JPH09502170A

JPH09502170A - Phenethylamine compound

Info

Publication number: JPH09502170A
Application number: JP7507173A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン，ザ・フォース; フォースター，コーネリア・ジュッタ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1997-03-04
Also published as: EP0714397A1; EP0714397A4; WO1995005386A1

Abstract

(57)【要約】ホスホジエステラーゼIV関連疾患症状の治療に有用な式Ｉで示される置換フェネチルアミンが記載されている。 (57) [Summary] Formula I useful for the treatment of phosphodiesterase IV related disease symptoms Substituted phenethylamines represented by are described.

Description

【発明の詳細な説明】フェネチルアミン化合物発明の分野本発明は、酵素ホスホジエステラーゼIVを拮抗することが健康上の効果を有する疾患を治療するのに有用であるある種のフェネチルアミンに関する。発明の背景気管支喘息は、気道の可逆性狭窄および外部刺激に対する気道の過反応性によって特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。現在、慢性喘息の症候は、３種類のプロセスの発現であると理解されている：１）抗原の早期反応、２）抗原の遅延反応、ならびに３）慢性炎症および気道過反応。コッククロフト(Ｃockcroft)、Ａnn.Ａllergy ５５：８５７−８６２、１９８５；ラーセン(Ｌarsen)、Ｈosp.Ｐractice ２２：１１３−１２７、１９８７。現在入手可能な薬物（β−アドレノセプター作動薬、ステロイド、メチルキサンチン、クロモグリシン酸二ナトリウム）は、該疾患を制御するのに不適切である；それらのうち、喘息の３つの相の全てを変えるものはなく、ほとんど全てが副作用を限定することを課された。最も重要なことには、ステロイドをできる限り排除した薬物のうち、慢性喘息の進行の経路を変更するものは全くなかった。喘息の新規治療薬の同定は、複数の媒介物が疾患の発現の原因であるという事実によって困難になっている。かくして、１種の媒介物の効果を除外することが慢性喘息の３つの成分全てに対する実質的な効果を有するということは、ありそうにないと思われる。「媒介物アプローチ」に代わるものは、疾患の病態生理学の原因である細胞の活性を調節することである。環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に寄与する細胞の、全部とは限らないがほとんどの活性を調節する。そのままで、ｃＡＭＰの上昇は、以下のものを含む有益な効果を生じる：１）気道平滑筋弛緩、２）マスト細胞媒介物放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。したがって、アデニレートシクラーゼを活性化するか、または、ＰＤＥを阻害する化合物は、気道平滑筋および種々の炎症細胞の不適切な活性化を抑制する際に有効である。ｃＡＭＰの不活性化についての主要な細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステル（ＰＤＥ）と称されるイソ酵素の１種以上のファミリーによって結合された３'−ホスホジエステルの加水分解である。今、異なる環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥ IVが気道平滑筋および炎症細胞における環状ＡＭＰ分解の原因であることが判明した。ニュー・ドラッグズ・フォー・アズマ（Ｎew Ｄrugs for Ａsthma）［バーンズ（Ｂarnes）編、ＩＢＣ・テクニカル・サーバシズ・リミテッド（ＩＢＣＴechnical Ｓervices Ｌtd.）(１９８９)］におけるトーフィ（Ｔorphy）の「ホスホジエステラーゼ・イソザイムズ：ポテンシャル・ターゲッツ・フォー・ノベル・アンチ−アズマチック・エイジエンツ」(Ｐhosphodiesterase Ｉsozym es：Ｐotential Ｔargets for Ｎovel Ａnti-asthmatic Ａgents)。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋弛緩を生じるだけでなく、単球および好中球の活性化の阻害に加えてマスト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することも示される。さらにまた、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、イン・ビボにおける場合と同様に、マスト細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適切なホルモンまたはオータコイドによって上昇する場合に著しく効力を増す。かくして、ＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性化因子）のレベルが上昇する喘息性肺において有効である。かかる化合物は、気管支喘息の薬物療法に対する固有のアプローチを提供し、現在、市販されている薬剤よりも有意な治療利益を有する。本発明の化合物は、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、血清糖タンパクの産生をも阻害する。過度のまたは非調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、成人の呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患の二次的悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連コンプレックス)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介または再燃させるのに関係している。ＴＮＦは、ヒト急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）についての種々の役割に関係していた。ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染により生じる。モノカイン、特に、ＴＮＦが、ＴＮＦリンパ球活性化を維持することにおける役割を果たすことによってＨＩＶによるＴリンパ球の感染に関係することが見いだされた。さらにまた、活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にする活性化状態で維持され続けなければならない。モノカイン、特に、ＴＮＦが、ＴＮＦリンパ球活性化を維持することにおける役割を果たすことによって活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶタンパク発現および／またはウイルス複製に関係することも見いだされた。したがって、ＨＩＶ感染個体におけるモノカイン産生、顕著にはＴＮＦ産生の阻害によるようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持を制限するのを手伝い、これにより、免疫不全の進行を遅延化または排除させる予め感染していない細胞に対するＨＩＶ感染力の進行の軽減がＨＩＶ感染によって生じた。単球、マクロファージおよびクップファー細胞およびグリア細胞などの関連細胞は、ＨＩＶ感染の維持にも関係していた。Ｔ細胞のようなこれらの細胞は、ウイルス複製のための標的であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態に依存する。[ローゼンバーグ（Ｒosenberg）ら、ザ・イムノパソ−ジェネシス・オブ・ＨＩＶ・インフェクション，アドバンシズ・イン・イムノロジー(Ｔhe Ｉ mmunopatho-genesis of ＨＩＶＩnfection，Ａdvances in Ｉmmunology)、第５７巻、（１９８９）を参照]。ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージ中でＨＩＶ複製を活性化することが示され[ポリ（Ｐoli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ(Ｐr oc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.)、８７：７８２−７８４（１９９０）を参照]、したがって、モノカイン産生の阻害または活性は、Ｔ細胞について前記したＨＩＶ進行を制限するのを手伝う。今、モノカインが、悪液質および筋肉変性などのある種の疾患関連問題に関係することが見いだされた。したがって、ＨＩＶ感染個体におけるＴＮＦ産生の阻害によるようなモノカイン活性の妨害は、悪液質および筋肉変性などのモノカイン媒介疾患関連問題の重篤度を軽減することによってＨＩＶ感染患者の生活の質を高めるのを手伝う。ＴＮＦは、酵母および真菌類感染にも関連する。詳細には、カンジダ・アルビカンス（Ｃandida Ａlbicans）は、ヒト単球および天然キラー細胞におけるイン・ビトロでのＴＮＦ産生を誘発することが判明した。[リーピ（Ｒiipi）ら、インフェクション・アンド・イムニティ(Ｉnfection and Ｉmmunity)、第５８巻、第９号、第２７５０−５４頁（１９９０）；およびジャファリ（Ｊafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ(Ｊournal of Ｉnfectious Ｄiseases)、第１６４巻、第３８９−９５頁（１９９１）を参照。ワサン（Ｗa san）ら、アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー(Ａnt imicrobial Ａgents and Ｃhemotherapy)、第３５巻、第１０号、第２０４６− ４８頁（１９９１）およびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージス、第１６２巻、第２１１−２１４頁（１９９０）をも参照] 。ＴＮＦの産生を阻害するある種のクラスの化合物の発見は、過剰の、または、非調節のＴＮＦ産生が関係する疾患についての治療アプローチを提供するであろう。発明の概要第１の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｑは、式Ａ、Ｂ、ＣまたはＤで示される基であり、Ｒ₁は、１個以上のハロゲンで置換されている低級アルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフリル、フリル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、−ＣＲ₄Ｒ₅−Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または、１もしくは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロサイクリル基は、非置換または１〜３個のメチル基もしくは１個のエチル基によって置換されており、Ｒ₂は、非置換または１個以上のハロゲンによって置換されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₃は、非置換もしくは１個以上のハロゲンによって置換されている低級アルキル、−ＣＲ₄Ｒ₅ＯＲ₄、−ＣＲ₄Ｒ₅ＮＲ₄Ｒ₉、−ＣＲ₄(ＯＲ₄)ＣＲ₄Ｒ₅ＯＲ₄、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル、−ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₉、 −ＮＲ₄Ｒ₉、−Ｓ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣＨ₃（ここで、ｎは、０〜５である）、または− Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₁₂)₂であり、Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、−Ｃ_1-4アルキル、ハロ−置換Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＲ₄Ｒ₅、非置換もしくはＲ₄によって置換されているシクロプロピル、−ＣＮ、−ＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、-ＮＲ₄Ｒ₅、− ＣＨ₂ＮＲ₄Ｒ₅、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₄、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅または−Ｃ≡ＣＲ₄であり、ただし、Ｒ₆がＯＨである場合、Ｒ₇は、水素、または、非置換もしくは１〜３個のフルオロ基によって置換されている−ＣＨ₃であり、Ｒ₇は、水素、Ｆ、−ＣＮ、または、非置換もしくは１〜３個のフルオロ基によって置換されている−ＣＨ₃であるか、または、Ｒ₆およびＲ₇は、一緒になってケト（＝Ｏ）基を形成することができ、Ｒ₈は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、所望により１個以上のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ_1-2アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、または、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₄であり、Ｒ₉は、Ｈ、−ＯＲ₁₁、非置換もしくは置換−(ＣＨ₂)_mＡr(ここで、ｍは、０〜２である)、または、非置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキルであり、ここで、任意の置換基は、各々独立して、非置換もしくは１個以上のハロゲンによって置換されている−ＣＨ₃もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ₄、−ＯＲ₄、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁ ₁ 、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₂（ここで、ｍ'は、０〜２である）、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ )Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される１〜３個の基からなり、Ｒ₁₀は、−ＯＲ₁₁または−Ｒ₁₁であり、Ｒ₁₁は、水素、または、非置換もしくは１〜３個のフルオロ基によって置換されている−Ｃ_1-4アルキルであるか、または、Ｒ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の一部を構成する場合、それらは、窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳである少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し、Ｒ₁₂は、非置換または１〜３個のフルオロ基によって置換されている−Ｃ_1-4 アルキルであり、Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、ここで、これらの複素環式環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々は、非置換であるか、または、１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基によって置換されており、Ｒ₁₄は、ＯＨまたはＯＲ₁₂であり、Ｒ₁₅は、非置換もしくは置換−(ＣＨ₂)_mＡr（ここで、ｍは、０〜２である）、または、非置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキルであり、ここで、任意の置換基は、独立して、非置換もしくは１個以上のハロゲンによって置換されている−ＣＨ₃ もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−Ｓi(Ｒ₄)₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₄、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ₄、−ＯＲ₄、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₂(ここで、ｍ'は、０〜２である)、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される１〜３個の基からなり、Ａrは、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノ、またはフェニルであり、Ｘ₁は、ＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンであり、Ｘ₂は、ＯまたはＮＲ₄であり、Ｘ₃は、水素またはＸ₁であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、Ｚは、ＯまたはＮＣＮであり、ただし、ａ）Ｒ₃が−ＮＲ₄Ｒ₅または−Ｓ(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣＨ₃である場合のみ、Ｚは、ＮＣＮであるか、またはｂ）Ｘ₁が−ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンである場合であって、Ｘ₂がＯであり、Ｘ₃がＨまたはハロゲンである場合、Ｒ₁は、ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅ではないか、またはｃ）Ｒ₃がＣＲ₄Ｒ₅ＮＲ₄Ｒ₉であり、Ｘ₂がＯであり、Ｒ₁がフェニルである場合、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₈のうち１つは、Ｈ以外であるか、またはｄ）ＺがＮＣＮであり、Ｘ₁がＹＲ₂であり、ＹがＯであり、Ｒ₂がＣＨ₃であり、Ｒ₃がＮＨ₂であり、Ｒ₉がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＣＨ₃であり、Ｒ₈がＨであり、Ｒ₆およびＲ₇が共に水素であるか、または、水素とメチル、水素とＣＦ₃、もしくは水素とエチルであり、Ｘ₂がＯである場合、Ｒ₁は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、またはＣＦ₂ＣＦ₂Ｈではないか、またはｅ）ＺがＮＣＮであり、ＸがＹＲ₂であり、ＹがＯであり、Ｒ₂がＣＨ₃であり、Ｒ₃がＮＨ₂であり、Ｒ₉がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＣＨ₃であり、Ｒ₈がＨであり、Ｒ₆およびＲ₇が共に水素であるか、または水素とメチル、水素とＣＦ₃、もしくは水素とエチルであり、Ｘ₂がＮＲ₄であり、Ｒ₄がＣＨ₃である場合、Ｒ₁は、ＣＨ₃ではないか、またはｆ）ＱがＡであり、Ｘ₂がＯであり、Ｒ₁がアリールまたはハロ置換アリールであり、Ｒ₆がハロまたはＯＲ₄であり、Ｒ₇がＨであり、Ｒ₈がＣＨ₃またはＣＨ₂Ｆであり、Ｒ₉がＨまたはＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₁₅は、低級アルキル、モノもしくはジクロロ置換低級アルキル、または非置換もしくは置換フェニルではないか、またはｇ）ＱがＢであり、Ｘ₂がＯであり、Ｒ₁がアリールまたはハロ置換アリールであり、Ｒ₇がＨであり、Ｒ₈がＣＨ₃またはＣＨ₂Ｆであり、Ｒ₉がＨまたはＣ_1-3アルキルである場合、Ｒ₆は、ハロまたはＯＲ₄以外である］で示される化合物またはその塩を包含する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）の酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害に有用である。式(Ｉ)で示される新規化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性をも有する。本発明は、式Ｉで示される化合物および担体または希釈剤からなる、医薬組成物を含む組成物にも関する。本発明は、当該処置を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することからなる、哺乳動物を含むホスホジエステラーゼIVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害方法にも関する。本発明は、さらに、当該治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することからなるアレルギー性および炎症性疾患の治療方法を提供するものである。本発明は、また、当該治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することからなる喘息の治療方法を提供するものでもある。本発明は、また、当該治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効なＴＮＦ阻害量を投与することからなるヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法に関する。この方法は、影響を受けやすいＴＮＦ媒介疾患症状の予防的処置または予防のために使用されてもよい。本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患しているヒトに式(Ｉ)で示される化合物の有効なＴＮＦ阻害量を投与することからなるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患しているヒトの治療方法にも関する。式(Ｉ)で示される化合物は、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション（upregulation）に敏感であるか、または、イン・ビボでのＴＮＦ産生を誘引するさらなるウイルス感染の治療にも有用である。別の態様では、本発明は、以下の工程：ａ）塩を形成する工程、ｂ）低級アルキルアシル化剤でアミンを処理して、対応するアミドを形成する工程、ｃ）ビウレットでアミンを処理して、対応するイミドジカルバミドを形成する工程、ｄ）イソシアン酸トリメチルシリルで処理したアミンの生成物を加水分解して、対応する尿素を形成する工程、ｅ）シアノジチオイミノカーボナートでアミンを処理して、対応するＮ²−シアノ−Ｓ−メチル−Ｎ¹−イソチオウレイドを形成する工程、ｆ）アミンでＮ²−シアノ−Ｓ−メチル−Ｎ¹−イソチオウレイドを処理して、対応するＮ'−シアノカルボキシイミドアミドを形成する工程、ｇ）有機塩基の存在下、(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４ −カルボン酸とクロロギ酸イソブチルとからなる混合物でアミンを処理して、対応する２,３−ジヒドロキシプロパンアミドおよび対応するカルバマートを形成する工程、ｈ）４(Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸でアミンを処理して、対応する２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアミドを形成する工程、ｉ）ホスホノギ酸トリメチルでアミンを処理して、対応するホスホノホルムアミドを形成する工程、ｊ）ジメトキシホルミルホスホリルクロリドでアミンを処理する工程、ｋ）アセトアセチルクロリドでアミノプロピオニトリルを処理して、対応する２−アセトキシアセトアミドを形成する工程、ｌ）保護アミノアセトアミドを加水分解して、対応する２−アミノアセトアミドを形成する工程、またはｍ）スルホニル化剤でアミンを処理して、対応するスルホンアミドを形成する工程の１つ以上の工程からなる式Ｉで示される化合物の製造方法を包含する。詳細な具体例本発明の詳細な具体例を以下に定義し説明する。本明細書で使用する以下の用語およびフレーズは、以下に定義する意味を有すると判断されるべきである。「低級アルキル」なる用語は、炭素原子１〜６個を有する基を意味する。これは、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチルなどの存在することができるノーマル形態、第二級形態および第三級形態を含む。ノーマルまたは直鎖状の基が好ましく、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが好ましい。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭素原子３〜７個の環を含むことを意味する。「アリール」は、特記しない限り、フェニルなどの炭素原子６〜１０個の芳香族環または環系を意味する。アルキル鎖は、炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の両方の基を含むことを意味する。式Ｉで示されるいくつかの化合物は、酸付加塩を形成するのに充分に塩基性である。この研究は、すべてのかかる塩を含み、特に、親塩基の活性を保持し、医薬用途に許容されるものを含む。酸付加塩の製造は、よく知られており、いずれの文書で証明された方法も、本発明に関係する所望の生成物を提供することが予想される。「ＴＮＦの産生を阻害すること」は、ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含むすべての細胞によるＴＮＦのイン・ビボ放出の阻害によるヒトにおける過剰なイン・ビボＴＮＦレベルの正常なレベル以下への低下、ｂ）ヒトにおける過剰なイン・ビボＴＮＦレベルを正常なレベル以下への、翻訳または転写レベルでの、ダウンレギュレーション、ｃ）翻訳後事象としてのＴＮＦの直接合成の阻害によるダウンレギュレーションを意味する。「ＴＮＦ媒介疾患症状」は、限定されないが、ＴＮＦ自体の産生によって、または、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの放出されるべき別のサイトカインを生じるＴＮＦによって、ＴＮＦが役割を果たす全ての疾患症状を意味する。したがって、ＩＬ−１が、例えば、主成分であり、該ＩＬ−１の産生または作用が悪化されるか、または、該ＩＬ−１がＴＮＦに応じて分泌される疾患症状は、ＴＮＦによって媒介される疾患症状を考慮される。「サイトカイン」は、他の細胞の機能に影響を及ぼす分泌されたポリペプチドを意味し、免疫または炎症性反応において細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインとしては、限定されないが、無関係に細胞がそれらを産生するモノカインおよびリンホカインが挙げられる。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核細胞によって産生および分泌されると言われているが、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、大脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、およびβ−リンパ球などの多くの他の細胞は、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞によって産生されると言われている。本発明についてのサイトカインの例としては、限定されないが、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）が挙げられる。式Ｉで示されるいくつかの化合物は、２種類の鏡像異性体形で存在する。式Ｉで示されるいくつかの化合物は、異なる物理的および生物学的性質を有する少なくとも２種類のジアステレオ異性体形で存在する。さらにまた、式Ｉで示されるいくつかの化合物は、エノールまたはエナミンなどの互変異性体形で存在する。これらの形の全ては、本発明の範囲内である。好ましいＲ₁基は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラ−２−イル、シクロペンテニル、ベンジル、または所望により１個以上のフルオロ基によって置換されていてもよい低級アルキルである。Ｒ₁が１個以上のハロゲンによって置換されている低級アルキルである場合、該ハロゲンは、フッ素および塩素であり、より好ましくは、１個以上のフルオロ基によって、より好ましくはフッ素によって１回以上置換されているＣ_1-4アルキルである。最も好ましいハロ置換鎖長さは、炭素１または２個であり、最も好ましくは、−ＣＦ₃ 、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＣＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ である。好ましい置換基Ｒ₁は、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、−ＣＦ₃、および−ＣＨＦ₂である。Ｒ₁がＣ_7-11ポリシクロアルキルである場合、その例は、ビシクロ[２.２.１] −ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、トリシクロ[５.２.１.０^2,6]デシルであり、そのさらなる例は、１９８７年１１月５日に公開されたＷＯ８７／０６５７６［サッカマノ（Ｓaccamano）ら］に開示されている（出典明示により、明細書の一部とする）。酸素は、好ましいＸ₂基である。Ｘ₁についての場合、好ましい基は、Ｙが酸素であるＹＲ₂である。好ましいＲ₂ 基は、非置換であるか、または、１個以上のハロゲンによって置換されているチメルまたはエチルである。好ましいハロゲンは、フルオロおよび塩素であり、最も好ましくは、フルオロである。より好ましいＲ₂基は、メチル、−ＣＦ₃、− ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基である。最も好ましくは、ジフルオロメチルおよびメチルである。ハロゲンは、好ましいＸ₃基である。Ｑ基に関して、好ましい基は、アミド、スルホンアミド、イミドジカルバミド、尿素、Ｎ²−シアノ−Ｓ−メチル−Ｎ¹−イソチオウレイド、２,３−ジヒドロキシプロパンアミド、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアミド、２−アセトキシアセトアミド、または２−アミノアセトアミドを形成するものである。好ましいＲ₆基は、Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、Ｃ≡ＣＲ₄、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。より好ましくは、Ｃ≡ＣＨおよびＣＮである。Ｒ₇は、好ましくは、ＨまたはＣＮである。Ｒ₈は、好ましくは、Ｈ、− Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂またはＣＮである。好ましいＲ₉としては、水素、所望により置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_0-2( ２−、３−または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂)₂(４ −モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、( ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル)および(ＣＨ₂)_0-2フェニルが挙げられる。基−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁におけるＲ₁₀およびＲ₁₁がそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７イン環を形成する場合、好ましい環としては、限定されないが、１−イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１ −ピペラゾリル、３−(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈ )−１−テトラゾリル、５−(Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２− テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニル、またはピロール環が挙げられる。好ましいＲ₁₅基としては、所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、 −(ＣＨ₂)_0-2(２−、３−または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル) 、(ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２ −チエニル)、(ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル)、および(ＣＨ₂)_0-2フェニルが挙げられる。Ｒ₁₃についての好ましい環としては、(２−、４−または５−イミダゾリル)、 (３−、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−チアゾリル[１,２,３])、 (３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、(５−テトラゾリル)、(２−、４− または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソオキサゾリル)、(３−または５−オキサゾリル[１,２,４])、(２−オキサジアゾリル[１,３,４])、(２− チアジアゾリル[１,３,４])、(２−、４−または５−チアゾリル)、(２−、４− または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル)、または(２−、４−また５−イミダゾリジニル)が挙げられる。好ましくは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(２−または４−シクロペンテニル)、ベンジル、および所望により１個以上のフッ素によって置換されていてもよい−Ｃ_1-2アルキルであり、Ｒ₂がメチルまたはフルオロ置換アルキルであり、Ｒ₆がＣＮまたはＣ≡ＣＲ₄であり、ＸがＹＲ₂である式(Ｉ)で示される化合物である。最も好ましくは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、またはＣＦ₂Ｈであり、Ｒ₆がＣＮまたはＣ≡ＣＨであり、ＸがＹＲ₂であり、Ｙが酸素であり、Ｘ₂が酸素であり、Ｘ₃が水素であり、Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物である。ホスホジエステラーゼIV阻害薬は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性腸疾患症状、心筋層および脳の再灌流損傷および成人の呼吸窮迫症候群を含む種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。さらに、ＰＤＥ IV阻害薬は、尿崩症［キドニィ・インターナショナル（Ｋidney Ｉnt.）３７：３６２、１９９０；キドニィ・インターナショナル３５：４９４、１９８９］ならびに鬱病および多閉塞（multi-infarct）痴呆などの中枢神経系障害を治療するのに有用である。式Ｉで示される化合物は、過剰の、または、非調節のＴＮＦ産生によって悪化するか、または生じるヒトにおける病状を予防的または治療的に処置するのに有用である。したがって、本発明は、当該処置を必要とする動物に式Ｉで示される化合物の有効量を単独または担体と混合して投与することからなる、ヒトを含む当該処置を必要とする動物における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害方法を提供するものでもある。式Ｉで示される化合物は、ＴＮＦ媒介疾患症状の治療のためまたはＰＤＥ IV 阻害剤として使用するための所望の治療活性を産生するのに充分な量で慣用方法に従って、かかる薬物と標準的な担体とを組み合わせることによって調製される慣用の投与形態で、全身投与、局所投与、非経口投与、または吸入により投与される。経口投与に基づいて、日用量方針は、好適には、遊離塩基として計算して、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.００１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは、０.０１mg／kg〜４０mg／kgである。当該活性成分は、活性を示すのに充分な１日１〜６回投与される。別の投与方針は、投与方針に影響を与えることができる２つの因子を挙げるために、賦形剤の増強または遅延効果によって、それらが投与される経路に依存して、多少の化合物を必要とする。投与方針を最適化することは、当業者の範囲内であり、所定の条件で化合物の有効量を構成するものを決定するための以下のよく確立された技術によって測定することができる。局所投与に対する治療効果に必要な式Ｉで示される化合物の量は、もちろん、選択された化合物、症状の性質および重篤度、ならびに治療を受ける動物により変わるであろうし、最終的には、これらの化合物の使用を指示する者の裁量による。活性成分は、原料化学物質として単独で投与することができるが、ある種の賦形剤を介してそれを提供することが好ましい。これらの化合物を使用するための適切な形態は、慣用技術によって調製される。医学的または獣医学的使用について、本発明の組成物は、式Ｉで示される化合物の有効な非毒性量および医薬的に許容される担体または希釈剤からなる。該担体は、製剤の他の成分と適合し得、意図された使用において有害ではないという意味において「許容され得」なければならない。好ましくは、当該組成物は、患者が１回の投与量を自己投与できるような、例えば、錠剤、カプセル剤または計量器付エアロゾル投与などの単位投与形態である。全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、局所投与、吸入投与および筋肉内投与を意味する。局所投与は、非全身投与を意味し、化合物の表皮、口腔前庭への外的適用、かかる化合物の耳、目および鼻への滴注を含み、ここで、当該化合物は、血流に有意には侵入しない。本明細書で使用する場合、「非経口」なる用語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内、または腹腔内投与を含む。非経口投与の皮下および筋肉内投与が一般に好ましい。経口投与について、各投与単位は、遊離塩基として計算して、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩１mg〜１００mg、好ましくは、１０mg〜３０mgを含有する。吸入のための好適な投与形態は、エアロゾル製剤または計量器付投与吸入器を含む。鼻腔内投与および経口吸入についての式(Ｉ)で示される化合物の日用量方針は、好適には、約１０〜約１２００mgである。局所用については、式Ｉで示されるＴＮＦ産生阻害性化合物の好適な投与量は、局所投与用のベース約０.１mg〜約１００mgであり、最も好ましい投与量は、約０.０１mg〜約３０mgであり、例えば、０.００３mg〜１０mgが１日２または３回投与される。局所投与に好適な製剤は、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの炎症部位に皮膚を介して浸透させるのに好適な液状または半液状調製物、ならびに目、耳または鼻への投与に適している滴剤を含む。これらの化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的影響は、予想されない。合成方法式Ｉで示される化合物は、以下の実施例に概略記載する方法に従って、当業者によって製造され得る。本明細書に記載しない式Ｉで示される残りの化合物の製造は、本明細書に記載の類似の方法によって製造され得る。一般に、ＲがＮＨ₂である化合物であるアミンを製造し、次いで、以下に全てを記載する１つ以上の工程によって、この中間体を所望の目的化合物に転換する。これらのアミンは、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４７９５に開示された方法によって製造することができる；該特許文献に開示されているこれらの方法およびアミンは、情報が、この研究で使用されるアミン前駆体の製造方法を理解するために必要または有用である程度に引用により本明細書の一部とする。説明によると、約８０〜１００℃で、触媒を有する酢酸などの好適な溶媒中、または、シェイルズ（Shales）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａ m.Ｃhem.Ｓoc.)、７４、４４８６（１９５２）の条件を用いて、式(ａ) で示されるベンズアルデヒドをニトロメタンと反応させて、式(ｂ) で示されるアルケニルニトラートを得る。式ｂを、重金属触媒および酸を含むアルミニウムリチウム無水物または水素などの還元剤で処理して、対応するアミンを得る。別法として、式ａで示されるアルデヒドを、適切な溶媒中、ハロゲン化リチウムおよびハロゲン化シリルで、次いで、還元剤、例えば、シロキサンで処理することができ、式(ｃ) ［式中、Ｘ₄は、ハロゲン化リチウムから誘導されたハロゲンである］で示されるハロゲン化物を得る。次いで、シアニドを使用して、該ハロゲン化物を置換する。次いで、このニトリルを、例えば、過塩素酸などの酸を用いてアンモニアまたはパラジウム−炭と一緒に水素およびニッケルなどの好適な重金属触媒によって還元して、第一アミンを得る。Ｒ₆がニトリルである場合、かかる化合物は、トリフルオロ酢酸無水物などの試薬を用いて、式(ｄ) で示される化合物を脱水することによって製造することができる。これにより、アミドがニトリルに転換され、次いで、Ｂoc基を加水分解して、第一アミンを得る。別の保護基を使用することもできる。例えば、グリーン,アイ(Ｇreene,Ｉ.) 、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)、ウィリイ・パブリッシャーズ(Ｗiley Ｐubl ishers)、ニューヨーク（ＵＳＡ）（１９８１）に開示されている方法を参照。この化合物の製造方法は、前記刊行物であるＰＣＴ／ＵＳ９１／０４７９５に開示されている。第一アミンを式Ｉで示される化合物に転換することは、以下の実施例で説明される。これらの化学および同様の方法は、式Ｉで示される化合物の全てを製造するであろう。アッセイ方法これらの化合物のＰＤＥ IV拮抗活性を確認するために使用されるアッセイは、１９９２年１月２３年に公開された特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４７９５（国際公開番号ＷＯ９２／００９６８）に見ることができる。この情報は、引用により本明細書の一部とする。式Ｉで示される化合物は、これらのアッセイにおいてＰＤＥ IV関連疾患症状の治療に有用であると思われるものと一致したレベルで活性を示した。以下に実施例を挙げて、式Ｉで示される化合物および製剤の製造方法ならびにそれらの活性を確認するための試験方法を説明する。これらは、単なる例であり、いずれの形態でも、または、その範囲に関して、本発明を限定するものではない。実施例実施例１２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン１ａ．３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(４０g、０.２６モル)、炭酸カリウム（４０g、０.２９モル）およびブロモシクロペンタン（３２mＬ、０.３０モル）のジメチルホルムアミド（０.２５Ｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で加熱した。４時間後、さらにブロモシクロペンタン（８mＬ、０.０７モル）を添加し、４時間、加熱を続けた。該混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルと炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた(炭酸カリウム)。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／エーテル（２：１）で溶離することによって精製して、薄黄色の油状物を得た。元素分析(Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃)：理論値：Ｃ,７０.８９；Ｈ,７.３２、測定値：Ｃ,７０.７１；Ｈ,７.３３。１ｂ．３−シクロペチルオキシ−４−メトキシ−β−ニトロスチレンアルゴン雰囲気下の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６.０４g、２７.４ミリモル）の氷酢酸（３６mＬ）中溶液にニトロメタン（７.３５mＬ、１３６.０ミリモル）および酢酸アンモニウム（３.１５g、４０.９ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を連続して重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させた(炭酸カリウム)。溶媒を真空除去し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で溶離することによって残留物を精製して、鮮やかな黄色固体としてニトロスチレンを得た、融点１３３−１３４℃。元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₄)：理論値：Ｃ,６３.８７；Ｈ,６.５１；Ｎ,５.３２、測定値：Ｃ,６４.０８；Ｈ,６.４２；Ｎ,５.３３。１ｃ．２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン０℃で、アルゴン雰囲気下の水素化アルミニウムリチウム（１０.８g、２８. ５ミリモル）のエーテル（２５０mＬ）中懸濁液に３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシ−β−ニトロスチレン（１５g、５７.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８５mＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、水(１１mＬ)、１５％水酸化ナトリウム（１１mＬ）および水（３３mＬ）の連続滴下によってクエンチした。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を連続して水、１０％塩酸および水で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にし、エーテルで３回、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させた(炭酸カリウム)。溶媒を真空除去して、アミンを得た。粗製アミンの一部を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、水／メタノール／クロロホルム（１：１０：９０）で溶離することによって精製した。元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₂・５／８Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６８.１９；Ｈ,９.０９；Ｎ,５.６８、測定値：Ｃ,６８.３９；Ｈ,９.１６；Ｎ,５.８５。実施例２Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]アセトアミドアルゴン雰囲気下の粗製２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（０.５g、２.１ミリモル）のピリジン（１.８mＬ）中溶液に酢酸無水物（１.２５mＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を真空除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、４％メタノール／エーテルで溶離し、次いで、エーテルと一緒に粉砕して、アセトアミドを得た：融点８７−８８℃。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₃)：理論値：Ｃ,６９.２９；Ｈ,８.３６；Ｎ,５.０５、測定値：Ｃ,６９.１１；Ｈ,８.１７；Ｎ,５.００。実施例３Ｎ−[２−(３−シアノペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]メタンスルホンアミド０℃で、アルゴン雰囲気下の粗製２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（０.２５g、１.１ミリモル）の塩化メチレン（２m Ｌ）中溶液にトリエチルアミン（０.２mＬ、１.４３ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０.１０６mＬ、１.３７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水てせ洗浄し、乾燥させた (硫酸マグネシウム)。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／エーテル（１：２）で溶離することによって２回精製して、油状物を得た。ＭＳ(ＤＣＩ,ＣＨ₄)ｍ／ｅ３１３（Ｍ⁺）。実施例４ジメチル＝Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]ホスホノホルムアミドトリメチル＝ホスホノホーマート（０.２７mＬ、２.０ミリモル）および２−( ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（０.４７g、２.０ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下に３時間放置した。この時間後、該混合物を３分間、２回、超音波処理した。該混合物を塩化メチレンに溶解させ、連続して１０％塩酸および水で洗浄し、乾燥させた(炭酸カリウム)。溶媒を真空除去し、残留物を、２回連続フラッシュクロマトグラフィーに付して、まず、メタノール／塩化メチレン（１.５：９８.５）で、次いで、酢酸エチル／ヘキサン（７５：２５）で溶離することによって精製して、ホスホノホルムアミドを得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＮＯ₆ＯＰ・３／４Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,５３.０４；Ｈ,７. ２０；Ｎ,３.６４；Ｐ,８.０５、測定値：Ｃ,５２.９４；Ｈ,６.９２；Ｎ,３.６１；Ｐ,８.１５。実施例５Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル]イミドジカルバミドアルゴン雰囲気下の２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチルアミン（０.２４g、１.０ミリモル）およびビウレット（０.５２g、５.０ミリモル）のジメチルホルムアミド（６mＬ）中溶液を１１０℃に３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと水とに分配させ、有機抽出物を乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を真空除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、まず、１０％酢酸エチル／塩化メチレンで、次いで、４％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製した。オフホワイト色の固体を得、これを、さらに、フラッシュクロマトグラフィーに付して、２.５％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、油状物を得た。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,５８.１６；Ｈ,７. ３２；Ｎ,１２.６９、測定値：Ｃ,５８.３４；Ｈ,７.１２；Ｎ,１２.７２。実施例６ジメチル＝Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミノ]ホスホノホーマート五塩化リン（０.４２g、２.０ミリモル）にトリメチル＝ホスホノホーマート（０.２７mＬ、２.０ミリモル）を添加し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン（２mＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３mＬ）中に２− (３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（０.４８g、２.０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３９mＬ、２.２ミリモル）を含有する−７８℃の溶液に添加した。該反応混合物を−７８℃で１.５時間撹拌し、塩化アンモニウムの添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を希塩酸水溶液と塩化メチレンとに分配させた。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、残留物を、２回連続フラッシュクロマトグラフィーに付して、まず、メタノール／塩化メチレン／ヘキサン（２.５：５０：５０）で、次いで、酢酸エチル／塩化メチレン（１５：８５）で溶離することによって精製して、ホスホノホーマートを得た。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₆ＮＯ₆Ｐ・１／３Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,５４.１１；Ｈ,７. １２；Ｎ,３.７１；Ｐ,８.２１、測定値：Ｃ,５４.２１；Ｈ,７.２０；Ｎ,３.８２；Ｐ,８.２４。実施例７Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]尿素アルゴン雰囲気下の２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチルアミン（０.４７g、２.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０mＬ）中溶液にイソシアン酸トリメチルシリル（０.４２mＬ、３.１ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流させながら１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、一晩撹拌した。該反応混合物を、再度、さらに５時間加熱還流させ、室温に冷却した。塩化アンモニウムを添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機抽出物を、連続して１０％塩酸および水で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、３％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって、残留物を精製して、白色固体として尿素を得た。融点１３６−３７℃。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃）：理論値：Ｃ,６４.７３；Ｈ,７.９７；Ｎ,１０. ０６、測定値：Ｃ,６４.６６；Ｈ,７.９７；Ｎ,１０.２８。実施例８１−(Ｎ²−シアノ−Ｓ−メチル−Ｎ¹−イソチオウレイド)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エタンアルゴン雰囲気下の２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチルアミン（０.３１g、１.３１ミリモル）の乾燥ピリジン（５mＬ）中溶液にジメチル＝Ｎ−シアノジチオイミノカーボナート（０.３７g、２.５６ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、連続して、希塩酸および水で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／ヘキサン（４：６）で溶離することによって精製して、白色固体を得た。融点１１２−１１３℃。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／３Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６０.１５；Ｈ,７. ０３；Ｎ,１２.３８；Ｓ,９.４４、測定値：Ｃ,６０.０２；Ｈ,６.９３；Ｎ,１２.５５；Ｓ,９.２６。実施例９Ｎ'−シアノ−１−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチル]カルボキシイミドアミドアルゴン雰囲気下、室温で、１−(Ｎ²−シアノ−Ｓ−メチル−Ｎ¹−イソチオウレイド)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エタン（０.２２g、０.６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４mＬ）中溶液を水素化ナトリウム（８０％分散物、０.０２７g、０.９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２.５mＬ）中懸濁液に添加した。２時間後、該混合物を５０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（０.２９g、１.３４ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。該混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、塩化メチレンで希釈し、連続して重炭酸ナトリウム、希塩酸で洗浄し、次いで、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、油状物（０.１９g、６９％）を得た。この油状物を、−４５℃の液体アンモニア中に置き、該混合物を８時間撹拌し、アンモニアを室温で一晩蒸発させた。アルゴン雰囲気下、０℃で、残留物を塩化メチレン（２mＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０.５mＬ）で処理した。４５分後、固体重炭酸ナトリウムを添加し、該混合物を塩化メチレンで希釈し、有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、３〜２０％イソプロパノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、固体を得た。融点５３ −５５℃。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・３／４Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６０.８４；Ｈ,７.５０；Ｎ,１７.７４、測定値：Ｃ,６０.７０；Ｈ,７.０７；Ｎ,１７.３５。実施例１０Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]アセトアミド１０ａ．Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル)エチルアミン２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（２. ５g、１０.６ミリモル）の塩化メチレン（２５mＬ）中溶液をｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（２.５mＬ、１１ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーに付して、エーテル／ヘキサン（１：１）で溶離することによって精製して、無色の油状物を得た。１０ｂ．Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルエチルアミンＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（１.２g、３.６ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０mＬ）中溶液を水素化ナトリウム（８０％分散物０.１２g、４ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（０.３mＬ、４.８ミリモル）を添加し、さらに３時間撹拌を続けた。溶媒を真空除去し、残留物を塩化メチレンと酸性水とに分配させた。有機層を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／エーテル（３：１）で溶離して、油状物を得た。１０ｃ．２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルエチルアミンＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルエルチアミン（０.６５g、１.８６ミリモル）の塩化メチレン（５mＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２mＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。該溶媒を真空除去し、残留物を塩化メチレンと５％重炭酸ナトリウムとに分配させた。有機層を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させて、油状物にした。１０ｄ．Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]アセトアミドアルゴン雰囲気下、室温で２４時間、２−(３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル)−Ｎ−メチルエチルアミン（０.１２g、０.４８ミリモル）のピリジン（０.４mＬ）および酢酸無水物（０.２８mＬ）中溶液を撹拌した。液体を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、クロロホルム／メタノール（９７：３）で溶離することによって精製して、油状物を得た。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₃・１／４Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６９.０１；Ｈ,８.６９；Ｎ,４.７３、測定値：Ｃ,６８.８１；Ｈ,８.７０；Ｎ,４.５８。実施例１１Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２− ヒドロキシアセトアミド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェネチルアミン（０.１g、０.４２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３mＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.０６４mＬ、０.４６ミリモル）およびベンジルオキシアセチルクロリド（０.０６６mＬ、０.４２ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン雰囲気下で０.５時間撹拌し、次いで、塩化メチレンと酸性水とに分配させた。抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。得られた固体（０.１６g）をエタノールに溶解させ、少量の１０％パラジウム−炭を添加し、得られた混合物を５０psiで２４時間水素添加し、次いで、セライトのパッドを介して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、５％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、固体を得た。融点６９.５−７１℃。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₄・１／８Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６５.０１；Ｈ,７.９３；Ｎ,４.７４、測定値：Ｃ,６５.０３；Ｈ,７.８３；Ｎ,４.８３。実施例１２Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２− メトキシアセトアミド３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェネチルアミン（０.２g、０.８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（６mＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.１３mＬ、０.９２ミリモル）およびメトキシアセチルクロリド（０.０７８mＬ、０.８５ミリモル）で処理した。該反応物を、アルゴン雰囲気下で０.２５時間撹拌し、次いて、塩化メチレンと水とに分配させた。抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、５％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、油状物を得、不純物を含む生成物０.１gも得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄)：理論値：Ｃ,６６,４３；Ｈ,８.２０；Ｎ,４.５６、測定値：Ｃ,６６.６７；Ｈ,８.１８;Ｎ,４.４５。実施例１３Ｎ−[２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチル]−２−ヒドロキシアセトアミド１３ａ．α−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシトルエン３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５.０g、２２. ７ミリモル）に臭化リチウム（３.９４g、４５.４ミリモル）およびアセトニトリル（２５mＬ）を添加した。溶解後、反応混合物を０℃に冷却した。トリメチルシリルクロリド（４.３２mＬ、３４.０ミリモル）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。該反応混合物を再度０℃に冷却し、１,１,３,３−テトラメチルジシロキサン（６.６８mＬ、３４.０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、該混合物が２つの層に分かれた。下層を取り出し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、濾過した。溶媒を真空除去して、淡いタン皮色の油状物を得、これをさらには精製せずに使用した。１３ｂ．(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトニトリルアルゴン雰囲気下のα−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシトルエン（６.６g、２３.０ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０mＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム粉末（２.５g、５１.０ミリモル）のジメチルホルムアミド（４０mＬ）中懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、冷水（２５０mＬ）中に注ぎ、エーテル／酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、薄黄色の油状物を得た。１３ｃ．２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)酢酸メチルアルゴン雰囲気下の水素化ナトリウム（ペンタンで３回洗浄した鉱油中８０％懸濁物０.６９g、２２.４４ミリモル）のトルエン（２５mＬ）中懸濁液に、新しく希釈したジメチルカーボナート（１.３０mＬ、１５.１ミリモル）および(３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトニトリル（１.７１g、７. ４４ミリモル）のトルエン（５mＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を還流させながら１.２５時間加熱し、次いで、溶媒のほとんどを蒸留によって除去し、残留物を室温で一晩撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、氷水とエーテルとに分配させ、酸性化した。該生成物をエーテルで抽出し、該抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空除去して、油状物を得た。１３ｄ．２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)酢酸メチル（２.１g、７.２６ミリモル）の濃水酸化アンモニウム（５０mＬ）中溶液を室温で４日間撹拌した。最初の半時間後に、濃厚な白色沈殿物が形成された。該反応物を０℃に冷却し、１０％塩酸水溶液でpＨ２−３に酸性化し、塩化メチレン／メタノールで３回抽出し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空除去して、オフホワイト色の固体を得た。融点１６０−１６２℃。１３ｅ．３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)プロピオアミド２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド（０.５０４g、１.８５ミリモル）のメタノール（２５mＬ）中溶液に、７０％過塩素酸（０.１８mＬ、１.９ミリモル）および１０％パラジウム−炭（０. ０３g）を添加した。得られた混合物を５０psiで２時間水素添加し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を真空濃縮した。固体残留物を塩化メチレンと炭酸ナトリウムとに分配させ、有機層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を真空除去し、残留物を塩化メチレン（２５mＬ）に溶解させ、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（０.５mＬ、２.１８ミリモル）で処理した。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して酢酸チル／ヘキサン（１：１）で溶離することによって精製して、薄黄色の固体を得た。１３ｆ．３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)プロピオニトリル３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル)プロピオアミド（０.２９g、０.７５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５mＬ）中溶液をピリジンで、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（０.１２mＬ、０.８３ミリモル）で滴下処理した。該反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、氷でクエンチし、塩化メチレンと水とに分配させた。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離することによって精製して、橙−黄色の油状物を得た。１３ｇ．３−アミノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)プロピオニトリル３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル)プロピオニトリル（０.２６g、０.７１ミリモル）の塩化メチレン（５mＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１.０mＬ）で滴下処理し、アルゴン下、０℃で２時間、次いで、室温で２時間撹拌した。該反応物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させて、黄色油状物を得た。１３ｈ．Ｎ−[２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２−アセトキシアセトアミド３−アミノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)プロピオニトリル（０.０９５g、０.３６ミリモル）の塩化メチレン（２mＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.０５７mＬ、０.４３ミリモル）およびアセトアセチルクロリド（０.０４５mＬ、０.４ミリモル）で処理した。該反応物をアルゴン雰囲気下で１.５時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液で処理し、塩化メチレンで３回抽出した。該抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）で溶離することによって精製して、無色の油状物を得た。１３ｉ．Ｎ−[２−シアノ−２−(アホシクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２−ヒドロキシアセトアミドＮ−[２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチル]−２−アセトキシアセトアミド（０.１０２g、０.２８ミリモル）のメタノール（５mＬ）中溶液を炭酸カリウム粉末（０.０９６g、０.６９ミリモル）で処理し、１５分間撹拌した。該混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、３％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、油状物を得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６３.２４；Ｈ,７.０２；Ｎ,８.６８、測定値：Ｃ,６３.４４；Ｈ,６.８５；Ｎ,８.５２。実施例１４Ｎ−[２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチル]尿素アルゴン雰囲気下の２−シアノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン[３−アミノ−２−(３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル)プロピオニトリル、０.１７g、０.６６ミリモル]のテトラヒドロフラン（５mＬ）中溶液にイソシアン酸トリメチルシリル（０.１３mＬ、０.９６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、該混合物を５％メタノール／塩化メチレンで３回抽出し、該抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、４％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、白色固体として当該尿素を得た。融点５５−６１℃（昇華）。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６２.４２；Ｈ,７.０３；Ｎ,１３.６５、測定値：Ｃ,６２.３５；Ｈ,６.７５；Ｎ,１３.５４。実施例１５Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２− アミノアセトアミド１５ａ．Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルミノアセトアミドアルゴン雰囲気下、室温の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェネチルアミン（０.３２g、１.３７ミリモル）の塩化メチレン（５mＬ）中溶液をトリエチルアミン（０.１９mＬ、１.３７ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.１７g、１.３７ミリモル）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０.３７g、１.３７ミリモル）で処理した。該反応物を２.５時間撹拌し、次いで、塩化メチレンと酸性水とに分配させ、２回抽出した。該抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。粗製生成物を、フェネチルアミン（０.０３g、０.１３ミリモル）で行った同様の反応の生成物とを合わせ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、５％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、油状物を得た。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅・１／４Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６３.５３；Ｈ,８.２５；Ｎ,７.０６、測定値：Ｃ,６３.４３；Ｈ,７.８９；Ｎ,７.０６。１５ｂ．Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２−アミノアセトアミドＮ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノアセトアミド（０.５３g、１.３５ミリモル）の０℃に冷却した塩化メチレン（１６mＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１.７ mＬ）で滴下処理し、室温にし、２.５時間撹拌した。液体を蒸発させ、残留物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配させ、３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、５％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、固体を得た。融点５７−６０℃。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃)：理論値：Ｃ,６５.７３；Ｈ,８.２７；Ｎ,９.５８、測定値：Ｃ,６５.３９；Ｈ,８.２７；Ｎ,９.１８。実施例１６ (４Ｒ)−Ｎ−[２−(３−シクロペチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル] −２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアミド１６ａ．(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸アルゴン雰囲気下の(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（２.２１g、１３.７ミリモル）のメタノール（６０mＬ）中溶液に水素化リチウム・一水和物（０.６１g、１４.５ミリモル）を添加した。室温で３時間撹拌した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空除去して、酸を得、これをさらには精製せずに使用した。１６ｂ．(４Ｒ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアミドアルゴン雰囲気下の(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸（０.５０g、３.４２ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（１０mＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.４４mＬ、３.９３ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０.３８mＬ、３.９３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) エチルアミン（０.７５g、３.１９ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（５m Ｌ）中溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、該混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、連続して、１０％ＨＣl(２回)、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、薄黄色油状物としてカルボキシアミドを得た。元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＮＯ₅・１／２Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６４.５０；Ｈ,８.１２；Ｎ,３.７６、測定値：Ｃ,６４.６８；Ｈ,７.８４；Ｎ,３.８６。実施例１７ (２Ｒ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,３−ジヒドロキシプロパンアミドアルゴン雰囲気下の(４Ｒ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシアミド（０.４８g、１.３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２.５mＬ）中溶液に塩酸（１Ｍ、２.５mＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。炭酸カリウムを添加し、該混合物を塩化メチレンと水とに分配させた。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、フラッシュクロマトグラフィーに付して５％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって残留物を精製して、固体（０.３６g、８５％）を得た。融点５８−５９℃。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₅・１／１０Ｈ₂Ｏ)：理論値：Ｃ,６２.７９；Ｈ,７.８１；Ｎ,４.３１、測定値：Ｃ,６２.６３；Ｈ,７.８１；Ｎ,４.７１。実施例１８ (２Ｓ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,３−ジヒドロキシプロパンアミドおよびＮ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸イソブチル１８ａ．(４Ｓ)−２,３−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸アルゴン雰囲気下の(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（０.５５g、３.４３ミリモル）のメタノール（１５mＬ）中溶液に水素化リチウム・一水和物（０.１５g、３.６４ミリモル）を添加した。室温で２.５時間撹拌した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＨＣlで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空除去して、無色の油状物を得、これを精製せずに使用した。１８ｂ．(２Ｓ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,３−ジヒドロキシプロパンアミドおよびＮ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸イソブチルアルゴン雰囲気下の(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸（０.４６g、３.１９ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（１０mＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.４１mＬ、３.６７ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０.４８mＬ、３.６７ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチルアミン（０.７５g、３.１９ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（５mＬ）中溶液を添加した。室温で６時間撹拌した後、該混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、連続して、１０％ＨＣl、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させた（炭酸カリウム）。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して３％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、(２Ｓ)−Ｎ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]−２,３−ジヒドロキシプロパンアミドを得た。融点５７−５８.５℃。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₅)：理論値：Ｃ,６３.１４；Ｈ,７.７９；Ｎ,４.３３、測定値：Ｃ,６２.７２；Ｈ,７.６０；Ｎ,４.２８。また、白色固体としてＮ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸イソブチルを単離した。融点５４−５５℃。元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＮＯ₄)：理論値：Ｃ,６８.０３；Ｈ,８.７１；Ｎ,４.１８、測定値：Ｃ,６７.９５；Ｈ,８.７０；Ｎ,４.１５。実施例１９本発明の化合物を取り込んだ医薬用製剤は、種々の形態で多くの賦形剤と一緒に調製することができる。かかる製剤の例を以下に挙げる。吸入製剤式Ｉで示される化合物（１μg、１００mg）を計量投与量吸入器からエアロゾル化して、使用当たりの所望の量の薬物をデリバーする。錠剤／成分錠剤当たり１．活性成分（式Ｉで示される化合物）４０mg ２．コーンスターチ２０mg ３．アルギン酸２０mg ４．アルギン酸ナトリウム２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム１.３mg １０１.３mg 錠剤の製造方法工程１好適なミキサー／ブレンダー中で成分Ｎo.１、Ｎo.２、Ｎo.３およびＮo.４を配合する。工程２各添加後に注意深く混合しつつ、工程１からの配合物に充分な水を滴下する。かかる水の添加後、該マスがコンシステンシーを有するものであり、それを湿顆粒に転換するまで、混合する。工程３該湿マスをＮo.８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを用いて振動式造粒器（oscillating granulator）に通すことによって、顆粒に転換させる。工程４次いで、該湿顆粒を、乾燥するまで、１４０°Ｆ（６０℃）でオーブン中で乾燥させる。工程５乾燥顆粒を成分Ｎo.５の滑沢剤で処理する。工程６滑沢剤処理された顆粒を適切な錠剤プレス機で打錠する。非経口製剤非経口投与用医薬組成物は、加熱しつつ、ポリエチレングリコールに式Ｉで示される化合物の適切な量を溶解させることによって調製する。次いで、この溶液をＰh Ｅur.注射用水で（１００mlに）希釈する。次いで、該溶液を、０.２２ミクロン膜フィルターを介して濾過することによって滅菌し、無菌容器中に密封する。Detailed Description of the Invention Phenethylamine compound Field of the invention The present invention shows that antagonizing the enzyme phosphodiesterase IV has a health effect To certain phenethylamines that are useful in treating certain diseases. BACKGROUND OF THE INVENTION Bronchial asthma is caused by reversible narrowing of the airways and airway hyperresponsiveness to external stimuli. Is a complex multifactorial disease. The symptoms of chronic asthma are now understood to be the manifestation of three processes: 1) early reaction of antigen, 2) delayed reaction of antigen, and 3) chronic inflammation and airway hyperresponsiveness reaction. Cockcroft, Ann. Allergy 55: 857-862, 1 985; Larsen, Hosp. Practice 22: 113-127, 198. 7. Currently available drugs (β-adrenoceptor agonists, steroids, methyl Santin, disodium cromoglycinate) is unsuitable for controlling the disease. Yes; none of them change all three phases of asthma, almost all Was charged with limiting side effects. Most importantly, can steroids None of the excluded drugs altered the course of chronic asthma progression . Identification of new therapeutic agents for asthma suggests that multiple mediators are responsible for disease development It's actually difficult. Thus it is possible to rule out the effects of one vector Having a substantial effect on all three components of chronic asthma It doesn't seem to be naive. Alternatives to the “mediator approach” are the pathophysiology of disease Is to regulate the activity of the cells responsible for. Cyclic AMP is a cell that contributes to the pathophysiology of exogenous (allergic) asthma, It regulates most, but not all, activities. As it is, the increase of cAMP , Produces beneficial effects including: 1) airway smooth muscle relaxation, 2) mast cells Medium Inhibition of intercalated release, 3) suppression of neutrophil degranulation, 4) inhibition of basophil degranulation, and 5) Inhibition of monocyte and macrophage activation. Therefore, the adenylate cycla Compounds that activate proteases or inhibit PDE are found in airway smooth muscle and species. It is effective in suppressing inappropriate activation of various inflammatory cells. Inactivation of cAMP The major cellular mechanism for is the cyclic nucleotide phosphodiester (PD 3'-phos linked by one or more families of isoenzymes designated E) It is hydrolysis of hodiester. Now, different cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzymes, PD E IV is responsible for cyclic AMP degradation in airway smooth muscle and inflammatory cells found. New Drugs for Asthma [Barnes, edited by IBC Technical Servers Limited (I BC Technical Services Ltd. (1989)] "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for ・ Novell Anti-Azmatic Ages "(Phosphodiesterase Isozym es: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents). By research , Inhibition of this enzyme not only causes airway smooth muscle relaxation, but also of monocytes and neutrophils. In addition to inhibiting activation, it inhibits degranulation of mast cells, basophils and neutrophils. Is also indicated. Furthermore, the beneficial effects of PDE IV inhibitors have been demonstrated in vivo. As in the case of slaughter, the hormone that adenylate cyclase activity of mast cells is appropriate Or it is significantly more potent when elevated by autacoid. Thus, PD E IV inhibitors are prostaglandin E₂And Prosta cyclin (Adenile It is effective in asthmatic lungs, where elevated levels of activator of tocyclase). Such compounds provide a unique approach to drug therapy of bronchial asthma, and Currently, it has a significant therapeutic benefit over the over-the-counter drugs. The compounds of the present invention also inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF), serum glycoprotein You. Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis. , Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions; sepsis, septic shock Ku, endotoxic shock, gram-negative sepsis, toxic shock symptoms Group, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, lung monkey Coidosis, bone resorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft Fever and myalgia due to rejection, infection such as influenza, infection or malignancy Secondary cachexia, secondary cachexia of acute immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS, A RC (AIDS-related complex), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease Mediated or recurrent many diseases, including ulcerative colitis, or pyresis It has something to do with burning. TNF is implicated in various roles for human acute immune deficiency syndrome (AIDS) Was. AIDS is a human immunodeficiency virus (HIV) -induced sensitization of T lymphocytes. Caused by dyeing. Monokines, especially TNF, maintain TNF lymphocyte activation Implicated in infection of T lymphocytes by HIV by playing a role in It was found to do. Furthermore, when activated T lymphocytes become infected with HIV , T lymphocytes are active to enable HIV gene expression and / or HIV replication Must continue to be maintained in a volatile state. Monokine, especially TNF, TNF Activated T cells by playing a role in maintaining lymphocyte activation Also found to be involved in mediated HIV protein expression and / or viral replication Was. Therefore, production of monokines in HIV infected individuals, notably TNF Interference with monokine activity, such as by live inhibition, limits maintenance of T cell activation Pre-infection that helps to slow down or eliminate the progression of immunodeficiency A reduction in the progression of HIV infectivity to untreated cells resulted from HIV infection. Related cells such as monocytes, macrophages and Kupffer cells and glial cells Was also associated with the maintenance of HIV infection. These cells, such as T cells, Is the target for Rus replication and the level of viral replication is dependent on the activation state of the cell. Dependent. [Rosenberg et al., The Immunopaso-Genesis. Of HIV Infection, Advances In Immunology (The I mmunopatho-genesis of HIV Infection, Advances in Immunology), No. 5 Vol. 7, (1989)]. Monokines such as TNF are monocytes and / or It has been shown to activate HIV replication in macrophages [Poli et al. Proceedings of National Academy of Sciences (Pr oc. Natl. Acad. Sci.), 87: 782-784 (1990)], Thus, inhibition or activity of monokine production may affect HIV progression as described above for T cells. Help limit. Monokines are now involved in certain disease-related problems such as cachexia and muscle degeneration It was found to do. Therefore, inhibition of TNF production in HIV infected individuals is Disruption of monokine activity, such as by harm, is associated with monocytokines such as cachexia and muscle degeneration. Quality of life in HIV-infected patients by reducing the severity of disease-related problems Help to improve. TNF is also associated with yeast and fungal infections. For more information, see Candida Albi Candida (Candida Albicans) is an infectious agent in human monocytes and natural killer cells. -It was found to induce TNF production in vitro. [Riipi et al. Infection and Immunity, Volume 58, 9, pp. 2750-54 (1990); and Jafari et al., Journal of Infectious Diseases Diseases), 164, 389-95 (1991). Wasan (Wa san) et al., Anti-Micro Vial Agents and Chemotherapy (Ant imicrobial Agents and Chemotherapy), Volume 35, No. 10, 2046- P. 48 (1991) and Luke et al., Journal of INFECTI. See also Jass Dizygis, Vol. 162, pages 211-214 (1990)]. . The discovery of certain classes of compounds that inhibit the production of TNF has been found in excess or Provide a therapeutic approach for diseases associated with unregulated TNF production U. Summary of the invention In a first aspect, the invention provides a compound of formula I [Wherein Q is a formula A, B, C or D Is a group represented by R₁Is lower alkyl, aryl, halo substituted with one or more halogen Substituted aryl, aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3A Rukiru, Indanyl, Indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrof Ryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thie Nyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, -CR_FourR_Five-C_3-6Cycloa Luquil, C_3-6Cycloalkyl, or containing 1 or 2 unsaturated bonds C_4-6Cycloalkenyl, where cycloalkyl and heterocyclyl The ryl group may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group. Have been replaced, R₂Is -CH which is unsubstituted or substituted by one or more halogen._ThreeAlso Is -CH₂CH_ThreeAnd R_ThreeIs a lower alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogens. Kill, -CR_FourR_FiveOR_Four, -CR_FourR_FiveNR_FourR₉, -CR_Four(OR_Four) CR_FourR_FiveOR_Four, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, -NR₉C (O) NR_FourR₉, -NR_FourR₉, -S (CR_FourR_Five)_nCH_Three(Where n is 0-5), or- P (O) (OR₁₂)₂And R_FourAnd R_FiveAre independently hydrogen, methyl or ethyl, R₆Is hydrogen, halogen, -C_1-4Alkyl, halo-substituted C_1-4Alkyl, -C H₂NHC (O) C (O) NH₂, -CH = CR_FourR_Five, Unsubstituted or R_FourPut by Substituted cyclopropyl, -CN, -OR_Four, -CH₂OR_Four, -NR_FourR_Five, − CH₂NR_FourR_Five, -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -C (O) NR_FourR_FiveOr -C≡C R_FourWhere R₆R is OH₇Is hydrogen or unsubstituted Or --CH substituted by 1 to 3 fluoro groups_ThreeAnd R₇Is hydrogen, F, -CN, or an unsubstituted or 1 to 3 fluoro group. Thus replaced by -CH_ThreeOr R₆And R₇Become together To form a keto (= O) group, R₈Is H, F, CN, optionally substituted by one or more fluoro groups May be C_1-2Alkyl, C (O) NR_FourR_Five, Or C (O) OR_FourAnd R₉Is H, -OR₁₁, Unsubstituted or substituted- (CH₂)_mAr (where m is 0 ~ 2), or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl, where optional Each of the substituents of is independently unsubstituted or substituted by one or more halogens. -CH_ThreeOr -CH₂CH_Three, -NO₂, -Si (R_Four)_Three, -NR_TenR₁₁ , -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -OR_Four, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O C (O) NR_TenR₁₁, -OC (O) R₁₂, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC ( O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₁₂, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁ ₁ , -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)₂R₁₂, -S (O)_{m '}R₁₂(here And m'is 0 to 2), -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O ) C (O) R_Ten, Thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, thoria Consisting of 1 to 3 groups selected from the group consisting of zolyl and tetrazolyl, R_TenIs -OR₁₁Or -R₁₁And R₁₁Is hydrogen or unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluoro groups. -C_1-4Alkyl or R_TenAnd R₁₁Is -NR_TenR₁₁of When forming a part, they together with the nitrogen are less than O, N or S. Forming a 5-7 membered ring containing at least one additional heteroatom, R₁₂Is -C, which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluoro groups._1-4 Alkyl, R₁₃Is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tria Zolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, i Soxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl, where Each of these heterocyclic rings is linked through a carbon atom and each is an unsubstituted Or 1 or 2 Cs_1-2Substituted by an alkyl group , R₁₄Is OH or OR₁₂And R_FifteenIs unsubstituted or substituted-(CH₂)_mAr (where m is 0 to 2) , Or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl, where the optional substituents are Independently, -CH, unsubstituted or substituted by one or more halogen_Three Or -CH₂CH_Three, -NO₂, -Si (R_Four)_Three, -NR_TenR₁₁, -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -OR_Four, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -OC (O) NR_TenR₁₁ , -OC (O) R₁₂, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_Ten C (O) OR₁₂, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) N R_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)₂R₁₂, -S (O)_{m '}R₁₂(Where m'is 0-2 Yes), -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) R_Ten, Thiazo Ril, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazo Consisting of 1 to 3 groups selected from the group consisting of ril, Ar is 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, 2-y Midazolyl, morpholino, or phenyl, X₁Is YR₂, Halogen, nitro, -NR_FourR_Five, Or formylamine , X₂Is O or NR_FourAnd X_ThreeIs hydrogen or X₁And Y is O, S, SO or SO₂And Z is O or NCN, However, a) R_ThreeIs -NR_FourR_FiveOr -S (CR_FourR_Five)_nCH_ThreeZ is N CN or b) X₁Is -NR_FourR_FiveOr formylamine, wherein X₂Is O , X_ThreeR is H or halogen₁Is CH_ThreeOr C₂H_FiveMay not Or c) R_ThreeIs CR_FourR_FiveNR_FourR₉And X₂Is O and R₁When is phenyl If R₆, R₇Or R₈One of which is other than H, or d) Z is NCN and X₁Is YR₂, Y is O, R₂Is CH_ThreeIs , R_ThreeIs NH₂And R₉Is H, OH, OCH_ThreeOr CH_ThreeAnd R₈Is H R₆And R₇Are both hydrogen, or hydrogen and methyl, hydrogen and CF_Three, Or hydrogen and ethyl, X₂R is O₁Is CF_Three, CF₂H Or CF₂CF₂Not H or e) Z is NCN and X is YR₂, Y is O, R₂Is CH_ThreeIs , R_ThreeIs NH₂And R₉Is H, OH, OCH_ThreeOr CH_ThreeAnd R₈Is H R₆And R₇Are both hydrogen, or hydrogen and methyl, hydrogen and CF_Three,Also Hydrogen and ethyl, X₂Is NR_FourAnd R_FourIs CH_ThreeIf R₁Is , CH_ThreeOr not f) Q is A and X₂Is O and R₁Is aryl or halo-substituted aryl Yes, R₆Is halo or OR_FourAnd R₇Is H and R₈Is CH_ThreeOr CH₂F And R₉Is H or C_1-3When it is alkyl, R_FifteenIs lower alkyl, mono Or not dichloro-substituted lower alkyl, or unsubstituted or substituted phenyl Or g) Q is B and X₂Is O and R₁Is aryl or halo-substituted aryl Yes, R₇Is H and R₈Is CH_ThreeOr CH₂F and R₉Is H or C_1-3A R if Rukiru₆Is halo or OR_FourOther than] And a salt thereof. These compounds have the enzymatic activity of phosphodiesterase IV (PDE IV) (also Are useful in mediating or inhibiting catalytic activity). The novel compounds of formula (I) are It also has tumor necrosis factor (TNF) inhibitory activity. The present invention comprises a pharmaceutical composition, which comprises a compound of formula I and a carrier or diluent. The present invention also relates to a composition including the product. The present invention provides an effective amount of a compound of formula I to a mammal in need of such treatment. Administration of phosphodiesterase IV, including mammals, Or catalytic activity). The present invention further provides a mammal of formula I in mammals, including humans, in need of such treatment. Of allergic and inflammatory diseases comprising administering an effective amount of a compound It provides a method. The present invention is also represented by Formula I in mammals, including humans, in need of such treatment. It also provides a method of treating asthma, which comprises administering an effective amount of a compound. . The present invention also provides a compound of formula (I) for a mammal in need thereof. TNF in mammals, including humans, comprising administering an effective TNF inhibiting amount It relates to a method of inhibiting production. This method is used to treat susceptible TNF-mediated disease symptoms. It may be used for prophylactic treatment or prophylaxis. The present invention is of formula (I) for humans suffering from human immunodeficiency virus (HIV). Immunodeficiency virus comprising administering an effective TNF-inhibiting amount of a compound It also relates to a method of treating humans suffering from HIV (HIV). The compound of formula (I) is a virus that is upregulated by TNF. Is sensitive to (upregulation) or induces in vivo TNF production It is also useful for the treatment of further viral infections. In another aspect, the invention comprises the steps of: a) forming a salt, b) Treatment of the amine with a lower alkyl acylating agent to form the corresponding amide. Process, c) Treatment of amine with biuret to form the corresponding imidodicarbamide. Process, d) hydrolyzing the product of the amine treated with trimethylsilyl isocyanate. , Forming the corresponding urea, e) Treatment of the amine with cyanodithioiminocarbonate to give the corresponding N²− Shi Ano-S-methyl-N¹-Forming an isothioureide, f) N with amine²-Cyano-S-methyl-N¹-Treating the isothioureido, Forming a corresponding N'-cyanocarboximidamide, g) (4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4 in the presence of an organic base. Treating the amine with a mixture of carboxylic acid and isobutyl chloroformate to Form the corresponding 2,3-dihydroxypropanamide and the corresponding carbamate Process, h) with 4 (R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid. Of the corresponding 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxy Forming a amide, i) treatment of the amine with trimethylphosphonoformate to give the corresponding phosphonoforma Forming a mid, j) treating the amine with dimethoxyformylphosphoryl chloride, k) treatment of aminopropionitrile with acetoacetyl chloride to give the corresponding Forming 2-acetoxyacetamide, l) Hydrolyzing the protected aminoacetamide to give the corresponding 2-aminoacetamide Forming the cord, or m) Treatment of the amine with a sulfonylating agent to form the corresponding sulfonamide. Process A method of making a compound of formula I comprising one or more steps of Detailed examples Detailed embodiments of the present invention are defined and explained below. As used herein, the following terms and phrases have the meanings defined below. Should be judged. The term “lower alkyl” refers to 1 to 6 carbon atoms. Means a group having. This is the presence of, for example, isopropyl, t-butyl, etc. Can include normal forms, secondary forms and tertiary forms. Normal Or a linear group is preferable, and particularly methyl, ethyl, propyl, butyl, and pliers. And hexyl are preferred. Halo is fluoro, chloro, bromo and iodo Means As used herein, "cycloalkyl" or "cycloalkyl" The term “alkyl” refers to cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopepyl. Is meant to contain a ring of 3 to 7 carbon atoms such as ethyl or cyclohexyl. . Unless otherwise specified, "aryl" means an aromatic having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl. A group ring or ring system. An alkyl chain is a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms. It is meant to include both branched groups. Some compounds of formula I are sufficiently basic to form acid addition salts. is there. This study includes all such salts, especially those that retain the activity of the parent base, Including those permitted for medicinal use. The production of acid addition salts is well known and The method demonstrated in the document is also expected to provide the desired product relevant to the present invention. I am thought. "Inhibiting the production of TNF" means a) TN by all cells including but not limited to monocytes or macrophages Excessive in vivo TNF levels in humans by inhibition of in vivo release of F Drop below normal levels, b) Reducing excess in vivo TNF levels in humans below normal levels. Down-regulation at translation or transcription level, c) Down-regulation by inhibiting the direct synthesis of TNF as a post-translational event N Means "TNF-mediated disease symptoms" include, but are not limited to, the production of TNF itself. Or produce another cytokine to be released such as IL-1 or IL-6 By TNF is meant any disease condition in which TNF plays a role. Therefore , IL-1 is, for example, the main component, and the production or action of IL-1 is aggravated. To Or, the disease condition in which the IL-1 is secreted in response to TNF is caused by TNF. Consider the disease symptoms mediated by. "Cytokine" is a secreted polypeptide that affects the function of other cells. Is a molecule that regulates cell-cell interactions in immune or inflammatory responses. You. Cytokines include, but are not limited to, cells producing them Mention may be made of monokine and lymphokine. For example, monokine is generally Produced and secreted by mononuclear cells such as macrophages and / or monocytes It is said that natural killer cells, fibroblasts, basophils, neutrophils, and endothelial cells. Cells, cerebral astrocytes, bone marrow stromal cells, epidermal keratinocytes, and β-lymphocytes. Many other cells produce monokine. Lymphokines are generally phosphorus It is said to be produced by papillary cells. Of the cytokines of the present invention Examples include, but are not limited to, interleukin-1 (IL-1), interleukin. Kin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and tumor necrosis factor Child beta (TNFβ) is included. Some compounds of formula I exist in two enantiomeric forms. Formula I Some compounds represented by are minor compounds with different physical and biological properties. It exists in at least two diastereoisomeric forms. Furthermore, a compound of formula I Some compounds exist in tautomeric forms such as enols or enamines. All of these forms are within the scope of the invention. Preferred R₁The groups are cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexyl. Xylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydro Fur-2-yl, cyclopentenyl, benzyl, or optionally one or more Lower alkyl optionally substituted by a luoro group. R₁Is 1 or more When lower alkyl is substituted with halogen, the halogen is fluorine. Elemental and chlorine, more preferably by one or more fluoro groups. More preferably, C is substituted by fluorine at least once_1-4Alkyl. Most favorable The preferred halo-substituted chain length is 1 or 2 carbons, most preferably -CF._Three , -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHCF₂, -CH₂CF_ThreeAnd -CH₂CH F₂ It is. Preferred substituent R₁Is cyclopentyl, cyclopropylmethyl, -C F_Three, And -CHF₂It is. R₁Is C_7-11In the case of polycycloalkyl, examples are bicyclo [2.2.1]. -Heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, tri Cyclo [5.2.1.0^2,6] Decyl, a further example of which is November 5, 1987 Disclosed in WO 87/06576 [Saccamano et al.] Published on the date. Has been (as part of the description due to citation). Oxygen is the preferred X₂Group. X₁For, a preferred group is YR, where Y is oxygen.₂It is. Preferred R₂ The group is unsubstituted or substituted by one or more halogens Thimel or ethyl. Preferred halogens are fluoro and chlorine, Most preferably, it is fluoro. More preferable R₂The group is methyl, -CF_Three, − CHF₂Or -CH₂CHF₂Group. Most preferably, difluoromethyl And methyl. Halogen is a preferred X_ThreeGroup. With respect to the Q group, preferred groups are amide, sulfonamide, imidodicarbamide. , Urea, N²-Cyano-S-methyl-N¹-Isothioureido, 2,3-dihydro Xypropanamide, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxy Form an amide, 2-acetoxyacetamide, or 2-aminoacetamide Things. Preferred R₆The groups are H, C (O) NH₂, C≡CR_Four, CN, C (O) H, CH₂OH , CH₂F, CF₂H and CF_ThreeIt is. More preferably, C≡CH and CN It is. R₇Is preferably H or CN. R₈Is preferably H, − C (O) NH₂Or CN. Preferred R₉Is hydrogen, optionally substituted-(CH₂)_0-2( 2-, 3- or 4-pyridyl), (CH₂)_1-2(2-imidazolyl), (CH₂)₂(4 -Morpholinyl), (CH₂)₂(4-piperazinyl), (CH₂)_1-2(2-thienyl), ( CH₂)_1-2(4-thiazolyl) and (CH₂)_0-2Examples include phenyl. Group -NR_TenR₁₁R in_TenAnd R₁₁Along with the nitrogen they are bound to And optionally, at least one further selected from O, N or S When forming a 5-7-in ring which may contain a hetero atom, Include, but are not limited to, 1-imidazolyl, 2- (R₈) -1-Imidazolyl, 1 -Piperazolyl, 3- (R₈) -1-Pyrazolyl, 1-thiazolyl, 2-triazo Lil, 5- (R₈) -1-triazolyl, 5- (R₈) -2-Triazolyl, 5- (R₈ ) -1-tetrazolyl, 5- (R₈) -2-Tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2- Tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- (R₈) -1-piperazinyl, Alternatively, a pyrrole ring may be used. Preferred R_FifteenAs the group, optionally substituted C_1-3Alkyl, -(CH₂)_0-2(2-, 3- or 4-pyridyl), (CH₂)_1-2(2-imidazolyl) , (CH₂)₂(4-morpholinyl), (CH₂)₂(4-piperazinyl), (CH₂)_1-2(2 -Thienyl), (CH₂)_1-2(4-thiazolyl), and (CH₂)_0-2Phenyl named Can be R₁₃Preferred rings for are (2-, 4- or 5-imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-thiazolyl [1,2,3]), (3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- Or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3-or Or 5-oxazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2- Thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl), (2-, 4- Or 5-oxazolidinyl), (2-, 4- or 5-thiazolidinyl), or Include (2-, 4- or 5-imidazolidinyl). Preferably R₁Is -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂-C_5-6Cycloalkyl , -C_4-6Cycloalkyl, tetrahydrofuran-3-yl, (2- or 4-si Substituted with clopentenyl), benzyl, and optionally one or more fluorine May be -C_1-2Alkyl and R₂Is methyl or fluoro substituted al Kill and R₆Is CN or C≡CR_FourAnd X is YR₂As shown in formula (I) Compound. Most preferably R¹Is -CH₂-Cyclopropyl, cyclopentyl, or C F₂H and R₆Is CN or C≡CH, and X is YR₂And Y is oxygen Yes, X₂Is oxygen and X_ThreeIs hydrogen and R₂Is CF₂H or methyl It is a compound. Phosphodiesterase IV inhibitors include asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, Urticaria, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, eosinophilic granuloma , Including psoriasis, rheumatoid arthritis, septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease Inflammatory bowel disease symptoms, myocardial and brain reperfusion injury and adult respiratory distress syndrome It is useful in the treatment of various allergic and inflammatory diseases, including. further, PDE IV inhibitors are diabetes insipidus [Kidney Int. 37: 362, 1990; Kidney International 35: 494, 198. 9] and central nervous system disorders such as depression and multi-infarct dementia Useful for treating. Compounds of formula I are exacerbated by excessive or unregulated TNF production Or to treat the resulting medical condition in humans prophylactically or therapeutically. It is for. Accordingly, the present invention provides a formula I for an animal in need of such treatment. Includes humans, which consist of administering an effective amount of the compound alone or in admixture with a carrier A method for inhibiting the production of tumor necrosis factor (TNF) in an animal in need of such treatment is provided. It is also provided. The compounds of formula I may be used for the treatment of TNF-mediated disease conditions or in PDE IV Conventional methods in an amount sufficient to produce the desired therapeutic activity for use as an inhibitor Prepared by combining such drug with a standard carrier according to In a conventional dosage form, administered systemically, locally, parenterally, or by inhalation. It is. Based on oral administration, the daily dosage regimen will preferably be calculated as the free base and the formula A compound represented by I or a pharmaceutically acceptable salt thereof about 0.001 mg / kg to 10 It is 0 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to 40 mg / kg. The active ingredient is It is administered 1 to 6 times daily, sufficient to exhibit activity. Different dosing regimens may affect dosing regimens. Excipient enhancement or delayed effect to name two factors that can affect Depending on the route by which they are administered, some require some compounds. Optimizing the dosing regimen is within the skill of the art and will depend on the availability of the compound under given conditions. It is measured by the following well-established techniques for determining what constitutes efficacy: Can be The amount of the compound of formula I required for therapeutic effect upon topical administration is, of course, Depending on the compound selected, the nature and severity of the symptoms, and the animal being treated It will vary and will ultimately be at the discretion of the person instructing the use of these compounds. You. The active ingredient can be administered alone as the source chemical, but with certain It is preferred to provide it via a vehicle. For using these compounds Suitable forms are prepared by conventional techniques. For medical or veterinary use Thus, the composition of the present invention provides an effective non-toxic amount of a compound of formula I It consists of an acceptable carrier or diluent. The carrier may be compatible with the other ingredients of the formulation, Must be "acceptable" in the sense that it is not harmful in its intended use Must. Preferably, the composition is self-administerable by the patient in a single dose Such as, for example, tablets, capsules or metered aerosol doses. It is a given form. Systemic administration includes oral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration, local administration, inhalation administration and Means intramuscular administration. Topical administration means non-systemic administration, including epidermal and buccal administration of the compound. External application to the vestibule, dripping such compounds into the ears, eyes and nose, where The compound does not significantly enter the bloodstream. As used herein, "parenteral" The term is intended for intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, vaginal, or intraperitoneal administration. including. Parenteral subcutaneous and intramuscular administration are generally preferred. For oral administration, each dosage unit is of Formula I, calculated as the free base Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof 1 mg to 100 mg, preferably 10 mg to Contains 30 mg. The preferred dosage form for inhalation is an aerosol formulation or a metered dose. Includes device-controlled inhalers. Formula (I) for intranasal administration and oral inhalation The daily dose regimen of the compound is preferably about 10 to about 1200 mg. For local use For example, a suitable dosage of the TNF production inhibitory compound of formula I is The base is about 0.1 mg to about 100 mg, and the most preferred dosage is about 0.01 mg to about It is 30 mg, for example, 0.003 mg to 10 mg is administered 2 or 3 times a day. Formulations suitable for topical administration include liniments, lotions, creams and ointments. Or a liquid suitable for penetrating the inflamed area such as a paste through the skin Includes semi-liquid preparations, as well as drops, which are suitable for administration to the eyes, ears or nose. When these compounds are administered according to the present invention, unacceptable toxicological effects are , Not expected. Synthesis method Compounds of formula I can be prepared by one of ordinary skill in the art according to the methods outlined in the Examples below. Can be manufactured by. Preparation of the remaining compounds of formula I not described herein The structure can be manufactured by similar methods described herein. Generally, R is NH₂To produce an amine that is a compound that is then This intermediate is converted to the desired target compound by one or more steps described in . These amines are prepared by the method disclosed in PCT / US91 / 04795. Can be prepared; these methods and amines disclosed in the patent literature Information is essential to understanding how to make the amine precursors used in this study. To the extent that it is necessary or useful, it is incorporated herein by reference. According to the description, about At 80-100 ° C. in a suitable solvent such as acetic acid with a catalyst, or Shales (Shales) et al., Journal of American Chemical Society (JA m.Chem.Soc.), 74, 4486 (1952) using the condition (a) Benzaldehyde represented by the formula (b) is reacted with nitromethane. The alkenyl nitrate shown by is obtained. Formula b is converted to aluminum lithium anhydride or hydrogen containing a heavy metal catalyst and an acid. Treatment with any reducing agent gives the corresponding amine. Alternatively, the aldehyde of formula a is treated with a lithium halide in a suitable solvent. With a reducing agent such as siloxane. Can be expressed by formula (c) [Where X_FourIs a halogen derived from a lithium halide] To obtain the halide represented by. Then, using cyanide, the halide Replace. The nitrile is then treated with an acid such as perchloric acid. Suitable heavy metal catalysts such as hydrogen and nickel along with monia or palladium-charcoal. Reduction with a medium gives the primary amine. R₆When is a nitrile, such a compound is a compound such as trifluoroacetic anhydride. Using the reagent, formula (d) It can be produced by dehydrating the compound represented by This allows The amide is converted to a nitrile and then the Boc group is hydrolyzed to give the primary amine. You. Other protecting groups can also be used. For example, Green, I. , Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis, Willy Publ See ishers), New York (USA) (1981). The production method of this compound is described in the above-mentioned publication PCT / US91 / 04795. It is shown. The conversion of primary amines to compounds of formula I is described in the examples below. It is. These chemistries and similar methods produce all of the compounds of Formula I. Will Assay method The assay used to confirm the PDE IV antagonistic activity of these compounds is , Patent Application PCT / US91 / 04795 (January 23, 1992) International publication number WO 92/00968). This information is quoted Is a part of the present specification. The compounds of formula I are suitable for these assays. And consistent with what appears to be useful in the treatment of PDE IV related disease symptoms The activity was indicated by The following examples are given to describe the methods for producing the compounds of the formula I and the preparations, and A test method for confirming those activities will be described. These are just examples However, the present invention is not limited to any form or the range thereof. Yes. Example Example 1 2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethylamine 1a.3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (40 g, 0.26 mol), carbonic acid Potassium (40 g, 0.29 mol) and bromocyclopentane (32 mL, 0.3 0 mol) in dimethylformamide (0.25 L) under argon atmosphere. , Heated at 100 ° C. After 4 hours, further bromocyclopentane (8 mL, 0.0 7 mol) was added and heating was continued for 4 hours. The mixture was cooled and filtered. Filtrate Was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ether and aqueous sodium carbonate solution. The organic extract was washed with aqueous sodium carbonate solution and dried (potassium carbonate). solvent Was removed in vacuo and the residue was subjected to flash chromatography to give hexane / ethan. Purification by eluting with ether (2: 1) gave a pale yellow oil. Elemental analysis (C₁₃H₁₆O_Three): Theoretical value: C, 70.89; H, 7.32, measured value: C, 7 0.71; H, 7.33. 1b.3-cyclopentyloxy-4-methoxy-β-nitrostyrene 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde under argon atmosphere Solution of nitromethane (6.04 g, 27.4 mmol) in glacial acetic acid (36 mL). 7.35 mL, 136.0 mmol) and ammonium acetate (3.15 g, 40.9) Mmol). The resulting mixture was heated at reflux for 3 hours, then , Cooled to room temperature. The mixture was poured into water and extracted twice with methylene chloride. Match The combined organic extracts were washed successively with sodium bicarbonate and water and dried (charcoal). Potassium acid). The solvent was removed in vacuo and flash chromatography was performed to remove the salt. The residue was purified by eluting with methylene chloride / hexane (1: 1) to give a Obtained nitrostyrene as a light yellow solid, mp 133-134 ° C. Elemental analysis (C₁₄H₁₇NO_Four): Theoretical value: C, 63.87; H, 6.51; N, 5.32 , Found: C, 64.08; H, 6.42; N, 5.33. 1c.2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethylamine Lithium aluminum hydride (10.8 g, 28. (5 mmol) in a suspension of ether (250 mL) with 3-cyclopentyloxy- 4-Methoxy-β-nitrostyrene (15 g, 57.0 mmol) tetrahydro A solution in furan (85 mL) was added dropwise. Warm the resulting mixture to room temperature and stir overnight. Stirred. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water (11 mL), 15% sodium hydroxide. Quenched by continuous dropwise addition of (11 mL) and water (33 mL). The mixture Filter through Celite pad, wash filtrate continuously with water, 10% hydrochloric acid and water did. Combine the aqueous washes, basify with saturated aqueous potassium carbonate and ether. Extracted 3 times and 2 times with methylene chloride. The organic layers were combined and dried (carbonic acid carbonate). ). The solvent was removed in vacuo to give the amine. A portion of the crude amine is flushed Water / methanol / chloroform (1:10:90) by chromatography Purified by eluting with. Elemental analysis (C₁₄H_{twenty one}NO₂・ 5 / 8H₂O): theoretical value: C, 68.19; H, 9.09 N, 5.68, found: C, 68.39; H, 9.16; N, 5.85. Example 2 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] aceto Amide Crude 2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphene under an argon atmosphere Nyl) ethylamine (0.5 g, 2.1 mmol) in a solution of pyridine (1.8 mL). Acetic anhydride (1.25 mL) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours, It was then concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in methylene chloride, wash with water and dry. Dried (sodium sulfate). The solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed. Chromatograph, eluting with 4% methanol / ether, then ether. Triturated together to give acetamide: mp 87-88 ° C. Elemental analysis (C₁₆H_{twenty three}NO_Three): Theoretical value: C, 69.29; H, 8.36; N, 5.05 , Found: C, 69.11; H, 8.17; N, 5.00. Example 3 N- [2- (3-cyanopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] methane Sulfonamide Crude 2- (3-cyclopentyloxy-4-meth) under argon atmosphere at 0 ° C. Xyphenyl) ethylamine (0.25 g, 1.1 mmol) in methylene chloride (2 m L) to a solution in triethylamine (0.2 mL, 1.43 mmol) and methane. Ruphonyl chloride (0.106 mL, 1.37 mmol) was added. The resulting solution The solution was stirred at room temperature for 16 hours, diluted with methylene chloride, washed with water and dried. (Magnesium sulfate). The solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed. And purified twice by eluting with hexane / ether (1: 2). Was obtained as an oil. MS (DCI, CH_Four) m / e 313 (M⁺). Example 4 Dimethyl = N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) e Chill] phosphonoformamide Trimethyl phosphonoformate (0.27 mL, 2.0 mmol) and 2- ( 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethylamine (0.47 g, The mixture (2.0 mmol) was left under an atmosphere of argon for 3 hours. After this time, The mixture was sonicated twice for 3 minutes. Dissolve the mixture in methylene chloride , Washed successively with 10% hydrochloric acid and water and dried (potassium carbonate). Solvent true Empty removed and the residue was subjected to two consecutive flash chromatography steps to Methanol / methylene chloride (1.5: 98.5), then ethyl acetate / hexa Purification by eluting with hexane (75:25) gave phosphonoformamide. Was. Elemental analysis (C₁₇H₂₆NO₆OP / 3 / 4H₂O): theoretical value: C, 53.04; H, 7. 20; N, 3.64; P, 8.05, measured value: C, 52.94; H, 6.92; N, 3.6 1; P, 8.15. Example 5 N- [2- (3-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl) ethyl] imide Dicarbamide 2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) under argon atmosphere Ethylamine (0.24 g, 1.0 mmol) and biuret (0.52 g, 5.0) A solution of 6 mmol) in dimethylformamide (6 mL) is heated to 110 ° C. for 3 hours. Was. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue with methylene chloride Partitioned with water and dried organic extract (magnesium sulfate). Remove solvent in vacuo The residue was subjected to flash chromatography, firstly 10% ethyl acetate. Eluent / methylene chloride, then 4% methanol / methylene chloride. Therefore, it was purified. An off-white solid is obtained which is further flash flashed. By chromatography and eluting with 2.5% methanol / methylene chloride. Therefore, it was purified to obtain an oily substance. Elemental analysis (C₁₆H_{twenty three}N_ThreeO_Four・ 1 / 2H₂O): theoretical value: C, 58.16; H, 7. 32; N, 12.69, found: C, 58.34; H, 7.12; N, 12.72. Example 6 Dimethyl = N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) e Cylamino] phosphonoformate Trimethylphosphonoformate in phosphorus pentachloride (0.42 g, 2.0 mmol) (0.27 mL, 2.0 mmol) was added and the resulting mixture was charged with argon atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran ( 2 mL) and dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) under an argon atmosphere to give 2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethylamine (0.48 g, 2.0 mmol) and diisopropylethylamine (0.39 mL, 2.2 millimolar) Solution) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1.5 hours. Stir for a while and quench by addition of ammonium chloride. Remove solvent under reduced pressure The residue was partitioned between dilute aqueous hydrochloric acid and methylene chloride. Wash the organic extract with water It was purified and dried (potassium carbonate). The solvent was removed in vacuo and the residue was washed twice in succession. Subject to rush chromatography, first, methanol / methylene chloride / hex Sun (2.5: 50: 50), then ethyl acetate / methylene chloride (15: 8). Purification by eluting with 5) gave the phosphonoformate. Elemental analysis (C₁₇H₂₆NO₆P / 1 / 3H₂O): theoretical value: C, 54.11; H, 7. 12; N, 3.71; P, 8.21, measured value: C, 54.21; H, 7.20; N, 3.8 2; P, 8.24. Example 7 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] urea 2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) under argon atmosphere Ethylamine (0.47 g, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) Trimethylsilyl isocyanate (0.42 mL, 3.1 mmol) was added to the solution. Was. The resulting mixture is heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and then cooled to room temperature. Stirred overnight. The reaction mixture was again heated to reflux for another 5 hours and cooled to room temperature. Was. Ammonium chloride was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is Partitioned between chilen and water. The organic extract was washed successively with 10% hydrochloric acid and water. , Dried (potassium carbonate). Remove solvent in vacuo and flash chromatograph Residue by elution with 3% methanol / methylene chloride. Was purified to give urea as a white solid. Melting point 136-37 [deg.] C. Elemental analysis (C_FifteenH_{twenty two}N₂O_Three): Theoretical value: C, 64.73; H, 7.97; N, 10. 06, found: C, 64.66; H, 7.97; N, 10.28. Example 8 1-(N ² - cyano -S- methyl -N ¹ - isothioureido) -2- (3-cyclopropyl Pentyloxy-4-methoxyphenyl) ethane 2- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) under argon atmosphere To a solution of ethylamine (0.31 g, 1.31 mmol) in dry pyridine (5 mL) was added. Dimethyl = N-cyanodithioiminocarbonate (0.37 g, 2.56 mmol ) Was added. The resulting mixture is heated at reflux for 3 hours, then brought to room temperature. Cooled and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in methylene chloride and continuously dilute It was washed with acid and water and dried (potassium carbonate). The solvent is removed in vacuo and the residue Flash chromatographed with ethyl acetate / hexane (4: 6) Purified by eluting to give a white solid. Melting point 112-113 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty three}N_ThreeO₂S / 1 / 3H₂O): theoretical value: C, 60.15; H, 7. 03; N, 12.38; S, 9.44, measured value: C, 60.02; H, 6.93; N, 1 2.55; S, 9.26. Example 9 N'-cyano-1- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethyl] carboximidamide 1- (N²-Cyano-S-methyl-N¹-Isothio Ureido) -2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethane ( A solution of 0.22 g, 0.67 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was hydrogenated. Thorium (80% dispersion, 0.027 g, 0.9 mmol) tetrahydrofuran Solution (2.5 mL) in water. After 2 hours, heat the mixture to 50 ° C. for 2 hours Then, cool to room temperature and di-t-butyl dicarbonate (0.29 g, 1.34 millimolar). Solution) and stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with ammonium chloride , Diluted with methylene chloride, washed successively with sodium bicarbonate, dilute hydrochloric acid, then , Dried (potassium carbonate). The solvent was evaporated and the residue was flash chromatographed. Chromatographically purified by eluting with 15% ethyl acetate / hexane. Made to give an oil (0.19g, 69%). This oily substance was converted into a liquid oil at -45 ° C. Place in ammonia solution, stir the mixture for 8 hours, allow the ammonia to evaporate at room temperature overnight. Was. Dissolve the residue in methylene chloride (2 mL) at 0 ° C. under argon atmosphere, Treated with trifluoroacetic acid (0.5 mL). After 45 minutes, add solid sodium bicarbonate Add, dilute the mixture with methylene chloride and add the organic layer to 5% aqueous sodium bicarbonate. Wash with liquid, then water. The organic extract was dried (potassium carbonate) and evaporated. I let you. The residue was flash chromatographed to give 3-20% isopropanol. Purified by eluting with nol / methylene chloride to give a solid. Melting point 53 -55 ° C. Elemental analysis (C₁₆H_{twenty two}N_FourO₂・ 3 / 4H₂O): theoretical value: C, 60.84; H, 7.5 0; N, 17.74, found: C, 60.70; H, 7.07; N, 17.35. Example 10 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] aceto Amide 10a.N- (t-butoxycarbonyl) -2- (3-cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl) ethylamine 2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethylamine (2. A solution of 5 g, 10.6 mmol) in methylene chloride (25 mL) was added to t-butyloxy. Treatment with carbonyl anhydride (2.5 mL, 11 mmol) and 2 under argon. Stirred for hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed. And purified by elution with ether / hexane (1: 1) to give colorless An oily substance was obtained. 10b.N- (t-butoxycarbonyl) -2- (3-cyclopentyloxy- 4-methoxyphenyl) -N-methylethylamine N- (t-butoxycarbonyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-meth) Xyphenyl) ethylamine (1.2 g, 3.6 mmol) in dimethylformamide Solution in (10 mL) sodium hydride (80% dispersion 0.12 g, 4 mmol) And stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. Methyl iodide (0.3 mL 4.8 mmol) was added and stirring was continued for another 3 hours. Remove the solvent in vacuo, The residue was partitioned between methylene chloride and acidic water. The organic layer is dried (carbonic acid ) And evaporated. Subject to hexane / ether with flash chromatography Eluent (3: 1) gave an oil. 10c.2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -N-methyl Ruethylamine N- (t-butoxycarbonyl) -2- (3-cyclopentyloxy-4-meth) Chlorination of xoxyphenyl) -N-methylertiamine (0.65 g, 1.86 mmol) A solution in methylene (5 mL) was treated with trifluoroacetic acid (2 mL) and placed in an argon atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour under air. The solvent was removed in vacuo and the residue was washed with methylene chloride and 5% heavy carbon. Partitioned with sodium acidate. The organic layer was dried (potassium carbonate) and evaporated To an oil. 10d.N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl Ru] acetamide Under argon atmosphere, at room temperature for 24 hours, 2- (3-cyclopentyloxy-4- Methoxyphenyl) -N-methylethylamine (0.12 g, 0.48 mmol) A solution of pyridine (0.4 mL) and acetic anhydride (0.28 mL) was stirred. liquid Was evaporated and the residue was subjected to flash chromatography to give chloroform / Purified by eluting with methanol (97: 3) to give an oil. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty five}NO_Three・ 1 / 4H₂O): Theoretical value: C, 69.01; H, 8.6 9; N, 4.73, found: C, 68.81; H, 8.70; N, 4.58. Example 11 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2- Hydroxyacetamide 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenethylamine (0.1 g, 0.4 A solution of 2 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was cooled to 0 ° C. Luamine (0.064 mL, 0.46 mmol) and benzyloxyacetyl chloride It was treated with chloride (0.066 mL, 0.42 mmol). The reaction product was argon atmosphere. Stir under atmosphere for 0.5 h, then partition between methylene chloride and acidic water. Lottery The output was dried (potassium carbonate) and evaporated. The solid obtained (0.16 g) was dried. Dissolve in tanol, add a small amount of 10% palladium on charcoal and mix the resulting mixture. Hydrogenate at 50 psi for 24 hours, then filter through a pad of Celite and steam. I fired. Subject to 5% methanol / chlorophoh by flash chromatography Purified by eluting with Rum to give a solid. Melting point 69.5-71 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₆H_{twenty three}NO_Four・ 1 / 8H₂O): Theoretical value: C, 65.01; H, 7.9 3; N, 4.74, found: C, 65.03; H, 7.83; N, 4.83. Example 12 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2- Methoxyacetamide 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenethylamine (0.2 g, 0.8 A solution of 5 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was cooled to 0 ° C. Luamine (0.13 mL, 0.92 mmol) and methoxyacetyl chloride ( Treated with 0.078 mL, 0.85 mmol). The reaction was run under an argon atmosphere. Stirred at 0.25 h then partitioned between methylene chloride and water. Dry extract It was dried (potassium carbonate) and evaporated. Subject to flash chromatography Purify by eluting with 5% methanol / chloroform to give an oil. Also obtained was 0.1 g of a product containing impurities. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty five}NO_Four): Theoretical value: C, 66,43; H, 8.20; N, 4.56 , Found: C, 66.67; H, 8.18; N, 4.45. Example 13 N- [2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethyl] -2-hydroxyacetamide 13a.α-Bromo-3-cyclopentyloxy-4-methoxytoluene 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde (5.0 g, 22. 7 mmol) to lithium bromide (3.94 g, 45.4 mmol) and acetonite Lil (25 mL) was added. After dissolution, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. Trimethi Rusilyl chloride (4.32 mL, 34.0 mmol) was added slowly to react The mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was cooled again to 0 ° C., Drop 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (6.68 mL, 34.0 mmol) I dropped it. The resulting mixture was warmed to room temperature. After stirring for 2 hours, the mixture becomes two Divided into layers. The lower layer was removed, diluted with methylene chloride and filtered. Reduce filtrate It was concentrated under pressure, dissolved in methylene chloride and filtered. Remove the solvent in vacuo to give a pale A tan colored oil was obtained which was used without further purification. 13b.(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) acetonitrile Α-Bromo-3-cyclopentyloxy-4-methoxyt under an argon atmosphere A solution of ruene (6.6 g, 23.0 mmol) in dimethylformamide (10 mL). Then, sodium cyanide powder (2.5 g, 51.0 mmol) in dimethylforma was added. A suspension in mid (40 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours , Poured into cold water (250 mL) and extracted 3 times with ether / ethyl acetate. Matching The organic extracts were washed 3 times with water and dried (sodium sulfate). Vacuum removal of solvent And the residue was flash chromatographed to give 30% ethyl acetate / hexane. Purification by eluting with xane gave a pale yellow oil. 13c.2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl Le) methyl acetate Sodium hydride under argon (80% in mineral oil washed three times with pentane A suspension of 0.69 g of suspension, 22.44 mmol) in toluene (25 mL) was reconstituted. Dilute dimethyl carbonate (1.30 mL, 15.1 mmol) and (3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) acetonitrile (1.71 g, 7. A solution of 44 mmol) in toluene (5 mL) was added. Reflux the resulting mixture Heat for 1.25 hours, then remove most of the solvent by distillation The residue was stirred at room temperature overnight. The mixture was cooled to 0 ° C. and taken up in ice water and ether. Partitioned and acidified. The product is extracted with ether and the extract is dried (sulfuric acid The solvent was removed in vacuo to give an oil. 13d.2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl Le) acetamide 2-Cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) acetic acid A solution of chill (2.1 g, 7.26 mmol) in concentrated ammonium hydroxide (50 mL) was added. Stir at room temperature for 4 days. A thick white precipitate formed after the first half hour. The The reaction was cooled to 0 ° C., acidified to pH 2-3 with 10% aqueous hydrochloric acid and methyl chloride. It was extracted 3 times with methanol / methanol and dried (magnesium sulfate). Vacuum removal of solvent Dried off to give an off-white solid. Melting point 160-162 [deg.] C. 13e.3- (t-butoxycarbonylamino) -2- (3-cyclopentylio Xy-4-methoxyphenyl) propioamide 2-Cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) aceto To a solution of the amide (0.504 g, 1.85 mmol) in methanol (25 mL) was added 7 0% perchloric acid (0.18 mL, 1.9 mmol) and 10% palladium on charcoal (0.10 mL). 03 g) was added. The resulting mixture was hydrogenated at 50 psi for 2 hours to remove the celite. Filter through a pad. The filtrate was concentrated in vacuo. Solid residue with methylene chloride and charcoal Partitioned with sodium acidate and dried organic layer (sodium sulfate). Solvent true The residue was dissolved in methylene chloride (25 mL), and the residue was dissolved in di-t-butyldicarbonate. It was treated with carbonate (0.5 mL, 2.18 mmol). After 20 hours, evaporate the solvent And flash chromatography of the residue on chilly acetate / hexane ( Purification by eluting with 1: 1) gave a pale yellow solid. 13f.3- (t-butoxycarbonylamino) -2- (3-cyclopentylio Xy-4-methoxyphenyl) propionitrile 3- (t-butoxycarbonylamino) -2- (3-cyclopentyloxy-4 -Methoxyphenyl) propioamide (0.29 g, 0.75 mmol) in dry tet A solution in lahydrofuran (5 mL) was taken with pyridine, then trifluoroacetic anhydride (0.12 mL, 0.83 mmol) was added dropwise. The reaction was at room temperature for 1.5 hours Stir for a while, then quench with ice and partition between methylene chloride and water. Organic extraction The output was dried (magnesium sulfate) and concentrated. Flash chromatography And purified by elution with ethyl acetate / hexane (3: 7). , An orange-yellow oil was obtained. 13 g.3-amino-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl Le) propionitrile 3- (t-butoxycarbonylamino) -2- (3-cyclopentyloxy-4 -Methoxyphenyl) propionitrile (0.26 g, 0.71 mmol) Cool the solution in ethylene (5 mL) to 0 ° C and add trifluoroacetic acid (1.0 mL) dropwise. Treated and stirred under argon at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 2 hours. The reactant Was neutralized with solid sodium bicarbonate, diluted with methylene chloride and diluted with aqueous sodium bicarbonate. Wash with solution, then water. The organic extract is dried (potassium carbonate) and evaporated To give a yellow oil. 13h.N- [2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethenyl) ethyl] -2-acetoxyacetamide 3-amino-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propyi A solution of onitrile (0.095 g, 0.36 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added. Cool to 0 ° C. and triethylamine (0.057 mL, 0.43 mmol) and ethyl acetate. Treated with cetoacetyl chloride (0.045 mL, 0.4 mmol). The reactant Was stirred under an argon atmosphere for 1.5 hours and then treated with aqueous ammonium chloride solution. Then, it was extracted with methylene chloride three times. The extract is dried (magnesium sulfate) And evaporated. Subject to flash chromatography, ethyl acetate / methyl chloride Purified by eluting with ren (1: 4) to give a colorless oil. 13i.N- [2-cyano-2- (afocyclopentyloxy-4-methoxyphenol Ethenyl) ethyl] -2-hydroxyacetamide N- [2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethyl] -2-acetoxyacetamide (0.102 g, 0.28 mmol) meta A solution in nol (5 mL) was treated with potassium carbonate powder (0.096 g, 0.69 mmol). Treated and stirred for 15 minutes. The mixture was diluted with water and extracted 3 times with methylene chloride The organic extract was dried (potassium carbonate) and evaporated. Flash chromatog Purify by ruffing and eluting with 3% methanol / methylene chloride An oily product was obtained. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty two}N₂O_Four・ 1 / 4H₂O): Theoretical value: C, 63.24; H, 7.0 2; N, 8.68, found: C, 63.44; H, 6.85; N, 8.52. Example 14 N- [2-cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethyl] urea 2-Cyano-2- (3-cyclopentyloxy-4-meth) under argon atmosphere Xyphenyl) ethylamine [3-amino-2- (3-cyclopentyloxy-4 -Methoxyphenyl) propionitrile, 0.17 g, 0.66 mmol] tetra To a solution in hydrofuran (5 mL) was added trimethylsilyl isocyanate (0.13 mL, 0.96 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Chloride Aqueous ammonium solution was added and the mixture was extracted 3 times with 5% methanol / methylene chloride. Delivered, the extract was dried (potassium carbonate) and evaporated. Flash chromatography Purify by chromatography, eluting with 4% methanol / methylene chloride. Made to obtain the urea as a white solid. Melting point 55-61 ° C (sublimation). Elemental analysis (C₁₆H_{twenty one}N_ThreeO_Three・ 1 / 4H₂O): theoretical value: C, 62.42; H, 7.0 3; N, 13.65, found: C, 62.35; H, 6.75; N, 13.54. Example 15 N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2- Aminoacetamide 15a.N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl ] -1-t-Butyloxycarbonylminoacetamide At room temperature under argon atmosphere, 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenethyl A solution of luamine (0.32 g, 1.37 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added to triethylamine. Ethylamine (0.19 mL, 1.37 mmol), N, N-dimethylaminopyridyl (0.17 g, 1.37 mmol) and N-t-butyloxycarbonyl glycol Syn-N-hydroxysuccinimide ester (0.37 g, 1.37 mmol) Processed in. The reaction was stirred for 2.5 hours then taken up in methylene chloride and acidic water. Partitioned and extracted twice. The extract was dried (potassium carbonate) and evaporated. The crude product was the same as phenethylamine (0.03 g, 0.13 mmol). Combined with the product of the reaction of 5% and subjected to flash chromatography to give 5% meta. Purified by eluting with nol / chloroform to give an oil. Elemental analysis (C_{twenty one}H₃₂N₂O_Five・ 1 / 4H₂O): theoretical value: C, 63.53; H, 8.2 5; N, 7.06, found: C, 63.43; H, 7.89; N, 7.06. 15b.N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl ]]-2-Aminoacetamide N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2- t-Butyloxycarbonylaminoacetamide (0.53 g, 1.35 mmol) ) In methylene chloride (16 mL) cooled to 0 ° C. was treated with trifluoroacetic acid (1.7 (mL) and the mixture was brought to room temperature and stirred for 2.5 hours. Evaporate the liquid and remove the residue Partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted 3 times. Organic The extracts were dried (potassium carbonate) and evaporated. Flash chromatography Purification by eluting with 5% methanol / chloroform, A solid was obtained. Melting point 57-60 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₆H_{twenty four}N₂O_Three): Theoretical value: C, 65.73; H, 8.27; N, 9.58 , Found: C, 65.39; H, 8.27; N, 9.18. Example 16 (4R) -N- [2- (3-Cyclopetyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxamide 16a.(4R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (4R) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-ca under argon atmosphere A solution of methyl rubonate (2.21 g, 13.7 mmol) in methanol (60 mL). Lithium hydride monohydrate (0.61 g, 14.5 mmol) was added to. room temperature After stirring at rt for 3 h, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is 10% HCl Acidified with and extracted with methylene chloride. The organic extract was washed with water and dried ( Magnesium sulfate). The solvent was removed in vacuo to give the acid which was further purified used. 16b.(4R) -N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) Ethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxamide (4R) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-ca under argon atmosphere Rubonic acid (0.50 g, 3.42 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (10 mL) ) Solution in N) -methylmorpholine (0.44 mL, 3.93 mmol) and chlorine. Ethyl roformate (0.38 mL, 3.93 mmol) was added. The resulting mixture After stirring at room temperature for 4 hours, 2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) Ethylamine (0.75 g, 3.19 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (5 m L) in solution was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. . Dissolve the residue in methylene chloride and wash with 10% HCl (twice), bicarbonate. It was washed with aqueous thorium solution and water and dried (potassium carbonate). Vacuum removal of solvent And the residue was flash chromatographed to give 35% ethyl acetate / hexane. Carboxamide as a pale yellow oil, purified by eluting with xane. I got Elemental analysis (C₂₀H₂₉NO_Five・ 1 / 2H₂O): Theoretical value: C, 64.50; H, 8.12 N, 3.76, found: C, 64.68; H, 7.84; N, 3.86. Example 17 (2R) -N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl ] -2,3-Dihydroxypropanamide (4R) -N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-meth) under argon atmosphere Xyphenyl) ethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbox Cyamide (0.48 g, 1.32 mmol) in tetrahydrofuran (2.5 mL) Hydrochloric acid (1 M, 2.5 mL) was added to the solution and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Was. Potassium carbonate was added and the mixture was partitioned between methylene chloride and water. Organic The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried (potassium carbonate). Dissolution The medium is removed in vacuo and subjected to flash chromatography with 5% methanol / chlorination. The residue was purified by eluting with methylene to give a solid (0.36 g, 85%). I got Melting point 58-59 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty five}NO_Five・ 1 / 10H₂O): theoretical value: C, 62.79; H, 7.8 1; N, 4.31, Found: C, 62.63; H, 7.81; N, 4.71. Example 18 (2S) -N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl ] -2,3-Dihydroxypropanamide and N- [2- (3-cyclopentyl Oxy-4-methoxyphenyl) ethyl] isobutyl carbamate 18a.(4S) -2,3-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (4S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-ca under argon atmosphere A solution of methyl rubonate (0.55 g, 3.43 mmol) in methanol (15 mL). Lithium hydride monohydrate (0.15 g, 3.64 mmol) was added to. room temperature After stirring for 2.5 h at rt, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 10% H for residue Acidified with Cl and extracted with methylene chloride. Wash the organic extract with water, dry (Magnesium sulfate). Removal of the solvent in vacuo gave a colorless oil which was purified Used without. 18b.(2S) -N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ) Ethyl] -2,3-dihydroxypropanamide and N- [2- (3-cyclo Pentyloxy-4-methoxyphenyl) ethyl] isobutyl carbamate (4S) -2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-ca under argon atmosphere Rubonic acid (0.46 g, 3.19 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (10 mL) ) Solution in N-methylmorpholine (0.41 mL, 3.67 mmol) and chlorine. Isobutyl formate (0.48 mL, 3.67 mmol) was added. The resulting mixture The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then 2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphene). D Ru) ethylamine (0.75 g, 3.19 mmol) of 1,2-dimethoxyethane ( 5 mL) solution was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. did. Dissolve the residue in methylene chloride and continuously add 10% HCl, sodium bicarbonate. It was washed with aqueous arium solution and water and dried (potassium carbonate). Remove solvent in vacuo And flash chromatograph the residue to yield 3% methanol / methyl chloride. Purified by eluting with (2S) -N- [2- (3-cyclopentyl). Oxy-4-methoxyphenyl) ethyl] -2,3-dihydroxypropanamide I got Melting point 57-58.5 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₇H_{twenty five}NO_Five): Theoretical value: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33 , Found: C, 62.72; H, 7.60; N, 4.28. In addition, N- [2- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenol) was obtained as a white solid. Isoenyl) ethyl] isobutyl carbamate was isolated. Melting point 54-55 [deg.] C. Elemental analysis (C₁₉H₂₉NO_Four): Theoretical value: C, 68.03; H, 8.71; N, 4.18 , Found: C, 67.95; H, 8.70; N, 4.15. Example 19 Pharmaceutical formulations incorporating the compounds of the invention may be combined with many excipients in various forms. Can be prepared. Examples of such formulations are given below. Inhalation formulation Aerosol of a compound of formula I (1 μg, 100 mg) from a metered dose inhaler To deliver the desired amount of drug per use. Tablet / ingredient per tablet 1. 40 mg of active ingredient (compound of formula I) 2. Corn starch 20mg 3. Alginic acid 20mg 4. Sodium alginate 20mg 5. Magnesium stearate 1.3mg 101.3 mg Tablet manufacturing method Step 1 Components No. 1, No. 2, No. 3 and in a suitable mixer / blender No. 4 is compounded. Step 2 Add sufficient water to the formulation from Step 1 while carefully mixing after each addition. Down. After addition of such water, the mass is of consistency and Mix until it is converted to wet granules. Step 3 The wet mass is vibrated using a No. 8 mesh (2.38 mm) screen. Convert into granules by passing through an oscillating granulator. Step 4 The wet granules are then orved at 140 ° F (60 ° C) until dry. To dry in the oven. Step 5 The dry granules are treated with the lubricant of ingredient No. 5. Step 6 The lubricated granules are tableted on a suitable tablet press. Parenteral formulation The pharmaceutical composition for parenteral administration is represented by the formula I in polyethylene glycol with heating. Prepared by dissolving the appropriate amount of the compound described. Then this solution Is diluted with Ph Eur. Water for injection (to 100 ml). The solution is then mixed with 0.22 Sterilize by filtering through a Klon membrane filter and seal in a sterile container. You.

6 Ａ６１Ｋ 31/27 31/275 31/66 Ｃ０７Ｃ 235/08 237/08 255/41 261/04 271/16 275/24 275/62 311/04 335/32 Ｃ０７Ｆ 9/36 9/40 // Ａ６１Ｋ 31/335 Ｃ０７Ｃ 217/60 Ｃ０７Ｄ 317/32 (72)発明者クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン，ザ・フォースアメリカ合衆国ペンシルベニア州19103、フィラデルフィア、レイス・ストリート 2216番 (72)発明者フォースター，コーネリア・ジュッタアメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 class="notranslate"> ───────────────────────────────────────────────────── 識別記号庁内整理番号ＦＩＡＢＦ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/27 ＡＢＦＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/275 ＡＢＥ 9051−4Ｃ 31/66 9547−4ＨＣ０７Ｃ 235/08 9547−4Ｈ 237/08 9357−4Ｈ 255/41 9451−4Ｈ 261/04 9451−4Ｈ 271/16 9451−4Ｈ 275/24 9451−4Ｈ 275/62 7419−4Ｈ 311/04 7106−4Ｈ 335/32 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/36 9450−4Ｈ 9/40 Ｄ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/335 7457−4ＨＣ０７Ｃ 217/60 9454−4ＣＣ０７Ｄ 317/32 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI A61K 31/27 ABF 9455-4C A61K 31/27 ABF 31/275 ABE 9455-4C 31/275 ABE 31/66 9051 -4C 31/66 C07C 235/08 9547-4H C07C 235/08 237/08 9547-4H 237/08 255/41 9357-4H 255/41 261/04 9451-4H 261/04 271/16 9451-4H 271 / 16 275/24 9451-4H 275/24 275/62 9451-4H 275/62 311/04 7419-4H 311/04 335/32 7106-4H 335/32 C07F 9/36 9450-4H C07F 9/36 9 / 40 9450-4H 9/40 D // A61K 31/335 9454-4C A61K 31/335 C07C 217/60 7457-4H C07C 217/60 C07D 317/32 9454-4C C07D 317/32 (72) Inventor Christensen , Siegfried Benjamin, The Force United States Pennsylvania 19103, Philadelphia, Wraith Street No. 2216 (72) Inventor Forster, Cornelia Jutta United States Pennsylvania 19020, Bensalem, Windsor Drive No. 2605

Claims

[Claims] 1. Formula I [Wherein Q is a formula A, B, C or D Is a group represented by R₁Is lower alkyl, aryl, halo substituted with one or more halogen Substituted aryl, aryloxy C_1-3Alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3A Rukiru, Indanyl, Indenyl, C_7-11Polycycloalkyl, tetrahydrof Ryl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thie Nyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, -CR_FourR_Five-C_3-6Cycloa Luquil, C_3-6Cycloalkyl, or containing 1 or 2 unsaturated bonds C_4-6Cycloalkenyl, where cycloalkyl and heterocyclyl The ryl group may be unsubstituted or substituted by 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group. Have been replaced, R₂Is -CH which is unsubstituted or substituted by one or more halogen._ThreeAlso Is -CH₂CH_ThreeAnd R_ThreeIs a lower alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogens. Kill, -CR_FourR_FiveOR_Four, -CR_FourR_FiveNR_FourR₉, -CR_Four(OR_Four) CR_FourR_FiveOR_Four, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, -NR₉C (O) NR_FourR₉, -NR_FourR₉, -S (CR_FourR_Five)_nCH_Three(Where n is 0-5), or- P (O) (OR₁₂)₂And R_FourAnd R_FiveAre independently hydrogen, methyl or ethyl, R₆Is hydrogen, halogen, -C_1-4Alkyl, halo-substituted C_1-4Alkyl, -C H₂NHC (O) C (O) NH₂, -CH = CR_FourR_Five, Unsubstituted or R_FourPut by Substituted cyclopropyl, -CN, -OR_Four, -CH₂OR_Four, -NR_FourR_Five, − CH₂NR_FourR_Five, -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -C (O) NR_FourR_FiveOr -C≡C R_FourWhere R₆R is OH₇Is hydrogen or unsubstituted Or --CH substituted by 1 to 3 fluoro groups_ThreeAnd R₇Is hydrogen, F, -CN, or an unsubstituted or 1 to 3 fluoro group. Thus replaced by -CH_ThreeOr R₆And R₇Become together To form a keto (= O) group, R₈Is H, F, CN, optionally substituted by one or more fluoro groups May be C_1-2Alkyl, C (O) NR_FourR_Five, Or C (O) OR_FourAnd R₉Is H, -OR₁₁, Unsubstituted or substituted- (CH₂)_mAr (where m is 0 ~ 2), or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl, where optional Each of the substituents of is independently unsubstituted or substituted by one or more halogens. -CH_ThreeOr -CH₂CH_Three, -NO₂, -Si (R_Four)_Three, -NR_TenR₁₁ , -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -OR_Four, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -O C (O) NR_TenR₁₁, -OC (O) R₁₂, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC ( O) R₁₁, -NR_TenC (O) OR₁₂, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁ ₁ , -C (NCN) NR_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)₂R₁₂, -S (O)_{m '}R₁₂(here , M ′ is 0 to 2), —NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) R_Ten, Thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazoly Consisting of 1 to 3 groups selected from the group consisting of R_TenIs -OR₁₁Or -R₁₁And R₁₁Is hydrogen or unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluoro groups. -C_1-4Alkyl or R_TenAnd R₁₁Is -NR_TenR₁₁of When forming a part, they together with the nitrogen are less than O, N or S. Forming a 5-7 membered ring containing at least one additional heteroatom, R₁₂Is -C, which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 fluoro groups._1-4 Alkyl, R₁₃Is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tria Zolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, i Soxazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl, where Each of these heterocyclic rings is linked through a carbon atom and each is an unsubstituted Or 1 or 2 Cs_1-2Substituted by an alkyl group , R₁₄Is OH or OR₁₂And R_FifteenIs unsubstituted or substituted-(CH₂)_mAr (where m is 0 to 2), Or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl, where the optional substituents are Independently, -CH, which is unsubstituted or substituted by one or more halogens._Three Or -CH₂CH_Three, -NO₂, -Si (R_Four)_Three, -NR_TenR₁₁, -C (O) R_Four, -C (O) OR_Four, -OR_Four, -CN, -C (O) NR_TenR₁₁, -OC (O) NR_TenR₁₁ , -OC (O) R₁₂, -NR_TenC (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) R₁₁, -NR_Ten C (O) OR₁₂, -NR_TenC (O) R₁₃, -C (NR_Ten) NR_TenR₁₁, -C (NCN) N R_TenR₁₁, -C (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) SR₉, -NR_TenC (NCN) NR_TenR₁₁, -NR_TenS (O)₂R₁₂, -S (O)_{m '}R₁₂(Where m'is 0-2 Yes), -NR_TenC (O) C (O) NR_TenR₁₁, -NR_TenC (O) C (O) R_Ten, Thiazo Ril, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazo Consisting of 1 to 3 groups selected from the group consisting of ril, Ar is 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, 2-y Midazolyl, morpholino, or phenyl, X₁Is YR₂, Halogen, nitro, -NR_FourR_Five, Or formylamine , X₂Is O or NR_FourAnd X_ThreeIs hydrogen or X₁And Y is O, S, SO or SO₂And Z is O or NCN, However, a) R_ThreeIs -NR_FourR_FiveOr -S (CR_FourR_Five)_nCH_ThreeZ is N CN or b) X₁Is -NR_FourR_FiveOr formylamine, wherein X₂Is O , X_ThreeR is H or halogen₁Is CH_ThreeOr C₂H_FiveMay not Or c) R_ThreeIs CR_FourR_FiveNR_FourR₉And X₂Is O and R₁When is phenyl If R₆, R₇Or R₈One of which is other than H, or d) Z is NCN and X₁Is YR₂, Y is O, R₂Is CH_ThreeIs , R_ThreeIs NH₂And R₉Is H, OH, OCH_ThreeOr CH_ThreeAnd R₈Is H R₆And R₇Are both hydrogen, or hydrogen and methyl, hydrogen and CF_Three, Or hydrogen and ethyl, X₂R is O₁Is CF_Three, CF₂H Or CF₂CF₂Not H or e) Z is NCN and X is YR₂, Y is O, R₂Is CH_ThreeIs , R_ThreeIs NH₂And R₉Is H, OH, OCH_ThreeOr CH_ThreeAnd R₈Is H R₆And R₇Are both hydrogen, or hydrogen and methyl, hydrogen and CF_Three,Also Hydrogen and ethyl, X₂Is NR_FourAnd R_FourIs CH_ThreeIf R₁Is , CH_ThreeOr not f) Q is A and X₂Is O and R₁Is aryl or halo-substituted aryl Yes, R₆Is halo or OR_FourAnd R₇Is H and R₈Is CH_ThreeOr CH₂F And R₉Is H or C_1-3When it is alkyl, R_FifteenIs lower alkyl, mono Or not dichloro-substituted lower alkyl, or unsubstituted or substituted phenyl Or g) Q is B and X₂Is O and R₁Is aryl or halo-substituted aryl Yes, R₇Is H and R₈Is CH_ThreeOr CH₂F and R₉Is H or C_1-3A R if Rukiru₆Is halo or OR_FourOther than] Or a salt thereof. 2. The following steps: a) forming a salt, b) Treatment of the amine with a lower alkyl acylating agent to form the corresponding amide. Process, c) Treatment of amine with biuret to form the corresponding imidodicarbamide. Process, d) hydrolyzing the product of the amine treated with trimethylsilyl isocyanate. , Forming the corresponding urea, e) Treatment of the amine with cyanodithioiminocarbonate to give the corresponding N²− Shi Ano-S-methyl-N¹-Forming an isothioureide, f) N with amine²-Cyano-S-methyl-N¹-Treating the isothioureido, Forming a corresponding N'-cyanocarboximidamide, g) (4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4 in the presence of an organic base. Treating the amine with a mixture of carboxylic acid and isobutyl chloroformate to Form the corresponding 2,3-dihydroxypropanamide and the corresponding carbamate Process, h) with 4 (R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid. Of the corresponding 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxy Forming a amide, i) treatment of the amine with trimethylphosphonoformate to give the corresponding phosphonoforma Forming a mid, j) treating the amine with dimethoxyformylphosphoryl chloride, k) treatment of aminopropionitrile with acetoacetyl chloride to give the corresponding Forming 2-acetoxyacetamide, l) Hydrolyzing the protected aminoacetamide to give the corresponding 2-aminoacetamide Forming the cord, or m) a step of treating an amine with a sulfonating agent to form a corresponding sulfonamide. About A compound of formula I according to claim 1, characterized in that it comprises one or more steps of Method of manufacturing a product. 3. A set of substances consisting of a compound of formula I according to claim 1 in admixture with an excipient. Adult. 4. A compound of formula I, either alone or mixed with a pharmaceutically acceptable excipient, Allergenicity comprising administering an effective amount to a mammal in need of such treatment And a method for treating an inflammatory disease.