース−６−ホスファターゼの遺伝性の不在ま たは欠乏を有し、絶食中にこれらの器官へのグリコーゲンの蓄積および低血糖を もたらす疾病であるグリコーゲン貯蔵病１型に伴う低血糖を戦うのに、コーンス ターチが有効に使用されてきた。低血糖に対する保護は、生のコーンスターチの 摂取の後、６ないし８時間までにもたらされる（J.I.ウォルフスドルフ等、Am.J ．Clin．Nutr.、第52巻、第1051〜7頁、1990年）。しかしながら、この治療に使 用されるコーンスターチの投与量は、体重１キログラム当たり１．７５グラムで あった。この量は、糖尿病患者の許容量よりずっと多いものである。 また別の研究が糖尿病患者に行われてきており、これは患者の入院中にコーン スターチを与えて、血糖水準の最低値の低下を誘導するものである。子供には、 絶食した後、生のコーンスターチとして標準的な夜食の全炭水化物含有量（３０ グラムの炭水化物）が与えられた（M.T.バーバース等、Eur．J．Clin．Nutr．、 第47巻、第 268〜73頁、1983年）。しかしながら、この研究ではほとんど低血糖 を防ぐことはできず、最大の効果を決定するために種々の投与量を評価すること も行っていない。 このように、インシュリンを使用するII型の糖尿病の患者における多すぎるイ ンシュリンの投与から生じるものであっても、また就寝中の小児科の患者におけ るようにＩ型の糖尿病の患者に起こるものであっても、糖尿病における低血糖の より良い治療法の必要性が存在する。 発明の要約 糖尿病患者の血中グルコース水準は、複合炭水化物（複合糖質）、好ましくは 生のコーンスターチを、体重１キログラム当たり０．１ないし１．０グラムの量 で摂取することによって調節され、かつ、安定化される。 生のコーンスターチの単位投与量の製剤である医薬組成物も提供される。 発明の詳細な説明 この研究は、ミルクに添加したキロ当たり１．０グラムの量で与えた生のコー ンスターチが、皮下インシュリンを受ける入院患者および通常のインシュリン養 生法中の外来患者における低血糖の発生および重篤度を減少させることができる かどうかを決定しようとするものである。 本発明は、糖尿病においては多量過ぎる炭水化物の摂取によって高血糖が起こ り得るので、高血糖と低血糖の両方を避けるために、投与量を滴定することによ って患者中のグルコース水準を安定化させるために、複合炭水化物、特に生のコ ーンスターチを使用する方法を提供する。特に、本発明は、複合炭水化物の一定 量を、好ましくは生のコーンスターチの形で糖尿病の患者に投与して、低血糖の 臨床的症状の初期で一般に確認されるより多い血糖の水準で安定させる方法を提 供する。ここで使用される低血糖の臨床的症状の初期の定義は、全血液において ３．０ミリモル／リットルまたは６０ｍｇ／デシリットルより少ないか等しい血 中グルコース水準である。 本発明の実施においては、生のコーンスターチが複合炭水化物の好ましい源泉 である。何故なら、その炭水化物含有量が比較的一定で、その代謝速度が既知で ありかつ均一であり、投与し易い錠剤、シロップ（合成甘味剤で甘くされる）、 コーティングなどに容易に配合できるからである。 糖尿病の患者は、高血糖が発現することなくグリコーゲン貯蔵病の治療に使用 される多量の生のコーンスターチに耐えることはできない。従って、低血糖の臨 床的症状の発生を予防するために、糖尿病の患者に投与する複合炭水化物の好ま しい量はずっと少なく、体重１キログラム当たり約０．１ないし１．０グラム、 より好ましくは約０．２５ないし０．５グラムである。 更に、２才以下の子供では、複合炭水化物の消化を促すのに有用な量の酵素パ ンクレアーゼ（pancrease）と一緒に複合炭水化物の投与量を投与するのが好ま しい。パンクレアーゼは、通常、複合炭水化物の投与量当たり茶匙約１／４杯の 量を補助的に与える。 グルコースの食後の吸収を促進するためにインシュリンを摂取するすべての患 者は、血中グルコース水準に急激なピークを起こし、急速に低下する傾向のある オレンジジュースその他の糖源のような単一の炭水化物で治療した場合と違って 、７ないし８時間に渡ってゆっくりと代謝されて単糖になる複合炭水化物の一定 量を用いてその日の間に周期的に治療することができる。起きている間は、患者 のグルコースの使用、及びそれによる要求は、活性の水準と種類によってまちま ちであり、それらに左右される。従って、実際の投与の正確な量と頻度は、患者 によって異なり、それぞれの患者についても日によって変わる。普通、血液試料 を得るために指を刺して行われる血中グルコース試験は、低血糖の開始に伴う症 状についての患者自身の主観的な経験とともに、毎日のグルコース水準をモニタ ーするのに使用できる。従って、本発明の実施において、この水準より若干高い 血中グルコース水準を保持するのに充分な複合炭水化物が、好ましくは生のコー ンスターチの形で投与される。 夜中の睡眠時間中の低血糖を防ぐために、複合炭水化物は就寝時に患者に投与 され、生のコーンスターチの上記投与量は、患者がグルコースの中間投与の必要 なしに夜間の睡眠時間を過ごし、６０ｍｇ／ｄｌ以上のグルコース水準で約７な いし８時間の睡眠の後、目覚めるのに充分なものである。多くの糖尿病患者は、 約３０グラムの炭水化物を含む標準的な就寝時の軽食、例えばパンまたはシリア ル（cereal）およびミルクを毎日食している。本発明の実施においては、就寝時 の炭水化物の軽食の約１／４ないし１／２を生のコーンスターチに置き換えて、 夜間（７ないし８時間）を通じて血糖の水準を安定化し、患者が正常な血糖の水 準で起床するのに間に合うように減少させる。 実際に消費される投与量を測るのに便利なように、複合炭水化物を５グラムず つの単位投与の形に調製するのが好ましい。単位投与量は、当業者に公知の方法 を使って錠剤、菓子錠剤（lozendes）、カプセルなどとして配合することができ る。複合炭水化物の適切な代謝を確保するために、脂肪、蛋白質および他の炭水 化物から成る群から選ばれた少なくとも二種の他の食品代替品と一緒に消費する のが好ましい。例えば、コーンスターチは錠剤の処方にバインダーとして日常的 に使用される（レミントンの医薬科学、第18版、マック出版社、1990年、第1633 〜1675頁を参照）。処方に使用される生のコーンスターチ以外の成分としては、 セルロース系バインダーなどのような代謝に不活性なものが好ましく、あるいは 、不活性でない場合には、単位投与量の炭水化物含有量に対するこのような配合 成分の栄養上の寄与が、単位投与量の製剤において考慮されることが望ましい。 別の実施態様では、本発明の方法の実施に使用される複合炭水化物の単位投与量 の製剤は、徐放性の錠剤、丸剤、菓子錠剤などの形である。徐放性の製剤は、当 業者に公知の方法を使って５グラムの単位投与量の形に調製できる（レミントン の医薬科学、同上、第1676〜1686頁）。本発明のさらに別の実施態様では、生の コーンスターチは、合計約３０グラムの炭水化物（糖尿病用の従来技術の夜食に 相当）を含むスナックバー中に配合され、この軽食中の炭水化物の約１／２ない し１／４が、例えばノンシュガーの甘味剤で甘くしたもののような、詰物または コーティング物の形態である生のコーンスターチとなっている。 下記の実施例は本発明が実施できる方法を説明するものである。しかしながら 、これらの実施例は例示を目的とするものであり、本発明はここに示される特定 の材料または条件に限定されると見做されるべきではないと理解される。 実施例１ ロサンゼルス小児科病院に入院して皮下インシュリンを受けているか、または エンドクライン外来クリニックに通院して通常のインシュリン養生法を受けてい るＩ型糖尿病の患者４０名に、夕軽食の一部として生のコーンスターチを投与し た場合、低血糖の発生および重篤度（severity）を軽減できるかどうかを決定す る研究に参加することを依頼した。第１日目に、２才から２５才の１０人の患者 が入院患者として治療され、患者は夜食の一部としてミルクに入れた体重１ｋｇ あたり１．０グラムの生のコーンスターチ（アロー・コーンスターチ）を摂取し た。真夜中から午前６時まで、１時間ごとに指を刺して一滴の血を採ってベッド サイドでの血中グルコース定量を行った。さらに、のたうちまわりや痙攣のよう な低血糖の観察できる症状を記録した。有意な高血糖が経験された場合は、第２ 日目の生のコーンスターチの投与量は０．５ｇ／ｋｇに減らした。一方、有意な 低血糖が経験された場合は、第２日目の投与量は１．５ｇ／ｋｇに増やした。さ らに、研究についての患者の進行状況をモニターするために、一週間に少なくと も３回、患者の夜間の観察できる症状を患者またはその親が担当の医師に口頭で 報告した。データを過去２年間の入院記録と比較し、年令、性別および糖尿病の 期間によって整合させた。 ロサンゼルス小児科病院の入院患者として治療した患者は、正規の軽食に匹敵 するコーンスターチ含有の軽食を受けたが、夜の低血糖の最中において有意の減 少を示した。単一の炭水化物を用いた際に見られるように、コーンスターチを含 有した軽食を摂取した後、血中グルコース水準の有意な増加はなかった。 ２才ないし２５才の３０人の患者を外来患者として試験した。就寝前、午前２ 時と３時、および朝起きたときに、血中の糖試験を実施した。２週間の間に３回 血中糖水準の読みを記録し、その間、患者はコーンスターチを含まない炭水化物 ３０グラムを含む標準的な就寝時の軽食を受けた。その後の２週間の間、就寝時 に投与する夕軽食の炭水化物の部分の２５ないし５０％が生のコーンスターチで ある以外は、同じ養生法を行った。もう一度、就寝前、午前２時と３時、および 朝起きたときに、血中糖水準を測り記録した。 最初の２週間の間に得た血中グルコース水準を、次の２週間の間に得たそれと 比較した。血中糖水準および症状的低血糖の症状の発生の両方について、グルー プ間およびグループ内の比較のためのスチューデントのｔ検定で統計的解析を行 うこととする。 実施例２ ５才ないし１６才で、夜間の低血糖の病歴をもち、１年以上糖尿病に罹ってい る２０人の患者が下記の研究に参加した。最初の２週間、患者は３０グラムの炭 水化物を含むが生のコーンスターチを含まない標準的な就寝時の軽食を受けた。 午前２時と朝食の前に家庭用グルコース計で血中グルコース値を記録した。次の ２週間の間、各患者について就寝時の軽食の炭水化物含有量の１／４ないし１／ ２をミルク中の生のコーンスターチとして与えた。表１には、１３人の被検者（ 血中グルコース値が６０ｍｇ／ｄｌ未満であることにより特徴付けられる）につ いての低血糖エピソードの平均（±ＳＤ）値を、午前２時の読みと朝食前の読み について示した。 我々の結果は、糖尿病および低血糖の病歴をもつ若い患者における夜間の低血 糖のエピソードを減少させるのに、生のコーンスターチを使用することができる ことを示唆している。これは、平均のＡＭ血中グルコース水準を増加させること なく、よって全体的な糖の制御を変更せずに達成される。 本発明の上記の記述は、例示と説明の目的のための代表的なものである。本発 明の精神と範囲から離れることなく種々の変更を行うことができるものと理解す べきである。従って、下記の請求項はすべてのそのような変更を包含すると解釈 されることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．体重１キログラム当たり約０．１ないし１．０グラムの投与量で、複合炭水 化物を摂取することから成る、糖尿病に罹ったヒトにおける血中グルコース水準 を制御及び安定化するための方法。 ２．前記複合炭水化物が生のコーンスターチであり、前記生のコーンスターチが 美味しい担体中で投与されることを特徴とする請求項１の方法。 ３．前記投与量が体重１キログラム当たり約０．２５ないし０．５グラムである ことを特徴とする請求項２の方法。 ４．前記糖尿病がＩ型であり、ヒトが更に皮下インシュリン療法の養生法を受け ることを特徴とする請求項１の方法。 ５．前記糖尿病がII型であり、ヒトが更に皮下インシュリン療法の養生法を受け ることを特徴とする請求項１の方法。 ６．前記担体が液体であることを特徴とする請求項１の方法。 ７．ヒトが３０グラムの炭水化物を含む就寝時の軽食を受け、しかも、その中に 含まれている炭水化物の１／４ないし１／２が生のコーンスターチで置換されて いることを特徴とする請求項２の方法。 ８．前記生のコーンスターチが就寝時の軽食の中に詰められた物または該軽食の 上に載ったコーティング物中に含まれ、しかも、ノンシュガーの甘味剤を用いて 甘くされていることを特徴とする請求項７の方法。 ９．前記生のコーンスターチが５グラムの単位投与量で配合されていることを特 徴とする請求項２の方法。 10．前記単位投与量が徐放性用に処方されていることを特徴とする請求項９の方 法。 11．血中グルコース水準が少なくとも６時間の間、６０ｍｇ／ｄｌ以上で安定化 されることを特徴とする請求項１の方法。 12．血中グルコース水準が少なくとも６時間の間、６０ｍｇ／ｄｌ以上で安定化 されることを特徴とする請求項２の方法。 13．生のコーンスターチの単位投与量の製剤である医薬組成物。