JPH09503792A - Novel thiazolidin-4-one derivative - Google Patents

Novel thiazolidin-4-one derivative

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JPH09503792A
JPH09503792A JP8520863A JP52086396A JPH09503792A JP H09503792 A JPH09503792 A JP H09503792A JP 8520863 A JP8520863 A JP 8520863A JP 52086396 A JP52086396 A JP 52086396A JP H09503792 A JPH09503792 A JP H09503792A
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ピエオン ウク パルク
スン ソー ピョー
キ セウン リー
ヨン シク ガム
イン ヘウン スン
ユン ソー パルク
ドン ソー パルク
ケウン ホ リュー
イェオン ホ パルク
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スンキョン インダストリーズ カンパニー リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板活性因子及び／又はロイコトリエンによって媒介される炎症及びアレルギー疾患の予防又は治療の為の、血小板活性因子及び／又は５−リポキシジェナーゼを抑制する、次式（Ｉ）を有する新規なチアゾリジン−４−オン誘導体、及びその化合物を含む薬理学的組成物並びにＰＡＦ及び／又はロイコトリエンを抑制する為のその使用に関する。又、それら化合物の製造方法も、本発明に含まれる。 ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ、説明の中で定義されたものである。 (57) [Summary] The present invention suppresses platelet activating factor and / or 5-lipoxygenase for the prevention or treatment of inflammation and allergic diseases mediated by platelet activating factor and / or leukotriene, It relates to a novel thiazolidin-4-one derivative having the formula (I), and a pharmacological composition comprising the compound and its use for inhibiting PAF and / or leukotrienes. Further, the method for producing these compounds is also included in the present invention. Here, each of n, T, Q, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is as defined in the description.

Description

【発明の詳細な説明】 新規なチアゾリジン−４−オン誘導体 発明の背景 発明の分野 本発明は、血小板活性因子及び／又はロイコトリエン(Leukotoriene)によって 媒介される炎症性及びアレルギー性疾患の予防又は治療用の、血小板活性因子及 び／又は５−リポキシジェナーゼを抑制する、以下の式（Ｉ）を有する新規なチ アゾリジン−４−オン誘導体及びその化合物を含む薬理学的組成物並びにPAF 及 び／又はロイコトリエンを抑制する為のその使用に関する。 また、それらの化合物の製造方法が本発明に含まれる。 式中、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ以 下の様に定義される。 関連技術の説明 ベンベニステ等(Benveniste et al.)は、1972年に、兎の好塩基性細胞から、 血小板凝集を強力に誘発する因子を発見した。この因子は、血小板活性因子と名 付けられた（以後ＰＡＦと称する）。ハナハン等(Hanahan et al.)は、1980年に 、この因子が、2-位置にアセチル基を有するアルキルエーテル型のホスホグリセ リド、即ち1-O-ヘキサデシル又はオクタデシル-2-アセチル-sn-グリセリル-3-ホ スホコリンであると同定した。 ＰＡＦの生理学的役割については、精力的な研究が行われてきており、ＰＡＦ が、血小板凝集、血圧降下、直接のアレルギー作用、平滑筋の収縮、炎症、痛み 、 むくみ及び呼吸器及び循環器系統に作用する重要な因子である事が知られている 。 それ故、ＰＡＦ−拮抗活性を有する化合物は、様々なＰＡＦ誘発疾患、例えば 炎症性疾患、アレルギー性疾患、過敏性ショック、敗血性ショック、ＤＩＣの如 き血管症、心筋症、喘息、肺水腫、及び大人の呼吸器疾患等の治療にとって極め て有用である。 ロイコトリエンは、ＰＡＦ同様に、様々な局部及び全身の疾病及び疾患の有力 な脂質調節剤である(lipid mediator)。細胞質における５−リポキシジェナーゼ は、アラキドン酸を、ロイコトリエンＢ４及びＣ４の前駆体であるロイコトリエ ンＡ４へ転換するのを触媒する。ロイコトリエンＢ４及びＣ４は、間接炎、喘息 、乾癬、及び血栓等の病因に貢献する酸化中間体である。ロイコトリエンは、細 胞活性に関わる通常のホスホリピド前駆体から、ＰＡＦと共に白血球から付随的 に放出され、多くの生物学的モデルにおいて、ＰＡＦと共働的に作用する。 ＰＡＦ拮抗剤とロイコトリエン抑制剤の物理的組合せは、動物モデルでの喘息 治療では、いずれかの薬剤単独よりも顕著に有効である事が、オドンネル及びル イス等(O'Donnell and Lewis et al.)によって証明されている(Therapeutic App roaches to inflammatory Diseases，Lewis et al.，Elsevier，New York，1989 ，pp．169-193)。シェーン等及びページ等(Shen et al．and Pge et al.)は、Ｐ ＡＦとロイコトリエン抑制の２つの抑制活性を有する単一化合物が、ＰＡＦとロ イコトリエン抑制剤の物理的組合せよりも大きな抗−炎症活性を有するであろう 事を指摘した[PAF and Related Lipid Mediators，Plenum Pub.，N．Y.，164(19 87); Trends in Pharmacol．Sci.，10(1989)]。 更に、一分子でのＰＡＦと５−リポキシジェナーゼ抑制活性の化学的組合せは 、一般的な薬物動態学、臨床試験及び開発コストに関して薬物組合せ以上の利点 を有する。 その様な環境下において、様々なチアゾリジン−４−オン誘導体が合成されて きた。然し、ＰＡＦ−拮抗活性とロイコトリエン抑制活性を同時に有するチアゾ リジン−４−オン化合物は、今現在知られていない。 チアゾリジン−４−オン誘導体に関する報告には、次の様なものがある。農業 化学品としてのＮ−（フェニル、ピリジル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４ −オン誘導体（日本特許公開昭５４−１４５６７９号）、農業化学品としてのＮ −（フェニル、ベンジル、シクロアルキル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４ −オン誘導体（日本特許公開昭５５−５５１８４号）、抗−相補性活性の為のＮ −（カルボキシシクロヘキシルメチル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４−オ ン誘導体（日本特許公開昭５７−８５３８０号）、抗−炎症及びアレルギー活性 を有するＮ−（カルボキシメチルフェニル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４ −オン誘導体（日本特許公開昭５７−８８１７０号）、農薬としてのＮ−（ピラ ジニル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４−オン誘導体（日本特許公開昭５８ −１８３６８９号）、合成中間体としてのＮ−（フェニル）−２−ピリジル−チ アゾリジン−４−オン誘導体（米国特許第４，５０１，７４６号）、強心薬とし てのＮ−（カルバモイロキシ）−２−ピリジル−チアゾリジン−４−オン誘導体 （日本特許公開昭６１−１０３８８３号）、ＰＡＦ拮抗剤用のＮ−（アルキル、 アミノアルキル）−２−ピリジル−チアゾリジン−４−オン誘導体（日本特許公 開昭６２−１２６３９１号、６２−１３９３０４号、６２−１６０４８１号、６ ３−１２３７９号及びＥＰＡ第２９２３０５／８８号等。 ＰＡＦとロイコトリエンにより媒介される疾病及び疾患が多い為、ロイコトリ エン又はＰＡＦ抑制活性を有する新規な化合物、好ましくは両方の抑制活性を有 する化合物の合成は、それらの疾病及び疾患の予防及び／又は治療における活性 剤として有用であろう。 そこで、本発明者等は、ＰＡＦ拮抗活性及び／又はロイコトリエン抑制活性を 有するチアゾリジン−４−オン誘導体に就いて、長期にわたる実験と研究を行っ た。本発明は、それらの知見に基づき達成されたものである。 発明の要旨 本発明の目的は、ＰＡＦ拮抗剤として作用し／又は、５−リポキシジェナーゼ を経由する、ロイコトリエンの生合成を抑制する新規なチアゾリジン−４−オン 誘導体、その誘導体の薬理学的使用、及びそれらの製造法を提供する事である。 本発明は、以下の式（Ｉ）を有する、ＰＡＦ拮抗剤として作用し／又は、５− リポキシジェナーゼを経由する、ロイコトリエンの生合成を抑制する新規なチア ゾリジン−４−オン誘導体に関する。 式中、ｎは０、１、２又は３、ＱはＣ1〜Ｃ10のアルキル基、メトキシ基及び ニトロ基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置換されるフェニル基、 又は１以上のメチル基で任意に置換されるピリジル基、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独 立に、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、又は １以上のメトキシ基で任意に置換されるフェニル基、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8 は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル 基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6 のシクロアルキル基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置換されるア ミノ基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に 置換されるフェニル基、Ｃ1〜Ｃ10のハロアルキル基、 （ここで、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、ｍは１、２、３又は４である）、 そして、Ｔは水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、 （ここで、ｍは１、２、３又は４であり、Ｒ9は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル 基及びＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置 換されるフェニル基、又はピリジル基、Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル 基又はＣ1〜Ｃ4のアルカノイル基、Ｒ11はＣ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10の アルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基か ら選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｒ12はＣ1〜 Ｃ10のアルキル基又はフェニル基、Ｒ13は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基又 はＣ1〜Ｃ10のアルカノイル基、Ｒ14は水素原子又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基又は 、Ｒ13とＲ14が結合して一緒になる場合は、置換又は非置換の４〜７員環のシク ロアミノ基又は他のヘテロ原子を有するシクロアミノ基、そしてＲ16は水素原子 又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基）である。 又、本発明は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸等の無機酸との塩、又 は、例えば蟻酸、酢酸、リンゴ酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸又は酒石酸等 の有機カルボン酸との塩を含む、式（Ｉ）の薬理学的に受容可能な塩を含む。 本発明による化合物およびその薬理学的に受容可能な塩は、幾何異性または光 学異性で存在してもよい。この様に、本発明は、各異性での異性体及びその化合 物の水和物を含む。 発明の詳細な説明 以上の一般的記述及び以下の詳細な記述は共に、例示並びに説明であり、クレ ームされる本発明を更に説明するものである。 本発明の新規な化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、式（Ｉ）において定義されているものと同じである）の 化合物と、式（ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、式（Ｉ）におい て定義されているものと同じである）の化合物とを、塩基及び溶媒の存在下、− ７８℃〜還流温度で、中間体として式（Ｉ−１）を経由して反応させる事により 製造出来る。 （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、式（Ｉ ）において定義されているものと同じである）。 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、例えばテトラヒドロフラン、 ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、又はジクロロエタン等の不活性有機溶媒 及び、例えばメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド又は酢酸等の極性有機溶媒から選ばれる少なくとも１種の適当な 溶媒中で行うのが好ましい。化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応の為の塩基性 媒体は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム等の金 属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ブチルリチウム 、フェニルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、酢酸ナト リムム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は、例えばトリエチルアミン、ピ ペリジン又はモルフォリン等の有機塩基が好ましい。 反応混合物の中間体としての式（Ｉ−１）の化合物の単離なしに、反応混合物 は、直接、式（Ｉ）の化合物を得る為に、酸又はアルカリと反応させる事が出来 る。 （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7及びＲ8は、上で定義されている ものと同じである）。 適当な、好ましい酸は、例えば、塩酸、塩酸／メタノール又は塩酸／エタノー ル等の無機酸、又は例えば、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である 。適当な、好ましいアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ ムメトキシド又はナトリウムエトキシド等である。 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応が−７８℃−０℃で行われる場合 は、中間体としての式（Ｉ−１）は、高収率で、反応混合物から単離してもよい 。 又、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ１−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子 である）の化合物と、式（ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7及びＲ8は式（Ｉ）において定義されてい るものと同じである）の化合物とを、亜鉛及びテトラヒドロフラン、ベンゼン、 トルエン又はトリメトキシボラン等の有機溶剤の存在下で、−７８℃〜還流温度 で反応させ、中間体として式（Ｉ−１）： （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7及びＲ8は、式（Ｉ）で定義され ているものと同じである）の化合物を得、そして、式（Ｉ−１）の化合物を、前 記酸又はアルカリと反応させる事により調整できる。 又、本発明は、式（Ｉ１−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、式（Ｉ）で定義されているものと同じであり、Ｘはハロ ゲン原子である）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、式（Ｉ）で定義されているものと同じである）の化合物 と、例えば、臭素、ヨウ素、塩素、Ｎ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−ブロモフタ ールイミド、Ｎ−クロロサクシンイミド又はＮ−クロロフタールイミド等のハロ ゲン化物とを、エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ クロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、 ０℃〜還流温度で反応させる方法に関する。 又、本発明は、式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、式（Ｉ）で定義されているものと同じである）の化合物 の製造方法であって、Ｑ−ＣＨＯ（ここで、Ｑは式（Ｉ）で定義されているもの と同じである）の化合物を、Ｔ−ＮＨ2（ここで、Ｔは式（Ｉ）で定義されるも のである）の化合物及びメルカプト酢酸（ＨＳＣＨ2ＣＯ2Ｈ））で、ベンゼン、 トルエン、キシレン等の有機溶媒中で脱水する方法に関する。 特定の課題又は環境に対する本発明の教示についてのこの出願は、ここに含ま れる教示に鑑みて、当業者の利用可能な範囲にあるものと考える。本発明の生成 物の例及びその製造並びに回収の為の表示方法は以下の実施例において明らかで ある。実施例１ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４ −オンの調製 〈方法Ａ〉 ３−ピリジンカルボキシアルデヒド（1.0g、9.15mmol）及びN,N-ジメチルエチ レンジアミン(0.822g、9.15mmol)のトルエン(30ml)溶液を、還流下で１時間脱水 した。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させて、1.63g(100%)のN-ニコチニ リデン-N′,N′-ジメチルエチレンジアミンを得た。 トルエン(30ml)中のN-ニコチニリデン-N′,N′-ジメチルエチレンジアミン(1. 63g)の攪拌溶液へ、メルカプト酢酸(0.64ml、9.15mmol)を添加し、還流で１時間 脱水した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発、乾燥させた。残渣を、シリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.14g(93%)の３−（２−ジメチル アミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンを得た。 〈方法Ｂ〉 ３−ピリジンカルボキシアルデヒド(1.0g、9.15mmol)及びN,N-ジメチルエチレ ンジアミン(0.822g、9.15mmol)のトルエン(30ml)溶液を、還流下で1 時間脱水し た。この反応混合物へ、メルカプト酢酸(0.64ml、9.15mmol)を添加し、還流下で 1 時間脱水した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発、乾燥させた。残渣を、シ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.24g(98%)の３−（２−ジ メチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンを得た 。 〈方法Ｃ〉 ３−ピリジンカルボキシアルデヒド（1.0g、9.15mmol）及びN,N-ジメチルエチ レンジアミン(0.822g、9.15mmol)及びメルカプト酢酸(0.64ml、9.15mmol)のトル エン(50ml)溶液を、還流下で２時間脱水した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸 発、乾燥させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し 、2.22g(97%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チ アゾリジン−４−オンを得た。 表１で示される式（ＩＩ）の中間体化合物は、実施例１と同様の方法で調製し た。 実施例２ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（α−ヒドロキシベンジル）−２−（ ３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンの調製 〈方法Ａ〉 ジイソプロピルアミン(0.142ml、0.796mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液 に、n-ブチルリチウム(1.6M溶液、0.5ml、0.80mmol)を、-78℃で添加し、１時間 攪拌後、この反応混合物に、テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解した３−（２− ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン(0.2 0g、0.796mmol)を添加した。30分間攪拌後、反応混合物に、ベンツアルデヒド(9 8μｌ、0.950mmol)を添加し、１時間攪拌し、室温まで温めた。反応混合物をブ ライン(2ml)中に注ぎ、次いで酢酸エチル(30ml)を用いて抽出した。 酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発、乾燥した。残渣を、シ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.253g(89%)の３−（２− ジメチルアミノエチル）−５−（α−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジ ル）−チアゾリジン−４−オンを得た。 〈方法Ｂ〉 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン− ４−オン(0.35g、1.39mmol)の四塩化炭素(30ml)溶液に、N-ブロモサクシンイミ ド(0.260g、1.46mmol)と過酸化ベンゾイル(1mg)を添加し、反応混合物を、暗所 で５時間還流下に加熱し、沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、粗５−ブロモ− ３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４ −オンを得た。 Ｚｎ(0.136g、2.09mmol)、CuBr(15mg、0.670mmol)及びジエチルアルミニウム クロライド(0.184mg、1.53mmol)のテトラヒドロフランとヘキサンの混合物(10ml /10ml)溶液に、テトラヒドロフランに溶解した５−ブロモ−３−（２−ジメチル アミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンとベンツアル デヒド(0.162g、1.53mmol)を、-20℃で、５分間かけてゆっくり添加した。２時 間攪拌後、反応混合物に、室温に温めたピリジン(1ml)を添加し、水(10ml)で希 釈後、酢酸エチル(80ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーで精製し、0.468g(94%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−５− （α−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン を得た。実施例３ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルメチレン−２−（３−ピリジ ル）−チアゾリジン−４−オンの調製 〈方法Ａ〉 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン− ４−オン(0.130g、0.517mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を０℃に冷却し 、水素化カリウム(51mg、1.29mmol)を添加した。５分間攪拌後、反応混合物に、 ベンツアルデヒド(64μｌ、0.621mmol)を添加し、室温まで温めた。室温で１時 間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、水(0.2ml)に注ぎ、酢酸エチル(20ml)で 抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発、 乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.16 6g(95%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルメチレン−２ −（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンを得た。 〈方法Ｂ〉 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン− ４−オン(0.126g、0.501mmol)の酢酸(10ml)溶液に、酢酸ナトリウム(0.165g、20 .1mmol）とベンツアルデヒド(80mg、0.751mmol)を添加し、反応混合物を８時間 、還流下で加熱し、蒸発、乾燥した。残渣を水(5ml)に溶解し、酢酸エチル(30ml )で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸 発、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、 0.144g(85%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルメチレン−２ −（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンを得た。 〈方法Ｃ〉 ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（α−ヒドロキシベンジル）−２− （３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン(0.20g)のトルエン(10ml)溶液に、p -トルエンスルホン酸(10mg)を添加し、反応混合物を、２時間、還流下で脱水し 、室温に冷却後、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィーで精製し、0.188g(99%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェ ニルメチレン−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オンを得た。 〈方法Ｄ〉 ２８％塩酸−エタノール(5ml)に溶解した３−（２−ジメチルアミノエチル） −５−（α−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４ −オン(0.40g)の溶液を、室温で10分間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を、シリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.345g(91%)の３−（２−ジメ チルアミノエチル）−５−フェニルメチレン−２−（３−ピリジル）−チアゾリ ジン−４−オンを得た。実施例４ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルメチレン−２−（３−ピリジ ル）−チアゾリジン−４−オン塩酸塩（化合物番号１）の調製 ２８％塩酸−エタノール(2ml)に溶解した３−（２−ジメチルアミノエチル） −５−フェニルメチレン−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン(0.5 0g)の溶液を、室温で３時間攪拌し、沈殿物を濾過した。沈殿物を真空下で乾燥 し、0.537g(97%)の３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルメチレン −２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン塩酸塩を得た。 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は、ヒドロキシル基で ある）は、保護基としてメトキシエトキシメチル基を導入する次の実施例５で調 製出来る。実施例５ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−（３，５−ジメチル−４−ヒ ドロキシ−フェニルメチレン）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オ ン塩酸塩（化合物番号１０）の調製 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド(10.0g、66.6mmol)のテ トラヒドロフラン(100ml)溶液を０℃に冷却し、８０％水素化ナトリウム(2.40g 、79.9mmol)を添加した。０℃で１０分間攪拌後、反応混合物に、２−メトキシ エトキシメチルクロライド(11.6g、93.2mmol)を添加し、室温まで温めた。４時 間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール(10ml)を添加した。水素ガス の発生がなくなったら、反応混合物を室温まで温め、水(20ml)を添加し、酢酸エ チ ル(2ｘ100ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー で精製し、13.6g(86%)の３，５−ジメチル−４−（２−メトキシエトキシメチロ キシ）−ベンツアルデヒドを得た。 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾ リジン−４−オン(1.00g、3.98mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)に、リチウム ジイソプロピルアミド(1.5M溶液、3.18ml)を、-78℃で添加し、10分間攪拌した 。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した３，５−ジメチル− ４−（２−メトキシエトキシメチロキシ）−ベンツアルデヒド(1.13g、4.77mmol ）をゆっくり添加した。-78℃で２時間攪拌後、反応混合物に酢酸(2ml)を添加し 、室温まで温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸 エチル(3ｘ30ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、30%塩酸−エタノール溶液(5ml)に溶解し 、３時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(2ｘ50ml) で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発 、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1. 32g(87%)の３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−（３，５−ジメチ ル−４−ヒドロキシ−フェニルメチレン）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジ ン−４−オンを得た。 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−（３，５−ジメチル−４− ヒドロキシ−フェニルメチレン）−２−（３−ピリジル）−チアゾリジン−４− オン(1.32g、3.44mmol)のエタノール(4ml)溶液に、30%塩酸−エタノール溶液(0. 94ml)を添加し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチル(30ml) を添加し、濾過、乾燥して、1.49g(95%)の３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ チル）−５−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニルメチレン）−２− （３−ピリジル）−チアゾリジン−４−オン塩酸塩を得た。 表２で示される式（Ｉ）のチアゾリジン−４−オン誘導体は、実施例１〜５と 同じ方法で調製した。 実施例６ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（４ −ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアリリデン）−チアゾリジン−４−オン塩 酸塩（化合物番号１４８）の調製 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シンナムアルデヒド(2.0g、11.2mmol)のテト ラヒドロフラン(20ml)溶液を０℃に冷却し、８０%水素化ナトリウム(0.404g、13 .5mmol）を添加した。０℃で１０分間攪拌後、反応混合物に、２−メトキシエト キシメチルクロライド(1.68g、13.5mmol)を添加し、室温まで温めた。３時間攪 拌後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール(4ml)を添加した。水素ガスの発 生がなくなったら、反応混合物を室温まで温め、水(10ml)を添加し、酢酸エチル (２ｘ50ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで 精製し、2.74g(92%)の３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシメチロキシ） −シンナムアルデヒドを得た。 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾ リジン−４−オン(1.00g、3.98mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)に、リチウム ジイソプロピルアミド(1.5M溶液、3.18ml)を、-78℃で添加し、10分間攪拌した 。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した３−メトキシ−４− （２−メトキシエトキシメチロキシ）−シンナムアルデヒド(1.27g、4.77mmol) をゆっくり添加した。-78℃で３時間攪拌後、反応混合物に酢酸(4ml)を添加し、 室温まで温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エ チル(２ｘ50ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、30%塩酸−エタノール溶液(10ml)に溶解し、 室温で３時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(2ｘ50 ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 蒸発、乾燥し、淡黄色固体を得た。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィーで精製し、1.35g(83%)の３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）− ２−（３−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアリリデ ン）−チアゾリジン−４−オンを得た。 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（ ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアリリデン）−チアゾリジン−４−オン (1.35g、3.28mmol)のエタノール(4ml)溶液に、30%塩酸−エタノール溶液(0.98ml )を添加し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチル(30ml)を添 加し、濾過、蒸発乾固して、1.53g(97%)の３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ チル）−２−（３−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル アリリデン）−チアゾリジン−４−オン塩酸塩を得た。実施例７ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（３ ，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルアリリデン）−チアゾリジン−４−オ ン（化合物番号１５０）の調製 ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシシンナムアルデヒド(2.0g、11.4mmol)のテ トラヒドロフラン(25ml)溶液を０℃に冷却し、８０％水素化ナトリウム(0.425 g、14.2mmol）を添加した。０℃で１５分間攪拌後、反応混合物に、２−メトキ シエトキシメチルクロライド(2.12g、17.0mmol)を添加し、室温まで温めた。４ 時間攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール(10ml)を添加後、室温まで 温め、水(20ml)を添加し、酢酸エチル(２ｘ40ml)で抽出した。一緒にした有機相 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2.34g(78%)の３，５−ジメチル− ４−（２−メトキシエトキシメチロキシ）−シンナムアルデヒドを得た。 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−チアゾ リジン−４−オン(0.193g、0.768mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、リチ ウムジイソプロピルアミド(1.5M溶液、1.0ml)を、-78℃で添加し、５分間攪拌し た。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(1ml)に溶解した３，５−ジメチル −４−（２−メトキシエトキシメチロキシ）−シンナムアルデヒド(0.225g、0.6 83mmol)をゆっくり添加した。-35℃〜-40℃で１時間攪拌後、反応混合物に酢酸( 1ml)を添加し、室温まで温め、蒸発乾固した。残渣に、30%塩酸−エタノール溶 液(5ml)を添加し、室温で２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し 、酢酸エチル(２ｘ25ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーで精製し、0.14g(45%)の３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル） −２−（３−ピリジル）−５−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルア リリデン）−チアゾリジン−４−オンを得た。 実施例８ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（３ ，５−ジメチル−４−エトキシカルボニロキシフェニルアリリデン）−チアゾリ ジン−４−オン（化合物番号１７５）の調製 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（ ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルアリリデン）−チアゾリジン−４− オン(0.537g、1.31mmol)のピリジン(5ml)溶液に、エチルクロロホルメート(0.28 4g、2.62mmol)を添加し、室温で３時間攪拌後、蒸発乾固した。残渣を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(４ｘ20ml)で抽出した。一緒にした有 機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発、乾燥した。残渣を、シリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.35g(83%)の３−（２−Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（３−ピリジル）−５−（３，５−ジメチル −４−エトキシカルボニロキシフェニルアリリデン）−チアゾリジン−４−オン を得た。 表３、表４及び表５に示される式（Ｉ）のチアゾリジン−４−オン誘導体は、 式（ＩＩ）の中間体を用いる実施例６〜８と同じ方法で調製した。 又、本発明の式（Ｉ）の化合物のＮＭＲデータは、表６に列挙される。 ＮＭＲ溶媒： ＣＤＣｌ3 ＤＭＳＯ−ｄ6(式(I)の塩酸塩) 更に、本発明は、これらの化合物又は受容可能なその塩を含む薬理学的組成物 並びに、ＰＡＦの拮抗剤及び／又はロイコトリエンの抑制剤としてのそれらの化 合物の使用に関する。上述の如く、本発明の化合物は、ＰＡＦ−拮抗剤及び／又 はロイコトリエン抑制剤の活性を有する。この様に、本発明の化合物は、ＰＡＦ 及びロイコトリエンによって媒介又はもたらされる疾病の治療及び予防の為に使 用してもよい。本発明の化合物が治療及び予防剤として使用できる一般的疾病と しては、炎症（例えば、関節炎、腎炎）、循環器疾患（例えば、ショック、血栓 、移植拒否、脳貧血等）及びアレルギー疾患（例えば、喘息、乾癬）が挙げられ る。 本発明に係わる化合物及び薬理学的に受容可能なその塩は、有力なＰＡＦ−拮 抗性並びにロイコトリエン抑制活性を有する。従って、この新規な化合物は、上 で定義された化合物の一種の薬理学的に有効な量及び薬理学的に受容可能な担体 を含む薬理学的組成物として使用してもよい。本発明の化合物は、抗アレルギー 剤、抗喘息剤、抗乾癬剤、抗過敏性ショック剤、抗敗血症性ショック剤、抗関節 炎剤、抗腎炎剤、抗血栓剤、抗移植拒否剤及び抗脳貧血剤として、特に有用であ る。 本発明に係わる化合物並びに薬理学的に受容可能なその塩は、便利な投与形態 、例えば、カプセル、錠剤又は注射出来る調製品の中に導入してもよい。固体又 は液体の薬理学的に受容可能な担体も又使用してもよい。固体担体としては、澱 粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチ ン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン 酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食 塩溶液及び水が挙げられる。 担体又は希釈材としては、任意の遅延放出材、例えば、グリセリルモノステア レート又はグリセリルジステアレートの単独又はワックスとの混合物が含まれて もよい。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル、乳化剤、軟 質ゼラチンカプセル、滅菌注入液体（例えば、溶液）又は非水溶性又は水溶性液 体懸濁液の形態であってもよい。薬理学的調製物は、薬理化学の通常の方法で調 製される。 本発明に係わる化合物は、通常の非毒性の薬理学的に受容可能な担体、補剤及 びビヒクルを含む組成物を投与単位として、経口的、局所的、吸引スプレーで、 非経口的に、又は直腸的に投与してもよい。 ここで使用される「非経口的」なる言葉は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射 、胸骨内注射(intrasternal injection)、又は輸注技術を含む。 採用される一例としての日々の投与量は、病気の種類、症状の程度及び年齢に 依存する。上で示した組成物における化合物の投与水準は、勿論、変えてもよく 、好ましくは、約0.01mg〜約200mg/kgの間であってもよい。 本発明に係わる化合物を含む薬理学的組成物は、経口使用に適するものであれ ば如何なる形態のものでもよく、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性又 は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳化剤、硬質又は軟質カプセル、シロップ 又はエリキシルであってもよい。 錠剤、カプセル等は、又結合剤として、例えばラクトース、サッカロース、ソ ルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース又はゼラチンを 、賦形剤として、例えば燐酸二カルシウムを、崩壊剤として、例えばトウモロコ シ澱粉又はポテト澱粉を、潤滑剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマレート又はポリエチレングリ コールワックスを含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合は、上述の 物質に加えて、更に液体担体として、例えば油脂を含んでもよい。 又、本発明に係わるこれらの活性化合物は、非経口的に投与されてもよい。こ の活性化合物の溶液又は懸濁液は、水で調製してもよく、必要に応じて安定剤又 は緩衝剤と一緒に調製してもよい。非経口的投与の為の投与量は、アンプル又は バイアルとするのが好ましい。 又、本発明に係わるこれらの活性化合物は、局所的には、例えば、軟膏、クリ ーム、ゼリー、溶液、懸濁液又は厚手の絆創膏、直腸的には、例えば、座薬、鼻 腔内的或いは胸腔内的には、吸引スプレーを含む適用量を、通常の投与法で投与 してもよい。 従って、本発明は、チアゾリジン−４−オン誘導体の薬理学的有効量並びに薬 理学的に受容可能なそれらの塩を含む組成物を提供するものである。又、本発明 は、それら化合物及び組成物の薬理学的使用、特に、種々のＰＡＦ−及び／又は ロイコトリエン誘発疾患の予防又は治療の為に使用を提供するものである。 〔薬理学的組成物〕 薬理学例１：ＰＡＦ誘発兎血小板凝集 血液を、雄のニュージーランド産白兎の耳動脈から採取し、９：１の容量比で 、３．８％クエン酸ナトリウムと混合した。室温で、１０分間、１５０ｇで、血 液の遠心分離によって、血小板濃縮プラズマ（ＰＲＰ）を得た。血小板の数を、 血 小板希薄プラズマで、３ｘ１０8血小板／ｍｌに調整した。血小板凝集を、２つ のチャンネル記録計（Chrono-Log 707）を結合した二重チャンネル血小板凝集計 （Chrono-Log 560-VS）で、光透過性連続記録によってモニターした。攪拌した ＰＲＰを、種々の濃度の試験化合物又はビヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）で、２分 間処理し、次いでＰＡＦ(５ｘ１０-9M)を、誘発血小板凝集に添加した。 抑制値は、ビヒクル単独（０．５％ＤＭＳＯ）の場合と試験化合物で得られた 凝集の範囲を比較する事によって計算した。対数濃度−応答曲線を作り、回帰分 析によって、ＩＣ50値を決定した。薬理学例２ ：ＬＴＢ4生合成に対する抑制活性 ５ｘ１０6／ｍｌ濃度の燐酸緩衝溶液のネズミの好塩基性白血病−１細胞の懸濁 液を、５分間、３７℃に保ち、チアゾリジン−４−オン化合物を添加した。５分 後に、混合物に、アラキドン酸（25μl/ml）とカルシウムイオノホアA23187(cal cium ionophore A23187)(1μl/ml)を添加した。１５分後に、反応混合物を、０ ．１Ｎ冷塩酸で急冷し、５分間、３，３００ｒｐｍで遠心分離に掛けた。上澄み 液を酢酸エチルで抽出し、窒素ガス下で濃縮した。残渣を移動相に溶解し、ＨＰ ＬＣで、ＬＴＢ4の量を決定した。 表７は、本発明の化合物の例示的実施例としてのＰＡＦ誘発兎血小板凝集及び ＬＴＢ4生合成の抑制のアッセイからの結果を列挙する。 Detailed Description of the Invention                   Novel thiazolidin-4-one derivative BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the invention   The present invention is based on platelet activating factor and / or Leukotoriene. Platelet-activating factor for the prevention or treatment of mediated inflammatory and allergic diseases And / or 5-lipoxygenase, which has the following formula (I): Azolidin-4-one derivative, pharmacological composition containing the compound and PAF And / or its use for inhibiting leukotrienes.   The present invention also includes methods for producing those compounds. In the formula, n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is less than It is defined as below. Description of related technology   Benveniste et al., 1972, from rabbit basophilic cells, We have discovered a factor that strongly induces platelet aggregation. This factor is called Platelet Activating Factor Attached (hereinafter referred to as PAF). Hanahan et al. , This factor is an alkyl ether type phosphoglycer having an acetyl group at the 2-position. Lido, ie 1-O-hexadecyl or octadecyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-pho It was identified as sufocholine.   Energetic research has been conducted on the physiological role of PAF. However, platelet aggregation, hypotension, direct allergic effect, smooth muscle contraction, inflammation, pain , Known to be an important factor affecting swelling and respiratory and circulatory systems .   Therefore, compounds having PAF-antagonistic activity are useful in various PAF-induced diseases, such as Inflammatory disease, allergic disease, hypersensitivity shock, septic shock, DIC Extremely effective in treating vascular disease, cardiomyopathy, asthma, pulmonary edema, and adult respiratory diseases. And useful.   Leukotrienes, like PAF, are a potential contributor to various local and systemic diseases and disorders. Lipid mediator. 5-lipoxygenase in the cytoplasm Is a precursor of leukotrienes B4 and C4, which is arachidonic acid. It catalyzes the conversion to A4. Leukotrienes B4 and C4 are used for indirect inflammation, asthma , Psoriasis, and oxidative intermediates that contribute to pathogenesis such as thrombosis. Leukotrienes are From normal phospholipid precursors involved in vesicle activity and from PAF with leucocytes And is synergistic with PAF in many biological models.   Physical combination of PAF antagonists and leukotriene inhibitors has been shown to reduce asthma in animal models. Odonnell and ru Proven by O'Donnell and Lewis et al. (Therapeutic App roaches to inflammatory Diseases, Lewis et al., Elsevier, New York, 1989. , Pp. 169-193). Shane et al. And Page et al. (Shen et al. And Pge et al.) A single compound with two inhibitory activities, AF and leukotriene inhibition, Will have greater anti-inflammatory activity than the physical combination of icotriene inhibitors [PAF and Related Lipid Mediators, Plenum Pub., N. Y., 164 (19 87); Trends in Pharmacol. Sci., 10 (1989)].   Furthermore, the chemical combination of PAF and 5-lipoxygenase inhibitory activity in one molecule is , Advantages over drug combinations in terms of general pharmacokinetics, clinical trials and development costs Having.   Under such circumstances, various thiazolidin-4-one derivatives have been synthesized. Came. However, thiazo having both PAF-antagonistic activity and leukotriene inhibitory activity at the same time The lysin-4-one compound is currently unknown.   There are the following reports on the thiazolidin-4-one derivative. Agriculture N- (phenyl, pyridyl) -2-pyridyl-thiazolidine-4 as a chemical -One derivative (Japanese Patent Publication No. 54-145679), N as agrochemicals -(Phenyl, benzyl, cycloalkyl) -2-pyridyl-thiazolidine-4 -One derivative (Japanese Patent Publication No. 55-55184), N for anti-complementary activity -(Carboxycyclohexylmethyl) -2-pyridyl-thiazolidine-4-o Derivative (Japanese Patent Publication No. 57-85380), anti-inflammatory and allergic activity N- (carboxymethylphenyl) -2-pyridyl-thiazolidine-4 having -One derivative (Japanese Patent Publication No. 57-88170), N- (pyra as an agricultural chemical (Dinyl) -2-pyridyl-thiazolidin-4-one derivative (Japanese Patent Publication Sho 58 No. 183689), N- (phenyl) -2-pyridyl-thio as a synthetic intermediate Azolidin-4-one derivative (US Pat. No. 4,501,746) as a cardiotonic N- (carbamoyloxy) -2-pyridyl-thiazolidin-4-one derivatives (Japanese Patent Publication No. 61-103883), N- (alkyl, PAF antagonists, Aminoalkyl) -2-pyridyl-thiazolidin-4-one derivative (Japanese Patent Publication Kaisho 62-126391, 62-139304, 62-160481, 6 3-12379 and EPA 292305/88.   Due to many diseases and disorders mediated by PAF and leukotrienes, Novel compounds having ene or PAF inhibitory activity, preferably both inhibitory activities The synthesis of the compounds is effective in preventing and / or treating these diseases and disorders. It will be useful as an agent.   Therefore, the present inventors have found that PAF antagonistic activity and / or leukotriene inhibitory activity For long-term experiments and researches on thiazolidin-4-one derivatives Was. The present invention has been achieved based on those findings. Summary of the Invention   The object of the present invention is to act as a PAF antagonist / or 5-lipoxygenase Novel thiazolidin-4-one that suppresses leukotriene biosynthesis via It is intended to provide a derivative, a pharmacological use of the derivative, and a method for producing them.   The present invention acts as a PAF antagonist having the following formula (I) and / or 5- A novel thia suppresses leukotriene biosynthesis via lipoxygenase It relates to a zolidin-4-one derivative.   In the formula, n is 0, 1, 2 or 3, and Q is C1~ CTenAlkyl group, methoxy group and A phenyl group optionally substituted with one or more suitable substituents selected from nitro groups, Or a pyridyl group optionally substituted with one or more methyl groups, R1, R2And RThreeIs German By the way, hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of CThree~ C6A cycloalkyl group of or A phenyl group optionally substituted with one or more methoxy groups, RFour, RFive, R6, R7And R8 Are independently hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, C1~ CTenThe alkyl Group, C1~ CTenAlkoxy group, nitro group, C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6 Optionally substituted with one or more appropriate substituents selected from the cycloalkyl groups of Optionally with one or more suitable substituents selected from mino, methoxy and nitro groups Substituted phenyl group, C1~ CTenA haloalkyl group of (Where RFifteenIs C1~ CTenAlkyl group, m is 1, 2, 3 or 4), And T is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C1~ CTenAn alkyl group of (Where m is 1, 2, 3 or 4 and R9Is a hydrogen atom, C1~ C6The alkyl Group and C1~ C6Optionally substituted with one or more suitable substituents selected from the alkoxy groups of A substituted phenyl group, a pyridyl group, RTenIs a hydrogen atom, C1~ CTenThe alkyl Group or C1~ CFourAlkanoyl group of R11Is C1~ CTenAlkyl group of C1~ CTenof Alkoxy group or C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6Is it a cycloalkyl group? An amino group optionally substituted with one or more suitable substituents selected from R,12Is C1~ CTenAlkyl group or phenyl group, R13Is a hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of Is C1~ CTenAlkanoyl group of R14Is a hydrogen atom or C1~ CTenAn alkyl group of , R13And R14Are joined together to form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered ring A cycloamino group or a cycloamino group having another hetero atom, and R16Is a hydrogen atom Or C1~ CTenAlkyl group).   The present invention also provides a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or Are, for example, formic acid, acetic acid, malic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, etc. Includes pharmacologically acceptable salts of formula (I), including salts with organic carboxylic acids of   The compounds according to the present invention and their pharmacologically acceptable salts may be either geometric isomers or photoisomers. It may exist in the same sex. As described above, the present invention provides isomers in each isomer and compounds thereof. Includes hydrates. Detailed Description of the Invention   The above general description and the following detailed description are both examples and explanations. The present invention is further described in the following.   The novel compound (I) of the present invention has the formula (II): (Where T and Q are the same as defined in formula (I)) A compound of formula (III): (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is the odor of formula (I) Which is the same as those defined above) in the presence of a base and a solvent, By reacting via formula (I-1) as an intermediate at 78 ° C to reflux temperature Can be manufactured. (Where n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is the formula (I ) Is the same as that defined in).   The reaction between the compound (II) and the compound (III) can be carried out, for example, by tetrahydrofuran, Inert organic solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, or dichloroethane And, for example, methanol, ethanol, dimethylsulfoxide, N, N-dimethyl. At least one suitable organic solvent selected from polar organic solvents such as ruformamide or acetic acid. It is preferably carried out in a solvent. Basicity for the reaction of compounds (II) and (III) The medium is gold such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride. Group hydride, lithium diisopropylamide, methyllithium, butyllithium , Phenyllithium, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium acetate Limum, sodium hydroxide, potassium hydroxide or, for example, triethylamine, pi Organic bases such as peridine or morpholine are preferred.   Reaction mixture without isolation of compound of formula (I-1) as intermediate of reaction mixture Can be reacted directly with an acid or alkali to obtain the compound of formula (I) You. (Where n, T, Q, R1R2RThreeRFourRFiveR6R7And R8Is defined above The same as the one).   Suitable and preferred acids are, for example, hydrochloric acid, hydrochloric acid / methanol or hydrochloric acid / ethanol. Or an organic acid such as acetic acid or p-toluenesulfonic acid. . Suitable and preferred alkalis are sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium Mumethoxide or sodium ethoxide and the like.   When the reaction between the compound (II) and the compound (III) is performed at -78 ° C to 0 ° C Formula (I-1) as an intermediate may be isolated in high yield from the reaction mixture. .   Also according to the invention, the compound of formula (I) has the formula (I1-1): (Here, T and Q are the same as defined in formula (I), and X is a halogen atom. A compound of formula (III): (Where n, R1R2RThreeRFourRFiveR6R7And R8Is defined in formula (I) The same as the ones), zinc and tetrahydrofuran, benzene, In the presence of an organic solvent such as toluene or trimethoxyborane, -78 ° C to reflux temperature With an intermediate of formula (I-1): (Where n, T, Q, R1R2RThreeRFourRFiveR6R7And R8Is defined by formula (I) Of a compound of formula (I-1) It can be adjusted by reacting with an acid or alkali.   The present invention also has the formula (I1-1): (Where T and Q are the same as defined in formula (I) and X is halo A compound of formula (II): (Wherein T and Q are the same as defined in formula (I)) And, for example, bromine, iodine, chlorine, N-bromosuccinimide, N-bromophthalate And halo such as N-chlorosuccinimide or N-chlorophthalimide Genide and ether, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride, di- In organic solvents such as chloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide, It relates to a method of reacting at 0 ° C to reflux temperature.   The present invention also provides formula (II): (Wherein T and Q are the same as defined in formula (I)) Q-CHO (where Q is defined by formula (I) Is the same as2(Where T is defined by formula (I) And mercaptoacetic acid (HSCH)2CO2H)), benzene, The present invention relates to a method of dehydrating in an organic solvent such as toluene or xylene.   This application for teaching the present invention to a particular subject or environment is hereby included. It is considered to be within the reach of one of ordinary skill in the art in view of the teachings provided. Generation of the present invention Examples of products and labeling methods for their production and recovery are apparent in the examples below. is there.Example 1 3- (2-Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine-4 -Preparation of ON <Method A>   3-Pyridinecarboxaldehyde (1.0 g, 9.15 mmol) and N, N-dimethylethyl Diethylamine (0.822g, 9.15mmol) in toluene (30ml) was dehydrated under reflux for 1 hour. did. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to give 1.63 g (100%) of N-nicotini. Liden-N ', N'-dimethylethylenediamine was obtained.   N-nicotinylidene-N ', N'-dimethylethylenediamine (1. To a stirred solution of 63 g) was added mercaptoacetic acid (0.64 ml, 9.15 mmol) and refluxed for 1 hour. Dehydrated. The reaction mixture was cooled to room temperature, evaporated and dried. The residue is treated with silica gel. Purified by flash chromatography, and 2.14 g (93%) of 3- (2-dimethyl) Aminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one was obtained. <Method B>   3-Pyridinecarboxaldehyde (1.0 g, 9.15 mmol) and N, N-dimethylethyl A solution of diamine (0.822g, 9.15mmol) in toluene (30ml) was dehydrated under reflux for 1 hour. Was. To this reaction mixture was added mercaptoacetic acid (0.64 ml, 9.15 mmol) and refluxed. I dehydrated for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, evaporated and dried. The residue is Purified by flash chromatography on Rica gel, 2.24 g (98%) of 3- (2-di- Methylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one was obtained. . <Method C>   3-Pyridinecarboxaldehyde (1.0 g, 9.15 mmol) and N, N-dimethylethyl Tolamine of diamine (0.822 g, 9.15 mmol) and mercaptoacetic acid (0.64 ml, 9.15 mmol) The ene (50 ml) solution was dehydrated under reflux for 2 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and steam. Emitted and dried. The residue was purified by flash chromatography on silica gel. , 2.22 g (97%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thi Azolidin-4-one was obtained.   Intermediate compounds of formula (II) shown in Table 1 were prepared in a similar manner to Example 1. Was. Example 2 3- (2-Dimethylaminoethyl) -5- (α-hydroxybenzyl) -2- ( Preparation of 3-pyridyl) -thiazolidin-4-one <Method A>   Diisopropylamine (0.142 ml, 0.796 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) solution N-Butyllithium (1.6M solution, 0.5ml, 0.80mmol) was added at -78 ° C for 1 hour. After stirring, the reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 ml) 3- (2- Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one (0.2 0 g, 0.796 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was charged with benzaldehyde (9 8 μl, 0.950 mmol) was added, stirred for 1 hour and warmed to room temperature. Reaction mixture Poured into a line (2 ml) then extracted with ethyl acetate (30 ml).   The ethyl acetate phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is Purified by flash chromatography on lica gel and 0.253 g (89%) of 3- (2- Dimethylaminoethyl) -5- (α-hydroxybenzyl) -2- (3-pyridy ) -Thiazolidin-4-one was obtained. <Method B>   3- (2-Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine- A solution of 4-one (0.35 g, 1.39 mmol) in carbon tetrachloride (30 ml) was treated with N-bromosuccinimimine. (0.260 g, 1.46 mmol) and benzoyl peroxide (1 mg) were added and the reaction mixture was placed in the dark. The mixture was heated at reflux for 5 hours and the precipitate was filtered. The filtrate was evaporated and the crude 5-bromo- 3- (2-Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine-4 -Got on.   Zn (0.136g, 2.09mmol), CuBr (15mg, 0.670mmol) and diethylaluminum A mixture of chloride (0.184 mg, 1.53 mmol) in tetrahydrofuran and hexane (10 ml / 10ml) solution, 5-bromo-3- (2-dimethyl) dissolved in tetrahydrofuran Aminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one and benzal Dehydrate (0.162g, 1.53mmol) was added slowly at -20 ° C over 5 minutes. Two o'clock After stirring for 1 hour, to the reaction mixture was added pyridine (1 ml) warmed to room temperature and diluted with water (10 ml). After the dilution, it was extracted with ethyl acetate (80 ml). The combined organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried, filtered, evaporated to dryness. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purified by chromatography, 0.468 g (94%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -5- (Α-Hydroxybenzyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one I gotExample 3 3- (2-Dimethylaminoethyl) -5-phenylmethylene-2- (3-pyridy Preparation of (l) -thiazolidin-4-one <Method A>   3- (2-Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine- A solution of 4-one (0.130g, 0.517mmol) in tetrahydrofuran (10ml) was cooled to 0 ° C. , Potassium hydride (51 mg, 1.29 mmol) was added. After stirring for 5 minutes, in the reaction mixture, Benzaldehyde (64 μl, 0.621 mmol) was added and warmed to room temperature. 1:00 at room temperature After stirring for an hour, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., poured into water (0.2 ml) and with ethyl acetate (20 ml). Extracted. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated, Dried. The residue is purified by flash chromatography on silica gel, 0.16 6 g (95%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -5-phenylmethylene-2 -(3-Pyridyl) -thiazolidin-4-one was obtained. <Method B>   3- (2-Dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine- To a solution of 4-one (0.126 g, 0.501 mmol) in acetic acid (10 ml) was added sodium acetate (0.165 g, 20 ml). .1 mmol) and benzaldehyde (80 mg, 0.751 mmol) and the reaction mixture is left for 8 hours. , Heated under reflux, evaporated to dryness. The residue was dissolved in water (5 ml) and ethyl acetate (30 ml ). The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and steamed. It started to dry. The residue is purified by flash chromatography on silica gel, 0.144 g (85%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -5-phenylmethylene-2 -(3-Pyridyl) -thiazolidin-4-one was obtained. <Method C>   3- (2-Dimethylaminoethyl) -5- (α-hydroxybenzyl) -2- To a solution of (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one (0.20 g) in toluene (10 ml) was added p -Toluenesulfonic acid (10 mg) was added and the reaction mixture was dehydrated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, it was evaporated to dryness. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purified with 0.188 g (99%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -5-phen. Nilmethylene-2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one was obtained. <Method D>   3- (2-Dimethylaminoethyl) dissolved in 28% hydrochloric acid-ethanol (5 ml) -5- (α-hydroxybenzyl) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine-4 A solution of-one (0.40 g) was stirred at room temperature for 10 minutes and evaporated to dryness. The residue is silica Purify by flash chromatography on a gel and extract 0.345 g (91%) of 3- (2-dimer). Cylaminoethyl) -5-phenylmethylene-2- (3-pyridyl) -thiazoli Gin-4-one was obtained.Example 4 3- (2-Dimethylaminoethyl) -5-phenylmethylene-2- (3-pyridy Preparation of (l) -thiazolidin-4-one hydrochloride (Compound No. 1)   3- (2-Dimethylaminoethyl) dissolved in 28% hydrochloric acid-ethanol (2 ml) -5-Phenylmethylene-2- (3-pyridyl) -thiazolidin-4-one (0.5 The solution of 0 g) was stirred at room temperature for 3 hours, and the precipitate was filtered. Dry the precipitate under vacuum 0.537 g (97%) of 3- (2-dimethylaminoethyl) -5-phenylmethylene 2- (3-Pyridyl) -thiazolidin-4-one hydrochloride was obtained.   A compound of formula (I), wherein RFour, RFive, R6, R7Or R8Is a hydroxyl group Is present in Example 5 which introduces a methoxyethoxymethyl group as a protecting group. Can be made.Example 5 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -5- (3,5-dimethyl-4-hi) Droxy-phenylmethylene) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine-4-o Preparation of Hydrochloride (Compound No. 10)   3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde (10.0 g, 66.6 mmol) The solution of trahydrofuran (100 ml) was cooled to 0 ° C. and 80% sodium hydride (2.40 g , 79.9 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 10 minutes, the reaction mixture was treated with 2-methoxy. Ethoxymethyl chloride (11.6 g, 93.2 mmol) was added and warmed to room temperature. 4 o'clock After stirring for an hour, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and methanol (10 ml) was added. Hydrogen gas When the reaction disappeared, the reaction mixture was warmed to room temperature, water (20 ml) was added, and ethyl acetate H Extraction (2 x 100 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, Filtered, evaporated to dryness. Flash chromatography of the residue on silica gel Purified with 13.6 g (86%) of 3,5-dimethyl-4- (2-methoxyethoxymethyloyl) Xy) -benzaldehyde was obtained.   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazo Lisin-4-one (1.00 g, 3.98 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was charged with lithium. Diisopropylamide (1.5M solution, 3.18ml) was added at -78 ° C and stirred for 10 minutes. . The reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) with 3,5-dimethyl- 4- (2-Methoxyethoxymethyloxy) -benzaldehyde (1.13 g, 4.77 mmol ) Was added slowly. After stirring for 2 hours at -78 ° C, acetic acid (2 ml) was added to the reaction mixture. , Warmed to room temperature. The reaction mixture was neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution and treated with acetic acid. Extracted with ethyl (3 x 30 ml). Dry the combined organic phases over anhydrous magnesium sulfate , Filtered, evaporated to dryness. The residue was dissolved in 30% hydrochloric acid-ethanol solution (5 ml). After stirring for 3 hours, neutralize with saturated sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate (2 x 50 ml). Extracted. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. And dried. The residue is purified by flash chromatography on silica gel, 1. 32 g (87%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -5- (3,5-dimethyl) Lu-4-hydroxy-phenylmethylene) -2- (3-pyridyl) -thiazolidi N-4-one was obtained.   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -5- (3,5-dimethyl-4- Hydroxy-phenylmethylene) -2- (3-pyridyl) -thiazolidine-4- To a solution of on (1.32 g, 3.44 mmol) in ethanol (4 ml), 30% hydrochloric acid-ethanol solution (0. 94 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture. Was added, filtered and dried to give 1.49 g (95%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethanol). Chill) -5- (3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenylmethylene) -2- (3-Pyridyl) -thiazolidin-4-one hydrochloride was obtained.   The thiazolidin-4-one derivatives of formula (I) shown in Table 2 are the same as those of Examples 1-5. Prepared in the same way. Example 6 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- (4 -Hydroxy-3-methoxyphenylallylidene) -thiazolidin-4-one salt Preparation of acid salt (Compound No. 148)   4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamaldehyde (2.0 g, 11.2 mmol) Lahydrofuran (20 ml) solution was cooled to 0 ° C. and 80% sodium hydride (0.404 g, 13 0.5 mmol) was added. After stirring at 0 ° C for 10 minutes, the reaction mixture was charged with 2-methoxyethoxide. Xymethyl chloride (1.68 g, 13.5 mmol) was added and warmed to room temperature. 3 hours After stirring, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and methanol (4 ml) was added. Generation of hydrogen gas When dry, warm the reaction mixture to room temperature, add water (10 ml) and wash with ethyl acetate. Extracted with (2 x 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. And evaporated to dryness. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purified, 2.74 g (92%) of 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxymethyloxy) -Given cinnamaldehyde.   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazo Lisin-4-one (1.00 g, 3.98 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was charged with lithium. Diisopropylamide (1.5M solution, 3.18ml) was added at -78 ° C and stirred for 10 minutes. . To this reaction mixture was added 3-methoxy-4-dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). (2-Methoxyethoxymethyloxy) -cinnamaldehyde (1.27 g, 4.77 mmol) Was added slowly. After stirring at -78 ° C for 3 hours, acetic acid (4 ml) was added to the reaction mixture, Warmed to room temperature. The reaction mixture is neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution and diluted with ethyl acetate. Extracted with chill (2 x 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate. , Filtered, evaporated to dryness. The residue was dissolved in 30% hydrochloric acid-ethanol solution (10 ml), After stirring at room temperature for 3 hours, neutralize with saturated sodium hydrogen carbonate solution and wash with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, Evaporation and drying gave a pale yellow solid. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purified by Raffy, 1.35 g (83%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl)- 2- (3-pyridyl) -5- (4-hydroxy-3-methoxyphenylarylide ) -Thiazolidin-4-one was obtained.   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- ( 4-Hydroxy-3-methoxyphenylarylidene) -thiazolidin-4-one (1.35 g, 3.28 mmol) in ethanol (4 ml) solution, 30% hydrochloric acid-ethanol solution (0.98 ml ) Was added and stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture. Add, filter and evaporate to dryness to give 1.53 g (97%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethane). Tyl) -2- (3-pyridyl) -5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) Arylidene) -thiazolidin-4-one hydrochloride was obtained.Example 7 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- (3 , 5-Dimethyl-4-hydroxyphenylarylidene) -thiazolidine-4-o Preparation of compound (Compound No. 150)   3,5-Dimethyl-4-hydroxycinnamaldehyde (2.0 g, 11.4 mmol) The solution of trahydrofuran (25 ml) was cooled to 0 ° C. and 80% sodium hydride (0.425 g, 14.2 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, the reaction mixture was treated with 2-methox Ciethoxymethyl chloride (2.12 g, 17.0 mmol) was added and warmed to room temperature. 4 After stirring for an hour, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., added with methanol (10 ml), and allowed to reach room temperature. Warmed, water (20 ml) was added and extracted with ethyl acetate (2 x 40 ml). Organic phase combined Was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated to dryness. The residue is treated with silica gel. Purified by flash chromatography, 2.34 g (78%) of 3,5-dimethyl- 4- (2-Methoxyethoxymethyloxy) -cinnamaldehyde was obtained.   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -thiazo A solution of lysin-4-one (0.193 g, 0.768 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) was added with lithium. Umdiisopropylamide (1.5 M solution, 1.0 ml) was added at -78 ° C and stirred for 5 minutes. Was. To this reaction mixture was added 3,5-dimethyl dissolved in tetrahydrofuran (1 ml). -4- (2-Methoxyethoxymethyloxy) -cinnamaldehyde (0.225 g, 0.6 83 mmol) was added slowly. After stirring at -35 ° C to -40 ° C for 1 hour, the reaction mixture was mixed with acetic acid ( 1 ml) was added, warmed to room temperature and evaporated to dryness. Dissolve 30% hydrochloric acid-ethanol in the residue. Add liquid (5 ml), stir at room temperature for 2 hours, then neutralize with saturated sodium bicarbonate solution. , Extracted with ethyl acetate (2 x 25 ml). The combined organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried, filtered, evaporated to dryness. The residue is flash chromatographed on silica gel. Purified by chromatography, 0.14 g (45%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyla Ylidene) -thiazolidin-4-one was obtained. Example 8 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- (3 , 5-Dimethyl-4-ethoxycarbonyloxyphenylarylidene) -thiazoli Preparation of Zin-4-one (Compound No. 175)   3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- ( 3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenylallylidene) -thiazolidine-4- To a solution of on (0.537 g, 1.31 mmol) in pyridine (5 ml), ethyl chloroformate (0.28 4 g, 2.62 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then evaporated to dryness. Saturated carbonate It was neutralized with sodium hydrogen solution and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). Yu together The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated and dried. Residue Purified by flash chromatography on kagel, 1.35 g (83%) of 3- (2-N, N-dimethylaminoethyl) -2- (3-pyridyl) -5- (3,5-dimethyl -4-Ethoxycarbonyloxyphenylarylidene) -thiazolidin-4-one I got   The thiazolidin-4-one derivatives of formula (I) shown in Tables 3, 4 and 5 are Prepared in the same manner as Examples 6-8 using the intermediate of formula (II). Also, the NMR data of the compounds of formula (I) of the present invention are listed in Table 6. NMR solvent: CDClThree               DMSO-d6(Hydrochloride of formula (I))   Furthermore, the present invention provides a pharmacological composition containing these compounds or an acceptable salt thereof. And their conversion as antagonists of PAF and / or inhibitors of leukotrienes Concerning the use of the compound. As mentioned above, the compounds of the invention are PAF-antagonists and / or Has the activity of a leukotriene inhibitor. Thus, the compounds of the present invention And for the treatment and prevention of diseases mediated or caused by leukotrienes. May be used. General diseases for which the compounds of the present invention can be used as therapeutic and prophylactic agents May include inflammation (eg arthritis, nephritis), cardiovascular disease (eg shock, thrombosis) , Transplant rejection, cerebral anemia, etc.) and allergic diseases (eg asthma, psoriasis) You.   The compounds according to the present invention and the pharmacologically acceptable salts thereof are potent PAF-sigma. It has anti-activity and leukotriene inhibitory activity. Therefore, this novel compound is A pharmacologically effective amount of a compound as defined in and a pharmacologically acceptable carrier May be used as a pharmacological composition containing. The compounds of the present invention are antiallergic Agent, anti-asthma agent, anti-psoriatic agent, anti-hypersensitivity shock agent, anti-septic shock agent, anti-joint agent Particularly useful as an anti-inflammatory agent, anti-nephritis agent, anti-thrombotic agent, anti-transplant rejection agent and anti-cerebral anemia agent You.   The compounds according to the invention as well as the pharmacologically acceptable salts thereof are in convenient administration forms , For example in capsules, tablets or injectable preparations. Solid or Liquid pharmacologically acceptable carriers may also be used. As a solid carrier, starch Powder, lactose, calcium sulfate dihydrate, clay, sucrose, talc, gelatin , Agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate and stearin An acid is mentioned. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, food Salt solutions and water are mentioned.   The carrier or diluent may be any delayed release material such as glyceryl monostearate. Rate or glyceryl distearate alone or mixed with wax Good. If a liquid carrier is used, the preparation should be a syrup, elixir, emulsifier, softener. Gelatin capsules, sterile injectable liquids (eg solutions) or water-insoluble or water-soluble liquids It may be in the form of a body suspension. Pharmacological preparations are prepared by conventional methods of pharmacochemistry. Made.   The compound of the present invention is a conventional non-toxic pharmacologically acceptable carrier, adjuvant and Oral, topical, inhalation spray, with the composition containing the vehicle and vehicle as a dosage unit, It may be administered parenterally or rectally.   The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection. , Intrasternal injection, or infusion techniques.   An example daily dose taken will depend on the type of illness, the degree of symptom and age. Dependent. Dosage levels of the compounds in the compositions shown above may, of course, vary. , Preferably between about 0.01 mg and about 200 mg / kg.   The pharmacological composition containing the compound according to the present invention should be suitable for oral use. It may be in any form such as tablets, troches, lozenges, aqueous or Oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsifiers, hard or soft capsules, syrups Or it may be elixir.   Tablets, capsules and the like may also be used as binders such as lactose, saccharose and sodium. Rubitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin , As an excipient, eg dicalcium phosphate, as a disintegrant, eg corn Si starch or potato starch is used as a lubricant, for example, magnesium stearate, suture. Calcium thearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol Coal wax may be included. When the dosage unit form is a capsule, it is as described above. In addition to the substance, it may also contain, for example, fats and oils as a liquid carrier.   These active compounds according to the invention may also be administered parenterally. This Solutions or suspensions of the active compounds of may be prepared with water, if desired with stabilizers or May be prepared with a buffer. The dosage for parenteral administration is ampoules or It is preferably a vial.   In addition, these active compounds according to the present invention may be applied topically, for example, as an ointment or a cream. Form, jelly, solution, suspension or thick bandage, rectally, for example, suppositories, noses Intracavitally or intrathoracically, the applied dose including suction spray is administered by the usual administration method. May be.   Therefore, the present invention provides a pharmacologically effective amount of thiazolidin-4-one derivative and a drug. It is intended to provide a composition containing a physically acceptable salt thereof. Also, the present invention Are pharmacological uses of these compounds and compositions, in particular various PAF- and / or The present invention provides use for prevention or treatment of leukotriene-induced diseases. [Pharmacological composition] Pharmacological example 1: PAF-induced rabbit platelet aggregation   Blood was collected from male New Zealand White Rabbit ear arteries at a volume ratio of 9: 1. Mixed with 3.8% sodium citrate. Blood at room temperature for 10 minutes at 150g Platelet concentrated plasma (PRP) was obtained by centrifugation of the liquid. The number of platelets, blood 3x10 with small plate plasma8Adjusted to platelets / ml. Two platelet aggregations Dual channel aggregometer combined with a new channel recorder (Chrono-Log 707) (Chrono-Log 560-VS), monitored by light transmission continuous recording. Stirred PRP for 2 min with various concentrations of test compound or vehicle (0.5% DMSO) And then PAF (5x10-9M) was added to the induced platelet aggregation.   Inhibition values were obtained with vehicle alone (0.5% DMSO) and with test compound Calculated by comparing the extent of aggregation. Create a logarithmic concentration-response curve and By analysis, IC50The value was determined.Pharmacological example 2 : LTBFourInhibitory activity against biosynthesis 5x106/ Ml suspension of murine basophilic leukemia-1 cells in phosphate buffered saline The solution was kept at 37 ° C. for 5 minutes, and the thiazolidin-4-one compound was added. 5 minutes Later, the mixture was mixed with arachidonic acid (25 μl / ml) and calcium ionophore A23187 (cal cium ionophore A23187) (1 μl / ml) was added. After 15 minutes, the reaction mixture was charged to 0 . It was quenched with 1N cold hydrochloric acid and centrifuged for 5 minutes at 3,300 rpm. Supernatant The liquid was extracted with ethyl acetate and concentrated under nitrogen gas. Dissolve the residue in mobile phase and add HP LC, LTBFourThe amount of   Table 7 shows PAF-induced rabbit platelet aggregation as an illustrative example of compounds of the invention and LTBFourThe results from the biosynthesis inhibition assay are listed.

【手続補正書】 【提出日】１９９６年９月９日 【補正内容】 請求の範囲 １．次式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩。 ここで、 ｎは、０、１、２又は３、 Ｑは、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以 上の適当な置換基で任意に置換されるフェニル基、又は１以上のメチル基で任意 に置換されるピリジル基、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6の シクロアルキル基、又は１以上のメトキシ基で任意に置換されるフェニル基、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲ ン原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、ニトロ基、Ｃ1〜 Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基から選ばれる１種以上の適当 な置換基で任意に置換されるアミノ基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる１ 種以上の適当な置換基で任意に置換されるフェニル基、Ｃ1〜Ｃ10のハロアルキ ル基、 （ここで、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、ｍは１、２、３又は４である） 、そして、 Ｔは、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、 （ここで、ｍは１、２、３又は４であり、Ｒ9は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキ ル基及びＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に 置換されるフェニル基、又はピリジル基、Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキ ル基又はＣ1〜Ｃ4のアルカノイル基、Ｒ11はＣ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10 のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基 から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｒ12はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基又はフェニル基、Ｒ13は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基 又はＣ1〜Ｃ10のアルカノイル基、Ｒ14は水素原子又はＣ1〜Ｃ14のアルキル基又 は、Ｒ13とＲ14が結合して一緒になる場合は、置換又は非置換の４〜７員環のシ クロアミノ基又は他のヘテロ原子を有するシクロアミノ基、そして、Ｒ16は水素 原子又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基である）である。 ２．薬理学的に受容可能な担体との組合せで、次式（Ｉ）の化合物又は薬理学的 に受容可能なその塩を含む薬理学的組成物。 ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞ れ、請求項１で定義されたものである。 ３．次式（Ｉ）： （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それ ぞれに、請求項１で定義されたものである）の化合物又は薬理学的に受容可能な その塩の製造方法であって、次式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものである）の化合物を、次式 （ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれに、 請求項１で定義されたものである）の化合物と反応させる方法。 ４．次式（Ｉ）： （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7及びＲ8は、それぞれに、請求 項１で定義されたものである）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩の製造 方法であって、次式（ＩＩ−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものであり、Ｘはハロゲン原子 である）の化合物を、次式（ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ、請 求項１で定義されたものである）の化合物と反応させて、次式（Ｉ−１）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれに、 請求項１で定義されたものである）の化合物を得、そして、上記式（Ｉ−１）の 化合物を酸又はアルカリと反応させる方法。 ５．次式（ＩＩ−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものであり、Ｘはハロゲン原子 である）を有する化合物の製造方法であって、次式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものである）の化合物を、ハロ ゲン化物と反応させる方法。[Procedure amendment] [Submission date] September 9, 1996 [Correction contents]                               The scope of the claims 1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   here,   n is 0, 1, 2 or 3,   Q is C1~ CTenOne or more selected from the alkyl group, methoxy group and nitro group of Phenyl group optionally substituted with the above appropriate substituents, or optionally one or more methyl groups A pyridyl group substituted with   R1, R2And RThreeAre independently a hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of CThree~ C6of A cycloalkyl group, or a phenyl group optionally substituted with one or more methoxy groups,   RFour, RFive, R6, R7And R8Are independently hydrogen atom, hydroxyl group, halogen Atom, C1~ CTenAlkyl group of C1~ CTenAlkoxy group, nitro group, C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6One or more kinds selected from the cycloalkyl groups of Selected from the group consisting of an amino group, a methoxy group and a nitro group, which are optionally substituted with various substituents. A phenyl group, optionally substituted with one or more suitable substituents, C1~ CTenThe halo archi Group,   (Where RFifteenIs C1~ CTenAlkyl group, m is 1, 2, 3 or 4) And   T is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C1~ CTenAn alkyl group of   (Where m is 1, 2, 3 or 4 and R9Is a hydrogen atom, C1~ C6The archi Ru radical and C1~ C6Optionally with one or more suitable substituents selected from alkoxy groups of Substituted phenyl group, or pyridyl group, RTenIs a hydrogen atom, C1~ CTenThe archi Group or C1~ CFourAlkanoyl group of R11Is C1~ CTenAlkyl group of C1~ CTen An alkoxy group of, or C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6A cycloalkyl group An amino group optionally substituted with one or more suitable substituents selected from R,12Is C1 ~ CTenAlkyl group or phenyl group, R13Is a hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of Or C1~ CTenAlkanoyl group of R14Is a hydrogen atom or C1~ C14Alkyl group of Is R13And R14Are joined together to form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered ring system. A cycloamino group or a cycloamino group having another hetero atom, and R16Is hydrogen Atom or C1~ CTenIs an alkyl group). 2. In combination with a pharmacologically acceptable carrier, the compound of the following formula (I) or pharmacologically A pharmacological composition comprising a salt that is acceptable to the skin.   Where n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is that And is as defined in claim 1. 3. The following formula (I):   (Where n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is it Each of which is a compound as defined in claim 1) or pharmacologically acceptable A method for producing the salt, comprising the following formula (II):   (Where T and Q are as defined in claim 1) (III):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Respectively, A method of reacting with a compound as defined in claim 1). 4. The following formula (I):   (Where n, T, Q, R1R2RThreeRFourRFiveR6R7And R8Charged to each A compound as defined in paragraph 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method represented by the following formula (II-1):   (Where T and Q are as defined in claim 1 and X is a halogen atom) A compound of formula (III):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Are each The compound of the formula (I-1):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Respectively, A compound of the formula (I-1) above, and A method of reacting a compound with an acid or an alkali. 5. Formula (II-1):   (Where T and Q are as defined in claim 1 and X is a halogen atom) Is a compound of formula (II):   (Wherein T and Q are as defined in claim 1) Method of reacting with genide.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＣＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＣＤ ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＤＡ 31/535 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ 417/06 ２１３ 9159−4Ｃ 417/06 ２１３ 417/14 ２１３ 9159−4Ｃ 417/14 ２１３ 473/08 8415−4Ｃ 473/08 (72)発明者 ピョー スン ソー 大韓民国 キョンキ−ドウ 427−040 グ ワチェオン−シ ビューリャン−ドン （番地なし） ジュゴン アパートメント 702−402 (72)発明者 リー キ セウン 大韓民国 キョンキ−ドウ 440−301 ス ウォン−シ ヤンガン−ク ユンジア−１ −ドン （番地なし） ドンシン アパー トメント 206−409 (72)発明者 ガム ヨン シク 大韓民国 キョンキ−ドウ 427−030 グ ワチェオン−シ ウォンモーン−ドン ４ ジュゴン アパートメント 254−101 (72)発明者 スン イン ヘウン 大韓民国 ソウル 157−200 カンセオ− ク ガヤン−ドン （番地なし） ドーシ イェーバル アパートメント 901−106 (72)発明者 パルク ユン ソー 大韓民国 キョンキ−ドウ 440−302 ス ウォン−シ ヤンガン−ク ユンジア−２ ドン 40−14 (72)発明者 パルク ドン ソー 大韓民国 キョンキ−ドウ 441−390 ス ウォン−シ グウォンスン−ク グウォン スン−ドン （番地なし） サムスン ア パートメント ７−206 (72)発明者 リュー ケウン ホ 大韓民国 キョンキ−ドウ 442−370 ス ウォン−シ マエタン−ドン （番地な し） ユゴン ２ エリア アパートメン ト 118−402 (72)発明者 パルク イェオン ホ 大韓民国 キョンキ−ドウ 440−290 ス ウォン−シ ヤンガン−ク パヤン−ドン 568−15─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI A61K 31/52 ACD 9454-4C A61K 31/52 ACD ADA 9454-4C ADA 31/535 ABN 9454-4C 31/535 ABN C07D 417/04 213 9159-4C C07D 417/04 213 417/06 213 213 9159-4C 417/06 213 417/14 213 9159-4C 417/14 213 473/08 8415-4C 473/08 (72) Inventor Pyosun So Korea Kyung-Kee Dow 427-040 Gwa Cheon-Sibyuryan-Don (No house number) Dugong Apartment 702-402 (72) Inventor Lee Ki Seung South Korea Kyung-Ky Dow 440-301 Suwon-Yang-Ang Yunjia -1-Don (No address) Don Shin Apart 206-409 (72) Ming Gum Yong-sik Republic of Korea Kyung-Kee Dow 427-030 Gwa Cheon-Si Won-Moon-Don 4 Dugong Apartment 254-101 (72) Inventor Sung-In Heeung South Korea Seoul 157-200 Kang Seo-K Ga Yang-Don (No Address) Apartment 901-106 (72) Inventor Parc Yun So Republic of Korea Kyung Ki-Dow 440-302 Suwon-She Yangan-Guk Yunjia-2 Dong 40-14 (72) Inventor Parc Don So South Korea of Kyung Ki-Dow 441-390 Suwon -Sigwon Sung-Guk Won Sung-Dong (No house number) Samsung Department 7-206 (72) Inventor Ryu Keung Ho Kyung-Kee Dow 442-370 Suwon-Simaetan-Dong (No house number) Yugon 2 Area Apartment 118-402 (72) Inventor Parc Yeong Ho South Korea Yonki - How 440-290 scan won - sheet Yangan - click Payan - Don 568-15

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．次式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩。 ここで、 ｎは、０、１、２又は３、 Ｑは、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる１種以 上の適当な置換基で任意に置換されるフェニル基、又は１以上のメチル基で任意 に置換されるピリジル基、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6の シクロアルキル基、又は１以上のメトキシ基で任意に置換されるフェニル基、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲ ン原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基、ニトロ基、Ｃ1〜 Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基から選ばれる１種以上の適当 な置換基で任意に置換されるアミノ基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる１ 種以上の適当な置換基で任意に置換されるフェニル基、Ｃ1〜Ｃ10のハロアルキ ル基、 （ここで、Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、ｍは１、２、３又は４である） 、 そして、 Ｔは、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、 （ここで、ｍは１、２、３又は４であり、Ｒ9は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキ ル基及びＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に 置換されるフェニル基、又はピリジル基、Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキ ル基又はＣ1〜Ｃ4のアルカノイル基、Ｒ11はＣ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10 のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基及びＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基 から選ばれる１種以上の適当な置換基で任意に置換されるアミノ基、Ｒ12はＣ1 〜Ｃ10のアルキル基又はフェニル基、Ｒ13は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基 又はＣ1〜Ｃ10のアルカノイル基、Ｒ14は水素原子又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基又 は、Ｒ13とＲ14が結合して一緒になる場合は、置換又は非置換の４〜７員環のシ クロアミノ基又は他のヘテロ原子を有するシクロアミノ基、そして、Ｒ16は水素 原子又はＣ1〜Ｃ10のアルキル基である）である。 ２．薬理学的に受容可能な担体との組合せで、次式（Ｉ）の化合物又は薬理学的 に受容可能なその塩を含む薬理学的組成物。 ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞ れ、請求項１で定義されたものである。 ３．ＰＡＦ−及び／又はロイコトリエン誘発疾患の治療法であって、請求項１の 式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩の有効量を、治療を必要とす るホストに投与する段階を含む方法。 ４．前記疾患が、関節炎、腎炎、過敏性ショック、敗血症性ショック、血栓、移 植拒否、脳貧血、喘息又は乾癬である、請求項３のＰＡＦ−及び／又はロイコト リエン誘発疾患の治療法。 ５．次式（Ｉ）： （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それ ぞれに、請求項１で定義されたものである）の化合物又は薬理学的に受容可能な その塩の製造方法であって、次式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものである）の化合物を、次式 （ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれに、 請求項１で定義されたものである）の化合物と反応させる方法。 ６．次式（Ｉ）： （ここで、ｎ、Ｔ、Ｑ、Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7及びＲ8は、それぞれに、請求 項１で定義されたものである）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩の製造 方法であって、次式（ＩＩ−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものであり、Ｘはハロゲン原子 である）の化合物を、次式（ＩＩＩ）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ、請 求項１で定義されたものである）の化合物と反応させて、次式（Ｉ−１）： （ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それ ぞれに、請求項１で定義されたものである）の化合物を得、そして、上記式（Ｉ −１）の化合物を酸又はアルカリと反応させる方法。 ７．次式（ＩＩ−１）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものであり、Ｘはハロゲン原子 である）を有する化合物の製造方法であって、次式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものである）の化合物を、ハロ ゲン化物と反応させる方法。 ８．次式（ＩＩ）： （ここで、Ｔ及びＱは、請求項１で定義されたものである）の化合物の製造方 法であって、Ｑ−ＣＨＯ（ここで、Ｑは請求項１で定義されたものである）の化 合物を、Ｔ−ＮＨ2（ここで、Ｔは請求項１で定義されたものである）の化合物 及びメルカプト酢酸（ＨＳＣＨ2ＣＯ2Ｈ）で脱水する方法。[Claims] 1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   here,   n is 0, 1, 2 or 3,   Q is C1~ CTenOne or more selected from the alkyl group, methoxy group and nitro group of Phenyl group optionally substituted with the above appropriate substituents, or optionally one or more methyl groups A pyridyl group substituted with   R1, R2And RThreeAre independently a hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of CThree~ C6of A cycloalkyl group, or a phenyl group optionally substituted with one or more methoxy groups,   RFour, RFive, R6, R7And R8Are independently hydrogen atom, hydroxyl group, halogen Atom, C1~ CTenAlkyl group of C1~ CTenAlkoxy group, nitro group, C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6One or more kinds selected from the cycloalkyl groups of Selected from the group consisting of an amino group, a methoxy group and a nitro group, which are optionally substituted with various substituents. A phenyl group, optionally substituted with one or more suitable substituents, C1~ CTenThe halo archi Group,   (Where RFifteenIs C1~ CTenAlkyl group, m is 1, 2, 3 or 4) ,   And   T is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C1~ CTenAn alkyl group of   (Where m is 1, 2, 3 or 4 and R9Is a hydrogen atom, C1~ C6The archi Ru radical and C1~ C6Optionally with one or more suitable substituents selected from alkoxy groups of Substituted phenyl group, or pyridyl group, RTenIs a hydrogen atom, C1~ CTenThe archi Group or C1~ CFourAlkanoyl group of R11Is C1~ CTenAlkyl group of C1~ CTen An alkoxy group of, or C1~ CTenAlkyl group and CThree~ C6A cycloalkyl group An amino group optionally substituted with one or more suitable substituents selected from R,12Is C1 ~ CTenAlkyl group or phenyl group, R13Is a hydrogen atom, C1~ CTenAlkyl group of Or C1~ CTenAlkanoyl group of R14Is a hydrogen atom or C1~ CTenAlkyl group of Is R13And R14Are joined together to form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered ring system. A cycloamino group or a cycloamino group having another hetero atom, and R16Is hydrogen Atom or C1~ CTenIs an alkyl group). 2. In combination with a pharmacologically acceptable carrier, the compound of the following formula (I) or pharmacologically A pharmacological composition comprising a salt that is acceptable to the skin.   Where n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is that And is as defined in claim 1. 3. A method of treating a PAF- and / or leukotriene-induced disease, comprising: An effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in need of treatment. A host comprising administering to a host. 4. The disease may be arthritis, nephritis, hypersensitivity shock, septic shock, thrombosis, transfer. PAF- and / or leukoto according to claim 3, which is a refusal to transplant, cerebral anemia, asthma or psoriasis. Treatment of Lien-induced diseases. 5. The following formula (I):   (Where n, T, Q, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is it Each of which is a compound as defined in claim 1) or pharmacologically acceptable A method for producing the salt, comprising the following formula (II):   (Where T and Q are as defined in claim 1) (III):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Respectively, A method of reacting with a compound as defined in claim 1). 6. The following formula (I):   (Where n, T, Q, R1R2RThreeRFourRFiveR6R7And R8Charged to each A compound as defined in paragraph 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method represented by the following formula (II-1):   (Where T and Q are as defined in claim 1 and X is a halogen atom) A compound of formula (III):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Are each The compound of the formula (I-1):   (Where n, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Is it In each case, a compound of the formula (I) as defined in claim 1) is obtained, and A method of reacting the compound of -1) with an acid or an alkali. 7. Formula (II-1):   (Where T and Q are as defined in claim 1 and X is a halogen atom) Is a compound of formula (II):   (Wherein T and Q are as defined in claim 1) Method of reacting with genide. 8. The following formula (II):   (Where T and Q are as defined in claim 1) Of a Q-CHO (where Q is as defined in claim 1) Compound, T-NH2(Where T is as defined in claim 1) compounds And mercaptoacetic acid (HSCH2CO2Method H) for dehydration.
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