JPH09502190A - Encapsulation complex of beta-cyclodextrin with flurbiprofen, ketoprofen and naproxen - Google Patents

Encapsulation complex of beta-cyclodextrin with flurbiprofen, ketoprofen and naproxen

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JPH09502190A
JPH09502190A JP7508405A JP50840594A JPH09502190A JP H09502190 A JPH09502190 A JP H09502190A JP 7508405 A JP7508405 A JP 7508405A JP 50840594 A JP50840594 A JP 50840594A JP H09502190 A JPH09502190 A JP H09502190A
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グラッタン，ティモシー・ジェイムズ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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Abstract

(57)【要約】 プロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が温水からなる溶液中で投与されることを特徴とする、経口消費用薬物の製造のためのプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の使用。ＮＳＡＩＤ物質は、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンである。   (57) [Summary] Use of a propionic acid-type NSAID-β-cyclodextrin complex, characterized in that the propionic acid-type NSAID-β-cyclodextrin complex is administered in a solution consisting of warm water. The NSAID substance is flurbiprofen, ketoprofen or naproxen.

Description

【発明の詳細な説明】 ベータ−シクロデキストリンとフルルビプロフェン、ケトプロフェンおよびナ プロキセンとの封入複合物 本発明は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する医薬組成物、そ の製造方法、および経口消費に好適なその風味が良い製剤に関する。特に、本発 明は、ホットドリンクとして水溶液における製剤化のために好適なＮＳＡＩＤ− シクロデキストリン包接複合物に関する。 関節炎などの病状における痛みおよび炎症の免荷についてならびに普通の風邪 およびインフルエンザに関連する症候の治療について広く指示される、「プロピ オン酸型」として知られているＮＳＡＩＤの特定のグループがある。これらとし ては、例えば、薬物イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンおよ びナプロキセンが挙げられる。これらの薬物の、経口投与に適している調製物へ の、特に、液体投与に好適な水溶性形態への製剤化は、それらの乏しい水への溶 解度、剌激臭および不快な味によって複雑になっていた。本発明の目的は、水溶 液として経口投与のために製剤化されたプロピオン酸型のＮＳＡＩＤを含有する 風味が良い医薬組成物を提供することである。 薬物−シクロデキストリン複合物が水への溶解度を増強する能力ならびに不快 な味および臭いを遮蔽する能力は、長年知られてきた。これに関して、前記タイ プのＮＳＡＩＤは、シクロデキストリンとの複合物形成のために非常に好適な候 補であることを証明した。 日本特許公開ＪＰ５６−４６８３７［コーワ・ヤクヒン・コウギョウ(Ｋowa Ｙakuhin Ｋogyo)］には、高温で、水中、イブプロフェンとβ−シクロデキスト リンとを配合し、スプレイ乾燥によって該包接化合物を単離することを含むＮＳ ＡＩＤ−β−シクロデキストリン包接複合物の製造方法が開示されている。この 方法は、０.７過剰のβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンのモル比 を有する高いパーセンテージのイブプロフェンを含有する生成物を得ることが 開示されている。薬物の水への溶解度の増加は、かなりの量であり、２７℃で、 １００ml当たり１０.４４mgから１００ml当たり８９.３８mgまで８倍上昇した。 β−シクロデキストリンとの複合物形成によって達成された水への溶解度は、 有意ではあるが、イブプロフェンが好適な量（１２０〜２５０ml）の水中に治療 投与レベル（１００〜６００mg）で存在する場合に液体形態の経口投与用可溶性 投薬としてイブプロフェンを製剤化するのには充分であるとは思われない。 欧州特許公開２７４４４４［ブリストル・マイヤーズ(Bristol Myers)］には 、β−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリン、γ−シクロデキ ストリンまたはメチル化したβ−シクロデキストリンを用いるイブプロフェン− シクロデキストリン複合物の製造が開示されている。イブプロフェン−シクロデ キストリン複合物の水への溶解度は、さらに、シクロデキストリンのこれらの形 態を用いて実用性のレベルに増強されるが、それらを含有する薬品のコストに反 映するこれらの物質の高いコストは、鎮痛薬、特に、マイナーな痛み（minor ac he）および痛み（pain）の治療ならびに風邪およびインフルエンザの症状の免荷 のための自己投薬に利用可能な薬品におけるそれらの広く行き渡った使用を促進 するとは思われない。 英国特許公開ＧＢ ２,２１９,５８５［レキット・アンド・コールマン(Ｒecki tt ＆ Ｃolman)］には、１：０.２〜１：０.７５の範囲のβ−シクロデキストリ ンに対するイブプロフェンのモル比を有し、良好な水への溶解度を有するβ−シ クロデキストリンと、イブプロフェンのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ ム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩、グリシン塩またはリシン 塩との複合物が開示されている。これらの複合物は、水溶液について、それらが アルカリ溶液特有の幾分不快な石鹸の風味を与えるので、液体形態で経口消費用 製剤に一体化するのに全く適していない。 ＰＣＴ出願ＧＢ９３／００７０２［スミスクライン・ビーチャム・パブリック ・リミテッド・カンパニー(ＳmithＫline Ｂeecham plc)］には、水溶液からの 結晶化によって得ることができる、温水からなる溶液中の経口消費用イブプロフ ェン−β−シクロテデキストリン複合物が開示されている。 今、さらなるプロピオン酸型ＮＳＡＩＤがβ−シクロデキストリンと一緒に製 剤化されて、快い風味の溶液を得ることができることが見いだされた。 したがって、本発明は、さらに、水溶液としての投与に適しており、風味が良 く、しかも、従来の組成物と比較して製造するのが比較的容易かつ安価であるＮ ＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を提供するものである。 プロピオン酸型のＮＳＡＩＤのうち、フルルビプロフェン、ケトプロフェンお よびナプロキセンは、このタイプの製剤化のために特に適している。 本発明は、ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキ センであり、複合物が温水からなる溶液中で投与されることを特徴とする、水溶 液として経口消費用薬物の製造のための、プロピオン酸型のＮＳＡＩＤ−β−シ クロデキストリン複合物の使用を提供するものである。 本発明の薬物は、ラセミ化合物または鏡像異性体のいずれであってもよい。薬 物とは、すべての活性形態を網羅するものであり、ＲまたはＳ鏡像異性体または ラセミ化合物形のいずれであってもよい。 溶解度の有意な増加は、高温で水溶液中のβ−シクロデキストリン複合物を投 与することによって達成することができることを見いだした。したがって、単回 投与液体製剤における溶液中の前記定義のＮＳＡＩＤの治療投与レベルを達成す ることが可能である。本発明に用いるためのフルルビプロフェン、ケトプロフェ ンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、体積２００mlで６０ ０mgまでの単回投与量を送達するようにＮＳＡＩＤの濃度を適応させることがで きる。 温度の増加に伴って多くの物質の水への溶解度が増加することが知られている が、かかる液体「高温治療薬(hot remedy)」の実在は、驚くべきことである。 シクロデキストリン複合物安定度定数は、温度の増加に伴って迅速に低下する ことが報告されている［ＪＡＣＳ、１０１、１８６４、（１９７９）およびＪＣ Ｓ Ｐerkin Ｔrans.、２、１５、（１９８４）］。したがって、温度が増加する 場合の水への溶解は、このタイプのβ−シクロデキストリン複合物についての安 定度定数の低下のために、薬物の複合物からの付随的放出によって行われて、望 ま しくない油状混合物または懸濁液を与えると予想される。この予想に反して、今 、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキス トリン複合物が、１００℃の温度までの水中で均質かつ安定なままであることが 見いだされた。 高温で、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シク ロデキストリン複合物の増強した水への溶解度を利用することによって、ＧＢ２ ,２１９,５８５に開示されているシクロデキストリン複合物について必要とされ ているようなアルカリ性pＨでの溶液の経口投与に必要なものはなくなる。本発 明によると、フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シ クロデキストリン複合物は、２.５〜７.０のpＨ範囲において快い風味の溶液と して投与され得る。 本発明の別の態様において、ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン包接複合物 の製造方法を提供するものである。これらのβ−シクロデキストリン包接複合物 は、従来、共沈、凍結乾燥および中和沈殿法を含むいくつかの方法によって製造 されてきた。これらの方法の各々は、アルカリまたは有機溶媒の使用を必要とし 、したがって、厳格な精製方法が必要とされる。ＪＰ５６−４６８３７に開示さ れているスプレイ乾燥法は、これらの試薬の使用を回避する；しかしながら、ス プレイ乾燥法は、高価であり、時間がかかる。従来技術法とは対照的に、本発明 の方法は、製造方法として便利であり、費用効率が良く、ＮＳＡＩＤおよびβ− シクロデキストリンの他に唯一水を利用するだけである。 本発明の方法は、水中でＮＳＡＩＤおよびβ−シクロデキストリンを、好適に は１００℃の温度に加熱して、溶液を得、次いで、得られた溶液からＮＳＡＩＤ −β−シクロデキストリン複合物を、好適には、該溶液を−５〜２０℃の温度範 囲に維持することによって結晶化することからなる。１：１〜１：１０のβ−シ クロデキストリンに対する薬物のモル比を有するフルルビプロフェン、ケトプロ フェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン複合物は、本発明の方法に 従って得ることができる。 水溶液からの結晶化方法によって得ることができるフルルビプロフェン、ケト プロフェンまたはナプロキセンとのβ−シクロデキストリン複合物は、本発明の 態様を形成する。公知技術法によって製造されたフルルビプロフェン、ケトプロ フェンまたはナプロキセン−β−シクロデキストリン包接複合物は、本発明の製 剤化において利用され得るが、水溶液からの結晶化方法によって得ることができ るフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン−β−シクロデキス トリン複合物は、前記のような経口投与用の液体製剤における使用に好ましい。 本発明の複合物は、好都合な形態で、例えば、溶液用錠剤として、または、別 法として、水による再構成のための粉末もしくは顆粒形態で製剤化されてもよい 。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体と混合された、水溶液からの 結晶化によって得ることができるβ−シクロデキストリン複合物からなる医薬組 成物を提供するものである。本発明の方法によって製造されるようなβ−シクロ デキストリン複合物の使用は、高温の水溶液における経口投与に限定されない。 本発明の複合物は、慣用の形態で、例えば、燕下もしくは咀嚼用錠剤として、ま たは液体懸濁液として経口投与のために製剤化されていてもよい。 水溶液からの結晶化によって得られる複合物は、選択された投与形態に適切な 担体または補助剤を用いて製剤化してもよい。かくして、本発明の組成物は、そ れらの形態に適している、例えば、保存剤、懸濁化剤、フレーバリング剤、増量 剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、増粘剤および 希釈剤を含んでもよい。 フルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンとのβ−シクロデキ ストリン複合物を含有する本発明の組成物は、さらに、一緒に投与するのに適し ている他の薬剤、例えば、他の鎮痛剤、抗炎症薬および下熱薬、ならびに、去痰 薬および鎮咳薬、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン、プ ソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、カフェイン、コデインおよびア スコルビン酸を含んでもよい。 以下の実施例は、本発明を説明する。 実施例において、特記しない限り、略語βＣＤは、β−シクロデキストリン・ １１水和物（β−シクロデキストリン．１１Ｈ2Ｏ）を表す。 実施例１ βＣＤ／フルルビプロフェン包接化合物（１：１）の製造 １００℃で、βＣＤ（４.５６g、３.４２ミリモル）を水（７５ml）に溶解さ せた。フルルビプロフェン（０.８４g、３.４２ミリモル）を添加し、得られた 溶液を１℃に冷却して、白色沈殿物を得、これを濾過によって単離し、対流式オ ーブン中、５０℃で乾燥させた。白色粉末状の該生成物を５００μmスクリーン を介してふるいにかけて、フルルピプロフェンを約１８％含有するβＣＤ／フル ルビプロフェン包接化合物４.２４gを得た（包接化合物２８４mg当たりフルルビ プロフェン５０mg）。 実施例２ 温水による再構成用のフルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬 組成物の調製 以下の成分を５００μmスクリーンを介してふるいにかけ、一緒に混合して、 均質な白色粉末を得た： フルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例１） ２８４mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりフルルビプロフ ェン５０mgを含有する透明で快い風味の溶液を得た。 実施例２Ａ 温水による再構成用のフルルビプロフェンを含有する医薬組成物の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： フルルビプロフェン ５０mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 温水１５０mlに得られた粉末を添加して、懸濁液を得た。該懸濁液中には若干 量の薬物が溶解しないままであった。 実施例３ 温水による再構成用のフルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬 組成物の調製 以下の成分を５０μmスクリーンを介してふるいにかけ、一緒に混合して、均 質な白色粉末を得た： フルルビプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例１） ５６８mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりフルルビプロフ ェン１００mgを含有する透明で快い風味の溶液を得た。 実施例４ βＣＤ／ケトプロフェン包接化合物（５：１）の製造 ９６〜１００℃の水２００mlとβＣＤ（５３.３g、４０ミリモル）およびケト プロフェン（２.０３g、８ミリモル）とを混合した。５分間撹拌した後、得られ た溶液を１℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を、対流式オーブン 中、５０℃で１６時間乾燥させた。得られた白色粉末を５００μmスクリーンを 介してふるいにかけ、ケトプロフェンを約３.８％含有するβＣＤ／ケトプロフ ェ ン包接化合物４６.８gを得た（包接化合物１３１６mg当たりケトプロフェン５０ mg）。 実施例５ 温水による再構成用のケトプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成 物の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ケトプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例４） １３１５mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりケトプロフェン ５０mgを含有する快い風味の溶液を得た。 実施例５Ａ 温水による再構成用のケトプロフェンを含有する医薬組成物の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ケトプロフェン ５０mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 温水１５０mlに得られた粉末を添加して、懸濁液を得た。この懸濁液中には若 干量の薬物が溶解しないままであった。 実施例６ 温水による再構成用のケトプロフェン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成 物の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ケトプロフェン／βＣＤ包接化合物（実施例４） ２６２９mg スクロース １８７６mg クエン酸ナトリウム ４３０mg クエン酸 ６８０mg サッカリンナトリウム ４０mg レモンフレーバー ６０mg ナトリウムシクラメート ６０mg 得られた粉末を温水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりケトプロフェン １００mgを含有する快い風味の溶液を得た。 実施例７ βＣＤ／ナプロキセン包接化合物（３：１）の製造 ９６〜１００℃の水（３００ml）にβＣＤ（１４６.５g、１１０ミリモル）お よびナプロキセン（８.４g、３７ミリモル）を溶解させた。得られた溶液を１℃ に冷却して、白色沈殿物を得、これを濾過によって単離し、５０℃で１６時間乾 燥させた。白色粉末状の生成物を５００μmスクリーンを介してふるいにかけて 、ナプロキセンを約５.９％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接化合物１４１.１ gを得た（包接化合物８４１８mg当たりナプロキセン５００mg）。 実施例８ 温水による再構成用のナプロキセン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物 の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ナプロキセン／βＣＤ包接化合物（実施例８） ４２０８mg スクロース ３４１７mg クエン酸ナトリウム ７８３mg クエン酸 １２３９mg サッカリンナトリウム ７３mg レモンフレーバー １０９mg ナトリウムシクラメート １０９mg 得られた粉末を沸騰水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりナプロキセン ２５０mgを含有する快い風味の溶液を得た。 実施例９ 温水による再構成用のナプロキセン／βＣＤ包接化合物を含有する医薬組成物 の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ナプロキセン／βＣＤ包接化合物（実施例８） ８４１４mg スクロース ９４４mg クエン酸ナトリウム ２１６mg クエン酸 ３４２mg サッカリンナトリウム ２０mg レモンフレーバー ３０mg ナトリウムシクラメート ３０mg 得られた粉末を沸騰水１５０mlに溶解させて、水１５０ml当たりナプロキセン ５００mgを含有する透明な快い風味の溶液を得た。 実施例９Ａ 温水による再構成用のナプロキセンを含有する医薬組成物の調製 以下の成分を一緒に混合して、均質な白色粉末を得た： ナプロキセン ５００mg スクロース １１９５mg クエン酸ナトリウム ２７４mg クエン酸 ４３０mg サッカリンナトリウム ２５mg レモンフレーバー ３８mg ナトリウムシクラメート ３８mg 温水１５０mlに得られた粉末を溶解させて、懸濁液を得た。この懸濁液中には 若干量の薬物が溶解しないままであった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Encapsulated complex of beta-cyclodextrin with flurbiprofen, ketoprofen and naproxen The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), a method for producing the same, and It relates to its savory formulation suitable for oral consumption. In particular, the present invention relates to NSAID-cyclodextrin inclusion complexes suitable for formulation in aqueous solutions as hot drinks. There is a specific group of NSAIDs known as "propionic acid forms" that are widely indicated for relief of pain and inflammation in medical conditions such as arthritis and for treatment of symptoms associated with the common cold and influenza. These include, for example, the drugs ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen and naproxen. The formulation of these drugs into preparations suitable for oral administration, especially in water-soluble forms suitable for liquid administration, is complicated by their poor water solubility, flaky odor and unpleasant taste. Was there. It is an object of the present invention to provide a palatable pharmaceutical composition containing a propionic acid type NSAID formulated as an aqueous solution for oral administration. The ability of drug-cyclodextrin complexes to enhance solubility in water and mask unpleasant tastes and odors has been known for many years. In this regard, NSAIDs of the above type proved to be very suitable candidates for complex formation with cyclodextrins. Japanese Patent Publication JP 56-46837 [Kowa Yakuhin Kogyo] is prepared by blending ibuprofen and β-cyclodextrin in water at high temperature and isolating the clathrate compound by spray drying. A method of making an NS AID-β-cyclodextrin inclusion complex comprising is disclosed. This method is disclosed to obtain a product containing a high percentage of ibuprofen with a molar ratio of ibuprofen to β-cyclodextrin of 0.7 excess. The increase in solubility of the drug in water was considerable, at 27 ° C. there was an 8-fold increase from 10.44 mg per 100 ml to 89.38 mg per 100 ml. The solubility in water achieved by complex formation with β-cyclodextrin is significant, but when ibuprofen is present at a therapeutic dose level (100-600 mg) in a suitable amount of water (120-250 ml) in water. It does not appear to be sufficient to formulate ibuprofen as a soluble dosage form for oral administration in liquid form. EP-A-274444 [Bristol Myers] describes the preparation of an ibuprofen-cyclodextrin complex using α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin instead of β-cyclodextrin. Is disclosed. The water solubility of ibuprofen-cyclodextrin complex is further enhanced to the level of utility using these forms of cyclodextrins, but the high cost of these substances, which reflects the cost of the drugs containing them. Promotes their widespread use in analgesics, especially those available for the treatment of minor ac he and pain and self-medication for relief of cold and flu symptoms I don't think so. British Patent Publication GB 2,219,585 [Reckitt & Colman] has a molar ratio of ibuprofen to β-cyclodextrin in the range of 1: 0.2 to 1: 0.75. However, a complex of β-cyclodextrin having good water solubility with sodium, potassium, ammonium, magnesium, calcium, arginine, glycine or lysine salt of ibuprofen is disclosed. . These complexes are completely unsuitable for aqueous solutions to integrate into oral consumption formulations in the liquid form, as they give the somewhat unpleasant soapy flavor typical of alkaline solutions. PCT application GB 93/00702 [SmithKline Beecham plc] describes ibuprofen-β-cyclo for oral consumption in a solution consisting of warm water, obtainable by crystallization from an aqueous solution. Tedextrin composites have been disclosed. It has now been found that additional propionic acid type NSAIDs can be formulated with β-cyclodextrin to give a pleasant tasting solution. Thus, the present invention is further suitable for administration as an aqueous solution, has a good taste, and is relatively easy and inexpensive to produce compared to conventional compositions, NSAID-β-cyclodextrin complex. It is to provide things. Of the propionic acid forms of NSAIDs, flurbiprofen, ketoprofen and naproxen are particularly suitable for this type of formulation. The invention relates to the propionic acid form for the preparation of a drug for oral consumption as an aqueous solution, characterized in that the NSAID is flurbiprofen, ketoprofen or naproxen and the complex is administered in a solution consisting of warm water. The use of the NSAID-β-cyclodextrin complex of The drug of the present invention may be either a racemate or an enantiomer. The drug covers all active forms and may be in the R or S enantiomer or racemic form. It has been found that a significant increase in solubility can be achieved by administering the β-cyclodextrin complex in aqueous solution at elevated temperature. Thus, it is possible to achieve therapeutic dosage levels of NSAIDs as defined above in solution in a single dose liquid formulation. The flurbiprofen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin complex for use in the present invention can be adapted to a concentration of NSAID to deliver a single dose of up to 600 mg in a volume of 200 ml. It is known that the solubility of many substances in water increases with increasing temperature, but the reality of such liquid "hot remedy" is surprising. Cyclodextrin complex stability constants have been reported to decrease rapidly with increasing temperature [JACS, 101 , 1864, (1979) and JCs Perkin Trans., 2 , 15, (1984)]. . Therefore, dissolution in water at increasing temperatures is undesired due to the concomitant release of drug from the complex due to the decrease in stability constants for this type of β-cyclodextrin complex. It is expected to give an oily mixture or suspension. Contrary to this expectation, it has now been found that the flurbiprofen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin complex remains homogeneous and stable in water up to a temperature of 100 ° C. By taking advantage of the enhanced water solubility of flurbiprofen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin complex at elevated temperatures, there is a need for the cyclodextrin complex disclosed in GB 2,219,585. There is no need for oral administration of solutions at alkaline pH as described above. According to the invention, the flurbiprofen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin complex may be administered as a pleasant tasting solution in the pH range of 2.5 to 7.0. In another aspect of the present invention, there is provided a method for producing an NSAID-β-cyclodextrin inclusion complex. These β-cyclodextrin inclusion complexes have traditionally been produced by several methods including co-precipitation, lyophilization and neutralization precipitation methods. Each of these methods requires the use of alkalis or organic solvents and therefore rigorous purification methods. The spray drying method disclosed in JP 56-46837 avoids the use of these reagents; however, the spray drying method is expensive and time consuming. In contrast to the prior art methods, the method of the present invention is a convenient and cost effective method of preparation and utilizes only water in addition to NSAID and β-cyclodextrin. The method of the present invention comprises heating the NSAID and β-cyclodextrin in water, preferably to a temperature of 100 ° C., to obtain a solution, and then removing the NSAID-β-cyclodextrin complex from the resulting solution. The crystallization consists of maintaining the solution in the temperature range of -5 to 20 ° C. Flurbiprofen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin conjugates having a molar ratio of drug to β-cyclodextrin of 1: 1 to 1:10 can be obtained according to the method of the present invention. The β-cyclodextrin complex with flurbiprofen, ketoprofen or naproxen obtainable by the crystallization method from aqueous solution forms an aspect of the invention. The flurbiprofen, ketoprofen, or naproxen-β-cyclodextrin inclusion complex produced by the known art method can be used in the formulation of the present invention, but it can be obtained by the crystallization method from an aqueous solution. Profen, ketoprofen or naproxen-β-cyclodextrin complex is preferred for use in liquid formulations for oral administration as described above. The composites of the present invention may be formulated in any convenient form, for example as tablets for solution or, alternatively, in powder or granule form for reconstitution with water. Therefore, the present invention provides a pharmaceutical composition consisting of a β-cyclodextrin complex obtainable by crystallization from an aqueous solution, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. The use of β-cyclodextrin complex as produced by the method of the present invention is not limited to oral administration in hot aqueous solution. The complex of the present invention may be formulated for oral administration in a conventional form, for example as a swallow or chewable tablet or as a liquid suspension. The composites obtained by crystallization from aqueous solution may be formulated with suitable carriers or adjuvants for the chosen dosage form. Thus, the compositions of the present invention are suitable for their form such as preservatives, suspending agents, flavoring agents, bulking agents, binders, adhesives, lubricants, disintegrants, colorants, Sweetening agents, adsorbents, thickening agents and diluents may be included. The compositions of the invention containing a β-cyclodextrin complex with flurbiprofen, ketoprofen or naproxen may further comprise other agents suitable for co-administration, such as other analgesics, anti-inflammatory agents. Drugs and antipyretics, as well as expectorants and antitussives, such as phenylpropanolamine, phenylephrine, pseudoephedrine, dextromethorphan, caffeine, codeine and ascorbic acid may be included. The following examples illustrate the invention. In the examples, the abbreviation βCD represents β-cyclodextrin decahydrate (β-cyclodextrin.11H 2 O) unless otherwise stated. Example 1 Preparation of βCD / Flurbiprofen Inclusion Compound (1: 1) At 100 ° C. βCD (4.56 g, 3.42 mmol) was dissolved in water (75 ml). Flurbiprofen (0.84 g, 3.42 mmol) was added and the resulting solution was cooled to 1 ° C to give a white precipitate which was isolated by filtration and in a convection oven at 50 ° C. Dried. The product in the form of a white powder was sieved through a 500 μm screen to obtain 4.24 g of βCD / flurbiprofen inclusion compound containing about 18% of flurpiprofen (flurbiprof / 284 mg of inclusion compound). Fen 50 mg). Example 2 Preparation of Pharmaceutical Composition Containing Flurbiprofen / βCD Inclusion Compound for Reconstitution with Hot Water The following ingredients are screened through a 500 μm screen and mixed together to give a homogeneous white powder. Flurbiprofen / βCD inclusion compound (Example 1) 284 mg sucrose 1876 mg sodium citrate 430 mg citric acid 680 mg saccharin sodium 40 mg lemon flavor 60 mg sodium cyclamate 60 mg The resulting powder was dissolved in 150 ml of warm water and per 150 ml of water. A clear, pleasant-tasting solution containing 50 mg of flurbiprofen was obtained. Example 2A Preparation of a pharmaceutical composition containing flurbiprofen for reconstitution with warm water The following ingredients were mixed together to give a homogeneous white powder: flurbiprofen 50 mg sucrose 1876 mg sodium citrate 430 mg Citric acid 680 mg Sodium saccharin 40 mg Lemon flavor 60 mg Sodium cyclamate 60 mg The obtained powder was added to 150 ml of warm water to obtain a suspension. Some drug remained undissolved in the suspension. Example 3 Preparation of a pharmaceutical composition containing flurbiprofen / βCD inclusion compound for reconstitution with warm water The following ingredients are screened through a 50 μm screen and mixed together to give a homogeneous white powder. Flurbiprofen / βCD inclusion compound (Example 1) 568 mg Sucrose 1876 mg Sodium citrate 430 mg Citric acid 680 mg Saccharin sodium 40 mg Lemon flavor 60 mg Sodium cyclamate 60 mg The obtained powder was dissolved in 150 ml of hot water and per 150 ml of water. A clear, pleasant-tasting solution containing 100 mg of flurbiprofen was obtained. Example 4 Preparation of βCD / ketoprofen inclusion compound (5: 1) 200 ml of water at 96-100 ° C. was mixed with βCD (53.3 g, 40 mmol) and ketoprofen (2.03 g, 8 mmol). After stirring for 5 minutes, the resulting solution was cooled to 1 ° C. The resulting suspension was filtered and the precipitate dried in a convection oven at 50 ° C. for 16 hours. The white powder obtained was sieved through a 500 μm screen to give 46.8 g of βCD / ketoprofen clathrate compound containing about 3.8% ketoprofen (50 mg ketoprofen per 1316 mg clathrate compound). Example 5 Preparation of a pharmaceutical composition containing a ketoprofen / βCD inclusion compound for reconstitution with warm water The following ingredients were mixed together to give a homogeneous white powder: Ketoprofen / βCD inclusion compound (Example 4) 1315 mg sucrose 1876 mg sodium citrate 430 mg citric acid 680 mg sodium saccharin 40 mg lemon flavor 60 mg sodium cyclamate 60 mg The powder obtained was dissolved in 150 ml of warm water to give a pleasant tasting solution containing 50 mg of ketoprofen per 150 ml of water. Example 5A Preparation of a pharmaceutical composition containing ketoprofen for reconstitution with warm water The following ingredients were mixed together to give a homogeneous white powder: ketoprofen 50 mg sucrose 1876 mg sodium citrate 430 mg citrate 680 mg sodium saccharin 40 mg lemon Flavor 60 mg Sodium cyclamate 60 mg The powder obtained was added to 150 ml of warm water to give a suspension. Some drug remained undissolved in this suspension. Example 6 Preparation of Pharmaceutical Composition Containing Ketoprofen / βCD Inclusion Compound for Reconstitution with Hot Water The following ingredients were mixed together to obtain a homogeneous white powder: Ketoprofen / βCD inclusion compound (Example 4) 2629 mg Sucrose 1876 mg Sodium citrate 430 mg Citric acid 680 mg Sodium saccharin 40 mg Lemon flavor 60 mg Sodium cyclamate 60 mg The resulting powder was dissolved in 150 ml warm water to give a pleasant tasting solution containing 100 mg ketoprofen per 150 ml water. Example 7 Preparation of βCD / Naproxen Inclusion Compound (3: 1) βCD (146.5 g, 110 mmol) and naproxen (8.4 g, 37 mmol) were dissolved in water (300 ml) at 96 to 100 ° C. The resulting solution was cooled to 1 ° C. to give a white precipitate, which was isolated by filtration and dried at 50 ° C. for 16 hours. The white powder product was sieved through a 500 μm screen to give 141.1 g of βCD / naproxen inclusion compound containing about 5.9% of naproxen (500 mg of naproxen per 8418 mg of inclusion compound). Example 8 Preparation of Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion Compound for Reconstitution with Hot Water The following ingredients were mixed together to give a homogeneous white powder: Naproxen / βCD inclusion compound (Example 8) 4208 mg sucrose 3417 mg sodium citrate 783 mg citric acid 1239 mg sodium saccharin 73 mg lemon flavor 109 mg sodium cyclamate 109 mg The powder obtained was dissolved in 150 ml of boiling water to give a pleasant tasting solution containing 250 mg of naproxen per 150 ml of water. Example 9 Preparation of Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion Compound for Reconstitution with Hot Water The following ingredients were mixed together to obtain a homogeneous white powder: Naproxen / βCD inclusion compound (Example 8) 8414 mg sucrose 944 mg sodium citrate 216 mg citric acid 342 mg sodium saccharin 20 mg lemon flavor 30 mg sodium cyclamate 30 mg The powder obtained is dissolved in 150 ml of boiling water to give a clear, pleasant-tasting solution containing 500 mg of naproxen per 150 ml of water. It was Example 9A Preparation of a pharmaceutical composition containing naproxen for reconstitution with warm water The following ingredients were mixed together to give a homogeneous white powder: Naproxen 500 mg Sucrose 1195 mg Sodium citrate 274 mg Citrate 430 mg Saccharin sodium 25 mg Lemon Flavor 38 mg Sodium cyclamate 38 mg The obtained powder was dissolved in 150 ml of warm water to obtain a suspension. Some drug remained undissolved in this suspension.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．プロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物がイブプロフ ェン−β−シクロデキストリンではなく、温水からなる溶液で投与されることを 特徴とする、経口消費用薬物の製造のためのプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ−β−シ クロデキストリン複合物の使用。 ２．ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンで ある請求項１記載の使用。 ３．ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が単回投与単位として溶液中 ＮＳＡＩＤ ２０〜６００mgの治療投与レベルを送達する請求項１または２記載 の使用。 ４．ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物が２.５〜７.０のpＨ範囲の 溶液で投与される請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。 ５．ＮＳＡＩＤがフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンで あるＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の製造方法であって、ＮＳＡＩ Ｄおよびβ−シクロデキストリンを水中で加熱して、溶液を得、次いで、ＮＳＡ ＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を結晶化によって単離することからなるこ とを特徴とする、ＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物の製造方法。 ６．ＮＳＡＩＤが水溶液からの結晶化によって得ることができるフルルビプロ フェン、ケトプロフェンまたはナプロキセンであるＮＳＡＩＤ−β−シクロデキ ストリン複合物。 ７．β−シクロデキストリンに対するＮＳＡＩＤ比が１：１〜１：１０の範囲 である請求項６記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物。 ８．治療用の請求項６または７記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複 合物。 ９．請求項６または７記載のＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物およ び医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。 １０．温水からなる溶液でＮＳＡＩＤ−β−シクロデキストリン複合物を患者 に投与することからなるフルルビプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセ ンのＮＳＡＩＤの経口投与方法。[Claims]   1. Propionic acid type NSAID-β-cyclodextrin complex is ibuprof It should be administered as a solution consisting of warm water instead of en-β-cyclodextrin. Propionate-type NSAID-β-SiA for the manufacture of a drug for oral consumption characterized by Use of clodextrin complex.   2. NSAID is flurbiprofen, ketoprofen or naproxen The use according to claim 1.   3. NSAID-β-cyclodextrin complex in solution as a single dose unit 3. A NSAID delivering a therapeutic dose level of 20-600 mg. Use of.   4. The NSAID-β-cyclodextrin complex has a pH range of 2.5 to 7.0. Use according to any one of claims 1 to 3, which is administered in solution.   5. NSAID is flurbiprofen, ketoprofen or naproxen A method for producing an NSAID-β-cyclodextrin complex, comprising: D and β-cyclodextrin were heated in water to give a solution, then NSA Consisting of isolating the ID-β-cyclodextrin complex by crystallization. And a method for producing an NSAID-β-cyclodextrin complex.   6. Flurbipro whose NSAID can be obtained by crystallization from aqueous solution NSAID-β-cyclodex which is phen, ketoprofen or naproxen String complex.   7. NSAID ratio to β-cyclodextrin in the range of 1: 1 to 1:10 The NSAID-β-cyclodextrin complex according to claim 6, which is   8. A therapeutic NSAID-β-cyclodextrin compound according to claim 6 or 7. Compound.   9. The NSAID-β-cyclodextrin complex according to claim 6 or 7, and And a pharmaceutically acceptable carrier.   10. Patients were treated with NSAID-β-cyclodextrin complex with a solution consisting of warm water. Flurbiprofen, ketoprofen or naproxe consisting of Oral administration of NSAIDs.
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