JPH09501404A - New compound - Google Patents

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JPH09501404A
JPH09501404A JP7500224A JP50022495A JPH09501404A JP H09501404 A JPH09501404 A JP H09501404A JP 7500224 A JP7500224 A JP 7500224A JP 50022495 A JP50022495 A JP 50022495A JP H09501404 A JPH09501404 A JP H09501404A
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ethyl
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piperidinyl
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JP7500224A
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ナドレール，ギー・マルグリット・マリー・ジェラール
モルバン，マルセル・ジャン−マリー
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スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ａは（ＣＨ2）n（ここに、ｎは０または１もしくは２の整数である）であり；ＢはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素は、所望によりＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい）であり；Ｚは結合、（ＣＨ2）m（ここに、ｍは１〜４の範囲の整数である）またはＸ−ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたはＳを表わす）であり；ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＰ(Ｏ)ＯＲ4（ここに、Ｒ4はＣ1-6アルキルである）であり；Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリール部分は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、１−イミダゾ、アルキルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもまたはいなくてもよい）であるか、またはＱは置換フラニル、置換チエニルまたは置換または非置換：ピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデニル、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは所望によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルであり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはアルコキシであるか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3のいずれか２つは結合している炭素原子と一緒になって４ないし６原子の縮合複素環を形成してもよく（ここに該原子の１、２または３個は酸素または窒素である）；Ａrは置換または非置換アリール（ここに、任意の置換基は、前記のＲ1、Ｒ2およびＲ3である）であるかまたはＡrは置換または非置換ヘテロアリール基を意味する］で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物、このような化合物の製法、このような化合物からなる医薬組成物および医薬におけるこのような化合物の使用。 (57) [Summary] Formula (I): [Wherein A is (CH 2 ) n (where n is 0 or an integer of 1 or 2); B is a C 2-4 n-alkylene group (wherein each carbon is optionally C 1-6 alkyl group may be substituted); Z is a bond, (CH 2 ) m (where m is an integer in the range of 1 to 4) or X—CH 2 —CH 2 (here, X represents O or S) be a; D is CO, SO 2, NH-CO , NH-SO 2, -CH = CH- or P (O) oR 4 (wherein, R 4 is C 1-6 alkyl); Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein the aryl moiety is selected from the group consisting of nitro, halogen, alkylsulfonamide, 1-imidazo, alkyl or haloalkyl). Substituted with 1 to 5 substituents or Or Q is substituted furanyl, substituted thienyl or substituted or unsubstituted: pyranyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, benzofused equivalents of imidazolyl or triazolyl, indolyl, Oxoindolyl, indenyl, isoindenyl, indazolyl, indolizinyl or pyridinyl or cycloalkyl optionally fused to an aryl group; R 1 , R 2 and R 3 are each independently H, alkyl, When OH or alkoxy, or attached to an adjacent carbon atom, any two of R 1 , R 2 or R 3 together with the attached carbon atom are a fused of 4 to 6 atoms. Heterocycles may be formed (wherein 1, 2 or 3 of the atom is Is oxygen or nitrogen); Ar here substituted or unsubstituted aryl (the optional substituents, wherein the R 1, R 2 and R is 3) or a or Ar is a substituted or unsubstituted heteroaryl Or a salt thereof or a solvate thereof, a method for producing such a compound, a pharmaceutical composition comprising such a compound and use of such a compound in medicine.

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、ある種の新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、こ のような化合物の調製法およびこのような化合物の活性治療薬としての使用に関 する。 ヨーロッパ特許出願公開第０４１６５８１号は心臓性不整脈の治療において有 用であるとされる一連の置換Ｎ−ベンジルピペリジンアミドを開示している。 抗不整脈薬は心臓細胞に対する電気生理学的効果により分類される（Ｖaugham −Ｗilliams、１９７０、１９８９）：クラスＩ薬は速いナトリウム流をブロッ クし、クラスＩＩ薬はベーターアドレナリンブロッカーであり、クラスＩＩＩ薬 はカリウム流をブロックし、クラスＩＶ薬は、カルシウム流をブロックし、クラ スＶ薬は特異的洞結節阻害剤である。 心室性および心房性不整脈の大部分はリエントリー回路に関連する。このよう なリエントリー回路内またはその周囲の心筋不応期の延長は心臓性不整脈の管理 の有効な機構である。 クラスＩＩＩ薬抗不整脈薬は心臓のカリウム流をブロックするので、再分極プ ロセスを延長し、不応期を増大させる。したがって、クラスＩＩＩ薬はリエント リー不整脈を治療する最も特異的なクラスである。 しかし、その作用機構、即ち、心臓活動電位期間の濃度依存性増加の為に、高 用量のクラスＩＩＩ薬は不整脈を起こしうる。このようなトルサード・ド・ポワ ント（Torsade de Pointe）と称される不整脈は現在開発中のすべての純粋なク ラスＩＩＩ化合物の主な副作用である。 ある種の新規ピペリジン誘導体が、心臓カリウムおよびカルシウムチャンネル の二重ブロックに関連して、心臓活動電位期間の自己限定性増加を引き起こすこ とが判明した。したがって、これらは純粋なクラスＩＩＩ抗不整脈薬よりも向上 した薬理特性を有する有用な抗不整脈薬と考えられ、特に低い前不整脈電位を示 し、虚血性心筋層の収縮機能を容易に回復すると考えられる。 したがって、本発明は式（Ｉ）： ［式中、 Ａは（ＣＨ2）n（ここに、ｎは０または１または２の整数を表わす）を表わし ； ＢはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素はＣ1-6アルキル基により所望に より置換されていてもよい）を表わし； Ｚは結合、（ＣＨ2）m（ここに、ｍは１〜４の範囲の整数を表わす）またはＸ −ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたはＳを表わす）を表わし； ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＰ(Ｏ)Ｏ Ｒ4（ここに、Ｒ4はＣ1-6アルキルである）を表わし； Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリ ール部分は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、１−イミダゾ、アル キルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換 されていてもまたはいなくてもよい）を表わすか、またはＱは置換フラニル、置 換チエニルまたは置換または非置換：ピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ト リアゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルま たはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデ ニル、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは 所望によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルを表わし； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはアルコキ シであるか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3 のいずれか２つは結合している炭素原子と一緒になって４ないし６原子の縮合複 素環を形成してもよく（ここに該原子の１、２または３個は酸素または窒素であ る）； Ａrは置換または非置換アリール（ここに、任意の置換基は、前記定義のＲ1、 Ｒ2およびＲ3である）を表わすかまたはＡrは置換または非置換ヘテロアリール 基を意味する］ で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物に関する。 適当には、ＡはＣＨ2を表わす。 適当には、Ｂは非置換Ｃ2-4ｎ−アルキレン基を表わす。 好ましくは、ＢはＣＨ2ＣＨ2を表わす。 好ましくは、Ｚは結合、（ＣＨ2）m（ここに、ｍは１〜４の範囲の整数、好ま しくはｍは１、または２である）を表わす。 有利には、Ｚは結合、ＣＨ2または（ＣＨ2）2、好ましくは結合を表わす。 適当には、ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくは ＣＯを表わす。 適当には、Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（こ こに、アリール部分は１〜５個、適当には１〜３個の、ニトロ、ハロゲン、アル キルスルホンアミド、１−イミダゾ、アルキルまたはハロアルキルからなる群か ら選択される置換基、有利には、ニトロ、ハロゲンまたはアルキルスルホニルア ミド、好ましくはニトロで置換されていてもまたは置換されていなくてもよい） を表わす。 適当には、Ｑは置換フラニル、置換チエニルあるいは置換または非置換：ピラ ニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルあるいはフラニル、ピラニル、 チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物； インドリル、オキソインドリル、インデニル、イソインデニル、インダゾリル、 インドリジニルまたはピリジニルまたは所望によりアリール基に縮合していても よいシクロアルキルを表わす。 有利には、Ｑはアリールを表わす。 有利には、Ｑは置換チエニルまたは置換または非置換ピラニルを表わす。 有利には、Ｑはフラニルまたはピラニルのベンゾ縮合等価物；あるいはインド リルを表わす。 有利には、Ｑはピリジニルを表わす。 Ｑに関する置換基の例は、ニトロ基、ハロゲン、メチルスルホンアミド基また は１−イミダゾ基を包含する。 好ましい態様において、Ｑはフェニルまたは置換フェニル、最も好ましくは、 ４−ニトロフェニルなどのニトロフェニルである。 適当には、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうちの１個または２個はアルコキシ、例えば メトキシまたはエトキシ、好ましくはメトキシを表わし、残りはＨである。 適当には、Ａrは置換または非置換ヘテロアリール基を表わし、一般には非置 換である。 適当には、Ａrは置換または非置換アリール（ここに、任意の置換基は、前記 定義のＲ1、Ｒ2およびＲ3、特にメトキシなどのアルコキシである）を表わす。 Ａrの例は、ジメトキシフェニルなどのアルコキシフェニル、特に３,４−ジメ トキシフェニルである。 本明細書において用いる場合、「アルキル」なる語は、１〜１２個、有利には １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、アルコキシ またはアリールアルキル基などの他の基の一部を形成する場合このようなアルキ ル基を包含する。 本明細書において用いる場合、「アルケニル」なる語は、２〜１２個、有利に は２〜６個の炭素原子および１またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分 枝鎖アルキレン基を包含する。 本明細書において用いる場合、「アルキニル」なる語は、２〜１２個、有利に は２〜６個の炭素原子および１またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分 枝鎖アルキニレン基を包含する。 本明細書において用いる「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包 含し、好ましくはフェニルである。 特記しないかぎり、アリールに関する任意の置換基は、５個まで、好ましくは ３個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまた はアルキルカルボニル基から選択される基を包含する。 適当なヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有し、各環に酸素、硫黄 または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換または非置換、単 環または縮合環ヘテロアリール基を包含する。 特に、ヘテロアリール基は、各環に、１、２または３個のヘテロ原子、特に１ または２個の、酸素、硫黄または窒素から選択されるものを含む。 適当なヘテロアリール基は、インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェ ン基などのベンゾに縮合した５または６員複素環を包含する。 ヘテロアリール基に関する適当な置換基は、アリール基に関して本明細書中に 記載したような置換基を包含する。 本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」なる語は、４〜７個の炭素 原子の環状アルキル炭素−炭素結合を包含する。 本明細書において用いる場合、「ハロゲン」は、フッ素、塩素または臭素を包 含する。 本明細書において用いる場合、「アルキルスルホンアミド」なる語は、式： （式中、Ｒxはアルキル基を意味する） で示される基を包含する。 本明細書において用いる場合、「心臓性不整脈」なる語は、正常な心拍周期か らの変動に関し、洞不整脈、早期収縮、心臓ブロック、細動、粗動、頻脈、けい れん性頻脈および心室性早期収縮を包含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物は、キラル炭素原子を有し（例えば、Ｂが分枝アルキレン基 を表わす場合）、したがって１以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は 、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを含むあらゆる立体異性体およびラセミ体 を 含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法により互いに分離または分割 されるか、または特定の異性体は通常の立体特異性または不整合成により得られ る。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、 リン酸、硫酸などの通常の医薬上許容される鉱酸および酢酸、酒石酸、マレイン 酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α− ケトーグルタル酸、α−グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸等の医 薬上許容される有機酸などとの酸付加塩を包含する。好ましくは、酸付加塩は塩 酸塩である。 医薬上許容される塩はまた、第四級塩を包含する。第四級塩の例は、Ｒy−Ｔ （ここに、ＲyはＣ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキルまたはＣ5-7シクロア ルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である）のような化合物により４ 級化された化合物を包含する。Ｒyの適当な例は、メチル、エチルならびにｎ− およびイソープロピル；ならびにベンジルおよびフェネチルを包含する。適当に は、Ｔは、塩化物、臭化物およびヨウ化物等のハロゲン化物を包含する。 医薬上許容される塩はまた、医薬上許容されるＮ−オキシドを包含し、本発明 はこれも包含するものである。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩はまた、溶媒和物、特に水和 物などの医薬上許容される溶媒和物を形成してもよく、本発明はこのような溶媒 和物、特に医薬上許容される溶媒和物にまで及ぶ。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容 される塩または式（Ｉ）の化合物それ自身の調製における中間体として有用であ り、それ自体が本発明の一態様を形成する。 式（Ｉ）の化合物またはその塩、またはその溶媒和物は，式（II）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは式（Ｉ）に関して定義したとお りである）の化合物を式（III）： ＱＬ1 （III） ［式中、Ｑは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、（ａ）ＤがＣＯまたはＳ Ｏ2である式（Ｉ）の化合物の場合、Ｌ1は、各々、ＣＯＸまたはＳＯ2Ｘ（ここ に、Ｘはハロゲンなどの脱離基である）を表わし、（ｂ）ＤがＮＨＣＯである式 （Ｉ）の化合物の場合、Ｌ1はＮ＝Ｃ＝Ｏを表わす］ で示される試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の任意 の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し； （ii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する ことにより調製される。 式（II）および（III）の化合物間の反応条件は、用いた試薬の性質に適当な 通常の条件であるが、一般に反応は塩化メチレンなどの不活性溶媒中、所望の生 成物が都合よい速度で形成されるような適当な温度、一般には周囲温度ないし高 温、好都合には溶媒の還流温度で、好ましくはトリエチルアミンエチルアミンな どの塩基の存在下で行うことができる。 式（II）の化合物は、式（IV）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは式（Ｉ）に関して定義したとお りである］ で示される化合物の還元により調製できる。 式（III）の化合物の還元は、適当な還元法、例えば水素化リチウムアルミニ ウムなど水素化リチウムを用いた金属水素化物還元を用いて、テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中、都合よい反応速度が得られるような適 当な温度、一般には周囲温度ないし高温、好都合には周囲温度で行うことができ る。 式（IV）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（IV）に関して定義したとおりである］ で示される化合物を、式（VI）： ［式中、Ａ、ＢおよびＡrは式（IV）の化合物に関して定義したとおりである］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。 式（Ｖ）および（VI）の化合物間の反応は、トルエンなどの溶媒中、所望の生 成物が都合よい速度で形成される適当な温度、一般には高温、好都合には溶媒の 還流温度で行うことができ、反応中に生成する水は通常の手段、例えばディーン およびスターク装置により除去する。 式（VI）の化合物は、式（VII）： ［式中、Ａは式（IV）に関して定義したとおりである］ で示される化合物を、式（VIII）： Ａr−Ｂ−Ｌ2 （VIII） ［式中、ＢおよびＡrは式（VI）の化合物に関して定義したとおりてあり、Ｌ2は 脱離基、例えばハロゲン化物、特に塩化物、またはメシレートを意味する］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。 式（VII）および（VIII）の化合物間の反応は、適当にはアセトニトリルなど の非プロトン性溶媒中、所望の生成物が都合よい速度で得られる適当な温度、一 般には高温、好都合には溶媒の還流温度で行うことができ；好ましくは反応は炭 酸カリウムなどの塩基の存在下で行う。 式（VII）の化合物は公知の市販の化合物であり、ベルシュタイン（Belstein ）、第２１巻、第１版、２６２ページに記載されているような公知の方法にした がって調製できる。 式（VIII）の化合物は公知化合物であり、例えばケミカル・アブストラクツ（ Chemical Abstracts）７８：Ｐ８４２７９ｎに記載されているような公知の方法 にしたがって調製できる。 式（II）の化合物はまたヨーロッパ特許出願公開第０４１６５８１号に記載さ れている方法に類似の方法を用いて調製できる。 Ｚが結合を表わす式（II）の化合物はまた、スキームＩに示した方法によって も得られる。 ［式中、Ａ、Ａr、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）に関して定義したとおりで あり、Ｂ1はＣ2-3アルキレンを表わし、Ｌ3は塩化物または臭化物などのハロゲ ン化物を意味する］。 Ｚが結合を表わす式（II）の化合物はまた、スキームIIに示したようにＮ−ベ ンジル−４−オキソピペリジンから出発して得られる。 ［式中、Ａ、Ａr、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）に関して定義したとおりで あり、Ｐは例えばアセチル基などのアシル基などの保護基を意味する］。 Ｐの挿入および除去は、用いた保護基の性質に応じて常法で達成できる。脱ベ ンジル化も通常の手段、例えば木炭上パラジウムなどの触媒の存在下で水素を用 いて達成できる。 既に記載したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する：本発明はし たがって、活性治療物質として用いる、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許 容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 より詳細には、本発明は不整脈、特に心室性不整脈などの心臓性不整脈、なら びに虚血性リズム障害の治療および／または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物、 またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を 提供する。 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物は、そのまま、あるいはまた、好ましくは医薬上許容される 担体からなる医薬組成物として投与する。 したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容さ れる塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、ならびに医薬上許容される担体 を含む医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物は通常単位投与形態で投与される。 本明細書において既に記載した障害の治療に有効な量は式（Ｉ）の化合物の効 力、選択した医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の特性、治療 する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの要因に依存する。し かし、単位投与量は通常０.１から５００ｍｇ、例えば２から５０ｍｇの本発明 の化合物を含有する。単位投与量を通常１日に１回または１回以上、例えば１日 に２、３、４、５または６回、より一般的には１日に２ないし４回投与し、合計 の日用量が７０ｋｇの成人に関して通常０.１から２５００ｍｇ、より一般的に は５０から２０００ｍｇ、例えば１０から７５ｍｇになるように、即ち約０.０ ０２から３５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には１から３０ｍｇ／ｋｇ／日、例え ば０.１５から１ｍｇ／ｋｇ／日の日用量の範囲になるようにする。 前記した投与量範囲において本発明の化合物に関して、毒学的効果は見られな い。 このような治療において、該化合物をいかなる適当な経路、例えば、経口、非 経口または局所経路により投与してもよい。このような用途に関して、該化合物 は通常ヒト用または獣医学的医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わ せた医薬組成物の形態で用いられるが、組成物の厳密な形態は当然投与方法に依 存する。 組成物は、混和により調製され、適当には経口、非経口または局所投与で適用 され、従って、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、パ ステル、復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および 経皮装置などの形態をとる。一般的使用に関してより好都合なので、経口投与可 能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与形態にて投与され、結合 剤、増量剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、およ び湿潤剤などの通常の賦形剤を含有する。錠剤は当業界で公知の方法にしたがっ てコーティングしてもよい。 用いるのに適した増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似の化学物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリド ンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体を包含する。適 当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許 容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成型などの常法により調製される。繰り 返し混合操作を行って、大量の増量剤を用いた組成物中に活性物質を分散させて もよい。このような操作はもちろん当業界では通常行われることである。 経口液体調製物は、通常の添加物、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳 剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水 または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品としてもよい。このような液体 調製物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ ウムゲルまたは水素化食用油脂などの懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ オレアート、またはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンド油、分画ココナツ 油、グリセリンエステルなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエ チルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；例えばｐ−ヒ ドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸等の保存料、および所 望により通常の矯味矯臭剤または着色料などを含んでもよい。 非経口投与する場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する液体単位 投与形態を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁できるかま たは溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は活性化合物をビヒクル中に溶 解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌すること により調製する。局部麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒク ル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイア ルに充填した後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。 非経口懸濁液は、活性化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、滅菌ビ ヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌する以外は実質的 に同様の方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合 して、活性化合物の均一な分散を促進する。 局所投与する場合、組成物は該化合物の全身性デリバリーのために経皮軟膏ま たは貼付剤の形態にしてもよく、例えば、’Dermatological Formulations’−B .W.Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker）またはHarrys C osmeticology（Leonard Hill Books）などの標準的教本に記載されているような 常法により調製される。 また、このような組成物は更に、抗高血圧症剤および利尿剤などの活性物質を 含んでもよい。 通常実施されるように、組成物は通常医療関連の使用上の注意書を添付してあ る。 本明細書において用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣 医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を包含し、例えば「医薬 上許容される塩」なる語は獣医学的に許容される塩を包含する。 本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈、特に心室性 不整脈などの心臓性不整脈、ならびに虚血性リズム障害の治療および／予防法で あって、有効かつ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物をこれを必要とするヒトまた はヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 好都合には、活性成分は前記した医薬組成物として投与でき、これは本発明の 一態様を形成する。 不整脈および／または虚血性不整脈障害の治療および／または予防において、 一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬 上許容される溶媒和物を例えば前記のような用量で、一日に１ないし６回、０. ０１ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量、例えば０.１ｍｇ／ｋｇから５ ｍｇ／ｋｇ、７０ｋｇの成人に対して合計が一般に０.７から６３００ｍｇ、よ り一般的には約７から２１００ｍｇの日用量の範囲となるように投与する。 同様の投与規定がヒト以外の哺乳動物の治療および／予防に適している。 さらに別の態様において、本発明は、不整脈、特に心室性不整脈などの心臓性 不整脈、ならびに虚血性リズム障害の治療用医薬の製造に関する式（Ｉ）の化合 物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物の使用を提供する。 以下の記載例および実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限す るものではない。 記載例１ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチルメタンスルホネート ２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチルアルコール（１８.２ｇ、１００ミ リモル）およびトリエチルアミン（１０.１ｇ、１００ミリモル）の３００ｍｌ のアセトニトリル中混合物に、メタンスルホニルクロリド（１１.５ｇ、１００ ミリモル）を内温が４０℃以下に維持されるように（３０分以上かけて）滴下し た。反応混合物を室温で一夜静置した。得られた混合物をセライトのパッド上で 濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を２００ｍｌの酢酸エチル中に溶 解し、１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃 縮した。２２ｇの標記化合物を単離し、さらに精製せずに用いた。 油状物 ＩＲ（ＮaＣlセル）：υ＝２９５０；２８２５；１６００；１５１０；１４７０ ；１３５０；１２７０；１１７５；１０２５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ＝２.８５（ｓ,3Ｈ,ＣＨ3Ｓ）；３.００（ｔ,2Ｈ,Ｊ ＝7Ｈz,ＣＨ2Ｐh）；３.８６（ｓ,3Ｈ,ＣＨ3ＯＰh）；３.８８（ｓ,3Ｈ,ＣＨ3Ｏ Ｐh）；４.４０（ｔ,2Ｈ,Ｊ＝7Ｈz,ＣＨ2Ｏ）；６.７５−６.８５（ｍ,3Ｈ,Ａr ）ppm。 記載例２ １−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジ ノン ２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチルメタンスルホネート（２２ｇ、８ ５ミリモル）、４−ピペリジノン・水和物・塩酸塩（１３ｇ、８５ミリモル）お よび炭酸カリウム（２３.５ｇ、１７０ミリモル）の２００ｍｌのアセトニトリ ル中混合物を還流し、２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。 得られた粗生成物を連続して２００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、１００ｍｌの 水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。イソプロピ ルエーテルで摩砕し、真空乾燥した後、１５ｇの標記化合物を単離した。 融点 ８１℃。 ＩＲ（ＫＢr）：υ＝２９２５；２８２５；２７７５；１７２０；１５９０；１ ５２０；１２７０；１２３０；１１６０；１０２０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ＝２.４０−２.５５（ｍ,４Ｈ,ＣＨ2ＣＯＣＨ2）；２ .６５−２.９０（ｍ,8Ｈ,ＣＨ2ＮＣＨ2,ＰhＣＨ2ＣＨ2Ｎ）；３.８６（ｓ,3Ｈ, ＣＨ3ＯＰh）；３.８８（ｓ,3Ｈ,ＣＨ3ＯＰh）；６.７０−６.８５（ｍ,3Ｈ,Ａr ） ppm。 記載例３ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−［２−（３,４−ジメト キシフェニル）エチル］−４−ピペリジンアミン １−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジノン（１０ ｇ、３８ミリモル）および（３,４−ジメトキシ）ベンゼンアミン（５.８５ｇ、 ３８ミリモル）の１５０ｍｌのトルエン中混合物を、水を除去するためにディー ンおよびスターク装置を用いて４時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物 を真空下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を２００ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解 した。水素化リチウムアルミニウム（２.９ｇ、７６ミリモル）を５分以内で添 加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。氷浴中で冷却した後、反応混合物を 続いて２.９ｍｌの水、２.９ｍｌの１５％ＮaＯＨ水溶液および８.７ｍｌの水で 急冷した。無機化合物を濾過により除去し、５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。 濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を２００ｍｌの酢酸エチル中に溶解 し、連続して１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空 下で濃縮乾固し、２０ｍｌのエチルエーテルで摩砕した。濾過および真空下で乾 燥した後、８.７５ｇの標記化合物を単離した。 融点 １０１℃。 ＩＲ（ＫＢr）：υ＝３３７５；２９５０；２８３０；１５９０；１５２０；１ ２６０；１２４０；１０２０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ＝１.３３（ｍ,ｑ様,2Ｈ,Ｊ＝10Ｈz,ＣＨ2ＣＨＣ Ｈ2）；１.８９（ｍ,ｄ様,2Ｈ,Ｊ＝10Ｈz,ＣＨ2ＣＨＣＨ2）；２.１１（ｍ,ｔ様 ,2Ｈ,Ｊ＝10.5Ｈz,ＰhＣＨ2）；２.４０−２.５５（ｍ,2Ｈ,ＣＨ2Ｎ）；２.６０ −２.６５（ｍ,2Ｈ,ＣＨ2Ｎ）；２.８０−３.００（ｍ,2Ｈ,ＰhＣＨ2ＣＨ2Ｎ） ；３.０５−３.２０（ｍ,7Ｈ,−ＣＨＮ）；３.６１（ｓ,3Ｈ,ＯＣＨ3）；３.６ ８（ｓ,3Ｈ,ＯＣＨ3）；３.７１（ｓ,3Ｈ,ＯＣＨ3）；３.７３(ｓ,3Ｈ,ＯＣＨ3) ；５.０２（d,1Ｈ,Ｊ＝7Ｈz,Ｄ2Ｏ交換,ＮＨ）；６.０５（ｄｄ,1Ｈ,Ｊ＝8.5Ｈz ,Ａr）；６.２７（ｄ,1Ｈ,Ａr）；６.６５−６.９０（ｍ,4Ｈ,Ａr）ppm。 記載例４ Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−［２− （３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンアミン 記載例３に記載したのと同様の方法を用いて１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリドン（Ｄ２）を２−（３,４−ジメトキシフェ ニル）エチルアミンと反応させて、標記化合物を得た。融点２３５℃。 記載例５ １−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−ピペリ ドン 記載例２に記載したのと同様の方法を用いて１−Ｈ−インドール−３−エタン スルホン酸メチルを４−ピペリドン一水和物塩酸塩と反応させて、標記化合物を 得た。 融点１３５℃。 記載例６ １−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（３, ４−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンアミン 記載例３に記載したのと同様の方法を用いて１−［２−（１Ｈ−インドール− ３−イル）エチル］−４−ピペリドン（Ｄ５）を（３,４−ジメトキシ）ベンゼ ンアミンと反応させて、標記化合物を得た。 融点９５℃。 実施例１ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジニル］−４−ニトロベンズアミド・ 塩酸塩 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニ ル）エチル］４−ピペリジンアミン（１.１４ｇ、２.８ミリモル）およびトリエ チルアミン（０.５ｇ、５ミリモル）の２０ｍｌのクロロホルム中溶液に、４− ニトロベンゾイルクロリド（０.９ｇ、５ミリモル）の１０ｍｌのクロロホルム 中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、２時間還流した。室 温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を５０ｍｌ の０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液中に溶解した。水性層を分離し、連続して、１０ｍｌの 酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液で処理し、５０ｍｌの酢酸エチルで抽 出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で 濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 離剤としてＣＨ2Ｃl2：ＭeＯＨ ９８：２）により精製した。アセトニトリル中 結晶化した後、０.３１ｇの純粋な化合物を単離した。この化合物を２ｍｌのエ チルアルコールおよび２０ｍｌのエチルエーテル中に溶解し、慎重にエチルエー テル中塩酸溶液で処理した。濾過および真空乾燥の後に０.３ｇの標記化合物を 単離した。 融点；１６０℃付近（非晶質固体）。 ＩＲ（ＫＢr）：υ＝３４５０；２９５０；２８５０；２５２５；１６４０；１ ５９０；１５２０；１３５０；１２７０；１２４０；１０２５ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.７０−１.９５（ｍ,2Ｈ,ＣＨ2ＣＨＣＨ2 ）；２.００−２.２５（ｍ,2Ｈ,ＣＨ2ＣＨＣＨ2）；２.８０−３.００（ｍ,2Ｈ, ＣＨ2Ｐh）；３.０５−３.３０（ｍ,4Ｈ,ＣＨ2ＮＣＨ2）；３.５０−３.８０（ ｍ,14Ｈ，(ＣＨ3Ｏ)ｘ４,ＰhＣＨ2ＣＨ2Ｎ）；４.７０−４.９０（ｍ,1Ｈ,ＣＨ Ｎ）；６.６５−７.００（ｍ,6Ｈ,Ａr）；７.５６(ｄ,2Ｈ,Ｊ＝8Ｈz,Ａr)；８. ０６（ｄ,2Ｈ,Ｊ=8Ｈz,Ａr）；９.６５（ｍ,1Ｈ,Ｄ2Ｏ交換,ＮＨ）ppm。 実施例２ Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−［１− ［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニ トロベンズアミド 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４ −ピペリジンアミン（Ｄ４）を４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させて、標 記化合物を得た。 融点；８０℃。 実施例３ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンゼンスル ホンアミド・塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンア ミン（Ｄ３）を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、標記化合 物を得た。 融点；２１８℃。 実施例４ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−３−（２−チオフェニル ）−２−プロペンアミド・塩酸塩・水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を３−（２−チエニル）−プロペノイルクロリドと反応させて標記化 合物を得た。 融点；１６５℃。 実施例５ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−６−オキソ−６Ｈ−３− ピランカルボキシアミド・塩酸塩・水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボニルクロリドと反応させて 標記化合物を得た。 融点；１９０℃。 実施例６ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２Ｈ−３− ベンゾピランカルボキシアミド・塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボニルクロリドと反応 させて標記化合物を得た。 融点；２３０℃。 実施例７ Ｎ−［１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４− ピペリジニル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンズアミ ド・塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いて１−［２−（１Ｈ−インドール− ３−イル）エチル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジンア ミン（Ｄ６）を４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させて標記化合物を得た。 融点；２９０℃。 実施例８ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−ベンゾフランカルボ キシアミド・塩酸塩・二水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）をベンゾフラン−２−カルボニルクロリドと反応させて標記化合物を 得た。 融点；１３０℃。 実施例９ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４− ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ'−（４−ニトロフェ ニル）尿素・塩酸塩・１／２水和物 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニ ル）エチル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３）（１ｇ、２.５ミリモル）、４− ニトロ−イソシアナートベンゼン（０.４１ｇ、２.５ミリモル）およびトリエチ ルアミン（０.５ｇ、５ミリモル）の２０ｍｌのクロロホルム中混合物を一夜撹 拌した。溶媒を真空下に濃縮した。残渣を５０ｍｌの酢酸エチル中に溶かし、水 で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた粗生 成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、遊離塩 基の標記化合物を得た。 化合物を次に少量のアセトニトリル中に溶解し、無水塩酸のエチルエーテル中 溶液により処理した。濾過および真空乾燥の後、０.３２ｇの標記化合物を単離 した。 融点；２２０℃。 実施例１０ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−５−インドールカルボ キシアミド・塩酸塩・１／２水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を１Ｈ−インドール−５−カルボニルクロリドと反応させて標記化合 物を得た。 融点；１６０℃。 実施例１１ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−（メチルスルホニ ルアミン）ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩・１／２水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を４−（メチルスルホニルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリドと反 応させて標記化合物を得た。 融点；〜１２０℃。 実施例１２ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ピリジンカルボキ シアミド・塩酸塩・水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を４−ピリジンカルボニルクロリドと反応させて標記化合物を得た。 融点；〜１６０℃。 実施例１３ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンゼンア セトアミド・塩酸塩・水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を４−ニトロベンゼンアセチルクロリドと反応させて標記化合物を得 た。 融点；１３１℃。 実施例１４ ５−ブロモ−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１− ［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−３−ピ リジンカルボキシアミド・塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を５−ブロモ−３−ピリジンカルボニルクロリドと反応させて標記化 合物を得た。 融点；１２６℃。 実施例１５ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−（メチルスルホニ ルアミノ）ベンゼンアセトアミド・塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を４−（メチルスルホニルアミノ）ベンゼンアセチルクロリドと反応 させて標記化合物を得た。 融点；２００〜２０５℃。 実施例１６ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−５−カルボキシアミド・二塩酸塩 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニルクロリドと反応させて 標記化合物を得た。 融点；２００℃。 実施例１７ Ｎ−（３,４−ジエトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンゼンカ ルボキシアミド・塩酸塩・１／２水和物 実施例１に記載したのと同様の方法を用いてＮ−（３,４−ジエトキシフェニ ル）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］４−ピペリジンアミ ン（Ｄ３）を４−ニトロベンゾイルクロリドと反応させて標記化合物を得た。 融点；〜１１０℃。 薬理学的データ 方法 モルモット（３００〜３５０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ ／ｋｇ）を静脈内注射することで麻酔した。開胸後、心臓を素早く切除し、酸素 化タイロード液中に入れた。右心室から乳頭筋を除去した。調製物を次に５ｍｌ の組織浴のシラスティック製基盤に固定し、３７±１℃に維持した酸素化タイロ ード液を注いだ。修飾タイロード液（ｐＨ７.３５）は以下のものを含有する（ ｍＭ）：ＮaＣl １２５、ＫＣl ４.０、ＭgＣl2 ０.５、ＣaＣl2 １.８、ＮaＨ ＣＯ3 ２４、ＮaＨ2ＰＯ4 ０.９およびグルコース５.５。溶液を９５％Ｏ2−５ ％ＣＯ2の気体混合物と平衡化した。平衡化期間後（少なくとも１時間）、トラ ンスメンブラン活動電位を高入力インピーダンス増幅器（BIOLOGIC VF １８０） に接続した通常のマイクロエレクトロード（１０Ｍオーム）で記録した。外部刺 激を筋肉の一端に取り付けた双極性白金電極で調製物にデリバリーした。パルス 期間は１ミリ秒で、振幅は閾値の２倍であった。基本周期の長さは１０００ミリ 秒であった（PULSAR ６ｉ刺激装置）。シグナルをストレージオシロスコープ（G OULD １６０２）でモニターし、さらに分析するために同時にデジタルテープレ コーダー（BIOLOGIC DTR １２００）で記録した。 ３０および９０％再分極（各々、ＡＰＤ３０およびＡＰＤ９０）での活動電位 振幅（ＡＰＡ）および活動電位期間を測定した。各濃度に関して３０分の平衡化 の後記録を行った。同じ値が実験中維持された記録のみを分析に用いた。Detailed Description of the Invention                                 New compound   The present invention provides certain novel compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, For the preparation of such compounds and the use of such compounds as active therapeutic agents. I do.   European Patent Application Publication No. 0416581 has advantages in the treatment of cardiac arrhythmias. Discloses a series of substituted N-benzylpiperidine amides allegedly for use.   Antiarrhythmic drugs are classified by their electrophysiological effects on cardiac cells (Vaugham -Williams, 1970, 1989): Class I drugs block fast sodium flux. Class II drugs are beta-adrenergic blockers, Class III drugs Block potassium flow, class IV drugs block calcium flow, SuV drugs are specific sinus node inhibitors.   Most ventricular and atrial arrhythmias are associated with the reentry circuit. like this Prolongation of the myocardial refractory period in or around the normal reentry circuit manages cardiac arrhythmias Is an effective mechanism.   Class III antiarrhythmic drugs block cardiac potassium flux, and Prolong the process and increase the refractory period. Therefore, class III drugs are reentrant It is the most specific class to treat Lee arrhythmia.   However, due to its mechanism of action, namely the concentration-dependent increase in the duration of the cardiac action potential, a high Doses of class III drugs can cause arrhythmias. Such Torsades de Pois The arrhythmia called Torsade de Pointe is a pure quartet currently under development. It is the main side effect of Russ III compounds.   Certain novel piperidine derivatives are found in cardiac potassium and calcium channels Associated with the double block of It turned out. Therefore, they are better than pure Class III antiarrhythmic drugs. It is considered to be a useful antiarrhythmic drug with excellent pharmacological properties, and exhibits a particularly low prearrhythmic potential. However, it is considered that the contractile function of the ischemic myocardium is easily restored.   Therefore, the present invention provides formula (I): [Where,   A is (CH2)n(Where n represents an integer of 0 or 1 or 2) ;   B is C2-4n-alkylene group (where each carbon is C1-6Depending on the alkyl group May be further substituted).   Z is a bond, (CH2)m(Where m represents an integer in the range of 1 to 4) or X -CH2-CH2(Wherein X represents O or S);   D is CO, SO2, NH-CO, NH-SO2, -CH = CH- or P (O) O RFour(Where RFourIs C1-6Is alkyl);   Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein ari The ole moiety is nitro, halogen, alkyl sulfonamide, 1-imidazo, Substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of kill or haloalkyl May or may not be present) or Q is a substituted furanyl, position Substituted thienyl or substituted or unsubstituted: pyranyl, thiazolyl, imidazolyl, tho Riazolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl or Or triazolyl benzocondensed equivalents, indolyl, oxoindolyl, indole Nyl, isoindenyl, indazolyl, indoridinyl or pyridinyl or Represents cycloalkyl optionally fused to an aryl group;   R1, R2And RThreeAre each independently H, alkyl, OH or alkoxy. R is R, when attached to adjacent carbon atoms.1, R2Or RThree Any two of the groups together with the carbon atoms to which they are attached are condensed compounds of 4 to 6 atoms. It may also form a ring (wherein 1, 2, or 3 of the atoms are oxygen or nitrogen). );   Ar is a substituted or unsubstituted aryl (wherein the optional substituent is R as defined above).1, R2And RThreeOr Ar is a substituted or unsubstituted heteroaryl Means group] And a salt thereof, or a solvate thereof.   Suitably A is CH2Represents   Suitably B is unsubstituted C2-4Represents an n-alkylene group.   Preferably B is CH2CH2Represents   Preferably, Z is a bond, (CH2)m(Where m is an integer in the range of 1 to 4, preferably Or m is 1 or 2).   Advantageously, Z is a bond, CH2Or (CH2)2, Preferably representing a bond.   Suitably, D is CO, SO2, NH-CO or -CH = CH-, preferably Represents CO.   Suitably, Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl ( Where the aryl moiety is 1-5, suitably 1-3, nitro, halogen, A group consisting of a kill sulfonamide, 1-imidazo, alkyl or haloalkyl A substituent selected from nitro, halogen or alkylsulfonyl groups May or may not be substituted with a amide, preferably nitro) Represents   Suitably, Q is a substituted furanyl, a substituted thienyl or a substituted or unsubstituted: pyra Nyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl or furanyl, pyranyl, Benzo-fused equivalents of thienyl, thiazolyl, imidazolyl or triazolyl; Indolyl, oxoindolyl, indenyl, isoindenyl, indazolyl, Indolidinyl or pyridinyl or optionally fused to an aryl group Represents a good cycloalkyl.   Advantageously, Q represents aryl.   Advantageously, Q represents substituted thienyl or substituted or unsubstituted pyranyl.   Advantageously, Q is a furanyl or pyranyl benzofused equivalent; Represents Lil.   Advantageously, Q represents pyridinyl.   Examples of the substituent for Q are nitro group, halogen, methylsulfonamide group, and Includes a 1-imidazo group.   In a preferred embodiment, Q is phenyl or substituted phenyl, most preferably It is nitrophenyl such as 4-nitrophenyl.   Suitably R1, R2And RThreeOne or two of these are alkoxy, for example Represents methoxy or ethoxy, preferably methoxy, the rest being H.   Suitably, Ar represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group, generally non-substituted Exchange.   Suitably Ar is a substituted or unsubstituted aryl (wherein any substituent is Definition of R1, R2And RThree, Especially alkoxy such as methoxy).   Examples of Ar include alkoxyphenyl such as dimethoxyphenyl, especially 3,4-dimeme. Toxiphenyl.   As used herein, the term "alkyl" refers to 1 to 12, and advantageously Alkoxy, which includes straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Or when forming part of another group such as an arylalkyl group such an alkyl Group.   As used herein, the term "alkenyl" refers to 2 to 12, and preferably Is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and one or more double bonds. Includes branched alkylene groups.   As used herein, the term “alkynyl” refers to 2 to 12, and preferably Is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and one or more triple bonds. Includes branched alkynylene groups.   The term "aryl" as used herein includes phenyl and naphthyl. Included, preferably phenyl.   Unless otherwise specified, the optional substituents on aryl are up to 5, preferably Up to 3 halogens, alkyls, phenyls, alkoxys, haloalkyls, hydrs Roxyalkyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, alkoxy Sicarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy or Include groups selected from alkylcarbonyl groups.   Suitable heteroaryl groups have 5 or 6 ring atoms, with oxygen, sulfur on each ring. Or a substituted or unsubstituted, single or up to 4 heteroatoms selected from nitrogen Includes ring or fused ring heteroaryl groups.   In particular, a heteroaryl group has 1, 2 or 3 heteroatoms, in particular 1 in each ring. Or two, including those selected from oxygen, sulfur or nitrogen.   Suitable heteroaryl groups include indole, benzofuran and benzothiophene. Included are 5- or 6-membered heterocycles fused to benzo such as amine groups.   Suitable substituents for heteroaryl groups are found herein with respect to aryl groups. Includes substituents as described.   As used herein, the term "cycloalkyl" has 4 to 7 carbons. Atoms include cyclic alkyl carbon-carbon bonds.   As used herein, "halogen" includes fluorine, chlorine or bromine. Including.   As used herein, the term "alkylsulfonamide" has the formula: (Where RxMeans an alkyl group) The group shown by is included.   As used herein, the term “cardiac arrhythmia” refers to a normal heart cycle. These changes include sinus arrhythmia, premature contraction, heart block, fibrillation, flutter, tachycardia, cerebral It includes, but is not limited to, tachycardia and premature ventricular contraction.   The compound of formula (I) has a chiral carbon atom (for example, B is a branched alkylene group). , And therefore may exist in the form of one or more stereoisomers. The present invention , All stereoisomers and racemates including enantiomers of compounds of formula (I) To Range including that mixture. Different stereoisomers can be separated or resolved from each other by conventional methods. Or specific isomers are obtained by conventional stereospecific or asymmetric synthesis. You.   Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) also include hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, Ordinary pharmaceutically acceptable mineral acids such as phosphoric acid, sulfuric acid and acetic acid, tartaric acid, maleic acid Acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α- Medical agents such as ketoglutarate, α-glycerophosphate, and glucose-1-phosphate It includes acid addition salts with pharmaceutically acceptable organic acids and the like. Preferably, the acid addition salt is a salt It is an acid salt.   Pharmaceutically acceptable salts also include quaternary salts. Examples of quaternary salts are Ry-T (Where RyIs C1-6Alkyl, phenyl-C1-6Alkyl or C5-7Cycloa And R is a group corresponding to the anion of an acid). Includes graded compounds. RySuitable examples of are methyl, ethyl and n- And iso-propyl; and benzyl and phenethyl. Appropriately T includes halides such as chloride, bromide and iodide.   Pharmaceutically acceptable salts also include pharmaceutically acceptable N-oxides, Also includes this.   The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are also solvates, especially hydrates. The present invention may form pharmaceutically acceptable solvates, such as It also extends to solvates, especially pharmaceutically acceptable solvates.   A salt of a compound of formula (I) which is not pharmaceutically acceptable is a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) Are useful as intermediates in the preparation of salts of compounds of formula (I) themselves. Themselves form an aspect of the invention.   The compound of formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof has the formula (II): [Wherein A, B, Z, R1, R2, RThreeAnd Ar have been defined in relation to formula (I). Is a compound of formula (III):                     QL1                          (III) [Wherein Q is as defined for formula (I) and (a) D is CO or S O2In the case of compounds of formula (I)1Are COX or SO respectively2X (here In which X is a leaving group such as halogen), and (b) D is NHCO. In the case of the compound of (I), L1Represents N = C = O] And then optionally one or more of the following: Process of: (I) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I); (Ii) preparing a salt of the compound of formula (I) and / or a solvate thereof It is prepared by   The reaction conditions between the compounds of formulas (II) and (III) are suitable for the nature of the reagents used. Under normal conditions, the reaction is generally carried out in the desired solvent in an inert solvent such as methylene chloride. Suitable temperature, generally ambient to high, so that the product is formed at a convenient rate. Temperature, conveniently at the reflux temperature of the solvent, preferably triethylamine ethylamine. It can be carried out in the presence of any base.   The compound of formula (II) has the formula (IV): [Wherein A, B, Z, R1, R2, RThreeAnd Ar have been defined in relation to formula (I). Is] It can be prepared by reduction of a compound represented by   The reduction of the compound of formula (III) can be carried out by a suitable reduction method such as lithium aluminium hydride. Tetrahydrofuran using a metal hydride reduction with lithium hydride such as In an aprotic solvent such as benzene (THF), a suitable reaction rate is obtained. It can be carried out at any suitable temperature, generally ambient or elevated temperature, conveniently ambient temperature. You.   The compound of formula (IV) has the formula (V): [Wherein, Z, R1, R2And RThreeIs as defined for formula (IV)] A compound represented by the formula (VI): Wherein A, B and Ar are as defined for the compound of formula (IV). It can be prepared by reacting with a compound represented by.   The reaction between the compounds of formulas (V) and (VI) can be carried out in a solvent such as toluene to give the desired product. A suitable temperature at which the product is formed at a convenient rate, generally an elevated temperature, conveniently of the solvent It can be carried out at reflux temperature and the water produced during the reaction can be obtained by conventional means such as Dean. And with a Stark device.   The compound of formula (VI) has the formula (VII): [Wherein A is as defined for formula (IV)] A compound represented by the formula (VIII):           Ar-BL2                  (VIII) [Wherein B and Ar are as defined for the compound of formula (VI), L2Is Means a leaving group such as halide, especially chloride, or mesylate] It can be prepared by reacting with a compound represented by.   The reaction between the compounds of formulas (VII) and (VIII) is suitably acetonitrile or the like. In an aprotic solvent at a suitable temperature, at which the desired product is obtained at a convenient rate. Generally, it can be carried out at an elevated temperature, conveniently at the reflux temperature of the solvent; preferably the reaction is charcoal. It is carried out in the presence of a base such as potassium acid.   Compounds of formula (VII) are known and commercially available compounds ), Volume 21, First Edition, page 262. It can be prepared.   The compound of formula (VIII) is a known compound, for example, Chemical Abstracts ( Chemical Abstracts) 78: P84279n, known methods Can be prepared according to.   Compounds of formula (II) are also described in EP-A-0416581. It can be prepared using a method similar to that described above.   Compounds of formula (II) in which Z represents a bond can also be prepared by the method shown in Scheme I Can also be obtained. [Wherein A, Ar, B, R1, R2And RThreeIs as defined for formula (I) Yes, B1Is C2-3Represents alkylene, LThreeIs a halogen such as chloride or bromide Means a compound].   Compounds of formula (II) in which Z represents a bond may also be converted to N-beta as shown in Scheme II. Obtained starting from benzyl-4-oxopiperidine. [Wherein A, Ar, B, R1, R2And RThreeIs as defined for formula (I) And P means a protecting group such as an acyl group such as an acetyl group].   Insertion and removal of P can be accomplished by standard methods depending on the nature of the protecting group used. Removal The hydrogenation is also carried out by conventional means, for example by using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal. Can be achieved.   As already mentioned, the compounds of the invention have useful therapeutic properties: Accordingly, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable product thereof, for use as an active therapeutic substance. Provided are salts and / or pharmaceutically acceptable solvates thereof.   More particularly, the present invention relates to arrhythmias, especially cardiac arrhythmias such as ventricular arrhythmias. And a compound of formula (I) for the treatment and / or prevention of ischemic rhythm disorders, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof provide.   A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt and / or pharmaceutically thereof Acceptable solvates are as such or, preferably, also pharmaceutically acceptable. It is administered as a pharmaceutical composition consisting of a carrier.   Therefore, the present invention also provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable form thereof. Salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier There is provided a pharmaceutical composition comprising:   A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof The solvates that are included are usually administered in unit dosage form.   An effective amount of a compound of formula (I) for the treatment of the disorders already mentioned hereinabove. Potency, properties of selected pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate, treatment It depends on factors such as the nature and severity of the disorder and the weight of the mammal. I However, the unit dose is usually 0.1 to 500 mg, eg 2 to 50 mg of the invention. Containing the compound of. The unit dose is usually once or more than once a day, for example, one day. Given 2, 3, 4, 5 or 6 times, more usually 2 to 4 times daily, for a total of A daily dose of 70 kg is usually 0.1 to 2500 mg, more commonly for adults Should be 50 to 2000 mg, eg 10 to 75 mg, ie about 0.0 02 to 35 mg / kg / day, more commonly 1 to 30 mg / kg / day, eg For example, the daily dose should be in the range of 0.15 to 1 mg / kg / day.   No toxicological effects were observed with the compounds of the present invention in the above mentioned dose range. Yes.   In such treatment, the compound may be administered by any suitable route, eg oral, non- It may be administered by the oral or topical route. For such use, the compound Is usually combined with a human or veterinary pharmaceutical carrier, diluent and / or excipient Although it is used in the form of a compressed pharmaceutical composition, the precise form of the composition will, of course, depend on the method of administration. Exist.   The composition is prepared by admixture and is suitably applied by oral, parenteral or topical administration. Therefore, tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, tablets Steals, reconstitutable powders, injectable and infusible solutions or suspensions, suppositories and It takes the form of a transdermal device. Oral administration, as it is more convenient for general use Active compositions, especially molded oral compositions, are preferred.   Tablets and capsules for oral administration are usually administered in unit dosage form and combined Agents, bulking agents, diluents, tablet forming agents, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, and And conventional excipients such as wetting agents. Tablets are according to methods known in the art May be coated.   Bulking agents suitable for use include cellulose, mannitol, lactose and others. Of similar chemicals. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpyrrolid And starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable Such lubricants include, for example, magnesium stearate. Appropriate medical permission Wetting agents included include sodium lauryl sulfate.   Solid oral compositions are prepared by conventional methods such as blending, filling, tableting and the like. Reeling Perform a back mixing operation to disperse the active substance in a composition with a large amount of filler. Good. Such operations are, of course, routine in the art.   Oral liquid preparations include the usual additives, such as aqueous or oily suspensions, solutions, milks. It may be in the form of an agent, syrup, or elixir, or water before use. Alternatively, it may be a dried product that is reconstituted with another suitable vehicle. Such a liquid Preparations include, for example, sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydrid. Roxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate Suspending agents such as umgel or hydrogenated edible oils and fats, eg lecithin, sorbitan mono Emulsifiers such as oleate or acacia; eg almond oil, fractionated coconut Oil, oily ester such as glycerin ester, propylene glycol, or ether Non-aqueous vehicles such as chill alcohol (which may include edible oils); Preservatives such as methyl or propyl droxybenzoate or sorbic acid, and If desired, conventional flavoring agents or coloring agents may be included.   For parenteral administration, a liquid unit containing a compound of the invention and a sterile vehicle. Prepare the dosage form. The compound may be suspended depending on the vehicle and concentration. Or can be dissolved. Parenteral solutions dissolve active compound in vehicle Sterilize and filter sterilize before filling into suitable vials or ampoules and sealing. Prepared by Adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers It is advantageous to dissolve it in the solution. Via the composition to improve stability. It can be frozen after filling into a bag and the water removed under vacuum.   Parenteral suspensions are prepared by suspending the active compound in the vehicle instead of dissolving it and sterilizing the vehicle. Substantial except sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in vehicle Are prepared in the same manner as above. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition. Thus promoting uniform distribution of the active compound.   When administered topically, the composition may be placed in a transdermal ointment for systemic delivery of the compound. Alternatively, it may be in the form of a patch, for example, 'Dermatological Formulations'-B .W.Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) or Harrys C As described in standard textbooks such as osmeticology (Leonard Hill Books) It is prepared by a conventional method.   Also, such compositions may further include active agents such as antihypertensive agents and diuretics. May be included.   As is usually practiced, the composition will usually be accompanied by medical instructions for use. You.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to human and veterinary. It includes compounds, compositions and ingredients for both medical uses, eg The term "acceptable salts" includes veterinary acceptable salts.   The invention further provides for arrhythmias, particularly ventricular in humans or non-human mammals. For treatment and / or prevention of cardiac arrhythmia such as arrhythmia, and ischemic rhythm disorder And an effective and non-toxic amount of the compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable And / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof Provides a method comprising administering to a mammal other than a human.   Conveniently, the active ingredient may be administered as a pharmaceutical composition as described above, which is Form an aspect.   In the treatment and / or prevention of arrhythmias and / or ischemic arrhythmias, Compounds of general formula (I), or pharmaceutically acceptable salts and / or pharmaceuticals thereof The above-accepted solvates may be administered, for example, in the doses described above, 1 to 6 times a day, at a dose of 0.1. Amounts in the range of 01 mg / kg to 15 mg / kg, eg 0.1 mg / kg to 5 mg / kg, for adults of 70 kg the total is generally 0.7 to 6300 mg, More generally, it will be administered in a daily dose range of about 7 to 2100 mg.   Similar dosing regimens are suitable for the treatment and / or prevention of non-human mammals.   In yet another aspect, the present invention provides an arrhythmia, particularly a cardiac arrhythmia such as ventricular arrhythmia Compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias and ischemic rhythm disorders Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof Provide use of things.   The present invention will be described with reference to the following description examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Not something. Description Example 1 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate   2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl alcohol (18.2 g, 100 mi) Limol) and 300 ml of triethylamine (10.1 g, 100 mmol) Methanesulfonyl chloride (11.5 g, 100 (Mmol) was added dropwise (over 30 minutes) so that the internal temperature was maintained at 40 ° C or lower. Was. The reaction mixture was left at room temperature overnight. The resulting mixture on a pad of Celite Filtered. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude product was dissolved in 200 ml of ethyl acetate. Thaw, wash twice with 100 ml water, dry over magnesium sulfate and concentrate under vacuum. Shrunk. 22 g of the title compound was isolated and used without further purification. Oil IR (NaCl cell): υ = 2950; 2825; 1600; 1510; 1470 1350; 1270; 1175; 1025 cm-1 1 1 H NMR (CDClThree) Δ = 2.85 (s, 3H, CHThreeS); 3.00 (t, 2H, J = 7Hz, CH2Ph); 3.86 (s, 3H, CHThreeOPh); 3.88 (s, 3H, CHThreeO Ph); 4.40 (t, 2H, J = 7Hz, CH2O); 6.75-6.85 (m, 3H, Ar ) Ppm. Description Example 2 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidi Non   2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl methanesulfonate (22 g, 8 5 mmol), 4-piperidinone hydrate hydrochloride (13 g, 85 mmol) And 200 ml of potassium carbonate (23.5 g, 170 mmol) The mixture was refluxed and stirred for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under vacuum. The crude product obtained was successively dissolved in 200 ml of ethyl acetate and treated with 100 ml of Wash 3 times with water, dry over magnesium sulfate and concentrate under vacuum. Isopropyl After trituration with ruether and vacuum drying, 15 g of the title compound was isolated. Melting point 81 [deg.] C. IR (KBr): υ = 2925; 2825; 2775; 1720; 1590; 1 520; 1270; 1230; 1160; 1020 cm-1 1 1 H NMR (CDClThree) Δ = 2.40-2.55 (m, 4H, CH2COCH2); 2 .65-2.90 (m, 8H, CH2NCH2, PhCH2CH2N); 3.86 (s, 3H, CHThreeOPh); 3.88 (s, 3H, CHThreeOPh); 6.70-6.85 (m, 3H, Ar ) ppm. Description Example 3 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- [2- (3,4-dimeth) Xyphenyl) ethyl] -4-piperidinamine   1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidinone (10 g, 38 mmol) and (3,4-dimethoxy) benzenamine (5.85 g, 38 mmol) in 150 ml of toluene was added to the mixture to remove water. The mixture was refluxed for 4 hours using a vacuum and stark apparatus. After cooling to room temperature, the reaction mixture Was concentrated to dryness under vacuum. Dissolve the resulting crude product in 200 ml of anhydrous THF did. Add lithium aluminum hydride (2.9 g, 76 mmol) within 5 minutes. Added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After cooling in an ice bath, the reaction mixture is Then with 2.9 ml water, 2.9 ml 15% aqueous NaOH solution and 8.7 ml water. Quenched. Inorganic compounds were removed by filtration and washed with 50 ml ethyl acetate. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude product obtained is dissolved in 200 ml of ethyl acetate. And successively wash twice with 100 ml of water, dry over magnesium sulfate and vacuum. It was concentrated to dryness underneath and triturated with 20 ml of ethyl ether. Filter and dry under vacuum After drying, 8.75 g of the title compound was isolated. Melting point 101 [deg.] C. IR (KBr): υ = 3375; 2950; 2830; 1590; 1520; 1 260; 1240; 1020 cm-1.1 1 H NMR (DMSO-d6) Δ = 1.33 (m, q like, 2H, J = 10Hz, CH2CHC H2); 1.89 (m, d-like, 2H, J = 10Hz, CH2CHCH2); 2.11 (m, t like , 2H, J = 10.5Hz, PhCH2); 2.40-2.55 (m, 2H, CH2N); 2.60 -2.65 (m, 2H, CH2N); 2.80-3.00 (m, 2H, PhCH2CH2N) 3.05-3.20 (m, 7H, -CHN); 3.61 (s, 3H, OCHThree); 3.6 8 (s, 3H, OCHThree); 3.71 (s, 3H, OCHThree); 3.73 (s, 3H, OCHThree) 5.02 (d, 1H, J = 7Hz, D2O exchange, NH); 6.05 (dd, 1H, J = 8.5Hz , Ar); 6.27 (d, 1H, Ar); 6.65-6.90 (m, 4H, Ar) ppm. Description Example 4 N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidineamine   1- [2- (3,4-Dimethoxy) was prepared using a method similar to that described in Description Example 3. Phenyl) ethyl] -4-piperidone (D2) was added to 2- (3,4-dimethoxyphene). Reaction with (nil) ethylamine gave the title compound. Melting point 235 [deg.] C. Description Example 5 1- [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] -4-piperi Don   Using a method similar to that described in Description 2, 1-H-indole-3-ethane Methyl sulfonate is reacted with 4-piperidone monohydrate hydrochloride to give the title compound. Obtained. Melting point 135 [deg.] C. Description Example 6 1- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -N- (3, 4-dimethoxyphenyl) -4-piperidineamine   Using a method similar to that described in Description 3, 1- [2- (1H-indole- 3-yl) ethyl] -4-piperidone (D5) to (3,4-dimethoxy) benze Reaction with amines gave the title compound. Melting point 95 [deg.] C. Example 1 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidinyl] -4-nitrobenzamide Hydrochloride   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) Ru) ethyl] 4-piperidineamine (1.14 g, 2.8 mmol) and trie To a solution of tilamine (0.5 g, 5 mmol) in 20 ml of chloroform was added 4- Nitrobenzoyl chloride (0.9 g, 5 mmol) in 10 ml chloroform Medium solution was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 2 hours. Room After cooling to warm, the reaction mixture was concentrated under vacuum. 50 ml of the obtained crude product Dissolved in 0.5 N HCl aqueous solution. The aqueous layer was separated and 10 ml of Wash with ethyl acetate, treat with 1N aqueous NaOH, extract with 50 ml of ethyl acetate. Issued. Separate the organic layer, wash with water, dry over magnesium sulfate, and under vacuum. Concentrated. The crude product obtained is subjected to flash chromatography (silica gel, dissolution CH as a release agent2Cl2: MeOH 98: 2). In acetonitrile After crystallizing, 0.31 g of pure compound was isolated. 2 ml of this compound Dissolve in chilled alcohol and 20 ml of ethyl ether and carefully mix with ethyl ether. Treated with hydrochloric acid solution in tell. After filtration and vacuum drying 0.3 g of the title compound Isolated. Melting point: around 160 ° C. (amorphous solid). IR (KBr): υ = 3450; 2950; 2850; 2525; 1640; 1 590; 1520; 1350; 1270; 1240; 1025 cm-1 1 1 H NMR (DMSO-d6): Δ = 1.70-1.95 (m, 2H, CH2CHCH2 ); 2.00-2.25 (m, 2H, CH2CHCH2); 2.80-3.00 (m, 2H, CH2Ph); 3.05-3.30 (m, 4H, CH2NCH2); 3.50-3.80 ( m, 14H, (CHThreeO) x4, PhCH2CH2N); 4.70-4.90 (m, 1H, CH N); 6.65-7.00 (m, 6H, Ar); 7.56 (d, 2H, J = 8Hz, Ar); 8. 06 (d, 2H, J = 8Hz, Ar); 9.65 (m, 1H, D2O exchange, NH) ppm. Example 2 N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N- [1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-ni Trobenzamide   Using a method similar to that described in Example 1, N- [2- (3,4-dimethoxy) Phenyl) ethyl] -1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4 -Reacting piperidinamine (D4) with 4-nitrobenzoyl chloride to give the standard The title compound was obtained. Melting point; 80 ° C. Example 3 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenzenesul Honamide / hydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidine Mine (D3) was reacted with 3-nitrobenzenesulfonyl chloride to give the title compound. I got something. Melting point; 218 [deg.] C. Example 4 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3- (2-thiophenyl ) -2-Propenamide / hydrochloride / hydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Compound (D3) was reacted with 3- (2-thienyl) -propenoyl chloride to give the title compound. I got a compound. Melting point; 165 [deg.] C. Example 5 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -6-oxo-6H-3- Pyrancarboxamide / hydrochloride / hydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Amine (D3) with 2-oxo-2H-pyran-5-carbonyl chloride The title compound was obtained. Melting point; 190 ° C. Example 6 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -2-oxo-2H-3- Benzopyrancarboxamide hydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Reaction of benzene (D3) with 2-oxo-2H-benzopyran-3-carbonyl chloride To give the title compound. Melting point; 230 [deg.] C. Example 7 N- [1- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -4- Piperidinyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobenzami De hydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, 1- [2- (1H-indole- 3-yl) ethyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-piperidine Mine (D6) was reacted with 4-nitrobenzoyl chloride to give the title compound. Melting point; 290 [deg.] C. Example 8 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -2-benzofurancarbo Xyamide / hydrochloride / dihydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Amine (D3) with benzofuran-2-carbonyl chloride to give the title compound Obtained. Melting point; 130 [deg.] C. Example 9 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4- Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -N '-(4-nitrophe Nil) urea / hydrochloride / hemihydrate   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) Ru) ethyl] -4-piperidinamine (D3) (1 g, 2.5 mmol), 4- Nitro-isocyanatobenzene (0.41 g, 2.5 mmol) and triethyl A mixture of luamine (0.5 g, 5 mmol) in 20 ml of chloroform was stirred overnight. Stirred. The solvent was concentrated under vacuum. Dissolve the residue in 50 ml of ethyl acetate and wash with water. Washed 3 times with, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. Obtained crude The product was purified by chromatography (silica gel, ethyl acetate) to give the free salt. The title compound of the group was obtained.   The compound was then dissolved in a small amount of acetonitrile and dissolved in anhydrous hydrochloric acid in ethyl ether. Treated with solution. Isolate 0.32 g of the title compound after filtration and vacuum drying. did. Melting point; 220 [deg.] C. Example 10 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -5-indolecarbo Xyamide / hydrochloride / hemihydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Of the title compound (D3) with 1H-indole-5-carbonyl chloride I got something. Melting point; 160 [deg.] C. Example 11 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4- (methylsulfoni Lumine) benzenesulfonamide / hydrochloride / hemihydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Benzene (D3) with 4- (methylsulfonylamino) benzenesulfonyl chloride To give the title compound. Melting point; ~ 120 ° C. Example 12 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-pyridinecarbox Camide / hydrochloride / hydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami (D3) was reacted with 4-pyridinecarbonyl chloride to give the title compound. Melting point; ~ 160 [deg.] C. Example 13 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenzene Cetamide / hydrochloride / hydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami (D3) was reacted with 4-nitrobenzeneacetyl chloride to give the title compound. Was. Melting point; 131 [deg.] C. Example 14 5-Bromo-N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-pi Lysine carboxamide / hydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Compound (D3) was reacted with 5-bromo-3-pyridinecarbonyl chloride to give the title compound. I got a compound. Melting point; 126 [deg.] C. Example 15 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4- (methylsulfoni Lumino) benzeneacetamide / hydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Reaction of benzene (D3) with 4- (methylsulfonylamino) benzeneacetyl chloride To give the title compound. Melting point: 200-205 ° C. Example 16 N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -1H-benzimidazo 5-Carboxamide dihydrochloride   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami Amine (D3) with 1H-benzimidazole-5-carbonyl chloride The title compound was obtained. Melting point; 200 ° C. Example 17 N- (3,4-diethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenzenecap Ruboxamide / hydrochloride / hemihydrate   Using a method similar to that described in Example 1, N- (3,4-diethoxyphenyl) ) -1- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] 4-piperidineami (D3) was reacted with 4-nitrobenzoyl chloride to give the title compound. Melting point; ~ 110 [deg.] C.                               Pharmacological data Method   Guinea pig (300-350g) sodium pentobarbital (60mg / Kg) was anesthetized by intravenous injection. After thoracotomy, the heart is rapidly removed and oxygen is removed. Chemical Tyrode solution. The papillary muscles were removed from the right ventricle. 5 ml of preparation Oxygenated Tylo fixed at 37 ± 1 ° C on the silastic base of the tissue bath of The pouring solution was poured. The modified Tyrode's solution (pH 7.35) contains the following ( mM): NaCl 125, KCl 4.0, MgCl2 0.5, CaCl2 1.8, NaH COThree 24, NaH2POFour 0.9 and glucose 5.5. Solution 95% O2-5 % CO2Was equilibrated with the gas mixture. After the equilibration period (at least 1 hour), High-impedance amplifier for sensing action potential (BIOLOGIC VF 180) It was recorded with a normal microelectrode (10 M ohm) connected to the. External stab The gut was delivered to the preparation with a bipolar platinum electrode attached to one end of the muscle. pulse The period was 1 millisecond and the amplitude was twice the threshold. The basic cycle length is 1000 mm Seconds (PULSAR 6i stimulator). Signal storage oscilloscope (G OULD 1602) and simultaneously monitor the digital tape for further analysis. Recorded with a coder (BIOLOGIC DTR 1200).   Action potentials at 30 and 90% repolarization (APD30 and APD90, respectively) Amplitude (APA) and action potential duration were measured. 30 minutes equilibration for each concentration Was recorded after. Only records where the same values were maintained during the experiment were used for analysis.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 405/12 ２１１ 9159−4Ｃ 405/12 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 モルバン，マルセル・ジャン−マリー フランス35762セント―グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ―ボーレガール４ 番、ボワット・ポスタル58、ユニテ・デ・ レシェルシェ、スミスクライン・ビーチャ ム・ラボラトワール・ファルマソーティク 【要約の続き】 らなる医薬組成物および医薬におけるこのような化合物 の使用。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI C07D 401/12 235 9159-4C C07D 401/12 235 405/12 211 9159-4C 405/12 211 (81) designation Country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM , GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU , JP, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK UA, US, UZ, VN (72) Inventor Morban, Marcel Jean-Marie France 35762 Saint-Gregor, Le Du Chesney-Bole Gare No. 4, Bowt Postal 58, Unite de Recherche, Smith Klein -A pharmaceutical composition consisting of Beecham Laboratoire Pharmasotics [continued from the summary] and the use of such compounds in medicine.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 Ａは（ＣＨ2）n（ここに、ｎは０または１もしくは２の整数である）を表わし ； ＢはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素は、所望によりＣ1-6アルキル基 により置換されていてもよい）を表わし； Ｚは結合、（ＣＨ2）m（ここに、ｍは１〜４の範囲の整数である）またはＸ− ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたはＳである）を表わし； ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＰ(Ｏ)Ｏ Ｒ4（ここに、Ｒ4はＣ1-6アルキルである）を表わし； Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリ ール部分は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、１−イミダゾ、アル キルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換 されていてもまたはいなくてもよい）を表わすか、またはＱは置換フラニル、置 換チエニルまたは置換または非置換：ピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ト リアゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルま たはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデ ニル、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは 所望によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルを表わし； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはアルコキ シであるか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3 のいずれか２つは結合している炭素原子と一緒になって４ないし６原子の縮合複 素環式環を形成してもよく（ここに該原子の１、２または３個は酸素または窒素 である）； Ａrは置換または非置換アリール（ここに、任意の置換基は、前記のＲ1、Ｒ2 およびＲ3である）を表わすかまたはＡrは置換または非置換ヘテロアリール基を 意味する］ で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物。 ２． Ｑがアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに 、アリール部は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、１−イミダゾ、 アルキルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換 されていてもまたは置換されていなくてもよい）である請求項１記載の化合物。 ３． Ｑが置換アリールである請求項１または請求項２記載の化合物。 ４． Ｑがニトロフェニルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物 。 ５． ＤがＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１〜 ４のいずれか１つに記載の化合物。 ６． ＤがＣＯである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． ＡがＣＨ2である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８． ＢがＣＨ2ＣＨ2である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 ９． Ｚが結合である請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。 10． Ａrが３,４−ジメトキシフェニルである請求項１〜９のいずれか１つに 記載の化合物。 11． Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］４−ピペリジニル］−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−［１−［２−（３, ４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンズア ミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−[１−[２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル]−４−ピペリジニル]−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−３−（２−チオフェニル）−２−プ ロペンアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−６−オキソ−６Ｈ−３−ピランカル ボキシアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２Ｈ−３−ベンゾピラ ンカルボキシアミド、 Ｎ−［１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−ピペリジニ ル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−２−ベンゾフランカルボキシアミド 、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル]−Ｎ'−（４−ニトロフェニル）尿素、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−５−インドールカルボキシアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−（メチルスルホニルアミン）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ピリジンカルボキシアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンゼンアセトアミド、 ５−ブロモ−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４ −ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−３−ピリジンカルボキ シアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−（メチルスルホニルアミノ）ベ ンゼンアセトアミド、 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ ルボキシアミド、および Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［１−［２−（３,４−ジメトキシ フェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−４−ニトロベンゼンカルボキシアミ ド またはその塩またはその溶媒和物からなる群より選択される請求項１記載の化合 物。 12． 式（II）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは式（Ｉ）について記載したとお り］ で示される化合物を、式（III）： ＱＬ1 （III） ［式中、Ｑは式（Ｉ）について記載したとおり、（ａ）ＤがＣＯまたはＳＯ2で ある式（Ｉ）の化合物の場合、Ｌ1は、各々、ＣＯＸまたはＳＯ2Ｘ（ここに、Ｘ はハロゲンなどの脱離基である）を表わし、（ｂ）ＤがＮＨＣＯである式（Ｉ） の化合物の場合、Ｌ1はＮ＝Ｃ＝Ｏを意味する］ で示される試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の任意 の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する； （ii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその溶媒和物を調製する ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその 溶媒和物の製法。 13． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およ び／またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる 医薬組成物。 14． 活性治療物質として用いる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。 15． 不整脈の治療および／または予防において用いるための請求項１に記載 の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物。 16． 不整脈および虚血性リズム障害の治療用の医薬を製造するための式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される 溶媒和物の使用。 17． ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈および虚血性リズム障害 の治療および／または予防法であって、有効かつ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物 をこれを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法 。[Claims]   1. Formula (I): [Where,   A is (CH2)n(Where n is 0 or an integer of 1 or 2) ;   B is C2-4n-alkylene group (wherein each carbon is optionally C1-6Alkyl group May be substituted by));   Z is a bond, (CH2)m(Where m is an integer in the range of 1 to 4) or X- CH2-CH2(Wherein X is O or S);   D is CO, SO2, NH-CO, NH-SO2, -CH = CH- or P (O) O RFour(Where RFourIs C1-6Is alkyl);   Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein ari The ole moiety is nitro, halogen, alkyl sulfonamide, 1-imidazo, Substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of kill or haloalkyl May or may not be present) or Q is a substituted furanyl, position Substituted thienyl or substituted or unsubstituted: pyranyl, thiazolyl, imidazolyl, tho Riazolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl or Or triazolyl benzocondensed equivalents, indolyl, oxoindolyl, indole Nyl, isoindenyl, indazolyl, indoridinyl or pyridinyl or Represents cycloalkyl optionally fused to an aryl group;   R1, R2And RThreeAre each independently H, alkyl, OH or alkoxy. R is R, when attached to adjacent carbon atoms.1, R2Or RThree Any two of the groups together with the carbon atoms to which they are attached are condensed compounds of 4 to 6 atoms. It may form a cyclic ring (wherein 1, 2 or 3 of said atoms are oxygen or nitrogen). );   Ar is a substituted or unsubstituted aryl (wherein any substituent is the above-mentioned R1, R2 And RThreeOr Ar represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group. means] Or a salt thereof or a solvate thereof.   2. Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (where , The aryl part is nitro, halogen, alkylsulfonamide, 1-imidazo, Substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl A compound, which may be substituted or unsubstituted).   3. The compound according to claim 1 or 2, wherein Q is a substituted aryl.   4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Q is nitrophenyl. .   5. D is CO, SO2, NH-CO or -CH = CH-. The compound according to any one of 4.   6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein D is CO.   7. A is CH2The compound according to any one of claims 1 to 6, which is:   8. B is CH2CH2The compound according to any one of claims 1 to 7, which is   9. The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein Z is a bond.   Ten. Ar is 3,4-dimethoxyphenyl. A compound as described.   11.   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] 4-piperidinyl] -4-nitrobenzamide,   N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N- [1- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenza Mid,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-nitrobenzenesulfonamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3- (2-thiophenyl) -2-p Lopenamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -6-oxo-6H-3-pyrancal Voxyamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -2-oxo-2H-3-benzopyra Carboxamide,   N- [1- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -4-piperidini ]]-N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobenzamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -2-benzofurancarboxamide ,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -N '-(4-nitrophenyl) urea,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -5-indolecarboxamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4- (methylsulfonylamine) be Benzene sulfonamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-pyridinecarboxamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenzeneacetamide,   5-Bromo-N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4 -Dimethoxyphenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -3-pyridinecarbox Camide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4- (methylsulfonylamino) be Nzenacetamide,   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -1H-benzimidazole-5-carb Ruboxamide, and   N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- [2- (3,4-dimethoxy (Phenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -4-nitrobenzenecarboxyamido Do The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of salts thereof and solvates thereof. Stuff.   12． Formula (II): [Wherein A, B, Z, R1, R2, RThreeAnd Ar are as described for formula (I). R] With a compound of formula (III):                     QL1                          (III) [Wherein (a) D is CO or SO, as described for formula (I).2so In the case of certain compounds of formula (I), L1Are COX or SO respectively2X (Here, X Represents a leaving group such as halogen), and (b) is a formula (I) in which D is NHCO. In the case of the compound1Means N = C = O] And then optionally one or more of the following: Process of: (I) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); (Ii) preparing a salt of the compound of formula (I) and / or a solvate thereof A compound of formula (I) or a salt thereof or a salt thereof according to claim 1, characterized in that Preparation of solvates.   13. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 and And / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier Pharmaceutical composition.   14. A compound of formula (I) according to claim 1 or its use as an active therapeutic substance. A pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.   15． A method according to claim 1 for use in the treatment and / or prevention of arrhythmias. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof Solvates contained.   16. Formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias and ischemic rhythm disorders ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of solvates.   17． Arrhythmias and ischemic rhythm disorders in humans or non-human mammals A therapeutic and / or prophylactic method for the treatment of an effective and non-toxic amount of a compound of general formula (I) Or its pharmaceutically acceptable salt and / or its pharmaceutically acceptable solvate To a human or non-human mammal in need thereof .
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9808502A (en) 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
AU8762798A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Warner-Lambert Company Aniline derivatives as calcium channel blockers
US6251919B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-26 Warner-Lambert Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
AU4329499A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
SE9902987D0 (en) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
FR2804429B1 (en) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir NOVEL 4-SULFONAMIDE PIPERIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
NZ520240A (en) 2000-03-06 2005-04-29 Acadia Pharm Inc Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
AU2001254546A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2319879T3 (en) * 2001-10-09 2009-05-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4- (2-FUROIL) NOVEDOUS AMINOPIPERIDINS, INTERMEDIATE PRODUCTS IN THE SYNTHESIS OF THE SAME, PROCEDURE TO PRODUCE THE SAME AND MEDICAL USE OF THE SAME.
SE0103818D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE466014T1 (en) 2001-12-28 2010-05-15 Acadia Pharm Inc SPIROAZACYCLIC COMPOUNDS AS MONOAMINE RECEPTOR MODULATORS
IL165907A0 (en) 2002-06-24 2006-01-15 Acadia Pharm Inc N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AR040336A1 (en) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd PIPERIDINE COMPOUND, USE OF THE SAME FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES IT AND PROCEDURE TO PREPARE SUCH COMPOUND
US20060252797A1 (en) * 2002-11-06 2006-11-09 Masahiro Kajino Receptor regulator
MXPA05007568A (en) 2003-01-16 2005-09-21 Acadia Pharm Inc Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases.
SE0301369D0 (en) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0408777D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
CN101035759B (en) 2004-09-27 2011-06-15 阿卡蒂亚药品公司 Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
CN101511187B (en) 2005-09-23 2012-07-04 株式会社爱慕知科学 Piperidine and piperazine derivatives
NZ570078A (en) 2006-01-27 2011-10-28 Ms Science Corp Piperidine and piperazine derivatives
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2681506C (en) 2007-03-19 2016-05-24 Perry Peters Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US10597363B2 (en) 2015-07-20 2020-03-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form C
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US10954224B2 (en) * 2017-06-13 2021-03-23 Purdue Research Foundation Delta-opioid receptor agonists
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196210A (en) * 1975-09-23 1980-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
FR2642069B1 (en) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante NOVEL BENZOPYRAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
IE903196A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides

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