JPH09503773A - Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist - Google Patents

Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist

Info

Publication number
JPH09503773A
JPH09503773A JP7511300A JP51130095A JPH09503773A JP H09503773 A JPH09503773 A JP H09503773A JP 7511300 A JP7511300 A JP 7511300A JP 51130095 A JP51130095 A JP 51130095A JP H09503773 A JPH09503773 A JP H09503773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
formula
compound
methylpiperazin
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7511300A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ジョイナー，グレアム・フランシス
ガスター，ララミー・メアリー
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939321490A external-priority patent/GB9321490D0/en
Priority claimed from GB939325866A external-priority patent/GB9325866D0/en
Application filed by スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー filed Critical スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Publication of JPH09503773A publication Critical patent/JPH09503773A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、または酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり；Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ａは−(ＣＲ4Ｒ5)m−または−Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)n−（ここに、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり；ｎは１、２または３であり；ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］で示されるアミド誘導体またはその塩、該化合物の製法、および該化合物を含有する医薬組成物。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein R 1 is halogen, C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur. Is a 5- to 7-membered heterocyclic ring which may be substituted; R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, acyl, nitro, trifluoromethyl or cyano; R 3 is in There hydrogen or C 1-6 alkyl; a is - (CR 4 R 5) m - or -O (CR 4 R 5) n - ( here, R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, m is 2 or 3); n is 1, 2 or 3; B means CONH or NHCO], or an amide derivative thereof or a salt thereof, and a process for producing the compound. And a pharmaceutical composition containing the compound.

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ−１Ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体 本発明は新規アミド誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物に関す る。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は５ＨＴ1Dレセプター拮抗活性を有するとされ る一連のベンズアニリド誘導体を開示する。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障 害の治療に有用であるとされる。 構造的に異なる種類の化合物が見いだされ、これらは５ＨＴ1Dレセプター拮抗 活性を示すことが判明している。したがって、第１の態様において、本発明は、 式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェ ニルまたは酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含 有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、 トリフルオロメチルまたはシアノであり； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ａは−(ＣＲ4Ｒ5)m−または−Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)n−（ここに、Ｒ4およびＲ5は独立し て水素またはＣ1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり； ｎは１、２または３であり； ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］ で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｒ1基は芳香族または飽和複素環であり得る。Ｒ1が芳香族複素環である場合、 このような環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル 、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジ アゾリル、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。Ｒ1が飽和環である場合、 その例は、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン環を包含する。Ｒ1基は炭 素原子または、存在するならば窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しうる 。Ｒ1Ｃ3-6シクロアルキル基の例は、シクロヘキシルを包含する。 好ましくは、Ｒ1基はフェニル環の４位、すなわち、アミド基に対してパラ位 に結合する。１個以上存在するＲ1に関する任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＯ2Ｒ6（ ここに、Ｒ6は水素またはＣ1-6アルキルまたはＣＯＮＲ7Ｒ8である（ここに、Ｒ7 およびＲ8は水素またはＣ1-6アルキルである））である。 Ｒ1基はまた、所望により置換されていてもよいフェニル基、特にＣ1-6アルキ ルで二置換されているフェニル基および酸素、窒素または硫黄から選択される１ ないし３個のヘテロ原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７ 員複素環であってもよい。好ましい５ないし７員複素環は、前記したものを包含 する。このような環についての好ましい置換基は、Ｃ1-6アルキル、特にメチル を包含する。 好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ピリジルまたはＣ1-6アルキルで二置換されてい るフェニル基および酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ 原子を含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環である。よ り好ましくは、Ｒ1はメチルで二置換されているフェニル基および所望により置 換されていてもよいオキサジアゾリル基、特に、Ｃ1-6アルキルで置換されてい るオキサジアゾリル基である。最も好ましくは、Ｒ1は、式： の基である。 適当には、Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはニ トロである。好ましくは、Ｒ2は水素、メチルまたはニトロであり、最も好まし くは水素である。 適当には、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ3は水素ま たはメチルである。好ましくは、ＡはＣＨ2ＣＨ2またはＯＣＨ2ＣＨ2である。 好ましくは、ＢはＣＯＮＨである。 特に好ましい化合物は以下のものを包含する： ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒ ドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ ，４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、 ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１− イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチ ルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、または Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジ メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベン ゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフ ラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾ ール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラ ン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド またはその医薬上許容される塩。 Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても、あるいは他の基の一部であっても、直 鎖または分枝鎖であってもよい。 好ましい式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。これらは、塩 酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸 塩を包含する。 ある種の式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在しうる。本発明は式（Ｉ ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ混合物を含む その混合物を包含すると考えられる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体およびその 混合物も本発明の一態様を形成する。 さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）式（II）： の化合物を、式（III）： で示される化合物と反応させるか ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ9 およびＲ10はＢ基を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］； （ｂ）式（IV）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘは 脱離基を意味する］ で示される化合物を、求核分子Ｒ1（ここにＲ1は式（Ｉ）において定義したとお りである）と反応させるか；または （ｃ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりである］ で示される化合物を、式（VI）： Ｒ3Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 （VI） ［式中、Ｒ3は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｈalはハロゲンを意味 する］ で示される化合物と反応させるか、または （ｄ）式（VII）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｙは ハロゲンまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3基を意味する］ で示される化合物を、式（VIII）： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 （VIII） ［式中、Ｒ1は式（Ｉ）において定義したとおりである］ で示される化合物と反応させるか、または （ｅ）式（IX）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義したとおりである］ で示される化合物を、式（Ｘ）： Ｒ1Ｙ （Ｘ） ［式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｙは式（VII）におい て定義したとおりである］ で示される化合物と反応させ、 その後、所望により； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法を提供する。 適当には、Ｒ9またはＲ10の一方は活性化カルボン酸誘導体、例えばアシルハ ライドまたは酸無水物であり、他方はアミン基である。式（II）または（III） の活性化化合物はまた、対応するカルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジ シクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾールなどのカッ プリング試薬と反応させることによっても調製できる。好ましくは、Ｒ9または Ｒ10はＣＯＬ基（ここに、Ｌはハロ、特にクロロである）である。 式（II）および（III）の化合物は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジク ロロメタンなどの不活性有機溶媒中、外界温度または高温で、トリエチルアミン 、ピリジンまたは水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で一緒に反応させる 。式（II）および（III）の化合物は標準法を用いて対応するカルボン酸から製 造できる。例えば、酸塩化物は五塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化チオニル との反応により製造できる。酸無水物は、適当な酸無水物、例えば無水トリフル オロ 酢酸との反応により製造できる。 式（IV）の化合物と求核分子Ｒ１との反応は、好ましくは、ジメチルホルムア ミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下にて行う。好 ましくは、脱離基Ｘはハロ、特にフルオロである。好ましくは、Ｒ2基は電子求 引基、例えばニトロ、ＣＯＣＨ3またはシアノで、Ｘ基に対してオルトまたはパ ラ位にある。 式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物の反応は、適当には、アルコールまたは ニトリル溶媒中、任意の塩基を用いて、あるいはクロロベンゼンなどの非極性溶 媒中、塩基の非存在下で行う。適当には、反応は、外界温度または高温で、好ま しくは反応混合物の還流温度で行う。 式（VII）および（VIII）の化合物の反応ならびに式（IX）および（Ｘ）の化 合物の反応は、Ｐｄ(ＰＰh3)4などの遷移金属触媒の存在下で、エーテルなどの 溶媒中、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの塩基、例えば炭酸または炭 酸水素ナトリウムの存在下、外界温度または高温で行う。 式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）および（Ｘ ）の中間体化合物は商業上入手可能であるかまたは標準法を用いて製造できる。 例えば、ある種の化合物はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概要を示したのと類似 の方法を用いて製造できる。 当業者には、前記工程のうちいくつかの工程中には、例えばＲ3基が水素原子 である場合、反応性置換基を保護する必要があることが理解できよう。標準的保 護技術および脱保護技術を用いることができる。例えば、第一級アミンはフタル イミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護 できる。これらの基は常法により除去できる。 カルボン酸基はエステルとして保護できる。アルデヒドまたはケトン基はアセ タール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。脱保 護は標準的条件を用いて達成される。 ５ＨＴ1D拮抗物質、および特に本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、例えば鬱病、 季節的効果障害および気分変調を含む情緒障害；全身化不安、パニック障害、広 場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後圧迫障害を含む不安障害；痴呆、 健忘症および年齢に伴う記憶損傷を含む記憶障害；ならびに神経性食欲不振およ び神経性貪食症を含む飲食行為の障害などの治療において有用であることが期待 される。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経 弛緩薬誘発のパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、ならびに他の精神 医学的障害を包含する。 ５ＨＴ1D拮抗剤、および特に本発明の化合物は、高プロラクチン血症などの内 分泌障害の治療、（特に大脳脈管系における）血管痙攣および高血圧症、ならび に運動性および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治療においても有用 である。該化合物はまた性機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は療法において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはその生 理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 本発明はまた、前記障害の治療において用いる一般式（Ｉ）の化合物またはそ の生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 別の態様において、本発明は、前記障害の治療用医薬の製造についての一般式 （Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容できる塩または溶媒和物の使用を提供す る。 さらに別の態様において、本発明は、前記した障害の治療を必要とする患者に 有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容できる塩もしくは溶媒和物 を投与することからなる前記障害の治療法を提供する。 特に、本発明は、鬱病の治療または予防において用いるための一般式（Ｉ）の 化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 当業者であれば、本発明に係る化合物を、有利には、１個またはそれ以上の他 の治療薬、例えば別の抗うつ薬と組み合わせて用いることができることが理解で きよう。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容できる塩と、医薬上許 容される担体とからなる医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には、外界温度および大気圧で混合することによ り製造されるが、通常、経口、非経口または経直腸投与され、したがって錠剤、 カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射また は注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態である。経口投与可能な組成物 が一般に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形であり、通常の賦形剤、例えば結 合剤、増量剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容できる湿潤剤などを含有する。 錠剤は通常の製薬慣習にて周知の方法に従って被覆してもよい。 経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、また はエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元する乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、例えば 懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および 所望により通常のフレーバーまたは着色剤のような通常の添加剤を含有してもよ い。 非経口投与の場合、本発明の化合物またはその医薬上許容できる塩と滅菌ビヒ クルを用いて流体単位投与形を製造する。用いたビヒクルおよび濃度に応じて、 化合物をビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製において は、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封 する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジ ュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイア ル中に充填し、水を真空下に除去した後、凍結させることができる。非経口懸濁 液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行う ことができない以外は実質的に同様の方法で製造する。化合物は滅菌ビヒクル中 に懸濁する前に酸化エチレンに暴露させることにより滅菌できる。有利には、界 面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、化合物の均質な分散を容易にする 。 組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１ ０ないし６０重量％の活性物質を含有してもよい。 前記障害を治療するのに用いる化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重お よび他の類似の要因に応じて通常どおり変化する。しかし、一般的目安として、 適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には１.０〜２００ｍｇ であり、このような単位投与量を１日に１回以上、たとえば１日に２回または３ 回投与する。このような療法は数週間または数カ月に及ぶ。 本発明にしたがって投与する場合、本発明の化合物に関して許容できない毒学 的効果は起こらないと考えられる。 以下の実施例で本発明の薬理活性な化合物の製法を説明する。 記載例１ ２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１） ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概要を示した方法に従って、２,３− ジヒドロベンゾフラン（１０.７３ｇ）を標記化合物（Ｄ１）（６ｇ、４１％） に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.７６（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.８２（ ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,１Ｈ）、６.９５（ｔ,１Ｈ）、４.８（ｔ,２Ｈ）、３. ３（ｔ,２Ｈ） 記載例２ ７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２） ２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１）（１.４２ｇ）をトリ フルオロ酢酸（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物中 に溶解した。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、ナトリウム アジド（１.４当量＝７８８ｍｇ）を数回にわけて処理し、次にアルゴン雰囲気 下、室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣl3および 水の間で分配した。有機相をＫ2ＣＯ3（水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4） し、溶媒を減圧下で蒸発させて、灰白色結晶性物質の標記化合物を得た（１.６ ４ｇ、８２％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.８５−８.２（ｍ,２Ｈ）、７.０ ５（ｄ,Ｈ）、６.８９（ｔ,Ｈ）、４.６５（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｔ,２Ｈ） 記載例３ ７−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ３） ７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ２ ）（１.６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）および１０％ＮaＯＨ（３ｍｌ）中溶液 を２４時間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルおよび水の間 で分配した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡橙 色油状の標記化合物を得（９００ｍｇ、９６％）、これは放置して結晶化した。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.４４−６.７５（ｍ,３Ｈ）、４. ５７（ｔ,２Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.２（ｔ,２Ｈ） 記載例４ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ ４） ７−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ３）（２ｇ）のクロロベンゼ ン（１５ｍｌ）中溶液をメクロルエタミン塩酸塩（２.８５ｇ）で処理し、混合 物をアルゴン雰囲気下で一夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を１−ブ タノール（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｎa2ＣＯ3（６.２８ｇ）で処理した。アルゴ ン雰囲気下でさらに２４時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル および水の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸発 させて、赤色油状の標記化合物を得た（１.３２ｇ、４１％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.６９−７.０（ｍ,３Ｈ）、４.６ （ｔ,２Ｈ）、３.０５−３.３５（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７３（ｍ,４Ｈ）、 ２.３５（ｓ,３Ｈ） 記載例５ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン（Ｄ５） 硝酸カリウム（７０５ｍｇ）を１／２時間にわたって７−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ４）（１.３２ｇ）の濃硫 酸（１６ｍｌ）中溶液に室温で数回にわけて添加した。得られた溶液をさらに１ ／２時間撹拌し、ついで氷（４０ｇ）に添加し、５Ｎ ＮaＯＨで塩基性にし、酢 酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸発さ せて橙色結晶性固体の標記化合物を得た（８４７ｍｇ、５３％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.７９（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｓ, １Ｈ）、４.７８（ｔ,２Ｈ）、３.１−３.３８（ｍ,６Ｈ）、２.５−２.７（ｍ, ４Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ） 記載例６ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン（Ｄ６） ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベ ンゾフラン（Ｄ５）（８４５ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭 素上パラジウム（０.５ｇ）上で大気圧および室温で１時間水素添加した。触媒 をキーゼルガーを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させて 標記化合物を得た（７４１ｍｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.２５（ｓ,１Ｈ）、６.１（ｓ,１ Ｈ）、４.５３（ｔ,２Ｈ）、２.５−３.３（ｍ,１２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ） 記載例７ ７−ニトロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ７） ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（イー・エイ・ワッツ（E.A.Watts）のよ る記載に従って製造、アザビシクロアルキルベンズアミドおよびこれを含有する 医薬組成物、ＥＰ８２−３０３０５７、１９８２年６月）（１５ｇ）を氷酢酸（ ６７ｍｌ）および無水酢酸（６７ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶液を４０℃に 加熱し、発煙硝酸（１３ｍｌ）の酢酸（１３ｍｌ）中溶液で、時々氷／水で冷却 しながら４５〜５０℃に温度が維持されるような速度で処理した。混合物を５０ 〜５３℃で２日間撹拌し、ついで冷却し、濾過して、白色粉末の標記化合物を得 た（４.０９ｇ、２２％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８.０９（ｓ,１Ｈ）、７.８５ （ｓ,１Ｈ）、４.２８−４.５９（ｍ,４Ｈ） 記載例８ ７−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ８） ７−ニトロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｄ７）（２.８１ｇ ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（７５０ｍｇ） 上で２０時間水素添加した。触媒をキーゼルガーを通して濾過することにより除 去し、濾液を減圧下で蒸発させて白色固体の標記化合物を得た（１.９６ｇ、８ １％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：６.５（ｓ,１Ｈ）、６.２６（ ｓ,１Ｈ）、４.０３−４.３（ｍ,４Ｈ）、３.４（ｂｒｓ,２Ｈ） 記載例９ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−カルボキシ−１,４−ベンゾジオキサン− ７−イル］ベンズアミド（Ｄ９） 実施例１に概要を記載した方法にしたがって、７−アミノ−１,４−ベンゾジ オキサン−５−カルボン酸（Ｄ８）（１.９６ｇ）を灰白色粉末の標記化合物に 変換した（３.１９ｇ、８１％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.１９（ｓ,１Ｈ）、７.９ ６（ｓ,１Ｈ）、７.７２（ｓ,２Ｈ）、７.３６（ｓ,１Ｈ）、７.３０(ｓ,１Ｈ) 、４.１２−４.２５（ｍ,４Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ） 記載例１０ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１,４ −ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｄ１０） 記載例２に概要を記載した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ− ［５−カルボキシ−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｄ９ ）（１.０ｇ）を標記化合物に変換した（７３９ｍｇ、６３％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.８９（ｓ,１Ｈ）、１０. ２３（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｓ,１Ｈ）、７.５６−７.８（ｍ,２Ｈ）、７.４２ （ｓ,１Ｈ）、７.３９（ｓ,１Ｈ）、４.１９−４.４６（ｍ,４Ｈ）、２.４２（ ｓ,３Ｈ） 記載例１１ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−７− イル］ベンズアミド（Ｄ１１） 記載例３に概要を記載した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ− ［５−（トリフルオロアセチルアミノ）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル ］ベンズアミド（Ｄ１０）（１.８５ｇ）を標記化合物に変換した（１３７ｍｇ ）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.７（ｓ,１Ｈ）、７.５５−７.６ ５（ｍ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、６.５（ｓ,１Ｈ）、 ４.２−４.３８（ｍ,４Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ,２Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ） 記載例１２ ２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１２） ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概要を記載した方法にしたがって、２ ,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（１０.６２ｇ）を標記化合物に変換し た（７.３３ｇ、５２％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄ, １Ｈ）、６.９５（ｔ,１Ｈ）、５.３−５.１（ｍ,１Ｈ）、３.５−３.３（ｍ,１ Ｈ）、３.０−２.８（ｍ,１Ｈ）、１.５８（ｄ,３Ｈ） 記載例１３ ７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフ ラン（Ｄ１３） 記載例２に概要を記載した方法にしたがって、２,３−ジヒドロ−２−メチル ベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄ１２）（７.３３ｇ）を標記化合物に変換し た（８.３６ｇ、８３％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.０８−７.８（ｍ,２Ｈ）、７.０ １（ｄ,１Ｈ）、６.８７（ｔ,１Ｈ）、５.１２−４.９２（ｍ,１Ｈ）、３.４６ −３.２９（ｍ,１Ｈ）、２.９７−２.８（ｍ,１Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ） 記載例１４ ７−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１４） 記載例３に概要を記載した方法にしたがって、７−（トリフルオロアセチルアミ ノ）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１３）（８.３６ｇ）を標 記化合物に変換した（４.８３ｇ、９５％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.７４−６.４５（ｍ,３Ｈ）、５. ０１−４.８１（ｍ,１Ｈ）、３.７６−３.２（ｍ,３Ｈ）、２.９−２.７１（ｍ, １Ｈ）、１.４８（ｄ,３Ｈ） 記載例１５ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベン ゾフラン（Ｄ１５） ７−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１４）（４.８３ ｇ）の１−ブタノール（８０ｍｌ）中溶液をメクロルエタミン塩酸塩（１２.５ ｇ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。炭酸ナトリウム （１３.７）を添加し、還流を４８時間続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣 を１０％（水性）水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの間で分配した。有機 相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをシリカ上 クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびｎ−ペンタンで溶出して、橙色油 状の標記化合物を得た（４ｇ、５３％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.８６−６.６５（ｍ,３Ｈ）、５. ０５−４.８４（ｍ,１Ｈ）、３.３７−３.０（ｍ,５Ｈ）、２.９−２.７３（ｍ, １Ｈ）、２.６９−２.５１（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ ） 記載例１６ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２ −メチルベンゾフラン（Ｄ１６） 記載例５に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１５）（４ｇ）を 標記化合物に変換した（２.８１ｇ、５９％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.７５（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｓ, １Ｈ）、５.２５−５.０４（ｍ,１Ｈ）、３.４５−３.０５（５Ｈ）、 ２.９４−２.８（ｍ,１Ｈ）、２.７２−２.５１(ｍ,４Ｈ)、２.３７(ｓ,３Ｈ)、 １.５５（ｄ,３Ｈ） 記載例１７ ５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２ −メチルベンゾフラン（Ｄ１７） 記載例６に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１６ ）（２.８１ｇ）を標記化合物に変換した（２.５７ｇ、定量）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.２（ｓ,１Ｈ）、６.１(ｓ,１Ｈ) 、５.０−４.７８（ｍ,１Ｈ）、３.５４−２.８９（ｍ,７Ｈ）、２.８１−２.４ ９（ｍ,５Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４６（ｄ,３Ｈ） 記載例１８ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル ベンゾフラン（Ｄ１８） 記載例１５に概要を記載した方法にしたがって、２,３−ジヒドロ−２,２−ジ メチル−７−ベンゾフランアミン（４.９３ｇ）を標記化合物に変換した（２.４ ８ｇ、３３％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.８５−６.６５（ｍ,３Ｈ）、３. ２９−３.０９（ｍ,４Ｈ）、２.９８（ｓ,２Ｈ）、２.７−２.５１(ｍ,４Ｈ)、 ２.３４（ｓ,３Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ） 記載例１９ ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２, ２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１９） 記載例５に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ１８）（２. ４８ｇ）を標記化合物に変換した（１.４６ｇ、５０％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.７２（ｓ,１Ｈ）、７.６１（ｓ, １Ｈ）、３.２９−３.１４（ｍ,４Ｈ）、３.０５（ｓ,２Ｈ）、２.６５− ２.５２（ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５２（ｓ,６Ｈ） 記載例２０ ５−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２, ２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２０） 記載例６に概要を記載した方法にしたがって、７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ １９）（１.４６ｇ）を標記化合物に変換した（１.０６ｇ、８１％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：６.１９（ｓ,１Ｈ）、６.１１（ｓ, １Ｈ）、３.２５−３.０４（ｍ,４Ｈ）、２.９（ｓ,２Ｈ）、２.６８−２.５１ （ｍ,４Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４５（ｓ,６Ｈ） 実施例１ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１） ４−ブロモ−３−メチル安息香酸（６９０ｍｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ） 中で１時間還流し、ついで室温に冷却し、減圧下で蒸発させて酸塩化物を得た。 ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベン ゾフラン（Ｄ６）（７４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を該 酸塩化物（７４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液および水酸化 ナトリウム（０.２６ｇ）の水（４ｍｌ）中溶液で処理した。混合物をアルゴン 雰囲気下、室温で３日間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エ チルおよび水の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で 蒸発させ、残渣を短いシリカ（フラッシュ）カラムを通し、メタノール／酢酸エ チル（１％−６％）で溶出して標記化合物を得た（８１０ｍｇ、５９％）（融点 ９３〜５℃）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.７４（ｓ,２Ｈ）、７.６２（ｄ, １Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、７.２３（ｓ,１Ｈ）、６.８６（ｓ,１Ｈ）、４.６ ２（ｔ,２Ｈ）、３.０３−３.３２（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７１（ｍ,４Ｈ） 、２.４６（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ） 実施例２ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒ ドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩（Ｅ２） ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１）（２５０ｍｇ ）の乾燥トルエン（４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸α−クロロエチ ル（１６６ｍｇ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、キーゼルガーを通 して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を乾燥トルエン（５ｍｌ）および メタノール（４ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下 で蒸発させて橙色固体の標記化合物を得た（６５ｍｇ）（融点１２９〜１３２℃ ）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.１５（ｓ,１Ｈ）、９.２ ５（ｂｒｓ,２Ｈ）、７.９４（ｓ,１Ｈ）、７.６５−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７. ４（ｓ,１Ｈ）、７.２（ｓ,１Ｈ）、４.５４（ｔ,２Ｈ）、３.０５−３.３２（ ｍ,１０Ｈ）、２.４２（ｓ,３Ｈ） 実施例３ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ ,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｅ３） ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−アミノ−１,４−ベンゾジオキサン−７ −イル］ベンズアミド（Ｄ１１）（１２８ｍｇ）の１−ブタノール（２ｍｌ）中 溶液をメクロルエタミン塩酸塩（１３６ｍｇ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲 気下で一夜還流した。Ｎa2ＣＯ3（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰 囲気下でさらに２４時間還流した。混合物をジクロロメタンおよび１０％ＮaＯ Ｈの間で分配し、有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。 分取用ｔｌｃプレート（Ｓｉ）上で精製し、７.５％エタノール／クロロホルム で溶出して、黄褐色泡沫体の標記化合物を得た（９０ｍｇ、５７％）；融点７０ 〜７３℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.６６−７.８２（ｍ,２Ｈ）、７. ６２（ｄ,１Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ） 、 ４.１６−４.４５（ｍ,４Ｈ）、２.９８−３.２９（ｍ,４Ｈ）、２.５４−２.７ ８（ｍ,４Ｈ）、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ） 実施例４ ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ４） ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１）（３００ｍｇ ）のジメトキシエタン（１０ｍｌ）中溶液に、４−ピリジルボロン酸（１４６ｍ ｇ）、水（５ｍｌ）中炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ）およびテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を連続して添加した。混合物 を還流温度でアルゴン下で４０時間撹拌し、水で希釈し、クロロホルム中に抽出 した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマ トグラフィー（シリカ）に付して精製し、メタノールおよびクロロホルム（１％ −４％）で溶出して、標記化合物を得た（２０４ｍｇ、６８％）；融点９０〜３ ℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.７（ｄ,２Ｈ）、７.７−８（ｍ, ３Ｈ）、７.２２−７.４（ｍ,４Ｈ）、６.９１（ｓ,１Ｈ）、４.６４(ｔ,２Ｈ) 、３.０５−３.３５（ｍ,６Ｈ）、２.５２−２.７７（ｍ,４Ｈ）、２.２６−２. ４９（ｍ,６Ｈ） 実施例５ ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１− イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド（Ｅ５） 実施例４に概要を示した方法にしたがって、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［ ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イ ル］ベンズアミド（Ｅ３）（７３ｍｇ）を標記化合物に変換し、分取用ｔｌｃプ レート（ＳiＯ2）上で精製し、１５％エタノール／クロロホルムで溶出した（４ ２ｍｇ、５８％）；融点２３０℃＋（分解）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.７（ｄ,２Ｈ）、７.８２（ｓ,２ Ｈ）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７.２１−７.３７（ｍ,３Ｈ）、７.０１ （ｓ,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ）、４.２−４.３８（ｍ,４Ｈ）、３.０１−３. ２５（ｍ,４Ｈ）、２.５５−２.７８（ｍ,４Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.３ ４（ｓ,３Ｈ） 実施例６ Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチ ルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ６） ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） −１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（２００ｍ ｇ）を、過剰の塩化チオニル（５ｍｌ）中、アルゴン下で１時間加熱還流し、過 剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物をテトラヒドロフラ ン（２５ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中５−アミノ−７− （４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフ ラン（Ｄ１７）（１７６ｍｇ）および水酸化ナトリウム（５７ｍｇ）の水（１ｍ ｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた 。残渣を水およびジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し 、溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色泡沫体の標記化合物を得た（３３９ｍｇ、９ １％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.０６−７.８６（ｍ,４Ｈ）、７. ８（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３４（ｄ,１Ｈ）、７.２５(ｄ,１Ｈ) 、６.８６（ｓ,１Ｈ）、５.０６−４.８８(ｍ,１Ｈ)、３.３８−３.０(ｍ,５Ｈ) 、２.９−２.７４（ｍ,１Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.６５−２.５１（ｍ,４ Ｈ）、２.３９−２.２６（ｍ,６Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ） 実施例７ Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジ メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ７） 実施例６に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２ ０）（１８６ｍｇ）を標記化合物に変換した（２５８ｍｇ、６８％）。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.０６−７.８９（ｍ,４Ｈ）、７. ８１（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１ Ｈ）、６.８４（ｓ,１Ｈ）、３.３−３.０９（ｍ,４Ｈ）、３.０（ｓ,２Ｈ）、 ２.７５−２.５（ｍ,７Ｈ）、２.４１−２.２２（ｍ,６Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ ） 実施例８ Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベン ゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ８） Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２− ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ７） （１５０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ 酸α−クロロエチル（０.０４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５ ５ｍｌ）で処理した。混合物を３時間還流し、短い中性アルミナカラムを通して 濾過し、ジクロロメタンで、ついで酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発 させ、残存するカルバメートをメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、一夜放置し た。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色粉末の標記化合物を得た（３８ｍｇ、２２ ％）；融点１７５〜１８０℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８.０８−７.９８（ｍ,３Ｈ）、７. ９４（ｄ,１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ,２Ｈ）、７.３９（ｄ,１Ｈ）、７.２ ７（ｓ,１Ｈ）、７.１９（ｓ,１Ｈ）、３.４（ｓ,８Ｈ）、３.０６（ｓ,２Ｈ） 、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｓ,６Ｈ） 実施例９ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド （Ｅ９） 実施例１に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン（Ｄ２ ０）（３００ｍｇ）を標記化合物に変換した（２３０ｍｇ、４４％）；融点８１ 〜８３℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ：７.７２（ｂｒｓ,２Ｈ）、７.６１ （ｄ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ）、７.１９（ｓ,１Ｈ）、６.８（ｓ,１Ｈ）、 ３.１８（ｂｒｓ,４Ｈ）、２.９９（ｓ,２Ｈ）、２.６７−２.５１（ｍ,４Ｈ） 、２.４５（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４９（ｓ,６Ｈ） 実施例１０ Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフ ラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾ ール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ１０） 実施例８に概要を示した方法に従い、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチ ル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル −４−カルボキシアミド（Ｅ６）（１５０ｍｇ）を標記化合物に変換した（５５ ｍｇ、３５％）；融点１５０〜１５５℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０.１９（ｓ,１Ｈ）、９.２ ２（ｂｒｓ,２Ｈ）、８.１６−７.８５（ｍ,４Ｈ）、７.６１−７.７５（ｍ,２ Ｈ）、７.４９−７.３９（ｍ,２Ｈ）、７.２４（ｓ,１Ｈ）、５.０４−４.８５ （ｍ,１Ｈ）、３.４８−３.１８（ｍ,９Ｈ）、２.８７−２.６５（ｍ,４Ｈ）、 ２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.４（ｄ,３Ｈ） 実施例１１ ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（Ｅ１１） 実施例１に概要を示した方法にしたがって、５−アミノ−７−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン（Ｄ１７） （２３０ｍｇ）を標記化合物に変換した（３９９ｍｇ、９７％）；融点７３〜５ ℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：７.８４−７.４４（ｍ,４Ｈ）、７. ２（ｓ,１Ｈ）、６.８２（ｓ,１Ｈ）、５.０８−４.８９（ｍ,１Ｈ）、３.３９ −３.０２（ｍ,５Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.６９−２.５２（ｍ, ４Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、１.５（ｄ,３Ｈ） 実施例１２ Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラ ン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド（Ｅ１２） 実施例６に概要を示した方法に従い、７−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（Ｄ６）（１６６ｍｇ）を標記 化合物に変換した（３５８ｍｇ、９８％）；融点８０〜８５℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣl3）δ：８.０８−７.８９（ｍ,４Ｈ）、７. ８２（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.３ −７.２４（ｍ,１Ｈ）、６.９（ｓ,１Ｈ）、４.６４（ｔ,２Ｈ）、３.３−３.０ ８（ｍ,６Ｈ）、２.７５−２.５（ｍ,７Ｈ）、２.３５（ｄ,６Ｈ） 実施例１３ Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸塩（Ｅ１３） 実施例８に概要を示した方法に従い、Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（ ５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボ キシアミド（Ｅ１２）（２００ｍｇ）を標記化合物に変換した（１５９ｍｇ、７ ６％）；融点１５９〜１６２℃。1 Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）δ：８.０７−７.９８（ｍ,３Ｈ）、７. ９４（ｄ,１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ,２Ｈ）、７.４（ｄ,１Ｈ）、７.２５ （ｓ,２Ｈ）、４.６２（ｔ,２Ｈ）、３.５−３.２（ｍ,１０Ｈ）、２.６８（ｓ, ３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）Detailed Description of the Invention           Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist   The present invention relates to a novel amide derivative, a process for producing the same and a pharmaceutical composition containing the same. You.   5HT for EPA 0533266/7/81DIs said to have receptor antagonistic activity A series of benzanilide derivatives are disclosed. These compounds have various CNS disorders. It is said to be useful in the treatment of harm.   Structurally different types of compounds were found, these were 5HT1DReceptor antagonism It has been found to exhibit activity. Therefore, in a first aspect, the invention provides Formula (I): [Where, R1Is halogen, C3-6Cycloalkyl, optionally substituted phen Containing 1 to 3 heteroatoms selected from nyl or oxygen, nitrogen or sulfur. An optionally substituted 5 to 7 membered heterocycle; R2Is hydrogen, halogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, acyl, nitro, Trifluoromethyl or cyano; RThreeIs hydrogen or C1-6Alkyl; A is-(CRFourRFive)m-Or-O (CRFourRFive)n-(Where RFourAnd RFiveIs independent Hydrogen or C1-6Alkyl and m is 2 or 3); n is 1, 2 or 3; B means CONH or NHCO] Or a salt thereof.   R1The group can be aromatic or saturated heterocycle. R1Is an aromatic heterocycle, Examples of such rings are thienyl, furyl, pyrrolyl, triazolyl, diazolyl. , Imidazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadi Includes azolyl, pyrimidyl and pyrazinyl. R1Is a saturated ring, Examples include the piperidine, morpholine and piperazine rings. R1The base is charcoal Can be attached to the rest of the molecule through an elementary atom or, if present, a nitrogen atom . R1C3-6Examples of cycloalkyl groups include cyclohexyl.   Preferably R1The group is the 4-position of the phenyl ring, that is, the para-position to the amide group To join. One or more R1Optional substituents for are halogen, C1-6A Luquil, C1-6Alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, CO2R6( Where R6Is hydrogen or C1-6Alkyl or CONR7R8(Here, R7 And R8Is hydrogen or C1-6It is alkyl)).   R1The group may also be an optionally substituted phenyl group, especially C1-6Archi 1 selected from a phenyl group which is disubstituted with chloro and oxygen, nitrogen or sulfur Optionally substituted 5 to 7 containing 3 to 3 heteroatoms It may be a membered heterocycle. Preferred 5- to 7-membered heterocycles include those mentioned above. I do. Preferred substituents for such rings are C1-6Alkyl, especially methyl Includes.   Preferably R1Is halogen, pyridyl or C1-6Disubstituted with alkyl A phenyl group and 1 to 3 heteros selected from oxygen, nitrogen or sulfur It is an optionally substituted 5- to 7-membered heterocycle containing atoms. Yo More preferably, R1Is a phenyl group which is disubstituted with methyl and optionally An optionally substituted oxadiazolyl group, especially C1-6Substituted with alkyl Is an oxadiazolyl group. Most preferably R1Is the formula: It is a group of.   Suitably R2Is hydrogen, halogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or ni Toro. Preferably R2Is hydrogen, methyl or nitro, most preferred Is hydrogen.   Suitably RThreeIs hydrogen or C1-6Alkyl. Preferably RThreeIs hydrogen Or methyl. Preferably A is CH2CH2Or OCH2CH2It is.   Preferably B is CONH.   Particularly preferred compounds include the following: 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihi Drobenzofuran-5-yl] benzamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 , 4-benzodioxan-7-yl] benzamide, 4- (4-pyridyl) -3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazine-1- Yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide, 4- (4-pyridyl) -3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazine-1- Yl) -1,4-benzodioxan-7-yl] benzamide, N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methyl Lubenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-o Oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, or N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-di Methylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylben Zofran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadi Azol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-5-yl] benzamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzoph Lan-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo Ol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] benzamide, N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofura N-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo Lu-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-i ]]-2'-Methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-i Ru) Biphenyl-4-carboxamide Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt thereof.   C1-6The alkyl group, whether alone or as part of another group, is It may be a chain or a branched chain.   Preferred salts of the compounds of formula (I) are pharmaceutically acceptable salts. These are salt Acid salt, hydrobromide salt, phosphate salt, acetate salt, fumarate salt, maleate salt, tartrate salt , Citrate, oxalate, methanesulfonate and p-toluenesulfonic acid And salts.   Certain compounds of formula (I) may exist in stereoisomeric forms. The present invention has the formula (I All geometric and optical isomers and racemic mixtures of It is considered to include the mixture. Tautomers of compounds of formula (I) and their Mixtures also form an aspect of the invention.   In yet another aspect, the invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I)   (A) Formula (II): With a compound of formula (III): To react with the compound [Wherein, R1, R2, RThreeAnd A are as defined in formula (I), R9 And RTenContains the appropriate functional groups necessary to form group B];   (B) Formula (IV): [Wherein, R2, RThree, A and B are as defined in formula (I) and X is Means leaving group] The compound represented by1(R here1Is defined in formula (I). Is); or   (C) Formula (V): [Wherein, R1, R2, A and B are as defined in formula (I)] A compound represented by the formula (VI):         RThreeN (CH2CH2Hal)2            (VI) [Wherein, RThreeIs as defined in formula (I) and Hal means halogen Do] Or by reacting with a compound represented by   (D) Formula (VII): [Wherein, R2, RThree, A and B are as defined in formula (I) and Y is Halogen or -OSO2CFThreeMeans group] A compound represented by the formula (VIII):                 R1B (OH)2        (VIII) [Wherein, R1Is as defined in formula (I)] Or by reacting with a compound represented by   Formula (e) (IX): [Wherein, R2, RThree, A and B are as defined in formula (I)] A compound represented by the formula (X):             R1Y (X) [Wherein R 1 is as defined in formula (I) and Y is in formula (VII) As defined above] React with the compound represented by Then, if desired; Converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I); .Forming pharmaceutically acceptable salt Providing a method comprising:   Suitably R9Or RTenOne is an activated carboxylic acid derivative, such as an acyl group. Ride or acid anhydride, and the other is amine group. Formula (II) or (III) The activating compound of carboxylic acid also reacts with the corresponding carboxylic acid, carbonyldiimidazole, dicarboxylic acid Capsules such as cyclohexylcarbodiimide or diphenylphosphorylazole It can also be prepared by reacting with a pulling reagent. Preferably R9Or RTenIs a COL group, where L is halo, especially chloro.   Compounds of formula (II) and (III) are typically DMF, THF or dicarboxylic acid. Triethylamine in an inert organic solvent such as loromethane at ambient or elevated temperature React together in the presence of a base such as pyridine, pyridine or aqueous sodium hydroxide . Compounds of formula (II) and (III) were prepared from the corresponding carboxylic acid using standard methods. Can be built. For example, the acid chloride may be phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or thionyl chloride. It can be produced by a reaction with. An acid anhydride may be a suitable acid anhydride, such as anhydrous triflum. Oro It can be produced by reaction with acetic acid.   The reaction of the compound of formula (IV) with the nucleophile R1 is preferably dimethylforma It is carried out in the presence of a strong base such as sodium hydride in a suitable solvent such as amide. Good Preferably, the leaving group X is halo, especially fluoro. Preferably R2Group is electronic An attractive group such as nitro, COCHThreeOr, with cyano, ortho or para to the X group It is in the La position.   The reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is suitably carried out with an alcohol or In a nitrile solvent, use any base, or use a non-polar solvent such as chlorobenzene. It is carried out in a medium in the absence of a base. Suitably, the reaction is at ambient or elevated temperature, preferably Or at the reflux temperature of the reaction mixture.   Reaction of compounds of formulas (VII) and (VIII) and formation of formulas (IX) and (X) The reaction of the compound is Pd (PPhThree)FourIn the presence of transition metal catalysts such as ethers such as In a solvent, a base such as an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, for example, carbonic acid or charcoal Performed at ambient or elevated temperature in the presence of sodium hydrogen acidate.   Formulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) and (X ) Intermediate compounds are commercially available or can be prepared using standard methods. For example, certain compounds are similar to those outlined in EPA 533266/7/8. It can be manufactured using the method of.   Those skilled in the art will appreciate that during some of the above steps, for example RThreeGroup is hydrogen atom It will be appreciated that when it is necessary to protect the reactive substituents. Standard protection Guarding and deprotecting techniques can be used. For example, primary amines are phthalates Protected as imide, benzyl, benzyloxycarbonyl or trityl derivative it can. These groups can be removed by a conventional method.   The carboxylic acid group can be protected as an ester. Aldehyde or ketone groups are It can be protected as a tar, ketal, thioacetal or thioketal. Withdrawal Protection is achieved using standard conditions.   5HT1DAntagonists, and especially compounds of the invention, are useful for treating CNS disorders such as depression, Emotional disorders including seasonal effects disorder and dysthymia; generalized anxiety, panic disorder, widespread Anxiety disorders including field phobia, social phobia, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic compression disorder; dementia, Memory impairment, including amnesia and age-related memory impairment; and anorexia nervosa Expected to be useful in the treatment of eating and drinking disorders, including Is done. Other CNS disorders are Parkinson's disease, dementia in Parkinson's disease, nerves Relaxant-induced Parkinson's syndrome and tardive dyskinesia, and other psychoses Includes medical disorders.   5HT1DThe antagonists, and in particular the compounds of the invention, are effective in treating hyperprolactinemia and the like. Treatment of secretion disorders, vasospasm and hypertension (especially in the cerebral vasculature), and Also useful in treating disorders in the gastrointestinal tract associated with altered motility and secretion It is. The compounds are also useful in treating sexual dysfunction.   Accordingly, the present invention provides a compound of general formula (I) or a compound thereof for use in therapy. Provide a physically acceptable salt or solvate.   The present invention also relates to a compound of general formula (I) or its use for the treatment of said disorders. A physiologically acceptable salt or solvate thereof is provided.   In another aspect, the present invention provides a general formula for the manufacture of a medicament for the treatment of the above disorders. Use of a compound of (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof You.   In yet another aspect, the invention provides a patient in need of treatment for the disorders described above. An effective amount of a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof The present invention provides a method for treating the above-mentioned disorders, which comprises administering   In particular, the present invention provides compounds of general formula (I) for use in the treatment or prevention of depression. A compound or a physiologically acceptable salt or solvate thereof is provided.   One of ordinary skill in the art will appreciate that compounds of the present invention may be useful in one or more other compounds. It is understood that it can be used in combination with other therapeutic agents such as other antidepressants Let's come.   The present invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt. There is also provided a pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier.   The pharmaceutical compositions of the present invention are suitably prepared by mixing at ambient temperature and atmospheric pressure. However, it is usually administered orally, parenterally or rectally, and therefore tablets, Capsules, oral liquid formulations, powders, granules, lozenges, reconstitutable powders, injections or Are in the form of injectable solutions or suspensions or suppositories. Orally administrable composition Is generally preferred.   Tablets and capsules for oral administration are in unit dosage form and may contain conventional excipients such as It contains a mixture, a filler, a tableting lubricant, a disintegrating agent, an acceptable wetting agent and the like. The tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice.   Oral liquid formulations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, May be in the form of elixirs, or water or other suitable vehicle prior to use. It may also be in the form of a dry product that is reconstituted with a kuru. Such liquid formulations are for example Suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils), preservatives, and It may optionally contain conventional additives such as conventional flavors or colorants. Yes.   For parenteral administration, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sterile vehicle are used. The curl is used to make a fluid unit dosage form. Depending on the vehicle and concentration used, The compound can be suspended or dissolved in the vehicle. In preparing the solution Dissolve the compound for injection and fill in a suitable vial or ampoule and seal Sterilize by filtration before use. Advantageously, local anesthetics, preservatives and buffering agents such as Dissolve tubant in vehicle. Via the composition to improve stability. It can be frozen after filling into a bottle and removing the water under vacuum. Parenteral suspension The liquid is suspended instead of dissolving the compound in the vehicle, and sterilization is performed by filtration. It is manufactured in substantially the same manner except that it is not possible. Compound in sterile vehicle It can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in. Advantageously, the world A surfactant or wetting agent is included in the composition to facilitate uniform dispersion of the compound. .   The composition may range from 0.1% to 99% by weight, preferably 1%, depending on the method of administration. It may contain from 0 to 60% by weight of active substance.   The dose of the compound used to treat the disorder will depend on the severity of the disorder, the weight of the patient and And will vary as usual depending on other similar factors. However, as a general guide, A suitable unit dose is 0.05-1000 mg, more suitably 1.0-200 mg. And such a unit dose may be administered once or more times daily, for example twice daily or 3 times daily. Dosage once. Such therapy can last for weeks or months.   Unacceptable toxicology for compounds of the invention when administered according to the invention It is considered that the physical effect does not occur.   The following examples illustrate the processes for making the pharmacologically active compounds of this invention. Description example 1 2,3-Dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (D1)   According to the method outlined in Example 15 of EP-A-307172 2,3- Dihydrobenzofuran (10.73 g) was used as the title compound (D1) (6 g, 41%). Converted to.1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.76 (brs, 1H), 7.82 ( d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.8 (t, 2H), 3. 3 (t, 2H) Description example 2 7- (trifluoroacetylamino) -2,3-dihydrobenzofuran (D2)   2,3-Dihydrobenzofuran-7-carboxylic acid (D1) (1.42 g) was added to triethyl ether. In a mixture of fluoroacetic acid (50 ml) and trifluoroacetic anhydride (10 ml) Was dissolved. After stirring for 1.5 hours at room temperature, the mixture was cooled to 0 ° C. and washed with sodium. Azide (1.4 eq = 788 mg) was treated in several portions, then argon atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is CHClThreeand Partitioned between water. K for the organic phase2COThreeWash with (aqueous solution) and dry (Na2SOFour) Then the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as an off-white crystalline material (1.6. 4g, 82%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.85-8.2 (m, 2H), 7.0 5 (d, H), 6.89 (t, H), 4.65 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) Description example 3 7-amino-2,3-dihydrobenzofuran (D3)   7- (trifluoroacetylamino) -2,3-dihydrobenzofuran (D2 ) (1.6 g) in methanol (30 ml) and 10% NaOH (3 ml). Was heated to reflux for 24 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure and washed with ethyl acetate and water. Distributed in. Dry the organic phase (Na2SOFour) And evaporated the solvent under reduced pressure to give a pale orange The title compound was obtained as a colored oil (900 mg, 96%) which crystallized on standing.1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 6.44-6.75 (m, 3H), 4. 57 (t, 2H), 3.55 (brs, 2H), 3.2 (t, 2H) Description example 4 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran (D 4)   Chlorobenze of 7-amino-2,3-dihydrobenzofuran (D3) (2g) Solution in 15 ml (15 ml) was treated with mechlorethamine hydrochloride (2.85 g) and mixed The material was refluxed under an argon atmosphere overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was Dissolved in Tanol (30 ml), Na2COThreeTreated with (6.28 g). Argo After refluxing for another 24 hours under a nitrogen atmosphere, the solvent is evaporated under reduced pressure and ethyl acetate is added. And water. Dry the organic phase (Na2SOFour) And evaporate the solvent under reduced pressure To give the title compound as a red oil (1.32 g, 41%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 6.69-7.0 (m, 3H), 4.6 (T, 2H), 3.05-3.35 (m, 6H), 2.52-2.73 (m, 4H), 2.35 (s, 3H) Description example 5 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-nitro-2,3-dihydroben Zofran (D5)   Potassium nitrate (705 mg) was added to 7- (4-methylpipera) over 1/2 hour. Din-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran (D4) (1.32 g) concentrated sulfur The solution in acid (16 ml) was added in several portions at room temperature. 1 more solution obtained / Stir for 2 hours, then add to ice (40g), basify with 5N NaOH and add vinegar. Extracted into ethyl acid. Dry the organic phase (Na2SOFour) And evaporate the solvent under reduced pressure. To give the title compound as an orange crystalline solid (847 mg, 53%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.1-3.38 (m, 6H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.36 (s, 3H) Description example 6 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-amino-2,3-dihydroben Zofran (D6)   7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-nitro-2,3-dihydrobe A solution of Nzofuran (D5) (845 mg) in ethanol (50 ml) was added to 10% charcoal. Hydrogenated over palladium (0.5 g) at atmospheric pressure and room temperature for 1 hour. catalyst Was removed by filtration through Kieselgar and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The title compound was obtained (741 mg, 99%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 6.25 (s, 1H), 6.1 (s, 1) H), 4.53 (t, 2H), 2.5-3.3 (m, 12H), 2.35 (s, 3H). Description example 7 7-Nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (D7)   Benzodioxane-5-carboxylic acid (E.A. Watts) Manufactured according to the description, containing azabicycloalkylbenzamide and the same Pharmaceutical composition, EP 82-303057, June 1982) (15 g) was added to glacial acetic acid ( It was dissolved in a mixture of 67 ml) and acetic anhydride (67 ml). Solution to 40 ° C Heat and cool with a solution of fuming nitric acid (13 ml) in acetic acid (13 ml), sometimes with ice / water. However, the treatment was performed at such a rate that the temperature was maintained at 45 to 50 ° C. 50 mixture Stir at ~ 53 ° C for 2 days, then cool and filter to give the title compound as a white powder. (4.09 g, 22%).1 1 H NMR 250 MHz (DMSO-d6) Δ: 8.09 (s, 1H), 7.85 (S, 1H), 4.28-4.59 (m, 4H) Description example 8 7-amino-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (D8)   7-Nitro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid (D7) (2.81 g) ) In ethanol (100 ml) with 10% palladium on carbon (750 mg) Hydrogenated above for 20 hours. The catalyst was removed by filtration through Kieselger. The filtrate was evaporated and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (1.96g, 8 1%).1 1 H NMR 200 MHz (DMSO-d6) Δ: 6.5 (s, 1H), 6.26 ( s, 1H), 4.03-4.3 (m, 4H), 3.4 (brs, 2H) Description example 9 4-Bromo-3-methyl-N- [5-carboxy-1,4-benzodioxane- 7-yl] benzamide (D9)   According to the method outlined in Example 1, 7-amino-1,4-benzodi Oxane-5-carboxylic acid (D8) (1.96 g) as an off-white powder of the title compound. Converted (3.19 g, 81%).1 1 H NMR 250 MHz (DMSO-d6) Δ: 10.19 (s, 1H), 7.9 6 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H) 4.12-4.25 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) Description example 10 4-Bromo-3-methyl-N- [5- (trifluoroacetylamino) -1,4 -Benzodioxan-7-yl] benzamide (D10)   4-Bromo-3-methyl-N- according to the method outlined in Description Example 2. [5-carboxy-1,4-benzodioxan-7-yl] benzamide (D9 ) (1.0 g) was converted to the title compound (739 mg, 63%).1 1 H NMR 200 MHz (DMSO-d6) Δ: 10.89 (s, 1H), 10. 23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56-7.8 (m, 2H), 7.42 (S, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.19-4.46 (m, 4H), 2.42 ( s, 3H) Description example 11 4-Bromo-3-methyl-N- [5-amino-1,4-benzodioxane-7- Il] benzamide (D11)   4-Bromo-3-methyl-N- according to the method outlined in Description Example 3. [5- (trifluoroacetylamino) -1,4-benzodioxan-7-yl ] Benzamide (D10) (1.85g) was converted to the title compound (137mg) ).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.7 (s, 1H), 7.55-7.6 5 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.2-4.38 (m, 4H), 3.81 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H) Description example 12 2,3-Dihydro-2-methylbenzofuran-7-carboxylic acid (D12)   According to the method outlined in Example 15 of EP-A-307172, 2 Convert 3,3-dihydro-2-methylbenzofuran (10.62g) to the title compound (7.33 g, 52%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.82 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.3-5.1 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 1) H), 3.0-2.8 (m, 1H), 1.58 (d, 3H) Description example 13 7- (trifluoroacetylamino) -2,3-dihydro-2-methylbenzoph Run (D13)   2,3-dihydro-2-methyl according to the method outlined in Description Example 2 Benzofuran-7-carboxylic acid (D12) (7.33 g) was converted to the title compound. (8.36 g, 83%).1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 8.08-7.8 (m, 2H), 7.0 1 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 3.46 -3.29 (m, 1H), 2.97-2.8 (m, 1H), 1.5 (d, 3H) Description example 14 7-amino-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D14) The 7- (trifluoroacetylamido) was prepared according to the method outlined in Description Example 3. No) -2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D13) (8.36 g) Converted to the title compound (4.83 g, 95%).1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 6.74-6.45 (m, 3H), 5. 01-4.81 (m, 1H), 3.76-3.2 (m, 3H), 2.9-2.71 (m, 1H), 1.48 (d, 3H) Description example 15 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylben Zofran (D15)   7-Amino-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D14) (4.83) A solution of g) in 1-butanol (80 ml) was added to mechlorethamine hydrochloride (12.5). g) and the mixture was refluxed under an argon atmosphere for 24 hours. sodium carbonate (13.7) was added and reflux continued for 48 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue Was partitioned between 10% (aq) sodium hydroxide and dichloromethane. Organic Phase is dried (Na2SOFour) And the solvent was removed under reduced pressure to give a residue which was placed on silica. Chromatography, eluting with ethyl acetate and n-pentane gave an orange oil The title compound in the form of a solid was obtained (4 g, 53%).1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 6.86-6.65 (m, 3H), 5. 05-4.84 (m, 1H), 3.37-3.0 (m, 5H), 2.9-2.73 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.5 (d, 3H) ) Description example 16 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-nitro-2,3-dihydro-2 -Methylbenzofuran (D16)   7- (4-Methylpiperazine- 1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D15) (4 g) Converted to the title compound (2.81 g, 59%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.25-5.04 (m, 1H), 3.45-3.05 (5H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.72-2.51 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, 3H) Description example 17 5-amino-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2 -Methylbenzofuran (D17)   According to the method outlined in Description Example 6, 7- (4-methylpiperazine- 1-yl) -5-nitro-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D16 ) (2.81 g) was converted to the title compound (2.57 g, quant.).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 6.2 (s, 1H), 6.1 (s, 1H) 5.0-4.78 (m, 1H), 3.54-2.89 (m, 7H), 2.8-2.4 9 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (d, 3H) Description example 18 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl Benzofuran (D18)   2,3-dihydro-2,2-di according to the method outlined in Description Example 15. Methyl-7-benzofuranamine (4.93 g) was converted to the title compound (2.4 8 g, 33%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 6.85-6.65 (m, 3H), 3. 29-3.09 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.7-2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) Description example 19 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-nitro-2,3-dihydro-2, 2-Dimethylbenzofuran (D19)   7- (4-Methylpiperazine- 1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (D18) (2. 48 g) was converted to the title compound (1.46 g, 50%).1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.29-3.14 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.65- 2.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 6H) Description example 20 5-amino-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2, 2-Dimethylbenzofuran (D20)   According to the method outlined in Description Example 6, 7- (4-methylpiperazine- 1-yl) -5-nitro-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (D 19) (1.46 g) was converted to the title compound (1.06 g, 81%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 6.19 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.25-3.04 (m, 4H), 2.9 (s, 2H), 2.68-2.51 (M, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) Example 1 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide (E1)   4-Bromo-3-methylbenzoic acid (690 mg) was added to thionyl chloride (10 ml). Reflux for 1 h in then cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure to give the acid chloride. 7- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-amino-2,3-dihydroben A solution of zofuran (D6) (740 mg) in tetrahydrofuran (50 ml) was added to Solution of acid chloride (749 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) and hydroxylation It was treated with a solution of sodium (0.26 g) in water (4 ml). Argon mixture Stir under atmosphere at room temperature for 3 days, then evaporate the solvent under reduced pressure and remove the residue with ethyl acetate. Partitioned between chill and water. Dry the organic phase (Na2SOFour) And the solvent under reduced pressure Evaporate and pass the residue through a short silica (flash) column and pass through methanol / acetate. Elution with chill (1% -6%) gave the title compound (810 mg, 59%) (mp. 93-5 ° C).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.74 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.6 2 (t, 2H), 3.03-3.32 (m, 6H), 2.52-2.71 (m, 4H) 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) Example 2 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihi Drobenzofuran-5-yl] benzamide hydrochloride (E2)   4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl)- 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide (E1) (250 mg ) In dry toluene (4 ml) was cooled to 0 ° C. and α-chloroethyl chloroformate was added. (166 mg). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and passed through a Kieselgar. And filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dried with toluene (5 ml) and It was dissolved in a mixture of methanol (4 ml) and stirred at room temperature overnight. Solvent under reduced pressure Evaporation at rt gave the title compound as an orange solid (65mg) (mp 129-132 ° C). ).1 1 H NMR 250 MHz (DMSO-d6) Δ: 10.15 (s, 1H), 9.2 5 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7. 4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.05-3.32 ( m, 10H), 2.42 (s, 3H) Example 3 4-Bromo-3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 , 4-Benzodioxan-7-yl] benzamide (E3)   4-Bromo-3-methyl-N- [5-amino-1,4-benzodioxane-7 -Yl] benzamide (D11) (128 mg) in 1-butanol (2 ml) The solution was treated with mechlorethamine hydrochloride (136 mg) and the mixture was placed in an argon atmosphere. Reflux under reflux overnight. Na2COThree(150 ml) was added and the mixture was argon atmosphere. Refluxed for another 24 hours under atmosphere. Mix the mixture with dichloromethane and 10% NaO Partition between H and dry the organic phase (Na2SOFour) And the solvent was evaporated under reduced pressure. Purified on a preparative tlc plate (Si), 7.5% ethanol / chloroform Elution with to give the title compound as a tan foam (90 mg, 57%); mp 70 ~ 73 ° C.1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.66-7.82 (m, 2H), 7. 62 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.8 (s, 1H) , 4.16-4.45 (m, 4H), 2.98-3.29 (m, 4H), 2.54-2.7 8 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) Example 4 4- (4-pyridyl) -3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazine-1- Il) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide (E4)   4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl)- 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide (E1) (300 mg ) In dimethoxyethane (10 ml), 4-pyridylboronic acid (146 m g), sodium carbonate (192 mg) in water (5 ml) and tetrakis (trif. Phenylphosphine) palladium (0) (50 mg) was added successively. mixture Was stirred at reflux temperature under argon for 40 hours, diluted with water and extracted into chloroform. did. Dry the organic phase (Na2SOFour) And evaporated under reduced pressure and the residue is subjected to column chromatography. Purified by chromatography (silica), methanol and chloroform (1% -4%) to give the title compound (204 mg, 68%); mp 90-3. ° C.1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.7 (d, 2H), 7.7-8 (m, 3H), 7.22-7.4 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (t, 2H). 3.55-3.35 (m, 6H), 2.52-2.77 (m, 4H), 2.26-2. 49 (m, 6H) Example 5 4- (4-pyridyl) -3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazine-1- Yl) -1,4-benzodioxan-7-yl] benzamide (E5)   According to the method outlined in Example 4, 4-bromo-3-methyl-N- [ 5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,4-benzodioxan-7-y [1] benzamide (E3) (73 mg) was converted to the title compound and the preparative tlc Rate (SiO2) And eluted with 15% ethanol / chloroform (4). 2 mg, 58%); melting point 230 ° C + (decomposition).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.7 (d, 2H), 7.82 (s, 2) H), 7.75 (d, 1H), 7.21-7.37 (m, 3H), 7.01 (S, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.2-4.38 (m, 4H), 3.01-3. 25 (m, 4H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.3 4 (s, 3H) Example 6 N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methyl Lubenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-o Xadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide (E6)   2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1,1'-biphenyl-4-carboxylic acid (EP0533268A1) (200 m g) is heated to reflux in excess thionyl chloride (5 ml) under argon for 1 hour, The excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure. The obtained acid chloride was treated with tetrahydrofuran. Dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and 5-amino-7-in tetrahydrofuran (10 ml). (4-Methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzoph Orchid (D17) (176 mg) and sodium hydroxide (57 mg) in water (1 m l) treated with the solution in. The mixture was stirred at room temperature overnight and the solvent was evaporated under reduced pressure . The residue was partitioned between water and dichloromethane and the organic phase dried (Na2SOFour) The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a brown foam (339mg, 9 1%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.06-7.86 (m, 4H), 7. 8 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H) , 6.86 (s, 1H), 5.06--4.88 (m, 1H), 3.38-3.0 (m, 5H) 2.9-2.74 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.65-2.51 (m, 4) H), 2.39-2.26 (m, 6H), 1.5 (d, 3H) Example 7 N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-di Methylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide (E7)   Following the procedure outlined in Example 6, 5-amino-7- (4-methylpyrrole) Perazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (D2 0) (186 mg) was converted to the title compound (258 mg, 68%).1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.06-7.89 (m, 4H), 7. 81 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1) H), 6.84 (s, 1H), 3.3-3.09 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.41-2.22 (m, 6H), 1.49 (s, 6H ) Example 8 N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylben Zofran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadi Azol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (E8)   N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2- Dimethylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2, 4-Oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide (E7) A solution of (150 mg) in dichloromethane (20 ml) was cooled to 0 ° C. Acid α-chloroethyl (0.04 ml) and diisopropylethylamine (0.5 5 ml). Reflux the mixture for 3 hours and pass through a short column of neutral alumina. Filter and elute with dichloromethane then ethyl acetate. Evaporate the solvent under reduced pressure And dissolve the remaining carbamate in methanol (10 ml) and let stand overnight. Was. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white powder (38mg, 22. %); Melting point 175-180 ° C.1 H NMR 250 MHz (CDThreeOD) δ: 8.08-7.98 (m, 3H), 7. 94 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.2 7 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.4 (s, 8H), 3.06 (s, 2H) 2.68 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.5 (s, 6H) Example 9 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-5-yl] benzamide (E9)   According to the method outlined in Example 1, 5-amino-7- (4-methylpyrrole) Perazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran (D2 0) (300 mg) converted to the title compound (230 mg, 44%); mp 81 ~ 83 ° C.1 H NMR 200 MHz (CDClThree) Δ: 7.72 (brs, 2H), 7.61 (D, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.18 (brs, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H) 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) Example 10 N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzoph Lan-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo Ol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (E10)   According to the method outlined in Example 8, N- [7- (4-methylpiperazine-1 -Yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl Lu-4 ′-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl -4-Carboxamide (E6) (150 mg) was converted to the title compound (55 mg, 35%); melting point 150-155 [deg.] C.1 1 H NMR 250 MHz (DMSO-d6) Δ: 10.19 (s, 1H), 9.2 2 (brs, 2H), 8.16-7.85 (m, 4H), 7.61-7.75 (m, 2) H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.04-4.85. (M, 1H), 3.48-3.18 (m, 9H), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.4 (d, 3H) Example 11 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2 , 3-Dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] benzamide (E11)   According to the method outlined in Example 1, 5-amino-7- (4-methylpyrrole) Perazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (D17) (230 mg) was converted to the title compound (399 mg, 97%); mp 73-5. ° C.1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 7.84-7.44 (m, 4H), 7. 2 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.08-4.89 (m, 1H), 3.39 -3.02 (m, 5H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.5 (d, 3H) Example 12 N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofura N-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo Lu-3-yl) biphenyl-4-carboxamide (E12)   7- (4-Methylpiperazin-1-yl was prepared according to the method outlined in Example 6. ) -5-Amino-2,3-dihydrobenzofuran (D6) (166 mg) Converted to compound (358 mg, 98%); mp 80-85 ° C.1 1 H NMR 250 MHz (CDClThree) Δ: 8.08-7.89 (m, 4H), 7. 82 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 -7.24 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.3-3.0 8 (m, 6H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.35 (d, 6H) Example 13 N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-i ]]-2'-Methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-i B) Biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (E13)   According to the method outlined in Example 8, N- [7- (4-methylpiperazine-1 -Yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-( 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carbo Xylamide (E12) (200 mg) was converted to the title compound (159 mg, 7 6%); melting point 159-162 ° C.1 H NMR 250 MHz (CDThreeOD) δ: 8.07-7.98 (m, 3H), 7. 94 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (S, 2H), 4.62 (t, 2H), 3.5-3.2 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ 413/12 ２１３ 9159−4Ｃ 413/12 ２１３ ３０７ 9159−4Ｃ ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ガスター，ララミー・メアリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 405/12 213 9159-4C C07D 405/12 213 413/12 213 9159-4C 413/12 213 307 9159-4C 307 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), JP, US (72) Inventor Gaster, Laramie Mary England Essex C19.5 Eddie, Harlow, The Pinnacles, Cold Harbor Road (no street number) SmithKline Beecham Pharmaceuticals

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ3-6シクロアルキル、所望により置換されていてもよいフェ ニル、または酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を 含有する所望により置換されていてもよい５ないし７員複素環であり； Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、 トリフルオロメチルまたはシアノであり； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ａは−(ＣＲ4Ｒ5)m−または−Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)n−（ここに、Ｒ4およびＲ5は独立し て水素またはＣ1-6アルキルであり、ｍは２または３である）であり； ｎは１、２または３であり； ＢはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯを意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２． Ｒ1基がハロゲン、ピリジルまたは二置換フェニル基である請求項１記 載の化合物。 ３． Ｒ1が、式： である請求項１または２記載の化合物。 ４． Ｒ2が水素である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５． Ｒ3が水素またはメチルである請求項１ないし４のいずれか１つに記載 の化合物。 ６． ＡがＣＨ2ＣＨ2またはＯＣＨ2ＣＨ2であり、ＢがＣＯＮＨである請求項 １ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジ ヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、 ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 ４−（４−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−１,４−ベンゾジオキサン−７−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−２−メ チルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、または Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２− ジメチルベンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベ ンゾフラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾ フラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２,３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド、 Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフ ラン−５−イル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾ ール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［７−（ピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８． （ａ）式（II）： の化合物を、式（III）： の化合物と反応させるか ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ9および Ｒ10はＢ基を形成するのに必要な適当な官能基を含有する］； （ｂ）式（IV）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは脱離基を 意味する］ で示される化合物を、求核分子Ｒ1（ここに、Ｒ1は式（Ｉ）の記載と同意義であ る）と反応させるか；または （ｃ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を、式（VI）： Ｒ3Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 （VI） ［式中、Ｒ3は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｈalはハロゲンを意味する］ で示される化合物と反応させるか、または （ｄ）式（VII）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｙはハロゲン または−ＯＳＯ2ＣＦ3基を意味する］ で示される化合物を、式（VIII）： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 （VIII） ［式中、Ｒ1は式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物と反応させるか、または （ｅ）式（IX）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を、式（Ｘ）： Ｒ1Ｙ （Ｘ） ［式中、Ｒ1は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｙは式（VII）の記載と同意義で ある］ で示される化合物と反応させ、 その後、所望により； ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる式（Ｉ）の化合物の製法。 ９． 療法において用いるための請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化 合物。 10． 請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される 担体または賦形剤とからなる医薬組成物。[Claims] 1. Formula (I): Wherein R 1 is halogen, C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur. R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, acyl, nitro, trifluoromethyl or cyano; R 3 is It is hydrogen or C 1-6 alkyl; a is - (CR 4 R 5) m - or -O (CR 4 R 5) n - ( here, R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1- 6 alkyl and m is 2 or 3); n is 1, 2 or 3; B means CONH or NHCO] or a salt thereof. 2. The compound of claim 1 wherein the R 1 group is a halogen, pyridyl or disubstituted phenyl group. 3. R 1 has the formula: The compound according to claim 1 or 2, which is 4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 2 is hydrogen. 5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 3 is hydrogen or methyl. 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein A is CH 2 CH 2 or OCH 2 CH 2 , and B is CONH. 7. 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [7- (Piperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide, 4-Bromo-3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1, 4-benzo Dioxan-7-yl] benzamide, 4- (4-pyridyl) -3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] benzamide, 4 -(4-pyridyl) -3-methyl-N- [5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,4-benzodioxan-7-yl] benzamide, N- [7- (4-methylpiperazine -1-yl) 2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, Or N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-5-yl]- 2'-methyl-4 '-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, 4-bromo-3-methyl-N- [7- (4- Methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2,2-di Tylbenzofuran-5-yl] benzamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-(5-methyl -1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, 4-bromo-3-methyl-N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3- Dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl] benzamide, N- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] -2'-methyl-4 '-( 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide, N- [7- (piperazin-1-yl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]- 2'-methyl-4 '-(5-methyl 1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-carboxamide or compound of claim 1 which is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. (A) Formula (II): A compound of formula (III): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 and A are as defined in formula (I) and R 9 and R 10 are suitable for forming the group B]. A functional group]; (b) Formula (IV): [Wherein R 2 , R 3 , A and B have the same meanings as described in the formula (I), and X means a leaving group], and a compound represented by the nucleophilic molecule R 1 (here, R 1 is as defined in formula (I)); or (c) formula (V): [Wherein R 1 , R 2 , A and B have the same meaning as described in formula (I)], and a compound represented by the formula (VI): R 3 N (CH 2 CH 2 Hal) 2 (VI [Wherein R 3 has the same meaning as described in formula (I) and Hal means halogen], or (d) a compound represented by formula (VII): [Wherein R 2 , R 3 , A and B have the same meanings as described in formula (I), and Y means halogen or an —OSO 2 CF 3 group], and a compound represented by the formula (VIII) R 1 B (OH) 2 (VIII) [wherein R 1 has the same meaning as described in formula (I)], or (e) formula (IX): [Wherein R 2 , R 3 , A and B have the same meanings as described in the formula (I)], a compound represented by the formula (X): R 1 Y (X) [wherein R 1 is A compound of the formula (I) and Y has the same meaning as the description of the formula (VII)], and then, optionally, a compound of the formula (I) A) to another compound; a process for preparing a compound of formula (I) which comprises forming a pharmaceutically acceptable salt. 9. 8. A compound according to any one of claims 1 to 7 for use in therapy. Ten. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
JP7511300A 1993-10-19 1994-10-13 Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist Pending JPH09503773A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939321490A GB9321490D0 (en) 1993-10-19 1993-10-19 Novel compounds
GB939325866A GB9325866D0 (en) 1993-12-17 1993-12-17 Novel compounds
GB9325866.3 1993-12-17
GB9321490.6 1993-12-17
PCT/EP1994/003387 WO1995011243A1 (en) 1993-10-19 1994-10-13 Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09503773A true JPH09503773A (en) 1997-04-15

Family

ID=26303698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7511300A Pending JPH09503773A (en) 1993-10-19 1994-10-13 Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0724580A1 (en)
JP (1) JPH09503773A (en)
WO (1) WO1995011243A1 (en)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9519033D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Treatment
SE9601110D0 (en) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
WO1998027058A2 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham Plc N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
DZ2376A1 (en) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc New sulfonamide derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
SE9900190D0 (en) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (en) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
EP1204658B1 (en) * 1999-07-29 2003-05-07 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazine serotonin agonists
PT1204654E (en) 1999-07-29 2003-11-28 Lilly Co Eli SEROTONIN 5-HT2C RECEPTOR AGONIST BENZOFURILPIPERAZINES
PE20020506A1 (en) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd PIRAZOLE DERIVATIVES FUSED AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1474395B1 (en) 2002-02-12 2007-10-17 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivates useful as p38 inhibitors
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
CN103896831A (en) * 2007-08-27 2014-07-02 Abbvie德国有限责任两合公司 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
ES2838573T3 (en) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Benzamide derivatives linked as potent ROCK inhibitors
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (en) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd BENZANILIDE DERIVATIVES AS 5-HT1D ANTAGONISTS
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995011243A1 (en) 1995-04-27
EP0724580A1 (en) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09503773A (en) Benzanilide derivative for 5HT-1D receptor antagonist
DE60312998T2 (en) 1-AMIDO-4-PHENYL-4-BENZYLOXYMETHYL-PIPERIDINE DERIVATIVE AND RELATED COMPOUNDS AS NEUROKININ-1 (NK-1) ANTAGONSISTS FOR THE TREATMENT OF CRUSH, DEPRESSIONS, ANXIETIES AND HUSTEN
JP4700017B2 (en) Piperidines and piperazines
KR101721025B1 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
EP0736025B1 (en) Dyhydrobenzofuranyl-biphenyl carboxamides having 5ht1d antagonistic activity
JP3328936B2 (en) Indole and indoline derivatives for 5HT1D receptor antagonists
US5756496A (en) Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
KR20070026540A (en) Therapeutic compounds: pyridine as scaffold
JPH08506354A (en) Process for producing 5- [2- (4- (benzisothiazol-3-yl) -piperazin-1-yl) ethyl-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one and intermediate for the production
JPH09501171A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JP2011153144A (en) Substituted pyrazole compound
JPH09512804A (en) Biphenylcarboxamides useful as 5-HT1D antagonists
JP4740116B2 (en) 5-HT receptor antagonists for the treatment of psychiatric and neurological disorders
EP0816356B1 (en) 1-(2-(1-piperidinyl)-1-ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazole derivatives and their pharmaceutical use
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
WO1995006644A1 (en) Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
JP4833832B2 (en) Pyrazole compounds
JP2004527516A (en) Piperazine derivatives, their preparation and use in therapy (5HT1B receptor activity)
KR20000075697A (en) Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists
JPH10508585A (en) Tricyclic spiro compounds, their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
JPH09506885A (en) Indole, indoline and quinoline derivatives having 5HT-1D (anti-depressant) activity
JP3136206B2 (en) Benzodioxane derivatives
JP2000516924A (en) Pharmaceutical composition comprising 5HT 2C antagonist and D 2 antagonist
JPH11514661A (en) Spiropiperidine derivatives as 5MT receptor antagonists
JPH04288072A (en) Alkylenedioxybenzene derivative and antianxiety agent containing the same as active ingredient