【発明の詳細な説明】
ハロゲンアリール置換金属錯体、この錯体を含有する薬剤、診断を目的とするそ
の使用、及び錯体及び薬剤の製法
本発明は請求の範囲に特徴を記述されている対象、即ち、新規のハロゲンアリ
ール置換金属錯体、この錯体を含有する薬剤、診断を目的とするその使用、及び
錯体及び薬剤の製法に係わる。
造影剤は現代の診断に不可欠の補助手段であり、造影剤を使用しなければ診断
できない疾病が多い。造影剤は例えばレントゲン、放射線または超音波診断また
は磁気共鳴断層撮影のようなあらゆる診断領域に使用される。
好ましい診断方法は何よりも先ず診断すべき疑問点に応じて選択されるが、医
師が利用できる装置上の可能性によっても決定される。従って、特に核スピン断
層撮影は高い技術とコストを必要とするためレントゲン診断のような他の診断方
法ほど普及してはいない。
適当な造影剤の選択も診断すべき疑問点に応じて異なる。即ち、特定の課題に
対する造影剤の適性は特に器官内での造影剤の（濃縮）分布傾向によって決定さ
れる。
装置技術だけでなく造影剤の面でも大きい進歩が達成されているが、すべての
疑問点の診断に好適な解決策は未だ実現していない。
即ち、種々の造影方法と併用してあらゆる徴候に適応する造影剤は存在しない
。具体的には、肝臓診断に適したレントゲン造影剤は今のところ開発されていな
い。
レントゲン診断においてはレントゲン透過性が高く、全体的にも局所的にも毒
性が低く、水溶性にすぐれている点でトリヨードベンゾル系の造影剤が高い評価
を得ている。
このような化合物は例えばEP 0 105 725やEP 0 015 867に記述されている。し
かし、これらの化合物は肝臓において造影に充分な濃縮度を持たない。
レントゲン造影剤としての化合物の有用性は器官における濃縮性向だけでなく
、主として診断用放射線領域における化合物中の元素の質量吸収係数の大きさに
よって決定されるから、ヨード含有化合物と共に元素番号の大きい元素の金属錯
体も好適である。このような化合物はNMR診断の分野で広く使用されている。一
般的には例えばヨーロッパ特許0 071 564に記述されているような金属錯体がそ
れである。
国際公開（WO）93/16375はアミド結合を介してヨード置換芳香族化合物に結合
している金属錯体を記述している。これらの化合物は造影剤を併用してのみNMR
−診断だけでなくレントゲン診断の遂行を可能にする。この２つの造影方法を組
合わせることは多くの場合、多様な表示内容を得、特定の疾病を高い信頼度で確
認する上で有利である。ただし、製造例を検討して明らかになったことであるが
、これらの化合物は肝臓のレントゲン診断に必要な濃縮度を示さない。
肝臓専用のNMR造影剤がEP 0 405 704に記述されている。この造影剤は錯体に
金属が含まれているから原理的にはレントゲン診断にも適しているはずである。
実験例を検討した結果、動物実験では高い投与量（濃度：１Ｍ／ｌ、用量：0.5m
mol Gd／kg静脈内投与）にもかかわらず、レントゲン撮影において充分なコント
ラストは得られなかった。レントゲン診断において、安全間隔を許容できない程
度に縮めて投与して初めて充分な造影効果が得られる。
本発明の目的は特に肝臓のレントゲン診断に適した極めて消化し易く、かつ水
溶性の造影剤を提供することにある。
この目的は本発明によって達成される。
原子番号12，13，20−31，39−42，44−50または57−83の元素の少なくとも１
つのイオンと下記式（Ｉ）で表わされるハロゲン含有錯体生成配位子を含有する
金属錯体がNMR−及び／またはレントゲン診断用の造影剤、好ましくはレントゲ
ン診断、特に肝臓のレントゲン診断のための造影剤の製造に極めて好適であると
の所見を得た。即ち：
ただし、上記式（Ｉ）中、
Ｒ1が水素原子、カルボン酸残基、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ15−アルキル−、Ｃ6
，−Ｃ15−アリール−、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基であって、その際前
記残基は場合により１−５個のヒドロキシ及び／または１−２個のカルボキシ基
で置換及び／または１−４個の酸素原子によって中断されたされているか、又は
Ｒ1は一般式（II）または（III）、即ち、
−CO−NR4R5 （II）
−CH2−NR6−CO−Ｒ7 （III）
で表わされる残基であり、上記式（II）及び（III）中、Ｒ4，Ｒ5はそれぞれ独
立に水素原子、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ15−アルキル−、Ｃ6−Ｃ15、−アリール
−、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基でり、これらの残基は場合により１−５
個のヒドロキシ基、１−２
個のカルボキシ基及び／または１−４個の酸素原子を含むか、またはＲ4がＲ5と
共に窒素原子のほか場合により酸素原子、アシル化されたもう１つの窒素原子ま
たはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒドロキシ基で置換された５ま
たは６−環を形成し、
Ｒ6が水素原子、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ15−アルキル−、Ｃ6−Ｃ15−アリー
ル−、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ
り１−４個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ基及び／または１−２個の酸
素原子を含むか、またはＲ6がＲ7と共に、窒素原子及びカルボニル基のほか場合
により酸素原子、アシル化されたもう１つの窒素原子またはスルホニル基を含み
、場合により１−３個のヒドロキシ基で置換された５または６−環を形成し、
Ｒ7が水素原子、直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ15−アルキル−、Ｃ6−Ｃ15−アリー
ル−、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基であって、その際前記残基は場合によ
り１−２個のヒドロキシ基またはカルボキシ基を含むか、またはＲ7がＲ6と共に
窒素原子及びカルボニル基のほか場合により酸素原子、アシル化されたもう１つ
の窒素原子またはスルホニル基を含み、場合により１−３個のヒドロキシ基で置
換された５または６−環を形成し、
Ｒ2，Ｒ3がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ15−アルキル残基、Ｃ6−Ｃ15−
アリール残基、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基であって、前記残基は場合に
より１−５個のヒドロキシ基で置換され及び／または１−４個の酸素原子で中断
されるか、またはＲ2がＲ3と共にトリメチレンまたはテトラメチレン基を形成す
るか、またはＵ1（Ｕ2）の意味を有するかであり、
Ｚ1，Ｚ2，Ｚ3がそれぞれ独立にヒドロキシ基または残基−NR17−Ｕ’であり
、該式中Ｒ17は水素原子、メチル−またはメトキシ
エチル基であり、Ｕ1，Ｕ1’，Ｕ2，Ｖ1，Ｖ2及びＶ3がそれぞれ互いに独立に水
素原子または一般式（IV）、即ち、
で表わされるハロゲン化芳香族残基であり、上記式（VI）において、
Ｒ8，Ｒ9が互いに独立に基−NR6−CO−Ｒ7及び／またはＣ1−Ｃ15−アルキル
−、Ｃ6−Ｃ15−アリール、またはＣ7−Ｃ15−アラルキル残基を除いてＲ1と同
じ意味を有し、
Ｒ10，Ｒ11が互いに独立にハロゲン原子または水素原子であり、
Ｘがハロゲン原子または一般式（Ｖ）、即ち、
（α）−(CH2)p−(C6H4)n−(Ｌ)m−Ｒ12−（β） （Ｖ）
で表わされる架橋結合であり、
ＹがＲ9または上記一般式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、
上記一般式（Ｖ）中
ｍ，ｎ，ｐが互いに独立に数字０または１であり、
Ｌが酸素原子、イオウ原子、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン残基、基＞Ｓ＝０，＞SO2
またはＲ4が上記意味内容を有するとして基＞NR4であり、
Ｒ12は直接結合、カルボニル基、カルボキシル基、−CO-NR18−，−NR18−CO
−，−NH-CS−、またはCS−NH−基であって、これらの基中Ｒ18は水素原子、直
鎖または分枝Ｃ1−Ｃ15−アルキル−、Ｃ6−Ｃ15−アリール、またはＣ7−Ｃ15
−アラルキル残基を意味
しそしてこの残基は場合により１−４個のヒドロキシ基、１−２個のカルボキシ
基及び／または１−２個の酸素原子を含み、またはＲ12は場合によりカルボニル
基及び／またはアミノ基を含む直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ4−アルキル残基であり、
位置（α）がジエチレントリアミンペンタ酢酸構造と結合し、位置（β）がハ
ロゲン化芳香族化合物と結合しており、
ＸがハロゲンならＹが式（Ｖ）で表わされる架橋結合であり、そしてＸが式（
Ｖ）で表わされる架橋結合ならＲ9であり、
残基Ｒ2，Ｒ3，Ｚ1，Ｚ2，Ｚ3，Ｕ1，Ｕ2，Ｖ1，Ｖ2、またはＶ3の少なくとも
１つが一般式（IV）で表わされる残基であるかまたはこれを含み、必要なら上記
元素の金属イオンの錯化合に必要でない遊離カルボキシ基が無機及び／または有
機塩基またはアミノ酸塩として、下記条件の少なくとも１つに従って存在する：
下記条件は次の通りである；
Ｒ8及び／またはＲ9がアリール残基を含み、及び／または
Ｚ1及び／またはＺ2が、置換基Ｒ2，Ｒ3，Ｕ1，Ｕ2，Ｖ1，Ｖ2、またはＶ3の
少なくとも１つが水素原子でない場合に、一般式（IV）の残基であり、及び／ま
たは
Ｚ3が式（IV）で表わされる完全置換芳香族化合物を含む場合、Ｚ1及び／また
はＺ2が式（IV）で表わされる完全芳香族化合物を含まず、及び／または
すべての置換基Ｒ2，Ｒ3，Ｕ1，Ｕ2，Ｖ1，Ｖ2、及びＶ3が水素原子である場
合、残基Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10またはＲ11が水素原子であり、及び／またはＲ8及び／
またはＲ9が直接結合していないカルボン酸を含む残基である。
本発明の錯体は金属イオンとして好ましくはマンガン（II）−、鉄（III）−
、鉄（II）−、プラセオジム（III）−、ネオジム（III）
−、サマリウム（III）−、ジスプロシウム（III）−、イッテルビウム（III）
−またはビスマス（III）−イオン、特にガドリニウム（III）−イオンを含む。
本発明の錯体はハロゲン原子として塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好
ましくは臭素原子、またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を含む。
式（IV）で表わされる好ましいハロゲン化芳香族化合物はトリヨウ化芳香族化
合物、即ち、Ｘ，Ｒ10及びＲ11がヨウ素であり、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立に水
素原子、基−OH，−COOH，−Ｏ−CH2−CH（OH）−CH2−OH，−Ｏ−CH3，−Ｏ−C
H2−CH3，−CO−NH−CH(CH2OH)−(CHOH−CH2OH)，−CO-NR4−CH−(CH2OH)2，−N
R6−CO−CH2OH，−CO−NR4−CH2−CH2OH，−CO-NH2，−Ｎ(CH3)−CO−CH3，−NH
−CO−CH3，−CO−NH−CH3，−Ｎ(CH3)−CO−(CH2)2COOH，−CO−Ｎ−(C2H5)2，
−CO−Ｎ(CH3)−CH2−COOH，−CO−NH−(CH2)10−COOH，−CO−NH−CH2−C6H4−
OEtまたは基−CO−Ｎ(CH3)−CH2−CH（OH）−CH2−OHであり、Ｙが式（Ｖ）で表
わされる架橋結合である芳香族化合物である。
式（Ｖ）の好ましい架橋結合は残基の１つＵがハロゲン化芳香族残基であるな
らば基−CH2−，−CH2−C6H4−Ｏ−CH2−，−CH2−Ｏ−CH2−，−CH2−Ｏ−，−
CH2−Ｏ−CO−，−CH2−NH−CO−，−CH2−CO−NH−，−CH2−C6H4−Ｏ−CH2−C
O−NH−，−CH2−Ｏ−CO−NH−，−CH2−NH−CO−NH−，−NH−CO−，−NH−CO
−CH2−であり、
Ｚがハロゲン化芳香族残基であるならば基−NH−CH2−CO−NH−，−NHCH2CH2
−CO−NH−またはNHCH2CH2−NH−CO−であり、
Ｖがハロゲン化芳香族残基であるならば基−CH2−，−CH2−Ｏ−，−CH2−Ｏ
−CO−NH−またはCH2−NH−CO−NH−である。
特に好ましいのはＵ1が一般式（IV）の残基である錯塩、即ち、ポリアミノカ
ルボン酸のエチレンブリッジをハロゲン化芳香族化合物で置換され、かつＺがヒ
ドロキシ基であるような化合物である。
残基Ｒ1としてはメチル−、エチル−、プロピル−、イソ−プロピル−、ブチ
ル−、第３ブチル残基のような直鎖または分枝残基が考えられるが、水素、Ｃ1
−Ｃ4−アルキル−及びヒドロキシアルキル残基、例えば、ヒドロキシメチル残
基のほか、アルコキシアルキル残基、例えば、メトキシメチル残基が好ましい。
残基Ｒ2，Ｒ3としてはＲ1と同じ残基が考えられるが水素原子が好ましい。
肝臓のレントゲン診断には分子中の遊離カルボキシル基（即ち、上記元素番号
の元素の金属イオンの電荷平衡に必要でないカルボキシル基）が遊離酸または無
機及び／または有機塩基またはアミノ酸の塩として存在するイオン結合型錯体が
好ましい。
無機塩基の好適な陽イオンは例えばリチウム−、カリウム−、カルシウム−、
マグネシウム−及び特にナトリウムイオンである。有機塩基の好適な陽イオンは
特にエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカミンのような第１，第２また
は第３アミンのイオンである。アミノ酸の好適な陽イオンは例えばリシン、アル
ギニン及びオルニチンのイオンである。
本発明の錯塩の調製は多様な方法で行うことができる。これら多様な方法及び
それに必要な原料化合物は原理的には当業者に公知である。従って、原理的には
公知の錯体または錯体形成物質と同様に適当な溶媒中で反応性のハロゲン化芳香
族化合物を反応性の錯体形成物質と反応させることによって調製することができ
る。好ましい合成方法の選択はハロゲン化芳香族化合物とポリアミノポリカルボ
ン酸との内の所期の結合点に従って行われる。次いで錯体を３つのグループに分
割すればよい。即ち、ハロゲン化芳香族化合物はポリアミノポリカルボン酸の
Ｉ）カルボン酸−（酢酸−）残基のα−炭素原子、
II）アルキレン−（エチレン−）ブリッジまたは
III）カルボン酸基
と結合できる。
グループＩの錯体形成物質または錯体はヨーロッパ特許出願EP 0 230 893に記
載されているのと同様の方法で調製することができる。錯体形成物質の調製に広
く使用できる合成方法を以下に例示する。
即ち、下記一般式（VI）で表わされるクロル酢酸誘導体を下記一般式（VII）
で表わされるポリアミンと反応させることにより先ず下記一般式（VIII）で表わ
される化合物を得る：
ただしＲ13は一般式（IV）で表わされる所要のハロゲン化芳香族残基または場合
によっては未だハロゲン化されていない前段階におけるこの残基である。
上記一般式（VIII）の化合物を公知の態様でハロゲン酢酸エステル、好ましくは
ブロモ酢酸エステルと反応させ、次いで−もし所要芳香族化合物の前段階なら−
公知の態様でハロゲン化し、場合によっては存在するエステル基または保護基を
公知の態様で分離する。２個の置換基による置換も対応の化学当量で行うことが
できる。
α−Ｃ−置換ポリアミノポリカルボン酸の他の製法は（例えばジエチレントリ
アミンペンタ酢酸のペンタメチルエステルのような）酸で保護されたポリアミノ
カルボン酸を原料とする。これを前段階の所期芳香族化合物のリチウム塩と反応
させる。対応のリチウム塩は（例えば３−ニトロ塩化ベンジル、３，５−ジニト
ロ塩化ベンジル、３−ベンジルオキシ塩化ベンジルのような）ハロゲン化ベンジ
ルをTHF／ヘキサン中でリチウムジイソプロピルアミンと反応させることによっ
て得られる。カップリングに続いて、芳香族化合物を、例えば、場合によっては
存在するニトロ基をアミノ基に還元し、これを必要に応じて塩化アセチルと反応
させてアミドに変換することによって式IVで表わされる所要のハロゲン化芳香族
化合物に変換し、ベンジルオキシ残基を例えば接触水素添加によってヒドロキシ
残基に転換することができる。芳香族化合物のヨウ素置換も公知の態様で塩化水
素酸塩を媒質とする−塩化ヨウ素溶液と反応させることによって行う。ヨウ素原
子を導入する前にペンタエステルの酸保護基を塩基性溶媒中でけん化する。
ヨウ素含有ポリアミノポリカルボン酸の他の製法は下記一般式（
ＸＸIII）で表わされ、第１アミノ基が保護された形で（例えばモノベンジルア
ミンとして）存在することもあるα−アミノ酸誘導体を原料とする。
このアミノ基を式（ＸＸIV）：
で表わされるアルキル化剤で、次いで−場合によっては存在する保護基を分離し
たのち−式（ＸＸＶ）：
で表わされるアルキル化剤で窒素原子を置換する。上記式において、Nfは例えば
塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸メタンまたはスルホン酸トルエンであり、Ｒ14
は例えば低級アルキル−、アリール−、アラルキル−またはトリアルキルシリル
基のような酸保護基であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｕ1，Ｕ2，Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3，Ｚ1，
Ｚ2及びＺ3の意味内容はすでに述べたのと同じである。
従ってα−Ｃ−置換ポリアミノポリカルボン酸を調製するための
合成は例えば３−アミノフェニルアラニンのようなフェニルアミノ酸を原料とす
る。これを先ず公知の態様でハロゲン化し、次いで酸基をエステルとして保護す
る。こうして得られた中間生成物を２つの当量のＮ，Ｎ−ビス〔（ベンジルオキ
シカルボニル）−メチル〕−２−ブロモメチルアミンと反応させる。酸保護基の
分離する前に必要な場合芳香族化合物の置換基を所要の残基に転換する。
グループIIの錯体形成物質の調製はヨーロッパ（EP）特許 0 405 704及びドイ
ツ（DE）特許 43 02 289に記載の方法と同様の方法で行うことができる。即ち、
例えば一般式（IX）：
で表わされる公知の化合物（DE 37 10 730及びこれに引用されている文献）を原
料とする。上記一般式（IX）において、Ｒ14，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の内容はすでに
述べた通りであり、フェノールOH基は下記式（Ｘ）で表わされる所要のハロゲン
化芳香族化合物（またはその前段階、例えばハロゲン化ベンジル）の反応性の形
と反応し合う：
ただしＲ8’，Ｒ9’，Ｒ10’及びＲ11’は所要の基Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ11また
はこれらの前段階を表わす。基Ｒ8’，Ｒ9’，Ｒ10’及びＲ11’が所要の基の前
段階である限り、所要の基はこれらから発光する。酸保護基Ｒ14は原則として芳
香族化合物のハロゲン化に先立って例えば加水分解、水素化分解またはアルカリ
けん化
der Org．Chemie(Houben Weyl)，Bd．XV/1，4 Aufl．1974，S 315ff〕。この反
応に特に好ましいｔ−ブチルエステルを分離するには反応条件は酸性でも水性ア
ルカリ性でもよい。
一般式（IX）の化合物において、芳香基も公知の態様で例えば、−塩化ヨウ素
によってヨウ化することができる。場合によってはフェノール−OH基はハロゲン
化アルキル／水素化ナトリウムで公知の態様でエーテル化することができる。酸
保護基の分離はすでに述べた態様で行われる。
本発明の方法のもう１つの実施態様も式（Ｘ）で表わされるハロゲン含有塩素
置換芳香族化合物を原料とし、これを部分保護グリセリンと反応させて先ず式（
ＸＩ）で表わされる対応のジヒドロキシプロピルオキシ−化合物に変換させる：
次いで１つのヒドロキシ基を部分保護し、残りのヒドロキシ基を活性化したのち
式（ＸＩ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて一般式（ＸII）で表わされ
る対応のアジド−化合物に変換する：
ただしＲ15は例えばベンジル基のような保護基である。OH−保護基Ｒ15を分離し
、その結果得られるヒドロキシ基、例えばメタンスルホン酸エステルを活性化し
たのち、先ず対応のエチレンジアミンと反応させ、次いで例えばトリフェニルフ
ォスフィンで公知の態様で還元させて式（ＸIII）の化合物を得る：
これを公知の態様でブロモ酢酸エステルと反応させて対応のペンタ
酸を得る。例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって酸保護基を分離し
、基Ｒ8’，Ｒ9’，Ｒ10’及びＲ11’から所要の基Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ11を形
成したのち、所要の錯体形成物質を得る。
グループIIの錯体形成物質を調製するもう１つの方法は下記一般式（ＸIV）の
酸保護ポリアミノカルボン酸誘導体を原料とする：
これを下記一般式（ＸＶ）のイソシアナート化合物と反応させて対応のウレタン
を得る：
一般式（ＸIV）の化合物中のヒドロキシ基を例えばＮ−クロロスクシニミドと
反応させて下記式（ＸVI）で表わされる対応の塩化物を得ることもできる：
次いでこれを公知の態様で下記式（ＸVII）で表わされる所要ハロゲン化芳香
族化合物のうちの反応性の化合物（例えばヒドロキシ−またはカルボキシ基含有
化合物）と反応させて対応のエーテルまたはエステルを得る：
酸保護基Ｒ14の分離は上述した態様で行われる。上記式（ＸVII）において、Ｒ8
，Ｒ9，Ｒ10及びＲ11の内容はすでに述べた通りであり、Ｙ’はOH−またはCOOH
基である。
一般式（ＸVI）の化合物をアジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応させて
対応のアジド化合物を得、これを公知の態様で還元させてアミノ化合物を得るこ
ともできる。次いでこれを
ａ）式（ＸＶ）のイソシアナート化合物と反応させて対応の尿素誘導体を得る
か、または
ｂ）式（ＸVIII）のハロゲンベンゾイルクロリドと反応させて対応のアミドを
得る：
本発明の方法のさらに他の実施態様では式（ＸIX）のアミノエチルアルコール
を原料とする：
ただしＲ16はアミノ保護基、好ましくはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ13
’は所要芳香族化合物の非ハロゲン化前段階、または反応の後期段階において
所要のハロゲン化芳香族化合物が結合される“リンカー（Linker）”を意味する
。アミノエチルアルコールを公知の態様で例えば塩化メタンスルホン酸、塩化ト
ルエンスルホン酸または無水トリフルオロ酢酸と反応させて先ず対応のメシレー
ト、トシレートまたはトリフレートを得、次いで場合によっては置換されている
エチレンジアミンと反応させる。Ｒ13’が一般式IVの所要芳香族化合物の非ハロ
ゲン化前段階である場合には、例えば−塩化ヨウ素でヨウ素化し、“リンカー”
なら所要芳香族化合物（またはその非ハロゲン化前段階）のうちの反応性の化合
物と反応させる。
次いでアミノ保護基を分離し、ハロゲン酢酸エステルと反応させて所要のアミ
ノ酸（錯体形成物質）を得る。
グループIIIの錯体形成物質、即ち、芳香族残基がアミド結合の形でポリアミ
ノポリカルボン酸のカルボン酸基と結合する錯体形成物質はDE 42 32 925に記述
されているのと同様の方法で調製できる。即ち、例えば所要のペンタカルボン酸
の活性化されたカルボキシ基の一部をアミド基に変換することによって錯体形成
物質を調製することができる。この方法には当業者に公知の合成方法、例えば、
一般式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）の無水酸を一般式（ＸＸII）のハロゲン化芳香
族化合物と反応させて本発明のアミドを得る：
ただしＲ8’，Ｒ9’，Ｒ10’及びＲ11’は所要の基Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10及びＲ11また
はその前段階であり、Ｑは一般式（Ｖ）のリンカーの残基である。一般式（ＸＸ
II）の芳香族化合物の調製は例えばドイツ特許（DE）25 23 567 に記述されてい
る。
残基 H2N−Ｑとしては、例えば H2N−CH2−CO−NH−，H2N−NH−CO−NH−，H2
N−CH2CH2−CO−NH−，H2N−NH−CO−CH2CH2−，H2N−CH2CH2−NH−CO−またはH2
N−CH2CH2−Ｎ(CO-CH3)−基が挙げられる。
この反応は液相中で行われる。適当な反応媒は水、双極性非プロトン性溶媒、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル
、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどや
これらの混合物である。反応温度は約−80℃から160℃、好ましくは20℃から80
℃までである。反応時間は0.5時間から７日間、好ましくは１時間から36時間ま
での間である。
一般式（ＸＸ）で表わされる無水酸の調製は公知の方法で、例えば米国特許 3
,660,388またはDE 16 95 050に開示されているピリジン中で、無水酢酸を調製す
る方法に従って行うことができる。ただし場合によってはジメチルホルムアミド
やジメチルアセトアミドのような適当な溶媒中のカルボジイミドによって入念に
脱水を行うことが好ましい。式（ＸＸＩ）で表わされる無水酸の調製はJ．Pharm
．Sci.，68（1979）194に記載されている。
種々の製法に使用されるハロゲン化芳香族化合物は公知であるか、もしくは公
知のものから生成させることができる。即ち、例えばドイツ公開公報DE 29 28 4
17に記載されているヨウ素化芳香族化合物は例えばチオニルクロリドと反応させ
ることによって容易に酸塩化物含有芳香族化合物を生成させることができる。例
えばM．Sovak
；Radiocontrast Agents，Handbook of Experimental Pharmacology Vol 73(198
4)，Springer Verlag，Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo またはヨーロッパ特
許EP 0 015 867に記載されているようなその他の芳香族残基も調製可能である。
ヨーロッパ特許（EP）0 055 689、ドイツ特許（DE）10 03 743、ヨーロッパ特
許（EP）0 073 75またはヨーロッパ特許（EP）0 118 347に記載されてように対
応の塩素−または臭素化合物も調製可能である。
例えばグループIIIの酢酸置換化合物の調製に必要なアミノ基含有芳香族化合
物はDE 25 23 567に記載の化合物と同様の方法で得られる。
上述したグループＩ−IIIの錯体形成物質から本発明の金属錯体を調製するに
は、ヨーロッパ特許 0 071 564、ヨーロッパ（EP）特許 0 130 934及びドイツ（
DE）特許 34 01 052に開示されているように元素番号12，13，20−31，39−42，
44−50または57−83の元素の金属酸化物または金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、塩化物または硫酸塩）を水及び／または低級アルコール（メタノール、
エタノール、イソプロパノール及び／またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
）に溶解または懸濁させ、当量の錯体形成物質の溶液または懸濁液と反応させる
ことによって行われる。
必要なら酸性団の酸性水素原子を無機及び／または有機塩基またはアミノ酸の
陽イオンで置換してもよい。
塩基としては例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの無機塩基（例えば
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）及び／または有機塩基、特に第１、第２、第
３アミン、例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル−
及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、さらには塩基性アミノ酸、例えばリシン、ア
ルギニン、オ
ルニチンなどが挙げられる。
中性錯化合物を調製するには例えば中性点に達するだけの量の所要塩基の水溶
液または懸濁液に酸性錯塩を添加すればよい。得られた溶液を真空乾燥で濃縮す
る。多くの場合、形成された中性塩を、水と混合可能な溶媒、例えば、低級アル
コール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、低級ケトン（アセ
トンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンなど）を添加することによって沈殿させ、分離させ、純粋な結晶を得
るのが好ましい。反応混合物の錯形成段階において所要の塩基を添加すれば製造
工程を短縮できる利点がある。
酸性錯化合物は多数の遊離酸性基を含有しているから、無機及び有機の陽イオ
ンを対イオンとして含有する中性混合塩を調製するのが有利である。
そのためには例えば錯体形成酸の水性懸濁液または溶液を中心イオンを供給す
る元素の酸化物または塩及び中和に必要な量の半分の有機塩と反応させ、得られ
た錯塩を分離し、必要なら精製し、次いで完全に中和させるため必要量の無機塩
基と混合すればよい。塩基添加の順序は逆でもよい。
本発明の他の対象は本発明の化合物の少なくとも１つを含む薬剤である。
本発明はこの薬剤の製法にも係わり、その特徴は水に溶かした常磁性錯塩を薬
剤に通常使用される添加剤及び安定剤で経口または非経口投与に適した形態、即
ち、錯塩濃度が１ないし1500mMol／ｌ、好ましくは10ないし1000mM／ｌとなるよ
うにすることにある。溶液中のハロゲン含有量は10ないし400mg／mlである。得
られた薬剤を必要に応じて殺菌する。ハロゲン含有量及び診断目的に応じて原則
として１−300mlを投与する。
好適な添加剤は例えば生理的に安全なバッファ（例えばトロメタミン）、少量
の錯体形成物質（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸）または、必要ならば
塩化ナトリウムのような電解質またはアスコルビン酸のような酸化防止剤である
。
経口投与などのため本発明の薬剤を水または生理的食塩水に懸濁させるか溶解
させたければ、薬剤に単数または複数の佐剤（例えばメチルセルロース、ラクト
ース、マンニット）及び／または界面活性剤（例えばレシチン、Tweens（商標）
、Myrj（商標））及び／または調味用の香料（例えば芳香油）を混入する。
原理的には本発明の診断剤は錯塩を分離しなくても調製できる。いかなる場合
にも、本発明の塩及び塩溶液が錯化していない有毒な金属イオンを事実上含有し
ないようにキレート形成に特別な注意が必要である。
そのためには例えば製造過程においてキシレノールオレンジのようなカラーイ
ンジケータを利用する対照滴定によって安全を確保すればよい。従って、本発明
は錯化合物及びその塩の製法にも係わる。分離された錯塩の洗浄も安全対策であ
る。
本発明のその他の対象については請求の範囲にその特徴を記述した。
本発明の物質は新しい診断技術における造影剤に課せられる多様な条件を満た
すものである。本発明の化合物及びこれを原料とする薬剤の特徴は下記の通り：
− レントゲン線に対する高い吸収係数、
− 診断の安全性を確保するのに必要なすぐれた身体に対する軽負担性、
− 身体に与える異物量を極力少なくするのに必要な高い効力、
− すぐれた水溶性（特にレントゲン造影剤として使用するのに必
要な高濃度溶液の調製を可能にする。従って、循環の容積負担が軽減される。）
、
− 低い粘性、
− 低い浸透性、
− 充分な排泄速度。
本発明の造影剤は試験管内だけでなく生体内でも極めて高い安定性を有するか
ら、造影剤が完全に排泄されるまでに錯体と共有結合していない−それ自体有害
な−イオンが放出されたり、交換されたりすることはない。
常磁性金属イオンの存在においてレントゲン診断に必要な領域中で上昇する高
い水溶性を有するだけでなく、本発明の錯化合物が従来の造影剤を使用する場合
よりもはるかに波長の短いレントゲン線で診断することを可能にし、軟放射線は
硬放射線よりもはるかに顕
me Stuttgart 1980)だけに患者の線被曝が著しく軽減され、これによって本発明
の化合物はレントゲン診断に積極的に貢献する。
硬レントゲン線の領域において本発明の造影剤は充分な吸収能力を有するから
、ディジタル減算技法（高真空管電圧を必要とする）に特に好適である。
特に強調すべきことは本発明の造影剤のすぐれた生体内分布性向である。これ
により先ず従来のレントゲン造影剤投与量（ハロゲン含有量：50−400 mg／ml；
投与量0.1−１ml／kg体重）で肝臓領域に関して高度の診断データを作成するこ
とが可能になる。
従って、本発明の錯化合物は0.5mmol／kgの投与量だけで肝臓の最適コントラ
ストを可能にする。図１上方の写真は造影剤を投与する前のラットの肝臓を示す
。下方の写真は例1d）に従って調製された本発明の化合物0.5mmol／kgを注射し
て10分後のラット肝臓を示
す。他の点では全く同じ条件下で（4s）−４−（４−エトキシベンジル）−３，
６，９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジカルボン酸のガドリニウム錯体の二ナトリウム塩（EP 0 405 704；例8c）を投
与したあとの撮影結果では肝臓の診断に利用できるようなコントラストは見られ
ない。上方の写真は造影剤投与前の肝臓を示す。
図３は（造影剤の有効性を示す尺度と考えることのできる）経時的な濃度上昇
を本発明の化合物（例1d）とヨーロッパ（EP）特許 0 405 704の化合物（例8c）
との比較で示す。図から明らかなように、診断時間全体に亘って本発明の化合物
はラット肝臓に極めて高い濃度値を示している。最大値は本発明の物質の場合は
60ハウンズフィールド単位（HU）であるのに対し、対照的物質では僅かに15HUで
ある。この実験は各物質を0.5mmol／kgずつ静脈注射後、雌ラット（体重＝200−
280ｇ）に対するSomatonプラスVD31(実験パラメータ：層厚＝２mm、真空管電圧
／電流＝120 kV/290mA)で行われた。
国際公開（WO）93/16375に記載されている錯体も肝臓については造影に必要な
濃縮を示さない。即ち、WO 93/16375の例１の異性体である１，13−ビス−〔５
−（プロピオン−３−イルアミド）−２，４，６−トリヨードソフタル酸−ビス
−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ジアミド〕−４，７，10
−トリス−（カルボキシメチル）−（２，１２−ジオキソ）−１，４，７，10，
13−ペンタトリアザデカンのガドリニウム錯体（例17ｂ）はほぼ完全に腎臓へ排
出された。総量の1.3％だけが他の経路を通って体外へ排泄された。撮影中に錯
体のこの1.3％が完全に肝臓中に濃縮しているとしても、この量では造影効果に
必要な用量をはるかに下回ることになる。この実験は雌ラット（体重90−110ｇ
）に0.27mmol／
kgの化合物17ｂ）を静脈注射したのちに行われた。蛍光Ｘ線分析により血液、尿
、糞、肝臓、腎臓、脾臓、骨に含まれるヨウ素濃度を測定した。さらに、ICP−
原子発光分光分析でガドリニウム濃度をも測定した。0.32時間という半減期と分
布容積から糸球体濾過による腎臓への排出を伴なう細胞外間隙分布が明らかにな
る。
元素番号21−29，42，44または57−70の元素の常磁性金属イオンを含有する本
発明の造影剤はレントゲン診断だけでなくNMR−診断にも使用できる。この二重
特性でその用途は一段と広くなる。即ち、本発明の造影剤は特定の疾病の多様な
徴候を発見して信頼度の高い診断を下すのにレントゲン診断とNMR−診断の組合
わせが必要な場合特に有益である。例えば腫瘍手術や放射線治療のあと再発疑惑
がある場合がその例である。この場合、双方の診断に同じ位好適な造影剤を使用
することによって二重投与による患者に対する身体的負担を軽減することができ
る。
上記錯化合物は診断剤に新しい可能性を開拓するものである。
下記の例は本発明の内容を詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。
例１
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔
４−（２，４，６−トリヨ−ドベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカ
ルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）２，４，６−トリヨード塩化ベンジルの製造
41.6ｇ（80.1mmol）の３−アミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル(Col
lection Czechoslov．Chem．Commun．［Vol．41］1976)を416mlの氷酢酸中に懸
濁させ、40mlの濃硫酸に6.08ｇ（88.1mmol）の亜硝酸ナトリウムを懸濁させた液
と撹拌下に少量ずつ混合す
る。冷却することによって反応濃度を25℃に維持する。30分後、416ml のメタノ
ール中に12ｇの銅粉を懸濁させた液に反応量を添加し、室温において窒素発生が
終るまで撹拌する。次いでこの懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、残留物を30分間
に亘って300mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと共に撹拌し、この懸濁液を濾
過する。濾液を真空中で蒸発させ、残留物を水と共に撹拌し、濾過し、真空乾燥
させる。粗生成物を高温アセトニトリル中で活性炭と共に撹拌し、次いで濾過し
、濾液を０℃に冷却し、沈殿を起こさせる。この沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥
させる。
収量：29.8ｇ（73.8％）明るいベージュ色の固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 16.67 Ｈ 0.80 Cl 7.03 Ｉ 75.50
実測値：Ｃ 16.82 Ｈ 0.95 Cl 7.14 Ｉ 75.41
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル
メチル）−４−〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕
−ウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル
15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ
トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ウンデカンジ
カルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を０℃のテトラヒド
ロフラン中で660mg(22.0mmol)の80％の水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合する
。これに例1a）の方法で調製した２，４，６−トリヨード塩化ベンジルを12.4ｇ
（22.0mmol）添加し、３時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合し、テトラヒ
ドロフランを蒸溜し、ジエチルエーテルで水性イマルジョンを抽出する。有機相
を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。
シリカゲル60（Merck）を吸着媒、ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチ
ルミアミンを展開液として残留物をクロマトグラフィー処理し、生成物分画を蒸
発濃縮し、真空乾燥させる。
収量：22.8ｇ（91.2％理論収量）黄色の油状
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 46.20 Ｈ 5.82 Ｉ 30.51 Ｎ 3.37 Ｏ 14.10
実測値：Ｃ 46.37 Ｈ 5.93 Ｉ 30.44 Ｎ 3.35
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカン
ジカルボン酸
例1b）の方法で調製した第３ブチルエステル22.8ｇ（18.3mmol）を250mlのト
リフルオロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いでこの溶液を第３ブチ
ルメチルエーテルと混合し、沈殿物を吸引濾過し、第３ブチルメチルエーテルで
洗浄し、真空中で40℃において五酸化リン上で乾燥させる。粗生成物を水と混合
して撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。
収量：15.4ｇ（86.8％理論収量）明るいベージュ色の固体
（水を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 34.77 Ｈ 3.33 Ｉ 39.36 Ｎ 4.34 Ｏ 18.19
実測値：Ｃ 34.63 Ｈ 3.56 Ｉ 39.28 Ｎ 4.38
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔４−（２，４，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカン
ジカルボン酸
例1c）の方法で調製したペンタ酸11.8ｇ（12.2mmol）を118mlの水に懸濁させ
た液を2.21ｇ(6.1mmol)の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。
次いでミクロビュレットを利用して24.4mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１時
間撹拌する。この溶液に0
.5ｇの活性炭を添加したのち２時間撹拌し、濾過する。濾液を凍結乾燥すると無
色の固体が得られる。
収量：13.1ｇ（91.8％理論収量）
（水を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 28.86 Ｈ 2.34 Ｉ 32.67 Ｎ 3.61 Ｏ 15.10
Gd 13.49 Na 3.95
実測値：Ｃ 28.66 Ｈ 2.43 Ｉ 32.70 Ｎ 3.49
Gd 13.28 Na 4.16
例２
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔
４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオキ
シ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯
体
ａ）Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル
42.5ｇ（79.7mmol）の３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジ
ル(Collection Czechoslov．Chem．Commun．［Vol．41］1976)を180ml のＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドに溶解させ、氷冷下に１滴ずつ13.7ml(191.3mmol)の塩
化アセチルと混合する。約０℃で30分間撹拌したのち、室温で12時間撹拌し、暗
褐色の溶液を撹拌しながら水に導入する。沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥する。
収量：44.6ｇ（99.6％理論収量）明るいベージュ色の固体
（水を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 20.88 Ｈ 1.58 Cl 6.16 Ｉ 66.17 Ｎ 2.43
Ｏ 2.78
実測値：Ｃ 20.98 Ｈ 1.69 Cl 6.04 Ｉ 66.18 Ｎ 2.52
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキ
シカルボニルメチル）−４−〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４
，６−トリヨードベンジルオキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸−ジ
−第３ブチルジエステル
15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ
トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカ
ルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を鉱油に懸濁させた66
0mg(22.0mmol)の80％水素化ナトリウム懸濁液とテトラヒドロフラン中で０℃に
おいて混合する。この混合物に例2a）の方法で調製した化合物12.66ｇ（22.0mmo
l）を添加し、３時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合し、テトラヒドロフ
ランを蒸溜し、水性イマルジョンをジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲル60(Merck)を吸着媒とし、
ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチルアミンを展開液として残留物をクロ
マトグラフィー処理し、生成物分画を蒸発させ、真空乾燥する。
収量：23.5ｇ（89.2％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 46.45 Ｈ 5.89 Ｉ 28.87 Ｎ 4.25 Ｏ 18.49
実測値：Ｃ 46.63 Ｈ 5.96 Ｉ 28.72 Ｎ 4.18
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル
オキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸
例2b）で述べた第３ブチルエステル21.9ｇ（16.6mmol）を250mlのトリフルオ
ロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いでこの溶液をジエチルエーテル
と混合し、沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４℃、真空中で５
酸化リン上で乾燥させる。
粗生成物を水と共に撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。
収量：16.2ｇ（94.1％理論収量）明るいベージュ色の固体
（水を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 35.86 Ｈ 3.59 Ｉ 36.67 Ｎ 5.40 Ｏ 18.49
実測値：Ｃ 35.73 Ｈ 3.75 Ｉ 36.81 Ｎ 5.41
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル
オキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸
例2c）の方法で調製したペンタ酸14.8ｇ（14.3mmol）を150mlの水に懸濁させ
た液を2.58ｇ（7.13mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する
。次いでミクロビュレットを利用して28.5mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１
時間撹拌する。80℃で0.8ｇの活性炭を添加したのち、この溶液を２時間撹拌し
、濾過する。この濾液を蒸発させると無色の固体が得られる。
収量：16.4ｇ（93.3％理論収量）
（水を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.11 Ｈ 2.61 Ｉ 30.79 Ｎ 4.53 Ｏ 15.53
Gd 12.72 Na 3.72
実測値：Ｃ 30.00 Ｈ 2.82 Ｉ 30.58 Ｎ 4.67
Gd 12.79 Na 3.82
例３
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛４−
〔Ｎ−（３−カルボキシプロピニル）−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨ
ードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸の三ナトリウム塩
のガドリニウム錯体
ａ）Ｎ−（５−オキサ−１，４−ジオキソヘプチル）−３−メチ
ルアミノ−２，４，６−トリヨード塩化ベンジル
200mlの無水ジオキサンに53.3ｇ(100mmol)の３−メチルアミノ−２，４，６−
トリヨード塩化ベンジルを加え無湿状態で撹拌した懸濁液（Collection Czechos
lov．Chem．Commun．［Vol．41］1976）に24.7ｇ(150mmol)のコハク酸塩化モノ
エチルエステルを室温で添加する。沈着物を還流させながら薄層クロマトグラフ
ィーにはっきりした溶離が見えなくなるまで何時間も煮沸し、次いで蒸発させ、
残留物をジクロルメタンに導入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶媒抽出す
る。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させたのち有機相を蒸発させ、残留物を酢酸
エチルエステル／第３ブチルメチルエーテルから再結晶させる。
収量：58.4ｇ（88.3％理論収量）無水固形物
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.42 Ｈ 2.29 Cl 5.36 Ｉ 57.56 Ｎ 2.12
Ｏ 7.26
実測値：Ｃ 25.31 Ｈ 2.49 Cl 5.43 Ｉ 57.50 Ｎ 2.17
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル
メチル）−４−｛４−〔Ｎ−（５−オキサ１，４−ジオキソヘプチル）−３−メ
チルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカ
ンジカルボン酸
15.6ｇ（20.0mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ
トキシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカ
ルボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）をテトラヒドロフラン
中で０℃において660mg(22.0mmol)の80％水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合す
る。これに例3a）の方法で調製した14.55ｇ（22.0mmol）の化合物を添加し、３
時間撹拌する。次いでこの溶液を水と混合する。テトラヒドロフラ
ンを蒸溜し、水性イマルジョンをジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲル60(Merck)を吸着媒
とし、ヘキサン／酢酸メチルエステル／トリエチルアミンを展開液として残留物
をクロマトグラフィー処理し、生成物分画を蒸発させ、真空乾燥する。
収量：22.9ｇ（81.6％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 47.02 Ｈ 5.95 Ｉ 27.10 Ｎ 3.99 Ｏ 15.94
実測値：Ｃ 46.86 Ｈ 6.13 Ｉ 26.98 Ｎ 3.84
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛
４−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−３−メチルアミノ−２，４，６−
トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸
例3b）で述べたヘキサエステル20.4ｇ（14.5mmol）を100mlのメタノールに溶
解させ、87mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。還流させながら約２時間煮沸し
、真空中でメタノール蒸溜し、100mlの水を添加したのち、60℃でさらに２時間
撹拌する。中濃度の塩酸によってpHを１−２に調製すると無色沈殿が現われ、こ
れを吸引濾過して真空乾燥する。
収量：15.3ｇ（90.0％理論収量）無色固形物
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 36.15 Ｈ 3.59 Ｉ 34.72 Ｎ 5.11 Ｏ 20.43
実測値：Ｃ 36.23 Ｈ 3.65 Ｉ 34.58 Ｎ 5.05
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−｛
４−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−３−メチルアミノ−２，４，６−
トリヨードベンジルオキシ〕−ベンジル｝−ウンデカンジカルボン酸
例3c）の方法で調製したヘキサ酸14.1ｇ（12.9mmol）を150mlの水に懸濁させ
た液を2.33ｇ（6.43mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する
。次いでミクロビュレットを利用して38.6mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１
時間撹拌する。この溶液に0.8ｇの活性炭を添加して２時間撹拌し、濾過する。
濾液を凍結乾燥処理して無色固形物を得る。
収量：16.3ｇ（96.4％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.11 Ｈ 2.53 Ｉ 28.92 Ｎ 4.26 Ｏ 17.01
Gd 11.94 Na 5.24
実測値：Ｃ 30.01 Ｈ 2.64 Ｉ 28.88 Ｎ 4.34
Gd 11.86 Na 5.02
例４
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガドリ
ニウム錯体、二ナトリウム塩
ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸
7.8ｇ（10mmol）の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブト
キシカルボニルメチル）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカル
ボン酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3710730の例9f）を100mlのトリフルオロ
酢酸に溶解させ、室温で1.5時間撹拌する。次いでジエチルエーテルで希釈し、
沈殿物を吸引濾過する。ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥する。粗生
成物を水に溶解させ、活性炭で処理する。濾過した溶液を繰返えし凍結乾燥する
ことによって残留トリフルオロ酢酸を除去する。
収量：4.0ｇ（80.1％理論収量）無色凍結乾燥物
（溶媒含有量を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 50.50 Ｈ 5.85 Ｎ 8.41 Ｏ 35.24
実測値：Ｃ 50.68 Ｈ 5.99 Ｎ 8.25
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸
例4a）で得たフェノール3.2ｇ(6.4mmol)を50mlの水に懸濁させ、中和点に達す
るまで固形水酸化ナトリウムと混合する。混合物を50℃で撹拌し、5.7ml(14.1mm
ol)の40％塩酸−塩化ヨウ素溶液を滴下し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄する
。
収量：4.15ｇ（86％理論収量）淡黄色固体
（溶媒含有量を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 33.57 Ｈ 3.62 Ｉ 33.78 Ｎ 5.59 Ｏ 23.43
実測値：Ｃ 33.71 Ｈ 3.86 Ｉ 33.41 Ｎ 5.65
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）ウンデカンジカルボン酸
例4b）で得たジヨードフェノール3.0ｇ（4mmol）を25mlの無水テトラヒドロフ
ラン中で、0.792ｇ（26.4mmol）の80％水素化ナトリウム鉱油懸濁液と混合する
。この懸濁液に4.1ｇ（26.4mmol）のヨウ化エチルを添加し、この反応混合物を
室温で６時間撹拌する。次いで30mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、蒸発乾燥さ
せ、残留物を水溶液の形で回収する。この水溶液を濃塩酸で酸性化し、沈殿物を
吸引濾過し、水で洗浄する。精製のため粗生成物をエタノールから再結晶させる
。
収量：2.35ｇ（75.4％理論収量）無色の結晶
（溶媒含有量を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 35.45 Ｈ 4.01 Ｉ 32.57 Ｎ 5.39 Ｏ 22.58
実測値：Ｃ 35.59 Ｈ 3.94 Ｉ 32.39 Ｎ 5.23
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガ
ドリニウム錯体
例4c）から得たペンタカルボン酸1.75ｇ(2.2mmol)を55mlの水に懸濁させ、60
℃で407mg（1.1mmol）の酸化ガドリニウムと混合する。４時間後、透明溶液を活
性炭で処理する。次いでセルロース膜フィルタで濾過し、凍結乾燥する。
収量：1.95ｇ（94.9％理論収量）無色の凍結乾燥物
（溶媒含有量を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 29.59 Ｈ 3.02 Gd 16.84 Ｉ 27.19 Ｏ 18.85
実測値：Ｃ 29.64 Ｈ 3.25 Gd 16.66 Ｉ 26.93
ｅ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３，５−ジヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸のガ
ドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例4d）で述べた錯塩1.5ｇ(1.6mmol)を120mlの水に溶解させ、ミクロビュレッ
トを利用して3.2mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。凍結乾燥の結果、無色の
凍結乾燥物質の形で二ナトリウム塩が得られる。
収量：1.55ｇ（99％理論収量）無色の凍結乾燥物質
（溶媒含有量を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 28.26 Ｈ 2.68 Gd 16.09 Ｉ 25.96 Ｎ 4.30
Na 4.70 Ｏ 18.00
実測値：Ｃ 28.03 Ｈ 2.91 Gd 15.86 Ｉ 25.72 Ｎ 4.09
Na 4.45
例５
４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジルオ
キシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチ
ル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオク
ソラン−４−イル）−メトキシメチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例2a）の方法で調製された化合物20.0ｇ（36.3mmol）と、5.8ｇ（43.6mmol）
の２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセリンと、0.41ｇ(1.8mmol)のＮ−ベンジ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル塩化アンモニウムと4.1ｇ（72.7mmol）の機械練り
水酸化カリウムを35mlのトルエン中で６時間に亘って還流下に加熱する。次いで
有機相を分離し、飽和食塩水で溶媒抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
濾過し、濾液を蒸発させて油状残留物を得、トルエン／酢酸エステルを展開液と
し、シリカゲルを吸着媒としてクロマトグラフィー処理する。生成物画分を蒸発
させて無色油状物質を得、これを真空乾燥させる。
収量：21.3ｇ（87.2％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 28.64 Ｈ 3.00 Ｉ 56.73 Ｎ 2.09 Ｏ 9.54
実測値：Ｃ 28.60 Ｈ 3.09 Ｉ 56.72 Ｎ 2.11
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２，３−ジヒドロキシプロピルオキ
シ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例5a）の方法で調製した化合物20.2ｇ（30.1mmol）を、60mlのエタノールと10
mlの濃硫酸から成る混合物に導入する。30℃で12時間撹拌したのち、この沈着物
をジクロルメタンに導入し、有機相を先
ず濃食塩水で、次いで濃炭酸水素ナトリウムで溶媒抽出する。有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲル60(Merck
)を吸着媒、ジクロロメタン／メタノールを展開液としてクロマトグラフィー処
理する。生成物分画を蒸発させて無色油状物質を得、これを真空乾燥させる。
収量：16.9ｇ（89.2％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.56 Ｉ 60.34 Ｎ 2.22 Ｏ 10.14
実測値：Ｃ 24.86 Ｈ 2.69 Ｉ 60.12 Ｎ 2.34
ｃ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロ
キシプロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例5b）で調製した化合物15.2ｇ（24.1mmol）を150mlのジクロルメタン中でア
ルゴン下で撹拌し、先ず4.0ml(28.9mmol)のトリエチルアミンと、次いで０℃で
１滴ずつ3.47ｇ（26.5mmol）のシアン化ベンゾイルと混合する。０℃で12時間撹
拌したのち、沈着物をジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
溶媒抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残
留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ジクロルメタン／メタノールを展開液と
してクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させて無色油状物質を得る
。
収量：13.9ｇ（78.4％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 32.68 Ｈ 2.74 Ｉ 51.79 Ｎ 1.91 Ｏ 10.88
実測値：Ｃ 32.54 Ｈ 2.88 Ｉ 51.83 Ｎ 1.74
ｄ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−メタン
スルホニルオキシプロピルオキシ）メチル〕−２，４
，６−トリヨードアニリン
例5c）で得た化合物13.4ｇ（18.2mmol）を80mlのジクロルメタン中でアルゴン
雰囲気下で撹拌し、先ず3.0ml(21.9mmol)のトリエチルアミンと、次いで０℃で
１滴ずつ1.56ml(20.1mmol)の塩化メタンスルホン酸と混合する。３時間以内に反
応温度を室温まで上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶媒抽出する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油状残留物をシリカ
ゲル60(Merck)を吸着媒とし、ジクロルメタンを展開液としてクロマトグラフィ
ー処理し、生成物分画を蒸発させ、残留物を真空乾燥させる。
収量：12.8ｇ（86.2％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.02 Ｈ 2.73 Ｉ 46.82 Ｎ 1.72 Ｏ 13.77
Ｓ 3.94
実測値：Ｃ 31.20 Ｈ 2.89 Ｉ 46.67 Ｎ 1.83
Ｓ 4.02
ｅ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（３−ベンゾイルオキシ−２−アジド
プロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例5d）で得た化合物11.8ｇ（14.5mmol）を50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中で2.83ｇ（43.5mmol）のアジ化ナトリウムと一緒に85℃で１時間に亘ってア
ルゴン雰囲気下で撹拌する。次いで真空蒸発させ、ジクロルメタン／飽和炭酸水
素ナトリウムで残留物を溶媒抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、真空蒸発させる。
収量：10.2ｇ（92.1％理論収量）黄色の泡状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.60 Ｈ 2.52 Ｉ 50.09 Ｎ 7.37 Ｏ 8.42
実測値：Ｃ 31.59 Ｈ 2.63 Ｉ 49.87 Ｎ 7.49
ｆ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２−アジド−３−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例5e）で得た化合物9.58ｇ（12.6mmol）を60mlのメタノールに溶解させる。40
mlの２Ｎ苛性ソーダを添加したのち、50℃の浴温度で１時間撹拌し、冷却後、２
Ｎ塩酸で中和する。真空中でメタノールを蒸留し、残留物をジクロルメタンと飽
和炭酸水素ナトリウム溶液とに配分する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させ、シリカゲル60(Merck)でクロマトグラフィー処理し、生
成物分画を真空蒸発させた。
収量：7.47ｇ（90.3％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 23.80 Ｈ 2.31 Ｉ 58.04 Ｎ 8.54 Ｏ 7.32
実測値：Ｃ 23.92 Ｈ 2.50 Ｉ 57.85 Ｎ 8.6
ｇ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−〔（２−アジド−３−メタンスルホニル
オキシプロピルオキシ）−メチル〕−２，４，６−トリヨードアニリン
例5f）で得た7.22ｇ（11.0mmol）のヒドロキシ化合物を例5d）に述べた条件下
で対応のメシル酸塩に変換する。
収量：7.46ｇ（92.4％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 22.91 Ｈ 2.33 Ｉ 51.86 Ｎ 7.63 Ｏ 10.90
Ｓ 4.37
実測値：Ｃ 23.01 Ｈ 2.58 Ｉ 51.63 Ｎ 7.75
Ｓ 4.49
ｈ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−（６，９−ジアザ−４−アジド−２−オ
キサノニル）−２，４，６−トリヨードアニリン，ジヒドロクロライド
例5g）に述べたメシル酸塩7.21ｇ（9.82mmol）を50mlのメタノールに溶解させ
、150mlの１，２−ジアミノエタンを添加したのち、15時間に亘って室温で撹拌
する。次いで沈着物を蒸発させジクロルメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
に配分する。水性相をジクロルメタンで複数回抽出し、まとめた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を第３ブチルメチルエーテ
ル／メタノールに吸収させ、濃塩酸でpH２に調整すると無色沈殿物が現われる。
これを分離し、真空乾燥させる。
収量：7.33ｇ（96.8％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 23.37 Ｈ 3.01 Ｉ 49.38 Ｎ 10.90 Ｏ 4.15
Cl 9.20
実測値：Ｃ 23.28 Ｈ 3.22 Ｉ 49.39 Ｎ 11.02
Cl 9.37
ｉ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−（４−アミノ−６，９−ジアザ−２−オ
キサノニル）−２，４，６−トリヨードアニリン，トリヒドロクロライド
例5h）で得たジヒドロクロライド7.04ｇ（9.13mmol）をジオキサン／水の４：
１混合液に吸収させ、12.0ｇ（45.7mmol）のトリフェニルホスフィンと混合する
。沈着物を室温で３日間アルゴン雰囲気下で撹拌し、有機溶媒を揮発させ、沈殿
物を濾過する。沈殿物を２Ｎ塩酸で洗浄し、濾液全体を蒸発させ、残留物をメタ
ノール／第３ブチルメチルエーテルから再結晶させる。
収量：6.12ｇ（85.8％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 23.05 Ｈ 3.35 Ｉ 48.71 Ｎ 7.17 Ｏ 4.10
Cl 13.61
実測値：Ｃ 23.28 Ｈ 3.60 Ｉ 48.49 Ｎ 7.43
Cl 13.88
ｊ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ
ルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボニルメチル
）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル
例5i）で得たトリヒドロクロライド5.98ｇ（7.65mmol）を60mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中でアルゴン雰囲気下の室温で撹拌し、10.6ｇ（76.5mmol）の
炭酸カリ及び7.46ｇ（38.3mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと混合する
。12時間撹拌したのち、濾過し、真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステル及
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に配分する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢
酸エチルエステルを展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸
発させて黄色油状物質を得る。
収量：8.94ｇ（98.5％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 41.50 Ｈ 5.52 Ｉ 32.08 Ｎ 4.72 Ｏ 16.18
実測値：Ｃ 41.52 Ｈ 5.73 Ｉ 31.96 Ｎ 4.68
ｋ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ
ルオキシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシ
メチル）−ウンデカンジカルボン酸
例5j）で述べたペンタエステル8.50ｇ（71.6mmol）を例ｃ）に述べた条件下で
対応のペンタ酸に導入する。
収量：（無水の物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.20 Ｈ 3.46 Ｉ 39.56 Ｎ 5.82 Ｏ 19.95
実測値：Ｃ 31.25 Ｈ 3.66 Ｉ 39.42 Ｎ 5.83
ｌ）４−（Ｎ−アセチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジ
ルオキシメチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシ
メチル）−ウンデカンジカルボン酸
例5k）で得たペンタ酸5.69ｇ（6.19mmol）を例1d）に述べた条件下で酸化ガド
リニウムと錯化合させ、対応の二ナトリウム塩に変換する。
収量：6.81ｇ（94.8％理論収量）無色凍結乾燥物質
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.88 Ｈ 2.43 Ｉ 32.81 Ｎ 4.83 Ｏ 16.55
Gd 13.55 Na 3.96
実測値：Ｃ 25.94 Ｈ 2.61 Ｉ 32.78 Ｎ 4.85
Gd 13.44 Na 4.00
例６
１，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）−７，
10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ−１，
４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリ
ウム塩
ａ）１，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）−
７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ−
１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン
11.42ｇ（20mmol）の３−グリシルアミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸
（DE 2523567）を加熱下に60mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解させる
。室温で6.9mlのトリエチルアミン及び
3.6ｇ（10mmol）のＮ，Ｎ−ビス−〔２，６−ジオクソモルフォリノ）エチル〕
−グリシンと混合し、この反応混合物を室温で15時間撹拌する。次いで蒸発乾燥
させ、残留物を水に導入し、濃塩酸で酸性化する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗
浄する。粗生成物をシリカゲルRP18によるクロマトグラフィー処理して精製する
。
収量：9.5ｇ（63％理論収量）無色固体
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 25.60 Ｈ 2.22 Ｉ 50.73 Ｎ 6.53 Ｏ 13.18
実測値：Ｃ 25.53 Ｈ 2.35 Ｉ 50.52 Ｎ 6.29
ｂ）１，19−ビス−（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードフェニル）−
７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２，５，15，18−テトラオクソ−
１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナ
トリウム塩
例6a）で得た配位子7.2ｇ（48mmol）を50mlの水に懸濁させ、50−60℃で1.74
ｇ(4.8mmol)の酸化ガドリニウムと少しずつ混合する。錯化合が完了したら１Ｎ
苛性ソーダ溶液でpH値を７に調整し、濾過し、この水溶液を凍結乾燥する。
収量：7.6ｇ（93％理論収量）無色の凍結乾燥物
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 22.62 Ｈ 1.66 Gd 9.25 Ｉ 44.81 Ｎ 5.77
Na 2.71 Ｏ 13.18
実測値：Ｃ 22.43 Ｈ 1.85 Gd 9.07 Ｉ 44.71 Ｎ 5.63
Na 2.49
例７
１，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２，４
，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）−２
，５，15，18−テトラオクソ−１，４，
７，10，13，16，19−ヘプタアザノナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリウム
ａ）（３−アミノアセチルアミド）−Ｎ−（10−カルボキシデシル）−２，４
，６−トリヨード安息香酸アミド
10.9ｇ（15mmol）の３−フタルイミドアセチルアミノ−２，４，６−トリヨー
ド安息香酸アミド（DE 2523567）を60mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解
させ、80℃で1.98ｇ（16mmol）の11−アミノウンデカン酸と反応させる。反応混
合物をこの温度で32時間撹拌し、塩酸塩から濾別する。濾液を蒸発乾燥させ、残
留物を40mlの水に懸濁させ、4.5ｇ（90mmol）の含水ヒドラジンと反応させる。6
5℃で３時間撹拌したのち、反応混合物を冷却し、沈殿物を吸引濾過する。生成
物を充分な水で洗浄し、この固体を50℃で真空乾燥させる。
収量：9.8ｇ（87％理論収量）淡黄色結晶
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 34.73 Ｈ 4.05 Ｉ 40.77 Ｎ 6.75 Ｏ 13.71
実測値：Ｃ 34.90 Ｈ 3.92 Ｉ 40.68 Ｎ 6.51
ｂ）１，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２
，４，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）
−２，５，15，18−テトラオクソ−１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノ
ナデカン
例7a）で得たアミン8.75ｇ（11.6mmol）を例6a）と同様に2.14ｇ（６mmol）の
Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２，６−ジオクソモルフォリン）エチル〕グリシンと反
応させ、同様にRP18によるカラムクロマトグラフィー処理で精製する。
収量：17.4ｇ（80％理論収量）淡黄色固体
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 34.73 Ｈ 4.05 Ｉ 40.77 Ｎ 6.75 Ｏ 13.71
実測値：Ｃ 34.90 Ｈ 3.92 Ｉ 40.68 Ｎ 6.51
ｂ）１，19−ビス−｛３−〔（10−カルボキシデシル）−カルバモイル〕−２
，４，６−トリヨードフェニル｝−７，10，13−トリス−（カルボキシメチル）
−２，５，15，18−テトラオクソ−１，４，７，10，13，16，19−ヘプタアザノ
ナデカン、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例7b）から得た配位子15ｇ（８mmol）を例6b）と同様に2.9ｇ（８mmol）の酸
化ガドリニウムと錯化合させ、１Ｎ苛性ソーダ溶液で二ナトリウム塩に変換させ
る。
収量：15.6ｇ（95％理論収量）無色凍結乾燥物
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 31.40 Ｈ 3.42 Gd 7.61 Ｉ 36.86 Ｎ 6.10
Na 2.23 Ｏ 12.39
実測値：Ｃ 31.28 Ｈ 3.63 Gd 7.56 Ｉ 36.61 Ｎ 5.89
Na 1.97
例８
４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメチル
）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）２，４−ジメチル−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリ
ン
40.8ｇ(316mmol)の２，４−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リン（J．Nys und J．Libeer，Bull．Soc．Chim．Belg.，65，377(1956)）を窒
素雰囲下、０℃で400mlのジクロルメタン及び52.5ml(379mmol)のトリエチルアミ
ン中で撹拌し、39.8ｇ(
347mmol)のメタンスルホクロリドと１滴ずつ混合する。３時間以内に反応温度を
室温まで上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で生成物を溶媒抽出する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：58.5ｇ（89.4％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 40.57 Ｈ 6.32 Ｎ 6.76 Ｏ 30.88 Ｓ 15.47
実測値：Ｃ 40.49 Ｈ 6.48 Ｎ 6.83 Ｓ 15.30
ｂ）４−（２，５−ジアザペンチル）−２，４−ジメチル−２−オキサゾリン
、二塩化水素酸塩
例8a）で得られた36.7ｇ(177mmol)の化合物を100mlのメタノールに溶かした溶
液を291ml(4427mmol)の１，２−ジアミノエタンに滴下する。反応混合物を50℃
で３時間、さらに室温で12時間撹拌する。次いで生成物を真空中で完全に蒸発さ
せる。残留物をメタノールに溶かした溶液を０℃において濃塩酸でpH1.5に調整
する。沈殿したエチレンジアミン−ジヒドロクロリドを濾別する。濾液に第３ブ
チルメチルエーテルを滴下すると無色の沈殿物が形成され、これを吸引し、真空
乾燥する。
収量：38.2ｇ（88.4％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 39.35 Ｈ 7.84 Ｎ 17.21 Ｏ 6.55 Cl 29.04
実測値：Ｃ 39.40 Ｈ 7.78 Ｎ 17.09 Cl 29.11
ｃ）２−アミノ−４，７−ジアザ−２−メチルヘプタン−１−オール、トリヒ
ドロクロリド
例8b）に説明したジヒドロクロリド30.8ｇ(126mmol)を150mlのエタノールに加
える。31mlの濃塩酸を添加したのち還流下に４時間煮沸する。冷却後生成物を真
空中で濃縮し、300mlのイソプロパノ
ールに導入する。沈殿物を吸引し、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗
浄し、真空乾燥する。
収量：29.6ｇ（91.4％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 28.08 Ｈ 7.86 Ｎ 16.38 Ｏ 6.24 Cl 41.45
実測値：Ｃ 28.23 Ｈ 7.95 Ｎ 16.46 Cl 41.19
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ
ニルメチル）−４−ヒドロキシメチル−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ
−第３ブチルエステル
60mlの水に51.2ｇ(369mmol)の炭酸カリを溶かした溶液に例8c）で得たトリヒ
ドロクロリド18.9ｇ（73.7mmol）を添加する。強く撹拌しながら60mlのテトラヒ
ドロフランに溶かした60.0ml（369mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルを
添加し、60℃で６時間撹拌する。冷却後酢酸エチルエステル及び水を添加し、溶
媒抽出する。水性相を酢酸エチルエステルで繰返えし抽出する。有機相全体を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させる。
収量：52.2ｇ（98.8％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 60.23 Ｈ 9.41 Ｎ 5.85 Ｏ 24.51
実測値：Ｃ 60.11 Ｈ 9.62 Ｎ 5.67
ｅ）４−クロロメチル−４−メチル−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキ
シカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザ−ウンデカンジカルボン酸−ジ−
第３ブチルエステル
例8d）で得たアルコール22.3ｇ（31.0mmol）を100mlのジクロロメタンに溶か
した溶液を8.91ｇ（34.0mmol）のトリフェニルフォスフィンと混合し、０℃に冷
却したのち4.54ｇ（34.0mmol）のＮ−クロロスクシミドと混合する。０℃で２時
間撹拌したのち、200mlの
ジエチルエーテルと混合し、固形分を分離し、除去する。エーテル相を蒸発させ
、残留物をシリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル（２
：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を真空蒸発処理
して黄色の油状物質を得る。
収量：18.7ｇ（81.7％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 58.72 Ｈ 9.03 Cl 4.81 Ｎ 5.71 Ｏ 21.73
実測値：Ｃ 58.68 Ｈ 9.23 Cl 4.98 Ｎ 5.64
ｆ）３，６，９−トリアザ−４−アジドメチル−３，６，９−トリス−（第３
ブチルオキシカルボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第
３ブチルエステル
例8e）で得た塩化物18.6ｇ（25.3mmol）を70mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶かした溶液を4.92ｇ（75.8mmol）のアジ化ナトリウムと混合し、50℃で６
時間撹拌する。次いで真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと飽和炭酸水
素ナトリウムとに配分する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濾過し、
蒸発させて黄色の油状物質を得る。
収量：18.2ｇ（97.0％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 58.20 Ｈ 8.95 Ｎ 11.31 Ｏ 21.73
実測値：Ｃ 58.15 Ｈ 8.72 Ｎ 11.18
ｇ）４−アミノメチル−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３
ブチルオキシカルボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第
３ブチルエステル
例8f）で得たアジ化物18.0ｇ（24.2mmol）を180mlのエタノールに溶かした溶
液に0.90ｇのパラジウム／活性炭混合物（10重量％パ
ラジウム、Degussa社製）を添加したのち、水素雰囲下で、水素吸収が観察され
なくなるまで強く撹拌する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空蒸発させる。
収量：17.4ｇ（99.9％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 60.31 Ｈ 9.56 Ｎ 7.82 Ｏ 22.32
実測値：Ｃ 60.22 Ｈ 9.78 Ｎ 8.03
ｈ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメ
チル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカル
ボニルメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル
例8g）で得たアミン17.2ｇ（24.0mmol）を70mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドに溶かした溶液を3.99mmol（28.8mmol）のトリエチルアミン及び15.2ｇ（26.4
mmol）の３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（H
．Priewe et al.，Chem．Ber．87，651(1954)）と混合し、室温で６時間撹拌す
る。次いで真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液とに配分し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、濾液を蒸
発させ、シリカゲル60(Merck)を吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル（３：
１）を展開液として残留物をクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発さ
せて黄色油状物質を得る。
収量：27.9ｇ（92.6％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 43.04 Ｈ 5.78 Ｉ 30.32 Ｎ 5.58 Ｏ 15.29
実測値：Ｃ 43.21 Ｈ 5.86 Ｉ 30.19 Ｎ 5.63
ｉ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノメ
チル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス
−（カルボキシメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸
例8h）に述べたペンタエステル26.6ｇ（21.2mmol）を例1c）に述べた条件下で
対応のペンタ酸に変換する。
収量：19.5ｇ（94.4％理論収量）淡いベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.79 Ｈ 2.32 Ｉ 39.04 Ｎ 7.18 Na 3.92
Ｏ 19.69
実測値：Ｃ 30.98 Ｈ 2.40 Ｉ 38.84 Ｎ 7.24 Na 4.04
ｊ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−アミノ
メチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）
−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
例8i）に述べたペンタ酸18.8ｇ（19.3mmol）を例1c）に述べた条件下で表題の
化合物に変換する。
収量：20.7ｇ（91.5％理論収量）無色固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.59 Ｈ 2.32 Gd 13.50 Ｉ 32.44 Ｎ 5.97
Na 3.92 Ｏ 16.36
実測値：Ｃ 25.64 Ｈ 2.40 Gd 13.29 Ｉ 32.27 Ｎ 6.08
Na 4.04
例９
４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメチル
）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−
メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメ
チル）−４−メチル−３，６，９−トリス−（第３ブ
チルオキシカルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸
−ジ−第３ブチルエステル
例8e）に述べたクロロ化合物14.7ｇ（20.0mmol）を31mlのＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドに溶かした溶液を、３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード安
息香酸(Wallingtord et al.，J．Am．Chem．Soc．74，4365(1952))16.9ｇ（29.9
mmol）を50mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした溶液に加える。この反
応混合物を80℃で６時間撹拌したのち真空蒸発させ、酢酸エチルエステル及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で溶媒抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発させ、シリカゲル60(Merck)を吸着剤、ヘキサン／酢酸エステル
（３：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させ
ると淡いベージュ色の油状物質が残る。
収量：18.0ｇ（71.9％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 43.01 Ｈ 5.59 Ｉ 30.29 Ｎ 4.46 Ｏ 16.55
実測値：Ｃ 43.11 Ｈ 5.84 Ｉ 30.42 Ｎ 4.48
ｂ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシメ
チル）−４−メチル−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチ
ルオキシ−カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
例9a）に述べたペンタエステル17.7ｇ（14.1mmol）を例1d）に述べた条件下に
対応のペンタサンに変換する。
収量：12.7ｇ（92.7％理論収量）明るいベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.76 Ｈ 3.20 Ｉ 39.00 Ｎ 5.74 Ｏ 21.30
実測値：Ｃ 30.81 Ｈ 3.20 Ｉ 38.90 Ｎ 5.77
ｃ）４−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル−オキシ
メチル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）
−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
例9b）に述べたペンタ酸9.26ｇ（9.48mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件で
表題化合物に変換する。
収量：9.88ｇ（88.7％理論収量）無色固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.14 Ｈ 2.29 Ｉ 33.21 Ｎ 4.89 Ｏ 16.75
Gd 13.71 Na 4.01
実測値：Ｃ 25.13 Ｈ 2.38 Ｉ 33.11 Ｎ 4.93
Gd 13.67 Na 4.11
例10
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−メ
チル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオキシ
メチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ
ニルメチル）−４−メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリ
ヨードフェニルオキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエス
テル
例8e）に述べた塩素化合物18.9ｇ（25.7mmol）を35mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドに溶かした溶液を室温において16.3ｇ（30.8mmol）の３−ヒドロキシ−
２，４，６−トリヨードベンゾエ酸−メチルアミド（P．L．Conturior，Ann．Ch
im II 10（1938）559）及び1.72ｇ（30.8mmol）の水酸化カリウムを30mlのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に添加する。この反応混合物を60℃
で
８時間撹拌したのち真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステル及び飽和炭酸水
素ナトリウムで溶媒抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させ、残留物を、シリカゲル60(Merck)を吸着剤、ヘキサン／酢酸エチルエ
ステル（３：１）を展開液としてクロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸
発させたのち明るいベージュ色油状物質が残る。
収量：21.9ｇ（69.4％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 43.01 Ｈ 5.82 Ｉ 30.98 Ｎ 4.56 Ｏ 15.63
実測値：Ｃ 43.20 Ｈ 5.97 Ｉ 30.72 Ｎ 4.60
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオ
キシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
例10ａ）に述べたペンタエステル20.6ｇ（17.0mmol）を例1c）に述べた条件下
に対応のペンサ酸に変換させる。
収量：13.9ｇ（86.3％理論収量）明るいベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.40 Ｈ 3.30 Ｉ 40.15 Ｎ 5.91 Ｏ 20.25
実測値：Ｃ 30.64 Ｈ 3.52 Ｉ 39.94 Ｎ 6.04
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−メチル−４−（３−メチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルオ
キシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
例10ｂ）に述べたペンタ酸13.2ｇ（13.9mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件
下で表題化合物に変換させる。
収量：15.0ｇ（94.1％理論収量）無色の凍結乾燥物
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.14 Ｈ 2.29 Ｉ 33.21 Ｎ 4.89 Ｏ 16.75
Gd 13.72 Na 4.01
実測値：Ｃ 25.13 Ｈ 2.38 Ｉ 33.11 Ｎ 4.93
Gd 13.67 Na 4.11
例11
Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕
−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニンの
二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニン、塩化水素酸塩
32.5ｇ(150mmol)の３−アミノフェニルアラニン塩化水素酸塩(Jennings，J．C
hem．Soc.，1957，1512)を300mlの水に溶かした溶液を50℃で撹拌しながら300ml
の濃塩酸及び240mlの２Ｎ二塩化カリウムヨウ素から成る混合物を6.0ｌの水に溶
かした溶液にゆっくり滴下する。さらに3.5時間経過したのち、高温の濁った溶
液を濾過し、結晶が始まるまで真空中で濃縮する。さらに氷中で冷却し、水と共
に撹拌し、五酸化リン上で乾燥させる。
収量：50.7ｇ（67.0％理論収量）明るいベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 18.19 Ｈ 1.70 Ｉ 64.06 Ｎ 4.71 Ｏ 5.38
Cl 5.97
実測値：Ｃ 18.38 Ｈ 1.94 Ｉ 63.82 Ｎ 4.83
Cl 6.11
ｂ）３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニンエチルエステル塩
化水素酸塩
例11ａ）で得たアミノ酸30.8ｇ（51.8mmol）を150mlのエタノールと4.1ml(57m
mol)の塩化チオニルの混合物中で還流下に10分間煮沸し、次いで室温で12時間撹
拌する。生成物を蒸発させ、残留物を
真空乾燥させる。
収量：32.3ｇ（100％理論収量）明るいベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 21.23 Ｈ 2.27 Ｉ 61.17 Ｎ 4.50 Ｏ 5.14
Cl 5.70
実測値：Ｃ 21.44 Ｈ 2.38 Ｉ 60.93 Ｎ 4.62
Cl 5.89
ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−３−アミノ−２，４，６−トリヨードフ
ェニルアラニンエチルエステル
例11ｂ）で得たアミン20.4ｇ（32.7mmol）と31.0ｇ（73.7mmol）のＮ，Ｎ−ビ
ス−〔（ベンジルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモメチルアミン(M．
Williams und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセトニ
リトルに導入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッファ溶液(pH8.0)と混合する。混合物
を室温で24時間強く撹拌し、水性のリン酸塩バッファ相を２及び８時間後に新鮮
なバッファ溶液と変換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物を、シリカゲ
ルを吸着媒、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１，0.01
）を展開液としてクロマトグラフィー処理する生成物分画を真空蒸発させる。
収量：25.8ｇ（62.3％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 48.43 Ｈ 4.38 Ｉ 30.10 Ｎ 4.43 Ｏ 12.65
実測値：Ｃ 48.50 Ｈ 4.45 Ｉ 30.01 Ｎ 4.44
ｄ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリ
ヨードフェニルアラニルエチルエステル
例11ｃ）に述べた化合物13.7ｇ（10.8mmol）を30mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドに溶かし、1.80ml（13.0mmol）のトリエチルアミン及び0.85ml（11.9mmol
）の塩化アセチルを添加したのち室温で湿気を排除しながら撹拌する。次いで真
空蒸発させ、残留物を酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウム溶液とに配分す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：13.8ｇ（97.6％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 48.71 Ｈ 4.40 Ｉ 29.13 Ｎ 4.29 Ｏ 13.47
実測値：Ｃ 48.83 Ｈ 4.67 Ｉ 29.02 Ｎ 4.38
ｅ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニ
ン
例11ｄ）に述べたペンタエステル12.8ｇ（9.80mmol）を75mlのメタノールに溶
解させ、49mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合する。還流下に約２時間内煮沸し、真
空中でメタノールを蒸留する。中程度の濃度の塩酸によるpH１−２の調整により
無色沈殿物が発生させ、これを吸引濾過して真空乾燥処理する。
収量：7.80ｇ（86.7％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.09 Ｈ 3.18 Ｉ 41.46 Ｎ 6.10 Ｏ 19.17
実測値：Ｃ 30.22 Ｈ 3.31 Ｉ 41.39 Ｎ 6.17
ｆ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルアラニ
ン
例11ｅ）に述べたペンタ酸7.42ｇ（8.08mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件
で表題化合物に変換する。
収量：8.72ｇ（96.7％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.17 Gd 14.07 Ｉ 34.10 Ｎ 5.02
Na 4.12 Ｏ 15.76
実測値：Ｃ 24.64 Ｈ 2.38 Gd 13.83 Ｉ 33.94 Ｎ 5.08
Na 3.89
例12
２−（３−アセトアミド−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６，９−
トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン
酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ウンデカンジカルボン酸エチルエステル（JOC．55，2868，1990）
20.6ｇ（52.4mmol）のジエチレントリアミンペンタ酢酸を０℃で618ml のメタ
ノールに注入し、38.2ml（0.524mol）の塩化チオニルと30分間をかけて１滴ずつ
混合する。次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応終了後、回転蒸
発器で濃縮し、白っぽい固体を300ml のジエチルエーテルに懸濁させる。この懸
濁液を０℃で200mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、有機相を分離し、
１回につき100mlのジエチルエーテルを使用して合計３回に亘って水性相を抽出
する。抽出物を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過後蒸発させて乾燥する。生成物
をさらに１晩真空中で五酸化リンにより乾燥させる。
収量：19.7ｇ（81％理論収量）無色油状物質
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 49.24 Ｈ 7.18 Ｎ 9.07 Ｏ 34.52
実測値：Ｃ 49.37 Ｈ 7.26 Ｎ 8.85
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（メトキシカルボニルメチ
ル）−２−（３−ニトロベンジル）−ウンデカンジカルボン酸
０℃で弱いアルゴン流雰囲気下に6.64ml（47.3mmol）のジイソプロピルアミン
を200mlの無水テトラヒドロフランに送入し、15分間かけて22.2ml（52mmol）の
ブチルリチウム（ヘキサン中15％）と１滴ずつ混合する。次いで−78℃まで冷却
し、300mlの無水テトラヒドロフランに溶かした18.4ｇ（40mmol）のペンタエス
テル（例えば12ａ）を少しずつ添加する。この温度で30分間撹拌したのち8.11ｇ
（47.3mmol）の３−ニトロベンジルクロリド及び1.38ml(11.44mmol)の１，３−
ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノンを180mlの
無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を30分間かけて添加する。反応混合物を
１晩放置して室温まで上昇させ、回転蒸発器で溶液を濃縮する。油状の残留物を
150mlの酢酸エチルエステル中に移し、50mlの氷水と混合する。有機相を分離し
、１回につき75mlの酢酸エステルを使用して３回に亘り水性相を抽出する。化合
した有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、さらに蒸発させて乾燥する。
粗生成物を精製するためシリカゲル60(Merck)でクロマトグラフィー処理する。
収量：13.2ｇ（55％理論収量）淡黄色油状物質
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 52.17 Ｈ 6.40 Ｎ 9.36 Ｏ 32.07
実測値：Ｃ 52.01 Ｈ 6.23 Ｎ 9.48
ｃ）２−（アミノベンジル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−
（メトキシカルボニルメチル）−ウンデカンジカルボン酸メチルエステル
例12ｂ）で得たニトロ化合物12.7ｇ（21.2mmol）のメタノール溶
液を４バールの圧力下で炭素（10％）を担体とする1.35ｇのパラジウムを加えな
がら室温で水素添加する。５時間後に水素添加が終了し、触媒から濾別する。蒸
発によって乾燥させ、精製することなく次の工程に使用する。
収量：11.35ｇ（94％理論収量）無色油状物質
ｄ）２−（３−アミノベンジル）−３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリ
ス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
例12ｃ）で得たペンタエステル10.8ｇ（19mmol）を40℃で60mlの２Ｎ苛性ソー
ダ溶液でけん化する。反応終了後、溶液を酸が完全に沈殿するまで濃塩酸と混合
する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して中性にする。生成物を１晩かけて50℃
で真空乾燥する。
収量：9.75ｇ（96％理論収量）無色固体
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 47.15 Ｈ 5.84 Cl 6.63 Ｎ 10.47 Ｏ 29.91
実測値：Ｃ 47.04 Ｈ 6.12 Cl 6.35 Ｎ 10.59
ｅ）２−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６，９−ト
リアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
9.55ｇ（18mmol）のペンタカルボン酸（例12ｄ）を50mlの水に懸濁させ、22.8
ml（56.4mmol）の40％−塩化ヨウ素塩酸溶液と１滴ずつ混合する。反応混合物を
65℃で16時間撹拌し、希釈重亜硫酸ナトリウム溶液で余剰ヨウ素を還元する。沈
殿物を吸引濾過し、水であと洗浄する。乾燥させた固体を濃縮アンモニア溶液に
移し、濾過し、濃塩酸で沈殿させる。洗浄水の中性度まで沈殿物を洗浄する。生
成物を50℃で18時間重量が一定するまで真空乾燥する。
収量：13.1ｇ（83％理論収量）淡黄色固体
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 28.79 Ｈ 3.11 Ｉ 43.45 Ｎ 6.39 Ｏ 18.26
実測値：Ｃ 28.93 Ｈ 3.37 Ｉ 43.32 Ｎ 6.48
ｆ）２−（３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６
，９−トリス−（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカル
ボン酸
例12ｅ）で得たトリヨードアニリン12.7ｇ（14.5mmol）を30mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドに溶解させ、氷冷下に2.465ml(34.8mmol)の塩化アセチルと混
合する。１晩放置して室温に戻し、反応混合物を氷水中で撹拌する。沈殿物を吸
引濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥する。
収量：11.55ｇ（87％理論収量）無色の固体
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 30.09 Ｈ 3.18 Ｉ 41.46 Ｎ 6.10 Ｏ 19.17
実測値：Ｃ 29.88 Ｈ 3.26 Ｉ 41.29 Ｎ 6.02
ｇ）２−（３−アセトアミド−２，４，６−トリヨードベンジル）−３，６，
９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−ウンデカンジカル
ボン酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
例12ｆ）で得た錯体形成物質11.2ｇ（12.2mmol）を、例4d）の方法に従って50
℃で酸化ガドリニウムと反応させる。錯化合完了後、中間生成物を１Ｎ苛性ソー
ダ溶液で二ナトリウム塩に変換させる。得られた溶液を1.2ｇの活性炭で精製し
、0.2μｍ−膜−セルロース−フィルタで濾過したのち、凍結乾燥する。
収量：12.6ｇ（92.5％理論収量）無色の凍結乾燥物質
（溶媒含有分を考慮した）元素分析：
計算値：Ｃ 24.75 Ｈ 2.17 Gd 14.09 Ｉ 34.10 Ｎ 5.02
Na 4.12 Ｏ 15.76
実測値：Ｃ 24.89 Ｈ 2.23 Gd 13.88 Ｉ 34.02 Ｎ 4.87
Na 4.03
例13
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−〔
３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ
トキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウ
ム錯体
ａ）Ｎ，Ｏ−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル
アラニン−Ｎ−〔２−（ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−エチル〕−アミ
ド
168.54ｇ(375mmol)のＮ，Ｏ−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒ
ドロキシフェニルアラニン(de Castiglione，Bosisio，Gazz，Chem．Ital．97，
1858(1967))を3.0ｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却する。72.8
ml(525mmol)のトリエチルアミンを添加したのち、36.7mmol(383mmol)のクロル炭
酸エチルエステルを滴下する。20分間経過したのち、500mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解させた75.8ｇ(390mmol)のベンジルオキシカルボニル−（２−アミノエ
チル）−アミド（G．Atwell，W．Denny，Synthesis，1032-33(1984)）を添加す
る。１晩撹拌したのち、沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥する。
収量：183.7ｇ（78.3％理論収量）無色固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 67.19 Ｈ 5.64 Ｎ 6.72 Ｏ 20.46
実測値：Ｃ 67.07 Ｈ 5.78 Ｎ 6.84
ｂ）３−ヒドロキシフェニルアラニン−（２−アミノエチル）−アミド
例13ａ）に述べた化合物62.57ｇ(100mmol)を1.5ｌのメタノールに懸濁させ、
炭素を担体とする6.3ｇのパラジウム(10重量％パラジウム、Degussa)を添加した
のち常圧において水素添加する。次いで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジイ
ソプロピルエーテルに撹拌しながら混入させる。吸引濾過及び乾燥後、無色の固
体が得られる。
収量：21.4ｇ（95.8％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 59.17 Ｈ 7.67 Ｎ 18.82 Ｏ 14.33
実測値：Ｃ 59.28 Ｈ 7.73 Ｎ 18.74
ｃ）１，５−ジアミノ−３−アザ−２−（３−エトキシベンジル）−ペンタン
、三塩化水素酸塩
例13ｂ）に述べた化合物20.1ｇ（90mmol）を135ml のテトラヒドロフランに移
し、アルゴン雰囲下、０℃で180mlの１Ｍ水素化ホウ素テトラヒドロフラン溶液
と混合する。０℃で30分間撹拌したのち、さらに120時間に亘り60℃で撹拌する
。冷却後、100mlのメタノールを滴下し、反応混合物を塩化水素で飽和させ、こ
の酸性懸濁液を６時間撹拌する。次いで沈殿物を吸収濾過し、50℃で真空乾燥す
る。
収量：25.0ｇ（87.2％理論収量）無色の固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 41.46 Ｈ 6.96 Cl 33.38 Ｎ 13.19 Ｏ 5.02
実測値：Ｃ 41.40 Ｈ 7.04 Cl 33.47 Ｎ 13.08
ｄ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ヒドロキシベンジル）−３，６，９−
トリス−（第３ブトキシカルボニルメチル）−ウンデカンジカルボン酸−ジ−第
３ブチルエステル
例13ｃ）に述べた化合物15.1ｇ（47.4mmol）を500mlのテトラヒ
ドロフランに懸濁させ、25mlの水及び34.5ｇ(249mmol)の炭酸カリウムと混合す
る。52.3ml(356mmol)のブロモ酢酸−第３ブチルエステルを滴下したのち３日間6
0℃で撹拌する。冷却後濾過し、真空蒸発させ、残留物をシリカゲルを吸着媒、
ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミン（70：20：５）を展開液として
クロマトグラフィー処理する。生成物分画を真空蒸発させる。
収量：27.2ｇ（73.3％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 63.13 Ｈ 8.92 Ｎ 5.39 Ｏ 22.56
実測値：Ｃ 63.24 Ｈ 8.88 Ｎ 5.43
ｅ）５−クロロアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−〔Ｎ
，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラ
ン−４−イルメチル）〕−ジアミド
81.0ｇ(100mmol)の５−クロロアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソ
フタル酸−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−ジアミド（DE 2928417）を500ml のテトラヒドロフランに送入し、0.95
ｇ(5.0mmol)の−水化ｐ−トルエンスルホン酸及び22.9ｇ（2.20mmol）の２，２
−ジメトキシプロパンと混合する。次いで12時間還流下に煮沸し、真空蒸発させ
、残留物を酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウム溶液とに配分する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を撹拌しながら第
３ブチルメチルエーテルと混合する。濾過後残留物を真空乾燥する。
収量：79.7ｇ（89.6％理論収量）無色の固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 32.40 Ｈ 3.51 Cl 3.99 Ｉ 42.79 Ｎ 4.72
Ｏ 12.59
実測値：Ｃ 32.38 Ｈ 3.62 Cl 4.04 Ｉ 42.70 Ｎ 4.63
ｆ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブトキシカルボニル
メチル）−４−〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオクソラン−４−イルメチル）−３，５−ジカルバモイル−２
，４，６−トリヨードフェニルカルバモイル−メトキシ〕−ベンジル〕−ウンデ
カンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエステル
例13ｄ）に述べたヒドロキシ化合物12.8ｇ（16.4mmol）をアルゴン雰囲気下で
50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.59ｇ（19.7mmol）の80％水
素化ナトリウム石油懸濁液と混合する。室温で30分間撹拌したのち、例13ｅ）に
述べた化合物19.0ｇ（21.3mmol）を添加し、12時間50℃で撹拌する。次いで真空
蒸発させ、残留物を、シリカゲル60(Merck)を吸着媒、ジエチルエーテル／ヘキ
サン／トリエチルアミン（70：20：５）を展開液としてクロマトグラフィー処理
する。生成物分画を真空蒸発させる。
収量：16.8ｇ（62.6％理論収量）粘性油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 47.80 Ｈ 6.11 Ｉ 23.31 Ｎ 5.15 Ｏ 17.63
実測値：Ｃ 47.63 Ｈ 6.05 Ｉ 23.24 Ｎ 5.24
ｇ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイ
ルメトキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸
例13ｆ）に述べた化合物16.1ｇ（9.86mmol）を例1c）に述べた条件下に保護基
を残らず除き、表題の化合物に変換する。
収量：12.4ｇ（98.7％理論収量）淡いベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 36.81 Ｈ 4.04 Ｉ 29.92 Ｎ 6.60 Ｏ 22.63
実測値：Ｃ 36.94 Ｈ 4.05 Ｉ 29.86 Ｎ 6.53
ｈ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−〔３−〔Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−３，５−ジカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル−カルバモ
イルメトキシ〕−ベンジル〕−ウンデカンジカルボン酸
例13ｇ）に述べたペンタ酸11.9ｇ（9.35mmol）を例1d）に述べたのと同じ条件
下に表題の化合物に変換させる。
収量：13.1ｇ（95.5％理論収量）無色凍結乾燥物質
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.85 Ｈ 3.15 Ｉ 25.88 Ｎ 5.71 Ｏ 19.58
Gd 10.69 Na 3.13
実測値：Ｃ 31.92 Ｈ 3.20 Ｉ 25.76 Ｎ 5.73
Gd 10.58 Na 3.20
例14
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン酸の
二ナトリウムのガドリニウム錯体
ａ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３−ヒドロキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸
例13ｄ）に述べた化合物13.2ｇ（16.9mmol）を例1c）に述べた条件下で対応の
ペンタ酸に変換する。
収量：8.20ｇ（97.0％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 50.50 Ｈ 5.85 Ｎ 8.41 Ｏ 35.24
実測値：Ｃ 50.41 Ｈ 5.93 Ｎ 8.49
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボ
ン酸
例14ａ）に述べた化合物8.11ｇ（16.2mmol）を80mlの５Ｎアンモニア水で溶解
させる。次に撹拌しながら26.8mlの２Ｎ二塩化ヨウ素カリウム溶液をゆっくり滴
下し、12時間に亘ってあと撹拌する。濃塩酸でpH1.5に調整し、透明な懸濁液が
形成されるまで重亜硫酸ナトリウムを添加する。これを６時間撹拌し、濾過する
。残留物を２Ｎ塩酸で洗浄し、真空乾燥する。
収量：12.1ｇ（84.8％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 28.75 Ｈ 2.99 Ｉ 43.40 Ｎ 4.79 Ｏ 20.06
実測値：Ｃ 28.81 Ｈ 2.83 Ｉ 43.43 Ｎ 4.62
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン
酸
例14ｂ）に述べた化合物11.6ｇ（13.2mmol）をテトラヒドロフラン60mlに溶か
したものを０℃で2.77ｇ（92.6mmol）の80％水素化ナトリウム石油溶液と混合す
る。これに13.1ｇ（92.6mmol）のヨードメタンを添加し、30分間撹拌する。次い
でこの溶液を60mlの２Ｎ苛性ソーダ溶液と混合し、還流下に30分間煮沸する。冷
却後有機溶媒を真空除去し、残った水溶液を濃塩酸でpH1.5に調整する。沈殿物
を吸引濾過し、真空乾燥する。
収量：10.7ｇ（91.4％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 29.65 Ｈ 3.17 Ｉ 42.72 Ｎ 4.72 Ｏ 19.75
実測値：Ｃ 29.74 Ｈ 3.23 Ｉ 42.65 Ｎ 4.63
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（３−メトキシ−２，４，６−トリヨードベンジル）−ウンデカンジカルボン
酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
例14ｃ）に述べたペンタ酸10.2ｇ（11.4mmol）を例1d）に述べた方法で表題の
化合物に変換させる。
収量：11.7ｇ（94.0％理論収量）無色凍結乾燥物質
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.26 Ｈ 2.13 Ｉ 34.95 Ｎ 3.86 Ｏ 16.15
Gd 14.43 Na 4.22
実測値：Ｃ 24.30 Ｈ 2.10 Ｉ 34.91 Ｎ 3.90
Gd 14.50 Na 4.28
例15
３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−トリ
ヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カルボキ
シメチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウムのガドリニウム錯体
ａ）３−イソシアネート−２，４，６−トリヨード安息香酸ジエチルアミド
57.00ｇ(100.0mmol)の３−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸ジエチル
アミド（CA54，P20987i(1960)）を窒素雰囲気下、室温で250mlの２Ｎホスゲント
ルエン溶液と混合する。0.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加したのち
、60℃で５時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。
収量：59.60ｇ（100.0％理論収量）黄色固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.18 Ｈ 1.86 Ｉ 63.88 Ｎ 4.70 Ｏ 5.37
実測値：Ｃ 24.07 Ｈ 1.92 Ｉ 63.80 Ｎ 4.66
ｂ）４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカル
バモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボニル
メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−第３ブチルエス
テル
14.68ｇ(20.85mmol)の３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブ
チルオキシカルボニルメチル）−４−ヒドロキシメチル−ウンデカンジカルボン
酸−ジ−第３ブチルエステル（DE 3806795）を100mlの無水ピリジンに溶かした
溶液を湿気を排除しながら例15ａ）に述べたイソシアネート12.42ｇ(20.85mmol)
と混合し、１晩に亘って室温で撹拌する。次いで完全に蒸発させたのち、残留物
をシリカゲルを吸着剤として（展開液：ヘキサン／酢酸エチルエステル）クロマ
トグラフィー処理する。生成物を含む分画を蒸発処理して残留物として黄色油状
物質を得る。
収量：24.29ｇ（89.6％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 43.43 Ｈ 5.98 Ｉ 29.29 Ｎ 5.39 Ｏ 16.00
実測値：Ｃ 43.42 Ｈ 6.11 Ｉ 29.25 Ｎ 5.44
ｃ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−
トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カル
ボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸
例15ｂ）に述べたペンタエステル21.62ｇ（16.63mmol）を例1c）に述べた条件
下で対応のペンタ酸に変換する。
収量：16.17ｇ（95.4％理論収量）無色固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.81 Ｈ 3.56 Ｉ 37.35 Ｎ 6.87 Ｏ 20.40
実測値：Ｃ 31.73 Ｈ 3.64 Ｉ 37.25 Ｎ 6.72
ｄ）３，６，９−トリアザ−４−（３−ジエチルカルバモイル−２，４，６−
トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル）−３，６，９−トリス−（カル
ボキシメチル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
例15ｃ）に述べたペンタ酸15.52ｇ（15.22mmol）を例1d）に述べたようにして
表題の化合物に変換する。
収量：17.44ｇ（94.1％理論収量）無色凍結乾燥物質
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.26 Ｈ 2.13 Ｉ 34.95 Ｎ 3.86 Ｏ 16.15
Gd 14.43 Na 4.22
実測値：Ｃ 24.30 Ｈ 2.10 Ｉ 34.91 Ｎ 3.90
Gd 14.50 Na 4.28
例16
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニルウ
レイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩のガド
リニウム錯体
ａ）３−イソシアネート−２，４，６−トリヨード安息香酸−Ｎ−（エトキシ
カルボニルメチル）−メチルアミド
61.40ｇ(100.0mmol)の３−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸−Ｎ−（
エトキシカルボニルメチル）−メチルアミド(CA54 P20987i(1960))を窒素雰囲気
下、室温で250mlの２Ｎホスゲントルエン溶液と混合する。0.5mlのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを添加したのち、60℃で５時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸
発させる。
収量：64.00ｇ（100.0％理論収量）黄色固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 24.40 Ｈ 1.73 Ｉ 59.49 Ｎ 4.38 Ｏ 10.00
実測値：Ｃ 24.37 Ｈ 1.82 Ｉ 59.53 Ｎ 4.26
ｂ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（第３ブチルオキシカルボ
ニルメチル）−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−メチルアミノ−２，
４，６−トリヨードフェニルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカル
ボン酸−ジ−第３ブチルエステル
100mlの水性ピリジンに例8g）に述べたペンタエステル16.41ｇ(22.89mmol)を
溶かした溶液を例16ａ）に述べたイソシアネート14.65ｇ(22.89mmol)と混合し、
室温で１晩撹拌する。次いで完全に蒸発させ、残留物をシリカゲルを吸着剤とし
て（展開液：ヘキサン／酢酸エチルエステル）クロマトグラフィー処理する。生
成物を含む分画を蒸発させ、残留物として黄色油状物質を得る。
収量：27.39ｇ（88.2％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 43.37 Ｈ 5.87 Ｉ 28.06 Ｎ 6.19 Ｏ 16.51
実測値：Ｃ 43.49 Ｈ 6.01 Ｉ 28.22 Ｎ 6.14
ｃ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニ
ルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸
例16ｂ）に述べたヘキサエステル26.68ｇ(19.66mmol)を例3c）に述べた条件下
で対応のヘキサ酸に変換する。
収量：19.19ｇ（93.1％理論収量）無色固体
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.92 Ｈ 3.37 Ｉ 36.32 Ｎ 8.02 Ｏ 21.37
実測値：Ｃ 31.03 Ｈ 3.48 Ｉ 36.21 Ｎ 8.14
ｄ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４
−（Ｎ−カルボキシメチル−３−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードフェニ
ルウレイレンメチル）−４−メチルウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム塩の
ガドリニウム錯体
例16ｃ）に述べたペンタ酸24.32ｇ(23.19mmol)を例1d）に述べた方法で表題の
化合物に変換させる。
収量：27.84ｇ（94.6％理論収量）無色凍結乾燥物質
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.57 Ｈ 2.30 Ｉ 30.01 Ｎ 6.63 Ｏ 17.66
Gd 12.40 Na 5.44
実測値：Ｃ 25.62 Ｈ 2.34 Ｉ 29.94 Ｎ 6.58
Gd 12.35 Na 5.38
例17
比較実験：WO 93/16375の例１に対する同質異性体１，13−ピス〔５−（プロ
ピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス（２−
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ジアミド〕−４，７，10−トリス
（カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）−１，４，７，10，13−ペンタアザ
トリデカン、ガドリニウム錯体
ａ）１，13−ビス〔５−（プロピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリ
ヨードイソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−
ジアミド〕−４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）−
１，４，７，10，13−ペンタアザトリデカン
16.5ｇ（21.2mmol）の５−（３−アミノプロピオンアミド）−２
，４，６−トリヨード−イソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
メチルエチル）−ジアミドを120℃の浴温度で82.5mlのDMFに溶解させる。室温で
7.38ml(53.25mmol)のトリエチルアミンと、次いで3.8ｇ(10.64mmol)のＮ，Ｎ’
−ビス〔２−（２，６−ジオキソモルフォリン）エチル〕グリセリンと混合する
。溶媒を真空蒸発させ、残留物をオイルポンプで泡立てる。固体を200mlのエタ
ノールと共に室温で２時間撹拌し、吸引濾過し、50℃で真空乾燥させる。次いで
残留物を少量の水に溶かし、シリカゲル−RP18（展開液：水／メタノール）でク
ロマトグラフィー処理する。生成物分画を蒸発させて無色の固体として表題の化
合物を得る。
収量：17.24ｇ（42％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 30.19 Ｈ 3.43 Ｉ 39.88 Ｎ 8.07 Ｏ 18.43
実測値：Ｃ 29.88 Ｈ 3.30 Ｉ 40.21 Ｎ 7.95
ｂ）１，13−ビス〔５−（プロピオン−３−イルアミド〕−２，４，６−トリ
ヨードイソフタル酸−ビス（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−
ジアミド〕−４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−２，12−ジオキソ）−
１，４，７，10，13−ペンタアザトリデカン、ガドリニウム錯体
例17ａ）に述べた化合物400mgを17.8mlの0.01Ｍ酢酸ガドリニウム溶液と少し
ずつ混合する。トリエチルアミンでpH値を中性域にシフトさせ、この水溶液を窒
素で１時間活性炭と共に撹拌する。濾過し、凍結乾燥して無色固体としてガドリ
ニウム錯体を得る。
収量：145mg（30.5％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 27.91 Ｈ 3.03 Ｉ 36.90 Ｎ 7.47 Ｏ 17.06
Gd 7.62
実測値：Ｃ 27.77 Ｈ 2.99 Ｉ 36.72 Ｎ 7.15
Gd 7.38
例18
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
３−ヨード−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸の二ナトリウム
塩のガドリニウム錯体
ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−エトキシフェニル）−２−ア
ミノプロパノール
1.5ｌのテトラヒドロフランに221.41ｇ(605.9mmol)のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｏ−エチルチロシンメチルエステルを溶かした溶液に室温で31.8ｇ(848
.4mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。撹拌しながら２時間かけてこれ
に279mlのメタノールを滴加する。次いでテトラヒドロフランを真空蒸留し、残
留物を１ｌの水に溶かし、３回に亘って700mlの酢酸エチルエステルで抽出する
。化合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。酢酸エ
チルエステル／ヘキサンから再結晶させる。
収量：187.0ｇ（93.7％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 69.28 Ｈ 7.04 Ｎ 4.25 Ｏ 19.43
実測値：Ｃ 69.11 Ｈ 7.20 Ｎ 4.13
ｂ）１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４
−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン
29.4ｇ（89.3mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−エトキシフ
ェニル）−２−アミノプロパノールを88mlの氷酢酸に溶解させ、35.5mlの氷酢酸
に溶解させた22.2ｇ(134mmol)の一塩化ヨードと室温で１滴ずつ混合する。反応
混合物を１晩室温で撹拌し、コンディショニングのため1.1ｌの氷酢酸に注入す
る。水性相を
酢酸エチルエステルで何度も抽出し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム及び重亜
硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させるとゆ
っくり結晶する黄色油状物質が得られる。
収量：34.5ｇ（77.7％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 50.72 Ｈ 4.86 Ｉ 25.52 Ｎ 2.82 Ｏ 16.08
実測値：Ｃ 50.53 Ｈ 4.98 Ｉ 25.38 Na 2.74
ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４−エトキシフェニ
ル）−２−アミノプロパノール
29.8ｇ（60mmol）の１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（
３−ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを150mlのメタノー
ルに懸濁させ、室温で4.94ｇ（60mnol）の無水酢酸ナトリウムと混合する。これ
を60℃で６時間撹拌し、蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルエステル中に移す。
沈殿する塩を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで洗浄し、濾液を蒸発させる。得
られた粘性のある油状物質を精製することなく次の工程に使用する。
収量：27.3ｇ（100％理論収量）
ｄ）１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３
−ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン
26.5ｇ（58mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ヨード−４−
エトキシフェニル）−２−アミノプロパノールを130mlのシクロロメタンに溶か
し、24.1mlのトリエチルアミンと混合し、０℃で6.78ml（87mmol）のメタンスル
ホン酸クロリドと反応させる。室温で30分後、DCによれば原料はもはや検知でき
ない。この混
合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄する。有機相
を乾燥させたのち溶媒を蒸発させると淡黄色油状の生成物が得られる。
収量：30.4ｇ（98％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 45.04 Ｈ 4.54 Ｉ 23.79 Ｎ 2.63 Ｏ 18.00
Ｓ 6.01
実測値：Ｃ 45.13 Ｈ 4.72 Ｉ 23.58 Ｎ 2.74
Ｓ 5.88
ｅ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ヨード−４−エステルベンジ
ル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミン
28.2ｇ（53mmol）の１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−（３−ヨード−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを室温
で140mlのテトラヒドロフランに溶解させ、143ml（2.12mmol）のエチレンジアミ
ンと混合する。22時間撹拌したのち、混合物を蒸発させて油状にし、残留物を酢
酸エチルエステルに溶解させる。水で洗浄して中性にし、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。蒸発させたのち、黄色油状物質が得られる。
収量：25.9ｇ（98％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 50.71 Ｈ 5.67 Ｉ 25.51 Ｎ 8.45 Ｏ 9.65
実測値：Ｃ 50.87 Ｈ 5.78 Ｉ 25.40 Ｎ 8.74
ｆ）１−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル
）エチレンジアミン、三臭素水素酸塩
25ｇ（50mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ヨード−４−エ
トキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−エチレンジアミンを室温で20
mlの氷酢酸に懸濁させ、61.1ml(250mmo
1)の33％臭化水素氷酢酸溶液と混合する。室温で40時間後、抽出物が完全に消費
されている。反応混合物をオイルポンプ真空中で蒸発させ、残留物を３回に亘っ
てトルエンであと蒸留する。この固体を水と混合し、蒸発乾燥させる。残留する
微量の水を除去するため残留物をジクロメタンと共に蒸発させる。粗生成物をエ
タノールから再結晶させる。
収量：24.6ｇ（81.2％理論収量）無色結晶
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 25.77 Ｈ 4.16 Ｉ 20.94 Ｎ 6.93 Ｏ 2.64
Br 39.56
実測値：Ｃ 25.89 Ｈ 4.41 Ｉ 20.73 Ｎ 6.74
Br 39.29
ｇ）４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（第３
ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカ
ルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステル
23.2ｇ（38.3mmol）の１−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（
２−アミノエチル）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩を450mlのテトラヒドロ
フランに懸濁させ、43.6ｇ(316mmol)の炭酸カリウム、18mlの水及び42.13ml（28
7.2mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと１滴ずつ混合する。60°で10時
間撹拌してから１晩室温で撹拌する。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗
浄し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムで（展開液：ジクロロメ
タン／メタノール）で精製する。
収量：34.6ｇ（96.7％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 55.30 Ｈ 7.77 Ｉ 13.59 Ｎ 4.50 Ｏ 18.84
実測値：Ｃ 55.37 Ｈ 7.95 Ｉ 13.44 Ｎ 4.43
ｈ）４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カル
ボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカルボン
酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
17.6ｇ（18.8mmol）の４−（３−ヨード−４−エトキシベンジル）−３，６，
９−トリス（第３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ン−１，11−ジカルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステルを室温で130mlのメ
タノールに溶解させ、10mlの水に溶かした6.03ｇ(150.4mmol)の水酸化ナトリウ
ムと混合する。この混合物を60℃で５日間撹拌し、蒸発乾燥させ、水で２回蒸留
する。残留物を180mlの水に溶かし、酸性イオン交換体でpH2.9に調整する。3.41
ｇ(9.4mmol)の酸化ガドリニウムを加え、反応混合物を80℃に加熱する。錯化合
完了後、陽イオン交換体（Na+−形）でpH7.2に調整し、透明な溶液を凍結乾燥す
る。
収量：14.75ｇ（92％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 32.44 Ｈ 3.20 Ｉ 14.90 Ｎ 4.93 Ｏ 20.67
Gd 18.46 Na 5.40
実測値：Ｃ 32.23 Ｈ 3.47 Ｉ 14.76 Ｎ 4.88
Gd 18.36 Na 5.17
例19
３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（
３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−ウンデカンジカルボン酸、二ナトリウム
塩のガドリニウム錯体
ａ）１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４
−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン
例18ａ）の表題化合物20.0ｇ（61mmol）を200mlの氷酢酸に溶か
し、0.2ｇの鉄粉と混合する。反応溶液を10℃に冷却したのち、この温度におい
て12.48ｇ（78mmol）の臭素と１滴ずつ混合する。反応混合物を１晩室温で撹拌
し、コンディショニングのため750mlの氷水に注入する。水性相を酢酸エチルエ
ステルで何回も抽出し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム及び重亜硫酸ナトリウ
ムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させたのち、黄色
結晶が得られる。
収量：19.50ｇ（71.0％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 56.01 Ｈ 5.37 Br 17.74 Ｎ 3.11
実測値：Ｃ 56.13 Ｈ 5.42 Br 17.84 Ｎ 3.16
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニ
ル）−２−アミノプロパノール
18.0ｇ（39.8mmol）の１−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを100mlのメタノ
ールに懸濁させ、室温で3.30ｇ（40mmol）の無水酢酸ナトリウムと混合する。混
合物を60℃で６時間撹拌し、蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチルエステルに溶か
す。沈殿した塩を吸引濾過し、酢酸エチルエステルで洗浄し、濾液を蒸発させる
。得られた粘性のある油状物質を精製せずに次の工程に使用する。
収量：16.0ｇ（98.2％理論収量）
ｃ）１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３
−ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパン
15.5ｇ（38mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブロモ−４−
エトキシフェニル）−２−アミノプロパノールを100mlのジクロロメタンに溶か
し、6.3ml(45mmol)のトリエチルアミン
と混合し、０℃で5.04ml（52mmol）のメタンスルホン酸クロリドと反応させる。
室温で30分間放置したのち、DCでは原料が全く検知されない。混合物をジクロロ
メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムで、次いで水で洗浄する。有機相を乾燥さ
せてから溶媒を蒸発させると淡黄色油状の生成物が得られる。
収量：18.1ｇ（98％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 49.39 Ｈ 4.97 Br 16.43 Ｎ 2.88 Ｓ 6.59
実測値：Ｃ 49.21 Ｈ 4.92 Br 16.40 Ｎ 2.79 Ｓ 6.54
ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジ
ル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミン
17.0ｇ（34.9mmol）の１−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）−２−アミノプロパンを室
温で100mlのテトラヒドロフランに溶解させ、100ml（1.48mol）のエチレンジア
ミンと混合する。30分間撹拌してから蒸発させ油状にし、残留物を酢酸エチルエ
ステルに溶解させる。水で洗浄して中性化し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せる。蒸発後黄色油状物質が得られる。
収量：14.9ｇ（95％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 56.00 Ｈ 6.27 Br 17.74 Ｎ 9.33
実測値：Ｃ 56.21 Ｈ 6.32 Br 17.81 Ｎ 9.38
ｅ）１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル
）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩
14ｇ（31mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブロモ−４−エ
トキシベンジル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）エチレンジアミンを室温で39.1
ml（160mmol）の氷酢酸に懸濁させ、39.1
ml(160mmol)の33％臭化水素氷酢酸溶液と混合する。室温で24時間後、抽出物は
全く検出されない。反応混合物をオイルポンプで真空蒸発させ、残留物をトルエ
ンで３回あと蒸留する。この固体を水と混合し、蒸発乾燥させる。残留する微量
の水を除くため残留物をジクロロメタンと共に蒸発処理する。粗生成物をエタノ
ールから再結晶させる。
収量：16.0ｇ（92.4％理論収量）無色結晶
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 27.93 Ｈ 4.51 Br 39.56 Ｎ 7.52
実測値：Ｃ 27.90 Ｈ 4.48 Br 39.29 Ｎ 7.49
ｆ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス−（第
３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジ
カルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステル
15.0ｇ（26.8mmol）の１−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−Ｎ’−（
２−アミノエチル）エチレンジアミン、三臭化水素酸塩を400mlのテトラヒドロ
フランに懸濁させ、29.6ｇ(215mmol)の炭酸ナトリウム、15mlの水、及び36.67ml
（250mmol）のブロモ酢酸−第３ブチルエステルと１滴ずつ混合する。60℃で12
時間撹拌してから１晩室温で放置する。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランで
洗浄し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムで（展開液：ジクロロ
メタン／メタノール）で精製する。
収量：22.4ｇ（94.2％理論収量）
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 58.23 Ｈ 8.18 Br 9.01 Ｎ 4.74
実測値：Ｃ 58.19 Ｈ 8.12 Br 8.96 Ｎ 4.70
ｇ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９−
トリス−（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，
11−ジカルボン酸
20.0ｇ（22.5mmol）の４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，
９−トリス（第３ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ン−１，11−ジカルボン酸、ジ−（第３ブチル）−エステルを400mlのテトラヒ
ドロフラン及び40mlの水の混合物に溶解させ、20mlの水に6.4ｇ(160.8mmol)の水
酸化ナトリウムを溶かした溶液と室温で１滴ずつ混合する。室温で48時間反応さ
せたのち、反応混合物を真空中で濃縮させ、残留物を水と一緒に２回あと蒸留す
る。残留物を300mlの水に溶かし、陽イオン交換体（Ｈ+−形）でpH2.0に調整す
る。イオン交換体を吸引したのちに得られる濾液を凍結乾燥すると無色粉末状の
ペンタカルボン酸が得られる。
収量：11.3ｇ（83％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 45.55 Ｈ 5.31 Br 13.17 Ｎ 6.93
実測値：Ｃ 45.62 Ｈ 5.38 Br 13.41 Ｎ 7.02
ｈ）４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カル
ボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，11−ジカルボン
酸、ガドリニウム錯体、二ナトリウム塩
10.0ｇ（16.5mmol）の４−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）−３，６，
９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１
，11−ジカルボン酸を200mlの水に溶解させ、80℃で3.0ｇ（8.25mmol）の酸化ガ
ドリニウムと混合する。80℃で１時間反応させたのち、ほぼ透明な反応溶液を室
温に冷却し、0.2Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下してpH値を7.2に調整する。濾
過後反応混合物を凍結乾燥する。
収量：12.7ｇ（96％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 34.33 Ｈ 3.38 Br 9.93 Ｎ 5.22 Gd 19.54
Na 5.71
実測値：Ｃ 34.26 Ｈ 3.34 Br 9.90 Ｎ 5.21 Gd 19.50
Na 5.68
例20
Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕
−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンの二ナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）ｐ−ヨードフェニルアラニンイソプロピルエステル、塩化水素酸塩
50mlのイソプロパノールを０℃でアルゴン雰囲下に撹拌し、3.12ml（41.6mmol
）の塩化チオニルと１滴ずつ混合する。30分後、10.0ｇ（34.4mmol）のｐ−ヨー
ドフェニルアラニンを滴加し、室温で１時間撹拌し、次いでこの混合物を還流下
に２時間煮沸する。室温まで冷却したのち１晩０℃で放置してから無色沈殿物を
吸引濾過する。
収量：12.4ｇ（97.8％理論収量）
分析：
計算値：Ｃ 38.99 Ｈ 4.64 Ｉ 34.33 Ｎ 3.79 Ｏ 8.66
Cl 9.59
実測値：Ｃ 38.85 Ｈ 4.70 Ｉ 34.29 Ｎ 3.78
Cl 9.66
ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボ
ニル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンイソプロ
ピルエステル
例20ａ）で得たアミン12.1ｇ（32.7mmol）及び25.4ｇ（72.0mmol）のＮ，Ｎ−
ビス−〔（第３ブチルオキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモエチルアミン
(M．William und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセト
ニトリルに注入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッハァ溶液(pH8.0)と混合する。この
混合物を24時間強く撹拌し、水性リン酸塩バッファ相を２時間後及び８時間後に
新鮮なバッファ溶液と交換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミン（３：１：0.01）でク
ロマトグラフィー処理する。生成物を含む分画を真空蒸発させる。
収量：17.9ｇ（62.3％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 54.85 Ｈ 7.60 Ｉ 14.49 Ｎ 4.80 Ｏ 18.28
実測値：Ｃ 54.80 Ｈ 7.65 Ｉ 14.41 Ｎ 4.74
ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニン
例20b）に述べた第３ブチルエステル17.1ｇ（19.5mmol）を250ml のトリフル
オロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌する。次いで、溶液を蒸発させ、残留物
を水に加えて撹拌し、濾過し、真空乾燥させる。
収量：11.5ｇ（96.8％理論収量）明るいベージュ色の固体
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 41.39 Ｈ 4.63 Ｉ 20.82 Ｎ 6.90 Ｏ 26.26
実測値：Ｃ 41.33 Ｈ 4.56 Ｉ 20.78 Ｎ 6.93
ｄ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−ｐ−ヨードフェニルアラニンの二ナトリウム塩のガドリニウム
錯体
例20ｃ）で得たペンタ酸7.43ｇ（12.2mmol）を118mlの水に懸濁させたものを2
.21ｇ(6.1mmol)の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。次いでマ
イクロビュレットを使用して24.4mlの１Ｍ苛性ソーダ溶液を添加し、１時間撹拌
する。次いで溶液に0.5ｇの活性炭を添加してから80℃で２時間撹拌し、濾過す
る。濾液を凍結乾燥して無色の固体を得る。
収量：9.12ｇ（92.6％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 31.23 Ｈ 2.87 Ｉ 15.72 Ｎ 5.20 Ｏ 19.81
Gd 19.47 Na 5.69
実測値：Ｃ 31.26 Ｈ 2.95 Ｉ 15.70 Ｎ 5.13
Gd 19.36 Na 5.74
例21
Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ〕
−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキシエ
チル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル−カルバモイルメチ
ル〕−アミドのモノナトリウム塩のガドリニウム錯体
ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボ
ニル）−メチル〕−アミノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（
Ｎ'''−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード
フェニル−カルバモイルメチル〕−アミド
22.1ｇ（31.5mmol）の５−アミノアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ジアミド及び24.4ｇ
（69.3mmol）のＮ，Ｎ−ビス−〔（第３ブチルオキシカルボニル）−メチル〕−
２−ブロモエチルアミン(
M．William und H．Rapoport，J．Org．Chem．58，1151(1993))を50mlのアセト
ニトリルに注入し、20mlの２Ｎリン酸塩バッファ溶液(pH8.0)と混合する。混合
物を室温で24時間強く撹拌し、２時間後及び８時間後に水性リン酸塩バッファ相
を新鮮なバッファ溶液と変換する。次いで有機相を真空蒸発させ、残留物をシリ
カゲル、ジクロロメタン／メタノール（95：５）でクロマトグラフィー処理する
。生成物を含む分画を真空蒸発させる。
収量：21.9ｇ（55％理論収量）黄色油状物質
（溶媒を含まない物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 40.53 Ｈ 5.43 Ｉ 30.59 Ｎ 6.75 Ｏ 16.71
実測値：Ｃ 40.50 Ｈ 5.44 Ｉ 30.52 Ｎ 6.79
ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキ
シエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ
チル〕−アミド
例21ａ）に述べた第３ブチルエステル20.8ｇ（16.7mmol）を250mlのトリフル
オロ酢酸に溶解させ、室温で１時間撹拌し、次いでこの溶液を第３ブチルメチル
エステルと混合し、沈殿物を分離し、第３ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空
乾燥させる。
収量：16.9ｇ（98.9％理論収量）
分析：
計算値：Ｃ 30.61 Ｈ 3.46 Ｉ 37.31 Ｎ 8.24 Ｏ 20.38
実測値：Ｃ 30.77 Ｈ 3.58 Ｉ 37.25 Ｎ 8.28
ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−〔Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ〕−エチル〕−グリシン−Ｎ''−〔３，５−ビス−（Ｎ'''−（２−ヒドロキ
シエチル）−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルメ
チル〕−アミドのモノナト
リウム塩のガドリニウム錯体
例21ｂ）で得たペンタ酸16.9ｇ（16.6mmol）を130mlの水に懸濁させた懸濁液
を3.00ｇ（8.28mmol）の酸化ガドリニウムと混合し、80℃で２時間撹拌する。次
いでマイクロビュレットを利用して16.6mlの１Ｎ苛性ソーダ溶液を添加し、１時
間撹拌する。次いでこの溶液に0.5ｇの活性炭を添加したのち80℃で２時間撹拌
し、濾過する。濾液を凍結乾燥させると無色の固体が得られる。
収量：18.4ｇ（93.0％理論収量）
（無水物質に基づく）分析：
計算値：Ｃ 26.10 Ｈ 2.61 Ｉ 31.82 Ｎ 7.02 Ｏ 17.38
Gd 13.14 Na 1.92
実測値：Ｃ 26.11 Ｈ 2.74 Ｉ 31.84 Ｎ 7.06
Gd 13.10 Na 1.93Detailed Description of the Invention
Halogenaryl-substituted metal complexes, drugs containing these complexes, and compounds for diagnostic purposes.
And the preparation of complexes and drugs
The present invention is characterized by the subject matter characterized in the claims, namely the novel halogen ants.
-Substituted metal complexes, agents containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and
It relates to a method for producing a complex and a drug.
Contrast is an indispensable auxiliary tool for modern diagnosis, and diagnosis is required without the use of contrast agents.
There are many diseases that cannot be done. Contrast agents are, for example, X-ray, radiation or ultrasound diagnostics or
Is used in all diagnostic areas such as magnetic resonance tomography.
The preferred diagnostic method is selected above all according to the question to be diagnosed.
It is also determined by the availability of equipment available to the teacher. Therefore, especially nuclear spin interruption
Since layer imaging requires high technology and cost, other diagnostic methods such as X-ray diagnosis
Not as popular as the law.
Selection of an appropriate contrast agent also depends on the question to be diagnosed. That is, for a specific task
The suitability of a contrast agent for contrast is determined, in particular, by the tendency of the (concentration) distribution of the contrast agent in the organ.
It is.
Great progress has been achieved not only in device technology but also in terms of contrast agents,
A suitable solution for diagnosing questions has not yet been realized.
That is, there is no contrast agent that adapts to various symptoms in combination with various contrast methods.
. Specifically, no X-ray contrast agent suitable for liver diagnosis has been developed so far.
Yes.
High radiographic permeability in X-ray diagnosis, poisoning both locally and locally
The triiodobenzol-based contrast agent is highly evaluated for its low solubility and excellent water solubility.
Is getting
Such compounds are described, for example, in EP 0 105 725 and EP 0 015 867. I
However, these compounds do not have sufficient enrichment in the liver for imaging.
The usefulness of compounds as X-ray contrast agents is not only due to their propensity to concentrate in organs
, Mainly in the magnitude of mass absorption coefficient of elements in compounds in the diagnostic radiation region
Therefore, the metal complex of an element with a large element number together with the iodine-containing compound
The body is also suitable. Such compounds are widely used in the field of NMR diagnostics. one
Generally, metal complexes such as those described in European Patent 0 071 564 are included.
That's it.
International Publication (WO) 93/16375 is linked to an iodo-substituted aromatic compound via an amide bond
Described metal complexes. These compounds have NMR only when used in combination with a contrast agent.
-Enables the performance of X-ray diagnosis as well as diagnosis. A combination of these two contrast methods
Matching often results in a wide variety of display content to ensure certain diseases are reliably identified.
It is advantageous in recognizing. However, as it became clear after examining manufacturing examples,
, These compounds do not show the degree of enrichment required for X-ray diagnosis of the liver.
A liver-specific NMR contrast agent is described in EP 0 405 704. This contrast agent turns into a complex
In principle, it should be suitable for X-ray diagnosis because it contains metal.
As a result of examining experimental examples, in animal experiments, high dose (concentration: 1 M / l, dose: 0.5 m
mol Gd / kg intravenous administration)
I didn't get the last. In X-ray diagnosis, the safety interval is unacceptable
Sufficient contrast effect can be obtained only after repeated administration.
The object of the present invention is to make it extremely digestible and water, especially suitable for X-ray diagnosis of the liver.
It is to provide a soluble contrast agent.
This object is achieved by the present invention.
At least one of the elements with atomic numbers 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 or 57-83
Containing one ion and a halogen-containing complexing ligand represented by the following formula (I)
The metal complex is a contrast agent for NMR and / or X-ray diagnosis, preferably X-ray.
It is extremely suitable for the production of contrast agents for diagnosis of liver, especially for X-ray diagnosis of liver.
I got the finding. Ie:
However, in the above formula (I),
R1Is a hydrogen atom, carboxylic acid residue, linear or branched C1-CFifteen-Alkyl-, C6
, -CFifteen-Aryl-, or C7-CFifteenAn aralkyl residue, before
The residue is optionally 1-5 hydroxy and / or 1-2 carboxy groups
Substituted with and / or interrupted by 1-4 oxygen atoms, or
R1Is the general formula (II) or (III), that is,
−CO−NRFourRFive (II)
-CH2−NR6-CO-R7 (III)
R in the above formulas (II) and (III)Four, RFiveIs German
Vertical hydrogen atom, straight chain or branched C1-CFifteen-Alkyl-, C6-CFifteen, -Aryl
-Or C7-CFifteen-Aralkyl residues, these residues optionally being 1-5
Hydroxy groups, 1-2
Carboxy groups and / or 1-4 oxygen atoms, or RFourIs RFiveWhen
Both of them are nitrogen atoms and, in some cases, oxygen atoms and another acylated nitrogen atom.
Or 5 containing a sulfonyl group and optionally substituted with 1-3 hydroxy groups.
Or form a 6-ring,
R6Is a hydrogen atom, straight chain or branched C1-CFifteen-Alkyl-, C6-CFifteen-Ally
R or C7-CFifteenAn aralkyl residue, wherein said residue is
1-4 hydroxy groups, 1-2 carboxy groups and / or 1-2 acids
Contains elementary atoms or R6Is R7In addition to nitrogen atom and carbonyl group
Containing an oxygen atom, another nitrogen atom acylated by or a sulfonyl group
Forming a 5 or 6-ring optionally substituted with 1-3 hydroxy groups,
R7Is a hydrogen atom, straight chain or branched C1-CFifteen-Alkyl-, C6-CFifteen-Ally
R or C7-CFifteenAn aralkyl residue, wherein said residue is
1-2 containing a hydroxy group or a carboxy group, or R7Is R6With
In addition to nitrogen atom and carbonyl group, optionally oxygen atom, another acylated
Containing a nitrogen atom or a sulfonyl group, optionally with 1-3 hydroxy groups.
Forming a substituted 5 or 6-ring,
R2, RThreeAre each independently a hydrogen atom, C1-CFifteen-Alkyl residue, C6-CFifteen−
Aryl residue, or C7-CFifteenAn aralkyl residue, said residue being
Substituted with 1-5 hydroxy groups and / or interrupted with 1-4 oxygen atoms
Done or R2Is RThreeForms a trimethylene or tetramethylene group with
Or U1(U2) Has the meaning of
Z1, Z2, ZThreeAre independently hydroxy group or residue-NR17-U '
, R in the formula17Is a hydrogen atom, methyl- or methoxy
Is an ethyl group, U1, U1’, U2, V1, V2And VThreeAre each independent of water
Elementary atom or general formula (IV), that is,
A halogenated aromatic residue represented by the formula (VI):
R8, R9Are independent of each other -NR6-CO-R7And / or C1-CFifteen-Alkyl
-, C6-CFifteen-Aryl, or C7-CFifteen-R except for aralkyl residues1Same as
Has the same meaning,
RTen, R11Are independently a halogen atom or a hydrogen atom,
X is a halogen atom or general formula (V), that is,
(Α)-(CH2)p− (C6HFour)n-(L)m-R12-(Β) (V)
Is a cross-linking bond represented by
Y is R9Or a crosslinking bond represented by the above general formula (V),
In the above general formula (V)
m, n and p are each independently the number 0 or 1,
L is oxygen atom, sulfur atom, C1-CFour-Alkylene residue, group> S = 0,> SO2
Or RFourHas the above-mentioned meanings, the group> NRFourAnd
R12Is a direct bond, carbonyl group, carboxyl group, -CO-NR18−, −NR18−CO
-, -NH-CS-, or CS-NH- groups, wherein R in these groups is18Is a hydrogen atom,
Chain or branch C1-CFifteen-Alkyl-, C6-CFifteen-Aryl, or C7-CFifteen
-Means aralkyl residue
And this residue optionally contains 1-4 hydroxy groups, 1-2 carboxy groups.
A group and / or containing 1-2 oxygen atoms, or R12Optionally carbonyl
Straight-chain or branched C containing radicals and / or amino groups1-CFourAn alkyl residue,
The position (α) is bonded to the diethylenetriaminepentaacetic acid structure, and the position (β) is
It is bound to a rogenated aromatic compound,
When X is a halogen, Y is a cross-linkage represented by the formula (V), and X is a formula (V).
If the cross-linking represented by V) is R9And
Residue R2, RThree, Z1, Z2, ZThree, U1, U2, V1, V2Or VThreeAt least
One is or contains a residue represented by the general formula (IV), and if necessary, the above
Free and free carboxy groups that are not required for complexing elemental metal ions are inorganic and / or
Present as an organic base or amino acid salt according to at least one of the following conditions:
The following conditions are as follows:
R8And / or R9Contains an aryl residue and / or
Z1And / or Z2Is the substituent R2, RThree, U1, U2, V1, V2Or VThreeof
A residue of the general formula (IV) when at least one is not a hydrogen atom, and / or
Or
ZThreeZ contains a fully substituted aromatic compound of formula (IV), Z1And / or
Is Z2Does not include a wholly aromatic compound represented by formula (IV), and / or
All substituents R2, RThree, U1, U2, V1, V2, And VThreeWhen is a hydrogen atom
, The residue R8, R9, RTenOr R11Is a hydrogen atom and / or R8as well as/
Or R9Is a residue containing a carboxylic acid that is not directly bonded.
The metal ion of the complex of the present invention is preferably manganese (II)-, iron (III)-.
, Iron (II)-, praseodymium (III)-, neodymium (III)
-, Samarium (III)-, dysprosium (III)-, ytterbium (III)
-Or bismuth (III) -ions, especially gadolinium (III) -ions.
The complex of the present invention has a halogen atom such as chlorine atom, bromine atom or iodine atom,
It preferably contains a bromine atom or an iodine atom, particularly an iodine atom.
Preferred halogenated aromatic compounds of formula (IV) are triiodinated aromatized
Compound, that is, X, RTenAnd R11Is iodine and R8And R9Each independently water
Elementary atoms, groups -OH, -COOH, -O-CH2-CH (OH) -CH2-OH, -O-CHThree, -OC
H2-CHThree, -CO-NH-CH (CH2OH)-(CHOH-CH2OH), −CO-NRFour-CH- (CH2OH)2, -N
R6−CO−CH2OH, -CO-NRFour-CH2-CH2OH, −CO-NH2, -N (CHThree) −CO−CHThree, -NH
−CO−CHThree, -CO-NH-CHThree, -N (CHThree) −CO− (CH2)2COOH, -CO-N- (C2HFive)2,
-CO-N (CHThree) −CH2-COOH, -CO-NH- (CH2)Ten-COOH, -CO-NH-CH2-C6HFour−
OEt or group -CO-N (CHThree) −CH2-CH (OH) -CH2-OH and Y is represented by formula (V)
It is an aromatic compound which is a cross-linking bond.
Preferred crosslinks of formula (V) are such that one of the residues U is a halogenated aromatic residue.
Raba group -CH2−, −CH2-C6HFour-O-CH2−, −CH2-O-CH2−, −CH2-O-,-
CH2-O-CO-, -CH2-NH-CO-,-CH2-CO-NH-,-CH2-C6HFour-O-CH2-C
O-NH-,-CH2-O-CO-NH-,-CH2-NH-CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO
-CH2−,
The group —NH—CH if Z is a halogenated aromatic residue.2-CO-NH-, -NHCH2CH2
-CO-NH- or NHCH2CH2-NH-CO-,
The group —CH if V is a halogenated aromatic residue2−, −CH2-O-, -CH2-O
-CO-NH- or CH2-NH-CO-NH-.
Particularly preferred is U1Is a residue of general formula (IV),
The ethylene bridge of rubonic acid is replaced by a halogenated aromatic compound and Z is
A compound that is a droxy group.
Residue R1Is methyl-, ethyl-, propyl-, iso-propyl-, buty
Straight chain or branched residues such as chloro, tertiary butyl residues, but hydrogen, C1
-CFour-Alkyl- and hydroxyalkyl residues, eg hydroxymethyl residues
Besides groups, alkoxyalkyl residues, such as methoxymethyl residues, are preferred.
Residue R2, RThreeAs R1The same residues as above can be considered, but a hydrogen atom is preferable.
For the X-ray diagnosis of the liver, the free carboxyl group in the molecule (that is, the above element number
Is not required for charge balance of metal ions of the element
And / or an ionic bond type complex existing as a salt of an organic base or an amino acid
preferable.
Suitable cations of inorganic bases are, for example, lithium-, potassium-, calcium-,
Magnesium and especially sodium ions. Suitable cations for organic bases are
Especially ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N,
First, second and also like N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine
Is an ion of a tertiary amine. Suitable cations of amino acids are eg lysine, alky
It is an ion of ginine and ornithine.
The complex salt of the present invention can be prepared by various methods. These various methods and
The raw material compounds required therefor are known in principle to the person skilled in the art. Therefore, in principle
Reactive halogenated aromas in suitable solvents as well as known complexes or complex-forming substances
It can be prepared by reacting a group compound with a reactive complex-forming substance.
You. The selection of preferred synthetic methods is based on halogenated aromatic compounds and polyaminopolycarbohydrates.
This is done according to the intended point of attachment to the acid. Then divide the complex into three groups
Just divide it. That is, the halogenated aromatic compound is a polyaminopolycarboxylic acid.
I) an α-carbon atom of a carboxylic acid- (acetic acid-) residue,
II) alkylene- (ethylene-) bridge or
III) Carboxylic acid group
Can be combined with.
Group I complexing substances or complexes are described in European patent application EP 0 230 893.
It can be prepared in a manner similar to that listed. Widely used in the preparation of complex-forming substances
Examples of synthesis methods that can be used are shown below.
That is, the chloroacetic acid derivative represented by the following general formula (VI) is converted into the following general formula (VII)
First, by reacting with a polyamine represented by the following general formula (VIII)
To obtain the compound:
However, R13Is the required halogenated aromatic residue represented by general formula (IV) or
It is this residue in the previous step that has not yet been halogenated.
The compound of the above general formula (VIII) is treated with a halogen acetate in a known manner, preferably
Reacted with bromoacetate, then-if prior to required aromatics-
It is halogenated in a known manner and optionally the existing ester or protecting groups are
Separate in a known manner. Substitution with two substituents can also be done with corresponding chemical equivalents.
it can.
Other methods for producing α-C-substituted polyaminopolycarboxylic acids include (eg, diethylenetricarboxylic acid).
Amino acid protected polyamino acids (such as the pentamethylester of the amine pentaacetic acid)
Carboxylic acid is used as a raw material. This was reacted with the lithium salt of the desired aromatic compound in the previous step.
Let it. The corresponding lithium salts are (eg, 3-nitrobenzyl chloride, 3,5-dinito
Halogenated benzyl (such as benzyl chloride, 3-benzyloxybenzyl chloride)
Reaction with lithium diisopropylamine in THF / hexane
Obtained. Subsequent to the coupling, an aromatic compound, for example optionally
Reduces existing nitro groups to amino groups and reacts with acetyl chloride if necessary
The required halogenated aromatics of formula IV by conversion to amides
Converted to a compound and the benzyloxy residue is converted to a hydroxy group, for example by catalytic hydrogenation.
It can be converted into a residue. Iodine substitution of aromatic compounds is also known in a known manner.
A chlorate is used as a medium-by reacting with an iodine chloride solution. Iodine source
The acid protecting group of the pentaester is saponified in a basic solvent before the introduction of the child.
Another method for producing iodine-containing polyaminopolycarboxylic acid is the following general formula (
XXIII), in which the primary amino group is protected (eg monobenzyl
The source is an α-amino acid derivative which may be present (as a min).
This amino group is represented by the formula (XXIV):
With an alkylating agent represented by
Tachi-expression (XXV):
The nitrogen atom is replaced with an alkylating agent represented by In the above formula, Nf is, for example,
Chlorine, bromine, iodine, methane sulfonate or toluene sulfonate, R14
Is, for example, lower alkyl-, aryl-, aralkyl- or trialkylsilyl.
An acid protecting group such as R,1, R2, RThree, U1, U2, V1, V2, VThree, Z1,
Z2And ZThreeThe meaning of is the same as that already described.
Therefore, for preparing α-C-substituted polyaminopolycarboxylic acids,
For the synthesis, for example, phenyl amino acid such as 3-aminophenylalanine is used as a raw material.
You. It is first halogenated in a known manner and then the acid group is protected as an ester.
You. The intermediate product thus obtained was treated with two equivalents of N, N-bis [(benzyloxy
React with cycarbonyl) -methyl] -2-bromomethylamine. Acid protecting group
Prior to separation, the substituents of the aromatic compound are converted to the required residues if necessary.
The preparation of Group II complexing materials is described in European (EP) Patent 0 405 704 and Doi
It can be carried out by a method similar to the method described in DE Patent No. 43 02 289. That is,
For example, general formula (IX):
Based on a known compound represented by (DE 37 10 730 and references cited therein)
Charge In the above general formula (IX), R14, R1, R2And RThreeThe content of
As described above, the phenol OH group is a required halogen represented by the following formula (X).
Reactive Form of Fluorinated Aromatic Compounds (or Previous Steps, eg Benzyl Halides)
React with:
However, R8’, R9’, RTen'And R11′ Is the required group R8, R9, RTenAnd R11Also
Represents these previous stages. Group R8’, R9’, RTen'And R11’Before the required group
As long as they are in stages, the required groups will emit from them. Acid protecting group R14Is good in principle
Prior to halogenation of the aromatic compounds, for example hydrolysis, hydrogenolysis or alkali
Saponification
der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV / 1,4 Aufl. 1974, S 315ff]. This anti
Therefore, in order to separate particularly preferable t-butyl ester, the reaction conditions may be acidic or aqueous.
It may be Lucari.
In the compound of the general formula (IX), the aromatic group is also known in a known manner, for example, -iodine chloride.
Can be iodinated by In some cases the phenol-OH group is halogen.
It can be etherified in a known manner with an alkyl halide / sodium hydride. acid
The separation of the protecting groups takes place in the manner already described.
Another embodiment of the process according to the invention is also the halogen-containing chlorine of the formula (X)
First, a substituted aromatic compound is used as a raw material, and this is reacted with partially protected glycerin to give the formula (
Conversion to the corresponding dihydroxypropyloxy-compound represented by XI):
Next, after partially protecting one hydroxy group and activating the remaining hydroxy group,
A compound of formula (XI) is represented by general formula (XII) by reacting with sodium azide.
Convert to the corresponding azido-compound:
However, RFifteenIs a protecting group such as a benzyl group. OH-protecting group RFifteenSeparated
Activates the resulting hydroxy group, eg methane sulfonate
Afterwards, first react with the corresponding ethylenediamine and then for example triphenyl
Reduction with osphine in a known manner to give compounds of formula (XIII):
This is reacted with bromoacetic acid ester in a known manner to give the corresponding penta
Get the acid. The acid protecting group can be separated, for example by reacting with trifluoroacetic acid.
, Group R8’, R9’, RTen'And R11'To the required radical R8, R9, RTenAnd R11Shape
After formation, the required complex-forming substance is obtained.
Another method for preparing Group II complexing materials is of the general formula (XIV)
Starting from acid protected polyaminocarboxylic acid derivatives:
This is reacted with an isocyanate compound represented by the following general formula (XV) to obtain a corresponding urethane.
Get:
The hydroxy group in the compound of the general formula (XIV) is replaced with, for example, N-chlorosuccinimide.
It can also be reacted to give the corresponding chloride of formula (XVI):
Then, in a known manner, this was treated with the required halogenated aroma represented by the following formula (XVII).
Reactive compounds of the family of compounds (eg containing hydroxy- or carboxy groups)
Compound) to give the corresponding ether or ester:
Acid protecting group R14Is performed in the manner described above. In the above formula (XVII), R8
, R9, RTenAnd R11Is as described above, and Y'is OH- or COOH.
Group.
Reacting a compound of general formula (XVI) with an azide (eg sodium azide)
The corresponding azide compound can be obtained and reduced in a known manner to give an amino compound.
Can also be. Then this
a) Reaction with an isocyanate compound of formula (XV) to give the corresponding urea derivative
Or
b) reacting with the halogen benzoyl chloride of formula (XVIII) to yield the corresponding amide
obtain:
In yet another embodiment of the method of the present invention, aminoethyl alcohol of formula (XIX)
Made from:
However, R16Is an amino protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group, R13
′ Is in the pre-halogenation stage of the required aromatic compound, or in the latter stage of the reaction
Means "Linker" to which the required halogenated aromatic compound is attached
. Aminoethyl alcohol is used in a known manner, for example, methanesulfonic acid chloride, trichloromethane chloride.
First react with ruene sulfonic acid or trifluoroacetic anhydride
Toto, tosylate or triflate, then optionally substituted
React with ethylenediamine. R13'Is a non-halo of the required aromatic compound of general formula IV
In the case of the pre-genation step, for example-iodinated with iodine chloride, the "linker"
Then the reactivity combination of the required aromatic compounds (or their non-halogenated pre-stages)
React with things.
The amino protecting group is then separated and reacted with the halogen acetate to give the desired amine.
Nono acid (complex forming substance) is obtained.
Group III complexing agents, i.e. aromatic residues in the form of amide bonds
A complex-forming substance that binds to the carboxylic acid group of a nopolycarboxylic acid is described in DE 42 32 925.
It can be prepared in the same manner as described above. That is, for example, the required pentacarboxylic acid
Complexation by Converting a Part of the Activated Carboxy Group of Amino Acid to an Amido Group
A substance can be prepared. This method includes synthetic methods known to those skilled in the art, for example,
Anhydrous acid of the general formula (XX) or (XXI) is converted to a halogenated aroma of the general formula (XXII).
Reaction with a group of compounds yields the amides of the invention:
However, R8’, R9’, RTen'And R11′ Is the required group R8, R9, RTenAnd R11Also
Is the preceding step, and Q is the residue of the linker of general formula (V). General formula (XX
The preparation of aromatic compounds of II) is described, for example, in German Patent (DE) 25 23 567.
You.
Residue H2As N-Q, for example, H2N-CH2-CO-NH-, H2N-NH-CO-NH-, H2
N-CH2CH2-CO-NH-, H2N-NH-CO-CH2CH2-, H2N-CH2CH2-NH-CO- or H2
N-CH2CH2-N (CO-CHThree)-Groups.
This reaction takes place in the liquid phase. Suitable reaction media are water, dipolar aprotic solvents,
For example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile
, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
These are mixtures. The reaction temperature is about -80 ° C to 160 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
Up to ℃. The reaction time is 0.5 hours to 7 days, preferably 1 hour to 36 hours.
It is between.
The anhydrous acid represented by the general formula (XX) can be prepared by known methods, for example, US Pat.
Acetic anhydride is prepared in pyridine as disclosed in DE 660,388 or DE 16 95 050.
It can be performed according to the method. However, in some cases, dimethylformamide
Carefully with a carbodiimide in a suitable solvent such as or dimethylacetamide
It is preferable to perform dehydration. The anhydrous acid of formula (XXI) can be prepared according to the method described in J. Pharm
. Sci., 68 (1979) 194.
Halogenated aromatic compounds used in various manufacturing processes are either known or publicly known.
It can be generated from knowledge. That is, for example, German Published Publication DE 29 28 4
The iodinated aromatic compounds described in 17 are reacted with, for example, thionyl chloride.
By doing so, an acid chloride-containing aromatic compound can be easily produced. An example
For example, M. Sovak
Radiocontrast Agents, Handbook of Experimental Pharmacology Vol 73 (198)
4) ， Springer Verlag ， Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo or Europe
Other aromatic residues can also be prepared as described in EP 0 015 867.
European patent (EP) 0 055 689, German patent (DE) 10 03 743, European patent
Permit (EP) 0 073 75 or as described in European Patent (EP) 0 118 347
Corresponding chlorine- or bromine compounds can also be prepared.
For example, amino group-containing aromatic compounds required for the preparation of group III acetic acid substituted compounds.
The product is obtained in a similar manner to the compound described in DE 25 23 567.
For preparing the metal complex of the present invention from the group I-III complex-forming substances described above.
European patent 0 071 564, European (EP) patent 0 130 934 and Germany (
DE) as disclosed in patent 34 01 052, element numbers 12, 13, 20-31, 39-42,
Metal oxides or salts of the elements 44-50 or 57-83 (e.g. nitrates, acetates,
Carbonate, chloride or sulfate) in water and / or lower alcohol (methanol,
Ethanol, isopropanol and / or N, N-dimethylformamide, etc.
) Or react with an equivalent amount of the solution or suspension of the complex-forming substance.
Done by.
If necessary, replace the acidic hydrogen atom of the acid group with an inorganic and / or organic base or amino acid.
It may be replaced by a cation.
Examples of the base include inorganic bases of sodium, potassium or lithium (for example,
Hydroxides, carbonates or bicarbonates) and / or organic bases, especially the first, second, second
Triamines such as ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl-
And N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids such as lysine and a
Luginin, Oh
Examples include lunitine.
To prepare a neutral complex compound, for example, an aqueous solution of the required base in an amount sufficient to reach the neutral point is used.
The acidic complex salt may be added to the liquid or suspension. Concentrate the resulting solution by vacuum drying
You. In many cases, the neutral salt formed is mixed with a water-miscible solvent, such as a lower alcohol.
Cole (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), lower ketone (acetone
Ton), polar ether (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimeth)
Xyethane, etc.) to precipitate and separate to obtain pure crystals.
Preferably. Manufactured by adding the required base in the complexation stage of the reaction mixture
There is an advantage that the process can be shortened.
Since acidic complex compounds contain a large number of free acidic groups, inorganic and organic cations
It is advantageous to prepare a neutral mixed salt containing benzene as the counterion.
For that purpose, for example, an aqueous suspension or solution of a complex-forming acid is provided as the central ion.
Is obtained by reacting with an oxide or salt of an element and half of the organic salt necessary for neutralization.
The required amount of inorganic salt to separate the complex salt, purify it if necessary, and then completely neutralize it.
It may be mixed with the base. The order of base addition may be reversed.
Another subject of the invention is a medicament comprising at least one of the compounds according to the invention.
The present invention also relates to a method for producing this drug, which is characterized by a paramagnetic complex salt dissolved in water.
Additives and stabilizers usually used in pharmaceuticals are suitable for oral or parenteral administration,
Then, the complex salt concentration is 1 to 1500 mMol / l, preferably 10 to 1000 mM / l
To do it. The halogen content in the solution is 10 to 400 mg / ml. Profit
Sterilize the drug as needed. In principle, depending on halogen content and diagnostic purpose
1-300 ml is administered.
Suitable additives are eg physiologically safe buffers (eg tromethamine), small amounts
Complexing substances (eg diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary,
Electrolytes like sodium chloride or antioxidants like ascorbic acid
.
Suspend or dissolve the agents of the invention in water or saline, such as for oral administration
If desired, the drug may contain one or more adjuvants (eg, methylcellulose, lacto).
, Mannitol) and / or surfactants (eg lecithin, Tweens ™)
, Myrj ™) and / or seasoning flavors (eg aromatic oils).
In principle, the diagnostic agent of the present invention can be prepared without separating the complex salt. In any case
In addition, the salts and salt solutions of the present invention contain virtually no uncomplexed toxic metal ions.
Special attention needs to be paid to chelate formation so as not to.
To do this, for example, in the manufacturing process, color pigments such as xylenol orange are used.
Safety may be ensured by controlled titration using an indicator. Therefore, the present invention
Also relates to the process for producing complex compounds and their salts. Cleaning the separated complex salt is also a safety measure.
You.
Other features of the present invention are described in the claims.
The substances of the present invention satisfy various conditions imposed on contrast agents in new diagnostic techniques.
It is something. The characteristics of the compound of the present invention and the drug obtained from the same are as follows:
-High absorption coefficient for X-rays,
-Excellent physical burden required to ensure the safety of diagnosis,
-High efficacy required to minimize the amount of foreign matter given to the body,
-Excellent water solubility (especially for use as an X-ray contrast medium)
Allows the preparation of required high-concentration solutions. Therefore, the volume burden of circulation is reduced. )
,
-Low viscosity,
-Low permeability,
-Sufficient excretion rate.
Does the contrast agent of the present invention have extremely high stability not only in vitro but also in vivo?
, The contrast agent is not covalently bound to the complex by the time it is completely excreted-itself harmful
N-Ions are not released or exchanged.
In the presence of paramagnetic metal ions, there is a rising high in the region necessary for radiographic diagnosis.
In addition to having poor water solubility, the complex compound of the present invention uses a conventional contrast agent.
It makes it possible to diagnose with X-rays with a much shorter wavelength than
Much more visible than hard radiation
me Stuttgart 1980) significantly reduced the patient's radiation exposure, which led to the present invention.
The compounds of the above contribute positively to the X-ray diagnosis.
Since the contrast agent of the present invention has sufficient absorption ability in the region of hard X-rays
, Particularly suitable for digital subtraction techniques (requiring high tube voltage).
What should be particularly emphasized is the excellent biodistribution tendency of the contrast agent of the present invention. this
Therefore, the conventional dose of X-ray contrast agent (halogen content: 50-400 mg / ml;
It is possible to prepare high-level diagnostic data for the liver region at a dose of 0.1-1 ml / kg body weight).
And become possible.
Therefore, the complex compound of the present invention can be used as an optimal contralateral liver by a dose of 0.5 mmol / kg.
Enable strikes. The upper photograph of Fig. 1 shows the liver of the rat before administration of the contrast medium.
. The lower picture shows an injection of 0.5 mmol / kg of a compound of the invention prepared according to Example 1d).
Shows rat liver after 10 minutes
You. Otherwise under exactly the same conditions (4s) -4- (4-ethoxybenzyl) -3,
6,9-Tris (carboxylate methyl) -3,6,9-triazaundecane
The disodium salt of the gadolinium complex of dicarboxylic acid (EP 0 405 704; Example 8c) was added.
The contrast after the application of the image showed no contrast that could be used for liver diagnosis.
Absent. The upper photograph shows the liver before administration of the contrast medium.
Figure 3 shows the concentration increase over time (which can be thought of as a measure of the effectiveness of the contrast agent)
The compound of the invention (Example 1d) and the compound of European (EP) Patent 0 405 704 (Example 8c)
It shows in comparison with. As is apparent from the figure, the compound of the present invention is used throughout the diagnosis time.
Indicates an extremely high concentration value in rat liver. Maximum values are for substances of the invention
60 Hounsfield Units (HU) compared to only 15 HU for contrasting substances
is there. In this experiment, female rats (body weight = 200-
Somaton Plus VD31 (experimental parameters: layer thickness = 2 mm, vacuum tube voltage)
/ Current = 120 kV / 290 mA).
The complex described in International Publication (WO) 93/16375 is also necessary for imaging of the liver.
No concentration shown. That is, 1,13-bis- [5 which is an isomer of Example 1 of WO 93/16375
-(Propion-3-ylamido) -2,4,6-triiodosophthalic acid-bis
-(2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl) -diamide] -4,7,10
-Tris- (carboxymethyl)-(2,12-dioxo) -1,4,7,10,
The gadolinium complex of 13-pentatriazadecane (Example 17b) was almost completely excreted in the kidney.
Was issued. Only 1.3% of the total amount was excreted outside the body via other routes. Complex during shooting
Even though this 1.3% of the body is completely concentrated in the liver, this amount has a contrasting effect.
This will be well below the required dose. In this experiment, female rats (body weight 90-110 g
) 0.27 mmol /
It was carried out after an intravenous injection of kg of compound 17b). Blood and urine by fluorescent X-ray analysis
, Iodine concentration in feces, liver, kidney, spleen and bone was measured. Furthermore, ICP-
The gadolinium concentration was also measured by atomic emission spectroscopy. Half-life of 0.32 hours and minutes
Elucidation of extracellular space distribution from cloth volume accompanied by excretion into the kidney by glomerular filtration
You.
Books containing paramagnetic metal ions of elements numbered 21-29, 42, 44 or 57-70
The inventive contrast agents can be used not only for X-ray diagnosis but also for NMR-diagnosis. This double
Its characteristics make it more versatile. That is, the contrast agent of the present invention can be used for a variety of diseases.
A combination of radiography and NMR-diagnosis to detect signs and make a reliable diagnosis.
It is especially useful when a combination is needed. For example, suspected recurrence after tumor surgery or radiotherapy
Is an example. In this case, use the same suitable contrast agent for both diagnoses
By doing so, the physical burden on the patient due to double administration can be reduced.
You.
The above complex compounds open up new possibilities for diagnostic agents.
The following examples serve to explain the content of the present invention in detail, and the scope of the present invention is described below.
It is not limited.
Example 1
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- [
4- (2,4,6-triiodobenzyloxy) -benzyl] -undecandica
Gadolinium complex of disodium salt of rubonic acid
a) Preparation of 2,4,6-triiodobenzyl chloride
41.6 g (80.1 mmol) of 3-amino-2,4,6-triiodobenzyl chloride (Col
lection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) in 416 ml of glacial acetic acid.
A suspension of 6.08 g (88.1 mmol) sodium nitrite suspended in 40 ml concentrated sulfuric acid.
And mix little by little with stirring
You. The reaction concentration is maintained at 25 ° C by cooling. After 30 minutes, 416 ml of methano
The reaction amount was added to a liquid prepared by suspending 12 g of copper powder in
Stir until done. The suspension is then cooled to 10 ° C, filtered and the residue is left for 30 minutes.
Over 300 ml of N, N-dimethylformamide and the suspension is filtered.
Have. The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is stirred with water, filtered and vacuum dried.
Let it. The crude product was stirred in hot acetonitrile with activated carbon and then filtered.
The filtrate is cooled to 0 ° C., causing precipitation. The precipitate is suction filtered and vacuum dried
Let it.
Yield: 29.8 g (73.8%) light beige solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated: C 16.67 H 0.80 Cl 7.03 I 75.50
Found: C 16.82 H 0.95 Cl 7.14 I 75.41
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butoxycarbonyl
Methyl) -4- [4- (2,4,6-triiodobenzyloxy) -benzyl]
-Undecanedicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
15.6 g (20.0 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary broth)
Toxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxy-benzyl) -undecanedi
Carboxylic acid di-tert-butyl ester (DE 3710730 Example 9f) was added to tetrahydric acid at 0 ° C.
Mix with 660 mg (22.0 mmol) 80% sodium hydride mineral oil suspension in lofran
. 12.4 g of 2,4,6-triiodobenzyl chloride prepared by the method of Example 1a)
Add (22.0 mmol) and stir for 3 hours. This solution is then mixed with water and
Drofuran is distilled off and the aqueous immersion is extracted with diethyl ether. Organic phase
Washed with water,2SOFourDry on and concentrate.
Silica gel 60 (Merck) as adsorbent, hexane / acetic acid methyl ester / triethyl
Chromatography of the residue with lumiamine as the eluent and evaporation of the product fractions
It is concentrated and dried under vacuum.
Yield: 22.8g (91.2% theoretical yield) yellow oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 46.20 H 5.82 I 30.51 N 3.37 O 14.10
Measured value: C 46.37 H 5.93 I 30.44 N 3.35
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[4- (2,4,6-Triiodobenzyloxy) -benzyl] -undecane
Dicarboxylic acid
22.8 g (18.3 mmol) of tert-butyl ester prepared by the method of Example 1b) was added to 250 ml of toluene.
Dissolve in trifluoroacetic acid and stir at room temperature for 1 hour. Then add this solution to the third
Mixed with toluene methyl ether, the precipitate is suction filtered and washed with tert-butyl methyl ether.
Wash and dry in vacuo at 40 ° C. over phosphorus pentoxide. Mix crude product with water
And agitate, filter, and dry under vacuum.
Yield: 15.4 g (86.8% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on water-free substances):
Calculated value: C 34.77 H 3.33 I 39.36 N 4.34 O 18.19
Measured value: C 34.63 H 3.56 I 39.28 N 4.38
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[4- (2,4,6-Triiodobenzyloxy) -benzyl] -undecane
Dicarboxylic acid
11.8 g (12.2 mmol) of pentanoic acid prepared by the method of Example 1c) was suspended in 118 ml of water.
The resulting solution is mixed with 2.21 g (6.1 mmol) gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
Then add 24.4 ml of 1N caustic soda solution using a micro burette and
Stir for a while. 0 in this solution
After adding 0.5 g of activated carbon, stir for 2 hours and filter. Nothing occurs when the filtrate is freeze-dried
A colored solid is obtained.
Yield: 13.1g (91.8% theoretical yield)
Analysis (based on water-free substances):
Calculated value: C 28.86 H 2.34 I 32.67 N 3.61 O 15.10
Gd 13.49 Na 3.95
Found: C 28.66 H 2.43 I 32.70 N 3.49
Gd 13.28 Na 4.16
Example 2
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- [
4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzyloxy
G.)-Benzyl] -undecanedicarboxylic acid disodium salt gadolinium complex
body
a) N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzyl chloride
42.5 g (79.7 mmol) of 3-methylamino-2,4,6-triiodochlorinated benzyl
Le (Collection Czechoslov. Chem. Communi. [Vol.41] 1976) 180 ml of N, N
-Dissolve in dimethylacetamide and add 13.7 ml (191.3 mmol) of salt drop by drop under ice cooling.
Mix with acetyl chloride. After stirring at about 0 ° C for 30 minutes, at room temperature for 12 hours, and dark
The brown solution is introduced into water with stirring. The precipitate is suction filtered and dried under vacuum.
Yield: 44.6 g (99.6% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on water-free substances):
Calculated value: C 20.88 H 1.58 Cl 6.16 I 66.17 N 2.43
O 2.78
Measured value: C 20.98 H 1.69 Cl 6.04 I 66.18 N 2.52
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (3rd butoki
Cycarbonylmethyl) -4- [4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4
, 6-Triiodobenzyloxy) -benzyl] -undecanedicarboxylic acid-di
-Tert-butyl diester
15.6 g (20.0 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary broth)
Toxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecandica
Rubonic acid-di-tert-butyl ester (DE 3710730 Example 9f) was suspended in mineral oil 66
0 mg (22.0 mmol) of 80% sodium hydride suspension in tetrahydrofuran at 0 ° C
Mix and mix. To this mixture 12.66 g (22.0 mmo) of compound prepared by the method of Example 2a)
l) is added and stirred for 3 hours. This solution is then mixed with water and tetrahydrofuran
The orchid is distilled and the aqueous immersion is extracted with diethyl ether. Organic phase with water
Washed, Na2SOFourDry on and concentrate. Silica gel 60 (Merck) as an adsorbent,
The residue was mixed with hexane / acetic acid methyl ester / triethylamine as the developing solution.
Mattography, evaporate the product fractions and dry under vacuum.
Yield: 23.5 g (89.2% theoretical yield) yellow oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 46.45 H 5.89 I 28.87 N 4.25 O 18.49
Measured value: C 46.63 H 5.96 I 28.72 N 4.18
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzyl
(Oxy) -benzyl] -undecanedicarboxylic acid
21.9 g (16.6 mmol) of the tert-butyl ester mentioned in Example 2b) was added to 250 ml of trifluoro.
Dissolve in acetic acid and stir at room temperature for 1 hour. This solution is then diethyl ether
And the precipitate is suction filtered, washed with diethyl ether and washed at 4 ° C. in vacuo with 5
Dry over phosphorus oxide.
The crude product is stirred with water, filtered and dried under vacuum.
Yield: 16.2 g (94.1% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on water-free substances):
Calculated value: C 35.86 H 3.59 I 36.67 N 5.40 O 18.49
Measured value: C 35.73 H 3.75 I 36.81 N 5.41
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzyl
(Oxy) -benzyl] -undecanedicarboxylic acid
14.8 g (14.3 mmol) of pentanoic acid prepared by the method of Example 2c) was suspended in 150 ml of water.
The resulting solution is mixed with 2.58 g (7.13 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C for 2 hours.
. Then, using a microburet, add 28.5 ml of 1N caustic soda solution,
Stir for hours. After adding 0.8 g of activated carbon at 80 ° C, the solution is stirred for 2 hours.
And filter. Evaporation of the filtrate gives a colorless solid.
Yield: 16.4g (93.3% theoretical yield)
Analysis (based on water-free substances):
Calculated value: C 30.11 H 2.61 I 30.79 N 4.53 O 15.53
Gd 12.72 Na 3.72
Measured value: C 30.00 H 2.82 I 30.58 N 4.67
Gd 12.79 Na 3.82
Example 3
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-{4-
[N- (3-Carboxypropynyl) -3-methylamino-2,4,6-triio
Debenzyloxy] -benzyl} -undecanedicarboxylic acid trisodium salt
Gadolinium complex
a) N- (5-oxa-1,4-dioxoheptyl) -3-methyi
Lumino-2,4,6-triiodobenzyl chloride
53.3 g (100 mmol) of 3-methylamino-2,4,6-in 200 ml of anhydrous dioxane
A suspension obtained by adding triiodobenzyl chloride and stirring in a non-humid state (Collection Czechos
lov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976), 24.7 g (150 mmol) of succinate
Ethyl ester is added at room temperature. Thin layer chromatograph with reflux of deposits
Boil for hours until no clear elution is visible, then evaporate,
The residue is introduced into dichloromethane and extracted with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate as a solvent.
You. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the organic phase is evaporated and the residue is taken up in acetic acid.
Recrystallize from ethyl ester / tert-butyl methyl ether.
Yield: 58.4 g (88.3% theoretical yield) anhydrous solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 25.42 H 2.29 Cl 5.36 I 57.56 N 2.12
O 7.26
Found: C 25.31 H 2.49 Cl 5.43 I 57.50 N 2.17
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butoxycarbonyl
Methyl) -4- {4- [N- (5-oxa1,4-dioxoheptyl) -3-me
Cylamino-2,4,6-triiodobenzyloxy] -benzyl} -undeca
Dicarboxylic acid
15.6 g (20.0 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary broth)
Toxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecandica
Rubonic acid-di-tert-butyl ester (DE 3710730 Example 9f) was added to tetrahydrofuran.
In a mixture at 0 ° C. with 660 mg (22.0 mmol) 80% sodium hydride mineral oil suspension
You. To this was added 14.55 g (22.0 mmol) of the compound prepared by the method of Example 3a) and 3
Stir for hours. This solution is then mixed with water. Tetrahydrofura
The aqueous emulsion is extracted with diethyl ether. Wash the organic phase with water
Clean, dry over sodium sulfate and concentrate. Silica gel 60 (Merck) as adsorbent
And hexane / acetic acid methyl ester / triethylamine as the developing solution
Is chromatographed, the product fractions are evaporated and dried in vacuo.
Yield: 22.9g (81.6% theoretical yield) Yellow oily substance
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 47.02 H 5.95 I 27.10 N 3.99 O 15.94
Measured value: C 46.86 H 6.13 I 26.98 N 3.84
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-{
4- [N- (3-carboxypropionyl) -3-methylamino-2,4,6-
Triiodobenzyloxy] -benzyl} -undecanedicarboxylic acid
20.4 g (14.5 mmol) of the hexaester described in Example 3b) was dissolved in 100 ml of methanol.
Allow to thaw and mix with 87 ml of 2N caustic soda solution. Boil for about 2 hours while refluxing
After distilling methanol in a vacuum and adding 100 ml of water, at 60 ℃ for another 2 hours
Stir. A colorless precipitate appears when the pH is adjusted to 1-2 with medium concentration hydrochloric acid.
It is suction filtered and vacuum dried.
Yield: 15.3 g (90.0% theoretical yield) colorless solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 36.15 H 3.59 I 34.72 N 5.11 O 20.43
Measured value: C 36.23 H 3.65 I 34.58 N 5.05
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-{
4- [N- (3-carboxypropionyl) -3-methylamino-2,4,6-
Triiodobenzyloxy] -benzyl} -undecanedicarboxylic acid
14.1 g (12.9 mmol) of hexaic acid prepared by the method of Example 3c) was suspended in 150 ml of water.
The resulting solution is mixed with 2.33 g (6.43 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C for 2 hours.
. Then, using a microburet, add 38.6 ml of 1N caustic soda solution,
Stir for hours. 0.8 g of activated carbon is added to this solution, stirred for 2 hours and filtered.
The filtrate is lyophilized to give a colorless solid.
Yield: 16.3 g (96.4% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.11 H 2.53 I 28.92 N 4.26 O 17.01
Gd 11.94 Na 5.24
Measured value: C 30.01 H 2.64 I 28.88 N 4.34
Gd 11.86 Na 5.02
Example 4
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
Gadori of 3,5-diiodo-4-ethoxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid
Ni complex, disodium salt
a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(4-Hydroxybenzyl) -undecane dicarboxylic acid
7.8 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butane)
Xycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecandical
Boronic acid-di-tert-butyl ester (DE 3710730 Example 9f) was added to 100 ml of trifluoro
Dissolve in acetic acid and stir at room temperature for 1.5 hours. Then dilute with diethyl ether,
The precipitate is suction filtered. Wash with diethyl ether and dry under vacuum at 50 ° C. Crude
The product is dissolved in water and treated with activated carbon. Repeat the filtered solution and lyophilize
To remove residual trifluoroacetic acid.
Yield: 4.0 g (80.1% theoretical yield) Colorless freeze-dried product
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 50.50 H 5.85 N 8.41 O 35.24
Measured value: C 50.68 H 5.99 N 8.25
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3,5-Diiodo-4-hydroxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid
3.2 g (6.4 mmol) of phenol obtained in Example 4a) are suspended in 50 ml of water to reach the neutralization point
Mix with solid sodium hydroxide until dry. The mixture was stirred at 50 ° C and 5.7 ml (14.1 mm
ol) 40% hydrochloric acid-iodine chloride solution is added dropwise, the precipitate is suction filtered and washed with water.
.
Yield: 4.15 g (86% theoretical yield) pale yellow solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 33.57 H 3.62 I 33.78 N 5.59 O 23.43
Measured value: C 33.71 H 3.86 I 33.41 N 5.65
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3,5-Diiodo-4-ethoxybenzyl) undecanedicarboxylic acid
3.0 g (4 mmol) of the diiodophenol obtained in Example 4b) are added to 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
In a run, mix with 0.792 g (26.4 mmol) of 80% sodium hydride mineral oil suspension
. To this suspension was added 4.1 g (26.4 mmol) of ethyl iodide and the reaction mixture was charged with
Stir at room temperature for 6 hours. Then mix with 30 ml of 2N caustic soda solution and evaporate to dryness.
And the residue is recovered in the form of an aqueous solution. This aqueous solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitate was removed.
Filter with suction and wash with water. Recrystallize crude product from ethanol for purification
.
Yield: 2.35 g (75.4% theoretical yield) colorless crystals
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated: C 35.45 H 4.01 I 32.57 N 5.39 O 22.58
Measured value: C 35.59 H 3.94 I 32.39 N 5.23
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
Gas of-(3,5-diiodo-4-ethoxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid
Dolinium complex
1.75 g (2.2 mmol) of pentacarboxylic acid obtained from Example 4c) was suspended in 55 ml of water,
Mix with 407 mg (1.1 mmol) gadolinium oxide at ° C. After 4 hours, activate the clear solution.
Treat with charcoal. Then it is filtered through a cellulose membrane filter and freeze-dried.
Yield: 1.95 g (94.9% theoretical yield) Colorless freeze-dried product
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 29.59 H 3.02 Gd 16.84 I 27.19 O 18.85
Found: C 29.64 H 3.25 Gd 16.66 I 26.93
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
Gas of-(3,5-diiodo-4-ethoxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid
Dolinium complex, disodium salt
1.5 g (1.6 mmol) of the complex salt described in Example 4d) was dissolved in 120 ml of water and
Mix with 3.2 ml of 1N caustic soda solution. Freeze drying results in colorless
The disodium salt is obtained in the form of a lyophilized substance.
Yield: 1.55 g (99% theoretical yield) colorless lyophilized material
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated: C 28.26 H 2.68 Gd 16.09 I 25.96 N 4.30
Na 4.70 O 18.00
Measured value: C 28.03 H 2.91 Gd 15.86 I 25.72 N 4.09
Na 4.45
Example 5
4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzylo
Xymethyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)
) -Gadolinium complex of the disodium salt of undecanedicarboxylic acid
a) N-acetyl-N-methyl-3-[(2,2-dimethyl-1,3-dioc
Solan-4-yl) -methoxymethyl] -2,4,6-triiodoaniline
20.0 g (36.3 mmol) of the compound prepared by the method of Example 2a) and 5.8 g (43.6 mmol)
2,3-O-isopropylideneglycerin, and 0.41 g (1.8 mmol) of N-benzyl
Ru-N, N, N-triethylammonium chloride and 4.1g (72.7mmol) mechanical kneading
The potassium hydroxide is heated under reflux in 35 ml of toluene for 6 hours. Then
The organic phase is separated, solvent extracted with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
Filter and evaporate the filtrate to give an oily residue, toluene / acetate as the developer.
Then, chromatography is performed using silica gel as an adsorbent. Evaporate product fractions
To give a colorless oil which is dried under vacuum.
Yield: 21.3g (87.2% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 28.64 H 3.00 I 56.73 N 2.09 O 9.54
Actual value: C 28.60 H 3.09 I 56.72 N 2.11
b) N-acetyl-N-methyl-3-[(2,3-dihydroxypropyloxy)
Ci) -Methyl] -2,4,6-triiodoaniline
20.2 g (30.1 mmol) of the compound prepared by the method of Example 5a) was treated with 60 ml of ethanol and 10
Introduce into a mixture consisting of ml concentrated sulfuric acid. After stirring for 12 hours at 30 ° C, this deposit
Is introduced into dichloromethane and the organic phase is
Solvent extraction with concentrated saline and then concentrated sodium hydrogen carbonate. Sulfuric acid is the organic phase
Dry over magnesium, filter and evaporate. Silica gel 60 (Merck
) As an adsorbent and dichloromethane / methanol as a developing solution.
Make sense. The product fractions are evaporated to give a colorless oil which is dried under vacuum.
Yield: 16.9g (89.2% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 24.75 H 2.56 I 60.34 N 2.22 O 10.14
Measured value: C 24.86 H 2.69 I 60.12 N 2.34
c) N-acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-hydro
Xypropyloxy) -methyl] -2,4,6-triiodoaniline
15.2 g (24.1 mmol) of the compound prepared in Example 5b) was dissolved in 150 ml of dichloromethane.
Stir under rogon, first with 4.0 ml (28.9 mmol) triethylamine and then at 0 ° C.
Mix drop by drop with 3.47 g (26.5 mmol) benzoyl cyanide. Stir for 12 hours at 0 ° C
After stirring, the deposit is diluted with dichloromethane and saturated sodium hydrogen carbonate solution.
Extract with solvent. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered, evaporated and the residue
The distillate was silica gel 60 (Merck) as the adsorbent and dichloromethane / methanol as the developing solution.
And chromatograph. Evaporate the product fractions to give a colorless oil
.
Yield: 13.9g (78.4% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 32.68 H 2.74 I 51.79 N 1.91 O 10.88
Measured value: C 32.54 H 2.88 I 51.83 N 1.74
d) N-acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-methane
Sulfonyloxypropyloxy) methyl] -2,4
, 6-triiodoaniline
13.4 g (18.2 mmol) of the compound obtained in Example 5c) were charged with argon in 80 ml of dichloromethane.
Stir under atmosphere, first with 3.0 ml (21.9 mmol) triethylamine and then at 0 ° C.
Mix drop by drop with 1.56 ml (20.1 mmol) methanesulfonic acid chloride. Anti within 3 hours
The reaction temperature is raised to room temperature and the solvent is extracted with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Organic
The phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. Silica to oily residue
Chromatography using gel 60 (Merck) as an adsorbent and dichloromethane as a developing solution
-Treat, evaporate the product fractions and dry the residue in vacuo.
Yield: 12.8g (86.2% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 31.02 H 2.73 I 46.82 N 1.72 O 13.77
S 3.94
Measured value: C 31.20 H 2.89 I 46.67 N 1.83
S 4.02
e) N-acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-azide
Propyloxy) -methyl] -2,4,6-triiodoaniline
11.8 g (14.5 mmol) of the compound obtained in Example 5d) was added to 50 ml of N, N-dimethylformamid.
Solution with 2.83 g (43.5 mmol) of sodium azide in an oven at 85 ° C for 1 hour.
Stir under a rogon atmosphere. Then it is evaporated in vacuo and dichloromethane / saturated carbonated water is added.
The residue is solvent extracted with sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate
, Filter and evaporate in vacuo.
Yield: 10.2 g (92.1% theoretical yield) yellow foam
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 31.60 H 2.52 I 50.09 N 7.37 O 8.42
Measured value: C 31.59 H 2.63 I 49.87 N 7.49
f) N-acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-hydroxypropyi
Ruoxy) methyl] -2,4,6-triiodoaniline
9.58 g (12.6 mmol) of the compound obtained in example 5e) are dissolved in 60 ml of methanol. 40
After adding ml of 2N caustic soda, the mixture was stirred at a bath temperature of 50 ° C. for 1 hour, and after cooling, 2
Neutralize with N hydrochloric acid. Distill the methanol in a vacuum and saturate the residue with dichloromethane.
Distribute into sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate
Filter, filter, evaporate and chromatograph on silica gel 60 (Merck).
The product fractions were evaporated in vacuo.
Yield: 7.47g (90.3% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 23.80 H 2.31 I 58.04 N 8.54 O 7.32
Found: C 23.92 H 2.50 I 57.85 N 8.6
g) N-acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-methanesulfonyl
Oxypropyloxy) -methyl] -2,4,6-triiodoaniline
7.22 g (11.0 mmol) of the hydroxy compound obtained in Example 5f) were prepared under the conditions described in Example 5d).
To convert to the corresponding mesylate salt.
Yield: 7.46g (92.4% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 22.91 H 2.33 I 51.86 N 7.63 O 10.90
S 4.37
Actual value: C 23.01 H 2.58 I 51.63 N 7.75
S 4.49
h) N-acetyl-N-methyl-3- (6,9-diaza-4-azido-2-o
Xanonyl) -2,4,6-triiodoaniline, dihydrochloride
Dissolve 7.21 g (9.82 mmol) of the mesylate salt described in Example 5g) in 50 ml of methanol.
After adding 150 ml of 1,2-diaminoethane, stir at room temperature for 15 hours.
I do. The deposit was then evaporated and dichloromethane and saturated sodium hydrogen carbonate solution were added.
Allocate to. The aqueous phase was extracted multiple times with dichloromethane and the combined organic phases were washed with sodium sulfate.
Dry over thorium, filter and evaporate. The residue is tert-butyl methyl ether.
A colorless precipitate appears when the solution is taken up in methanol / methanol and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid.
This is separated and vacuum dried.
Yield: 7.33 g (96.8% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 23.37 H 3.01 I 49.38 N 10.90 O 4.15
Cl 9.20
Found: C 23.28 H 3.22 I 49.39 N 11.02
Cl 9.37
i) N-acetyl-N-methyl-3- (4-amino-6,9-diaza-2-o
Xanthonyl) -2,4,6-triiodoaniline, trihydrochloride
7.04 g (9.13 mmol) of the dihydrochloride obtained in Example 5h) were treated with 4 parts of dioxane / water:
Absorb in 1 mixture and mix with 12.0 g (45.7 mmol) triphenylphosphine
. The deposit is stirred at room temperature for 3 days under an argon atmosphere to evaporate the organic solvent and precipitate.
The product is filtered. The precipitate was washed with 2N hydrochloric acid, the whole filtrate was evaporated and the residue was washed with meta.
Recrystallize from nol / tert-butyl methyl ether.
Yield: 6.12g (85.8% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 23.05 H 3.35 I 48.71 N 7.17 O 4.10
Cl 13.61
Found: C 23.28 H 3.60 I 48.49 N 7.43
Cl 13.88
j) 4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzi
Luoxymethyl) -3,6,9-tris- (tert-butyloxycarbonylmethyl)
) -3,6,9-Triazaundecanedicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
5.98 g (7.65 mmol) of the trihydrochloride obtained in Example 5i) was added to 60 ml of N, N-dimension.
Stir in tylformamide at room temperature under an argon atmosphere to give 10.6 g (76.5 mmol)
Mix with potassium carbonate and 7.46 g (38.3 mmol) of bromoacetic acid-tert-butyl ester
. After stirring for 12 hours, filter and evaporate in vacuo to remove the residue with ethyl acetate.
And saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate
Filter, evaporate and evaporate the residue with silica gel 60 (Merck) as an adsorbent, hexane / vinegar.
Chromatography is performed by using acid ethyl ester as a developing solution. Steam product fractions
Emission gives a yellow oil.
Yield: 8.94 g (98.5% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 41.50 H 5.52 I 32.08 N 4.72 O 16.18
Found: C 41.52 H 5.73 I 31.96 N 4.68
k) 4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzdi
Luoxymethyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxy
Methyl) -undecanedicarboxylic acid
Under the conditions described in Example c), 8.50 g (71.6 mmol) of the pentaester mentioned in Example 5j) are used.
Introduced into the corresponding penta acid.
Yield: Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 31.20 H 3.46 I 39.56 N 5.82 O 19.95
Measured value: C 31.25 H 3.66 I 39.42 N 5.83
l) 4- (N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodobenzdi
Luoxymethyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxy
Methyl) -undecanedicarboxylic acid
5.69 g (6.19 mmol) of pentanoic acid obtained in Example 5k) were oxidized under the conditions described in Example 1d).
Complexed with linium and converted to the corresponding disodium salt.
Yield: 6.81 g (94.8% theoretical yield) Colorless lyophilized substance
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 25.88 H 2.43 I 32.81 N 4.83 O 16.55
Gd 13.55 Na 3.96
Measured value: C 25.94 H 2.61 I 32.78 N 4.85
Gd 13.44 Na 4.00
Example 6
1,19-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodophenyl) -7,
10,13-tris- (carboxymethyl) -2,5,15,18-tetraoxo-1,
4,7,10,13,16,19-heptaazanonadecane, gadolinium complex, dinatri
Umm salt
a) 1,19-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodophenyl)-
7,10,13-Tris- (carboxymethyl) -2,5,15,18-tetraoxo-
1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadecane
11.42 g (20 mmol) of 3-glycylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid
(DE 2523567) is dissolved in 60 ml of N, N-dimethylformamide under heating
. 6.9 ml triethylamine at room temperature and
3.6 g (10 mmol) of N, N-bis- [2,6-dioxomorpholino) ethyl]
Mix with glycine and stir the reaction mixture at room temperature for 15 hours. Then evaporative drying
The residue is introduced into water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is suction filtered and washed with water.
Purify. Purify the crude product by chromatography on silica gel RP18
.
Yield: 9.5 g (63% theoretical yield) colorless solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 25.60 H 2.22 I 50.73 N 6.53 O 13.18
Found: C 25.53 H 2.35 I 50.52 N 6.29
b) 1,19-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodophenyl)-
7,10,13-Tris- (carboxymethyl) -2,5,15,18-tetraoxo-
1,4,7,10,13,16,19-heptaazanonadecane, gadolinium complex, dina
Thorium salt
7.2 g (48 mmol) of the ligand obtained in Example 6a) are suspended in 50 ml of water and 1.74 at 50-60 ° C.
Gradually mix with g (4.8 mmol) gadolinium oxide. 1N when complexing is completed
The pH value is adjusted to 7 with a caustic soda solution, filtered and the aqueous solution is freeze-dried.
Yield: 7.6 g (93% theoretical yield) colorless lyophilizate
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 22.62 H 1.66 Gd 9.25 I 44.81 N 5.77
Na 2.71 O 13.18
Measured value: C 22.43 H 1.85 Gd 9.07 I 44.71 N 5.63
Na 2.49
Example 7
1,19-bis- {3-[(10-carboxydecyl) -carbamoyl] -2,4
, 6-Triiodophenyl} -7,10,13-tris- (carboxymethyl) -2
, 5,15,18-Tetraoxo-1,4
7,10,13,16,19-heptaazanonadecane, gadolinium complex, disodium
a) (3-aminoacetylamido) -N- (10-carboxydecyl) -2,4
, 6-triiodobenzoic acid amide
10.9 g (15 mmol) of 3-phthalimidoacetylamino-2,4,6-triio
Debenzoic acid amide (DE 2523567) was dissolved in 60 ml of N, N-dimethylacetamide.
And react at 80 ° C. with 1.98 g (16 mmol) 11-aminoundecanoic acid. Reaction mixture
The mixture is stirred at this temperature for 32 hours and filtered off from the hydrochloride salt. The filtrate is evaporated to dryness and the residue
The distillate is suspended in 40 ml water and reacted with 4.5 g (90 mmol) hydrous hydrazine. 6
After stirring for 3 hours at 5 ° C., the reaction mixture is cooled and the precipitate is suction filtered. Generate
The material is washed with plenty of water and the solid is dried in vacuum at 50 ° C.
Yield: 9.8g (87% theoretical yield) pale yellow crystals
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 34.73 H 4.05 I 40.77 N 6.75 O 13.71
Measured value: C 34.90 H 3.92 I 40.68 N 6.51
b) 1,19-bis- {3-[(10-carboxydecyl) -carbamoyl] -2
, 4,6-Triiodophenyl} -7,10,13-tris- (carboxymethyl)
-2,5,15,18-Tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazano
Nadecane
8.75 g (11.6 mmol) of the amine obtained in Example 7a) were added in the same manner as in Example 6a) to 2.14 g (6 mmol) of
N, N-bis- [2- (2,6-dioxomorpholine) ethyl] glycine
And purify by column chromatography with RP18.
Yield: 17.4 g (80% theoretical yield) Light yellow solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 34.73 H 4.05 I 40.77 N 6.75 O 13.71
Measured value: C 34.90 H 3.92 I 40.68 N 6.51
b) 1,19-bis- {3-[(10-carboxydecyl) -carbamoyl] -2
, 4,6-Triiodophenyl} -7,10,13-tris- (carboxymethyl)
-2,5,15,18-Tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaazano
Nadecane, gadolinium complex, disodium salt
15 g (8 mmol) of the ligand obtained from Example 7b) were treated with 2.9 g (8 mmol) of the acid as in Example 6b).
Complexed with gadolinium bromide and converted to disodium salt with 1N caustic soda solution
You.
Yield: 15.6g (95% theoretical yield) Colorless freeze-dried product
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 31.40 H 3.42 Gd 7.61 I 36.86 N 6.10
Na 2.23 O 12.39
Measured value: C 31.28 H 3.63 Gd 7.56 I 36.61 N 5.89
Na 1.97
Example 8
4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoylaminomethyl
) -3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Gadolinium complex of disodium salt of methylundecanedicarboxylic acid
a) 2,4-dimethyl-4-methanesulfonyloxymethyl-2-oxazoli
N
40.8 g (316 mmol) of 2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl-2-oxazo
Phosphorus (J. Nys und J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belg.,65, 377 (1956))
400 ml of dichloromethane and 52.5 ml (379 mmol) of triethylamine at 0 ° C in an atmospheric atmosphere.
Stir in the flask for 39.8 g (
347 mmol) methanesulfochloride are added drop by drop. Change the reaction temperature within 3 hours
Allow to warm to room temperature and solvent extract the product with saturated sodium bicarbonate solution. Organic
The phases are dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
Yield: 58.5 g (89.4% theoretical yield) yellow oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 40.57 H 6.32 N 6.76 O 30.88 S 15.47
Measured value: C 40.49 H 6.48 N 6.83 S 15.30
b) 4- (2,5-diazapentyl) -2,4-dimethyl-2-oxazoline
, Dihydrochloride
36.7 g (177 mmol) of the compound obtained in Example 8a) was dissolved in 100 ml of methanol.
The liquid is added dropwise to 291 ml (4427 mmol) of 1,2-diaminoethane. Reaction mixture at 50 ° C
Stir for 3 hours and then at room temperature for 12 hours. The product is then completely evaporated in vacuum.
Let A solution of the residue in methanol was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid at 0 ° C.
I do. The precipitated ethylenediamine-dihydrochloride is filtered off. No. 3 in the filtrate
A colorless precipitate is formed when tyl methyl ether is added dropwise, which is sucked and vacuumed.
dry.
Yield: 38.2g (88.4% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 39.35 H 7.84 N 17.21 O 6.55 Cl 29.04
Found: C 39.40 H 7.78 N 17.09 Cl 29.11
c) 2-amino-4,7-diaza-2-methylheptan-1-ol, trihi
Dorochloride
30.8 g (126 mmol) of the dihydrochloride described in Example 8b) was added to 150 ml of ethanol.
I can. After adding 31 ml of concentrated hydrochloric acid, the mixture is boiled under reflux for 4 hours. True product after cooling
Concentrate in air and add 300 ml of isopropano
To install Aspirate precipitate and wash with isopropanol and diethyl ether.
Clean and vacuum dry.
Yield: 29.6g (91.4% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 28.08 H 7.86 N 16.38 O 6.24 Cl 41.45
Found: C 28.23 H 7.95 N 16.46 Cl 41.19
d) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butyloxycarbo)
Nylmethyl) -4-hydroxymethyl-4-methylundecanedicarboxylic acid-di
-Tert-butyl ester
A solution of 51.2 g (369 mmol) of potassium carbonate in 60 ml of water was added to the tritic acid obtained in Example 8c).
18.9 g (73.7 mmol) of dolochloride are added. 60 ml of Tetrahi while stirring vigorously
60.0 ml (369 mmol) of bromoacetic acid-tert-butyl ester dissolved in drofuran
Add and stir at 60 ° C. for 6 hours. After cooling, add ethyl acetate and water to dissolve.
Extract the medium. The aqueous phase is repeatedly extracted with ethyl acetate. Sulfurize the entire organic phase
Dry over sodium acidate, filter and evaporate the filtrate in vacuo.
Yield: 52.2g (98.8% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 60.23 H 9.41 N 5.85 O 24.51
Measured value: C 60.11 H 9.62 N 5.67
e) 4-chloromethyl-4-methyl-3,6,9-tris- (tert-butyloxy)
Cycarbonylmethyl) -3,6,9-triaza-undecanedicarboxylic acid-di-
Tertiary butyl ester
22.3 g (31.0 mmol) of the alcohol obtained in Example 8d) was dissolved in 100 ml of dichloromethane.
The resulting solution was mixed with 8.91 g (34.0 mmol) triphenylphosphine and cooled to 0 ° C.
After discarding it is mixed with 4.54 g (34.0 mmol) of N-chlorosuccinide. 2 o'clock at 0 ° C
After stirring for 200 ml,
Mix with diethyl ether, separate solids and remove. Evaporate the ether phase
, Silica gel 60 (Merck) as an adsorbent, hexane / acetic acid ethyl ester (2
Chromatography is performed using 1) as a developing solution. Vacuum evaporation of product fractions
To give a yellow oil.
Yield: 18.7g (81.7% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 58.72 H 9.03 Cl 4.81 N 5.71 O 21.73
Found: C 58.68 H 9.23 Cl 4.98 N 5.64.
f) 3,6,9-triaza-4-azidomethyl-3,6,9-tris- (third
Butyloxycarbonylmethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid-di-second
3-butyl ester
18.6 g (25.3 mmol) of the chloride obtained in Example 8e) was added to 70 ml of N, N-dimethylformamid.
The solution dissolved in sodium chloride was mixed with 4.92 g (75.8 mmol) of sodium azide and the mixture was mixed at 50 ° C for 6 hours.
Stir for hours. It was then evaporated in vacuo and the residue was mixed with ethyl acetate and saturated carbonated water.
Distribute to sodium and sodium. Dry the organic phase over magnesium sulfate, filter,
Evaporate to give a yellow oil.
Yield: 18.2g (97.0% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 58.20 H 8.95 N 11.31 O 21.73
Measured value: C 58.15 H 8.72 N 11.18
g) 4-aminomethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (third
Butyloxycarbonylmethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid-di-second
3-butyl ester
A solution of 18.0 g (24.2 mmol) of the azide obtained in Example 8f) was dissolved in 180 ml of ethanol.
0.90 g of palladium / activated carbon mixture (10 wt.
Hydrogen absorption was observed in a hydrogen atmosphere after the addition of radium (Degussa).
Stir vigorously until no more. Then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
Yield: 17.4 g (99.9% theoretical yield) Yellow oily substance
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 60.31 H 9.56 N 7.82 O 22.32
Measured value: C 60.22 H 9.78 N 8.03
h) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoylamine
Chill) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butyloxycal)
Bonylmethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
17.2 g (24.0 mmol) of the amine obtained in Example 8g) was added to 70 ml of N, N-dimethylacetamide.
3.99 mmol (28.8 mmol) triethylamine and 15.2 g (26.4 mmol)
mmol) 3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride (H
. Priewe et al., Chem. Ber.87, 651 (1954)) and stir at room temperature for 6 hours.
You. Then it was evaporated in vacuo and the residue was mixed with ethyl acetate and saturated sodium hydrogen carbonate.
And the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate is steamed
Silica gel 60 (Merck) as an adsorbent, hexane / acetic acid ethyl ester (3:
The residue is chromatographed using 1) as a developing solution. Evaporate product fractions
To give a yellow oil.
Yield: 27.9g (92.6% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 43.04 H 5.78 I 30.32 N 5.58 O 15.29
Measured value: C 43.21 H 5.86 I 30.19 N 5.63
i) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoylamine
Chill) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris
-(Carboxymethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid
26.6 g (21.2 mmol) of the pentaester described in Example 8h) were added under the conditions described in Example 1c).
Convert to the corresponding penta acid.
Yield: 19.5 g (94.4% theoretical yield) pale beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.79 H 2.32 I 39.04 N 7.18 Na 3.92
O 19.69
Measured value: C 30.98 H 2.40 I 38.84 N 7.24 Na 4.04
j) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl-amino
Methyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)
Gadolinium complex of disodium salt of 4-methylundecanedicarboxylic acid
18.8 g (19.3 mmol) of pentanoic acid as described in Example 8i) were prepared under the conditions described in Example 1c).
Convert to compound.
Yield: 20.7g (91.5% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 25.59 H 2.32 Gd 13.50 I 32.44 N 5.97
Na 3.92 O 16.36
Measured value: C 25.64 H 2.40 Gd 13.29 I 32.27 N 6.08
Na 4.04
Example 9
4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyloxymethyl
) -3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-
Gadolinium complex of disodium salt of methylundecanedicarboxylic acid
a) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyloxime
Cyl) -4-methyl-3,6,9-tris- (tert-butyl
Cyloxycarboxymethyl) -3,6,9-triazaundecanedicarboxylic acid
-Di-tert-butyl ester
14.7 g (20.0 mmol) of the chloro compound described in Example 8e) was added to 31 ml of N, N-dimethylacetate.
The solution dissolved in cetoamide was treated with 3-acetylamino-2,4,6-triiodo
Benzoic acid (Wallingtord et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 4365 (1952)) 16.9 g (29.9
mmol) to a solution of 50 ml N, N-dimethylacetamide. This anti
The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours and then evaporated in vacuo to remove ethyl acetate and saturated oil.
Solvent extraction with sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate
, Filter and evaporate, silica gel 60 (Merck) as adsorbent, hexane / acetate
Chromatography is performed using (3: 1) as a developing solution. Evaporate the product fractions
A pale beige oily substance remains.
Yield: 18.0g (71.9% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 43.01 H 5.59 I 30.29 N 4.46 O 16.55
Measured value: C 43.11 H 5.84 I 30.42 N 4.48
b) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyloxime
Cyl) -4-methyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butyl)
Luoxy-carboxymethyl) -undecanedicarboxylic acid
17.7 g (14.1 mmol) of the pentaester described in Example 9a) were added under the conditions described in Example 1d).
Convert to compatible pentasan.
Yield: 12.7 g (92.7% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.76 H 3.20 I 39.00 N 5.74 O 21.30
Measured value: C 30.81 H 3.20 I 38.90 N 5.77
c) 4- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl-oxy
Methyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)
Gadolinium complex of disodium salt of 4-methylundecanedicarboxylic acid
Under the same conditions as described in Example 1d), 9.26 g (9.48 mmol) of pentanoic acid described in Example 9b) was used.
Convert to the title compound.
Yield: 9.88 g (88.7% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 25.14 H 2.29 I 33.21 N 4.89 O 16.75
Gd 13.71 Na 4.01
Found: C 25.13 H 2.38 I 33.11 N 4.93
Gd 13.67 Na 4.11
Example 10
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4-me
Tyl-4- (3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodophenyloxy
Gadolinium complex of disodium salt of (methyl) -undecanedicarboxylic acid
a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butyloxycarbo)
Nylmethyl) -4-methyl-4- (3-methylcarbamoyl-2,4,6-tri
Iodophenyloxymethyl) -undecanedicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
Tell
18.9 g (25.7 mmol) of the chlorine compound described in Example 8e) was added to 35 ml of N, N-dimethylacetate.
At room temperature, 16.3 g (30.8 mmol) of 3-hydroxy-
2,4,6-Triiodobenzoic acid-methylamide (PL Conturior, Ann. Ch.
im II 10 (1938) 559) and 1.72 g (30.8 mmol) of potassium hydroxide in 30 ml of N
, N-dimethylformamide in solution. This reaction mixture at 60 ° C
so
After stirring for 8 hours, the residue was evaporated in vacuo and the residue was mixed with ethyl acetate and saturated carbonated water.
Solvent extraction with sodium. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered,
Evaporate and the residue is adsorbed on silica gel 60 (Merck), hexane / ethyl acetate.
Chromatography is carried out using a stell (3: 1) as a developing solution. Steam product fractions
A light beige oily substance remains after it has evolved.
Yield: 21.9g (69.4% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 43.01 H 5.82 I 30.98 N 4.56 O 15.63
Measured value: C 43.20 H 5.97 I 30.72 N 4.60
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-Methyl-4- (3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodophenylo
Xymethyl) -undecanedicarboxylic acid
20.6 g (17.0 mmol) of the pentaester described in Example 10a) were added under the conditions described in Example 1c).
It is converted into pensaic acid corresponding to.
Yield: 13.9 g (86.3% theoretical yield) Light beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.40 H 3.30 I 40.15 N 5.91 O 20.25
Measured value: C 30.64 H 3.52 I 39.94 N 6.04
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-Methyl-4- (3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodophenylo
Xymethyl) -undecanedicarboxylic acid
13.2 g (13.9 mmol) of pentanoic acid described in Example 10b) were prepared under the same conditions as described in Example 1d).
Convert to the title compound below.
Yield: 15.0 g (94.1% theoretical yield) Colorless freeze-dried product
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 25.14 H 2.29 I 33.21 N 4.89 O 16.75
Gd 13.72 Na 4.01
Found: C 25.13 H 2.38 I 33.11 N 4.93
Gd 13.67 Na 4.11
Example 11
N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -amino]
-Ethyl] -3-acetylamino-2,4,6-triiodophenylalanine
Gadolinium complex of disodium salt
a) 3-amino-2,4,6-triiodophenylalanine, hydrogen chloride
32.5 g (150 mmol) of 3-aminophenylalanine hydrochloride (Jennings, J.C.
hem. Soc., 1957, 1512) in 300 ml of water while stirring at 50 ℃ 300 ml
Dissolve a mixture consisting of concentrated hydrochloric acid in 240 ml of 2N potassium dichloride iodine in 6.0 l of water.
Slowly drop the solution. After an additional 3.5 hours, the high temperature cloudy solution
The liquor is filtered and concentrated in vacuo until crystallization begins. Cool further in ice and mix with water.
Stir and dry over phosphorus pentoxide.
Yield: 50.7 g (67.0% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 18.19 H 1.70 I 64.06 N 4.71 O 5.38
Cl 5.97
Found: C 18.38 H 1.94 I 63.82 N 4.83
Cl 6.11
b) 3-amino-2,4,6-triiodophenylalanine ethyl ester salt
Hydride
30.8 g (51.8 mmol) of the amino acid obtained in Example 11a) was mixed with 150 ml of ethanol and 4.1 ml (57 m).
mol) thionyl chloride at reflux for 10 minutes and then at room temperature for 12 hours.
Mix. The product is evaporated and the residue is
Vacuum dry.
Yield: 32.3 g (100% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 21.23 H 2.27 I 61.17 N 4.50 O 5.14
Cl 5.70
Measured value: C 21.44 H 2.38 I 60.93 N 4.62
Cl 5.89
c) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis-[(benzyloxycarbonyl
) -Methyl] -amino] -ethyl] -3-amino-2,4,6-triiodof
Phenylalanine ethyl ester
20.4 g (32.7 mmol) of the amine obtained in Example 11b) and 31.0 g (73.7 mmol) of N, N-bi
Su-[(benzyloxycarbonyl) -methyl] -2-bromomethylamine (M.
Williams und H. Rapoport, J .; Org. Chem.58, 1151 (1993)) in 50 ml of acetoni
Introduce into Little and mix with 20 ml of 2N phosphate buffer solution (pH 8.0). mixture
Vigorously stir at room temperature for 24 hours and add the aqueous phosphate buffer phase to fresh solution after 2 and 8 hours.
Convert to a different buffer solution. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is freed from silica gel.
As an adsorbent, hexane / acetic acid ethyl ester / triethylamine (3: 1,0.01
The product fraction to be chromatographed using as a developing solution is evaporated under vacuum.
Yield: 25.8g (62.3% theoretical yield) Yellow oily substance
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 48.43 H 4.38 I 30.10 N 4.43 O 12.65
Measured value: C 48.50 H 4.45 I 30.01 N 4.44
d) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis-[(benzyloxycarbonyl
) -Methyl] -amino] -ethyl] -3-acetylamino-2,4,6-tri
Iodophenylalanyl ethyl ester
13.7 g (10.8 mmol) of the compound mentioned in Example 11c) was added to 30 ml of N, N-dimethylacetate.
Dissolve in amide, 1.80 ml (13.0 mmol) triethylamine and 0.85 ml (11.9 mmol)
) Add acetyl chloride and then stir at room temperature with exclusion of moisture. Then true
Air-evaporate and partition the residue between ethyl acetate and sodium bicarbonate solution
You. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
Yield: 13.8 g (97.6% theoretical yield) Yellow oily substance
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 48.71 H 4.40 I 29.13 N 4.29 O 13.47
Found: C 48.83 H 4.67 I 29.02 N 4.38
e) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -ami
No] -Ethyl] -3-acetylamino-2,4,6-triiodophenylalani
N
12.8 g (9.80 mmol) of the pentaester described in Example 11d) was dissolved in 75 ml of methanol.
Allow to thaw and mix with 49 ml of 2N caustic soda solution. Boil within about 2 hours under reflux,
Distill the methanol in the air. By adjusting pH 1-2 with medium concentration hydrochloric acid
A colorless precipitate is produced, which is suction filtered and vacuum dried.
Yield: 7.80 g (86.7% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.09 H 3.18 I 41.46 N 6.10 O 19.17
Found: C 30.22 H 3.31 I 41.39 N 6.17
f) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -ami
No] -Ethyl] -3-acetylamino-2,4,6-triiodophenylalani
N
The same conditions as described in Example 1d) were obtained with 7.42 g (8.08 mmol) of pentanoic acid described in Example 11e).
Convert to the title compound.
Yield: 8.72g (96.7% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 24.75 H 2.17 Gd 14.07 I 34.10 N 5.02
Na 4.12 O 15.76
Found: C 24.64 H 2.38 Gd 13.83 I 33.94 N 5.08
Na 3.89
Example 12
2- (3-acetamido-2,4,6-triiodobenzyl) -3,6,9-
Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -undecanedicarboxylic
Acid, gadolinium complex, disodium salt
a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (methoxycarbonylmethyl)
) -Undecanedicarboxylic acid ethyl ester (JOC.55, 2868, 1990)
20.6 g (52.4 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid was added to 618 ml of meta at 0 ° C.
Pour into Nol and add 38.2 ml (0.524 mol) of thionyl chloride drop by drop over 30 minutes.
Mix. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, rotary steam
Concentrate on a shaker and suspend the whitish solid in 300 ml of diethyl ether. This suspension
The suspension is mixed at 0 ° C. with 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and the organic phase is separated off,
Extract the aqueous phase a total of 3 times using 100 ml of diethyl ether each time
I do. The extracts are dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness. Product
Is further dried overnight in vacuo with phosphorus pentoxide.
Yield: 19.7g (81% theoretical yield) colorless oil
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated: C 49.24 H 7.18 N 9.07 O 34.52
Measured value: C 49.37 H 7.26 N 8.85
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (methoxycarbonylmethyl)
) -2- (3-Nitrobenzyl) -undecanedicarboxylic acid
6.64 ml (47.3 mmol) diisopropylamine under a weak argon flow atmosphere at 0 ° C
Was charged into 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 22.2 ml (52 mmol) of
Mix dropwise with butyllithium (15% in hexane). Then cool to -78 ° C
And 18.4 g (40 mmol) pentaeth dissolved in 300 ml anhydrous tetrahydrofuran.
Tell (eg 12a) is added in small portions. After stirring at this temperature for 30 minutes, 8.11 g
(47.3 mmol) 3-nitrobenzyl chloride and 1.38 ml (11.44 mmol) 1,3-
Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone in 180 ml
The solution in anhydrous tetrahydrofuran is added over 30 minutes. The reaction mixture
Let stand overnight to reach room temperature and concentrate the solution on a rotary evaporator. Oily residue
Transfer into 150 ml ethyl acetate and mix with 50 ml ice water. Separate the organic phase
The aqueous phase is extracted three times with 75 ml of acetic ester each time. Compound
The organic phase formed is dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness.
The crude product is chromatographed on silica gel 60 (Merck) to purify.
Yield: 13.2 g (55% theoretical yield) pale yellow oily substance
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 52.17 H 6.40 N 9.36 O 32.07
Measured value: C 52.01 H 6.23 N 9.48
c) 2- (aminobenzyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tris-
(Methoxycarbonylmethyl) -undecanedicarboxylic acid methyl ester
12.7 g (21.2 mmol) of the nitro compound obtained in Example 12b) was dissolved in methanol.
The solution is added under pressure of 4 bar with 1.35 g of palladium on carbon (10%) as a carrier.
Hydrogenate at room temperature. After 5 hours the hydrogenation is complete and the catalyst is filtered off. Steaming
It is dried by evaporation and used in the next step without purification.
Yield: 11.35 g (94% theoretical yield) colorless oil
d) 2- (3-aminobenzyl) -3,6,9-triaza-3,6,9-tri
Su- (carboxymethyl) -undecanedicarboxylic acid
10.8 g (19 mmol) of the pentaester obtained in Example 12c) are treated at 60C with 60 ml of 2N caustic so.
Saponify with da solution. After the reaction is complete, mix the solution with concentrated hydrochloric acid until the acid is completely precipitated.
I do. The precipitate is suction filtered and washed with water to neutrality. Product at 50 ° C overnight
Vacuum dry with.
Yield: 9.75 g (96% theoretical yield) Colorless solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 47.15 H 5.84 Cl 6.63 N 10.47 O 29.91
Found: C 47.04 H 6.12 Cl 6.35 N 10.59
e) 2- (3-amino-2,4,6-triiodobenzyl) -3,6,9-to
Riaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -undecanedicarboxylic acid
9.55 g (18 mmol) of pentacarboxylic acid (Example 12d) was suspended in 50 ml of water and
Mix drop by drop with ml (56.4 mmol) of 40% iodine chloride solution in hydrochloric acid. The reaction mixture
Stir at 65 ° C for 16 hours and reduce excess iodine with dilute sodium bisulfite solution. Sinking
The precipitate is suction filtered and washed with water. Dried solid in concentrated ammonia solution
Transfer, filter and precipitate with concentrated hydrochloric acid. Wash the precipitate to the neutrality of the wash water. Living
The product is vacuum dried at 50 ° C. for 18 hours until constant weight.
Yield: 13.1 g (83% theoretical yield) pale yellow solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 28.79 H 3.11 I 43.45 N 6.39 O 18.26
Found: C 28.93 H 3.37 I 43.32 N 6.48
f) 2- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzyl) -3,6
, 9-Tris- (carboxymethyl) -3,6,9-triazaundecandical
Boric acid
12.7 g (14.5 mmol) of triiodoaniline obtained in Example 12e) was added to 30 ml of N, N-dimension.
Dissolve in tylacetamide and mix with 2.465 ml (34.8 mmol) acetyl chloride under ice cooling.
Combine. Allow to come to room temperature overnight and stir the reaction mixture in ice water. Suck the precipitate
It is filtered off, washed with water and dried at 50 ° C. in vacuo.
Yield: 11.55 g (87% theoretical yield) Colorless solid
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 30.09 H 3.18 I 41.46 N 6.10 O 19.17
Measured value: C 29.88 H 3.26 I 41.29 N 6.02
g) 2- (3-acetamido-2,4,6-triiodobenzyl) -3,6
9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -undecandical
Boric acid, gadolinium complex, disodium salt
11.2 g (12.2 mmol) of the complex-forming substance obtained in Example 12f) are added according to the method of Example 4d) to 50
React with gadolinium oxide at ° C. After completion of complexation, the intermediate product was
Convert to disodium salt with da solution. The solution obtained is purified with 1.2 g of activated carbon
, 0.2 μm-Membrane-Cellulose-filter and freeze-dry.
Yield: 12.6 g (92.5% theoretical yield) Colorless lyophilized substance
Elemental analysis (considering solvent content):
Calculated value: C 24.75 H 2.17 Gd 14.09 I 34.10 N 5.02
Na 4.12 O 15.76
Actual value: C 24.89 H 2.23 Gd 13.88 I 34.02 N 4.87
Na 4.03
Example 13
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- [
3- [N, N'-dimethyl-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl
) -3,5-Dicarbamoyl-2,4,6-triiodophenylcarbamoylme
Toxi] -benzyl] -undecanedicarboxylic acid disodium salt gadolinium
Complex
a) N, O-bis- (benzyloxycarbonyl) -3-hydroxyphenyl
Alanine-N- [2- (benzyloxy-carbonylamino) -ethyl] -ami
Do
168.54 g (375 mmol) of N, O-bis- (benzyloxycarbonyl) -3-hi
Droxyphenylalanine (de Castiglione, Bosisio, Gazz, Chem. Ital.97,
1858 (1967)) is dissolved in 3.0 l of tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 72.8
After adding ml (525 mmol) triethylamine, 36.7 mmol (383 mmol) chlorocarbon
Acid ethyl ester is added dropwise. After 20 minutes, 500 ml of tetrahydrofuran
75.8 g (390 mmol) of benzyloxycarbonyl- (2-aminoethane dissolved in
Chill) -amide (G. Atwell, W. Denny, Synthesis, 1032-33 (1984))
You. After stirring overnight, the precipitate is suction filtered, the filtrate is evaporated down and dried in vacuo.
Yield: 183.7 g (78.3% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated: C 67.19 H 5.64 N 6.72 O 20.46
Measured value: C 67.07 H 5.78 N 6.84
b) 3-hydroxyphenylalanine- (2-aminoethyl) -amide
62.57 g (100 mmol) of the compound mentioned in Example 13a) were suspended in 1.5 l of methanol,
Added 6.3 g of palladium on carbon (10 wt% palladium, Degussa)
After that, hydrogenation is carried out at normal pressure. Then filter, evaporate the filtrate and dilute the residue.
Mix in sopropyl ether with stirring. After filtration with suction and drying, a colorless solid
The body is obtained.
Yield: 21.4g (95.8% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 59.17 H 7.67 N 18.82 O 14.33
Measured value: C 59.28 H 7.73 N 18.74
c) 1,5-diamino-3-aza-2- (3-ethoxybenzyl) -pentane
, Trihydrochloride
20.1 g (90 mmol) of the compound mentioned in Example 13b) was transferred to 135 ml of tetrahydrofuran.
180 ml of 1M borohydride tetrahydrofuran solution at 0 ° C under argon atmosphere
Mix with. Stir for 30 minutes at 0 ° C, then for another 120 hours at 60 ° C.
. After cooling, 100 ml of methanol was added dropwise to saturate the reaction mixture with hydrogen chloride and
The acidic suspension of is stirred for 6 hours. The precipitate is then filtered by absorption and vacuum dried at 50 ° C.
You.
Yield: 25.0 g (87.2% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 41.46 H 6.96 Cl 33.38 N 13.19 O 5.02
Measured value: C 41.40 H 7.04 Cl 33.47 N 13.08
d) 3,6,9-Triaza-4- (3-hydroxybenzyl) -3,6,9-
Tris- (tertiary butoxycarbonylmethyl) -undecane dicarboxylic acid-di-tertiary
3-butyl ester
15.1 g (47.4 mmol) of the compound mentioned in Example 13c) was added to 500 ml of
Suspended in drofuran and mixed with 25 ml water and 34.5 g (249 mmol) potassium carbonate
You. 52.3 ml (356 mmol) of bromoacetic acid-tert-butyl ester was added dropwise, and then 6 days for 6 days.
Stir at 0 ° C. After cooling, it is filtered and evaporated in vacuo, the residue is adsorbed on silica gel,
Using diethyl ether / hexane / triethylamine (70: 20: 5) as the developing solution
Perform chromatography. The product fractions are evaporated in vacuo.
Yield: 27.2 g (73.3% theoretical yield) yellow oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 63.13 H 8.92 N 5.39 O 22.56
Measured value: C 63.24 H 8.88 N 5.43
e) 5-chloroacetylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid- [N
, N'-Dimethyl-N, N'-bis- (2,2-dimethyl-1,3-dioxora
N-4-ylmethyl)]-diamide
81.0 g (100 mmol) of 5-chloroacetylamino-2,4,6-triiodoiso
Phthalic acid-N, N'-dimethyl-N, N'-bis- (2,3-dihydroxyproth
Pill) -diamide (DE 2928417) was pumped into 500 ml of tetrahydrofuran to give 0.95
g (5.0 mmol) of hydrous p-toluenesulfonic acid and 22.9 g (2.20 mmol) of 2,2
-Mix with dimethoxypropane. Then boil under reflux for 12 hours and evaporate under vacuum.
The residue is partitioned between ethyl acetate and sodium hydrogen carbonate solution. Organic phase
Is dried over magnesium sulphate, filtered, evaporated and the residue is stirred for a first time.
Mix with 3 butyl methyl ether. After filtration the residue is vacuum dried.
Yield: 79.7 g (89.6% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 32.40 H 3.51 Cl 3.99 I 42.79 N 4.72
O 12.59
Found: C 32.38 H 3.62 Cl 4.04 I 42.70 N 4.63
f) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary butoxycarbonyl
Methyl) -4- [3- [N, N'-dimethyl-N, N'-bis- (2,2-dime
Cyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl) -3,5-dicarbamoyl-2
, 4,6-Triiodophenylcarbamoyl-methoxy] -benzyl] -unde
Candicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
12.8 g (16.4 mmol) of the hydroxy compound described in Example 13d) was added under an argon atmosphere.
Dissolve in 50 ml of N, N-dimethylformamide and add 0.59 g (19.7 mmol) of 80% water.
Mix with sodium nitrite petroleum suspension. After stirring for 30 minutes at room temperature, proceed to Example 13e)
19.0 g (21.3 mmol) of the stated compound are added and stirred for 12 hours at 50.degree. Then vacuum
Evaporate and the residue is adsorbed on silica gel 60 (Merck), diethyl ether / hexane.
Chromatographic treatment using sun / triethylamine (70: 20: 5) as the developing solution
I do. The product fractions are evaporated in vacuo.
Yield: 16.8g (62.6% theoretical yield) Viscous oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 47.80 H 6.11 I 23.31 N 5.15 O 17.63
Measured value: C 47.63 H 6.05 I 23.24 N 5.24
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[3- [N, N'-dimethyl-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypro
Pill) -3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodophenylcarbamoy
Lumethoxy] -benzyl] -undecane dicarboxylic acid
16.1 g (9.86 mmol) of the compound described in Example 13f) were treated with a protecting group under the conditions described in Example 1c).
Is converted to the title compound.
Yield: 12.4 g (98.7% theoretical yield) pale beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 36.81 H 4.04 I 29.92 N 6.60 O 22.63
Measured value: C 36.94 H 4.05 I 29.86 N 6.53
h) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-[3- [N, N'-dimethyl-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypro
Pill) -3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodophenyl-carbamo
Ilmethoxy] -benzyl] -undecane dicarboxylic acid
11.9 g (9.35 mmol) of pentanoic acid described in Example 13g) under the same conditions as described in Example 1d)
Convert to the title compound below.
Yield: 13.1 g (95.5% theoretical yield) Colorless lyophilized substance
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 31.85 H 3.15 I 25.88 N 5.71 O 19.58
Gd 10.69 Na 3.13
Actual value: C 31.92 H 3.20 I 25.76 N 5.73
Gd 10.58 Na 3.20
Example 14
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
3-methoxy-2,4,6-triiodobenzyl) -undecanedicarboxylic acid
Gadolinium complex of disodium
a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3-Hydroxybenzyl) -undecane dicarboxylic acid
13.2 g (16.9 mmol) of the compound described in Example 13d) were prepared under the conditions described in Example 1c).
Convert to penta acid.
Yield: 8.20g (97.0% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 50.50 H 5.85 N 8.41 O 35.24
Measured value: C 50.41 H 5.93 N 8.49
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3-Hydroxy-2,4,6-triiodobenzyl) -undecanedicarbo
Acid
Dissolve 8.11 g (16.2 mmol) of the compound described in Example 14a) in 80 ml of 5N aqueous ammonia.
Let it. Then slowly add 26.8 ml of 2N potassium iodine dichloride solution while stirring.
And stir again for 12 hours. Adjust the pH to 1.5 with concentrated hydrochloric acid and get a clear suspension.
Add sodium bisulfite until formed. This is stirred for 6 hours and filtered
. The residue is washed with 2N hydrochloric acid and dried under vacuum.
Yield: 12.1g (84.8% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 28.75 H 2.99 I 43.40 N 4.79 O 20.06
Measured value: C 28.81 H 2.83 I 43.43 N 4.62
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3-Methoxy-2,4,6-triiodobenzyl) -undecanedicarboxylic
acid
11.6 g (13.2 mmol) of the compound mentioned in Example 14b) was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran.
What was mixed at 0 ° C. with 2.77 g (92.6 mmol) of 80% sodium hydride petroleum solution
You. To this is added 13.1 g (92.6 mmol) iodomethane and stirred for 30 minutes. Next
This solution is mixed with 60 ml of 2N caustic soda solution and boiled under reflux for 30 minutes. cold
After removal, the organic solvent is removed in vacuo and the remaining aqueous solution is adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid. sediment
Are suction filtered and vacuum dried.
Yield: 10.7g (91.4% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 29.65 H 3.17 I 42.72 N 4.72 O 19.75
Found: C 29.74 H 3.23 I 42.65 N 4.63
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(3-Methoxy-2,4,6-triiodobenzyl) -undecanedicarboxylic
Gadolinium complexes of the disodium salt of acids
10.2 g (11.4 mmol) of pentanoic acid as described in Example 14c) were obtained by the method described in Example 1d).
Convert to compound.
Yield: 11.7g (94.0% theoretical yield) Colorless lyophilized substance
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 24.26 H 2.13 I 34.95 N 3.86 O 16.15
Gd 14.43 Na 4.22
Measured value: C 24.30 H 2.10 I 34.91 N 3.90
Gd 14.50 Na 4.28
Example 15
3,6,9-Triaza-4- (3-diethylcarbamoyl-2,4,6-tri
Iodophenylcarbamoyloxymethyl) -3,6,9-tris- (carboxyl)
Dimethyl Sodium Gadolinium Complex of Cimethyl) -Undecanedicarboxylic Acid
a) 3-isocyanate-2,4,6-triiodobenzoic acid diethylamide
57.00 g (100.0 mmol) of diethyl 3-amino-2,4,6-triiodobenzoate
Amide (CA54, P20987i (1960)) was added to 250 ml of 2N phosgent at room temperature under nitrogen atmosphere.
Mix with Ruen solution. After adding 0.5 ml N, N-dimethylformamide
Stir at 60 ° C. for 5 hours, then evaporate to dryness.
Yield: 59.60 g (100.0% theoretical yield) yellow solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 24.18 H 1.86 I 63.88 N 4.70 O 5.37
Measured value: C 24.07 H 1.92 I 63.80 N 4.66
b) 4- (3-diethylcarbamoyl-2,4,6-triiodophenylcarbal
Vamoyloxymethyl) -3,6,9-tris- (tert-butyloxycarbonyl)
Methyl) -3,6,9-triazaundecanedicarboxylic acid-di-tert-butyl ester
Tell
14.68 g (20.85 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tertiary broth)
Cyloxycarbonylmethyl) -4-hydroxymethyl-undecanedicarboxylic
Acid-di-tert-butyl ester (DE 3806795) was dissolved in 100 ml anhydrous pyridine.
12.42 g (20.85 mmol) of the isocyanate mentioned in Example 15a) while excluding moisture from the solution.
And stir overnight at room temperature. Then after complete evaporation, the residue
Chromatography using silica gel as the adsorbent
Perform topography. Fractions containing product were evaporated to a yellow oil as a residue
Get the substance.
Yield: 24.29g (89.6% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 43.43 H 5.98 I 29.29 N 5.39 O 16.00
Measured value: C 43.42 H 6.11 I 29.25 N 5.44
c) 3,6,9-triaza-4- (3-diethylcarbamoyl-2,4,6-
Triiodophenylcarbamoyloxymethyl) -3,6,9-tris- (calcium
Boxymethyl) -undecanedicarboxylic acid
21.62 g (16.63 mmol) of the pentaester described in Example 15b) were prepared under the conditions described in Example 1c).
Convert to the corresponding penta acid below.
Yield: 16.17 g (95.4% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 31.81 H 3.56 I 37.35 N 6.87 O 20.40
Found: C 31.73 H 3.64 I 37.25 N 6.72
d) 3,6,9-Triaza-4- (3-diethylcarbamoyl-2,4,6-
Triiodophenylcarbamoyloxymethyl) -3,6,9-tris- (calcium
Gadolinium complex of the disodium salt of boxymethyl) -undecanedicarboxylic acid
15.52 g (15.22 mmol) of pentanoic acid as described in Example 15c) were added as described in Example 1d).
Convert to the title compound.
Yield: 17.44 g (94.1% theoretical yield) colorless lyophilized substance
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 24.26 H 2.13 I 34.95 N 3.86 O 16.15
Gd 14.43 Na 4.22
Measured value: C 24.30 H 2.10 I 34.91 N 3.90
Gd 14.50 Na 4.28
Example 16
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodophenylene
Gadule of disodium salt of (raylenmethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid
Linium complex
a) 3-isocyanate-2,4,6-triiodobenzoic acid-N- (ethoxy
Carbonylmethyl) -methylamide
61.40 g (100.0 mmol) of 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid-N- (
Ethoxycarbonylmethyl) -methylamide (CA54 P20987i (1960)) in a nitrogen atmosphere
Under room temperature, mix with 250 ml of 2N phosgene toluene solution. 0.5 ml N, N-dime
After adding tylformamide, stir at 60 ° C for 5 hours and then steam until dry.
Fire.
Yield: 64.00 g (100.0% theoretical yield) Yellow solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 24.40 H 1.73 I 59.49 N 4.38 O 10.00
Found: C 24.37 H 1.82 I 59.53 N 4.26
b) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (tert-butyloxycarbo)
Nylmethyl) -4- (N-ethoxycarbonylmethyl-3-methylamino-2,
4,6-triiodophenylureylenemethyl) -4-methylundecanedicar
Boric acid-di-tert-butyl ester
16.41 g (22.89 mmol) of the pentaester described in Example 8g) was added to 100 ml of aqueous pyridine.
The dissolved solution is mixed with 14.65 g (22.89 mmol) of the isocyanate described in Example 16a),
Stir overnight at room temperature. It was then completely evaporated and the residue was adsorbed on silica gel.
(Developing solution: hexane / acetic acid ethyl ester) and perform chromatography. Living
Fractions containing product are evaporated to give a yellow oil as a residue.
Yield: 27.39 g (88.2% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 43.37 H 5.87 I 28.06 N 6.19 O 16.51
Actual value: C 43.49 H 6.01 I 28.22 N 6.14
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodopheni
Luureylenemethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid
26.68 g (19.66 mmol) of the hexaester described in Example 16b) were added under the conditions described in Example 3c).
Convert to the corresponding hexanoic acid with.
Yield: 19.19 g (93.1% theoretical yield) Colorless solid
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 30.92 H 3.37 I 36.32 N 8.02 O 21.37
Measured value: C 31.03 H 3.48 I 36.21 N 8.14
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4
-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodopheni
Of ureureylenemethyl) -4-methylundecanedicarboxylic acid disodium salt
Gadolinium complex
24.32 g (23.19 mmol) of pentanoic acid as described in Example 16c) were obtained by the method described in Example 1d).
Convert to compound.
Yield: 27.84 g (94.6% theoretical yield) colorless lyophilized substance
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 25.57 H 2.30 I 30.01 N 6.63 O 17.66
Gd 12.40 Na 5.44
Measured value: C 25.62 H 2.34 I 29.94 N 6.58
Gd 12.35 Na 5.38
Example 17
Comparative experiment: Isomeric 1,13-pis [5- (pro
Pion-3-ylamido] -2,4,6-triiodoisophthalic acid-bis (2-
Hydroxy-1-hydroxymethylethyl) -diamide] -4,7,10-tris
(Carboxymethyl) -2,12-dioxo) -1,4,7,10,13-pentaaza
Tridecane, Gadolinium complex
a) 1,13-bis [5- (propion-3-ylamido] -2,4,6-tri
Iodoisophthalic acid-bis (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-
Diamido] -4,7,10-tris (carboxymethyl) -2,12-dioxo)-
1,4,7,10,13-pentaazatridecane
16.5 g (21.2 mmol) of 5- (3-aminopropionamide) -2
, 4,6-Triiodo-isophthalic acid-bis (2-hydroxy-1-hydroxy)
Methylethyl) -diamide is dissolved in 82.5 ml DMF at a bath temperature of 120 ° C. At room temperature
7.38 ml (53.25 mmol) triethylamine followed by 3.8 g (10.64 mmol) N, N '
Mix with bis [2- (2,6-dioxomorpholine) ethyl] glycerin
. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is bubbled with an oil pump. 200 ml of solid
Stir with norl for 2 hours at room temperature, filter with suction and dry under vacuum at 50 ° C. Then
Dissolve the residue in a small amount of water and wash with silica gel-RP18 (developing solution: water / methanol).
Perform chromatographic processing. Evaporate the product fractions to give the title as a colorless solid.
Get the compound.
Yield: 17.24g (42% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 30.19 H 3.43 I 39.88 N 8.07 O 18.43
Measured value: C 29.88 H 3.30 I 40.21 N 7.95
b) 1,13-bis [5- (propion-3-ylamido] -2,4,6-tri
Iodoisophthalic acid-bis (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-
Diamido] -4,7,10-tris (carboxymethyl) -2,12-dioxo)-
1,4,7,10,13-pentaazatridecane, gadolinium complex
400 mg of the compound described in Example 17a) were mixed with 17.8 ml of 0.01M gadolinium acetate solution and a little.
Mix one by one. Triethylamine was used to shift the pH value to the neutral range and this aqueous solution was
Stir for 1 hour with activated carbon. Filter and lyophilize to dry as a colorless solid.
Obtain the aluminum complex.
Yield: 145mg (30.5% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 27.91 H 3.03 I 36.90 N 7.47 O 17.06
Gd 7.62
Found: C 27.77 H 2.99 I 36.72 N 7.15
Gd 7.38
Example 18
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
3-Iodo-4-ethoxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid disodium salt
Gadolinium complex of salt
a) N-benzyloxycarbonyl-3- (4-ethoxyphenyl) -2-a
Minopropanol
221.41 g (605.9 mmol) of N-benzyloxycal in 1.5 l of tetrahydrofuran
31.8g (848) at room temperature in a solution of bonyl-O-ethyltyrosine methyl ester
0.4 mmol) sodium borohydride are added. This takes 2 hours while stirring
To this is added 279 ml of methanol dropwise. Next, the tetrahydrofuran is vacuum distilled and the residue
The distillate is dissolved in 1 l of water and extracted 3 times with 700 ml of ethyl acetate.
. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated. Acetic acid
Recrystallize from chill ester / hexane.
Yield: 187.0g (93.7% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 69.28 H 7.04 N 4.25 O 19.43
Measured value: C 69.11 H 7.20 N 4.13
b) 1-acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3- (3-iodo-4)
-Ethoxyphenyl) -2-aminopropane
29.4 g (89.3 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-3- (4-ethoxyphenol)
Phenyl) -2-aminopropanol was dissolved in 88 ml of glacial acetic acid and 35.5 ml of glacial acetic acid was added.
22.2 g (134 mmol) of iodine monochloride dissolved in 1 are mixed dropwise at room temperature. reaction
The mixture is stirred overnight at room temperature and poured into 1.1 l glacial acetic acid for conditioning.
You. The aqueous phase
Extract many times with ethyl acetate and add the organic phase to water, sodium bicarbonate and sodium bicarbonate.
Wash with sodium sulfate and dry over sodium sulfate. When the solvent evaporates,
A yellow oil which crystallizes well is obtained.
Yield: 34.5g (77.7% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 50.72 H 4.86 I 25.52 N 2.82 O 16.08
Found: C 50.53 H 4.98 I 25.38 Na 2.74
c) N-benzyloxycarbonyl-3- (3-iodo-4-ethoxyphenyi
2) -2-aminopropanol
29.8 g (60 mmol) of 1-acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3- (
3-iodo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane in 150 ml of methanol
And mix with 4.94 g (60 mnol) anhydrous sodium acetate at room temperature. this
Is stirred at 60 ° C. for 6 hours, evaporated to dryness and the residue is taken up in ethyl acetate.
The salt which precipitates is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated. Profit
The viscous oil obtained is used in the next step without purification.
Yield: 27.3g (100% theoretical yield)
d) 1-methanesulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3- (3
-Iodo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane
26.5 g (58 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-3- (3-iodo-4-
Dissolve (ethoxyphenyl) -2-aminopropanol in 130 ml cyclochloromethane
And mix with 24.1 ml of triethylamine, and at 0 ° C. 6.78 ml (87 mmol) of methanesulfur.
React with phosphonic acid chloride. After 30 minutes at room temperature, the raw material is no longer detectable by DC
Absent. This mixture
The mixture is diluted with dichloromethane and washed with sodium hydrogen carbonate and water. Organic phase
After drying, the solvent is evaporated to give a pale yellow oily product.
Yield: 30.4g (98% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 45.04 H 4.54 I 23.79 N 2.63 O 18.00
S 6.01
Found: C 45.13 H 4.72 I 23.58 N 2.74
S 5.88
e) N-benzyloxycarbonyl-1- (3-iodo-4-ester benzyl
) -N '-(2-aminoethyl) ethylenediamine
28.2 g (53 mmol) of 1-methanesulfonyloxy-N-benzyloxycarbo
Nyl-3- (3-iodo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane at room temperature
Dissolve in 140 ml of tetrahydrofuran with 143 ml (2.12 mmol) of ethylene diamine
Mixed with After stirring for 22 hours, the mixture was evaporated to an oil and the residue was vinegared.
Dissolve in acid ethyl ester. Wash with water to neutrality and add the organic phase to sodium sulfate.
To dry. After evaporation, a yellow oil is obtained.
Yield: 25.9g (98% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 50.71 H 5.67 I 25.51 N 8.45 O 9.65
Found: C 50.87 H 5.78 I 25.40 N 8.74
f) 1- (3-iodo-4-ethoxybenzyl) -N '-(2-aminoethyl
) Ethylenediamine, tribromide
25 g (50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-1- (3-iodo-4-ene)
Toxybenzyl) -N '-(2-aminoethyl) -ethylenediamine at room temperature for 20
61.1 ml (250 mmo
Mix with 1% 33% hydrobromide glacial acetic acid solution. Complete consumption of extract after 40 hours at room temperature
Have been. The reaction mixture was evaporated in an oil pump vacuum and the residue was washed 3 times.
Distill with toluene. This solid is mixed with water and evaporated to dryness. Remain
The residue is co-evaporated with dichloromethane to remove traces of water. The crude product is
Recrystallize from tanol.
Yield: 24.6g (81.2% theoretical yield) colorless crystals
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated: C 25.77 H 4.16 I 20.94 N 6.93 O 2.64
Br 39.56
Measured value: C 25.89 H 4.41 I 20.73 N 6.74
Br 39.29
g) 4- (3-iodo-4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris (third
Butoxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dica
Rubonic acid, di- (tertiary butyl) -ester
23.2 g (38.3 mmol) of 1- (3-iodo-4-ethoxybenzyl) -N '-(
2-Aminoethyl) ethylenediamine, 450 ml of tetrahydro
Suspended in furan, 43.6 g (316 mmol) potassium carbonate, 18 ml water and 42.13 ml (28
7.2 mmol) bromoacetic acid-tert-butyl ester are mixed drop by drop. 10 o'clock at 60 °
And then overnight at room temperature. The salt is suction filtered and washed with tetrahydrofuran.
Clean and evaporate the filtrate. The crude product was applied to a silica gel column (developing solution: dichloromethane).
(Tan / methanol).
Yield: 34.6g (96.7% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 55.30 H 7.77 I 13.59 N 4.50 O 18.84
Found: C 55.37 H 7.95 I 13.44 N 4.43
h) 4- (3-iodo-4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris (cal
Voxylate methyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic
Acid, gadolinium complex, disodium salt
17.6 g (18.8 mmol) of 4- (3-iodo-4-ethoxybenzyl) -3,6
9-Tris (tertiary butoxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundeca
Methane-1,11-dicarboxylic acid, di- (tertiary butyl) -ester was added at room temperature to 130 ml of methanol.
6.03 g (150.4 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water and dissolved in 10 ml of water
Mix with mu. The mixture is stirred at 60 ° C for 5 days, evaporated to dryness and distilled twice with water.
I do. The residue is dissolved in 180 ml of water and adjusted to pH 2.9 with acidic ion exchanger. 3.41
g (9.4 mmol) gadolinium oxide is added and the reaction mixture is heated to 80 ° C. Complexation
After completion, the cation exchanger (Na+-Type) to adjust the pH to 7.2 and freeze-dry the clear solution.
You.
Yield: 14.75g (92% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 32.44 H 3.20 I 14.90 N 4.93 O 20.67
Gd 18.46 Na 5.40
Found: C 32.23 H 3.47 I 14.76 N 4.88
Gd 18.36 Na 5.17
Example 19
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (
3-Bromo-4-ethoxybenzyl) -undecanedicarboxylic acid, disodium
Gadolinium complex of salt
a) 1-acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3- (3-bromo-4)
-Ethoxyphenyl) -2-aminopropane
20.0 g (61 mmol) of the title compound of Example 18a) were dissolved in 200 ml of glacial acetic acid.
And mix with 0.2 g of iron powder. After cooling the reaction solution to 10 ℃, leave it at this temperature.
And 12.48 g (78 mmol) of bromine are mixed drop by drop. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature
And pour into 750 ml ice water for conditioning. The aqueous phase is washed with ethyl acetate.
Extract many times with stell, and extract the organic phase with water, sodium hydrogen carbonate and sodium bisulfite.
Washed with sodium chloride and then dried over sodium sulfate. Yellow after evaporating the solvent
Crystals are obtained.
Yield: 19.50 g (71.0% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 56.01 H 5.37 Br 17.74 N 3.11
Found: C 56.13 H 5.42 Br 17.84 N 3.16
b) N-benzyloxycarbonyl-3- (3-bromo-4-ethoxyphenyl)
2) -2-aminopropanol
18.0 g (39.8 mmol) of 1-acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3-
(3-Bromo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane in 100 ml of methano
And mixed with 3.30 g (40 mmol) anhydrous sodium acetate at room temperature. Mixed
The mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours, evaporated to dryness and the residue was dissolved in ethyl acetate.
You. The salt which has precipitated is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated down.
. The viscous oil obtained is used in the next step without purification.
Yield: 16.0g (98.2% theoretical yield)
c) 1-methanesulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3- (3
-Bromo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane
15.5 g (38 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-3- (3-bromo-4-
Dissolve (ethoxyphenyl) -2-aminopropanol in 100 ml of dichloromethane
And 6.3 ml (45 mmol) triethylamine
Mixed with and reacted at 0 ° C. with 5.04 ml (52 mmol) of methanesulphonic acid chloride.
After standing at room temperature for 30 minutes, no raw material is detected on DC. Dichloro mixture
Dilute with methane and wash with sodium hydrogen carbonate then water. Dried organic phase
After evaporation and evaporation of the solvent a pale yellow oily product is obtained.
Yield: 18.1 g (98% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 49.39 H 4.97 Br 16.43 N 2.88 S 6.59
Found: C 49.21 H 4.92 Br 16.40 N 2.79 S 6.54
d) N-benzyloxycarbonyl-1- (3-bromo-4-ethoxybenzi
) -N '-(2-aminoethyl) ethylenediamine
17.0 g (34.9 mmol) of 1-methanesulfonyloxy-N-benzyloxycarl
Bonyl-3- (3-bromo-4-ethoxyphenyl) -2-aminopropane
Dissolve it in 100 ml of tetrahydrofuran at a warm temperature and add 100 ml (1.48 mol) of ethylenedia.
Mix with min. After stirring for 30 minutes, it was evaporated to an oil and the residue was washed with ethyl acetate.
Dissolve in steal. It is neutralized by washing with water and the organic phase is dried over sodium sulfate.
Let A yellow oil is obtained after evaporation.
Yield: 14.9g (95% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 56.00 H 6.27 Br 17.74 N 9.33
Found: C 56.21 H 6.32 Br 17.81 N 9.38
e) 1- (3-Bromo-4-ethoxybenzyl) -N '-(2-aminoethyl
) Ethylenediamine, trihydrobromide
14 g (31 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-1- (3-bromo-4-e
Toxibenzyl) -N '-(2-aminoethyl) ethylenediamine at room temperature for 39.1
Suspend in ml (160 mmol) glacial acetic acid and
Mix with ml (160 mmol) 33% hydrobromic glacial acetic acid solution. After 24 hours at room temperature, the extract is
Not detected at all. The reaction mixture was evaporated under vacuum on an oil pump and the residue was filtered with toluene.
Then distill it three times. This solid is mixed with water and evaporated to dryness. Trace amount remaining
The residue is coevaporated with dichloromethane to remove water. Eat the crude product
Recrystallize from the alcohol.
Yield: 16.0 g (92.4% theoretical yield) colorless crystals
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 27.93 H 4.51 Br 39.56 N 7.52
Found: C 27.90 H 4.48 Br 39.29 N 7.49
f) 4- (3-Bromo-4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris- (
3 butoxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-di
Carboxylic acid, di- (tertiary butyl) -ester
15.0 g (26.8 mmol) of 1- (3-bromo-4-ethoxybenzyl) -N '-(
2-aminoethyl) ethylenediamine, trihydrobromide in 400 ml of tetrahydro
Suspended in furan, 29.6 g (215 mmol) sodium carbonate, 15 ml water, and 36.67 ml
Mix (250 mmol) bromoacetic acid-tert-butyl ester drop by drop. 12 at 60 ° C
Stir for hours and then leave overnight at room temperature. The salts are suction filtered and tetrahydrofuran
Wash and evaporate the filtrate. The crude product was applied to a silica gel column (developing solution: dichloro
Purify with methane / methanol.
Yield: 22.4g (94.2% theoretical yield)
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 58.23 H 8.18 Br 9.01 N 4.74
Found: C 58.19 H 8.12 Br 8.96 N 4.70
g) 4- (3-Bromo-4-ethoxybenzyl) -3,6,9-
Tris- (carboxylate methyl) -3,6,9-triazaundecane-1,
11-dicarboxylic acid
20.0 g (22.5 mmol) of 4- (3-bromo-4-ethoxybenzyl) -3,6
9-Tris (tertiary butoxycarbonylmethyl) -3,6,9-triazaundeca
The hexane-1,11-dicarboxylic acid, di- (tertiary butyl) -ester was added to 400 ml of tetrahydo.
Dissolve in a mixture of drofuran and 40 ml water and add 6.4 g (160.8 mmol) water to 20 ml water.
Mix with the solution of sodium oxide dropwise at room temperature. Reacted at room temperature for 48 hours
After that, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is post-distilled twice with water.
You. The residue was dissolved in 300 ml of water and the cation exchanger (H+-Type) to adjust to pH 2.0
You. The filtrate obtained after suctioning the ion exchanger is freeze-dried to give a colorless powder.
Pentacarboxylic acid is obtained.
Yield: 11.3g (83% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 45.55 H 5.31 Br 13.17 N 6.93
Measured value: C 45.62 H 5.38 Br 13.41 N 7.02
h) 4- (3-Bromo-4-ethoxybenzyl) -3,6,9-tris (cal
Voxylate methyl) -3,6,9-triazaundecane-1,11-dicarboxylic
Acid, gadolinium complex, disodium salt
10.0 g (16.5 mmol) of 4- (3-bromo-4-ethoxybenzyl) -3,6
9-tris (carboxylate methyl) -3,6,9-triazaundecane-1
, 11-Dicarboxylic acid was dissolved in 200 ml of water, and 3.0 g (8.25 mmol) of oxidized gas was dissolved at 80 ° C.
Mix with dolinium. After reacting at 80 ℃ for 1 hour, the reaction solution is almost transparent.
Cool to a warm temperature and add 0.2 M sodium hydroxide solution dropwise to adjust the pH value to 7.2. Filter
The post reaction mixture is freeze-dried.
Yield: 12.7g (96% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 34.33 H 3.38 Br 9.93 N 5.22 Gd 19.54
Na 5.71
Found: C 34.26 H 3.34 Br 9.90 N 5.21 Gd 19.50
Na 5.68
Example 20
N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -amino]
-Ethyl] -p-iodophenylalanine disodium salt gadolinium complex
a) p-iodophenylalanine isopropyl ester, hydrochloric acid salt
50 ml of isopropanol was stirred at 0 ° C. under an argon atmosphere to give 3.12 ml (41.6 mmol
1) mixed with thionyl chloride. After 30 minutes, 10.0 g (34.4 mmol) of p-yo
Dephenylalanine was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour, then the mixture was refluxed.
Boil for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is left overnight at 0 ° C. and then a colorless precipitate is formed.
Filter by suction.
Yield: 12.4g (97.8% theoretical yield)
analysis:
Calculated value: C 38.99 H 4.64 I 34.33 N 3.79 O 8.66
Cl 9.59
Measured value: C 38.85 H 4.70 I 34.29 N 3.78
Cl 9.66
b) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis-[(tert-butyloxycarbo
Nyl) -methyl] -amino] -ethyl] -p-iodophenylalanine isopro
Pill ester
12.1 g (32.7 mmol) of the amine obtained in Example 20a) and 25.4 g (72.0 mmol) of N, N-
Bis-[(tert-butyloxycarbonyl) -methyl] -2-bromoethylamine
(M. William und H. Rapoport, J. Org. Chem.58, 1151 (1993)) with 50 ml of aceto
Pour into the nitrile and mix with 20 ml of 2N phosphate buffer solution (pH 8.0). this
The mixture was stirred vigorously for 24 hours and the aqueous phosphate buffer phase was added after 2 hours and 8 hours.
Replace with fresh buffer solution. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is converted to silica.
Gel, hexane / acetic acid ethyl ester / triethylamine (3: 1: 0.01)
Perform chromatographic processing. Fractions containing product are evaporated in vacuo.
Yield: 17.9g (62.3% theoretical yield) Yellow oily substance
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 54.85 H 7.60 I 14.49 N 4.80 O 18.28
Actual value: C 54.80 H 7.65 I 14.41 N 4.74
c) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -ami
[] -Ethyl] -p-iodophenylalanine
17.1 g (19.5 mmol) of the tert-butyl ester mentioned in Example 20b) was added to 250 ml of triflu
Dissolve in oroacetic acid and stir at room temperature for 1 hour. Then the solution is evaporated and the residue
Is added to water, stirred, filtered and dried under vacuum.
Yield: 11.5 g (96.8% theoretical yield) light beige solid
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated: C 41.39 H 4.63 I 20.82 N 6.90 O 26.26
Measured value: C 41.33 H 4.56 I 20.78 N 6.93
d) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -amido
[Ethyl] -p-iodophenylalanine disodium salt gadolinium
Complex
A suspension of 7.43 g (12.2 mmol) of pentanoic acid obtained in Example 20c) in 118 ml of water was used.
Mix with 0.21 g (6.1 mmol) gadolinium oxide and stir at 80 ° C. for 2 hours. Then Ma
Add 24.4 ml of 1M caustic soda solution using Icroburette and stir for 1 hour
I do. Then add 0.5g of activated carbon to the solution, stir at 80 ° C for 2 hours and filter.
You. The filtrate is lyophilized to give a colorless solid.
Yield: 9.12g (92.6% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 31.23 H 2.87 I 15.72 N 5.20 O 19.81
Gd 19.47 Na 5.69
Measured value: C 31.26 H 2.95 I 15.70 N 5.13
Gd 19.36 Na 5.74
Example 21
N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -amino]
-Ethyl] -glycine-N "-[3,5-bis- (N '"-(2-hydroxyethyl
Cyl) -carbamoyl) -2,4,6-triiodophenyl-carbamoylmethy
Gadolinium complex of monosodium salt of
a) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis-[(tert-butyloxycarbo
Nyl) -methyl] -amino] -ethyl] -glycine-N ''-[3,5-bis- (
N "'-(2-hydroxyethyl) -carbamoyl) -2,4,6-triiodo
Phenyl-carbamoylmethyl] -amide
22.1 g (31.5 mmol) of 5-aminoacetylamino-2,4,6-triiodoy
Sophthalic acid-N, N'-bis- (2-hydroxyethyl) -diamide and 24.4 g
(69.3 mmol) of N, N-bis-[(tert-butyloxycarbonyl) -methyl]-
2-bromoethylamine (
M. William und H. Rapoport, J .; Org. Chem.58, 1151 (1993)) with 50 ml of aceto
Pour into the nitrile and mix with 20 ml of 2N phosphate buffer solution (pH 8.0). mixture
The mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 hours and after 2 and 8 hours the aqueous phosphate buffer phase was added.
Is converted to fresh buffer solution. The organic phase is then evaporated in vacuo and the residue is
Chromatography with kagel, dichloromethane / methanol (95: 5)
. Fractions containing product are evaporated in vacuo.
Yield: 21.9g (55% theoretical yield) yellow oil
Analysis (based on solvent-free material):
Calculated value: C 40.53 H 5.43 I 30.59 N 6.75 O 16.71
Measured value: C 40.50 H 5.44 I 30.52 N 6.79
c) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -ami
No] -ethyl] -glycine-N ″-[3,5-bis- (N ′ ″-(2-hydroxy
Ciethyl) -carbamoyl) -2,4,6-triiodophenylcarbamoylme
Chill] -amide
20.8 g (16.7 mmol) of the tert-butyl ester mentioned in Example 21a) were added to 250 ml of triflu
Dissolve in oroacetic acid and stir at room temperature for 1 hour, then add this solution to tert-butylmethyl
Mix with ester, separate precipitate, wash with tert-butyl methyl ether, and vacuum
dry.
Yield: 16.9g (98.9% theoretical yield)
analysis:
Calculated value: C 30.61 H 3.46 I 37.31 N 8.24 O 20.38
Measured value: C 30.77 H 3.58 I 37.25 N 8.28
c) N, N-bis- [2- [N ', N'-bis- (carboxymethyl) -ami
No] -ethyl] -glycine-N ″-[3,5-bis- (N ′ ″-(2-hydroxy
Ciethyl) -carbamoyl) -2,4,6-triiodophenylcarbamoylme
Chill] -amide mononat
Gadolinium complex of selenium salt
A suspension obtained by suspending 16.9 g (16.6 mmol) of pentanoic acid obtained in Example 21b) in 130 ml of water.
Is mixed with 3.00 g (8.28 mmol) gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 2 hours. Next
Using a microburet, add 16.6 ml of 1N caustic soda solution and
Stir for a while. Then add 0.5g of activated carbon to this solution and stir at 80 ° C for 2 hours.
And filter. Lyophilization of the filtrate gives a colorless solid.
Yield: 18.4g (93.0% theoretical yield)
Analysis (based on anhydrous material):
Calculated value: C 26.10 H 2.61 I 31.82 N 7.02 O 17.38
Gd 13.14 Na 1.92
Measured value: C 26.11 H 2.74 I 31.84 N 7.06
Gd 13.10 Na 1.93
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 237/06 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/06
237/12 9547−4Ｈ 237/12
(72)発明者 シュマン−ギアンピエリ ガブリエール
ドイツ連邦共和国，デー―12203 ベルリ
ン，マーシュネルシュトラーセ 34
(72)発明者 バウエル，ミヒャエル
ドイツ連邦共和国，デー―13503 ベルリ
ン，キーフェルハイデル ベク 10
(72)発明者 シュミット−ウィリッヒ ヘリベルト
ドイツ連邦共和国，デー―12161 ベルリ
ン，グレシュトラーセ 20
(72)発明者 マレスキー，ペーテル
ドイツ連邦共和国，デー―13409 ベルリ
ン，ラシュドルフシュトラーセ 18─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07C 237/06 9547-4H C07C 237/06 237/12 9547-4H 237/12 (72) Inventor Schmann-Gianpieli Gabriel Germany, 12-12, Berlin, Marschnerstraße 34 (72) Inventor Bauer, Michael Germany, 13-13 Berlin, Kievel Heidelbek 10 (72) Inventor Schmid-Willich Helibert Germany Republic, Day 12161 Berlin, Grestraße 20 (72) Inventor Mareski, Peter Germany, Day 13409 Berlin, Raschdorfstraße 18