JPH09510983A - Use of xanthine derivatives to reduce the pathological hyperreactivity of eosinophil granulocytes, novel xanthine compounds and processes for their preparation - Google Patents

Use of xanthine derivatives to reduce the pathological hyperreactivity of eosinophil granulocytes, novel xanthine compounds and processes for their preparation

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JPH09510983A
JPH09510983A JP7525385A JP52538595A JPH09510983A JP H09510983 A JPH09510983 A JP H09510983A JP 7525385 A JP7525385 A JP 7525385A JP 52538595 A JP52538595 A JP 52538595A JP H09510983 A JPH09510983 A JP H09510983A
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ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
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Abstract

(57)【要約】 好酸球の顆粒球の病理学的過剰反応性を減少するためのキサンチン誘導体の使用、新規なキサンチン化合物およびこれらの製法。第三級１−（ヒドロキシアルキル）−３−アルキルキサンチンは、好酸球の顆粒球の病理学的に増加した反応性に関連した疾患の治療用の医薬を製造するのに適している。新規なキサンチン誘導体およびこれらの化合物の製法が開示される。   (57) [Summary] Use of xanthine derivatives for reducing pathologic hyperreactivity of eosinophil granulocytes, novel xanthine compounds and processes for their preparation. Tertiary 1- (hydroxyalkyl) -3-alkylxanthines are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with the pathologically increased reactivity of granulocytes of eosinophils. Disclosed are novel xanthine derivatives and methods of making these compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 好酸球の顆粒球の病理学的な過剰反応性を減少する ためのキサンチン誘導体の使用、新規なキサンチン 化合物およびそれらの製法 本発明は、好酸球の顆粒球の病理学的に増大した反応性に関連した疾患の治療 用の医薬を製造するための第三級１−（ヒドロキシアルキル）−３−アルキルキ サンチンの使用、上述した置換パターンを有する新規なキサンチン化合物および これらの製法に関する。 過剰反応性の好酸球の顆粒球は、主にアトピー性のものとして分類される肺、 心臓および皮膚疾患の病因として注目の焦点である。 アトピー性のものには、外因性の非感染性物質（環境的アレルゲン）により特 異的に変性された免疫性のレベルに基づいて起こるアレルギー素因をもつ疾患が 包含される。アレルギー性疾患は、原則的に、ヒトの身体のすべての主な器官系 に関係しそして関節痛、喘息、多形滲出性紅斑、腸炎、腎炎、鼻炎または脈管炎 のような多様な種々な臨床症状において発現する〔Wien Klin Wochenschr（1993 ）105／23：661〜668〕。 臨床で、免疫グロブリンＥ(IgE)仲介の免疫反応（Ｉ型アレルギー）は、アナ フィラキシー、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性の鼻炎および結膜炎、ア レルギー性蕁麻疹、アレルギー性胃腸炎およびアトピー性皮膚炎の形態が優位を 占める。アトピー抗体（レアギン）によって仲介される即時型過敏症の場合、自 然環境（例えば草の花粉、胞子、室内塵およびダニ、動物の毛または食物）から の物質に迅速に反応する遺伝的素因があるように思われる。出現率は、 〔Clinical Dictionary〕，Walter de Gruyter-Verlag，255thEdition，1986，1 48頁)、特に工業国では増加し続けている。 診断および治療の可能性を改善しようとする集中的な試みにもかかわらず、例 えば気管支喘息において、罹病率の世界的増加が死亡率の増加にもつながってい るということは憂慮すべきことである(Deutsche Apotheker Zeitung（1993）133 ／18：1635〜1636)。すなわち、気道に対して進行性の不可逆的損傷を与える炎 症プロセスにより特徴づけられる喘息は、工業国における唯一の慢性疾患であり 、不適切な治療の結果として、死亡例数が増加している(Therapiewoche（1993） 43／7：340〜341)。 現在わかっているところでは慢性炎症は、多数の免疫担当細胞が前炎症メディ エーター(proinflammatory mediator)の放出に関与する病因プロセスの中心であ る。炎症の急性期、いわゆる初期または即時反応においては、主に好塩基球の顆 粒球および肥満細胞が関与するが、これに対して後期反応における進行性組織死 亡および機能の喪失を伴なう慢性症候については、好酸球の顆粒球そしてまたお そらく好中球の顆粒球が主な役割をはたすと仮定される(Munch.med．Wscher．（ 1993）135／5：52)。 ヒスタミノサイト(histaminocyte)としても知られている好塩基球の顆粒球お よび肥満細胞は、Ｂリンパ球において産出されたIgEが細胞表面上の特異的高親 和性の受容体に結合しそしてその後結合したIgE分子が、関係する抗原によって 架橋形成することによって活性された後に、ヒスタミンを放出するばかりでなく 、また、多数の他の炎症メディエーターを放出する。これらのメディエーターは 、プロテアーゼ、脂質メディエーター例えば血小板活性因子（PAF）、 プロスタグランジンおよびロイコトリエンならびに広い範囲のシトキンを包含す る(Immunopharmacology（1994）27：1〜11)。 概して、これらのメディエーターは、血管および気管支収縮作用を有し、粘液 分泌を増加させそして止血調節に介入する。さらに、炎症プロセスに関与する細 胞、なかんずく脱顆粒による活性化後同様に炎症メディエーターを分泌する後期 反応の原因となる好酸球の顆粒球を遊走することのできる走化性は、上述したメ ディエーターに帰し、それによって炎症プロセスは永続的に維持されそして慢性 期への変換が開始される。 好酸球の顆粒球は、アレルギー性の炎症反応の病因プロセスにおけるもっとも 有力な役割を明らかにする走化性、付着性、貪食作用、顆粒蛋白質の放出および 脂質メディエーターおよび反応性酸素化合物の形成および分泌のような著しい白 血球−特異的性質を有する非 43，A1：3574〜3585)。 上記事象は、骨髄からの好酸球の補充および局所的好酸球増加およびその後の 細胞活性化を招く抗原により冒された組織への好酸球の標的侵入によるアレルゲ ン暴露後に開始される。分化、増殖、遊走および活性化の原因となる多数の因子 を産生しそして分泌する種々な免疫担当細胞、例えばTh2型のＴ−ヘルパー細胞 、大食細胞、好中球、肥満細胞および好酸球それら自体が、病理生理学的プロセ スに関与する。 これらは、免疫調節シトキン、例えば好酸球の顆粒球の分化および増殖および 機能活性化を調節するＴ−ヘルパー細胞により形成される好酸球−選択性インタ ーロイキン−５（IL-5）、および顕著な 細胞活性化作用を有する顆粒細胞／大食細胞コロニー刺激因子(GM-CSF)そしてま た、同時的に遊走および活性化の原因となる走化性因子、例えばPAFおよびロイ コトリエンB4(LTB4)を包含する。これとは無関係に、補体分裂生成物C5aもまた 好酸球に対する強い走化性および細胞刺激活性を有している。 活性化された好酸球の顆粒球は、一部分、顆粒蛋白質、脂質メディエーターお よび細胞毒性酸素代謝産物の形態で合成および放出されたメディエーターと反応 する。 前炎症脂質メディエーターは、特に血管透過性を増加し、血管収縮および気管 支の閉塞を起こしそして粘液産生を刺激するロイコトリエンC4(LTC4)、トロンボ キサンA2(TXA2)およびPAFを包含する（Pharmazie in unserer Zeit（1992）21／ 2：61〜70）。蛋白質メディエーターのうち、好酸球パーオキシダーゼ(EPO)には 、酵素作用が認められそして特に非酵素性塩基性蛋白質、例えば主要(major)塩 基性蛋白質（MBP）、好酸球陽イオン性蛋白質（ECP）および好酸球−由来の神経 毒／好酸球蛋白質Ｘ（EDN／EPX）は、特に破壊プロセスに関係がある。種々な生 物学的性質のうち顕著なものは、寄生体から気管支上皮細胞、神経細胞、心臓筋 細胞を経て腫瘍細胞まで拡大する広範囲の細胞に対する細胞毒性作用である。そ れ故に、分泌された反応性の酸素代謝産物と一緒になって、これらは、アレルギ ー炎症反応の領域における機能の進行性喪失を伴なう組織破壊に決定的に寄与す る。 さらに、これらはまた、肥満細胞からのヒスタミン放出を刺激しそしてその結 果、悪循環的に新しい初期段階の攻撃を再び誘発する。 アトピー性の疾患を有する患者においては、特に増加されたECP濃度が、血清 およびその他の身体液、例えば気管支肺胞洗浄液、痰および鼻分泌液において検 出されそしてまた既に起った好酸球活性化の徴候としての冒された組織における これらの蛋白質の沈渣中において検出されることができ（ECP血清レベルは、疾 患の重篤度と有意に関連する）、その結果、このパラメーターが、疾患活性を客 観化しかつ治療介入後の治療の成功を評価するのに共に適しているので、高度に 毒性の蛋白質メディエーターは、診断においても大きな重要性を有している(The rapiewoche（1991）41／45：2946〜2947)。 アトピー性の疾患の場合において記載されている病原性関係は、初期反応およ び後期反応の焦点であるアレルギー炎症プロセスが、免疫細胞およびそれらの炎 症メディエーターの複合相互作用の結果であることおよび治療的進歩は、即時反 応のメディエーターを遮断しそして持続的に慢性後期反応における好酸球の漸増 および特に活性化を阻止することのできる多機能医薬に期待されているにすぎな いことを明らかにする（Pharmazeutishe Zeitung（1992）137／5：249〜258；Ag ents and Actions（1991）32／1+2：24〜33）。 驚くべきことには、１−位のアルキル基中に第三級ヒドロキシル官能基を有す る式Ｉの1,3−ジアルキルキサンチンが、アトピー性の疾患の治療に適した治療 薬の上述した必要条件をみたすということがわかった。 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンが、公 報WO 87／00523に記載されている。この化合物は、末梢および脳循環疾患および ミトコンドリア性筋障害の治療のために 提案されているが、好酸球の顆粒球の病理学的過剰反応性を減少するため、従っ てアトピー疾患を治療するための利用についての情報はない。 一般に認められているように、ホスホジエステラーゼ−阻害作用のために抗気 管支痙攣活性を有しそしてそれ故に喘息初期反応の過程においてメディエーター により誘発される急性気管支痙攣の予防および対症治療に適しているが、基礎と なる条件、後期反応の好酸球−仲介慢性炎症プロセスに影響を与えないためにア トピー疾患の治療を可能にしない多数のキサンチン化合物が知られている。この 物質群のもっとも目立った代表的化合物は、テオフィリンである。 最近、人工的に誘発された好酸球増加を有する動物モデルにおいて多数の好酸 球を減少するいくつかの８−置換された1,3−ジアルキルキサンチン(EP 389 286 ；WO 92／11260)、1,3,7−トリアルキルキサンチン(EP 421 587)および７−スル ホニル化1,3-ジアルキルキサンチンおよび1,3,7,8−テトラ置換されたキサンチ ン(WO 92／11260)が報告されている。しかしながら、アトピー疾患において病理 学的に上昇した好酸球の機能状態の阻害を示すことが不可能でありそして最終分 析において原則的にアレルギー炎症プロセスにより冒された組織における疾患の 過程を測定することは不可能であり、その結果、記載された化合物の治療価値は 確認されない。 他方において、疾患事象に関連した細胞メディエーターのレベルについて、式 Ｉの化合物は、初期反応を阻害しそして後期反応に関連しては、好酸球の漸増を 阻害するばかりでなく、標的組織における病理学的な過剰反応性も減少しそして その結果、慢性疾患プロセスの中心におけるこの高度に強力な炎症細胞のエフェ クター機能を 選択的に無気力（switch off）にする。 公開EP 544 391は、乾癬およびアトピー性皮膚炎の局所治療のための1,3,7− トリアルキル化キサンチンペントキシフィリン（3,7−ジメチル−１−（５−オ キソ−ヘキシル）キサンチン）、プロペントフィリン（３−メチル−１−（５− オキソヘキシル）−７−プロピルキサンチン）およびトルバフィリン(７−エト キシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン チン)を提案しているが、(1)キサンチン誘導体が、また非局所的使用において活 性であることまたは(2)キサンチン誘導体がまたアトピー性の他の疾患に対して 局所的にまた非局所的に使用することができるということを何ら示してはいない 。 本発明は、好酸球の顆粒球の病理学的な過剰反応性を低下させるための医薬を 製造するための式Ｉ 〔式中、 R1は、メチルまたはエチル基であり、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｘは、水素原子またはヒドロキシル基であり、そして ｎは、１〜５の整数である〕 の化合物および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩および（また は）式Ｉの化合物の立体異性形態の少なくとも１種の化合物の使用に関するもの である。式Ｉの化合物は特に、アナフ ィラキシ−、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性の鼻炎および結膜炎、アレ ルギー性蕁麻疹、アレルギー性胃腸炎またはアトピー性皮膚炎のようなアトピー 疾患の予防および治療に適している。 好ましくは、R2がメチルまたはエチル基である式Ｉの化合物が使用される。 さらに、R1およびR2が相互に独立してメチルまたはエチルであり、Ｘが水素原 子またはヒドロキシル基でありそしてｎが３〜５の整数である式Ｉの化合物の使 用が好ましい。 １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンの使用 が、特に好ましい。 さらに、本発明は、式Ｉ（式中、R1はメチルまたはエチルであり、R2は１〜４ 個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘは水素原子またはヒドロキシル基であ り、そしてｎは１〜５の整数である）の新規な化合物（１−（５−ヒドロキシ− ５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンは除く）、および（または）式Ｉ の化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）式Ｉの化合物の立体異性形 態に関するものである。 R2がメチルまたはエチルであるが但しＸが水素原子でありそしてｎが４である 場合はR1およびR2は同時にメチルではない式Ｉの化合物が好ましい。 さらに、またＸが水素原子であるが但しｎが４である場合はR1およびR2は同時 にメチルではない式Ｉの化合物が好ましい。 式Ｉの特に好ましい化合物は、 R1が、メチルであり、 R2が、メチルまたはエチルであり、 Ｘが、水素原子であり、そして ｎが１〜５の整数であり、 ここでｎが４である場合は、Ｒ2はメチルではない化合物である。 さらに、本発明は、具体例が原則的にWO 87／00523に記載されている式Ｉの新 規な化合物を製造するための類似方法に関するものである。操作は有利に使用さ れる。この操作においては、式II (式中、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてRaは、容易に 除去することのできる脱離基、例えば加水分解的に除去することのできるメトキ シ−、エトキシ−、プロポキシ−またはブトキシメチル基または還元的に除去す ることのできる置換されないまたは置換されたフェニル環を有するベンジルまた はジフェニルメチル基である)の3,7−ジ置換されたキサンチン誘導体を、塩基性 縮合剤の存在下にまたはその塩の形態で、有利に、 (a) 式III （式中、R1、Ｘおよびｎは上述した意義を有しそしてＺは、ハロゲン、好ましく は塩素、臭素または沃素、またはスルホン酸エステル または燐酸エステル基である）のアルキル化剤と反応させて、式IV (式中、R1、R2、Ra、Ｘおよびｎは上述した意義を有す)の1,3,7−トリ置換され たキサンチンを得、 またはＸが水素である場合には、 (b) 式Ｖ H3C-CO-(CH2)n-Z （Ｖ） （式中、ｎおよびＺは、上述した意義を有す）のケト化合物と反応させて式VI の1,3,7−トリ置換されたキサンチンを得、ついでこの化合物を、メチル−また はエチル−金属化合物(R1-M)、好ましくはメチル−またはエチル−リチウム(R1- Li)または相当するグリニヤール化合物(R1-MgHal)を使用してカルボニル基の還 元的アルキル化によって、式VII (式中、R1、R2、Raおよびｎは上述した意義を有す)の1,3,7−トリ置換されたキ サンチンに変換し、 または、Ｘが水素でありそしてR1がメチルである場合には、 (c) 式VIII (C1〜C4)アルキル-O-CO-(CH2)n-Z （VIII） （式中、ｎおよびＺは上述した意義を有す）のカルボン酸エステルと反応させて 式IX の1,3,7−トリ置換されたキサンチンを得、ついでこの化合物を、メチル−金属 化合物、好ましくはCH3-LiまたはCH3-MgHal２当量を使用してエステル官能基の 二重還元的アルキル化によって、式Ｘ （式中、R2、Raおよびｎは上述した意義を有す）の1,3,7−トリ置換されたキサ ンチンに変換し、 そして最終的に、脱離基Raを式IV、VIIまたはＸの中間体から除去することに よって本発明による式Ｉのキサンチンを得る。 ここで出発物質として使用される式IIの3,7−ジ置換されたキサンチンおよび 式III、ＶおよびVIIIのアルキル化剤は、大部分既知であるかまたは文献（例え ばWO 87／00523参照）から知られている方法 によって容易に製造することができる。すなわち、式IIIの第三級アルコールは 、例えば式Hal-(CH2)n-CO-CO2Xの立体的に妨害されないハロケトンを、慣用の条 件下で例えばアルキルマグネシウムハライドR1-Mg Hal（グリニヤール化合物） またはアルキルリチウム化合物R1-Liの形態のアルキル金属化合物R1-M(式中Ｍは 金属、特にマグネシウム、亜鉛またはリチウムである)を使用するカルボニル基 の還元的アルキル化によるいわゆる合成反応において反応させることによって、 有機金属合成により得ることができる。メチルマグネシウムハライドまたはメチ ルリチウムを使用した式Hal-(CH2)n-COR1のハロケトンの同様な反応は、同様に 、Ｘが水素である式IIIの化合物を与える。R1がメチルでありそしてＸが水素原 子である式IIIの化合物を得る有利な方法は、ｗ−ハロアルカン酸アルキル（Hal -(CH2)n-COO−アルキル）とメチル−金属化合物２当量との反応によって与えら れる。このエステルはケトンを介して反応して、２個のメチル基が導入された第 三級アルコールを与える。同様にしてヒドロキシル基を保護することなしにまた は例えばテトラヒドロピラン−２−イルまたはメトキシメチルエーテルまたは適 当である場合は環状エステルとしてのラクトンの形態で保護して、メチル−金属 化合物を使用してｗ−ヒドロキシカルボン酸エステルをジオールに変換すること ができる。この化合物から、スルホン酸または燐酸ハライドまたは無水物による 第一級ヒドロキシル官能基の選択的エステル化によって、式IIIの活性アルキル 化剤が得られる。 式IIのジ置換されたキサンチン誘導体と式III、ＶまたはVIIIのアルキル化剤 との反応は、普通、反応関与物質に対して不活性である分散剤または溶剤中で実 施される。使用可能な溶剤は、特に二極性の 非プロトン性溶剤、例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホリッ クトリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはブタノンである。しかし ながら、アルコール、例えばメタノール、エチレングリコールおよびそのモノ− またはジ(C1〜C4)−アルキルエーテル、エタノール、プロパノール、イソプロパ ノールおよび種々のブタノール、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキ シレン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム、ピリ ジンそしてまた、上述した溶剤の混合物または上述した溶剤と水との混合物も、 また、使用することができる。 アルキル化反応は、塩基性縮合剤の存在下に有利に実施される。これに適した ものは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素 化物またはアルコキシドおよび有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばト リエチルアミンまたはトリブチルアミン、第四級アンモニウムまたはホスホニウ ム水酸化物および固定された場合によっては置換されたアンモニウムまたはホス ホニウム基を有する架橋樹脂である。しかしながら、キサンチン誘導体は、別個 に製造された塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によっ ては置換されたアンモニウムまたはホスホニウム塩の形態で直接使用することも できる。さらに、ジ置換されたキサンチン化合物は、好ましくは相間移動接触作 用の条件下２相系においていわゆる相間移動触媒、例えば第三級アミン、第四級 アンモニウムまたはホスホニウム塩またはクラウンエーテルの追加的な補助化合 物を使用して、上述した無機縮合剤の存在下にアルカリ 金属またはアルカリ土類金属塩の形態で有利にアルキル化することができる。ほ とんどが商業的に入手できる適当な相間移動触媒は、とりわけ、テトラ(C1〜C4) アルキル−およびメチルトリオクチルアンモニウムおよびホスホニウム塩、メチ ル、ミリスチル、フェニルおよびベンジル−トリ(C1〜C4)アルキルおよびセチル トリメチルアンモニウム塩ならびに(C1〜C12)アルキルおよびベンジルトリフェ ニルホスホニウム塩である。この場合において、一般に、大なるそしてより対称 的に構成された陽イオンを有する化合物がより有効であることが証明された。上 述した操作において、反応は、一般に、０℃とそれぞれの場合において使用され る反応媒質の沸点との間の反応温度、好ましくは20℃〜130℃でそして必要に応 じて上昇した圧力または減圧下、普通大気圧下で実施される。反応時間は、１時 間以内〜数時間とすることができる。 １−位の基が官能化されたキサンチンVIおよびIXの有機金属反応の場合におい ては、操作は、原則的にアルキル化剤として使用される式IIIの第三級アルコー ルの製造に関して記載したのと同じ方法で実施される。すなわち、ケトンVIまた はエステルIXの還元的アルキル化は、例えばアルキル−カリウム、アルキル−ナ トリウム、アルキル−リチウム、アルキル−マグネシウム、アルキル−亜鉛、ア ルキル−カドミウム、アルキル−アルミニウムおよびアルキル−錫化合物を使用 して実施することができる。また、最近推奨されているアルキル−チタニウムお よびアルキル−ジルコニウム化合物（D.Seebach等，Angew．Chem．95（1983）， 12〜26頁）も使用することができる。しかしながら、ナトリウムおよびカリウム のアルキル−金属化合物は、これらの化合物の高度な反応性が高いために副反応 を生ずる傾向があり、そして亜鉛およびカドミウムのアルキル−金属化合物は比 較的反応が鈍く、普通はアルキル−リチウムおよびアルキル−マグネシウム（グ リニヤール）化合物が使用される。 強求核性有機金属化合物は、加水分解および酸化に対して非常に感受性である 。それ故に、これらを安全に取扱うには適宜保護ガス雰囲気下で無水の媒質中で 作業することが必要である。慣用の溶剤または分散剤は、主としてアルキル−金 属化合物の製造にも適したものである。これらは特に、１個またはそれ以上のエ ーテル酸素原子を有するエーテル、例えばジエチル、ジプロピル、ジブチルまた はジイソアミルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、テトラヒドロピラン、フランおよびアニソールおよび脂肪族または芳香 族炭化水素、例えば石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ レン、ジエチルベンゼンおよびテトラヒドロナフタレンを包含する。しかしなが ら、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、または二極性の非プロトン性溶剤 、例えばヘキサメチルホスホリックトリアミドおよびこれらの溶剤の混合物も有 利に使用することができる。カルボニル化合物VIまたはIXと式R1MgHalのグリニ ヤール化合物との反応の場合、はじめに有機金属化合物をエーテルに導入しそし てケトンまたはエステルを、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタン中の溶 液として滴加する操作を有利に使用することもできる。しばしば、臭化マグネシ ウムの添加が推奨される。臭化マグネシウムは、複合体様環状遷移状態における 関与のために、有機金属化合物の求核性を増加することができる。 ケトンまたはエステルおよび有機金属化合物の反応は、一般に −20℃と100℃との間の温度、好ましくは０℃〜60℃または外部冷却なしに室温 で実施される。アルキル金属化合物は、慣用的に僅かに過剰で使用される。反応 は、短時間、一般に数分〜数時間の時間で十分であるが、還流下で加熱かること により終了する。形成されたアルコキシドの分解は、好ましくは塩化アンモニウ ム水溶液または希酢酸を使用して実施される。 脱離基Raは、特にアルカロイドおよびペプチド合成において保護基技術に関連 して開発されたものであり、従って広く知られていると考えられる標準条件下で 、式IV、VIIおよびＸの化合物から除去して本発明による式Ｉのキサンチンを形 成する。 場合によってはフェニル環において置換されていてもよいベンジルまたはジフ ェニルメチル基は、好ましくは還元的に除去される。特に液体アンモニア中のナ トリウムによるベンジル化合物の化学的還元以外に、貴金属触媒を使用した接触 水素化分解による上述した２つのアルアルキル基の除去が、この目的に好適であ る。しばしば水素供与体としてのギ酸アンモニウムによる分子状水素の置換が適 当であることが判った。この場合に普通使用される反応媒質は、適当である場合 はギ酸またはその代りにアンモニアを添加した低級アルコール：非プロトン性溶 剤、例えばジメチルホルムアミドまたは特に氷酢酸であるが、これらの媒質と水 の混合物も使用可能である。適当な水素添加触媒は、特に活性炭素または硫酸バ リウム上のパラジウム黒およびパラジウムであり、白金、ロジウムおよびルテニ ウムのような他の貴金属は、競争核水素添加の結果として、しばしば副反応を起 こし、それ故に制限された範囲でしか使用することができない。水素添加は、20 ℃と100℃との間の温度および大気圧また は好ましくは約10バールまでの僅かな過圧下において有利に実施される。一般に 、数分〜数時間の反応時間が必要である。 Raの位置にアルコキシメチル基を有する式IV、VIIおよびＸの1,3,7−トリ置換 されたキサンチンは、O,N−アセタールであり、従って酸性加水分解の慣用の条 件下で容易に脱マスクすることができる。好ましい基は、例えばメトキシ−、エ トキシ−、プロポキシ−およびブトキシ−メチル基である。反応は、適当である 場合は可溶化剤として氷酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは低級アル コールを添加して塩酸または硫酸のような希鉱酸中で加温することによって有利 に実施される。場合により、触媒量の鉱酸と一緒にした過塩素酸または有機酸、 例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸および酢酸もまた適している。原則的にエーテル 基の開裂は、また無水の媒質、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム中 においてルイス酸、例えば臭化亜鉛および四塩化チタンを用いて実施することも できる。鉱酸溶液中における開裂の場合には、反応温度は、１−位における第三 級ヒドロキシアルキル基の目立った脱水が起らないように選択される。それ故に 温度は、一般に60℃を超えない。 式Ｉの化合物は、７−位において脱プロトン化することができ、それ故に、塩 基性剤との塩および溶媒和物を形成する。この目的に適した塩は、好ましくは医 薬的に許容し得るアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩および有機塩基、例え ばエチレンジアミンまたは塩基性アミノ酸リジン、オルニチンおよびアルギニン との塩および溶媒和物である。すなわち、本発明は、また、式Ｉの1,3−ジアル キルキサンチンの医薬的に許容し得る塩および（または）溶媒和物に関するもの である。 式Ｉの第三級１−（ヒドロキシアルキル）−３−アルキルキサンチンは、Ｘが ヒドロキシルであるかまたはＸが水素でありそしてR1がエチルである場合は、不 斉炭素原子を有す。すなわち、これらの化合物は、立体異性形態で存在すること ができる。それ故に、本発明は、純粋な立体異性化合物およびその混合物に関す るものである。 本発明による式Ｉの新規なキサンチン化合物はその有用な薬理学的性質のため に医薬、特にアトピー型の疾患のような病理学的な好酸球増加過剰反応性による 疾患の有効な予防的および治療的処理を可能にする医薬の活性化合物としての使 用に非常に適しており、従って、医薬源の実質的な増強を示す。これらの化合物 は、例えばマイクロカプセルの形態においてそれ自体での相互の混合物としてま たは適当な賦形剤と組み合わせて投与することができる。 従って、本発明はまた、活性化合物として式Ｉの化合物（１−（５−ヒドロキ シ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンを除く）の少なくとも１種の 化合物を含有する医薬に関するものである。 式Ｉに含まれるすべての化合物に関する本発明の他の見地は、好酸球の顆粒球 の病理学的に上昇した反応性のみられる疾患において、経口的、直腸的、局所的 、非経口的または吸入的に投与するための医薬製剤の製造である。適当な固体ま たは液状の医薬製剤形態は、例えば顆粒、粉末、錠剤、被覆錠剤、（マイクロ） カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、ローション、クリーム、軟 膏、ゲル、エーロゾル、滴下剤またはアンプル形態の注射用溶液および活性化合 物を徐放する製剤である。これらの製剤においては、補助 剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走剤または滑沢剤、風 味料、甘味料または可溶化剤が慣用的に使用される。しばしば使用される補助剤 としては、例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール および他の糖類、タルク、牛乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、ビタミン、セルロース およびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、 例えば滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールがあげられる。 医薬製剤は、好ましくは、活性成分として一定量の式Ｉの化合物を含有する投 与単位として製造されそして投与される。錠剤、カプセルおよび坐剤のような固 体の投与単位の場合には、この投与量は、1000mgまで、好ましくは100〜600mgに することができ、そしてアンプル形態の注射用溶液の場合には、300mgまで、好 ましくは20〜200mgにすることができる。 成人患者の治療に対しては、式Ｉの化合物の効能によって、経口的投与の場合 においては一日当り活性化合物100〜2000mg、好ましくは300〜900mg、そして静 脈内投与の場合には10〜500mg、好ましくは20〜200mgが適用される。 しかしながら、ある状況下においては、これより高いまたは低い一日当りの投 与量もまた適当である。一日当りの投与量の投与は、個々の投与単位またはいく つかの小さい投与単位の形態で一回の投与によってまたは特定の間隔で細分され た投与量を多数回投与することによって実施することができる。 最後に、式Ｉのキサンチン誘導体は、また、必要に応じて、上述した医薬製剤 の製造において、他の適当な活性化合物、例えば抗ヒ スタミン薬、抗コリン作動薬、β2−模擬薬、ホスホジエステラーゼ、ホスホリ パーゼA2およびリポキシゲナーゼ阻害剤、PAFおよびロイコトリエンアンタゴニ スト、コルチコステロイド、クロモグリシン酸、ネドクロミルそしてまたシクロ スポリンＡと一緒に処方することもできる。 以下に記載したおよび表１にまとめた化合物の構造は、すべて元素分析および IRならびに1H-NMRスペクトルによって確認した。 製造例 実施例１：１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メ チルキサンチン (a) １−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン 無水のジエチルエーテル50ml中の１−クロロ−２−プロパノン46.3g（0.5モル ）の溶液を、０〜５℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン中の20％強度溶液の 形態の塩化マグネシウムメチル44.9g（0.6モル）および乾燥ジエチルエーテル20 0mlに滴加した。ついで混合物を、はじめに室温で１時間撹拌し、それから還流 下で沸騰しながらさらに１時間撹拌し、形成した第三級アルコキシドを50％強度 の塩化アンモニウム水溶液の添加により分解し、エーテル相を分離しそして水性 相を、エーテルと一緒に振盪することにより抽出した。合したエーテル抽出液を 、順次に水性亜硫酸水素ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液および少量の 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮しそして液状の 残留物を分別蒸留した。 収量：31.1g（理論値の57.3％） 沸点：125〜127℃ C4H9ClO（MW＝108.6） また、同様な方法で、２倍のモル量の塩化マグネシウムメチルを使用してクロ ロ酢酸メチルまたはエチルから、理論値の約60％の収率で化合物を得ることもで きる。 (b) ７−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル） −３−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド500ml中の７−ベンジル−３−メチルキサンチン25.6g(0 .1モル)、炭酸カリウム15.2g（0.11モル）および工程(a)からの第三級アルコー ル11.9g（0.11モル）の混合物を撹拌しながら、110℃〜120℃で８時間加熱し、 それから熱時濾過しそして減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルムにとり、 はじめに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、つぎに水で中性になるまで洗浄し 、そして乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして固体の残留物を、石油エーテルを 滴加した酢酸エチルから再結晶した。 収量：26.6g（理論値の81.0％） 融点：115〜117℃ C17H20N4O3（MW＝328.4） 分析値： 計算値： C 62.18％ H 6.14％ N 17.06％ 実測値： C 62.60％ H 6.18％ N 17.00％ また、はじめに上述した反応条件下で７−ベンジル−３−メチルキサンチンを １−クロロ−２−プロパノンまたはクロロ酢酸メチルまたはエチルと反応させて ７−ベンジル−３−メチル−１−（２−オキソプロピル）キサンチンまたは７− ベンジル−１−メト（またはエト）オキシカルボニルメチル−３−メチルキサン チンを得、つ いで工程(a)と同様に、無水のジエチルエーテル中において塩化マグネシウムメ チルを用いてオキソプロピルまたはアルコキシカルボニルメチル側鎖を還元的に メチル化することによって、上記化合物を製造することもできる。 (c) １−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチルキ サンチン 工程(b)からの７−ベンジルキサンチン13.1g(0.04モル)を、60℃および3.5バ ール下において活性炭上のパラジウム（10％）1.5g上で氷酢酸200ml中で100時間 振盪しながら水素添加した。冷却した後、混合物を窒素で覆い、触媒を濾去し、 濾液を減圧下で濃縮しそして固体の残留物を酢酸エチルから再結晶した。 収量：7.89（理論値の81.8％） 融点：215〜217℃ C10H14N4O3（MW＝238.3） 分析値： 計算値： C 50.41％ H 5.92％ N 23.52％ 実測値： C 50.10％ H 5.90％ N 23.40％ 実施例２：３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ ル）キサンチン (a) ７−ベンジル−３−エチルキサンチン 水200mlに溶解した水酸化ナトリウム20g（0.5モル）を、メタノール500ml中の ３−エチルキサンチン90g（0.5モル）の懸濁液に加えそして混合物を70℃で１時 間撹拌し、それから同じ温度で塩化ベンジル69.6g（0.55モル）で滴加処理しそ して反応混合物を70〜80℃に３時間保持した。ついで、それを冷却し、固体を吸 引濾過器上 で冷時濾去しそして生成物を吸引濾過器上で水で洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム 溶液1000mlに熱時溶解し、濾過しそして４Ｎ塩酸を使用して撹拌しながら徐々に pH9.5にした。結晶を温溶液から濾去し、水でクロライドがなくなるまで洗浄し そして真空中で乾燥した。 収量：131g（理論値の96.9％） 沸点：217〜218℃ C14H14N4O2（MW＝270.3） (b) ３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）キ サンチン 実施例１(b)と同様にして、工程(a)からの７−ベンジル−３−エチルキサンチ ンを実施例１(a)からの１−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンと反 応させて、７−ベンジル−３−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ ピル）キサンチン〔C18H22N4O3（MW＝342.2）；収率：理論値の46.1％〕を得そ してその後、実施例１(c)の方法により水素化分解的脱ベンジル化を行うことに よって最終生成物（収率：理論値の97.9％）を得た。粗製生成物は、エタノール からの再結晶により精製することができた。 融点：217〜219℃ C11H16N4O3（MW＝252.3） 分析値： 計算値： C 52.37％ H 6.39％ N 22.21％ 実測値： C 52.19％ H 6.29％ N 21.75％ 実施例３：１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチ ルキサンチン (a) １−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン この化合物は、実施例１(a)と同様にして反応媒質としてのジクロロメタン中 で、沃化マグネシウムメチルおよび１−クロロ−３−ブタノン（ジエチルエーテ ル中におけるメチルビニルケトンへの塩化水素の付加によって得ることができる ）または塩化マグネシウムメチルおよび３−クロロプロピオン酸エチルから製造 した。 収率：理論値の60〜70％ 沸点(18ミリバール)：66〜68℃ C15H11ClO（MW＝122.6） (b) ７−ベンジル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）− ３−メチルキサンチン この化合物は、実施例１(b)と同様にして、７−ベンジル−３−メチルキサン チンおよび工程(a)からの第三級アルコールから製造した。 収率：理論値の70％ 融点：92〜94℃ C18H22N4O3（MW＝342.4） 分析値： 計算値： C 63.14％ H 6.48％ N 16.36％ 実測値： C 63.10％ H 6.43％ N 16.28％ (c) １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルキサ ンチン この化合物は、実施例１(c)と同様にして、工程(b)の生成物の水素化分解的脱 ベンジル化によって製造した。 収率：理論値の87.2％ 融点：203〜205℃ C11H16N4O3（MW＝252.3） 分析値： 計算値： C 52.37％ H 6.39％ N 22.21％ 実測値： C 52.13％ H 6.52％ N 22.08％ 実施例４：３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル） キサンチン (a) ７−ベンジル−３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチ ルブチル）キサンチン この化合物は、実施例１(b)と同様にして、７−ベンジル−３−エチルキサン チン(実施例２(a))および１−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン(実施 例３(a))から製造した。 収率：理論値の71.8％ 融点：133〜135℃ C19H24N4O3（MW＝356.4） (b) ３−エチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）キサ ンチン この化合物は、実施例１(c)によって、工程(a)の生成物の水素化分解的脱ベン ジル化により得た。 収率：理論値の88.2％ 融点：241〜243℃ C12H18N4O3（MW＝266.3） 分析値： 計算値： C 54.12％ H 6.81％ N 21.04％ 実測値： C 53.89％ H 6.86％ N 21.03％ 実施例５：１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メ チルキサンチン (a) ７−ベンジル−３−メチル−１−（４−オキソペンチル）キサ ンチン はじめに、ジメチルホルムアミド600ml中の７−ベンジル−３−メチルキサン チン38.4g(0.15モル)、炭酸カリウム22.4g（0.162モル）および１−クロロ−４ −ペンタノンエチレンケタール26.7g（0.162モル）を、実施例１(b)と同様にし て反応させて７−ベンジル−１−（4,4−エチレンジオキシペンチル）−３−メ チルキサンチンを得た。この化合物を、さらに精製することなしに、１Ｎ塩酸60 0ml中で２時間加熱還流することによってケタール開裂に付した。混合物を濃水 酸化ナトリウム溶液を使用して中和した後、形成したケトンを、クロロホルムに とりそしてクロロホルム抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減 圧下で蒸発乾固した。 収量：50.49（理論値の98.7％） 融点：104〜105℃ C18H20N4O3（MW＝340.4） (b) ７−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル） −３−メチルキサンチン 商業的に入手できるテトラヒドロフラン中の20％強度溶液の形態の塩化マグネ シウムメチル９ｇ（0.12モル）およびジクロロメタン300mlの混合物を−25℃に 冷却し、そしてそれから工程(a)からの生成物34ｇ（0.1モル）の溶液で滴加処理 した。温度は20℃に上昇する。つぎに、混合物を室温でさらに１時間撹拌しそし て飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、有機相を分離し、水性相をジクロロメタ ンと 一緒に振盪することによって数回抽出し、合したジクロロメタン抽出液を水で洗 浄し、乾燥しそして蒸発させそして固体の残留物を酢酸エチルから再結晶した。 収量：28.39（理論値の79.4％） 融点：132〜133℃ C19H24N4O3（MW＝356.4） (c) １−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メチルキ サンチン この化合物は、実施例１(c)によって、工程(b)からの生成物を水素化分解的に 脱ベンジル化することにより製造した。 収率：理論値の65.9％ 融点：188〜189℃ C12H18N4O3（MW＝266.3） 分析値： 計算値： C 54.12％ H 6.81％ N 21.04％ 実測値： C 53.86％ H 6.88％ N 20.93％ 実施例６：３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ ル）キサンチン (a) ７−ベンジル−３−エチル−１−（４−オキソペンチル）キサ ンチン 製造は、実施例５(a)と同様にして、出発物質として実施例２(a)からの７−ベ ンジル−３−エチルキサンチンを使用して実施した。 収率：理論値の82.4％ 融点：139〜141℃ C19H22N4O3（MW＝354.4） (b) ７−ベンジル−３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−４−メチ ルペンチル）キサンチン 工程(a)からの生成物を、実施例５(b)と同様にして、塩化マグネシウムメチル と反応させた。 収率：理論値の81.9％ 融点：155〜157℃ C20H26N4O3（MW＝370.5） 分析値： 計算値： C 64.84％ H 7.07％ N 15.12％ 実測値： C 64.95％ H 7.18％ N 15.10％ (c) ３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）キ サンチン この化合物は、実施例１(c)と同様に、工程(b)からの生成物を水素化分解的に 脱ベンジル化することによって得た。 収率：理論値の71.3％ 融点：214〜216℃ C13H20N4O3（MW＝280.3） 分析値： 計算値： C 55.70％ H 7.19％ N 19.99％ 実測値： C 55.50％ H 7.20％ N 20.23％ 実施例７：１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メ チルキサンチン この化合物の製法は、PCT出願WO 87／00523に詳細に記載されている。 実施例８：１−（5,6−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３− メチルキサンチン (a) １−クロロ−5,6−イソプロピリデンジオキシ−５−メチルヘ キサン 無水のジメチルスルホキシド1000mlを、撹拌しながら40℃で10分の間に、窒素 で覆ったトリメチルスルホキソニウムアイオダイド264g（1.2モル）および水素 化ナトリウム28.8g（1.2モル）の混合物に滴加した。ガスの発生が完了した（約 ２時間）後に、ジメチルスルホキシド30ml中の１−クロロ−５−ヘキサノン134. 6g（１モル）の溶液を約20分の間に滴加した。つぎに、混合物を室温で２時間撹 拌しそして徐々に氷冷しながら氷水500mlで処理しそして形成された１−クロロ −5,6−エポキシ−５−メチルヘキサンを、ジエチルエーテルで抽出した。〔収 量：130.5g（理論値の87.8％）；C7H13ClO（MW＝148.6）〕。エポキシド環を加 水分解的に開裂するために、生成物を水60ml、テトラヒドロフラン600mlおよび7 0％強度の過塩素酸１mlの混合物中で室温で５日間撹拌した。ついで、これを炭 酸ナトリウム溶液で中和し、テトラヒドロフランを可能な限り留去しそして得ら れた１−クロロ−5,6−ジヒドロキシ−５−メチルヘキサンを、クロロホルムで 抽出した〔収量：124.8g（理論値の85.3％）；C7H15ClO2（MW=166.6）〕。 それから、このジオールを酸触媒作用による普通の方法で、アセトン中で2,2 −ジメトキシプロパンを使用してジオキソランに変換した。 収率：理論値の67.2％ 沸点(0.5ミリバール）：84〜86℃ C10H19ClO2（MW＝206.7） (b) １−（5,6−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル キサンチン 実施例１(b)と同様にして、工程(a)からのジオールを７−エトキシメチル−３ −メチルキサンチンと定量的に反応させて７−エトキシメチル−１−(5,6−イソ プロピリデンジオキシ−５−メチルヘキシル)−３−メチルキサンチン（C19H30N4 O5、MW＝394.5）を得ることができた。このものから、同時にジオキソラン環を 開環しそして７−位のエトキシメチル基を除去する酸性加水分解によって、最終 生成物を得た。この目的のために、キサンチン化合物19.7g(0.05モル)を、１Ｎ 塩酸300mlおよび氷酢酸30mlの混合物中において撹拌しながら70℃で15時間加熱 しそして冷却後に、混合物を炭酸ナトリウムでアルカリ性にしそしてクロロホル ムで洗浄し、それから１Ｎ塩酸で中和しそしてクロロホルムで抽出した。溶離剤 クロロホルム／メタノール（10：１）を使用してシリカゲルカラム上で濾過した 後、蒸発残留物を酢酸エチルから再結晶した。 収量：11.5g（理論値の77.6％） 融点：181〜182℃ C13H20N4O4（MW＝296.3） 分析値： 計算値： C 52.69％ H 6.80％ N 18.91％ 実測値： C 52.46％ H 6.90％ N 18.66％ 実施例９：１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプチル）−３−メ チルキサンチン 実施例１(b)と同様にして、７−ベンジル−３−メチルキサンチンおよび１− クロロ−５−ヘキサノンから製造された７−ベンジル −３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンを、実施例５(b)によっ て塩化マグネシウムエチルを使用してケト基を還元的にエチル化しそしてそれか ら、この方法で得られた７−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプ チル）−３−メチルキサンチンを実施例１(c)の条件下で水素化分解的に脱ベン ジル化した。 収率：理論値の70.2％ 融点：169〜170℃ C14H22N4O3（MW＝294.4） 分析値： 計算値： C 57.13％ H 7.53％ N 19.03％ 実測値： C 56.90％ H 7.55％ N 18.96％ 実施例10：３−エチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ ル）キサンチン 理論値の65％の収率で実施例１(b)によって７−ベンジル−３−エチルキサン チン(実施例２(a))および１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（W O 87／00523）から製造された７−ベンジル−３−エチル−１−（５−ヒドロキ シ−５−メチルヘキシル）キサンチン〔C21H28N4O3（MW=384.5）；融点112〜114 ℃〕を、水素源としてギ酸アンモニウムを使用して水素化分解的に脱ベンジル化 した。これを行うために、エタノール30ml中のベンジル化合物3.84g（0.01モル ）およびギ酸アンモニウム1.0g（0.016モル）を、パラジウム(10％)付活性炭２ ｇ上で35℃で数日間撹拌した。全量4.4g（0.07モル）までのギ酸アンモニウムの さらなる連続添加が適当であることが判った。混合物を濾過し、濾液を濃縮し残 留物を炭酸ナトリウム溶液にとりそしてクロロホルムで洗浄し、水性相を塩酸 を使用してpH４となし、生成物をクロロホルムと一緒に振盪することにより抽出 し、そして乾燥および蒸発後に、それを酢酸エチルから再結晶した。 収量：2.0g（理論値の67.9％） 融点：180〜182℃ C14H22N4O3（MW＝294.4） 分析値： 計算値： C 57.12％ H 7.53％ N 19.04％ 実測値： C 56.77％ H 7.66％ N 18.93％ 実施例11：３−エチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルペプチ ル）キサンチン ７−ベンジル−３−エチルキサンチン(実施例２(a))および１−クロロ−５− ヘキサノンを、実施例１(b)と同様に反応させて７−ベンジル−３−エチル−１ −（５−オキソヘキシル）キサンチン〔C20H24N4O3（MW＝368.4）；収率：理論 値の81.7％；融点:123〜125℃〕を得た。実施例５(b)による塩化マグネシウムエ チルを使用したケト基の還元的エチル化によって、７−ベンジル−３−エチル− １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプチル）キサンチン〔C22H30N4O3（MW=398 .5）；収率：理論値の86.9％；融点：93〜94℃〕を得た。この化合物を、実施例 10と同様に水素化分解的に脱ベンジル化した。最終生成物は、エタノールから再 結晶できた。 収率：理論値の66.5％ 融点：165〜166℃ C15H24N4O3（MW＝308.4） 分析値： 計算値： C 58.42％ H 7.84％ N 18.17％ 実測値： C 58.30％ H 8.05％ N 18.33％ 実施例12：１−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−メ チルキサンチン 実施例１(b)と同様にして、７−ベンジル−３−メチルキサンチンおよび１− ブロモ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（WO 87／00523）から77.5％の収 率で得られた７−ベンジル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３ −メチルキサンチン〔C21H28N4O3（MW＝384.5）：融点：83〜85℃〕を、実施例 １(c)と同様に水素化分解的に脱ベンジル化した。 収率：理論値の82.2％ 融点：166〜167℃ C14H22N4O3（MW＝294.4） 分析値： 計算値： C 57.12％ H 7.53％ N 19.04％ 実測値： C 56.82％ H 7.74％ N 19.01％ 実施例13：３−エチル−１−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプチ ル）キサンチン 反応順序は、実施例12によって実施例２(a)からの７−ベンジル−３−エチル キサンチンを使用して実施した。水素化分解的脱ベンジル化は、実施例10と同様 にギ酸アンモニウムを使用して実施した。 収率：理論値の72.4％ 融点：163〜165℃ C15H24N4O3（MW＝308.4） 分析値： 計算値： C 58.42％ H 7.84％ N 18.17％ 実測値： C 57.83％ H 7.64％ N 18.04％ 薬理学的試験および結果 １．初期反応の前炎症メディエーターに対する阻害作用 前炎症初期メディエーターであるヒスタミン、PAFおよびロイコトリエンD4（L TD4）に対する式Ｉの化合物の阻害作用を、白モルモットの呼吸器器官の単離し たセグメントについて調査した。これらのメディエーターにより起される収縮の 阻害を、測定パラメーターとして使用した。 この実験を実施するために、雄の動物の新しく準備した器官をそれぞれの場合 において使用した。気管を輪に切断し、それぞれの場合において５個の気管輪を 絹糸で連結して鎖をつくり、95％O2／５％CO2を泡立ち導入した37℃のタイロー ド溶液を含有する器官浴中において0.5gの張力下でつるし、そして試験物質の不 存在下（比較対照実験）または存在下においてヒスタミンジ塩酸塩（浴濃度：３ ×10-7g／ml）の添加によって収縮させた。 肺を縦方向に２〜３個の細長片に切断し、これを使用して上述した方法を実施 した。しかしながら、張力は１ｇでありそして収縮は10-9または10-8g／mlの浴 濃度のPAFまたはLTD4により誘発した。 それぞれの実験は、６個の器官標本の平行調査（ｎ＝６）からなる。 化合物の作用の評価は、比較対照実験において生じた器官の収縮が半分に減少 される濃度（μg／ml）を示すIC50値を用いて行った。結果は、表２に示す通り である。 ２．予備感作したモルモットにおける抗原−誘発初期反応の阻害 それぞれの場合において体重180〜220ｇの雌雄の白モルモットを、オバルブミ ン（生理食塩溶液に溶解した0.1％強度）１mgの皮下投与によって連続して２日 感作した。 Pharmak，（1940）195：75〕によって実験を実施した。この目的のために、それ ぞれの場合において、動物をペントバルビタールで麻酔にかけ、人工的に換気し 、塩化アルクロニウムで処理して自発的な呼吸を排除しそして６匹の動物のグル ープに分けた。抗原としてのオバルブミンの１mg／kgの投与量での静脈内投与に よって、喘息初期反応の過程におけるメディエーターにより誘発される急性気管 支 痙攣の結果として、長時間持続性の喘息発作が誘発される。この強度は胸周記録 (thoracogram)の収縮の高さによって定量化される。 試験化合物は、同様に抗原誘発の15分前に静脈内的に投与した。この代りに、 比較対照グループの動物には、純粋な0.9％強度の食塩溶液を与えた。化合物の 作用を評価するために、喘息反応が比較対照動物に関して少なくとも40％減少さ れるそれぞれのグループの動物の数を測定した。結果は表３に示す通りである。 ３．後期反応のメディエーターによる好酸球活性化の阻害 後期メディエーターであるIL-5、GM-CSF、C5aおよびPAFによるヒトの好酸球の 顆粒球の活性化能力に対する式Ｉのキサンチンの阻害作用を、ルシゲニン−依存 性化学発光(CL)反応によって調査した。 この目的のために、精製された好酸球を、既知の方法〔Arch.Dermatol．Res． （1987）279：470-477およびJ．Invest．Dermatol. (1986)86：523-528〕によって、ヒトの静脈血液から得、37℃で10分間濃度100μ Mの試験物質でまたは純粋な水〔陽性の比較対照(A)〕で前処理しそしてそれから IL-5（102Ｕ／ml）、GM-CSF（103Ｕ／ml）、C5a（10-7Ｍ）またはPAF（10-6Ｍ） によって活性化するかまたは基礎活性度(B)の測定のために水で処理した。CL反 応は、37℃で測定して30分にわたって監視した。試験物質で前処理した細胞の残 留活性度は、陽性比較対照の活性度の％として次式によって計算した。 CLxは、キサンチンで前処理した細胞の刺激後の活性度であり、 CLAは、水で前処理した細胞の刺激後の活性度であり、そして CLBは、水で前処理した刺激しない細胞の基礎活性度である。 試験結果は、表４に示す通りである。 ４．抗原−誘発後期反応の阻害 ヒトの血清抗原により誘発されたモルモットに対する長期間の実験において、 腹膜スペースへの好酸球の顆粒球の病理学的に上昇した走化性浸潤（生体内）お よびその機能状態（生体外）に対する式 Ｉの化合物の阻害作用を調査した。化合物の試験グループ（ｎ＝６）の動物は、 80mg／kgの一日当りの経口的投与量の試験物質で15週間処理し、一方、比較対照 グループ（ｎ＝６）の動物にはベヒクル（カルボキシメチルセルロース）を与え た。第三週の処理後に、すべての12匹の動物をヒトの血清抗原１mlの毎週の腹腔 内投与によって誘発させそしてそれぞれの場合において48時間後に、５％強度の グルコース溶液50mlにより腹膜洗浄した。湿潤した好酸球の数およびパーコール 密度勾配によるそれらの単離（純度＞95％；Ｖ能力＞98％）後のPAFおよびC5aに 対する反応性を、アクチン重合を用いてのフローサイトメトリー（flow cytomet ry）によってまたはボイデンチェンバー技術によって２つの動物グループ間の比 較測定をした。 この点について、例えば製造例７からの化合物は、比較対照動物(42.2 5.8％ )に比較して、腹膜スペースに移行する好酸球の数の有意な減少(34.9 4.8％； ×SD)（ｐ＜0.01）を生じた。さらに、比較対照動物の好酸球に比較して、処理 した動物の好酸球は、PAFまたはC5aにより誘発される走化性移行の有意な減少( ｐ＜0.05)を示す。PAF（10nM）により誘発されるアクチン重合の初期フェース( ＜10s)もまた有意に減少した。これは、式Ｉの化合物が炎症組織における好酸球 の顆粒球の抗原−誘発された病理学的過剰反応性を減少するという事実の明らか な確認でありそしてそれ故に、アトピー性疾患の予防および治療に特に適してい る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Use of Xanthine Derivatives to Reduce Pathological Hyperreactivity of Eosinophil Granulocytes, Novel Xanthine Compounds and Processes Thereof Use of tertiary 1- (hydroxyalkyl) -3-alkylxanthines for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with pathologically increased reactivity, novel xanthine compounds having the substitution pattern described above and Regarding these manufacturing methods. Hyperreactive eosinophil granulocytes are the focus of interest as the etiology of lung, heart, and skin disorders that are classified primarily as atopic. Atopic includes diseases with an allergic predisposition that occurs based on the level of immunity specifically modified by exogenous non-infectious agents (environmental allergens). Allergic diseases involve, in principle, all the major organ systems of the human body and are diverse and diverse, such as arthralgia, asthma, erythema multiforme, enteritis, nephritis, rhinitis or vasculitis. It appears in clinical symptoms [Wien Klin Wochenschr (1993) 105/23: 661-668]. Clinically, immunoglobulin E (IgE) -mediated immune reactions (type I allergy) are forms of anaphylaxis, allergic bronchial asthma, allergic rhinitis and conjunctivitis, allergic urticaria, allergic gastroenteritis and atopic dermatitis. Dominates. In the case of immediate hypersensitivity mediated by atopic antibodies (reagin), there is a genetic predisposition to respond rapidly to substances from the natural environment (eg grass pollens, spores, house dust and mites, animal hair or food) Seems to be. The appearance rate is [Clinical Dictionary], Walter de Gruyter-Verlag, 255th Edition, 1986, pp. 148), especially in industrialized nations. Despite intensive efforts to improve diagnostic and therapeutic potential, it is alarming that the global increase in morbidity also leads to increased mortality, for example in bronchial asthma. (Deutsche Apotheker Zeitung (1993) 133/18: 1635-1636). That is, asthma, characterized by an inflammatory process that causes progressive and irreversible damage to the respiratory tract, is the only chronic disease in industrialized nations, with an increasing number of deaths as a result of inadequate treatment ( Therapiewoche (1993) 43/7: 340-341). Currently known, chronic inflammation is central to the etiological process in which a large number of immunocompetent cells are involved in the release of proinflammatory mediators. In the acute phase of inflammation, the so-called early or immediate response, basophil granulocytes and mast cells are predominantly involved, whereas chronic symptoms with progressive tissue mortality and loss of function in the late response For, it is hypothesized that eosinophil granulocytes and also possibly neutrophil granulocytes play a major role (Munch.med. Wscher. (1993) 135/5: 52). Basophil granulocytes and mast cells, also known as histamine cells, are associated with and are subsequently bound by IgE produced in B lymphocytes to specific high affinity receptors on the cell surface. The released IgE molecules not only release histamine but also a number of other inflammatory mediators after being activated by cross-linking by the relevant antigen. These mediators include proteases, lipid mediators such as platelet activating factor (PAF), prostaglandins and leukotrienes and a wide range of cytokins (Immunopharmacology (1994) 27: 1-11). In general, these mediators have vascular and bronchoconstrictor effects, increase mucus secretion and intervene in hemostatic regulation. Furthermore, the chemotaxis capable of migrating the granulocytes of eosinophils, which are responsible for the late response that also secretes inflammatory mediators after activation by cells involved in the inflammatory process, especially degranulation, is associated with the aforementioned mediators. Attribution, by which the inflammatory process is permanently maintained and the conversion to the chronic phase is initiated. Eosinophil granulocytes reveal chemotactic, adhesive, phagocytosis, release of granule proteins and formation of lipid mediators and reactive oxygen compounds that reveal the most important role in the pathogenic process of allergic inflammatory response. With significant leukocyte-specific properties such as secretion 43, A 1 : 3574-3585). The event is initiated after allergen exposure by recruitment of eosinophils from the bone marrow and targeted entry of eosinophils into tissues affected by antigens leading to local eosinophilia and subsequent cell activation. Various immunocompetent cells, such as Th, that produce and secrete a number of factors responsible for differentiation, proliferation, migration and activation. 2 Types of T-helper cells, macrophages, neutrophils, mast cells and eosinophils themselves are involved in pathophysiological processes. These are immunomodulatory cytokins, such as eosinophil-selective interleukin-5 (IL-5) formed by T-helper cells that regulate granulocyte differentiation and proliferation and functional activation of eosinophils, and Granulocyte / macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) with a pronounced cell activating effect and also chemotactic factors responsible for simultaneous migration and activation, eg PAF and leukotriene B Four (LTB Four ) Is included. Independently, the complement division product C5a also has strong chemotactic and cell stimulatory activity on eosinophils. Activated eosinophil granulocytes react, in part, with mediators synthesized and released in the form of granule proteins, lipid mediators and cytotoxic oxygen metabolites. Proinflammatory lipid mediators specifically leukotriene C increase vascular permeability, cause vasoconstriction and bronchial obstruction, and stimulate mucus production Four (LTC Four ), Thromboxane A 2 (TXA 2 ) And PAF (Pharmazie in unserer Zeit (1992) 21/2: 61-70). Among protein mediators, eosinophil peroxidase (EPO) has an enzymatic action, and particularly non-enzymatic basic proteins such as major basic protein (MBP) and eosinophil cationic protein ( ECP) and eosinophil-derived neurotoxin / eosinophil protein X (EDN / EPX) are particularly involved in the destructive process. Prominent among its various biological properties is its cytotoxic effect on a wide range of cells that spread from parasites to bronchial epithelial cells, neurons, cardiac myocytes to tumor cells. Together with secreted reactive oxygen metabolites, therefore, they contribute decisively to tissue destruction with progressive loss of function in the area of allergic inflammatory response. Moreover, they also stimulate histamine release from mast cells and, consequently, re-trigger a new early stage attack in a vicious circle. In patients with atopic disease, especially increased ECP levels are detected in serum and other body fluids such as bronchoalveolar lavage fluid, sputum and nasal secretions and also already occur eosinophil activation. Can be detected in the sediment of these proteins in the affected tissues as a sign of (ECP serum levels are significantly associated with disease severity), so that this parameter is associated with disease activity. Highly toxic protein mediators also have great diagnostic importance because they are both objective and suitable for assessing therapeutic success after therapeutic intervention (The rapiewoche (1991) 41/45: 2946-2947). The pathogenic relationship described in the case of atopic disease is the focus of early and late responses, that the allergic inflammatory process is the result of complex interactions of immune cells and their inflammatory mediators and therapeutic advances. Reveals only hope for a multifunctional drug that can block mediators of immediate responses and persistently block recruitment and especially activation of eosinophils in chronic late responses (Pharmazeutishe Zeitung (1992) 137/5: 249-258; Agents and Actions (1991) 32/1 + 2: 24-33). Surprisingly, 1,3-dialkylxanthines of the formula I having a tertiary hydroxyl function in the 1-position alkyl group fulfill the above-mentioned requirements for therapeutic agents suitable for the treatment of atopic diseases. It turned out to be worthwhile. 1- (5-Hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine is described in publication WO 87/00523. This compound has been proposed for the treatment of peripheral and cerebral circulatory diseases and mitochondrial myopathies, but to reduce the pathological hyperreactivity of granulocytes of eosinophils and thus to treat atopic diseases. There is no information about the use of. As is generally accepted, it has anti-bronchospasmolytic activity due to its phosphodiesterase-inhibitory effect and is therefore suitable for the prevention and symptomatic treatment of mediator-induced acute bronchospasm during the course of the early asthmatic response, A large number of xanthine compounds are known that do not allow the treatment of atopic diseases because they do not affect the underlying conditions, the late response eosinophil-mediated chronic inflammatory process. The most prominent representative compound of this group of substances is theophylline. Recently, some 8-substituted 1,3-dialkylxanthines (EP 389 286; WO 92/11260) that reduce large numbers of eosinophils in an animal model with artificially induced eosinophilia, 1,3,7-Trialkylxanthines (EP 421 587) and 7-sulfonylated 1,3-dialkylxanthines and 1,3,7,8-tetra substituted xanthines (WO 92/11260) have been reported. . However, in atopic disease it is not possible to show a pathologically elevated inhibition of the functional state of eosinophils and in a final analysis to measure the course of the disease in tissues affected by the allergic inflammatory process in principle. Is not possible, as a result of which the therapeutic value of the described compounds is not confirmed. On the other hand, in terms of levels of cellular mediators associated with disease events, the compounds of formula I not only inhibit the early response and, in connection with the late response, inhibit recruitment of eosinophils, but also the disease in the target tissue. Physical hyperreactivity is also diminished and, as a result, selectively switches off this highly potent inflammatory cell effector function at the heart of the chronic disease process. Published EP 544 391 is a 1,3,7-trialkylated xanthine pentoxifylline (3,7-dimethyl-1- (5-oxo-hexyl) xanthine) for topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis, Propentofylline (3-methyl-1- (5-oxohexyl) -7-propylxanthine) and tolvafylline (7-ethoxymethyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine) are proposed. However, (1) the xanthine derivative is also active in non-topical use, or (2) the xanthine derivative is also used locally or non-topically against other atopic diseases. It does not show that it can be done. The present invention provides a formula I for the manufacture of a medicament for reducing the pathological hyperreactivity of eosinophil granulocytes. (Where R 1 Is a methyl or ethyl group, R 2 Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n is an integer of 1 to 5] and / or a compound of formula I It relates to the use of physiologically acceptable salts and / or at least one compound in the stereoisomeric form of the compound of formula I. The compounds of formula I are especially suitable for the prevention and treatment of atopic diseases such as anaphylaxis, allergic bronchial asthma, allergic rhinitis and conjunctivitis, allergic urticaria, allergic gastroenteritis or atopic dermatitis. Preferably, R 2 Compounds of formula I are used in which is a methyl or ethyl group. Furthermore, R 1 And R 2 Preference is given to using compounds of the formula I in which are, independently of one another, methyl or ethyl, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group and n is an integer from 3 to 5. The use of 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine is particularly preferred. Further, the present invention provides a compound of formula I 1 Is methyl or ethyl and R 2 Is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n is an integer of 1 to 5) (1- (5-hydroxy-5-methyl) Hexyl) -3-methylxanthine) and / or physiologically acceptable salts of compounds of formula I and / or stereoisomeric forms of compounds of formula I. R 2 Is methyl or ethyl, provided that X is a hydrogen atom and n is 4. 1 And R 2 Compounds of the formula I which are not simultaneously methyl are preferred. Furthermore, when X is a hydrogen atom, but n is 4, R is 1 And R 2 Compounds of the formula I which are not simultaneously methyl are preferred. Particularly preferred compounds of formula I are 1 Is methyl and R 2 Is methyl or ethyl, X is a hydrogen atom, and n is an integer of 1 to 5, where n is 4, R is 2 Is a compound that is not methyl. Furthermore, the present invention relates to analogous processes for the preparation of the novel compounds of the formula I whose specific examples are in principle described in WO 87/00523. The operation is advantageously used. In this operation, the formula II (Where R 2 Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R a Is a leaving group which can be removed easily, for example a methoxy-, ethoxy-, propoxy- or butoxymethyl group which can be removed hydrolytically or an unsubstituted or substituted which can be removed reductively. A 3,7-disubstituted xanthine derivative (which is a benzyl or diphenylmethyl group having a phenyl ring), preferably in the presence of a basic condensing agent or in the form of its salt, (In the formula, R 1 , X and n have the meanings given above and Z is halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, or a sulfonate or phosphate group) and is reacted with an alkylating agent of formula IV (Where R 1 , R 2 , R a , X and n have the meanings given above), or 1,3,7-trisubstituted xanthine, or (b) of the formula V H Three C-CO- (CH 2 ) n -Z (V) (wherein n and Z have the meanings given above) by reacting with a keto compound of formula VI To give 1,3,7-trisubstituted xanthine, which is then treated with the methyl- or ethyl-metal compound (R 1 -M), preferably methyl- or ethyl-lithium (R 1 -Li) or the corresponding Grignard compound (R 1 -MgHal) by reductive alkylation of the carbonyl group to give a compound of formula VII (Where R 1 , R 2 , R a And n have the meanings given above), or 1,3,7-trisubstituted xanthine, or X is hydrogen and R 1 Is methyl, (c) formula VIII (C 1 ~ C Four ) Alkyl-O-CO- (CH 2 ) n -Z (VIII) (wherein n and Z have the meanings given above) by reacting with a carboxylic acid ester of formula IX To give a 1,3,7-trisubstituted xanthine, which is then a methyl-metal compound, preferably CH 2. Three -Li or CH Three -By double reductive alkylation of the ester functionality using 2 equivalents of MgHal (In the formula, R 2 , R a And n have the meanings given above), converting to a 1,3,7-trisubstituted xanthine and finally leaving group R a Is removed from the intermediate of formula IV, VII or X to give a xanthine of formula I according to the invention. The 3,7-disubstituted xanthines of the formula II and the alkylating agents of the formulas III, V and VIII used here as starting materials are largely known or from the literature (see eg WO 87/00523). It can be easily manufactured by known methods. That is, a tertiary alcohol of formula III is, for example, a compound of formula Hal- (CH 2 ) n -CO-CO 2 The sterically unhindered haloketones of X can be prepared under conventional conditions, for example by alkylmagnesium halides R 1 -Mg Hal (Grignard compound) or alkyl lithium compound R 1 Alkyl metal compound R in the form of -Li 1 It can be obtained by organometallic synthesis by reacting -M (where M is a metal, especially magnesium, zinc or lithium) in a so-called synthetic reaction by reductive alkylation of the carbonyl group. The formula Hal- (CH with methylmagnesium halide or methyllithium 2 ) n -COR 1 Similar reactions of the haloketones of ## STR3 ## likewise give compounds of formula III in which X is hydrogen. R 1 A preferred method for obtaining compounds of formula III in which is methyl and X is a hydrogen atom is an alkyl w-haloalkanoate (Hal- (CH 2 ) n -COO-alkyl) with 2 equivalents of a methyl-metal compound. This ester reacts via a ketone to give a tertiary alcohol with two methyl groups introduced. Similarly, without protection of the hydroxyl group or with, for example, tetrahydropyran-2-yl or methoxymethyl ether or, if appropriate, in the form of a lactone as a cyclic ester, a methyl-metal compound is used to -Hydroxycarboxylic acid esters can be converted into diols. From this compound, the active alkylating agent of formula III is obtained by selective esterification of the primary hydroxyl function with a sulphonic acid or phosphoric acid halide or anhydride. The reaction of the disubstituted xanthine derivative of formula II with the alkylating agent of formula III, V or VIII is usually carried out in a dispersant or solvent which is inert to the reaction participants. Solvents which can be used are in particular dipolar aprotic solvents such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, acetone or butanone. However, alcohols such as methanol, ethylene glycol and their mono- or di (C 1 ~ C Four ) -Alkyl ethers, ethanol, propanol, isopropanol and various butanols, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, pyridine and also mixtures of the solvents mentioned or solvents and water mentioned above. Mixtures with can also be used. The alkylation reaction is advantageously carried out in the presence of a basic condensing agent. Suitable for this are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides or alkoxides and organic bases, such as trialkylamines, such as triethylamine or tributylamine, quaternary ammonium or phosphonium hydroxides. And crosslinked resins having fixed and optionally substituted ammonium or phosphonium groups. However, the xanthine derivatives can also be used directly in the form of separately prepared salts, for example alkali metal salts, alkaline earth metal salts or optionally substituted ammonium or phosphonium salts. Furthermore, the disubstituted xanthine compounds are preferably additional auxiliary compounds of so-called phase transfer catalysts such as tertiary amines, quaternary ammonium or phosphonium salts or crown ethers in a two-phase system under conditions of phase transfer contact action. Can advantageously be alkylated in the form of alkali metal or alkaline earth metal salts in the presence of the abovementioned inorganic condensing agents. Suitable phase transfer catalysts, most of which are commercially available, are among others tetra (C 1 ~ C Four ) Alkyl- and methyltrioctyl ammonium and phosphonium salts, methyl, myristyl, phenyl and benzyl-tri (C 1 ~ C Four ) Alkyl and cetyl trimethyl ammonium salts and (C 1 ~ C 12 ) Alkyl and benzyltriphenylphosphonium salts. In this case, compounds with large and more symmetrically organized cations generally proved to be more effective. In the procedure described above, the reaction is generally carried out at a reaction temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction medium used in each case, preferably 20 ° C. to 130 ° C. and optionally under elevated or reduced pressure. , Usually under atmospheric pressure. The reaction time can be within 1 hour to several hours. In the case of organometallic reactions of xanthines VI and IX functionalized at the 1-position, the procedure is as described for the preparation of tertiary alcohols of the formula III, which are used in principle as alkylating agents. It is carried out in the same way. That is, reductive alkylation of ketone VI or ester IX uses, for example, alkyl-potassium, alkyl-sodium, alkyl-lithium, alkyl-magnesium, alkyl-zinc, alkyl-cadmium, alkyl-aluminum and alkyl-tin compounds. Can be carried out. Also, recently recommended alkyl-titanium and alkyl-zirconium compounds (D. Seebach et al., Angew. Chem. 95 (1983), pages 12 to 26) can be used. However, sodium and potassium alkyl-metal compounds are prone to side reactions due to the high degree of reactivity of these compounds, and zinc and cadmium alkyl-metal compounds are relatively slow, usually Alkyl-lithium and alkyl-magnesium (Grignard) compounds are used. Strongly nucleophilic organometallic compounds are very sensitive to hydrolysis and oxidation. Therefore, it is necessary to work in an anhydrous medium under a protective gas atmosphere in order to handle them safely. The customary solvents or dispersants are mainly also suitable for the preparation of alkyl-metal compounds. These are especially ethers having one or more ether oxygen atoms, such as diethyl, dipropyl, dibutyl or diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydropyran, furan and anisole and aliphatic or aromatic. Group hydrocarbons such as petroleum ether, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, diethylbenzene and tetrahydronaphthalene. However, tertiary amines such as triethylamine, or dipolar aprotic solvents such as hexamethylphosphoric triamide and mixtures of these solvents can also be used advantageously. Carbonyl compound VI or IX and formula R 1 In the case of the reaction of MgHal with a Grignard compound, it is also possible to use advantageously the procedure of first introducing the organometallic compound into the ether and adding the ketone or ester dropwise as a solution in dichloromethane or 1,2-dichloroethane. Often the addition of magnesium bromide is recommended. Magnesium bromide can increase the nucleophilicity of organometallic compounds due to their involvement in complex-like cyclic transition states. The reaction of the ketone or ester and the organometallic compound is generally carried out at a temperature between −20 ° C. and 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C. or room temperature without external cooling. The alkyl metal compounds are customarily used in slight excess. The reaction is sufficient for a short time, generally several minutes to several hours, but is completed by heating under reflux. Decomposition of the alkoxide formed is preferably carried out using aqueous ammonium chloride solution or dilute acetic acid. Leaving group R a Was developed in connection with protecting group technology, especially in alkaloids and peptide synthesis, and is therefore removed from compounds of formulas IV, VII and X under standard conditions which are believed to be widely known and therefore the invention To form a xanthine of formula I The optionally substituted benzyl or diphenylmethyl groups on the phenyl ring are preferably removed reductively. Besides the chemical reduction of the benzylic compounds, especially with sodium in liquid ammonia, the removal of the two aralkyl groups mentioned above by catalytic hydrogenolysis using a noble metal catalyst is suitable for this purpose. Often it has been found suitable to replace molecular hydrogen with ammonium formate as a hydrogen donor. The reaction medium normally used in this case is, if appropriate, formic acid or a lower alcohol with ammonia instead added: an aprotic solvent, such as dimethylformamide or especially glacial acetic acid, but these media and water Mixtures can also be used. Suitable hydrogenation catalysts are palladium black and palladium, especially on activated carbon or barium sulphate, and other noble metals such as platinum, rhodium and ruthenium often undergo side reactions as a result of competitive nuclear hydrogenation. Therefore, it can be used only in a limited range. The hydrogenation is advantageously carried out at temperatures between 20 ° C. and 100 ° C. and atmospheric pressure or a slight overpressure, preferably up to about 10 bar. Generally, a reaction time of several minutes to several hours is required. R a The 1,3,7-trisubstituted xanthines of formulas IV, VII and X having an alkoxymethyl group in the position are O, N-acetals and are therefore readily demasked under the conventional conditions of acidic hydrolysis. can do. Preferred groups are, for example, methoxy-, ethoxy-, propoxy- and butoxy-methyl groups. The reaction is advantageously carried out by adding glacial acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran or a lower alcohol as a solubilizer, if appropriate, and warming in a dilute mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. Also suitable are perchloric or organic acids, optionally together with catalytic amounts of mineral acids, such as trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid. In principle, the cleavage of the ether groups can also be carried out with Lewis acids such as zinc bromide and titanium tetrachloride in anhydrous medium, preferably dichloromethane or chloroform. In the case of cleavage in mineral acid solution, the reaction temperature is chosen such that no noticeable dehydration of the tertiary hydroxyalkyl group in the 1-position occurs. Therefore, the temperature generally does not exceed 60 ° C. The compounds of formula I can be deprotonated in the 7-position and therefore form salts and solvates with basic agents. Salts suitable for this purpose are preferably pharmaceutically acceptable alkali metal and alkaline earth metal salts and organic bases, such as salts and solvates with ethylenediamine or the basic amino acids lysine, ornithine and arginine. Thus, the present invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts and / or solvates of the 1,3-dialkylxanthines of formula I. The tertiary 1- (hydroxyalkyl) -3-alkylxanthines of formula I are those wherein X is hydroxyl or X is hydrogen and R 1 When is ethyl, it has an asymmetric carbon atom. That is, these compounds can exist in stereoisomeric forms. The present invention therefore relates to pure stereoisomeric compounds and mixtures thereof. Due to their useful pharmacological properties, the novel xanthine compounds according to the invention are effective prophylactic and preventive agents for diseases due to pathological eosinophilia hyperreactivity such as diseases of the atopic type, in particular. It is very suitable for use as an active compound of a medicament which allows for therapeutic treatment and thus represents a substantial enhancement of the pharmaceutical source. These compounds can be administered as a mixture with one another, for example in the form of microcapsules, or in combination with suitable excipients. The invention therefore also relates to medicaments containing as active compound at least one compound of the formula I (excluding 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine). Another aspect of the invention for all compounds of formula I is oral, rectal, topical, parenteral or in the pathologically elevated responsiveness of granulocytes of eosinophils Manufacture of pharmaceutical formulations for administration by inhalation. Suitable solid or liquid pharmaceutical dosage forms are, for example, granules, powders, tablets, coated tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, emulsions, suspensions, lotions, creams, ointments, gels, aerosols, drops or Injectable solutions in ampoule form and sustained release formulations of the active compound. In these formulations, auxiliaries such as excipients, disintegrants, binders, coatings, swelling agents, glidants or lubricants, flavorings, sweeteners or solubilizers are conventionally used. Frequently used adjuvants include, for example, magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, vitamins, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, polyethylene glycol and solvents, such as Examples include sterile water, alcohol, glycerol and polyhydric alcohols. Pharmaceutical formulations are preferably prepared and administered in dosage units containing a fixed amount of a compound of formula I as the active ingredient. In the case of solid dosage units like tablets, capsules and suppositories, this dosage can be up to 1000 mg, preferably 100-600 mg, and in the case of injectable solutions in ampoule form 300 mg. Up to, preferably 20-200 mg. For the treatment of adult patients, depending on the efficacy of the compound of formula I, 100-2000 mg, preferably 300-900 mg, of active compound daily for oral administration and 10-500 mg for intravenous administration, Preferably 20-200 mg is applied. However, higher or lower daily doses may also be appropriate under certain circumstances. Administration of daily doses can be carried out by single administration in the form of individual dosage units or several smaller dosage units or by multiple administration of subdivided doses at specific intervals. . Finally, the xanthine derivative of the formula I can also be used, if desired, in the preparation of the pharmaceutical preparations mentioned above with other suitable active compounds such as antihistamines, anticholinergics, β 2 -Mimetics, phosphodiesterases, phospholipase A 2 And lipoxygenase inhibitors, PAF and leukotriene antagonists, corticosteroids, cromoglycinate, nedocromil and also cyclosporin A. The structures of the compounds described below and summarized in Table 1 are all elemental analysis and IR and IR. 1 Confirmed by 1 H-NMR spectrum. PREPARATION EXAMPLES Example 1: 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -3-methylxanthine (a) 1-chloro-2-hydroxy-2-methylpropane 1-chloro- in 50 ml of anhydrous diethyl ether. A solution of 46.3 g (0.5 mol) of 2-propanone was added dropwise with stirring at 0-5 ° C. to 44.9 g (0.6 mol) of magnesium methyl chloride in the form of a 20% strength solution in tetrahydrofuran and 200 ml of dry diethyl ether. did. The mixture is then first stirred for 1 hour at room temperature and then for a further 1 hour while boiling under reflux, the tertiary alkoxide formed is decomposed by addition of 50% strength aqueous ammonium chloride solution and the ether phase is separated off. The aqueous phase was then extracted by shaking with ether. The combined ether extracts were washed successively with aqueous sodium bisulfite and sodium hydrogen carbonate solution and a little water, dried over sodium sulphate, filtered, concentrated under reduced pressure and the liquid residue fractionally distilled. . Yield: 31.1g (57.3% of theory) Boiling point: 125-127 ℃ C Four H 9 ClO (MW = 108.6) It is also possible in a similar way to obtain the compound from methyl chloroacetate or ethyl using twice the molar amount of magnesium chloride, in a yield of about 60% of theory. (b) 7-Benzyl-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -3-methylxanthine 25.6 g (0.1 mol) of 7-benzyl-3-methylxanthine in 500 ml of dimethylformamide, 15.2 g of potassium carbonate. A mixture of (0.11 mol) and 11.9 g (0.11 mol) of the tertiary alcohol from step (a) was heated with stirring at 110 ° C-120 ° C for 8 hours, then filtered hot and evaporated under reduced pressure. It was The residue is taken up in chloroform, washed first with 1N sodium hydroxide solution, then with water until neutral and dried, the solvent is distilled off in vacuo and the solid residue is removed with petroleum ether. It was recrystallized from dropwise added ethyl acetate. Yield: 26.6g (81.0% of theory) Melting point: 115-117 ° C 17 H 20 N Four O Three (MW = 328.4) Analytical value: Calculated value: C 62.18% H 6.14% N 17.06% Actual value: C 62.60% H 6.18% N 17.00% In addition, 7-benzyl-3-methylxanthine was first introduced under the reaction conditions described above. Reacting with 1-chloro-2-propanone or methyl or ethyl chloroacetate to give 7-benzyl-3-methyl-1- (2-oxopropyl) xanthine or 7-benzyl-1-meth (or eth) oxycarbonylmethyl- The above compound is prepared by obtaining 3-methylxanthine and then reductively methylating the oxopropyl or alkoxycarbonylmethyl side chains with magnesium methyl chloride in anhydrous diethyl ether as in step (a). You can also do it. (c) 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -3-methylxanthine 13.1 g (0.04 mol) of 7-benzylxanthine from step (b) was added to palladium on activated carbon at 60 ° C and 3.5 bar. 10%) over 1.5 g in 200 ml glacial acetic acid and hydrogenated for 100 hours with shaking. After cooling, the mixture was blanketed with nitrogen, the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the solid residue was recrystallized from ethyl acetate. Yield: 7.89 (81.8% of theory) Melting point: 215-217 ° C Ten H 14 N Four O Three (MW = 238.3) Analytical value: Calculated value: C 50.41% H 5.92% N 23.52% Actual value: C 50.10% H 5.90% N 23.40% Example 2: 3-Ethyl-1- (2-hydroxy-2-methylpropyiene) X) xanthine (a) 7-benzyl-3-ethylxanthine 20 g (0.5 mol) of sodium hydroxide dissolved in 200 ml of water are added to a suspension of 90 g (0.5 mol) of 3-ethylxanthine in 500 ml of methanol and the mixture Was stirred for 1 hour at 70 ° C., then treated dropwise with 69.6 g (0.55 mol) of benzyl chloride at the same temperature and the reaction mixture was kept at 70-80 ° C. for 3 hours. Then it is cooled, the solid is filtered off cold on a suction filter and the product is washed on the suction filter with water, hot dissolved in 1000 ml of 1N sodium hydroxide solution, filtered and filtered with 4N hydrochloric acid. The pH was gradually increased to 9.5 with stirring. The crystals were filtered off from the warm solution, washed free of chloride with water and dried in vacuo. Yield: 131g (96.9% of theory) Boiling point: 217-218 ° C 14 H 14 N Four O 2 (MW = 270.3) (b) 3-Ethyl-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) xanthine 7-Benzyl-3-ethyl from step (a) as in Example 1 (b). Xanthine was reacted with 1-chloro-2-hydroxy-2-methylpropane from Example 1 (a) to give 7-benzyl-3-ethyl-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) xanthine [C 18 H twenty two N Four O Three (MW = 342.2); Yield: 46.1% of theory] and then by hydrolytic debenzylation by the method of Example 1 (c) to give the final product (Yield: theoretical. 97.9%). The crude product could be purified by recrystallization from ethanol. Melting point: 217-219 ° C 11 H 16 N Four O Three (MW = 252.3) Analytical value: Calculated value: C 52.37% H 6.39% N 22.21% Actual value: C 52.19% H 6.29% N 21.75% Example 3: 1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -3- Methylxanthine (a) 1-Chloro-3-hydroxy-3-methylbutane This compound was prepared in the same manner as in Example 1 (a) in dichloromethane as a reaction medium, magnesium iodide and 1-chloro-3-methyl-3-butane. Prepared from butanone (obtainable by addition of hydrogen chloride to methyl vinyl ketone in diethyl ether) or magnesium methyl chloride and ethyl 3-chloropropionate. Yield: 60-70% of theory Boiling point (18 mbar): 66-68 ° C Fifteen H 11 ClO (MW = 122.6) (b) 7-benzyl-1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -3-methylxanthine This compound was prepared according to the same procedure as in Example 1 (b), 7-benzyl-3- Prepared from methylxanthine and the tertiary alcohol from step (a). Yield: 70% of theory Melting point: 92-94 ° C 18 H twenty two N Four O Three (MW = 342.4) Analytical value: Calculated value: C 63.14% H 6.48% N 16.36% Actual value: C 63.10% H 6.43% N 16.28% (c) 1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -3-methylxa This compound was prepared by hydrogenolytic debenzylation of the product of step (b) analogously to Example 1 (c). Yield: 87.2% of theory Melting point: 203-205 ° C 11 H 16 N Four O Three (MW = 252.3) Analytical value: Calculated value: C 52.37% H 6.39% N 22.21% Actual value: C 52.13% H 6.52% N 22.08% Example 4: 3-Ethyl-1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) ) Xanthine (a) 7-benzyl-3-ethyl-1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) xanthine This compound was prepared according to the same procedure as in Example 1 (b), 7-benzyl-3-ethylxanthine ( Prepared from Example 2 (a)) and 1-chloro-3-hydroxy-3-methylbutane (Example 3 (a)). Yield: 71.8% of theory Melting point: 133-135 ° C 19 H twenty four N Four O Three (MW = 356.4) (b) 3-Ethyl-1- (3-hydroxy-3-methylbutyl) xanthine This compound is prepared according to Example 1 (c) by hydrolytic desorption of the product of step (a). Obtained by benzylation. Yield: 88.2% of theory Melting point: 241-243 ° C 12 H 18 N Four O Three (MW = 266.3) Analytical value: Calculated value: C 54.12% H 6.81% N 21.04% Actual value: C 53.89% H 6.86% N 21.03% Example 5: 1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) -3 -Methylxanthine (a) 7-benzyl-3-methyl-1- (4-oxopentyl) xanthine First, 38.4 g (0.15 mol) of 7-benzyl-3-methylxanthine in 600 ml of dimethylformamide, 22.4 potassium carbonate. g (0.162 mol) and 1-chloro-4-pentanone ethylene ketal 26.7 g (0.162 mol) were reacted in the same manner as in Example 1 (b) to give 7-benzyl-1- (4,4-ethylenediene). Oxypentyl) -3-methylxanthine was obtained. This compound was subjected to ketal cleavage without further purification by heating to reflux in 600 ml of 1N hydrochloric acid for 2 hours. After neutralizing the mixture with concentrated sodium hydroxide solution, the ketone formed is taken up in chloroform and the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. Yield: 50.49 (98.7% of theory) Melting point: 104-105 ° C 18 H 20 N Four O Three (MW = 340.4) (b) 7-benzyl-1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) -3-methylxanthine 9 g of magnesium methyl chloride in the form of a 20% strength solution in commercially available tetrahydrofuran (0.12 Mol) and 300 ml of dichloromethane were cooled to -25 ° C. and then treated dropwise with a solution of 34 g (0.1 mol) of the product from step (a). The temperature rises to 20 ° C. The mixture is then stirred at room temperature for a further 1 hour and treated with saturated ammonium chloride solution, the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times by shaking with dichloromethane and the combined dichloromethane extracts are extracted with water. Washed with water, dried and evaporated and the solid residue recrystallized from ethyl acetate. Yield: 28.39 (79.4% of theory) Melting point: 132-133 ° C 19 H twenty four N Four O Three (MW = 356.4) (c) 1- (4-Hydroxy-4-methylpentyl) -3-methylxanthine This compound is hydrolytically degradative of the product from step (b) according to Example 1 (c). It was prepared by debenzylation to. Yield: 65.9% of theory Melting point: 188-189 ° C 12 H 18 N Four O Three (MW = 266.3) Analytical value: Calculated value: C 54.12% H 6.81% N 21.04% Actual value: C 53.86% H 6.88% N 20.93% Example 6: 3-Ethyl-1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) Lu) xanthine (a) 7-benzyl-3-ethyl-1- (4-oxopentyl) xanthine The preparation was carried out in the same manner as in Example 5 (a), using 7 from Example 2 (a) as the starting material. Performed using -benzyl-3-ethylxanthine. Yield: 82.4% of theory Melting point: 139-141 ° C 19 H twenty two N Four O Three (MW = 354.4) (b) 7-benzyl-3-ethyl-1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) xanthine The product from step (a) was prepared in the same manner as in Example 5 (b). Reacted with magnesium methyl chloride. Yield: 81.9% of theory Melting point: 155-157 ° C 20 H 26 N Four O Three (MW = 370.5) Analytical value: Calculated value: C 64.84% H 7.07% N 15.12% Actual value: C 64.95% H 7.18% N 15.10% (c) 3-Ethyl-1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) ) Xanthine This compound was obtained by hydrolytic debenzylation of the product from step (b) as in Example 1 (c). Yield: 71.3% of theory Melting point: 214-216 ° C 13 H 20 N Four O Three (MW = 280.3) Analytical value: Calculated value: C 55.70% H 7.19% N 19.99% Actual value: C 55.50% H 7.20% N 20.23% Example 7: 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3 -Methylxanthine The process for the preparation of this compound is described in detail in PCT application WO 87/00523. Example 8: 1- (5,6-dihydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (a) 1-chloro-5,6-isopropylidenedioxy-5-methylhexane 1000 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, During 10 minutes at 40 ° C. with stirring, a mixture of 264 g (1.2 mol) of trimethylsulfoxonium iodide covered with nitrogen and 28.8 g (1.2 mol) of sodium hydride was added dropwise. After the evolution of gas was complete (about 2 hours), a solution of 134.6 g (1 mol) of 1-chloro-5-hexanone in 30 ml of dimethylsulfoxide was added dropwise during about 20 minutes. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours and treated slowly with ice cooling with 500 ml of ice water and the 1-chloro-5,6-epoxy-5-methylhexane formed is extracted with diethyl ether. [Yield: 130.5 g (87.8% of theory); C 7 H 13 ClO (MW = 148.6)]. The product was stirred for 5 days at room temperature in a mixture of 60 ml of water, 600 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of 70% strength perchloric acid in order to hydrolytically cleave the epoxide ring. It was then neutralized with sodium carbonate solution, the tetrahydrofuran was distilled off as much as possible and the 1-chloro-5,6-dihydroxy-5-methylhexane obtained was extracted with chloroform [yield: 124.8 g ( 85.3% of theory); C 7 H Fifteen ClO 2 (MW = 166.6)]. The diol was then converted to the dioxolane using 2,2-dimethoxypropane in acetone in the usual acid catalyzed manner. Yield: 67.2% of theory Boiling point (0.5 mbar): 84-86 ° C Ten H 19 ClO 2 (MW = 206.7) (b) 1- (5,6-dihydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine The diol from step (a) was converted to 7-ethoxymethyl in the same manner as in Example 1 (b). By quantitatively reacting with 3-methylxanthine, 7-ethoxymethyl-1- (5,6-isopropylidenedioxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (C 19 H 30 N Four O Five , MW = 394.5) was obtained. From this the final product was obtained by acidic hydrolysis simultaneously opening the dioxolane ring and removing the ethoxymethyl group in the 7-position. To this end, 19.7 g (0.05 mol) of the xanthine compound are heated in a mixture of 300 ml of 1N hydrochloric acid and 30 ml of glacial acetic acid at 70 ° C. for 15 hours with stirring and after cooling, the mixture is made alkaline with sodium carbonate and chloroform. Washed with 1N, then neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform. After filtration on a silica gel column using the eluent chloroform / methanol (10: 1), the evaporation residue is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 11.5g (77.6% of theory) Melting point: 181-282 ° C 13 H 20 N Four O Four (MW = 296.3) Analytical value: Calculated value: C 52.69% H 6.80% N 18.91% Actual value: C 52.46% H 6.90% N 18.66% Example 9: 1- (5-hydroxy-5-methylheptyl) -3 -Methylxanthine 7-Benzyl-3-methyl-1- (5-oxohexyl prepared from 7-benzyl-3-methylxanthine and 1-chloro-5-hexanone in the same manner as in Example 1 (b). ) Xanthine is reductively ethylated at the keto group using magnesium chloride ethyl according to Example 5 (b) and then the 7-benzyl-1- (5-hydroxy-5-methylheptyl) obtained in this way. ) -3-Methylxanthine was hydrolytically debenzylated under the conditions of Example 1 (c). Yield: 70.2% of theory Melting point: 169-170 ° C 14 H twenty two N Four O Three (MW = 294.4) Analytical value: Calculated value: C 57.13% H 7.53% N 19.03% Actual value: C 56.90% H 7.55% N 18.96% Example 10: 3-Ethyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) Lu) xanthine 7-benzyl-3-ethylxanthine (Example 2 (a)) and 1-chloro-5-hydroxy-5-methylhexane (WO according to Example 1 (b) in a yield of 65% of theory. 87/00523) 7-benzyl-3-ethyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) xanthine [C twenty one H 28 N Four O Three (MW = 384.5); melting point 112-114 [deg.] C.] was hydrolytically debenzylated using ammonium formate as the hydrogen source. To do this, 3.84 g (0.01 mol) of the benzyl compound and 1.0 g (0.016 mol) of ammonium formate in 30 ml of ethanol were stirred on 35 g of activated carbon with palladium (10%) for several days. Further continuous addition of ammonium formate up to a total amount of 4.4 g (0.07 mol) has proved suitable. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated, the residue is taken up in sodium carbonate solution and washed with chloroform, the aqueous phase is brought to pH 4 with hydrochloric acid, the product is extracted by shaking with chloroform and dried. And after evaporation it was recrystallized from ethyl acetate. Yield: 2.0g (67.9% of theory) Melting point: 180-182 ° C 14 H twenty two N Four O Three (MW = 294.4) Analytical value: Calculated value: C 57.12% H 7.53% N 19.04% Actual value: C 56.77% H 7.66% N 18.93% Example 11: 3-Ethyl-1- (5-hydroxy-5-methylpeptyl) X) xanthine 7-benzyl-3-ethylxanthine (Example 2 (a)) and 1-chloro-5-hexanone were reacted in the same manner as in Example 1 (b) to give 7-benzyl-3-ethyl-1. -(5-oxohexyl) xanthine [C 20 H twenty four N Four O Three (MW = 368.4); Yield: 81.7% of theory; Melting point: 123-125 ° C. By reductive ethylation of the keto group using magnesium chloride ethyl according to Example 5 (b), 7-benzyl-3-ethyl-1- (5-hydroxy-5-methylheptyl) xanthine [C twenty two H 30 N Four O Three (MW = 398.5); yield: 86.9% of theory; melting point: 93-94 ° C. This compound was hydrolytically debenzylated as in Example 10. The final product could be recrystallized from ethanol. Yield: 66.5% of theory Melting point: 165-166 ° C Fifteen H twenty four N Four O Three (MW = 308.4) Analytical value: Calculated value: C 58.42% H 7.84% N 18.17% Actual value: C 58.30% H 8.05% N 18.33% Example 12: 1- (6-hydroxy-6-methylheptyl) -3 -Methylxanthine Obtained from 7-benzyl-3-methylxanthine and 1-bromo-6-hydroxy-6-methylheptane (WO 87/00523) in 77.5% yield, analogously to Example 1 (b). The obtained 7-benzyl-1- (6-hydroxy-6-methylheptyl) -3-methylxanthine [C twenty one H 28 N Four O Three (MW = 384.5): melting point: 83 to 85 ° C.] was dehydrogenatively debenzylated in the same manner as in Example 1 (c). Yield: 82.2% of theory Melting point: 166-167 ° C 14 H twenty two N Four O Three (MW = 294.4) Analytical value: Calculated value: C 57.12% H 7.53% N 19.04% Actual value: C 56.82% H 7.74% N 19.01% Example 13: 3-Ethyl-1- (6-hydroxy-6-methylhepti) Lu) Xanthine The reaction sequence was performed according to Example 12 using 7-benzyl-3-ethylxanthine from Example 2 (a). Hydrolytic debenzylation was performed using ammonium formate as in Example 10. Yield: 72.4% of theory Melting point: 163-165 ° C Fifteen H twenty four N Four O Three (MW = 308.4) Analytical value: Calculated value: C 58.42% H 7.84% N 18.17% Actual value: C 57.83% H 7.64% N 18.04% Pharmacological test and results 1. Inhibitory effect of early reaction on pro-inflammatory mediators Histamine, PAF and leukotriene D, which are early pro-inflammatory mediators Four (L TD Four ) Was investigated for isolated segments of the respiratory organs of white guinea pigs. Inhibition of contraction caused by these mediators was used as a measurement parameter. To carry out this experiment, freshly prepared organs of male animals were used in each case. Cut the trachea into rings and in each case connect 5 trachea rings with silk thread to form a chain, 95% O 2 / 5% CO 2 Was hydrated in an organ bath containing Tyrode's solution at 37 ° C., which had been bubbled into, under tension of 0.5 g, and histamine dihydrochloride (bath concentration: 3) in the absence (control experiment) or presence of the test substance. × 10 -7 g / ml) to shrink. The lungs were cut longitudinally into 2-3 strips which were used to perform the method described above. However, the tension is 1 g and the contraction is 10 -9 Or 10 -8 PAF or LTD with bath concentration of g / ml Four Triggered by. Each experiment consisted of parallel studies (n = 6) of 6 organ preparations. Evaluation of the effects of the compounds shows the concentration (μg / ml) at which the contraction of the organs produced in the control experiment is reduced by half IC 50 Performed using values. The results are as shown in Table 2. 2. Inhibition of antigen-induced early response in presensitized guinea pigs Male and female white guinea pigs weighing 180-220 g in each case were subcutaneously administered for 2 consecutive days by subcutaneous administration of 1 mg of ovalbumin (0.1% strength dissolved in physiological saline solution). I was sensitized. Pharmak, (1940) 195: 75]. For this purpose, in each case, the animals were anesthetized with pentobarbital, artificially ventilated, treated with alcuronium chloride to eliminate spontaneous respiration and divided into groups of 6 animals. Intravenous administration of ovalbumin as antigen at a dose of 1 mg / kg induces long-lasting asthma attacks as a result of mediator-induced acute bronchospasm in the course of the early asthmatic response. This intensity is quantified by the height of contraction on the thoracogram. Test compounds were also administered intravenously 15 minutes before challenge. Instead, animals in the control group received pure 0.9% saline solution. To assess the effect of the compounds, the number of animals in each group in which the asthmatic response was reduced by at least 40% with respect to the control animals was determined. The results are shown in Table 3. 3. Inhibition of Eosinophil Activation by Mediators of Late Reactions The inhibitory effect of xanthine of formula I on the ability of human eosinophil granulocytes to be activated by the late mediators IL-5, GM-CSF, C5a and PAF, It was investigated by lucigenin-dependent chemiluminescence (CL) reaction. For this purpose, purified eosinophils are prepared according to known methods [Arch. Dermatol. Res. (1987) 279: 470-477 and J. Invest. Dermatol. (1986) 86: 523-528], obtained from human venous blood, pretreated with test substance at a concentration of 100 μM for 10 minutes at 37 ° C. or with pure water [positive control (A)] and Then IL-5 (10 2 U / ml), GM-CSF (10 Three U / ml), C5a (10 -7 M) or PAF (10 -6 M) or treated with water for determination of basal activity (B). The CL reaction was monitored at 37 ° C. for 30 minutes. The residual activity of the cells pretreated with the test substance was calculated by the following formula as% of the activity of the positive control. CL x Is the activity of xanthine-pretreated cells after stimulation, CL A Is the activity after stimulation of cells pretreated with water, and CL B Is the basal activity of unstimulated cells pretreated with water. The test results are as shown in Table 4. 4. Inhibition of Antigen-Induced Late Responses In a long-term study on human serum antigen-induced guinea pigs, pathologically elevated chemotactic infiltration of eosinophil granulocytes into the peritoneal space (in vivo) and its The inhibitory effect of compounds of formula I on functional status (in vitro) was investigated. Animals in the test group of compounds (n = 6) were treated with an oral dose of 80 mg / kg of the test substance for 15 weeks, while animals in the control group (n = 6) were treated with vehicle (carboxyl). Methyl cellulose). After the third week of treatment, all 12 animals were elicited by weekly intraperitoneal administration of 1 ml of human serum antigen and in each case 48 hours later peritoneal lavage with 50 ml of a 5% strength glucose solution. The number of wet eosinophils and their reactivity towards PAF and C5a after their isolation by a Percoll density gradient (purity>95%; V capacity> 98%) were determined by flow cytometrization using actin polymerization. ry) or by Boyden Chamber technique for comparative measurements between two groups of animals. In this regard, for example, the compound from Preparative Example 7 significantly reduced the number of eosinophils migrating to the peritoneal space (34.9 4.8%; xSD) (p SD) compared to the control animal (42.2 5.8%). <0.01). Furthermore, eosinophils from treated animals show a significant reduction in PAF- or C5a-induced chemotactic migration (p <0.05), as compared to eosinophils in control animals. The early phase (<10s) of actin polymerization induced by PAF (10nM) was also significantly reduced. This is a clear confirmation of the fact that the compound of formula I reduces the antigen-induced pathological hyperreactivity of granulocytes of eosinophils in inflamed tissue and therefore the prevention of atopic disease and Particularly suitable for treatment.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレーゲル，クラウス ドイツ連邦共和国デー−79249 メルツハ ウゼン．アルテシユトラーセ13 (72)発明者 カプ，アーレクサンダー ドイツ連邦共和国デー−79104 フライブ ルク．カールシユトラーセ49────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (72) Inventor Kregel, Claus             Federal Republic of Germany Day 79249 Meltzha             Uzen. Artesyutrace 13 (72) Inventor Capu, Alexander             Federal Republic of Germany Day-79104 Flive             Luc. Karl Shoutrace 49

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．好酸球の顆粒球の病理学的な過剰反応性を減少する医薬を製造するための少 なくとも１種の式Ｉ （式中、 R1は、メチルまたはエチル基であり、 R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｘは、水素原子またはヒドロキシル基であり、そして ｎは、１〜５の整数である） の化合物および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩および（ま たは）立体異性形態の式Ｉの化合物の使用。 ２．R2がメチルまたはエチルである少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩 を使用する請求項１に記載の使用。 ３．R1およびR2が相互に独立してメチルまたはエチルであり、 Ｘが、水素原子またはヒドロキシル基であり、そして ｎが、３〜５の整数である、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩を 使用する請求項１または２に記載の使用。 ４．１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンまた はその塩を使用する請求項１〜３の何れかの項記載の使用。 ５．アトピー性の疾患の治療および（または）予防のための請求項１〜４の何れ かの項記載の使用。 ６．アナフィラキシー、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎および結膜 炎、アレルギー性蕁麻疹、アレルギー性胃腸炎およびアトピー性皮膚炎の治療お よび（または）予防のための請求項１〜６の何れかの項記載の使用。 ７．経口的、直腸的、局所的、非経口的または吸入的投与のための請求項１〜６ の何れかの項記載の使用。 ８．抗ヒスタミン、抗コリン作動薬、β2−模擬薬、ホスホジエステラーゼ、ホ スホリパーゼA2およびリポキシゲナーゼ阻害剤、PAFおよびロイコトリエンアン タゴニスト、コルチコステロイド、クロモグリシン酸、ネドクロミルおよびシク ロスポリンＡ群からの少なくとも１種の化合物の有効量を追加的に使用する請求 項７記載の使用。 ９．R1がメチルまたはエチルであり、R2が１〜４個の炭素原子を有するアルキル であり、Ｘが水素原子またはヒドロキシル基であり、そしてｎが１〜５の整数で ある式Ｉの化合物（R1およびR2が同時にメチルであり、Ｘが水素原子でありそし てｎが４である式Ｉの化合物は除く）および（または）式Ｉの化合物の生理学的 に許容し得る塩および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態。 10．式Ｉにおいて、R2がメチルまたはエチルである請求項９記載の化合物。 11．式Ｉにおいて、基Ｘが水素原子である請求項９または10記載の化合物。 12．式Ｉにおいて、R1がメチルであり、R2がメチルまたはエチルであり、Ｘが水 素原子であり、そしてｎが１〜５の整数である請求 項10および11記載の化合物。 13．式II （式中、R2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてRaは、加 水分解的に除去することのできるメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−または ブトキシ−メチル基または還元的に除去することのできる置換されないまたは置 換されたフェニル環を有するベンジルまたはジフェニルメチル基の形態の容易に 除去できる脱離基である）の3,7−ジ置換されたキサンチン誘導体を、塩基性縮 合剤の存在下にまたはその塩の形態で、有利に、 (a) 式III （式中、R1、Ｘおよびｎは上述した意義を有しそしてＺは塩素、臭素、沃素ま たはスルホン酸エステルまたは燐酸エステル基である）のアルキル化剤と反応さ せて、式IV (式中、R1、R2、Ra、Ｘおよびｎは上述した意義を有す）の1,3,7−トリ置換さ れたキサンチンを得、 またはＸが水素である場合には、 (b) 式Ｖ H3C-CO-(CH2)n-Z （Ｖ） （式中、ｎおよびＺは、上述した意義を有す）のケト化合物と反応させて式VI の1,3,7−トリ置換されたキサンチンを得、それから、この化合物を、メチル− またはエチルリチウム(R1-Li)または相当するグリニヤール化合物(R1-MgHal)の 形態のメチル−またはエチル−金属化合物(R1-M)を使用してカルボニル基の還元 的アルキル化により、式VII (式中、R1、R2、Raおよびｎは上述した意義を有す)の1,3,7-トリ置換されたキ サンチンに変換し、 または、Ｘが水素原子でありそしてR1がメチルである場合には、 (c) 式VIII (C1〜C4)アルキル-O-CO-(CH2)n-Z （VIII） （式中、ｎおよびＺは上述した意義を有す）のカルボン酸エステ ルと反応させて式IX の1,3,7−トリ置換されたキサンチンを得、それから、この化合物を、CH3-Liま たはCH3-MgHalの形態のメチル−金属化合物２当量を使用してエステル官能基の 二重還元的アルキル化により、式Ｘ （式中、R2、Raおよびｎは上述した意義を有す）の1,3,7−トリ置換されたキ サンチンに変換し、そして 最終的に、脱離基Raを式IV、VIIまたはＸの中間体化合物から除去して式Ｉ のキサンチンを形成させそして必要に応じてこの化合物を医薬的に許容し得る塩 に変換することからなる、請求項９〜12に記載の式Ｉの化合物の製法。 14．請求項９〜12の一つまたはそれ以上の項記載のまたは請求項13記載の方法に よって製造された少なくとも１種の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を含有する 医薬。 15．医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤および添加物、希釈剤お よび（または）他の活性な化合物または補助剤を使用して、請求項９〜12の一つ またはそれ以上の項記載の少なくと も１種の式Ｉの化合物を適当な投与形態にする請求項14記載の医薬の製法。[Claims] 1. At least one Formula I for the manufacture of a medicament for reducing the pathological hyperreactivity of eosinophil granulocytes (Wherein R 1 is a methyl or ethyl group, R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n is 1 to Is an integer of 5) and / or a physiologically acceptable salt of a compound of formula I and / or a stereoisomeric form of a compound of formula I. 2. Use according to claim 1, wherein at least one compound of formula I or a salt thereof is used in which R 2 is methyl or ethyl. 3. At least one compound of formula I or a compound thereof, wherein R 1 and R 2 are independently of each other methyl or ethyl, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n is an integer of 3 to 5 Use according to claim 1 or 2, wherein a salt is used. 4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein 4.1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine or a salt thereof is used. 5. Use according to any of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of atopic disorders. 6. Use according to any one of claims 1 to 6 for the treatment and / or prevention of anaphylaxis, allergic bronchial asthma, allergic rhinitis and conjunctivitis, allergic urticaria, allergic gastroenteritis and atopic dermatitis. . 7. Use according to any of claims 1 to 6 for oral, rectal, topical, parenteral or inhaled administration. 8. Antihistamines, anticholinergics, β 2 -mimetics, phosphodiesterases, phospholipase A 2 and lipoxygenase inhibitors, PAF and leukotriene antagonists, corticosteroids, cromoglycinate, nedocromil and at least one compound from the cyclosporin A group Use according to claim 7, wherein an effective amount is additionally used. 9. A compound of formula I wherein R 1 is methyl or ethyl, R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, X is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and n is an integer from 1 to 5 ( R 1 and R 2 are simultaneously methyl, X is a hydrogen atom and n is 4) and / or a physiologically acceptable salt of a compound of formula I and / or Stereoisomeric forms of compounds of formula I. Ten. The compound according to claim 9, wherein in the formula I, R 2 is methyl or ethyl. 11. The compound according to claim 9 or 10, wherein in the formula I, the group X is a hydrogen atom. 12． 12. The compound according to claim 10, wherein in the formula I, R 1 is methyl, R 2 is methyl or ethyl, X is a hydrogen atom, and n is an integer of 1-5. 13. Formula II Where R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R a is a methoxy-, ethoxy-, propoxy- or butoxy-methyl group or a reducing group which can be removed hydrolytically. A 3,7-di-substituted xanthine derivative which is an easily removable leaving group in the form of a benzyl or diphenylmethyl group having an unsubstituted or substituted phenyl ring which can be removed by In the presence of a condensing agent or in the form of its salt, preferably (a) a compound of formula III Reacting with an alkylating agent of the formula IV, where R 1 , X and n have the meanings given above and Z is a chlorine, bromine, iodine or sulphonate or phosphate group and form IV (Wherein R 1 , R 2 , R a , X and n have the meanings given above), a 1,3,7-trisubstituted xanthine is obtained, or when X is hydrogen: b) reacting with a keto compound of formula V H 3 C-CO- (CH 2 ) n- Z (V), where n and Z have the meanings given above, and reacting with the formula VI Of 1,3,7-trisubstituted xanthine, from which the compound is methyl- or ethyl in the form of methyl- or ethyl lithium (R 1 -Li) or the corresponding Grignard compound (R 1 -MgHal). By reductive alkylation of the carbonyl group using a metal compound (R 1 -M), (Wherein R 1 , R 2 , R a and n have the meanings given above) converted to a 1,3,7-trisubstituted xanthine, or X is a hydrogen atom and R 1 is In the case of methyl, (c) formula VIII (C 1 -C 4 ) alkyl-O-CO- (CH 2 ) n- Z (VIII) (wherein n and Z have the above-mentioned meanings) By reacting with a carboxylic acid ester of formula IX Roh 1,3,7 give trisubstituted xanthine, then, this compound, CH 3 -Li or CH 3 -MgHal the form of methyl - metal compound 2 double reduction of the ester function using eq Formula X Conversion to a 1,3,7-trisubstituted xanthine (wherein R 2 , R a and n have the meanings given above) and finally leaving the leaving group R a Or an intermediate compound of X to form a xanthine of formula I and optionally converting this compound to a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound manufacturing method. 14. A medicament comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of formula I prepared by the method according to one or more of claims 9 to 12 or claim 13. 15. 13. One or more of the claims 9 to 12 using pharmaceutically suitable and physiologically acceptable excipients and additives, diluents and / or other active compounds or auxiliaries. 15. A process for the preparation of a medicament according to claim 14 in which at least one compound of formula I according to claim is in a suitable dosage form.
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