JPH09511249A

JPH09511249A - Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors

Info

Publication number: JPH09511249A
Application number: JP7525821A
Authority: JP
Inventors: イー．ドール，ローランド; ピー．プルーティ，キャサリン; ブイ．チャターベデュラ，プラサド; ジェイ．シュミット，スタンレイ
Original assignee: サノフィウィンスロップ，インコーポレイティド
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1997-11-11
Anticipated expiration: 2020-10-05
Also published as: FI963897A; NZ283876A; MX9604420A; AU2232395A; CN1149292A; DE69532113D1; US6407080B2; CN1504462A; EP0752987A1; CN1118458C; ES2210289T3; FI112943B; WO1995026958A1; NO964058L; HK1012623A1; PT752987E; NO964058D0; US6162800A; HU224731B1; HU9602664D0

Abstract

Disclosed are compounds, compositions and methods for inhibiting interleukin-1 beta (1L- beta ) protease activity. The compounds, N-(pyrimidinyl)-aspartic acid alpha -substituted methyl ketones and aspartic acid aldehydes, have the formula (I) set out herein. These compounds are inhibitors of 1 beta -converting enzyme and as such are useful whenever such inhibition is desired. For example, they may be used as research tools in pharmacological, diagnostic and related studies and in the treatment of diseases in mammals in which IL- beta protease activity is implicated.

Description

【発明の詳細な説明】インターロイキン阻害剤としてのピリミジニル誘導体発明の背景発明の分野本発明は、インターロイキン−１β転化酵素の選択的試験管内および生体内阻害を示す一連の新規アスパラギン酸類似体に、前記新規アスパラギン酸類似体を含有する組成物に、そして治療用途についての方法に関する。より詳細には、本発明に記載されるインターロイキン−１β転化酵素阻害剤は、肺、中枢神経系および結合組織の炎症性疾患および免疫関連疾患の治療に特別な効用を有する、新規Ｎ−（ピリミジニル）アスパラギン酸アルデヒドおよびα−置換メチルケトンを含む。報告された発展インターロイキン１β（ＩＬ−１β）プロテアーゼ（また、インターロイキン１β転化酵素もしくはＩＣＥとして既知である）は、生物学的に不活性な３１ｋＤ前駆体ＩＬ−１βを処理して生物学的に活性な１７ｋＤ型にする際に関与する酵素である(Kostura，M.J.；Tocci，M.J.；Limjuco，G.；Chin，J.；Cameron，P .；Hillman,A.G.;Chartrain，N.A.；Schmidt，J.A.；Proc．Nat．Acad．Sci.(19 89)，86，5227-5231およびBlack，R.A.; Kronheim，S.R.; Sleath，P.R.,FEBS L et., (1989)，247，386-391)。損傷および感染に対する体の初期応答の一つとして作用することに加えて、ＩＬ−１βは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、敗血症、急性および慢性骨髄性白血病ならびに骨粗鬆症を包含する多種多様な疾患のメディエイタとして作用することも提唱されてきた(Dinarello，C.A.； Wolff，S.M.，New Engl．J．Med.,(1993)， 328．106)。天然のＩＬ−１β前駆体拮抗体を用いて、多数のヒトの疾患および動物モデルにおけるＩＬ−１βの媒介が具体的に示された（Hannum，C.H.；Wilcox，C.J.；Arend，W.P.;Joslin，G. G.；Dnipps，D.J.；Heimdal，P.L.；Armes，L.G.;Sommer,A.；Eisemberg，S.P. ；Thompson，R.C.，Nature，(1990)， 343，336-340; Eisenberg，S.P.；Evans ，R.J.；Arend，W.P.；Verderber，E.；Brewer，M.T.；Hannum，C.H.；Thompson ，R.C.，Nature(1990)， 343，341-346；Ohlsson，K.；BjorK，P.；Bergenfeldt ，M.；Hageman，R.；Thompson，R.C.，Nature，(1990)， 348，550-552; Wakaba yashi，G.，FASEB，(1991)，338-343; Pacifici，R.; 他，Proc．Natl．Acad．S ci． (1989)，86，2398-2402およびYamamoto，I.; 他，Cancer Rsh(1989)，49，4 242-4246）。炎症および免疫調節におけるＩＬ−１βの特別な役割は、牛痘ウイルスにＩＣＥの阻害剤を使用するとその宿種の炎症性応答を抑制することであることが、最近の観察により確認された(Ray C.A.他，Cell，(1992)，69，597-604 )。つまり、この分野の数人の研究者は、生体内で所定のＩＬ−１β媒介疾患状態におけるＩＣＥ阻害剤の効用を示唆し、かつ具体的に示している。以下のＩＣＥ研究における現在の技術状況の検討は、そのようなＩＣＥ阻害剤の効用をさらに確認するものである。１）WO 9309135，1993年5月11日刊行には、ペプチド・ベース・アスパラギン酸アリールアシルオキシおよびアリールオキシメチルケトンが試験管外のＩＣＥの強力な阻害剤であることが教示されている。また、これらの化合物は、全細胞における成熟ＩＬ−１βの形成を阻害するそれらの能力により、全細胞（生体内）でＩＣＥを特異的に阻害した。また、これらのＩＣＥ阻害剤は、ラットにおける熱および炎症／腫脹を低減する効用を具体的に示した。２）ライム病の患者は、時々ライム関節炎を発現する。B．burgdorferi，ライム病の原因的因子は、単核細胞によるＩＬ−１の強力な誘発因子の合成である。 Miller他（Miller，L.C.；Lynch，E.A.Isa，S.; Logan，J.W.; Dinarello，C.A. ;およびSteere，A.C.，“滑液のＩＬ−１βおよびＩＬ−１受容体拮抗体のバランスならびにライム関節炎からの回復(Balance of synovial fluid IL-1β and IL-1 Receptor Antagonist and Recovery from Lyme arthritis）,” Lancet (1 993) 341; 146-148)は、ライム関節炎から速やかに回復した患者では、滑液中のＩＬ−１βおよびＩＬ−１raのバランスは、ＩＬ−raが優位であったことを示した。バランスがＩＬ−１β優位に移動すると、疾患が消散するのに著しく長期間かかった。結論としては、過剰のＩＬ−１raが、研究患者のＩＬ−１βの作用を妨害した。３）ＩＬ−１は、ヒトの潰瘍性大腸炎にかかった組織に存在する。この疾患の動物モデルでは、ＩＬ−１βレベルは疾患の重さに相関する。そのモデルでは、ＩＬ−１raの投与が組織壊死および結腸の炎症細胞の数を低減した。 Cominelli，F,；Nast，C.C.；Clark，B.D.；Schindler，R.，Llerena，R.；Ey sselein，V.E.；Thompson，R.C.;およびDinarello，C.A.；“インターロイキン −１遺伝子発現、合成およびウサギ免疫複合体大腸炎の特異的ＩＬ−１受容体阻害の効果(Interleukin-1 Gene Expression，Synthesis，and Effect of Specifi c IL-1 Receptor Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis)” J．Clin．In vestigations (1990)Vol．86，972-980を参照されたい。４）ＩＬ−１raは、ラットの関節炎のＰＧ−ＡＰＳモデルにおける関節腫脹を抑制する。Schwab，J.H.；Anderle，S.K.；Brown，R. R.；Dalldorf，F.G.およびThompson，R.C．“ラットの細菌細胞壁誘導関節炎の再発におけるインターロイキン−１のプロおよびアンチ−炎症性役割(Pro-and A nti-Inflammatory Roles of Interelukin-1 in Recurrence of Bacterial Cell Wall-Induced Arthritis in Rats)” Infect．Immun．(1991)59; 4436-4442を参照されたい。５）ＩＬ−１raは、小開放性標識・ヒト慢性関節リウマチ試験において効力を示す。Lebsack，M.E.; Paul，C.C.; Bloedow，C.C.;Burch，F.X.；Sack，M.A.； Chase，W.，およびCatalano，M.A．“慢性関節リウマチの患者における皮下ＩＬ −１受容体拮抗体(Subcutaneous IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis)”， Arth．Rheum．(1991)34; 545を参照されたい。６）ＩＬ−１が、慢性骨髄性白血病細胞の増殖の自己分泌成長因子であることは明白である。ＩＬ−１raおよびｓＩＬ−１Ｒの両者は、白血病患者から採取した細胞のコロニー成長を阻害する。Estrov，Z.；Kurzrock，R.；Wetzler，M.；K antarjian，H.；Blake，M.；Harris，D.；Gutterman，J.U.;およびTalpaz，M.， “インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗体および可溶性ＩＬ−１受容体による慢性骨髄性白血病のコロニー成長の抑制：ＩＬ−１活性の阻害剤についての新規適用(Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony Growth by I nterleukin-1(IL-1)Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors: a Nove l Application for Inhibitors of IL-1 Activity)”，Blood(1991)78: 1476-14 84を参照されたい。７）慢性骨髄性白血病ではなく急性骨髄性白血病についてであるが、前記６）の通り。 Estrov，Z.；Kurzrock，R.；Estey，E.；Wetzler，M.；Ferrajoli， A.；Harris，D.；Blake，M.；Gutterman，J.U.;およびTalpaz，M.，“インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗体および可溶性ＩＬ−１受容体による急性骨髄性白血病芽球増殖の阻害(Inhibition of Acute Myelogenous Leukemia Blas t Proliferation by Interleukin-1(IL-1)Receptor Antagonist and Soluble IL -1 Receptors)”,(1992) Blood 79；1938-1945を参照されたい。ＩＬ−１β媒介炎症性疾患の治療について商業的に有効な治療法は、まだ十分に開発されていない。従って、これらの疾患の治療および予防に有効な治療薬が必要とされている。出願人の知っている従来技術文献に記載されたＩＣＥのすべての阻害剤が、酵素の基質特異性の利点を有する、ペプチド・ベースである。本発明者らは、ＩＣＥの非ペプチド・ベース阻害剤を本発明に記載する。特に、それは、今まで強力なＩＣＥ阻害剤を得るために存在させなければならなかったＰ２およびＰ３アミノ酸の認識代用物として、ピリミジンを供給する（図１参照）。非ペプチド阻害剤のそれらのペプチド・片割れに対する周知利点の１つは、生体内において、そのような非ペプチド薬の代謝および排出が著しく減弱され、それによって、動物およびヒトにおけるこれらの化合物のバイオアベイラビリティーが増強されることである（Humphrey，M.J.およびRingrose，P.S.，“ペプチドおよび関連薬剤：それらの吸収、代謝および排出の再検討(Peptides and Related Drugs: A Revie w of Their Absorption，Metabolism，and Excretion)”, Drug Metabolism Rev iews， (1986)，17，283-310）。また、Plattner，J.J.およびNorbeck，D.W.，“ ペプチド読み取りからの薬剤開発に対する障害(Obstacles to Drug Development from Peptide Leads)”,Drug Discovery Technologies，(1990)，Chapter 5，9 2-126，C.R. ClarkおよびW.H．Moos，eds.,；Horwood: Chichester，U.K．。ピリミジン・ベース・トリフルオロメチルケトン（図２）は、近年、セレンプロテアーゼ、エラスターゼの阻害剤として記載されたことを述べるべきだろう。ＩＣＥはシステイン・プロテアーゼでありかつトリフルオロメチルケトンが幾分乏しいシステイン・プロテアーゼの阻害剤であることが当該技術分野で既知であるので（Imperialia，B.およびAbles，R.H．Biochemistry(1986)，25，3760-7を参照されたい）、図２のピリミジンはＩＣＥの阻害剤ではないだろうと予測される。また、ＩＣＥがアスパラギン酸側鎖（−ＣＨ₂ＣＯＯＨ）をＰＩに必要とすることが知られている。エラスターゼを阻害するピリミジン（図２）は、バリン側鎖（−ＣＨＭｅ₂）を含む。加えて、後で示すように、ピリミジン・ベースＩＣＥ阻害剤（図１）は、ヒト白血球エラスターゼを阻害しないこと、従ってＩＣＥについて非常に選択的でありかつ既知エラスターゼ阻害剤とは異なることが、本発明に記載されている。発明の要約本発明に従えば、式（Ｉ）（上式中、Ｙは、であり、かつ、Ｒ₆がＯＨであるとき、Ｙは、であってもよく；Ｒ₅は、Ｈまたはジュウテリウムであり；Ｒ₆は、ＯＲ₈またはＮＨＯＨであり；ここで、Ｒ₈は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ₃およびＲ₄＝独立してＨ、アルキルまたはアラルキル；Ｒ₂＝Ｈ、アルキル、−（ＣＨ₂）_0-4−シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨ₂）_2-4−Ｒ₁₀；ここで、ｎ＝１−３；ここで、Ｒ₁₀＝アルコキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＯＯＲ₁₁、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₁またはＮＲ₉Ｒ₁₁；ここで、Ｒ₉は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ₁₂であり；ここで、Ｒ₁₁は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであり；そしてＲ₉およびＲ₁₁が合わさる場合、それらは以下の型（ここで、ｎ＝１−３およびｍ＝０−１）の五、六もしくは七員環に等しくなることができ；Ｒ₁₂は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであり；Ｒ₇＝Ｈ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＲ₁₃Ｏ（ＣＯ）_0-1−アリール、ここで、Ｒ₁₃＝Ｈまたはアルキル；Ｒ₁₄＝Ｈ、アルキルまたはアリール；Ｒ₁₅＝Ｈ、アルキルまたはアリール；Ｒ₁₆＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル；Ｒ₁₇＝Ｈ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₁；Ｒ₁₈＝Ｈ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル；Ｒ₁は、下記で定義される：Ｒ₁₉−Ｒ₂、Ｒ₁₉−Ｒ₂₀、Ｒ₁₉−Ｒ₂₁、Ｒ₁₉−ＮＲ₉Ｒ₁₁ ここで、Ｒ₁₉＝（ＣＲ₃Ｒ₄）_0-4；Ｒ₂₂Ｏ− ここで、Ｒ₂₂−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｒ₁₉−シクロアルキル、Ｒ₁₉−Ｒ₂₁、Ｒ₂₃−Ｒ₁₀、Ｒ₂₃−Ｒ₂₀；ここで、Ｒ₂₃＝（ＣＲ₃Ｒ₄）_2-4；Ｒ₉Ｒ₁₁Ｎ−およびＲ₂₄Ｒ₁₁Ｎ−；ここで、Ｒ₂₄＝Ｒ₁₉−シクロアルキル、Ｒ₁₉−Ｒ₂₁、Ｒ₂₁−Ｒ₁₀、Ｒ₂₃−Ｒ₂₀ 、ＣＲ₃Ｒ₄ＣＯＯＲ₁₁およびＣＲ₃ＣＲ₄ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₁）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」なる語には、酸および塩基付加塩が包含される。「酸付加塩」なる語は、生物学的有効性および遊離塩基の性質を保持し、かつ生物学的にではなくかまたは他の望ましい訳ではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などおよび有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで形成された塩類を称する。「塩基付加塩」なる語は、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などから誘導されるものを包含する。特に好ましいものは、医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩であり、それらには、第一級、第二級および第三級アミンの塩が包含され、置換アミンには、天然の置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂などが包含される。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。先におよび開示の中で使用する場合、以下の語は、特に断らない限り、以下の意味を有することは理解されるだろう。「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい飽和脂肪族炭化水素と定義される。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を有するものであって、メチル、エチル、プロピルなど、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。「シクロアルキル」は、少なくとも３から８個程度の炭素原子を含有する飽和環式脂肪族炭化水素と定義される。好ましい基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。「アリール」は、フェニルもしくはナフチル環、または１つ以上の水素原子がＲ₁、ＣＯＲ₁もしくはＲ₂₅（ここで、Ｒ₂₅は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｒ₁、−ＮＲ₁₁Ｃ（Ｏ）（ＣＲ₃Ｒ₄）_2-6 Ｒ₁、−ＣＯＯＲ₁₁、−ＣＯＯＲ₁₁、−ＣＯＮＲ₉，Ｒ₁₁、Ｒ₁₁Ｓ−、ＮＲ₉，Ｒ₁ ₁ ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂ＮＲ₉，Ｒ₁₁、ニトロ、シアノ、−ＮＲ₁₁ＣＯＮＲ₉，Ｒ₁₁（ここで、Ｒ₁、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、上記定義の通りである）から選ばれる同一のもしくは異なる置換基で置き換えられた置換フェニルもしくはナフチル環を定義する。「ヘテロアリール」は、非置換のもしくは任意に置換された炭素原子数約５から約１２の単環または二環系と定義され、Ｎ、ＯおよびＳがら選ばれるヘテロ原子を、各々単環が０から約４個有し、そして各々二環が約０から約５個有し、前記ヘテロ原子がビシナル酸素および／または硫黄原子ではなく、かつここで０から約５個からなる置換基が環系の任意の適当な位置に置かれており、そしてアリールについて記載された列挙された置換基から任意に選ばれることを条件とする。そのような単環および二環系の具体例には、本発明の範囲を限定することを意味するものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾピラゾール、クマリン、イソキノリン、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、キノリン、ピロリジノン、ピリミジン、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾールおよびテトラゾールが含まれる。「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を称する。例えば、ベンジル。「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を称する。例えば、（４−ピリジル）メチル。「アルコキシ」は、アルキル、アリールもしくはアラルキル基で置換されたＯ −原子を称する。例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ。「ハロ」は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを意味する。「（ＣＲ₃Ｒ₄）_2-4」の表示は、少なくとも２個であるが４個以下の炭素原子からなるアルキル連結基を称し、ここで前記炭素原子は、独立してＲ₃およびＲ₄ で記載された基で置換される。そのような連結基の具体例には、限定されるものではないが、エチル、プロピル、ブチル、２−，メチルエチル（−（ＭｅＨＣＣＨ₂−）、２，２−ジメチルエチル（Ｍｅ₂ＣＣＨ₂−）が含まれる。また、本発明は、医薬組成物、および活性剤として式（Ｉ）のＩＬ−１βプロテアーゼ阻害剤を投与することを含む、そのような治療を要する哺乳動物におけるＩＬ−１βプロテアーゼ媒介疾患状態もしくは障害の治療方法に関する。これらの疾患状態および障害には、感染性疾患、例えば、髄膜炎および卵管炎；敗血症性ショック、呼吸器疾患；炎症性状態、例えば、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロリティス、肝炎、膵炎および再潅流損傷；免疫関連疾患、例えば、過敏症；自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症；骨疾患；ならびに特定の腫瘍および白血病が含まれる。本発明は、慢性関節リウマチの治療の際にＩＬ−１βの処理を調節する場合に特に有用である。ＩＬ−１βのレベルが、疾患に罹った患者の滑液で上昇することが既知である。さらに、ＩＬ−１βは、炎症に関与すると信じられている酵素、例えば、コラゲナーゼおよびＰＬＡ２の合成を促進し、そして慢性関節リウマチと非常に良く似た関節破壊を生じて動物の関節内充血を起こす。本発明の実施の際は、本発明の化合物もしくはその医薬組成物の有効量を、そのような治療が必要とされるかまたは望まれる被験者に適用する。これらの化合物もしくは組成物は、特定の最終用途に依存して、経口投与、非経口適用（皮下、関節内、筋肉内および静脈内投与を包含する）、直腸適用（レクタル）、口腔適用（バッカル）（舌下適用を包含する）、経皮適用または鼻腔内適用を包含する任意の多種多様な経路で適用される。任意の所定のケースにおける最も適する経路は、用途、特定の活性成分および関与する被験者によるだろう。また、化合物もしくは組成物を、放出調節されたデポ剤の植込みまたはここにさらに十分に記載された注入可能な処方により適用してもよい。一般的には、本発明に記載された用途に関して、ヒトの治療に際して、体重１ kg当たり約０．１〜１００mg/kg（体重）、最も好ましくは約０．１〜３０mg/kg （体重）の量で活性成分を適用するのが好ましい。好ましくは活性成分が、約０．１〜約２０−５０mg/kg/日の範囲で適用されるだろう。この適用は、一回投与により、数回の適用に分配することにより、または最も有効な結果を得るために遅延放出することにより行ってもよい。一回量として投与した場合、約０．１mg /kg〜約１０mg/kgの範囲で投与することが最も好ましい。これらの化合物および組成物の適用についての正確な用量および摂生は、治療する被験者個々の要求、治療の型、および苦痛もしくは要求の程度に必然的に依存するだろう。一般的には、非経口適用は、吸収により多く依存する別の適用方法よりも低い用量を要する。本発明のさらなる態様は、医薬的に許容される非毒性キャリアーとの混合物において活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。前記の通り、そのような組成物は、非経口適用（皮下、関節内、筋肉内または静脈内）投与用に、特に液状溶液もしくは懸濁液の形状に、経口もしくは口腔内適用用に、特に錠剤もしくはカプセル剤の形状に、または鼻腔内適用用に、特に散剤、点鼻剤もしくはエアゾル剤の形状に製剤されるだろう。経口（または直腸）投与する場合、通常化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤もしくはカシェ剤などの一回量の剤形で処方されるだろう。そのよう処方には、典型的には固形状、半固形状もしくは液状のキャリアーまたは賦形剤が含まれる。具体的な賦形剤およびビヒクルは、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、燐酸カルシウム、鉱油、ココア脂、テオブロマの油、エジナッツ（aginates）、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、およびステアリン酸マグネシウムである。組成物は、医薬技術文献、例えば、Remington's Pharmaceutical sciences,第１７版、Mack Publishing Company，Easton，PA，1985に周知の方法のいずれかにより調製してもよい。非経口適用製剤は、共通賦形剤、滅菌水もしくは塩水、アルキレングリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物油、水素化ナフタレンなどを含んでもよい。非経口投与用のビヒクルの具体例には、水、水性ビヒクル、例えば、塩水、リンゲル液、デキストロース液およびハンク液、ならびに非水性ビヒクル、例えば、固定油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油および胡麻油）、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが含まれる。滅菌塩水が好ましいビヒクルであり、化合物は、すべての予測可能なニーズのために溶液として調製するのに十分水溶性である。ビヒクルは、少量の添加剤、例えば、溶解度、等張性および化学安定性を増強する物質、例えば、抗酸化剤、緩衝剤および防腐剤を含んでもよい。経口投与の場合、処方を、胆汁酸塩の添加により、そしてまたアシルカルニチンの添加により増強することもできる（ Am．J．Physiol，251:332（1986 ））。鼻腔内適用用の製剤は、固体であってもよく、そして賦形剤、例えば、乳糖もしくはデキストランを含有してもよく、または点鼻剤もしくは計量スプレーの形で適用するために水性もしくは油性の液剤であってもよい。バッカル適用の場合の典型的な賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化デンプンなどが含まれる。鼻腔内適用用に製剤される場合、鼻粘膜を通る吸収は、界面活性剤の酸、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸などにより増強される（B.H．Vickery，“LHRHおよびその類似体−避妊法ならびに治療適用（LHRH and its Analogs-Contraccption and Therapeutic Applications ）”，Pt.2，B.H．VickeryおよびJ.S．Nester，Eds.，MTP Press，Lancaster，U K，1987を参照されたい）。発明の詳細な説明スキーム１、２、３および４に記載した通常の合成方法を用いて、本発明の化合物を調製した。Ｚ−アスパラギン酸α−ブロモメチルケトン（スキーム１；式１；Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）を、溶媒としてＤＭＦを用いてＫＦの存在下アルコールもしくはカルボン酸で処理すると、α−置換Ｚ−アスパラギン酸メチルケトン（式２）が得られる。式１の臭化物の調製および式２の化合物へのその転化は、A．Krantz,他により記載された方法(Biochemistry，(1991)，30，467 8-4687)を用いて達成される。次いで、水素化分解条件下Ｚ−基を除去すると、Ｎ−末端アミン（式３）が生成する。Ｚ−基の水素化分解除去を実施するのに通常使用される試薬および条件は、水素ガス、周囲温度および圧、アルコール系溶媒、例えば、任意に２当量の塩酸を含有するメタノール中、触媒として５％パラジウム・オン・カーボンを使用することである。中間体の遊離アミン（もしくは塩酸が水素化分解に使用される場合、塩酸塩）を精製する必要はないが、次のカップリング反応を良好な収率で進めるために、この物質を乾燥し、アルコールを含まないようにする必要がある。次いで、そのようにして得られたアミン（式３）をピリミジン・カルボン酸（式４）と縮合すると、式５の中間体が得られる。一般的には、酸塩化物もしくは混合無水物としてピリミジン・カルボン酸を最初に活性化し、次いで有機塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下それを遊離アミン（もしくは塩酸塩）と反応させる必要がある。あるいは、ピリミジン・カルボン酸を中間体アミンとカップリングさせることは、ペプチド・カップリング化学で使用されるアミド・カップリング試薬／条件を用いて行われる（“ペプチド合成の実際（The Practice of Peptide Synthesis）”，M．Bodanszky，Spn nger-Verlag，NY，1984;The Peptides．Vol 1-3，E． GrossおよびJ．Meienhofer，Eds．Academic Press，NY，1981）。ＩＣＥ阻害剤を生成するための残りの合成的変換は、ｔ−ブチルエステル官能基の加水分解である。これは、ｔ−ブチルエステル（式５）を、２５℃で塩化メチレンへのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の２５％溶液に暴露することにより実施される。脱エステル化は、通常３時間で完了する。揮発性ＴＦＡおよび有機溶媒を除去すると、アスパラギン酸（式６）が得られる。反応の収率は、ｔ−ブチルエステル出発物質が高純度のものであれば、ほとんどの場合定量的である。必要に応じて、当業者に周知である再結晶もしくはクロマトグラフィー技法により精製を行ってもよい。ＴＦＡの濃度は５％から１００％の範囲であり、別の有機溶媒、例えば、クロロホルムを使用してもよい。また、酢酸エチルへの３モル濃度の無水塩酸の溶液を、ＴＦＡ−塩化メチレン溶液の代わりに等しい効力で用いてもよい。スキーム２は、アスパルチルアルデヒド含有ピリミジンの合成の概略である。それらの合成用の出発物質は、アスパルチルセミカルバゾン（式７）である。Ｚ −基は標準水素化条件で除去すると、対応するアミン（式８）が得られる。次いで、前記のものと類似のカップリング条件を用いて、これをピリミジン酸（式４）にカップリングする。二重脱保護により、ベータ・カルボン酸（トリフルオロ酢酸）およびアルファ・アルデヒド（３７％水性パラホルムアルデヒド、酢酸、メタノール）を遊離させると、式１０の化合物が得られる。スキーム３は、本発明の範囲をさらに増大する、ピリミジン５−アミノ官能基へのＲ₁基の導入についての別の合成方法の概略である。ピリミジンを、Ｚ−基（式１１）を含有するそれらの遊離酸、エステルもしくはアスパラギン酸アミドのいずれかとして、水素化条件（前記のものと同様）にかけると、対応する５−アミノピリミジン（式１２）が得られる。アミン部分を酸塩化物もしくは活性化カルボン酸と反応させて（先のスキーム１に記載の式３および式４をカップリングするのに用いたものと類似の条件）、Ｒ₁に構造的相違点を有するＲ₁含有ピリミジンを得てもよい。スキーム４は、必要なピリミジンの合成の概略である。用いる出発物質は、Ｎ −アリル（式１３）もしくはＮ−アセトアルデヒドジメチルアセタール（式１４）のいずれかを有する３−カルボキシエチルピリミジンである。それらの合成は、文献に記載された反応条件を使用する当該技術者らにより容易に変えることができる（Veale，C.A．他，J．Org．Chem．(1993)，58，4490-4493; Gupta，K.A ．他，Ind．J．Chem．B， 21B，228; Nemeryuk，M.P．他，Collect．Czech．Che m Commun． (1986)，51，215-233.）。エチルエステルは、水性塩基（Ｈ₂Ｏ−ＴＨＦ中のＬｉＯＨまたはＨ₂Ｏ−ＴＨＦ中のＮａＯＨ）の存在下で加水分解すると、対応する酸（式１５および１６）が得られる。カルボン酸を順にカーティス転移（Pfister，J.R.;他，Synthesis，(1983)，38; Radhakrishna，A.S.;他，Sy nthesis， (1983)，538; Ninomiya，K.；他；Tetrahedron，(1974)，30，2151）にかけると、高活性イソシアネート（式１７および１８）が得られ、これは単離されないが、直ちにアルコールもしくはアミンと反応する（Ninomiya，K.他，Su praを参照されたい）。全体の処理により、式１９および２０で表される、カルバメート（アルコールでトラップされたイソシアネート）もしくは尿素（アミンでトラップされたイソシアネート）のいずれかが提供される。この時点で、合成は以下のように多様化する。Ｎ−アリルピリミジンを出発物質として用いた場合（式１９）、オレフィンをオスミウムテトラオキシド／Ｎ−メチルモルホリンＮ −オキシド（V．VanRheenen; 他，Tetrahedron Lett.，(1976)，1973-1976; Organic Synthesis Vol 58，43-5 1ページを参照されたい）および過ヨウ素酸ナトリウムもしくはカリウム（H.O． House; Modern Synthetic Reactions,W.A．Benjamin Inc.，Menlo Park，CA 197 2，353-359）で酸化すると、中間体アルデヒドが得られる（式１３→式１９→式２１）。あるいは、Ｎ−アセトアルデヒドジメチルアセタールを出発物質として用いた場合（式２０）、ジメチルアセタール官能価を希酸（ＨＣ１水溶液）で処理して中間体アルデヒドを放出させる（式１４→式２０→式２１）。式４の酸は、亜塩素酸ナトリウムもしくはカリウム媒介酸化（B.S．Bal；他，Tetrahedron ， (1981)，37，2091）により、式２１のアルデヒドより得た。イソシアネート（式１７および１８）をベンジルアルコールでトラップすると、式１１の化合物（スキーム３）を最終的に導きだす、中間体Ｚ−カルバメートが得られることに注目されたい。上式中、Ｒ₁〜Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₁およびＲ₂₄は、式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｚは、ベンジルオキシカルボニル基と定義され、Ｗは、ＯＨ基、ＨＮＣ（Ｈ）（ＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕ）ＣＯＣＨ₂Ｒ₂₆）およびＮＨＣ（Ｈ）（ＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕ）Ｃ＝ＮＮＨＣＯＮＨ₂部分と定義され、ここで、Ｒ₂₆は、Ｆ、−Ｏ（ＣＯ）_0-1−アリール、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ₁₄）Ｒ（₁₅）^**、（上式中、Ｒ₈、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、先に定義の通りである）と定義される。以下により、本発明の化合物はさらに具体的に説明されるだろう。実施例１Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ− アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンパートＡ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ；０．７６ミリモル）を、１２mLの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液に、粉末フッ化カリウム（０．１１ｇ；１９ミリモル）および２，６−ジクロロ安息香酸（０．１７ｇ；０．９１ミリモル）を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。その溶液をＥｔ₂Ｏで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。そのようにして得られたケトンを、シリカゲル・クロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した（¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）§７．３６（ｍ，９Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．００および２．７５（二重線の二重線(doublet of doublets)，各々１Ｈ），1．４２（ｓ，９Ｈ）。パートＢ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ；２ミリモル；先のパートＡ）を、２等量の６ＮＨＣｌ（４ミリモル）および１０％パラジウム・オン・カーボン（９６mg）を含有する無水エタノール（１００mL，４ミリモル）に溶解した。反応混合物を、水素ガスの周囲雰囲気下で約１時間攪拌した（薄層クロマトグラフィー〔５％ＭｅＯＨＣＨ₂Ｃｌ₂〕は、出発物質の消失を示した）。溶液を濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩が得られ、それを直ちにパートＣに記載の次の反応に用いた。パートＣ：２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）酢酸（７７１ mg，２．０５ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０mL）に含む溶液を、−２０℃に冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（０．２８mL，２．０５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．２３mL，２．０５ミリモル）を続けて添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、そしてアスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（先のパートＢで調製した）の溶液を添加し、続いて二番目にＮ−メチルモルホリン（０．２３mL，２．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製すると、Ｎ− 〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ；８０％）が得られた。パートＤ：２５v/v％トリフルオロ酢酸を含有する塩化メチレンにＮ−〔２− （５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む溶液（２０mL）を、２時間０℃で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すると、分析的に純粋なＮ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４ −フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕− Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（低分解）が得られた。マススペクトル：m/z=699(M+H) 実施例２Ｎ−〔２−（５−チオメチルベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンパートＡ：Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ− ２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ：３．０ミリモル）を、２等量の６ＮＨＣｌ水溶液を含有する無水エタノール（１００mL，４ミリモル）に溶解した。溶液を窒素で脱気し、そして１０％パラジウム・オン・カーボンを添加した（３００mg）。反応混合物を、水素ガスの周囲雰囲気下で約５時間攪拌した（薄層クロマトグラフィー〔５０％ＥｔＯＡｃ −−ヘキサン：出発物質のＲｆ＝０．５；生成物のＲｆ＝０．０〕は、出発物質の消失を示した）。溶液を濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、Ｎ−〔２ −（５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、それをトルエンと共沸させ、そしてさらに精製することなく次のパートＢに記載の反応に用いた。パートＢ：Ｎ−〔２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル）−１，６− ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンβ −ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１３mg，１．０ミリモル，先のパートＡで調製した）を塩化メチレン（３０mL）に含む溶液に、５℃で、塩化４−チオメチルベンゾイル（２７９mg，１．５ミリモル）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（０．５mL；４．５ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０mg）を添加した。反応混合物を２時間５℃で攪拌し、次いで室温に温まるようにした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去した。生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより溶離液として約３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製すると、Ｎ−〔２−（５−（４−チオメチルベンゾイルアミノ）−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが５０％の収率で得られた。パートＣ：Ｎ−〔２−（５−（４−チオメチルベンゾイルアミノ−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンβ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、先に実施例１のパートＤに記載した条件を用いて、その対応する酸、Ｎ−〔２−（５−（４−チオベンゾイルアミノ）−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンに転化した。マススペクトル：m/z=787(M+H) スキーム１および２の操作に従って、そして実施例１および２と同じように、以下の化合物を調製した。実施例３Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ− アスパラギン酸ジフェニルホスフィノキシメチルケトンマススペクトル：m/z=727(M+H) 実施例４Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ− アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=771(M+H) 実施例５Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ− アスパラギン酸５−（３−フェニル）クマリニルオキシメチルケトンマススペクトル：m/z=747(M+H) 実施例６Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ− アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=737(M+H) 実施例７Ｎ−〔２−（５−イソプロピルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=671(M+H) 実施例８Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=720(M+H) 実施例９Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=725(M+H) 実施例１０Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−メチル− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５ −（１−フェニル−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=657(M+H) 実施例１１Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（２−ピリジニル） −３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=726(M+H) 実施例１２Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チエニル）−Ｌ−アスパラギン酸５−（１−（４−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチル）ピラゾロキシメチルケトンマススペクトル：m/z=759(M+H) 実施例１３Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チエニル）−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンマススペクトル：m/z=687(M+H) 実施例１４Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（２−チエニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）アセトイル〕−Ｌ−アスパラギン酸アルデヒドマススペクトル：m/z=485(M+H) 本発明の化合物を、ＩＬ−１βプロテアーゼ阻害活性について、以下のプロトコールに従って試験した。試験管内 Dolle，R.E．他; J．Medicinal Chemistry，(1994)，37，781に記載された酵素アッセイを用いて、不活性化の二次速度定数を得た。実施例１〜１３の化合物は、ＩＬ−１βプロテアーゼ阻害性を有する（kobs/ １は、＞５０，０００Ｍ^-1ｓ^-1であった）。生体内生体内阻害量（ＩＣ₅₀）を以下のように測定した。ヒト単球を、Biological Specialty Corporation（Lansdale，PA）を通して得られるヘパリン化ロイコフェレシス単位（leukopheresis unit）から単離した。 Ficoll-Hupaque（Pharmacia Fine Chemicals，Piscataway，NJ）勾配遠心分離により単球を精製し、そして遠心エルトリエーションにより純度９５％以上の単球集団を得た。アッセイは、新たに単離したヒト単球の反復試料で行い、３７℃で懸濁液を培養し、そして円錐底プロピレン管(Sardstedt Inc.，Princeton，NJ) で穏やかに回転させた。濃度５×１０⁶細胞／mLのヒト単球を、１％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（HyClone，Logan，UT）および５０μg/mLゲンタマイシン（Gibco ，Grand Island，NY）を含有する１mLのＲＰＭＩ１６４０（M.A．Bioproducts ，WalKersville，MDからの通常の組織緩衝剤）に再懸濁させた。細胞を、本発明の化合物（すなわち、試験化合物）もしくは非阻害剤（対照化合物、典型的には０．０３％ＤＭＳＯ）のいずれかで１５分間処理し、次いで０．０１％固定化黄色ブドウ球菌（Staphlococcus aureus）（The Enzyme Center，Malden，MA）で１時間活性化した。次いで細胞を遠心分離し、そして１％透析ＦＣＳ(Hyclone) を含有する１mLのシステイン、メチオニン−フリーＲＰＭＩ培地に再懸濁した。細胞を試験化合物もしくは対照化合物で１５分間前処理し、その後、０．０１％固定化黄色ブドウ球菌と１００μＣｉＴｒａｎ３５−Ｓラベル（ＩＣＮ，Ir vine，CA）を添加し、そして細胞を３７℃で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、燐酸緩衝溶液で一度洗浄し、そして１％ウシ胎児血清を含有する１mLＲＰＭＩに再懸濁した。再び細胞を試験もしくは対照化合物で１５分間前処理し、次いで０．０１％固定化黄色ブドウ球菌で２時間処理した。インキュベーションの最後に、細胞を遠心し、そして上清を免疫沈殿にかけた。細胞を一度燐酸緩衝溶液で洗浄し、次いでＲＩＰＡ、２ミリモルのフェニルメチルスルホニルフルオリド、１０ミリモルのヨードアセテート、１μg/mLのペプスタチンＡ、１μg/mLのロイペプシンおよび０．５ＴＩＵアプロチニンを含有する連続細胞培養液に溶解した。免疫沈殿のために、等量の１％粉乳を含むＲＩＰＡ緩衝液と５０μＬの再懸濁したプロテインＡセファロースＣＬ−４Ｂ(Pharmacia，Piscataway，New York) を上清に添加し、そしてプロテインＡセファロースＣＬ−４Ｂを含有する４％粉乳１mLを細胞溶解液に添加し、そして試料を３０分間４℃で回転させた。次いでビーズを遠心分離して沈下させ、試料を新しい管に移し、そして４０μｇのウサギ抗ヒトＩＬ−１βポリクローナル抗体（Genzyme，Cambridge，MA）と共に一晩インキュベートした。次いでＩＬ−１βプロテインを、７０μＬのプロテインＡセファロースで沈殿させ、６０μＬのＳＤＳ試料緩衝液に再懸濁し、そして１５％ＳＧＤ−ＰＡＧＥゲルに流した。乾燥したゲルでオートラジオグラフィーを行い、そして放射能の量（１分間当たりのカウント数，cpm）を、Betascope ６０３分析器を用いて定量した。データ分析単球パルスチェイス・アッセイでは、各試験パラメーターについて反復試験を行った。パーソナル・コンピューターを用いてBeta Scopeからデータを集め、次いで平均cpmおよび平均の標準偏差を計算するためにＶＡＸシステムに移した。試験化合物を評価するとき、成熟ＩＬ−１βの放出の阻害パーセントを、以下のように計算した。１００×〔１−（刺激薬で処理した細胞＋試験化合物− 刺激していない細胞）／（刺激薬で処理した細胞＋対照化合物− 刺激していない細胞）〕次いでこれらの阻害値％を用いてＩＣ₅₀値を各化合物について計算した。ヒト単球パルスチェイス・アッセイは異なる提供者由来の一次細胞を用いるので、各試験化合物について、２〜３人の異なる提供者由来の単球を用いて２〜３回別個の実験を行った。例えば、１、６、７および９について、生体内ＩＣ₅₀の範囲は約０．１〜約１０マイクロモル（μＭ）であった。エラスターゼ阻害（試験管内）実施例１、６および７の化合物を、エラスターゼを阻害するそれらの能力について試験した。Cha，Biochem．Pharmacol.，(1975),24，2177−2185に記載されたように、試験管内アッセイを実施した。このクラスの代表的なＩＣＥ阻害剤である実施例１、６および７は、ＩＣ₅₀≧１０μＭではエラスターゼを阻害しなかった。Detailed Description of the Invention Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the invention The present invention provides selective in vitro and in vivo inhibition of interleukin-1β converting enzyme. A series of novel aspartic acid analogs showing harm to the above-mentioned novel aspartic acid analogs. Compositions containing and methods for therapeutic use. More specifically, the book The interleukin-1β-converting enzyme inhibitor described in the invention is used in the lung, central nervous system and And has special utility in the treatment of inflammatory and immune related disorders of connective tissue Rule N- (pyrimidinyl) aspartic acid aldehyde and α-substituted methyl ketone including. Reported development Interleukin 1β (IL-1β) protease (also interleukin 1β-converting enzyme or ICE) is a biologically inactive 31k Involved in processing the D precursor IL-1β into the biologically active 17 kD form Enzymes (Kostura, M.J .; Tocci, M.J .; Limjuco, G .; Chin, J .; Cameron, P. .; Hillman, A.G.; Chartrain, N.A .; Schmidt, J.A .;Proc. Nat. Acad. Sci.(19 89),86, 5227-5231 and Black, R.A .; Kronheim, S.R .; Sleath, P.R.,FEBS L et., (1989),247, 386-391). As one of the body's initial responses to injury and infection In addition to acting as a function of IL-1β, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammation Enteropathy, sepsis, acute and chronic myelogenous leukemia and osteoporosis a diversity of It has also been proposed to act as a mediator of various diseases (Dinarello, C.A .; Wolff, S.M.,New Engl. J. Med.,(1993),328. 106). Natural IL-1β precursor Mediators of IL-1β in a number of human diseases and animal models using body antagonists. (Hannum, C.H .; Wilcox, C.J .; Arend, W.P .; Joslin, G. G .; Dnipps, D.J .; Heimdal, P.L .; Armes, L.G .; Sommer, A .; Eisemberg, S.P. Thompson, R.C.,Nature, (1990),343, 336-340; Eisenberg, S.P .; Evans , R.J .; Arend, W.P .; Verderber, E .; Brewer, M.T .; Hannum, C.H .; Thompson ， R.C. ，Nature(1990),343, 341-346; Ohlsson, K .; BjorK, P .; Bergenfeldt , M .; Hageman, R .; Thompson, R.C.,Nature, (1990),348， 550-552; Wakaba yashi, G.,FASEB,(1991), 338-343; Pacifici, R .; et al.Proc. Natl. Acad. S ci. (1989), 86, 2398-2402 and Yamamoto, I .; et al.Cancer Rsh(1989),49,Four 242-4246). The special role of IL-1β in inflammation and immune regulation has been implicated in cowpox virus. The use of an inhibitor of ICE on Rus suppresses the inflammatory response of its host Have been confirmed by recent observations (Ray C.A. et al.,Cell, (1992),69， 597-604 ). That is, several researchers in this field have found that certain IL-1β mediated disease states in vivo The effect of the ICE inhibitor is suggested and specifically shown. The following ICE A review of the current state of the art in research further explores the utility of such ICE inhibitors. To confirm. 1) WO 9309135, published May 11, 1993, contains peptide-based asparagine In vitro ICE with arylacyloxy and aryloxymethylketones Are taught to be potent inhibitors of. In addition, these compounds Due to their ability to inhibit the formation of mature IL-1β in ) Specifically inhibited ICE. Also, these ICE inhibitors are The efficacy of reducing heat and inflammation / swelling was demonstrated. 2) Patients with Lyme disease occasionally develop Lyme arthritis. B. burgdorferi, rye The causative agent of Mu's disease is the synthesis of potent inducers of IL-1 by mononuclear cells. Miller et al. (Miller, L.C .; Lynch, E.A. Isa, S .; Logan, J.W .; Dinarello, C.A. And Steere, A.C., “Rose of synovial fluid IL-1β and IL-1 receptor antagonists. Balance and synovial fluid IL-1β and IL-1 Receptor Antagonist and Recovery from Lyme arthritis), ”Lancet(1 993)341146-148) was found in synovial fluid in patients who recovered rapidly from Lyme arthritis. The balance of IL-1β and IL-1ra indicates that IL-ra was dominant. Was. When the balance shifts to IL-1β predominantly, it takes a significantly long time for the disease to resolve. It took. In conclusion, an excess of IL-1ra exerts an effect on IL-1β in study patients. Disturbed. 3) IL-1 is present in human ulcerative colitis-affected tissues. Of this disease In animal models, IL-1β levels correlate with disease severity. In that model, Administration of IL-1ra reduced tissue necrosis and the number of inflammatory cells in the colon. Cominelli, F ,; Nast, C.C .; Clark, B.D .; Schindler, R., Llerena, R .; Ey sselein, V.E .; Thompson, R.C .; and Dinarello, C.A .; “Interleukins -1 gene expression, synthesis and specific IL-1 receptor blockade of rabbit immune complex colitis Interleukin-1 Gene Expression, Synthesis, and Effect of Specifi c IL-1 Receptor Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis) ”J. Clin. In vestigations (1990) Vol.86, 972-980. 4) IL-1ra induces joint swelling in the PG-APS model of rat arthritis. Suppress. Schwab, J.H .; Anderle, S.K .; Brown, R. R .; Dalldorf, F.G. and Thompson, R.C. Of rat bacterial cell wall-induced arthritis Interleukin-1's pro- and anti-inflammatory role in relapse (Pro-and A nti-Inflammatory Roles of Interelukin-1 in Recurrence of Bacterial Cell Wall-Induced Arthritis in Rats) ”Infect. Immun.(1991)59Visit 4436-4442 I want to be illuminated. 5) IL-1ra shows efficacy in small open-label, human rheumatoid arthritis test Show. Lebsack, M.E .; Paul, C.C .; Bloedow, C.C .; Burch, F.X .; Sack, M.A .; Chase, W., and Catalano, M.A. "Subcutaneous IL in patients with rheumatoid arthritis -1 receptor antagonist (Subcutaneous IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid Arthritis) ”,Arth. Rheum.(1991)34See 545. 6) IL-1 is an autocrine growth factor for proliferation of chronic myelogenous leukemia cells Is obvious. Both IL-1ra and sIL-1R were collected from leukemia patients. Cell colony growth. Estrov, Z .; Kurzrock, R .; Wetzler, M .; K antarjian, H .; Blake, M .; Harris, D .; Gutterman, J.U .; and Talpaz, M., "Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist and soluble IL-1 receptor Of chronic myeloid leukemia on colony growth: inhibitor of IL-1 activity (Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony Growth by I nterleukin-1 (IL-1) Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors: a Nove l Application for Inhibitors of IL-1 Activity) ”,Blood(1991)78: 1476-14 See 84. 7) Regarding acute myeloid leukemia, not chronic myelogenous leukemia, but the above 6) Street. Estrov, Z .; Kurzrock, R .; Estey, E .; Wetzler, M .; Ferrajoli, A .; Harris, D .; Blake, M .; Gutterman, J.U .; and Talpaz, M., "Inter. Acute due to leukin-1 (IL-1) receptor antagonist and soluble IL-1 receptor Inhibition of Acute Myelogenous Leukemia Blas t Proliferation by Interleukin-1 (IL-1) Receptor Antagonist and Soluble IL -1 Receptors) ”, (1992)Blood 791938-1945. Commercially effective therapies for the treatment of IL-1β mediated inflammatory diseases are still insufficient Not developed in. Therefore, there are therapeutic agents that are effective in treating and preventing these diseases. is required. All the inhibitors of ICE described in the prior art document which the applicant knows It is peptide-based with the advantage of prime substrate specificity. The present inventors Non-peptide based inhibitors of E are described herein. Especially it is ever strong P2 and P3 amino acids that had to be present to obtain a new ICE inhibitor Pyrimidine is supplied as a recognition surrogate for the no acids (see Figure 1). Non-peptide inhibition One of the well-known advantages of agents over their peptide / cleavage is in vivo. The metabolism and excretion of non-peptide drugs such as And enhanced bioavailability of these compounds in humans (Humphrey, M.J. and Ringrose, P.S., “Peptides and related drugs: Re-examination of their absorption, metabolism and excretion (Peptides and Related Drugs: A Revie w of Their Absorption, Metabolism, and Excretion) ”,Drug Metabolism Rev iews, (1986), 17, 283-310). Also, Plattner, J.J. and Norbeck, D.W., “ Obstacles to Drug Development from Peptide Leads) ”, Drug Discovery Technologies, (1990), Chapter 5, 9 2-126, C.R. Clark and W.H. Moos, eds., ； Horwood: Chichester, U.K. . Pyrimidine-based trifluoromethylketone (Figure 2) has recently It should be mentioned that it was described as an inhibitor of Rotase, Elastase. ICE is a cysteine protease and some trifluoromethyl ketone Known in the art to be a poor inhibitor of cysteine proteases (Imperialia, B. and Ables, R.H.Biochemistry(1986),twenty five， 3760-7 2), it is predicted that the pyrimidines in Figure 2 would not be inhibitors of ICE. You. In addition, ICE is an aspartic acid side chain (-CH₂COOH) is required for PI It is known that Pyrimidine, which inhibits elastase (Fig. 2), is valine. Side chain (-CHMe₂)including. In addition, as shown below, pyrimidine base I CE inhibitors (Fig. 1) do not inhibit human leukocyte elastase and therefore IC Very selective for E and different from known elastase inhibitors, Described in the present invention. SUMMARY OF THE INVENTION According to the invention, the formula (I) (In the above formula, Y is And And R₆When is OH, Y is May be; R_FiveIs H or deuterium; R₆Is OR₈Or NHOH; Where R₈Are independently H, alkyl or aralkyl; R_ThreeAnd R_Four= Independently H, alkyl or aralkyl; R₂= H, alkyl,-(CH₂)_0-4-Cycloalkyl, Aralkyl, heteroaralkyl,-(CH₂)_2-4-R_Ten; Where n = 1-3; Where R_Ten= Alkoxy, CH₂F, CHF₂, CF_Three, CF₂CF_Three, OH, COOR₁₁, CONR₉R₁₁Or NR₉R₁₁; Where R₉Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel, heteroaralkyl, -CH₂CH₂O-alkyl and C (O) -R₁₂so Yes; Where R₁₁Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel and heteroaralkyl; And R₉And R₁₁Are matched, they are (Where n = 1-3 and m = 0-1) Can equal five, six or seven membered rings of; R₁₂Is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroara Luquil; R₇= H, CH₂F, CHR₁₃O (CO)_0-1-Aryl, here, R₁₃= H or alkyl; R₁₄= H, alkyl or aryl; R_Fifteen= H, alkyl or aryl; R₁₆= H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroar Ralkyll; R₁₇= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl, COOR₁₁Or CONR₉R₁₁; R₁₈= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl; R₁Is defined below: R₁₉-R₂, R₁₉-R₂₀, R₁₉-R_{twenty one}, R₁₉-NR₉R₁₁ here, R₁₉= (CR_ThreeR_Four)_0-4; R_{twenty two}O- Where R_{twenty two}-Alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroar Ralkir, R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀; Where R_{twenty three}= (CR_ThreeR_Four)_2-4; R₉R₁₁N- and R_{twenty four}R₁₁N-; Where R_{twenty four}= R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty one}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀ , CR_ThreeR_FourCOOR₁₁And CR_ThreeCR_FourCONR₉R₁₁) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" includes acid and base salts. Salting is included. The term "acid addition salt" retains its biological effectiveness and free base properties, and Inorganic acids, such as, but not biologically or otherwise desirable, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. And organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid , Maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, katsura Cynamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfo It refers to salts formed with acid, salicylic acid and the like. The term "base addition salt" refers to inorganic bases such as sodium, potassium, lithium. Aluminum, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum Including those derived from minium salts and the like. Particularly preferred is pharmaceutically Ammonium, potassium, and sodium derived from acceptable organic non-toxic bases Salts of calcium, calcium and magnesium, including primary, secondary and And tertiary amine salts are included, and substituted amines include naturally occurring substituted amines and cyclic amines. Min and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine Min, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanol Min, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trime Tamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine , Procaine, hydrabamin, choline, betaine, ethylenediamine, gluco Samin, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, N-ethylpiperazine, polyamine resin and the like are included. Particularly preferred organic non Toxic bases include isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimeme. Tamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine. As used above and in the disclosure, the following terms, unless otherwise indicated, It will be understood that it has meaning. "Alkyl" means a saturated aliphatic hydrocarbon which may be straight or branched. Defined. Preferred groups are about 12 carbon atoms or less With methyl, ethyl, propyl and the like, as well as propyl, Chill, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl It is. "Cycloalkyl" is saturated containing at least about 3 to 8 carbon atoms. Defined as a cycloaliphatic hydrocarbon. Preferred groups include cyclopropyl and cyclobut Cyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl Is included. “Aryl” means a phenyl or naphthyl ring, or one or more hydrogen atoms. R₁, COR₁Or R_{twenty five}(Where R_{twenty five}Is H, OH, halo, -OC (O) R₁₁ , -C (O) R₁₁, -NR₁₁C (O) R₁, -NR₁₁C (O) (CR_ThreeR_Four)_2-6 R₁, -COOR₁₁, -COOR₁₁, -CONR₉, R₁₁, R₁₁S-, NR₉, R₁ ₁ SO₂R₈, -SO₂NR₉, R₁₁, Nitro, cyano, -NR₁₁CONR₉, R₁₁( Where R₁, R₈, R₉, R₁₁And R₁₂Is as defined above) Substituted phenyl or naphthyl substituted with the same or different substituents Define a ring. "Heteroaryl" refers to an unsubstituted or optionally substituted carbon atom of about 5 carbon atoms. Defined as about 12 monocyclic or bicyclic ring systems, wherein N, O and S are selected from heteroatoms And each of the monocycles has from 0 to about 4 and each bicycle has from about 0 to about 5, Whether the heteroatom is not a vicinal oxygen and / or sulfur atom and is 0 here About 5 substituents are placed at any suitable position on the ring system, and Is selected from any of the listed substituents listed for . Specific examples of such monocyclic and bicyclic systems are intended to limit the scope of the invention. Not tasteful, but benzofuran, benzothiophene, indole, benzo Pyrazole, coumarin, isoquinoline, pyrrole, thiophene, furan, thiazo Imida Sol, pyrazole, thiazole, quinoline, pyrrolidinone, pyrimidine, pyri Gin, pyridone, pyrazine, pyridazine, isothiazole, isoxazole and And tetrazole. "Aralkyl" refers to an alkyl group substituted with an aryl group. For example, Njiru. "Heteroaralkyl" refers to an alkyl group substituted with a heteroaryl group. . For example, (4-pyridyl) methyl. "Alkoxy" means O substituted with an alkyl, aryl or aralkyl group. -Refers to an atom. For example, methoxy, ethoxy, phenoxy, benzyloxy. “Halo” means iodo, bromo, chloro and fluoro. "(CR_ThreeR_Four)_2-4Is at least 2 but not more than 4 carbon atoms Wherein the carbon atoms are independently R_ThreeAnd R_Four Substituted with the groups described in. Specific examples of such linking groups are limited But not ethyl, propyl, butyl, 2-, methylethyl (-(MeHCC H₂-), 2,2-dimethylethyl (Me₂CCH₂-) Is included. The present invention also provides a pharmaceutical composition and an IL-1β pro of formula (I) as an active agent. In mammals in need of such treatment, including administering a thease inhibitor. A method of treating an IL-1β protease mediated disease state or disorder. this Infectious diseases such as meningitis and salpingitis; sepsis Shock, respiratory disease; inflammatory conditions such as arthritis, cholangitis, colitis, brain Inflammation, endotheliosis, hepatitis, pancreatitis and reperfusion injury; immune related diseases such as , Hypersensitivity; autoimmune diseases such as multiple sclerosis; bone disease; and certain tumors And leukemia are included. The present invention relates to the regulation of IL-1β treatment in the treatment of rheumatoid arthritis. Especially useful. Levels of IL-1β can be elevated in synovial fluid of diseased patients. And are known. In addition, IL-1β is an enzyme believed to be involved in inflammation , Promotes the synthesis of collagenase and PLA2, and rheumatoid arthritis It causes joint destruction very similar to Ji and causes hyperemia in the joints of animals. In practicing the present invention, an effective amount of the compound of the present invention or its pharmaceutical composition is Applies to subjects in need or desire of such treatment. A combination of these Oral or parenteral application (subcutaneous) depending on the particular end use , Intra-articular, intramuscular and intravenous administration), rectal application (lectal), oral cavity Application (including buccal) (including sublingual), transdermal or intranasal application Applied by any of a wide variety of routes. Most suitable in any given case The route will depend on the application, the particular active ingredient and the subject involved. Also, The release of the modified release depot agent or more fully therein. It may be applied by the injectable formulation described. Generally, for the uses described in this invention, in treating humans, About 0.1-100 mg / kg (body weight) per kg, most preferably about 0.1-30 mg / kg It is preferred to apply the active ingredient in an amount of (body weight). Preferably the active ingredient is about 0 . It will be applied in the range of 1 to about 20-50 mg / kg / day. This application is a single dose By distributing in several applications, or for the most effective results It may be performed by delayed release. Approximately 0.1 mg when administered as a single dose Most preferably, the dose will be in the range of / kg to about 10 mg / kg. Exact doses for application of these compounds and compositions and Ventilation is the individual needs of the subject being treated, the type of treatment, and the degree of distress or demand. Will inevitably depend on. In general, parenteral applications are more dependent on absorption It requires lower doses than other application methods. A further aspect of the invention is a mixture with pharmaceutically acceptable non-toxic carriers. Relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the invention. As mentioned above, Such compositions are for parenteral (subcutaneous, intraarticular, intramuscular or intravenous) administration , Especially in the form of liquid solutions or suspensions, for oral or buccal application, in particular In the form of tablets or capsules, or for intranasal application, especially powders, nose drops It will preferably be formulated in the form of an aerosol. When administered orally (or rectally), the usual compound is, for example, a tablet or capsule. , Suppositories or cachets, and may be prescribed in a single dose form. Prescription like that Includes typically solid, semi-solid or liquid carriers or excipients. I will. Specific excipients and vehicles include lactose, dextrose, sucrose and sodium. Rubitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, mineral oil, Cocoa butter, theobroma oil, aginates, tragacanth, gelatin, Syrup, methyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, and starch It is magnesium aphosphate. The composition may be obtained from pharmaceutical technical literature, for example,Remington's Pharmaceutical sciences,No. 17th edition, any of the methods well known to Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. May be prepared. Formulations for parenteral application include common excipients, sterile water or saline, Alkylene glycols such as propylene glycol, polyalkylene glycols For example , Polyethylene glycol, vegetable oil, hydrogenated naphthalene, and the like. Non Specific examples of vehicles for oral administration include water, aqueous vehicles such as saline, Ringe. Solution, dextrose solution and Hank's solution, as well as non-aqueous vehicles such as solids. Constant oils (eg corn oil, cottonseed oil, peanut oil and sesame oil), oleic acid Includes ethyl and isopropyl myristate. Sterile saline is preferred And the compound is prepared as a solution for all predictable needs. It is sufficiently soluble in water. The vehicle should contain small amounts of additives such as solubility, isotonicity and And substances that enhance chemical stability, such as antioxidants, buffers and preservatives. Good. For oral administration, the formulation should be by addition of bile salts, and also acylca It can also be enhanced by the addition of lunitine (Am. J. Physiol,251: 332 (1986 )). Formulations for intranasal application may be solid and with excipients such as milk. May contain sugar or dextran, or nasal drops or metered spray It may be an aqueous or oily solution for application in the form of. Buccal applied Typical excipients in the case are sugar, calcium stearate, magnesium stearate. Includes sium, pregelatinized starch and the like. When formulated for intranasal application, absorption through the nasal mucosa may be reduced by detergent acids such as acids. For example, glycocholic acid, cholic acid, taurocholic acid, ethocholic acid, deoxycholic acid Acid, chenodeoxycholic acid, dehydrocholic acid, glycodeoxycholic acid, etc. (B.H. Vickery, “LHRH and its analogues-contraception and cure LHRH and its Analogs-Contraccption and Therapeutic Applications ) ”, Pt.2, B.H. Vickery and J.S. Nester, Eds., MTP Press, Lancaster, U. K, 1987). Detailed Description of the Invention Using the conventional synthetic methods described in Schemes 1, 2, 3 and 4, the compound of the present invention A compound was prepared. Z-aspartic acid α-bromomethyl ketone (Scheme 1; Formula 1; Z = benzyloxycarbonyl) and the presence of KF using DMF as solvent When treated with lower alcohol or carboxylic acid, α-substituted Z-aspartate Tillketone (Formula 2) is obtained. Preparation of Bromide of Formula 1 and Preparation of Compound of Formula 2 The conversion of A. The method described by Krantz, et al. (Biochemistry, (1991),30467 8-4687). The Z-group is then removed under hydrocracking conditions, An N-terminal amine (Formula 3) is produced. For carrying out the hydrocracking removal of the Z-group Commonly used reagents and conditions are hydrogen gas, ambient temperature and pressure, alcohol-based solvent. 5% para as a catalyst in a medium such as methanol optionally containing 2 equivalents of hydrochloric acid. It is to use Zium on Carbon. Intermediate free amine (or If hydrochloric acid is used for hydrocracking, it is not necessary to purify the hydrochloride salt), but This material is dried and alcohol is added in order to drive the pulling reaction in good yield. Must not be included. The amine thus obtained (formula 3 2) is condensed with pyrimidine carboxylic acid (Formula 4) to give the intermediate of Formula 5. Generally, pyrimidine carboxylic acid is first used as the acid chloride or mixed anhydride. Activated in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine. It needs to be reacted with a dissociated amine (or hydrochloride). Alternatively, pyrimidine Coupling a carboxylic acid with an intermediate amine is useful for peptide coupling. Performed using the amide coupling reagents / conditions used in The Practice of Peptide Synthesis ”, M. Bodanszky, Spn nger-Verlag, NY, 1984;The Peptides. Vol 1-3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds. Academic Press, NY, 1981). ICE inhibitor The remaining synthetic transformation to produce the is the hydrolysis of the t-butyl ester functional group. is there. This involves t-butyl ester (Formula 5) at 25 ° C. in methylene chloride. Performed by exposure to a 25% solution of fluoroacetic acid (TFA). Escaping Tellurization is usually completed in 3 hours. Removal of volatile TFA and organic solvent Aspartic acid (formula 6) is obtained. The reaction yield is t-butyl ester starting material Most often quantitative if the quality is of high purity. Business as needed May be purified by recrystallization or chromatographic techniques well known to those skilled in the art. Yes. The concentration of TFA is in the range of 5% to 100% and is different from that of another organic solvent such as Loloform may be used. In addition, the solution of anhydrous hydrochloric acid at a concentration of 3 molar in ethyl acetate The liquid may be used with equal potency instead of the TFA-methylene chloride solution. Scheme 2 is a schematic of the synthesis of aspartylaldehyde-containing pyrimidines. The starting material for their synthesis is aspartyl semicarbazone (Formula 7). Z Removal of the -group under standard hydrogenation conditions gives the corresponding amine (Formula 8). Next And using pyrimidine acid (formula 4 ) To. Due to double deprotection, beta-carboxylic acid (trifluoro Acetic acid) and alpha aldehyde (37% aqueous paraformaldehyde, acetic acid, Liberation of (methanol) gives the compound of formula 10. Scheme 3 is a pyrimidine 5-amino functional group that further increases the scope of the invention. R to₁3 is a schematic of another synthetic method for the introduction of groups. Pyrimidine is a Z-group Those free acids, esters or aspartic acid amides containing (Formula 11) Hydrogenation as either Subjected to conditions (as above), the corresponding 5-aminopyrimidine (formula 12 ) Is obtained. Reacting the amine moiety with an acid chloride or an activated carboxylic acid ( Similar to those used to couple Formula 3 and Formula 4 described in Scheme 1 above. Similar conditions), R₁R having structural differences in₁The containing pyrimidine may be obtained. Scheme 4 is a schematic of the synthesis of the required pyrimidines. The starting material used is N -Allyl (formula 13) or N-acetaldehyde dimethyl acetal (formula 14) ) Is a 3-carboxyethyl pyrimidine. Their synthesis is , Can be easily modified by those skilled in the art using reaction conditions described in the literature. Yes (Veale, CA, etc.,J. Org. Chem.(1993),58， 4490-4493; Gupta ， K.A . other,Ind. J. Chem.B 、21B, 228; Nemeryuk, M.P. other,Collect. Czech. Che m Commun. (1986),51, 215-233.). The ethyl ester is an aqueous base (H₂OT LiOH or H in HF₂Hydrolyzes in the presence of (NaOH in O-THF) And the corresponding acids (Formulas 15 and 16) are obtained. Carboxylic acid in turn curtis Metastasis (Pfister, J.R .; others,Synthesis,(1983), 38; Radhakrishna, A.S .; et al.Sy nthesis, (1983), 538; Ninomiya, K .; Others;Tetrahedron,(1974),30, 2151) Subsequent treatment gives highly active isocyanates (formulas 17 and 18) which are isolated Not reacted, but immediately reacts with alcohols or amines (Ninomiya, K. et al., Su See pra). The overall process yields the cal Bamate (isocyanate trapped in alcohol) or urea (amine Of the isocyanates trapped in. At this point, synthesis Is diversified as follows. When N-allylpyrimidine is used as a starting material (Formula 19), olefin is osmium tetraoxide / N-methylmorpholine N -Oxide (V. Van Rheenen; other,Tetrahedron Lett., (1976), 1973-1976;Organic SynthesisVol 58, 43-5 See page 1) and sodium or potassium periodate (H.O. House;Modern Synthetic Reactions,W.A. Benjamin Inc., Menlo Park, CA 197 2,353-359) gives an intermediate aldehyde (Equation 13 → Equation 19 → Equation 21). Alternatively, using N-acetaldehyde dimethyl acetal as a starting material When used (Equation 20), the dimethyl acetal functionality was treated with dilute acid (HC1 aqueous solution). To release the intermediate aldehyde (Equation 14 → Equation 20 → Equation 21). The acid of formula 4 is , Sodium or potassium chlorite-mediated oxidation (B.S.Bal; others,Tetrahedron ， (1981),37, 2091) from the aldehyde of formula 21. Isocyanate ( When Formulas 17 and 18) are trapped with benzyl alcohol, the compound of Formula 11 ( Note that the intermediate Z-carbamate, which ultimately leads to scheme 3), is obtained I want to be seen. In the above formula, R₁~ R_Four, R₉, R₁₁And R_{twenty four}Is as defined in formula (I), Z is defined as a benzyloxycarbonyl group, W is an OH group, HNC (H) (CH₂COOtBu) COCH₂R₂₆) And N HC (H) (CH₂COOtBu) C = NNHCONH₂Is defined as a part, Where R₂₆Is F, -O (CO)_0-1-Aryl, -OP (O) (R₁₄) R (_Fifteen)^**, (In the above formula, R₈, R₁₄, R_Fifteen, R₁₆, R₁₇And R₁₈Is as previously defined ) Is defined as The compounds of the present invention will be explained in more detail below. Example 1 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-phenyl) Luorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L- Aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone Part A: N-benzyloxycarbonyl-L-bromomethyl aspartate Ketone β-tert-butyl ester (0.3 g; 0 . 76 mmol) was dissolved in 12 mL anhydrous DMF. Fluoride powder into this solution Potassium (0.11 g; 19 mmol) and 2,6-dichlorobenzoic acid (0. 17 g; 0.91 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. That Etch the solution₂Dilute with O, and water, saturated NaHCO 3._ThreeWash with aqueous solution, brine And dried (MgSO 4_Four). The ketone thus obtained was treated with silica gel. Purified by chromatography using ethyl acetate / hexane as eluent (¹H NMR (CDCl_Three) 7.36 (m, 9H), 5.90 (d, 1H), 5.20 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 3.00 and 2.75 (double Doublet of doublets, 1H each, 1.42 (s, 9H). Part B: N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid 2,6-dicarboxylic acid Lolobenzoyloxymethyl ketone β-tert-butyl ester (1.02 g 2 mmol; part A) above, with 2 equivalents of 6N HCl (4 mmol) and Absolute ethanol containing 10% palladium on carbon (96 mg) (10 0 mL, 4 mmol). The reaction mixture is allowed to cool to about 1 under an atmosphere of hydrogen gas. Stir for hours (thin layer chromatography [5% MeOHCH₂Cl₂] Is the departure Showed a loss of quality). The solution was filtered and the solvent removed in vacuo to give L-acetate. Sparagic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone β-tert-bu The chill ester HCl salt was obtained and used immediately in the next reaction described in Part C. Was. Part C: 2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- ( 4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetic acid (771 mg, 2.05 mmol) in CH₂Cl₂Cool the solution contained in (10 mL) to -20 ° C. And isobutyl chloroformate (0.28 mL, 2.05 mmol) and And N-meth Rumorpholine (0.23 mL, 2.05 mmol) was added subsequently. Reaction mixture Was stirred for 15 minutes and 2,6-dichlorobenzoyloxime aspartate was added. Tilketone β-tert-butyl ester HCl salt (prepared in Part B above) Solution of N-methylmorpholine (0.23 mL, 2.05 mL). Mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes then diluted with EtOAc And water, saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution, brine and dry (Mg SO_Four). The solvent was removed in vacuo and the product was chromatographed on silica gel. Purification with 40% EtOAc-hexane as eluent gave N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluor Rophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-as Paraginic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone β-tert-bu The chill ester (1.2 g; 80%) was obtained. Part D: N- [2- in methylene chloride containing 25 v / v% trifluoroacetic acid (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophen Nyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-asparag Acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone β-tert-butyl ether The solution containing stell (20 mL) was stirred for 2 hours at 0 ° C. Remove the solvent in vacuo , And the residue was purified by silica gel chromatography to yield analytically pure N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4 -Fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl]- L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone (low decomposition )was gotten. Mass spectrum: m / z = 699 (M + H) Example 2 N- [2- (5-thiomethylbenzoylamino-6-oxo-2- (4-fluor Rophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-as Paraginic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone Part A: N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo- 2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) aceto -Yl-L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-triflu Oromethyl) pyrazoloxymethylketone β-tert-butyl ester (2.5 g: 3.0 mmol), anhydrous ethanol containing 2 equivalents of 6N HCl in water. Dissolved in 100 mL (4 mL). The solution was degassed with nitrogen and 10% pure. Radium on carbon was added (300 mg). The reaction mixture was charged with hydrogen gas. Stir for about 5 hours under ambient atmosphere (thin layer chromatography [50% EtOAc Hexane: starting material Rf = 0.5; product Rf = 0.0] is starting material Has disappeared). The solution was filtered and the solvent removed in vacuo to give N- [2 -(5-Amino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydride L-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- (4-cu Lolophenyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone β-te rt-Butyl ester is obtained, which is azeotroped with toluene and purified further It was used for the reaction described in Part B below without any further treatment. Part B: N- [2- (5-amino-6-oxo-2-phenyl) -1,6- Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- ( 4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone β -Tert-butyl ester (713 mg, 1.0 mmol, prepared in Part A above) in methylene chloride (3 To a solution in 4 mL of 4-thiomethylbenzoyl chloride (279 mg, 1. 5 mmol) was added, followed by N-methylmorpholine (0.5 mL; 4.5 millimolar). ) And 4-N, N-dimethylaminopyridine (10 mg) were added. Reaction mixture The mixture was stirred for 2 hours at 5 ° C. then allowed to warm to room temperature. Solution to EtOAc Diluted with water, saturated NaHCO_ThreeWash with aqueous solution, brine and dry (Mg SO_Four). The solvent was removed in vacuum. Silica gel chromatography of the product Purification by C. using about 30% EtOAc-Hexane as the eluent gave N- [ 2- (5- (4-thiomethylbenzoylamino) -6-oxo-2- (4-fur Orophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-a Sparagic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl) pi Razoloxymethylketone β-tert-butyl ester was obtained in a yield of 50%. Was. Part C: N- [2- (5- (4-thiomethylbenzoylamino-6-oxo 2- (4-Fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetate Toyl] -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-trif Luoromethyl) pyrazoloxymethylketone β-tert-butyl ester Using the conditions described in Example 1, Part D, the corresponding acid, N- [2- ( 5- (4-thiobenzoylamino) -6-oxo-2- (4-fluorophenyl ) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxime Converted to chill ketone. Mass spectrum: m / z = 787 (M + H) Following the procedures of Schemes 1 and 2, and with Examples 1 and 2 Similarly, the following compounds were prepared. Example 3 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-phenyl) Luorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L- Diphenylphosphinoxymethyl ketone aspartate Mass spectrum: m / z = 727 (M + H) Example 4 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-phenyl) Luorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L- Aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl ) Pyrazoloxymethyl ketone Mass spectrum: m / z = 771 (M + H) Example 5 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-phenyl) Luorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L- Aspartic acid 5- (3-phenyl) coumarinyloxymethyl ketone Mass spectrum: m / z = 747 (M + H) Example 6 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-phenyl) Luorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L- Aspartic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxy Methyl ketone Mass spectrum: m / z = 737 (M + H) Example 7 N- [2- (5-isopropyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phen Nyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-asparagine Acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone Mass spectrum: m / z = 671 (M + H) Example 8 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-pi Lysinyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspa Laginic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl Ketone Mass spectrum: m / z = 720 (M + H) Example 9 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspara Formic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylke T Mass spectrum: m / z = 725 (M + H) Example 10 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-methyl- 1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5 -(1-Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone Mass spectrum: m / z = 657 (M + H) Example 11 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspara Formic acid 5- (1- (2-pyridinyl) -3-Trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone Mass spectrum: m / z = 726 (M + H) Example 12 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-tri Fluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone Mass spectrum: m / z = 759 (M + H) Example 13 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl keto The Mass spectrum: m / z = 687 (M + H) Example 14 N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspara Formic acid aldehyde Mass spectrum: m / z = 485 (M + H) The compounds of the present invention were tested for the IL-1β protease inhibitory activity as follows. Tested according to call. In test tube Dolle, R.E. other; J. Medicinal Chemistry, (1994),37, 781 A second order rate constant of inactivation was obtained using a prime assay. The compounds of Examples 1 to 13 have IL-1β protease inhibitory properties (kobs / 1 is> 50,000M^-1s^-1Met). In vivo In vivo inhibition amount (IC₅₀) Was measured as follows. Human monocytes obtained through Biological Specialty Corporation (Lansdale, PA) Was isolated from the heparinized leukopheresis unit. Ficoll-Hupaque (Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ) For gradient centrifugation More than 95% purified monocytes by centrifugal elutriation I got a group. The assay was performed on freshly isolated replicates of human monocytes at 37 ° C. Incubate suspension and conical bottom propylene tube (Sardstedt Inc., Princeton, NJ). Gently swirled in. Concentration 5 × 10⁶Human monocytes at cells / mL were treated with 1% fetal bovine blood Clear (FCS) (HyClone, Logan, UT) and 50 μg / mL gentamicin (Gibco , Grand Island, NY) containing 1 mL of RPMI 1640 (M.A. Bioproducts) , Normal tissue buffer from Wal Kersville, MD). Cells according to the invention Compound (ie, test compound) or non-inhibitor (control compound, typically 0.03% DMSO) for 15 minutes, then 0.01% immobilized yellow Staphylococcus aureus (The Enzyme Center, Malden, MA) Activated for 1 hour. The cells are then centrifuged and 1% dialyzed FCS (Hyclone) Was suspended in 1 mL of cysteine containing methionine-free methionine-free RPMI medium. Cells are pretreated with test or control compounds for 15 minutes and then 0.01% Immobilized Staphylococcus aureus and 100 μCi Tran 35-S label (ICN, Ir vine, CA) and cells were incubated for 1 hour at 37 ° C. I After incubation, cells are centrifuged, washed once with phosphate buffered saline and Resuspended in 1 mL RPMI containing% fetal bovine serum. Test the cells again or Pre-treated with control compound for 15 minutes and then with 0.01% immobilized S. aureus at 2:00 For a while. At the end of the incubation, centrifuge the cells , And the supernatant was subjected to immunoprecipitation. The cells are washed once with phosphate buffered saline, then R IPA, 2 mmol phenylmethylsulfonyl fluoride, 10 mmol yo Acetate, 1 μg / mL pepstatin A, 1 μg / mL leupepsin and 0 . It was lysed in continuous cell culture medium containing 5 TIU aprotinin. 50 μL of resuspended RIPA buffer containing equal volume of 1% milk powder for immunoprecipitation Protein A Sepharose CL-4B (Pharmacia, Piscataway, New York) To the supernatant, and a 4% powder containing Protein A Sepharose CL-4B 1 mL of milk was added to the cell lysate and the sample was spun for 30 minutes at 4 ° C. Then The beads are spun down and spun down, the sample is transferred to a new tube, and 40 μg of rabbit Overnight with gii anti-human IL-1β polyclonal antibody (Genzyme, Cambridge, MA) Incubated. Then IL-1β protein was added to 70 μL of protein A Precipitate with Sepharose, resuspend in 60 μL SDS sample buffer, and Run on a% SGD-PAGE gel. Perform autoradiography on the dried gel. And the amount of radioactivity (counts per minute, cpm), Betascope 60 Quantitation was performed using 3 analyzers. Data analysis The monocyte pulse chase assay is replicated for each test parameter. went. Use a personal computer to collect data from Beta Scope, then And then transferred to a VAX system to calculate the mean cpm and standard deviation of the mean. When assessing test compounds, the percent inhibition of mature IL-1β release was calculated as Was calculated as 100 × [1- (stimulant treated cells + test compound− (Unstimulated cells) / (cells treated with stimulant + control compound− Unstimulated cells)) Then, using these% inhibition values, IC₅₀Values were calculated for each compound. Human Since the monocyte pulse chase assay uses primary cells from different donors, each Test compounds are separated 2-3 times with monocytes from 2-3 different donors The experiment was done. For example, in-vivo IC for 1, 6, 7 and 9₅₀Range of about 0.1 to about 1 It was 0 micromolar (μM). Elastase inhibition (in vitro) The compounds of Examples 1, 6 and 7 were tested for their ability to inhibit elastase. And tested. Cha,Biochem. Pharmacol., (1975),twenty four, 2177-2185. In vitro assays were performed as described above. A representative ICE inhibitor in this class Certain Examples 1, 6 and 7 are ICs₅₀Do not inhibit elastase at ≧ 10μM Was.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者チャターベデュラ，プラサドブイ. アメリカ合衆国，コネチカット 06410, チェシャー，キュアリービレッジ 40 (72)発明者シュミット，スタンレイジェイ. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, チェスタースプリングス，イェロースプリングスロード 119────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (72) Inventor Chatter Bedura, Prasad Buoy. United States, Connecticut 06410, Cheshire, Curey Village 40 (72) Inventor Schmid, Stanley Jay. Pennsylvania 19425, United States, Chester Springs, Yellow Pullings Road 119

Claims

[Claims] 1. Formula (I) (In the above formula, Y is And And R₆When is OH, Y is May be; R_FiveIs H or deuterium; R₆Is OR₈Or NHOH; Where R₈Are independently H, alkyl or aralkyl; R_ThreeAnd R_Four= Independently H, alkyl or aralkyl; R₂= H, alkyl,-(CH₂)_0-4-Cycloalkyl, Aralkyl, heteroaralkyl,-(CH₂)_2-4-R_Ten; Where n = 1-3; Where R_Ten= Alkoxy, CH₂F, CHF₂, CF_Three, CF₂CF_Three, OH, COOR₁₁, CONR₉R₁₁Or NR₉R₁₁; Where R₉Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel, heteroaralkyl, -CH₂CH₂O-alkyl and C (O) -R₁₂so Yes; Where R₁₁Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel and heteroaralkyl; And R₉And R₁₁Are matched, they are (Where n = 1-3 and m = 0-1) Can equal five, six or seven membered rings of; R₁₂Is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroara Luquil; R₇= H, CH₂F, CHR₁₃O (CO)_0-1-Aryl, here, R₁₃= H or alkyl; R₁₄= H, alkyl or aryl; R_Fifteen= H, alkyl or aryl; R₁₆= H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroar Ralkyll; R₁₇= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl, COOR₁₁Or CONR₉R₁₁; R₁₈= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl; R₁Is defined below: R₁₉-R₂, R₁₉-R₂₀, R₁₉-R_{twenty one}, R₁₉-NR₉R₁₁ here, R₁₉= (CR_ThreeR_Four)_0-4; R_{twenty two}O- Where R_{twenty two}-Alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroar Ralkir, R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀; Where R_{twenty three}= (CR_ThreeR_Four)_2-4; R₉R₁₁N- and R_{twenty four}R₁₁N-; Where R_{twenty four}= R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀ , CR_ThreeR_FourCOOR₁₁And CR_ThreeCR_FourCONR₉R₁₁) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- ( 4-Fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone, N- [ 2- (5-thiomethylbenzoylamino-6-oxo-2- (4-fluorophene Nyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-asparag Acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyl Luoxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1, 6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartate dipheni Ruphosphinoxy methyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonyl Mino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pi Limidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) ) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5- Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5 -(3-phenyl) coumarinyloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyl Oxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6 -Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- ( 5-isopropyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6 -Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- ( 5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-pyridinyl)- 1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [ 2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) ) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N -[2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-methyl-1 , 6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- ( 1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2 -(5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5 -(1- (2-pyridinyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylke Ton, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- ( 2-thienyl) -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3- Trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-benzylo Xycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -L-asparagine Acid 2,6-dichlorobenzoyl oxime Tyrketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo- 2- (2-thienyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl]- The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of L-aspartic acid aldehyde. . 3. Formula (I) (In the above formula, Y is And And R₆When is OH, Y is May be; R_FiveIs H or deuterium; R₆Is OR₈Or NHOH; Where R₈Are independently H, alkyl or aralkyl; R_ThreeAnd R_Four= Independently H, alkyl or aralkyl; R₂= H, alkyl,-(CH₂)_0-4-Cycloalkyl, Aralkyl, heteroaralkyl,-(CH₂)_2-4-R_Ten; Where n = 1-3; R₂= H, alkyl,-(CH₂)_0-4-Cycloalkyl, Aralkyl, heteroaralkyl,-(CH₂)_2-4-R_Ten; Where n = 1-3; Where R_Ten= Alkoxy, CH₂F, CHF₂, CF_Three, CF₂CF_Three, OH, COOR₁₁, CONR₉R₁₁Or NR₉R₁₁; Where R₉Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel, heteroaralkyl, -CH₂CH₂O-alkyl and C (O) -R₁₂so Yes; Where R₁₁Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel and heteroaralkyl; And R₉And R₁₁Are matched, they are (Where n = 1-3 and m = 0-1) Can equal five, six or seven membered rings of; R₁₂Is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroara Luquil; R₇= H, CH₂F, CHR₁₃O (CO)_0-1-Aryl, here, R₁₃= H or alkyl; R₁₄= H, alkyl or aryl; R_Fifteen= H, alkyl or aryl; R₁₆= H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroar Ralkyll; R₁₇= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl, COOR₁₁Or CONR₉R₁₁; R₁₈= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl; R₁Is defined below: R₁₉-R₂, R₁₉-R₂₀, R₁₉-R_{twenty one}, R₁₉-NR₉R₁₁ here, R₁₉= (CR_ThreeR_Four)_0-4; R_{twenty two}O- Where R_{twenty two}-Alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroar Ralkir, R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀; Where R_{twenty three}= (CR_ThreeR_Four)_2-4; R₉R₁₁N- and R_{twenty four}R₁₁N-; Where R_{twenty four}= R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀ , CR_ThreeR_FourCOOR₁₁And CR_ThreeCR_FourCONR₉R₁₁) Of the interleukin-1β pro comprising a compound of 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition for inhibiting thease. 4. The compound is N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6- Oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl ) Acetoyl] -L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl Ketone, N- [2- (5-thiomethylbenzoylamino-6-oxo-2- (4 -Fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl]- L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone, N- [2 -(5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) Phenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspara Diphenylphosphine formate Noxymethylketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6- Oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl ) Acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3- Trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-benzylo Xycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6- Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (3-phenyl) Phenyl) coumarinyl oxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycal Bonylamino-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro -1-Pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl- 3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-isop Ropyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro -1-Pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl- 3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyl Luoxycarbonylamino-6-oxo-2- (3-pyridinyl) -1,6-di Hydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phen) Nyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2- (5- Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -1,6 -Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- ( 5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-methyl-1,6-dihi Doro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl L-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-beta) Nyloxycarbonylamino-6-o Xo-2- (2-thienyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoi ] -L-Aspartic acid 5- (1- (2-pyridinyl) -3-trifluorome Cyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonyl) Amino-6-oxo-2- (2-thienyl) -L-aspartic acid 5- (1- ( 4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thi Enyl) -L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone , N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2- Thienyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspa The pharmaceutical composition according to claim 3, which is selected from the group consisting of laginic acid aldehyde. 5. Formula (I) (In the above formula, Y is And And R₆When is OH, Y is May be; R_FiveIs H or deuterium; R₆Is OR₈Or NHOH; Where R₈Are independently H, alkyl or aralkyl; R_ThreeAnd R_Four= Independently H, alkyl or aralkyl; R₂= H, alkyl,-(CH₂)_0-4-Cycloalkyl, Aralkyl, heteroaralkyl,-(CH₂)_2-4-R_Ten; Where n = 1-3; Where R_Ten= Alkoxy, CH₂F, CHF₂, CF_Three, CF₂CF_Three, OH, COOR₁₁, CONR₉R₁₁Or NR₉R₁₁; Where R₉Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel, heteroaralkyl, -CH₂CH₂O-alkyl and C (O) -R₁₂so Yes; Where R₁₁Are independently H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroar Reel and heteroaralkyl; And R₉And R₁₁Are matched, they are (Where n = 1-3 and m = 0-1) Can equal five, six or seven membered rings of; R₁₂Is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroara Luquil; R₇= H, CH₂F, CHR₁₃O (CO)_0-1-Aryl, here, R₁₃= H or alkyl; R₁₄= H, alkyl or aryl; R_Fifteen= H, alkyl or aryl; R₁₆= H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroar Ralkyll; R₁₇= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl, COOR₁₁Or CONR₉R₁₁; R₁₈= H, alkyl, CF_Three, CF₂CF_Three, Aryl, heteroaryl, ara Rukiru, Heteroaralkyl; R₁Is defined below: R₁₉-R₂, R₁₉-R₂₀, R₁₉-R_{twenty one}, R₁₉-NR₉R₁₁ here, R₁₉= (CR_ThreeR_Four)_0-4; R_{twenty two}O- Where R_{twenty two}-Alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroar Ralkir, R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀; Where R_{twenty three}= (CR_ThreeR_Four)_2-4; R₉R₁₁N- and R_{twenty four}R₁₁N-; Where R_{twenty four}= R₁₉-Cycloalkyl, R₁₉-R_{twenty one}, R_{twenty three}-R_Ten, R_{twenty three}-R₂₀ , CR_ThreeR_FourCOOR₁₁And CR_ThreeCR_FourCONR₉R₁₁) An effective inhibitory amount of a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Inflammatory diseases of the lungs, central nervous system and connective tissue, including administration to animals and Interleukin-1β protea in mammals in need of treatment for immune related disorders A method of inhibiting the enzyme activity. 6. The compound is N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6- Oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-di Hydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 2,6-dichloro Robenzoyloxymethyl ketone, N- [2- (5-thiomethylbenzoylami No-6-oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyri Midinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 2,6-dichlorobenzoyloxy Cimethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxy) So-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) a Cetoyl] -L-aspartic acid diphenylphosphinoxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (4-fluor Rophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-as Paraginic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3-trifluoromethyl) pyra Zoloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6 -Oxo-2- (4-fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidini L) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (3-phenyl) coumarinyloxy Methyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo 2- (4-Fluorophenyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetate Toyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) Pyrazoloxy methyl ketone, N- [2- (5-isopropyloxycarbonyla Mino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) acetate Toyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) Pyrazoloxy methyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino -6-oxo-2- (3-pyridinyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl ) Acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-phenyl-3-trifluorome Chill) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thieni ) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-asparagine Acid 5- (1-phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-methyl- 1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1-Phenyl-3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [ 2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) ) -1,6-Dihydro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid 5- (1- (2-pyridinyl) -3-trifluoromethyl) pyrazoloxymethyl Ketone, N- [2- (5-benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -L-aspartic acid 5- (1- (4-chlorophenyl) -3 -Trifluoromethyl) pyrazoloxymethylketone, N- [2- (5-benzyl Oxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -L-asparagi Acid 2,6-dichlorobenzoyloxymethyl ketone, N- [2- (5-benzyl Luoxycarbonylamino-6-oxo-2- (2-thienyl) -1,6-dihi Doro-1-pyrimidinyl) acetoyl] -L-aspartic acid aldehyde The method according to claim 5, which is selected from the group consisting of: