【発明の詳細な説明】
目の治療のためのシス−ハイドロキシプロリン類
技術分野
本発明は、角膜の傷又はヘイズに対する治療又は防止方法、及び、照射及び／
又は、目の手術の前、それらの間及び／又は後に目に応用する場合を含む、角膜
の傷又はヘイズに対する処置又は防止に有効な組成物及びその製造方法に関する
。
背景技術
近年、目用のレーザーを用いて角膜の組織を切除する手術の有効性が立証され
ている。最近の応用には、角膜の傷を除去したり（光治療角膜一部切除）、眼球
の屈折率を矯正すること（光屈折角膜一部切除術）が含まれている。
角膜組織の光切除は、例えば、ネオジミウム：YAG(Nd:YAG)、二酸化炭素(CO2)
、及び紫外線放出（エキシマ）レーザーによって達成される。
エキシマレーザーを用いて目の手術をする方法は、例えば米国特許第４，６６
５，９１３、及び、同第４，７３２，１４８号に記述されており、そこには、角
膜組織の切除によって予め決められた屈折率の補正をする方法及び装置が記載さ
れている。
レーザーによる角膜切除の治療方法は、一般的に高い効果があるが、手術後の
角膜にヘイズを生じることが、その治療方法の併発症として報告されている。
この角膜基質の不透明化、及び／又はボーマンの層は、角膜のレーザー光切除
導入前の目の手術に関連して未だ報告されていない、
人工的なものである。この角膜のヘイズを形成するメカニズム及びヘイズの正確
な構成成分のいずれも明らかにされていない。
多くの専門家は、屈折率及び治療の必要に対して広く受け入れられた、レーザ
ー光を用いた角膜切除術において、角膜ヘイズの形成が主な障害として残ってい
ることに言及している。
角膜のヘイズは、光治療角膜一部切除術と光屈折角膜一部切除術のいずれにも
みられた。ここでいう光治療角膜一部切除術とは、角膜の不透明性あるいは不規
則性を除去するための治療法であり〔ダブリュー・シー・エス・ウーら著、“１
９３μｍのエキシマレーザーによる角膜一部切除級の角膜の傷の治療”アーク、
オプタールモル(Arch．Opthalmol.)、１０９、（１９９１）、１４２６−１４３
２〕、光屈折角膜一部切除術とは、屈折のエラーを矯正する治療法である〔ティ
・セイラー著、エキシマレーザー手術の彩色されたアトラス／テキスト(At1as／
Text)中の”光屈折角膜一部切除術：欧州人における臨床実験”：エフ・ビー・
トンプソン、ピー・ジェー・マックドネルによって編集された“角膜”医学書院
、メディカル・パブリシァース株式会社、ニューヨーク、５３−６２、１９９３
〕。
セーラーは、このヘイズの強度が、最も矯正された視力を落とすのに十分であ
ること、及びこのことが、６ジオプトリー以下の近視の患者の場合では１％以下
、６ジオプトリー以上の近視の患者の場合では９％まで起こる可能性があること
を見い出した。
エキシマレーザーで治療されたエリアの角膜組織には、角膜細胞、コラーゲン
、及び他の高分子が見られる。
これは、以下の文献によって明らかになっている。例えば、エフ・ファントス
らの「サルにおけるエキシマレーザーによる光治療角
膜一部切除術後の傷の治療」アーキ・オプタールモル、１０８（１９９０）６６
５−６７５、及び、「ファグホルム等、〔フッモンスらの「エキシマレーザー特
殊角膜一部切除術後のウサギ角膜中におけるヒアルロン酸」インベスト・オプタ
ールモル ビス・サイエンス(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)３３（１９９２）３
０１１−３０１６〕。
これらの文献では、動物実験におけるヘイズの主要な成分がヒアルロン酸であ
ると結論されており、一方、他の文献では治療されたエリアには、多種多様なコ
ラーゲン、未コラーゲン化の蛋白質や、高分子が見出されている。
角膜のヘイズは（レーザー）手術の２〜３週間後、一般に、最大で４〜１２週
間後に現れ、その後にヘイズの強度が減少する場合もある。
動物実験では、ヘイズの強度が手術後の角膜の表面の滑らかさに関係し、〔エ
ム・カンポスら著、「エキシマレーザーによる切除後の角膜傷の治療：窒素ガス
吹き付け効果」、オプタールモロジー（ophthalmology）、９９（１９９２）、
８９３−８９７〕、また、切除の深さにも関係し、〔イー・シーら著、「円筒状
及び球状エキシマレーザー切除後の角膜傷治療の定量分析」オプタールモロジー
、９９（１９９２）、１０５０−１０５５〕、そして、切除過程の端部の形状に
も関係する（同誌）。最初の角膜ヘイズが現れるとき、角膜細胞(Keratocytes)
、新たに生合成されたコラーゲン及び基質成分(ground Substance)を含む細胞を
越える連結した組織が組織検査によって明らかになった。
また、この新たに形成された沈澱物の厚さが定量的に測定されており、それは
、最初にエキシマレーザーによって切除された角膜組
織の量に関係する（同誌）。
米国特許第５，１２４，３９２号と同４，９３９，１３５号明細書には、目に
対するレーザー光の照射によって生じた角膜へイズの治療方法が記載されており
、そこでは、“負傷を治療するモジュレーター”として言及された薬剤が用いら
れている。
発明の開示
本発明は、例えば、特に目のレーザー手術後に生じる角膜のヘイズや傷を抑制
したり、弱めたり、無くしたり、及び／又は、その他の関連する角膜や目の症状
を予防及び／又は治療する方法に関する。
本発明はまた、特にレーザー照射による同様のタイプの目の傷害をもたらす、
他の目の症状を予防、抑制、治療及び弱める方法に関する。
本発明はまた、他の角膜及び目の症状は勿論、上述した症状と同様のその他の
角膜の症状、例えばレーザー光線の照射によるものを予防し、軽減し、抑制し、
及び／又は治療に用いることのできる組成物、及びその製造方法に関する。
本発明はまた、目の傷害（例えばエキシマレーザー手術）の前及び／又は後に
、例えば、コラーゲンの構造、例えば、二次、三次、四次立体構造又は三重ら線
の立体構造を修飾することによって、コラーゲンの分泌物を抑え、コラーゲンの
細胞内の分解を促進し、及び／又はコラーゲンの生合成を完全に抑制して眼中に
おける成熟したコラーゲンの形成を抑制し、それによって角膜ヘイズ或いは傷を
治療するために投与する化合物の新しい使用方法に関する。
本発明の方法及び組成物には、例えばコラーゲン分子に結合させる化合物、好
ましくはプロリン類、最も好ましくはシス−ハイドロ
キシプロリン（ＣＨＰ）を、特にレーザーに起因する角膜の傷、負傷、ダメージ
から生ずる角膜ヘイズ、角膜の傷跡、その他の症状を予防し、弱め、治療するの
に有効な量投与することによってコラーゲンの構造を修飾することが含まれる。
このコラーゲンの構造を修飾する化合物、特にプロリン類の投与によって、コ
ラーゲン構造、例えば三重ら線構造形成を抑制及び／又は分解することができる
。また、その投与は、細胞からのコラーゲンの分泌物速度を押さえ、及び／又は
細胞内における分解速度を加速することができる。
のして、角膜ヘイズ及び傷を治療するに有効な一定量からなる局所的、眼科薬組
成物からなる、眼滴薬、角膜挿入物、或いは、レンズに関する。
そして、米国特許第５，０２１，４０４号明細書で求められている如く、本質
的に、アンギオスターティック活性（angiostatic acitity)な化合物を含まない
。
本発明はまた、レーザー手術による目の角膜に傷又はヘイズを生じた患者に、
成熟したコラーゲンの形成を抑制するある一定量の化合物を投与して、上述した
角膜の傷又はヘイズを治療及び／又は予防する方法に関する。
本発明はレーザー手術による目の角膜に傷跡又はヘイズが生じた患者にある一
定量のプロリン類化合物を投与して、上述した角膜の傷跡又はヘイズを治療及び
／又は予防する方法に関する。
本発明は、又、局部眼科薬組成物を含む点眼薬に関するものであり、その組成
物は、目に局部的に投与される時、角膜の傷又はヘイズを治療及び／又は防止す
るに有効な量の、コラーゲンの構造を修
飾する化合物を含んでおり、アンジオスタチック(angiostatic)活性をもつ様な
他の添加化合物を本質的には含まないものである。
本発明は更に、患者の角膜の傷又はヘイズを治療及び／又は防止する方法に関
し、その方法は、上記角膜の傷又はヘイズを治療及び／又は防止するのに有効な
量の、成熟コラーゲンの生成を抑制する化合物を患者に投与することから成って
いる。
本発明によれば、レーザー照射された目の治療にプロリン類を使用することが
できる。コラーゲンが形成される間、プロリンヒドロキシラーゼは、ヒドロキシ
基をＣ4の側鎖Ｒ基へ付加することによって、Ｌ−プロリンを４−ヒドロキシプ
ロリンに変換できる。そのヒドロキシ基は、通常は、トランス配置を取るように
付加される。しかしながら、もし、シス配置、即ちＣＨＰを天然のＬ−プロリン
ではなく、むしろコラーゲンの一級アミノ酸の鎖中に組み入れるならば、更なる
ヒドロキシル化は起こらず、その結果得られる分子は、正常コラーゲンの特徴を
成す構造、即ち、三重ら線構造を取ることができない。
ＣＨＰと他のプロリン類を、正常なプロリンの代わりにコラーゲン分子中に組
み入れた場合には、異常コラーゲンが形成されて、容易に分解され、その結果、
コラーゲンの蓄積を抑制することができると報告されている。ここに於ける本発
明操作の理論に関する全ての論議は、情報としてのみ提供されており、本発明は
これによって何ら制限されるものではない。
コラーゲンの生成におけるＣＨＰと他のプロリン類のもつ効果に関する検討は
、例えば下記の論文を参照されたい（ジェー・シー・ジャヴィット「シス−ヒド
ロキシプロリンによって誘起される、コラーゲン生成の抑制」シニア論文、プリ
ンストン大学、１９７８）
。
本発明において使用することの出来る他のプロリン類自体は、例えばＣＨＰの
ヒドロキシ基が、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、ＮＯ2、ＣＮ
、ＣＮ、Ｃ1-8−アルキル基（例えば、メチル、エチル等）、Ｃ1-8アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ基）等によって置換されているものを包含し、又
、これら置換体のプロリン核は、上記の置換基の内の１個又はそれ以上によって
いかなる位置で置換されていてもよい。本発明に従って投与可能な他のプロリン
類としては、更にＬ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｄ，Ｌ−３，４−脱水素プ
ロリン、チオプロリン等を挙げることが出来る。
本発明は又、コラーゲンに組み入れられると、その結果生ずるコラーゲン分子
をして、ヘイズや傷を発生させる能力を全く失わしめるか、又は減じることの出
来る他の化合物にも関している。その様な薬剤のコラーゲン構造中への組み入れ
は、ＣＨＰと同様に、コラーゲン分子の転移中に、又は転移後、又は、コラーゲ
ン分子のグリコシル化中及び／又はグリコシル化後に行うことが出来る。ＣＨＰ
並びに他の類自体は、それ自体公知であり、従来法によって調製することができ
る。
眼中における成熟コラーゲンの生成抑制は、コラーゲン構造、例えばその二重
又は三重ら線構造を変化させる化合物の投与によって、又は、例えば、α，α−
ジピリジル等の使用によって、プロリンヒドロキシラーゼを抑制することによっ
て、又はリシンヒドロキシラーゼを抑制することによって、又は、ベータ・アミ
ノプロプリオニトリルを使う等して正常コラーゲンの架橋を抑制することによっ
ても可能である。更に又、コラーゲンの生成を完全に阻止する化合
物の投与によっても可能である。その様な化合物は、角膜の傷害、外傷、損傷、
特にレーザー照射によって引き起こされた傷に起因する角膜のヘイズ及び傷、更
には他の角膜の症状を防止、軽減及び／又は治療するのに効力を発揮できる量で
投与される。上記化合物は例えば、米国特許第５，０２１，４０４号明細書に記
載されている。
本発明によって治療可能な、レーザー照射に起因する損傷及び／又はヘイズは
種々の機構（例えば、照射によって傷ついた組織の回復の過程）によって起こり
得る。適用可能なレーザー照射の例としては、赤外レーザー（例えば、炭酸ガス
レーザー）を使うものが挙げられるが、紫外線（例えば、エキシマレーザー）又
は紫外線より短波長のレーザーを照射した場合に対し、本発明は特に効果的であ
る。
本発明は眼に照射した結果として生ずる如何なる種類の損傷又はヘイズに対し
ても処置できるが、その具体例としては角膜（又は、他の眼の構成成分）内又は
隣接部の組織の白濁又は組織の生長がある。その組織は非内因性のものであり、
且つ内生組織と置き換わるか又は隣接し、可視領域に、内生組織のものとは異な
る透過度及び／又は屈折率をもつものであり、特にエキシマレーザー光屈折角膜
切除術に関連して報告されている、ストロマ性ヘイズをその例として挙げること
ができる。
本発明の薬剤（プロリン類又は、薬剤混合物）の有効量は、投与経路及び処置
又は防止すべき状態の性質に依存する。与えられた状況下での正確な量に関して
は、本発明の指針を参照して、患者の症状、年齢、健康状態等を考慮して常套的
に求めることが出来、それは、例えばＣＨＰの有効量と生化学的等価量でありう
る。例えば、
局部的にＣＨＰを投与する場合、代表的な投与量の範囲は１から１０００mg/ml,
好ましくは５から１５０mg/ml,更に好ましくは１０から１００mg/ml である。し
かしながら、上記範囲よりも多くても少なくても望みの有益な効果を挙げること
が可能であり得る。点眼薬とした場合、局部投与は、例えば、１日４回、上記の
ような溶液を１〜２滴眼に差すことで可能である。
上記の眼科症状を治療、防止、軽減及び／又は抑制を可能にする本発明化合物
の能力及び使用量は、本明細書に記載の実施例に於ける様に、及び／又は従来法
によって決定されるコラーゲンの性質、生成、分解及び分泌をインビトロ及びイ
ンビボで測定することによって常套的に求めることが出来る。
本発明による投薬は、活性薬剤を目に接触させるように投与するために従来又
は典型的に使われてきたいかなる絡路によっても、それが望みの有益な効果を挙
げることができる限り、行いうる。例えば、組成物は経口経由で、局部的に目に
直接に、眼窩内へ、非経口的に、文は外科的移植によって等、種々の経路で投与
されてよい。
経路の選択は医師の判断によって患者の眼病の性質、年齢、健康及び、関係があ
ると考えられる他の性質に応じて行いうる。好ましくは、薬剤を軟膏又はヒドロ
ゲルの状態で、又は黒眼薬として、この場合、例えば１回の投薬につき１滴ない
し数滴（２〜３滴）を眼に注入できるが１日に１〜６回、局部的に投与する。更
に組成物は、コラーゲン遮蔽物、コンタクトレンズ、角膜挿入、点眼器又は眼球
表面に設置する他の固体状媒質を介しても投与できる。これら遮蔽物、レンズ又
は固体媒質は外界に対する保護壁として役立つ上に、組成物の緩慢な抑制された
放出を可能にする。例えば、米国特許第４，４４２，０８９号明細書の記述を参
照されたい。
本発明の薬剤の投与は、眼のレーザー手術前、手術中及び／又は手術後に行い
うる。投与は本発明薬剤だけで行うことも、又他の活性薬剤と組み合わせて行う
こともできる。他の薬剤は、本発明薬剤投与の前又は後に、又は同時に投与して
もよい。ＣＨＰと共に投与できる薬剤としては、ステロイド類、生長因子類、基
底膜成分、抗炎症薬、抗生物質、免疫調節剤、細胞接着調節剤、アルドース還元
酵素阻害剤、抗酸化剤、殺菌剤、抗ヴィールス剤、アドレナリンα受容体、アド
レナリンβ受容体等、更に投与が望ましい他の公知の薬剤を挙げることが出来る
。
これらの薬剤及び他の薬剤、及び／又は、処置方法は、例えば米国特許４，４
４２，０８９；４，９３９，１３５；４，９８５，４１７；５，１００，８７４
；５，０２１，４０４；５，１２４，３９２及び５，１３５，０９１９に記述さ
れているものである。これら他薬剤は、従来の投薬量、又は、本発明化合物との
組合せ使用時には、常套的手段で決定可能な有効量で投与される。
投薬量に関しては、例えば、「レミングトン製薬科学」第１８版、マック出版
社（１９９０）を参照されたい。
本発明の組成分、例えば局部投与組成分は更に従来の添加剤を含むことができ
る。その例としては、シクロデキストリンや、ヒドロキシ−プロプル−β−シク
ロデキストリン防腐剤の様な無定形β−シクロデキストリン、角膜保存媒体、溶
媒類、粘性付与剤、殺菌剤、組織融和性増強剤（例えばコレステロール）、塩類
、緩衝剤、表面活性剤、及び、例えば目に対する処方箋に通常用いられる、他の
従来化合物を挙げることができる。
シクロデキストランの使用方法に関しては、１９９３年１月５日に出願した出
願番号０８／０００，９３５の出願を参照する。
本発明の溶液は、滅菌しても、しなくてもよい。
また、公知の添加の使用に関しては、従来の使用方法に従えばよく、例えば内
科医の座右の文献(Physician's Desk Referense of ophthalmology)に記載した
通りに従えば良い。
本発明の化合物は、負傷、侵入的活性(invasive acitivity)、又はその他タイ
プの傷、特に上述したようなレーザーの類により生じた目の傷跡を治療又は予防
するのは効果的である。
これ以上詳細に述べることなく、前述した事項に従って、当業者が本発明を実
施し、最大限に利用することができることを確信する。また、下記の実施例は本
発明の一例にすぎず、本発明を限定するものではない。
今後の実施例においては、修正されていない全ての温度は摂氏の温度を指す。
又、特に示さない限りは、部及びパーセントは、重量部及び重量パーセントを指
す。
本明細書の全ての記載、及び、上記又は下記の特許、及び刊行物の内容が本発
明に含まれる。
実施例
通常の塩の形となっているヒドロキシ−プロピル−β−サイクロデキシトリン
４０％のビヒクル中に、CHypを添加して、１０ｍｇ／ｍｌの濃度のCHyp溶液を調
製した。二匹のニュージーランド産の白うさぎを、標準実験実務で使用するエキ
シマレーザーによる光切除のために用意した。ＶＩＳＸが２０／２０のエキシマ
レーザーを、製造者の指示に従って調整し、両眼に光屈折角膜一部切除術(photo
refractive keratectomy)を施した。
出力１６０ミリジュール／ｃｍ2、光域６ｍｍで、中心深さ１１０μｍの条件
で切除を行った。予め行った屈折補正は１０ジオプト
リーであった。
レーザー処置の次に、それぞれのうさぎの右目に、１日４回で４週間CHyp溶液
１滴を施した。一方、左目には、CHypを含まない、サイクロデキストリンビヒク
ルで処置した。二匹は、毎日、６週間にわたって検査された。レーザー処置後３
日目に、両目に角膜ヘイズの広がりが認められた。しかしながら、その広がりは
、CHypで処置した方が著しく小さいものであった。この角膜ヘイズの程度の差異
は、実験が停止された６週間後においても明らかであった。
上記の実施例の代わりに、一般的に、或いは特記されたリアクタント及び／又
は本発明の処法で適宜置換して行った実施例においても、同様の結果が得られた
。
上記の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認し、その精神及
び概念から離れることなく、種々の用途や条件に応じて、本発明を種々変化又は
変形させることができる。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for treating or preventing corneal wounds or haze, and methods for irradiating and / or irradiating an eye before surgery. The present invention relates to a composition effective for treating or preventing corneal scratches or haze, including the case of applying to the eye during and / or after, and a method for producing the same. BACKGROUND ART In recent years, the effectiveness of surgery for removing corneal tissue using an eye laser has been proved. Recent applications include removing corneal scars (phototherapy corneal resection) and correcting the refractive index of the eye (photorefractive corneal resection). Photoablation of corneal tissue is accomplished, for example, by neodymium: YAG (Nd: YAG), carbon dioxide (CO 2 ), and ultraviolet emitting (excimer) lasers. A method of performing eye surgery using an excimer laser is described in, for example, U.S. Pat. Nos. 4,665,913 and 4,732,148, in which corneal tissue is excised in advance to be used. A method and apparatus for determining a fixed index of refraction is described. Although a laser treatment method for corneal ablation is generally highly effective, it has been reported that a haze occurs on the cornea after surgery as a complication of the treatment method. This opacification of the corneal stroma and / or Bowman's layer is an artifact that has not yet been reported in connection with eye surgery prior to laser photoablation of the cornea. Neither the mechanism of forming the corneal haze nor the exact components of the haze have been clarified. Many experts note that the formation of corneal haze remains a major obstacle in laser light-assisted keratotomy, which is widely accepted for refractive index and therapeutic needs. Corneal haze was seen in both phototherapy and photorefractive keratome. The phototherapeutic corneal resection referred to here is a treatment method for removing the opacity or irregularity of the cornea [W. C. W. et al., “Corneal Excitation with 93 μm Excimer Laser] Part-excision-grade corneal wound treatment "Ark, Arch. Opthalmol., 109, (1991), 1426-143 2], photorefractive corneal partial resection is a treatment method for correcting refractive errors. [Ti Sayler, "Photorefractive Keratectomy: A Clinical Experiment in Europeans" in the Atlas / Text Colored Excimer Laser Surgery: FB Thompson, P.J. -"Cornea" Medical Institute, edited by McDonnell, Medical Publications, Inc., New York, 53-62, 1993]. Sailors found that the intensity of this haze was sufficient to reduce the most corrected vision, and that this was less than 1% in patients with myopia less than 6 diopters, and in patients with myopia greater than 6 diopters. It has been found that in some cases up to 9% can occur. Corneal cells, collagen, and other macromolecules are found in the corneal tissue in the excimer laser treated area. This is clarified by the following literature. For example, Ef Phantos et al., “Phototherapy with excimer lasers in monkeys and treatment of wounds after partial corneal resection,” Archi Optarmol, 108 (1990) 665-675, and “Fagholm et al. "Hyaluronic Acid in Rabbit Corneal after Excimer Laser Special Corneal Resection" Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33 (1992) 3 011-3016]. These documents conclude that the main component of haze in animal studies is hyaluronic acid, whereas other documents treat a wide variety of collagens, uncollagenized proteins and high levels in the treated area. Molecules have been found. Corneal haze appears 2-3 weeks after (laser) surgery, generally up to 4-12 weeks, after which the intensity of the haze may decrease. In animal experiments, the intensity of haze was related to the smoothness of the corneal surface after surgery, [M. Campos et al., “Treatment of corneal wounds after excision laser excision: nitrogen gas blowing effect”, Optarmology. (Ophthalmology), 99 (1992), 893-897], and also related to the depth of ablation [E.C. et al., "Quantitative analysis of corneal wound therapy after cylindrical and spherical excimer laser ablation" op. Tarmology, 99 (1992), 1050-1055], and also the shape of the end of the excision process (Id.). When the first corneal haze appeared, histological examination revealed keratocytes, connective tissue across cells containing newly biosynthesized collagen and ground substances. Also, the thickness of this newly formed precipitate has been measured quantitatively, which is related to the amount of corneal tissue initially excised by the excimer laser (Id.). U.S. Pat. Nos. 5,124,392 and 4,939,135 describe methods for treating corneal haze caused by laser irradiation of the eye where "treatment of injuries is performed." The agents referred to as "modulators" have been used. DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention, for example, suppresses, weakens, eliminates corneal haze and scratches that occur particularly after laser surgery of the eye, and / or prevents and / or prevents other related corneal and ocular symptoms. Regarding how to treat. The present invention also relates to methods of preventing, suppressing, treating and attenuating other eye conditions that result in a similar type of eye injury, especially due to laser irradiation. The present invention also uses for preventing, reducing, suppressing, and / or treating other corneal and ocular symptoms, as well as other corneal symptoms similar to those described above, for example, due to irradiation with a laser beam. And a method for producing the same. The present invention also provides for modifying the structure of, for example, collagen, eg, secondary, tertiary, quaternary or triple helix conformation, before and / or after eye injury (eg, excimer laser surgery). Suppresses collagen secretion, promotes intracellular degradation of collagen, and / or completely suppresses collagen biosynthesis to suppress formation of mature collagen in the eye, thereby treating corneal haze or wound It relates to a new method of using a compound to be administered. The methods and compositions of the present invention include, for example, compounds that bind to collagen molecules, preferably prolines, most preferably cis-hydroxyproline (CHP), particularly those resulting from laser-induced corneal injury, injury, or damage. It includes modifying the structure of collagen by administering an amount effective to prevent, weaken, and treat haze, corneal scarring, and other conditions. Administration of a compound that modifies the structure of collagen, particularly proline, can suppress and / or degrade the formation of collagen structure, for example, triple helix structure. In addition, the administration can suppress the rate of collagen secretion from cells and / or accelerate the rate of intracellular degradation. Thus, it relates to an ophthalmic solution, a corneal insert, or a lens comprising a fixed amount of a topical ophthalmic composition effective for treating corneal haze and wounds. And, as required by US Pat. No. 5,021,404, it is essentially free of angiostatic acitity compounds. The present invention also treats the above-mentioned corneal wound or haze by administering a certain amount of a compound that suppresses the formation of mature collagen to a patient who has had a corneal wound or haze due to laser surgery. Or, it relates to a preventive method. The present invention relates to a method for treating and / or preventing corneal scars or haze described above by administering a certain amount of a proline compound to a patient having scars or haze on the cornea of the eye due to laser surgery. The present invention also relates to an eye drop containing a topical ophthalmic composition, which composition is effective for treating and / or preventing corneal scars or haze when administered locally to the eye. It contains an amount of a compound that modifies the structure of collagen and is essentially free of other added compounds that have angiostatic activity. The invention further relates to a method of treating and / or preventing corneal wounds or haze in a patient, the method comprising the step of producing mature collagen in an amount effective to treat and / or prevent corneal wounds or haze. Comprising administering to the patient a compound that suppresses According to the invention, prolines can be used for the treatment of laser-irradiated eyes. While collagen is formed, proline hydroxylase by adding a hydroxy group to the side chain R groups of C 4, can be converted to L- proline 4-hydroxyproline. The hydroxy group is usually added in a trans configuration. However, if the cis configuration, ie CHP, is incorporated into the chain of collagen's primary amino acids rather than the native L-proline, no further hydroxylation occurs and the resulting molecule is characterized by normal collagen. , Ie, a triple helix structure cannot be adopted. Reportedly, when CHP and other prolines were incorporated into collagen molecules instead of normal prolines, abnormal collagen was formed and easily decomposed, resulting in inhibition of collagen accumulation. Has been done. All discussions herein regarding the theory of operation of the invention are provided for information purposes only and the invention is not limited in any way. For a study on the effects of CHP and other prolines on collagen production, see, for example, the following paper (JC Javit, "Cis-hydroxyproline-induced inhibition of collagen production" senior paper, Princeton University, 1978). Other prolines which can be used in the present invention include, for example, a hydroxy group of CHP, a halogen atom (eg, Cl, Br, F, I), NO 2 , CN, CN, C 1-8 -alkyl group. (Eg, methyl, ethyl, etc.), C 1-8 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy groups), etc. are included, and the proline nucleus of these substituents includes the above-mentioned substituents. May be substituted at any position by one or more of Other prolines that can be administered according to the present invention may further include L-azetidine-2-carboxylic acid, D, L-3,4-dehydrogenated proline, thioproline and the like. The present invention also relates to other compounds that, when incorporated into collagen, can cause the resulting collagen molecule to lose or reduce its ability to cause haze and damage. Incorporation of such agents into the collagen structure can be done during or after the transfer of collagen molecules, as well as CHP, or during and / or after glycosylation of collagen molecules. CHP as well as the other classes are known per se and can be prepared by conventional methods. Inhibition of mature collagen production in the eye is by inhibiting proline hydroxylase by administration of a compound that alters the collagen structure, for example, its double or triple helix structure, or by the use of, for example, α, α-dipyridyl. Or by inhibiting lysine hydroxylase, or by inhibiting cross-linking of normal collagen, such as by using beta-aminoproprionitrile. Furthermore, it is also possible to administer a compound that completely prevents the production of collagen. Such compounds are effective in preventing, reducing and / or treating corneal haze and wounds, as well as other corneal conditions resulting from corneal injury, trauma, damage, especially those caused by laser irradiation. Is administered in an amount that can produce The above compounds are described, for example, in US Pat. No. 5,021,404. Damage and / or haze due to laser irradiation, treatable by the present invention, can occur by a variety of mechanisms, such as the process of recovery of tissue damaged by irradiation. Examples of applicable laser irradiation include those using an infrared laser (for example, a carbon dioxide gas laser). However, as compared with the case where an ultraviolet ray (for example, an excimer laser) or a laser having a shorter wavelength than ultraviolet rays is irradiated, The invention is particularly effective. The present invention is capable of treating any type of damage or haze that results from irradiation of the eye, including, but not limited to, corneal (or other ocular constituents) cloudiness or tissue in or adjacent to the tissue. Is growing. The tissue is non-endogenous and replaces or is adjacent to endogenous tissue and has a permeability and / or refractive index in the visible region different from that of endogenous tissue, especially excimer lasers. The stromal haze reported in connection with photorefractive keratectomy may be mentioned as an example. Effective amounts of the agents of the invention (prolines or drug mixtures) depend on the route of administration and the nature of the condition to be treated or prevented. The exact amount under given circumstances can be routinely determined in consideration of the symptoms, age, health condition, etc. of the patient by referring to the guideline of the present invention, which is, for example, an effective amount of CHP. And can be biochemically equivalent. For example, when administering CHP locally, a typical dosage range is 1 to 1000 mg / ml, preferably 5 to 150 mg / ml, more preferably 10 to 100 mg / ml. However, it may be possible to achieve the desired beneficial effect with more or less than the above range. In the case of eye drops, local administration can be performed, for example, by applying 1 or 2 drops of the above solution to the eye 4 times a day. The ability and amount of use of the compounds of the present invention to treat, prevent, alleviate and / or suppress the above ophthalmic conditions is determined as in the examples provided herein and / or by conventional methods. It can be routinely determined by measuring the properties, production, degradation and secretion of collagen in vitro and in vivo. The dosing according to the present invention may be by any of the conventional or typically used routes for administering the active agent in contact with the eye, so long as it has the desired beneficial effect. . For example, the composition may be administered by a variety of routes, such as via the oral route, locally directly into the eye, intraorbitally, parenterally, by surgical implantation, and the like. The choice of route may be at the physician's discretion, depending on the nature of the patient's eye disease, age, health and other characteristics that may be relevant. Preferably, the drug is in the form of an ointment or hydrogel, or as a black eye drug, in which case, for example, one drop to a few drops (2 to 3 drops) per dose can be injected into the eye, but 1 to 6 daily. Administer once or locally. In addition, the compositions can be administered via collagen shields, contact lenses, corneal inserts, eyedroppers or other solid media placed on the ocular surface. These shields, lenses or solid media serve as protective walls against the outside world while allowing a slow and controlled release of the composition. See, for example, the description in US Pat. No. 4,442,089. Administration of the agents of the present invention may occur before, during and / or after laser surgery on the eye. Administration can be carried out with the agents of the invention alone or in combination with other active agents. The other drug may be administered before or after administration of the drug of the present invention, or at the same time. Drugs that can be administered together with CHP include steroids, growth factors, basement membrane components, anti-inflammatory drugs, antibiotics, immunomodulators, cell adhesion regulators, aldose reductase inhibitors, antioxidants, bactericides, antiviruses. Agents, adrenergic α receptor, adrenergic β receptor, etc., and other known drugs for which administration is desirable can be mentioned. These agents and other agents and / or methods of treatment are described, for example, in US Pat. Nos. 4,442,089; 4,939,135; 4,985,417; 5,100,874; 5,021,404; 5,124,392 and 5,135,0919. These other agents are administered at a conventional dosage or, when used in combination with the compound of the present invention, in an effective amount that can be determined by conventional means. For dosage, see, for example, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18th Edition, Mac Publishing (1990). The composition of the present invention, eg, the locally administered composition, may further include conventional additives. Examples thereof include cyclodextrin and amorphous β-cyclodextrin such as hydroxy-propyl-β-cyclodextrin preservative, corneal preservation medium, solvents, viscosity imparting agent, bactericide, tissue compatibility enhancer (for example, Cholesterol), salts, buffers, surfactants, and other conventional compounds commonly used in prescriptions for the eye, for example. Regarding the use of cyclodextran, reference is made to the application of application number 08 / 000,935 filed on January 5, 1993. The solution of the present invention may or may not be sterilized. Regarding the use of known addition, the conventional method of use may be followed, for example, as described in the Physician's Desk Referense of ophthalmology. The compounds of the present invention are effective in treating or preventing injuries, invasive acitivity, or other types of injuries, especially eye scars caused by the kind of lasers mentioned above. Without further elaboration, it is believed that one of ordinary skill in the art will be able to practice and make the best use of the present invention in accordance with the foregoing. The following examples are merely examples of the present invention and do not limit the present invention. In the examples below, all uncorrected temperatures refer to temperatures in degrees Celsius. Also, unless otherwise indicated, parts and percentages refer to parts by weight and percentages by weight. The contents of all the descriptions in this specification and the patents and publications mentioned above or below are included in the present invention. Example CHyp was added to a vehicle of hydroxy-propyl-β-cyclodextrin 40% in the usual salt form to prepare a CHyp solution having a concentration of 10 mg / ml. Two New Zealand white rabbits were prepared for photoablation with the excimer laser used in standard laboratory practice. A 20/20 VISX excimer laser was prepared according to the manufacturer's instructions and both eyes were subjected to photorefractive keratectomy. The cutting was performed under the conditions of an output of 160 millijoules / cm 2 , an optical range of 6 mm, and a central depth of 110 μm. The refraction correction performed in advance was 10 diopters. Following the laser treatment, the right eye of each rabbit was given one drop of CHyp solution four times daily for 4 weeks. On the other hand, the left eye was treated with cyclodextrin vehicle without CHyp. Two were tested daily for 6 weeks. On the third day after the laser treatment, spread of corneal haze was observed in both eyes. However, the spread was significantly smaller with CHyp treatment. This difference in the degree of corneal haze was apparent even 6 weeks after the experiment was stopped. Similar results were obtained in the examples in which, instead of the above-mentioned examples, the reactions were generally or specially described and / or appropriately substituted by the method of the present invention. From the above description, those skilled in the art can easily confirm the essential features of the present invention, and variously change or modify the present invention according to various applications and conditions without departing from the spirit and concept thereof. .
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