JPH09507487A - Systematic modular production of amine-imide and oxazolone-based molecules with selected properties - Google Patents

Systematic modular production of amine-imide and oxazolone-based molecules with selected properties

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JPH09507487A
JPH09507487A JP7518446A JP51844695A JPH09507487A JP H09507487 A JPH09507487 A JP H09507487A JP 7518446 A JP7518446 A JP 7518446A JP 51844695 A JP51844695 A JP 51844695A JP H09507487 A JPH09507487 A JP H09507487A
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シー．ジュニア ホーガン，ジョセフ
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アーキュール，インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合物と、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化合物との反応から、少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成し、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合するものであり；該基本モジュールを製造するにあたって、該化合物の構造多様性要素の少なくとも１つを変えることにより分子の第１アレイを作製し；そして該アレイをスクリーニングして特定の用途のための第１の適当な化合物を同定する；ことを含んでなる特定の用途のための選ばれた性質をもつ化合物を得る方法。基本モジュールはオキサゾロン−およびアミンイミド−誘導分子から形成されることが好ましい。所望により、この方法は、第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾された構造多様性要素を有する基本モジュールの形成により分子の第２アレイを作製し；そして該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第２の適当な化合物を同定する；ことにより繰り返し行うことができる。第２アレイを作製してスクリーニングする工程は、特定の用途に最も適した化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことができる。   (57) [Summary] From the reaction of the first compound having at least one structural diversity element and the first reactive group with the second compound having at least one structural diversity element and the second reactive group, at least two Forming a basic module having structural diversity elements, wherein the first and second reactive groups are joined by an addition reaction; in producing the basic module, the structural diversity elements of the compound Making a first array of molecules by altering at least one; and screening the array to identify a first suitable compound for a particular use; A method of obtaining a compound having selected properties. The basic module is preferably formed from oxazolone- and amineimide-derived molecules. Optionally, this method creates a second array of molecules by forming a basic module having modified structural diversity elements from the structural diversity elements of the first suitable compound; and screening the second array. To identify a second suitable compound for the particular application; The steps of making and screening the second array can be repeated as many times as necessary to obtain the compound most suitable for a particular application.

Description

【発明の詳細な説明】 選ばれた性質を有するアミンイミドおよびオキサゾロンを ベースとした分子の系統的モジュール製造 １．発明の分野 本発明は、特定の用途にふさわしい所定の性質を有する、アミンイミドおよび オキサゾロンから誘導された合成有機分子のモジュール開発方法に関する。この 方法は、１）選ばれた組の置換基を含むアミンイミド形成分子、オキサゾロン、 オキサゾロン形成分子および／またはオキサゾロン誘導分子のモジュールから生 成されるアレイ(array)を合成すること（上記の置換基は構造多様性、および／ または選ばれた組の異なる構造部分を有する分子のアレイを作製するための該モ ジュールと他の適当な反応性基との反応を提供する）、２）目標とする用途で所 望される諸性質についてこれらの分子をスクリーニングすること、を包含する。 この方法を繰り返し適用することにより、特定の用途にとって最もバランスのと れた諸性質を有する分子の製造が可能である。 ２．発明の背景 新たな分子の探索は伝統的に２つの広い分野に集中しており、すなわち、命に かかわる病気の治療用薬剤として使用される生物活性分子の分野と、商業的用途 、特に先端技術用途、において用いられる新材料の分野である。両分野で新分子 を見つけ出すために用いられる戦略は２つの基本的な操作、つまり（ｉ）化学合 成により製造されたまたは天然源から単離された、候補分子の多かれ少なかれ無 作為な選択、および（ii）対象となる１以上の性質についての候補分子の試験、 を伴うものであった。この探索のサイクルは、望ましい性質をもつ分子である「 リード分子」が確認されるまで無限に繰り返される。この「リード分子」の探索 法はもともとその場限りのものであり、時間と労力を要し、予測がつかず、費用 のかかるものであった。 ひとたび候補「リード」分子が突き止められたら、続いて合成化学者は、所望 の用途においてその性質を最適化すべくこのリード分子の構造変異型を合成する 方法を探さなければならない。その「リード」分子が合成された有機物質または 天然産物である場合には、化学者はいくつかの構造的主題および合成反応計画に 制限されるのが常である。これらは「リード」分子の構造組成および特殊な用途 の要件によって大いに左右される。例えば、「リード」分子が機能的に重要な芳 香環をもつ場合は、変異型を製造するために芳香環上でさまざまの求電子および 求核置換が一般的に行われる。こうした事例には、毎回最初から出発して、特定 の独立した設計および合成課題として取りかかる必要がある。なんとなれば、リ ード化合物の構造を単に変えるだけでその変異型を製造するという適切な化学の 利用可能性が欠如しているからである。 最近、基本化合物の修飾および変換を容易にするためにある種の合成有機反応 計画をモジュール方式で組み立てようとする試みがなされた（例えば、Proc．Na tl．Acad．Sci．USA，90，6909，1933を参照）。しかし、こうした試みによって 製造しうる分子はその多様性を達成するという点で極端に制限され、さらに、特 定の構造的主題の選択によって指令される要因により拘束を受ける。「リード分 子」がペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、炭水化物といった自然界に 存在する生物学的分子である場合、変異型を生成するためのリード分子の単純な 合成的点修飾(point-modification)は成し遂げるのが相当困難である。 新たな分子の探索に用いられる戦略および方策について以下で簡単に説明する 。生物学的に興味のある分子に重点がおかれるが、ここに概略される生物活性分 子探索の過程で出くわす技術的問題はまた、さまざまの先端技術用途に適した新 たな道具および材料を開発するためのビルディングブロックとして利用しうる分 子の探索において遭遇する問題を示すものでもある。さらに、後述するように、 こうした問題は先端技術用途にかなう加工された構造および材料の開発の際に遭 遇する問題を提示するものでもある。薬剤の設計 生物学的活性についての近頃の理論によると、生物学的活性それゆえに生理学 的状態は分子認識現象の結果であると言える。例えば、ヌクレオチドは相補的塩 基対を形成することができ、その結果、相補的な一本鎖分子同士がハイブリダイ ズして二重または三重らせん構造を形成するが、これらのらせん構造は遺伝子発 現の調節に関与していると思われる。別の例では、リガンドと呼ばれる生物活性 分子がもう一つの分子、通常はリガンドアクセプターと呼ばれる巨大分子（例： 受容体、酵素）と結合し、この結合が一連の分子現象を誘起し、最終的に生理学 的状態、例えば正常な細胞の成長および分化、発がんへ導く異常な細胞増殖、血 圧の調節、神経インパルスの発生および伝達などを引き起こす。リガンドとリガ ンドアクセプターの結合は幾何学的特徴を有し、著しく特異的であって、適切な 三次元的構造配置および化学的相互作用を伴うものである。 病気治療用の薬剤を開発するための最近の有利な戦略は、生物学的受容体、酵 素または関連巨大分子のリガンドに類似していて、そのリガンドの活性を増強す る（つまり、作動薬として働く）かまたは抑制する（つまり、拮抗薬として働く ）ようなリガンドの形態を探索することを包含する。このような望ましいリガン ド形態の探索は、分子（化学合成により製造されたもの、または天然源から単離 されたもの）の無作為スクリーニングによるか、リード構造（通常は天然リガン ドの構造）の同定と、多数回に及ぶ反復構造設計および生物学的試験からのその 性質の最適化を含むいわゆる「合理的」な方法を用いるかのいずれかにより、行 われてきた。大多数の有効な薬剤は「合理的」方法によってではなく無作為に選 ばれた化合物のスクリーニングによって見つけ出されてきたので、最近になって 、コンビナトリアル・ケミストリー(combinatorial chemistry)を使って無作為 に構築された化学構造の巨大ライブラリー（化合物群）を合成し、そのライブラ リーを特定の生物活性についてスクリーニングすることに基づく薬剤探索のハイ ブリッド法が出現してきた（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl． Acad．Sci．USA 89:5381）。 「合理的」薬剤設計法において用いられたリード構造の大半は受容体または酵 素の天然のポリペプチドリガンドである。ポリペプチドリガンドの大多数、特に 小型のもの、はペプチド結合が酸性媒体中やペプチダーゼの存在下で加水分解を 受けやすいため、生理学的液体中で比較的不安定である。従って、このようなリ ガンドは薬物速度論的意味において非ペプチド系化合物よりも明らかに劣ってお り、薬剤として好ましくない。小型ペプチドの薬剤としての更なる制限はリガン ドアクセプターに対するその親和性の低さにある。この現象は折り畳まれた大型 のポリペプチド（例：タンパク質）が特異的アクセプター（例：受容体、酵素） に対して示すナノモル以下の範囲であり得る親和性とはまさに対照的である。ペ プチドが有効な薬剤となるためには、それらを非ペプチド系の有機構造、すなわ ちペプチド擬似物、に変換する必要があり、こうしたペプチド擬似物はしっかり と、好ましくはナノモル範囲で、結合し、しかも生体組織や体液と共存するとい う化学的および生化学的にきびしい状況に耐えねばならない。 ペプチド擬似物の設計の分野では多くの進歩が見られるにもかかわらず、ポリ ペプチドリガンド構造をペプチド擬似物に変換する問題の一般的解決策は何ら明 らかにされていない。目下のところ、「合理的」ペプチド擬似物設計がその場限 りで行われている。再設計−合成−スクリーニングを多数回繰り返すことにより 、ある種の生化学的クラスに属するペプチド系リガンドが有機化学者と薬理学者 のグループによって特定のペプチド擬似物に変換されたことがある。しかしなが ら、ほとんどの場合、生化学のある領域（例えば、リード物質として酵素基質を 用いるペプチダーゼ阻害剤の設計）で得られた成果を、他の領域（例えば、リー ド物質としてキナーゼ基質を用いるチロシンキナーゼ阻害剤の設計）で使用する ために転用することはできない。 多くの場合、「合理的」方法を用いてペプチド構造のリード物質から得られる ペプチド擬似物は人為的なα−アミノ酸を含むものである。これらの擬似物の多 くは天然ペプチド（これらもα−アミノ酸を含む）の厄介な特性のいくつかを示 し、それゆえ、薬剤として使用するのに適していない。最近、特異的な受容体結 合基を一定の幾何学的関係で定着させるためのステロイドまたは糖構造のような 非ペプチド足場の使用に関する基礎的な研究が記述された（例えば、Hirschmann ，R.ら，1992，J．Am．Chem．Soc.，114:9699-9701; Hirschmann，R.ら，1992， J．Am．Chem．Soc.，114:9217-9218を参照のこと）。しかし、この方法の成功に はまだ出会っていない。 リード構造の同定と、無作為に選ばれた化合物のスクリーニングからの有用な 薬剤候補物質の同定を促進させようとして、研究者らは、ペプチドと、ペプトイ ド(peptoid)と呼ばれる、ある種のペプチド擬似物の膨大なコンビナトリアル・ ライブラリー（希望の生物活性についてスクリーニングされる）を構築するため の自動化方法を開発した。例えば、H.M．Geysenの方法（1984，Proc．Natl．Aca d．Sci．USA 81:3998）はMerrifieldのペプチド合成法の変法を用いるもので、 この方法では、合成すべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基がポリエチレン製のピ ンとして形作られた固相支持体粒子に結合される。これらのピンは追加のアミノ 酸残基を導入して目的のペプチドを形成するように個別にまたは集合的に順次処 理される。その後、ペプチドはピンから取り出すことなく活性についてスクリー ニングされる。Houghton（1985，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 82:5131および米 国特許第4,631,211号）は固相支持体に結合させたＣ末端アミノ酸を含む個々の ポリエチレンバッグ（「ティーバッグ」）を利用している。これらは混合され、 そして固相合成法を使って必要なアミノ酸とカップリングされる。その後、製造 されたペプチドは回収され、個別的に試験される。Fodorら(1991，Science251:7 67)はアドレス指定可能なペプチドの大きなアレイを作製するためのシリコンウ エハー上の光指向的、空間的にアドレス指定可能なパラレル−ペプチド合成を記 述したが、この方法ではペプチドの生物学的ターゲットへの結合について直接試 験することができる。さらに、これらの研究者はファージの表面に巨大ペプチド ライブラリーを発現させるための組換えＤＮＡ／遺伝子工学的操作法も開発した （Cwirlaら，1990，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 87:6378）。 もう一つのコンビナトリアル・アプローチにおいて、V.D．HuebnerとD.V．San ti（米国特許第5,182,366号）は官能化されたポリスチレンビーズを利用してい る。こうしたポリスチレンビーズをいくつかの部分に分割し、各部分を所望のア ミノ酸でアシル化し、ビーズ部分を一緒に混合した後で再分割し、各部分を２番 目の所望のアミノ酸でアシル化して固相ペプチド合成法によりジペプチドを製造 する。この合成法を用いると、指数的に増加する数のペプチドが均一な量で合成 され、続いてペプチドは興味の対象となる生物活性について別個にスクリーニン グされる。 また、Zuckermanら(1992，Int．J．Peptide Protein Res．91:1)はペプチドラ イブラリーを合成するための類似方法を開発し、これらの方法を「ペプトイ ド」と呼ばれるＮ−アルキルグリシンペプチド誘導体のライブラリー（さまざま の生化学ターゲットに対する活性についてスクリーニングされる）を構築するた めのモジュール合成化学の自動化に応用した（Symonら，1992，Proc．Natl．Aca d．Sci．USA 89:9367も参照のこと）。暗号化されたコンビナトリアル化学合成 が最近記述されている（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl．Acad ．Sci．USA 89:5381）。 こうした構造多様性の研究がペプチド合成化学に集中するのは、構造多様性を 生み出す能力が、その出発点として、直交反応性(orthogonal reactivities)を 有する各種の構造要素の組み込みを可能にする実際的な段階的逐次合成化学への アクセスを必要とするという事実の結果にほかならない。今日まで、これらはペ プチドのMerrifield合成とオリゴヌクレオチドのCarruthers合成においてうまく 行ったにすぎない。従って、有機化合物を構造特定的に製造し、そしてどの化合 物が特定の用途に適しているかをスクリーニングするための改良法が依然として 必要とされている。発明の概要 本発明は、少なくとも１つの構造多様性要素(structural diversity element) および第１の反応性基を有する第１の化合物と、少なくとも１つの構造多様性要 素および第２の反応性基を有する第２の化合物と、の反応から少なくとも２つの 構造多様性要素を有する基本モジュールを形成し（その際、第１および第２の反 応性基は付加反応によって結合するものである）、該基本モジュールを製造する にあたって、該化合物の構造多様性要素の少なくとも１つを変えることにより分 子の第１アレイを作製し、そして該アレイをスクリーニングして特定の用途のた めの第１の適当な化合物を同定することによって、特定の用途に適した所定の性 質をもつ化合物を得る方法に関する。 所望により、上記方法を繰り返して、第１の適当な化合物の構造多様性要素か ら修飾された構造多様性要素を有する基本モジュールの形成により分子の第２ア レイを作製し、そして該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第 ２の適当な化合物を同定することができる。第２アレイは第１アレイと同様にし て少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モジュールを形成することによ って作製できるが、その構造多様性要素は第１の適当な化合物の構造多様性要素 から修飾されたものである。第２アレイを作製してスクリーニングする工程は特 定の用途に最も適した化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことができる。 好ましくは、第１の化合物を製造するにあたって、結合された少なくとも１つ の構造多様性要素を有するオキサゾロン化合物を形成し、該化合物を少なくとも １つの構造多様性要素を含む求核試薬またはカルボニル化合物と反応させて次の 構造： 〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させる。 これとは別に、結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するアミンイ ミド形成化合物として第１の化合物を供給し、該化合物を少なくとも１つの構造 多様性要素を含むオキサゾロンまたはエーテル化合物と反応させて次の構造： 〔各構造において、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることも好適である。 有利には、第１および第２の構造多様性要素は次のもの： 形態（ＡＡ）nのアミノ酸誘導体； 形態（ＮＵＣＬ）nのヌクレオチド誘導体； 形態（ＣＨ）nの炭水化物誘導体； リポーター要素、求電子基、求核基または重合可能な基を含んでいても よい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカ リール基またはその置換もしくは複素環式誘導体の、または天然に存在す るもしくは合成の有機構造モチーフの有機部分；または 巨大分子成分； のうちの１つであり得る。 所望により、第１および第２の化合物の少なくとも一方に２つ以上の構造多様 性要素をもたせることができ、そのうちの２つは環構造を形成しうるものである 。本発明は、少なくとも２つの直交反応性要素を有する分子の第１の構造的に多 様なアレイを作製し（その際、第１の直交反応性要素は各分子において不変のま まであり、そして第２の直交反応性要素は変えられるものである）、該アレイを スクリーニングして意図した用途のための第１の適当な化合物を同定し、そして 第１の適当な化合物を修飾して分子の第２の構造的に多様なアレイを作製するこ とにより、特定の用途に適した所定の性質をもつ化合物を得る方法に関する。好 ましくは、第１の適当な化合物が少なくとも２つの直交反応性要素を有し、その 結 果、この方法は、第１の直交反応性要素を不変のままにして、第２の直交反応性 要素を変えることにより第１の適当な化合物を修飾して第２の構造的に多様なア レイを作製し、そして該第２の構造的に多様なアレイをスクリーニングして意図 した用途のための第２の適当な化合物を同定することをさらに含むものである。 この方法はさらに、意図した用途にとって最適な化合物を得るのに必要なだけ修 飾およびスクリーニング工程を繰り返すことを含むものである。 第１の構造的に多様な分子アレイは、有利には、オキサゾロンかアミンイミド 化合物のどちらか、またはこれらの組合せ、を直交反応性要素を供給する第１お よび第２の成分と反応させることにより作製される。第１の構造的に多様な分子 アレイはここに記載した特定の構造のうちの１つをもつことが有利である。これ らの構造として、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機 構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な有機部分、巨大分子成分のごとき成 分を挙げることができる。 この方法はいろいろな用途に有用であり、例えば、新たな生物学的薬剤、分離 手段（キラルな選択材料を含む）のモジュール構築用の新たなモノマー種、工業 用界面活性剤および添加剤の開発、また、新たな材料およびポリマーを製造する ためのモジュール化学中間体の開発に用いられる。特に、この方法は適当な構造 多様性要素を含む分子モジュールの選択に関し、これらのモジュールを簡易な高 収率付加反応により一緒に連結させると、ミリグラム未満の量で非常に純粋な別 個の分子が生成されるが、こうした分子の性質は個々のビルディングモジュール の寄与により決定されるものである。本発明の分子モジュールはキラルであって もよく、生物学的受容体、酵素、遺伝物質、他のキラルな分子を認識できる新た な化合物、構造および材料を合成するために用いられ、それゆえ、生物学的薬剤 、分離工業および材料科学の分野で大いに関心がもたれている。図面の簡単な説明 図１は、実施例２で開示される反応のフローチャートである。発明の詳細な説明 本発明は、それに付いている少なくとも２の構造的多様性要素を含有する基本 モジュールをまず形成することにより、スクリーニング目的のための多くの異な る分子を生じさせることができる。これらモジュールは、各々が少なくとも１の 構造的相違要素と反応性基とを有する第１化合物と第２化合物とを反応させるこ とにより形成される。これら第１及び第２化合物の反応性基は、それらが互いに 反応して付加反応により基本モジュールを形成するような基である。これら構造 的相違要素の諸位置及び諸構造のうち１を固定することにより及びその他のうち の少なくとも１を変動させることにより、相違する分子のアレイが容易に生ずる 。次いで、これら分子をスクリーニングしてどれが特定の適用又は標的用途に適 するかを決定することができる。適する化合物を特定したら、それを更なる分子 のアレイを生じさせるために選択することができる。これは、適することが分か った特定の構造的相違要素に手を加えることにより、又は選んだ構造的相違要素 を第２化合物若しくは要素の拡大した又は相違する組と組み合わせることにより 行われる。このプロセスを特定の用途に最適な化合物を開発するのに必要なだけ 繰り返すことができる。 本発明に従う用途のために選ばれる特定の基本モジュールは、決定的なもので はなくて、多種多様な構造体のいずれか１つであればよい。しかしながら、当該 技術分野で既知の２種の特定の構造体がかかる基本モジュールとして非常に有用 であることが分かった。これら既知の化合物は、オキサゾロン及びアミンアミド である。かくして、基本モジュールとして使用するために、アミンアミド形成性 分子、オキサゾロン形成性分子、オキサゾロン分子又はオキサゾロン誘導分子で ある化合物を利用するのが好ましい。選択した具体的構造に依存して、これら基 本モジュールは、２〜６の構造的相違要素を有することができる。これら分子の 具体的な化学的性質、並びに構造的相違要素及び反応性基の検証は次の通りであ る。オキサゾロン オキサゾロン又はアズラクトンは、下記一般式の構造体である。 式中、Ａ、Ｒ及びＲ’は官能基であり、そしてｎは０〜３である。 オキサゾロンは、４位において２つの置換基を有することができる。これら置 換基が等しくないときは、４位における炭素原子は不斉となるので上に重ねるこ とができない２種のオキサゾロン構造体（アズラクトン）ができる。 活性化アシルアミノアシル構造体を含む、（キラルな）天然アミノ酸誘導体か ら誘導される１個の４位非水素置換基を有するキラルなオキサゾロン（５（４Ｈ ）−オキサゾロンとしても知られている）が調製され純粋な結晶状態で単離され ている（“Peptide Synthesis”，Second Edition．John Wiley & Sons，New Yo rk，1976，p.14におけるBodansky．M.；Klausner．Y.S.；Ondetti，M.A.及びそ こで引用されている文献）。これらオキサゾロンの幾つかの円滑な塩基触媒ラセ ミ化が、ペプチド合成で直面している容易ならないラセミ化の問題の研究に関連 して研究されてきた（“The Peptides，Analysis，Synthesis，and Biology”， Vol.1，Gross，E．& Meienhofer，J．編者，1979，p.315におけるKemp，D.S．を 参照のこと）。 ペプチド合成中のラセミ化は、アミノ末端からのペプチド鎖延長の場合、例え ば、以下に示すＩ〜VIの場合のように、所望のペプチドが活性化ペプチジルカル ボキシルのアミノリシスにより生成するときは、非常に広範なものとなる(Ather ton，E.；Sheppard，R.C．“Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach”，IRL Press at Oxford University Press，1989，p.11及 び12を参照のこと）。このラセミ化を説明する広範囲に研究されたメカニズムは 、活性化アシル誘導体（II）がオキサゾロン（III）に転化した後にそのオキサ ゾロンが共鳴安定化中間体（IV）を経て円滑な塩基触媒ラセミ化を受け、そして そのラセミオキサゾロン（Ｖ）のアミノリシスでラセミペプチド生成物(VI)を生 成することを包含する。 オキサゾロンIII（又はそれらの活性化アシル前駆体II）を捕捉して、アミノ リシスでラセミ化を殆ど受けないか又は全く受けないアシル化剤を得ることに関 して広範囲な研究が行われた。そして、この領域における成功（Ｎ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールの使用の如きもの）でペプチド合成の技術が大きく前進した (“The Peptides，Analysis，Synthesls，and Biology”，Vol.1,Gross，E．& M eienhofer，J．編者，1979，p.315におけるKemp，D.S.)。 かくして、ペプチド合成におけるラセミ化の問題を処理する試みは、全くのと ころオキサゾロン中間体の生成を抑えるか又は回避することに関するものであっ た。 ４位において少なくとも１つの水素置換基を有するオキサゾロンは、種々の転 位及び副反応も受け得るが（23 Tetrahedron 3363（1967）を参照のこと）、こ れは他の望ましい変換を妨害し得る。このことをＮ−アクリロイルグリシンの環 化から形成されるオキサゾロンの場合について示す。 ４位において２つの非水素置換基を含有するオキサゾロンは、これらラセミ化 及び副反応を受けることを構造的に排除している。これら二置換オキサゾロンは キラル的に純粋に得ることができるので、この位置におけるキラル性を保持した ままこの発明の主題である変換に供することができる。 ２位の置換基が付加反応を受けることができるときは、これら反応は４位にお けるキラル性を保持したまま行われ、新たなオキサゾロンを生成することができ る。このことをアルケニルオキサゾロンへのマイケル(Michael)型付加について 次に示す。 式中、Ｘ＝Ｓ又はＮＲで、Ａ’は構造的相違基である。オキサゾロンの合成 オキサゾロンは、当業者にとって周知の多くの標準的なアシル化及び環化技術 のいずれか、例えば、次の反応を用いて、適切なアミノ酸から調製することがで きる。 これらオキサゾロンを純粋な状態で単離することも、アシルアミノ酸からinsi tuで、例えば、ベンゼン中での当量のトリエチルアミンとクロロギ酸エチルでの 処理によって生じさせることもできる。一酸化炭素の放出及び生成した塩化トリ エチルアンモニウムの濾過による除去を行った後、オキサゾロンの溶液をその後 の変換に直接用いることができる。オキサゾロンの反応 開環付加 以下に示すように、オキサゾロンを種々の求核試薬との開環反応に供すること ができる。 上の構造において、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子を表す。Ｒ1及 びＲ2は、互いに異なっており各々単独で次のうちの１を意味する。即ち、炭素 環及びその置換体を含むアルキル；アリール、アラルキル、アルカリール、及び それらの置換型又は複素環型。 上の開環反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）の如き有機溶媒中又は水中のいずれかで室温又はそれより高い温度で、触媒と して働くカルボン酸、他のプロトン酸若しくはルイス酸の如き酸又は３級アミン 又は水酸化物の如き塩基の存在下又は不存在下で行うことができる。 この反応は、以下に示すように、構造的相違要素ＡとＣとの組み合わせを有す る付加物のアレイを生じさせるのに用いることができる。 更に、Ｒ及びＲ’基の適切な選択により、２の追加の相違要素をそれらの位置 に与えることができる。かくして、示した化合物は、望まれる場合には基本モジ ュールに付いた２〜４の構造的相違要素を有することができる。カルボニル付加 ４位の両方の置換基が水素であるとき、即ち、オキサゾロンがアシルグリシン の環化から形成されるときは、その環は、４位においてアルデヒド又はケトン含 有構造基との高収率の縮合付加反応を受けることができる。この反応は、以下に 示すように、構造的相違要素ＡとＢとの組み合わせを有する付加物のアレイを生 じさせるのに用いることができる。 やはり、上で述べたように、オキサゾロン分子上に追加の構造的相違基を与え る相違要素となるようにＲ基を選択することができる。これら２種の反応の組み合わせ 続いて、得られる付加物は、多種多様なＳＨ、ＮＨ及びＯＨ含有求核試薬との 高収率の開環付加反応を受けることができる。かくして、この連続反応(reactio n sequence)を、以下に示すように、構造的相違要素Ａ、Ｂ及びＣの組み合わせ を有する付加物のアレイを生じさせるのに用いることができる。 やはり、上で述べたように、オキサゾロン分子上に追加の構造的相違基を与え る多様性要素となるようにＲ基を選択することができる。 このことを、馬尿酸からオキサゾロンをin situで生じさせた後に、塩化トリ エチルアンモニウムを濾過により除去し、ベンズアルデヒドを付加させて不飽和 付加物を生成させ、そしてベンジルアミンを開環付加して、トリスフェニル置換 付加物を得る場合について示す。 構造的に特定されたやり方で選ばれるモジュールを用いて段階的連続方式で行 われるこれら種々の反応の能力で、基本モチーフの周辺で体系的に変化させた構 造要素を有する構造的に特定された主題の多様性ライブラリーを作るのが可能に なる。アミンイミド アミンイミドは、以下に示すエネルギー的に同等の２種のルイス構造の共鳴ハ イブリッドにより説明される両性イオン構造体である。 このアミンイミド基の四置換された窒素は不斉であることができるので、以下 の２種のエナンチオマーにより示されるようにアミンイミドをキラルにすること ができる。 それら構造の極性の結果として、正味の電荷を欠いているものの、単純なアミ ンイミドは、水及び（特に）有機溶媒の両方に大量に溶解可能である。 アミンイミドの希薄水溶液は、中性で非常に低い電導性の溶液である。単純な アミンイミドの共役酸は弱い酸性でｐＫａが約４．５である。アミンイミドの印 象的な特性は、酸性、塩基性、又は酵素的条件下でのそれらの加水分解安定性で ある。例えば、トリメチルアミンベンズアミドを６Ｎ ＮａＯＨ中で２４時間煮 沸しても、アミンイミドは変化しないで残っている。１８０℃を越える温度で熱 分解処理すると、アミンイミドは分解して次のようにイソシアネートを与える。 アミンイミドの合成ルート アミンイミドは、種々の異なる方法で合成することができる。本発明の化合物 は、多くのルートにより合成することができる。所与の化合物を調製するのに多 くの異なる合成手順を用い得ることは、有機合成の分野において周知である。異 なるルートには、高価な試薬が多いか少ないか、分離又は精製操作が容易か難し いか、スケールアップが簡単か煩雑か、そして収率が高いか低いかが含まれ得る 。熟練した合成有機化学者には、競合する戦略の競合する特徴のバランスを如何 にして取るかがよく分かっている。従って、本発明の化合物は、合成戦略の選択 により制限されることはなく、上記の化合物を産するあらゆる合成戦略を用いる ことができる。Ｎ,Ｎ−二置換ヒドラジドのアルキル化を経るアミンイミド ヒドラジドをアルキル化した後に塩基で中和すると、アミンイミドが生成する 。 このアルキル化は、ヒドロキシル性溶媒、例えば、水、エタノール、イソプロ パノール；又は双極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニ トリルの如き適する溶媒中で通常は加熱しながら行われる。この反応の例は、以 下の実施例で示すトリフルオロアシルアナリドジペプチドエラスターゼ阻害剤擬 似物の合成である。１,１,１−トリアルキルヒドラジニウム塩のアシル化を経るアミンイミド 適する有機溶媒中、例えば、ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等中の強 塩基の存在下でのアシル誘導体又はイソシアネートによる適するトリアルキルヒ ドラジニウム塩のアシル化で、アミンイミドが好収率で生成する。 ヒドラジン−エポキシド−エステル反応を経るアミンイミド アミンイミドの非常に有用でいろいろに使える合成に、ヒドロキシル性溶媒、 通常は水又はアルコール中でのエポキシド、不斉二置換ヒドラジン、及びエステ ルのワンポット反応がある。この反応は、通常、室温で数時間〜数日かけて進行 する。 上の式において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、一組の多様性のある構造タイプ（例え ば、アルキル、炭素環、アリール、アラルキル、アルカリール又はそれらの多く の置換型）から選ばれ、そしてＲ4及びＲ5は、アルキル、炭素環、シクロアルキ ル、アリール又はアルカリールである。 上の反応速度は、エステル成分の求電子性が上昇するにつれて上昇する。一般 に、５０〜１００ｍｌの適切な溶媒中で各々の反応体０．１モルの混合液を室温 で必要な時間攪拌する（この反応は薄層クロマトグラフィーにより追跡すること ができる）。この時間が終わった時点で、溶媒を減圧留去すると粗生成物が得ら れる。 これらアミンイミド及びアミンイミド形成性構造体の全てにおいて示される種 々のＲ基のどれも、構造的相違要素となるように選択することができる。 構造的に特定されたやり方で選ばれるモジュールを用いて行われるこれら種々 の反応の能力で、基本モチーフの周辺で体系的に変化させた構造要素を有する構 造的に特定された主題の多様性ライブラリーを作るのが可能になる。 オキサゾロン及びアミンアミド化合物についてのこの反応の可能性に関する更 なる詳細は、１９９３年１２月２８日に出願され、それぞれModular Design And Synthesis Of Oxazolone-Derived Molecules 及び Modular Design And Synthe sis Of Aminimide-Derived Moleculesと題された２つのＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ ９３／０・・・及びＰＣＴ／ＵＳ９３／０・・・に見い出すことができる。 それら出願の各々の内容は、この発明の範囲を理解するのに必要な程度まで、参 照により本明細書に明白に組み入れられるものとする。混合アミンイミド−オキサゾロン 本発明の特に有用な態様は、以下に示す混合アミンイミド−オキサゾロン分子 の合成である。このシナリオで、以下に示すように、複数の構造的相違要素の取 り込みが可能になる。 やはり、上で述べたように、Ｒ及びメチル基を追加の構造的相違要素と置き換 えることができるので、全部で６の構造的相違要素をこの混合アミンアミド−オ キサゾロン基本モジュール上に与えることができる。構造的相違要素 あらゆる多種多様な構造的相違要素を用いることができる。これら要素には、 以下のものが含まれよう。 １）（ＡＡ）Ｎ型のアミノ酸誘導体。これらには、例えば、以下のものが含ま れよう。天然に存在する全てのαアミノ酸、特に、アラニン、アルギニン、アス パラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン 、 ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン 、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン；アミノイソ酪酸 及びイソバリン等の如き、天然に存在する二置換アミノ酸；α−二置換変形体(v ariant)、α位にオレフィン性置換を有する種、天然に存在する側鎖の誘導体、 変形体又は擬似体を有する種を含む、種々の合成アミノ酸残基；Ｎ−置換グリシ ン残基；スタチン、ベスタチン等の如きアミノ酸残基を機能的に模倣することが 知られている天然及び合成種；を含む天然及び合成アミノ酸残基（Ｎ＝１）。ア ンギオテンシノーゲン及びそのファミリーの生理的に重要なアンギオテン加水分 解生成物の如き、上に列挙したアミノ酸から構築されるペプチド（Ｎ＝２〜３０ ）、並びに上に列挙した全ての天然及び合成残基の種々の組み合わせ及び順列か ら作られる誘導体、変形体又は擬似体。大きなエンドセリン、パンクリアスタチ ン(pancreastatin)、ヒト成長ホルモン放出因子及びヒト膵臓ポリペプチドの如 き、ポリペプチド（Ｎ＝３１〜７０）。コラーゲンの如き構造タンパク質、ヘモ グロビンの如き機能性タンパク質、ドーパミン及びトロンビン受容体の如き調節 タンパク質を含むタンパク質（Ｎ＞７０）。 ２）（ＮＵＣＬ）Ｎ型のヌクレオチド誘導体。これらには、以下のものが含ま れる。アデノシン、チミン、グアニジン、ウリジン、シストシン（cystosine） の如き天然及び合成ヌクレオチド（Ｎ＝１）、これらの誘導体、及びプリン環、 糖環、リン酸結合の種々の変形体及び擬似体、及びこれらの幾つか又は全ての組 み合わせ。天然に存在するヌクレオチドの種々の可能なホモ及びヘテロの合成的 組み合わせ体及び順列体の全てを含むヌクレオチドプローブ（Ｎ＝２〜２５）及 びオリゴヌクレオチド（Ｎ＞２５）、合成プリン又はピリミジン種を含有する誘 導体及び変形体又はこれらの擬似体、種々の糖環擬似体、及びホスホジエステル 、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホスホロアミデート、アルキル ホスホトリエステル、スルファメート、３’−チオホルムアセタール、メチレン （メチルイミノ）、３−Ｎ−カルバメート、モルホリノカルバメート、及びペプ チド核酸類似体を含むがこれらに限定されない多種多様な交互骨格類似体。 ３）（ＣＨ）n型の炭水化物誘導体。これには、グルコース、ガラクトース、 シアル酸、両方がグルコシダーゼの阻害物質であるβ−Ｄ−グルコシルアミン及 びノジョリマイシン(nojorimycin)、肺炎杆菌の増殖を阻害することが知られて いる５ａ−カルバ−２−Ｄ−ガラクトピラノースの如き偽糖（ｎ＝１）、合成炭 水化物残基及びこれらの誘導体（ｎ＝１）及び高マンノースオリゴ糖を含む天然 に見出されるこれらの複雑なオリゴマー性順列体の全て、既知の抗生物質ストレ プトマイシン（ｎ＞１）の如き、関連化合物を含む天然の生理活性な炭水化物が 含まれる。 ４）天然に存在するか又は合成の有機構造モチーフ。この用語は、例えば、酵 素に相補的な構造を有する如き、生物活性を有する特有の構造を有する有機分子 を意味するものとして定義される。この用語は、ファーマコフォアを含む薬化合 物又はその代謝産物のあらゆる周知の基本構造を包含する。これらには、細菌の 細胞壁の生合成を阻害することが知られているペニシリンの如きβ−ラクタム類 ；ＣＮＳ受容体に結合することが知られており抗うつ薬として用いられるジベン ズアゼピン類；細菌性リボザイムに結合することが知られているポリケチドマク ロライド類等が含まれる。これら構造モチーフは、一般に、リガンドアクセプタ ーへの特有の望ましい結合特性を有することが知られている。 ５）天然染料若しくは合成染料又は写真の増幅できる残基の如きリポーター要 素。この残基は、オキサゾロン構造内又は反応スキーム内に合成的に取り込むこ とができる反応性基を有しそしてその反応性基を介してこのグループのリポーテ ィング官能基に干渉することなく付くことができるものである。好ましい反応性 基は、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にメチ ルエステル、酸クロリド、イソシアネートハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリ ール及びオキシラン基である。 ６）二重結合又は重縮合若しくは共重合を受けることができる他の官能基の如 き重合性基を含有する有機部分。適する基には、ビニル基、オキシラン基、カル ボン酸、酸クロリド、エステル、アミド、ラクトン及びラクタムが含まれる。Ｒ 及びＲ’について定義した如き他の有機部分も用いることができる。 ７）上に概略を示した種々の反応性基を介してオキサゾロンモジュールに付く ことができる巨大分子表面又は巨大分子構造体の如き巨大分子成分であって、そ の付いた種のリガンド−受容体分子への結合が悪影響とならずかつその付いた官 能基の相互作用活性がその巨大分子により決定又は制限される付き方である巨大 分子成分。これには、順相及び逆相クロマトグラフィー分離、水の精製、塗料の 顔料等の如き種々の用途に広く用いられる、例えば、シリカ、アルミナ、ジルコ ニア、チタニア等の如き多孔質及び非孔質の無機巨大分子成分；タンパク質精製 、硬水軟化及び他の種々の用途に広く用いられる、スチレン−ジビニルベンゼン ビーズ、種々のメタクリレートビーズ、ＰＶＡビーズ等の如き合成成分、例えば アガロース及びキチンの如き天然の又は官能化されたセルロース、シート及び中 空繊維膜であってナイロン、ポリエーテルスルホン又は上に挙げた物質のいずれ かから作られたものの如き天然成分を含む多孔質及び非孔質の有機巨大分子成分 が含まれる。これら巨大分子の分子量は、約１０００ダルトンからできるだけ高 い値までである。それらは、ナノ粒子（ｄｐ＝１００〜１０００オングストロー ム）、ラテックス粒子（ｄｐ＝１０００〜５０００オングストローム）、多孔質 若しくは非孔質ビーズ（ｄｐ＝０．５〜１０００ミクロン）、膜、ゲル、巨視的 表面、又はこれらの官能化型又は被覆型又はこれらの複合体の形態をとることが できる。 ８）シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖 又は分枝鎖アルキル、炭素環アリール及びその置換誘導体又は複素環誘導体を含 む群から選ばれる構造部分。この際、Ｒ及びＲ’は隣接するｎ単位の点で相違し ていてもよくそしてそれらが付いている炭素原子について選択される立体化学的 配置を有する。 ここで用いる場合、直鎖又は分枝鎖アルキル基という用語は、あらゆる置換又 は未置換の非環式炭素含有化合物を意味し、アルカン、アルケン及びアルキンを 含む。３０炭素原子までを有するアルキル基が好ましい。アルキル基の例には、 低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、イソブチル又はtert−ブチル；高級アルキル、例えば、コチル、ノニル、 デシル等；低級アルキレン、例えば、エチレン、プロピレン、プロピルジエン、 ブチレン、ブチルジエン；１−デセン、１−ノネン、２，６−ジメチル−５−オ クテニル、６−エチル−５−オクテニル又はヘプテニル等の如き高級アルケニル ；１−エチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル等の如きアルキニルが含まれ る。当業者は、本発明の範囲に属する多数の直鎖及び分枝鎖アルキル基をよく知 っている。 更に、かかるアルキル基は、１又は２以上の水素原子が官能基により置き換え られた種々の置換基をも含有する。僅かばかり挙げると、官能基には、ヒドロキ シル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、及びハロゲン（フ ッ素、塩素、臭素及びヨウ素）が含まれるがこれらに限定されない。具体的な置 換アルキル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等の如き アルコキシ；１，２−ジヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシ−１−ブチ ル等の如きポリヒドロキシ；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ エチルアミノ、トリエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、ジ ベンジルアミノ等；プロパン酸基、ブタン酸基又はペンタン酸基等；ホルムアミ ド、アセトアミド、ブタンアミド等；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 等；クロロホルミル、ブロモホルミル、１，１−クロロエチル、ブロモエチル等 ；又はジメチル又はジエチルエーテル基等であることができる。 ここで用いる場合、約２０炭素原子までの置換及び未置換の炭素環基は環状炭 素含有化合物を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ア ダマンチル等を含むがこれらに限定されない。かかる環状基は、１又は２以上の 水素原子が官能基により置き換えられた種々の置換基をも含有する。かかる官能 基には、上記の官能基、及び上記の低級アルキル基が含まれる。本発明の環状基 は、更にヘテロ原子を含むことができる。例えば、具体的な態様においては、Ｒ2 はシクロヘキサノールである。 ここで用いる場合、置換及び未置換のアリール基は、通常は６又はそれを越え る偶数の（ｐｉ）電子を含む共役二重結合の系を有する炭化水素環を意味する。 アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニル等 が含まれるがこれらに限定されない。本発明によれば、アリールには、アリール オキシ、アラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアリール基、例えば、ピリミ ジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トルエン又はチオフェ ン等も含まれる。これらアリール基は、いずれかの数の種々の官能基で置換され ていてもよい。置換アルキル基及び炭素環基に関連して上に記載した官能基に加 えて、アリール基上の官能基はニトロ基であってもよい。 上に挙げたように、これら構造部分は、アルキル、炭素環又はアリール基のあ るゆる組み合わせ体、例えば、１−シクロヘキシルプロピル、ベンジルシクロヘ キシルメチル、２−シクロヘキシルプロピル、２，２−メチルシクロヘキシルプ ロピル、２，２−メチルフェニルプロピル、２，２−メチルフェニルブチル等で あることもできる。直交反応性 本法の鍵となる要素は、少なくとも２の化合物であって、各々がそれらの他の ものと付加化合物を形成することができる反応性基を有しかつ各々が少なくとも １の構造的相違基を保持する化合物の存在である。これら化合物を用いて、アミ ンイミド及びオキサゾロン基本モジュールを形成する。これら化合物は、Ａ）互 いから独立して“起動(turned on)”することができる複数の反応性基、又はＢ ）連続反応(reaction sequence)において異なる時点又は異なる条件下で持ち込 まれるか又は特定の位置に取り入れられる(addressed)ことができる異なる反応 性を有する複数の状態の基、のいずれかの形態をとることができる。絶対に必要 という訳ではないが、各個別の反応が起こり得る干渉的副反応のない高収率の付 加反応である結果、単離及び精製工程が必要とならないか又は少なくとも最小限 に保たれることが非常に望ましい。 アミンイミド及びオキサゾロン構造及びその結果としての基本モジュールを生 じさせるのに特に好ましい反応性基を以下の表１、２及び３に列挙する。これら の図中の構造中の化学結合は、第１化合物と第２化合物及びその基本モジュール への構造的相違要素の結合のための潜在的結合点を表す。 実施例１ この実施例は、次のアリール−複素環−非環式アミン構造的主題の周囲の１６ 分子のマトリックスの生成を説明するものである。 主題： ２−フェニル及び２−（２−ナフチル）−５−オキサゾロン（グリシンのリチ ウム塩をアリール酸クロリドと反応させてから０℃でクロロギ酸エチルで環化す ることにより作ったもの）を、２−フルフラール、３−フルフラール、２−チオ フェノール及び３−チオフェニルと反応させて、４位に官能基の付いたオキサゾ ロンを作った。続いて、これを４−（３−アミノプロピルモルホリン）及び１− （３−アミノプロピル）−２−ピコリンを開環付加させて、示した付加物を生成 させた。この反応は、次の通り、各々のバイアルが１つの純粋な最終化合物を含 有するように個別のバイアル中で行った。 １）乾燥ベンゼン中に溶かした等モル量の該オキサゾロンと該アルデヒド（２ ５ｍｌ／ｇｍ反応体）を７５℃に１５分間加熱し；２）この反応混合液を１０℃ に冷却して攪拌しながら該アミンを滴下し；３）この混合液を７５℃に２０分間 再加熱しそして４）溶媒を減圧留去して粗固体生成物を得た。 実施例２ 次の実施例は、プロテアーゼのヒドロキシ−プロリン遷移状態擬似阻害物質の 基本構造的主題の周囲の１６分子のマトリックスの生成の概略を説明するもので ある。 構造的主題： この擬似体は、図１に示すように、スチレンオキシド又はプロピレンオキシド 、酢酸エチル又は安息香酸メチルを４種の市販の環状ヒドラジン（プロリンの擬 似体として）とイソプロパノール中で１６の個別サンプルバイアル中で反応させ ることにより合成した。 これら１６物質を反応溶媒を留去して本質的に定量的に単離し、酢酸エチルか らの再結晶後に精製サンプルを結晶性固体として得て、1Ｈ−ＮＭＲ、ＦＴＩＲ 及び他の分析技術により特徴づけを行った。Ｘ＝ＣＨ2の組の分子をＢＴＥＥ基 質を用いる標準的アッセイにおいて酵素キモトリプシンの競合的阻害物質として 試験した。Ｋｉについて分かった結果は、Ｒ1＝Ｐｈ、Ｒ2＝Ｍｅについて２００ μＭ；Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｐｈについて１３０μＭ；Ｒ1＝Ｐｈ、Ｒ2＝Ｐｈについ て５００μＭであり、そしてＲ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｍｅは阻害物質ではないことが分 かった。これら結果は、１つのフェニル及び１つのメチルについてのこのアッセ イにおけるこの酵素の好みを示しており、Ｒ1位にはフェニルがあることが好ま しい。これらの結果に基づき、この酵素に対して更なる試験をするために、この 位置に種々の異なる置換基を有するフェニル基を用いて第２アレイを合成した。Detailed Description of the Invention            Amine imides and oxazolones with selected properties                  Systematic modular manufacturing of base-based molecules 1.Field of the invention   The present invention provides amine imides and compounds having certain properties suitable for particular applications. It relates to a method for developing a module of synthetic organic molecules derived from oxazolone. this The method comprises: 1) an amine imide-forming molecule containing a selected set of substituents, oxazolone, Generated from modules of oxazolone-forming molecules and / or oxazolone-derived molecules Synthesizing the resulting array (the above substituents are structurally diverse, and / or Alternatively, the model for making an array of molecules with a selected set of different structural moieties. Provides the reaction of the Joule with other suitable reactive groups), 2) for the intended use Screening these molecules for the desired properties. Repeated application of this method provides the best balance for a particular application. It is possible to produce a molecule having various properties. 2.Background of the Invention   The search for new molecules has traditionally focused on two broad areas: life. The field and commercial use of bioactive molecules as therapeutic agents for related diseases , Especially in the field of new materials used in high technology applications. New molecule in both fields The strategy used to find out is two basic operations: (i) More or less of the candidate molecule, produced by synthesis or isolated from a natural source. Random selection, and (ii) testing candidate molecules for one or more properties of interest, It was accompanied by. This cycle of searching is a molecule with desirable properties. It is repeated indefinitely until the "lead molecule" is confirmed. Search for this "lead molecule" The law is inherently ad hoc, time consuming, labor intensive, unpredictable and costly. It took a long time.   Once a candidate “lead” molecule is located, the synthetic chemist then Of structural variants of this lead molecule to optimize its properties in I have to find a way. The organic substance from which the "lead" molecule was synthesized or When it is a natural product, chemists have a number of structural subjects and synthetic reaction schemes. It is always limited. These are the structural composition and special applications of the "lead" molecule. Greatly depends on the requirements of. For example, "lead" molecules are functionally important In the case of having an aromatic ring, various electrophiles and Nucleophilic substitution is commonly performed. For these cases, start from the beginning each time and identify Should be addressed as an independent design and synthesis task for What if The appropriate chemistry of producing a mutant form of a compound by simply altering its structure This is because the availability is lacking.   Recently, certain synthetic organic reactions to facilitate modification and transformation of basic compounds Attempts have been made to assemble plans in a modular fashion (eg Proc. tl. Acad. Sci. USA, 90, 6909, 1933). However, with these attempts Molecules that can be produced are extremely limited in achieving their diversity, and Be bound by factors dictated by the choice of certain structural subjects. "Lead minutes "Child" in the natural world of peptides, proteins, oligonucleotides, carbohydrates If it is an existing biological molecule, the simple Synthetic point-modification is fairly difficult to achieve.   The strategies and strategies used to search for new molecules are briefly described below. . Emphasis will be placed on molecules of biological interest, but the bioactive components outlined here The technical problems encountered during the child search process are also new to various advanced technology applications. What can be used as building blocks to develop shelf tools and materials It also indicates problems encountered in the search for children. Furthermore, as described below, These problems are encountered during the development of engineered structures and materials for advanced technology applications. It also presents the problem to be treated.Drug design   Recent theories of biological activity show that biological activity and hence physiology It can be said that the target state is the result of the molecular recognition phenomenon. For example, nucleotides are complementary salts Can form base pairs, so that complementary single-stranded molecules hybridize Form a double or triple helix structure, which is a gene It seems to be involved in the current regulation. In another example, a biological activity called a ligand A molecule is another molecule, usually a macromolecule called a ligand acceptor (eg: (Receptor, enzyme), which induces a series of molecular phenomena and ultimately physiology Conditions such as normal cell growth and differentiation, abnormal cell proliferation leading to carcinogenesis, blood It causes pressure regulation, generation and transmission of nerve impulses. Ligand and Riga The binding of the band acceptors has geometrical characteristics, is highly specific and It involves three-dimensional structural arrangement and chemical interactions.   Recent favorable strategies for developing drugs for disease treatment include biological receptors, Resembles a ligand for an elementary or related macromolecule and enhances the activity of that ligand Act (ie act as an agonist) or suppress (ie act as an antagonist) ) Searching for the form of the ligand. Such a desirable rig The search for the form of the molecule is carried out by the molecule (produced by chemical synthesis or isolated from a natural source). Randomized screening of lead structures (typically natural ligands). Structure) and its identification from multiple iterative structural designs and biological tests. Either by using so-called “rational” methods involving property optimization, I've been told. The majority of active drugs are randomly selected rather than by a "reasonable" method. It has only been discovered recently by screening out compounds , Randomized using combinatorial chemistry A large library of chemical structures (compounds) constructed in High drug discovery based on screening Lee for specific biological activity The Brid method has emerged (S. Brenner and RA Lerner, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5381).   Most of the lead structures used in "rational" drug design methods are receptors or enzymes. It is a naturally occurring polypeptide ligand. The majority of polypeptide ligands, especially Smaller ones have peptide bonds that hydrolyze in acidic media and in the presence of peptidases. Due to its susceptibility, it is relatively unstable in physiological fluids. Therefore, Gand is clearly inferior to non-peptide compounds in the pharmacokinetic sense. Therefore, it is not preferable as a drug. Further restrictions on small peptides as drugs are ligans It is due to its low affinity for acceptors. This phenomenon is a large folded Polypeptide (eg protein) is a specific acceptor (eg receptor, enzyme) This is in stark contrast to the affinities that can range from sub-nanomolar to. Pe In order for peptides to be effective drugs, they must have non-peptide organic structures, It must be converted into a peptidomimetic And, preferably in the nanomolar range, binds and coexists with living tissues and body fluids. It must withstand severe chemical and biochemical conditions.   Despite many advances in the field of peptidomimetic design, poly What is the general solution to the problem of converting peptide ligand structures into peptidomimetics It has not been compromised. Currently, "rational" peptidomimetic designs are on the fly. It is being done by Ri. By repeating redesign-synthesis-screening many times , Peptide Ligands Belonging to Certain Biochemical Classes Are Organic Chemists and Pharmacologists Have been converted into a specific peptidomimetic by the group of. However In most cases, some areas of biochemistry (eg enzyme substrates as lead substances The results obtained in the design of the peptidase inhibitor to be used can be applied to other areas (for example, Used in the design of tyrosine kinase inhibitors that use a kinase substrate as a substance Cannot be diverted for.   Often obtained from peptide structural lead using "rational" methods Peptide mimetics are those containing artificial α-amino acids. Many of these mimics Or some of the nasty properties of natural peptides, which also contain α-amino acids. However, it is therefore not suitable for use as a drug. Recently, specific receptor binding Such as steroids or sugar structures for anchoring groups in a fixed geometric relationship Basic studies on the use of non-peptide scaffolds have been described (eg Hirschmann , R. et al., 1992, J. Am. Chem. Soc., 114: 9699-9701; Hirschmann, R. et al., 1992, J. Am. Chem. Soc., 114: 9217-9218). But to the success of this method I haven't met yet.   Useful for identifying lead structures and screening randomly selected compounds. In an attempt to facilitate the identification of drug candidates, researchers have found peptides and peptoids An enormous combinatorial model of a kind of peptide mimetic called peptoid To build a library (screened for desired biological activity) Has developed an automated method. For example, H.M. Geysen's method (1984, Proc. Natl. Aca d. Sci. USA 81: 3998) uses a modification of Merrifield's peptide synthesis method. In this method, the C-terminal amino acid residue of the peptide to be synthesized is a polyethylene peptide. Bound to a solid support particle shaped as a matrix. These pins have additional amino Sequential treatments individually or collectively to introduce acid residues to form the desired peptide. Is managed. The peptide is then screened for activity without removal from the pin. Be tuned. Houghton (1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 5131 and US No. 4,631,211) describes an individual containing a C-terminal amino acid bound to a solid support. I use polyethylene bags (“tea bags”). These are mixed, It is then coupled to the required amino acid using solid phase synthesis. Then manufacturing The isolated peptides are recovered and tested individually. Fodor et al. (1991, Science 251: 7) 67) is a silicone for making large arrays of addressable peptides. Describes light-directed, spatially addressable parallel-peptide synthesis on Eher As mentioned, this method directly tested the binding of peptides to biological targets. You can test. In addition, these researchers found that giant peptides on the surface of phage We have also developed a recombinant DNA / genetically engineered method for expressing libraries (Cwirla et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6378).   In another combinatorial approach, V.D. Huebner and D.V. San ti (US Pat. No. 5,182,366) utilizes functionalized polystyrene beads. You. Divide these polystyrene beads into several parts, and divide each part into the desired Acylate with mino acid, mix the bead parts together and then subdivide, separating each part with Acetylation with desired amino acid of eye to produce dipeptide by solid-phase peptide synthesis method I do. Using this synthetic method, an exponentially increasing number of peptides are synthesized in a uniform amount. The peptides are then screened separately for the biological activity of interest. Will be   In addition, Zuckerman et al. (1992, Int. J. Peptide Protein Res. 91: 1) reported that We have developed similar methods for synthesizing ibaries and are using these methods as “peptoids”. A library of N-alkylglycine peptide derivatives (various types) Screened for activity against biochemical targets of (Symon et al., 1992, Proc. Natl. Aca) d. Sci. USA 89: 9367). Encrypted combinatorial chemical synthesis Have been recently described (S. Brenner and R.A. Lerner, 1992, Proc. Natl. Acad. . Sci. USA 89: 5381).   The focus of such structural diversity research on synthetic peptide chemistry is The ability to produce, as its starting point, the orthogonal reactivities Practical stepwise sequential synthetic chemistry that allows the incorporation of various structural elements with It is the result of the fact that it requires access. To date, these are Successful in Merrifield synthesis of peptides and Carruthers synthesis of oligonucleotides I just went. Therefore, organic compounds are produced in a structure-specific manner and There is still an improved method for screening products for a particular application. is required.Summary of the invention   The present invention is directed to at least one structural diversity element. And a first compound having a first reactive group and at least one structural diversity element. From at least two of the element and a second compound having a second reactive group. Forming a basic module with structural diversity elements (wherein the first and second Reactive groups are those that are attached by an addition reaction) to produce the basic module In this regard, by changing at least one structural diversity element of the compound, A first array of offspring was made and the array was screened for specific applications. By identifying a first suitable compound for It relates to a method of obtaining a quality compound.   If desired, the above method can be repeated to determine whether the structural diversity element of the first suitable compound is The formation of basic modules with structural diversity elements modified by Rays are made and the second array is screened to prepare a second array for a particular application. Two suitable compounds can be identified. The second array is similar to the first array By forming a basic module with at least two structural diversity elements However, the structural diversity element is the structural diversity element of the first suitable compound. It has been modified from. The process of producing and screening the second array is special. It can be repeated as many times as necessary to obtain the compound most suitable for a given application.   Preferably, in preparing the first compound, at least one bound Forming an oxazolone compound having a structural diversity element of Reacting with a nucleophile or a carbonyl compound containing one structural diversity element to Construction: [In each structure, at least two of the unconnected lines are connected to the structural diversity element] Form a basic module having one of the:   Alternatively, an amine group having at least one structural diversity element attached thereto. Providing a first compound as a amide-forming compound, the compound comprising at least one structure The following structures were reacted with oxazolone or ether compounds containing diversity elements: [In each structure, at least two of the unconnected lines are connected to the structural diversity element] It is also suitable to form the basic module with one of the:   Advantageously, the first and second structural diversity elements are:         Form (AA)nAmino acid derivative of         Form (NUCL)nA nucleotide derivative of         Form (CH)nCarbohydrate derivatives of;         Even if it contains a reporter element, an electrophilic group, a nucleophilic group or a polymerizable group       Good alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or alka       A reel group or a substituted or heterocyclic derivative thereof, or naturally occurring       Organic moieties of synthetic or synthetic organic structural motifs; or         Macromolecular component; One of the following.   Optionally, two or more structural variants in at least one of the first and second compounds Can have a sex element, two of which can form a ring structure . The present invention is directed to the first structurally polymorphism of molecules having at least two orthogonally reactive elements. Such an array (where the first orthogonal reactive element remains unchanged in each molecule). , And the second orthogonal reactive element is variable), Screening to identify a first suitable compound for the intended use, and Modification of a first suitable compound to create a second structurally diverse array of molecules. And relates to a method of obtaining a compound having a predetermined property suitable for a specific use. Good Preferably, the first suitable compound has at least two orthogonally reactive elements, Conclusion Consequently, this method leaves the first orthogonal reactivity component unchanged and leaves the second orthogonal reactivity The first suitable compound is modified by changing the element to modify the second structurally diverse array. Intended to create a ray and screen the second structurally diverse array It further comprises identifying a second suitable compound for said application. This method is further modified as necessary to obtain the optimal compound for the intended application. It involves repeating the decorating and screening steps.   The first structurally diverse molecular array is advantageously an oxazolone or an amine imide. Either the compound, or a combination thereof, is used to provide the orthogonal reactive element. And by reacting with a second component. First structurally diverse molecule The array advantageously has one of the particular structures described herein. this As the structure, amino acid derivatives, nucleotide derivatives, carbohydrate derivatives, organic Structural motifs, reporter elements, polymerizable organic moieties, macromolecular components I can give you minutes.   This method is useful in a variety of applications, including new biological agents, separation Emerging Monomer Specs for Module Construction of Means, Including Chiral Selective Materials, Industry Of surface active agents and additives, and production of new materials and polymers Used in the development of modular chemical intermediates for. In particular, this method has a suitable structure For the selection of molecular modules containing diversity elements, these modules are When linked together by a yield addition reaction, it is possible to obtain very pure, separate products in quantities less than milligrams. Individual molecules are generated, but the nature of these molecules is Is determined by the contribution of. The molecular module of the present invention is chiral New, capable of recognizing biological receptors, enzymes, genetic material and other chiral molecules Used to synthesize various compounds, structures and materials and therefore biological agents , There is great interest in the fields of separation industry and materials science.Brief description of the drawings   FIG. 1 is a flow chart of the reaction disclosed in Example 2.Detailed description of the invention   The present invention is a basic containing at least two structural diversity elements attached to it. By forming the module first, many different Molecules can be generated. Each of these modules has at least one Reacting a first compound having a structural difference element and a reactive group with a second compound It is formed by and. The reactive groups of these first and second compounds are such that they are mutually It is a group that reacts to form a basic module by an addition reaction. These structures By fixing one of the positions and structures of the dissimilar elements and among others Varying at least one of the values easily yields an array of different molecules . These molecules are then screened to determine which is suitable for the particular application or target application. You can decide what to do. Once a suitable compound is identified, it can be Can be selected to produce an array of. Does this prove suitable By tweaking specific structural differences that have been By combining an expanded or different set of second compounds or elements Done. This process is only needed to develop the optimal compound for a particular application Can be repeated.   The particular basic module chosen for the application according to the invention is decisive. Instead, it may be any one of a wide variety of structures. However, Very useful as a basic module for two specific structures known in the art It turned out to be. These known compounds are oxazolones and amine amides. It is. Thus, for use as a basic module, amine amide-forming Molecule, oxazolone-forming molecule, oxazolone molecule or oxazolone derivative molecule It is preferred to utilize certain compounds. Depending on the specific structure chosen, these groups The module can have 2 to 6 structural differences. Of these molecules Specific chemical properties, structural differences and verification of reactive groups are as follows. You.Oxazolone   Oxazolone or azlactone is a structure represented by the following general formula. Wherein A, R and R'are functional groups and n is 0-3.   The oxazolone can have two substituents at the 4-position. These places If the substituents are not equal, the carbon atom at the 4-position will be asymmetric and must be overlaid. Two kinds of oxazolone structures (azulactone) that cannot be obtained are formed.   Is it a (chiral) natural amino acid derivative containing an activated acylaminoacyl structure? A chiral oxazolone (5 (4H ) -Also known as oxazolone) was prepared and isolated in pure crystalline state. (“Peptide Synthesis”, Second Edition. John Wiley & Sons, New Yo Bodansky in rk, 1976, p. M .; Klausner. Y.S .; Ondetti, M.A. and its References cited here). A smooth base-catalyzed racem of some of these oxazolones. Mimetics Relate to Studying Difficult Racemization Problems Facing Peptide Synthesis Have been studied (“The Peptides, Analysis, Synthesis, and Biology”, Vol.1, Gross, E. & Meienhofer, J. Editor, 1979, p. 315, Kemp, D.S. To See).   Racemization during peptide synthesis may occur, for example, in the case of peptide chain extension from the amino terminus. For example, as in the case of I to VI below, the desired peptide is activated peptidylcarbox When produced by the aminolysis of voxyl, it is very extensive (Ather ton, E .; Sheppard, R.C. "Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach ”, IRL Press at Oxford University Press, 1989, p.11 and And 12). The extensively studied mechanism that explains this racemization is , The activated acyl derivative (II) is converted to the oxazolone (III), Zolone undergoes smooth base-catalyzed racemization via a resonance stabilizing intermediate (IV), and Aminolysis of the racemic oxazolone (V) produces a racemic peptide product (VI). Including making.   Capture oxazolone III (or their activated acyl precursor II) to The goal is to obtain an acylating agent that undergoes little or no racemization in lysis. Then extensive research was done. And success in this area (N-hydroxy (Such as the use of benzotriazole) has made great strides in the technology of peptide synthesis (“The Peptides, Analysis, Synthesls, and Biology”, Vol.1, Gross, E. & M. eienhofer, J. Editor, 1979, Kemp, D.S., p.315).   Thus, no attempt has been made to address the racemization problem in peptide synthesis. It relates to suppressing or avoiding the formation of oxazolone intermediates. Was.   Oxazolones that have at least one hydrogen substituent in the 4-position can be converted to various compounds. Position and side reactions may also occur (23Tetrahedron 3363 (1967)), This can interfere with other desired conversions. This is the ring of N-acryloylglycine The case of oxazolone formed by the chemical reaction is shown below.   Oxazolones containing two non-hydrogen substituents at the 4-position can be converted to these racemized And structurally excludes side reactions. These disubstituted oxazolones are The chirality at this position was retained as it can be obtained chirally pure. It can be directly subjected to the conversion which is the subject of this invention.   When the substituent at the 2-position can undergo an addition reaction, these reactions will occur at the 4-position. It is possible to generate new oxazolones while maintaining its chiral property. You. This is the Michael type addition to alkenyl oxazolone. Shown below. In the formula, X = S or NR, and A ′ is a structurally different group.Synthesis of oxazolone   Oxazolones are many standard acylation and cyclization techniques well known to those skilled in the art. Can be prepared from the appropriate amino acid using any of the following reactions, for example: Wear.   Isolation of these oxazolones in their pure form is also possible from tu, for example with an equivalent amount of triethylamine and ethyl chloroformate in benzene It can also be produced by processing. Carbon monoxide release and trichloride formed After removal of ethylammonium by filtration, the solution of oxazolone is then removed. Can be used directly for conversion.Oxazolone reaction Ring opening addition   Subjecting oxazolones to ring-opening reactions with various nucleophiles, as shown below Can be.   In the above structure, Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom. R1Over And R2Are different from each other and each independently mean one of the following. That is, carbon Alkyl containing a ring and its substituents; aryl, aralkyl, alkaryl, and Substituted or heterocyclic types thereof.   The above ring-opening reaction is performed using methylene chloride, ethyl acetate, dimethylformamide (DMF). ) At room temperature or higher, either in an organic solvent such as Acids such as carboxylic acids, other protonic acids or Lewis acids that work as a function, or tertiary amines Alternatively, it can be carried out in the presence or absence of a base such as a hydroxide.   This reaction has a combination of structural differences A and C, as shown below. Can be used to generate an array of adducts.   Furthermore, by the proper choice of R and R'groups, two additional differences are introduced at their positions. Can be given to. Thus, the compounds shown can be used as a base model if desired. There may be 2 to 4 structural differences attached to the tool.Carbonyl addition   When both substituents at the 4-position are hydrogen, ie, oxazolone is an acylglycine When formed from the cyclization of, the ring contains an aldehyde or ketone at the 4-position. It can undergo a high yield of condensation addition reaction with structured groups. This reaction is As shown, an array of adducts with a combination of structural differences A and B was generated. Can be used for   Again, as noted above, additional structural differences are provided on the oxazolone molecule. The R group can be selected to be a different element.Combination of these two reactions   Subsequently, the resulting adduct is reacted with a wide variety of SH, NH and OH containing nucleophiles. It is possible to undergo a high yield of ring opening addition reaction. Thus, this continuous reaction (reactio n sequence), as shown below, a combination of structural differences A, B and C Can be used to generate an array of adducts having   Again, as noted above, additional structural differences are provided on the oxazolone molecule. The R group can be selected to be a diversity element.   This was confirmed by in situ generation of oxazolone from hippuric acid, followed by trichloride chloride. Unsaturated by removing ethylammonium by filtration and adding benzaldehyde Generate the adduct and ring-open the addition of benzylamine to give the trisphenyl substitution The case where an adduct is obtained will be described.   Performing in a step-wise continuous fashion with modules selected in a structurally specified way. With the ability of these various reactions to be performed, it is possible to systematically change around the basic motif. Allows to create a diversity library of structurally specified themes with building elements Become.Amine imide   Amine imides are resonance energies of two energetically equivalent Lewis structures shown below. It is a zwitterionic structure described by Ibrid.   The tetra-substituted nitrogen of this amine imide group can be asymmetric, so Chiral amine imides as shown by the two enantiomers of Can be.   As a result of the polarities of their structures, they lack the net charge but are simple amino acids. Nimides are highly soluble in both water and (especially) organic solvents.   A dilute aqueous solution of amine imide is a neutral, very low conductivity solution. Simple The conjugate acid of amine imide is weakly acidic and has a pKa of about 4.5. Aminimide mark An iconic property is their hydrolytic stability under acidic, basic, or enzymatic conditions. is there. For example, boil trimethylamine benzamide in 6N NaOH for 24 hours. The amine imide remains unchanged upon boiling. Heat at temperatures above 180 ° C When decomposed, the amine imide decomposes to give isocyanate as follows. Amine imide synthesis route   Amine imides can be synthesized by a variety of different methods. Compound of the present invention Can be synthesized by many routes. Multiple to prepare a given compound It is well known in the field of organic synthesis that many different synthetic procedures can be used. Difference There are many expensive reagents in the route, and the separation or purification procedure is easy or difficult. How easy it is to scale up, whether it is complicated, and whether the yield is high or low. . Skilled synthetic organic chemists need to balance the competing characteristics of competing strategies. I know well whether to take it. Thus, the compounds of the present invention are a synthetic strategy of choice. Using any synthetic strategy that yields the above compounds be able to.Amine imides via alkylation of N, N-disubstituted hydrazides   Alkylation of a hydrazide followed by neutralization with a base produces an amine imide. .   This alkylation can be accomplished by using a hydroxylic solvent such as water, ethanol, isopropyl alcohol. Propanol; or a dipolar aprotic solvent such as DMF, DMSO, acetoni It is carried out in a suitable solvent such as tolyl, usually with heating. An example of this reaction is The trifluoroacylanalide dipeptide elastase inhibitor pseudotypes shown in the examples below It is a synthesis of similar objects.Amine imides via acylation of 1,1,1-trialkylhydrazinium salts   Strong organic solvents, such as dioxane, ether, acetonitrile, etc. Appropriate trialkyl ethers with acyl derivatives or isocyanates in the presence of bases Acylation of the dorazinium salt produces the amine imide in good yield. Amine imide via hydrazine-epoxide-ester reaction   For the very useful and versatile synthesis of amine imides, hydroxylic solvents, Epoxides, asymmetric disubstituted hydrazines, and esters, usually in water or alcohol There is a one-pot reaction. This reaction usually proceeds at room temperature for several hours to several days. I do.   In the above formula, R1, R2And RThreeIs a set of diverse structural types (eg For example, alkyl, carbocycle, aryl, aralkyl, alkaryl or many of them. Substitution type), and RFourAnd RFiveIs alkyl, carbocycle, cycloalkyl , Aryl or alkaryl.   The above reaction rates increase as the electrophilicity of the ester component increases. General At room temperature, a mixture of 0.1 mol of each reactant in 50-100 ml of a suitable solvent is added. Stir for the required time at (This reaction should be followed by thin layer chromatography. Can be done). At the end of this time, the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. It is.   Species shown in all of these amine imides and amine imide forming structures Any of the various R groups can be selected to be structurally different.   These various done with modules selected in a structurally specified way The ability to respond to a structure that has structural elements that are systematically changed around the basic motif. It will be possible to create a diversity library of architecturally specified subjects.   Further discussion on the potential of this reaction for oxazolone and amine amide compounds The details are filed on December 28, 1993 and are respectively Modular Design And  Synthesis Of Oxazolone-Derived Molecules and Modular Design And Synthe Two PCT applications PCT / US entitled sis Of Aminimide-Derived Molecules 93/0 ... and PCT / US93 / 0 ... The content of each of these applications is to the extent necessary to understand the scope of this invention. Are expressly incorporated herein by reference.Mixed amine imide-oxazolone   A particularly useful aspect of the present invention is the mixed amine imide-oxazolone molecule shown below. Is a synthesis of. In this scenario, several structural differences are taken, as shown below. It is possible to get in.   Again, as noted above, the R and methyl groups were replaced with additional structural differences. Therefore, a total of 6 structural differences can be obtained in this mixed amine amide-o It can be given on the xazolone base module.Structural differences   Any of a wide variety of structural differences can be used. These elements include Will include:   1) (AA) N-type amino acid derivative. These include, for example: Let's. All naturally occurring alpha amino acids, especially alanine, arginine, as Paragine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine , Histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine , Proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine; aminoisobutyric acid And naturally occurring disubstituted amino acids such as isovaline and the like; α-disubstituted variants (v ariant), a species having an olefinic substitution at the α-position, a derivative of a naturally occurring side chain, Various synthetic amino acid residues, including species with variants or mimetics; N-substituted glycines Residues; functionally mimicking amino acid residues such as statin, bestatin, etc. Natural and synthetic amino acid residues (N = 1), including known natural and synthetic species. A Physiologically important angiotene hydrolysates of Ngiotensinogen and its family Peptides constructed from the amino acids listed above, such as solution products (N = 2-30 ), And various combinations and permutations of all the natural and synthetic residues listed above. Derivatives, variants or mimetics made from Big Endothelin, Bread Clear Statin Pancreastatin, human growth hormone releasing factor and human pancreatic polypeptide. Polypeptide (N = 31-70). Structural proteins such as collagen, hemo Regulation of functional proteins such as globin, dopamine and thrombin receptors Proteins, including proteins (N> 70).   2) (NUCL) N-type nucleotide derivative. These include: It is. Adenosine, thymine, guanidine, uridine, cystosine Natural and synthetic nucleotides (N = 1) such as, derivatives thereof, and purine rings, Sugar rings, various variants of phosphate bonds and mimetics, and some or all of these Matching. Various possible homo- and hetero-synthetics of naturally occurring nucleotides Nucleotide probes (N = 2 to 25) including all combinations and permutations and And oligonucleotides (N> 25), synthetic purine or pyrimidine species. Conductors and variants or their mimetics, various sugar ring mimetics, and phosphodiesters , Phosphorothionate, phosphorodithionate, phosphoramidate, alkyl Phosphotriester, sulfamate, 3'-thioformacetal, methylene (Methylimino), 3-N-carbamate, morpholinocarbamate, and pep A wide variety of alternating backbone analogs including, but not limited to, tide nucleic acid analogs.   3) (CH)nType of carbohydrate derivative. This includes glucose, galactose, Sialic acid, both β-D-glucosylamine and glucosidase inhibitor And nojorimycin, known to inhibit the growth of Klebsiella pneumoniae Pseudo sugar (n = 1) such as 5a-carba-2-D-galactopyranose, synthetic carbon Natural products containing hydrate residues and their derivatives (n = 1) and high mannose oligosaccharides All of these complex oligomeric permutations found in Natural bioactive carbohydrates, including related compounds, such as putomycin (n> 1) included.   4) Naturally occurring or synthetic organic structural motifs. This term is, for example, Organic molecules with a unique structure having biological activity, such as having a structure complementary to the element Is defined as meaning. This term refers to drug compounds containing pharmacophores. It includes any known basic structure of a substance or its metabolite. These include bacterial Β-lactams such as penicillin known to inhibit cell wall biosynthesis Diven known to bind to CNS receptors and used as antidepressant Zazepines; polyketide macs known to bind to bacterial ribozymes Includes lolides. These structural motifs generally represent ligand acceptors. It is known to have unique and desirable binding characteristics for   5) Reporters such as natural or synthetic dyes or photoamplifiable residues Elementary. This residue may be synthetically incorporated into the oxazolone structure or reaction scheme. Has a reactive group capable of reacting with and through this reactive group It can be attached without interfering with the swinging functional group. Favorable reactivity The groups can be amino, thio, hydroxy, carboxylic acid, carboxylic acid ester, especially methyl. Ester, acid chloride, isocyanate alkyl halide, halogenated ant And oxirane groups.   6) such as double bonds or other functional groups capable of undergoing polycondensation or copolymerization. An organic moiety containing a polymerizable group. Suitable groups include vinyl, oxirane and cal groups. Included are boric acid, acid chlorides, esters, amides, lactones and lactams. R And other organic moieties as defined for R'can also be used.   7) Attaches to the oxazolone module via various reactive groups outlined above A macromolecular component such as a macromolecular surface or macromolecular structure capable of The binding of a species with a ligand-receptor molecule is not adversely affected and A giant whose interaction activity of functional groups is determined or limited by its macromolecule Molecular component. This includes normal and reverse phase chromatographic separations, water purification and paint Widely used for various purposes such as pigments, for example, silica, alumina, zirco Porous and non-porous inorganic macromolecular components such as near and titania; protein purification Widely used in water softening and various other applications, styrene-divinylbenzene Synthetic components such as beads, various methacrylate beads, PVA beads, etc. Natural or functionalized celluloses such as agarose and chitin, sheets and medium Empty fiber membranes, nylon, polyether sulfone or any of the above listed materials Porous and non-porous organic macromolecular constituents including natural constituents such as those made from Is included. The molecular weight of these macromolecules is as high as about 1000 Daltons. Up to a certain value. They are nanoparticles (dp = 100-1000 angstroms ), Latex particles (dp = 1000 to 5000 angstrom), porous Or non-porous beads (dp = 0.5-1000 micron), membrane, gel, macroscopic It may take the form of a surface, or a functionalized or coated form of these or a composite of these. it can.   8) Cyano, nitro, halogen, oxygen, hydroxy, alkoxy, thio, straight chain Or branched chain alkyl, carbocyclic aryl and substituted or heterocyclic derivatives thereof. A structural part selected from the group. In this case, R and R'are different in the adjacent n units. Stereochemically selected and about the carbon atoms with which they are attached Having an arrangement.   As used herein, the term straight or branched chain alkyl group refers to any substituted or Means an unsubstituted acyclic carbon-containing compound, including alkanes, alkenes and alkynes. Including. Alkyl groups having up to 30 carbon atoms are preferred. Examples of alkyl groups include: Lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu Tyl, isobutyl or tert-butyl; higher alkyls such as cotyl, nonyl, Decyl and the like; lower alkylene, such as ethylene, propylene, propyldiene, Butylene, butyldiene; 1-decene, 1-nonene, 2,6-dimethyl-5-o Higher alkenyl such as cutenyl, 6-ethyl-5-octenyl or heptenyl Includes alkynyl such as 1-ethynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl and the like; You. The person skilled in the art is familiar with the numerous linear and branched chain alkyl groups within the scope of the invention. ing.   Further, such an alkyl group has one or more hydrogen atoms replaced by a functional group. It also contains the various substituents mentioned. Functional groups include, to name a few, hydroxyl groups. Syl, amino, carboxyl, amide, ester, ether, and halogen (phenyl) Fluorine, chlorine, bromine and iodine), but are not limited to these. Concrete placement Substituted alkyl groups are, for example, methoxy, ethoxy, butoxy, pentoxy and the like. Alkoxy; 1,2-dihydroxypropyl, 1,4-dihydroxy-1-butyl Such as polyhydroxy; methylamino, ethylamino, dimethylamino, di Ethylamino, triethylamino, cyclopentylamino, benzylamino, di Benzylamino, etc .; propanoic acid group, butanoic acid group, pentanoic acid group, etc .; formami De, acetamide, butanamide, etc .; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Etc .; chloroformyl, bromoformyl, 1,1-chloroethyl, bromoethyl, etc. Or a dimethyl or diethyl ether group or the like.   As used herein, substituted and unsubstituted carbocyclic groups of up to about 20 carbon atoms are cyclic carbons. Element-containing compounds, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Including, but not limited to, damantyl. Such cyclic groups can be one or more It also contains various substituents in which hydrogen atoms have been replaced by functional groups. Such sensuality Groups include the above functional groups and the above lower alkyl groups. Cyclic group of the present invention Can further include heteroatoms. For example, in a specific embodiment, R2 Is cyclohexanol.   As used herein, substituted and unsubstituted aryl groups typically have 6 or more aryl groups. It means a hydrocarbon ring having a system of conjugated double bonds containing an even number of (pi) electrons. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anisyl, toluyl, xylenyl and the like. But is not limited to. According to the present invention, aryl includes aryl Oxy, aralkyl, aralkyloxy and heteroaryl groups, eg pyrimid Gin, morpholine, piperazine, piperidine, benzoic acid, toluene or thiophene It is also included. These aryl groups are substituted with any number of different functional groups. May be. In addition to the functional groups described above in connection with substituted alkyl groups and carbocyclic groups. Thus, the functional group on the aryl group may be a nitro group.   As mentioned above, these structural moieties may be alkyl, carbocycle or aryl group moieties. All combinations such as 1-cyclohexylpropyl, benzylcyclohexyl Xylmethyl, 2-cyclohexylpropyl, 2,2-methylcyclohexyl Ropil, 2,2-methylphenylpropyl, 2,2-methylphenylbutyl, etc. It can also be.Orthogonal reactivity   The key element of this method is at least two compounds, each of which With a reactive group capable of forming an addition compound with each and at least The presence of compounds bearing one structurally differing group. With these compounds, Form the basic module of imide and oxazolone. These compounds are Multiple reactive groups that can be independently "turned on" from each other, or B ) Brought in at different times or under different conditions in a reaction sequence Different reactions that can be trapped or addressed at a particular location It can take the form of any of a plurality of groups having a property. Absolutely necessary However, it does not mean that each individual reaction can occur in high yield without interfering side reactions. As a result of the addition reaction, no isolation and purification steps are required or at least minimal It is highly desirable to be kept at.   Amine imide and oxazolone structure and resulting basic module Particularly preferred reactive groups for rendering such are listed in Tables 1, 2 and 3 below. these The chemical bonds in the structure in the figure are the first compound and the second compound and their basic modules. Represents a potential attachment point for attachment of structural dissimilar elements to.                                   Example 1   This example illustrates 16 of the following aryl-heterocycle-acyclic amine structural subjects. 1 illustrates the creation of a matrix of molecules.     subject:   2-phenyl and 2- (2-naphthyl) -5-oxazolone (glycine Umium salt reacted with aryl chloride and cyclized with ethyl chloroformate at 0 ° C. Prepared by the above), 2-furfural, 3-furfural, 2-thiol Oxazo with functional group at 4-position by reacting with phenol and 3-thiophenyl I made Ron. Subsequently, it was mixed with 4- (3-aminopropylmorpholine) and 1- Ring-opening addition of (3-aminopropyl) -2-picoline to produce the indicated adduct I let it. This reaction was carried out as follows, with each vial containing one pure final compound. Were carried out in separate vials.   1) Equimolar amounts of the oxazolone and the aldehyde (2 5 ml / gm reactant) at 75 ° C. for 15 minutes; 2) heat the reaction mixture at 10 ° C. The amine is added dropwise with cooling to and stirring; 3) this mixture at 75 ° C. for 20 minutes. Reheat and 4) remove the solvent in vacuo to give a crude solid product.                                   Example 2   The following example illustrates a hydroxy-proline transition state pseudo-inhibitor of proteases. It outlines the creation of a matrix of 16 molecules around a basic structural subject. is there.     Structural subject:   As shown in FIG. 1, this mimic is styrene oxide or propylene oxide. , Ethyl acetate or methyl benzoate were selected from four commercially available cyclic hydrazines (proline pseudo- (As an analogue) in isopropanol in 16 individual sample vials It was synthesized by   These 16 substances were essentially quantitatively isolated by distilling off the reaction solvent. After recrystallization from the above, a purified sample was obtained as a crystalline solid,1H-NMR, FTIR And other analytical techniques. X = CH2The molecule of the group As a competitive inhibitor of the enzyme chymotrypsin in a standard assay using protein Tested. The result found for Ki is R1= Ph, R2= 200 for Me μM; R1= Me, R2= 130 μM for Ph; R1= Ph, R2= About Ph 500 μM and R1= Me, R2= Me is not an inhibitor won. These results show that this assay for one phenyl and one methyl It shows the preference of this enzyme in B, R1It is preferable that there is phenyl in the position New Based on these results, to further test this enzyme, this A second array was synthesized using phenyl groups with various different substituents in position.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１１ 413/12 ３０７ 9159−4Ｃ 413/12 ３０７ ３３３ 9159−4Ｃ ３３３ Ｇ０１Ｎ 33/48 0276−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 33/48 Ｚ 33/53 0276−2Ｊ 33/53 Ｚ 33/566 0276−2Ｊ 33/566 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 409/12 211 9159-4C C07D 409/12 211 413/12 307 9159-4C 413/12 307 333 9159-4C 333 G01N 33/48 0276-2J G01N 33/48 Z 33/53 0276-2J 33/53 Z 33/566 0276-2J 33/566

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．特定の用途のための選ばれた性質をもつ化合物を得る方法であって、 少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有する第１の化合 物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を有する第２の化 合物と反応させることにより、少なくとも２つの構造多様性要素を有する基本モ ジュールを形成し、その際、第１および第２の反応性基は付加反応によって結合 するものであり； 該基本モジュールを製造するにあたって、該化合物の構造多様性要素の少な くとも１つを変えることによって分子の第１アレイを作製し；そして 該アレイをスクリーニングして特定の用途のための第１の適当な化合物を同 定する； ことを含んでなる方法。 ２．上記の第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾された構造多様性要素 を有する基本モジュールを形成することにより分子の第２アレイを作製し；そし て 該第２アレイをスクリーニングして特定の用途のための第２の適当な化合物 を同定する； ことをさらに含む、請求項１に記載の方法。 ３．第２アレイが、少なくとも１つの構造多様性要素および第１の反応性基を有 する第１の化合物を、少なくとも１つの構造多様性要素および第２の反応性基を 有する第２の化合物と反応させることによって、少なくとも２つの構造多様性要 素を有する基本モジュールを形成することにより作製され、その際、第１および 第２の反応性基は付加反応によって結合するものであり、そして該構造多様性要 素が第１の適当な化合物の構造多様性要素から修飾されたものである、請求項２ に記載の方法。 ４．第２アレイを作製してスクリーニングする工程を、特定の用途に最も適した 化合物を得るのに必要なだけ繰り返すことをさらに含む、請求項３に記載の方法 。 ５．結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するオキサゾロン化合物を 形成させることにより第１の化合物を製造することをさらに含む、請求項１に記 載の方法。 ６．上記のオキサゾロン化合物と反応することができかつ少なくとも１つの構造 多様性要素を含む求核試薬またはカルボニル化合物として第２の化合物を供給す ることをさらに含む、請求項５に記載の方法。 ７．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造： 〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項 ６に記載の方法。 ８．結合された少なくとも１つの構造多様性要素を有するアミンイミド形成化合 物として第１の化合物を供給することをさらに含む、請求項１に記載の方法。 ９．上記のアミンイミド形成化合物と反応することができかつ少なくとも１つの 構造多様性要素を含むオキサゾロンまたはエーテル化合物として第２の化合物を 供給することをさらに含む、請求項８に記載の方法。 10．第１の化合物と第２の化合物を結合させて、次の構造： 〔ここで、未連結線の少なくとも２つは構造多様性要素に連結される〕 のうちの１つを有する基本モジュールを形成させることをさらに含む、請求項 ９に記載の方法。 11．次のもの： 形態（ＡＡ）nのアミノ酸誘導体； 形態（ＮＵＣＬ）nのヌクレオチド誘導体； 形態（ＣＨ）nの炭水化物誘導体； リポーター要素、求電子基、求核基または重合可能な基を含んでいてもよい 、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基ま たはその置換もしくは複素環式誘導体の有機部分、または天然もしくは合成の有 機構造モチーフの有機部分；または 巨大分子成分； の１つとなるように第１および第２の構造多様性要素を選択することをさらに 含む、請求項11に記載の方法。 12．第１および第２の化合物の少なくとも一方に少なくとも２つの構造多様性要 素をもたせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 13．第１および第２の化合物のそれぞれに少なくとも２つの構造多様性要素をも たせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。 14．第１の化合物の少なくとも２つの構造多様性要素が環構造を形成する、請求 項12に記載の方法。 15．第１または第２の化合物の少なくとも２つの構造多様性要素が環構造を形成 する、請求項13に記載の方法。[Claims] 1. A method of obtaining a compound having selected properties for a particular use, comprising: adding a first compound having at least one structural diversity element and a first reactive group to at least one structural diversity element and By reacting with a second compound having a second reactive group, a basic module having at least two structural diversity elements is formed, wherein the first and second reactive groups are linked by an addition reaction. In making the basic module, creating a first array of molecules by altering at least one of the structural diversity elements of the compound; and screening the array for specific applications. Identifying a first suitable compound; 2. Creating a second array of molecules by forming a basic module having modified structural diversity elements from the structural diversity elements of the first suitable compound described above; and screening the second array for specific Identifying a second suitable compound for use; further comprising: 3. A second array reacts a first compound having at least one structural diversity element and a first reactive group with a second compound having at least one structural diversity element and a second reactive group. Thereby forming a basic module having at least two structural diversity elements, wherein the first and second reactive groups are linked by an addition reaction, and the structural diversity elements are The method of claim 3, wherein is modified from the structural diversity element of the first suitable compound. 4. 4. The method of claim 3, further comprising repeating the steps of making and screening the second array as necessary to obtain the compound most suitable for a particular application. 5. 2. The method of claim 1, further comprising preparing the first compound by forming an oxazolone compound having at least one structural diversity element attached. 6. 6. The method of claim 5, further comprising providing the second compound as a nucleophile or a carbonyl compound capable of reacting with the oxazolone compound and comprising at least one structural diversity element. 7. The first compound and the second compound are combined to give the following structure: 7. The method of claim 6, further comprising forming a basic module having one of: [wherein at least two of the unconnected lines are connected to the structural diversity element]. 8. The method of claim 1, further comprising providing the first compound as an amine imide-forming compound having at least one structural diversity element attached. 9. 9. The method of claim 8, further comprising providing the second compound as an oxazolone or ether compound that is capable of reacting with the amine imide forming compound and comprises at least one structural diversity element. Ten. The first compound and the second compound are combined to give the following structure: 10. The method of claim 9, further comprising forming a basic module having one of: [wherein at least two of the unconnected lines are connected to the structural diversity element]. 11. The following: form (AA) n amino acid derivative; form (NUCL) n nucleotide derivative; form (CH) n carbohydrate derivative; containing reporter element, electrophilic group, nucleophilic group or polymerizable group An alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or alkaryl group or an organic part of a substituted or heterocyclic derivative thereof, or an organic part of a natural or synthetic organic structural motif; or a macromolecular component; 12. The method of claim 11, further comprising selecting the first and second structural diversity elements. 12． 13. The method of claim 1, further comprising providing at least one of the first and second compounds with at least two structural diversity elements. 13. 2. The method of claim 1, further comprising providing each of the first and second compounds with at least two structural diversity elements. 14. 13. The method of claim 12, wherein at least two structural diversity elements of the first compound form a ring structure. 15. 14. The method of claim 13, wherein at least two structural diversity elements of the first or second compound form a ring structure.
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