JPH09509423A

JPH09509423A - Therapeutic benzonitrile

Info

Publication number: JPH09509423A
Application number: JP7522198A
Authority: JP
Inventors: ハウイングチャン，ジョセフ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1994-02-23
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 1997-09-22
Also published as: EP0746542A1; AU1714195A; GB9403408D0; WO1995023134A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）のアリールチオベンゾニトリル化合物ここで、Ｒは水素、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_1-4カルボキシアミド、ニトリル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ_2-7アルケニル、又はＣ_2-7アルキニルであり、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、及びｎは明細書中に記載した意味を持つ、又はその生理学的に許容される誘導体、それらを含有する薬学製剤、それらの製造方法、治療へのそれらの使用、及びＨＩＶ感染又は炎症の治療又は予防へのそれらの使用が開示されている。 (57) [Summary] Arylthiobenzonitrile compound of formula (I) Here, R is hydrogen, nitro, trifluoromethyl, halogen, carboxy, C _1-4 carboxamide, nitrile, C _1-4 alkanoyl, C _1-4 alkylsulfonyl, C _1-4 alkylsulfinyl, trifluoromethylsulfonyl. , Trifluoromethylsulfinyl, C _2-7 alkenyl, or C _2-7 alkynyl, wherein R ¹ , R ² , m, and n have the meanings given in the specification or are physiologically acceptable thereof. Derivatives, pharmaceutical formulations containing them, processes for their preparation, their use in therapy and their use in the treatment or prevention of HIV infection or inflammation are disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】治療用ベンゾニトリル本発明は、アリールチオベンゾニトリル化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬学製剤、及びそれらの治療への使用、特にウイルス感染や炎症の予防又は治療への使用に関する。抗ウイルス化学療法の分野に於いては、感染していない宿主細胞を損なわずにウイルスを攻撃するのが困難である為、それ自体が効果的にウイルスと戦う薬剤はわずかしか存在してない。ウイルスの複製サイクルの或る段階が、抗ウイルス療法のターゲットとなることが分かっている。これらの段階は、対応するいかなる宿主細胞機能とも十分に異なっているのでアタックされやすいことが明らかにされている。しかしながら、ウイルス機能と宿主機能とが極めて類似している為に、効果的な治療を見極めるのが非常に困難であることがある。特に重要であると見られているウイルス性病原体の一つのグループは、レトロウイルスである。レトロウイルスはサブグループであるＲＮＡウイルスを形成するが、複製する為には、それらのゲノムのＲＮＡをＤＮＡに先ず「逆転写」しなければならない（「転写」とは、通常、ＤＮＡからのＲＮＡの合成である）。一旦ＤＮＡの形になると、ウイルスのゲノムは宿主細胞のゲノムに入り込むことができ、それによりウイルスのゲノムは、複製を目的とする宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することになる。一旦入り込んだウイルスのＤＮＡは、宿主のＤＮＡと事実上見分けがつかなくなり、またこの状態で、ウイルス生産機構が細胞の生存の為に存続する。レトロウイルスの一つの種であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のヒト、又はしばしばＡＩＤＳに先立つ症状をもつヒトから再現性良く単離されている。ＡＩＤＳは、患者を致命的な日和見感染症にかかりやすくする、免疫抑制性又は免疫破壊性の病気である。ＡＩＤＳは、Ｔ細胞、特にＯＫＴ⁴表面マーカーを有するヘルパーインデューサーサブセットの進行性枯渇を伴うのが特徴である。ＨＩＶは細胞障害性であり、ＯＫＴ⁴表面マーカーを有するＴ細胞に優先的に感染し、それを破壊すると考えられており、また現在一般的には、ＨＩＶはＡＩＤＳの病因学的因子であると認識されている。ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０６６８３には、抗レトロウイルス作用を有する或る種のジフェニルスルフィドが開示されている。しかしながら、以下の式（Ｉ）の化合物は開示されていない。２−アミノ−６−〔（３，４−ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、及び２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリルは中間体として開示されているが、それらの医学的な使用については何ら言及されていない(Ashton，W．T，等、J．Med.Chem.，1973，16(11)1233-7、及びHar ris，N．V.等、J．Med．Chem.，1990,33(1)，434-4)。今般我々は、或る種のアリールチオベンゾニトリル化合物、及びそれらの薬学的に許容される誘導体が、抗ウイルス剤として用いるのに適当であることを予想外に見い出した。本発明の第一の態様により、式（Ｉ）の化合物、（ここで、Ｒは水素、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、カルボキシ、Ｃ_1-4カルボキシアミド、ニトリル、Ｃ_1-4アルカノイル（例えばメタノイル）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ_2-7アルケニル（例えばエテニル）、又はＣ_2-7アルキニル（例えばエチニル）であり、Ｒ¹とＲ²は同じであっても異なっていてもよく、水素、又はＣ_1-4アルキル（例えばメチル）であり、ｍは０、１、又は２であり、またｎは１〜５（ｎが１より大きい場合、Ｒは同じであっても異なっていてもよい）であるが、但しＲ¹とＲ²が両方共水素であって、ｍが０である場合には、（ａ）Ｒは水素ではなく、また（ｂ）ｎは２であり、Ｒは３，４−ジクロロではない、又はその生理学的に機能性のある誘導体が提供される。Ｒが、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアミド、ニトリル、Ｃ_1-4アルカノイル（例えばメタノイル）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）、トリフルオロメチルスルホニル、又はトリフルオロメチルスルフィニルであるのが好ましい。式（Ｉ）の化合物として好ましいのは、ｎが１又は２であり、環Ａが３−置換、又は３，５−二置換であり、ｍが２であるものである。式（Ｉ）の化合物として好ましいのは、（１）２−アミノ−６−〔（３−クロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（２）２−アミノ−６−〔（３−フルオロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（３）２−アミノ−６−〔（３，４−ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（４）２−アミノ−６−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（５）２−アミノ−６−〔（２−ブロモフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（６）２−アミノ−６−〔（３−フルオロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（７）２−アミノ−６−〔（３，５−ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（８）２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、（９）２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、（１０）２−アミノ−６−〔（３−ブロモフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、（１１）２−アミノ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル、及び（１２）２−アミノ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル、又はそれらの生理学的に機能性のある誘導体である。式（Ｉ）の化合物、並びに公知の化合物である２−アミノ−６−〔（３，４− ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル及び２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル、又はそれらの生理学的に機能性のある誘導体を、以下、本発明による化合物という。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の治療又は予防に有用である。本発明の化合物は、抗炎症性も有する。本発明の他の態様に於いては、治療に用いる為の、より詳しくは抗ウイルス剤として、例えばＨＩＶ感染のようなレトロウイルス感染の予防又は治療に用いる為の本発明による化合物が提供される。本発明は更に、（ａ）感染した宿主、例えばヒトを含む哺乳類のウイルス感染を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の本発明の化合物を、該宿主に投与することからなる方法。本発明のこの具体的な態様によれば、ウイルス感染は、ＨＩＶ感染のようなレトロウイルス感染である。（ｂ）ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の予防又は治療に用いる薬剤の製造への、本発明による化合物の使用を含む。本発明は更に、（ｃ）冒された宿主、例えばヒトを含む哺乳類の炎症を予防又は治療する方法であって、治療に効果的であって無毒な量の本発明による化合物を、該宿主に投与することからなる方法、（ｄ）炎症の予防又は治療に用いる薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。「炎症」という語は、物理的又は化学的な損傷、又はバクテリア又はウイルスの進入により組織が被る、赤み、熱、腫れ、及び痛みを伴う反応性の状態の充血や血管からの滲出を意味する。従って、本発明による化合物は、関節炎、腱炎、滑膜炎、滑液包炎、及び炎症性の腸疾患のような障害を伴う炎症性の状態の治療に有用である。本発明に従って治療することのできる、ＨＩＶ感染により生じる臨床的な状態の例は、後天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）又はしばしばＡＩＤＳに先立つ症状、又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポージ肉腫、血小板減少性紫斑病、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺のようなＡＩＤＳに関係した神経学的症状、並びにＡＩＤＳ無症候性患者を含む抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性の状態のような関連臨床状態である。本明細書中で用いられる「生理学的に機能性のある誘導体」という語は、受容者に投与した時に抗ウイルス性の代謝産物又はその残渣のような化合物を（直接的又は間接的に）もたらすことのできる、式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に許容される塩、エステル、アミド、又はこのようなエステルの塩、又はこれらの溶媒和物、又はその他のあらゆる化合物である。このような生理学的に機能性のある誘導体は、本発明の範囲に含まれる。生理学的に機能性のある誘導体として本発明の範囲に入る、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルには、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部が直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル（例えばメチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシ又はアミノ等で置換されていてもよいフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル；アルキルスルホニル、又はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル、又はＬ−イソロイシル）；及び一燐酸、二燐酸、又は三燐酸エステルが含まれる。このようなエステルに於いては、特に断りのない限り、存在しているいづれのアルキル部も炭素原子を１〜１８個、特に炭素原子を１〜６個、更に特に炭素原子を１〜４個含んでいるのが有利である。このようなエステル中に存在しているいづれのシクロアルキル部も、炭素原子を３〜６個含んでいるのが有利である。このようなエステル中に存在しているいづれのアリール部も、置換されていてもよいフェニル基からなっているのが有利である。上記の化合物について言及されている事柄には、その薬学的に許容される塩も含まれる。本発明の化合物の上記の生理学的に許容されるアミドは、アミノ基がアミドの形で存在している誘導体、例えば−ＮＨＣＯＲである。ここでＲはＣ_1-6アルキル、トリハロメチル（例えばトリフルオロメチル）、又はアリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル）である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩、及びその生理学的に許容される誘導体の例には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ₄ ⁺（ここでＸはＣ_1-4アルキルである）のような適当な塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、酢酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトバイオン酸、及びコハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びスルファミド酸のような無機酸の塩が含まれる。治療の目的のためには、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものである。すなわち、それらは生理学的に許容される酸又は塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸又は塩基の塩にも、例えば、生理学的に許容される化合物の製造又は精製過程での用途がある。全ての塩は、生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されたものであってもなくても、本発明の範囲に入る。本発明による化合物は単独で、又はヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビター（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオユリジン、及び（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−〔２−（ヒドロキシメチル）− １，３−オキサチオラン−５−イル〕シトシン、非ＮＲＴＩｓ）例えばネビラピンやα−ＡＰＡ、ＨＩＶ−プロテイナーゼインヒビター、例えばサキナビールやＶＸ−４７８、他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４、免疫モジュレーター、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポイエチン、ツカレゾール、並びにインターフェロン、例えばα−インターフェロンのようなＨＩＶ感染を治療する為の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。このような組み合わせ療法の化合物の成分は、別個の製剤、又は組み合わせた製剤として同時に、又は時間を変えて、例えば組み合わせ効果が得られるように連続的に投与することができる。本発明は更に、本明細書に於いて有効成分ともいわれる本発明による化合物の薬学製剤を提供する。この製剤は、治療の為に、ヒトを含む哺乳類（「受容者」）に、治療しようとする臨床的な状態に適した経路で投与することができる。適当な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬側、舌下、及び経皮を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内）が含まれる。好ましい経路は、受容者の状態、体重、年齢、及び性別、感染の性質、並びに選択した有効成分により異なることは言うまでもない。上に挙げたウイルス感染の治療に必要な本発明の化合物の量は、治療しようとする状態の重篤度、及び受容者のアイデンティティーを含む数多くのファクターにより異なり、最終的には担当の医師の裁量に委ねられる。通常、人間の患者に於ける上で名前を挙げた各ウイルス感染の治療に適当な投与量は、受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり３．０〜１２０ｍｇの範囲であり、好ましくは受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり６〜９０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは受容者の体重１キログラムにつき、一日あたり１５〜６０ｍgの範囲である。特に断りのない限り、有効成分の重量は全て、本発明の親化合物として計算したものである。本発明の化合物の塩、エステル、又は生理学的に機能性のある誘導体、又はそれらの溶媒和物の場合、重量の数値は相応じて大きくなる。一日に適当な間隔を空けて投与できるように、望ましい投与量を２分、３分、４分、５分、６分した、又はそれ以上に分割した形態とするのが好ましい。このような投与量を分割したものは、例えば単位投薬量形態中に有効成分を１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００ｍｇ含有する単位投薬量の形態として投与することができる。或いは、受容者の状態が連続注入を必要とするのであれば、その投与量を連続的に注入することもできる。有効成分を単独で投与することもできるが、それを薬学製剤の形とするのが好ましい。本発明の製剤は、上で定義した少なくとも一種の有効成分と、その為の一種、又はそれ以上の許容されるキャリア、及び任意の成分として一種、又はそれ以上の治療用薬剤とからなる。各キャリアは、製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容される」ものでなけらばならず、また患者に無害でなければならない。本発明の製剤には、上記の経路による投与に適するものが含まれる。そのような製剤は単位投薬量の形態とするのが便利であり、また製薬技術の分野で良く知られているいづれかの方法で製造することができる。このような方法には、有効成分を、一種、又はそれ以上のアクセサリ成分を構成するキャリアと会合させる工程が含まれる。一般的に製剤は、有効成分を液状キャリア、又は微粉固体キャリア、又はその両方と均一、且つ密に会合させ、その後必要ならば生成物を付形することにより得られる。経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ、又は錠剤のような、一つ一つが所定量の有効成分を含んでいるばらばらに分かれたユニット、粉末又は顆粒、水性又は非水性液を用いた溶液又は懸濁液、又は水中油型液状エマルジョン又は油中水型液状エマルジョンである。有効成分を、ボーラス、舐剤、又はペーストとすることもでき、またリポソーム中に含ませることもできる。錠剤は、必要ならば一種、又はそれ以上の添加成分と共に、圧縮、又は成形することにより作ることができる。圧縮錠剤は、粉末、又は顆粒のようなさらさらした形の有効成分を、必要ならばバインダー（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロール）、界面活性剤、又は分散剤と共に、適当な機械中で圧縮することにより得られる。成形錠剤は、粉末状の化合物を不活性液状稀釈剤で湿らせた混合物を、適当な機械で成形することにより作ることができる。これらの錠剤にはコートを施したり、刻み目を入れてもよく、またその中の有効成分がゆっくり、又はコントロールされて放出されるように、例えば様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて所望の放出プロフィールを得たり、又は液体に添加した時に溶解するか、又は発泡するように製剤化することができる。錠剤に腸コーティングを施し、胃でなく腸内部で放出するようにしてもよい。経口投与に適する製剤は、胃の酸性度を中和させるような緩衝剤も含むことができる。このような緩衝剤は、弱酸又は塩基とその共役塩との混合物のような、様々な有機性又は無機性の試剤から選択することができる。カプセルは、ばらばらの、又は圧縮した粉末を、必要ならば一種、又はそれ以上の添加剤と共に適当な充填機にかけて充填するこにより作ることができる。適当な添加剤の例には、ポビドンのようなバインダーや、錠剤用のゼラチン、滑剤、不活性希釈剤、及び崩壊剤がある。カプセルは、有効成分がゆっくり、又はコントロールされて放出されるように、ペレット、又は別個のサブユニットを含むように製剤化することもできる。これは、薬剤と押出助剤（例えばマイクロクリスタリンセルロース）とラクトースのような希釈剤とからなる湿潤混合物を押出し、長球化することによりなされる。このようにして得られる長球に半浸透膜（例えばエチルセルロース、Eudraglt WE30D）をコートして、持続放出性を付与することもできる。本発明による局所投与用の薬学製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレイ、エアロゾル、又はオイルに製剤化したものであってよい。或いは、製剤は、有効成分、及び任意の成分として一種、又はそれ以上の賦形剤又は希釈剤を含浸させた包帯、又は粘着性プラスターのような包帯からなっていてもよい。経皮投与に適する組成物は、長期間、受容者の表皮に密着させておく為の一つ一つに分かれたパッチとすることができる。このようなパッチは、有効成分を、２）粘着剤中に溶解したか、又は３）ポリマー中に分散させた、１）緩衝化させてあってもよい水溶液中に含んでいるのが適当である。有効化合物の適当な濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。一つの具体的な可能性としては、Pharmaceutial Research，3(6)，318(1986)に一般的に記載されているようなイオン泳動により、パッチから有効化合物を流出させることができる。目、又は他の外部組織、例えば口や皮膚の感染には、有効成分を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ含む局所軟膏又はクリームとして、製剤を塗布するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、有効成分はパラフィン性、又は水混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。或いは、有効成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望ならば、クリーム基剤の水性相には、例えば多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物のような、ヒドロキシル基を二個以上有するアルコールを少なくとも４０〜４５％ｗ／ｗ含ませてもよい。局所用製剤は、皮膚、又は他の感染部分を通しての有効成分の吸収、又は浸透を高める化合物を含むこともできる。このような皮膚への浸透を高めるものとしては、ジメチルスルホキシドや、その類似体がある。本発明によるエマルジョン製剤の油性相は、単に乳化剤（さもなくばエマルジェントとして知られているもの）からなっていてよいが、少なくとも一種の乳化剤と脂肪、又はオイル、又は脂肪とオイルの両方とからなる混合物からなっているのが望ましい。親水性乳化剤が、安定化剤として作用する脂質親和性乳化剤と共に含まれているのが好ましい。オイルと脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤は安定化剤と共に、又は安定化剤なしにいわゆる乳化性ワックスを形成し、このワックスはオイル、及び／又は脂肪と共に、クリーム製剤の油性相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤となる。本発明の製剤に用いるのに適当なエマルジェント、及びエマルジョン安定化剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤に適するオイル、又は脂肪の選択は、得ようとする所望の化粧品特性に基づく。薬学エマルジョン製剤に使用されるであろうオイルの殆どに対する、有効成分の溶解性は非常に低いからである。クリームはべたつかず、汚染性がなく、また洗い流すことができ、チューブやその他の容器から漏れ出さないよう適度のコンシステンシーを有する製品であるのが好ましい。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又はCrodamol CAPとして知られている枝分かれ鎖エステル類の混合物のような、直鎖又は枝分かれ鎖の、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを用いることができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、所望の特性により、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は液状パラフィン、又は他の鉱物油のような、溶融点の高い脂質を使用することもできる。目への局所投与に適する製剤には、有効成分が適当なキャリア中に、特に水性溶剤中に溶解又は懸濁している眼用点滴薬も含まれる。このような製剤中の有効成分の濃度は０．５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗである。口内局所投与に適する製剤には、着香した物質、普通サッカロースとアカシア又はトラガカント中に入っている有効成分からなるロゼンジ、ゼラチンとグリセリン、又はサッカロースとアカシアのような不活性物質中に入っている有効成分からなる香錠、及び適当な液状キャリア中に入っている有効成分からなる含そう薬が含まれる。直腸投与用の製剤は、例えばココアバター又は高級脂肪アルコール（例えば硬質ワックス、ヨーロッパ薬局方）又はトリグリセリド、及び飽和脂肪酸（例えば Witepsol）からなる適当な基剤を有する座薬である。キャリアが固体である鼻腔投与に適する製剤には、粒子サイズが例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末が含まれるが、それは鼻の中に吸い込んで、すなわち鼻の近くに持っていった粉末の容器から鼻の穴を通して急激に吸入するという方法で投与される。キャリアが液体である鼻腔投与に適する製剤であって、鼻腔スプレイ又は鼻腔点滴剤として投与する為のものには、有効成分の水性又は油性の溶液が含まれる。膣投与に適する製剤は、有効成分の他に、当該技術分野で適当とされているキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレイ製剤である。非経口投与に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を受容者の血液と等張にさせる溶質を含有していてもよい、水性又は非水性の無菌の注射溶液、及び懸濁剤や増粘剤を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌の懸濁液が含まれる。このような製剤は、例えば密封したアンプルやバイアルのような、単位投与用、又は多回投与用の容器に入ったものであってよく、また使用直前に、例えば注射液用の水のような無菌の液状キャリアを添加するだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）の状態で貯蔵することもできる。即席の注射溶液や懸濁液は、既述のタイプの無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。好ましい単位服用量製剤は、一日の投与量、又は本明細書で既に述べたようにそれを幾つかに分割した量、又はその適当な一部の量の有効成分を含有するものである。具体的に上で述べた成分の他に、本発明の製剤は、問題としている薬剤のタイプを考慮した上で、当該技術分野で用いられている他の薬剤を含ませてもよいことは言うまでもない。例えば、経口投与用の製剤は、香味剤を含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物は、一般的に有機化学の技術分野で知られている様々な方法により得られる。出発物質は公知の、又は容易に入手可能な市販されているもの、又はそれ自体が公知の通常の技術で製造できるものである。本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその生理学的に機能性のある誘導体を製造する方法を更に含む。式（Ｉ）の化合物は、ａ）（ここでＲ¹とＲ²はそれぞれ水素であり、ｍは０である）式（ＩＩ）の２ −アリールチオ−６−ニトロベンゾニトリル（ここでｎとＲは式（Ｉ）で定義した通り）を濃ＨＣｌ中で、ＳｎＣｌ₂のような還元剤と反応させる、ｂ）（ここでＲ¹とＲ²のどちらか一方がＣ_1-4アルキルであり、もう一方が水素であるか、又はＲ¹とＲ²の両方がＣ_1-4アルキルである）対応する式（Ｉ）の化合物（ここでＲ¹とＲ²は両方共水素である）を、例えば（ｉ）先ずアミノ基をトリフルオロメチルアミドのようなアミドに転換し、次いでこのアミドをアルキル化し、得られた生成物を標準的な手順で加水分解して所望のモノアルキル化した生成物を得るという方法でモノアルキル化を行うか、又は（ｉｉ）適当なアルキルアルデヒド又はジアルキルケトンを公知の通常の手法により還元アミノ化する方法でジアルキル化を行うことによりアルキル化する、ｃ）式（ＩＶ）の化合物（ここでｍ、ｎ及びＲは上で定義した通り）、を式ＨＮＲ¹Ｒ²（ここでＲ¹とＲ²は式（Ｉ）で定義した通り）の化合物と反応させる、またはｄ）（ここでｍ＝１又は２）式（Ｉ）の化合物（ここでｍ＝０）を、例えば過酸化水素、過安息香酸、及びＯＸＯＮＥ(Aldrich)のような酸化剤を用いて酸化させることにより得られる。しかしながら、このような方法では、生成物の収率が低いという傾向がある。ｍ＝０である式（Ｉ）の化合物をｍ＝１である式（Ｉ）の化合物に酸化させるには、同じ量のｍ＝０である式（Ｉ）の化合物をｍ＝２である式（Ｉ）の化合物に酸化させるのに必要とされる量よりも比較的少ない量の酸化剤ですむということは、言うまでもない。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ_nは式（Ｉ）で定義した通りである）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、市販の、又はHarris ，N．V.等、J．Med．Chem.，1990，33(1)，434-44に記載されている方法に従って調製した２，６−ジニトロベンゾニトリルと、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基とに反応させることにより得られる。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばAldrich，Milwaukee，WI 53233，USAにより市販されている。それらの化合物は、当業者により良く知られているか、又は、例えばJ．Org．Chem.，1969，34，1463のような化学文献から容易に分かる通常の方法によっても調製することができる。ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、市販されている２，６−ジフルオロベンゾニトリルと適当な式（ＩＩＩ）のアリールチオールとから、公知の技術、例えばJ.Het．Chem.，1988，25，1173-1177に記載されている技術により得ることができる。ｍ＝１又は２である式（ＩＶ）の化合物は、ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物を、過酸化水素、過安息香酸、又はＯＸＯＮＥ(Aldrich)のような酸化剤と反応させることにより調製することができる。ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、ワンポット中でも得られる。初期の反応は、硫黄元素と、ｓｅｃ−ブチルリチウムと適切に置換された臭化アリールとの反応（リチウム−ハロゲン交換反応）により得られるアリールリチウムとの反応からのリチウムアリールチオレートの形成である。得られたアリールチオレートに、ＤＭＳＯに入れた２，６−ジフルオロベンゾニトリルを０℃で添加して、ｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物を形成させる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、還元させる前に、当該技術分野で知られている通常の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物エステル化させることにより得られる。このような方法には、例えば、適当な酸ハロゲン化物又は無水物の使用が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、フェニルアミノ基をアシル化させる適当なアシル化剤、例えば酸ハロゲン化物又は無水物との反応により、薬学的に許容されるアミドに転換させることができる。アシル基は一つ以上のヒドロキシル基、及び／又はアミノ基から選択的に取り除くことができる。例えば、アシル化した化合物を酸性の条件下で、例えばメタノールに入れた臭化亜鉛のようなルイス酸で処理することによりＮ−アシル基が除去され、またジアシル化した化合物をアルカリ性の条件下で、例えばナトリウムメトキシドで処理することによりヒドロキシルアシル基が除去されて、Ｎ−アミドとなる。式（Ｉ）の化合物、並びにそのエステル、及びアミドは、通常の方法により、薬学的に許容される塩に転換することができる。アミノ置換基の場合、このような塩は適当な酸で処理することにより得られる。アミド置換基の場合、このような塩は塩基で処理することにより得られる。式（Ｉ）の化合物のアミド、エステル又は塩は、例えば加水分解により、親化合物に転換することができる。以下の実施例は説明の為だけのものであって、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。実施例中で用いられる「有効成分」という語は、本発明の化合物、又は本発明のいづれかの化合物の生理学的に機能性のある誘導体、又は薬学的に許容される塩、又は溶媒和物を意味する。実施例１〜２５実施例１２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル２，６−ジニトロベンゾニトリル（Lancaster Synthesis，Inc.，Windham，NH 03087）２．０ｇ（０．０１モル）、チオフェノール１．０６ｍｌ（０．０１モル）、及び無水Ｋ₂ＣＯ₃１．４４ｇ（０．０１モル）をＤＭＦ５０ｍｌに入れた混合物を氷水浴中で冷却して、０．５時間攪拌した。この反応混合物が塩基性となる迄ピリジンを添加し、その後Ｈ₂Ｏを約１００ｍｌ添加した。黄色の沈殿物をろ過により集め、１ＮのＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させて、２−ニトロ−６ −（フェニルチオ）ベンゾニトリル１．９４ｇ（８９％）を黄色の固体として得た。融点１０６〜１０７℃実施例２２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル実施例１に記載した手順に従って、この化合物を調製した。２−〔（３−クロロフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリルが測り得る収率で得られた。溶離剤として酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液を使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物３００ｍｇを更に精製したところ、純粋な生成物が黄色の結晶として０．１１ｇ得られた。融点１６１〜１６４℃実施例３２−アミノ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル２−ニトロ−６−（フェニルチオ）ベンゾニトリル（実施例１）３．９ｇ（０．０１５モル）をジグリム８５ｍｌに溶解して得た溶液を水浴中で冷却し、これに、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ１１．５３ｇ（０．０４５モル）を濃ＨＣｌ３５ｍｌに入れたものを、攪拌しながら滴下した。水浴を外し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。この反応混合物を、５０％のＮａＯＨ１００ｍｌと粉砕した氷３００ｇとの混合物に、混合物を激しく攪拌しながら注ぎ入れた。沈殿物をろ過により集め、１ＮのＮａＯＨと水で洗浄した。塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、２−アミノ− ６−（フェニルチオ）ベンゾニトリルが白色の固体として２．３ｇ（６８％）得られた。融点７３〜７７℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）ｄ６．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．３１（明確なｄ，１Ｈ）、６．７（明確なｄ，１Ｈ）、７．２（明確なｔ，１Ｈ）、７．３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｎ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，６９．０；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．３８；Ｓ，１４．１７。分析値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，４．４９；Ｎ，１２．３３；Ｓ，１４．０７。実施例４２−アミノ−６−〔（３−クロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル実施例３に記載した手順に従って、この化合物を調製した。塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、２−アミノ−６−〔３−クロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが白色の固体として、６３％の収率で得られた。融点８５〜８７℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ −ｄ₆）ｄ６．３（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₂ＣｌＳとしての計算値：Ｃ，５９．８８；Ｈ，３．４８；Ｎ，１０．７４；Ｓ，１２．３；Ｃｌ，１３．６。分析値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，３．４４；Ｎ，１０．６８；Ｓ，１２．３１；Ｃｌ，１３．５９。実施例５〜９は、実施例１の方法と全く同じ方法により調製した。また実施例１０〜１４は、実施例３の方法と全く同じ方法により調製した。実施例５２−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１６５〜１６７℃実施例６２−〔（２−ブロモフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１３５〜１３６℃実施例７２−〔（３−フルオロフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１２８〜１２９℃実施例８２−〔（３，５−ジクロロフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１５７〜１５８℃実施例９２−〔（３，４−ジクロロフェニル）チオ〕−６−ニトロベンゾニトリル融点１７６〜１７７℃実施例１０２−アミノ−６−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点８４〜８６℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ６．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５７（明確なｄ，１Ｈ）、６．８１（明確なｄ，１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ，５Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₂ＳＢｒとしての計算値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，２．９７；Ｎ，９．１８；Ｓ，１０．５１；Ｂｒ，２６．１８。分析値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，２．９３；Ｎ，９．１２；Ｓ，１０．４１；Ｂｒ，２６．２７。実施例１１２−アミノ−６−〔（２−ブロモフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点９３〜９５℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）ｄ６．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５１（明確なｄ，１Ｈ）、６．８２（明確なｄ，１Ｈ）、７．０２（明確なｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３（明確なｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．７２（明確なｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₂ ＳＢｒとしての計算値：Ｃ，５１．１６；Ｈ，２．９７；Ｎ，９．８１；Ｓ，１０．５１；Ｂｒ，２６．１８。分析値：Ｃ，５１．２５；Ｈ，２．９４；Ｎ，９．０８；Ｓ，１０．４３；Ｂｒ，２６．２３。実施例１２２−アミノ−６−〔（３−フルオロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点６３〜６５℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ６．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５８（明確なｄ，１Ｈ）、６．８２（明確なｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．５５（ｍ，５Ｈ）。実施例１３２−アミノ−６−〔（３，５−ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点１３２〜１３４℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ６．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７３（明確なｄ，１Ｈ）、６．８８（明確なｄ，１Ｈ）、７．２７（明確なｄ，２Ｈ）、７．３７（明確なｔ，１Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₂ＳＣｌ₂としての計算値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，２．７３；Ｎ，９．４９；Ｓ，１０．８６；Ｃｌ，２４．０２。分析値：Ｃ，５２．９３；Ｈ，２．６８；Ｎ，９．４０；Ｓ，１０．７９；Ｃｌ，２３．９５。実施例１４２−アミノ−６−〔（３，４−ジクロロフェニル）チオ〕ベンゾニトリル融点１５６〜１５７℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）ｄ６．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．６（明確なｄ，１Ｈ）、６．８（明確なｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（明確なｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６４（明確なｄ，１Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₂ＳＣｌ₂としての計算値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，２．７３；Ｎ，９．４９；Ｓ，１０．８６；Ｃｌ，２４．０２。分析値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，２．７６；Ｎ，９．４４；Ｓ，１０．８０；Ｃｌ，２３．９６。実施例１５２−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリル２，６−ジフルオロベンゾニトリル５．０４ｇ（０．０３６モル）とＫ₂ＣＯ₃ ７．５ｇ（０．０５４モル）とをＤＭＦ７５ｍｌに入れた混合物を冷却し（氷／ＥｔＯＨ）、これに３−ブロモチオフェノール８．９１ｇ（０．０４７モル）のＤＭＦ７５ｍｌ溶液を滴下して添加した。この反応混合物を２．５時間攪拌した。溶液を１リッターの水に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過により集め、乾燥させた。水溶液をＥｔＯＡｃ３ｘ５００ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出により得られた固体と沈殿物とを合わせた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン３：７）にかけたところ、純粋な２ −〔（３−ブロモフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリルが２．５１ｇ得られた。不純な画分をヘキサンで再結晶させたところ、２−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリルが２．３６ｇ得られた。所望の生成物の合計量は４．８７ｇ（４４％）であった。融点１０４〜１０７℃実施例１６２−〔（３−ブロモフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリル２−〔（３−ブロモフェニル）チオ〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例１５）１ｇ（０．００３２モル）とｍ−クロロ過安息香酸１．６６ｇ（０．００９６モル）とをＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍｌに入れた混合物を、窒素下で１２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍｌを反応混合物に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂３ｘ２００ｍｌで抽出したところ、粗生成物が得られた。これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：４：１）にかけた。その結果、２−〔（３−ブロモフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリルが０．８９３ｇ（８２％）得られた。融点１６３〜１６６℃実施例１７２−フルオロ−６−〔（３−トリメチルシリルエチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−〔（３−ブロモフェニル）スルホニル〕−６−フルオロベンゾニトリル（実施例１６）２ｇ（０．００５９モル）、トリメチルシリルアセチレン０．８７ｍｌ（０．００６２モル）、塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム０．１７ｇ（０．０００２４モル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．３ｇ（０．０００９２モル）、及びヨウ化銅０．０５ｇ（０．０００２４モル）をトリエチルアミン２０ｍｌとアセトニトリル１０ｍｌとに入れた混合物を加熱して３時間還流させた。この反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）にかけた。その結果、２ −フルオロ−６−〔（３−トリメチルシリルエチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが白色の固体として０．８１ｇ（３８％）得られた。融点１０３〜１０５℃。実施例１８２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−トリメチルシリルエチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル（実施例１７）０．４７ｇ（０．００１３モル）のメタノール１０ｍｌ溶液を、アンモニアで飽和させた。得られた溶液をガラス内張りパールボンベに封入して、８０℃に３時間加熱した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけたところ、２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが０．０３８ｇ（１０％）得られた。融点１７８〜１８０℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ４．５（ｓ，１Ｈ）、７．１（明確なｄ，１Ｈ）、７．４（明確なｄ，１Ｈ）、７．６（明確なｔ，１Ｈ）、７．９（明確なｄ，１Ｈ）、７．９〜８．０２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，３．６５；Ｎ，９．７４；Ｓ，１１．１４。分析値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．８０；Ｓ，１１．２１。実施例１９２−フルオロ−６−〔（３−トリメチルシリルエチニルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル実施例１５とほぼ同様の方法で、この化合物を調製した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、２００ＭＨｚ）ｄ１．２（ｓ，９Ｈ）、６．８（明確なｄ，１Ｈ）、７．０（明確なｔ，１Ｈ）、７．２〜７．７（ｍ，５Ｈ）。実施例２０２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−トリメチルシリルエチニルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例１９）０．２ｇ（０．０００６モル）をメタノール２０ｍｌに溶解して得た溶液を、アンモニアで飽和した。得られた溶液をガラス内張りパールボンベに封入して、１３５℃に１２時間加熱した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけたところ、２−アミノ−６−〔（３−エチニルフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが０．０６ｇ得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで更に再結晶させたところ、純粋な生成物が０．０３９ｇ（２６％）得られた。融点８２〜８４℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ −ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ４．２２（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．４２（明確なｄ，１Ｈ）、６．４２（明確なｄ，１Ｈ）、７．２２（明確なｔ，１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₂Ｓとしての計算値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．１９；Ｓ，１２．８１。分析値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．１２；Ｓ，１２．７４。実施例２１２−アミノ−６−〔（３−ブロモフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル実施例１８とほぼ同様の方法で、この化合物を調製した。融点２０９〜２１０ ℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ６．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１（明確なｄ，１Ｈ）、７．４（明確なｄ，１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（明確なｔ，１Ｈ）、８．１（狭いｍ，１Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₂Ｏ₂ＳＢｒとしての計算値：Ｃ，４６．３１；Ｈ，２．６９；Ｎ，８．３１；Ｓ，９．５１；Ｂｒ，２３．７０。分析値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，２．８５；Ｎ，８．０５；Ｓ，９．２７；Ｂｒ，２３．４３。実施例２２２−フルオロ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル３，５−ジブロモトルエン２．２７ｇ（０．００９モル）を新たに蒸留したＴＨＦ２５ｍｌに溶解して得た溶液をドライアイス／アセトン中で冷却し、Ｎ₂雰囲気下で攪拌した。これにｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍシクロヘキサン溶液）１４ｍｌ（０．０１８モル）をシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、その後、硫黄元素０．３２ｇを一度に添加した。反応混合物を室温に戻し、１２時間攪拌した。混合物を氷／水浴中で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ１０ｍｌに２，６−ジフルオロベンゾニトリル１．２７ｇ（０．００９モル）を入れたものを添加した。２０分間攪拌した後、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ３ｘ５０ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＮａＯＨと水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。真空下でＥｔＯＡｃを除去して得られた粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）にかけた。その結果、２−フルオロ−６−〔（３−ブロモ −５−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリルが１．０３ｇ（３５％）得られた。融点８７〜９０℃実施例２３２−フルオロ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ〕ベンゾニトリル（実施例２２）１ｇ（０．００３１モル）とｍ−クロロ過安息香酸１．６ｇ（０．００９３モル）とを、ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌに入れた混合物を１６時間攪拌した。形成された沈殿物をろ別した。ろ液をＥｔＯＡｃ５０ｍｌで希釈した。これを飽和ＮａＨＳＯ₃、１ＮのＮａＯＨ、及び水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後、溶剤を除去したところ、白色の固体が０．８６ｇ得られた。実施例２４２−アミノ−６−〔（３−ブロモ−６−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル２−フルオロ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリル（実施例２２）０．２ｇ（０．０００５６モル）を無水エタノール５０ｍｌ、及びＴＨＦ約１ｍｌに溶解して得た溶液を、アンモニアで飽和させた。得られた溶液をガラス内張りパールボンベに封入し、１３０℃で４時間加熱した。真空中で溶剤を除去した。１ＮのＮａＯＨ２０ｍｌを添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ３ｘ５０ｍｌで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤を除去した後、得られた粗生成物を先ず、溶離剤としてＭｅＯＨの５％ＣＨ₂ Ｃｌ₂液を使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。その結果、２−アミノ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが０．１４ｇ（７１％）得られた。次に、溶離剤として塩化メチレンを使用して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、純粋な２−アミノ−６−〔（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル〕ベンゾニトリルが０．０４９ｇ得られた。融点２０３〜２０５℃；ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆、２００ＭＨｚ）ｄ２．４（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１３（明確なｄ，１Ｈ）、７．４（明確なｄ，１Ｈ）、７．５３（明確なｔ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₂ＳＢｒとしての計算値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，３．１６；Ｎ，７．９８；Ｓ，９．１３；Ｂｒ，２２．７５。分析値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，３．１１；Ｎ，９７．９９；Ｓ，９．２１；Ｂｒ，２２．７９。実施例２５錠剤製剤成分をポビドンの溶液と共に湿式粒状化した後、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより、以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを調製する。製剤Ａ製剤Ｂ製剤Ｃｍｇ／錠有効成分１００ラクトース２００スターチ５０ポビドン５ステアリン酸マグネシウム４３５９成分を混合して直接圧縮することにより、以下の製剤Ｄ及びＥを調製する。製剤Ｅ中のラクトースは、直接圧縮タイプのもの(Dairy Crest-″Zeparox″)である。製剤Ｄｍｇ／錠有効成分２５０予め糊化したスターチＮＦ１５１５０４００製剤Ｅｍｇ／錠有効成分２５０ラクトース１５０アビセル１００５００製剤Ｆ（放出制御製剤）成分（下記）をポビドンの溶液と共に湿式粒状化した後、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより、製剤を調製する。ｍｇ／錠（ａ）有効成分５００（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１２ (Methocel K4M Premium) （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．５３（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．２８（ｅ）ステアリン酸マグネシウム７７００薬剤の放出には約６〜８時間かかり、また１２時間後に完了する。実施例２６カプセル製剤製剤Ａ上記実施例２の製剤Ｄの成分を混合し、混合物を二つに分かれる硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル製剤を調製する。製剤Ｂ（下記）を同様の方法で調製する。製剤Ｂｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）ラクトースＢ．Ｐ．１４３（ｃ）ナトリウムスターチグリコレート２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム２４２０製剤Ｃｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）Macrogol 4000 B.P. ３５０６００製剤Ｄｍｇ／カプセル有効成分２５０レシチン１００アラキスオイル１００４５０有効成分をレシチンとアラキスオイルとに分散させ、この分散液を軟質で柔軟性のあるゼラチンカプセルに充填することにより、製剤Ｄのカプセルを調製する。製剤Ｅ（放出抑制カプセル）押出機を用いて成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を押出し、その後押出物を長球化させ、乾燥させることにより、以下の放出抑制カプセル製剤を調製する。その後、乾燥させたペレットに放出抑制膜（ｄ）をコートし、二つに分かれる硬質のゼラチンカプセルに充填する。ｍｇ／カプセル（ａ）有効成分２５０（ｂ）マイクロクリスタリンセルロース１２５（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．１２５（ｄ）エチルセルロース１３５１３実施例２７注射用製剤製剤Ａ有効成分０．２００ｇ０．１Ｍ塩酸溶液又は pHを4.0 〜7.0 ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とする量殺菌した水全体を10mlとする量有効成分を、３５℃〜４０℃の水の殆どに溶解し、塩酸、又は水酸化ナトリウムを適当に用いてｐＨを４．０と７．０との間に調節する。その後、このバッチに水を加えて１０ｍｌとし、無菌ミクロポアフィルターでろ過して、殺菌した１０ｍｌのコハク色のガラス製のバイアル（タイプ１）に入れ、殺菌した蓋と、その上を覆うシールで封をする。製剤Ｂ有効成分０．１２５無菌で、発熱物質を含んで全体を25ml いないｐＨ７の燐酸塩緩衝剤とする量実施例２８筋肉内注射液有効成分０．２０ｇベンジルアルコール０．１０ｇグリコフロール７５１．４５ｇ注射液用の水全体を３．００ｍｌとする量有効成分をグリコフロールに溶解させる。その後、ベンジルアルコールを添加して溶解させ、水を加えて３ｍｌとする。この混合物を無菌ミクロポアフィルターでろ過して、殺菌した３ｍｌのコハク色のガラス製のバイアル（タイプ１）に封入する。実施例２９シロップ有効成分０．２５ｇソルビトール溶液１．５０ｇグリセロール２．００ｇ安息香酸ナトリウム０．００５ｇ桃のフレーバー０．０１２５ｍｌ精製水全体を５．００ｍｌとする量有効成分を、グリセロールと精製水の殆どとからなる混合物に溶解させる。その後、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、次にソルビトール溶液を添加し、最後にフレーバーを添加する。精製水を添加して５．００ｍｌとし、良く混合する。製剤Ｂ有効成分０．１２５ｇ無菌の、発熱物質を含んで全体を25ml いないｐＨ７の燐酸塩緩衝剤とする量実施例３０座薬ｍｇ／座薬有効成分（６３１ｍ）^* ２５０硬質脂肪、Ｂ．Ｐ．１７７０（Witepsol H15-Dynamit NoBel）２０２０＊有効成分は、粒子の少なくとも９０％が直径６３１ｍ以下である粉末として用いる。 Witepsol H15の１／５を、最高温度が４５℃の、蒸気ジャケット付きの平なべ中で溶融させる。有効成分を２００μｍの篩で振るい、それを、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて、滑らかな分散液となる迄、混合しながら溶融基剤に添加する。混合物の温度を４５℃に保持しながら、残りのWitepsol H15を懸濁液に添加し、均一な混合物となるように攪拌する。懸濁液全体を２５０μｍのステンレス鋼製の篩にかけ、攪拌を続けながら４０℃に冷却する。３８ ℃〜４０℃の温度で、混合物２．０ｇを適当な２ｍｌのプラスチック製のモールドに充填する。これらの座薬を室温に冷却する。実施例３１ペッサリーｍｇ／ペッサリー有効成分（６３１ｍ）２５０無水デキストロース３８０ポテトスターチ３６３ステアリン酸マグネシウム７１０００上記の成分を直接混合し、得られる混合物を直接圧縮することによりペッサリーを得る。実施例３２抗ウイルス作用ＨＩＶ試験式（Ｉ）の化合物の抗ＨＩＶ作用を、Averett D．R.，1989，J．Virol．Metho ds，23，pp263-276 の方法を用い、ＨＩＶ感染による細胞障害効果を逆転させる化合物の作用を測定することにより定量化した。これは、感染後５日目にモニターした細胞の成長を、ヨウ化プロピジウム染料吸収テストにより定量評価して行った。２〜２００μＭの範囲の６種類の異なる濃度で化合物を添加する前に、ＭＴ４細胞をＨＩＶ−１（３Ｂ株）又はＨＩＶ−２（ＺＹ株）の１００ＸＴＣＩＤ₅₀ と共に１時間培養した。これらの細胞を３７℃で５日間培養した。５日目に分析を行う直前に、最終濃度が０．５％となるように洗浄剤ＮＰ−４０を添加した。ＤＮＡと結合している染料（ヨウ化プロピジウム）の蛍光を測定する方法を用いて、細胞の数を測定した。ＤＮＡの量は細胞の数に正比例するので、この蛍光試験により細胞の成長が分かる。感染していない細胞は、５日間の試験期間に細胞の数が数倍に増加するが、ＨＩＶ感染細胞の成長は、成長したとしても非常に小さい。ＨＩＶの細胞障害効果を逆転させる化合物は細胞を急速に成長させ、疑似感染細胞の成長に近づける。化合物の抗ウイルス効果をＩＣ₅₀として、すなわちＨＩＶにより引き起こされる細胞障害効果を５０％減少させる抑制濃度として記載する。この効果は、ＨＩＶ感染したＭＴ４細胞の細胞成長を、感染していないコントロールのＭＴ４細胞に比ベて５０％回復させるのに必要な化合物の量により測定される。化合物の抗ＨＩＶ−１作用化合物ＩＣ₅₀（μＭ）実施例４７．４８±２．０３；１８．７１±１．４２実施例１２５．１９±０．３２実施例１３３０．０３±６．０７実施例２４＜０．０５細胞毒性本発明の化合物を、Averett，D．R.，J．Virol．Methods，23，263-276(1989) の方法により、ＣＥＭ細胞の成長の抑制に関してテストした。細胞は、Prus，K ．L．等，Cancer Res.，50(6)，1817-1821(1990)に記載されているように成長させた。化合物１００μＭでの生存細胞の％ＣＥＭ実施例３４７Detailed Description of the Invention Therapeutic benzonitrile The present invention relates to arylthiobenzonitrile compounds, a process for producing them, and Pharmaceutical formulations containing and their therapeutic use, especially the prevention of viral infections and inflammation Or, for therapeutic use. In the field of antiviral chemotherapy, without impairing uninfected host cells A drug that itself effectively fights the virus because it is difficult to attack There are few. Antivirus is a step in the viral replication cycle It is known to be the target of therapy. These stages are Since it is sufficiently different from the host cell function that Have been. However, since the virus function and the host function are very similar, Moreover, it can be very difficult to determine an effective treatment. One group of viral pathogens that have been found to be of particular importance is the retro It is a virus. Retroviruses form a subgroup of RNA viruses However, in order to replicate, the RNA of their genome must first be "reverse transcribed" into DNA. ("Transcription" is usually the synthesis of RNA from DNA). one Once in the form of DNA, the viral genome can penetrate into the host cell genome. The viral genome, thereby allowing transcription / translation of the host cell for replication. The mechanism will be used. Once the virus DNA has entered, the DNA of the host It becomes virtually indistinguishable from the Survive for whatever. Human immunodeficiency virus (HIV), a species of retrovirus, is acquired Humans with immunodeficiency syndrome (AIDS), or often with symptoms that precede AIDS It has been isolated from humans with good reproducibility. AIDS is a fatal opportunistic infection for patients Is an immunosuppressive or immunodestructive illness that predisposes to AIDS is T Cells, especially OKT^FourOf helper inducer subsets with surface markers It is characterized by progressive depletion. HIV is cytotoxic and OKT^FourSurface It is thought that it preferentially infects and destroys marker-bearing T cells. HIV is now generally recognized as the etiological agent of AIDS. PCT patent application WO 92/06683 has anti-retroviral activity or Certain diphenyl sulfides have been disclosed. However, the following formula (I) No compound is disclosed. 2-amino-6-[(3,4-dichlorophenyl ) Thio] benzonitrile, and 2-amino-6- (phenylthio) benzonitri Le is disclosed as an intermediate, but makes no mention of their medical use. (Ashton, WT, et al., J. Med. Chem., 1973, 16 (11) 1233-7, and Har. ris, N. V. et al., J. Med. Chem., 1990, 33 (1), 434-4). We are currently developing certain arylthiobenzonitrile compounds and their pharmaceuticals. Expected to be pharmaceutically acceptable derivatives for use as antiviral agents Found out. According to a first aspect of the invention, a compound of formula (I), (here, R is hydrogen, nitro, trifluoromethyl, halogen (eg fluorine, chlorine, odor (Or iodine), carboxy, C_1-4Carboxamide, nitrile, C_1-4Al Canoyl (eg methanoyl), C_1-4Alkylsulfonyl (eg methylsulfur Honil), C_1-4Alkylsulfinyl (eg methylsulfinyl), trif Luoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfinyl, C_2-7Alkenyl (Eg ethenyl), or C_2-7Alkynyl (eg ethynyl), R¹And R²May be the same or different, hydrogen, or C_1-4Alkyl ( For example methyl), m is 0, 1, or 2, and n is 1 to 5 (when n is greater than 1, R may be the same or different) ), But R¹And R²When both are hydrogen and m is 0, (A) R is not hydrogen, (B) n is 2 and R is not 3,4-dichloro, Or, a physiologically functional derivative thereof is provided. R is hydrogen, nitro, trifluoromethyl, halogen, carboxy, carboxy Cyamide, nitrile, C_1-4Alkanoyl (eg methanoyl), C_1-4Alkyl Sulfonyl (eg methylsulfonyl), C_1-4Alkylsulfinyl (eg Methylsulfinyl), trifluoromethylsulfonyl, or trifluoromethyl It is preferably rusulfinyl. Preferred as compounds of formula (I) is where n is 1 or 2 and ring A is 3-substituted. , Or 3,5-disubstituted, and m is 2. Preferred as compounds of formula (I) are: (1) 2-amino-6-[(3-chlorophenyl) thio] benzonitrile, (2) 2-amino-6-[(3-fluorophenyl) thio] benzonitrile, (3) 2-amino-6-[(3,4-dichlorophenyl) thio] benzonitrile , (4) 2-amino-6-[(3-bromophenyl) thio] benzonitrile, (5) 2-amino-6-[(2-bromophenyl) thio] benzonitrile, (6) 2-amino-6-[(3-fluorophenyl) thio] benzonitrile, (7) 2-Amino-6-[(3,5-dichlorophenyl) thio] benzonitrile , (8) 2-amino-6-[(3-ethynylphenyl) thio] benzonitrile, (9) 2-Amino-6-[(3-ethynylphenyl) sulfonyl] benzonitri Le, (10) 2-Amino-6-[(3-bromophenyl) sulfonyl] benzonitri Le, (11) 2-Amino-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) sulfonyl] Benzonitrile, and (12) 2-amino-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) thio] benzo Nitriles, or their physiologically functional derivatives. The compounds of formula (I) as well as the known compounds 2-amino-6-[(3,4- Dichlorophenyl) thio] benzonitrile and 2-amino-6- (phenylthio ) Benzonitrile, or a physiologically functional derivative thereof, is It is called the compound by Ming. The compounds of the invention are useful in treating or preventing HIV infection. Compound of the present invention Also has anti-inflammatory properties. In another aspect of the invention, an antiviral agent for use in therapy, more particularly Used for the prevention or treatment of retrovirus infection such as HIV infection There is provided a compound according to the invention for The invention further provides: (A) Preventing or treating viral infections of infected hosts, eg mammals including humans A method of providing a therapeutically effective and non-toxic amount of a compound of the invention to the host. A method comprising administering to the subject. According to this particular aspect of the invention Staining is a retroviral infection such as HIV infection. (B) For the manufacture of a drug for the prevention or treatment of viral infections, especially HIV infections Use of compounds according to the invention including. The invention further provides: (C) A method of preventing or treating inflammation in an affected host, eg, a mammal, including a human. And administering to said host a therapeutically effective and non-toxic amount of a compound according to the invention. A method consisting of giving (D) a compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of inflammation Including the use of The term "inflammation" refers to physical or chemical damage, or to bacteria or viruses. Redness, heat, swelling, and painful reactive hyperemia due to tissue invasion And exudation from blood vessels. Therefore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of arthritis, tendinitis, synovitis, bursitis, and inflammation. It is useful in the treatment of inflammatory conditions involving disorders such as sexual intestinal disease. Clinical conditions caused by HIV infection that can be treated according to the invention Is an acquired immune deficiency syndrome (AIDS) or a condition that often precedes AIDS , Or AIDS-related syndrome (ARC), progressive systemic lymphadenopathy (PGL), Like Kaposi's sarcoma, thrombocytopenic purpura, multiple sclerosis or tropical paraparesis AIDS-related neurological symptoms, and anti-HI including AIDS asymptomatic patients Related clinical conditions such as V antibody positive and HIV positive conditions. As used herein, the term "physiologically functional derivative" refers to receptor Compounds such as antiviral metabolites or their residues (directly Any physiological of a compound of formula (I) that can be brought about (either directly or indirectly) Acceptable salts, esters, amides, salts of such esters, or these Or any other compound. Such physiologically functional Certain derivatives are within the scope of the invention. Within the scope of the present invention as a physiologically functional derivative, R is hydroxyl Preferred esters of compounds of formula (I) which are are carboxylic acid moieties of the ester group The non-carbonyl portion of is a straight chain or branched chain alkyl (eg, methyl, n-propy , T-butyl or n-butyl), cycloalkyl, alkoxyalkyl (eg, Eg methoxymethyl), aralkyl (eg benzyl), aryloxyalkyl (Eg phenoxymethyl), aryl (eg halogen, C_1-4Alkyl, C₁ _-Four Phenyl selected from optionally substituted by alkoxy or amino etc.) Bonates; alkylsulfonyl, or aralkylsulfonyl (eg meta Sulfonic acid esters such as sulfonyl); amino acid esters (eg L-va Lyl, or L-isoleucyl); and monophosphoric acid, diphosphoric acid, or triphosphoric acid ester. I will. Such esters are present unless otherwise specified. Each alkyl moiety also has 1 to 18 carbon atoms, especially 1 to 6 carbon atoms, and more particularly Advantageously, it contains from 1 to 4 carbon atoms. Present in such esters Each cycloalkyl moiety advantageously contains from 3 to 6 carbon atoms. is there. Any aryl moiety present in such an ester is substituted Advantageously, it consists of an optional phenyl group. Talk about the above compounds The matter covered also includes its pharmaceutically acceptable salts. The above-mentioned physiologically acceptable amides of the compounds of the present invention have amino groups of Derivatives that exist in the form of, for example -NHCOR. Where R is C_1-6Archi Group, trihalomethyl (eg, trifluoromethyl), or aryl (eg, ha Rogen, C_1-4Alkyl, C_1-4Substituted with alkoxy, nitro or hydroxy It may be phenyl). Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention, and their physiologically acceptable derivatives Examples of bodies are alkali metals (eg sodium), alkaline earth metals (eg Gnesium), ammonium, and NX_Four ⁺(Where X is C_1-4Alkyl) Salts derived from suitable bases such as Pharmaceutically acceptable salts include Acetic acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, isethione Acids, organic carboxylic acids such as lactobionic acid, and succinic acid, methane sulfone Acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Such as organic sulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and sulfami Included are salts of inorganic acids such as acid acids. For therapeutic purposes, salts of the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable . That is, they are salts derived from physiologically acceptable acids or bases . However, even physiologically unacceptable salts of acids or bases, for example physiological There are uses in the production or purification processes of pharmaceutically acceptable compounds. All salts are physiology Of the invention, whether derived from pharmaceutically acceptable acids or bases. Enter the enclosure. The compounds according to the invention may be used alone or in nucleoside reverse transcriptase Hibiters (NRTIs), such as zidovudine, zalcitabine, didanosine, lami Budine, stavudine, 5-chloro-2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoryuri Gin, and (2R, 5S) -5-fluoro-1- [2- (hydroxymethyl)- 1,3-oxathiolan-5-yl] cytosine, non-NRTIs) such as nevirapip And α-APA, HIV-proteinase inhibitors such as saquina beer and VX-478, other anti-HIV agents such as soluble CD4, immune modulators, eg For example, interleukin II, erythropoietin, tucarezole, and interleukin. -Others for treating HIV infections such as ferrons, eg alpha-interferon Can be used in combination with the therapeutic agent. Combination of such combination therapies The components of the product can be in separate formulations, or as combined formulations, either simultaneously or at varying times. Thus, for example, they can be administered sequentially so that a combined effect is obtained. The present invention further comprises compounds of the present invention, also referred to herein as active ingredients. Providing a pharmaceutical formulation. This formulation is for the treatment of mammals, including humans (“recipient”). ) Can be administered by a route suitable for the clinical condition to be treated. Suitable The routes include oral, rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual, and transdermal), vaginal, and And parenteral (subcutaneous, intramuscular, intravenous, and intradermal). The preferred route is Depending on the patient's condition, weight, age and sex, the nature of the infection and the active ingredient chosen. Not to mention the difference. The amount of the compounds of the invention required to treat the viral infections listed above will be Many factors, including the severity of the condition and the identity of the recipient It depends on the discretion of the doctor in charge. It is usually appropriate to treat each of the above named viral infections in human patients. The dosage should be in the range of 3.0 to 120 mg / kg of recipient body weight per day. 6 to 90 m per day per kilogram of recipient body weight g range, most preferably per kilogram of recipient weight per day It is in the range of 15 to 60 mg. Unless otherwise noted, all weights of active ingredient are calculated as the parent compound of the invention. It is a thing. A salt, ester, or physiologically functional derivative of a compound of the invention. In the case of conductors or their solvates, the numerical weight values are correspondingly higher. in a day The desired dose is 2 minutes, 3 minutes, 4 minutes, 5 so that it can be administered at appropriate intervals. It is preferable that the form is divided into minutes, 6 minutes, or more. Such a throw The divided dose is, for example, 10 to 1500 m of the active ingredient in a unit dosage form. g, preferably 20-1000 mg, most preferably 50-700 mg It can be administered as a unit dosage form. Or the recipient's condition is continuous If required, the dose can be infused continuously. While it is possible for the active ingredient to be administered alone it is preferable to present it in the form of a pharmaceutical formulation. Good. The formulation of the present invention comprises at least one active ingredient as defined above and One or more acceptable carriers, and one or more optional ingredients. It consists of more than one therapeutic drug. Each carrier is compatible with the other ingredients of the formulation Must be “acceptable” in the sense that it must be harmless to the patient I won't. Formulations of the present invention include those suitable for administration by the above routes. Like that Such formulations are conveniently in unit dosage form and are well known in the pharmaceutical arts. It can be produced by any of the known methods. Effective for such methods Associate the ingredients with a carrier that constitutes one or more accessory ingredients Steps are included. In general, the formulation is such that the active ingredient is a liquid carrier or a finely divided solid carrier. Uniformly and closely associate with the rear, or both, and then shape the product if necessary It is obtained by doing. Formulations of the invention suitable for oral administration may be formulated as single capsules, cachets, or tablets. Separate units, powders or powders, each containing a predetermined amount of the active ingredient Granules, solutions or suspensions with aqueous or non-aqueous liquids, or oil-in-water liquid emulsions Or a water-in-oil type liquid emulsion. The active ingredient is a bolus, electuary or It can also be a host or can be contained in liposomes. Tablets may be compressed or molded, optionally with one or more accessory ingredients. It can be made by doing Compressed tablets are free-flowing, such as powders or granules. If necessary, the active ingredient in the form of a binder (eg povidone, gelatin, Roxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg Sodium starch glycolate, cross-linked povidone, cross-linked sodium Carboxymethylcellulose), surfactant, or dispersant in a suitable machine It is obtained by compressing with. Molded tablets are powdered compounds diluted with an inert liquid. The agent-moistened mixture can be made by molding in a suitable machine. This These tablets may be coated or scored and the active ingredients in them may be Minutes may be released slowly or in a controlled manner, for example in various proportions To obtain the desired release profile using hydroxypropyl methylcellulose , Or it can be formulated to dissolve or foam when added to liquids. Wear. Tablets may be enteric coated to release inside the intestine rather than in the stomach Yes. Formulations suitable for oral administration may also include buffering agents to neutralize gastric acidity. it can. Such buffers include, for example, mixtures of weak acids or bases with their conjugate salts, It can be selected from various organic or inorganic agents. Capsules consist of loose or compressed powders, if desired, of one or more It can be made by filling in a suitable filling machine with the above additives. Suitable Examples of such additives are binders such as povidone, gelatin for tablets, lubricants. , Inert diluents, and disintegrants. Capsules may contain active ingredients slowly or Contains pellets, or separate subunits, for control and release Can also be formulated as. This is done with drugs and extrusion aids (such as microclimate). Extruding a wet mixture consisting of (starin cellulose) and a diluent such as lactose It is made by spheroidizing. The semi-permeable membrane ( Coated with eg ethyl cellulose, Eudragl WE30D) to give sustained release You can also. Pharmaceutical formulations for topical administration according to the invention include ointments, creams, suspensions, lotions. Formulated in powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils May be done. Alternatively, the formulation is a single active ingredient and optional ingredient. , Or a bandage impregnated with more excipients or diluents, or adhesive plaster It may consist of such a bandage. A composition suitable for transdermal administration is one for keeping the epidermis of the recipient in close contact for a long period of time. It can be a separate patch. Such patches contain the active ingredient, 2) dissolved in adhesive or 3) dispersed in polymer, 1) buffered It is suitable to include it in an aqueous solution which may be used. Appropriate concentration of active compound Is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%. With one specific possibility Generally described in Pharmaceutial Research, 3 (6), 318 (1986). Such iontophoresis allows the active compound to flow out of the patch. For infections of the eye or other external tissues, for example mouth and skin, the active ingredient, eg 0. 075-20% w / w, preferably 0.2-15% w / w, most preferably 0. It is preferred to apply the formulation as a topical ointment or cream containing 5-10% w / w Yes. When formulated into an ointment, the active ingredient is a paraffinic or water-miscible ointment base. Can be used with. Alternatively, the active ingredient may be an oil-in-water cream base or oil. It can be formulated into a cream with a medium water base. If desired, the aqueous phase of the cream base may contain, for example, a polyhydric alcohol, i.e. Ropylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol , Glycerol, polyethylene glycol, and mixtures thereof. Contain at least 40-45% w / w of alcohol having two or more Roxyl groups May be. Topical formulations allow absorption of the active ingredient through the skin or other infected areas, Alternatively, it can include a compound that enhances penetration. Increases penetration of such skin Examples include dimethyl sulfoxide and its analogs. The oily phase of the emulsion formulation according to the invention is simply an emulsifier (otherwise an emulsion). What is known as an Consists of a mixture of agents and fats or oils or both fats and oils Is desirable. Hydrophilic emulsifiers and lipophilic emulsifiers that act as stabilizers It is preferable that both are included. It is also preferred to include both oils and fats. Emulsification The agent forms a so-called emulsifying wax with or without stabilizers, Waxes, together with oils and / or fats, form the oily phase of cream formulations It becomes a so-called emulsifying ointment base. Emulgents and emulsion stabilizers suitable for use in the formulations of the present invention Includes Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol , Glyceryl monostearate, and sodium lauryl sulfate. The choice of suitable oil or fat for the formulation is based on the desired cosmetic properties to be obtained. Follow. Effective against most of the oils that would be used in pharmaceutical emulsion formulations This is because the solubility of the components is very low. The cream is non-greasy, non-staining, It can also be rinsed off with a moderate amount to prevent leakage from tubes or other containers. It is preferred that the product has a consistency. Diisoadipate, steer Isocetyl phosphate, propylene glycol diester of coconut fatty acid, myris Isopropyl titanate, decyl oleate, isopropyl palmitate, steari Known as butyl acrylate, 2-ethylhexyl palmitate, or Crodamol CAP A straight or branched chain, a single base, such as a mixture of branched chain esters Or dibasic alkyl esters can be used, the last three being preferred It is an ester. These may be used alone or in combination depending on the desired properties. May be used. Alternatively, white soft paraffin and / or liquid paraffin, or High melting point lipids, such as other mineral oils, can also be used. Formulations suitable for topical administration to the eye may contain the active ingredient in a suitable carrier, especially an aqueous solution. Also included are eye drops that are dissolved or suspended in a solvent. Effective in such formulations The concentration of the component is 0.5-20% w / w, preferably 0.5-10% w / w, especially about 1.5% w / w. Formulations suitable for topical administration in the mouth include flavored substances, usually sucrose and acacia. Or lozenge, gelatin and glyceride consisting of active ingredients in tragacanth Active ingredients in phosphorus or inert substances such as saccharose and acacia An infused tablet consisting of and an ingredient consisting of the active ingredient in a suitable liquid carrier Includes medicine. Formulations for rectal administration include, for example, cocoa butter or higher fatty alcohols (eg hard Waxes, European Pharmacopoeia) or triglycerides, and saturated fatty acids (eg Witepsol) is a suppository having an appropriate base. Formulations suitable for nasal administration, where the carrier is a solid, have a particle size of for example 20 to Includes 500 micron coarse powder, which is inhaled into the nose A method of rapidly inhaling through a nostril from a powder container brought near the Is administered. A formulation suitable for nasal administration, wherein the carrier is a liquid, For administration as a lei or nasal drip infusion, an aqueous or oily solution of the active ingredient Liquid is included. Formulations suitable for vaginal administration, in addition to the active ingredient, are well-known in the art as appropriate. Pessaries, tampons, creams, gels, pastes, pho Or spray formulation. Suitable formulations for parenteral administration include antioxidants, buffers, bacteriostats, and formulations. Sterile injection, aqueous or non-aqueous, which may contain solutes that make it isotonic with human blood Spray solutions and sterile aqueous or non-aqueous suspensions which may contain suspending agents and thickening agents. Is included. Such formulations may be for example sealed ampoules or vials, It may be in a unit-dose or multi-dose container, and immediately before use For example, freeze-drying requires only the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection. It can also be stored in a dried (freeze-dried) state. Extemporaneous injection solutions and suspensions It can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type described above. A preferred unit dose formulation is a daily dose, or as previously described herein. Those containing the active ingredient in an amount divided into several parts or an appropriate partial amount thereof It is. In addition to the ingredients specifically mentioned above, the formulations of the present invention provide the type of drug in question. Other drugs used in the art may be included after taking into consideration Needless to say. For example, formulations for oral administration may include flavoring agents. . The compounds of formula (I) can be prepared by various methods commonly known in the art of organic chemistry. Is obtained by Starting materials are known or readily available commercially Alternatively, it can be produced by a known ordinary technique. The present invention provides a compound of formula (I), or a physiologically functional derivative thereof. The method further includes: The compound of formula (I) a) (where R¹And R²Are each hydrogen and m is 0) 2 in formula (II) -Arylthio-6-nitrobenzonitrile (Where n and R are as defined in formula (I)) in concentrated HCl₂As React with various reducing agents, b) (where R¹And R²Either one is C_1-4Alkyl and water on the other Elementary or R¹And R²Both are C_1-4Of the corresponding formula (I) Compound (where R¹And R²Are both hydrogen), for example (I) first converting the amino group to an amide such as trifluoromethylamide, The amide was then alkylated and the resulting product hydrolyzed using standard procedures. The monoalkylation by a method to obtain the desired monoalkylated product Or (Ii) Suitable alkyl aldehydes or dialkyl ketones can be prepared by known conventional procedures. Dialkylation by reductive amination method Alkylate by c) compound of formula (IV) (Where m, n and R are as defined above), The formula HNR¹R²(Where R¹And R²Is a compound of formula (I) Let or d) (where m = 1 or 2) a compound of formula (I) (where m = 0) Oxidation with oxidizing agents such as hydrogen oxide, perbenzoic acid, and OXONE (Aldrich) Let It is obtained by However, in such a method, the product yield is low. Tends to. Oxidizing a compound of formula (I) where m = 0 to a compound of formula (I) where m = 1 Includes the same amount of a compound of formula (I) with m = 0 and a compound of formula (I) with m = 2 The amount of oxidizer required is relatively smaller than that required to oxidize Needless to say. The compound of formula (II) is a compound of formula (III) (Where R_nIs as defined in formula (I)) In a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, commercially available or Harris , N .; V. et al., J. Med. Follow the method described in Chem., 1990, 33 (1), 434-44. 2,6-dinitrobenzonitrile prepared by₂CO_ThreeReacts with bases like To be obtained. Compounds of formula (III) are described, for example, by Aldrich, Milwaukee, WI 53233, USA. It is commercially available. Those compounds are well known to those skilled in the art, or For example, J. Org. Usually easily found from chemical literature such as Chem., 1969, 34, 1463 It can also be prepared by the method. Compounds of formula (IV) where m = 0 are commercially available 2,6-difluoroben From zonitrile and suitable aryl thiols of formula (III), known techniques, eg If J. Het. Can be obtained by the technique described in Chem., 1988, 25, 1173-1177. it can. Compounds of formula (IV) in which m = 1 or 2 are of the formula (IV) in which m = 0 Compounds with oxidizing agents such as hydrogen peroxide, perbenzoic acid, or OXONE (Aldrich) It can be prepared by reacting with. Compounds of formula (IV) with m = 0 are also obtained in one pot. Early reaction Of elemental sulfur and sec-butyllithium with an appropriately substituted aryl bromide Reaction with aryllithium obtained by reaction (lithium-halogen exchange reaction) From lithium aryl thiolate. The obtained aryl thiolate 2,6-difluorobenzonitrile in DMSO was added to A compound of formula (IV) is formed where = 0. The pharmaceutically acceptable ester of the compound of formula (I) may be prepared by reducing the The compound of formula (II) is esterified using conventional methods known in the art. It is obtained by doing. Such methods include, for example, a suitable acid halide or Includes the use of anhydrides. The compound of formula (I) is a suitable acylating agent that acylates a phenylamino group, For example, by reaction with acid halides or anhydrides to pharmaceutically acceptable amides. Can be converted. Acyl groups are selectively taken from one or more hydroxyl groups and / or amino groups. Can be excluded. For example, an acylated compound can be treated under acidic conditions, Treatment with a Lewis acid, such as zinc bromide, in a nor The removed and diacylated compounds are treated under alkaline conditions, for example with sodium chloride. The hydroxylacyl group is removed by treatment with mu-methoxide to give N-acetic acid. Become Mid. The compound of formula (I), and its ester and amide can be prepared by a conventional method. It can be converted into a pharmaceutically acceptable salt. For amino substituents, Different salts can be obtained by treating with a suitable acid. For amide substituents, Different salts are obtained by treating with a base. Amides of compounds of formula (I), estes The salt or salt can be converted to the parent compound by, for example, hydrolysis. The following examples are for illustrative purposes only, and do not limit the scope of the invention in any way. It is not specified. The term "active ingredient" as used in the examples refers to the present invention. A compound, or a physiologically functional derivative of any of the compounds of the invention, or It means a pharmaceutically acceptable salt or solvate.Examples 1-25 Example 1 2-nitro-6- (phenylthio) benzonitrile 2,6-Dinitrobenzonitrile (Lancaster Synthesis, Inc., Windham, NH 03087) 2.0 g (0.01 mol), thiophenol 1.06 ml (0.01 mol) ), And anhydrous K₂CO_Three1.44 g (0.01 mol) was placed in 50 ml DMF The mixture was cooled in an ice water bath and stirred for 0.5 hours. The reaction mixture is basic Until pyridine is added, then H₂About 100 ml of O was added. Yellow deposit Were collected by filtration, washed with 1N NaOH and water, dried and treated with 2-nitro-6. Obtained 1.94 g (89%) of-(phenylthio) benzonitrile as a yellow solid. Was. Melting point 106-107 ° CExample 2 2-[(3-chlorophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile This compound was prepared according to the procedure described in Example 1. 2-[(3-black Rophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile was obtained in a measurable yield. Dissolution Using a 20% hexane solution of ethyl acetate as a releasing agent, silica gel was used as a releasing agent. Further purification of 300 mg of product by rush column chromatography About 0.11 g of pure product was obtained as yellow crystals. Melting point 161-16 4 ℃Example 3 2-amino-6- (phenylthio) benzonitrile 2-nitro-6- (phenylthio) benzonitrile (Example 1) 3.9 g (0 . 015 mol) was dissolved in 85 ml of diglyme and cooled in a water bath. And SnCl₂・ 2H₂11.53 g (0.045 mol) of O in 35 ml of concentrated HCl What was put was dripped with stirring. Remove the water bath and bring the reaction mixture to room temperature at 0.5 Time It was stirred for a while. The reaction mixture was treated with 100 ml of 50% NaOH and 30 ml of crushed ice. The mixture with 0 g was poured into the mixture with vigorous stirring. The precipitate is filtered It was collected and washed with 1N NaOH and water. Silica gel using methylene chloride Was purified by flash column chromatography using 2-amino- 2.3 g (68%) of 6- (phenylthio) benzonitrile was obtained as a white solid. Was done. Melting point 73-77 ° C; NMR (Me₂SO-d₆) D6.2 (br s, 2 H), 6.31 (clear d, 1H), 6.7 (clear d, 1H), 7.2 (clear T, 1H), 7.3 to 7.42 (m, 5H). C₁₃H_TenN₂Calculated value as S : C, 69.0; H, 4.45; N, 12.38; S, 14.17. Analytical value: C , 69.01; H, 4.49; N, 12.33; S, 14.07.Example 4 2-Amino-6-[(3-chlorophenyl) thio] benzonitrile This compound was prepared according to the procedure described in Example 3. Use methylene chloride And purified by flash column chromatography using silica gel. By the way, 2-amino-6- [3-chlorophenyl) thio] benzonitrile is white. Obtained as a solid in 63% yield. Melting point 85-87 ° C; NMR (Me₂SO -D₆) D6.3 (br s, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.8 (dd , 1H), 7.2-7.4 (m, 3H). C₁₃H₉N₂Calculated value as ClS: C , 59.88; H, 3.48; N, 10.74; S, 12.3; Cl, 13.6. . Analytical values: C, 59.98; H, 3.44; N, 10.68; S, 12.31; Cl, 13.59. Examples 5-9 were prepared by exactly the same method as in Example 1. In addition, Examples 10 to 14 were prepared by the same method as that of Example 3.Example 5 2-[(3-bromophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile Melting point 165-167 ° CExample 6 2-[(2-bromophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile Melting point 135-136 ° CExample 7 2-[(3-fluorophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile Melting point 128-129 ° CExample 8 2-[(3,5-dichlorophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile Melting point 157-158 ° CExample 9 2-[(3,4-dichlorophenyl) thio] -6-nitrobenzonitrile Melting point 176-177 ° CExample 10 2-Amino-6-[(3-bromophenyl) thio] benzonitrile Melting point 84-86 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 200 MHz) d6.31 (b rs, 2H), 6.57 (clear d, 1H), 6.81 (clear d, 1H), 7.2-7.6 (m, 5H). C₁₃H₉N₂Calculated value as SBr: C, 51.1 6; H, 2.97; N, 9.18; S, 10.51; Br, 26.18. Analysis value : C, 51.27; H, 2.93; N, 9.12; S, 10.41; Br, 26. . 27.Example 11 2-Amino-6-[(2-bromophenyl) thio] benzonitrile Melting point 93-95 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 300 MHz) d6.31 (b rs, 2H), 6.51 (clear d, 1H), 6.82 (clear d, 1H), 7.02 (clear d, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 7.3 (clear d, 1H) 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.72 (clear d, 1H). C₁₃H₉N₂ Calculated as SBr: C, 51.16; H, 2.97; N, 9.81; S, 1 0.51; Br, 26.18. Analytical value: C, 51.25; H, 2.94; N, 9 . 08; S, 10.43; Br, 26.23.Example 12 2-Amino-6-[(3-fluorophenyl) thio] benzonitrile Melting point 63-65 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 200 MHz) d6.31 (b rs, 2H), 6.58 (clear d, 1H), 6.82 (clear d, 1H), 7.12-7.55 (m, 5H).Example 13 2-Amino-6-[(3,5-dichlorophenyl) thio] benzonitrile Melting point 132-134 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 200 MHz) d6.39 (Br s, 2H), 6.73 (clear d, 1H), 6.88 (clear d, 1H) ), 7.27 (clear d, 2H), 7.37 (clear t, 1H). C₁₃H₈N₂S Cl₂Calculated as: C, 52.90; H, 2.73; N, 9.49; S, 1 0.86; Cl, 24.02. Analytical value: C, 52.93; H, 2.68; N, 9 . 40; S, 10.79; Cl, 23.95.Example 14 2-Amino-6-[(3,4-dichlorophenyl) thio] benzonitrile Melting point 156-157 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 300 MHz) d6.32 (Br s, 2H), 6.6 (clear d, 1H), 6.8 (clear d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.3 (definite t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (clear d, 1H). C₁₃H₈N₂SCl₂Calculated as: C, 52. 90; H, 2.73; N, 9.49; S, 10.86; Cl, 24.02. analysis Values: C, 52.97; H, 2.76; N, 9.44; S, 10.80; Cl, 2 3.96.Example 15 2-[(3-bromophenyl) thio] -6-fluorobenzonitrile 5.04 g (0.036 mol) of 2,6-difluorobenzonitrile and K₂CO_Three A mixture of 7.5 g (0.054 mol) in 75 ml DMF was cooled (ice / EtOH), to which was added 8.91 g (0.047 mol) of 3-bromothiophenol. A DMF 75 ml solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours . The solution was poured into 1 liter of water and stirred for 30 minutes. The precipitate is collected by filtration And dried. The aqueous solution was extracted with 3 × 500 ml EtOAc. EtOAc extraction The solid obtained by discharge and the precipitate were combined. Chromatograph using silica gel Fee (flash; CH₂Cl₂Pure hexane / hexane 3: 7) 2.51 g of-[(3-bromophenyl) thio] -6-fluorobenzonitrile Obtained. The impure fraction was recrystallized from hexane to give 2-[(3-bromofuran 2.36 g of (phenyl) thio] -6-fluorobenzonitrile was obtained. Desired raw The total amount of product was 4.87 g (44%). Melting point 104-107 ° CExample 16 2-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -6-fluorobenzonitrile 2-[(3-Bromophenyl) thio] -6-fluorobenzonitrile (Example 15) 1 g (0.0032 mol) and m-chloroperbenzoic acid 1.66 g (0.00 96 mol) and CH₂Cl₂The mixture in 30 ml was stirred under nitrogen for 12 hours. Was. 300 ml of saturated sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture. The resulting mixture The mixture was stirred for 30 minutes. CH₂Cl₂Extraction with 3 x 200 ml yields crude product Thing was obtained. This was chromatographed on silica gel (flash; C H₂Cl₂/ Hexane / EtOAc 5: 4: 1). As a result, 2-[( 3-bromophenyl) sulfonyl] -6-fluorobenzonitrile 0.893 g (82%) was obtained. Melting point 163-166 ° CExample 17 2-Fluoro-6-[(3-trimethylsilylethynylphenyl) sulfonyl] Benzonitrile 2-[(3-bromophenyl) sulfonyl] -6-fluorobenzonitrile ( Example 16) 2 g (0.0059 mol), trimethylsilylacetylene 0.87 ml (0.0062 mol), bis (triphenyl-phosphine) palladium chloride 0.17 g (0.00024 mol), tri-o-tolylphosphine 0.3 g (0 . 00092 mol) and 0.05 g (0.00024 mol) of copper iodide Heat the mixture in 20 ml of chillamine and 10 ml of acetonitrile and heat at 3:00 It was refluxed for a while. The reaction mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, C H₂Cl₂Repeatedly washed with. The filtrate was concentrated and chromatographed using silica gel. Fee (flash; EtOAc / hexane 3: 7). As a result, 2 -Fluoro-6-[(3-trimethylsilylethynylphenyl) sulfonyl] be 0.81 g (38%) of benzonitrile was obtained as a white solid. Melting point 103- 105 ° C.Example 18 2-Amino-6-[(3-ethynylphenyl) sulfonyl] benzonitrile 2-fluoro-6-[(3-trimethylsilylethynylphenyl) sulfonyl ] Benzonitrile (Example 17) 0.47 g (0.0013 mol) of methanol The 10 ml solution was saturated with ammonia. The resulting solution is a glass-lined pearl Bo It was sealed in a pan and heated to 80 ° C. for 3 hours. Use silica gel as the crude product. Chromatography (flash; CH₂Cl₂), 2-ami No-6-[(3-ethynylphenyl) sulfonyl] benzonitrile is 0.038 g (10%) was obtained. Melting point 178-180 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 20 0 MHz) d4.5 (s, 1H), 7.1 (clear d, 1H), 7.4 (clear d, 1H), 7.6 (clear t, 1H), 7.9 (clear d, 1H), 7.9-. 8.02 (m, 2H). C_FifteenH_TenN₂O₂S ・ 0.2H₂Calculated value as O: C, 62.84; H, 3.65; N, 9.74; S, 11.14. Analytical value: C, 63 . 01; H, 3.67; N, 9.80; S, 11.21.Example 19 2-Fluoro-6-[(3-trimethylsilylethynylphenyl) thio] benzo Nitrile This compound was prepared in substantially the same manner as in Example 15. NMR (CDCl_Three , 200 MHz) d1.2 (s, 9H), 6.8 (clear d, 1H), 7.0 ( Clear t, 1H), 7.2-7.7 (m, 5H).Example 20 2-Amino-6-[(3-ethynylphenyl) thio] benzonitrile 2-Fluoro-6-[(3-trimethylsilylethynylphenyl) thio] ben Zonitrile (Example 19) 0.2 g (0.0006 mol) in methanol 20 ml The solution obtained by dissolving in was saturated with ammonia. The solution obtained is lined with glass. It was sealed in a cylinder and heated at 135 ° C. for 12 hours. The crude product obtained is Chromatography using Kagel (flash; CH₂Cl₂) , 2-amino-6-[(3-ethynylphenyl) thio] benzonitrile is 0.0 6 g was obtained. Further recrystallization with EtOAc / hexane gave pure product Was obtained 0.039 g (26%). Melting point 82-84 ° C; NMR (Me₂SO -D₆, 200 MHz) d4.22 (s, 1H), 6.2 (br s, 2H), 6.42 (clear d, 1H), 6.42 (clear d, 1H), 7.22 (clear t, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H). C_FifteenH_TenN₂Calculated value as S: C , 71.97; H, 4.03; N, 11.19; S, 12.81. Analytical value: C, 71.88; H, 4.00; N, 11.12; S, 12.74.Example 21 2-Amino-6-[(3-bromophenyl) sulfonyl] benzonitrile This compound was prepared in substantially the same manner as in Example 18. Melting point 209-210 ° C; NMR (Me₂SO-d₆, 200 MHz) d6.68 (brs, 2H), 7 . 1 (clear d, 1H), 7.4 (clear d, 1H), 7.5-7.7 (m, 2) H), 8.0 (clear t, 1H), 8.1 (narrow m, 1H). C₁₃H₉N₂O₂S Calculated as Br: C, 46.31; H, 2.69; N, 8.31; S, 9. 51; Br, 23.70. Analytical value: C, 46.53; H, 2.85; N, 8.0 5; S, 9.27; Br, 23.43.Example 22 2-Fluoro-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) thio] benzonitri Le Newly distilled T of 2.27 g (0.009 mol) of 3,5-dibromotoluene The solution obtained by dissolving in 25 ml of HF was cooled in dry ice / acetone,₂Mood Stirred under ambient atmosphere. Sec-BuLi (1.3M cyclohexane solution) 1 4 ml (0.018 mol) was added dropwise with a syringe. 1 for the resulting mixture After stirring for 0 minutes, 0.32 g of elemental sulfur was added at once. Chamber the reaction mixture It returned to the temperature and stirred for 12 hours. The mixture was cooled in an ice / water bath. Dry DMSO1 1.27 g (0.009 mol) of 2,6-difluorobenzonitrile was added to 0 ml. Was added. After stirring for 20 minutes, pour the mixture into water (100 ml). And extracted with EtOAc 3 × 50 ml. EtOAc solution with 1N NaOH and water Washed with_FourDried over. Obtained by removing the EtOAc under vacuum Chromatography of the crude product on silica gel (flash; EtOAc / Hexane 1: 9). As a result, 2-fluoro-6-[(3-bromo 1.03 g (35%) of -5-methylphenyl) thio] benzonitrile was obtained. . Melting point 87-90 ° CExample 23 2-Fluoro-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) sulfonyl] benzo Nitrile 2-Fluoro-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) thio] benzonite 1 g (0.0031 mol) of ril (Example 22) and 1.6 g of m-chloroperbenzoic acid. (0.0093 mol) and CH₂Cl₂Stir the mixture in 20 ml for 16 hours did. The formed precipitate was filtered off. The filtrate was diluted with 50 ml EtOAc. This Saturated it with NaHSO_ThreeWash with 1 N NaOH, and water. MgSO_FourDry on After that, the solvent was removed, and 0.86 g of a white solid was obtained.Example 24 2-Amino-6-[(3-bromo-6-methylphenyl) sulfonyl] benzoni Trill 2-Fluoro-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) sulfonyl] ben 0.2 g (0.00056 mol) of zonitrile (Example 22) was added to absolute ethanol 5 The solution obtained by dissolving 0 ml and about 1 ml of THF was saturated with ammonia. The resulting solution was sealed in a glass-lined pearl bomb and heated at 130 ° C for 4 hours. . The solvent was removed in vacuum. 20 ml of 1N NaOH was added. This aqueous solution Extracted with 3 × 50 ml of EtOAc. EtOAc solution over MgSO_FourDried on Was. After removing the solvent, the crude product obtained was first treated with 5% MeOH as eluent. CH₂ Cl₂Flash column chromatography on silica gel using liquid Purified in. As a result, 2-amino-6-[(3-bromo-5-methylphenyl ) Sulfonyl] benzonitrile (0.14 g, 71%) was obtained. Then the eluent Flash column chromatography on silica gel using methylene chloride as It was purified by chromatography to give pure 2-amino-6-[(3-bromo-5-meth 0.049 g of tylphenyl) sulfonyl] benzonitrile was obtained. Melting point 20 3 to 205 ° C .; NMR (Me₂SO-d₆, 200 MHz) d2.4 (s, 3H) , 6.62 (br s, 2H), 7.13 (clear d, 1H), 7.4 (clear d, 1H), 7.53 (clear t, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.5 (s , 1H), 9.0 (s, 1H). C₁₄H₁₁N₂O₂Calculated value as SBr: C, 4 7.88; H, 3.16; N, 7.98; S, 9.13; Br, 22.75. Minute Deposition value: C, 47.93; H, 3.11; N, 97.99; S, 9.21; Br, 22.79.Example 25 Tablet formulation Wet granulate the ingredients with a solution of povidone and then add magnesium stearate. The following Formulations A, B and C are prepared by adding and compressing.Formulation A Formulation B Formulation C mg / tablet Active ingredient 100 Lactose 200 Starch 50 Povidone 5 Magnesium stearate 4 359 The following Formulations D and E are prepared by mixing the ingredients and direct compression. Made Lactose in Agent E is of direct compression type (Dairy Crest- "Zeparox") You.Formulation D mg / tablet Active ingredient 250 Pregelatinized starch NF15150 400Formulation E mg / tablet Active ingredient 250 Lactose 150 Avicel100 500Formulation F (controlled release formulation) Wet granulate the ingredients (below) with a solution of povidone and then use magnesium stearate. The formulation is prepared by adding sium and pressing. mg / tablet (A) Active ingredient 500 (B) Hydroxypropyl methylcellulose 112 (Methocel K4M Premium) (C) Lactose B. P. 53 (D) Povidone B. P. 28 (E) Magnesium stearate7 700 Release of drug takes approximately 6-8 hours and is complete after 12 hours.Example 26 Capsule preparation Formulation A Mix the ingredients of Formulation D from Example 2 above and divide the mixture into two hard gelatins. Capsule formulations are prepared by filling capsules. Same as formulation B (below) Prepare by the same method.Formulation B mg / capsule (A) Active ingredient 250 (B) Lactose B. P. 143 (C) Sodium starch glycolate 25 (D) Magnesium stearate2 420Formulation C mg / capsule (A) Active ingredient 250 (B) Macrogol 4000 B.P.350 600Formulation D mg / capsule Active ingredient 250 Lecithin 100 Arakis oil100 450 The active ingredient is dispersed in lecithin and arachis oil, and this dispersion is soft and flexible. Formulation D Capsules are Prepared by Filling a Potent Gelatin Capsule .Formulation E (release suppression capsule) Extruding components (a), (b) and (c) using an extruder, then extruding the spheroids The following controlled release capsule preparation is prepared by liquefying and drying. That After that, the dried pellets are coated with a release-retarding film (d), and divided into two hard Fill into gelatin capsules. mg / capsule (A) Active ingredient 250 (B) Microcrystalline cellulose 125 (C) Lactose B. P. 125 (D) Ethyl cellulose13 513Example 27 Injectable preparation Formulation A Active ingredient 0.200g 0.1M hydrochloric acid solution or pH 4.0-7.0 Amount of 0.1M sodium hydroxide solution Amount of sterilized water as 10 ml The active ingredient is dissolved in most of the water at 35 ° C to 40 ° C, and hydrochloric acid or sodium hydroxide is added. The pH is adjusted between 4.0 and 7.0 with the appropriate application. Then this batch Water was added to the mixture to make 10 ml, and it was sterilized by filtering with a sterile micropore filter. Place in a 0 ml amber glass vial (Type 1), sterilize and Seal with a seal that covers the top.Formulation B Active ingredient 0.125 Aseptic, including pyrogen, 25 ml total Not used as a phosphate buffer at pH 7Example 28 Intramuscular injection Active ingredient 0.20g Benzyl alcohol 0.10g Glycofurol 75 1.45g The amount of water for injection is 3.00ml The active ingredient is dissolved in glycofurol. Then add benzyl alcohol To dissolve and add water to make 3 ml. Add this mixture to a sterile micropore filter. Filter into a sterile 3 ml amber glass vial (Type 1) Encapsulate.Example 29 syrup Active ingredient 0.25g Sorbitol solution 1.50g Glycerol 2.00 g Sodium benzoate 0.005g Peach flavor 0.0125 ml Amount of purified water to 5.00ml The active ingredient is dissolved in a mixture consisting of glycerol and most of the purified water. So After that, add an aqueous solution of sodium benzoate to this solution, then add sorbitol solution. And finally add flavor. Add purified water to 5.00 ml, Mix well.Formulation B Active ingredient 0.125g 25 ml total, sterile, including pyrogens Not used as a phosphate buffer at pH 7Example 30 suppository mg / suppository Active ingredient (631m)^* 250 Hard fat, B.I. P. 1770 (Witepsol H15-Dynamit NoBel) 2020 * The active ingredient is a powder in which at least 90% of the particles have a diameter of 631 m or less To use. One-fifth of Witepsol H15 is a pan with steam jacket and maximum temperature of 45 ° C. Melt in. Sift the active ingredient through a 200 μm sieve and use it for cutting. Using a Silverson equipped with a pad, mix until a smooth dispersion is obtained. From the molten base. While maintaining the temperature of the mixture at 45 ° C, the remaining Witepsol Add H15 to the suspension and stir to form a homogenous mixture. 25 whole suspension Filter through a 0 μm stainless steel sieve and cool to 40 ° C. with continuous stirring. 38 At a temperature between ℃ and 40 ℃, 2.0g of the mixture into a suitable 2ml plastic molding. Fill the box. Cool these suppositories to room temperature.Example 31 pessary mg / pessary Active ingredient (631m) 250 Anhydrous dextrose 380 Potato starch 363 Magnesium stearate 7 1000 The pessary was prepared by directly mixing the above ingredients and compressing the resulting mixture directly. -Get.Example 32 Antiviral action HIV test The anti-HIV activity of the compounds of formula (I) was demonstrated by Averett D. et al. R., 1989, J. Virol. Metho Reverse the cytotoxic effect of HIV infection using the method of ds, 23, pp263-276 It was quantified by measuring the action of the compound. This is a monitor 5 days after infection The growth of cultured cells was quantitatively evaluated by the propidium iodide dye absorption test. Was. Before adding the compound at 6 different concentrations ranging from 2 to 200 μM, M HIV-4 (3B strain) or HIV-2 (ZY strain) 100X TCID of T4 cells₅₀ And cultured for 1 hour. These cells were cultured at 37 ° C for 5 days. Minutes on the 5th day Immediately before the analysis, the cleaning agent NP-40 was added so that the final concentration was 0.5%. . Uses a method to measure the fluorescence of dye (propidium iodide) bound to DNA The number of cells was measured. Since the amount of DNA is directly proportional to the number of cells, this fluorescence The test reveals cell growth. Uninfected cells should be subdivided during the 5-day test period. The number of vesicles increases several times, but the growth of HIV-infected cells is very small Please. Compounds that reverse the cytotoxic effect of HIV cause cells to grow rapidly, mimicking Approach the growth of infected cells. IC antiviral effect of compounds₅₀As caused by HIV It is described as an inhibitory concentration that reduces the cytotoxic effect by 50%. This effect is Cell growth of V-infected MT4 cells, uninfected control MT4 cells It is measured by the amount of compound required to recover 50% compared to. Anti-HIV-1 action of compounds Compound IC₅₀(ΜM) Example 4 7.48 ± 2.03; 18.71 ± 1.42 Example 12 5.19 ± 0.32 Example 13 30.03 ± 6.07 Example 24 <0.05Cytotoxicity The compounds of the present invention are described in Averett, D .; R., J. Virol. Methods, 23, 263-276 (1989) Was tested for inhibition of CEM cell growth. The cells are Prus, K . L. Et al., Cancer Res., 50 (6), 1817-1821 (1990). I let you.Compound % Of viable cells at 100 μM CEM Example 3 47

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 319/14 7419−4ＨＣ０７Ｃ 319/14 323/63 7419−4Ｈ 323/63 323/65 7419−4Ｈ 323/65 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI C07C 319/14 7419-4H C07C 319/14 323/63 7419-4H 323/63 323/65 7419-4H 323 / 65 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG , M , M W, MX, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. A compound of formula (I) or a physiologically acceptable derivative thereof. (Where R is hydrogen, nitro, trifluoromethyl, halogen, carboxy, C _1-4 carboxamido, nitrile, C _1-4 alkanoyl, C _1-4 alkylsulfonyl, C _{_1-4} alkylsulfinyl, trifluoromethylsulfonyl , Trifluoromethylsulfinyl, C _2-7 alkenyl, or C _2-7 alkynyl, R ¹ and R ^{2, which} may be the same or different, are halogen or C _1-4 alkyl, m Is 0, 1, or 2, and n is 1 to 5 (when n is greater than 1, R may be the same or different), provided that R ¹ and R ² are both When hydrogen and m is 0, (a) R is not hydrogen, and (b) n is 2 and R is not 3,4-dichloro). The compound according to claim 1, wherein n is 1 or 2, ring A is 3-substituted, or 3,5-disubstituted, and m 2 is 2. 3. (1) 2-amino-6-[(3-chlorophenyl) thio] benzonitrile, (2) 2-amino-6-[(3-fluorophenyl) thio] benzonitrile, (3) 2-amino-6- [(3,4-Dichlorophenyl) thio] benzonitrile, (4) 2-amino-6-[(3-bromophenyl) thio] benzonitrile, (5) 2-amino-6-[(2-bromophenyl) Thio] benzonitrile, (6) 2-amino-6-[(3-fluorophenyl) thio] benzonitrile, (7) 2-amino-6-[(3,5-dichlorophenyl) thio] benzonitrile, (8) ) 2-Amino-6-[(3-ethynylphenyl) thio] benzonitrile, (9) 2-amino-6-[(3-ethynylphenyl) sulfonyl] benzonitrile, (10) 2-amino-6 [(3-Bromophenyl) sulfonyl] benzonitrile, (11) 2-amino-6-[(3-bromo-5-methylphenyl) sulfonyl] benzonitrile, and (12) 2-amino-6-[(3 The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of -bromo-5-methylphenyl) thio] benzonitrile, and their physiologically functional derivatives. 4. A compound of formula (I) or a physiologically acceptable derivative thereof for use in medical therapy. (Where R is hydrogen, nitro, trifluoromethyl, halogen, carboxy, C _1-4 carboxamido, nitrile, C _1-4 alkanoyl, C _1-4 alkylsulfonyl, C _{_1-4} alkylsulfinyl, trifluoromethylsulfonyl , Trifluoromethylsulfinyl, C _2-7 alkenyl, or C _2-7 alkynyl, R ¹ and R ^{2, which} may be the same or different, are halogen or C _1-4 alkyl, m Is 0, 1, or 2, and n is 1 to 5 (when n is larger than 1, R may be the same or different) 5. A compound according to claim 4 for use in antiviral therapy. 6. A compound according to claim 4 for use in the treatment or prevention of inflammation. 7. Use of a compound of formula (I) as defined in claim 4 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of viral infection or inflammation. 8. A method of preventing or treating a viral infection of an infected host comprising administering to said host a therapeutically effective and non-toxic amount of a compound of formula (I) as defined in claim 4. It will be a method. 9. A method of preventing or treating inflammation in an affected host comprising administering to said host a therapeutically effective and non-toxic amount of a compound of formula (I) as defined in claim 4. It will be a method. 10. A pharmaceutical formulation comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 together with a pharmaceutically acceptable carrier for the compound. 11. The pharmaceutical preparation according to claim 11, in the form of tablets or capsules. 12. A process for preparing a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, or a physiologically functional derivative thereof, comprising the steps of: a) wherein R ¹ and R ² are A compound of formula (II), each of which is hydrogen and m is 0. Reacting (where n and R are as defined in claim 1) with a reducing agent, b) (wherein either R ¹ or R ² is C _1-4 alkyl and the other is hydrogen) there or both of R ¹ and R ² are C _1-4 alkyl) both R ¹ and R ² is alkyl the corresponding compound of formula (I) is hydrogen, c) formula (IV) Compound of Wherein m, n and R are as defined above; is reacted with a compound of formula HNR ¹ R ² (wherein R ¹ and R ² are as defined in claim 1), or d) (Where m = 1 or 2) A method comprising reacting a compound of formula (I) wherein m is 0 with an oxidant.