【発明の詳細な説明】
発明の名称 ターフェナジンカルボキシレートによるアレルギー性疾患の処置方
法
ターフェナジン、即ち、α-［4-（1,1-ジメチルエチル）フェニル］-4-（ヒド
ロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジンブタノールは、60mg b.i.d.の勧められ
た適量のセルダン（Se1daneR）の名で現在市販されている既知の坑ヒスタミン剤
である［フィジシャン’ズ デスク リファレンス（PHISICIAN'S DESK REFEREN
CE）47版、1993年、追補版Ａ、A119-A121頁、ニュージャージー州モントベール
（Montvale）の、メディカルエコノミクス カンパニー インコーポレイテッド
（Medical Economics Company,Inc.）のディビジョンである、メヂィカル エコ
ノミクスデータの出版、を参照］。ターフェナジンは、カール（Carr）等の'217
特許［1975年4月15日発行の米国特許No.3,878,217］に開示されている。ショー
ケン（Sorken）とヒール（Heer）は、ターフェナジンの薬理的特性並びに製薬学
的効力について考察を行った［ドラッグス（Drugs）29巻、34-56ページ（1985年
）］。
ターフェナジンは、二つの主要な代謝物質、即ち活性な酸代謝物（ターフェナ
ジンカルボキシレート）及び不活性な脱アルキル化代謝物質へと、徹底的（99％
）な第一関門の代謝作用をうける。ターフェナジンカルボキシ
レートは4-［1-ヒドロキシ-4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1−ピペリ
ジニル］ブチル］-α,α-ジメチル-ベンセン酢酸であり、経口活性の坑ヒスタミ
ン剤としてカール（Carr）等の'129特許［1981年3月3日発行の米国特許第4,254,
129号］に開示されている。
ヒスタミンが引き起こす皮膚の膨疹の拮抗作用は、長い間、ヒスタミン拮抗剤
の特定の投与量の活性を示す手段として認められてきた。ハザー（Huther）等［
Eur．J.Clin.Pharmacol．12巻、195-99ページ（1977年）］は、人で行われた研
究で、ヒスタミンが引き起こす皮膚の膨疹の拮抗作用における、ターフェナジン
の種々の投与の効果について記載している。ハザー等により記載された研究では
、2μgのヒスタミンの皮膚内注射により引き起こされた皮膚の膨疹に対して、20
、60、及び200mgのターフェナジン錠剤の単一経口投与の効果が試験された。こ
の研究の結果は、ヒスタミン膨疹の大きさの投与に依存する減少を示し、60mg投
与で最大効果に到達し、200mg投与量で維持されるということを示している。タ
ーフェナジンの複数投与（2、3日にわたって、8時間毎に20、40、又は60mg、及
び12時間毎に60mg）の効果もまたハザー等によって研究された。また、ヒスタミ
ンが引き起こす皮膚の膨疹の最大抑制は、60mg b.i.d.（一日二回）及び60mg t.
i.d.（一日三回）の場合におこり、60mgb.i.d.とt.i.d.の投与方法の間では何ら
違いは見られない。ハザー等
による記載の研究では、60mg（単式投与、b.i.d.又はt.i.d.）より少ない量のタ
ーフェナジンの投与では、ヒスタミンが引き起こす皮膚の膨疹の抑制が減少を示
す。
近年、ケトコナゾール（ketoconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）
、又はエリスロマイシンの治療を受けていて、心電図のQTの延長に導かれる症状
（例えば低カルシウム血症、先天的QT症候群）をもっている、重大な肝臓機能障
害（アルコール性肝硬変、肝炎）を持つ患者は、ターフェナジンの推奨された投
与量で、QT延長の心臓異変及び/又は心室の頻脈を経験し得るということが観測
された［セルダン（SeldaneR）の処方情報、PHISICIAN'S DESK REFERENCE）47版
、1993年、追補版Ａ、A119-A121頁、ニュージャージー州モントベール（Montval
e）の、メディカル エコノミクス カンパニー インコーポレイテッド(Medica
l Economics Company,Inc.)のディビジョンである、メヂィカル エコノミクス
データの出版を参照］。
発明の概要
本発明は、ターフェナジンカルボキシレート約10mgから約50mgの量を毎日患者
に投薬する事からなる、アレルギー性疾患の患者を治療する方法を提供する。
本発明は更に、製薬学的に受け入れられる担体との混合物で、ターフェナジン
カルボキシレート、約5mgから約50mgの量を含む、固体の単位投与形態における
薬剤組
成物を提供する。
発明の詳細な記載
ターフェナジンカルボキシレート、即ち、4-［1-ヒドロキシ-4-［4-（ヒドロ
キシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］ブチル］-α,α-ジメチル-ベンセン
酢酸は、カール（Carr）等'129特許［米国特許第4,254,129号；1981年3月3日発
行］に記載のように調製する事が出来る。
本発明によって、ターフェナジンカルボキシレートは、ヒスタミンH1-レセプ
ター拮抗剤として使用され、従って、ヒスタミンにより媒介されるアレルギー性
疾患に関連した症状にかかっている患者の、ヒスタミンにより媒介されるアレル
ギー性疾患に関連した症状を緩和する。ヒスタミンにより媒介されるアレルギー
性疾患とは、例えば、季節的なアレルギー性鼻炎、多年性の鼻炎、突発性じんま
しん、喘息等の様な、ヒスタミンにより媒介されるアレルギー性成分をもつ疾患
あるいは症状である。ターフェナジンカルボキシレートはまた、本発明によれば
、耳鳴り、乗り物酔い、風邪、等の様なヒスタミンによらないアレルギー性疾患
に関連した症状を緩和するのにも効果的である。本発明による治療でのアレルギ
ー性疾患の症状の緩和とは、治療をしないときに期待されるもの以上に、症状の
ひどさを減少することをさし、必ずしも疾患の全排除あるいは治癒を指すもので
はない。
ここで使用する『患者』と言う用語は、ヒスタミンに
より媒介されるアレルギー性疾患にかかっている成人をさす。本発明の場合には
、『成人』とは、成人用として推薦される抗ヒスタミン投与量でアレルギー性疾
患に対して典型的に治療される、12歳以上の人をさすと理解されたい。
患者が本発明によって恩恵を得るのかを見つけ出すことは、当業者の能力およ
び知識の範囲内で十分である。この分野の臨床医は、臨床試験、身体検査、およ
び病歴／家族歴の使用によって、アレルギー性疾患の患者がヒスタミンにり媒介
されたものか、非ヒスタミン媒介性のものかどうかを簡単に見つけ出すことがで
きる。
本発明によると、ターフェナジンカルボキシレートは患者に毎日約10mgから約
50mgの量で投薬される。好ましい毎日の投与は約20mgから約40mgである。最も好
ましい毎日の投与は約30mgである。
もちろん毎日の投与は単一あるいは複数の投与単位の投与形態で患者に与えて
もよいことが理解できる。例えば、毎日の投与量は、１、２、３、４単位投与量
を要求する投与法の中で与えることができる。典型的には、これらの単位投与量
はそれぞれ等しい強さであり、各投与量が一日を通してほぼ等しい間隔になるよ
うなタイムスケジュールで与えられる。例えば、一日一回の投与方法を要求する
毎日の投与量は、約２４時間毎に与えられ、一日二回の投与方法を要求する毎日
の投与量は約１２時
間毎に与えられ、一日三回の投与方法を要求する毎日の投与量は約８時間毎に与
えられ、一日四回の投与方法を要求する毎日の投与量は約６時間毎に与えられる
。
本発明の好ましい態様に於いて、ターフェナジンカルボキシレートは日に二回
約5mgから約25mgの単位投与量で患者に与えられる。さらに好ましくは、ターフ
ェナジンカルボキシレートは日に二回約10mgから約20mgの単位投与量で患者に与
えられる。最も好ましくは、ターフェナジンカルボキシレートは日に二回約15mg
の単位投与量で患者に与えられる（15mgb.i.d.）。
ターフェナジンカルボキシレートは、経口及び非経口経路を含む、有効量で化
合物を生物に利用できるようにする任意の形態及び様式で、本発明に従って与え
ることができる。例えば、ターフェナジンカルボキシレートは、経口、皮下、経
皮、鼻腔内、等で与えられる。経口投与が好ましい。選んだ化合物の個々の特性
、治療されるべき疾患の状態、疾患の段階、その他関連した状況に従って、処方
剤を製造する当業者は、投与の妥当な形態及び様式を簡単に選択することが出来
る。
化合物は、単独で、又は製薬学的に受け入れられる担体あるいは賦形剤ととも
に薬剤組成物の形で投薬する事ができ、その割合及び種類は、選択された投与経
路、及び標準的製薬学的実施によって決定される。ターフェナジンカルボキシレ
ートは、それ自身有効であるが、安定
性、結晶化の便宜、溶解度増大、等の為にその製薬学的に受け入れられる酸付加
塩の形で処方され、投与されてもよい。更に、ターフェナジンカルボキシレート
の、独特の多形体、溶媒和物、あるいは個々の光学異性体［即ち、（R）-4-［1-
ヒドロキシ-4-［4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］ブチル］
-α，α-ジメチル-ベンセン酢酸、または（S）-4-［1-ヒドロキシ-4-［4-（ヒド
ロキシジフェニルメチル）-1-ピペリジニル］ブチル］-α,α-ジメチル-ベンセ
ン酢酸］も使うことが出来る。
本発明は、一つ以上の不活性担体と混合又はその他の方法で組合わせたターフ
ェナジンカルボキシレートを含む組成物を包含する。これらの組成物は、例えば
、分析基準として、正味輸送（ばら荷輸送）物をつくる便利な手段として、又は
薬剤組成物として有効である。ターフェナジンカルボキシレートの分析できる量
は、既知の、当業者に認められた、標準分析手順及び技術により簡単に測定でき
る量である。ターフェナジンカルボキシレートの分析可能な量は、一般に重量で
組成物の約0.001%から約75%にわたるであろう。不活性担体は、品質を落とさな
いような、あるいはターフェナジンカルボキシレートと共有結合的に反応しない
ような、いかなる物質でもよい。適当な不活性担体の例は、水；一般に高性能液
相クロマトグラフィー（HPLC）分析で有用であるような、水溶性緩衝液；アセト
ニトリル、酢酸エチル、ヘキサン、
等のような、有機溶媒；及び、製薬学的に受け入れられる担体又は賦形剤、であ
る。
さらに詳しくは、本発明は、製薬学的に受け入れられる担体との混合物の形で
、ターフェナジンカルボキシレート約5mgから約50mgの量を含む、固体の単位投
与形態の薬剤組成物を包含する。ここで使われる、『固体の単位投与形態』と言
う用語は、錠剤、カプセル、等のような経口投与のための固体投与形態、並びに
経皮用貼り薬等のような非経口投与のための固体投与形態をさすものである。
薬剤組成物は良く知られた製薬学的方法で調製される。担体又は賦形剤は、活
性成分の賦形薬又は媒体として働く固体、半固体、又は液体物質でよい。適当な
担体又は賦形剤は、当業者には既知である。薬剤組成物は経口又は非経口の用途
に対して適合化され、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、経皮用貼り薬等の形で患
者に投与されてもよい。
ターフェナジンカルボキシレートは、例えば、不活性希釈剤と共に、あるいは
食用担体と共に経口的に投薬してもよい。それをゼラチンカプセルに封じ込めて
もよいし、錠剤中に圧縮してもよい。経口的治療上の投薬のために、ターフェナ
ジンカルボキシレートを賦形剤と一緒に混入して、錠剤、カプセル、エリキシル
剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガム、等の形で用いて
も良い。これらの製剤は本発明の化合物、即ち活性成分を、少なくとも4%含有す
べきであるが、個々の形体によって変化してもよく、通常、単位重量当たり約4%
から約70%の間がよい。組成物中の本化合物の量は、投薬にあたって適切な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物と製剤は、経口単位
投与形が約15mgから約30mgの間で含有するように調製される。さらに好ましくは
、経口投薬の単拉投与量が約15mgから約30mgを含有する量である。
錠剤、丸薬、カプセル、等は、次の補助薬の一種以上を含有してもよい。微晶
質セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンのような結合剤；澱粉又は乳糖
のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスターチ、炭
酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウムのような炭酸塩等のような崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムやステロテックス（SterotexTM）のような潤滑剤；コロイド
状二酸化珪素のような滑剤；しょ糖、サッカリンのような甘味剤を添加してもよ
く、又、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバーのような矯味矯
臭剤。単位投与形態がカプセルの場合、上記型の物質にさらに、ポリエチレング
リコール又は脂肪油のような液体担体を加えても良い。その他の単位投与形態は
、例えばコーティングのような、投与単位の物理的形態を改質するその他のいろ
いろの物質を包含してもよい。こ
のように錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック、他の腸溶皮剤で被覆されることが
出来る。シィロップ剤は、本発明化合物のほかに、甘味剤としてのしょ糖、ある
種の防腐剤、染料及び着色剤、矯昧矯臭剤を含むことができる。それらの種々の
組成物をつくるために用いられる材料は、使用される量において、製薬学的に純
粋で無毒であるべきである。好まれる賦形剤は、コーンスターチ、ゼラチン、乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、及び炭酸水素ナトリウムである。
経口的単位投与形態は、直ちに、又は持続的に放出される特性を与えるように
処方してもよい。これらの形態は、望ましい溶解や生物利用特性を与える為に、
慣用の技術や手順によって処方されてもよい。
さらに、ターフェナジンカルボキシレートは、経口又は非経口投薬のために溶
液又は懸濁液のなかへ入れてもよい。これらの製剤は少なくとも0.1%のターフェ
ナジンカルボキシレートを含有すべきであり、それらの重量の0.1から約50%の間
で変化し得る。そのような組成物中のターフェナジンカルボキシレートの量は、
経口又は非経口投薬で適当な投与量がえられる量である。
溶液又は懸濁液もまた、次の補助薬の一種又はそれ以上を包含してもよい：注
射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、あるいはその他の合成溶媒のような滅菌希釈剤
；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルピン酸又
は重亜硫酸ソーダのような酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキ
レート化剤；酢酸塩、くえん酸塩、又は燐酸塩のような緩衝剤；及び、塩化ナト
リウム又はデキストロースのような等弦性を調整する試薬。
ターフェナジンカルボキシレートを投薬するための経皮投与形態は、種々の重
合体レザボワマトリックス物質中にターフェナジンカルホキシレートを入れるこ
とによるなど、製薬科学の当業者に知られた慣用の技術により調製できる。これ
らの重合体マトリックス物質は、感圧性のアクリル、シリコーン、ポリウレタン
、エチレン酢酸ビニル共重合体類、ポリオレフィン類、及びゴム状接着性物質、
医学的等級のシリコーン流体、及び医学的等級のシリコーン弾性体を包含し、こ
れらは薬を経皮的に配達するためのレザボアを作るには周知である。
さらに、本発明に従うと、ターフェナジンカルボキシレートは、一般にプソイ
ドエフェドリン等を含む充血緩和剤のような抗ヒスタミン剤、アセタミノフェン
等のような鎮痛剤、イブプロフェン等のような非ステロイドタイプの抗炎症剤と
併用したその他の種々の活性成分とともに処方することが包含される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method of Treating Allergic Diseases with Terfenadine Carboxylate Terfenadine, ie α- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -4- (hydroxydiphenylmethyl)- 1-piperidine butanol, in the name of an appropriate amount of Serdang which was recommended of 60mg bid (Se1dane R) is a known anti-histamine agents that are currently commercially available [Physicians''s desk Reference (PHISICIAN'S dESK REFEREN CE) 47 ed., 1993 , Supplement A, pp. A119-A121, Publishing Medical Economics Data, Division of Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ]. Terfenadine is disclosed in the Carr et al. '217 patent [US Pat. No. 3,878,217 issued Apr. 15, 1975]. Sorken and Heer discussed the pharmacological and pharmaceutical efficacy of terfenadine [Drugs 29, 34-56 (1985)]. Terfenadine undergoes a thorough (99%) primary barrier metabolism to two major metabolites: the active acid metabolite (terfenadine carboxylate) and the inactive dealkylated metabolite. . Terfenadine carboxylate is 4- [1-hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl] butyl] -α, α-dimethyl-benzenacetic acid, which curls as an orally active antihistamine. Carr) et al. '129 patent [US Pat. No. 4,254,129 issued Mar. 3, 1981]. Histamine-induced skin wheal antagonism has long been recognized as a means of showing activity at specific doses of histamine antagonists. Huther et al. [Eur. J.Clin.Pharmacol. 12, 195-99 (1977)] describes the effect of different doses of terfenadine on the antagonism of histamine-induced cutaneous wheals in human studies. The study described by Hazar et al. Tested the effect of a single oral dose of 20, 60, and 200 mg terfenadine tablets on skin wheals caused by intradermal injection of 2 μg histamine. The results of this study show that there is a dose-dependent decrease in the size of histamine wheal, reaching maximal efficacy at the 60 mg dose and being maintained at the 200 mg dose. The effects of multiple doses of terfenadine (20, 40, or 60 mg every 8 hours and 60 mg every 12 hours over a few days) were also studied by Hazar et al. In addition, the maximum inhibition of histamine-induced skin wheals occurs at 60 mg bid (twice a day) and 60 mg tid (three times a day), and no difference is seen between the 60 mgb.id and tid administration methods. I can't. Studies described by Hazar et al. Show that administration of terfenadine in doses less than 60 mg (single dose, bid or tid) reduces the inhibition of histamine-induced skin wheals. Significant liver dysfunction that has been recently treated with ketoconazole, itraconazole, or erythromycin and has symptoms that lead to prolongation of the QT of the electrocardiogram (eg, hypocalcemia, congenital QT syndrome). It has been observed that patients with (alcoholic cirrhosis, hepatitis) may experience QT-prolonged cardiac abnormalities and / or ventricular tachycardia at the recommended dose of terfenadine [Seldane R ]. Prescription Information, PHISICIAN'S DESK REFERENCE) 47th Edition, 1993, Supplement A, pages A119-A121, Division of Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ See, Publishing Medical Economics Data]. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method of treating a patient with an allergic disease, which comprises administering to the patient daily an amount of about 10 mg to about 50 mg terfenadine carboxylate. The invention further provides a pharmaceutical composition in solid unit dosage form comprising terfenadine carboxylate in an amount of about 5 mg to about 50 mg in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Terfenadine carboxylate, ie 4- [1-hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl] butyl] -α, α-dimethyl-benzenacetic acid, is curl (Carr ) Et al. '129 patent [US Pat. No. 4,254,129; issued Mar. 3, 1981]. According to the present invention, terfenadine carboxylate is used as a histamine H 1 -receptor antagonist and therefore a histamine-mediated allergic disease in patients suffering from symptoms associated with histamine-mediated allergic diseases. Alleviate symptoms associated with. A histamine-mediated allergic disease is a disease or condition having an allergic component mediated by histamine, such as seasonal allergic rhinitis, perennial rhinitis, idiopathic urticaria, asthma, etc. . The terfenadine carboxylates are also effective according to the invention in alleviating symptoms associated with non-histamine-related allergic diseases such as tinnitus, motion sickness, colds and the like. The alleviation of symptoms of allergic diseases by the treatment according to the present invention means that the severity of the symptoms is reduced more than that expected without treatment, and does not necessarily mean the total elimination or cure of the diseases. Absent. The term "patient" as used herein refers to an adult suffering from an allergic disease mediated by histamine. In the context of the present invention, "adult" is to be understood as meaning a person aged 12 years or older, who is typically treated for allergic diseases with the recommended antihistamine dosage for adults. It is well within the ability and knowledge of one of ordinary skill in the art to find out if a patient will benefit from the present invention. Clinicians in this field can easily find out whether a patient with an allergic disorder is histamine-mediated or non-histamine-mediated by using clinical trials, physical examinations, and the use of medical / family history. You can According to the invention, terfenadine carboxylate is dosed to the patient daily in an amount of about 10 mg to about 50 mg. A preferred daily dose is from about 20 mg to about 40 mg. The most preferred daily dose is about 30 mg. Of course, it will be understood that the daily dosage may be given to the patient in single or multiple dosage unit dosage forms. For example, the daily dosage may be given in a regimen requiring 1, 2, 3, 4 unit dosages. Typically, these unit doses are each of equal strength, given on a time schedule such that each dose is at approximately equal intervals throughout the day. For example, a daily dose requiring a once-daily dosing regimen is given about every 24 hours, and a daily dose requiring a twice-daily dosing regimen is given about every 12 hours. A daily dose requiring a regimen of three times daily is given about every 8 hours and a daily dose requiring a regimen of four times daily is given about every 6 hours. In a preferred embodiment of the invention, terfenadine carboxylate is given to the patient twice daily in a unit dose of about 5 mg to about 25 mg. More preferably, terfenadine carboxylate is given to the patient twice daily in a unit dose of about 10 mg to about 20 mg. Most preferably, terfenadine carboxylate is given to the patient twice daily in a unit dose of about 15 mg (15 mg b.id). The terfenadine carboxylate can be provided according to the invention in any form and manner that renders the compound bioavailable in effective amounts, including oral and parenteral routes. For example, terfenadine carboxylate is given orally, subcutaneously, transdermally, intranasally, and the like. Oral administration is preferred. Persons of ordinary skill in the art of formulating formulations can readily select appropriate modes and modes of administration according to the particular characteristics of the compound chosen, the disease state to be treated, the stage of the disease and other relevant circumstances. . The compounds may be administered alone or in the form of pharmaceutical compositions with pharmaceutically acceptable carriers or excipients, the proportions and types being selected according to the route of administration chosen and standard pharmaceutical practice. Determined by The terfenadine carboxylates, while effective in their own right, may be formulated and administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts for stability, convenience of crystallization, increased solubility, and the like. In addition, unique polymorphs, solvates, or individual optical isomers of terfenadine carboxylate [ie (R) -4- [1-hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) -1- Piperidinyl] butyl] -α, α-dimethyl-benzenacetic acid, or (S) -4- [1-hydroxy-4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl] butyl] -α, α-dimethyl- Benzene acetic acid] can also be used. The present invention includes compositions comprising terfenadine carboxylate mixed or otherwise combined with one or more inert carriers. These compositions are useful, for example, as analytical criteria, as a convenient means of making net shipments (bulk shipments), or as pharmaceutical compositions. An analyzable amount of terfenadine carboxylate is an amount that can be readily determined by known, art-recognized, standard analytical procedures and techniques. Analyzable amounts of terfenadine carboxylate will generally range from about 0.001% to about 75% by weight of the composition. The inert carrier can be any material that does not degrade or covalently react with the terfenadine carboxylate. Examples of suitable inert carriers are water; aqueous buffers, as generally useful in high performance liquid chromatography (HPLC) analysis; organic solvents such as acetonitrile, ethyl acetate, hexane, etc .; and , A pharmaceutically acceptable carrier or excipient. More specifically, the invention includes solid unit dosage pharmaceutical compositions comprising an amount of about 5 mg to about 50 mg terfenadine carboxylate in the form of a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, the term "solid unit dosage form" refers to solid dosage forms for oral administration such as tablets, capsules, etc., as well as for parenteral administration such as transdermal patches and the like. It refers to a solid dosage form. The pharmaceutical composition is prepared by well-known pharmaceutical methods. The carrier or excipient may be a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle or vehicle for the active ingredient. Suitable carriers or excipients are known to those skilled in the art. The pharmaceutical composition may be adapted for oral or parenteral use and administered to the patient in the form of tablets, capsules, solutions, suspensions, transdermal patches and the like. The terfenadine carboxylate may be administered orally, for example, with an inert diluent or with an edible carrier. It may be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For oral therapeutic dosing terfenadine carboxylate may also be mixed with excipients and used in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions, syrups, cachets, chewing gum, etc. good. These formulations should contain at least 4% of the compound of the invention, ie the active ingredient, but may vary depending on the particular form, usually between about 4% and about 70% per unit weight. . The amount of the compound in the composition is such that a suitable dosage for administration can be obtained. Preferred compositions and formulations according to the present invention are prepared so that an oral unit dosage form contains between about 15 mg and about 30 mg. More preferably, the bolus dose for oral administration is an amount containing from about 15 mg to about 30 mg. Tablets, pills, capsules, etc. may contain one or more of the following auxiliaries. Binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; alginic acid, Primogel ™ , corn starch, carbonates such as sodium bicarbonate or calcium carbonate, etc. Disintegrants; Lubricants such as magnesium stearate and Sterotex ™ ; Lubricants such as colloidal silicon dioxide; Sweeteners such as sucrose and saccharin may be added, or peppermint, methyl salicylate, A flavoring agent such as orange flavor. When the unit dosage form is a capsule, a liquid carrier such as polyethylene glycol or fatty oils may be added to materials of the above type. Other unit dosage forms may include various other materials, such as coatings, which modify the physical form of the dosage unit. Thus tablets or pills may be coated with sugar, shellac or other enteric coating agents. The syrups may contain, in addition to the compounds of this invention, sucrose as a sweetening agent, certain preservatives, dyes and colorings and flavors. The materials used to make up the various compositions thereof should be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used. Preferred excipients are corn starch, gelatin, lactose, magnesium stearate, and sodium hydrogen carbonate. Oral unit dosage forms may be formulated to provide immediate or sustained release characteristics. These forms may be formulated by conventional techniques and procedures to give the desired dissolution and bioavailability properties. In addition, terfenadine carboxylate may be included in a solution or suspension for oral or parenteral administration. These formulations should contain at least 0.1% terfenadine carboxylate and can vary between 0.1 and about 50% of their weight. The amount of terfenadine carboxylate in such compositions is such that an appropriate dose will be obtained by oral or parenteral administration. Solutions or suspensions may also include one or more of the following adjuvants: water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycols, glycerine, propylene glycol, or other synthetic solvents. Sterile diluents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparaben; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; acetates, citrates or phosphates. Buffers; and reagents for adjusting the stringency, such as sodium chloride or dextrose. Transdermal dosage forms for dosing terfenadine carboxylate may be prepared by conventional techniques known to those of ordinary skill in the pharmaceutical sciences, such as by incorporating terfenadine carboxylate in various polymeric reservoir matrix materials. Can be prepared. These polymeric matrix materials include pressure sensitive acrylics, silicones, polyurethanes, ethylene vinyl acetate copolymers, polyolefins, and rubbery adhesives, medical grade silicone fluids, and medical grade silicone elastomers. , Which are well known for making reservoirs for transdermal delivery of drugs. Furthermore, according to the present invention, terfenadine carboxylate is generally used in combination with an antihistamine such as a decongestant including pseudoephedrine, an analgesic such as acetaminophen and the like, a non-steroidal anti-inflammatory agent such as ibuprofen and the like. Formulation with various active ingredients of
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ───
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