JPH09509861A

JPH09509861A - Wound disinfection and repair

Info

Publication number: JPH09509861A
Application number: JP7523085A
Authority: JP
Inventors: ディー．クロス，ロバート
Original assignee: アルサイドコーポレーション
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 1997-10-07
Also published as: EP0748161A4; AU2096795A; CA2184813C; EP0748161A1; CA2184813A1; WO1995023511A1

Abstract

(57)【要約】微生物の創傷感染、特に留置カテーテルを有する創傷を含み、癒着及び瘢痕形成を最小化しながら創傷修復を促進する腹膜腔創傷の微生物の創傷感染を防止及び治療するための方法は、薬理的に許容される担体及び約５ppm 〜1000ppm の範囲の量の二酸化塩素を含み、少くとも５：１の亜塩素酸塩に対する二酸化塩素比を有する溶液での前記創傷の注入又は灌注を含む。典型的な溶液は、等張塩類溶液中に二酸化塩素を含み、約５〜約7.5 のpHを示す。好ましい実施形態において亜塩素酸ナトリウムが用いられる。 (57) [Summary] Methods for preventing and treating microbial wound infections of peritoneal cavity wounds, including wounds with indwelling catheters, particularly wounds with indwelling catheters, which promote wound repair while minimizing adhesions and scar formation, are pharmacologically acceptable. Carrier and an amount of chlorine dioxide in the range of about 5 ppm to 1000 ppm, and injecting or irrigating the wound with a solution having a chlorine dioxide to chlorite ratio of at least 5: 1. A typical solution comprises chlorine dioxide in isotonic saline and exhibits a pH of about 5 to about 7.5. In a preferred embodiment sodium chlorite is used.

Description

【発明の詳細な説明】創傷消毒及び修復技術分野本発明は、広く創傷、特に腹膜腔創傷及び外科的部位の消毒及び修復に関する。技術的背景歯において可能なものを除いて、体の組織及び器官は損傷を修復することが可能である。損傷は、組織の連続性における中断として広く定義され得、これらは、このような連続性を再確立することにより修復される。組織修復は、関連する細胞の増殖、マイグレーション及び分化により最初に達成される。上皮組織は、おそらく上皮が本質的に２次元であるため、主に細胞のマイグレーションにより直る。しかしながら、中胚葉組織においては、その３次元配置は、細胞が問題の組織へ結果として再分化する病巣へ移動する細胞の凝集体の形態を引きおこすいくらか異なる修復の様式に関連する。これらの修復凝集体は、真皮の場合は肉芽組織、折れた骨の場合は骨折仮骨、又は断絶した腱の切断端の間の細胞の比較可能な蓄積の形態を引きおこし得る（極めて簡潔な観察について、Cohen，I.K.,et al.，eds.，Wound Healing ，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，1992、ページ 24を参照のこと）。創傷治癒又は組織修復の生理的過程は、３つの主要な段階に任意に分割されている：炎症段階、増殖段階、及び再構成段階。一連の生理学的及び生化学的出来事の複合は、その治癒としての創傷における巨視的及び微視的変化に関連し得る。創傷修復の第１又は炎症段階は、いったん組織膜の一体性及びホメオスタシスが破壊されると開始する連続的な生化学的及び細胞的出来事により始められ、体液性及び細胞性構成物の両方を含む。炎症の一般に観察される特徴は、感染した及び感染していない創傷の両方へ移動する、種々のエイコサノイドの遊離及び多形核の好中球の出現である。好中球に続いて、創傷破片を除去して、創傷修復を促進する付加的なエイコサノイドを含む可溶性媒体を与える単球のマクロファージが出現する。感染した創傷又は広範囲の組織破壊を伴う創傷において、両細胞型によるファゴサイトーシスの過程は、酸素の取り込みを強く増加させ、スーパーオキシド、水酸化及び一重項酸素、並びに過酸化水素のような誘導産物を含むいくつかの酸素由来フリーラジカルを形成する連続的な生化学的出来事を伴う。これらの反応産物は、食細胞のための走化性因子を作り出し、感染性創傷汚染物の破壊において食細胞により用いられ得るが、食細胞由来酸素還元産物は、組織損傷を引きおこし、虚血性傷害を媒介もし得る(前掲、ページ 302〜303)。増加したレベルの炎症性媒介物、特に血管収縮性のものが、バクテリアの増殖及び微小膿瘍形成を促進するものとして実験的に示されている。感染した創傷において、これは、修復過程において通常有用な媒介物の平衡異常を引きおこす悪循環を引きおこす( 前掲、ページ 292及び298)。人間において、コラーゲンは、創傷治癒及び組織修復の増殖及び再形成段階において中枢的構造の役割をはたす(前掲、ページ 146〜147)。細胞外マトリックスのコラーゲンの骨格は、少くとも13の遺伝的に別個の型のコラーゲンを含み（前掲）、これらの型が組織修復及び非コラーゲンマトリックス材料とのそれらの相互作用の病態生理学において果たす役割は、特により最近開示されたコラーゲンタイプVI〜ＸIIIについて完全に理解されていない。しかしながら、一般に、損傷に対する結合性組織反応は、増加した数の繊維芽細胞の出現、最終的に大きいよりむしろ大量のタイプＩコラーゲン分子由来のフィブリルの蓄積を結果として誘導することが観察されている。最終的に形成する繊維に富んだ瘢痕組織は、支配的にこの型のコラーゲン由来のフィブリルを含む（前掲）。他の組織の創傷治癒に関連するフィブリルの構成物を開示した研究者らは、骨の骨折治癒におけるタイプＩコラーゲン析出、真皮におけるタイプＩ及びIIIの両コラーゲン析出、及び軟骨におけるタイプIIが観察されている（前掲）。タイプIVコラーゲンは、基底膜におけるメッシュ様の骨格を形成し、タイプＶコラーゲンは、脈管形成の間の毛管内皮細胞のマイグレーション及び動きに関連するようである（前掲）。モルモットにおける制御された上皮修復の研究において、人工的に感染された切断におけるコラーゲン析出は酸性化された亜塩素酸溶液での処理により阻害されることが報告された（Kenyon，A.J.，et al.，Am.J．Vet Res．47：96〜101(1 986)）。処理された創傷は、一貫して迅速に上皮形成され、めったに口を開けたり又は落屑した創傷端を示したりしなかったが、治癒の過程において対照の創傷より弱い破壊強度を示した。同様の研究において、処理は、創傷を実験的に誘導するスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) に対する抗微生物効果を有した。創傷の向かい側の表面の全体の結合は、癒着として言及される接着又は結合過程を引きおこす。この癒着は、新しい要素の分化のない組織形成に関連し得、瘢痕性及び／又は不自然な組織結合を生じる。外科的処理において、リント布及びデンプンに対する外来性の体の反応、処理のための漿膜損傷、縫合及び処理により生じる虚血及び圧力、並びに損なわれたフィブリン溶解が癒着形成をおこし得る。繊維管癒着は、婦人科学、腸、腱、及び心臓の外科的処理を複雑化し(Cohen ，et al.，上述、ページ576)、虚血を引きおこし得る。外科的手順の後の癒着防止は、ヘパリン及びフィブリン溶解剤を用いてフィブリン析出を削減すること、抗ヒスタミンもしくはステロイドを用いて繊維芽細胞増殖及びコラーゲン析出を阻害すること、注意深い外科的技術を用いること、並びに吸収可能な繊維との分離を含む、種々の技術を用いて器官を分離することにより試みられている。これらの方法は、癒着形成の多様に及び不十分に理解された病因論のため限られた成功例しかなかった（前掲）。過去において、創傷治療及び修復の治療技術は、外科的又は物理的外傷の後の創傷治癒に向けられた。しかしながら、浄化のための留置カテーテル又は薬の投与に関連するもののような医学において現在用いられる特定の手順は、実質的に無感染創傷であることの慣用的な保持である。例えば、（Wyngaarden，J.B.，et al.，Cecil's Textbook of Medicine，19th ed.，Harcourt Brace Jovanovich ，Philadelphia，1992 、ページ 541〜545 に簡潔に報告される）回復不能な腎不全において、（各々C.A.P.D.及びC.C.P.D.と呼ばれる）連続的通院又は循環性腹膜透析は、血液透析又は腎臓移植に代わるもの、又はこれとの付属として現在用いられる。合衆国において毎年10,000人におおよそ 1.3人が、透析、即ち半透膜を通して化学的濃度を下げる拡散により除去され得る体内の溶質の蓄積を特徴とする最終段階の腎臓病に発展している。腹膜透析は、より大きな分子に対する腹膜のより大きな透過性及び治療のより長い持続時間のため、血液透析より大きい物質のクリアランス及び時々より毒性の物質を許容する。腹膜透析は、この方法が血液透析より小さい心臓血管の圧力を供するため末梢血管の病気又はうっ血性心不全を有する糖尿病患者及び患者のため、並びに比較的良好な腹膜クリアランスを有するため子供のための選ばれた透析治療である。腹膜透析は、より大きな自由及びスケジュールの融通性も許容し、このため労働者又は身体障害患者にしばしば好まれる。腹膜透析において、透析溶液は、腹部の切り口を通して腹膜腔内に導入され、除去される。C.A.P.D.は、小さい分子量の溶質が４〜６時間で腹膜液と完全に平衡に達する。典型的には、C.A.P.D.における患者は、１日に３〜５回、 1.5〜3. 0 リッターの高張のグルコースを含む無菌透析液及び生理電解液を交換し、腹膜透析カテーテルを通して導入され、除去される。C.C.P.D.は、１日当りの接続の数が、睡眠中の循環及び１回の長期のC.A.P.D.型の日昼の交換を用いることにより４回から２回に削減されるため、ますます普及してきている。多くの患者は、５〜10年間、腹膜透析をうまく扱ってきているが、長期の技術的失敗の比率は、主に腹膜カテーテル又は再発性腹膜炎の問題のため、長期にわたる血液透析におけるものより依然として高い（前掲）。留置カテーテルを囲むものを含む、全ての型の創傷を治療するためにほとんど一般に用いられる１つの方法は、単純な浄化である。外科医らは、バクテリアの創傷及び創傷面上に保持される他の粒状物を除去するために機械的な力を一般に用いる。灌注は大きな外来体の創傷を除去することができるが、より小さなものを除去するために高圧灌注が必要であり、これらは組織に損傷を与え、露出した組織内に外来体を付着させる。外科的灌注溶液に添加される抗生物質は、塩類溶液単独を超える付加的な利益を与えないようである(Hau，T.，and Nishikawa，R .，Surg．Gyn．& Obstet．156 ：25 〜30(1983))。この溶液に添加された殺菌剤は毒性であり得る：未破壊の皮膚に用いられ得る多くの殺菌剤は、創傷、特に外科的創傷に用いられる時、組織損傷及び組織防御への損傷の原因となる(Cohen 外科的洗浄溶液のいずれかへの血液の露出は、例えばその細胞の構成物を損傷させる。いくつかの外科的灌注液はPoloxamer188のような界面活性剤を用い、これは、組織における識別可能な毒性効果又はアレルギー反応をおこさないが、抗バクテリア活性を示さない不利な点を有する。感染したことが判明している創傷においては、全身性の抗生物質治療を用いなければならない（前掲）。迅速に分散し、組織を刺激しない外科的灌注剤もしくはカテーテル並びに創傷清浄剤として用いるために即効性の広範囲の抗菌物質を有することが有利であるだろう。創傷治癒を妨害しないばかりでなく、関連する複合過程との相互作用を通して瘢痕及び癒着形成を最小化することによってより有益な経路を通して創傷が治癒するのを実際に促進する抗菌物質を有することが特に利点であろう。発明の概要本発明の目的は、創傷を治療及び消毒するための方法、特に腹膜腔への創傷の治療的及び予防的処理のための方法を提供することである。本発明のもう１つの目的は、連続的な通院又は循環性腹膜透析を受けている患者の留置カテーテル及び透析物を消毒するための方法を提供することである。本発明により果たされるこれら及び他の目的は、外科的処置もしくは外科的処置の後又は物理的外傷の後に用いられ得る、腹膜腔に特に適した創傷灌注を用いるための方法を提供する。本灌注剤は、創傷治癒過程の間に広範囲の抗菌活性を示し、炎症を抑え、そして瘢痕及び癒着形成を最小化する。本方法は、溶解した二酸化塩素を含む溶液を用いる、創傷の灌注もしくは注入又はカテーテル浄化に関連する。この溶液は、約0.0005％(100万当り５部、ppm)〜約0.1000％(1000ppm)の二酸化塩素を典型的に含む。腹膜透析溶液において、効能のある一つの実施形態は、約５〜約75ppm のClO₂であり；次に外科的処理後の灌注液として効能のあるのは、約５〜約250ppmのClO₂であり；第３に、外科的灌注液として特に適するのは約40ppm 〜約600ppmのClO₂である。本発明において用いられる二酸化塩素溶液は、他の亜塩素酸塩に対する二酸化塩素の相対モル比が５：１、典型的には少くとも 7.5：１、好ましくは少くとも10：１である。二酸化塩素溶液は、いくつかの手段において提供され得る。例えば、硫酸、塩酸、及び／又はリン酸のような無機酸と（水溶性アルカリ又はアルカリ土類金属亜塩素酸塩又はその混合物のような）二酸化塩素放出性化合物とを組合せた後、そのpHを約５〜7.5 に調節することにより注入又は灌注前に容易に形成され得る。亜塩素酸ナトリウムは、いくつかの好ましい実施形態において用いられる。あるいは、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸、酒石酸、及びこれらの混合物のような約 2.8〜約4.2 のpKを有する有機酸と上述の亜塩素酸塩のような二酸化塩素放出化合物とを反応させることにより二酸化塩素が形成され得る。１つの実施形態において乳酸が用いられる；乳酸以外の有機酸は他の実施形態において用いられる。これらの製剤において塩化物イオンが任意に用いられ得、二酸化塩素の形成を促進する炭水化物誘発物質も用いられ得る。あるいは、約 2.8〜約4.2 のpK及び約5.5 未満のpHを有する有機酸の存在する溶液中で、少くとも約１分間、典型的には約５〜240 分間、好ましくは約20〜12 0 分間、約50℃〜約 150℃の温度でサッカリドを加熱することにより熱活性化されているサッカリドと、上述の亜塩素酸のような二酸化塩素放出化合物と、を反応させることにより二酸化塩素が形成され得る。これらの製剤において用いられる典型的なサッカリドは、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、ラムノース、ラクトース、スクロース、マルトース、及びそれらの混合物を含む。本発明の方法に従って創傷灌注液として用いられる二酸化塩素含有溶液の容量は、創傷及び哺乳動物の大きさ並びに感染もしくは感染の可能性がある範囲により種々であり、約10ミリリッター〜約５リッターの範囲であり得る。本発明の方法に従って創傷灌注のために用いられる溶液は、医薬として許容される担体を典型的に含む。医薬として許容される担体は、塩類溶液並びに他の無機（例えばリン酸塩及び硫酸塩）及び有機塩を含む透析溶液及び等張液を含む、創傷又は腔を刺激しないいずれのものも含む。典型的な溶液は、約５〜7.5 のpH を有する。この溶液は、適した湿潤剤及び緩和剤を任意に含み得る。図面の簡単な説明図１は、本発明の方法に従って用いられた二酸化塩素及び抗炎症性イブプロフェン対照の存在中の単離された多形核の白血球の乳酸デヒドロゲナーゼアッセイにおいて得られたデータのグラフプロットである。図は、二酸化塩素溶液（●）又はイブプロフェン（■）の希釈に対する陽性の対照の％として表現される乳酸デヒドロゲナーゼ活性をプロットし、アッセイの前に0.05％ウシ血清アルブミン (BSA)でインキュベートしたもの（連続線）又はしないもの（破線）における細胞の一体性への二酸化塩素又はイブプロフェンの効果を示す。陰性の対照は○で示す。図２は、多形核の白血球細胞と共に10％ウシ血清アルブミンを用いる走化性アッセイにおいて共に行った種々の希釈レベルにおける二酸化塩素及びイブプロフェンを用いて収集されたデータのグラフの対照を示す。図３は、種々の希釈レベルにおける二酸化塩素（●）及びイブプロフェン（■ ）並びに0.05％のレベルのウシ血清アルブミンを用いた多形核の白血球走化性アッセイの結果を示す。図において、連続線は細胞の添加前にウシ血清アルブミンとこの溶液とのインキュベーションを行った後に得られたデータを表し、破線は、ウシ血清アルブミンの添加前にこの溶液とこの細胞とのインキュベーションを表す。陰性対照は○で表す。発明の詳細な記載本発明は、組織刺激を制限する規定された二酸化塩素対亜塩素酸塩モル比を有する二酸化塩素を含む溶液が予防的及び治療的の両方において創傷灌注液として効能があることを見い出したことを基礎とする。１つの実施形態において、本発明は腹膜腔灌注液として効果的な量の二酸化塩素を用いることに関する。物理的外傷による、又は外科的処理の間のいずれかの胃腸の接触による汚染を通して腹膜腔に入る腸内生物は、広範囲の抗菌物質である二酸化塩素の殺菌効果に全て感受性がある。二酸化塩素は、ラクトバチルス（ lactobacilli）、連鎖球菌（streptococci）、大腸菌群（coliform）、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、バクテロイド(B acteroides) 種、クロストリジウム（clostridia）及び真正細菌（eubacteria）を含む好気性及び嫌気性の両方の全ての関連する生物に対する活性が証明されている。全身性抗生物質療法と合わせた塩類溶液での腹膜腔の灌注は腹膜炎の治療に有益であることが見い出されている。しかしながら、イントロダクションにおいて言及されるように、灌注溶液への抗生物質の添加は、いずれの付加的な利益も与えず(Hau and Nishika wa、上述)、腹膜灌注がその機械的効果から得られると仮定される。用いられている抗生物質は腹膜腔内に存在するバクテリア種を試験管内で阻害することができるので、局所的な抗生物質の溶液の無効性は研究者らを驚かせた。これは、効果の欠如が生物への抗生物質の接触の時間的短さに帰することであり得る。というのは、通常の流れる時間は５分以下の継続時間であり、これは重要な殺菌作用がおこるのに極めて短いであろうからである。本発明は、迅速に排出又は分解されるため全身的に吸収されない即効性の広範囲の抗菌物質を提供する。本発明の組成物は、この適用に対して要求される、広範囲の抗菌作用、殺菌及び分解性の迅速さを有する。例えば、50ppm のClO₂溶液は、シュードモナス・エアルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、ぶどう球菌種、大腸菌及び他の大腸菌群、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae ）、連鎖球菌種、並びにバクテロイド種を含む広い種類の生物の６−logs／mlを１分以内で殺すことが示されている。ClO₂は、これらの生物の酸化可能な結合及び他の有機物と反応し、結果としてより低い酸化状態：最初は亜塩素酸塩及び最後は塩化物へ還元される。後者は体内に高レベルで存在する（細胞流体の約 0.5％）ので(100 万当り数部の範囲において)ClO₂分解により形成される少量のものはこのプールに現れないであろう。ClO₂は細胞流体に適した等張である浸透圧を有する溶液において生成され溶解されるので、これらの消毒性腹膜流溶液の適合性も、適当である。上述のように、腹膜腔における創傷のバクテリア感染、例えば腹膜炎から生じる炎症過程は、治療により、残存性の効果なしに消散し得るか、又は瘢痕及び／又は繊維状癒着の形成を導き得るかのいずれかである。Cl0₂及び関係するオキシ塩素系の付加的な特徴は、創傷に続いておこる、繊維増殖の刺激、繊維芽細胞の増殖及びコラーゲンの発現を阻害する能力である。後述の実施例において示されるように、亜塩素酸を形成するために亜塩素酸塩の酸性化からおこるオキシ塩素は、繊維芽細胞の増殖及びコラーゲンの形成を重大に阻害する。更に詳細に後に記載される、創傷治癒に対するClO₂の効果を確認する更なる研究は、単離された多形核の白血球を用いて傷害に対する体の即時の細胞応答（走化性）の研究、及び組織修復コラーゲン合成の過程の間に形成するフリーラジカルとのClO₂の相互作用を評価するもう１つの研究と組み合わされる。前者の場合、ClO₂は、関連する多形核の白血球の質及び形態に影響を与えることにより走化性を制御することが見い出された。後者の場合、１つの不対電子を含む安定なフリーラジカルであるClO₂は、コラーゲン生成の過程において関連するスーパーオキシド及び関連するラジカルを中和することが見い出された。もう１つの実施形態において、本発明は、腹膜透析による個人についての予防的又は治療的な洗浄としてオキシ塩素を用いることに関する。合衆国において10 0,000 を超える人々が、弱っている又は働かなくなった腎臓の活性を補う又はこれに代わるための透析治療を必要としている。これらの人々の大部分は、彼らの血液が外部血液透析装置を通過する週３回の数時間の期間を含む血液透析に依存している。イントロダクションにおいて議論されるように、それに代わる治療方法は、連続通院(Continuous Ambulatory)又は循環性腹膜透析(Cycling Peritone al Dialysis)(C.A.P.D．及びC.C.P.D. )である。これらにおいて、彼らの腹膜腔がリン酸緩衝液の糖溶液で満たされ、腹膜が血中に蓄積された不用な産物についての透析フィルターとして作用する。この技術は、透析機械への週３回の固定から患者を解放するが、流体を送る留置カテーテルが挿入された時、腹膜内への皮膚生物の転移による腔内の腹膜感染を促進する傾向を有していた。生物の他の転移は毎日の透析流体供給器を接続する時におこる。いったん生物、典型的にはスタフィロコッカス・エピダーミジス（ Staphylococcus epidermidis）がこの腔へ到達すると、それはカテーテル表面上に沈殿してそのコロニーの周囲に保護的グリコカリックス構造を成長させる。結果として、平均的なC.A.P.D.又はC.C.P.D.患者は少くとも１年に１回、腹膜炎感染を有し、これはこの他の点ではより少い負担である透析手順から多くの人々を思いとどまらせる。後述のようなバイオフィルム内に包まれたＳ．エピダーミジス(S.epidermidis) の破壊において効能のある本発明は、この発生率を削減するための方法を提供する。本発明のClO₂含有等張液は、２つの手段の１つにおいてC.A.P.D.患者について用いられ得る。それは、効力のなくなった透析物に対する新鮮な流体の毎日の交換の間に移され得るいずれの偶発的な微生物をも破壊する予防的手段として、患者に注入される透析物の毎日の容量内に含まれ得る。この条件において、ClO₂溶液の分離したサテライトバッグは、腹膜への導入の前に主要な透析物容量に移され得る。サテライトバッグ自体は、混合した時透析物流体中のその希釈率が要求される最終濃度(例えば５〜75ppm)近くに達するであろうように適切なレベルでC lO₂を遊離するであろう構成物の２部分からなる容器であり得る。もう１つの適用において、本発明の方法は、腹膜内への生物の浸透から発生するC.A.P.D.患者における腹膜炎を治療するのに用いられる。遊離浮遊している生物がClO₂の抗菌効果に感受性がある時、留置カテーテル上のＳ．エピダーミジスコロニーも効果的に破壊され得る。これらのコロニーは、カテーテル表面上で保護されたコロニーを破壊することなく抗生物質で後に治療され得る腹膜腔を断続的に再汚染する。後述される実施例において記載されるように、ClO₂の抗菌効果性は、平らなプレート上で増殖され、種々の抗感染剤及び抗生物質にさらされたＳ．エピダーミジスバイオフィルムを用いて証明された。本発明の方法は、外科的処理の後にも用いられ得る。外科的処理、特に腹部の外科的処理の後に、血液及び漿液を含む有機残物を除去するために滅菌塩類溶液で手術の部分を洗い流すことが一般的に必要である。外科的処理が胃腸管に関連する時、この系に住みついたこれらの微生物は一般的に増加されて存在する。このような関連性がない時でさえ、外科的環境中の生物は、通常のレベルより大きく削減されるが、その部位に存在することができ、除去されなければならない。このような除去がないと、切り口又は創傷を閉じた後、漿液感染がおこり得る。従って、流液中に抗菌材料を組み込むことが要求されるが、効果的だと考えられ得るレベルにおける組織不適合性のため、抗生物質の広範囲の使用は認められず、次亜塩素酸塩又はペルオキシドのような防腐薬の使用も認められない。本発明の利点は、相当に重要なレベルのClO₂を含む溶液が組織に特によく許容されることである。例えば、塩類緩衝液中の350ppmの溶液が、乳牛によるいずれの免疫応答の刺激もなく乳牛の乳房内に安全に注入可能であることが示されている。ClO₂は、有機材料との接触により亜塩素酸塩及び塩化物のような低酸化状態に還元され得るが、例えば次亜塩素酸塩より反応性が低く、切り口領域から有機残物を注ぎ落とすのに用いられる時、ClO₂含有塩類溶液の容量は重大な抗菌活性を保持することが予想される。ClO₂の適切な使用レベルは、その部位における有機残物の量により種々であろうが、適切な等張液中に約５〜250ppm の一般的な濃度が良好な効果で用いられ得る。本発明の更なる利点は、ClO₂が好気性及び嫌気性のグラム陽性及びグラム陰性バクテリア並びに真菌及びウイルスを迅速に破壊することができる広範囲の抗菌物質であることである。それは、外科的手順の間、露出した領域に接触することができる微生物の発見があったので、外科的灌注又は洗流における切り口に特に適する。ClO₂の独特の利益は、その高殺菌能力に加えて、増大したコラーゲン産生を導く生化学的課程を妨害する能力である。このように、それは、外科的処理後の治療課程の間、切断された組織間にしばしば形成する要求されない癒着を重大に抑制することができる。本発明の方法は、体腔、カテーテル、及び創傷消毒のための溶液中の二酸化塩素発生性化合物から典型的に提供される、広範囲の抗菌物質、即ち二酸化塩素を用いる。予め形成された二酸化塩素は極めて不安定であり、いずれの重大な期間における中性消毒液中に保存され得ない。本発明の方法は、腹膜炎のための治療として、腹膜透析を行っている人々のための予防的及び治療的洗浄として、外科的灌注として、そして消毒的耳洗流として用いられ得る。抗生物質と対照的に、本発明の組成物の全身性吸収は、二酸化塩素の無機的特性、及び（バクテリア、真菌、及びウイルスを含む）有機物との相互作用の結果としての塩化物への還元的分解のため、それらを用いる処理において最小化される。材料は非炎症性（即ち炎症をおこさない）であり得るが、抗炎症性（即ち炎症の効果を抑える）ではあり得ないことに注意することが重要である。二酸化塩素は、炎症性応答をひきおこさず、かつ抗炎症性でなく、腹膜腔及び他の体腔内に注入する利点により、非炎症性であることが見い出されている；上述の引用により言及及び組み込まれている、1993年10月８日に出願された同時係属の米国出願通し番号08／133,465 号及び親の米国特許第5,252,343 号を参照のこと。二酸化塩素の微生物殺菌及び非炎症性の質を利用するために、亜塩素酸塩及びその酸化形態、即ち（有害な細胞性効果を有する）亜塩素酸から単離することが好ましい。亜塩素酸塩（及び低pH溶液中の亜塩素酸）により引きおこされる否定的な効果を最小化するために、ａ）有害な亜塩素酸塩を比較的含有しない溶液中に可溶性二酸化塩素を送るか、又はｂ）予備注入化学反応を用いて、それにより亜塩素酸種を残っている亜塩素酸塩が比較的ほとんどないように二酸化塩素に実質的に転化させるか、のいずれかの技術を用いることが好ましい。両方の場合において、残った亜塩素酸塩に対する二酸化塩素の相対モル比は、少くとも５：１、典型的には少くとも 7.5：１、そして好ましくは少くとも10：１である。洗流液又は灌注液における二酸化塩素の濃度は、最も良好な実施形態において約５ppm(mg／リッター)〜約1000ppm の間で典型的に種々であり、一般的には少くとも約10ppm である。１つの実施形態においては、約５〜約75ppmのClO₂を用いる；上述のように、これは腹膜透析溶液中で特に効能がある。もう１つの実施形態においては、約５〜約250ppmのClO₂を用いる；これは外科的処理後の灌注液として特に適する。外科的灌注として第３の特に有用な実施形態においては、約40〜約600ppmの ClO₂を用いる。後述されるように、濃縮の必要性は、その溶液が用いられる使用のタイプ及び用いられる全容量に重要な程度、依存する。というのは、それが二酸化塩素の抗菌及び利益的な治癒効果を達成するための創傷における有機物の中和効果に打ち勝つという目標に重大である二酸化塩素の全量（即ち、濃度×容量）であるからである。本発明の方法において用いるための二酸化塩素組成物を調製するためにいずれの手段をも用いることができる。多くの実施形態において、二酸化塩素発生性組成物は水溶液中の酸と反応させられる。典型的な二酸化塩素発生性組成物は、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ土類金属亜塩素酸塩、及びこれらの混合物のような水可溶性亜塩素酸塩である。亜塩素酸ナトリウムが好ましい実施形態において用いられる。二酸化塩素溶液を製造する慣用的な手段において、無機酸は、二酸化塩素の迅速な放出を供するような濃度の亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸塩と反応させられる。典型的な無機酸は、これらに限定されないが、硫酸、塩酸、及びリン酸等を含む。しかしながら、これらの混合物は、使用前に中和を必要とする極めて酸性の強い溶液となる。典型的な溶液は、使用前に約５〜約7.5 のpHに中和される。あるいは、上述のような亜塩素酸塩のような二酸化塩素発生性化合物は、約 2 .8〜約4.2 のpKを有する有機酸のようなより弱い酸と反応させられ得る。典型的な酸は、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、及びそれらの混合物を含む。１つの実施形態においては、乳酸を用いる；形成された乳酸は、脈管形成、コラーゲン合成及び析出を促進し、創傷における成長因子への繊維芽細胞の応答を変調することができる。これは、ニニコスキーらの論文（ Ninikowski，J.，et al.，in Janssen，H.，et al.，eds.，Wound Heallng ，Wr ightson Biomedical Publishing Ltd，Petersfield，U.K.，1991、ページ 169〜 170)に概説される。これらの効果が必要とされない実施形態において、乳酸以外の有機酸が用いられる。これらの型の製剤の調製は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれるデビッドソン及びクロス（Davidson and Kross）の米国特許第4,986,990 号に記載される。この特許において、亜塩素酸ナトリウム及び活性酸の濃度は、両方とも等張液中で約0.01〜0.02％未満である。このような溶液は、約125ppmに達するまでの二酸化塩素レベルについての本発明の子宮内注入治療において用いるのに適切であることが見い出されている。この溶液は、例えば約５〜約7.5 へ、pHの調節を必要とし得る。混合物上でのこの反応は、数分間以内に実質的に完了し、腹膜腔に適合した溶液のpHで40ppm 超における二酸化塩素溶液を生成することができる。より高いレベルの二酸化塩素が要求される場合、より強い酸及びより高レベルの亜塩素酸塩が用いられ得、次に注入前に中和される。典型的な溶液は約10 00ppm に達するまでの二酸化塩素を含むことができるが、より高い濃度、例えば約5000ppm に達するまでの二酸化塩素がいくつかの実施形態において用いられ得る。製剤中の特定の活性を有する糖（例えばリボース、ガラクトース、マンノース）の少量、例えば１％以下のレベルの含有は、二酸化塩素製剤の速度及び効能を更に増加させることができる。糖誘発剤の添加と共に、又はこれの添加なしのこの反応は、組織刺激を制限するのに必要である、少くとも５：１の必要とされる二酸化塩素対亜塩素酸塩モル比を提供することができる。この組成物は、典型的にアルカリ又はアルカリ土類金属塩の形態である塩化物イオンを含んでもよい。塩化ナトリウムにおいては、例えば、濃度は重量で約 0 .5％〜 1.5％の間の範囲であり得る；他の塩の使用は適当な重量パーセント調整を必要とする。pH約７未満の溶液において、塩化物イオンは、二酸化塩素を形成するための亜塩素酸の分解によって、加速された様式で亜塩素酸塩イオンが分解する原因となる。本発明の好ましい実施形態は、腹膜腔又は腹膜透析溶液に対してほぼ等張である溶液を用いる。もう１つの実施形態において、亜塩素酸塩と弱酸との間における二酸化塩素形成は、熱活性化サッカリドにより触媒される。熱活性化サッカリドは、約50℃〜約 150℃の温度に少くとも約１分間、典型的には約５〜240 分間、サッカリドを加熱することにより調製される。いくつかの熱活性化サッカリドは、約20〜 120 分間、約75℃〜約 110℃に加熱することにより調製される。典型的なサッカリドは、これらに限定されないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、ラムノース、並びにスクロース、ラクトース、及びマルトースのようなジサッカリド、並びにそれらの混合物を含む。１つの実施形態においてグルコースが好ましい。本発明のこれらの実施形態において有用な熱活性化サッカリドは、引用によりその全体が本明細書内に組み込まれる、クロス及びスチアー（Kross an d Scheer）の米国特許第5,019,402 号に更に詳細に開示される。二酸化塩素溶液は、腹膜又は他の腔に適合するpHに灌注液を維持する一般的に緩衝された混合物である。このpHは、約4.5 もしくは5.0 と約7.5 の間で典型的に種々である。この溶液は、例えば（ノニルフェノキシポリオキシエチレン（９）のような）湿潤剤、及び緩和剤等のような典型的に洗浄剤及び灌注剤中に他の成分を含むことができる。適した担体は、二酸化塩素を溶解もしくは分散する、並びに注入もしくは灌注の助けとなる組成物を提供する能力について選択される。多くのこれらの組成物は、当該技術において周知であり、濃厚化剤及び乳化剤等を含むことができ、このような担体は薬理学的に許容される担体として本明細書内に言及される。この溶液は、１つの実施形態において注入又は灌注前に容易に調製され得る。もう１つの態様において、二酸化塩素溶液は約5.5 の pH未満で調製され保存され得る。用いる前の構成物及びこれらの混合物の保存を含む保存についての更なる詳細は、上述の及び本明細書内に言及される引用である米国特許第4,986,990 号及び第5,019,402 号になされている。簡単に言うと、予め形成された二酸化塩素水の供給において、以下の判定基準がある：１）亜塩素酸塩及び他種への二酸化塩素の分解を最小化するための約5.5 未満の保存pH；２）溶液をおおよそ等張にするのに十分な塩化ナトリウム又は等価物の濃度（例えば約0.80〜約 1.0％NaCl）；３）ガラス並びに特定のグレードのポリアクリロニトリル及びポリビニリデンクロライドのような、二酸化塩素に対して実質的に不透過かつ非反応性の包装容器。注入又は灌注前、直ちに、適当な緩衝液がこれらの溶液に典型的に添加される。腹膜透析及びカテーテル洗浄において用いるような特定の適用のための製剤は、以下に更に十分に議論される。注入液の容量は動物の大きさ並びに感染又は可能性のある感染の程度により種々であり、約10ミリリッター〜約５リッターの間の範囲であり得る。容量の例は後に本明細書内に示される。本発明の溶液が腹膜腔内に注入される場合、テストされる動物において顕著な刺激的な効果を与えないこれらのものが十分に許容される。本発明の溶液での注入は腹膜炎の治療において特に効能がある。腹膜炎及び関連する病気の制御のための二酸化塩素注入又は灌注の使用に関連するもう１つの重要な特徴は、一般に体液及び組織の共通の構成物である塩化物イオンへのかなり迅速な還元である。この還元は、バクテリアを含む有機物との相互作用によりおこる。全身的な吸収のない、細胞に対して毒性のない典型的な薬剤が、潜在的に耐性のある単離体の破壊のため、及ひ再発性感染を有する透析患者の治療のために特に必要である。十分に過剰な二酸化塩素は、有機的環境による分子の酸化力の減衰の比より迅速な比の殺菌活性を供するので、いくつかの抗菌効能は、有機物による二酸化塩素の迅速な還元にかかわらず二酸化塩素から達成され得る。このように、重要な量の有機材料（例えば粘液、血清、及び抜け落ちた細胞）を含み得る腹膜腔内への二酸化塩素注入は、抗菌活性をなお供し得る。二酸化塩素とより長い接触時間とによる両方の創傷有機物の削減は、二酸化塩素溶液の抗菌有効性を増加させる。これらのデータは、感染の間に存在する残った量の材料に打ち勝つのに十分な量の二酸化塩素溶液の、腹膜腔創傷のような創傷内への注入が、その環境に存在する微生物を破壊することができるであろうことを示唆する。いくつかの実施形態において、外科的処理の間に１〜４リッターの容量が繰り返しの灌注液において用いられる。これらの容量におけるより高い二酸化塩素濃度は、殺菌活性を同様に促進するであろうし、カテーテルの洗浄において特に利点がある。このような注入の持続時間は長くされ得るので、抗菌物質が化学的に中和される前に作用する豊富な時間があるであろう。更に詳しく後述されるC.A.P.D.及びC.C.P.D.カテーテルの表面上に頻繁に観察されるスタフィロコッカス・エピダーミジスバイオフィルムにおける著しい削減を引きおこす二酸化塩素溶液の能力が重要である。また、（コラーゲン形成における50％の降下を報告する、上皮組織において、上述のKenyon，et al.により示される）コラーゲン形成も最小化する、及び後述のような創傷修復に関連するフリーラジカルを取り除くオキシ塩素の能力を証明する研究が重要である。このように、組み合わされた乳酸及び亜塩素酸溶液での創傷の灌注は、消毒ばかりでなく、コラーゲンによる瘢痕形成を最小化することにより治癒及び上皮形成を促進する。塩化物塩への迅速な分解を有する本発明の二酸化塩素溶液の使用は、外科的部位の灌注、腹膜腔の外科的処置、及び留置腹膜カテーテルの洗浄において特に有用である予防的処置としてのそれらの適用を更に許容する。二酸化塩素溶液での注入及び灌注は、腹膜の微生物の侵入の影響力を大きく削減することができる。実施例以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために提供されるものであり、いかなる点においても限定するものとしてとらえられるべきでない。特に明記されなければ、全ての部及び百分率は重量により、記載される特定の工程のために与えられる。実施例１本実施例は、腹膜炎又は出口部位感染（exit-site infections）のない場合でさえ、C.A.P.D.腹膜カテーテルの表面上に頻繁に観察されるスタフィロコッカス・エピダーミジスバイオフィルムに対する、他の消毒剤及び抗生物質と、本発明の組成物の殺菌有効性と、を比較及び対照する。スライム産生を特徴的に欠如する、ヒトソース由来のＳ．エピダーミジスの株を、バイオフィルムを調製するために用いる。この単離体は、慣用のテスト法を用いてアッセイされるように、全ての一般に用いられる抗生物質に対して、流体相において十分な感受性がある。このバクテリアの分割量を10％グリセリンブイヨン中で−70℃で凍結し、５％の繊維素の除去されたウマ血液寒天上で増殖させる。標準化されたバイオフィルムをソーダガラス顕微鏡スライド又、ページ542)でコートされたスライド上に形成し、20mlのトリプトンソーヤブイヨン(Oxoid Ltd.，England)を含むペトリ皿上におき、10⁴cfuのＳ．エピダーミジスで種つけして、37℃で18時間、インキュベートする。最小密度の増殖可能な均一の融合性のＳ．エピダーミジスバイオフィルムを形成する。Ｓ．エピダーミジスバイオフィルムに対する抗生物質活性を、バイオフィルムバクテリア中の共役酸化系における電子受容体として作用する超生体染料を用いて決定する。この方法は、バクテリアがバイオフィルムマトリックス内でじゃまされずにその場で検査されることを許容する。簡単に言うと、バイオフィルムを抗生物質溶液にさらして、種々の時間で37℃でインキュベートする。陽性（生存可能、１％ペプトン水）及び陰性（滅菌、４％ホルモル−ペプトン）対照は全ての実験に含まれる。15秒〜６時間の間で時間を種々に変えて、22℃での予定された露出の後、バイオフィルムを滅菌水で２回洗浄し、水気を切る。その後それらを直接染料を組み込む平らな寒天培地内におき、37℃で４時間、その後24時間インキュベートする。生存能力を染料色の変化により視覚的に評価し、バイオフィルムを機械的に削り、後に培養することにより24時間後に確認する。滅菌は、色の変化がないことにより示され、完全な及び機械的に断片化さた両方のバイオフィルムの培養により確認される。増殖の阻害は、４時間のインキュベーションの後、色の変化がないことにより示され、24時間の間における陽性の色の変化により確認される。この技術を用いて、次の結果が得られる： 50ppm のClO₂溶液と同程度の効果を有する表の材料は、腹膜腔内の灌注液として用いるには極めて刺激性及び／又は腐食性が高いと考えられるであろうものである。他方、50ppm のClO₂溶液は、例えば、目の灌注液として用いた時、ウサギにおいて誘導されたバクテリア感染を治療すること、ウシの乳房内へ注入すること、又は子宮内膜炎の予防及び治療における馬及びウシのための子宮の灌注として、哺乳動物組織に十分に許容される。更に、0.5％次亜塩素酸塩は、腹膜内の有機材料とのその相互作用の結果として活性の重要な損失も導くであろう。３％の濃度の過酸化水素は、バイオフィルム中の微生物を破壊するために、50ppm のClO₂より1200倍長い接触時間を必要とし、腹膜内への注入のためには腐食性が高すぎるようである。４％ホルムアルデヒド／塩類溶液は、このような処理には同様に不適当であり、滅菌のために2000 倍長い時間がかかるであろう。テストされたものの最も良好な抗体は、同様の滅菌を達成するために６時間を要する。このように、連続通院腹膜透析（C.A.P.D.）又は循環性腹膜透析（C.C.P.D.）を行っている患者における関心の中心の再発性の腹膜感染を除去するために等張ClO₂溶液を用いることが特に適切である。 4.25％のデキストロースを含み、pHが5.2 であり、C.A.P.D.及び t Laboratories，Montreal，Canada）と組み合わせて本発明の組成物を用いて、用いられる方法の有効性を評価する研究において、この結論が強調される。標準的な塩類溶液（以下、NSと略す）、Inpe 、Oxoid から得られる標準化蛋白質消化物）で50ppm のClO₂溶液を１：２〜１： 10に希釈する。考えられ得る毒性の周知の潜在的な環境的消毒剤である４パーセントのホルモル塩類溶液を参考として用いる。この結果を、Ｓ．エピダーミジスバイオフィルムの滅菌を引きおこすための22℃における最小限の露出時間として表す。ペプトン溶液での希釈がClO₂溶液の滅菌活性に阻害効果をおよぼすが、腹膜透析溶液は、ClO₂溶液の抗菌活性を著しく増加させる。実施例２本発明の方法が炎症応答を制御することができるか否かをテストするために、創傷又は潜在的な感染の部位において見い出される最初の細胞の１つである単離された多形核の白血球を、二酸化塩素溶液に対するそれらの応答に関して研究し、周知の非ステロイド抗炎症化合物であるイブプロフェンを含む対照と比較する。試験管内アッセイの選択は走化性である。単離された多形核の白血球を、３〜300 ppm の濃度で種々に変化させたClO₂溶液及びイブプロフェン対照への反応に関して研究する。走査電子顕微鏡及び／又は透過型電子顕微鏡を用いて形態を観察することと同時に乳酸デヒドロゲナーゼ活性及び／又は遊離を測定することにより、両化合物をインキュベートした後試験管内で細胞応答及び一体性（走化性）をアッセイする。この結果を図１〜３にグラフで示す。図のｘ軸は、 0.5mg／mlのイブプロフェン及び二酸化塩素溶液の希釈率を示す。二酸化塩素溶液は、乳酸と亜塩素酸ナトリウムを組み合わせ、次の二酸化塩素濃度を産出するように希釈することにより調製される：１：１は300ppm ClO₂、１：10は60ppm ClO₂、１：20は30ppm ClO₂ 、１：50は12ppm ClO₂、１：100 は６ppm ClO₂、１：150 は４ppm ClO₂、及び１ :200 は３ppm ClO₂。図１は、乳酸デヒドロゲナーゼアッセイから得られたデータを示す。この図は、陽性対照の％対二酸化塩素溶液又はイブプロフェンの希釈として表現される乳酸デヒドロゲナーゼ活性をプロットし、0.05％ウシ血清アルブミン(BSA)とのインキュベートをしたもの又はしていないものの細胞一体性に対する二酸化塩素又はイブプロフを15分間インキュベートして、細胞を添加し、遠心した後、その上清をアッセイした結果を示し、●−−●は二酸化塩素及び細胞を15分間インキュベートして、その後BSA を添加し、遠心してその上清をアッセイすることにより得られたデータをプロットする。比較とトし、その後細胞を添加、遠心してアッセイしたものを示し、■−−■は、細胞を15分間インキュベートし、次にBSA を添加、遠心してアッセイしたものである。陰性対照は○で示す。図２は、二酸化塩素及びイブプロフェンについて同時に走化性アッセイを行った時の走化性を示す。この図は、細胞に対する0.10％ウシ血清アルブミンの効果を示す。アルブミンを細胞に添加して15分間ィンキュベートした後、細胞を二酸化塩素又はイブプロフェンの希釈液の等量に混合し、インキュベートする；その後、 250μｌの各々の混合物を改良型ボイデンチャンバー(modifie d Boyden chamber）のウェルの上に添加する。ｙ軸は陽性対照の百分率をプロッ陰性対照である。図３は、走化性アッセイの結果を示す。それは、試薬を添加すること及びインキュベートすることの順序における違いの効果を証明する。１つの実験において、各々の希釈液について、周知の量の二％となるようウシ血清アルブミンを添加し、この混合物を15分間インキュベートして細胞の等量を最終濃度 2.5×10⁶細胞／mlとなるよう各々に添加する。第２の実験において、各々の希釈液について、おおよそ 6.0×10⁶細胞／mlを含む周知の量の細胞並びに二酸化分間、インキュベートした後、最終濃度0.05％となるようウシ血清アルブミンを添加する。各々のアッセイにおいて、 250μｌを改良型ボイデンチャンバーのウエル上に添加する。陰性対照を○として示す。 ClO₂溶液が多形核の白血球の質及び形態の両方に影響を与えたことを見ることができる。実施例３現在の研究は、スーパーオキシドラジカルがコラーゲン合成の間のプロリル及びリシルヒドロリアーゼ反応における酸素の活性形態であることを示すので、本実施例は、本発明の組成物のフリーラジカルへの効果を評価する。キサンチンに対するキサンチンオキシダーゼ（XO）の作用により試験管内でフリーラジカルを形成する。この系によるフェリシトクロムＣの還元によりフリーラジカルの生成を監視する。公知のフリーラジカルスカベンジャーであるスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)及びカタラーゼの捕捉作用と二酸化塩素の作用を比較する。 0.25％亜塩素酸塩及び 1.4％乳酸を混合することにより、ClO₂(75ppm)を生成する。 100倍希釈液を、電子常磁性分光法(ESR)及びLKB ルミノメーターを用いて、混合後１分以内にテストする。両方の方法を用いて、強いフリーラジカルシグナルが作られ、このシグナルは、フリーラジカルスカベンジャーを用いて消光される。 ESR アッセイにおいて、二酸化塩素溶液を液体窒素で−167 ℃に凍結して、電子スピン共鳴をVarian E3 装置を用いて分析する。ルミノメーターアッセイは、ラジカル検出のための改良型ルミノールアッセイを利用する。ルミノール(LH₂)は、次の通りにフリーラジカル（Ｒ・）と反応する： LH₂＋Ｒ・→LH・ LH・＋Ｏ₂→LOO^- （エンドペルオキシド） LOO^-→Ｌ₂＋AP^* （アミノフタレートジアニオン、活性状態） AP^*→AP（不活性）＋ｈν この反応のpH最適条件は10〜12である。このアッセイは、フェリシトクロムＣの還元による以下の反応；ヒポキサンチン＋キサンチンオキシダーゼ→尿酸塩＋・Ｏ₂ ^ーで得られる・Ｏ₂ ^-の生成を測定することによりフリーラジカルの生成を定量することができる酵素システムで標準化される。実験を３つのグループに分ける。第１のグループにおいて、50μ モルのキサンチン、0.0217単位／mgのXO，0.1mM EDTAを1.0ml のHanK's Balance d Salt Solution(HBSS)の全容量中に混合する。これは64±８ｎモルの酸素を生成した。第２のグループにおいて、0.3125単位／mgのSOD 及び 1,300単位のカタラーゼをグループ１で用いた試薬に添加する；これは、19.4ｎモルの酸素を産生する。SOD 及びカタラーゼによるフリーラジカル形成の重要な阻害が観察される。第３のグループにおいて、同様の系において二酸化塩素をSOD 及びカタラーゼのかわりにおきかえる：約7.5ppmの二酸化塩素濃度は、74％だけフリーラジカル形成を阻害して、15ppm の濃度においては 100％阻害する。本発明の溶液がフリーラジカルを明らかに捕捉することがデータから示され得る。実施例４ 150〜600ppmのClO₂を産出する 1.5％乳酸に0.25％亜塩素酸ナトリウムを混合することにより乳酸活性化亜塩素酸溶液を調製する。この溶液は、ラット胎児肺繊維芽細胞における繊維芽細胞増殖を阻害する。この溶液を、乳酸をただちに中和するリン酸緩衝液の存在中で調製するなら、この系において二酸化塩素の形成は阻害される。この溶液には、ラット胎児肺繊維芽細胞への阻害効果がない。このように、作用するのは亜塩素酸塩イオンでなくClO₂である。上述の記載は、本発明をいかに実施するかを当業者に教授する目的のためであり、本記載を読むことにより当業者に明らかになるであろう本発明の全ての改良及び変更を詳細に記載することを意図しない。しかしながら、全てのこれら明らかな改良及び変更が、添付の請求の範囲に規定される本発明の範囲内に含まれることを意図する。本請求の範囲は、その文脈が反対を特に示さなければ、そこに意図された目的に合致するのに効果的であるいずれの順序における請求された構成物及びステップをも包含することを意味する。Detailed Description of the Invention Wound disinfection and repair Technical field The present invention relates generally to disinfection and repair of wounds, especially peritoneal cavity wounds and surgical sites. . Technical background Except for what is possible in teeth, body tissues and organs are capable of repairing damage. Noh. Damage can be broadly defined as an interruption in the continuity of tissue, these are , Is repaired by re-establishing such continuity. Tissue repair related It is first achieved by proliferation, migration and differentiation of cells. Epithelial tissue Probably because the epithelium is essentially two-dimensional, mainly due to cell migration Fix However, in mesodermal tissues, the three-dimensional arrangement of Causes the morphology of aggregates of cells that migrate to foci that result in redifferentiation into tissues Relates to a somewhat different style of restoration. These repair aggregates form granulations in the case of the dermis. Comparable cells between tissue, fracture callus in the case of fractured bone, or cut ends of severed tendons Can cause any form of accumulation (for a very brief observation, Cohen, I.K., et. al., eds.,Wound Healing， W.B.Saunders Co. ， Philadelphia ， 1992 ， Page See 24). The physiological process of wound healing or tissue repair is arbitrarily divided into three major stages Yes: Inflammatory stage, proliferative stage, and reconstitution stage. A series of physiological and biochemical outcomes A complex of things may be associated with macroscopic and microscopic changes in the wound as its healing . The first or inflammatory stage of wound repair is once the tissue membrane integrity and homeostasis. Is initiated by a series of biochemical and cellular events that begin when the Includes both humoral and cellular constituents. A commonly observed feature of inflammation is infected And release of various eicosanoids, which migrate to both uninfected wounds and It is the appearance of neutrophils with morphonuclei. Following neutrophils, wound debris is removed for wound repair Monocyte macrophages provide a soluble medium containing additional eicosanoids to promote Ji appears. In infected wounds or wounds with extensive tissue destruction, cells from both cell types The process of gocytosis strongly increases oxygen uptake, superoxide, Some acids, including hydroxylated and singlet oxygen, and derived products such as hydrogen peroxide. It involves a series of biochemical events that form elementary free radicals. These reactions The product produces chemotactic factors for phagocytes and is responsible for the destruction of infectious wound contaminants. However, the oxygen reduction products derived from phagocytes cause tissue damage. Alternatively, it may also mediate ischemic injury (supra, pages 302-303). Of increased levels Inflammatory mediators, especially those that are vasoconstrictor, cause bacterial growth and microabscess formation. Experimentally shown to promote. In infected wounds this is In the recovery process, it usually causes a vicious circle that causes an abnormal balance of useful mediators ( Ibid., Pp. 292 and 298). In humans, collagen is involved in the proliferative and remodeling stages of wound healing and tissue repair. Play the role of central structure (op. Pp. 146-147). Extracellular matrix The skeletal collagen skeleton contains at least 13 genetically distinct types of collagen ( Supra), these types of tissue repair and those with non-collagen matrix materials. The role that interactions play in the pathophysiology is particularly relevant to the more recently disclosed collagene. Type VI-XIII are not fully understood. However, in general, The connective tissue response to damage was due to the appearance of an increased number of fibroblasts, and ultimately to an increased size. Rather, it results in the accumulation of large amounts of fibrils derived from type I collagen molecules. Have been observed to induce. The final fiber-rich scar tissue is Predominantly contains fibrils derived from this type of collagen (supra). Wounds on other tissues Researchers who have disclosed fibril constituents involved in healing have been found to be involved in bone fracture healing. Type I collagen deposition, both type I and III collagen deposition in the dermis , And type II in cartilage has been observed (supra). Type IV collagen Form a mesh-like skeleton in the basement membrane, and type V collagen is angiogenic Appears to be associated with migration and movement of capillary endothelial cells during . Artificially infected in a controlled epithelial repair study in guinea pigs Collagen precipitation during cleavage was inhibited by treatment with acidified chlorite solution. (Kenyon, A.J., et al., Am.J. Vet Res. 47: 96-101 (1 986)). Treated wounds consistently and rapidly epithelized and rarely opened their mouth Control wounds in the process of healing, although they did not show worn or exfoliated wound edges It showed weaker breaking strength. In a similar study, treatment induced wounds experimentally DoStaphylococcus aureusAgainst Had a physical effect. The overall bond on the surface opposite the wound is the adhesion or bond failure referred to as adhesion. Make a difference. This adhesion may be associated with the undifferentiated tissue formation of new elements, scarring. It results in scarring and / or unnatural tissue joining. Lint cloth and Exogenous body reactions to starch, serosal damage for treatment, suturing and treatment Resulting ischemia and pressure, and impaired fibrinolysis can cause adhesion formation You. Fibrovascular adhesions complicate gynecological, surgical treatment of the intestines, tendons, and heart (Cohen , Et al., Supra, page 576), can cause ischemia. Prevention of adhesions after surgical procedures To reduce fibrin deposition using heparin and fibrin solubilizers, Fibroblast proliferation and collagen deposition using antihistamine or steroids Inhibiting, using careful surgical techniques, and separating with absorbable fibers. Attempts have been made to separate organs using a variety of techniques, including dissection. this These methods have limited success due to the diverse and poorly understood etiology of adhesion formation. There were only good examples (see above). In the past, wound healing and repair therapeutic techniques have been used after surgical or physical trauma. Intended for wound healing. However, an indwelling catheter or drug delivery for purification Certain procedures currently used in medicine, such as those related to giving, are substantially Routine retention of an uninfected wound. For example, (Wyngaarden, J.B., et al.,Cecil's Textbook of Medicine, 19th ed., Harcourt Brace Jovanovich , Philadelphia, 1992, briefly reported on pages 541-545) Unrecoverable kidney In insufficiency, continuous outpatient or circulatory (called C.A.P.D. and C.C.P.D. respectively) Peritoneal dialysis is currently an alternative to, or an adjunct to, hemodialysis or kidney transplants. Used. Approximately 1.3 in 10,000 people in the United States annually undergo dialysis, or semipermeable Characterized by accumulation of solutes in the body that can be removed by diffusion that reduces chemical concentrations across the membrane Has developed into the final stage of kidney disease. Peritoneal dialysis is for larger molecules Greater than hemodialysis due to greater peritoneal permeability and longer duration of treatment Some material clearance and sometimes more toxic materials are tolerated. For peritoneal dialysis Peripheral vascular disease or congestion because the method provides less cardiovascular pressure than hemodialysis For diabetic patients and patients with congenital heart failure and relatively good N It is the dialysis treatment of choice for children because it has Peritoneal dialysis is bigger It also allows freedom and schedule flexibility, which makes it easier for workers and people with disabilities. It is often preferred. In peritoneal dialysis, a dialysis solution is introduced into the peritoneal cavity through an incision in the abdomen, To be removed. C.A.P.D. shows that small molecular weight solutes completely flatten with peritoneal fluid in 4 to 6 hours. Reach equilibrium. Typically, patients in C.A.P.D. are 1.5 to 3 times 3-5 times a day. Replace the sterile dialysate and physiological electrolyte containing 0 liter of hypertonic glucose, and It is introduced through a dialysis catheter and removed. C.C.P.D. The number depends on the circulation during sleep and one long day C.A.P.D. type day-day exchange. It is becoming more and more popular because it is reduced from 4 times to 2 times. Many patients For five to ten years, we have been dealing with peritoneal dialysis well, but the rate of long-term technical failure is Due to the problem of peritoneal catheter or recurrent peritonitis, it is recommended for long-term hemodialysis. It is still higher than the price of kegs (above). Mostly for treating all types of wounds, including those surrounding indwelling catheters One commonly used method is simple cleaning. Surgeons Mechanical force is generally used to remove wounds and other particulate matter retained on the wound surface. To use. Irrigation can remove large foreign body wounds, but smaller ones Requires high pressure irrigation to remove The foreign body is attached to the tissue. Antibiotics added to the surgical irrigation solution are saline Seems to give no additional benefit over liquid alone (Hau, T., and Nishikawa,R ., Surg. Gyn. & Obstet. 156 : 25-30 (1983)). Disinfectant added to this solution Can be toxic: many antiseptics that can be used on unbroken skin are wounds, especially external Causes tissue damage and damage to tissue defense when used in medical wounds (Cohen Exposure of blood to any of the surgical irrigation solutions damages its cellular constituents, for example. Let Some surgical irrigants use a detergent such as Poloxamer188, which Does not cause any discernible toxic effects or allergic reactions in the tissue, but It has the disadvantage that it does not show cteria activity. For wounds that are known to be infected However, systemic antibiotic therapy must be used (supra). Surgical irrigants or catheters and wounds that disperse rapidly and do not stimulate tissue It is advantageous to have a wide range of fast-acting antimicrobial substances for use as detergents right. Not only does it interfere with wound healing, but it also interacts with related complex processes. Through a more beneficial route by minimizing scar and adhesion formation through It would be particularly advantageous to have an antibacterial substance that actually promotes healing of the. Summary of the Invention It is an object of the present invention to provide a method for treating and disinfecting wounds, especially of wounds into the peritoneal cavity. It is to provide a method for therapeutic and prophylactic treatment. Another object of the invention is the treatment of patients undergoing continuous hospital visits or circulating peritoneal dialysis. A method for disinfecting an indwelling catheter and dialysate of a person is provided. These and other objectives met by the present invention include surgical procedures or procedures. With wound irrigation particularly suitable for the peritoneal cavity, which may be used after placement or after physical trauma Provide a way to do so. The irrigant has a broad spectrum of antibacterial activity during the wound healing process. Show, suppress inflammation, and minimize scar and adhesion formation. The method involves irrigating a wound with a solution containing dissolved chlorine dioxide. Or related to infusion or catheter cleaning. This solution is approximately 0.0005% (1 million 5 parts, ppm) to about 0.1000% (1000 ppm) chlorine dioxide is typically included. Peritoneal dialysis In liquids, one efficacious embodiment is about 5 to about 75 ppm ClO.₂And then The effective irrigation solution after surgical treatment is about 5 to about 250 ppm ClO.₂And the; 3, especially suitable as surgical irrigation solution is about 40 ppm to about 600 ppm ClO.₂It is. Book The chlorine dioxide solution used in the invention is chlorine dioxide for other chlorites. Has a relative molar ratio of 5: 1, typically at least 7.5: 1, and preferably at least 10 :. It is one. The chlorine dioxide solution can be provided in several ways. For example, sulfuric acid, salt Acid and / or inorganic acid such as phosphoric acid (water-soluble alkali or alkaline earth metal After combining with a chlorine dioxide releasing compound (such as chlorite or a mixture thereof), Can be easily formed before infusion or irrigation by adjusting its pH to about 5-7.5 . Sodium chlorite is used in some preferred embodiments. Alternatively, malic acid, lactic acid, citric acid, mandelic acid, tartaric acid, and mixtures thereof. An organic acid having a pK of about 2.8 to about 4.2, such as a compound, and a diacid such as the chlorite described above. Chlorine dioxide may be formed by reacting with a chlorine oxide releasing compound. One Lactic acid is used in other embodiments; organic acids other than lactic acid are used in other embodiments. Used. Chloride ion may optionally be used in these formulations and Carbohydrate inducers that promote chlorine formation may also be used. Alternatively, the presence of an organic acid having a pK of about 2.8 to about 4.2 and a pH of less than about 5.5. In solution, at least about 1 minute, typically about 5 to 240 minutes, preferably about 20 to 12 minutes. Heat activated by heating the saccharide at a temperature of about 50 ° C to about 150 ° C for 0 minutes. Saccharides and chlorine dioxide-releasing compounds such as the above-mentioned chlorous acid. To respond Can form chlorine dioxide. Typical services used in these formulations The saccharides are glucose, galactose, mannose, ribose, rhamnose, Includes lactose, sucrose, maltose, and mixtures thereof. Volume of chlorine dioxide containing solution used as wound irrigation solution according to the method of the present invention Depends on the size of the wound and mammal and the extent of infection or potential infection. It can vary from about 10 milliliters to about 5 liters. The solution used for wound irrigation according to the method of the present invention is pharmaceutically acceptable. Typically includes a carrier. Pharmaceutically acceptable carriers include saline and other Dialysis solution and isotonic solution containing a machine (eg phosphate and sulfate) and organic salts, Includes anything that does not irritate the wound or cavity. A typical solution has a pH of about 5-7.5. Having. The solution may optionally contain suitable humectants and emollients. Brief description of the drawings FIG. 1 shows chlorine dioxide and anti-inflammatory ibuprof used according to the method of the present invention. Lactate dehydrogenase assay of isolated polymorphonuclear leukocytes in the presence of a control. 3 is a graph plot of the data obtained in. The figure shows a chlorine dioxide solution (●) Or lactic acid expressed as% of positive control for dilution of ibuprofen (■) Plot dehydrogenase activity and add 0.05% bovine serum albumin prior to assay (BSA) incubated (continuous line) or not (broken line) 3 shows the effect of chlorine dioxide or ibuprofen on cell integrity. Negative control is ○ Show. Figure 2 shows chemotaxis using 10% bovine serum albumin with polymorphonuclear white blood cells. At various dilution levels we performed together in the essay Graph of data collected with chlorine dioxide and ibuprofen Shows the control. Figure 3 shows chlorine dioxide (●) and ibuprofen (■) at various dilution levels. ) And leukocyte chemoattractant of polymorphonuclear cells using 0.05% level of bovine serum albumin. The results of the assay are shown. In the figure, the continuous line shows bovine serum albumin before addition of cells. Represents the data obtained after incubation with Incubate the solution with the cells before adding bovine serum albumin Represent. Negative controls are represented by O. Detailed description of the invention The present invention has a defined chlorine dioxide to chlorite molar ratio that limits tissue irritation. A solution containing chlorine dioxide is used as a wound irrigant both prophylactically and therapeutically. It is based on finding that it is effective. In one embodiment, the invention provides a peritoneal irrigation solution in an effective amount of salt dioxide. Concerning the use of elements. Either due to physical trauma or during surgical procedures Enteric organisms that enter the peritoneal cavity through contamination by gastrointestinal contact are a wide range of antimicrobial substances. All are sensitive to the bactericidal effect of chlorine dioxide. Chlorine dioxide isLactobacillus ( lactobacilli) , Streptococcus (streptococci), Coliforms,Klebsi Ella (Klebsiella) seed,Enterobacterseed,Bacteroid (B acteroides) Species, clostridia and eubacteria Proven activity against all relevant organisms, both aerobic and anaerobic, including I have. Systemic antibiotic therapy Irrigation of the peritoneal cavity with saline combined with it was found to be beneficial in the treatment of peritonitis Have been. However, as mentioned in the introduction, irrigation Addition of antibiotics to the injection solution did not give any additional benefit (Hau and Nishika wa, supra), it is hypothesized that peritoneal irrigation results from its mechanical effects. Used Antibiotics can inhibit bacterial species present in the peritoneal cavity in vitro. The ineffectiveness of topical antibiotic solutions surprised researchers. This is effective The lack of fruit can be attributed to the short duration of antibiotic contact with the organism. Toi The normal flow time is less than 5 minutes, which is an important bactericidal action. Is likely to be extremely short. The present invention has a broad spectrum of immediate effects that are not excreted systemically due to rapid elimination or decomposition. Provides an antibacterial substance for the enclosure. The compositions of the present invention are broadly required for this application. Has a range of antibacterial, bactericidal and rapid degradability. For example, 50ppm ClO₂solution IsPseudomonas・Pseudomonas aeruginosa), Staphylococcus Species, E. coli and other coliforms, Klebsiella pneumoniae (Klebsiella pneumoniae), Streptococcus Species, andBacteroidKill 6-logs / ml of a wide variety of organisms including seeds within 1 minute It is shown that ClO₂Is the oxidizable bond and other organic matter of these organisms Reacts with the resulting lower oxidation state: first to chlorite and finally to chloride Be reduced. The latter is present at high levels in the body (approximately 0.5% of cell fluid), so (100 ClO (in the range of several parts per million)₂A small amount of what is formed by decomposition is this pool Will not appear in. ClO₂Is an isotonic solution suitable for cell fluids The suitability of these antiseptic peritoneal flow solutions is also appropriate as they are produced and dissolved in is there. As mentioned above, bacterial infections of wounds in the peritoneal cavity, such as the abdomen The inflammatory process resulting from membranitis can be resolved by treatment without residual effects, or Either can lead to the formation of scars and / or fibrous adhesions. Cl0₂And Seki An additional feature of the oxychlorine system involved is the stimulation of fiber proliferation following wounding, The ability to inhibit fibroblast proliferation and collagen expression. In the examples below As shown in, the acidification of chlorite to form chlorous acid results. Oxychlorine significantly inhibits fibroblast proliferation and collagen formation. ClO for wound healing, described in more detail below₂Further research to confirm the effect of The study used isolated polymorphonuclear leukocytes to stimulate the body's immediate cellular response to injury (running). Free radicals that form during the process of oxidative study and tissue repair collagen synthesis ClO with Le₂Combined with another study evaluating the interaction of In the former case , ClO₂Chemoattracts by affecting the quality and morphology of leukocytes of the associated polymorphonuclear It has been found to control sex. In the latter case, a stable flux containing one unpaired electron ClO, a free radical₂Is a supermarket that is involved in the process of collagen production. It has been found to neutralize xides and related radicals. In another embodiment, the invention provides prophylaxis for an individual by peritoneal dialysis. Use of oxychlorine as a cleansing agent for therapeutic or therapeutic purposes. 10 in the United States Over 0,000 people compensate for or weaken the activity of the weakened or inactive kidneys. He needs dialysis treatment to replace it. Most of these people Relies on hemodialysis with a period of several hours three times a week for blood to pass through an external hemodialysis machine doing. Alternative treatments, as discussed in the introduction The method may be Continuous Ambulatory or Cycling Peritone al Dialysis) (C.A.P.D. and C.C.P.D. ). In these, their peritoneal cavity is filled with a phosphate buffered sugar solution, The peritoneum acts as a dialysis filter for unwanted product accumulated in the blood. This technique relieves the patient from three-weekly fixation to the dialysis machine but delivers fluid-delivery When the catheter is inserted, intraperitoneal infection due to the transfer of skin organisms into the peritoneum Had a tendency to promote. Other transfer of organisms connect daily dialysis fluid supply Occurs occasionally. Once an organism, typicallyStaphylococcus epidermidis ( Staphylococcus epidermidis) When it reaches this cavity, it will be on the catheter surface. Precipitate to grow protective glycocalyx structures around the colony. Conclusion As a result, the average C.A.P.D. or C.C.P.D. patient had a peritonitis sensation at least once a year. Stains, which in turn is a less burdensome otherwise Discourage Wrapped in a biofilm as described belowS. Epidermage S (S. epidermidis) The present invention, effective in the destruction of, reduces this incidence Provide a way to. ClO of the present invention₂Containing isotonic solution for C.A.P.D. patients in one of two ways Can be used. It is a daily exchange of fresh fluid for ineffective dialysate. The disease is used as a preventive measure to destroy any accidental microorganisms that may be transferred during replacement. It may be included within the daily volume of dialysate infused into the person. In this condition, ClO₂Dissolution The separated satellite bags of fluid are transferred to the main dialysate volume prior to introduction into the peritoneum. Can be The satellite bag itself requires its dilution in the dialysate fluid when mixed. C at an appropriate level so that it will reach near the final concentration (eg 5-75 ppm) lO₂Can be a two-part container of the composition that will release the. In another application, the method of the present invention results from the penetration of an organism into the peritoneum. It is used to treat peritonitis in patients with C.A.P.D. It is. Living floating organisms are ClO₂If you are sensitive to the antibacterial effect of On leS. EpidermidisColonies can also be effectively destroyed. These colonies Later on with antibiotics without destroying the protected colonies on the catheter surface Intermittently recontaminates the peritoneal cavity that can be treated. Described in the examples below So that ClO₂The antibacterial efficacy of Glycine is grown on flat plates And exposed to antibioticsS. EpidermidisProven with biofilm Was. The method of the present invention can also be used after a surgical procedure. Surgical procedures, especially on the abdomen Sterile saline solution to remove organic residues including blood and serum after surgical procedure It is generally necessary to flush the surgical area. Surgical treatment related to gastrointestinal tract When they do, these microorganisms that inhabit this system are generally present in increased numbers. This Organisms in the surgical environment, even when there is no relevance such as But it can be present at the site and must be removed. Without such removal, serous infection can occur after closing the incision or wound. Therefore, it is required to incorporate an antibacterial material in the liquid flow, but it is considered to be effective. Widespread use of antibiotics not allowed due to tissue incompatibility , The use of preservatives such as hypochlorite or peroxide is also not allowed. The advantages of the present invention are that the level of ClO₂A solution containing is particularly well tolerated by tissues Is to be done. For example, a 350 ppm solution in saline buffer is Has been shown to be safe to inject into the udder of dairy cows without stimulating the immune response of You. ClO₂Is a low oxidation state such as chlorite and chloride due to contact with organic materials. Can be reduced to, but is less reactive than, for example, hypochlorite, ClO when used to pour off remnants₂The volume of the salt solution It is expected to retain great antimicrobial activity. ClO₂The appropriate usage level for It may vary depending on the amount of organic residue in the solution, but about 5-250 ppm in a suitable isotonic solution. Common concentrations of can be used with good effect. A further advantage of the present invention is that ClO₂Aerobic and anaerobic Gram-positive and Gram-negative A wide range of antimicrobials that can rapidly destroy bacteria and fungi and viruses It is a substance. It is in contact with exposed areas during surgical procedures Because of the discovery of microorganisms that can Suitable. ClO₂In addition to its high bactericidal capacity, the unique benefits of The ability to interfere with biochemical processes that lead to life. Thus, it is a surgical procedure During the subsequent course of treatment, the undesired adhesions that often form between the cut tissues are severed. It can be greatly suppressed. The method of the present invention comprises the use of salt dioxide in solution for body cavity, catheter and wound disinfection. A wide range of antibacterial substances, chlorine dioxide, typically provided by nascent compounds To use. Preformed chlorine dioxide is extremely unstable and will Can not be stored in neutral disinfectant solution. The method of the present invention is a treatment for peritonitis. Surgery as a preventative and curative wash for people undergoing peritoneal dialysis It can be used as a topical irrigation and as a disinfectant earwash. In contrast to antibiotics, the systemic absorption of the compositions of the invention is due to the inorganic character of chlorine dioxide. Gender and consequences of interactions with organic matter (including bacteria, fungi, and viruses) Due to reductive decomposition to chlorides as You. The material may be non-inflammatory (ie non-inflammatory) but anti-inflammatory (ie flame). It is important to note that it cannot be). Dioxide It does not provoke an inflammatory response and is not anti-inflammatory and And has been found to be non-inflammatory due to the advantages of injection into other body cavities; Co-filed on October 8, 1993, referenced and incorporated by reference above See pending US Serial No. 08 / 133,465 and parental US Pat. No. 5,252,343. That. To utilize the microbial disinfection and non-inflammatory qualities of chlorine dioxide, chlorous acid Isolated from salt and its oxidised form, ie chlorous acid (which has a detrimental cellular effect) Is preferred. Negative effects caused by chlorite (and chlorous acid in low pH solutions) A) Soluble in solutions that are relatively free of harmful chlorite to minimize Sending chlorine dioxide, or b) using a pre-injection chemistry, whereby chlorous acid The seeds are substantially converted to chlorine dioxide so that relatively little chlorite remains. It is preferable to use either of the techniques. In both cases, The relative molar ratio of chlorine dioxide to residual chlorite is at least 5: 1, typical Is at least 7.5: 1, and preferably at least 10: 1. Flush or irrigation The chlorine dioxide concentration in the infusion is approximately 5 ppm (mg / liter) in the best embodiment. )) To about 1000 ppm, and typically at least about 10 ppm. It is. In one embodiment, about 5 to about 75 ppm ClO.₂Use; above As such, it is particularly effective in peritoneal dialysis solutions. In another embodiment , About 5 to about 250 ppm ClO₂Is particularly suitable as a post-surgical irrigation solution You. In a third particularly useful embodiment for surgical irrigation, about 40 to about 600 ppm ClO₂Is used. As described below, the need for concentration depends on the type of use for which the solution is used and To a significant extent, it depends on the total capacity used. This is because it has the Strike the neutralizing effect of fungi and organic matter in the wound to achieve a beneficial healing effect Serious about the goal of winning This is because it is the total amount of chlorine dioxide (ie, concentration × volume). To prepare a chlorine dioxide composition for use in the method of the present invention. The means of can also be used. In many embodiments, chlorine dioxide generating groups The product is reacted with the acid in aqueous solution. A typical chlorine dioxide generating composition is an alkali metal chlorite, an alkaline earth metal. Water-soluble chlorites such as genus chlorite, and mixtures thereof. Chlorine Sodium acid is used in the preferred embodiment. In the conventional way of producing a chlorine dioxide solution, the inorganic acid is a chlorine dioxide fast. Reacts with chlorites such as sodium chlorite at concentrations that provide rapid release Can be done. Typical inorganic acids include, but are not limited to, sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphorus. Including acid etc. However, these mixtures require extreme neutralization prior to use. It becomes a highly acidic solution. A typical solution is neutralized to a pH of about 5 to about 7.5 before use. It is. Alternatively, the chlorine dioxide-generating compound, such as chlorite as described above, may be about 2 It can be reacted with a weaker acid such as an organic acid having a pK of 0.8 to about 4.2. Typical Acids include lactic acid, citric acid, malic acid, glycolic acid, mandelic acid, tartaric acid, and Including a mixture thereof. In one embodiment, lactic acid is used; formed Lactic acid promotes angiogenesis, collagen synthesis and deposition and becomes a growth factor in wounds. Can modulate the response of fibroblasts. This is the paper of Ninikosky et al. Ninikowski, J., et al., In Janssen, H., et al., Eds.,Wound Heallng， Wr ightson Biomedical Publishing Ltd, Petersfield, U.K., 1991, page 169-. 170). In embodiments where these effects are not required, other than lactic acid Of organic acids are used. The preparation of these types of formulations is described in the data herein incorporated by reference in its entirety. Described in US Pat. No. 4,986,990 to Davidson and Kross. Is done. In this patent, the sodium chlorite and active acid concentrations are both It is about 0.01 to less than 0.02% in an isotonic solution. Such a solution will reach approximately 125 ppm. Suitable for use in the intrauterine infusion therapy of the present invention for chlorine dioxide levels in humans. It has been found to be painful. The solution may be adjusted to a pH of about 5 to about 7.5, for example. May need knots. This reaction on the mixture was substantially complete within minutes and It is possible to produce a chlorine dioxide solution above 40 ppm at a pH compatible with the membrane cavity. Wear. When higher levels of chlorine dioxide are required, stronger acids and higher Bell chlorite may be used and then neutralized prior to injection. A typical solution is about 10 It may contain chlorine dioxide up to 00ppm, but at higher concentrations, eg Chlorine dioxide up to about 5000 ppm may be used in some embodiments. You. Sugars with specific activity in the formulation (eg ribose, galactose, mannose The inclusion of small amounts of), eg, levels below 1%, will improve the speed and efficacy of chlorine dioxide formulations. It can be further increased. Saw with or without the addition of a sugar inducer Response is required to limit tissue stimulation, at least 5: 1 is required A chlorine dioxide to chlorite molar ratio can be provided. This composition typically contains chlorides in the form of alkali or alkaline earth metal salts. It may contain ions. In sodium chloride, for example, the concentration is about 0 by weight. It can range between .5% and 1.5%; the use of other salts is suitable weight percent adjustment. Need. Chloride ions form chlorine dioxide in solutions below pH about 7. Decomposition of chlorous acid to promote decomposition of chlorite ions in an accelerated manner Cause A preferred embodiment of the present invention is directed to peritoneal cavity or peritoneal dialysis solution. Use a solution that is nearly isotonic. In another embodiment, the chlorine dioxide form between chlorite and weak acid. The formation is catalyzed by heat activated saccharides. Heat-activated saccharide is about 50 ℃ The saccharide should be heated to a temperature of about 150 ° C for at least about 1 minute, typically about 5 to 240 minutes. It is prepared by heating. Some heat-activated saccharides have about 20-120 Prepared by heating to about 75 ° C to about 110 ° C for minutes. Typical saccharide Include, but are not limited to, glucose, galactose, mannose, ribose Sucrose, rhamnose, and dicers such as sucrose, lactose, and maltose. Includes saccharides, as well as mixtures thereof. In one embodiment glucose is preferable. The heat-activated saccharides useful in these embodiments of the present invention are The cross and steer (Kross an), which is incorporated herein in its entirety by d Scheer) US Pat. No. 5,019,402. Chlorine dioxide solutions generally maintain the irrigant at a pH compatible with the peritoneum or other cavities. It is a buffered mixture. This pH is typically between about 4.5 or 5.0 and about 7.5 There are various types. This solution is, for example, (nonylphenoxypolyoxyethylene (9 (E.g.), wetting agents, and emollients etc. Ingredients can be included. Suitable carriers dissolve or disperse chlorine dioxide, And the ability to provide a composition that aids infusion or irrigation . Many of these compositions are well known in the art and include thickeners and emulsifiers. Etc., and such a carrier can be used as a pharmaceutically acceptable carrier in the present specification. Mentioned in the book. This solution can be readily prepared prior to injection or irrigation in one embodiment. In another embodiment, the chlorine dioxide solution is about 5.5 It can be prepared and stored below pH. Preservation of components and their mixtures prior to use Further details on storage, including preservation, can be found in the citations mentioned above and herein. U.S. Pat. Nos. 4,986,990 and 5,019,402. Put simply, There are the following criteria in the supply of preformed chlorine dioxide water: 1) Sulfite Storage pH of less than about 5.5 to minimize decomposition of chlorine dioxide into oxalates and other species; 2) Sufficient sodium chloride or equivalent concentration to make the solution approximately isotonic (eg For example about 0.80 to about 1.0% NaCl); 3) glass and certain grades of polyacrylo Substantially to chlorine dioxide, such as nitriles and polyvinylidene chloride Impermeable and non-reactive packaging container. Immediately before injection or irrigation, use a suitable buffer. Typically added to these solutions. Used in peritoneal dialysis and catheter lavage Formulations for such specific applications are discussed more fully below. The volume of infusate depends on the size of the animal and the extent of infection or potential infection. And can range between about 10 milliliters and about 5 liters. An example of capacity Later in this specification. When the solution of the invention is infused intraperitoneally, it is noticeable in the animals tested. Those that do not give a stimulating effect are well tolerated. Note with the solution of the invention Ingredients are particularly effective in treating peritonitis. Related to the use of chlorine dioxide infusion or irrigation for the control of peritonitis and related diseases Another important feature to do is chloride, which is generally a common constituent of body fluids and tissues. It is a fairly rapid reduction to ions. This reduction of the organic matter including bacteria It happens due to interaction. Typical of non-toxic to cells with no systemic absorption Dialysis where the drug has recurrent infections due to the destruction of potentially resistant isolates It is especially necessary for the treatment of patients. A sufficient excess of chlorine dioxide is faster than the ratio of the damping of the oxidative power of the molecule by the organic environment. Some antibacterial efficacy is due to the organic salt dioxide as it provides a fast ratio of bactericidal activity. It can be achieved from chlorine dioxide despite the rapid reduction of the element. Thus, important Into the peritoneal cavity, which may contain high amounts of organic material (eg mucus, serum, and shed cells) Chlorine dioxide infusion may still provide antibacterial activity. Reduction of both wound organics by chlorine dioxide and longer contact times Increases the antibacterial effectiveness of the stock solution. These data remain present during the infection An amount of chlorine dioxide solution sufficient to overcome the Injection into the wound could destroy the microbes present in the environment. And suggest. In some embodiments, 1-4 liters during the surgical procedure Volumes of are used in repeated irrigation solutions. Higher in these capacities Chlorine dioxide concentration will promote bactericidal activity as well and may be useful in catheter cleaning. There are particular advantages. The duration of such infusions can be lengthened, so antimicrobials There will be plenty of time to work before the quality is chemically neutralized. Frequent observation on the surface of C.A.P.D. and C.C.P.D. Be doneStaphylococcus epidermidisSignificant reductions in biofilm The ability of the chlorine dioxide solution to cause is important. In addition, (for collagen formation In epithelial tissue, which reports a 50% drop in water, shown by Kenyon, et al., Supra. Collagen formation is also minimized and associated with wound repair as described below. Research to demonstrate the ability of oxychlorine to scavenge free radicals is important. This As such, irrigating a wound with a combined lactic and chlorous acid solution is not only disinfectant. Promotes healing and epithelialization by minimizing scar formation by collagen I do. The use of the chlorine dioxide solution of the present invention, which has a rapid decomposition to chloride salts, is Especially useful for irrigating the site, surgically operating the peritoneal cavity, and cleaning the indwelling peritoneal catheter It further permits their application as a prophylactic treatment. In chlorine dioxide solution Infusion and irrigation can greatly reduce the impact of peritoneal microbial invasion. Example The following examples are provided to further illustrate the present invention, It should not be taken as limiting in any way. Especially specified Unless otherwise stated, all parts and percentages are by weight and are for the particular process described. Given.Example 1 This example is for cases without peritonitis or exit-site infections. Even observed frequently on the surface of C.A.P.D.peritoneal cathetersStaphylococcus ・ Epidermidis Other disinfectants and antibiotics for biofilms and the present invention And the bactericidal efficacy of the composition of. Derived from human sources, characteristically lacking slime productionS. EpidermidisStock of Are used to prepare biofilms. This isolate uses conventional test methods. Fluid for all commonly used antibiotics as assayed using There is sufficient sensitivity in the phase. Divide the amount of this bacteria into 10% glycerin buoy Frozen at -70 ° C in Yong and grown on horse blood agar depleted of 5% fibrin. You. Use standardized biofilms with soda glass microscope slides or , Page 542) and formed on a slide coated with 20 ml of tryptone soya buoy. Place on a Petri dish containing Yong (Oxoid Ltd., England) ,Ten^FourcfuS. EpidermidisIncubate and incubate at 37 ° C for 18 hours. You. Minimal density, proliferative, uniform fusionS. EpidermidisBiofilm Form. S. Antibiotic activity against epidermidis biofilm, biofilm Using a supravital dye that acts as an electron acceptor in the conjugated oxidative system in bacteria To decide. This method prevents bacteria from interfering within the biofilm matrix. Allowed to be inspected on-the-fly instead. Simply put, biofilm Expose to antibiotic solution and incubate at 37 ° C for various times. Positive (survival Yes, 1% peptone water) and all negative (sterile, 4% formol-peptone) controls Included in the experiment. Scheduled at 22 ° C with varying times between 15 seconds and 6 hours After exposure, the biofilm is washed twice with sterile water and drained. Then those Place the dye directly in a flat agar medium incorporating the dye and incubate at 37 ° C for 4 hours and then for 24 hours. Incubate. Viability was assessed visually by changes in dye color and Confirm after 24 hours by mechanically scraping the rum and culturing it later. Sterilization color Of complete and mechanically fragmented biofilms, as indicated by the absence of changes in Confirmed by culturing the film. Inhibition of growth is due to 4 hour incubation Later, it was shown by no color change, and by positive color change during 24 hours. Be confirmed. Using this technique, the following results are obtained: 50 ppm ClO₂The table material, which has the same effect as the solution, is used as an irrigation solution in the peritoneal cavity. Is considered to be extremely irritating and / or corrosive is there. On the other hand, 50ppm ClO₂The solution, for example, when used as an eye irrigant, Treatment of bacterial infections induced in cows and injection into bovine udders And or uterine irrigation for horses and cattle in the prevention and treatment of endometritis And is well tolerated by mammalian tissues. In addition, 0.5% hypochlorite results from its interaction with organic materials in the peritoneum. Would also lead to a significant loss of activity. Hydrogen peroxide at a concentration of 3% is a biofill 50 ppm ClO to destroy microbes in the₂Requires 1200 times longer contact time However, it appears to be too corrosive for intraperitoneal injection. 4% Holmarde Hydride / saline solutions are likewise unsuitable for such treatments and are It will take twice as long. The best antibody tested Requires 6 hours to achieve similar sterilization. In this way, continuous outpatient peritoneal penetration Interest in patients undergoing analysis (C.A.P.D.) or circulating peritoneal dialysis (C.C.P.D.) Isotonic ClO to eliminate recurrent peritoneal infections of the heart₂It is particularly suitable to use a solution I'm sorry. It contains 4.25% dextrose, pH 5.2, C.A.P.D. t Laboratories, Montreal, Canada) in combination with a composition of the invention, This conclusion is emphasized in studies evaluating the effectiveness of the method used. standard Saline solution (hereinafter abbreviated as NS), Inpe , A standardized protein digest obtained from Oxoid) with 50 ppm ClO₂Solution 1: 2-1: Dilute to 10. 4%, a well-known potential environmental disinfectant with possible toxicity Formol salt solution is used as a reference. This resultS. Epidermidis As minimum exposure time at 22 ° C to cause biofilm sterilization Represent. Diluted with peptone solution is ClO₂It has an inhibitory effect on the sterilization activity of the solution, but The deposition solution is ClO₂It significantly increases the antibacterial activity of the solution.Example 2 To test whether the method of the invention can control the inflammatory response, Isolation, being one of the first cells found at the site of a wound or potential infection Studied polymorphonuclear leukocytes for their response to chlorine dioxide solution. , Compared to controls containing ibuprofen, a well-known non-steroidal anti-inflammatory compound . The choice of in vitro assay is chemotaxis. Various changes of isolated polymorphonuclear leukocytes at concentrations of 3-300 ppm Let ClO₂Study on response to solution and ibuprofen control. Scanning electron microscope At the same time as observing the morphology using a microscope and / or transmission electron microscope, Incubation of both compounds by measuring their activity and / or release Cell response and integrity (chemotacticity) is assayed in vitro. The results are shown graphically in FIGS. The x-axis in the figure is 0.5 mg / ml ibuprofen The dilution ratios of chlorine dioxide and chlorine dioxide solution are shown. Chlorine dioxide solution is lactic acid and sodium chlorite By combining the two and diluting them to produce the following chlorine dioxide concentrations: Prepared: 1: 1 is 300ppm ClO₂, 1:10 is 60ppm ClO₂, 1:20 is 30ppm ClO₂ , 1:50 is 12ppm ClO₂, 1: 100 is 6ppm ClO₂, 1: 150 is 4ppm ClO₂, And 1 : 200 is 3ppm ClO₂. FIG. 1 shows the data obtained from the lactate dehydrogenase assay. This figure is Milk expressed as% of positive control vs. chlorine dioxide solution or dilution of ibuprofen Plot acid dehydrogenase activity and compare with 0.05% bovine serum albumin (BSA). Chlorine dioxide for cell integrity, with or without incubation, Ibuprof Incubate for 15 minutes, add cells, centrifuge, and assay the supernatant. The results are shown as follows: ● −− ● indicates that chlorine dioxide and cells were incubated for 15 minutes, Then add BSA, centrifuge and assay the supernatant to obtain the data obtained. Plot the data. Comparison and Cells, and then added cells and centrifuged to assay. Incubated for 15 minutes, then added BSA, centrifuged and assayed . Negative controls are indicated by O. Figure 2 shows the chemotactic activity of chlorine dioxide and ibuprofen simultaneously. Shows chemotaxis when performing essay. This figure shows 0.10% bovine serum albumin against cells. Shows the effect of bumin. After adding albumin to cells and incubating for 15 minutes , Mix the cells with an equal volume of dilute chlorine dioxide or ibuprofen and incubate. 250 μl of each mixture was then added to a modified Boyden chamber (modifie chamber). d Boyden chamber) wells. The y-axis plots the percentage of positive controls. It is a negative control. FIG. 3 shows the results of the chemotaxis assay. It involves adding reagents and Demonstrate the effect of differences in the order of cubating. In one experiment , A well-known amount of each dilution % Bovine serum albumin and incubate this mixture for 15 minutes Then add an equal volume of cells to a final concentration of 2.5 x 10⁶Add to each to give cells / ml. Second In each experiment, about 6.0 × 10 for each dilution.⁶Per cell containing cells / ml A known amount of cells and dioxide After incubating for minutes, bovine serum albumin was added to a final concentration of 0.05%. Added. In each assay 250 μl was added to the modified Boyden chamber. Add to top. Negative controls are shown as o. ClO₂To see that the solution affected both the quality and morphology of polymorphonuclear leukocytes Can be.Example 3 The current study shows that superoxide radicals can affect prolyl during collagen synthesis. Active form of oxygen in the lysyl hydrolyase reaction Therefore, this example shows the effect of the composition of the present invention on free radicals. To evaluate. In vitro by the action of xanthine oxidase (XO) on xanthine Form a free radical. Free by reduction of ferricytochrome C by this system Monitor radical production. Super, a known free radical scavenger -Scavenging action of oxide dismutase (SOD) and catalase and action of chlorine dioxide Compare. By mixing 0.25% chlorite and 1.4% lactic acid, ClO₂(75ppm) produced I do. Using a 100-fold diluted solution, use electron paramagnetic spectroscopy (ESR) and LKB luminometer. And test within 1 minute after mixing. Using both methods, a strong free radical The signal is quenched by using free radical scavenger Is done. In the ESR assay, the chlorine dioxide solution was frozen in liquid nitrogen at -167 ° C and then charged. Child spin resonance is analyzed using a Varian E3 instrument. Luminometer assay is an improved luminol assay for radical detection To use. Luminor (LH₂) Reacts with free radicals (R.) as follows: RU: LH₂+ R ・ → LH ・ LH / + O₂→ LOO^- (End peroxide) LOO^-→ L₂+ AP^* (Aminophthalate dianion, active state) AP^*→ AP (inactive) + hν The pH optimum for this reaction is 10-12. This assay uses ferricytochrome C The following reaction by reduction of Hypoxanthine + xanthine oxidase → Urate + O₂ ^- Can be obtained with O₂ ^-The production of free radicals by quantifying the production of free radicals Can be standardized with an enzyme system. Divide the experiment into three groups. 50μ in the first group Molar xanthine, 0.0217 units / mg XO, 0.1 mM EDTA 1.0 ml HanK's Balance d Mix in the entire volume of Salt Solution (HBSS). This produces 64 ± 8 nmoles of oxygen I made it. In the second group, SOD of 0.3125 units / mg and catalysis of 1,300 units Lase is added to the reagents used in Group 1; this produces 19.4 nmoles of oxygen I do. Significant inhibition of free radical formation by SOD and catalase is observed . In a third group, chlorine dioxide was added to SOD and catalase in a similar system. Instead of: The chlorine dioxide concentration of about 7.5 ppm is only 74% free radical It inhibits formation and 100% at a concentration of 15 ppm. The data may show that the solution of the invention clearly traps free radicals. You.Example 4 150-600ppm ClO₂To produce 1.5% lactic acid and 0.25% sodium chlorite A lactic acid activated chlorous acid solution is prepared by combining. This solution is Inhibits fibroblast proliferation in lung fibroblasts. If this solution is prepared in the presence of a phosphate buffer that immediately neutralizes lactic acid, The formation of chlorine dioxide is inhibited in this system. This solution contains rat fetal lung fibers. There is no inhibitory effect on fibroblasts. Thus, it is the chlorite ion that acts. ClO₂It is. The above description is for the purpose of teaching those skilled in the art how to practice the invention. All modifications of the invention that will become apparent to those skilled in the art from reading this description. And the changes are not intended to be described in detail. However, all these manifestations Kana improvements and modifications are included within the scope of the invention as defined in the appended claims. Intended to be. The claims hereof, unless the context clearly indicates otherwise The claimed structure in any order that is effective to meet its intended purpose. It is meant to also include products and steps.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB , GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, MN, M W, MX, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU , SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TT, UA, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. Treat or prevent microbial infections in mammals with peritoneal catheters The method comprises a pharmacologically acceptable carrier and about 5 ppm to about 5 ppm. An effective amount of the composition containing chlorine dioxide in an amount in the range of 1000 ppm was administered to the cavity or previously. Infusion around the catheter, including all remaining sub-substances in the composition. The molar ratio of chlorine dioxide to chlorate is at least 5: 1 and the pH of the composition Adapted to the peritoneal cavity of said mammal. 2. The contract wherein the pharmacologically acceptable carrier is a peritoneal dialysis solution. The method of claim 1. 3. The composition comprises from about 5 to about 75 ppm chlorine dioxide. The method described in 2. 4. The chlorine dioxide is obtained by reacting an acid with an alkali metal chlorite. The method of claim 1, wherein the method is generated. 5. The chlorite is sodium chlorite and the composition comprises from about 5 to about 7.5. The method of claim 4 having a pH of. 6. The acid is citric acid, malic acid, lactic acid, mandelic acid, tartaric acid, and those The organic acid selected from the group consisting of a mixture of How to list. 7. 7. The method according to claim 6, wherein the acid is lactic acid. 8. For disinfecting a peritoneal cavity wound and irrigating the wound to promote healing A method comprising the steps of: about 5 ppm to 1000 ppm in a pharmaceutically acceptable carrier. Injecting a composition containing chlorine oxide into the wound, Chlorate to Dioxide The chlorine dioxide is mixed with alkali metal so that the molar ratio of the element is at least 5: 1. Selected from the group consisting of chlorates, alkaline earth metal chlorites, and mixtures thereof. Characterized by the reaction of selected water-soluble chlorites with acids And how. 9. 9. The method of claim 8, wherein the wound is a surgical wound. Ten. The composition comprises from about 5 to about 250 ppm chlorine dioxide. 10. The method according to 9. 11. The composition comprises from about 40 to about 600 ppm chlorine dioxide. 10. The method according to 9. 12. The method of claim 9, wherein the wound comprises an indwelling catheter. . 13. The composition comprises from about 5 to about 75 ppm chlorine dioxide. 12. The method according to 12. 14. The composition is adjusted to a pH of about 5 to about 7.5 after the reaction. The method according to claim 8, wherein 15． The acid is an inorganic acid selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid. 15. The method of claim 14, wherein: 16. The acid is citric acid, malic acid, lactic acid, mandelic acid, tartaric acid, and those 15. The organic acid selected from the group consisting of a mixture of How to list. 17． The composition according to claim 14, further comprising an isotonic chloride ion. The described method. 18． The reaction is glucose, galactose, mannose, ribose, rhamno. A group consisting of glucose, lactose, sucrose, maltose, and mixtures thereof Heating the saccharide selected from the above to a temperature of about 50 ° C to about 150 ° C for at least about 1 minute. Is prepared by 9. The method according to claim 8, which is carried out in the presence of a heat-activated saccharide compound. the method of. 19. A method for treating or preventing a microbial infection in the peritoneal cavity of a mammal. Thus, the method provides an effective amount of chlorine dioxide in a pharmaceutically acceptable carrier. Injecting a product into the cavity for chlorite in the composition A process characterized in that the molar ratio of chlorine dioxide is at least 5: 1. 20. The composition is characterized in that it comprises from about 5 to about 1000 ppm chlorine dioxide. Item 19. The method according to Item 19. twenty one. Chlorine dioxide in the composition is formed by reacting a chlorine dioxide-generating compound with an acid. 20. The method of claim 19, wherein the method is generated by: twenty two. The chlorine dioxide-generating compound is an alkali metal chlorite, an alkaline earth Water-soluble chlorite selected from the group consisting of metal chlorites and mixtures thereof 22. The method according to claim 21, which is an acid salt. twenty three. Chlorine dioxide in the composition is (A) Reaction of chlorite with an inorganic acid and adjustment of pH to about 5 to about 7.5; (B) reaction of chlorite with an organic acid having a pK of about 2.8 to about 4.2; and (C) A solution in the presence of an organic acid having a pK of about 2.8 to about 4.2 and a pH of less than about 5.5. Heat the saccharide in a temperature of about 50 ° C to about 150 ° C for at least about 1 minute. Reaction of chlorite with the saccharide which has been heat activated by The method according to claim 22, characterized in that it is generated by a method selected from the group consisting of How to list. twenty four. 24. The method of claim 23, wherein the organic acid is lactic acid. twenty five. The saccharide is glucose, galactose, mannose, ribose, Consisting of rhamnose, lactose, sucrose, maltose, and mixtures thereof. 24. The method of claim 23, wherein the method is selected from the group consisting of: 26. The method according to claim 23, wherein the chlorite is sodium chlorite. The described method.