JPH09507071A

JPH09507071A - Methods for treating or preventing conditions associated with amyloidogenic peptides

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Publication number: JPH09507071A
Application number: JP7517547A
Authority: JP
Inventors: ルン，ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-07-15
Also published as: ZA9410036B; EP0735821A4; CA2176127A1; EP0735821A1; AU1440395A; WO1995017095A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、置換ナフタレン、ジヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールからなる一連の化合物又はその製剤的に許容される塩又はその溶媒和物を投与することからなるアミロイド原性ペプチドに関連した生理学的な異常を治療又は予防する方法を提供する。本発明はまた、上記のこれらベンゾフラン又はベンゾチオフェン又はその製剤的に許容される塩を投与することからなるアルツハイマー病又はダウン症候群を治療又は予防する方法を提供する。 (57) [Summary] The present invention provides a physiologically related amyloidogenic peptide comprising administering a series of compounds consisting of substituted naphthalene, dihydronaphthalene, benzofuran, benzothiophene, indole or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. A method of treating or preventing various abnormalities is provided. The present invention also provides a method for treating or preventing Alzheimer's disease or Down's syndrome, which comprises administering these benzofuran or benzothiophene or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above.

Description

【発明の詳細な説明】アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法技術分野及び従来技術アルツハイマー病はヒト脳の変性性障害である。臨床上は、進行性痴呆症として発現する。その組織病理学は、ニューロンの変性、グリオーシス（神経膠症）及びタンパク質の脳内の異常沈着を特徴とする。蛋白様沈着物（「アミロイド」と呼称される）は、神経細線維のねじれ(tangles)、アミロイドプラークコア（p Iaque core）、及びコンゴ好染血管障害として現れる（総説；D.J.Selkoe，Neur on，6: 487-498(1991)参照）。神経細線維ねじれの化学的性質に関する一般的な同一性はないが、アミロイドプラークコアとコンゴ好染血管障害のアミロイドの両者の主な構成成分は、最初 β−プロテイン(β−protein)又はアミロイドＡ４と称された４５００ダルトンのタンパク質であることが示されている。本明細書を通して、このタンパク質を β−アミロイドペプチド又はβ−アミロイドタンパクと称する。 β−アミロイドペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質である膜貫通（トランスメンブラン）タンパクからタンパク分解的に導かれる。様々なスプライシング形のアミロイド前駆体タンパクが広範に発現する遺伝子によってコードされている（例、K.Beyreuther 及びB.Muller-Hill，Annual Reviews in Biochemistry ，58: 287-307(1989)参照）。β−アミロイドペプチドは、最も長い形では、４２又は４３アミノ酸からなる（J．Kang et al.，Nature(London)，325: 733-736 (1987)）。これらのペプチドは、しかしながら、アミノ末端が異なっている（C ．Hilbich et al.，Journal of Molecular Biology，218: 149-163(1991)）。老人斑(senile plaque)は常にジストロフィー性神経炎に囲まれているので、早くにアルツハイマー病でおきる神経細胞の喪失にβ−アミロイドペプチドが関与していることが提案されていた。B.Yankner 及び共同研究者は、初めて合成β −アミロイドペプチドが神経毒性でありうることをインビトロ及びインビボで証明した(B.A.Yankner et al.，Science，245: 417(1989); N.W.Kowall et al.，P roceedings of the National Academy of Sciences，USA，88: 7247(1991)を参照)。しかしながら、他の研究グループは、これらと一致して、β−アミロイドペプチドの直接毒性を証明することはできなかった（例、Neurobiology of Agin g，13:535(K．Kosik及びP.Coleman，eds．1992)参照）。同一の供給源からβ− アミロイドを入手した複数グループでさえ、矛盾する結果を示した(P.May et al .，Neurobiology of Aging，13: 605-607(1992))。この矛盾の解決は、神経毒性と関連するβ−アミロイドペプチドの２次構造の役割について理解が深まったことにより、達成された。現在では、多数の研究者がβ−アミロイドペプチドの直接的な神経毒性を報告している。アルツハイマー病以外に、ダウン症もβ−アミロイドペプチドの蓄積を特徴とする。ダウン症にかかっている患者では、β−アミロイドペプチドが老人斑及び脳血管沈着の主構成成分である。近年、β−アミロイドペプチドが培地で増殖中の神経細胞から放出されること、及び健常人及びアルツハイマー病患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中に存在することが示された(D.Seubert et al.，Nature(London)，359: 325-327(1992)参照)。培養ニューロンに対する、直接的なβ−アミロイドペプチド誘発性の神経毒性を示した幾つかのグループによって、プラーク病理学との相互関係の可能性が開発された。さらに近年に至り、直接の神経毒性に加えて、おそらくβ−アミロイドペプチドによって刺激された、アルツハイマー病の脳内での炎症性応答も疾患の病理学に関連していることが示された。非−ステロイド性抗炎症剤インドメタシンを用いて行った限定的な臨床試行で、アルツハイマー性痴呆の進行の遅延が示された (Rogers et al.，Science，260: 1719-1720(1993))。最近、ベータートランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）との併用治療によってβ−アミロイドペプチドの直接的な神経毒性が減少されることが報告された(Chao et al.，Society of Neurosciences Abstracts，19: 1251(1993))。ベータートランスフォーミング成長因子は、造血細胞、神経細胞、心臓の細胞、線維芽細胞、及び腫瘍細胞等、多様な型の細胞によって産生される多機能性のサイトカインであり、様々な組織起源の細胞の増殖及び分化を調節することができる（Sporn et al．Science，233: 532(1986)）。今日同定されているだけで、ＴＧＦ−βには少なくとも５つの異性形がある。ＴＧＦ−βは広範な正常細胞及び腫瘍性細胞の両方に対して多数の調節作用を有することが示されている。このタンパク質は、細胞の増殖、分化及び、細胞機能における他の重要な工程を刺激又は抑制することができるので、多機能性である。ＴＧＦ−β及びその作用に関する一般的な総説については、Sporn et al.， Journal of Cell Biology，105: 1039-1045(1987); Sporn及びRoberts，Nature( London)，322: 217-219(1988); 及び Roberts et al.，Recent Progress in Hor mone Research，44: 157-197(1988)を参照されたい。アルツハイマー病及びアミロイド原性（amyloidgenic）ペプチド、β−アミロイドペプチドに関連した他の状態に加えて、構造上、β−アミロイドペプチドに類似しているが、β−アミロイドペプチドとの配列相同性を持たない、他のアミロイド原性ペプチドに関連した状態が存在する。最近の研究で、これらのアミロイド原性ペプチドの多くが神経毒性に関して機能的に相互変換可能であることが証明された。P.C．May et al.，Journal of Neurochemistry，61: 2330-2333(19 93); 同時出願中の米国特許出願番号08/109,782(1993年8月19日出願)。ヒトアミリン（糖尿病に関連ペプチド及び島アミロイドポリペプチドとしても知られている）は最初、非−インスリン依存性糖尿病患者の膵臓のアミロイド沈着物から単離された３７アミノ酸ペプチドである。C.J.S．Cooper et al.，Proc eedings of the National Academy of Sciences(USA)，84: 8628-8632(1987)。ラットアミリンは、ヒトアミリンと１次構造で９５％の相同性であるがβ−プリーツ２次構造を与える領域にアミノ酸置換基を有し、そのために、アミロイド原性でない(例、J.Asai et al.，Biochemical and Biophysical Research Communi cations，164: 400-405(1989); L.R.McLean and A．Balasubramaniam，Biochemi ca and Biophysica Acta，112: 317-320(1992)参照)。 β₂−低分子グロブリンはβ−アミロイドペプチドと無関係であるが腎臓にアミロイド沈着物を形成することができる別のタンパク質である［最近の総説は、 J.M.Campistol及び M．Skinner，Seminars in Dialysis，6:117-126(1993)参照］。この非多形性ペプチドは免疫グロブリンＩｇＧクラスのＣ３ドメインと相同でありクラスＩ主要組織適合性抗原の１つのサブユニットである。アルツハイマー病、ダウン症及び他のアミロイドペプチド及びタンパク質に関連する状態が衰弱効果を有することから、効果的な治療が絶えず必要とされている。本発明は、これらの疾患の治療及び予防に有効な化合物を提供する。発明の開示本発明はアミロイド原性ペプチドに関連した生理学的な異常を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ：［式中、Ａは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は− ＣＨ＝ＣＨ−；ｍは０，１又は２；Ｘは結合又はＣ₁−Ｃ₄アルキリデニル；Ｒ²は式：（Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル又はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジノ、ヘプタメチレンイミニル、４−メチルピペリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルからなる群から選択されるヘテロ環を形成している）で示される基；Ｒはヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、又はフェニル、該フェニルは所望により、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）又はからなる群から選択される１、２又は３個の部分で置換されていてもよい；Ｒ¹はヒドロキシ、ハロ、水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、又はフェニル、該フェニルは所望により、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）又はからなる群から選択される１、２又は３個の部分で置換されていてもよい；各Ｒ³は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、非置換又は置換フェニル（ここに置換基はハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシである）を表す。ただし、Ｘが結合でＡが−Ｓ−のとき、Ｒ及びＲ¹の両者がヒドロキシ、メトキシ及びＣ₂−Ｃ₇アルカノイルオキシからなる群から選択されるものでないことを条件とする。］で示される化合物又はその製剤的に許容される塩又はその溶媒和物を投与することからなる方法を包含する。本発明はまた、アミロイド原性ペプチドの産生を抑制する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、脳でのＴＧＦ−β発現を増大する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩又はそのプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、アルツハイマー病に関連した炎症性応答を抑制する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩又はそのプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。発明を実施するための最良の形態「アミロイド原性ペプチド」という語句は、自己会合してより高次の凝集物となり、究極的にはアミロイドプラークに集合することができるペプチドを指す。本発明方法における、特に好ましいアミロイド原性ペプチド標的はβ−アミロイドペプチドである。本明細書中、「抑制する（inhibit）」又は「抑制している（inhibiting）」なる語句は、進行、重篤さ又は結果としての症状の、禁止（prohibiting）、防止（preventing）、制止（restraining）、及び遅延化（slowing）、停止（stop ping）又は逆行（reversing）のような一般に許容されている意味を包含する。従って、本発明方法は治療的及び予防的な投与の両方を包含する。「アミロイド原性ペプチドに関連した生理学的異常」という語句には、脳、肝臓、腎臓又は他の器官における、少なくとも１つのアミロイド原性ペプチドの不適当な又は望ましくない沈着に関連した疾患が含まれ、それらには、アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病を含む）、ダウン症、脳の進行した老化、ダッチ型のアミロイドーシスを伴った遺伝的脳出血(HCHWA-D)等が含まれる。本明細書中、「有効量」という語句は、場合により、アミロイド原性ペプチドに関連した生理学的影響又は異常の抑制、又はアミロイド原性の生産又は沈着の抑制、又はアルツハイマー病を阻止するのに必要な化合物の量を指す。本明細書中、「保存的変異体」という語句は、ペプチドの１次配列は変化させるが２次構造は変化させないか、そのアミノ酸原性特性を減少させないようなアミノ酸置換体を指す。「ヒトアミリン（２０−２９）」、「β−アミロイド（１−４３）」等の語句は、配列番号３に定義した、ヒトアミリンペプチドのアミノ酸２０−２９、又は配列番号１に定義した、β−アミロイドペプチドのアミノ酸１−４３を指す。そのような引用の全てにおいて、リストした最初の番号は、このペプチド配列のアミノ−末端である。 β−アミロイドペプチドは天然には、アミノ酸長さ３９〜４３の一連のペプチドとして存在しており、短いより可溶性の形は脳血管沈着物中に存在し、長い形は、第一義的に、老人斑に見出される。F.Prelli et al.，Journal of Neuroche mistry，51: 648-651(1988)。４３アミノ酸長ペプチド（β１−４３）の一次構造は配列番号１に記載されており、以下の通りである。配列番号１の完全長ペプチドは、以下の実験のためには、十分な水溶性を示すが、便宜性から、より水溶性のペプチドが求められることが多い。そのような理由から、以下の実施例ではβ−アミロイドペプチドの最初の４０個のアミノ酸のみを含有するペプチド（β１−４０）を用いて実施した。この好ましいペプチドの配列は配列番号２に記載されており、以下の通りである。当業者ならば、β−アミロイドペプチドの、アミノ末端切断、カルボキシ末端切断、又は内部欠失、あるいはこれらの任意の組合わせを有する、その他のフラグメントも、該ペプチドフラグメントが必要な神経毒性を示す限り、本発明に用いることができることを理解するであろう。アミリンは以下の一次構造を有する３７アミノ酸ペプチドであり、以後、配列番号３と呼称する。ペプチドβ₂−低分子グロブリンは分子量約１１,０００ダルトンである。それは既知の方法で尿試料から容易に精製することができる(例、I.Berggard et al. ，Jounal of Biological Chemistry，243: 4095(1968)参照)。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子に結合した、炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖状アルキル鎖である。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等がある。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」という語句の定義は「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という語句の定義も包含する。本明細書中、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という語句は、炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖状、一価の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルを含むが、これらに限定されない。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という語句の定義は、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」という語句の定義も包含する。本発明は、式Ｉで示される、置換された、ベンゾフラン類、ベンゾチオフェン類、インドール類、ナフタレン類、及びジヒドロナフタレン類が、アミロイド原性ペプチドに関連した生理学的な異常の治療又は予防に有用であるとの発見に関連する。本発明の実施例に使用している用語及び略語は特記しない限りは通常の意味をもつものとする。例えば「℃」は摂氏温度を意味し、「Ｎ」は規定、又は規定度を、「mmol」はミリモル（millimole or millimoles）を、「ｇ」はグラム（gra m or grams）を、「ｍL」はミリリットル（milliliter or milliliters）を、「Ｍ」はモル又はモル濃度を、「ＭＳ」は質量分析法を、「ＩＲ」は赤外分光法を、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味する。本明細書に使用している「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１０個の直鎖又は分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖であって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、及びヘキシルが含まれるがこれに限定されない。「Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル」なる用語の定義には「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」および「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる用語の定義も含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語は酸素原子に結合した１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキン、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語の定義には「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」なる用語の定義も含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル」なる用語は、炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖の２価の飽和脂肪族鎖であって、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、及びヘキシレニルなどが含まれるがこれに限定されない。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキリデニル」なる用語の定義は「Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデニル」なる用語の定義に含まれる。「ハロ」なる用語はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを包含する。本明細書中に用いられている「脱離基」なる用語は求核置換反応における求核剤の攻撃によって炭素原子から置換される原子群を意味する。本明細書中では「脱離基」なる用語には活性化基（activating group）が含まれるがこれに限らない。本明細書中に用いられている「活性化基」なる用語は、それが結合しているカルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）と共に、該基が結合していない遊離の酸の場合よりも、一層アシル化反応に反応しやすくなるような脱離基を意味する。このような活性化基は当業者にはよく知られており、例えばサクシンイミドキシ、フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、アジド、又は−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₄−Ｃ₇アルキル）であってよい。本発明に用いられる化合物の多くはナフタレンの誘導体であり、それらは、アメリカ化学会のＲＩＮＧＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。同様に、本発明に用いられる化合物の幾つかは、１，２−ジヒドロナフタレンの誘導体であり、下記の通り番号付けされている。本発明の化合物の多くは、ベンゾフランの誘導体であり、それらは、アメリカ化学会のＲＩＮＧＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。本発明の化合物の幾つかは、ベンゾ［ｂ］チオフェンの誘導体であり、それらは、アメリカ化学会のＲＩＮＧＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。同様に、本発明の化合物の幾つかは、インドールの誘導体であり、それらは、ＲＩＮＧＩＮＤＥＸに従い、下記の通り番号付けされている。本発明の方法に用いられるより好ましい化合物は、式（Ｉ）において、ａ）Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｂ）Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり；ｃ）Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり；ｄ）Ｘは、結合またはメチレンであり；ｅ）Ｒ²は、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピロリジニル、またはＲ⁴およびＲ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルキルである−ＮＲ⁴Ｒ⁵ である化合物および薬学的に許容し得る酸の付加塩および溶媒和物である。本発明の方法に用いられる最も好ましい化合物は、式（Ｉ）において、ａ）Ａは、−Ｓ−であり；ｂ）Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり；ｃ）Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、または−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）であり；ｄ）Ｘは、結合またはメチレンであり；ｅ）Ｒ²は、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピロリジニル、またはＲ⁴およびＲ⁵がＣ₁−Ｃ₄アルキルである−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；ｆ）ＲおよびＲ¹の少なくとも１つは、−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）である式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容し得る酸の付加塩および溶媒和物である。本発明の化合物は当業者にはよく知られている様々な方法によって製造し得る。式（Ｉ）の化合物を製造するに必要な特定の工程の順序は合成する化合物、出発化合物及び置換された部分の相対的な不安定性によって異なる。Ａ．ジヒドロナフタレニル化合物の製造Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明に用いる化合物は、本質的には本明細書の一部を構成する、１９９０年１０月２８日にＴ．SuarezおよびＣ.Ｄ．Jonesに発行された米国特許第４,２３０,８６２号に記載の通りに製造し得る。この化合物は、通常は以下の連続工程（sequence）に従って製造し、ジヒドロナフタレン構造は通常ナフタレン化合物の前駆体である。本発明の方法に用いられるナフタレンおよびジヒドロナフタレンは、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ^cは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはベンジルオキシである］のテトラロンを式（ＩＩＩ）：［式中、Ｙ¹はメトキシ、ベンジルオキシ、または−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ^aＲ^b （ただし、ｎは１〜６であり、−ＮＲ^aＲ^bはＲ²のことである）である］のフェニルベンゾエートと反応させることにより製造し得る。この反応は、一般には、ナトリウムアミドのような適度な強さの塩基の存在下、室温かまたはそれ以下の温度で行う。得られる生成物は、式（ＩＶ）の置換されたテトラロンである。次いで、この置換されたテトラロンをグリニャール反応の条件下で式：［式中、Ｒ^1aは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、またはベンジルオキシでありＹ^aは結合、メチレン、またはエチレンである］のグリニャール試薬と反応させる。生成した化合物は、３−フェニル−４−アロイル−１，２−ジヒドロナフタレンであり、以下の式、すなわち式（Ｖ）で示される。Ｙ¹がメトキシである場合において、式（Ｖ）の化合物をピリジン塩酸塩と還流処理して対応するヒドロキシ化合物を製造し得る。この条件下では、Ｒ^cまたはＲ^1aはアルコキシまたはベンジルオキシであり、この基も解裂してヒドロキシ基となるものである。Ｙ¹がメトキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ^cまたはＲ^1aがアルコキシまたはベンジルオキシである場合においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約８０℃ら約９０℃のやや高めの温度で、式（Ｖ）の化合物を当量のナトリウムチオエトキシドで処理することにより、Ｙ¹の基を選択的に開裂し得る。この選択的開裂の過程は、周期的に薄層クロマトグラフィー分析によって監視すればよい。出発物質がほとんどまたは全く残存しなくなれば完了である。Ｙ¹がヒドロキシに転換されている式（Ｖ）の化合物が生成したら、次いでその化合物を式（ＶＩＩ）：［式中、Ｌはハロ、特にクロロのような好ましい離脱基である］の化合物で処理し得る。通常の条件下では、勿論、分子内に存在する保護されていない各ヒドロキシ基でアルキル化が起こる。過剰の微細粉末炭酸カリウムの存在下、当量かまたは僅かに過剰の式（ＶＩＩ）の化合物を用いて反応を行うことにより、これを回避でき、４−ベンジル基のみをアルキル化し得る。最終生成物の目的とする構造によっては、式（ＶＩＩ）の置換基を含む化合物を前記の如く、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、付加的な量のナトリウムチオエトキシドで処理して残存する任意のアルコキシまたはベンジルオキシ基を開裂することにより、Ｒ¹および／またはＲ²がヒドロキシである、本発明に用いる化合物を形成するための別の連続工程が提供される。前記のいずれにおいても、特定の定義および位置の置換基を有する化合物の製造を目的とする特別な一連の合成工程は、当業者が十分に理解し得るのものであることは明らかである。式（Ｉ）の化合物の製造のための別の経路では、式（ＶＩ）：［式中、Ｒ^2aは−ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；Ｙ^cはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ置換のフェニルまたはベンジルである］の化合物を、本質的には、本明細書の一部を構成するＣ.Ｄ．ジョーンズ(Jones) ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー，５３巻，９３１〜９３８頁，（１９９２年）に記載の通りに製造する。一般に、前記のテトラロンまたはその塩を標準的なフリーデル−クラフツ条件を用いてアシル化し、式（ＶＩａ）：［式中、Ｒ^2aは−ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシである］の高エノール化されたジケトンを得る。次いで、水素化ナトリウムを使用して誘導体化した後、ジフェニルクロロホスフェートの添加により式（ＶＩｂ）：［式中、Ｒ^2aは前記と同意義である］で仮に示されるエノールホスフェート誘導体を得る。フェニル−またはベンジル−、置換されたフェニル−または置換されたベンジルマグネシウムブロミドを式（ＶＩｂ）の化合物に加え、次いで選択的脱メチル化により、式（ＶＩｃ）および式（ＶＩｄ）：［式中、Ｒ^2aおよびＹ^cは前記と同意義である］の化合物を、前掲の、ジョーンズによる記載の通りにそれぞれ得る。最後に式（ＶＩｄ）の化合物を式：Ｌ−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ^aＲ^b ［式中、Ｌはブロモまたは、好ましくはクロロ部分である］の化合物でアルキル化し、Ｒ^2aおよびＹ^cは、所望により、標準的な方法により脱アルキル化して式（ＶＩｅ）および式（ＶＩｆ）：［式中、Ｒ^2bは−Ｈまたは−ＯＨであり、Ｙ^dは、フェニル、ベンジル、ヒドロキシフェニル、またはヒドロキシベンジルである］の化合物をそれぞれ得る。式（ＶＩｅ）または式（ＶＩｆ）の化合物の製造工程において、特定の定義および位置の置換基を有する化合物の製造を目的とする特別な一連の合成段階は、当業者が十分理解し得るものであるということは明らかである。ということは明らかである。所望ならば、式（ＶＩｆ）の化合物を標準的な方法を用いて置換し、式（Ｉ）の対応するジヒドロナフテニル化合物を得ることができる。Ｂ．ナフタレニル化合物の製造置換されたナフタレンである式（Ｉ）の化合物は、対応するジヒドロナフタレニル化合物から容易に製造される。対応するナフタレンを選択的に製造するためのジヒドロナフタレン構造物の選択的脱水素反応は、２，３−ジクロロ−５，６ −ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン（ＤＯＱ）で、約５０℃から約１００℃の温度にて処理することによってなし得る。生成したナフタレンは前記の誘導体化反応により、他のナフタレン化合物にさらに変換し得る。実施例１３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル−１,２−ジヒドロナフタレンクエン酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４,２３０,８６２号に記載の如く製造した。テトラヒドロフラン２５０ｍL中のナトリウムアミド（１５．２ｇ，０．３８mol）の懸濁液にβ−テトラロン５０ｇ（０．３４mol）を加えた。この混合物を１５〜２０分間撹拌し、テトラヒドロフランに溶解したｐ−メトキシ安息香酸フェニル７８ｇを加えた。反応混合物の温度を１０℃以下に維持し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水をこの残留物に加えた。水溶性の混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を洗浄して濃縮した。残留物をベンゼンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーによる分離により得た、より純粋な画分を集めて濃縮し、残留物を最小量のメタノールに溶解した。このメタノールを冷却し、１−（４ −メトキシベンゾイル）−２−テトラロン３５．２ｇを濾過により集めた。４−ブロモアニソール（１８．７ｇ，０．１mol）をエーテル中で、１，２− ジブロモエタン５滴およびマグネシウム３．６ｇ（０．１５mol）を含むテトラヒドロフランに滴加した。反応はほとんど瞬時に起こり、通常の還流を維持するに十分な熱が発生する遅い速度で添加を続けた。添加が完了したら、この混合物を４０℃に維持しながら、置換されたアセトンに溶解した前記のβ−テトラロンを撹拌しながら２時間かけて滴加した。得られた混合物を冷却希塩酸に注ぎ、この酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄、乾燥し、油状物に濃縮した。この油状物をベンゼンを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。続いて、酢酸エチルを２％含むベンゼンの混合物でこのカラムの連続的溶出を行い、３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン１５ｇを油状物として得た。前記のジメトキシ生成物１１．１ｇ（０．０３mol）、水素化ナトリウム（油中５０％）７．２ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチルメルカプタン１１ｍLの混合物を調製した。この混合物を６５〜７０℃に加熱し、約２時間この温度に維持した。次いで、この混合物を冷却、濃縮した。この濃縮物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残留物をベンゼンに溶解し、シリカ上のクロマトグラフィーに付して比較的純粋な３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２−ジヒドロナフタレンを含んでなる油状物５ｇを得た。前記のフェノール性生成物（４．３ｇ，０．０１mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（油中５０％）０．７ｇを加え、得られた混合物を４０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。次いで、この混合物に１−クロロ−２−ピロリジニルエタン１．６ｇを加え、この混合物を６０℃に加熱し、この温度に約２時間維持した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、この残留物に水を加えた。水溶性の混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄し、残留物に濃縮した。この残留物をヘキサンで抽出し、不溶性の部分を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸で抽出した。酸抽出物をアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を洗浄し、濃縮した。次いで、アセトン中の１当量のクエン酸をこの濃縮物に加え、この混合物を濃縮乾固した。残留物を大量のメチルエチルケトン中に溶解した。このケトン溶液を約３００ｍLに濃縮し、０℃に冷却した。標題の生成物、３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ピロリジン−１ −イルエトキシ）ベンゾイル−１,２−ジヒドロナフタレンのクエン酸塩を濾過により集め、真空乾燥した。融点８２〜８５℃。元素分析(Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₁₀)：理論値：Ｃ，６６.９６；Ｈ，６.０９；Ｎ，２.１７；Ｏ，２４.７８実測値：Ｃ，６６.７０；Ｈ，６.２７；Ｎ，２.２７；Ｏ，２４.５４実施例２３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］ −７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンの製造標題の生成物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍLにｐ−ヒドロキシ安息香酸フェニル１０７ｇ及び水素化ナトリウム（油中５０％）２６ｇを加えた。この混合物を６０℃に加温し、この温度に約２時間維持した。この混合物に１−クロロ−２−ピロリジン−１−イルエタン（６７ｇ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの大部分をこの混合物から蒸発させた。水をこの残留物に加え、水溶性の混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮し、残留物をエーテルと酢酸エチルの１：１混合物中に溶解した。次いで、この有機溶液を２Ｎ塩酸で抽出し、酸性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウムに滴加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して粗製のｐ−（２−ピロリジン −１−イルエトキシ）安息香酸フェニル１１０ｇを得た。混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン中のナトリウムアミド２０ｇ（０．５mol）の懸濁液にテトラヒドロフラン中の６−メトキシ −２−テドラロン４１．７ｇを滴加した。滴加を完了したら、この反応混合物を１０℃以下に維持しながら２０分間撹拌すると、この後に発熱反応がおこり、反応物の温度は約２０℃に上昇した。次いで、テトラヒドロフランに溶解した前記で製造したｐ−（２−ピロリジン −１−イルエトキシ）安息香酸フェニルを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを濃縮して粗製物１００ｇを得、これをアセトン１．５Ｌ中に溶解し、酢酸エチル４００ｍ L中、１当量のクエン酸を加えた。得られた固体を濾過により単離し、真空乾燥して６−メトキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−２−テトラロン８５．９ｇを得た。次いで、この生成物を、酢酸エチルを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、回収した生成物からクエン酸塩を調製した。前記生成物（８．６ｇ，０．０２mol）をテトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、５０℃に加熱し、この温度を３時間維持した。得られた混合物を氷と塩酸の混合物に注ぎ、この酸混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物１０．５ｇを得た。この油状物を酢酸５００ｍLに加え、混合物を蒸気浴上で約３０分間加熱した。酸を除き、水を残留物に加えた。水性混合物を塩基の添加によりアルカリ性にし、このアルカリ性の混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥、濃縮して生成物８．７ｇを得、これをアセトンに溶解し、１当量のクエン酸をこの混合物に加えた。アセトンを除き、メチルエチルケトンをこの残留物に加えた。混合物を０℃に一晩維持し、形成した結晶を濾過により集め、冷却メチルエチルケトンで洗浄し、真空乾燥した。固体をアセトンから再結晶して標題の化合物をクエン酸塩の形で得た。融点９８〜１００℃。元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₁₀）：理論値：Ｃ，６６.９６；Ｈ，６.０９；Ｎ，２.１７；Ｏ，２４.７８実測値：Ｃ，６６.７２；Ｈ，６.２７；Ｎ，２.０９；Ｏ，２４.５０遊離塩基の形の標題の化合物は、希釈したアルカリでクエン酸塩を処理することにより製造した。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）：理論値：Ｃ，７９．４４；Ｈ，６．８９；Ｎ，３．０９実測値：Ｃ，７９．１９；Ｈ，６．６８；Ｎ，２．９１実施例３３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］− １，２−ジヒドロナフタレンの製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。エーテル５０ｍL中の１−（４−メトキシベンゾイル）−２−テトラロン（実施例１に記載の如く製造）５．０ｇ（１８mmol）の溶液に０℃でエーテル９ｍL中のフェニルマグネシウムブロミド（１８mmol）の溶液を滴加した。この添加が完了したら、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物の薄層クロマトグラフィーは、出発物質の存在を示した。フェニルマグネシウムブロミド溶液１３．５ｍLをさらに加えた。混合物を２時間還流した後、冷却し、氷冷塩化アンモニウム水溶液上に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次いで、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、留去して黄色の油状物約１０ｇを得た。ヘキサンで洗浄した後、生成物をクロマトグラフィーによりさらに精製し、３−フェニル−４−（４− メトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．６７ｇを得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍL中に溶解した前記のジヒドロナフタレン２．０ｇ（６mmol）に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍL中に溶解したナトリウムチオエトキシド（７．５mmol）を加えた。この添加は、窒素雰囲気下、８０℃にて行った。混合物を８０℃に１５時間維持した。次いで、混合物を冷却し、氷冷塩化アンモニウム水溶液上に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をブラインで４回洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して油状物を得、ベンゼンを不純物の溶出に用いるシリカカラム上のクロマトグラフィーにより、これをさらに精製した。次いで、生成物を酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルを留去すると３−フェニル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン１．６９ｇを鮮やかな淡黄色の油状物として得た。水素化ナトリウム１１９ｍg（４．９５mmol）を含む乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍL中の前記の生成物１．６１ｇ（４．９５mmol）と蒸留したばかりの１−クロロ−（２−ピロリジン−１−イル）エタンを混合した。添加は、窒素雰囲気下で温度を約１０℃に維持しながら行った。生成する泡立ちが完結したら、混合物を８０℃に加熱し、この温度を約２時間維持した。次いで混合物を水に注ぎ、全体をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、エーテル層を濾過、留去して灰色の油状物を得、これをクロマトグラフィーによりさらに精製して３−フェニル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンを得た。生成物を熱アセトン５０ｍL中のクエン酸０．５９ｇで処理することにより、対応するクエン酸塩に変換した。得られた混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルと共に約１５時間撹拌してクエン酸塩を得た。融点８９〜９３℃。元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₉・０．５Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，６．１３；Ｎ，２．２５実測値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．６６実施例４１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］−２−フェニルナフタレンクエン酸塩の製造標題の生成物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。ジオキサン３０ｍLに、前掲の実施例３に記載の如く製造した３−フェニル−４−（４−メトキシベゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン（１．９０ｇ，５．５８ mmol）および、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．００ｇ，８．８１mmol）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で１２時間還流した。次いで、混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物をエーテルと水との間に分配した。有機画分を５Ｎ水酸化ナトリウム（５×２０ｍL ）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。次いで、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して実質的に純粋な１−（４−メトキシベンゾイル）−２−フェニルナフタレン１．９ｇを得た。実施例３に記載の方法と実質的に同様の脱メチル化法を用いて、前記生成物１．８３ｇ（５．４１mmol）をナトリウムチオエトキシドで処理して１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−フェニルナフタレン１．４ｇを得た。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍLに前記生成物１．２５ｇを加えた。得られた混合物を約１０℃にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍL中に水素化ナトリウム１２０ｍg（５．０mmol）および１−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）エタン８００ｍgを含む混合物に加えた。生成する泡立ちが完結したら、この混合物を８０℃に加熱し、この温度を約３時間維持すると、この間塩化ナトリウムが析出した。混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機画分をブライン（５×２５ｍL）で洗浄した。有機画分を乾燥し、留去して１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−２−フェニルナフタレン１．６２ｇを黄色の油状物として得た。前記の遊離塩基を実施例３の方法に従い、クエン酸水和物０．８１１ｇを用いて、対応するクエン酸塩に変換した。標題の化合物は、無晶形固形物として得られ、エーテル中で一晩静置すると結晶化した。融点１０５〜１０８℃。元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＮＯ₉・Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．９０；Ｎ，２．２２実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，５．８５；Ｎ，２．２５実施例５３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンクエン酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。洗浄によりミネラルオイルを除去した水素化ナトリウム（０．２６９ｇ，１１mmol）、および１−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）エタン（１．８２ｇ，１２ mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍL）中懸濁液に０℃、窒素雰囲気下にて、実施例１に記載の如く製造し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍL中に溶解した３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル） −１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１０mmol）を加えた。この溶液は撹拌しながら滴加した。泡立ちが大方起こったら、混合物を５０℃に加熱し、この温度を数時間維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応が十分に進行したら、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、濃縮した混合物を氷水および酢酸エチル上に注いだ。酢酸エチル画分をブラインで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して留去した。得られた油状物を、次のダブルグラジェントを用いる１．５”×１２”シリカカラム上のクロマトグラフィーに付した。（ｉ）ベンゼン中の１０％酢酸エチル（５００ｍL） → ベンゼン中の２０％酢酸エチル（２Ｌ）；（ii）ベンゼン中の２０％酢酸エチル（１．５Ｌ） → メタノールと酢酸エチルの１：１混合物（１．５Ｌ）。適切な画分を濃縮してほとんど無色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、留去して標題の化合物の遊離塩基４．７ｇを淡黄色の油状物として得た。この遊離塩基（３．４ｇ，７．２８mmol）を沸騰アセトン約２０ｍL中のクエン酸一水和物（１．４９ｇ，７．１mmol）で処理した。無色の液体が得られたら、アセトンを留去して無水エーテル３００ｍLを加え、生成した沈殿を一晩撹拌した。標題の化合物（５．２ｇ）を白色の粉末として集めた。元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₄₁ＮＯ₁₀）：理論値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．２６；Ｎ，２．１２実測値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，５．９６；Ｎ，１．８４実施例６３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンクエン酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。アセトン５０ｍLに実施例１の如く製造した３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１１．２ mm ol）および１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（塩酸塩から新たに製造した）１．８１ｇ（１６．８mmol）および微細に粉砕した塩化カリウム２．３２ｇ（１６．８mol）を加えた。得られた混合物を窒素下で撹拌しながら約７２時間還流した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。次いで、得られた混合物を氷上に注ぎ、この得られた混合物をエーテルで抽出した。このエーテルをブラインで３回洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、留去して標題化合物の遊離塩基４．５１ｇを褐色の油状物として得た。この油状物を真空乾燥した後、熱アセトン５０ｍL中のクエン酸一水和物２．１７ｇ（１０．４mmol）で処理することにより、クエン酸塩に変換した。アセトンを留去し、残留物をエーテルと共に撹拌して標題の化合物５．２ｇを無晶形固形物として得た。元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₇ＮＯ₁₀）：理論値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，６．０２；Ｎ，２．２６実測値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．３７実施例７３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。メチルエチルケトン２５ｍLに３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン１０ｇ（２．９２mmol）、１− クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）エタン０．４９７ｇ（２．９２mmol）、および微細に粉砕した炭酸カリウム１．２１ｇ（８．７７mmol）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。次いで、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルの混合物に注いだ。得られた混合物を１Ｎ塩酸を加えることによって酸性にした後、重炭酸ナトリウムを加えることによりアルカリ性にした。有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して黄色の油状物を得た。得られた油状物をクロマトグラフィーによりさらに精製した。遊離塩基（３６２ｍｇ，０．８２５mmol）をアセトン中の当量のメタンスルホン酸で処理することにより、メシル酸塩に変換して標題の化合物を無晶形固形物として得た。元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₇ＮＯ₆Ｓ）：理論値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，６．２１；Ｎ，２．６１実測値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．６９実施例８３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号に記載の如く製造した。メチルエチルケトン５０ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン３．０ｇ（８．４３mmol）、１− クロロ−２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エタン塩酸塩１．８４ｇ（９．２７mmol）および微細に粉砕した炭酸カリウム３．２５ｇ（２５．３mmol）を加えた。この混合物を４８時間還流した。次いで、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。得られた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、留去して黄色の油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィーによりさらに精製した。標題の化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物（２．５１ｇ）として回収した。この油状物をアセトン１０ｍL中のメタンスルホン酸０．４３１ｇ（４．４８mmol）で処理した。混合物をこすり、冷却すると結晶が形成した。この混合物を一晩冷却して標題の化合物１．９７ｇを白色の結晶として得た。融点１２３〜１２５℃。元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₁ＮＯ₆Ｓ）：理論値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．４２実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．４０実施例９３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩の製造標題の化合物を米国特許第４，２３０，８６２号の記載の如く製造した。メチルエチルケトン１５０ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン７．８ｇ（２１．９mmol）、１ −クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）エタン塩酸塩４．８４ｇ（２３．６mm ol）、および炭酸カリウム１４．５ｇ（１０９mmol）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。次いで、この混合物を水と酢酸エチルの混合物に注いだ。得られた有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧留去して標題の化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。この油状物をアセトン３０ｍL中に溶解し、メタンスルホン酸２．１０５ｇ（２１．９mmol）で処理した。混合物を冷却し、こすり、標題の化合物を−４０℃ で集め、アセトンおよびエーテルで十分に洗浄し、約−６０℃に冷却した。次いで、この固形物を１００℃で真空乾燥して標題の化合物１１．２１ｇを白色の結晶性固形物として得た。融点１５７〜１５８℃。元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₉ＮＯ₆Ｓ）：理論値：Ｃ，６８．１８；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．４８実測値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．５０実施例１０３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩の製造メチルエチルケトン７５ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン４．０ｇ（１１．２mmol）、１−クロロ−２−ジエチルアミノエタン塩酸塩２．４１ｇ（１４mmol）、および微細に粉砕した炭酸カリウム７．９３ｇ（５６mmol）を加えた。この混合物を一晩還流し、実施例９の方法を用いて、標題の化合物の遊離塩基５．６７ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をアセトン約１５ｍL中のメタンスルホン酸１．０７ｇ（１１．２m mol）で処理した。得られた混合物を冷却しながら数日間放置すると白色の結晶が現れた。この結晶は幾分吸湿性であったので、できるだけ迅速に集め、真空乾燥した。標題の化合物４．３ｇが白色の結晶性固形物として得られた。元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＮＯ₆Ｓ）：理論値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．１０；Ｎ，２．５３実測値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．９２；Ｎ，２．４３実施例１１３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ジイソプロピルアミノエトキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩の製造メチルエチルケトン７５ｍLに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロナフタレン３．８４ｇ（１０．８mmol ）、１−クロロ−２−ジイソプロピルアミノエタン塩酸塩２．７０ｇ（１３．５ mmol）、および微細に粉砕した炭酸カリウム７．１１ｇ（５４mmol）を加えた。この混合物を一晩還流し、完了したら実施例９の方法に従って、標題の化合物の遊離塩基５．６４ｇを黄色の油状物として得た。この油状物をアセトン約２５ｍ L中のメタンスルホン酸１．０４ｇ（１０．８mmol）で処理した。この混合物を冷却すると結晶がゆっくりと生じた。この結晶を−６０℃に冷却したアセトンによって、−４０℃で集めた。真空乾燥して生成物５．１ｇを得た。元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＮＯ₆Ｓ）：理論値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，７．３１；Ｎ，２．４２実測値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，６．９１；Ｎ，２．２１以下の化合物は、本質的に前記実施例に記載の如く製造した。実施例１２３−ヒドロキシ−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンナトリウム塩実施例１３２−（４−メトキシフェニル）−１−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ナフタレンメシル酸塩実施例１４３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩実施例１５３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−（２−ジメトキシアミノエトキシ）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレン，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩実施例１６３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−１−ピロリジニウム）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンヨウ化物塩実施例１７３−（４−メトキシフェニル）−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−１，２−ジヒドロナフタレンメシル酸塩Ｃ．インドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンの製造本発明の方法に用いられるベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびインドールは、実質上、１９７９年１月９日に発行された米国特許第４，１３３，８１４号、１９８３年１１月２９日に発行された米国特許第４，４１８，０６８号、および１９８３年４月１９日に発行された米国特許第４，３８０，６３５号に記載の如く製造し、これら特許は本明細書の一部を構成する。この方法は、メチル化された出発物質をアシル化した後、所望により、これを脱メチル化して所望のジヒドロキシ化生成物を得という便利な方法を提供するものである。アシル化および脱メチル化を一つの反応混合物において連続工程で行ってもよいし、又は中間体を単離して、別の反応で脱メチル化工程を行ってもよい。式（ＶＩＩ）のメチル保護された化合物は、３−メトキシフェノールとα−ブロモ−４−メトキシアセトフェノンを強塩基の存在下、比較的低い温度で反応させて、α−（３ −メトキシフェノキシ）−４−メトキシアセトフェノンを形成した後、これを高温にてポリリン酸のような試薬で閉環して式（ＶＩＩ）の中間体化合物を得ることにより、最も容易に得られる。本発明のアシル化は、フリーデル−クラフツアシル化であり、塩化または臭化アルミニウム、好ましくは塩化アルミニウムをアシル化触媒として用い、通常の方法で実施される。アシル化は普通、溶媒中、即ち、用いる条件によってあまり攻撃されない不活性な有機溶媒中で常法に従い行われる。例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、並びにベンゼン、クロロベンゼンなどの芳香族溶媒が使用し得る。ハロゲン化溶媒、特にジクロロメタンを使用することが好ましい。トルエンは、フリーデル−クラフツアシル化において使用する条件下で非常にアシル化され易ということが分かっており、そのため、トルエンを反応過程の初期の段階で使用する場合には、アシル化剤の浪費を防ぐために、保護された出発化合物からトルエンを出来るだけ完璧に除去することが重要である。アシル化は約−３０℃から約１００℃、好ましくは約１５℃から約３０℃の範囲の室温付近で行う。アシル化剤は、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ^aはクロロまたはブロモである］の適当な安息香酸の活性型である。好ましいアシル化剤は、Ｒ^aがクロロのものである。従って、最も好ましい個々のアシル化剤は、４−［２−（ピペリジン− １−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリド、４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリド、４−［２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイルクロリド、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイルクロリド、４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイルクロリド、および４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイルクロリドである。アシル化剤として使用する塩化アシルは、塩化チオニルのような典型的な塩素化剤との反応により、対応するカルボン酸から製造し得る。過剰の塩素化剤を塩化アシルから除去するよう注意を払わねばならない。塩化アシルを系中で形成し、過剰の塩素化剤を減圧蒸留するのが最も便利である。式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物の等モルを一緒に反応させることが普通好ましい。所望ならば、どちらかの反応物を少し過剰に加え、他方の反応物が完全に消費されるのを確実にしてもよい。アシル化触媒を生成物１molにつき約２〜１２mol、好ましくは生成物１molにつき触媒が約５〜１０molの大過剰で使用することが通常は好ましい。アシル化は急速に進行する。約１５分から数時間の経済的に短い反応時間で、アシル化された中間体が高収率で生成する。所望ならば、より長い反応時間でも使用し得るが普通は利点がない。一般に、低い反応温度を使用すると、相対的に長い反応時間を要する。アシル化工程を終了すると、所望により、メチオニンおよび式Ｘ¹−Ｓ−Ｙ^α ［式中、Ｘ¹は水素または分岐していないＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｙ^αはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルである］の化合物からなる群から選択される硫黄化合物の添加により脱メチル化工程を開始する。この硫黄化合物は、好ましくは、メタンチオール、エタンチオール、イソプロパン，チオール、ブタンチオール等のアルキルチオール類；ジエチルスルフィド、エチルプロピルスルフィド、ブチルイソプロピルスルフィド、ジメチルスルフィド、メチルエチルスルフィド等のジアルキルスルフィド；ベンゼンチオール；メチオニン；及びメチルフェニルスルフィド、エチルフェニルスルフィド、ブチルフェニルスルフィド等のアルキルフェニルスルフィドが好ましい。脱メチル化の効率は、出発化合物であるベンゾフラン１モル当たり約４から約１０モルの範囲の、実質上、過剰量の硫黄化合物を用いると、最も良いことが分かった。その工程は、より少量の硫黄化合物（出発化合物１モル当たり約２から３モルの範囲）でも行うことができるが、低効率である。少量の硫黄化合物を用いても、約１〜３モルのアルカリ金属のハロゲン化物（ナトリウム、カリウム、又はリチウムの塩化物、臭化物又はヨウ化物）を加えることにより収率を上げる事が可能である。脱メチル化反応は約１５℃から約３０℃の間の室温付近で良く進み、そのような操作が好ましい。しかしながら、所望により、約−３０℃から約５０℃の温度範囲で脱メチル化を行っても良い。約１時間程度の短い反応時間で十分であることが分かった。生成物を脱メチル化した後、常法通り回収し単離する。水を加えてアシル化触媒の複合体を分解するのが通例である。希釈した酸水溶液を加えると好都合である。多くの場合、生成物は沈殿するか、常法通り有機溶媒で抽出する。以下に単離法を例示する。別法では、実質上、下記の製造例３ａの記載に従い、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンとの反応により、式ＩＸ：の中間体化合物を合成する。この反応は、通常、２つの反応物質を等モル量用いるが、他の比率でもよい。反応は酸の存在下、酢酸エチル、クロロホルム等の非 −反応性溶媒中で行う。塩酸が特に好ましい酸であり（無水塩化水素を吹き込むことにより生成された場合の塩酸がとりわけ好ましい。系中で産生される塩酸をより多く維持するために、通常、非極性溶媒に低級アルキルアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールを加える。反応は室温から混合物の還流温度の範囲で行う。この反応により式Ｘ：で示される化合物又は塩酸を用いない場合には、それと等価な陰イオンが得られるので、次いで過酸化水素を加えることによりそれを酸化して式ＩＸで示される化合物を得る。式Ｘの中間体は単離してもよいが、同じ反応容器で式Ｘの化合物に変換することが好ましいであろう。次いで、実質上、下記の製造例４ａの記載に従って式ＩＸの化合物を選択的に脱メチル化し、式ＸＩ：で示される化合物を得る。次いで、ヒドロキシ基上の水素をアルキルかハロゲン化物により置換することにより、式Ｉで示される化合物のエーテルを製造する。式Ｉ中、「Ａ」が−Ｎ（Ｒ¹¹）−である化合物は、上記の置換ベンゾフランと実質上同様の方法で調製される。下記の実施例３３は、そのような、本発明の置換インドールの合成プロトコルの１つを提供する。式Ｉ中、「Ａ」が−Ｓ（Ｏ）_m−である化合物は、上記の置換ベンゾフランと実質上同様の方法で調製される。下記の実施例は、それらベンゾチオフェン及びその酸化誘導体の幾つかの例を提供する。ｍが１又は２である式Ｉの化合物は、ｍが０である対応するベンゾチオフェンを酸化することにより調製しうる。酸化は、ベンゾチオフェンを、例えば、ｍ− クロロ過安息香酸等の酸化剤により、スルホキシド基が形成されるに十分な時間、処理することにより行うことができる。酸化反応の進行は薄層クロマトグラフィー法によって監視することができる。本発明の方法に用いる化合物は、広範な有機及び無機の酸および塩基と製剤的に許容される酸又は塩基付加塩を形成し、製剤化学の分野でしばしば用いられる生理学的に許容される塩を包含する。そのような塩も本発明の一部である。そのような塩の形成に用いられる代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノ又はジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から導かれる塩も用いられる。従って、そのような製剤的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。製剤的に許容される酸付加塩は、通常、式Ｉの化合物と等モル又は過剰量の酸とを反応させることにより形成される。一般に、ジエチルエーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で反応物質を混合する。塩は、通常、約１時間から１０日間以内に溶液から析出し、それは、ろ過又は溶媒を常法に従って除去することにより単離される。塩の形成に一般的に用いられる塩基には、水酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調製に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが含まれる。製剤的に許容される塩は、それらが導かれた化合物に比較して、それよりも高い溶解特性を有することが多いので、しばしば溶液又はエマルションとして製剤化するのにより適する。実施例以下の実施例は本発明に用いられるベンゾフラン類、ベンゾチオフェン類、及びインドール類の製造を例示したものである。以下の合成プロトコルにおける「ＮＭＲ」「ＩＲ」又は「ＭＳ」なる語句は、核磁気共鳴スペクトル、赤外スペクトル、又はマススペクトル測定が行われ、標題の生成物に一致したことを示している。製造例１ａ２−（３−メトキシフェノキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの合成冷却器と窒素導入管とを備えた１Ｌの丸底フラスコに２−ブタノン１００ｍL 中の、３−メトキシフェノール（１２．４ｇ、０．１mol）、４−メトキシファナシルブロミド（２２．９ｇ、０.１mol）、炭酸カリウム（１７．３ｇ、０.１２５mol）を入れた。この混合物を８０℃に加熱し、この温度に約４時間維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル（９：１））で監視した。８０℃で４時間経過後、反応混合物を冷却し、水を加えることにより、反応混合物を分配した。有機相を除去し、水層を２−ブタノンで洗浄した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し黄色油状物質３１.１ｇを得た。この黄色油状物質をさらにクロマトグラフィーで精製し、次いで、所望の生成物を含有する画分を結晶化した。結晶性画分全部を合し、次いで熱エタノール８０ｍLに溶解した。次いで、熱水１５ｍLを加えると、生成物が結晶化し、引き続いて、エタノール／水混合物で洗浄し、所望の標題の化合物１９.１ｇ（７０％）を得た。ｍｐ５２.５−５３.５℃。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｏ₄）；理論値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，５．７１；Ｎ，２．８４実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，５．５１；Ｎ，２．８８製造例２ａ２−メトキシフェニル−６−メトキシベンゾフランの合成製造例１ａの生成物の閉環は、実質上、ゴールデンバーグら［C.Goldenberg， et al.，Chimie Therapeutique，398-411(1973)］に従って行われた。５００ｍL の３頸丸底フラスコ中のキシレン２００ｍLにポリリン酸（３０ｇ）を加えた。次いで、混合物を約１２０℃に加熱した。次いで、この加熱した混合物に、上記のごとくにして調製した２−（３−メトキシフェノキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１０ｇ、０.０３７mol）を加え、温度を約１７０℃に上昇し、その温度で約８時間維持した。反応混合物を、次いで冷却し、水を加えた。暗色の水層を黄色の有機相から分離した。有機相を水及び炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。熔媒を減圧留去し黄−橙色固形物を得た。生成物を最小量の熱アセトンから再結晶したのち、エタノールと水を加えた。残留アセトンを沸騰させて除去した。室温に冷却すると、白色結晶が得られた（２.０９ｇ、収率２２％）。ｍｐ１５８℃。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃）：理論値：Ｃ，７５．５８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１８．８８実測値：Ｃ，７５．３３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．６２製造例３ａ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランの合成２５０ｍLの３頸丸底フラスコに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６５.７mmol）、１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（１６ｇ、６２.６mmol）、酢酸エチル（１００ｍL）及びエタノール（２５ｍL）を入れた。次いで、反応混合物を、全出発物質が溶解するまで、約４５℃に加温した。次いで、塩化水素ガスを約３０分間吹き込むと、明るい赤色を呈した。次いで、室温で約２時間反応させ、その時点で熔媒を減圧留去すると、明るい赤色油状物質が残存した。この赤色油状物質をメタノール１８０ｍLに溶解し、撹拌下、２０％硫酸３０ｍLを加えて冷却した。過酸化水素（３０ｍL）を滴加し、混合物を約３０分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍL）及び酢酸エチル（３００ｍL）を反応混合物に加え、有機画分を除去した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、熔媒を減圧留去して赤褐色油状物質２５ｇを得、それをさらにクロマトグラフィーで精製して標題の生成物（１.２５ｇ）を黄色油状物質として得た。ｍｐ１０６−１０９℃。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₅）：理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，２０．６０実測値：Ｃ，７４．０７；Ｈ，５．２２；Ｎ，２０．３８製造例４ａ２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランの合成窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した３頸丸底フラスコにエタンチオール（０.９５ｍL、１.２８８mmol）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍLに溶かした。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍヘキサン溶液０.６０ｍL、０．９６６m mol）を加え、次いで上記製造例３のごとくにして調製した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（２５０ｍg、０.６４４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で約１６時間放置した。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸に注加し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、熔媒を減圧留去した。所望の生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで、生成物をメタノールから結晶化し、所望の生成物１３０ｍg（８１％）を得た。ｍｐ１４８−１４９℃。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｏ₅）：理論値：Ｃ，７３．７９；Ｈ，４．８５；Ｎ，２１．３７実測値：Ｃ，７３．６８；Ｈ，５．１２；Ｎ，２１．１７実施例１８２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成方法Ａ：ベンゾフランのアシル化４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロライド（０. ５６２ｇ、１.９６mmol）を塩化エチレン（２０ｍL）に加え、上記製造例２ａのごとくにして調製した２−メトキシフェニル−６−メトキシベンゾフラン（０. ５００ｇ、１.９６mmol）を加えた。この混合物に、撹拌下、三塩化アルミニウム（１.９６ｇ、１４.７mmol）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を一夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注加し、温クロロホルムで抽出した（３×５０ｍL ）。クロロホルムを留去した。炭酸ナトリウム、水及び酢酸エチルを加え、有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、熔媒を減圧留去して黄色油状物質を得た。黄色油状物質をクロマトグラフィーに供して所望の生成物をさらに精製し、所望の標題の生成物を得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）：理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８８；Ｏ，１６．４７実測値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，６．７１；Ｎ，２．７５；Ｏ，１６．５７方法Ｂ：２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）− ６−メトキシベンゾフランのアルキル化５００ｍLの丸底フラスコ中の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍLに上記製造例４ａのごとくに調製した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４− ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０.５０ｇ、２８mmol ）及び炭酸カリウム（６.２０ｇ、３４mmol）を加えた。この混合物を１００℃ に加熱した後、２−（ピペリジン−１−イル）エチルクロライド（６.２０ｇ、３４mmol）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で約１時間維持した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。有機画分を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、熔媒を減圧留去し、黄色油状物質１３.３ｇを得た。これを放置すると、結晶化した。生成物をメタノールから再結晶化し、− ３０℃に冷却してからろ過し、淡黄色結晶として所望の生成物１１.４ｇ（８４％）を得た。ｍｐ８７−８９℃。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₅）：理論値：Ｃ，７４．２１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８８；Ｏ，１６．４７実測値：Ｃ，７４．３１；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．６３；Ｏ，１６．４７実施例１９２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフランの合成標題の生成物を２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン、すなわち前掲の実施例１ａの生成物の脱メチル化によって製造した。２５０ｍL容の３頸丸底フラスコ中で、塩化エチレン（５０ｍL）および三塩化アルミニウム（９.６０ｇ，７２mmol）およびエタンチオール（６．３９ｇ，１０３mmol）を混合して淡黄色の液体を生成させた。次いで、この液体に実施例１ａの生成物（５.００ｇ，１０.３mmol）を徐々に加えた。赤色の油状物が沈殿し、この混合物を約２０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、テトラヒドロフラン１００ｍLを加え、この混合物をすべての油状物が溶液になるまで撹拌した。次いで、反応混合物を氷（２００ｍL）および水（５００ｍL）上に注ぎ、濃塩酸（１０ｍL）を加えた。沈殿した油状物を傾斜して液体から分離した。この液体をクロロホルム（加温したもの、２×３００ｍL）で抽出した。油状物を酢酸エチル、クロロホルム、重炭酸ナトリウム、および少量の水酸化ナトリウムと混合することにより溶解した。クロロホルム抽出物および溶解した油状物を分液漏斗に移し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去し、黄色の泡状物を得、これを高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製した。ＭＮＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₅)：理論値：Ｃ，７３.５１；Ｈ，５.９５；Ｎ，３.０６実測値：Ｃ，７０.４５；Ｈ，６.３４；Ｎ，４.０２実施例２０２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を本質的には実施例１８の化合物の製造法において記載した如く製造するが、４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリドの代わりに４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリドを方法Ａの合成において用いるかまたは２−（ピペリジン−１−イル）エチルクロリドの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エチルクロリドを方法Ｂの合成において用いる。実施例２１２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を本質的には実施例１９において記載した如く製造するが、２− （４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ −６−メトキシベンゾフランを出発物質として用いる。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₆ＮＯ₅Ｃl）：理論値：Ｃ，６７.５７；Ｈ，５.４６；Ｎ，２.９２実測値：Ｃ，６７.８４；Ｈ，５.５６；Ｎ，２.８７実施例２２２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成標題の化合物を前掲の製造例４ａの化合物、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍL中に溶解した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０ｇ，２６.７mmol）を等モルの２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチルクロリド（６.４ｇ，３２mmol）および炭酸カリウム（１１.０６ｇ，８０.２mmol）と反応させることにより製造した。この混合物を１００℃に加熱し、この温度を約２時間維持した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、この温度で撹拌しながら一晩保った。次いで、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで水から抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。この物質をヘキサンから結晶化し、メタノール中で再結晶した。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₅）：理論値：Ｃ，７３.５５；Ｈ，６.６０；Ｎ，２.９６実測値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.５０；Ｎ，２.８４実施例２３２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９において記載した如く製造するが、実施例５の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを脱メチル化の出発物質として用いた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＮＯ₅Ｃl）：理論値：Ｃ，６７.２９；Ｈ，５.８６；Ｎ，２.９１実測値：Ｃ，６７.５４；Ｈ，５.６４；Ｎ，２.９２実施例２４２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成標題の化合物を前掲の製造例４ａの化合物、すなわち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍL中に溶解した２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（１０ｇ，２６.７mmol）を２−（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド（６.４ｇ，３２mmol）および炭酸カリウム（１１.０６ｇ，８０.２mmol）と反応させることにより製造した。この混合物を１００℃に加熱し、この温度で約２時間保った。次いで、反応混合物を室温に冷却し、この温度で撹拌しながら一晩保った。次いで、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで水から抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去した。この物質をヘキサンから結晶化し、メタノール中で再結晶した。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₃₃Ｈ₃₉ＮＯ₅)：理論値：Ｃ，７４.８３；Ｈ，７.４２；Ｎ，２.６４実測値：Ｃ，７４.６８；Ｈ，７.１４；Ｎ，２.７６実施例２５２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９において記載した如く製造するが、実施例２４の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４− ［２ −（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを脱メチル化の出発物質として用いた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₂ＮＯ₅Ｃl)：理論値：Ｃ，６８.２９；Ｈ，６.３２；Ｎ，２.７５実測値：Ｃ，６８.５３；Ｈ，６.４９；Ｎ，２.７４実施例２６２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例２４に記載の如く製造するが、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリドを、その実施例で用いられた２−（Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリドの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランと反応させた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₅)：理論値：Ｃ，７２.７９；Ｈ，６.１１；Ｎ，３.１４実測値：Ｃ，７２.５１；Ｈ，６.２７；Ｎ，３.１０実施例２７２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフランの合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９に記載した如く製造するが、実施例２６の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２− （ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを脱メチル化の出発物質として用いた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₅)：理論値：Ｃ，７１.９３；Ｈ，５.５５；Ｎ，３.３６実測値：Ｃ，７０.６９；Ｈ，５.５１；Ｎ，３.１６実施例２８２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン）− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランの合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例２４に記載の如く製造するが、２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エチルクロリドを、その実施例で用いた２− （Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリドの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフランと反応させた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₅)：理論値：Ｃ，７４.５３；Ｈ，６.６６；Ｎ，２.８０実測値：Ｃ，７４.６９；Ｈ，６.７０；Ｎ，２.７５実施例２９２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を本質的には前掲の実施例１９に記載した如く製造するが、実施例２８の化合物、すなわち、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２− （ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾフランを脱メチル化の出発物質として用いた。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＣlＮＯ₅)：理論値：Ｃ，６８.５７；Ｈ，５.９５；Ｎ，２.７６実測値：Ｃ，６７.２８；Ｈ，６.１３；Ｎ，２.６６実施例３０２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成標題の化合物を実施例１９の化合物、すなわち、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６ −ヒドロキシベンゾフラン（３.１ｇ，６.８mmol）をメタノール１５ｍLに溶解し、過剰のメタノール中の３％塩酸で処理することにより製造した。次いで、煮沸により体積を１５ｍLに減らした。次に、温水（２０ｍL）をこの反応混合物に加え、さらに温めて透明にした。次いで、反応混合物を濾過した後、ゆっくりと０℃に冷却し、この温度でこの混合物を約１時間保った。析出した結晶を濾過により集め、冷却水で洗浄した。淡黄色の結晶を一晩乾燥し、所望の標題の生成物２.８２ｇ（８４％）を得た。融点２１３〜２１５℃。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₅Ｃl)：理論値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，５.７１；Ｎ，２.８４；Ｏ，１６.１９実測値：Ｃ，６７.８６；Ｈ，５.５１；Ｎ，２.８８；Ｏ，１５.９３実施例３１２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン塩酸塩の合成２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾフランを本質的には実施例１９に記載した如く製造したが、製造例２ａに記載の合成において３−メトキシフェノールの代わりにフェノールを出発物質として用いた。この置換されたベンゾフランの塩酸塩を本質的には前掲の実施例３０に記載の如く製造した。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃl)：理論値：Ｃ，７０.３６；Ｈ，５.９１；Ｎ，２.９３実測値：Ｃ，７０.４６；Ｈ，５.８４；Ｎ，２.８４実施例３２２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフラン塩酸塩の合成２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾフランを本質的には実施例１９に記載した如く製造したが、製造例１ａに記載の合成において４−メトキシフェナシルブロミドの代わりにフェナシルブロミド（α−ブロモアセトフェノンとしても知られている）を出発物質として用いた。この置換されたベンゾフランの塩酸塩を本質的には前掲の実施例３０に記載の如く製造した。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｃl)：理論値：Ｃ，７０.３６；Ｈ，５.９０；Ｎ，２.９３実測値：Ｃ，７０.３９；Ｈ，６.０１；Ｎ，２.９１実施例３３１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシインドール塩酸塩の合成０℃に冷却した３Ｌ容の３頸丸底フラスコ中の濃塩酸８１４ｍLに３−メトキシアニリン（９９.２６ｇ，０.８０６mol）を加えた。水２４９ｍL中に溶解した硝酸ナトリウム（５５.６１ｇ，０.８０６mol）を、反応温度が決して０℃を越えないような速度で３−メトキシアニリン溶液に滴加した。次いで、この混合物を約９０分間撹拌した。濃塩酸４９７ｍL中に溶解した塩化第一スズ（５４５.５７ｇ，２.４１８mol）を、反応温度が決して５℃を越えないような速度でこの反応混合物に滴加した。次いで、塩化第一スズの添加を完了した後、この混合物を約２時間撹拌し、濃厚な、ベージュ色の白亜状乳濁液が形成した。固体を濾過により取り、水１Ｌ中で一晩保った後、２５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この水溶液をジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空留去し、３−メトキシフェニルヒドラジン（７６.３ｇ，収率６９％）、を褐色の油状物で得た。前掲で製造した３−メトキシフェニルヒドラジン（７６.３ｇ，０.５５２mol ）をエタノール４００ｍL中に溶解した。この混合物にｐ−メトキシアセトフェノン（８２.８０ｇ，０.５５２mol）を加えた後、塩酸を約６滴加えた。次いで、この混合物を窒素雰囲気下で約７時間撹拌した後、４℃で約３日間保った。次に白色の固体を真空下での濾過により懸濁液から取った後、真空乾燥し、次式の［（３−メトキシフェニル）ヒドラゾノ］−１−メチル−４−メトキシベンジリデン１３５.２ｇ（収率９１％）を淡灰色の固体で得た。塩化亜鉛（６６.５ｇ，０.４９mol）を窒素雰囲気下で三頸丸底フラスコに加えた。次いで、フラスコおよびその中身を２００℃に加熱し、この時点で前掲で製造したヒドラゾン（２６.４ｇ，０.０９８mol）を加えた。混合物を約１７分間撹拌すると褐色のタールが生成し、気体が発生した。この褐色のタールを０. ０７５Ｎ塩酸２Ｌに注ぎ、この混合物を約４８時間撹拌すると黄色の固体が生成した。この固体を濾過により分離した後、メタノールから再結晶した。この固体を再び濾過により分離し、溶媒を真空留去して、所望の２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドール（５.５０ｇ，収率２２％）を白色結晶の生成物で得た。２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドール（２.０ｇ，８mmol ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍL中に溶解した。この溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍL中の水素化ナトリウム（０.４８ｇ，１２mmol）の溶液に滴加した。次いで、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点でＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）中のヨウ化エチル（１.９ｇ，１２mmol）の溶液を５分間で滴加した。次いで、この混合物を室温で約２時間撹拌した。反応をメタノールの添加によりクエンチした。溶媒の体積を真空下で減少させて褐色の油状物を得た。この油状物をクロロホルムで希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム（３×７５ｍL）で洗浄した後、水（２×２００ｍL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して所望の中間体１−エチル-２−（４ −メトキシフェニル）−６−メトキシインドールを白色の結晶で得た。前記中間体を０℃に冷却した１００ｍL容フラスコ中で、第一にＮ,Ｎ−ジメチル−４−メトキシベンズアミド（１.４３ｇ，８mmol）により３−位をアシル化した。次いで、これにオキシ塩化リン（６.１ｇ，４０mmol）を反応温度が２０ ℃を越えないような速度で滴加した。この反応混合物を室温に温め、約３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、前掲で製造した１−エチル−２ −（４−メトキシフェニル）−６−メトキシインドール（１.５ｇ，５.３３mmol ）を加えた後、この反応混合物を７５℃に加熱してこの温度で約３時間保った。このインキュベーションの後、反応混合物を氷上に注ぎ、水で希釈した。層を分離し、有機相を水（１５０ｍL）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して暗褐色／黒色の油状物を得た。この油状物をメタノール５０ｍL中に取り、０℃に冷却した。次いで、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍL）を滴加することにより塩基性にした。次いで、この混合物を約５分間還流加熱した後、４℃で一晩冷却した。次に、沈殿を濾過により分離し、メタノールから再結晶して中間体１−エチル −２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシインドール２.２１ｇ（収率８６％）を黄色の沈殿として得た。次いで、前記の中間体（２.１ｇ，５.０５mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍL）中のナトリウムチオエトキシド（０.８５ｇ，１０.１１mmol）と混合した。この反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で約６時間保った。次いで、所望の中間体１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−６−メトキシインドールを酢酸エチルから再結晶した。次いで、この中間体（１.５ｇ，３.７４mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍL）中の２−（ピペリジン−１−イル）エチルクロリド塩酸塩（１.３８ｇ，７.５mmol）と炭酸セシウム（３.２６ｇ，１０mmol）の存在下で反応させた。この混合物を８０℃に加熱し、この温度で約２時間保った。沈殿を濾過により集め、クロロホルム中に取り、２Ｎ水酸化ナトリウム（３× １２５ｍL）および水（３×１００ｍL）で洗浄した。次いで、有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル− ６−メトキシインドール２.０５ｇ（収率９５％）を灰色の泡状物で得た。この中間体（１.０ｇ，１.８２mmol）をジクロロメタン（１０ｍL）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、この混合物にLewis酸塩化アルミニウム（１.２ｇ，９mmol）を加えた後、反応混合物を５分間撹拌した。次に、エタノール（３ｍL）をこの反応混合物に加えて氷上で約１５分間撹拌した。反応混合物の温度をゆっくりと還流温度に上げ、約１時間半還流温度に保った。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍL）を加え、この温度を保った。次いで、この混合物に、水（５ｍL）中の２０％塩酸を加え、反応混合物を冷却して０℃に戻し、この時点で５ｍLの水を加えてると黄色のガム状物が生成した。この懸濁液を−４０℃で静置してこの温度を約４８時間保ち、この後、灰色がかった物質を濾過により、この混合物から分離した。薄層クロマトグラフィーによりこの沈殿を所望の標記生成物として確認した。ＮＭＲ、ＭＳ。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＣlＮ₂Ｏ₄)：理論値：Ｃ，６９.１５；Ｈ，６.３８；Ｎ，５.３８実測値：Ｃ，６９.０９；Ｈ，６.４３；Ｎ，５.５３実施例３４２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の合成標記化合物を本質的には、本明細書の一部を構成する米国特許第４，３８０，６３５号に記載の如く製造したが、この特許の中で用いられている４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロリドの代わりに、４−［３ −（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］ベンゾイルクロリドを置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンのアシル化に用いた。実施例３５２−フェニル−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例３６２−フェニル−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例３７２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例３８２−（４−エトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例３９２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４０２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４１２−フェニル−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標記化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４２２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４３２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４４２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４５２−（４−ペンタノイルフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成２−（４−バレリルフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩としても知られている標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４６２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４７２−フェニル−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４８２−フェニル−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例４９２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５０２−（４−エトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１ −イル）エトキシ］ベンゾイル］−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５１２−（４−アセトキシフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５２２−（４−ペンタノイルフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン −１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成２−（４−バレリルフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン− １−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩としても知られている標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５３２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ヘキサメチレンイミン−１− イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンクエン酸塩の合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５４２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシドの合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。実施例５５２−（４−クロロフェニル）−３−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシドの合成標題の化合物を、本明細書の一部を構成する米国特許第４，１３３，８１４号に記載の如く製造した。式中、Ｒ又はＲ¹が−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）又はである本発明の方法に用いられる化合物を、本質的には１９９４年９月２８日に発行されたヨーロッパ特許出願第６１７，０３０号に記載の如く製造した。Ｒ¹ およびＲの少なくとも１つが−ＯＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）である本発明の方法において用いられる化合物は一般に、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩａ）［式中Ｘ¹は離脱基であり、好ましくはクロロ又はブロモ基である］のアルキルスルホニルと反応させることにより製造した。この反応は、通常、塩基条件下、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなカップリング触媒の存在下で行う。最も好ましい溶媒には、低級アルキルアミン、特にトリエチルアミンが含まれる。このチオエステル形成反応は、２つの反応物の等モルの割合で行い得るが、通常は２〜３モル過剰のアルキルスルホニルを用いて反応を完結させるようにすることが好ましい。以下の実施例は本発明のこれらの化合物の製造を例示するものであって、本発明の制限を何ら意図するものではない。実施例５６［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノンの製造乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシフェニル］−メタノン，塩酸塩（５.１ｇ，１０mmol）を懸濁し、トリエチルアミン７.１ｇ（７０mmol）を加えた。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍgを加えた後、ｎ−ブチルスルホニルクロリド（４.７ｇ，３０mmol）をゆっくりと加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温にゆっくりと温め、７２時間そのまま静置した。反応混合物を濾過し、留去して油状物とした。この油状の残留物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム−メタノール（１９：１；ｖ：ｖ）の直線グラジェントで溶出した。所望の画分を集め、蒸発乾固して、標題の化合物５.６０ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。Ｃ₃₆Ｈ₄₃ＮＯ₈Ｓ₃ ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７１４（Ｍ＋１）ＮＭＲは目的の構造と一致した。実施例５７［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造実施例１の化合物、すなわち［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４− （ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４ −［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン（５.４ｇ）を酢酸エチル（ＥtＯＡc）に溶解し、塩酸で飽和したエーテルの溶液を沈殿がそれ以上形成しなくなるまで加えた。この液体を傾斜して除き、固体をエーテルで細かく粉砕した。標題の化合物を熱酢酸エチルから結晶化し、白色の粉末３.７４ｇを得た。Ｃ₃₆Ｈ₄₃ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣl ＮＭＲは目的の構造と一致した。実施例５８［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノンの製造乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−（ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メタノン，塩酸塩（３ｇ，５.９mmol）を懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍgを加えた後、トリエチルアミン３ｇ（３０mmol）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で約２０分間撹拌した。ｎ−ペンチルスルホニルクロリド（２.５ｇ，１４.７mmol）をテトラヒドロフラン２５ｍ L中に溶解し、撹拌しながら反応混合物にゆっくりと加えた。窒素下、室温で１８時間反応させた。反応混合物を濾過し、揮発性成分を真空留去した。得られた物質を少量のクロロホルムに溶解し、クロロホルムから開始し、クロロホルム− メタノール（１９：１；ｖ：ｖ）で終了する直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーにより決定して集め、留去し、標題の化合物３.８２ｇを粘稠な油状物として得た。Ｃ₃₈Ｈ₄₇ＮＯ₈Ｓ₃ ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７４３（Ｍ＋２）実施例５９［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造［６−（ｎ−ペンチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ペンチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン（３.７ｇ）を酢酸エチル２５ｍLに溶解し、塩酸で飽和したジエチルエーテルの溶液を加えた。沈殿が形成した後、溶液を傾斜して除いた。このゴム状の固体をジエチルエーテルで細かく粉砕し、室温で真空乾燥して標題の化合物２.１２ｇを白色のアモルファスな吸湿性の固体として得た。Ｃ₃₈Ｈ₄₇ＮＯ₈Ｓ₃ＨＣl ＮＭＲは目的の構造と一致した。実施例６０［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノンの製造乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中で［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メタノン，塩酸塩３ｇ（５.９mmol）を懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍgを加えた。次いで、トリエチルアミン（４ｇ，４０mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２５ｍL中のｎ−ヘキシルスルホニルクロリド（３.６ｇ，１９.６mmol）をこの反応混合物にゆっくりと加えた。窒素下、室温で３日間反応させた。反応混合物を真空留去し、酢酸エチルに再懸濁し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで濾過することにより乾燥し、留去して黄色の油状物とした。この油状物をクロロホルムに溶解し、クロロホルムで開始し、クロロホルム−メタノール（１９：１；ｖ：ｖ）で終了する直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーにより決定して集め、留去し、標題の化合物３.１４ｇを粘稠な油状物として得た。Ｃ₄₀Ｈ₅₁ＮＯ₈Ｓ₃ ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７７１（Ｍ＋１）実施例６１［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造［６−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ヘキシルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン（３ｇ）を酢酸エチル２０ｍLに溶解し、塩酸で飽和したジエチルエーテルを加えた。沈殿は形成しなかった。反応混合物を留去して粘稠な油状物とし、これをジエチルエーテルで数回粉砕し、室温で真空乾燥して、標題の化合物１.６４ｇを白色のアモルファスな吸湿性の粉末として得た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。Ｃ₄₀Ｈ₅₁ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣl 実施例６２［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，クエン酸塩の製造［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン２ｇ（２.８mmol）をアセトン２００ｍL中に溶解し、クエン酸０.６３ｇ（３mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温に１８時間保った。この反応混合物を５０℃で真空留去した。反応混合物をエーテルで数回粉砕し、室温で真空乾燥して、標題の化合物２.３５ｇを白色のアモルファスな吸湿性の粉末として得た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。実施例６３［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩２.５ｇ（４.７７mmol）をテトラヒドロフラン１００ｍLに溶解し、トリエチルアミン３.９ｇ（３９mmol）およびＤＭＡＰ１０ｍgを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１５ｍL中のｎ−ブチルスルホニルクロリド４ｇ（２５.５mmol）をゆっくりと加えた。窒素下、室温で１８時間反応させた。反応をメタノール２５ｍLの添加によりクエンチし、真空下で体積を減少させた。粗製物をクロロホルム−メタノール（１９：１ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーによって決定して集め、留去して黄褐色の油状物を得た。実施例６４［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チェン−３−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−フェニル］メタノンを酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、塩化水素ガスを通気した。反応混合物を留去し、クロロホルム、続いてクロロホルム−メタノール（１９：１ｖ：ｖ）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーにより決定して集め、留去して黄褐色のアモルファスな粉末とし、標題の化合物２.５ｇを得た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７２８（Ｍ−ＨＣl）Ｃ₃₇Ｈ₄₆ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣl 実施例６５［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩１.５ｇ（３mmol）をテトラヒドロフラン２００ｍLに懸濁した。トリエチルアミン１.５ｇ（１５mmol）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍ gを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で数分間撹拌した。ｎ−ブチルスルホニルクロリド１.５６ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラン５０ｍL中に溶解し、この反応混合物に２０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空留去してゴム状の物質にした。粗製物を酢酸エチル１００ｍLに懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液に続いて水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムでの濾過により乾燥し、留去して黄色の油状物とした。最終生成物を熱酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して標題の化合物４１０ｍgを得た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７００（Ｍ＋１）ＦＤＭＷ＝６９９Ｃ₃₅Ｈ₄₁ＮＯ₈Ｓ実施例６６［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン，塩酸塩の製造［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン３５０ｍg（０.５mmol）を酢酸エチル１０ｍ Lに溶解し、エーテル中の塩化水素の飽和溶液を加えた。沈殿は形成せず、反応混合物を留去してゴム状の白色固体とした。この生成物をジエチルエーテル（２ ×）で粉末にして濾過し、室温で真空乾燥して標題の化合物２２０ｍgを得た。ＮＭＲは目的の構造と一致した。ＭＷ＝７３６.３７Ｃ₃₅Ｈ₄₁ＮＯ₈Ｓ₃−ＨＣl 実施例６７［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］−チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン（ラロキシフェン），塩酸塩２０ｇ（０.０４mol）をテトラヒドロフラン２５０ｍ Lに懸濁した。トリエチルアミン１０ｇ（０.１mol）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍgを加えた。反応混合物を窒素下で数分間撹拌した。ｎ− ブチルスルホニルクロリド６.２５ｇ（０.０４mol）をテトラヒドロフラン２５ｍL中に溶解し、この反応混合物に２０分間かけてゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、室温で５日間反応を継続した。反応混合物を留去してゴム状の物質にし、酢酸エチルに懸濁した。この酢酸エチル混合物を水、希重炭酸ナトリウム溶液、水で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムでの濾過により乾燥し、留去してアモルファスな固体とした。得られた固体を塩化メチレン５０ｍLに溶解し、クロロホルムからクロロホルム −メタノール（１９：１ｖ：ｖ）の直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。薄層クロマトグラフィーにより４つの画分を決定し、真空留去してアモルファスな固体とした。画分Ａ：［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２− （１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン，５.４３ｇ画分Ｂ：［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン，２.１９ｇＲｆ＝０.５０，シリカゲル，ＣＨＣl₃−ＭeＯＨ（１９：１）ｖ:ｖ画分Ｃ：［６−（ｎ−ブチルスルホノイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン，３.６０ｇＲｆ＝０．４１，シリカゲル，ＣＨＣl₃−ＭeＯＨ（１９：１）ｖ:ｖ画分Ｄ：ラロキシフェン，３.９４ｇ画分Ｂの全部を熱酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンを加えると標題の化合物が析出し、標題の化合物１.８９ｇが得られた。ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ＋１）ＦＤ実施例６８［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造［６−ヒドロキシ−２−［４−（ｎ−ブチルスルホノイル）−フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン１.７ｇ（２.８６mmol）を酢酸エチルに溶解し、塩化水素−ジエチルエーテルの飽和溶液を加えた。粘稠な白色の沈殿が形成した。液体を傾斜して除き、残った固体をジエチルエーテル（２×）で粉末にし、乾燥して標題の化合物１.５７ｇを白色のアモルファスな粉末として得た。ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＷ＝６３０.２３Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ₂−ＨＣl ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ−ＨＣl）Ｆ.Ｄ. 実施例６９［６−（ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造実施例６７の画分Ｃの全部を熱酢酸エチルおよびヘキサン５０ｍL中に溶解した。結晶化は起こらなかった。溶媒を真空留去し、標題の化合物３.１７ｇを油状物、白色の固体として得た。ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ＋１）ＦＤＭＷ＝５９.３Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ実施例７０［６−ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造［６−ｎ−ブチルスルホノイル−２−［４−ヒドロキシフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン３ｇを酢酸エチル５０ｍLに溶解し、塩化水素で飽和したジエチルエーテルの溶液を加えた。粘稠な白色の沈殿が形成し、液体を傾斜して除いた。固体をジエチルエーテル（２×）で粉末にし、乾燥した。標題の化合物２.５１ｇを白色のアモルファスな粉末として得た。ＮＭＲ：目的の構造と一致した。ＭＷ＝６３０.２３Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₆Ｓ₂−ＨＣl ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４（Ｍ−ＨＣl）Ｆ.Ｄ. 実施例７１［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４− クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン５ .５６ｇ（１０.７mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２００ｍLに溶解し、４−クロロフェニルイソシアナート５.４５ｇ（３５.２mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、溶媒を真空留去し、クロロホルムに再溶解した。このクロロホルム溶液を−２０℃に２４時間冷却し、形成した沈殿を濾過した。残りの溶液をクロロホルム−エタノール（１９：１）（ｖ／ｖ）で終わるクロロホルムの直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（Waters Prep ５００，ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を薄層クロマトグラフィーにより決定し、集めて蒸発乾固し、標題の化合物４.０１ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。Ｃ₄₂Ｈ₃₅Ｃ₁₂Ｎ₃Ｏ₆ＳＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝７７９，７８１実施例７２［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４− クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造［６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル］−２−［４−［Ｎ−（４ −クロロフェニル）カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］メタノン４.０１ｇをエーテル２００ｍLに溶解し、少量のテトラヒドロフランを加えて溶液とした。塩化水素で飽和したエーテルの溶液を、これ以上沈殿が形成しなくなるまで加えた。反応混合物を蒸発乾固し、エーテルで数回粉末にした。熱酢酸エチルおよび無水ＥtＯＨから塩の結晶化を試みたが、結晶化しなかった。溶媒の留去により、標題の化合物２.５８ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。Ｃ₄₂Ｈ₃ ₅ Ｃ₁₂Ｎ₃Ｏ₆Ｓ−ＨＣl ＭＮＲ：目的の構造と一致するが、不確定量の溶媒を含有している。実施例７３［６−（Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル］−２−［４−（Ｎ−（ｎ−ブチル）カルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン４. ４７ｇ（９mmol）をテトラヒドロフラン２５０ｍLに溶解し、ｎ−ブチルイソシアナート４ｇ（４０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で７２時間反応させた。反応混合物を反応時間の終了時付近で留去し、残留物を最小限の量のクロロホルムに溶解した。この溶液をクロロホルムからクロロホルム−メタノール（１９：１）の直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、標題の化合物４.８７ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。ＭＳ：（ＦＤ）ｍ／ｅ＝６７２（Ｍ＋１）ＭＮＲは目的の構造と一致した。実施例７４［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造無水テトラヒドロフラン２５０ｍL中の［６−ヒドロキシ−２（４−ヒドロキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ（５.９mmol）の懸濁液を調製した。この懸濁液にトリエチルアミン２ｇ（１０mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で約１５分間撹拌した。この撹拌混合物にメチルイソシアナート５.８ｇ（２０mmol）を加えた。３６時間反応を続けた。反応混合物を濾過し、真空で蒸発乾固した。残留物をクロロホルム３０ｍLに溶解し、クロロホルムからクロロホルム−メタノール（１９：１）の溶媒の直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。画分を薄層クロマトグラフィーにより分析し、所望の画分を集め、真空で蒸発乾固して標題の化合物２.２ｇをアモルファスな粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。ＩＲ：３４６５，２９４２，１７４１cm^-1（ＣＨＣl₃）ＭＳ；ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）ＦＤＣ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ実施例７５［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン２ｇを酢酸エチル２０ｍLに溶解し、塩酸−エーテルの溶液を加えると、白色の沈殿を形成した。この反応混合物を真空で蒸発乾固した。この固体をアセトン−酢酸エチルから結晶化し，濾過し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥し、標題の化合物１.９８ｇを得た。ＭＮＲ：所望の構造と一致した。Ｃ₃₂Ｈ₃₄ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ実施例７６［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ（７.８５mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチルアミン３ｇ（３０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。エチルイソシアナート１.６７ｇ（２３.５mmol）を加えた。２４時間後、反応を薄層クロマトグラフィーによりチェックしたが、完結していなかった。さらにイソシアナート４.５ｇを加えた。９６時間後、反応混合物を濾過し、実施例７４の如くクロマトグラフィーに付し、標題の化合物４.２３ｇを白色のアモルファスな粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６（Ｍ＋１）ＦＤＣ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ実施例７７［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−エチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造この化合物を実質的には実施例７５と同じ方法で製造し、標題の化合物３.５８ｇを得た。ＭＮＲ：所望の構造と一致した。Ｃ₃₄Ｈ₃₈ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ実施例７８［６−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ（７.８５mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチルアミン３ｇ（３０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。イソプロピルイソシアナート２.７７ｇ（３２.６mmol）を加えた。２４時間後、反応を薄層クロマトグラフィーにより、完結したかをチェックしたが、完結していなかった。さらにイソシアナート１０.８ｇ（１３０.４mmol）を加え、さらに９６時間反応を継続させた。実質的には、実施例１９に記載の手順に従って所望の化合物を単離し、標題の化合物４.０１ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４（Ｍ＋１）ＦＤＣ₃₆Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ実施例７９［６−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造この化合物を実質的には実施例７５の方法に従って製造し、標題の化合物３. ５８ｇを白色の結晶粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。Ｃ₃₆Ｈ₄₂ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ実施例８０［６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３ −イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ（５.９mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチルアミン２ｇ（２０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。シクロヘキシルイソシアナート１４.５ｇ（１０５mmol）を加えた。反応を４８時間続けた後、イソシアナートをさらに２０mmol加えた。さらに２４時間後、所望の生成物を、実質的には実施例１９の手順に従って単離し、標題の化合物４.０７ｇを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２４（Ｍ＋１）ＦＤＣ₄₂Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ実施例８１６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造６−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル−３−イル］［４−［２−（１− ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン３.９ｇを、実質的には実施例７５の記載と同じ方法によって、塩酸塩に変換し、熱酢酸エチルから結晶化した。標題の化合物３ｇを白色の粉末として得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。Ｃ₄₂Ｈ₅₀ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ実施例８２［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンの製造［６−ヒドロキシ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン− ３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ（５.９mmol）を無水テトラヒドロフラン２５０ｍLに懸濁し、トリエチルアミン２ｇ（２０mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。フェニルイソシアナート１５ｍLを加え、反応を９６時間続けた。イソシアナートをさらに５ｍL加えた。さらに４８時間後、反応混合物を濾過し、留去して油状物とした。この油状物をヘプタンで粉末にし、液体を傾斜して除いた。この油状物をクロロホルムに溶解し、クロロホルムからクロロホルム−メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付した。所望の画分を集め、留去して油状物とし、標題の化合物３.３１ｇを得た。ＭＮＲ：目的の構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１１、およびいくらかは２１２（ジフェニル尿素）Ｃ₄₂Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ実施例８３［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造［６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２［４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン３.２ｇを酢酸エチルに溶解し、濾過した。塩化水素−エーテルをこの溶液に加えると白色の沈殿が形成した。液体を傾斜して除いた。固体を少量のアセトンに溶解し、濾過した後、蒸発乾固して標題の化合物２７０ｍgを黄褐色のアモルファスな粉末として得た。Ｃ₄₂Ｈ₃₈ＣlＮ₃Ｏ₆Ｓ前記方法に実質的に従い、当業者は式（Ｉ）の他の化合物を製造し得る。βアミロイド生産阻害アッセイ２つのセルライン［ヒト腎細胞系統２９３及びチャイニーズハムスター卵巣細胞系統（ＣＨＯ）］を、通常、Swedish mutationと称されるＬys₆₅₁−Ｍet₆₅₂からＡsn₆₅₁−Ｌeu₆₅₂(ＡＰＰ−７５１の番号システムによる)への２重突然変異を有するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ−７５１）により、シトロンら（Ci tron et al.，Nature(London)，360: 672-674(1992)）により記載された方法に従って安定に形質転換した。形質転換された細胞を２９３７５１ＳＷＥ及びＣＨＯ７５１ＳＷＥと命名し、それぞれ、９６−ウエルプレート中、１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコの最少必須培地（Dulbecco's minimal essential m edia DMEM）に、初期密度２.５×１０⁴及び１×１０⁴細胞／ウエルでプレートした。１０％二酸化炭素で平衡化したインキュベーター内で、３７℃にて一夜インキュベートした後、培地を除去し、様々な濃度の被検化合物を含有するＤＭＥＭ２００μl／ウエルで置き換えた。対照実験は、ウエルの培地に被検化合物を加えずに行った。２時間の処置前時間の後に、培地を再度除去し、被検化合物を補充した新鮮な培地で置換し、さらに２時間、細胞をインキュベートした。被検化合物の最高濃度において、ウエル中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度が０.５％を越えないように、ＤＭＳＯ中の被検化合物ストックを調製した。処置後、プレートを室温にて、１２００rpmで約５分間遠心して細胞屑を調整培地からペレット化した。各ウエルから、調整培地１００μlを、予めβ−アミロイド（１３−２８）の特異抗体である抗体２６６でプレコーティングした、酵素−結合イムノアブソーバントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）プレートに移した。D.Su ebert，et al.，Nature(London)，359:325-327(1992)。これらのＥＬＩＳＡプレートを、次いで４℃で一夜保存した。翌日、生産されたβ−アミロイドペプチドの量を測定するために標識したβ−アミロイド（１−１６）の特異抗体である抗体６Ｃ６を用いてＥＬＩＳＡを行った。本発明化合物の細胞毒性効果をハンセンら[Hansen et al.，Journal of Immu nological Methods，119: 203-210(1989)]の方法を改良することにより測定した。上記のペレット化の後に組織培養プレートに残存している細胞に、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）ストック溶液（５mg／ml）２５μlを最終濃度が１mg/mlになるように加えた。細胞を３７℃で約１時間インキュベートし、その時点で等容量のＭＴＴ溶菌バッファー（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ｗ／ｖソディウムドデシルフルフェート、ｐＨ４．７）を加えて細胞活性を停止した。室温で一夜震盪することにより完全に抽出した。５６２ｎｍ及び６５０ｎｍの光学密度（ＯＤ₅₆₂及びＯＤ₆₅₀）を細胞の生存性の指標として、分光光度計で測定した。 β−アミロイドＥＬＩＳＡの結果を標準曲線に合わせ、β−アミロイドペプチドng/mlで表した。細胞毒性に関して標準化するために、β−アミロイド濃度をＭＴＴ結果で割り、薬物非−添加対照における結果の％として表した。上記のアッセイにおいて、多くの式Ｉの化合物が高いβ−アミロイド生産阻害活性を示したが、有意な細胞毒性は起こさなかった。β−アミロイドペプチドの凝集により、脳の影響された領域における免疫及び炎症性応答が活性化される。凝集に必要な立体配座を推測すると、β−アミロイドペプチドはサイトカインの分泌、特にインターロイキン−６及びインターロイキン−８の放出をも強める。式Ｉの化合物は、β−アミロイド凝集の形成を防止することにより、このサイトカインの放出を抑制し、そのことによりアルツハーマー病の炎症性成分を改良する。式Ｉの化合物は、通常医薬組成物の形で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び経鼻等の様々な経路から投与することができる。これらの化合物は注射用及び経口用組成物の両方に有効である。そのような組成物は製剤の技術分野で周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性な化合物を含有する。本発明はまた、活性成分として、式Ｉの化合物と製剤的に許容される担体とを共に含有する医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造において、通常、活性成分を、賦形剤と混合するか賦形剤で希釈する、あるいはカプセル、カシエ、紙又は他の容器の形の担体に封入する。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒質として作用する、固形、半固形又は液体材料であってよい。即ち、組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、カシエ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾル（固形として又は液体媒質中）、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有している軟膏、ゼラチン軟又は硬カプセル、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌した包装粉末等の剤形であってよい。製剤の製造においては、他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕し、適当な粒子サイズ（粒径）にする必要があるかもしれない。活性化合物が実質上不溶性である場合、通常２００メッシュ以下の粒径に粉砕する。活性化合物が実質上水溶性である場合、普通は、製剤中に実質上均一に分散するよう、例えば約４０メッシュに、粉砕して粒径を調節する。適当な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。さらに、製剤には、以下の物を含んでいてよい：タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾアート等の保存剤；甘味料；及び着香剤。本発明の組成物は、患者に投与後、活性成分を迅速に、持続的に、あるいは遅延して放出するよう、当該技術分野で既知の方法を用いて製剤化される。組成物は、各用量に約５〜約１００mg、より普通には約１０〜約３０mgの活性成分を含む一回投与剤形に製剤化することが好ましい。「一回投与剤形」なる語句は、ヒト対象及び他の哺乳動物への単一の投与量として適当な、物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果を生産するよう計算して予め決定された量の活性物質が適当な製剤用賦形剤と一緒に含有されている。例えば、一日あたりの用量は、通常、約０.０５から約３０mg／kg体重の範囲であろう。ヒト成人の治療においては、約０.１〜約１５mg／kg／dayの範囲で、一回又は分割投与が特に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、及び患者の症状の重篤度等の関連状況に鑑みて医師により決定されるものであり、したがって、上記の用量範囲はいかなる意味でも、本発明の範囲を制限する意図でないことは理解されるであろう。上記の範囲の下限以下の投与量レベルが適当である場合もあり、また、他の場合には、より大量の投与量を、まず１日を通して数回、少量ずつに分割することを条件として、有害な副作用なしに採用しうる。予防的な適用のためには、アルツハイマー病又は他のアミロイド原性ペプチドに関連した生理学的病状にかかりやすいが、必ずしもそのような病気に罹患していないホストに式Ｉの化合物を投与する。そのようなホストは、医学文献に記載の遺伝的なスクリーニング及び臨床分析によって同定されうる。Goate，Nature ，349:704-706(1991)参照。錠剤のような固形組成物を調製するには、主活性成分を製剤用賦形剤と一緒に混合し本発明化合物の均質な混合物を含有する固形のプレー製剤組成物を形成する。これらのプレー製剤組成物について均質というときは、活性成分が組成物中に均等に分散しているので、組成物を容易に効果が等しい、錠剤、丸剤、及びカプセルのような一回投与剤形に細分割できることを意味する。この固形のプレー製剤を次いで、０.１から約５００mgの本発明の活性成分を含有する上記の型の一回投与剤形に細分割する。本発明の錠剤又は丸剤はコーティングされているか、又はさもなくば長期的な作用の利点を与えるよう、配合される。例えば、錠剤又は丸剤は内部投与及び外部投与成分を含み、後者は前者を包囲する剤形であってよい。２つの成分を腸溶性型の層であって、胃における分解に抵抗して内部成分を無傷で十二指腸に入らせるか放出を遅れさせるよう作用する層で分けることができる。様々な材料がそのような腸溶性層又はコーティングに用いられる。そのような材料には、多くの高分子酸及び高分子酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。新規な本発明組成物を含む経口又は注射による投与のための液体剤形には、水溶液、適当に着香したシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、又はピーナツ油等の食用油を用いた着香エマルジョン、及びエリキシル及び同様の製剤用ビヒクルが含まれる。吸入又はガス注入のための組成物には、製剤的に許容される水性又は有機溶媒又はその混合物中の溶液及び懸濁液、及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は上記の適当な製剤的に許容される賦形剤を含有していてよい。局所又は全身効果のために、組成物を経口又は経鼻吸入器経路で投与することが好ましい。好ましくは製剤的に許容される溶媒中の組成物を不活性ガスを用いることにより噴霧することができる。噴霧した溶液は、噴霧器から直接吸入するか、噴霧器をフェイスマスク、テント、又は間欠的な陽圧吸入機に装着してもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物を、製剤を適当な方法で供給する器具から、経口又は経鼻的に投与することができる。以下の製剤例は、本発明の医薬組成物を例示するものである。製剤例１次の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する。上記成分を混合し、容量３４０ｍgの硬質ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２錠剤は次の成分を用いて製造する。成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍgの錠剤を形成する。製剤例３次の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する。活性成分をラクトースと混合してこの混合物を乾燥粉末吸入器に加える。製剤例４各製剤中に活性成分を３０ｍg含有する錠剤を次のように製造する。活性成分、デンプン及びセルロースはＮo.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し充分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、これをＮo.１６メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクをあらかじめＮo.３０メッシュＵ. Ｓ.シーブに通し、次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１２０ｍgの錠剤を得る。製剤例５各製剤中に活性成分を４０ｍg含有するカプセル剤を次のように製造する。活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、容量１５０ｍgの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。製剤例６活性成分を２５ｍg含有する坐剤を次のように製造する。活性成分はＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに中に懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。製剤例７各製剤の５.０ｍｌ用量中に活性成分を５０ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。活性成分、スクロース、及びキサンタンゴムを混合し、Ｎo.１０メッシュＵ. Ｓ.シーブに通した後、あらかじめ調製しておいた微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料及び着色料を水で希釈し撹拌しながら加える。水を加えて所望の容量にする。製剤例８各製剤中に薬物を１５ｍg含有するカプセル剤を次のように製造する。活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.２０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、容量４２５ｍｇの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。製剤例９静脈内投与用製剤を次のように製造する。製剤例１０局所内投与用製剤を次のように製造する。白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを混合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。この混合物を冷却して固体にする。製剤例１１各製剤中に活性成分を１０ｍg含有する舌下錠又はバッカル剤を次のように製造する。グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンを温度を約９０℃に維持し、撹拌しながら混合する。ポリマーが溶液になったら、この溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬物をゆっくりと混合する。この均質の混合物を不活性物質で作られた型に注ぎ、厚さ約２〜４ｍｍの薬物を含有する拡散基剤を製造する。この拡散基剤を切断し適当な大きさの錠剤を形成する。本発明の方法にに使用される別の好ましい製剤は、経皮デリバリーのための用具（「パッチ」）を用いるものである。この経皮パッチを用い、本発明の化合物を管理された用量で連続的又は断続的に浸透させて投与できよう。薬物のデリバリーのための経皮パッチの構成及び用途は、当業者にはよく知られているところである。米国特許５,０２３,２５２号（１９９１年６月１１日発行）を参照されたい。これは参考のためにここに引用する。このようなパッチは連続的な、拍動的な、又は要求がありしだい薬物を輸送するために構成される。医薬的組成物を脳へ直接的あるいは間接的に導入することが望ましく、また必要であることは多かろう。直接法は通常、宿主の脳室系内へ薬物輸送カテーテルを配置し、血液−脳関門を迂回することを含むものである。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送に用いる、この注入可能な輸送系は、米国特許５ ,０１１,４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載があり、これを参考のためにここに引用する。一般的に好ましい間接的方法は、通常は、親水性の薬物を脂溶性薬物又はプロドラッグに転換し、薬物潜伏性を有するように組成を製剤することを含むものである。潜伏性は一般的には薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩及び第一級アミン基により防御し、薬物の脂溶性を高め、血液−脳関門を通る輸送に改変して達成する。もしくは、親水性薬物の輸送は一時的に血液−脳関門を開放し得る高張溶液の動脈内注入により増強することができる。Detailed Description of the Invention Methods for treating or preventing conditions associated with amyloidogenic peptidesTechnical field and conventional technology Alzheimer's disease is a degenerative disorder of the human brain. Clinically, with progressive dementia To be expressed. Its histopathology is degeneration of neurons, gliosis (gliosis) And abnormal deposition of proteins in the brain. Proteinaceous deposits ("amyloid") ), Nerve fibrils tangles, amyloid plaque core (p Iaque core) and Congo-affected angiopathies (reviewed by D.J.Selkoe, Neuro) on, 6: 487-498 (1991)). Amyloid, although there is no general identity regarding the chemistry of nerve fiber twist The main constituents of both plaque core and Congo-affected angiopathy amyloid were initially 4500 daltons called β-protein or amyloid A4 Has been shown to be a protein. Throughout this specification, this protein It is called β-amyloid peptide or β-amyloid protein. β-amyloid peptide is a transmembrane (transmembrane) protein that is an amyloid precursor protein. It is derived proteolytically from proteins. Various splicins Glue-shaped amyloid precursor protein is encoded by a widely expressed gene (Eg, K. Beyreuther and B. Muller-Hill, Annual Reviews in Biochemistry , 58: 287-307 (1989)). β-amyloid peptide is 4 in its longest form. Consists of 2 or 43 amino acids (J. Kang et al., Nature (London), 325: 733-736. (1987)). These peptides, however, differ at the amino terminus (C . Hilbich et al., Journal of Molecular Biology, 218: 149-163 (1991)). Senile plaques are always surrounded by dystrophic neuritis, The β-amyloid peptide is involved in the neuronal loss that occurs early in Alzheimer's disease. It was suggested to give. B. Yankner and co-workers have for the first time synthesized β -Demonstrating in vitro and in vivo that amyloid peptides can be neurotoxic. (B.A. Yankner et al., Science, 245: 417 (1989); N.W.Kowall et al., P. roceedings of the National Academy of Sciences, USA, 88: 7247 (1991). See). However, other research groups have consistently agreed with these that β-amyloid No direct toxicity of the peptide could be demonstrated (eg Neurobiology of Agin g, 13: 535 (see K. Kosik and P. Coleman, eds. 1992)). Β- from the same source Even multiple groups that obtained amyloid showed conflicting results (P. May et al. ., Neurobiology of Aging, 13: 605-607 (1992)). The solution to this contradiction is neurotoxicity The understanding of the role of the secondary structure of β-amyloid peptide associated with It was achieved by and. Currently, many researchers are directly investigating β-amyloid peptides. Reported direct neurotoxicity. In addition to Alzheimer's disease, Down's syndrome is also characterized by the accumulation of β-amyloid peptide. I do. In patients with Down's syndrome, β-amyloid peptide is associated with senile plaques and It is the main component of cerebral vascular deposition. Recently, β-amyloid peptide is released from neurons growing in culture medium And in the cerebrospinal fluid (CSF) of both normal and Alzheimer's patients (D. Seubert et al., Nature (London), 359: 325-327 (1992)). See). Direct β-amyloid peptide-induced neurotoxicity to cultured neurons Have demonstrated the potential for correlation with plaque pathology. Was issued. More recently, in addition to direct neurotoxicity, it is likely that β-amyloid peptide Pathology of Alzheimer's disease-induced inflammatory response in the brain It was shown to be related to. Uses the non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin Limited clinical trial showed delayed progression of Alzheimer's dementia (Rogers et al., Science, 260: 1719-1720 (1993)). Recently, in combination therapy with beta-transforming growth factor (TGF-β) Therefore, it was reported that the direct neurotoxicity of β-amyloid peptide was reduced. (Chao et al., Society of Neurosciences Abstracts, 19: 1251 (1993)). Beta-transforming growth factors are Multifunctional support produced by various types of cells such as fibroblasts and tumor cells. Itokine, which is able to regulate proliferation and differentiation of cells of various tissue origins (Sporn et al. Science, 233: 532 (1986)). Only identified today, T There are at least 5 isomeric forms of GF-β. TGF-β exerts numerous regulatory effects on both a wide range of normal and neoplastic cells. Have been shown to have. This protein is responsible for cell growth, differentiation and It is multifunctional because it can stimulate or suppress other important processes in Noh. You. For a general review of TGF-β and its effects, see Sporn et al., Journal of Cell Biology, 105: 1039-1045 (1987); Sporn and Roberts, Nature ( London), 322: 217-219 (1988); and Roberts et al., Recent Progress in Hor. See mone Research, 44: 157-197 (1988). Alzheimer's disease and amyloidogenic peptides, β-amylo Structurally, in addition to other states associated with id peptides, β-amyloid peptides Other amino acids that are similar but lack sequence homology with the β-amyloid peptide. There are conditions associated with rheogenic peptides. Recent studies have shown these amilo Many idogenic peptides are functionally interconvertible for neurotoxicity Proved. P.C. May et al., Journal of Neurochemistry, 61: 2330-2333 (19 93); co-pending US patent application number 08 / 109,782 (filed August 19, 1993). Human amylin (also as a diabetes-related peptide and islet amyloid polypeptide (Known) was initially the pancreatic amyloid deposit in non-insulin dependent diabetic patients. A 37 amino acid peptide isolated from a kimono. C.J.S. Cooper et al., Proc eedings of the National Academy of Sciences (USA), 84: 8628-8632 (1987). Rat amylin is 95% homologous to human amylin in its primary structure, but Has an amino acid substituent in the region that gives the secondary structure, and Non-sexual (eg, J. Asai et al., Biochemical and Biophysical Research Communi cations, 164: 400-405 (1989); L.R. McLean and A. Balasubramaniam, Biochemi ca and Biophysica Acta, 112: 317-320 (1992)). β₂-Small globulin is unrelated to β-amyloid peptide but Another protein capable of forming myloid deposits [recent review is J.M.Campistol and M.M. See Skinner, Seminars in Dialysis, 6: 117-126 (1993). ]. This non-polymorphic peptide is homologous to the immunoglobulin IgG class C3 domain And is a subunit of the class I major histocompatibility complex. Alzheimer's disease, Down's syndrome and other amyloid peptides and proteins There is a constant need for effective treatment because the conditions associated with it have a debilitating effect. You. The present invention provides compounds that are effective in treating and preventing these disorders.Disclosure of the invention The present invention provides a method for suppressing physiological abnormalities associated with amyloidogenic peptides. And a mammal in need thereof is provided with an effective amount of Formula I: [Wherein A is -O-, -S (O)_m-, -N (R¹¹)-, -CH₂CH₂-Or- CH = CH-; m is 0, 1 or 2; X is a bond or C₁-C_FourAlkylidenyl; R²Is the formula: (R^FourAnd R^FiveAre each independently C₁-C₆Alkyl or nitrogen to which they are bound Hexamethyleneiminyl, piperazino, heptamethyleneimine together with the element Nyl, 4-methylpiperidinyl, imidazolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl , Or forming a heterocycle selected from the group consisting of morpholinyl). A group; R is hydroxy, halo, hydrogen, C_Three-C₈Cycloalkyl, C₂-C₇-Alkano Iloxy, C₁-C₆Alkoxy, or phenyl, where phenyl is optionally C₁ -C_FourAlkyl, C₁-C_FourAlkoxy, nitro, chloro, fluoro, trifluor Romanyl, -OSO₂− (C₁-C_TenAlkyl) or Optionally substituted with 1, 2 or 3 moieties selected from the group consisting of; R¹Is hydroxy, halo, hydrogen, C_Three-C₈Cycloalkyl, C₂-C₇Alkano Iloxy, C₁-C₆Alkoxy, or phenyl, where phenyl is optionally C₁ -C_FourAlkyl, C₁-C_FourAlkoxy, nitro, chloro, fluoro, trifluor Romanyl, -OSO₂− (C₁-C_TenAlkyl) or Optionally substituted with 1, 2 or 3 moieties selected from the group consisting of; Each R^ThreeIs independently C₁-C₆Alkyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, unsubstituted or substituted Substituted phenyl (wherein the substituent is halo, C₁-C₆Alkyl or C₁-C₆With alkoxy There is). However, when X is a bond and A is -S-, R and R¹Both are hidden Roxy, methoxy and C₂-C₇Also selected from the group consisting of alkanoyloxy If not. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof may be administered. And a method consisting of The present invention also provides a method for suppressing the production of amyloidogenic peptide, which comprises To a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods are provided that include administering. The present invention is also a method of increasing TGF-β expression in the brain, which requires it. A human-effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or prod thereof Methods are provided that include administering rag. The present invention is also a method of suppressing the inflammatory response associated with Alzheimer's disease. And to a human in need thereof an effective amount of a compound of formula I or pharmaceutically acceptable thereof Methods are provided that include administering a salt or a prodrug thereof.BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The phrase "amyloidogenic peptide" self-associates into higher order aggregates. And ultimately refers to peptides that can assemble into amyloid plaques. A particularly preferred amyloidogenic peptide target in the method of the present invention is β-amyloid It is a dope peptide. In the present specification, "inhibit" or "inhibiting" The phrase, prohibiting, preventing the progression, severity or resulting symptoms. Preventing, restraining, slowing, stopping Includes commonly accepted meanings such as ping or reversing. Thus, the method of the present invention includes both therapeutic and prophylactic administration. The phrase “physiological abnormalities associated with amyloidogenic peptides” includes brain, liver The absence of at least one amyloidogenic peptide in the organ, kidney or other organs. Diseases associated with appropriate or unwanted deposition include Alzheimer's disease. Marr's disease (including familial Alzheimer's disease), Down's syndrome, advanced aging of the brain, duck Hereditary cerebral hemorrhage with H-type amyloidosis (HCHWA-D) is included. As used herein, the phrase "effective amount" is sometimes used to refer to amyloidogenic peptides. Of physiological effects or abnormalities associated with, or of amyloidogenic production or deposition Refers to the amount of compound required to suppress, or prevent Alzheimer's disease. As used herein, the phrase "conservative variant" refers to changes in the primary sequence of a peptide. However, it does not alter the secondary structure or diminish its amino acidogenic properties. Refers to the mino acid substitution product. Words such as "human amylin (20-29)" and "β-amyloid (1-43)" Is amino acids 20-29 of the human amylin peptide as defined in SEQ ID NO: 3, or It refers to amino acids 1-43 of the β-amyloid peptide as defined in SEQ ID NO: 1. So In all citations such as, the first number listed is the Mino-terminal. The β-amyloid peptide is naturally a series of peptides of amino acids 39-43 in length. The shorter, more soluble form is present in cerebrovascular deposits and the longer form is present. Is found primarily in senile plaques. F. Prelli et al., Journal of Neuroche mistry, 51: 648-651 (1988). Primary structure of 43 amino acid long peptide (β1-43) The structure is described in SEQ ID NO: 1 and is as follows. The full length peptide of SEQ ID NO: 1 exhibits sufficient water solubility for the following experiments However, for convenience, a more water-soluble peptide is often required. Such reason Therefore, in the following examples, the first 40 amino acids of β-amyloid peptide It was carried out using a peptide (β1-40) containing the amino acids. This preferred peptide The sequence is shown in SEQ ID NO: 2 and is as follows. Those skilled in the art will appreciate that amino-terminal truncation, carboxy-terminus of β-amyloid peptide Other fragments with truncations or internal deletions, or any combination of these Segment is also used in the present invention, as long as the peptide fragment exhibits the required neurotoxicity. You will understand that you can. Amylin is a 37 amino acid peptide with the following primary structure, Called number 3. Peptide β₂-Low globulin has a molecular weight of about 11,000 daltons. That Can be easily purified from urine samples by known methods (e.g., I. Berggard et al. , Jounal of Biological Chemistry, 243: 4095 (1968)). "C₁-C₆"Alkoxy" means a straight chain or 1 to 6 carbon atom attached to an oxygen atom. Is a branched alkyl chain. Representative C₁-C₆Alkoxy groups include methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy Etc. "C₁-C₆The definition of the term "alkoxy" is "C₁-C_FourAlkoxy " Also includes the definition of the phrase. In the present specification, "C₁-C₆The term "alkyl" refers to a straight chain or 1 to 6 carbon atoms. Refers to branched, monovalent saturated aliphatic chains, including methyl, ethyl, propyl, and isoprop Pill, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, and hex But not limited to these. "C₁-C₆The definition of the term "alkyl" is , "C₁-C_FourAlso included is the definition of the term "alkyl". The present invention provides substituted benzofurans, benzothiophenes of formula I , Indoles, naphthalenes, and dihydronaphthalenes Related to the discovery that it is useful for treating or preventing physiological abnormalities related to sex peptides. Connect. The terms and abbreviations used in the examples of the present invention have their ordinary meanings unless otherwise specified. I have it. For example, "° C" means Celsius temperature, "N" means normal or normal "Mmol" means millimoles or millimoles, and "g" means grams (gra m or grams), “mL” means milliliters or milliliters, "M" means molar or molar concentration, "MS" means mass spectrometry, "IR" means infrared spectroscopy. , "NMR" means nuclear magnetic resonance spectroscopy. As used herein, "C₁-C_TenThe term "alkyl" refers to carbon atoms of 1 to 1 0 straight or branched monovalent saturated aliphatic chains, including methyl, ethyl, propyl Ru, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, impentyl , And hexyl, but is not limited thereto. "C₁-C_TenBecome alkyl The definition of the term is "C₁-C_FourAlkyl "and" C₁-C₆Definition of the term "alkyl" Righteousness is also included. "C₁-C₆The term "alkoxy" refers to one to six carbon atoms attached to an oxygen atom. It means a linear or branched alkyl chain having. Representative C₁-C₆Alkoxy group Include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxin, butoxy, t-butoxy. Includes shishi, pentoxy and the like. "C₁-C₆The definition of the term "alkoxy" is " C₁-C_FourAlso included is the definition of the term "alkoxy". "C₁-C₆The term "alkylidenyl" refers to straight or branched chains of 1 to 6 carbon atoms. A divalent saturated aliphatic chain of methylenyl, ethylenyl, propylenyl, Propylenyl, butyrenyl, isobutylenyl, t-butylenyl, pentenyl, Examples include but are not limited to isopentylenyl, hexenyl and the like. " C₁-C_FourThe definition of the term "alkylidenyl" is "C₁-C₆Alkyridenyl " Included in the definition of a word. The term "halo" includes chloro, fluoro, bromo or iodo. As used herein, the term "leaving group" is a nucleophile in a nucleophilic substitution reaction. It means a group of atoms that is replaced from a carbon atom by the attack of a drug. In this specification, " The term "leaving group" includes but is not limited to an activating group. Yes. As used herein, the term "activating group" refers to the moiety to which it is attached. With a rubonyl group (-C = O), more than with a free acid to which the group is not attached, It means a leaving group that is more likely to react with an acylation reaction. Such activity Chemical groups are well known to those skilled in the art and include, for example, succinimidoxy, phthalimido. Xy, benzotriazolyloxy, benzenesulfonyloxy, methanesulfoni Luoxy, toluenesulfonyloxy, azide, or -O-CO- (C_Four-C₇A Rukiru). Many of the compounds used in the present invention are derivatives of naphthalene, which are According to the RING INDEX of the Melika Chemical Society, they are numbered as follows. Similarly, some of the compounds used in the present invention are 1,2-dihydronaphthalene. And is numbered as follows. Many of the compounds of the present invention are derivatives of benzofuran, which are According to the RING INDEX of the Chemical Society, they are numbered as follows. Some of the compounds of the present invention are derivatives of benzo [b] thiophene, Are numbered as follows according to the RING INDEX of the American Chemical Society I have. Similarly, some of the compounds of this invention are derivatives of indole, which are: According to the RING INDEX, they are numbered as follows. More preferred compounds for use in the method of the invention are those of formula (I): a) A is -O-, -S-, -CH₂-CH₂-Or -CH = CH- ; b) R is hydrogen, hydroxy, C₁-C_ThreeAlkoxy or -OSO₂− (C₁ -C_TenAlkyl); c) R¹Is hydrogen, hydroxy, C₁-C_ThreeAlkoxy or -OSO₂− (C₁ -C_TenAlkyl); d) X is a bond or methylene; e) R²Is piperidinyl, hexamethyleneiminyl, pyrrolidinyl, or R^FourAnd R^FiveIs C₁-C_Four-NR which is alkyl^FourR^Five And pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof. The most preferred compound used in the method of the present invention has the formula (I): a) A is -S-; b) R is hydrogen, hydroxy, C₁-C_ThreeAlkoxy or -OSO₂− (C₁ -C_TenAlkyl); c) R¹Is hydrogen, hydroxy, C₁-C_ThreeAlkoxy or -OSO₂− (C₁ -C_TenAlkyl); d) X is a bond or methylene; e) R²Is piperidinyl, hexamethyleneiminyl, pyrrolidinyl, or R^FourAnd R^FiveIs C₁-C_Four-NR which is alkyl^FourR^FiveIs; f) R and R¹At least one of -OSO₂− (C₁-C_TenAlkyl) A compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof Things. The compounds of this invention may be made by a variety of methods familiar to those of ordinary skill in the art. . The particular sequence of steps required to produce a compound of formula (I) is that of the compound to be synthesized, It depends on the relative instability of the emitting compound and the substituted moiety. A. Production of dihydronaphthalenyl compounds A is -CH₂CH₂The compound used in the present invention, in which -or -CH = CH- is Qualitatively, on October 28, 1990, T.M. Suarez and And CD Manufactured as described in US Pat. No. 4,230,862 issued to Jones I can do it. This compound is usually prepared according to the following sequence The naphthalene structure is usually the precursor of the naphthalene compound. The naphthalene and dihydronaphthalene used in the method of the present invention are Formula (II): [Wherein, R^cIs hydrogen, C₁-C₆Alkoxy or benzyloxy] The tetralone of formula (III): [Where Y¹Is methoxy, benzyloxy, or -O- (CH₂)_n-NR^aR^b (However, n is 1 to 6, and -NR^aR^bIs R²It is that) It can be produced by reacting with phenyl benzoate. This reaction is generally At room temperature or in the presence of a moderately strong base such as sodium amide. Perform at the following temperatures. The resulting product is a substituted tetralone of formula (IV). The substituted tetralone is then converted to the formula: [Wherein, R^1aIs hydrogen, C₁-C₆Alkoxy or benzyloxy and Y^aIs A bond, methylene, or ethylene] React with Grignard reagent. The resulting compound is 3-phenyl-4-aroyl-1,2-dihydronaphthalene. And is represented by the following formula, that is, formula (V). Y¹A compound of formula (V) with pyridine hydrochloride Flow treatment may be carried out to produce the corresponding hydroxy compound. Under this condition, R^cAlso Is R^1aIs alkoxy or benzyloxy, which is also cleaved to give hydroxy. It is the basis. Y¹Is methoxy or benzyloxy, R^cOr R^1aIs alkoxy or Is benzyloxy, in N, N-dimethylformamide, about At a slightly higher temperature from 80 ° C to about 90 ° C, the compound of formula (V) is treated with an equivalent amount of sodium hydroxide. By treatment with ethoxide, Y¹Groups can be selectively cleaved. This choice The process of dynamic cleavage can be monitored periodically by thin-layer chromatography analysis. Good. Completion is when little or no starting material remains. Y¹Once a compound of formula (V) is formed in which is converted to hydroxy, then With a compound of formula (VII): Wherein L is a preferred leaving group such as halo, especially chloro. Can be treated with a compound of Under normal conditions, of course, Alkylation occurs at each hydroxy group. Excess fine powdered potassium carbonate Carrying out the reaction with an equivalent amount or a slight excess of the compound of formula (VII) This avoids this and only 4-benzyl groups can be alkylated. Depending on the desired structure of the final product, compounds containing substituents of formula (VII) As described above, in N, N-dimethylformamide, an additional amount of sodium thiol was added. Cleavage of any remaining alkoxy or benzyloxy groups by treatment with ethoxide By doing R¹And / or R²Is hydroxy, the compound used in the present invention Another continuous process for forming the compound is provided. In any of the above, the preparation of compounds with substituents of specific definitions and positions The particular sequence of synthetic steps aimed at construction is well understood by those skilled in the art. It is clear that. Another route for the preparation of compounds of formula (I) is formula (VI): [Wherein, R^2aIs -H or C₁-C₆Alkoxy; Y^cIs C₁-C₆Alkoxy-substituted phenyl or benzyl] The compounds of C.D. Jones Et al., Journal of Medical Chemistry, 53, 931-938. , (1992). In general, the tetralone or salt thereof as described above is treated under standard Friedel-Crafts conditions. Acylated with the formula (VIa): [Wherein, R^2aIs -H or C₁-C₆Alkoxy) To obtain the highly enolized diketone of. Then, after derivatization using sodium hydride, diphenylchlorophosphine Formula (VIb) with the addition of a fate: [Wherein, R^2aIs as defined above.] To obtain the enol phosphate derivative tentatively shown in. Phenyl- or benzyl-, substituted phenyl- or substituted benzyl Rumagnesium bromide was added to the compound of formula (VIb) followed by selective demethylation. To give formula (VIc) and formula (VId): [Wherein, R^2aAnd Y^cIs as defined above.] Are each obtained as described by Jones, supra. Finally the compound of formula (VId) is converted to the formula: L- (CH₂)_n-NR^aR^b [Wherein L is bromo or, preferably, a chloro moiety] Alkylated with the compound^2aAnd Y^c, If desired, by standard methods Dealkylation to formula (VIe) and formula (VIf): [Wherein, R^2bIs -H or -OH, Y^dIs phenyl, benzyl, hydroxyphenyl, or hydroxybenzyl Is] To obtain the respective compounds. In the process for producing the compound of formula (VIe) or formula (VIf), a specific definition or And a special series of synthetic steps aimed at the preparation of compounds having substituents at the positions Obviously, this is well understood by those skilled in the art. That is clear. If desired, the compound of formula (VIf) is substituted using standard methods to give a compound of formula (I) The corresponding dihydronaphthenyl compound can be obtained. B. Production of naphthalenyl compounds The compound of formula (I) which is a substituted naphthalene has the corresponding dihydronaphthalene Easily prepared from nil compounds. To selectively produce the corresponding naphthalene The selective dehydrogenation reaction of the dihydronaphthalene structure of 2,3-dichloro-5,6 -Dicyano-1,4-benzoquinoline (DOQ) at about 50 ° C to about 100 ° C This can be done by treating at temperature. The naphthalene produced is derivatized as described above. The reaction may be further converted into another naphthalene compound. Example 1 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidin-1-yleth- X) Preparation of benzoyl-1,2-dihydronaphthalene citrate The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Tetra The suspension of sodium amide (15.2 g, 0.38 mol) in 250 mL of hydrofuran 50 g (0.34 mol) of β-tetralone was added to the suspension. 15 to 2 Stir for 0 minutes and dissolve in tetrahydrofuran to obtain phenyl p-methoxybenzoate 7 8 g was added. The temperature of the reaction mixture was maintained below 10 ° C. and the mixture was allowed to stand at room temperature. Stirred overnight. The reaction mixture was concentrated and water was added to the residue. Water soluble mixture The product was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate extract was washed and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using benzene as the eluent. Was. The purer fractions obtained by chromatographic separation were collected and concentrated. , The residue was dissolved in a minimum amount of methanol. The methanol is cooled and 1- (4 35.2 g of -methoxybenzoyl) -2-tetralone were collected by filtration. 4-Bromoanisole (18.7 g, 0.1 mol) in ether, 1,2- Tetra containing 5 drops of dibromoethane and 3.6 g (0.15 mol) of magnesium Added dropwise to hydrofuran. The reaction occurs almost instantly and maintains normal reflux The addition was continued at a slow rate with sufficient heat to be generated. Once the addition is complete, mix this mixture Β-tetralone dissolved in substituted acetone while maintaining the temperature at 40 ° C. Was added dropwise with stirring over 2 hours. The resulting mixture was poured into cold dilute hydrochloric acid and The acidic mixture of was extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate extract, dry and oil The product was concentrated. This oil was chromatographed on silica using benzene as the eluent. It was attached to the graph. This mixture is then treated with a mixture of benzene containing 2% ethyl acetate. Sequential elution of rum was performed and 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxy) 15 g of benzoyl) -1,2-dihydronaphthalene was obtained as an oil. 11.1 g (0.03 mol) of the above dimethoxy product, sodium hydride (oil 50%), and ethyl mercapp in N, N-dimethylformamide. A mixture of 11 mL of tan was prepared. Heat the mixture to 65-70 ° C. for about 2 hours Maintained at this temperature for a period of time. Then the mixture was cooled and concentrated. Acidify this concentrate Activated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed, dried and evaporated. Was. The residue was dissolved in benzene and chromatographed on silica to give a relatively Pure 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -1, 5 g of an oily substance containing 2-dihydronaphthalene was obtained. The above phenolic product (4.3 g, 0.01 mol) was added to N, N-dimethylphosphine. Dissolved in Lumamide. 0.7 g of sodium hydride (50% in oil) in this solution Was added and the resulting mixture was heated to 40 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. Then , To this mixture was added 1.6 g of 1-chloro-2-pyrrolidinylethane and the mixture was mixed. The material was heated to 60 ° C. and maintained at this temperature for about 2 hours. Then the reaction mixture is allowed to come to room temperature. And stirred overnight. The mixture was concentrated and water was added to the residue. Extract the water-soluble mixture with ethyl acetate. Issued. The ethyl acetate extract was washed and concentrated to a residue. Hexane The insoluble portion was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was added with 1N hydrochloric acid. Extracted. The acid extract was made alkaline and then extracted with ethyl acetate. This acetic acid The ethyl extract was washed and concentrated. Then add 1 equivalent of citric acid in acetone. And concentrated to dryness. Residue in large amount of methyl ethyl keto Dissolved in water. The ketone solution was concentrated to about 300 mL and cooled to 0 ° C. Mark The product of the title, 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidine-1 -Ylethoxy) benzoyl-1,2-dihydronaphthalene citrate filtered , And dried in vacuum. Melting point 82-85 [deg.] C. Elemental analysis (C₃₆H₃₉NO_Ten): Theoretical: C, 66.96; H, 6.09; N, 2.17; O, 24.78 Found: C, 66.70; H, 6.27; N, 2.27; O, 24.54. Example 2 3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) benzoyl] Production of -7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene The title product was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. N, N-dimethylformamide (300 mL) and p-hydroxybenzoic acid phenyl 107 g and 26 g of sodium hydride (50% in oil) were added. This mixture to 60 ° C. Warm up and maintain at this temperature for about 2 hours. 1-chloro-2-pyrrolidide was added to this mixture. N-1-ylethane (67 g) was added and the mixture was stirred at 85 ° C. overnight. Then Most of the N, N-dimethylformamide was evaporated from this mixture. Water To the residue and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate extraction The material was concentrated and the residue was dissolved in a 1: 1 mixture of ether and ethyl acetate. Next Then, this organic solution was extracted with 2N hydrochloric acid, and the acidic extract was added dropwise to 2N sodium hydroxide. Added. The mixture obtained is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate extract is washed and dried. Dried over magnesium acid. Ethyl acetate was concentrated to give crude p- (2-pyrrolidine 110 g of phenyl-1-ylethoxy) benzoate was obtained. While maintaining the temperature of the mixture below 10 ° C, 6-Methoxy in tetrahydrofuran was added to a suspension of 20 g (0.5 mol) of amamide. -2-Tedralone (41.7 g) was added dropwise. When the addition is complete, add the reaction mixture to When stirring for 20 minutes while maintaining the temperature below 10 ° C, an exothermic reaction occurs after this, and The temperature of the reaction rose to about 20 ° C. Then, p- (2-pyrrolidine prepared above prepared by dissolving in tetrahydrofuran Phenyl-1-ylethoxy) benzoate was added dropwise and the mixture was stirred overnight at room temperature. did. The mixture was poured into water and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate The extract was washed with water several times and dried over magnesium sulfate. Concentrate the ethyl acetate 100 g of a crude product was obtained, which was dissolved in 1.5 L of acetone to obtain 400 m of ethyl acetate. In L, 1 equivalent of citric acid was added. The resulting solid is isolated by filtration and vacuum dried 6-methoxy-1- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) benzoi This gives 85.9 g of [L] -2-tetralone. This product was then washed with ethyl acetate. Chromatography on silica, used as eluent, from the recovered product The citrate salt was prepared. The product (8.6 g, 0.02 mol) was added to phenylmer in tetrahydrofuran. Added to the solution of gnesium bromide. After stirring the resulting mixture for 1 hour at room temperature , 50 ° C. and kept at this temperature for 3 hours. Mix the resulting mixture with ice and hydrochloric acid. The mixture was poured into a mixture and the acid mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate extract , Dried and concentrated to give 10.5 g of a reddish brown oil. This oily substance was added to acetic acid 500 In addition to mL, the mixture was heated on a steam bath for about 30 minutes. Removes acid and leaves water in the residue added. The aqueous mixture is made alkaline by the addition of a base, and the alkaline mixture is vinegared. Extracted with ethyl acid. The extract was dried and concentrated to give 8.7 g of product, which was Dissolved in acetone, 1 equivalent of citric acid was added to this mixture. Excluding acetone, Methyl ethyl ketone was added to this residue. The mixture was kept at 0 ° C. overnight, forming The collected crystals were collected by filtration, washed with cold methyl ethyl ketone and dried under vacuum. Solid The body was recrystallized from acetone to give the title compound in the form of the citrate salt. Melting point 98-100 [deg.] C. Elemental analysis (C₃₆H₃₉NO_Ten): Theoretical: C, 66.96; H, 6.09; N, 2.17; O, 24.78 Found: C, 66.72; H, 6.27; N, 2.09; O, 24.50. The title compound in the form of the free base can be treated with dilute alkali to treat the citrate salt. It was manufactured by. Elemental analysis (C₃₀H₃₁NO_Five): Theoretical: C, 79.44; H, 6.89; N, 3.09 Found: C, 79.19; H, 6.68; N, 2.91. Example 3 3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) benzyl]- Production of 1,2-dihydronaphthalene The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. A 1- (4-methoxybenzoyl) -2-tetralone in 50 mL of tellurium (Example 1 (Prepared as described in 1) to a solution of 5.0 g (18 mmol) at 0 ° C. in 9 mL of ether. A solution of phenylmagnesium bromide (18 mmol) was added dropwise. When this addition is complete Once the mixture was stirred for 20 minutes. Thin layer chromatography of the reaction mixture The presence of volatile material was indicated. Add 13.5 mL of phenylmagnesium bromide solution. Added. The mixture was refluxed for 2 hours, then cooled and poured onto ice-cold aqueous ammonium chloride solution. . The organic layer was separated and washed with brine. The mixture is then magnesium sulfate. It was dried, filtered and evaporated to give about 10 g of a yellow oil. After washing with hexane , The product was further purified by chromatography, 3-phenyl-4- (4- Methoxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene (4.67 g) was obtained. The above dihydronaphthalene dissolved in 10 mL of N, N-dimethylformamide Nato dissolved in 2.0 g (6 mmol) of 15 mL of N, N-dimethylformamide Lithium thioethoxide (7.5 mmol) was added. This addition was performed under a nitrogen atmosphere at 8 Performed at 0 ° C. The mixture was maintained at 80 ° C for 15 hours. Then the mixture is cooled , Poured onto ice-cold aqueous ammonium chloride solution. Extract the resulting mixture with ethyl acetate And the ethyl acetate extract was washed 4 times with brine. The ethyl acetate extract was dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil which Chromatography on a silica column using Further purification. The product is then eluted with ethyl acetate and the ethyl acetate is distilled off And 3-phenyl-4- (4-hydroxybenzoyl) -1,2-dihydronaphtha 1.69 g of ren was obtained as a bright pale yellow oil. Dry N, N-dimethylform containing 119 mg (4.95 mmol) of sodium hydride Fool distilled with 1.61 g (4.95 mmol) of the above product in 10 mL of muamide 1-chloro- (2-pyrrolidin-1-yl) ethane was mixed. Addition It was carried out under an elementary atmosphere while maintaining the temperature at about 10 ° C. The generated foam is complete The mixture was heated to 80 ° C. and maintained at this temperature for about 2 hours. Then mix the mixture with water And the whole was extracted with ether. Wash the ether extract 5 times with brine, Dried over magnesium sulfate. The ether layer was then filtered and evaporated to a gray oil. Which was further purified by chromatography to give 3-phenyl-4- [ 4- (2-Pyrrolidin-1-ylethoxy) benzoyl] -1,2-dihydrona I got phthalene. By treating the product with 0.59 g of citric acid in 50 mL of hot acetone, Converted to the corresponding citrate. The resulting mixture was evaporated to dryness and the residue was washed with ether. The citrate salt was obtained after stirring for about 15 hours. Melting point 89-93 [deg.] C. Elemental analysis (C₃₃H₃₇NO₉・ 0.5H₂O): Theoretical: C, 67.34; H, 6.13; N, 2.25 Found: C, 67.06; H, 6.41; N, 2.66. Example 4 1- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) benzoyl] -2-phenyl Manufacture of naphthalene citrate The title product was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Geo In 30 mL of xane, 3-phenyl-4- (prepared as described in Example 3 above. 4-Methoxybezoyl) -1,2-dihydronaphthalene (1.90 g, 5.58) mmol) and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ( 2.00 g, 8.81 mmol) was added. The resulting mixture is heated to reflux and placed in a nitrogen atmosphere. Refluxed under air for 12 hours. The mixture was then cooled and evaporated to dryness. Remove the residue Partitioned between ether and water. The organic fraction was added to 5N sodium hydroxide (5 × 20 mL). ) And then brine. The mixture is then dried over magnesium sulfate. Dried and evaporated to give substantially pure 1- (4-methoxybenzoyl) -2-phenyl 1.9 g of naphthalene was obtained. Using a demethylation method substantially similar to that described in Example 3, the product 1 . 83 g (5.41 mmol) was treated with sodium thioethoxide to give 1- (4-hydroxy). Do 1.4 g of roxybenzoyl) -2-phenylnaphthalene was obtained. 1.25 g of the above product was added to 10 mL of N, N-dimethylformamide. Get The resulting mixture was hydrogenated into 20 mL of N, N-dimethylformamide at about 10 ° C. 120 mg (5.0 mmol) of lithium and 1-chloro-2- (pyrrolidin-1-y Le) was added to a mixture containing 800 mg of ethane. When the generated foam is complete, The mixture was heated to 80 ° C and maintained at this temperature for about 3 hours, during which time sodium chloride was added. Um was precipitated. The mixture was cooled and evaporated to dryness. The residue obtained is treated with water and ethyl acetate. Partitioned with Chill. The organic fraction was washed with brine (5 x 25 mL). Organic The fractions are dried and evaporated to give 1- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy]. 1.62 g of benzoyl] -2-phenylnaphthalene was obtained as a yellow oil. The above free base was prepared according to the method of Example 3 using 0.811 g of citric acid hydrate. And converted to the corresponding citrate. The title compound was obtained as an amorphous solid. It crystallized on standing overnight in ether. 105-108 ° C. Elemental analysis (C₃₃H₃₅NO₉・ H₂O): Theoretical: C, 65.55; H, 5.90; N, 2.22 Found: C, 66.90; H5 5.85; N5 2.25. Example 5 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Preparation of [Toxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene citrate The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Washing Sodium hydride (0.269g, 11mmol) with mineral oil removed by , And 1-chloro-2- (piperidin-1-yl) ethane (1.82 g, 12 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL) at 0 ° C., nitrogen atmosphere. Prepared as described in Example 1 below, in 20 mL N, N-dimethylformamide 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hydroxybenzoyl) dissolved in 4.0 g (10 mmol) of -1,2-dihydronaphthalene were added. This solution is stirred While adding dropwise. When bubbling mostly occurs, heat the mixture to 50 ° C and warm to this temperature. Every time Was maintained for several hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. When the reaction was sufficiently advanced, N, N-dimethylformamide was distilled off and concentrated. The mixture was poured onto ice water and ethyl acetate. Wash the ethyl acetate fraction with brine , Dried over potassium carbonate, filtered and evaporated. The obtained oily substance is treated with the following double For chromatography on a 1.5 "x 12" silica column using a gradient Attached. (I) 10% ethyl acetate in benzene (500 mL) → benze 20% ethyl acetate in ethanol (2 L); (Ii) 20% ethyl acetate in benzene (1.5 L) → methanol And a 1: 1 mixture of ethyl acetate (1.5 L). Appropriate fractions were concentrated to give an almost colorless oil. This oil was converted to ethyl acetate , Ethyl acetate solution was dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to give the title 4.7 g of the compound free base was obtained as a pale yellow oil. This free base (3.4 g, 7.28 mmol) was added to about 20 mL of boiling acetone. Treated with acid monohydrate (1.49 g, 7.1 mmol). Once you get a colorless liquid , Acetone was distilled off, 300 mL of anhydrous ether was added, and the formed precipitate was stirred overnight. did. The title compound (5.2g) was collected as a white powder. Elemental analysis (C₃₇H₄₁NO_Ten): Theoretical: C, 67.36; H, 6.26; N, 2.12 Found: C, 67.25; H5 5.96; N5 1.84. Example 6 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-dimethylaminoethoxy) be Nazoyl] -1,2-dihydronaphthalene citrate The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Asse 3- (4-methoxyphenyl) -4- (prepared as in Example 1 to 50 mL tonnes. 4-hydroxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene 4.0 g (11.2) mm ol) and 1-chloro-2-dimethylaminoethane (freshly prepared from the hydrochloride salt ) 1.81 g (16.8 mmol) and finely ground potassium chloride 2.32 g ( 16.8 mol) was added. The resulting mixture was stirred for about 72 hours under nitrogen with stirring. Shed The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. The mixture obtained is then poured onto ice and the mixture obtained is extracted with ether. did. The ether was washed 3 times with brine, dried over potassium carbonate, filtered and After evaporation, 4.51 g of the free base of the title compound was obtained as a brown oil. The oil was vacuum dried and then citric acid monohydrate in 50 mL of hot acetone. Converted to the citrate salt by treating with 17 g (10.4 mmol). Aceto The solvent was distilled off and the residue was stirred with ether to give 5.2 g of the title compound as an amorphous solid. Obtained as a form. Elemental analysis (C₃₄H₃₇NO_Ten): Theoretical: C, 65.90; H, 6.02; N, 2.26 Found: C, 66.17; H5 6.23; N5 2.37. Example 7 3- (4-hydroxyphenyl) -4- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) Preparation of ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene mesylate The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Met 25 mL of ethyl ethyl ketone 3- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-hydro) Xybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene 10 g (2.92 mmol), 1- 0.497 g (2.92 mmol) of chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) ethane, And 1.21 g (8.77 mmol) of finely ground potassium carbonate were added. Get The resulting mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was then cooled, water and ethyl acetate Was poured into the mixture. The resulting mixture was acidified by adding 1N hydrochloric acid. Later it was made alkaline by adding sodium bicarbonate. The organic fraction was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to a yellow oil. A substance was obtained. The oil obtained was further purified by chromatography. Liberation Base (362 mg, 0.825 mmol) with an equivalent amount of methanesulfonic acid in acetone. Convert to the mesylate salt by treatment to give the title compound as an amorphous solid. Obtained. Elemental analysis (C₃₁H₃₇NO₆S): Theoretical: C, 67.27; H, 6.21; N, 2.61 Found: C, 67.25; H5 6.19; N5 2.69. Example 8 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (hexamethyleneimine-1 -Yl) Benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene mesylate salt The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Met 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hydroxy) in 50 mL of ruethyl ketone Cibenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene 3.0 g (8.43 mmol), 1- Chloro-2- (hexamethyleneimine-1-yl) ethane hydrochloride 1.84 g (9 . 27 mmol) and 3.25 g (25.3 mmol) of finely ground potassium carbonate added. The mixture was refluxed for 48 hours. Then the mixture was poured into water and ethyl acetate was added. Separate the resulting organic layer Dried, washed with brine, dried and evaporated to give a yellow oil. This oil is It was further purified by chromatography. The free base of the title compound as a pale yellow oil It was collected as a product (2.51 g). This oil was converted to methane in 10 mL of acetone. It was treated with 0.431 g (4.48 mmol) of sulfonic acid. Scrape and cool mixture Then crystals formed. The mixture is cooled overnight and 1.97 g of the title compound are white. As crystals. Melting point 123-125 [deg.] C. Elemental analysis (C₃₄H₄₁NO₆S): Theoretical: C, 68.61; H, 6.80; N, 2.42 Found: C, 68.38; H, 6.62; N, 2.40. Example 9 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Preparation of [tox] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene mesylate The title compound was prepared as described in US Pat. No. 4,230,862. Met 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hydro) in 150 mL of ruethyl ketone Xybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene 7.8 g (21.9 mmol), 1 -Chloro-2- (piperidin-1-yl) ethane hydrochloride 4.84 g (23.6 mm) ol), and 14.5 g (109 mmol) of potassium carbonate were added. The resulting mixture Was refluxed overnight. Then the mixture was poured into a mixture of water and ethyl acetate. The obtained organic fraction Separate, wash with brine, dry over magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure to give the title The compound free base was obtained as a yellow oil. This oil was dissolved in 30 mL of acetone and 2.105 g of methanesulfonic acid ( 21.9 mmol). The mixture is cooled, rubbed, and the title compound at -40 ° C. , Washed thoroughly with acetone and ether, and cooled to about -60 ° C. Next The solid was vacuum dried at 100 ° C. to give 11.21 g of the title compound as a white solid. Obtained as a crystalline solid. Melting point 157-158 [deg.] C. Elemental analysis (C₃₃H₃₉NO₆S): Theoretical: C, 68.18; H, 6.62; N, 2.48 Found: C, 68.11; H, 6.76; N, 2.50. Example 10 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-diethylaminoethoxybenzoyl) ) -1,2-Dihydronaphthalene Mesylate Preparation To 75 mL of methyl ethyl ketone, 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hi) Droxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene 4.0 g (11.2 mmol) , 1-chloro-2-diethylaminoethane hydrochloride 2.41 g (14 mmol), and And 7.93 g (56 mmol) of finely ground potassium carbonate were added. This mixture Reflux overnight and use the method of Example 9 to remove 5.67 g of the free base of the title compound in yellow. Obtained as a colored oil. This oil was converted to 1.07 g (11.2 mL) of methanesulfonic acid in about 15 mL of acetone. mol). The obtained mixture is left for several days with cooling, white crystals Appeared. The crystals were somewhat hygroscopic, so they should be collected and vacuum dried as quickly as possible. Dried. 4.3 g of the title compound was obtained as a white crystalline solid. Elemental analysis (C₃₁H₃₉NO₆S): Theoretical: C, 67.24; H, 7.10; N, 2.53 Found: C, 67.48; H, 6.92; N, 2.43. Example 11 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-diisopropylaminoethoxyben Preparation of zoyl) -1,2-dihydronaphthalene mesylate salt To 75 mL of methyl ethyl ketone, 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-hi) 3.84 g (10.8 mmol) of droxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene ), 1-chloro-2-diisopropylaminoethane hydrochloride 2.70 g (13.5 mmol) and 7.11 g (54 mmol) of finely ground potassium carbonate. The mixture was refluxed overnight and when complete, followed the procedure of Example 9 to give the title compound. 5.64 g of free base was obtained as a yellow oil. About 25 m of this oil is acetone Treated with 1.04 g (10.8 mmol) of methanesulfonic acid in L. This mixture Crystals slowly formed on cooling. The crystals were added to acetone cooled to -60 ° C. Therefore, it was collected at -40 ° C. Vacuum drying gave 5.1 g of product. Elemental analysis (C₃₃H₄₁NO₆S): Theoretical: C, 68.37; H, 7.31; N, 2.42 Found: C, 68.08; H, 6.91; N, 2.21. The following compounds were prepared essentially as described in the previous examples. Example 12 3-hydroxy-4- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzo Il] -1,2-dihydronaphthalene sodium salt Example 13 2- (4-methoxyphenyl) -1- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) e [Toxy] benzoyl] naphthalene mesylate Example 14 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Toxy] benzoyl] -7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene mesylate salt Example 15 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-dimethoxyaminoethoxy) Benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 2-hydroxy-1,2,3-propyl Lopantricarboxylate Embodiment 16 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (N-methyl-1-pyrrolididi Ni) ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene iodide salt Example 17 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) e Toxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene mesylate C. Production of indole, benzofuran, and benzothiophene Benzofurans, benzothiophenes and indoles used in the method of the invention Are substantially U.S. Pat. No. 4,133,814 issued Jan. 9, 1979. , U.S. Pat. No. 4,418,068 issued Nov. 29, 1983, and As described in U.S. Pat. No. 4,380,635 issued Apr. 19, 1983. Manufactured, and these patents form part of this specification. This method is methylated After acylating the starting material, it is optionally demethylated to give the desired dihydric compound. It provides a convenient method of obtaining a roxylated product. Acylation and deacylation The methylation may be carried out in a continuous process in one reaction mixture or the intermediates It may be isolated and the demethylation step may be performed in a separate reaction. Formula (VII) The methyl protected compound of 3-methoxyphenol and α-bromo-4-meth Xyacetophenone was reacted at a relatively low temperature in the presence of a strong base to give α- (3 After forming -methoxyphenoxy) -4-methoxyacetophenone, it is The ring closure at temperature with a reagent such as polyphosphoric acid gives the intermediate compound of formula (VII). And is most easily obtained by The acylation of the present invention is a Friedel-Crafts acylation, which is either a chloride or odor. Using aluminum chloride, preferably aluminum chloride as the acylation catalyst, It is carried out by the method of. Acylation is usually inactive in a solvent, that is, it is less attacked by the conditions used. It is performed according to a conventional method in a neutral organic solvent. For example, dichloromethane, 1,2-dichloromethane Halogenated solvents such as loroethane and chloroform, as well as benzene and chloroben Aromatic solvents such as Zen can be used. Use halogenated solvents, especially dichloromethane. It is preferred to use Toluene is very volatile under the conditions used in Friedel-Crafts acylation. It has been found that it is easily acylated with toluene. When used in the early stages, it should be protected to prevent waste of acylating agent. It is important to remove toluene from the compound as completely as possible. Acylation is performed in the range of about -30 ° C to about 100 ° C, preferably about 15 ° C to about 30 ° C. At room temperature. The acylating agent has the formula (VIII) [Wherein, R^aIs chloro or bromo] Is a suitable activated form of benzoic acid. Preferred acylating agents are R^aIs chloro It is. Therefore, the most preferred individual acylating agent is 4- [2- (piperidine- 1-yl) ethoxy] benzoyl chloride, 4- [2- (hexamethyleneimine N-1-yl) ethoxy] benzoyl chloride, 4- [2- (pyrrolidin-1) -Yl) ethoxy] benzoyl chloride, 4- [2- (dimethylamino) eth Xy] benzoyl chloride, 4- [2- (diethylamino) ethoxy] benzo Il chloride and 4- [2- (diisopropylamino) ethoxy] benzo It is Il chloride. Acyl chloride used as an acylating agent is a typical chlorine such as thionyl chloride. It can be prepared from the corresponding carboxylic acid by reaction with an agent. Salt excess chlorinating agent Care must be taken to remove it from the acyl chloride. Form acyl chloride in the system It is most convenient to distill off excess chlorinating agent under reduced pressure. It is common to react equimolar amounts of compounds of formula (VII) and formula (VIII) together. Generally preferred. If desired, either reaction was added in slight excess and the other reaction was You may ensure that it is completely consumed. About 10 mol of acylation catalyst per 1 mol of product The catalyst is used in a large excess of about 2 to 12 mol, preferably about 5 to 10 mol per mol of product. It is usually preferred to use. Acylation proceeds rapidly. Economically short reaction time of about 15 minutes to several hours, The acylated intermediate is produced in high yield. Longer reaction times, if desired Can be used but usually has no advantages. In general, using lower reaction temperatures Requires a long reaction time. Upon completion of the acylation step, methionine and formula X¹-SY^α [Where X¹Is hydrogen or unbranched C₁-C_FourAlkyl, Y^αIs C₁-C_FourAlkyl or phenyl] The demethylation step is started by adding a sulfur compound selected from the group consisting of Start. This sulfur compound is preferably methanethiol, ethanethiol, ethanethiol, Alkylthiols such as sopropane, thiol, butanethiol; diethylsul Fido, ethyl propyl sulfide, butyl isopropyl sulfide, dimethyl Dialkyl sulfides such as sulfide and methyl ethyl sulfide; benzenethio Methionine; and methylphenyl sulfide, ethylphenyl sulfide , And alkyl phenyl sulfides such as butyl phenyl sulfide are preferable. The efficiency of demethylation is about 4 to about 1 mol of benzofuran as a starting compound. It has been found that it is best to use a substantial excess of sulfur compounds in the range of 10 moles. won. The process consists of a smaller amount of sulfur compounds (from about 2 per mole of starting compound). Although it can be carried out in the range of 3 mol), the efficiency is low. Use a small amount of sulfur compounds However, about 1 to 3 mol of alkali metal halide (sodium, potassium, Or increase the yield by adding lithium chloride, bromide or iodide) Things are possible. The demethylation reaction proceeds well near room temperature between about 15 ° C and about 30 ° C, Such operations are preferred. However, if desired, a temperature of about −30 ° C. to about 50 ° C. Demethylation may be performed within the range. A short reaction time of about 1 hour is sufficient. I understood. After demethylating the product, it is recovered and isolated by a conventional method. Add water to acylate It is customary to decompose the complex of media. It is convenient to add a dilute aqueous acid solution You. In most cases, the product will precipitate or be extracted with an organic solvent as usual. Simply The separation method is illustrated. Alternatively, 2-hydroxy-4-meth may be used, substantially as described in Preparation 3a below. Toxibenzaldehyde and 1- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxy) By reaction with phenyl) ethanone, the compound of formula IX: The intermediate compound of is synthesized. This reaction is usually performed using equimolar amounts of the two reactants. However, other ratios may be used. The reaction is carried out in the presence of acid with non-ethyl acetate, chloroform, etc. -In a reactive solvent. Hydrochloric acid is a particularly preferred acid (blown with anhydrous hydrogen chloride) Hydrochloric acid when produced thereby is particularly preferred. The hydrochloric acid produced in the system To maintain more, lower alkyl alcohol, usually preferred in non-polar solvents. Add methanol or ethanol. The reaction ranges from room temperature to the reflux temperature of the mixture. It is done in the fence. This reaction yields formula X: When the compound shown in or the hydrochloric acid is not used, an equivalent anion is obtained. And then oxidize it by adding hydrogen peroxide, as shown in formula IX Obtain the compound. The intermediate of formula X may be isolated but the compound of formula X Would be preferred. Then, substantially selectively, the compound of formula IX is selectively treated as described in Preparation Example 4a below. Demethylate to formula XI: A compound represented by is obtained. Then replacing the hydrogen on the hydroxy group with an alkyl or halide Produces an ether of a compound of formula I. In formula I, "A" is -N (R¹¹)-Is a compound of the above substituted benzofuran Prepared in substantially the same manner. Example 33 below provides such an arrangement of the present invention. One of the synthetic protocols for recombinant indole is provided. In formula I, "A" is -S (O)_mA compound which is − is a substituted benzofuran as described above Prepared in substantially the same manner. The examples below describe those benzothiophenes and Some examples of its oxidized derivatives are provided. Compounds of formula I in which m is 1 or 2 are corresponding benzothiophenes in which m is 0 Can be prepared by oxidizing. Oxidation converts benzothiophene into, for example, m- Sufficient time for the sulfoxide group to be formed by an oxidizing agent such as chloroperbenzoic acid. , It can be performed by processing. Thin layer chromatography -Can be monitored by law. The compounds used in the method of the present invention are formulated with a wide range of organic and inorganic acids and bases. It forms an acid or base addition salt that is well tolerated and is often used in the field of pharmaceutical chemistry Includes physiologically acceptable salts. Such salts are also part of this invention. That Typical inorganic acids used to form such salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, and water iodide. Includes elementary acids, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hypophosphoric acid and the like. Organic acids, such as aliphatic Or dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids and hydrides Salts derived from roxyalkanedioic acid, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. Is also used. Therefore, such pharmaceutically acceptable salts include acetate, phenyi Lu acetate, trifluoroacetate, acrylate, ascorbate, benzoate , Chlorobenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxyammonium Benzoate, methylbenzoate, o-acetoxybenzoate, naphthalene-2-ammonium Benzoate, bromide, isobutyrate, phenylbutyrate, β-hydroxybutyrate, butyrate 1,4-dicarboxylic acid salt, hexyne-1,4-dicarboxylic acid salt, capric acid Salt, caprylate, cinnamate, citrate, formate, fumarate, glycol Acid salt, heptanoate, hippurate, hydrogen chloride, lactate, malate, maleate , Hydroxy maleate, malonate, mandelate, mesylate, nicotine Acid salt, isonicotinate, nitrate, oxalate, phthalate, teraphthalate, Phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, propio Phosphate, propionate, phenylpropionate, salicylate, sebacin Acid salt, succinate, suberate, sulfate, hydrogen sulfate, pyrosulfate, sulfite , Bisulfite, sulfonate, benzene-sulfonate, p-bromobenzene Sulfonate, chlorobenzene sulfonate, ethane sulfonate, 2-hydro Xyethane sulfonate, methane sulfonate, naphthalene-1-sulfonate , Naphthalene-2-sulfonate, p-toluenesulfonate, xylenesulfo Including phosphates and tartrates. A preferred salt is the hydrochloride salt. The pharmaceutically acceptable acid addition salt is usually an equimolar or excess amount of the acid of the compound of formula I. It is formed by reacting with. Generally, diethyl ether or benzene The reactants are mixed in a mutual solvent such as. Salt is usually about 1 hour to 10 days It precipitates out of solution within a while by filtration or removal of the solvent according to conventional methods. Isolated. Commonly used bases for salt formation include ammonium hydroxide and alkali and alkali. And alkaline earth metal hydroxides and carbonates, as well as aliphatic and aromatic amines, fats Included are aliphatic diamines and hydroxyalkyl amines. Especially for the preparation of addition salts Useful bases include ammonium hydroxide, potassium carbonate, calcium hydroxide, methyl Ruamine, diethylamine, ethylenediamine, cyclohexylamine and ethene Includes nolamine. Pharmaceutically acceptable salts are higher than the compounds from which they are derived. Often formulated as a solution or emulsion because it often has poor solubility characteristics. It is more suitable to convert. Example The following examples are for the benzofurans, benzothiophenes, and And the production of indoles. In the synthesis protocol below, The terms "NMR", "IR" or "MS" refer to nuclear magnetic resonance spectra, infrared spectra. Tol, or mass spectrum measurements were taken, showing that it was consistent with the title product. I have. Production Example 1a 2- (3-methoxyphenoxy) -1- (4-methoxyphenyl) ethanone Success 100 mL of 2-butanone was added to a 1 L round bottom flask equipped with a condenser and a nitrogen introducing tube. 3-methoxyphenol (12.4 g, 0.1 mol), 4-methoxyphenol Nasyl bromide (22.9g, 0.1mol), potassium carbonate (17.3g, 0.1) 25 mol). The mixture is heated to 80 ° C and kept at this temperature for about 4 hours Was. Thin layer chromatography (silica gel, toluene: ethyl acetate) (9: 1)). After 4 hours at 80 ° C, the reaction mixture was cooled and water was added to the reaction mixture. The mixture was dispensed. The organic phase was removed and the aqueous layer was washed with 2-butanone. Combine the organic layers And dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 31.1 g of a yellow oily substance. Was. The yellow oil was further purified by chromatography, then the desired crude The fractions containing the product were crystallized. Combine all crystalline fractions, then hot ethanol It was dissolved in 80 mL. Then, 15 mL of hot water was added, the product crystallized, and Subsequent washing with an ethanol / water mixture gives 19.1 g (70%) of the desired title compound. %). mp 52.5-53.5 ° C. Elemental analysis (C₁₆H₁₆O_Four); Theoretical: C, 68.08; H, 5.71; N, 2.84 Found: C, 67.86; H5 5.51; N5 2.88. Production Example 2a Synthesis of 2-methoxyphenyl-6-methoxybenzofuran The ring closure of the product of Preparative Example 1a is substantially as described by Goldenberg et al. [C. Goldenberg, et al., Chimie Therapeutique, 398-411 (1973)]. 500 mL Polyphosphoric acid (30 g) was added to 200 mL of xylene in a 3-neck round bottom flask. The mixture was then heated to about 120 ° C. Then, to this heated mixture, 2- (3-methoxyphenoxy) -1- (4-methoxy) prepared as described above. Phenyl) ethanone (10 g, 0.037 mol) was added and the temperature was raised to about 170 ° C. And maintained at that temperature for about 8 hours. The reaction mixture was then cooled and water was added. The dark aqueous layer was separated from the yellow organic phase. The organic phase is water and sodium carbonate aqueous solution After washing with liquid, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and yellow-orange A solid was obtained. The product was recrystallized from a minimal amount of hot acetone and then with ethanol. Water was added. Residual acetone was removed by boiling. White crystals when cooled to room temperature Was obtained (2.09 g, yield 22%). mp 158 ° C. Elemental analysis (C₁₆H₁₄O_Three): Theoretical: C, 75.58; H, 5.55; N, 18.88 Found: C5 75.33; H5 5.67; N5 18.62. Production Example 3a 2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -6-methoxy Synthesis of cibenzofuran In a 250 mL 3-neck round bottom flask, add 2-hydroxy-4-methoxybenzalde. Hyde (10 g, 65.7 mmol), 1- (4-methoxyphenyl) -2- (4-me Toxyphenyl) ethanone (16 g, 62.6 mmol), ethyl acetate (100 mL) And ethanol (25 mL) were added. The reaction mixture is then dissolved in all starting material. Warm to about 45 ° C. until resolved. Next, blow hydrogen chloride gas for about 30 minutes And gave a bright red color. Then react at room temperature for about 2 hours, at which point melt Evaporation under reduced pressure left a bright red oil. This red oily substance was dissolved in 180 mL of methanol and stirred under stirring to obtain 20% sulfuric acid 30%. It was cooled by adding mL. Hydrogen peroxide (30 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for about 30 minutes. Stirred. Saturated sodium chloride solution (500 mL) and ethyl acetate (300 mL) The reaction mixture was added and the organic fraction was removed. Wash the organic layer with saturated sodium chloride solution. After cleaning and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 25 g of a reddish brown oily substance, which was Purify by chromatography and give the title product (1.25 g) as a yellow oil. Obtained. mp 106-109 ° C. Elemental analysis (C_{twenty four}H₂₀O_Five): Theoretical: C, 74.21; H, 5.19; N, 20.60. Found: C, 74.07; H, 5.22; N, 20.38. Production Example 4a 2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -6-metho Synthesis of Xybenzofuran Ethanethiol (0.9%) was added to a 3-neck round bottom flask cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere. 5 mL, 1.288 mmol) was dissolved in 10 mL anhydrous N, N-dimethylformamide. . N-Butyllithium (0.6M hexane solution 0.60mL, 0.966mL) mol) and then 2- (4-methoxy) prepared as in Preparative Example 3 above. Phenyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran (2 50 mg, 0.644 mmol) was added. The reaction mixture is heated to 80 ° C and at that temperature It was left for about 16 hours. Then, the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Then, The engineered layer was washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, The solvent was distilled off under reduced pressure. The desired product was further purified by column chromatography. Was. The product was then crystallized from methanol to give 130 mg (81%) of the desired product. %). mp 148-149 ° C. Elemental analysis (C_{twenty three}H₁₈O_Five): Theoretical: C, 73.79; H, 4.85; N, 21.37. Found: C, 73.68; H, 5.12; N, 21.17. Example 18 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Synthesis of Toxi] benzoyl] -6-methoxybenzofuran Method A: Acylation of Benzofuran 4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl chloride (0. 562 g, 1.96 mmol) was added to ethylene chloride (20 mL) to give the product of Preparative Example 2a above. 2-Methoxyphenyl-6-methoxybenzofuran (0. 500 g, 1.96 mmol) was added. Agitate this mixture with aluminum trichloride. (1.96 g, 14.7 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture is then allowed to stand overnight. Stirred. The reaction mixture was then poured onto ice and extracted with warm chloroform (3 x 50 mL). ). Chloroform was distilled off. Add sodium carbonate, water and ethyl acetate, add organic The layer was removed, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oily substance. Was. The yellow oil was chromatographed to further purify the desired product, The desired title product was obtained. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₃₀H₃₁NO_Five): Theoretical: C, 74.21; H, 6.44; N, 2.88; O, 16.47. Found: C, 74.11; H, 6.71; N, 2.75; O, 16.57.Method B: 2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hydroxybenzoyl)- Alkylation of 6-methoxybenzofuran To 100 mL anhydrous N, N-dimethylformamide in a 500 mL round bottom flask. 2- (4-Methoxyphenyl) -3- (4-prepared as in Preparation 4a above Hydroxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran (10.50 g, 28 mmol ) And potassium carbonate (6.20 g, 34 mmol) were added. This mixture at 100 ° C After heating to 2- (piperidin-1-yl) ethyl chloride (6.20 g, 34 mmol) was added slowly. The reaction mixture was maintained at 100 ° C for about 1 hour. N, N-dimethylformamide was distilled off and the residue was dissolved in ethyl acetate and water. Was. The ethyl acetate layer was removed, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. Combine the organic fractions And dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 13.3 g of a yellow oily substance was obtained. Obtained. It left to crystallize. The product is recrystallized from methanol, Cool to 30 ° C. and filter to give 11.4 g (84%) of the desired product as pale yellow crystals. %). mp 87-89 ° C. Elemental analysis (C₃₀H₃₁NO_Five): Theoretical: C, 74.21; H, 6.44; N, 2.88; O, 16.47. Found: C, 74.31; H, 6.34; N, 2.63; O, 16.47. Example 19 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) Synthesis of [ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran The title product was 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidyl N-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran, ie Prepared by demethylation of the product of Example 1a, supra. 250 mL 3 necks In a round bottom flask, ethylene chloride (50 mL) and aluminum trichloride (9.6 0 g, 72 mmol) and ethanethiol (6.39 g, 103 mmol) by mixing A pale yellow liquid was produced. The liquid was then added to the liquid of Example 1a (5.00 g, 10.3 mmol) was added slowly. A red oil precipitated and the mixture was washed with about 2 Stirred for 0 minutes. After cooling the reaction mixture in an ice bath, tetrahydrofuran 100 mL was added and the mixture was stirred until all oil was in solution. The reaction mixture was then poured onto ice (200 mL) and water (500 mL) and concentrated with salt. Acid (10 mL) was added. The oil that precipitated was decanted and separated from the liquid. This liquid The body was extracted with chloroform (heated, 2 × 300 mL). Acetic acid as an oil Mix with ethyl, chloroform, sodium bicarbonate and a little sodium hydroxide. It dissolved by combining. Separation leakage of chloroform extract and dissolved oil Transfer to a funnel and wash with sodium bicarbonate. The organic phase is then over magnesium sulfate. And the solvent was distilled off to obtain a yellow foam, which was then analyzed by high performance liquid chromatography. It was further purified by MNR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₈H₂₇NO_Five): Theoretical: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06 Found: C, 70.45; H, 6.34; N, 4.02. Example 20 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) e Synthesis of [tox] benzoyl] -6-methoxybenzofuran hydrochloride The title compound was prepared essentially as described in the preparation of the compound of Example 18. Prepared but with 4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl chloride 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl chloride instead of Is used in the synthesis of Method A or 2- (piperidin-1-yl) ethyl 2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl chloride was used in place of chloride Used in the formation. Example 21 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl ) Ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran hydrochloride synthesis The title compound is prepared essentially as described in Example 19, but (4-Methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) etoki [Ci] benzoyl] -6-methoxybenzofuran instead of 2- (4-methoxyphenyl) Phenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-Methoxybenzofuran is used as the starting material. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₇H₂₆NO_FiveCl): Theoretical: C, 67.57; H, 5.46; N, 2.92 Found: C, 67.84; H, 5.56; N, 2.87. Example 22 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (diethylamino) ethoxy Synthesis of [benzoyl] -6-methoxybenzofuran The title compound was prepared according to the above Preparation Example 4a, that is, N, N-dimethylformaldehyde. 2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hi) dissolved in 200 mL of muamide Droxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran (10 g, 26.7 mmol) Equimolar 2- (N, N-diethylamino) ethyl chloride (6.4 g, 32 mmol) And by reacting with potassium carbonate (11.06g, 80.2mmol) did. The mixture was heated to 100 ° C. and maintained at this temperature for about 2 hours. Then The reaction mixture was cooled to room temperature and kept at this temperature with stirring overnight. Then the solvent was evaporated, the residue was extracted from water with ethyl acetate and saturated sodium chloride solution was added. It was washed twice with an ammonium solution. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo did. This material was crystallized from hexane and recrystallized in methanol. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₉H₃₁NO_Five): Theoretical: C, 73.55; H, 6.60; N, 2.96 Found: C, 73.29; H, 6.50; N, 2.84. Example 23 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (diethylamino) ethoxy Synthesis of [Ci] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran hydrochloride The title compound is prepared essentially as described in Example 19 above. , The compound of Example 5, i.e. 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [ 2- (diethylamino) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran Used as starting material for demethylation. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₇H₂₈NO_FiveCl): Theoretical: C, 67.29; H, 5.86; N, 2.91 Found: C, 67.54; H, 5.64; N, 2.92. Example 24 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (diisopropylamino) e Synthesis of Toxi] benzoyl] -6-methoxybenzofuran The title compound was prepared according to the above Preparation Example 4a, that is, N, N-dimethylformaldehyde. 2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hi) dissolved in 200 mL of muamide Droxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran (10 g, 26.7 mmol) 2- (N, N-diisopropylamino) ethyl chloride (6.4 g, 32 mmol) And by reacting with potassium carbonate (11.06 g, 80.2 mmol) Was. The mixture was heated to 100 ° C. and kept at this temperature for about 2 hours. Then the reaction The mixture was cooled to room temperature and kept at this temperature with stirring overnight. Then the solvent was evaporated, the residue was extracted from water with ethyl acetate and saturated sodium chloride solution was added. It was washed twice with an ammonium solution. The organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo did. This material was crystallized from hexane and recrystallized in methanol. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₃₃H₃₉NO_Five): Theoretical: C, 74.83; H, 7.42; N, 2.64. Found: C, 74.68; H, 7.14; N, 2.76. Example 25 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (diisopropylamino) Synthesis of ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran hydrochloride The title compound is prepared essentially as described in Example 19 above. , The compound of Example 24, i.e. 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2 -(Diisopropylamino) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofura Was used as the starting material for demethylation. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₉H₃₂NO_FiveCl): Theoretical: C, 68.29; H, 6.32; N, 2.75 Found: C, 68.53; H, 6.49; N, 2.74. Example 26 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy Synthesis of [benzoyl] -6-methoxybenzofuran The title compound is prepared essentially as described in Example 24 above, but with 2- ( N, N-Dimethylamino) ethyl chloride was used as the 2- (N, Instead of N-diisopropylamino) ethyl chloride, 2- (4-methoxyphene) Nyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran I let it. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₇H₂₇NO_Five): Theoretical: C, 72.79; H, 6.11; N, 3.14 Found: C, 72.51; H, 6.27; N, 3.10. Example 27 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy Synthesis of [S] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran The title compound is prepared essentially as described in Example 19 above, but The compound of Example 26, namely 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- Demethylation of (dimethylamino) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran Used as the starting material for the cylation. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C_{twenty five}H_{twenty three}NO_Five): Theoretical: C, 71.93; H, 5.55; N, 3.36 Found: C, 70.69; H, 5.51; N, 3.16. Example 28 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine)- Synthesis of 1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran The title compound is prepared essentially as described in Example 24 above, but with 2- ( Hexamethyleneimine-1-yl) ethyl chloride was used in the examples 2- (4-methoxy) instead of (N, N-diisopropylamino) ethyl chloride Cyphenyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -6-methoxybenzofuran And reacted. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₃₁H₃₃NO_Five): Theoretical: C, 74.53; H, 6.66; N, 2.80 Found: C, 74.69; H, 6.70; N, 2.75. Example 29 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine- 1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran hydrochloride Success The title compound is prepared essentially as described in Example 19 above, but The compound of Example 28, namely 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (Hexamethyleneimine-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybe Nzofuran was used as the starting material for demethylation. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₉H₃₀ClNO_Five): Theoretical: C, 68.57; H, 5.95; N, 2.76 Found: C, 67.28; H, 6.13; N, 2.66. Example 30 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) Synthesis of ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran hydrochloride The title compound is the compound of Example 19, namely 2- (4-hydroxyphenenyl). ) -3- [4- [2- [2- (Piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6 -Hydroxybenzofuran (3.1 g, 6.8 mmol) dissolved in 15 mL of methanol And treated with excess 3% hydrochloric acid in methanol. Then boiled The volume was reduced to 15 mL by boiling. Then warm water (20 mL) was added to the reaction mixture. In addition, it was further warmed to make it transparent. The reaction mixture was then filtered and then slowly It was cooled to 0 ° C. and the mixture was kept at this temperature for about 1 hour. Precipitated crystals for filtration More collected and washed with cold water. The pale yellow crystals are dried overnight to give the desired title product. 2.82 g (84%) was obtained. 213-215 ° C. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₈H₂₈NO_FiveCl): Theoretical: C, 68.08; H, 5.71; N, 2.84; O, 16.19 Found: C, 67.86; H, 5.51; N, 2.88; O, 15.93. Example 31 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) Synthesis of ethoxy] benzoyl] benzofuran hydrochloride 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ) Ethoxy] benzoyl] benzofuran essentially as described in Example 19. Was prepared but instead of 3-methoxyphenol in the synthesis described in Preparation Example 2a Phenol was used as the starting material. This substituted benzofuran hydrochloride Prepared essentially as described in Example 30 above. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₈H₂₈NO_FourCl): Theoretical: C, 70.36; H, 5.91; N, 2.93 Found: C, 70.46; H, 5.84; N, 2.84. Example 32 2-phenyl-3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoi ]]-6-Hydroxybenzofuran hydrochloride synthesis 2-phenyl-3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzo Il] -6-hydroxybenzofuran was prepared essentially as described in Example 19. Of 4-methoxyphenacyl bromide in the synthesis described in Preparation Example 1a. Phenacyl bromide (also known as α-bromoacetophenone instead ) Was used as the starting material. This substituted benzofuran hydrochloride is essentially Prepared as described in Example 30 above. NMR, IR, MS. Elemental analysis (C₂₈H₂₈NO_FourCl): Theoretical: C, 70.36; H, 5.90; N, 2.93 Found: C, 70.39; H, 6.01; N, 2.91. Example 33 1-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidine- Synthesis of 1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxyindole hydrochloride 3-methoxyl was added to 814 mL of concentrated hydrochloric acid in a 3 L 3-neck round bottom flask cooled to 0 ° C. Cianiline (99.26 g, 0.806 mol) was added. Dissolved in 249 mL of water Sodium nitrate (55.61g, 0.806mol) was used at a reaction temperature above 0 ° C. It was added dropwise to the 3-methoxyaniline solution at such a rate that it could not be seen. Then this mixture Was stirred for about 90 minutes. Stannous chloride dissolved in 497 mL of concentrated hydrochloric acid (545.57 g, 2.418 mol) Was added dropwise to the reaction mixture at such a rate that the reaction temperature never exceeded 5 ° C. The mixture was then stirred for about 2 hours after the stannous chloride addition was complete and concentrated. A beige chalky emulsion formed. The solid is filtered off and taken up in 1 L of water After keeping overnight, it was made basic with 25% sodium hydroxide solution. This aqueous solution After extraction with chill ether (3 x 1 L), it was dried over sodium sulfate. Solvent Evaporated in vacuo to give 3-methoxyphenylhydrazine (76.3 g, yield 69%), Was obtained as a brown oil. 3-Methoxyphenylhydrazine prepared above (76.3 g, 0.552 mol) ) Was dissolved in 400 mL of ethanol. P-Methoxyacetophene was added to this mixture. After adding non (82.80 g, 0.552 mol), about 6 drops of hydrochloric acid was added. Then The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for about 7 hours and then kept at 4 ° C. for about 3 days. The white solid is then removed from the suspension by filtration under vacuum, then dried in vacuo and then [(3-Methoxyphenyl) hydrazono] -1-methyl-4-methoxyben of the formula 135.2 g (yield 91%) of zylidene was obtained as a light gray solid. Zinc chloride (66.5 g, 0.49 mol) was added to a 3-neck round bottom flask under a nitrogen atmosphere. I got it. The flask and its contents were then heated to 200 ° C., at which point The prepared hydrazone (26.4 g, 0.098 mol) was added. Mix for about 17 minutes When stirred for a while, brown tar was generated and gas was generated. Add this brown tar to 0. Pour into 2 L of 075N hydrochloric acid and stir the mixture for about 48 hours to produce a yellow solid. did. The solid was separated by filtration and then recrystallized from methanol. This solid again And filter off and remove the solvent in vacuo to give the desired 2- (4-methoxyphenyl). ) -6-Methoxyindole (5.50 g, 22% yield) as a white crystalline product. Obtained. 2- (4-methoxyphenyl) -6-methoxyindole (2.0 g, 8 mmol ) Was dissolved in 40 mL of N, N-dimethylformamide. This solution is N, N-di Dissolution of sodium hydride (0.48 g, 12 mmol) in 10 mL of methylformamide The solution was added dropwise. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour, at which point N, Ethyl iodide (1.9 g, 12 mmol) in N-dimethylformamide (10 mL) Solution was added dropwise over 5 minutes. The mixture was then stirred at room temperature for about 2 hours. Anti The reaction was quenched by the addition of methanol. The solvent volume is reduced under vacuum A colored oil was obtained. Dilute this oil with chloroform and add 5N sodium hydroxide. After washing with (3 × 75 mL), it was washed with water (2 × 200 mL). Organic layer of sulfuric acid Dry over sodium and evaporate the solvent in vacuo to give the desired intermediate 1-ethyl-2- (4 -Methoxyphenyl) -6-methoxyindole was obtained as white crystals. In a 100 mL flask cooled to 0 ° C., the above intermediate was first subjected to N, N-dimethyl ester. Acylation of 3-position with lu-4-methoxybenzamide (1.43 g, 8 mmol) did. Next, phosphorus oxychloride (6.1 g, 40 mmol) was added thereto at a reaction temperature of 20. The solution was added dropwise at such a rate that the temperature did not exceed ℃. Warm the reaction mixture to room temperature and allow for about 30 minutes. Stirred. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and 1-ethyl-2 prepared above. -(4-Methoxyphenyl) -6-methoxyindole (1.5 g, 5.33 mmol ) Was added, the reaction mixture was heated to 75 ° C. and kept at this temperature for about 3 hours. After this incubation, the reaction mixture was poured on ice and diluted with water. Layers Separate and wash the organic phase with water (150 mL). This organic phase over sodium sulfate And dried in vacuo to give a dark brown / black oil. This oil is meta Take up in 50 mL of nol and cool to 0 ° C. Then, this solution was added to 2N sodium hydroxide. Basium was made basic by the dropwise addition of 50 ml. The mixture is then After heating under reflux for about 5 minutes, it was cooled at 4 ° C. overnight. The precipitate is then separated by filtration and recrystallized from methanol to give the intermediate 1-ethyl. -2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -6-meth 2.21 g (86% yield) of xyindole was obtained as a yellow precipitate. Then, the above intermediate (2.1 g, 5.05 mmol) was added to N, N-dimethylformua. Sodium thioethoxide (0.85 g, 10.11 mmol) in amide (12 mL) Mixed with. The reaction mixture was heated to 85 ° C. and kept at this temperature for about 6 hours. Next And the desired intermediate 1-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) -3- (4-hydroxy) Droxybenzoyl) -6-methoxyindole was recrystallized from ethyl acetate. This intermediate (1.5 g, 3.74 mmol) was then added to N, N-dimethylformamid. 2- (piperidin-1-yl) ethyl chloride hydrochloride (1.3 mL) (1.3 mL) 8 g, 7.5 mmol) in the presence of cesium carbonate (3.26 g, 10 mmol) Was. The mixture was heated to 80 ° C. and kept at this temperature for about 2 hours. The precipitate was collected by filtration, taken up in chloroform and 2N sodium hydroxide (3x 125 mL) and water (3 x 100 mL). Then the organic fraction is washed with sodium sulfate. Dry over thorium and evaporate the solvent in vacuo to remove 1-ethyl-2- (4-methoxyphene). Nyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl- 2.05 g (95% yield) of 6-methoxyindole was obtained as a gray foam. This intermediate (1.0 g, 1.82 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL). And cooled to 0 ° C. This mixture was then mixed with Lewis acid aluminum chloride (1.2 g, 9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 5 minutes. Next, ethanol (3 mL) was added to the reaction mixture and stirred on ice for about 15 minutes. Reaction mixture temperature Was slowly raised to reflux temperature and kept at reflux temperature for about 1 and a half hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C., tetrahydrofuran (5 mL) was added, This temperature was maintained. Then add 20% hydrochloric acid in water (5 mL) to the mixture. , The reaction mixture was cooled back to 0 ° C., at which point 5 mL of water had been added to give a yellow color. A gum formed. The suspension is allowed to stand at -40 ° C to maintain this temperature for about 48 hours. After this time, the off-white material was separated from this mixture by filtration. Thin layer Chromatography confirmed this precipitate as the desired title product. NMR, MS. Elemental analysis (C₃₀H₃₃ClN₂O_Four): Theoretical: C, 69.15; H, 6.38; N, 5.38 Found: C, 69.09; H, 6.43; N, 5.53. Example 34 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [3- (piperidin-1-yl) Of propoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzo [b] thiophene hydrochloride Synthesis The title compound essentially consists of US Pat. No. 4,380,380, which is hereby incorporated by reference. It was prepared as described in US Pat. No. 635, but used in this patent, 4- [2- ( Instead of piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl chloride, 4- [3 -(Piperidin-1-yl) propoxy] benzoyl chloride substituted beta Used for acylation of benzo [b] thiophene. Example 35 2-phenyl-3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoi Synthesis of [u] benzo [b] thiophene The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 36 2-phenyl-3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoi Synthesis of Ru] -6-methoxybenzo [b] thiophene citrate The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 37 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) e Synthesis of Toxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 38 2- (4-ethoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) e Toxy] benzoyl] -6-methoxybenzo [b] thiophene citrate Success The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 39 2- (4-acetoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) Synthesis of ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 40 2-phenyl-3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoi Synthesis of [u] benzo [b] thiophene The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 41 2-phenyl-3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoi Synthesis of Ru] -6-methoxybenzo [b] thiophene citrate The title compound is described in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Prepared as described. Example 42 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Synthesis of Toxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 43 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) e Toxy] benzoyl] -6-methoxybenzo [b] thiophene citrate Success The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 44 2- (4-acetoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) Synthesis of ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 45 2- (4-pentanoylphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ) Ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene Synthesis of citrate 2- (4-valerylphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) Also known as ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate Are identified in US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Manufactured as described in No. Example 46 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoate Synthesis of [xy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 47 2-phenyl-3- [4- [2- (hexamethyleneimin-1-yl) ethoxy Of [benzoyl] benzo [b] thiophene The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 48 2-phenyl-3- [4- [2- (hexamethyleneimin-1-yl) ethoxy ] Benzoyl] -6-methoxybenzo [b] thiophene Citrate Synthesis The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 49 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine-1 -Yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate synthesis The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 50 2- (4-ethoxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine-1 -Yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzo [b] thiophene que Phosphate synthesis The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 51 2- (4-acetoxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine- Synthesis of 1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 52 2- (4-pentanoylphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine -1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate Success 2- (4-valerylphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine- 1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene as citrate The title compound, also known as U.S. Pat. Produced as described in No. 3,814. Example 53 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine-1- YL) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene citrate synthesis The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 54 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoate Synthesis of [xy] benzoyl] benzo [b] thiophene-1-oxide The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. Example 55 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) eth Synthesis of [xy] benzoyl] benzo [b] thiophene-1-oxide The title compound is incorporated into US Pat. No. 4,133,814, which is incorporated herein by reference. Was prepared as described in. In the formula, R or R¹Is -OSO₂− (C₁-C_TenAlkyl) or The compound used in the method of the present invention is essentially prepared on September 28, 1994 It was prepared as described in published European Patent Application No. 617,030. R¹ And at least one of R is -OSO₂− (C₁-C_TenAlkyl) of the present invention The compounds used in the method generally have the formula (II) Of the compound of formula (IIa) [X in the formula¹Is a leaving group, preferably a chloro or bromo group] Was prepared by reacting with the alkylsulfonyl of. This reaction is usually a salt Under basic conditions, a coupling catalyst such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP) In the presence of. Most preferred solvents include lower alkyl amines, especially triethyl Includes amines. This thioester-forming reaction is an equimolar ratio of the two reactants. The reaction is usually completed with a 2-3 molar excess of alkylsulfonyl. It is preferable to do so. The following examples illustrate the preparation of these compounds of the present invention and No explicit limitation is intended. Example 56 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of [tox] -phenyl] methanone In dry tetrahydrofuran (250 mL) [6-hydroxy-2- (4- ( Hydroxyphenyl) -benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-pi Peridinyl) ethoxyphenyl] -methanone, hydrochloride (5.1 g, 10 mmol) After suspending, 7.1 g (70 mmol) of triethylamine was added. The reaction mixture on ice Cool to 0 ° C in a bath and add 10 mg of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) After that, n-butylsulfonyl chloride (4.7 g, 30 mmol) was slowly added. Was. The reaction mixture is placed under a nitrogen atmosphere, slowly warmed to room temperature and allowed to stand for 72 hours. I left it as it was. The reaction mixture was filtered and evaporated to an oil. This oily residue The product was dissolved in chloroform and chromatographed on a silica gel column. , A linear graph of chloroform to chloroform-methanol (19: 1; v: v). Elute with a gentle agent. Collect the desired fractions and evaporate to dryness to give the title compound, 5.60. g was obtained as a tan amorphous powder. C₃₆H₄₃NO₈S_Three MS (FD) m / e = 714 (M + 1) NMR was consistent with the desired structure. Example 57 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of [tox] -phenyl] methanone, hydrochloride The compound of Example 1, namely [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (N-Butylsulfonoyl) phenyl] -benzo [b] thien-3-yl] [4 -[2- (1-Piperidinyl) ethoxy] -phenyl] methanone (5.4 g) Dissolve in ethyl acetate (EtOAc) and precipitate a solution of ether saturated with hydrochloric acid. The above was added until the formation was stopped. This liquid is decanted and the solid is triturated with ether. It was crushed. The title compound was crystallized from hot ethyl acetate to give a white powder 3.74. g was obtained. C₃₆H₄₃NO₈S_Three-HCl NMR was consistent with the desired structure. Example 58 [6- (n-pentylsulfonoyl) -2- [4- (n-pentylsulfonoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Production of ethoxy] -phenyl] methanone In dry tetrahydrofuran (100 mL) [6-hydroxy-2- (4- ( Hydroxyphenyl) -benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1- Piperidinyl) ethoxy] phenyl] -methanone, hydrochloride (3 g, 5.9 mmol) Was suspended, 10 mg of DMAP was added, and then 3 g (30 mmol) of triethylamine was added. added. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at room temperature for about 20 minutes. n-pen Cylsulfonyl chloride (2.5 g, 14.7 mmol) in tetrahydrofuran 25 m Dissolved in L and added slowly to the reaction mixture with stirring. 1 at room temperature under nitrogen The reaction was carried out for 8 hours. The reaction mixture was filtered and volatile components were removed in vacuo. Got Dissolve the substance in a small amount of chloroform, start with chloroform and Silica eluting with a linear gradient ending with methanol (19: 1; v: v) Chromatography on a gel column (HPLC). Add the desired fraction to a thin layer. Collect and evaporate to determine 3.82 g of the title compound as determined by chromatography. Obtained as a clear oil. C₃₈H₄₇NO₈S_Three NMR: In agreement with the desired structure. MS (FD) m / e = 743 (M + 2) Example 59 [6- (n-pentylsulfonoyl) -2- [4- (n-pentylsulfonoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Ethoxy] -phenyl] methanone, production of hydrochloride [6- (n-Pentylsulfonoyl) -2- [4- (n-pentylsulfonoyl) Ru) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinini ) Ethoxy] -phenyl] methanone (3.7 g) was dissolved in 25 mL of ethyl acetate. A solution of diethyl ether saturated with hydrochloric acid was added. After the precipitate has formed, the solution is Removed by tilting. This gummy solid was finely ground with diethyl ether and allowed to stand at room temperature. Vacuum dry to give 2.12 g of the title compound as a white, amorphous, hygroscopic solid. I got it. C₃₈H₄₇NO₈S_ThreeHCl NMR was consistent with the desired structure. Example 60 [6- (n-hexylsulfonoyl) -2- [4- (n-hexylsulfonoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Preparation of ethoxy] -phenyl] methanone [6-Hydroxy-2- (4-hydroxy) in dry tetrahydrofuran (250 mL) Droxyphenyl) -benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-pipe Suspension of 3 g (5.9 mmol) of lysinyl) ethoxy] phenyl] -methanone hydrochloride. Then, 10 mg of DMAP was added. Then triethylamine (4 g, 40 mmol) Was added and the reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 20 minutes. Tetrahydrof N-hexylsulfonyl chloride (3.6 g, 19.6 mmol) in 25 mL of orchid Slowly added to the reaction mixture. The reaction was carried out at room temperature under nitrogen for 3 days. Reaction mixture The mixture was evaporated in vacuo, resuspended in ethyl acetate and washed with water. The organic layer is It was dried by filtration with thorium and evaporated to give a yellow oil. This oil The product was dissolved in chloroform, starting with chloroform, chloroform-methanol Silica gel column eluting with a linear gradient ending with (19: 1; v: v) Subjected to the above chromatography (HPLC). Select the desired fraction by thin-layer chromatography. Collect and evaporate to determine 3.14 g of the title compound as a viscous oil. I got it. C₄₀H₅₁NO₈S_Three NMR: In agreement with the desired structure. MS: (FD) m / e = 771 (M + 1) Example 61 [6- (n-hexylsulfonoyl) -2- [4- (n-hexylsulfonoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Ethoxy] -phenyl] methanone, production of hydrochloride [6- (n-hexylsulfonoyl) -2- [4- (n-hexylsulfonoy) Ru) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinini Red) ethoxy] -phenyl] methanone (3 g) dissolved in 20 mL of ethyl acetate, Diethyl ether saturated with hydrochloric acid was added. No precipitate formed. Reaction mixture Was distilled off to give a viscous oil, which was triturated several times with diethyl ether and kept at room temperature for purification. Air dry to give 1.64 g of the title compound as a white, amorphous, hygroscopic powder. I got it. NMR was consistent with the desired structure. C₄₀H₅₁NO₈S_Three-HCl Example 62 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of [tox] -phenyl] methanone, citrate [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) Dissolve 2 g (2.8 mmol) of ethoxy] -phenyl] methanone in 200 mL of acetone. Dissolve and add 0.63 g (3 mmol) of citric acid. The reaction mixture was allowed to stand under a nitrogen atmosphere in a room It was kept warm for 18 hours. The reaction mixture was evaporated under vacuum at 50 ° C. Remove the reaction mixture Triturate several times with ether and vacuum dry at room temperature to give 2.35 g of the title compound as a white ether. Obtained as a morphic hygroscopic powder. NMR was consistent with the desired structure. Example 63 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [3- (1-piperidinyl) propyl] Production of Ropoxy] phenyl] methanone [6-Hydroxy-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [3- (1-piperidinyl) propoxy] -phenyl] methanone , Hydrochloride (2.5 g, 4.77 mmol) was dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran, 3.9 g (39 mmol) lyethylamine and 10 mg DMAP were added. Reaction mixture The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 15 minutes. In 15 mL of tetrahydrofuran 4 g (25.5 mmol) of n-butylsulfonyl chloride of was added slowly. Nitrification The reaction was allowed to proceed at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched by adding 25 mL of methanol. And reduced in volume under vacuum. The crude product was chloroform-methanol (19 Chromatography on a silica gel column eluting with 1 v: v). The desired fractions were determined by thin layer chromatography, collected and evaporated to a tan color. An oil was obtained. Example 64 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [3- (1-piperidinyl) propyl] [Ropoxy] -phenyl] methanone, production of hydrochloride [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) Phenyl] benzo [b] chen-3-yl] [4- [3- (1-piperidinyl) Propoxy] -phenyl] methanone was dissolved in ethyl acetate-hexane to give hydrogen chloride. Gas was vented. The reaction mixture was evaporated and chloroform was added, followed by chloroform-medium. Chromatograph on silica gel column eluting with tanol (19: 1 v: v) (HPLC). The desired fraction was determined by thin layer chromatography. Collected and evaporated to a yellowish brown amorphous powder to obtain 2.5 g of the title compound. Was. NMR was consistent with the desired structure. MS: (FD) m / e = 728 (M-HCl) C₃₇H₄₆NO₈S_Three-HCl Example 65 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] Production of toxio] phenyl] methanone [6-Hydroxy-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] -phenyl] methanone, The hydrochloride salt (1.5 g, 3 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (200 mL). Triechi 1.5 g (15 mmol) of luamine and 10 m of 4-N, N-dimethylaminopyridine g was added. The reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere for several minutes. n-butyl sulfoni 1.56 g (10 mmol) of chlorchloride was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran and Was slowly added to the reaction mixture in 20 minutes. The reaction mixture under a nitrogen atmosphere, Stir at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo to a gummy material. Crude The product was suspended in 100 mL of ethyl acetate and washed with sodium bicarbonate solution followed by water. Clean The organic layer was dried by filtration over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a yellow oil. It was made into a thing. The final product was crystallized from hot ethyl acetate-hexane to give the title compound. 410 mg was obtained. NMR was consistent with the desired structure. MS: m / e = 700 (M + 1) FD MW = 699 C₃₅H₄₁NO₈S Example 66 [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phosphine] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-pyrrolidinyl)] Production of ethoxy] -phenyl] methanone, hydrochloride [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-pyrrolidinyl] ) Ethoxy] -phenyl] methanone (350 mg, 0.5 mmol) was added to ethyl acetate Dissolve in L and add a saturated solution of hydrogen chloride in ether. No precipitate forms, reaction The mixture was evaporated to give a gummy white solid. This product was converted to diethyl ether (2 Powdered with x), filtered, and dried under vacuum at room temperature to obtain 220 mg of the title compound. NMR was consistent with the desired structure. MW = 736.37 C₃₅H₄₁NO₈S_Three-HCl Example 67 [6-hydroxy-2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] benzo [ b] -thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phene Nil] methanone production [6-Hydroxy-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b] thien-3 -Yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone ( Raloxifene), hydrochloride 20 g (0.04 mol) in tetrahydrofuran 250 m Suspended in L. Triethylamine 10 g (0.1 mol) and 4-N, N-dimethyl 10 mg of aminopyridine was added. The reaction mixture was stirred under nitrogen for a few minutes. n- Butylsulfonyl chloride 6.25 g (0.04 mol) in tetrahydrofuran 25 Dissolved in mL and added slowly to the reaction mixture over 20 minutes. Nitrogen atmosphere The reaction was continued under air at room temperature for 5 days. The reaction mixture was evaporated to a rubbery substance, Suspended in ethyl acetate. This ethyl acetate mixture was added to water, dilute sodium bicarbonate solution, It was washed successively with water. Dry the ethyl acetate solution by filtration over anhydrous sodium sulfate. It was dried and evaporated to give an amorphous solid. The obtained solid is dissolved in 50 mL of methylene chloride, and chloroform is added to chloroform. -Silica gel column eluting with a linear gradient of methanol (19: 1 v: v). Chromatography on HPLC (HPLC). For thin layer chromatography Four fractions were determined and evaporated in vacuo to give an amorphous solid. Fraction A: [6- (n-Butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfono) Noyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, 5.43g Fraction B: [6-hydroxy-2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] Ru] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidi Nyl) ethoxy] phenyl] methanone, 2.19g Rf = 0.50, silica gel, CHCl_Three-MeOH (19: 1) v: v Fraction C: [6- (n-butylsulfonoyl) -2- (4-hydroxyphenyl) Ru) benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidi Nyl) ethoxy] phenyl] methanone, 3.60g Rf = 0.41, silica gel, CHCl_Three-MeOH (19: 1) v: v Fraction D: Raloxifene,3.94g All of Fraction B was dissolved in hot ethyl acetate and hexane was added to give the title compound. Precipitation gave 1.89 g of the title compound. NMR: In agreement with the desired structure. MS: m / e = 594 (M + 1) FD Example 68 [6-hydroxy-2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] benzo [ b] Thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl [] Production of methanone hydrochloride [6-Hydroxy-2- [4- (n-butylsulfonoyl) -phenyl] ben Zo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] fluoro 1.7 g (2.86 mmol) of [phenyl] methanone was dissolved in ethyl acetate and hydrogen chloride A saturated solution of ethyl ether was added. A viscous white precipitate formed. Tilt the liquid The remaining solid was triturated with diethyl ether (2 ×) and dried to give the title solid. 1.57 g of compound was obtained as a white amorphous powder. NMR: In agreement with the desired structure. MW = 630.23 C₃₂H₃₅NO₆S₂-HCl MS: m / e = 594 (M-HCl) FD. Example 69 [6- (n-butylsulfonoyl-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b ] Thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl ] Manufacture of Methanone All of Fraction C of Example 67 was dissolved in 50 mL of hot ethyl acetate and hexane. Was. No crystallization occurred. The solvent was distilled off under vacuum, and 3.17 g of the title compound was oiled. Obtained as a white solid. NMR: In agreement with the desired structure. MS: m / e = 594 (M + 1) FD MW = 59.3 C₃₂H₃₅NO₆S Example 70 [6-n-butylsulfonoyl-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b] Thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] Manufacture of methanone hydrochloride [6-n-butylsulfonoyl-2- [4-hydroxyphenyl] -benzo [ b] Thien-3-yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -phen Nyl] methanone (3 g) was dissolved in 50 mL of ethyl acetate and saturated with hydrogen chloride. A solution of ruether was added. A viscous white precipitate formed and the liquid was decanted off . The solid was triturated with diethyl ether (2x) and dried. Title compound 2.5 1 g was obtained as a white amorphous powder. NMR: In agreement with the desired structure. MW = 630.23 C₃₂H₃₅NO₆S₂-HCl MS: m / e = 594 (M-HCl) FD. Example 71 [6- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyl] -2- [4- [N- (4- Chlorophenyl) carbamoyl] phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [ Preparation of 4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone [6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3 -Yl]-[4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone 5 0.56 g (10.7 mmol) was dissolved in 200 mL of dry tetrahydrofuran and 5.45 g (35.2 mmol) of lorophenyl isocyanate was added. The reaction mixture The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 18 hours, the solvent was distilled off under vacuum and chloroform was added. Redissolved in. The chloroform solution was cooled to −20 ° C. for 24 hours and formed. The precipitate was filtered. The remaining solution was chloroform-ethanol (19: 1) (v / v ) On a silica gel column eluting with a linear gradient of chloroform ending with. Subjected to chromatography (Waters Prep 500, HPLC). Dilute desired fraction Determined by layer chromatography, pooled and evaporated to dryness to give the title compound 4.01. g was obtained as a tan amorphous powder. C₄₂H₃₅C₁₂N_ThreeO₆S MS: (FD) m / e = 779,781 Example 72 [6- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyl] -2- [4- [N- (4- Chlorophenyl) carbamoyl] phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [ Preparation of 4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloride [6- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyl] -2- [4- [N- (4 -Chlorophenyl) carbamoyl] phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-Piperidinyl) ethoxy] -phenyl] methanone 4.01 g Was dissolved in 200 mL of ether, and a small amount of tetrahydrofuran was added to form a solution. . Add a solution of ether saturated with hydrogen chloride until no more precipitate forms. I got it. The reaction mixture was evaporated to dryness and triturated with ether several times. Hot ethyl acetate and An attempt was made to crystallize the salt from water and anhydrous EtOH, but it did not crystallize. By evaporation of the solvent Thus, 2.58 g of the title compound was obtained as a tan amorphous powder. C₄₂H_Three _Five C₁₂N_ThreeO₆S-HCl MNR: Consistent with structure of interest, but contains indeterminate amount of solvent. Example 73 [6- (N- (n-butyl) carbamoyl] -2- [4- (N- (n-butyl)] Carbamoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1- Preparation of piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone [6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone 4. Dissolve 47 g (9 mmol) in 250 mL of tetrahydrofuran and 4 g (40 mmol) of anate were added. React the reaction mixture under nitrogen at room temperature for 72 hours I let it. The reaction mixture is distilled off near the end of the reaction time, leaving the residue with a minimum amount of hexane. Dissolved in loroform. This solution is converted from chloroform to chloroform-methanol. Chromatograph on a silica gel column eluting with a linear gradient of (19: 1) Subjected to HPLC (HPLC), 4.87 g of the title compound was obtained as a tan amorphous substance. Obtained as a powder. MS: (FD) m / e = 672 (M + 1) The MNR was consistent with the desired structure. Example 74 [6- (N-methylcarbamoyl) -2- [4- (N-methylcarbamoyl) phenyl] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of toxio] phenyl] methanone [6-hydroxy-2 (4-hydroxy) in 250 mL anhydrous tetrahydrofuran Cyphenyl)] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinini A) suspension of 3 g (5.9 mmol) of ethoxy] phenyl] methanone hydrochloride was prepared. Was. To this suspension was added 2 g (10 mmol) of triethylamine and the reaction mixture was flushed with nitrogen. The mixture was stirred under an atmosphere at room temperature for about 15 minutes. Methyl isocyanate was added to this stirred mixture. 5.8 g (20 mmol) was added. The reaction was continued for 36 hours. The reaction mixture is filtered, Evaporated to dryness in vacuo. Dissolve the residue in 30 mL of chloroform and Elute with a linear gradient of chloroform-methanol (19: 1) Chromatography on a silica gel column (HPLC). Cut the fractions Analyze by chromatography and collect the desired fractions and evaporate to dryness in vacuo to give the title 2.2 g of compound was obtained as an amorphous powder. MNR: Consistent with desired structure. IR: 3465, 2942, 1741 cm^-1(CHCl_Three) MS; m / e = 588 (M + 1) FD C₃₂H₃₃N_ThreeO₆S Example 75 [6- (N-methylcarbamoyl) -2 [4- (N-methylcarbamoyl) -phenyl] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of toxy] phenyl] methanone hydrochloride [6- (N-methylcarbamoyl) -2- [4- (N-methylcarbamoyl) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) Dissolve 2 g of ethoxy] phenyl] methanone in 20 mL of ethyl acetate and add hydrochloric acid-A. A white precipitate formed upon the addition of the tell's solution. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. Hardened. The solid was crystallized from acetone-ethyl acetate, filtered and washed with ethyl acetate. Wash and dry to give 1.98 g of the title compound. MNR: Consistent with desired structure. C₃₂H₃₄ClN_ThreeO₆S Example 76 [6- (N-ethylcarbamoyl) -2- [4- (N-ethylcarbamoyl) fluoro] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of toxio] phenyl] methanone [6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloric acid 4 g (7.85 mmol) of salt was suspended in 250 mL of anhydrous tetrahydrofuran, 3 g (30 mmol) of luamine was added. Stir the reaction mixture under nitrogen at room temperature for 15 minutes. did. 1.67 g (23.5 mmol) of ethyl isocyanate was added. 24 hours later, The reaction was checked by thin layer chromatography but was not complete. Sa Then, 4.5 g of isocyanate was added. After 96 hours, the reaction mixture was filtered and run Chromatography as in Example 74, adding 4.23 g of the title compound to a white ammo Obtained as a rufus powder. MNR: Consistent with desired structure. MS: m / e = 616 (M + 1) FD C₃₄H₃₇N_ThreeO₆S Example 77 [6- (N-ethylcarbamoyl) -2- [4- (N-ethylcarbamoyl) fluoro] Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethyl] Production of toxy] phenyl] methanone hydrochloride This compound was prepared in essentially the same manner as in Example 75 and gave the title compound 3.5 8 g was obtained. MNR: Consistent with desired structure. C₃₄H₃₈ClN_ThreeO₆S Example 78 [6- (N-isopropylcarbamoyl) -2 [4- (N-isopropylcarbamoyl) Moyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperi Preparation of dinyl) ethoxy] phenyl] methanone [6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloric acid 4 g (7.85 mmol) of salt was suspended in 250 mL of anhydrous tetrahydrofuran, 3 g (30 mmol) of luamine was added. Stir the reaction mixture under nitrogen at room temperature for 15 minutes. did. 2.77 g (32.6 mmol) of isopropyl isocyanate were added. 24:00 After a while, the reaction was checked by thin layer chromatography to see if it was complete. It wasn't tied. Further, 10.8 g (130.4 mmol) of isocyanate was added, The reaction was continued for another 96 hours. Substantially following the procedure described in Example 19. Isolate the desired compound with 4.01 g of the title compound as a tan amorphous powder. I got it at the end. MNR: Consistent with desired structure. MS: m / e = 644 (M + 1) FD C₃₆H₄₁N_ThreeO₆S Example 79 [6- (N-isopropylcarbamoyl) -2- [4- (N-isopropylcalcyl Vamoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1-pi Preparation of peridinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloride This compound was prepared essentially according to the method of Example 75 to give the title compound 3. 58 g was obtained as a white crystalline powder. MNR: Consistent with desired structure. C₃₆H₄₂ClN_ThreeO₆S Example 80 [6- (N-cyclohexylcarbamoyl) -2 [4- (N-cyclohexylcarboxyl) Lubamoyl) phenyl] benzo [b] thienyl-3-yl] [4- [2- (1- Preparation of piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone [6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien-3 -Yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloric acid 3 g (5.9 mmol) of salt was suspended in 250 mL of anhydrous tetrahydrofuran and triethyl ether was added. 2 g (20 mmol) of luamine was added. Stir the reaction mixture under nitrogen at room temperature for 15 minutes. did. 14.5 g (105 mmol) of cyclohexyl isocyanate were added. reaction Was continued for 48 hours and then an additional 20 mmol of isocyanate was added. 24 hours more After this time, the desired product was isolated substantially according to the procedure of Example 19 to give the title compound. The product was obtained as a yellowish brown amorphous powder (4.07 g). MNR: Consistent with desired structure. MS: m / e = 724 (M + 1) FD C₄₂H₄₉N_ThreeO₆S Example 81 6- (N-cyclohexylcarbamoyl) -2- [4- (N-cyclohexylcarboxyl) Lubamoyl) phenyl] benzo [b] thienyl-3-yl] [4- [2- (1- Preparation of piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone hydrochloride 6- (N-cyclohexylcarbamoyl) -2 [4- (N-cyclohexylcarboxyl) Lubamoyl) phenyl] benzo [b] thienyl-3-yl] [4- [2- (1- 3.9 g of piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, substantially as in Example 7 Converted to the hydrochloride salt and crystallized from hot ethyl acetate by the same method as described in 5. 3 g of the title compound was obtained as a white powder. MNR: Consistent with desired structure. C₄₂H₅₀ClN_ThreeO₆S Example 82 [6- (N-phenylcarbamoyl) -2- [4- (N-phenylcarbamoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Preparation of ethoxy] phenyl] methanone [6-hydroxy- [2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] thien- 3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone salt 3 g (5.9 mmol) of acid salt was suspended in 250 mL of anhydrous tetrahydrofuran, 2 g (20 mmol) of luamine was added. Stir the reaction mixture under nitrogen at room temperature for 15 minutes. did. 15 mL of phenyl isocyanate was added and the reaction was continued for 96 hours. Isoshi An additional 5 mL of anate was added. After a further 48 hours, the reaction mixture was filtered and evaporated. To give an oil. The oil was triturated with heptane and the liquid was decanted off. This oily substance was dissolved in chloroform, and the solution was converted from chloroform to chloroform-methanol. Chromatography on a silica gel column eluting with HPLC (19: 1) (HPLC ). The desired fractions were collected and evaporated to an oil, 3.31 g of the title compound. I got MNR: Consistent with desired structure. MS: m / e = 711, and some to 212 (diphenylurea). C₄₂H₃₇N_ThreeO₆S Example 83 [6- (N-phenylcarbamoyl) -2- [4- (N-phenylcarbamoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Preparation of ethoxy] phenyl] methanone hydrochloride [6- (N-phenylcarbamoyl) -2 [4- (N-phenylcarbamoyl) ) Phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ) Ethoxy] phenyl] methanone 3.2 g was dissolved in ethyl acetate and filtered. salt Hydrogen chloride-ether was added to this solution and a white precipitate formed. Tilt the liquid I removed it. Dissolve the solid in a small amount of acetone, filter, and evaporate to dryness to give the title compound. 270 mg of the product was obtained as a tan amorphous powder. C₄₂H₃₈ClN_ThreeO₆S Substantially following the above methods, one of ordinary skill in the art can prepare other compounds of formula (I).β-amyloid production inhibition assay Two cell lines [human kidney cell line 293 and Chinese hamster ovary cells Cell line (CHO)], which is usually referred to as Swedish mutation₆₅₁-Met₆₅₂Or Asn₆₅₁-Leu₆₅₂Double mutations (according to the numbering system of APP-751) The amyloid precursor protein (APP-751) possessed by Citron et al. (Ci tron et al., Nature (London), 360: 672-674 (1992)). Therefore, it was stably transformed. Transformed cells were treated with 293 751 SWE and C HO751SWE, 10% fetal bovine in 96-well plates, respectively. Dulbecco's minimal essential medium supplemented with baby serum edia DMEM) with an initial density of 2.5 × 10^FourAnd 1 x 10^FourPlate with cells / well Was. Ink overnight at 37 ° C in an incubator equilibrated with 10% carbon dioxide. After incubation, the medium was removed and DMEM2 containing various concentrations of test compound Replaced with 00 μl / well. In the control experiment, the test compound was added to the well medium. I went without. After 2 hours pretreatment time, remove medium again and replenish with test compound The cells were incubated for an additional 2 hours with the fresh medium replaced. Dimethylsulfoxide (DMSO) in wells at the highest concentration of test compound Of the compound to be tested in DMSO so that the concentration of) does not exceed 0.5%. did. After the treatment, the plate is centrifuged at 1200 rpm for about 5 minutes at room temperature to prepare cell debris. Pelleted from medium. From each well, 100 μl of conditioned medium was previously Fermented with antibody 266, which is a specific antibody of Lloyd (13-28), Transferred to substrate-bound immunoabsorbent assay (ELISA) plates. D.Su ebert, et al., Nature (London), 359: 325-327 (1992). These ELISA pres The plates were then stored overnight at 4 ° C. Next day, produced β-amyloid peptide Is a specific antibody of β-amyloid (1-16) labeled to measure the amount of ELISA was performed using body 6C6. The cytotoxic effect of the compound of the present invention is shown by Hansen et al., Journal of Immu. nological Methods, 119: 203-210 (1989)] . The cells remaining in the tissue culture plate after the above pelleting were treated with 3- (4, 5-Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium 25 μl of lomid (MTT) stock solution (5 mg / ml) gives a final concentration of 1 mg / ml So added. The cells were incubated at 37 ° C for about 1 hour, at which point an equal volume of MTT lysis buffer (20% w / v Sodiu in N, N-dimethylformamide) The cell activity was stopped by adding mudodecyl fluphate, pH 4.7). At room temperature Completely extracted by shaking overnight. Optical density of 562 nm and 650 nm (OD₅₆₂And OD₆₅₀) Was measured by a spectrophotometer as an index of cell viability. The results of β-amyloid ELISA were fitted to a standard curve, and β-amyloid peptide Expressed in ng / ml. Β-amyloid concentration was normalized to normalize for cytotoxicity. Divided by MTT result and expressed as% of result in non-drug control. In the above assay many compounds of formula I show high inhibition of β-amyloid production It showed activity but no significant cytotoxicity. of β-amyloid peptide Aggregation activates immune and inflammatory responses in the affected areas of the brain. Inferring the conformation required for aggregation, β-amyloid peptide is It also enhances secretion, especially the release of interleukin-6 and interleukin-8. The compounds of formula I prevent this site by preventing the formation of β-amyloid aggregates. Inhibits the release of cain, thereby improving the inflammatory component of Alzheimer's disease You. The compounds of formula I are usually administered in the form of pharmaceutical compositions. These compounds are oral, It may be administered by various routes such as rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular and nasal. it can. These compounds are effective in both injectable and oral compositions. That's it Such compositions are prepared in a manner well known in the art of formulation and include at least one active ingredient. Contains compounds. The present invention also comprises, as active ingredients, a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. Included together are pharmaceutical compositions. In the production of the composition of the present invention, the activity is usually The active ingredient is mixed with an excipient or diluted with an excipient, or capsules, cachets, Encapsulate in a carrier in the form of paper or other container. If the excipient acts as a diluent, It acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient, a solid, semi-solid Or it may be a liquid material. That is, the composition is a tablet, pill, powder, lozenge, oak. D, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol (as solid Or in a liquid medium), for example an ointment containing up to 10% by weight of the active compound, Dosage forms such as gelatin soft or hard capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders It may be. In the manufacture of formulations, the active compound is milled before mixing with the other ingredients and appropriate It may be necessary to have a particle size. The active compound is virtually insoluble If it is, the powder is usually pulverized to a particle size of 200 mesh or less. The active compound is substantially water When soluble, it will ordinarily be dispersed in the formulation substantially evenly, eg, about 40 μm. Crush and grind to control particle size. Examples of suitable excipients are lactose, dextrose, sucrose, sorbit. , Mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginer Tomato, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl chloride Includes lupyrrolidone, cellulose, water, syrup, and methylcellulose. In addition, the formulation may include: talc, magnesia stearate Lubricants such as um and mineral oils; wetting agents; emulsifying and suspending agents; methyl- and propyl Preservatives such as hydroxybenzoate; sweeteners; and flavoring agents. The composition of the present invention comprises: After administration to the patient, a rapid, sustained, or delayed release of the active ingredient, Formulated using methods known in the art. The composition comprises from about 5 to about 100 mg, more usually from about 10 to about 30 mg of active ingredient in each dose. It is preferably formulated in a unit dosage form containing the ingredients. The term "single dose form" The phrase refers to a physically separated substance suitable as a single dose for human subjects and other mammals. Each unit is calculated and predetermined to produce the desired therapeutic effect. The active substance is contained in an amount together with suitable pharmaceutical excipients. For example, the daily dose will usually be in the range of about 0.05 to about 30 mg / kg body weight. Will. In the treatment of adult humans, in the range of about 0.1 to about 15 mg / kg / day, Single or divided doses are especially preferred. However, the amount of compound actually administered Depends on the condition being treated, the route of administration chosen, the compound actually administered, the individual Doctors in light of the relevant circumstances such as the age, weight, and response of the patient, and the severity of the patient's symptoms. Therefore, the above dose range is in any sense It will be understood that it is not intended to limit the scope of the invention. In the above range Dose levels below the lower limit may be appropriate, and in other cases, higher dose levels may be appropriate. Given that the dose is divided into small doses several times throughout the day, Can be adopted without harmful side effects. For prophylactic applications, Alzheimer's disease or other amyloidogenic peptides Predisposed to a physiological condition associated with, but not necessarily suffering from such a illness No host is administered a compound of formula I. Such hosts are described in the medical literature Can be identified by genetic screening and clinical analysis. Goate, Nature , 349: 704-706 (1991). To prepare solid compositions such as tablets, the main active ingredient is combined with a pharmaceutical excipient. Mix to form a solid preformulation composition containing a homogenous mixture of the compounds of the present invention. You. The homogeneity of these prey formulations means that the active ingredient is in the composition. Evenly distributed throughout the composition, the composition is easily effective, tablets, pills, and tablets. It means that it can be subdivided into unit dose forms such as pucsel. This solid play The formulation is then of the type described above containing 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the invention. It is subdivided into unit dose forms. The tablets or pills of the present invention are coated or otherwise long-term It is formulated to give the benefit of action. For example, tablets or pills may be given internally and externally. The latter may be a dosage form containing partly administered ingredients, the latter surrounding the former. Enteric coated two ingredients It is a sex-type layer that resists degradation in the stomach and allows internal components to enter the duodenum intact. They can be separated by layers that act to delay or delay release. Various materials Used in enteric layers or coatings such as. There are many such materials Polymeric acids and polymeric acids with shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate Mixtures with such materials are included. Liquid dosage forms for oral or injection administration containing the novel composition of the invention include water. Solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and cottonseed oil, sesame oil, co Flavor emulsion using edible oil such as konatsu oil or peanut oil, and elixir And similar pharmaceutical vehicles. Compositions for inhalation or insufflation include pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents. Or solutions and suspensions in mixtures, and powders. Liquid or solid composition May contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. Local or systemic effect For that reason, it is preferred to administer the composition by the oral or nasal inhaler route. Preferred Or by spraying the composition in a pharmaceutically acceptable solvent by using an inert gas. can do. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizer or the nebulizer may be It may be attached to a chair mask, tent, or intermittent positive pressure inhaler. Solution, suspension Or, the powder composition is orally or nasally administered from a device that supplies the formulation by an appropriate method. It can be administered. The following formulation examples illustrate the pharmaceutical composition of the present invention. Formulation Example 1 A hard gelatin capsule containing the following ingredients is prepared. The above ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules with a capacity of 340 mg. Formulation Example 2 Tablets are manufactured using the following ingredients. The ingredients are mixed and compressed to form tablets weighing 240 mg each. Formulation Example 3 A dry powder inhalation formulation containing the following ingredients is prepared: The active ingredient is mixed with lactose and this mixture is added to a dry powder inhaler. Formulation Example 4 Tablets containing 30 mg of active ingredient in each formulation are prepared as follows. The active ingredients, starch and cellulose are passed through a No. 20 mesh US sieve and filled. Mix in minutes. A solution of polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder, then Pass this through a No. 16 mesh US sieve. Dry the obtained granules at 50-60 ° C. Dry and pass through a No. 16 mesh US sieve. Sodium carboxymethylden Pun, magnesium stearate, and talc were pre-loaded with No. 30 mesh U. Pass through S. sieve, then add to granules, mix, and compress with a tablet machine to make each weight 1 20 mg tablets are obtained. Formulation Example 5 Capsules containing 40 mg of active ingredient in each formulation are prepared as follows. Mix active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate, N Pass through a 20 mesh US sieve and in a hard gelatin capsule with a capacity of 150 mg. Fill. Formulation example 6 Suppositories containing 25 mg of active ingredient are prepared as follows. The active ingredient is passed through a No. 60 mesh U.S. sieve to obtain the minimum required amount in advance. Suspend in heated saturated fatty acid glyceride. This mixture is then nominally Place in a suppository mold with a volume of 2 g and cool. Formulation Example 7 A suspension containing 50 mg of active ingredient in a 5.0 ml dose of each formulation was as follows: To manufacture. The active ingredient, sucrose, and xanthan gum are mixed, and No. 10 mesh U. After passing through S. sieve, microcrystalline cellulose and Natri prepared in advance Mix with umcarboxymethylcellulose aqueous solution. Sodium benzoate, fragrance And the colorant are diluted with water and added with stirring. Add water to desired volume. Formulation Example 8 Capsules containing 15 mg of drug in each formulation are prepared as follows. Mix active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate, N Pass through a 20 mesh U.S. sieve and in a hard gelatin capsule with a capacity of 425 mg. Fill. Formulation Example 9 A formulation for intravenous administration is manufactured as follows. Formulation Example 10 Formulations for topical administration are prepared as follows. Heat the white petrolatum until it melts. Mix liquid paraffin and emulsified wax And stir until dissolved. The active ingredient is added and stirring is continued until dispersed. this Cool the mixture to a solid. Formulation Example 11 A sublingual tablet or buccal tablet containing 10 mg of the active ingredient in each preparation was prepared as follows. Build. Glycerol, water, sodium citrate, polyvinyl alcohol, and polyvinyl chloride The nilpyrrolidone is maintained at a temperature of about 90 ° C and mixed with stirring. Polymer Once in solution, cool the solution to about 50-55 ° C and slowly mix the drug You. Pour this homogeneous mixture into a mold made of an inert substance and apply a drug with a thickness of about 2-4 mm. A diffusion base containing a substance is produced. This diffusion base is cut into tablets of appropriate size. Form. Another preferred formulation for use in the method of the invention is for transdermal delivery. A tool (“patch”) is used. Using this transdermal patch, the compound of the present invention Could be administered as a controlled dose, with continuous or intermittent infiltration. Drug delivery The composition and use of transdermal patches for relies are well known to those skilled in the art. It is. See US Pat. No. 5,023,252 (issued June 11, 1991) I want to. This is quoted here for reference. Such patches are continuous, pulsating Configured to deliver the drug on demand or on demand. It is desirable and necessary to introduce the pharmaceutical composition directly or indirectly into the brain. It's probably important. Direct methods usually involve drug delivery catheters into the host's ventricular system. And circumventing the blood-brain barrier. Specific anatomy of the body This injectable delivery system for delivery of biological agents to specific regions is described in US Pat. , 011,472 (issued April 30, 1991), which was used as a reference. I'll quote it here. The generally preferred indirect method is usually to treat hydrophilic drugs with lipophilic drugs or pro-drugs. It involves transforming into a drug and formulating the composition to have drug latency. is there. Latency is generally the presence of hydroxy, carbonyl, sulfate and And primary amine groups to protect and enhance drug lipophilicity and transport across the blood-brain barrier To achieve. Alternatively, the transport of hydrophilic drugs temporarily opens the blood-brain barrier. It can be enhanced by intraarterial infusion of a free hypertonic solution.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 295/08 9283−4ＣＣ０７Ｄ 295/08 Ａ 9283−4ＣＺ 307/80 7822−4Ｃ 307/80 333/56 9455−4Ｃ 333/56 // Ａ６１Ｋ 31/135 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/135 31/27 9455−4Ｃ 31/27 Ｃ０７Ｃ 217/22 7457−4ＨＣ０７Ｃ 217/22 251/08 9451−4Ｈ 251/08 271/40 9451−4Ｈ 271/40 309/65 7419−4Ｈ 309/65 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI C07D 295/08 9283-4C C07D 295/08 A 9283-4C Z 307/80 7822-4C 307/80 333/56 9455-4C 333/56 // A61K 31/135 9455-4C A61K 31/135 31/27 9455-4C 31/27 C07C 217/22 7457-4H C07C 217/22 251/08 9451-4H 251/08 271 / 40 9451-4H 271/40 309/65 7419-4H 309/65 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ), AM , AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL , NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. Formula (I): [In the formula, A is —O—, —S (O) _m —, —N (R ¹¹ ) —, —CH ₂ CH ₂ — or —CH═CH—; (m is 0, 1 or 2 X is a bond or C ₁ -C ₄ alkylidenyl; R ² is of the formula: Where R ⁴ and R ⁵ are independently C ₁ -C ₆ alkyl, or together with the nitrogen to which they are attached, hexamethyleneiminyl, piperazino, heptamethyleneiminyl, 4-methylpiperidinyl , Imidazolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, or morpholinyl to form a heterocycle); R is hydroxy, halo, hydrogen, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₂ -C ₇ Alkanoyloxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, or phenyl, which is optionally 1, 2 or 3 C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, nitro, chloro, fluoro, tri. _{_{fluoromethyl, -OSO 2 - (C 1 -C}} 10 alkyl) or R ¹ may be substituted with a moiety selected from the group consisting of: R ¹ , hydroxy, halo, hydrogen, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₂ -C ₇ alkanoyloxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, or Phenyl, which is optionally 1, 2 or 3 C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, nitro, chloro, fluoro, trifluoromethyl, -OSO _2- (C ₁ -C ₁₀ alkyl) or Optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of: (each R ³ is independently C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, unsubstituted or substituted phenyl (wherein Represents halo, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ alkoxy) provided that when X is a bond and A is —S—, both R and R ¹ are hydroxy, methoxy, and C. Not selected from the group consisting of _2- C ₇ alkanoyloxy] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the treatment of a physiological disorder associated with an amyloidogenic peptide, or Use in the manufacture of a medicament useful for prevention. 2.3- (4-Methoxyphenyl) -4- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) benzoyl-1,2-dihydronaphthalene, 3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidine-1- Iylethoxy) benzoyl] -7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydro Naphthalene, 3- (4-hydroxyphenyl) -4- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl) -4- [ 4- [2- (hexamethyleneimin-1-yl) benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-i ) Ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl) -4- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -7-methoxy-1,2 -Dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl-4- [4- [2- (N-methyl-1-pyrrolidinium) ethoxy] benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl)- 4- [4- (2-dimethylaminoethoxy) benzoyl] -1,2-dihydronaphthalene, 3- (4-methoxyphenyl) -4- (4-diethylaminoethoxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene, and 3 Selected from the group consisting of-(4-methoxyphenyl) -4- (4-diisopropylaminoethoxybenzoyl) -1,2-dihydronaphthalene The use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof 3. 3.2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimine-1- Iyl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2- (4 -Hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diethylamino) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diisopropyla No) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzofuran, 1-ethyl -2- (4-Methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxyindole, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [ 2-hexamethyleneimine-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6 -Methoxybenzofuran, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-meth Cibenzofuran, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diethylamino) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4 -[2- (N, N-Diisopropylamino) ethoxy] benzoyl] -6-methoxybenzofuran, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] benzoyl ] -6-Methoxybenzofuran, and 1-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-methoxyindole. Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 4.2- (4-Methoxyphenyl) -3- [4- [3- (hexamethyleneimine-1-yl) propoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [ 4- [2- (hexamethyleneimin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [3- (piperidin-1-yl) propoxy] Benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diethylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N- Isopropylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-methoxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (hexamethyleneimin-1-yl) ethoxy] benzoyl] -6-hydroxybenzo [b] thiophene, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4 -[2- (Piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [B] Thiophene, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diethylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b Thiophene, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- [2- (N, N-diisopropylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4 -[2- (N, N-Dimethylamino) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene, 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo From the group consisting of [b] thiophene-1-oxide, and 2- (4-chlorophenyl) -3- [4- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] benzoyl] benzo [b] thiophene-1-oxide. Use of a selected compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. [6- (n-Butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -phenyl ] Methanone, [6- (n-pentylsulfonoyl) -2- [4- (n-pentylsulfonoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] ] -Phenyl] methanone, [6- (n-hexylsulfonoyl) -2- [4- (n-hexylsulfonoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1- Piperidinyl) ethoxy] -phenyl] methanone, [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [3- (1-pipe Dinyl) propyloxy] phenyl] methanone, [6- (n-butylsulfonoyl) -2- [4- (n-butylsulfonoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2 -(1-Pyrrolidinyl) ethoxy] -phenyl] methanone, [6-hydroxy-2- [4- (n-butylsulfonoyl) -phenyl] benzo [b] -thien-3-yl]-[4- [2 -(1-Piperidinyl) -ethoxy] phenyl] methanone, [6-n-butylsulfonoyl-2- [4-hydroxyphenyl] benzo [b] thien-3-yl]-[4- [2- (1- Piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, [6- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyl] -2- [4- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyl] phenyl] benzo [b] En-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, [6- (N- (n-butyl) carbamoyl] -2- [4- [N- (n-butyl)] Carbamoyl] phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, [6- (N-methylcarbamoyl) -2- [4- (N-methyl) Carbamoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, [6- (N-ethylcarbamoyl) -2- [4- (N-ethyl). Carbamoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, [6- (N-isopropylcarbamoyl) -2- [4- (N -Isopropylcarbamoyl) phenyl] benzo [b] thien-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, and [6- (N-cyclohexylcarbamoyl) -2- [4- ( The compound according to claim 1 selected from the group consisting of N-cyclohexylcarbamoyl) phenyl] benzo [b] thienyl-3-yl] [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methanone or a compound thereof. Use of a pharmaceutically acceptable salt or solvate. 6. Use of a compound according to claim 1 wherein said physiological abnormality associated with amyloidogenic peptide is Alzheimer's disease or Down's syndrome. 7. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 5 together with an active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.