JPH09512539A

JPH09512539A - Dihydrodibenzo (DE, H) isoquinoline derivatives and their use as anticancer agents

Info

Publication number: JPH09512539A
Application number: JP7527954A
Authority: JP
Inventors: フェルナンデスブラナミゲル; マリアカステリャノベルランガホセ; ロマーダールシンシア
Original assignee: クノルアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-12-16
Also published as: WO1995029895A1; CA2188833A1; TW307764B; ZA953379B; CN1148851A; IL113415A; IL113415A0; SG73418A1; HRP950250A2; EP0757676A1; AU2306595A; CN1092185C

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：〔式中、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、それぞれ、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基であり、Ａは、第二級アミノ基または第三級アミノ基によって１箇所、２箇所または３箇所で中断されているＣ₄〜Ｃ₁₂−橋であり、この場合、２個の窒素原子が付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基およびその生理学的に認容性の酸との塩によって互いに結合することができる〕で示される新規ビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオン。該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬品および悪性腫瘍、主としてヒト充実性腫瘍カルチノーマを治療するための該化合物の使用法。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein, X, X ', Y and Y' are identical or different and _{_{each, H, NO 2, NH 2}} , C 1 ~C 6 - alkylamino group, di -C ₁ -C ₆ - alkylamino group, NH-C ₁ ~C ₆ - acyl group, OH, C ₁ ~C ₆ - alkoxy group, halogen atom, trihalomethyl group, C ₁ -C ₆ - alkyl group, formyl group, C ₁ -C ₆ An alkylcarbonyl group, a ureyl group, a C ₁ -C ₆ -alkylureyl group, A being C interrupted at one, two or three points by a secondary amino group or a tertiary amino group. ₄ -C ₁₂ - it is a bridge, in this case, is two nitrogen atoms of additional, C ₁ -C ₄ - can be coupled to each other by a salt with an alkylene group and its physiologically acceptable acid] Novel bis-1,2-dihydro-3H-dibenziso represented by Quinoline-1,3-dione. Methods of making the compounds, pharmaceuticals containing the compounds and methods of using the compounds to treat malignant tumors, primarily human solid tumor carcinoma.

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロジベンゾ（ＤＥ，Ｈ）イソキノリン誘導体および抗癌剤としての該誘導体の使用本発明は、新規ビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンおよびその塩、該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬品および主としてヒトの悪性の充実性腫瘍カルチノーマの治療のための該医薬品の使用に関する。癌腫の治療のためのビスナフタルイミドの使用は、既に公知である（例えば、米国特許第４８７４８８３号明細書、同第５９８６０５９号明細書およびドイツ連邦共和国特許第４２３２７３９号明細書）。更に、ジベンゾイソキノリンは、抗癌活性を有することが記載されている（欧州特許第５３６２０８号明細書）。本発明は、式Ｉ：〔式中、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、それぞれ、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基であり、Ａは、第二級アミノ基または第三級アミノ基によって１箇所、２箇所または３箇所で中断されているＣ₄〜Ｃ₁₂−橋であり、この場合、２個の窒素原子が付加的に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基およびその生理学的に認容性の酸との塩によって互いに結合することができる〕で示されるビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンに関する。本発明の化合物の１つの種類は、式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンであり、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′ の少なくとも１個は、Ｈではなく、即ち、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、同一かまたは異なっており、かつＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル基、ウレイル基およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル基からなる群から選択されている。前記の種類の種々の実施態様において、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′のいずれもＮＯ₂でないことは、一般に有利である。前記の１つのサブクラスは、式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンであり、この場合、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′の少なくとも１個は、ＮＨ₂、ＮＨ−低級アシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基である。この種類には、就中、ＸおよびＹがＨであり；Ｘ′およびＹ′がＮＨＣＯＣＨ₃であり；−Ａ−が−ＣＨ（ＣＨ₃） −ＣＨ₂-ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−であるかまたは− （ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−式Ｉの化合物である式Ｉの化合物が含まれている。本発明の化合物の別の種類は、ＡがＣｎ−ＮＲ−Ｃｎ′またはＣ_n−ＮＲ−Ｃ_n _″ −ＮＲ′−Ｃ_n′〔式中、Ｃ_n、Ｃ_n′およびＣ_n″は、同一かまたは異なっており、かつそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、ＲおよびＲ′は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、ベンジル基、フェニル基であるか、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基またはアミノ基によって置換されたフェニル基である〕で示される式Ｉのビス−１，２−ジヒドロ−３−Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンである。この種の化合物の１つのサブクラスは、式Ｉのビス −１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンであり、この場合、２つの環系を連結している橋性分Ａは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＮＲ′−ＣＨ₂−ＣＨ₂または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−ＮＲ′−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、この場合、ＲおよびＲ′は、前記により定義されているものと同じである。前記化合物には、ＸおよびＸ′およびＲおよびＲ′がすべてＨであるものが含まれている。本発明の化合物Ｉは、以下の方法により合成することができる：１．式ＩＩのアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物と、式ＩＩＩのポリアミンとの反応による：酸性無水物の代わりに、相応するジカルボン酸またはハロゲン化ジカルボン酸を使用することができる；２．アントラセン−１，９−ジカルボキシルアミドＶＩと式ＶＩＩの化合物との反応による：この場合、Ｈａｌは、ハロゲン原子、有利に臭素原子を表す；３．−Ａが２個の窒素原子によって中断されている場合 − 式ＩＶの化合物と式Ｖのジアミンとの反応による：この場合、Ｂ＋Ｄは、アルキレン基であり、２Ｂ＋Ｄは、炭素原子４〜１２個を有している。反応１は、有機溶剤中、例えばアルコール（特にエタノール）、アセトン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、芳香族炭化水素（特にトルエン）または任意の不活性溶剤中での化合物ＩＩと式ＩＩＩのポリアミンの半分の当量との反応によって実施される。この反応の温度は、−２０℃ から溶剤の沸点の間でなければならない。かなり高い温度が有利である。反応２および２は、同じ条件下で実施されるが、しかし、塩基の存在下である。最終生成物は、濾別されるかまたは反応混合物は、蒸発により減圧下で乾燥物にされ、かつ残分は、常法により、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製される。出発化合物ＩＩ〜ＶＩは、文献により公知の方法によって製造することができるかまたは該化合物は、市販の生成物である。こうして得られたビス−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾイソキノリン−１，３−ジオンは、それ自体が使用されるかまたは適当な無機酸または有機酸で酸化して、濾過によって回収することができる製薬学的に認容性の塩、例えばメタンスルホン酸塩または酢酸塩を生じさせることができる。また、遊離塩基の塩を、エチルアルコール、ジクロロメタン、エーテル等の中の遊離塩基の懸濁液を、適当な無機酸または有機酸で酸化し、かつこうして形成された固体を濾過によって捕集することによって製造することもできる。塩形成のための別の酸は、従来技術により公知であり、例えばBrana他、米国特許第４８７４８８３号明細書を見よ。更に、本発明には、本発明による腫瘍抑制化合物とともに製薬学的に認容性の担持剤を含有する医薬品が含まれる。また、かかる腫瘍を有する哺乳動物への本発明による化合物の腫瘍抑制量の投与からなる哺乳動物の腫瘍の治療のための方法に関する。本発明による化合物は、医薬品中に配合することができ、かつ常用の材料およびBrana他、米国特許第４８７４８８３号明細書および同第５２０６２４９号明細書（従って、これらの双方の内容は、本明細書中では参照のために挿入されている）中に記載されているのと同様の方法を用いて患者に投与することができる。特に米国特許第５２０６２４９号明細書、第２２段、第１０行から第２３段の終わりまでを見よ。本発明による化合物は、種々の癌の治療において有用な細胞毒活性を有している。前記化合物は、米国特許第５２０６２４９号明細書（特に第１９段から第２２段、第９行を見よ）中に記載されているものを含めて一般にこの技術で受け入れられているような試験管内型および生体内型における相対的な効力について評価することができる。この種の型の場合の効力は、ヒトの患者の場合の充実性腫瘍の治療の際の有用性の表示であり、かつ癌、特に充実性腫瘍カルチノーマ、例えば結腸癌、乳癌、前立腺癌および非小肺癌（non-small lung carcinoma）の治療の際の重要な治療学的有用性を照明する。この新規化合物は、活性、毒性および／または溶解度に関して、従来技術の化合物よりも良好な性質を示している。Ａ．試験管内の方法細胞毒を、微量培養テトラゾリウム分析評価（ＭＴＴ）のような粘着細胞系のための標準の方法を用いて測定することができる。前記の分析評価の詳細は、Ca ncer Research（４８：５８９〜６０１、１９８８）に公開されている。ＨＴ− ２９結腸癌またはＬＸ−１肺腫瘍のような腫瘍細胞の指数増殖培養物が、微量定量プレート培養物を作るために使用される。細胞を、孔１個当たり細胞５０００〜２００００個で、９６個の孔プレート中（培地１５０μｌ中）に播種し、かつ３７℃で一晩成長させる。試験化合物を、１０^-4Ｍから１９^-10Ｍで変動する１０倍の希釈液中に添加する。次に、この細胞を４８〜７２時間培養する。それぞれの孔の中の変異細胞の数を測定するために、ＭＴＴ染料（塩水中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの３ｍｇ／ｍｌの溶液５０μｌ）を添加する。この混合物を、３７℃で５時間培養し、次に２５％の濃度のＳＤＳ（ｐＨ２）５０μｌを、それぞれの孔に添加する。一晩の培養後に、それぞれの孔の５５０ｎｍでの吸光度をＥＬＩＳＡリーダーを用いて読み取る。４倍の孔からのデータの平均＋／−ＳＤの値を計算し、この場合、式％Ｔ／Ｃ（処理された細胞／対照細胞の％）を使用する。５０％のＴ／Ｃ増殖抑制を生じる試験化合物の濃度は、ＩＣ₅₀として記載される。Ｂ．生体内の方法更に、本発明による化合物を、臨床での有用性を示す生体内活性について、任意の種々の前臨床分析評価により試験することができる。この種の分析評価は、この分野で十分に知られているように、有利にヒト起源の腫瘍組織が移植されている（異種移植された）ヌードマウスを用いて実施することができる。試験化合物を、異種移植片を有するマウスに対する投与に続いてその抗腫瘍の有効性について評価する。更に詳細には、無胸腺ヌードマウス中で増殖したヒトの腫瘍を、約５０ｍｇの量である腫瘍片を用いて、新たな受容動物の中に移植する。移植の日を、Ｏ日と記載する。６〜１０日後に、１用量当たりマウス５〜１０匹の群で、マウスに試験化合物を静脈内または腹腔内注射する。この化合物を、５日間、１０日間または１５日間、体重１ｋｇ当たり１０〜１００ｍｇの用量で毎日投与する。直径をノギスで測定した腫瘍容積は、式：（長さ × 幅²）／２＝ｍｍ³ （腫瘍容積）によって計算される。平均腫瘍容積を、それぞれの処理群を計算し、かつ処理されていない対照腫瘍に関して、それぞれの群について測定されたＴ／Ｃ値を計算する。このデータを、以下のようにして評価することができる。１．０またはそれ以上のＴ／Ｃ値は、化合物が、腫瘍増殖に対して何ら影響を及ぼさなかったことを示し、他方、１．０未満の値は、腫瘍の塊の若干の縮小を示す。０．１５〜０．４９の値は、適度な活性を反映するものと考えることができ、０．０１未満〜０．１４は、優れた活性にとって良好であると考えることができる。顕著な活性は、腫瘍物質の完全な退縮をもたらす化合物を示す（治療後に目に見える腫瘍の塊はない）。０．５０を上回るＴ／Ｃ値が得られる化合物は、不活性であると考えられる。本発明は、以下の実施例の記載により更に理解することができ、部およびパーセントは、別記されない限り重量によるものである。例１Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミントルエン４０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．６ｇ（６ミリモル）の混合物を、トルエン１０ｍｌ中に溶解されたＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３ −プロパンジアミン０．５ｇ（３ミリモル）で処理した。この混合物を４時間還流させ、次に濾過した。この溶液を冷却させ、かつ形成された固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、かつトルエンから再結晶させ、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２ −イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．９３ｇ（５０％）が得られた。融点１９１℃（トルエン）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂−）；２．７４（幅広，ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；２．８９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）；３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）；４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂）；７．５４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５およびＨ−９）；７．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１０）；７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−８）；８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−４）；８．５１（ｓ，２Ｈ，Ｈ−７）；８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−６）；９．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１１）ｐ．ｐ．ｍ．。分析、Ｃ₃₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄に関する計算値：Ｃ７５．４６；Ｈ５．１９；Ｎ９．０２。実測値：Ｃ７５．１４；Ｈ５．３７；Ｎ８．７８。酢酸塩融点１５５℃。メタンスルホン酸塩融点２４３℃。例２Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，２−エチレンジアミン。例１と同様。収率６６％。融点２０３℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。例３Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，４−エチレンジアミン。例１と同様。収率４６％。融点１８３℃（トルエン）。例４［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３，４−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］［４−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３，４−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）ブチル］アミン。例１と同様。収率４１％。融点２４４℃（ＤＭＦ）。例５Ｎ，Ｎ′−ビス［２−１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンｃ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，４−ブタンジアミン。例１と同様。収率４０％。融点１７９℃（トルエン）。例６ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］メチルアミン。例１と同様。収率３５％。融点１９４℃（トルエン）。例７ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］アミン。例１と同様。収率８３％。融点１８４℃（トルエン）。例８［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ −３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］アミン。例１と同様。収率７８％。融点２６０℃（ＤＭＦ）。例９ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］アミン。例１と同様。収率５３％。融点２７１℃（ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ）。例１０Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］−１，２−エチレンジアミン。例１と同様。収率６１％。融点１８０℃（トルエン）。例１１Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）プロピル］−１，３−プロパンジアミン。例１と同様。収率４１％。融点１４０℃（トルエン）。例１２Ｎ，Ｎ′−ビス［１，２−ジヒドロ−８−ニトロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン。例１と同様。収率５２％。融点３４０℃を上回る（トルエン）。例１３Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−８−ニトロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−エチレンジアミン。例１と同様。収率５７％。融点３４０℃を上回る（トルエン）。例１４Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，２ −エチレンジアミン。例１と同様。収率７７％。融点２５５℃（トルエン）。例１５Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，５−ペンタンジアミン。例１と同様。収率２５％。融点１２２℃（トルエン）。例１６Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］ヘキサヒドロピリミジン。Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．５ｇ（０．８ミリモル）とエタノール１００ｍｌ中の３６％のホルムアルデヒド１ｍｌとの混合物を、７時間還流させた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、かつトルエンから再結晶させた。Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ− １，３−ジオキソ−３Ｈ− ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］ヘキサヒドロピリミジン０．３ｇ（５８％）が得られた。融点２２２℃（トルエン）。例１７Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミントルエン５０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸ジメチルエステル１．４７ｇ（５ミリモル）の混合物を、トルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン０．４ｇ（２．５ミリモル）で処理する。この懸濁液を２４時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し、乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．６５ｇ（４２％）を生じる。融点１９１℃。例１８Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミントルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン０．４ｇ（２．５ミリモル）を、トルエン５０ｍｌ中のアントラセン −１，９−ジカルボン酸ジクロリド１．５１ｇ（５ミリモル）の混合物に添加する。この懸濁液を２０時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し、乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ −１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．５４ｇ（３５％）を生じる。融点１９１ ℃。例１９Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンＡ．２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオントルエン５０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５１ｇ（６ミリモル）とエタノールアミン０．４ｇ（６．５ミリモル）との混合物を５時間還流させ、次に室温に冷却する。固体を濾過し、乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．５ｇ（８５％）が生じる。融点２１１℃。Ｂ．２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−１，２−ジヒドロ −３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオンピリジン１０ｍｌ中の２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．０１ｇの混合物を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．６９ｇ（３．６ミリモル）で処理する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に冷水５０ｍｌ中に注ぎ込む。固体を捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、かつジメチルホルムアミド水から晶出させて、２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．２ｇ（７７％）を生じる。融点２４０℃。Ｃ．Ｎ，Ｎ′−ビスｃ［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンアセトニトリル２００ｍｌ中の２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン２．２ｇ（５ミリモル）、１，３−プロパンジアミン０．４ｇ（２．５ミリモル）の混合物を、炭酸ナトリウム０．６ｇ（５．６ミリモル）の存在下に２４時間還流させる。この反応混合物を、真空中で濃縮する。残分を水（１００ｍｌ）で処理し、かつジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残分をクロマトグラフィー処理し、この場合、ジクロロメタン、メタノール、酢酸（８０：１５：５）で溶離する。適当な画分を合わせ、真空中で濃縮し、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．３ｇ（２０％）が生じル。融点１９１℃。例２０Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンＡ．１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオンアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５１ｇ（６ミリモル）を、水酸化アンモニウム（２８％）１０ｍｌで処理した。１６時間の還流後に、固体を捕集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、ジメチルホルムアミド水から晶出させて、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．３ｇ（８６％）が生じる。融点３１０℃。Ｂ．Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンエタノール１００ｍｌ中の１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−１，３−ジオン１．２３ｇ（５ミリモル）の混合物を、エタノール５０ｍｌ中の水酸化カリウム２８０ｍｇ（５ミリモル）で処理する。３時間の還流後に、エタノール５０ｍｌ中のＮ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）−１，３ −プロパンジアミン０．６５ｇ（２．５ミリモル）を添加し、全部を２４時間還流させる。この反応混合物を、真空中で濃縮する。残分を水（１００ｍｌ）で処理し、かつジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残分をクロマトグラフィー処理し、この場合、ジクロロメタン、メタノール、酢酸（０：１５：５）で溶離する。適当な画分を合わせ、真空中で濃縮し、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′− ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンが生じる。融点１９１℃。例２１Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミンＡ．Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ′−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミンエタノール９９％２００ｍｌ中のＮ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン５．０ｇ（３１ミリモル）の溶液を、エタノール１００ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物１．５ｇ（６ミリモル）で処理し、かつ室温で２４時間撹拌する。固体をフィルター上に捕集し、エタノールで洗浄し、かつエタノールから晶出させて、Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ′−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン０．５ｇ（２０％）が生じる。融点１５０℃。Ｂ．Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミントルエン５０ｍｌ中のＮ−［２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ′−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン１．０ｇ（２．５ミリモル）の混合物を、トルエン１０ｍｌ中のアントラセン−１，９−ジカルボン酸無水物０．６２ｇ（２．５ミリモル）で処理し、６時間還流させ、かつ室温に冷却する。固体を捕集し、真空中で乾燥させ、かつトルエンから晶出させて、Ｎ，Ｎ′−ビス［２ −（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−３Ｈ−ジベンズ［ｄｅ，ｈ］イソキノリン−２−イル）エチル］−１，３−プロパンジアミン０．８ｇ４８％が生じる。融点１９１℃。Detailed Description of the Invention Dihydrodibenzo (DE, H) isoquinoline Derivatives and their use as anticancer agents The present invention provides a novel bis-1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1, 3-dione and a salt thereof, a method for producing the compound, a drug containing the compound, and Primarily for the use of the drug for the treatment of malignant solid tumor carcinoma of humans Related. The use of bisnaphthalimide for the treatment of carcinoma is already known (eg U.S. Pat. Nos. 4,874,883, 5,986,059 and Germany Federal Republic Patent No. 4232739). Furthermore, dibenzoisoquinoline is It has been described to have anti-cancer activity (EP 536208). The present invention provides a compound of formula I: [Wherein X, X ', Y and Y'are the same or different and each represents H , NO₂, NH₂, C₁~ C₆ -Alkylamino group, di-C₁~ C₆-Alkylamino group, NH-C₁~ C₆-Reed Group, OH, C₁~ C₆-Alkoxy group, halogen atom, trihalomethyl group, C₁ ~ C₆-Alkyl group, formyl group, C₁~ C₆-Alkylcarbonyl group, ureyl Group, C₁~ C₆An alkyl ureyl group, A is a secondary amino group or a tertiary C interrupted at one, two or three places by an amino group_Four~ C₁₂-Bridge And in this case two nitrogen atoms additionally₁~ C_FourAn alkylene group and Can be bound to each other by salts with their physiologically tolerable acids] Bis-1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1,3-dione Related. One class of compounds of the present invention is the bis-1,2-dihydro-3H-dibe of formula I Nzoisoquinoline-1,3-dione, where X, X ', Y and Y' At least one of is not H, that is, in this case X, X ′, Y and Y ′ are , The same or different, and NO₂, NH₂, NH-lower acyl group, C₁~ C₆-Alkylamino group, di-C₁~ C₆-Alkylamino group, OH, C₁~ C₆− Alkoxy group, halogen atom, trihalomethyl group, C₁~ C₆-Alkyl group, Mill base, C₁~ C₆-Alkylcarbonyl group, ureyl group and C₁~ C₆-Archi It is selected from the group consisting of leureyl groups. In various embodiments of the above type, each of X, X ', Y and Y'is N. O₂Not being generally advantageous. One subclass of the above is bis-1,2-dihydro-3H-dibenzo of formula I Isoquinoline-1,3-dione, in which the minority of X, X ', Y and Y'is At least one is NH₂, NH-lower acyl group, C₁~ C₆-Alkylamino group Or J-C₁~ C₆An alkylamino group. This type includes, inter alia, X and Y Is H; X'and Y'are NHCOCH_ThreeAnd -A- is -CH (CH_Three) -CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH (CH_Three) -Or- (CH₂)₂-NH- (CH₂)_Three-NH- (CH₂)₂A compound of formula I which is a compound of formula I The compound is included. Another class of compounds of the invention is that A is Cn-NR-Cn 'or C_n-NR-C_n _″ -NR'-C_{n ′}[Wherein C_n, C_{n ′}And C_{n ″}Are the same or different And each is a C1-C4-alkylene group, and R and R'are H, C 1-C4-alkyl group, benzyl group, phenyl group, halogen atom or A phenyl group substituted by a C1-C4-alkyl group or an amino group] Bis-1,2-dihydro-3-H-dibenzisoquinoline-1 of formula I , 3-dione. One subclass of compounds of this type is the bis of formula I -1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1,3-dione, In the case of, the bridging moiety A connecting the two ring systems is —CH₂-CH₂-NR-CH₂ -CH₂-NR'-CH₂-CH₂Or -CH₂-CH₂-NR-CH₂-CH₂− CH₂-NR'-CH₂-CH₂Where R and R ′ are as defined above. Same as defined. Such compounds include X and X'and R and And R ′ are all H. Compound I of the present invention can be synthesized by the following method: 1. Anthracene-1,9-dicarboxylic anhydride of formula II and polyacetal of formula III By reaction with Min: Instead of the acid anhydride, the corresponding dicarboxylic acid or halogenated dicarboxylic acid Acids can be used; 2. Anthracene-1,9-dicarboxylamide V By reaction of I with a compound of formula VII: Hal in this case represents a halogen atom, preferably a bromine atom; 3. -Where A is interrupted by two nitrogen atoms-a compound of formula IV By reaction with a diamine of formula V: In this case, B + D is an alkylene group and 2B + D is a carbon atom of 4 to 12 Have pieces. Reaction 1 is carried out in an organic solvent such as alcohol (especially ethanol). (Tanol), acetone, DMSO, THF, DMF, dioxane, aromatic hydrocarbon Compound II and a polymide of formula III in hydrogen (especially toluene) or any inert solvent It is carried out by reaction with half the equivalent of amine. The temperature of this reaction is -20 ° C. To the boiling point of the solvent. Higher temperatures are advantageous. Reactions 2 and 2 are carried out under the same conditions but in the presence of base . The final product is filtered off or the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. And the residue is purified by crystallization or chromatography by standard methods. Made. The starting compounds II to VI can be prepared by methods known in the literature. Or the compound is a commercially available product. Bis-1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1 thus obtained , 3-dione can be used by itself or with a suitable inorganic or organic acid. Pharmaceutically acceptable salts that can be recovered by filtration, such as meta. The sulfonic or acetate salts can be generated. Also, the salt of the free base , A suspension of the free base in ethyl alcohol, dichloromethane, ether, etc. Oxidize with a suitable inorganic or organic acid and filter the solid thus formed by filtration. It can also be manufactured by collecting it. Alternative acids for salt formation are known from the prior art, see for example Brana et al., USA. See US Pat. No. 4,874,883. Further, the present invention provides a pharmaceutically acceptable compound with the tumor suppressor compounds according to the present invention. Pharmaceuticals containing a carrier are included. Also, books for mammals with such tumors Method for the treatment of tumors in mammals, which comprises administration of a tumor-inhibiting amount of a compound according to the invention Concerning the law. The compounds according to the invention can be incorporated into pharmaceutical products and And Brana et al., U.S. Pat. Nos. 4,874,883 and 5,206. 249 (therefore, the contents of both of these are hereby incorporated by reference). Inserted into the patient) using a method similar to that described in Can be. Especially from US Pat. No. 5,206,249, column 22, line 10 See until the end of stage 23. The compounds according to the invention possess cytotoxic activity useful in the treatment of various cancers. You. The compounds are described in US Pat. No. 5,206,249 (especially columns 19 to 2). Generally accepted by this technology, including those listed in 2nd dan, see line 9) The relative efficacy in vitro and in vivo as described Can be valued. For this type of efficacy, the efficacy of solid tumors in human patients is Is an indication of its usefulness in treating ulcers, and cancer, especially solid tumor carcinoma, eg For example, the treatment of colon cancer, breast cancer, prostate cancer and non-small lung carcinoma. Illuminates important therapeutic usefulness during treatment. This novel compound is active, toxic and And / or solubility in relation to the prior art compounds. A. Test tube method Cytotoxins from adherent cell lines such as microculture tetrazolium assay (MTT) Can be measured using standard methods for. For details of the above analysis and evaluation, see Ca. ncer Research (48: 589-601, 1988). HT- 29 exponentially growing cultures of tumor cells such as colon cancer or LX-1 lung tumors Used to make volume plate cultures. 5000 cells per hole ˜20,000 seeded in 96-well plate (in 150 μl medium), and Grow overnight at 37 ° C. The test compound was^-Four19 from M^-Ten1 that fluctuates with M Add in 0 × dilution. Next, the cells are cultured for 48 to 72 hours. Each To measure the number of mutant cells in these pores, MTT dye (3- (4 in saline) 5-Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium broth 50 μl of a 3 mg / ml solution of amide) is added. This mixture at 37 ° C for 5 hours Then, 50 μl of SDS (pH 2) having a concentration of 25% was added to each well. Add After overnight culture, at 550 nm in each well Read the absorbance using an ELISA reader. Average of data from 4x holes + The value of / -SD was calculated, in this case the formula% T / C (% treated cells /% control cells). ). The concentration of test compound producing 50% T / C growth inhibition was determined by IC₅₀Described as You. B. In vivo method Furthermore, the compounds according to the present invention are used for in vivo activity showing clinical utility. It can be tested by various preclinical analytical assessments of interest. This kind of analytical evaluation As is well known in the art, tumor tissue of human origin has been It can be carried out using nude mice (xenografted). Test compound For administration to mice bearing xenografts followed by their antitumor efficacy. And evaluate. More specifically, human tumors grown in athymic nude mice were treated with approximately 50 mg of The amount of tumor piece is used to implant into a new recipient animal. The day of transplantation is O day Enter. After 6-10 days, mice were tested in groups of 5-10 mice per dose. The test compound is injected intravenously or intraperitoneally. This compound for 5 days, 10 days Is administered daily for 15 days at a dose of 10-100 mg / kg body weight. Diameter Tumor volume measured with calipers was calculated using the formula: (Length x width²) / 2 = mm^Three (Tumor volume) Is calculated by Control tumors with mean tumor volume calculated for each treatment group and untreated For, calculate the T / C value measured for each group. This data , Can be evaluated as follows. T / C value of 1.0 or higher , Showed that the compound had no effect on tumor growth, while 1 . Values less than 0 indicate some reduction in tumor mass. Values of 0.15 to 0.49 are suitable It can be considered that it reflects moderate activity, and less than 0.01 to 0.14 is excellent. Can be considered good for activity. A significant activity is the Compounds showing total regression are shown (no visible tumor mass after treatment). 0. Compounds giving T / C values above 50 are considered inactive. The invention can be further understood by the description of the following examples, the parts and parts Cents are by weight unless otherwise noted. Example 1 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine 1.6 g of anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride in 40 ml of toluene ( 6 mmol), N, N'-bis (2-aminoethyl) -1,3 dissolved in 10 ml of toluene -Treated with 0.5 g (3 mmol) of propanediamine. Return this mixture for 4 hours Flowed then filtered. Allow the solution to cool and filter the solid formed to wash. It was purified, dried and recrystallized from toluene, N, N'-bis [2- (1,2 -Dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h] isoquinoline-2 -Yl) ethyl] -1,3-propanediamine 0.93 g (50%) was obtained. . Melting point 191 [deg.] C (toluene).¹H-NMR (CDCl_Three) Δ = 1.84 (q, 2 H, J = 6Hz, -CH₂-); 2.74 (wide, s, 2H, NH); 2.89 (T, 4H, J = 6Hz, CH₂); 3.02 (t, 4H, J = 6Hz, CH₂) 4.31 (t, 4H, J = 6Hz, CH₂); 7.54 (m, 4H, H-5 And H-9); 7.73 (m, 2H, H-10); 7.89 (d, 2H, J = 8) Hz, H-8); 8.22 (d, 1H, J = 8 Hz, H-4); 8.51 (s, 2H, H-7); 8.57 (d, 2H, J = 8 Hz, H-6); 9.78 (d, 2H, J = 8 Hz, H-11) p. p. m. . Analysis, C₃₉H₃₂N_FourO_FourTotal about Calculated: C75.46; H5.19; N9.02. Found: C75.14; H5. 37; N8.78. Acetate melting point 155 ° C. Methanesulfonate melting point 243 ° C. Example 2 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,2-ethylenediamine. Same as example 1. Yield 66%. Melting point 203 ° C (DMF-H₂O). Example 3 N, N'-bis [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,4-ethylenediamine. Same as example 1. Yield 46%. Melting point 183 [deg.] C (toluene). Example 4 [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3,4-dibenz [de, h] Isoquinolin-2-yl) propyl] [4- (1,2-dihydro-1,3-dio Xo-3,4-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) butyl] amine . Same as example 1. Yield 41%. Melting point 244 [deg.] C (DMF). Example 5 N, N'-bis [2-1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-diben c [ de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,4-butanediamine. Same as example 1. Yield 40%. Melting point 179 [deg.] C (toluene). Example 6 Bis [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h ] Isoquinolin-2-yl) propyl] methylamine. Same as example 1. Yield 35%. Melting point 194 [deg.] C (toluene). Example 7 Bis [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h ] Isoquinolin-2-yl) propyl] amine. Same as example 1. Yield 83%. Melting point 184 [deg.] C (toluene). Example 8 [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h] ii Soquinolin-2-yl) ethyl] [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo -3H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) propyl] amine. Same as example 1. Yield 78%. Melting point 260 [deg.] C. (DMF). Example 9 Bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h ] Isoquinolin-2-yl) ethyl] amine. Same as example 1. Yield 53%. Melting point 271 ° C (DMF-H₂O). Example 10 N, N'-bis [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) propyl] -1,2-ethylenediamine . Same as example 1. Yield 61%. Melting point 180 ° C (toluene). Example 11 N, N'-bis [3- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) propyl] -1,3-propanediamine . Same as example 1. Yield 41%. Melting point 140 ° C (toluene). Example 12 N, N'-bis [1,2-dihydro-8-nitro-3H-dibenz [de, h] Isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine. Same as example 1. Yield 52%. Melting point above 340 ° C (toluene). Example 13 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-8-nitro-3H-dibenz [de , H] Isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-ethylenediamine. Same as example 1. Yield 57%. Melting point above 340 ° C (toluene). Example 14 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -N, N'-dimethyl-1,2 -Ethylenediamine. Same as example 1. Yield 77%. Melting point 255 [deg.] C (toluene). Example 15 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,5-pentanediamine. Same as example 1. Yield 25%. Melting point 122 ° C (toluene). Example 16 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] hexahydropyrimidine. N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-diben Dus [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine 0.5 g (0.8 mmol) of 36% formaldehyde in 100 ml of ethanol. The mixture with 1 ml of hydrid was refluxed for 7 hours. The solid is filtered, washed and dried , And recrystallized from toluene. N, N'-bis [2- (1,2-dihydro- 1,3-dioxo-3H- Dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] hexahydropyrimidi 0.3 g (58%) was obtained. Melting point 222 [deg.] C (toluene). Example 17 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine Anthracene-1,9-dicarboxylic acid dimethyl ester in 50 ml of toluene A mixture of 1.47 g (5 mmol) was added to N, N'-bis (20 ml toluene). 2-aminoethyl) -1,3-propanediamine with 0.4 g (2.5 mmol) To process. The suspension is refluxed for 24 hours and then cooled to room temperature. Filter the solids , Dried and crystallized from toluene to give N, N'-bis [2- (1,2-di- Hydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-i Yields 0.65 g (42%) of ethyl) -1,3-propanediamine. Melting point 191 ° C. Example 18 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine N, N'-bis (2-aminoethyl) -1,3-propain in 20 ml of toluene 0.4 g (2.5 mmol) of diamine was added to anthracene in 50 ml of toluene. Add 1,9-dicarboxylic acid dichloride to a mixture of 1.51 g (5 mmol) You. The suspension is refluxed for 20 hours and then cooled to room temperature. The solid is filtered and dried And crystallized from toluene to give N, N′-bis [2- (1,2-dihydro) -1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) e Cyl] -1,3-propanediamine yields 0.54 g (35%). Melting point 191 ° C. Example 19 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine A. 2- (2-hydroxyethyl) -1,2-dihydro-3H-dibenz [de , H] Isoquinoline-1,3-dione 1.51 g of anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride in 50 ml of toluene A mixture of (6 mmol) and 0.4 g (6.5 mmol) of ethanolamine was added to 5 Reflux for hours and then cool to room temperature. The solid is filtered, dried and dried with toluene. Crystallized from 2- (2-hydroxy-ethyl) -1,2-dihydro-3H-di This gives 1.5 g (85%) of benz [de, h] isoquinoline-1,3-dione. . Melting point 211 [deg.] C. B. 2- [2- (p-toluenesulfonyloxy) ethyl] -1,2-dihydro -3H-Givenz [de, h] isoquinoline-1,3-dione 2- (2-hydroxyethyl) -1,2-dihydro-3 in 10 ml of pyridine A mixture of 1.01 g of H-dibenz [de, h] isoquinoline-1,3-dione was added. , P-toluenesulfonyl chloride, 0.69 g (3.6 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 24 hours and then poured into 50 ml cold water. Collect solids Washed with water, dried in vacuum and crystallized from dimethylformamide water , 2- [2- (p-toluenesulfonyloxy) ethyl] 1,2-dihydro-3 1.2 g (77%) of H-dibenz [de, h] isoquinoline-1,3-dione Occurs. Melting point 240 [deg.] C. C. N, N'-bisc [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxy-3H-di Benz [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanedia Min 2- [2- (p-toluenesulfonyloxy) in 200 ml of acetonitrile Ethyl] -1,2-dihydro-3H-dibenz [de, h] isoquinoline-1, 2.2 g (5 mmol) of 3-dione and 0.4 g (2. 5 mmol) in the presence of 0.6 g (5.6 mmol) of sodium carbonate. Reflux for 24 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The rest is water (10 0 ml) and extracted with dichloromethane. Combine the organic layers and add the sulfuric acid mug. Dry with nesium, filter and concentrate in vacuo. Chromatography of the residue -Treated, in this case with dichloromethane, methanol, acetic acid (80: 15: 5) Elute. Appropriate fractions were combined, concentrated in vacuo and crystallized from toluene. , N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-diben Dus [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine 0.3 g (20%) is produced. Melting point 191 [deg.] C. Example 20 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine A. 1,2-dihydro-3H-dibenz [de, h] isoquinoline-1,3-di on 1.51 g (6 mmol) of anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride was added to water. Treated with 10 ml ammonium oxide (28%). After refluxing for 16 hours, the solid Collected, washed with water, dried in vacuum and crystallized from dimethylformamide water. 1,2-dihydro-3H-dibenz [de, h] isoquinoline-1,3-di This gives 1.3 g (86%) of on. Melting point 310 [deg.] C. B. N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibe [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediami N 1,2-dihydro-3H-dibenz [de, h] yl in 100 ml of ethanol A mixture of 1.23 g (5 mmol) of soquinoline-1,3-dione was added to ethanol. Treat with 280 mg (5 mmol) potassium hydroxide in 50 ml. 3 hours return After flowing, N, N'-bis (2-bromoethyl) -1,3 in 50 ml of ethanol. -0.65 g (2.5 mmol) of propanediamine was added and the whole was returned for 24 hours. Let it flow. The reaction mixture is concentrated in vacuo. Treat the residue with water (100 ml) And extract with dichloromethane. Combine the organic layers and dry over magnesium sulfate. Dry, filter and concentrate in vacuo. The residue is chromatographed and In the case of, elute with dichloromethane, methanol and acetic acid (0: 15: 5). Suitable The relevant fractions were combined, concentrated in vacuo and crystallized from toluene to give N, N'- Bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h ] Isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine results. Fusion Point 191 ° C. Example 21 N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine A. N- [2- (1,2-dihydro-1,3-dioki So-3H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -N '-( 2-Aminoethyl) -1,3-propanediamine N, N'-bis (2-aminoethyl) -1, in 200 ml of 99% ethanol A solution of 5.0 g (31 mmol) of 3-propanediamine was added to 100 m of ethanol. Treatment with 1.5 g (6 mmol) of anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride in 1 And stir for 24 hours at room temperature. Collect the solid on the filter and Washed with N2O and crystallized from ethanol to give N- [2- (1,2-dihydro-1 , 3-Dioxo-3H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl ] -N '-(2-aminoethyl) -1,3-propanediamine 0.5 g (20% ) Occurs. Melting point 150 [deg.] C. B. N, N'-bis [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibe [De, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediami N N- [2- (1,2-dihydro-1,3-dioxo-3 in 50 ml of toluene H-dibenz [de, h] isoquinolin-2-yl) ethyl] -N '-(2-a Mixture of 1.0 g (2.5 mmol) of minoethyl) -1,3-propanediamine To 0.62 of anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride in 10 ml of toluene. Treat with g (2.5 mmol), reflux for 6 hours and cool to room temperature. Solid Collected, dried in vacuo and crystallized from toluene to give N, N'-bis [2 -(1,2-dihydro-1,3-dioxo-3H-dibenz [de, h] isoquine 0.8 g 48% of norin-2-yl) ethyl] -1,3-propanediamine You. Melting point 191 [deg.] C.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シンシアロマーダールアメリカ合衆国 01778 マサチュセーセツウエイランドコチチュエイトロード 260────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Cynthia Romadar United States 01778 Massachusetts Two Land Cochit Law Do 260

Claims

[Claims] 1. formula: Wherein, X, X ', Y and Y' are identical or different and _{_{each, H, NO 2, NH 2}} , C 1 ~C 6 - alkylamino group, di -C ₁ -C ₆ - alkylamino group, NH-C ₁ ~C ₆ - acyl group, OH, C ₁ ~C ₆ - alkoxy group, halogen atom, trihalomethyl group, C ₁ -C ₆ - alkyl group, formyl group, C ₁ -C ₆ An alkylcarbonyl group, a ureyl group, a C ₁ -C ₆ -alkylureyl group, A being C interrupted at one, two or three points by a secondary amino group or a tertiary amino group. ₄ -C ₁₂ - it is a bridge, in this case, is two nitrogen atoms of additional, C ₁ -C ₄ - can be coupled to each other by a salt with an alkylene group and its physiologically acceptable acid] The compound represented by. 2. The bis-1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1,3-dione according to claim 1, wherein X, X ', Y and Y'are hydrogen atoms. 3. Bis-1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1,3-dione according to claim 1 as a salt of acetic acid or methanesulfonic acid. 4. A medicinal product, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1. 5. A method for treating a tumor in a human, comprising administering a tumor-inhibiting amount of the compound according to claim 1 to a patient having such a tumor. 6. A method for preparing a compound of formula I according to claim 1, wherein: Formula I: In the illustrated are anthracene-1,9-dicarboxylic acid anhydride or the corresponding free acids or acid halides of the formula _{II: H 2 N-A-} NH 2 or 2 to compound response represented by II. Anthracene-1,9-dicarboxylic acid amide VI: 2. is reacted with a compound of formula VII: Hal-A-Hal VII, wherein xHal is a halogen atom, or When A is interrupted by two nitrogen atoms, formula IV: A compound of formula V: H ₂ N-D-NH ₂ V [wherein B + D is an alkylene group and therefore 2B + D has 4 to 12 carbon atoms]. A process for preparing a compound of formula I according to claim 1, characterized in that