JPH09500895A - Methylguanidine derivative, method for producing the same, and composition containing the same - Google Patents

Methylguanidine derivative, method for producing the same, and composition containing the same

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JPH09500895A JP7505627A JP50562795A JPH09500895A JP H09500895 A JPH09500895 A JP H09500895A JP 7505627 A JP7505627 A JP 7505627A JP 50562795 A JP50562795 A JP 50562795A JP H09500895 A JPH09500895 A JP H09500895A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)［式中、星印は、不斉炭素を示し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、５位および６位の炭素原子と一緒になってＣ4-6環を形成し；Ｒ4およびＲ5は、各々、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ1-12アルキル基、ベンズヒドリル基、所望により置換されていてもよいアラルキル基または置換アルキル基であり、Ｃyは、所望により置換されていてもよい環系であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、(ａ)、(ｂ)−Ｃ1-4アルキルまたは(ｃ)−フェニルである］で示される薬物用メチルグアニジン誘導体： (57) [Summary] General formula (I) [In the formula, an asterisk represents an asymmetric carbon; R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different; Halogen, C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy, phenyl or benzyl, or R 1 , R 2 and R 3 together with the carbon atoms at the 5 and 6 positions are C 4- 6 rings are formed; R 4 and R 5 may be the same or different and each is hydrogen, a C 1-12 alkyl group, a benzhydryl group, an optionally substituted aralkyl group or a substituted group. Is an alkyl group, Cy is an optionally substituted ring system, and X is -O-, -S-, (a), (b) -C 1-4 alkyl or (c)-. Is a phenyl] medicinal methylguanidine derivative represented by:

Description

【発明の詳細な説明】 メチルグアニジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する組成物 本発明は、一般に、新規複素環誘導体およびその製造方法に関する。 特に、本発明は、一般式： で示される複素環式メチルグアニジン誘導体に関する。ここで、式中、 星印は、不斉炭素を示し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、ハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはベンジル基を 表すか、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、５位および６位にある炭素原子と一緒 になって、Ｃ4−Ｃ6炭化水素環を形成し、 Ｒ4およびＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、 − 水素、 − Ｃ1−Ｃ12アルキル基、 − ベンズヒドリル基、 − 所望により１個以上のハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア ルコキシ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいアラルキル基、 − 式： −(ＣＨ2)m−ＣＨ2−Ｔ アルキル基を表し、ｍは、０〜３を表す） で示される置換アルキル基 を表し、 Ｃyは、 − 一般式： で示される複素環基または２,３−ジヒドロ複素環基、 − 一般式： で示されるピラゾリルまたはイミダゾリル基、 − 一般式： で示されるナフチル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチル基、 − 一般式： で示されるフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジル基、 − 一般式： で示されるチエニル基 を表し、ここで、 Ｚは、基＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、 Ｒ6は、 ａ）水素またはハロゲン、 ｂ）ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェノキシ またはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基、 ｃ）式： −(Ｏ)nＳ−Ｒ9 (Ｆ) （式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、チエニル、ピリジル、チアゾ リル、チアジアゾリル、イミダゾリルもしくはピラゾリル基または所望により１ または２個のハロゲンまたは１または２個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4 アルコキシ基で置換されていてもよいフェニルを表し、ｎは、０、１または２を 表す） で示される基、 ｄ）所望により１または２個のハロゲン原子または１または２個のＣ1−Ｃ4 アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、 ｅ）一般式： −Ｇr−Ａm (Ｇ) で示される基(Ｇ) （式中、Ｇrは、式： で示される基を表し、 を表し、ここで、ｎは、前記定義と同じであり、 Ｒ13は、単結合またはフェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリ ル、チアジアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル基を表し、 Ｒ14は、単結合または−ＳＯ2基を表し、 Ｒ15は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルケニル基または 直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルキニル基を表し、 ＷおよびＷ1は、同一であっても異なっていてもよく、水素また はＣ1−Ｃ4アルキル基を表すか、または、ＷおよびＷ1は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になる場合、飽和Ｃ3−Ｃ8炭化水素環を形成し、 ｑおよびｑ'は、それらの合計が０〜９の数を表すようなもので あり、 Ａmは、式： で示される基を表すか(ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル 基またはベンジル基を表し、Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基またはベ ンジル基を表すか、または、Ｒ10およびＲ11は、それらが一緒になる場合、所望 により、カルボキシル、Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシア ルキルもしくはベンジル基で、または、１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換さ れていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ10アルキレン鎖を形成する)、また は Ａmは、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ジヒ ドロピリジル、テトラヒドロピリジル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、イミ ダゾリルもしくは３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、または、所望により １個以上のＣ1-Ｃ4アルキル基で置換されていてもよい６−アザビシクロ[３.２. １]オクチル基、または３−アザビシクロ[３.２.２]ノニル基を表すか、または Ａmは、式： で示されるピペラジニル基を表す(ここで、Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、トリル、メトキシフェニル、 ハロフェニル、ジフェニルメチル、ベンジルまたはピリジル基を表す））、 ｆ）式： で示されるアジド基（式中、ｔは、０または１を表し、Ｗ、Ｗ1、ｑお よびｑ'は、前記定義と同じである） を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒド ロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェニル、フェノキシも しくはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基または前記式(Ｈ)もしくは(Ｆ)で示 される基を表し、 点線で示される結合は、結合の存在が任意であることを示し、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨ、＞Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは＞Ｎ−フェ ニルを表す。 以下の定義は、特に、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＣyの定義において含 まれる。 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、特に、塩素また はメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基を表すか、または、Ｒ2および Ｒ3は、各々、５位および６位にある炭素原子と一緒になってＣ6環を形成する。 Ｒ4およびＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、特に、メチル、エチル 、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ ル、ウンデシル、ドデシル、ベンジル、モノフルオロ−、モノクロロ−、モノメ チル−、モノメトキシ−もしくはモノ−トリフルオロメチル−ベンジル、ジフル オロ−、ジクロロ−、ジメチル−、ジメトキシ−もしくはビス−トリフルオロメ チル−ベンジル、３−カルボキシプロピルまたは３−エトキシカルボニル−プロ ピル基を表す。 Ｃyは、特に、ジクロロフェニル、フルオロ−メトキシ−フェニル、クロロ− メトキシ−フェニル、ブロモ−メトキシ−フェニル、ヨード−メトキシ−フェニ ル、クロロ−メチル−フェニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−メトキ シ−クロロ−フェニル、フェニルスルホニル−メトキシフェニル、クロロ−メチ ル−メトキシ−フェニル、ジメトキシフェニル、フェノキシ−メトキシ−フェニ ル、クロロ−エトキシ−フェニル、クロロ−イソプロポキシ−フェニル、クロロ −メトキシ−メチルオキシ−フェニル、ヒドロキシ−クロロ−フェニル、ブロモ −ジ メチル−アミノ−フェニル、メトキシ−ピリジル、クロロ−メトキシ−ピリジル 、クロロ−メチル−チオフェニル；メトキシ−チエニル、クロロ−メトキシ−チ エニル；メトキシ−イミダゾリル、Ｒ6−フェニル、Ｒ6−メトキシーフェニル、 Ｒ6−エトキシ−フェニル、Ｒ6−イソプロポキシ−フェニル、Ｒ6−メトキシ− ピリジル、Ｒ6−メトキシ−チエニル、Ｒ6−メトキシ−イミダゾリルまたはＲ6 −メトキシ−ピラゾリル基を表し、ここで、Ｒ6は、水素以外である。 Ｘは、特に、基＞Ｎ−メチルを表す。 本発明の化合物の１つの特定のクラスは、Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉで示される化 合物によって表される。 前記した式Ｉで示される特に好都合な化合物は、Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェ ニル基を表すものである。 さらに、Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェニル基を表し、ここで、Ｒ7およびＲ8が 異なっており、水素またはメトキシ基を表し、Ｒ6が ［式中、Ａm、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、前記定義と同じであり、Ｒ'13は、フェ ニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルまたは ピラゾリル基を表す］ で示される基を表す式Ｉで示される化合物は、本発明の好ましい化合物を構成す る。 さらに特に、Ｃyが式： ［式中、Ｒ'13、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、Ａmは、前記 定義の環状アミノ基を表す］ で示される基を表す式Ｉで示されるメチルグアニジン誘導体は、特に好ましいと 思われる。 ピロリジノ基自体は、好ましい基Ａmを構成するが、一方、チアゾリル基は、 好ましい基Ｒ'13を表す。 本発明は、有機酸または無機酸から形成される式Ｉで示される化合物の医薬的 に許容される塩にも関する。 前記のこのタイプの有機塩の例は、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、コハク酸塩、 ヘキサメート、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プ ロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、 リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、パ ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安 息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩 およびチオフィリン酢酸塩、ならびにリシンまたはヒスチジン塩などのアミノ酸 から形成される塩である。 前記のこのタイプの無機塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 、硝酸塩および炭酸塩である。 式Ｉで示される化合物は、基Ｃyを有する不斉炭素のために光学異性体の形で 存在してもよい。 本発明は、鏡像異性体が、別々に(＋)または(−)の形または混合物の形、例え ば、ラセミ混合物の形であると思われる式Ｉで示される化合物の鏡像異性体のセ ットに関する。 本発明の化合物は、著しい生化学特性、特に、変力特性などの好都合な薬理特 性を誘発するＮa+／Ｈ+またはＮa+／Ｃa++交換を阻害するという特性を有する。 これらの特性は、問題の化合物を、高血圧症、不整脈、心臓虚血、心臓および 血管肥大などの心臓血管系の病理的症候群の治療において、ならびに、腎臓過形 成の水腫、遺伝的ミオパシー、または腫瘍プロセスの治療において非常に有用に することができる。 選択された投与経路に依存して、日用量は、１日当たり、活性成分０.０１mg 〜１０mg／kgである。 したがって、本発明は、医薬的ビヒクルまたは好適な賦形剤と合わせて、式Ｉ で示される化合物の少なくとも１つまたはこの化合物の医薬的に許容される塩を 活性成分として含有する医薬組成物または獣医学的組成物にも関する。 式Ｉで示されるメチルグアニジン誘導体は、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣyは、前記定義と同じである］ で示されるアミンのラセミ混合物のような鏡像異性体の混合物または単独の(＋) もしくは(−)鏡像異性体から種々の方法で例えば、以下の方法のうちの１つに従 って製造される： Ａ）式IIで示されるアミン塩を、非プロトン性溶媒などの好適な溶媒中、この 媒質を、好ましくは還流温度に、加熱することによって、一般式： ［式中、Ｒ4およびＲ5は、前記定義と同じである］ で示されるシアナミド誘導体と反応させて、Ｒ4およびＲ5が所定のものである式 Ｉで示される所望の化合物を鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは (−)鏡像異性体の形で得るか；または Ｂ）式IIで示されるアミンを、強酸の存在下、一般式： ［式中、Ｙは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルチオ基を表す］ で示される化合物と反応させて、Ｒ4およびＲ5が各々水素を表す式Ｉで示される 所望の化合物を塩の形および鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは (−)鏡像異性体の形で得るか；または Ｃ）式IIで示されるアミンを、室温で、極性溶媒などの好適な溶媒中、式： で示されるアミノイミノメタンスルホン酸と反応させて、Ｒ4およびＲ5が各々水 素を表す式Ｉで示される所望の化合物を塩の形および鏡像異性体の混合物の形ま たは単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形で得るか、または、 Ｄ）式IIで示されるアミンを、ジエチルエーテルのようなエーテルなどの好適 な溶媒中、室温で、臭化シアノーゲンまたは塩化シアノーゲンと反応させて、一 般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、前記定義と同じである］ で示されるシアナミド誘導体を得、該シアナミド誘導体を、 − 一般式： ［式中、Ｒ4およびＲ5は、前記定義と同じである］ で示されるアミン塩で処理して(ここで、この処理は、ベンゼンま たはトルエンのような非プロトン性溶媒などの好適な溶媒中、媒質の還流温度で 行われる)、Ｒ4およびＲ5が所定のものである式Ｉで示される所望の化合物を塩 の形および鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の 形で得るか、または、 − 強酸媒質中、Ｃ1−Ｃ4アルコールと反応させて、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、前記定義と同じであり、 Ａlkは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表す］ で示されるイソウロニウム誘導体の対応する塩を得、該イソウロニ ウム化合物を一般式VIで示されるアミンと反応させて、Ｒ4およびＲ5が各々水素 を表す式Ｉで示される所望の化合物を塩の形および鏡像異性体の混合物の形また は単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形で得るか、または、 Ｅ）式IIで示されるアミンを、エーテルなどの好適な溶媒中、媒質の還流温度 で、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンの塩または３,５−ジメチルピ ラゾール−１−カルボキシアミジンの塩と反応させて、Ｒ4およびＲ5が各々水素 を表す式Ｉで示される所望の化合物を塩の形および鏡像異性体の混合物の形また は単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形で得る。 別法として、Ｒ6が ［式中、Ａm、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、ｎは、１また は２を表す］ で示される基を表す式Ｉで示されるメチルグアニジン誘導体は、モノペルオキシ フタル酸マグネシウムまたは３−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤を使用し て、Ｒ6が式： ［式中、Ａm、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じである］ で示されるチオ基を表す式Ｉで示されるグアニジン誘導体を処理して、式Ｉで示 される化合物を異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の 形で得ることによって製造される。 酸化反応は、好ましくは、水性媒質中、出発チオ化合物の塩、例えば、塩酸塩 を使用することによって、４０〜８０℃のオーダーの温度で行われる。 式Ｉで示されるグアニジン誘導体を塩の形で得る場合、所望により、アルカリ 金属の水酸化物のような塩基性剤を使用してこの塩を処理して、遊離塩基を再生 し、所望により、有機酸または無機酸を使用して処理することによって、この遊 離塩基を塩に転換して、異なる塩、例えば医薬的に許容される塩を形成すること が可能である。 ラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の形の式IIで示されるアミノ誘導体は 、ホウ水素化ナトリウムのようなアルカリ金属のホウ水素化物を使用して、メタ ノールなどの好適な溶媒中、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、前記定義と同じである］ で示されるイミンを還元して、式IIで示される所望の化合物を遊離塩基の形で得 、 所望により、有機酸または無機酸と反応させて、この化合物の付加塩を形成する ことによって得られる。 式VIIIで示されるイミンに関しては、それらは、 − テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの無水エーテルのような 好適な溶媒中、−７８℃のオーダーの温度で、所望により、テトラメチルエチレ ンジアミンまたはトリス(３，６−ジオキサヘプチル)アミンの如きトリス(ジオ キサアルキル)アミンのような安定化剤の存在下、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記定義と同じである］ で示される複素環と、ｎ−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムな どのアルキルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２, ２,６,６−テトラメチルピペリジドなどのリチウムアミドのいずれかである好適 なリチオ化剤との反応によって、２−リチオ複素環化合物を得、これを、一般式 ： Ｃy−Ｃ≡Ｎ Ｘ ［式中、Ｃyは、前記定義と同じである］ で示されるニトリル誘導体で処理し、次いで、室温で加水分解することに よって、または、 − テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、−７８ ℃〜０℃の範囲の温度で、所望により、テトラメチルエチレンジアミンまたはト リス(３，６−ジオキサヘプチル)アミンの如きトリス(ジオキサアルキル)アミン のような安定化剤の存在下、一般式： ［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、前記定義と同じであり、Ｙは、水素、臭 素またはヨウ素を表す］ で示される化合物と、ｎ−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムな どのアルキルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２, ２,６,６−テトラメチルピペリジドなどのリチウムアミドのいずれかてある好適 なリチオ化剤と反応させて、有機リチウム誘導体を得、これを、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記定義と同じである］ で示される２−シアノ−複素環化合物で処理し、次いで、−４０℃〜０℃ の範囲の温度で加水分解して、式VIIIで示される所望のイミン化合物を得ること によって得られる。 式XIａ−ｅにおいて、Ｙが水素を表す場合、一般的に、リチオ化反応の間に混 合物が得られる。かかる混合物を回避するために、特に、Ｙが水素を表し、Ｚが ＝Ｃ−を表す式XIｄで示される化合物を使用する場合、置換基Ｒ6またはＲ8につ いては、塩素またはヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェノキシ、アルコキ シメチルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホキシド、Ｃ1 −Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4モノ−もしくはジアルキルアミノ、フェニ ルチオ、フェニルスルホキシドまたはフェニルスルホニル基などのオルト位指向 性基を表すことか好ましい。 (＋)または(−)鏡像異性体の形の式IIで示されるアミノ誘導体は、(−)−ジ− Ｏ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸を使用するようなホモキラル酸を使用する処理によ って、式IIで示されるアミノの(＋)鏡像異性体の対応する塩を得、次いで、アル カリ金属の水酸化物のような塩基性剤との反応によって、塩基性形の式IIで示さ れるアミンの(＋)鏡像異性体を得、最後に、所望により、好適な有機酸または無 機酸で処理して、式IIで示されるアミンの(＋)鏡像異性体の付加塩を形成するか 、または、前記と同様の方法に従って、(＋)−ジ−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸 を使用して、塩基または塩形の式IIで示されるアミンの(−)鏡像異性体を得るこ とによって、エーテルなどの好適な溶媒中、それらの混合物から、例えば、それ らのラセミ混合物から、それらを分離することにより得られる。 式XIａ−ｅで示される化合物は、公知の化合物または公知の方法によって製造 される化合物である。 例えば、Ｒ7がＮ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ基を表し、Ｚが＝Ｃ−を表 す式XIｄで示される化合物は、アルカリ金属の水酸化物のような塩基性剤および ヨウ化銅のような触媒の存在下、一般式： ［式中、Ｒ6およびＲ8は、前記定義と同じである］ で示されるアニリンまたはこのアニリンの付加塩をブロモベンゼンと反応させ、 次いで、このようにして得られたＮ−フェニル化合物を、クラウンエーテルなど の相転位触媒の存在下、カリウムtert-ブトキシドで処理し、最後に、得られた カリウム誘導体をＣ1−Ｃ4アルキルのヨウ化物と反応させて、所望の化合物を得 ることによって得られる。 別法として、式IIで示されるアミン誘導体は、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、前記定義と同じであり、Ｃyは、基(Ａ)、( Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)を表し、ここで、Ｒ6は、塩素、臭素または ヨウ素を表し、Ｒ7およびＲ8は、前記定義と同じであり、Ｒ18は、式： （式中、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表すか、 または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒になって、式： で示される１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン基を表す） で示される基のような好ましく保護されたアミノ基を表すか、または、Ｒ18は、 遊離であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基で置換 されているイミノ基を表す］ で示される化合物から出発して得られる。 前記式ＸIVで示される化合物の式IIで示される化合物への転換のために種々の 製造方法が使用される： Ｉ．式ＸIVで示されるこの化合物を、−７８℃のオーダーの温度で、テトラヒ ドロフランまたはジエチルエーテルのような好適な無水溶媒中、所望により、テ トラメチルエチレンジアミンまたはトリス(３,６−ジオキサヘプチル)アミンの 如きトリス(ジオキサヘプチル)アミンなどの安定化剤の存在下、リチウム、ｎ− ブチルリチウムもしくはtert−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム、または リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピ ペリジドの如きリチウムアミドなどの好適なリチオ化剤と反応させて、有機リチ ウム誘導体を得、次いで、 ａ）一般式： またはＨal-ＣＨ2−Ｒ17−ＣＨ2−Ｈal ＸVI ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素を表し、ＷおよびＷ1は、前 記定義と同じであり、Ｒ17は、Ｃ2−Ｃ8アルキレン、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンまた はＣ2−Ｃ8アルキニレン基を表し、ｑおよびｑ'は、それらの合計が２〜９の数 を表すようなものである］ で示されるジハロゲン化物で処理し(ここで、反応は、炭酸のアルカリ金属塩ま たはアルカリ金属の水酸化物などの塩基性剤の存在下、室温で行われる)、次い で、ジハロゲン化物が式ＸＶで示されるものである条件下、アジ化ナトリウムの ようなアルカリ金属のアジ化物と縮合させるか、または、一般式： Ｈ−Ａm ＸVII ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示されるアミンと縮合させ、最後に、酸性媒質中、例えば、塩酸中、加水分解 して、Ｒ6が式： ［式中、ｑおよびｑ'は、それらの合計が２〜９の数を表すようなものである］ で示される基を表すか、または、Ｒ6が基−ＣＨ2−Ｒ17−ＣＨ2−Ｎ3または基Ｒ15 −Ａm［式中、Ｒ15は、１−もしくは９−アルケニルまたは１−もしくは９− アルキニル基以外の前記定義と同じである］で示される基を表す式IIで示される 化合物を得るか、または、 ｂ）一般式： または またはＨal−ＣＨ2−Ｒ21−Ａm ＸＸ またはＨal−Ｓ−Ｒ9 ＸＸII ［式中、Ａm、Ｈal、Ｒ9、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、ｑおよびｑ' は、それらの合計が１〜９の数を表すようなものであり、Ｒ21は、Ｃ2−Ｃ9アル ケニレンまたはＣ2−Ｃ9アルキニレン基を表す］ で示されるハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、炭酸のアルカリ金属塩 またはアルカリ金属の水酸化物などの塩基性剤の存在下で行われる)、次いで、 酸性媒質中、例えば、塩酸中、加水分解して、Ｒ6が： ［式中、ｑおよびｑ'は、それらの合計が１〜９の数を表す］ で示される基、または、基−Ｓ−Ｒ9または基−Ｒ15−Ａm［式中、Ｒ15は、１− アルケニルまたは１−アルキニル基以外の前記定義と同じである］を表す式IIで 示される化合物を得るか、または、 ｃ）一般式： Ｃu−Ａm ＸＸIII ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示される有機銅誘導体と反応させ(ここで、該反応は、媒質の還流温度で、酸 素の存在下で行われる)、次いで、酸性媒質中、例えば、塩酸中、加水分解して 、Ｒ6が基Ａmを表す式IIで示される所望の化合物を得るか、または、 ｄ）マグネシウムまたは亜鉛のハロゲン化物と反応させ、次いで、室温で、一 般式： ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示されるチオ誘導体と反応させ、最後に、酸性媒質中、例えば、塩酸中、加水 分解して、Ｒ6が基−ＣＨ2−Ａmを表す式IIで示される所望の化合物を得るか、 または、 ｅ）一般式： 陰イオンなどの強酸の陰イオンを表す］ で示されるイミニウム塩と反応させ(ここで、該反応は、室温で行われる)、次い で、酸性媒質中、例えば、塩酸中、加水分解して、Ｒ6が で示される基を表す式IIで示される化合物を得るか、または、 ｆ）室温で過酸化トリメチルシリルと反応させ、次いで、酸性媒質中、例えば 、塩酸中、加水分解して、Ｒ6がヒドロキシル基を表す式IIで示される化合物を 得るか、または、 ｇ）一般式： またはＲ9−Ｓ−Ｓ−Ｒ9 ＸＸVII ［式中、Ａm、Ｒ9、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、前記定義と同じである］ で示されるジスルフィドと反応させ、次いで、酸性媒質中、例えば、塩酸中、加 水分解して、Ｒ6が または−Ｓ−Ｒ9 で示される基を表す式IIで示される化合物を得るか、または、 ｈ）マグネシウムのハロゲン化物と反応させ、次いで、一般式： ［式中、Ａm、Ｈal、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、前記定義と同じである］ で示されるハロゲン化物、好ましくは、臭化物と反応させるか、あるいは、マグ ネシウムおよび亜鉛のハロゲン化物と反応させ、次いで、一般式： またはＨal-Ｒ'13−Ｒ14−Ａm ＸＸＸ またはＨal-Ａlk−Ｒ24−Ａm ＸＸXI または ［式中、Ａm,，Ｈal、Ｒ12、Ｒ14、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じで あり、Ａlkは、基−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ'13は、フェニル 、チエニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルまたはピラ ゾリル基を表し、Ｒ22およびＲ23は、それらが同一である場合、水素またはＣ1 −Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、それらが異なっている場 合、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、Ｒ24は、Ｃ1−Ｃ8ア ルキレン、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンまたはＣ2−Ｃ8アルキニレン基を表す］ で示される化合物のハロゲン化物、好ましくは、臭化物と反応させ（ここで、該 反応は、室温で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなニッ ケルまたはパラジウム触媒の存在下、行われる)、最後に、酸性媒質中、塩酸中 、加水分解して、Ｒ6がアミノアルコキシ基以外の基−Ｇr−Ａmを表すか、また は、Ｒ6が所望により置換されていてもよいフェニル基を表す式IIで示される化 合物を得る。 II．式ＸIVで示されるこの化合物を、 ａ）一般式： ［式中、Ａm、Ｈal、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、前記定義と同じである］ で示される有機マグネシウムのハロゲン化物と反応させるか(ここで、該反応は 、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの無水エーテル中、還流温度 で行われる)、 ｂ）一般式： またはＨal−Ｍe-Ｒ'13−Ｒ14−Ａm ＸＸＸＶ またはＨal−Ｍe−Ａlk−Ｒ24−Ａm ＸＸＸVI または ［式中、Ａm、Ａlk、Ｈal、Ｒ12、Ｒ'13、Ｒ14、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｗ、Ｗ1、 ｑ、およびｑ'は、前記定義と同じであり、Ｍeは、マグネシウムまたは亜鉛の原 子を表す］ で示される有機マグネシウムまたは有機亜鉛のハロゲン化物と反応させ(ここで 、該反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのニッケル触 媒またはパラジウム触媒の存在下、還流温度で行われる)、次いで、酸性媒質中 、例えば、塩酸中、加水分解して、Ｒ6がアミノアルコキシ基を除く基−Ｇr−Ａ mを表すか、またはＲ6が所望により置換されていてもよいフェニル基を表す式II で示される化合物を得るか、または ｃ）一般式： ［式中、Ａm、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、ｑ1およびｑ1'は、それ らの合計が０〜７の数を表すようなものである］ で示される１−アルケニル誘導体と反応させ(ここで、該反応は、還流温度で、 トリエチルアミンなどの酸受容体中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ ジウムなどのパラジウムまたはニッケル触媒の存在下、行われる)、次いで、酸 性媒質中、例えば、塩酸中、加水分解されて、Ｒ6がアミノアルケン−１−イル 基を表す式IIで示される化合物を得る。 Ｒ6が式： または で示される基を表す式IIで示される化合物は、Ｒ6がヒドロキシル基を表す式II で示される化合物を、 式ＸＶで示されるジハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、室温〜媒質 の還流温度で、炭酸のアルカリ金属塩またはアルカリ金属の水酸化物のような塩 基性剤の存在下、行われる)、次いで、メチルエチルケトンまたはブタノールな どの好適な溶媒中、アジ化ナトリウムなどのアルカリ金属のアジ化物または式Ｘ VIIで示されるアミンと反応させるか、または 式ＸVIIIまたはＸIVで示されるハロゲン化物と反応させて(ここで、該反応は 、炭酸のアルカリ金属塩またはアルカリ金属の水酸化物などの塩基性剤の存在下 、室温〜還流温度で、トルエンの如き芳香族炭化水素またはメチルエチルケトン の如きケトンなどの好適な溶媒中、行われる)、式IIで示される所望の化合物を 得る。 同様に、Ｒ6が式： ［式中、Ａm、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、ｑ1およびｑ'1は、それ らの合計が０〜７の数を表すようなものである］ で示される基を表す式IIで示される化合物は、パラジウム−炭または白金黒など の好適な触媒の存在下、Ｒ6が一般式： ［式中、Ａlk、Ａm、ｑ1、ｑ'1、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じである］ で示される１−アルケニルまたは１−アルキニル基を表す式IIで示される化合物 を水素添加して、式IIで示される所望の化合物を得ることによって製造されても よい。 同様に、Ｒ6が基(Ｆ)を表し、ここで、ｎが、１または２を表す式IIで示され る化合物は、３−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウム などの好適な薬剤を使用してＲ6が基−Ｓ−Ｒ9を表す式IIで示される化合物を酸 化して、所望の化合物を得ることによっても得られる。 式ＸIVで示される誘導体に関して、これらは、 ａ）ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、室温で、トリメチルアミンのような 第３アミンなどの酸受容化合物の存在下、式IIで示されるアミンを塩化トリメチ ルシリルまたは１,２−ビス(クロロジメチルシリル)エタンと反応させて、Ｒ18 が で示される基を表す所望の化合物を得、 ｂ）アセトニトリルのような好適な溶媒中、一般式： ［式中、Ｒ25は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基を 表す］ で示されるアルデヒドと反応させて、Ｒ18が遊離または置換イミノ基を表す所望 の化合物を得ることによって製造される。 式ＸＸＸIII〜ＸＸＸVIIで示される有機金属化合物は、テトラヒドロフランま たはジエチルエーテルのような無水エーテルなどの好適な溶媒中、 マグネシウムを式ＸＸVIII〜ＸＸXIIで示されるハロゲン化物と反応させるか 、または、 一般式： または Ｈ−Ｒ13−Ｒ14−Ａm ＸＸＸＸ または Ｈ−Ａlk−Ｒ24−Ａm ＸＸＸXI ［式中、Ａm、Ａlk、Ｒ12、Ｒ'13、Ｒ14、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ'24、Ｗ、Ｗ1、ｑおよ びｑ'は、前記定義と同じである］ で示される化合物を、−７８℃のオーダーの温度で、所望により、テトラメチレ ンジアミンまたはトリス(３,６−ジオキサヘプチル)アミンのようなトリス(ジオ キサヘプチルアミン)などの安定化剤の存在下、リチウム、ｎ−ブチルリチウム もしくはtert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、またはリチウムジイ ソプロピルアミドもしくはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドのよ うなリチウムアミドなどの好適なリチオ化剤と反応させて、有機リチウム誘導体 を得、次いで、−７８℃〜室温の温度で、マグネシウムまたは亜鉛のハロゲン化 物で処理して、所望の化合物を得ることによって得られる。 式III、IV、VI、IX、Ｘ、ＸＶ、ＸIII、ＸＶ−ＸＸXIIおよびＸＸＸVIII〜Ｘ ＸＸXIで示される化合物は、いずれも公知の生成物であるか、または、化学文献 に幅広く開示されている方法によって製造されてもよい。 例えば、式ＸＸＶで示される化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ ミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）２８(１１)、第３０２１〜３０２４頁（１９６３ ）に開示されており、式ＸＸVIで示されるジスルフィドは、亜硫酸ナトリウムお よび式ＸＸVIIIで示されるハロゲン化物から製造される。 同様に、式XIIで示されるニトリル化合物は、Ｒ1−Ｒ2−Ｒ3−サリチルアルデ ヒドおよびジクロロアセトニトリルから得られる。 対照的に、式VIおよびＸIVで示されるいくつかの化合物は、新規生成物と思わ れる。 したがって、本発明は、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣyは、前記定義と同じであり、Ｒ18は、遊離また は保護アミノ基、すなわち、式： （式中、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表すか、 または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒なる場合、１,２−ビス(ジメチルシリ ル)エチレン基を表す） で示される基を表すか、または、Ｒ18は、遊離であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アル キルまたはＣ6−Ｃ10アリール基で置換されているイミノ基を表し、 ａ）Ｒ18が遊離アミノ基を表し、Ｃyが基(Ｄ)を表し、ここで、Ｚが＝Ｃ−を 表す場合、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも２つは、水素以外であり、 ｂ）Ｒ18が遊離アミノ基以外である場合、Ｒ6は、塩素、臭素またはヨウ素を 表す］ で示されるメチルアミン誘導体（ここで、これらのメチルアミン誘導体は、ラセ ミ混合物のような鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異 性体の形である）にも関する。 本発明は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン 酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの式ＸＸＸXIIで示される化合物の付 加塩にも関する。 前記の式ＸＸＸXIIで示される特に好都合な化合物は、Ｘが−Ｏ−を表すもの である。 同様に、Ｒ6が塩素、臭素またはヨウ素を表す式ＸＸＸXIIで示される化合物は 、 好ましい化合物を構成する。 本発明の化合物の１つの特定のクラスは、Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェニル基 を表す式ＸＸＸXIIで示される化合物によって表される。 同様に、前記の式ＸＸＸXIIで示される好ましい化合物は、Ｒ19およびＲ20が 同一であり、トリメチルシリル基を表すか、または、それらが一緒になる場合、 １,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン基を表す化合物またはＲ18がイミノベン ズアルデヒド基を表す等価な化合物である。 Ｃyが式Ｄで示されるフェニル基を表す式ＸＸＸXIIで示される代表的な化合物 は、Ｃyがメトキシ−クロロ-フェニル、メトキシ−ブロモ−フェニルまたはメト キシ−ヨード−フェニル基、および特に、２−メトキシ−５−クロロフェニル、 ２−メトキシ−５−ブロモフェニルまたは２−メトキシ−５−ヨードフェニル誘 導体を表すものであり、これらの化合物は、ラセミ混合物のような鏡像異性体の 混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形である。 式ＸＸＸXIIで示される好ましい化合物として、鏡像異性体の混合物または単 独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の以下の化合物およびその付加塩が最も好 ましい： １−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)メチルア ミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル）メチル アミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル）メチル アミン、 １−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン。 遊離塩基形で得られた式Ｉで示される化合物を、次いで、シュウ酸、マレイン 酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク 酸、ヘキサム酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンスルホン酸、酢酸、ピロピオ ン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステア リン酸、イタコン酸、グコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸ベンゼン スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはテオフィリン酢酸などの好適な有機 酸または無機酸と、リシンまたはヒスチジンと、または塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、硝酸または炭酸と反応させることによって医薬的に許容される塩に転 換する。 平滑筋、骨格および心臓細胞、神経細胞、血液細胞、および上皮細胞などの真 核細胞の大部分の血漿膜は、ナトリウムイオンと水素との間の交換を確実するコ ウ−担体を有する。生理的条件下、この系は、代謝によって生じた細胞内プロト ン（Ｈ+）等価物と引き替えにＮa+の摂取を触媒する。 種々の公知の輸送系のうち、Ｎa+／Ｈ+交換は、細胞内pＨの調節、細胞容積の 制御ならびに有糸分裂誘発性応答の開始および進展などの多くの細胞機能に含ま れることが明らかであるという意味において固有である。細胞内ナトリウムのレ ベルの調節に直接関係し、しばしば、カルシウムのレベルの調節に間接的に関係 し、その結果、これらのイオンの移動に関連したある種の現象に関係する。 交換器は、アンギオテンシンまたはバソプレシンなどの血管作用薬を含む種々 の作用薬および成長因子によって活性化される。他方、シメチジン、クロニジン 、ロペラミドまたはキニジンなどの種々の化学的薬剤によって適度に、アミロリ ドおよびその誘導体によって有意に阻害される。 特に、ジャオクシュ・トンバオ(Ｊaoxue Ｔongbao)、１９８２、１７(３)、１ ７３［ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem.Ａbstr.）９７、１２７ ４２６ ｂ］ またはＵＳＰ ３,８５５,２４２に開示されたベンゾフリル、ベンゾチエニルま たはインドリル誘導体などの複素環式メチルグアニジン誘導体は、すでに知られ ている。これらの化合物は、しばしば、複素環の基は別として、グアニジン基の α位に位置する置換基の不在によって特徴付けられる。 このタイプのメチルグアニジン誘導体を用いて本発明の範囲内で行われる生化 学試験は、試験された投与量で、Ｎa+／Ｈ+交換に対する阻害活性の不在を明ら かにする。 今、驚くべきことに、本発明によると、好適に置換されたアリール基の、グア ニジンのα位での結合後、Ｎa+／Ｈ+および／またはＮa+／Ｃa++交換に対する好 都合かつ有意な阻害特性を有する複素環式メチルグアニジン誘導体を得ることが できることが判明した。 例えば、以下の化合物は、非常に有効な阻害剤能を示し、これに関して、本発 明の好ましい化合物を構成する：ラセミ混合物または(＋)もしくは(−)鏡像異性 体の形の １−(４−メトキシ−４'−Ｎ−ピロリジノメチル−３−ビフェニルイル)−１ −(２−ベンゾフリル)メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[５−(Ｎ−ピロリジノメチル)−２−チエニル]フェ ニル}−１−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[２−(Ｎ−ピロリジノメチル)−５−チアゾリル]フ ェニル}−１−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[１−(Ｎ−ピロリジノメチル)−３−ピラゾリル]フ ェニル}−１−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジン、ならびに その医薬的に許容される塩。 Ｎa+／Ｈ+またはＮa+／Ｃa++交換についての本発明化合物の特性を測定するこ とに関して行われた生化学試験の結果は、以下のとおり報告される。 Ｉ．Ｎa+／Ｈ+交換に対する効果 Ｎa+／Ｈ+交換に対する本発明化合物の効果を、ニワトリ心臓胎芽細胞におい て示した。 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)、２５ ２、６１１２−６１１７（１９７７）に開示された方法に従って該細胞を調製し 、それらが同時に鼓動して４８時間後に使用した。これらの細胞は、プラスチッ ク支持体に付着するという固有の特徴を有する。 次いで、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(Ｅur.Ｊ．Ｂ iochem.)、１６０、２１１−２１９（１９８６）に開示されている方法に従って 、心臓細胞におけるpＨ勾配によって誘発されたナトリウム流出（flux）を測定 した。 該細胞を、緩衝媒質（１４０mＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５mＭ ＫＣl 、１.８mＭ ＣaＣl2、０.８mＭ ＭgＳＯ4、２５mＭ Ｈepes−トリスpH７.４）で 洗浄し、次いで、１０-5Ｍニゲリシン（nigericin）を含有する同一の緩衝媒質 を使用して１０〜１５分間酸性化した。 この媒質を除去した後、これらの細胞を、３mＭ ＮaＣｌ(＋22Ｎa)、２５mＭ Ｈepes−トリスpＨ７.４、５mＭ ＫＣl、１４０mＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ ンの存在下、３７℃でインキュベートした。規則的な間隔で、該細胞を、１４０ mＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２０mＭトリス−ＨＣl（pＨ７.４）で４回洗 浄した。次いで、該細胞を０.１Ｎ水酸化ナトリウム１mlで２回分離し、結合し た放射能をガンマーカウンターで計数した。 ｂ）本発明化合物のＮa+／Ｈ+交換についての効果の実験 細胞の酸性化工程の前に１０〜１５分間、試験されるべき化合物をプレインキ ュベートすることによって、本発明化合物の効果の実験を行った。次いで、該イ ンキュベーション媒質に試験されるべき化合物を添加することによって、22Ｎa+ イオンの細胞中への侵入を６回測定した。並行して、実験されるべき化合物を緩 衝媒質に代えることによって、同一条件下、１００％対照を調製した。 得られた結果を、Ｎa+の細胞中への流れを５０％阻害することが可能である濃 度を表すＩＣ50として表した。 ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはヘミフマル酸塩などの 医薬的に許容される塩の形で研究されるのが好ましい本発明化合物は、１０-5〜 １０-9ＭにあるＩＣ50値を示した。 １−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジンを用いて行った同様の試験は、１０-5 Ｍの濃度での活性の不在を示した。 II．Ｎa+／Ca++交換の効果 ａ）ナトリウム勾配によって誘発されるカルシウム流の測定 ナトリウム勾配によって誘発されたカルシウム流は、サーキュレーション・リ サーチ(Ｃirculation Ｒesearch)、５０、２８７−２９３（１９８２）に開示さ れている技術に従って、筋鞘小胞（sarcolemma vesicle）中で測定される。 まず第一に、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃ hem.)、２５４、５３０−５３９（１９７９）に開示されている方法に従って、 イヌの心室からの筋鞘膜を調製し、次いで、（最終濃度として）１５０mＭ Ｎa Ｃl、５mＭ Ｈepes（pＨ７.４）を含有する媒質２０μl中、４℃で１時間、小胞 １０〜２０μgを平衡化させた。 次いで、これらの小胞を、３７℃で、１５０mＭ ＮaＣｌ（最小）またはＫＣl (最大)、５mＭ Ｈepes(pＨ７.４)、２５μＭ ＣaＣl2（＋45ＣaＣl2）を含有す る媒質２mlに添加した。 規則的な時間間隔で、クエンチング緩衝液（１４０mＭ ＫＣl、２５mＭ ＬaＣ l2、５mＭ Ｈepes(pＨ７.４)）２mlを添加し、反応媒質を濾過した。冷たい緩衝 液（５mＭ Ｈepes(pH７.４)、１４０mＭ ＫＣl、１mＭ ＬaＣl3）５mlで３回連 続洗浄した後、フィルター上に結合した反応性をシンチレーション液５ml中で計 数した。 ｂ）Ｎa+／Ｃa++交換に対する本発明化合物の効果の実験 筋鞘小胞をＮa+イオンで荷電した後、Ｎa+／Ｃa++交換に対する本発明化合物 の効果を示した。 反応媒質に本発明化合物を添加し、２分で、Ｎa+イオン濃度勾配によって誘発 されたＣa++イオンの摂取を測定した。 同一条件下、一方は、１００％、他方は０％の２つの対照をも調製した。 得られた結果を、Ｃa++の細胞中への流れを５０％阻害することが可能である 濃度を表すＩＣ50として表した。 メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはヘミフマル酸塩などの 医薬的に許容される塩の形で研究されるのが好ましい本発明化合物は、１〜３０ μＭにあるＩＣ50値を示した。 III．毒性 本発明化合物の毒性は、治療におけるそれらの使用と矛盾のないことを証明し た。 本発明の治療用組成物は、ヒトまたは獣医学的治療における投与に適した形態 で提供される。 投与の単位に関して、これは、例えば、経口投与用の錠剤、糖衣錠、カシェ剤 、ゼラチンカプセル、粉末剤、懸濁液剤またはシロップ剤、直腸内投与用の坐剤 、または非経口投与用の溶液剤もしくは懸濁液剤の剤型を取る。 本発明の治療用組成物は、投与の単位当たり、例えば、経口投与については活 性成分０.０１〜５mg、直腸内投与については活性成分０.０１〜２mg、非経口投 与については活性成分０.０１〜１.５mgを含有する。 選択された投与経路に依存して、本発明の治療用または獣医用組成物は、式Ｉ で示される化合物の少なくとも１つまたはこの化合物の医薬的に許容される塩を 好適な賦形剤と組み合わせることによって調製されるであろう。後者は、例えば 、以下の物質：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポ リビニルピロリジン、アルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコ ールまたは甘味剤から選択される少なくとも１つの成分からなる。 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物および組成物の調製を説明する。 これらの実施例は、略語「ｓ」、「ｄ」、「ｍ」、「ｄｄ」、「ｓｅｐｔ」、 「ｔ」および「ｄｓ」が、各々、「一重線」、「二重線」、「多重線」、「二重 になった二重線」、「七重線」、「三重線」および「二重になった一重線」の意 味を有する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを参照する。 実施例１ １−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）−メチルアミン 塩酸塩の製造 アルゴン下、−７８℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の ベンゾフラン（３.５４ｇ，０.０３ｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（１ ３.２ｍｌ，０.０３３ｍｏｌ）（ヘキサン中２.５Ｍ）を加えた。 該媒体を−７８℃で１時間撹拌し、ついで３,５−ジクロロベンゾニトリル（ ５.２ｇ，０.０３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた 。 それを−７８℃でさらに１時間撹拌し、ついで温度を＋２０℃に戻した。 ついで、水（１０ｍｌ）を加えることによりそれを加水分解し、ジエチルエー テルで抽出した。 それを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してベンゾフリルメチルイミン を得た。 ０℃に冷却されたこのイミンのメタノール（６０ｍｌ）懸濁液へ水素化ホウ素 ナトリウム（１.１４ｇ，０．０３ｍｏｌ）を滴下した。 それを１時間放置して室温へ戻し、ついでロータリーエバポレーター上でメタ ノールを除いた。 該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し た。 ついで、６５／３５ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲル上の分 取液体クロマトグラフィーにより残渣を精製した。 このようにして１−（３,５−ジクロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル ）メチルアミン（３.３５ｇ）を集めた（収率：３８％）。 ついで、このアミンのジエチルエーテル溶液を塩酸性エーテルで処理し、つい で生成した塩酸塩を濾過した。 このようにして、１−（３,５−ジクロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリ ル）メチルアミン塩酸塩を得た。 融点：２１４℃（イソプロパノール／アセトン）。 上記と同じ方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（７−クロロ−２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例２） 収率：４２％ 融点：２０６℃（酢酸エチル） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（７−メチル−２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例３） 収率：４２％ 融点：２０５℃（酢酸エチル／イソプロパノール） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５，７−ジクロロ−６− メチル−２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施例４） 収率：２５％ 融点：２１０℃（イソプロパノール） １−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチル アミン塩酸塩（実施例５） 収率：４８.５％ 融点：１９５℃（イソプロパノール） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（７−フェニル−２−ベン ゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施例６） 収率：６０％ 融点：２１８℃（酢酸エチル／アセトン） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５−イソプロピル−６− メチル−７−クロロ−２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施例７） 収率：６１％ 融点：１７８℃ １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５−イソプロピル−６− メチル−２−ベンゾフリル）メチルアミン臭化水素酸塩（実施例８） 収率：８０％ 融点：２０６℃（酢酸エチル） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５−フェニル−２−ベン ゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施例９） 収率：７３％ 融点：１４５℃（エタノール） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５−ベンジル−２−ベン ゾフリル）メチルアミン臭化水素酸塩（実施例１０） 収率：６２％ 融点：２１４℃（アセトン） １−（１−ナフチル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施 例１１） 収率：４８％ 融点：２５６℃（エタノール／イソプロパノール） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチ ルアミン塩酸塩（実施例１２） 収率：６０％ 融点：２００℃（酢酸エチル） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（６−メチル−２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例１３） 収率：５８％ 融点：２６０℃（アセトン） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（４−メチル−２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例１４） 収率：４８％ ＮＭＲスペクトル／（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）： ３.８７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ６.００ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.１９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.３２〜７.４５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.５２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ７.７３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ９.４０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（５,６,７,８−テトラヒ ドロナフト［２,３−ｂ］−２−フラニル）メチルアミン塩酸塩（実施例１５） 収率：６２％ 融点：２０２℃（アセトン） １−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−１−（２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例１６） 収率：２８％ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）： ３.１５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ６.０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.１５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.２１〜７.４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ７.９８ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ） ８.０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ８.２８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ９.２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（１−メチルインドリル） メチルアミン塩酸塩（実施例１７） 融点：２３０℃（エタノール） 実施例１８ １−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ−５−クロロフ ェニル］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンの製造 ａ）Ｎ−フェニル−２−クロロ−５−メトキシアニリン ２−クロロ−５−メトキシアニリン塩酸塩（１１.６４ｇ，０.０６ｍｏｌ）の ブロモベンゼン（８０ｍｌ）懸濁液へ、炭酸カリウム（１７.９４ｇ，０.１３０ ｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１.５ｇ，０.００８ｇ）を加えた。 該混合物を還流温度で５０時間加熱し、ついで水に注いだ。 それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。つい でそれを、７０／３０ヘキサン／クロロホルム混合物で溶出するシリカゲル上の 分取クロマトグラフィーで精製した。 このようにして、Ｎ−フェニル−２−クロロ−５−メトキシアニリン（２.２ ｇ）を得た。 収率：１６％ ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−クロロ−５−メトキシアニリン Ｎ−フェニル−２−クロロ−５−メトキシアニリン（１.３７ｇ，０.００５８ ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０.１３２ｇ，０.０００５ｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へ、０℃アルゴン下、０℃で１０分間撹拌しな がら、カリウムtert−ブトキシド（０.７３ｇ，０.００６４ｍｏｌ）を加えた。 ついで、ヨウ化メチル（１.４２ｇ，０.０１ｍｏｌ）を加え、温度を５時間か けて室温に戻した。 該媒体を水へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 このようにして、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−クロロ−５−メトキシアニ リン（１．４４ｇ）を得た。 収率：９９％ ｃ）１−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ−５−ク ロロフェニル−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン アルゴン下−７２℃へ冷却したＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−クロロ−５− メトキシアニリン（１.２７g，０.００５１ｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン中のter t−ブチルリチウム（１.７Ｍ）（３.２ｍｌ，０.００５４ｍｏｌ）を滴下した。 それを−７８℃で２時間撹拌し、ついで無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶 解した２−シアノベンゾフラン（０.７２ｇ，０.００５４ｍｏｌ）を加えた。 該媒体を−７８℃で１時間保ち、温度を−４０℃へ上げ、それを水（０.１８ ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用いて加水分解した。 該反応媒体を０℃へ戻し、メタノール（１５ｍｌ）を加え、ついで水素化ホウ 素ナトリウム（０.５７ｇ，０.０１５ｍｏｌ）および塩化コバルト（０.１ｇ， ０.０００５ｍｏｌ）を加えた。 それを０℃で１時間、ついで室温で１８時間撹拌した。 ついで、それを水へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濃縮した。 ついで、それを、９９.５／０.５ １,２−ジクロロエタン／メタノール混合物 で溶出するシリカゲル上の分取液体クロマトグラフィーで精製した。 このようにして、１−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）ア ミノ−５−クロロ］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン（０.１７ｇ）を 集めた。 収率：１７％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）： ３.１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ３.７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ５.６０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄ） ６.７１〜６.８１ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.１２〜７.３０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ７.３２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.４５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ７.５２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） １.５０〜２.１０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） 実施例１９ １−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチル アミン塩酸塩の製造 アルゴン下、−７８℃に冷却された２，４−ジブロモアニソール（５.４ｇ， ０.０２ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液へ、ｎ−ブチルリ チウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（８ｍｌ，０.０２ｍｏｌ）を加えた。 温度を０℃へ戻し、撹拌をこの温度で３０分間行った。該媒体を−７８℃へ冷 却し、ついでジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解した２−シアノベンゾフラン （２.８８ｇ，０.０２ｍｏｌ）を加えた。ついで温度を０℃に戻し、ついで水（ １０ｍｌ）を用いて加水分解した。 それを酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 このようにして得られた褐色油状物をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴 を用いて冷却し、ついで１時間かけて水素化ホウ素ナトリウム（０.８４ｇ，０. ０２２ｍｏｌ）を滴下した。 それを１８時間撹拌し、ついでロータリーエバポレーター上でメタノールを除 去した。 該混合物を水へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 ついでそれを、７／３ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲル上の 分取クロマトグラフィーで精製し、４ｇの所望のアミンを得た（収率６０％）。 ついで、このようにして得られたアミノのエーテル溶液を塩酸性エーテルで処 理することにより、その塩酸塩を形成させた。 このようにして、１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベ ンゾフリル）メチルアミン塩酸塩を得た。 融点：２０１℃（アセトン） 上記と同じ方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メ チルアミン塩酸塩（実施例２０） 収率：８３％ 融点：２１０℃（イソプロパノール） １−（４−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミ ン二塩酸塩（実施例２１） 収率：９％ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）： ４.１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ６.１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.１０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.２５〜７.４５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.６１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ７.６５〜７.７５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ８.９１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ８.８９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ９.６５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） １−（２−メトキシ−５−クロロ−３−ピリジル）−１−（２−ベンゾフリル ）メチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（実施例２２） 収率：４２％ 融点：２１０℃（エタノール） １−（２−メチルチオ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メ チルアミンシュウ酸塩（実施例２３） 収率：８５％ 融点：１８７℃（エタノール／メタノール） １−（２−メトキシ−４−メチル−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾ フリル）メチルアミン塩酸塩（実施例２４） 収率：３１％ 融点：１９７℃（イソプロパノール） １−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メ チルアミン（実施例２５） 収率：３２％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）： ５.４５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ６.８９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.１２〜７.３３ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ７.４２〜７.５５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） １−（２−エトキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチ ルアミン塩酸塩（実施例２６） 収率：４７％ 融点：２１４℃（イソプロパノール） １−（２−イソプロポキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル ）メチルアミン（実施例２７） 収率：３１％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）： １.２８ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ） １.９９ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） ４.５２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓｐ） ５.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.８１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.１２〜７.３０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ７.４１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ７.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） １−（５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩 （実施例２８） 収率：８０％ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ）： ３.３１ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ５.３０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） ６.００ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.０１ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.２０〜７.４０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ７.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ７.５９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） ７.８０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ９.４０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） １−（３−ジメチルアミノ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリル ）メチルアミン（実施例２９） 収率：３９％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）： １.９０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） ２.９３ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） ５.２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.５３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.７１ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ） ６.７４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ） ６.８８ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ） ７.１２〜７.２８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.４１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ７.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） １−（２−クロロ−５−メトキシ−３−チエニル）−１−（２−ベンゾフリル ）メチルアミン（実施例３０） 収率：５７％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ） ２.１０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） ３.９０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ５.３５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.５２ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.６０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ７.１２〜７.３０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.４２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ） １−（２−メトキシ−５−フェノキシフェニル）−１−（２−ベンゾフリル） メチルアミン（実施例３１） 収率：２３％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ） ３.８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ５.５７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.８０〜７.０８ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ） ７.１０〜７.３２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ） ７.４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ７.４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ） ２.００ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） １−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミ ン（実施例３２） 収率：４７％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ） ３.７０／３.８０ｐｐｍ（６Ｈ，ｄｓ） ５.６０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ６.７２〜６.９０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ） ７.１１〜７.２６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ７.４２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ７.４９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ２.０ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ） １−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチ ルアミン塩酸塩（実施例３３） 収率：５２％ 融点：２０３℃（水） 実施例３４ １−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチル アミン塩酸塩の製造 ａ）１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリル） −Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン アルゴン下、１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾ フリル）メチルアミン（２.２５ｇ，０.００６７ｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（２.０５ｍｌ，０.０１４７ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液 へ、９６％１,２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１.５ｇ，０.００６ ７ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を素早く加えた。 それを室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンをロータリーエバポレーター上で 蒸発させた後、それを無水ジエチルエーテル中に取った。 生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、ついで０ .００５ｍｍＨｇ、６０℃で４時間乾燥した。 このようにして１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベン ゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン （３.１７ｇ）を得た。 収率：１００％ 融点：１３７℃（無水エタノール） ｂ）１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−ベンゾフリル） メチルアミン塩酸塩 アルゴン下、−７８℃に冷却された１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル ）−１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチ レン］メチルアミン（０.２３７ｇ，０.０００５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ ラン（２ｍｌ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（０.２２ｍ ｌ，０.０００５５ｍｏｌ）を−７８℃で４５分間撹拌しながら加えた。 ヨウ化メチル（０.１４２ｇ，０.００１ｍｏｌ）を加え、温度を２０℃に戻し 、この温度で５時間撹拌を続けた。 該媒体を、塩酸で酸性化された水に注ぎ、ついで、ジエチルエーテルで洗浄し た。 それを約１５時間放置し、ついで、生成した結晶を濾過した。このようにして 、１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチ ルアミン塩酸塩（０.０９２ｇ）を得た。 収率：６１％ 融点：２０３℃（水） 上記と同じ方法により、以下の化合物を製造した。 実施例３６および３７ １−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチル アミンの（＋）および（−）エナンチオマーの製造 ラセミ体の１−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−ベンゾフ リル）メチルアミン（９.４ｇ，０.０３２ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶 液へ、（−）−ジ−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸（１０.４ｇ，０.０３２ｍｏｌ ）を加えた。 メタノールをロータリーエバポレーター上で除去し、ついで残渣をジエチルエ ーテル（１５０ｍｌ）に溶解した。 約１５時間放置後、生成した沈殿物を濾去し、ついでジエチルエーテルで洗浄 し、所望の（＋）エナンチオマーの塩（７.２ｇ，３５％）を得た（融点１５１ ℃）。 この塩を水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテルの溶液に取った。 ついで、エーテル性塩酸溶液を、該塩基を含有する有機溶液に加えた。 このようにして、（＋）−１−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩を得た（実施例３６）。 融点：２１０℃（アセトン） ［α］D 25＝＋１２.２°（ｃ＝１％、メタノール） ついで、他方のエナンチオマーの該塩を含有するエーテル性母液を水酸化ナト リウム溶液で塩基性化した。 エーテル層をロータリーエバポレーター上で蒸発させ、ついで、得られた残渣 （５.３ｇ，０.０１８ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。（＋）− ジ−Ｏ−ピバロイル-Ｄ−酒石酸（５.８ｇ，０.０１８ｍｏｌ）を加え、ついで メタノールをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をジエチルエーテル （１５０ｍｌ）に取り、ついで、生成した沈殿物を濾過した。 該結晶をジエチルエーテルで洗浄し、（−）−エナンチオマーの塩（７.９ｇ ，４０％）（融点１４９℃）を得た。 この塩を水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテルの溶液に取り、ついで、該 塩基を含有する有機溶液へエーテル性塩酸溶液を加えた。 このようにして、（−）−１−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩を得た（実施例３７）。 融点：２０６℃ ［α］D 25＝−１１.３°（ｃ＝１％、メタノール） 上記と同じ方法により、以下の化合物を得た。 （＋）−１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリ ル）メチルアミン塩酸塩（実施例３８） 融点：１６３〜１９０℃ ［α］D 20＝＋３.９°（ｃ＝０.５、メタノール） （−）−１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリ ル）メチルアミン塩酸塩（実施例３９） 融点：１９８〜２０1℃ ［α］D 20＝−２.４°（ｃ＝０.５、メタノール） 実施例４０ （＋）−１−（３−メトキシ−４’−Ｎ−ピロリジノメチル）−３−ビフェニリ ル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンジトシラートの製造 ａ）（＋）−１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾ フリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン １−（２−メトキシ−５−フェニル−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン （７.４ｇ，０.０２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（６６ｍｌ）溶液へ、アルゴン 下、トリエチルアミン（６.４ｍｌ，０.０４６ｍｏｌ）、ついでジクロロメタン （２２ｍｌ）に溶解したジクロロジメチルシリルエチレン（４.９３ｇ，０.０２ ２ｍｏｌ）を加えた。 撹拌を３時間行い、ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテル に取った。 該トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、エーテル層を濃縮乾固した。 このようにして、（＋）−１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１，２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］ メチルアミンを得た。 融点：１６３℃（エタノール） ［α］D 20＝＋２１°（ｃ＝０.３％、ジクロロメタン） ｂ）（＋）−１−（３−メトキシ−４’−Ｎ−ピロリジノメチル−３−ビフェ ニリル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンジトシラート マグネシウム（０.４２８ｇ，０.０１７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ ｍｌ）へ、アルゴン下、Ｎ−（ｐ−ブロモベンジル）ピロリジン（４.２３ｇ， ０.０１７６ｍｏｌ）を加えた。 添加後、撹拌を３０分間行った。ついで、生成した有機マグネシウム誘導体を （＋）−１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリル ） −Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン（５.２２ ｇ，０.０１１ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０.１７６ｇ）の還流テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へ加えた。 ついで、アルゴン下、１時間１５分撹拌を行った。 該反応混合物を、塩酸で酸性化した水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩 基性化した後、それをジエチルエーテルで抽出した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ついでメタノールで溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して、塩基性形態の所望の化合物（３ｇ） を得た（黄色っぽい油状物；収率６６％）。 ついで、この油状物をエタノール中の２当量のｐ−トルエンスルホン酸で処理 し、蒸発乾固し、(＋)−１−（３−メトキシ−４’−Ｎ−ピロリジノメチル−３ ービフェニリル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンジトシラートを得た 。 同様の方法に従い、（＋）−（３−メトキシ−４’−Ｎ−ピロリジノメチル− ３−ビフェニリル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩を製造 した（実施例４１）。 融点：９５℃（エタノール） ［α］D 20＝＋９６°（ｃ＝０.５、ジメチルスルホキシド） 実施例４２ １−［２−メトキシ−５−（４−Ｎ−ピロリジノ−１−ブチニル）フェニル］− １−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩の製造 アルゴン下、−７８℃に冷却された４−ピロリジノ−１−ブチン（０.７７ｇ ，０.００６２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液へ、ヘキサン中 のｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液（２.６２ｍｌ，０.００６５６ｍｏｌ）を 加えた。 温度を５分で０℃に戻し、ついでテトラヒドロフラン中の０.５Ｍ塩化亜鉛溶 液（１２.５ｍｌ，０.００６２５ｍｏｌ）を加えた。 それを室温に戻し、ついで、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解した１−（ ２ −メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１, ２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン（２.９６ｇ，０.００６２ ５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解したテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０.３６１ｇ，０.０００３１２ｍｏｌ）を加え た。 それを６０℃で５時間加熱し、ついで、塩酸で酸性化した水に注いだ。それを 、水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。つ いで、それを酢酸エチル／メタノールの６０／４０混合物で溶出するシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、塩基性形態の所望の化合物（０.４ｇ）を 集め（黄色油状物；収率１７％）、これをジエチルエーテル中の２当量の塩酸で 処理した。 このようにして、１−［２−メトキシ−５−（４−Ｎ−ピロリジノ−１−ブチ ニル）フェニル］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩を粗製形態 で得た。 実施例４３ １−｛２−メトキシ−５−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］ブチル｝フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンの製造 ａ）１−［２−メトキシ−５−（４−ブロモブチル）フェニル］−１−（２− ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルア ミン アルゴン下、−７８℃に冷却した１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル） −１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレ ン］メチルアミン（２６.７ｇ，０.０５６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ ２ｍｌ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（２４.７ｍｌ，０ .０６２ｍｏｌ）を加えた。 −７８℃で４５分間撹拌を行い、ついで１,４−ジブロモブタン（２７ｍｌ， ４８.６ｇ，０.２２５ｍｏｌ）を加え、室温に戻した。 それを室温で３時間撹拌し、テトラヒドロフラン、ブロモブタンおよびジブロ モブタンを真空下で蒸発させた。 残渣を無水ジエチルエーテルに取り、残渣を濾去し、濾液を濃縮し、所望の化 合物を非常に粘性の塩基形態で得た。 このようにして、１−［２−メトキシ−５−（４−ブロモ）ブチルフェニル］ −１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレ ン］メチルアミンを得た。 該塩酸塩の融点：１６５℃（分解） 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−［２−メトキシ−５−（３−ブロモプロピル）フェニル］−１−（２−ベ ンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミ ン（実施例４４） １−［２−メトキシ−５−（５−ブロモペンチル）フェニル］−１−（２−ベ ンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミ ン（実施例４５） ｂ）１−｛２−メトキシ−５−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１− ピペラジニル］ブチル｝フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二 塩酸塩 ６０℃で１６時間、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の粗製１− ［２−メトキシ−５−（４−ブロモブチル）フェニル］−１−（２−ベンゾフリ ル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メチルアミン（４ｇ ）とＮ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５.７６ｇ，０.０３ｍｏｌ）と の混合物 該反応媒体を水に注ぎ、濃塩酸を用いて酸性化し、５Ｎ水酸化ナトリウムを用 いて塩基性化した。 それをジエチルエーテルで抽出し、水洗した。ついで、それを硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮した。それを、酢酸エチル／メタノールの９／１混合物で溶出す るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、塩基性形態の所望の化合物（ １.５ｇ）を粘性油状物の形態で得た（収率４５％）。 ついで、得られた塩基をジエチルエーテル中の塩酸で処理し、アセトンから再 結晶した。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−｛４−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メ チルアミン二塩酸塩を得た。 融点：２２８℃（アセトン） 上記と同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−｛２−メトキシ−５−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］プロピル｝フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩 酸塩（実施例４６） １−｛２−メトキシ−５−｛５−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］ペンチル｝フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩 酸塩（実施例４７） 実施例４８ １−｛２−メトキシ−５−［４−（Ｎ−ピラゾロ）ブチル］フェニル｝−１−（ ２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩の製造 アセトニトリル（３２ｍｌ）中の１−［２−メトキシ−５−（４−ブロモブチ ル）フェニル］−１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１，２−ビス（ジメチ ルシリル）エチレン］メチルアミン（４ｇ）、ピラゾール（２.２ｇ，０.０３２ ｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６ｇ）（アルミナ上）の混合物を還流温度で２ ６時間保った。 それを、濾紙上で濾過し、固体残渣をアセトニトリルで洗浄し、ついで濾液を 濃縮した。 ついで、該反応混合物を希塩酸で処理し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジ エチルエーテルで抽出した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ついで、それを酢酸エチルで溶 出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（１.１６ｇ）を 得た（収率：５０％）。 ついで、ジエチルエーテル中の塩酸を加えることにより、アセトン中でその塩 酸塩を生成させた。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−［４−（Ｎ−ピラゾロ）ブチル］ フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩を得た。 融点：１７０℃ 同様の方法に従い、１−｛２−メトキシ−５−［４−（Ｎ−イミダゾロ）ブチ ル］フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩（実施例４９） を製造した。 実施例５０ １−｛２−メトキシ−５−［２−（３−ピリジノ）−１−エテニル］フェニル｝ −１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩の製造 ａ）４−［（３−ピリジノ）−１−エテニル］−２−ブロモアニソール トリエチルアミン（１５ｍｌ）中の３−ビニルピリジン（１.６４ｇ，１５.６ ×１０-3ｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ヨードアニソール（４.４５ｇ，１４.２× １０-3ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.０６４ｇ，０.２８×１０-3ｍｏｌ）およ びトリフェニルホスフィン（０.１４７ｇ，０.５６×１０-3ｍｏｌ）の混合物を アルゴン下で還流した。 該反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥 した。それを濃縮し、ついで、ヘキサン／酢酸エチルの６／４混合物で溶出する シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−［（３−ピリジノ）−１−エテ ニル］−２−ブロモアニソール（２ｇ）を得た（融点：８５℃、収率：５２％） 。 ｂ）２−シアノ−４−［（３−ピリジノ）−１−エテニル］アニソール Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の、このようにして得られたピ リジノ−エテニル−アニソール誘導体（２ｇ，６.９×１０-3ｍｏｌ）、シアン 化カリウム（０.７５ｇ，１１.５×１０-3ｍｏｌ）および水酸化カルシウム（０ .２６ｇ，３.５×１０-3ｍｏｌ）の混合物へ、アルゴン下、酢酸パラジウム（０ .３３７ｇ，１.５×１０-3ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.７８７ ｇ，３×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 該混合物を１００℃で１時間加熱し、ついで水に注いだ。 それを酢酸エチルで、およびジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濃縮した。ついでそれを、まず酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物 で溶出し、ついで酢酸エチル単独で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製した。 このようにして、２−シアノ−４−［（３−ピリジノ）−１−エテニル］アニ ソール（１.７ｇ）を固体形態で集めた。 収率：１００％ ｃ）１−｛２−メトキシ−５−［２−（３−ピリジノ）１−エテニル］フェニ ル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩 アルゴン下、−７８℃で、ベンゾフラン（０.８６ｇ，７.２×１０-3ｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２ .５Ｍ）（２.９ｍｌ，７．２×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 −７８℃で１時間撹拌を行い、ついでテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解 した２−シアノ−４−［（３−ピリジノ）−１−エテニル］アニソール（１.５ ６g，６.６×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 温度を１５分かけて０℃に上げ、ついで該混合物を水に注いだ。 それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 ついで、このようにして得られた粗製イミンをメタノール（２６ｍｌ）に溶解 し、水素化ホウ素ナトリウム（０.７５ｇ，２０.５×１０-3ｍｏｌ）を０℃で加 えた。 撹拌を１時間３０分間行い、ついで該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し た。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。ついで、それを酢酸エチ ル／メタノールの９／１混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、１−｛２−メトキシ−５−［２−（３−ピリジノ）−１−エテニル］フ ェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン（１.１ｇ）を油状物の形態 で得た（収率：４７％）。 ついで、この油状物を塩酸のジエチルエーテル溶液で処理した。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−［２−（３−ピリジノ）−１−エ テニル］フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン塩酸塩を得た。 融点：２２５℃（エタノール／メタノール） 実施例５１ １−［２−メトキシ−５−（２−ピリジル）フェニル］−１−（２−ベンゾフリ ル）メチルアミン塩酸塩の製造 ａ）４−（２−ピリジル）アニソール アルゴン下、還流温度で、マグネシウム（０.８ｇ，０.０３３ｍｏｌ）へ、４ −ブロモアニソール（５.６１ｇ，０.０３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）溶液を加えた。ついで、この有機マグネシウム誘導体を、テトラヒドロフ ラン（６ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（４.７４ｇ，０.０３ｍｏｌ）およびテ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.６２ｇ，０.５４×１０-3 ｍｏｌ）の混合物へ滴下した。 添加後、２０分間撹拌を行い、ついで該混合物を水に注いだ。それを酢酸エチ ルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、それをヘキサン／酢 酸エチルの９／１混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し た。 このようにして、固体形態の４−（２−ピリジル）アニソール（３.５６ｇ） を集めた。 収率：６４％ 融点：５２℃ 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 ４−（３−ピリジル）アニソール 収率：６６％ 融点：６０℃ ４−（４−ピリジル）アニソール 収率：８０％ 融点：９８℃ ｂ）２−ブロモ−４−（２−ピリジル）アニソール ４−（３−ピリジル）アニソール（３ｇ，１６.２×１０-3ｍｏｌ）のクロロ ホルム（７ｍｌ）溶液へ、酢酸ナトリウム（２.６６ｇ，３２.５×１０-3ｍｏｌ ）および臭素（０.８３ｍｌ，１６.２×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 約１５時間撹拌後、該混合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、クロロホ ルムで抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、それをジ クロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。 このようにして、２−ブロモ−４−（２−ピリジル）アニソール（３ｇ）を得 た。 収率：６０％ 融点：７８℃ 上記と同様の方法を用い、以下の化合物を製造した。 ２−ブロモ−４−（３−ピリジル）アニソール ２−ブロモ−４−（４−ピリジル）アニソール ｃ）２−シアノ−４−（２−ピリジル）アニソール 実施例５０ｂに記載と同様の方法により、この化合物を得た。 収率：９５％ 融点：１６２℃（エタノール） 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 ２−シアノ−４−（３−ピリジル）アニソール ２−シアノ−４−（４−ピリジル）アニソール ｄ）１−［２−メトキシ−５−（２−ピリジル）フェニル］−１−（２−ベン ゾフリル）メチルアミン塩酸塩 実施例５０ｃに記載と同様の方法により、この化合物を得た。 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−［２−メトキシ−５−（３−ピリジル）フェニル］−１−（２−ベンゾフ リル）メチルアミン塩酸塩（実施例５２） １−［２−メトキシ−５−（４−ピリジル）フェニル］−１−（２−ベンゾフ リル）メチルアミン塩酸塩（実施例５３） 実施例５４ １−｛２−メトキシ−５−［２−（４−ピリジノ）−１−エテニル］フェニル｝ −１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩の製造 トリエチルアミン（３０ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル ）−１−（２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチ レン］メチルアミン（７.１２ｇ，０.０１５ｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（１ .９ｇ，０.０１８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.１７ｇ，０.０００７５ｍｏｌ ）およびトリフェニルホスフィン（０.３９ｇ，０.００１５ｍｏｌ）の混合物を 、栓をしたフラスコ中、１００℃で撹拌した。 １００℃で１６時間後、さらに酢酸パラジウム（０.１７ｇ，０.０００７５ｍ ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.３９，０.００１５ｍｏｌ）を加え、 加熱を２４時間継続した。トリエチルアミンを蒸発させ、該混合物を塩酸水溶液 で処理し、水酸化ナトリウムで塩基性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、それを酢酸エチル／メタノールの９／ １混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、塩基性形態の所望 の化合物（３.６ｇ）を得た（収率：６７％）。 ついで、この塩基をジエチルエーテル中の塩酸で処理し、イソプロパノールか ら再結晶した。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−［２−（４−ピリジノ）−１−エ テニル］フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：２９５℃ 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−｛２−メトキシ−５−［２−（２−ピリジノ）−１−エテニル］フェニル ｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩（実施例５５） 収率：８３％ 融点：＞２４０℃（イソプロパノール／メタノール） 実施例５６ １−｛２−メトキシ−５−［２−（４−ピリジノ）エチル］フェニル｝−１−（ ２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩の製造 １−｛２−メトキシ−５−［２−（４−ピリジノ）−２−エテニル］フェニル ｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン（１.３ｇ，０.００３６５ｍｏｌ） のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下、木炭上１０％パラジウム（０ .１３ｇ）の存在下、２２時間撹拌した。 それを珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。ついで、集め た油状物（定量収量）をジエチルエーテル中の塩酸で処理し、得られた固体をエ タノール／イソプロパノールの約５０／５０混合物から再結晶した。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−［２−（４−ピリジノ）エチル］ フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：２０５℃ 同様の方法を用いて、以下の化合物を製造した。 １−｛２−メトキシ−５−［２−（２−ピリジノ）エチル］フェニル｝−１− （２−ベンゾフリル）メチルアミン二シュウ酸塩（実施例５７） 融点：１７３℃（メタノール） 実施例５８ １−［（２−メトキシ−５−フェニル）−３−ピリジル］−１−（２−ベンゾフ リル）メチルアミンシュウ酸塩の製造 ａ）２−メトキシ−５−フェニルピリジン ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）およびベンゼン（１５０ｍｌ）中の２ −メトキシ−５−ブロモピリジン（１４ｇ，７５×１０-3ｍｏｌ）およびテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２.６ｇ，２.２５×１０-3ｍｏｌ ）の混合物へ、最少量のエタノール（約１５ｍｌ）中のフェニルホウ酸（１０ｇ ，８２.５×１０-3ｍｏｌ）の溶液を加えた。 該反応混合物をアルゴン下で約１.５時間還流し、ついで冷却した。沈降が起 こった後、相分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を２回 水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、それをヘキサン／酢酸エチルの９ ７.５／２.５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 このようにして、２−メトキシ−５−フェニルピリジン（８.６６ｇ）を集め た。 収率：６２％ ｂ）２−メトキシ−３−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）ピリジン 酢酸（３８ｍｌ）に溶解した臭素（３０.６７ｇ，１９０×１０-3ｍｏｌ）を 、８０℃で１８時間加熱しながら、２−メトキシ−５−フェニルピリジン（７. １ｇ，３８×１０-3ｍｏｌ）および１２.４６ｇ（１５２×１０-3ｍｏｌ）の混 合物へ加えた。 該反応混合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し 、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃 縮し、エタノールから再結晶した。 このようにして、固体形態の２−メトキシ−３−ブロモ−５−（４−ブロモフ ェニル）ピリジン（１２.７２ｇ）を集めた。 収率：９７.５％ 融点：１１０℃ ｃ）１−［（２−メトキシ−５−フェニル）−３−ピリジル］−１−（２−ベ ンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩 アルゴン下、−７８℃で、２.５Ｍｎ−ブチルリチウム（８.４ｍｌ，２１×１ ０-3ｍｏｌ）を２−メトキシ−３−ブロモ−５−（４−ブロモフェニル）ピリジ ン（６.８６ｇ，２０×１０-3ｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）懸濁液 に滴下した。 −７８℃で１５分間撹拌を行い、ついでジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解 した２−シアノベンゾフラン（３ｇ，２１×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 −７８℃で１時間３０分撹拌を行い、ついで１.７Ｍ ｔ−ブチルリチウム（１ ４.１ｍｌ，２４×１０-3ｍｏｌ）を加えた。撹拌を−７８℃でさらに１時間継 続し、ついで水（２ｍｌ）で加水分解した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 ついで、得られた油状物を、１時間３０分撹拌しながら、０℃で、メタノール （４０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１.５２ｇ，４０×１０-3ｍｏｌ） で処理した。 該媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した 。 ついで、それをジクロロメタン／メタノールの９７.５／２.５混合物で溶出す るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ブロモフェニル）ピ リジルおよび３−フェニルピリジル誘導体の混合物（３．５ｇ）を得、これをメ タノール（４０ｍｌ）に溶解した。 ついで、木炭上５％パラジウム（０.６ｇ）および水酸化カリウム（０.９ｇ， １６×１０-3ｍｏｌ）の存在下、この媒体を外界圧および外界温度で１時間水素 化した。 それを珪藻土で濾過し、濃縮した。ついで、それをヘキサン／酢酸エチルの５ ０／５０混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粘性油 状物（１.５５g，２３.５％）を得た。 ついで、ジエチルエーテル中のシュウ酸を加えることにより、そのシュウ酸塩 を形成させた。 このようにして、１−［（２−メトキシ−５−フェニル）−３−ピリジル］− １−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩を得た。 融点：１６０℃（エタノール） 実施例５９ １−（４−メトキシ−４’−terｔ−ブチルアミノメチル−３−ビフェニリル） −１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩の製造 アルゴン下、−７８℃で、１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メ チルアミン（２.８５ｇ，６×１０-3ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（２.６４ｍｌ，６.６× １０-3ｍｏｌ）を加えた。 −７８℃で４５分間撹拌を行い、ついで塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０. ５Ｍ）（１３.２ｍｌ，６.６×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 温度を室温に戻し、ついで、アルゴン下、−７８℃でこの溶液を、テトラヒド ロフラン（１２ｍｌ）中の４−tert−ブチルアミノメチルブロモベンゼン（１. ４５ｇ，６×１０-3ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０.３５ｇ，３０×１０-5ｍｏｌ）滴下した。 該還流温度を５時間維持し、ついで該反応媒体を、塩酸で酸性化した水に注ぎ 、水酸化ナトリウムで塩基性化した。 それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。つい で、それをメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して 、粘性油状物（１.３ｇ）を集め（収率：４５％）、ジエチルエーテル中のシュ ウ酸を加えることによりこれをシュウ酸塩に変換した。 このようにして、１−（４−メトキシ−４’−tert−ブチルアミノメチル−３ −ビフェニリル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩を得た。 融点：２３０℃（エタノール） 実施例６０ １−（２−メトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メ チルアミンの製造 アルゴン下、−７８℃で、１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メ チルアミン（８.４ｇ，１７×１０-3ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（７.５ｍｌ，１８．７× １０-3ｍｏｌ）を加えた。 該混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン（１５ｍｌ ）に溶解したトリメチルシリルペルオキシド（３.８ｇ，２１×１０-3ｍｏｌ） を加え、温度を室温に戻した。 それを室温でさらに２時間撹拌し、ついで塩酸水溶液で加水分解した。ついで 、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。それを濃縮 し、ジクロロエタンで洗浄した。 このようにして、白色固体の形態で１−（２−メトキシ−５−ヒドロキシフェ ニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン（２.１ｇ）を得た。 融点：１８２℃（エタノール） 実施例６１ １−｛２−メトキシ−５−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロポキシ］フェニル｝− １−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩の製造 ａ）Ｎ−［１−（２−メトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ベン ゾフリル）メチル］イミノベンズアルデヒド アセトニトリル（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１− （２−メトキシ−５−ヒドロキシ−）−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン （１.６４ｇ，６×１０-3ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０.７７ｇ，４３× １０-3ｍｏｌ）を還流温度まで加熱し、Ｎ−［１−（２−メトキシ−５−ヒドロ キシフェニル）−１−（２−ベンゾフリル）メチル］イミノベンズアルデヒドを 得た。 ｂ）１−｛２−メトキシ−５−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロポキシ］フェニ ル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩 このようにして得られたイミン（１.５ｇ，４.２×１０-3ｍｏｌ）および炭酸 カリウム（１.１６ｇ，８.４×１０-3ｍｏｌ）を６０℃でＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアルデヒド（１６ｍｌ）中に入れ、ついでジブロモプロパン（４.２ｇ，２１ ×１０-3ｍｏｌ）を加え、ついで６０〜７０℃で７時間撹拌した。 ついで、６０℃で３０分間、ついで室温で約５０分間撹拌しながらピペリジン （８.４ｍｌ，８４×１０-3ｍｏｌ）を加えた。 該反応媒体を、１５分間撹拌しながら、塩酸で酸性化された水に注ぎ、それを ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。 それを炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル／ジエチルエーテル混合 物で抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メタノールで溶出する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 このようにして、黄色っぽい油状物（０.３ｇ）を集め（収率：２０％）、乾 燥ジエチルエーテル中の塩酸を加えることにより、二塩酸塩に変換した。 このようにして、１−｛２−メトキシ−５−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロポ キシ］フェニル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：１９５℃（アセトン） 実施例６２ １−｛４−メトキシ−４’−［Ｎ−（３−アザビシクロ［３.２.２］−３−ノニ ル）メチル］−３−ビフェニリル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシ ュウ酸塩の製造 ａ）４−（３−アザビシクロ［３.２.２］ノニルメチル）ブロモベンゼン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）中の３−アザビシクロ［３.２.２ ］ノナン（２ｇ，０.０１６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.２１ｇ，０.０１ ６ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、４−ブロモメチルブロモベンゼン（４ｇ，０. ０１６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。 添加後、該混合物を室温に戻し、２４時間撹拌した。 該反応媒体を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、水洗した。 それを濃塩酸で酸性化した。 水から再結晶した該塩酸塩を濾過し、水、ついでジエチルエーテルで洗浄した （融点：＞２５０℃、水）。 ついで、水性水酸化ナトリウムを加えることによりそれを塩基性化し、ジエチ ルエーテルで抽出し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した。それを濃縮し、つい でジエチルエーテル／ヘキサンの２／８混合物で溶出するシリカ上で精製した。 このようにして、白色固体の形態の４−（３−アザビシクロ［３.２.２］ノニ ルメチル）ブロモベンゼン（４.１５ｇ）を集めた。 収率：８８％ ｂ）１−｛４−メトキシ−４’−［Ｎ−（３−アザビシクロ［３.２.２］−３ −ノニル）メチル］−３−ビフェニリル｝−１−（２−ベンゾフリル）メチルア ミンシュウ酸塩 ヨウ素の結晶を含有するテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のマグネシウム（０ . ３４ｇ，０.０１４ｍｏｌ）へ、４−（３−アザビシクロ［３.２.２］ノニルメ チル）ブロモベンゼン（４.１ｇ，０.０１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ ５ｍｌ）溶液を滴下した。 ついで、ジブロモエタンを加え、加熱することにより反応を開始した。 添加終了後、３０分間撹拌してから、アルゴン下、還流温度で、テトラヒドロ フラン（１４ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２ −ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）］エチレン］メチ ルアミン（６.６４ｇ，０.０１４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０.１５ｇ，０.０００１３ｍｏｌ）の混合物へ、生成した 該有機マグネシウム誘導体を滴下した。 該還流を２.５時間維持し、該媒体を水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。 水酸化ナトリウムを加えることによりそれを塩基性化し、ジエチルエーテルで 抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濃縮し、ジクロロエタン／メタノー ルの９７.５／２.５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 した。 このようにして、塩基性形態の所望の生成物（１.２４ｇ）を集め（収率：２ ０％）、ジエチルエーテル中のシュウ酸を加えることにより、該シュウ酸塩を形 成させた。 このようにして、１−｛４−メトキシ−４’−［Ｎ−（３−アザビシクロ［３ .２.２］−３−ノニル）メチル］−３−ビフェニリル｝−１−（２−ベンゾフリ ル）メチルアミンシュウ酸塩を得た。 融点：１４０℃（イソプロパノール） 実施例６３ １−［２−メトキシ−５−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル）フェニ ル］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩の製造 ａ）４−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル）ブロモベンゼン アルゴン下、−７８℃で、１,４−ジブロモベンゼン（４.７２ｇ，０.０２ｍ ｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中２.５Ｍ）（８ｍｌ，０.０２ｍｏｌ）を加えた。 −７８℃で３０分間撹拌後、１−シクロヘキシリデンピロリジニウム塩素酸塩 （５ｇ，０.０２ｍｏｌ）を加えた。 該混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。 該反応媒体を、塩酸で酸性化した水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄し、５Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性化した。 それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。つい で、それを酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物で溶出するシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製した。 このようにして、固体形態の４−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル ）ブロモベンゼン（２.５ｇ）を集めた。 収率：４１％ 融点：６５℃（エタノール） ｂ）１−［２−メトキシ−５−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル） フェニル］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩 実施例６２に記載の方法に従い、この化合物を得た。 収率：７.５％ 融点：１３５℃（イソプロパノール） 実施例６４ １−［２−メトキシ−５−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル）フェニ ル］−１−（２−ベンゾフリル）メチルアミンシュウ酸塩の製造 ａ）４−（１−Ｎ−ピロリジノ−１−シクロヘキシル）ブロモベンゼン アルゴン下、−７８℃で、１−（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−１− （２−ベンゾフリル）−Ｎ,Ｎ−［１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン］メ チルアミン（４.７５ｇ，０.０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶 液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（４ｍｌ，０.０１ｍｏｌ）を 加えた。 −７８℃で４５分間撹拌後、１−シクロヘキシリデンピロリジニウム塩素酸塩 （２.５ｇ，０.０１ｍｏｌ）を加えた。 該混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。 該反応媒体を、塩酸で酸性化した水に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化 し、ジエチルエーテルで抽出した。 それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、それをメタノールで溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 このようにして、粘性油状物の形態の１−［２−メトキシ−５−（１−Ｎ−ピ ロリジノ−１−シクロヘキシル）フェニル］−１−（２−ベンゾフリル）メチル アミンシュウ酸塩（１ｇ）を集めた。 収率：２６％ 融点：１３５℃ 実施例６５ １-{２-メトキシ-５-[５-(Ｎ-ピロリジノメチル)-２-チエニル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩の調製 ａ）２-(Ｎ-ピロリジノメチル)チオフェン マグネシウム０.４ｇ(０.０１６５モル)を、アルゴンを満たした三首丸底フラ スコに入れ、テトラヒドロフラン３０ｍl中の２-ブロモチオフェン２.４５ｇ(０ .０１５モル)をそこに滴下した。 添加後３０分間撹拌を行い、続いて-７８℃に冷却した。次いで、テトラヒド ロフラン１０ｍl中に溶解したＮ-ピロリジノメチル=フェニル=スルフィド２.９ ｇ(０.０１５モル)を添加した。 温度を放置して上昇させ、室温にて２時間撹拌を行った。 その反応媒質を塩化アンモニウム水溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出し 、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。次いで、ジエチルエーテルで溶 出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってそれを精製した。 このようにして、２-(Ｎ-ピロリジノメチル)チオフェン１.７ｇを採取した。 収率：６８％ ｂ）１-{２-メトキシ-５-[５-(Ｎ-ピロリジノメチル)-２-チエニル]フェニル)- １-(２-ベンゾフリル）メチルアミン=シュウ酸塩 アルゴン下、-７８℃の温度にて、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｍ] ６ｍl(０.０１５モル)を、-７８℃にて１時間撹拌したテトラヒドロフラン２７ ｍl中の２-(Ｎ-ピロリジノメチル)チオフェン２.３ｇ(０.０１３７５モル)の溶 液に添加した。 臭化マグネシウム[テトラヒドロフラン中の０.１５モル]３０ｍl(０.０１５モ ル)を添加し、その混合物を放置して室温に戻した。 窒素下、還流温度にて、かく生成した有機マグネシウム誘導体をテトラヒドロ フラン１３ｍl中の１-(２-メトキシ-５-ブロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル) -Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン６.５ｇ(０.０１３ ７５モル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０.４４ｇ(０. ０００３８モル)の溶液に滴下した。 還流温度にて８時間撹拌した後に、塩酸で酸性化した水にその混合物を注入し た。それを水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。それを濃縮し、メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマト グラフィーによって精製し、所望の化合物２.２ｇを塩基形態で得た(収率：３８ ％)。 次いで、ジエチルエーテル中のシュウ酸溶液を添加することにより、シュウ酸 塩を生成させた。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[５-(Ｎ-ピロリジノメチル)-２-チエニ ル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩を得た。 融点：１４０℃(エタノール/メタノール) 実施例６６ １-{２-メトキシ-５-[２-(Ｎ-ピロリジノメチル)-５-チアゾリル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩の調製 ａ）２-(Ｎ-ピロリジノメチル)チアゾール アルゴン下、-７８℃の温度にて、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｍ ] １０ｍl(０.０２５モル)を２-ブロモチアゾール４.１ｇ(０.０２５モル)の溶液 に添加した。 ３０分間撹拌した後、次いで無水ジエチルエーテル２５ｍl中に溶解したＮ-ピ ロリジノメチルフェニルスルフィド４.８５ｇ(０.０２５モル)を添加した。 次いで、温度を放置して上昇させ、その混合物を室温にて１時間３０分間撹拌 した。 その媒質を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出し、次いで硫酸ナトリウム上 で乾燥した。それを濃縮し、ジクロロエタン/メタノールの３５/０５混合液で溶 出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物１.６ ｇを塩基形態で得た。 次いで、ジエチルエーテル中のシュウ酸溶液を添加することによってシュウ酸 塩を生成させた。 このようにして、２-(Ｎ-ピロリジノメチル)チアゾール=シュウ酸塩を得た。 融点：１３５℃(アセトン) ｂ）１-{２-メトキシ-５-[２-(Ｎ-ピロリジノメチル)-５-チアゾリル]フェニル} -１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩 アルゴン下、-７８℃の温度にて、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｍ] ３.３２ｍl(０.００８３モル)を、テトラヒドロフラン１５ｍl中の２-(Ｎ-ピロ リジノメチル)チアゾール１.２７ｇ(０.００７５モル)の溶液に添加した。 -７８℃にて３０分間撹拌した後に、塩化亜鉛[テトラヒドロフラン中の０.５ Ｍ]１６.６ｍl(０.００８３モル)を添加し、その混合物を放置して室温に戻した 。アルゴン下、還流温度にて、かく生成させた有機亜鉛誘導体を、テトラヒドロ フラン７.５ｍl中の１-(２-メトキシ-５-ブロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル )-Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン３.５６ｇ(０.０ ０７５モル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０.１ｇ(０. ００００８６モル)の溶液に滴下した。 次いで、その混合物を還流温度にて９時間撹拌し、塩酸で酸性化した水に注入 し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した。 それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。次 いで、ジクロロエタン/メタノールの９５/０５混合液で溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーによってそれを精製し、所望の化合物１.８５ｇを塩基形態 で得た(収率：５８％)。 次いで、ジエチルエーテル中のシュウ酸を添加することによって、シュウ酸塩 を生成させた。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[２-(Ｎ-ピロリジノメチル)-５-チアゾ リル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩を得た。 融点：１６５-１６８℃(エタノール/メタノール) 実施例６７ １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フェニル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルアミン二塩酸塩の調製 ａ）３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルジスルフィド 還流温度にて、イオウ１.６ｇ(０.０５モル)を、９５％エタノール８０ｍl中 に溶解した無水亜硫酸ナトリウム１２ｇ(０.０５モル)に添加した。 還流温度にて１０分間撹拌を行った。次いで、Ｎ-(３-クロロプロピル)ピペリ ジン塩酸１９.８１ｇ(０.１モル)をゆっくりと添加し、その媒質を還流温度にて ２時間維持した。 エタノールを留去し、その混合物を水に注入し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基 性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 次いで、メタノール/トリエチルアミンの９９/１混合液で溶出するシリカゲル上 のクロマトグラフィーによってそれを精製した。 このようにして、３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルモノ-、ジ-およびトリ-スルフ ィドの未分離混合物１０ｇを採取し、この混合物を粗製形態で用いた。 ｂ）１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フェニル}-1-(２- ベンゾフリル)メチルアミン二塩酸塩 アルゴン下、-７８℃の温度にて、２.５Ｍｎ-ブチルリチウム溶液５.７ｍl(０ .０１４３モル)を、テトラヒドロフラン２６ｍl中の１-(２-メトキシ-５-ブ ロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)-Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチ レン]メチルアミン６.２ｇ(０.０１３モル)の溶液に添加した。 -７８℃にて４５分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン１３ｍl中の前記に得 た粗製Ｎ-ピロリジノプロピルジスルフィド９ｇ(０.０２８５モル)の溶液を添加 した。 この混合液を-７８℃にてさらに２０分間撹拌し、次いで、放置して室温に戻 した。それを室温にてさらに３時間撹拌した。 塩酸で酸性化した水にその媒質を注入し、次いで濃縮水酸化ナトリウムで塩基 性化した。 それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 次いで、メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってそ れを精製し、所望の化合物３ｇを塩基形態(粘性油性物)で得た(収率：５６％)。 次いで、ジエチルエーテル中の塩酸を添加することによって二塩酸塩を生成さ せ、それをアセトン/イソプロパノール混合液から再結晶化させた。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：２１２℃ 実施例６８ １-[２-メトキシ-５-(４-アジドブチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチル アミンの調製 粗製１-[２-メトキシ-５-(４-ブロモブチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル) -Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン４.５ｇを、２４時 間加熱還流しつつ、アセトンおよび水の６０％容量/容量混合液２３ｍl中のアジ 化ナトリウム１.３２ｇ(２０×１０-3モル)と混合した。 アセトンを留去し、続いて濃塩酸で酸性化した。それを水酸化ナトリウムで再 塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、次いで水で洗浄した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。続いて、酢酸エチル/ヘキサン の５０/５０混合液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってそれ を精製した。 このようにして、１-[２-メトキシ-５-(４-アジドブチル)フェニル]-１-(２- ベンゾフリル)メチルアミン１.３５ｇを粘性油性物の形態で得た。 実施例６９ １-(２-メトキシ-５-Ｎ-ピロリジノフェニル)-１-(２-ベンゾフリル）メチルア ミンの調製 アルゴン下、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２．５Ｎ]２０ｍl(５×１０-2 モル)を、-７８℃のテトラヒドロフラン２５ｍl中のピロリジン３ｍl(５×１０- 2 モル)の溶液に添加した。次いで、０℃の温度にてヨウ化第一銅９.５ｇ(５×１ ０-2モル)を添加した。 次いで、アルゴン下、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｎ]４ｍl(１０-3 モル)を、-７８℃のテトラヒドロフラン２５ｍl中の１-(２-メトキシ-５-ブロモ フェニル)-１-(２-ベンゾフリル)-Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレン ]メチルアミン４.７ｇの溶液に添加することによって、第二の溶液を生成させた 。 次いで、この第二溶液を第一銅の最初の溶液に添加し、この新たな反応媒質を ２時間加熱還流した。 その媒質に気体の酸素を入れ、溶媒を留去させた。塩酸で酸性化した水にその 残渣を採り、それを水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し た。 最終的に二塩酸塩を生成させ、それをメタノール/アセトンの混合液に採った 。 このようにして、１-(２-メトキシ-５-Ｎ-ピロリジノフェニル)-１-(２-ベン ゾフリル)メチルアミン２５０ｍｇを得た。 収率：６.５％ 実施例７０ １-[２-メトキシ-５-(Ｎ-ピロリジノメチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メ チルアミン二塩酸塩の調製 アルゴン下、-７８℃にて、ｎ-ブチルリチウム溶液[ヘキサン中の２.５Ｍ]３. ２ｍl(０.００８モル)を、無水テトラヒドロフラン１５ｍl中の１-(２-メトキシ -５-ブロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)-Ｎ,Ｎ-(１,２-ビス(ジメチルシリ ル)エチレン]メチルアミン３.８ｇ(０.００８モル)の溶液に添加した。それを- ７８℃にて１時間放置し、次いで無水テトラヒドロフラン１２ｍl中の臭化マグ ネシウム１.４７ｇ(０.００８モル)の懸濁液を滴下した。 次いで、無水テトラヒドロフラン８ｍl中のＮ-メチルチオフェニルピロリジン １.７０ｇ(０.００８８モル)の溶液を滴下した。その媒質を２０℃にて１時間放 置し、次いで、塩酸で酸性化した水に注入した。 それを水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。 それをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル /メタノールの５０/５０混合液で溶出して、所望の化合物を塩基形態で得た(黄 色油性物；収率：４７％)。 次いで、ジエチルエーテル中の塩酸を添加することによって、二塩酸塩を生成 させた。 このようにして、１-[２-メトキシ-５-(Ｎ-ピロリジノメチル)フェニル]-１-( ２-ベンゾフリル)メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：１２５-１３０℃ 実施例７１ １-[２-メトキシ-５-(２-Ｎ-ピロリジノエチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル )メチルアミンの調製 アルゴン下、-７８℃にて、tert-ブチルリチウム[ヘキサン中の１.７Ｍ]５.８ ｍl(１０-3モル)を、テトラヒドロフラン２５ｍl中の１-(２-メトキシ-５-ブロ モフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)-Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレ ン]メチルアミン４.７ｇ(１０-3モル)の溶液に添加した。 -７８℃にて４５分間撹拌した後に、２-ピロリジノ-１-クロロエタン１.６ｇ( １２×１０-3モル)を添加した。 その混合物を放置して２０℃に戻し、次いで４０℃にて１時間加熱した。塩酸 で酸性化した水にそれを注入し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエー テルで抽出した。 続いて、メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってそ れを精製した。 このようにして、１-[２-メトキシ-５-(２-Ｎ-ピロリジノエチル)フェニル]- １-(２-ベンゾフリル)メチルアミン０.４ｇを黄色油性物の形態で得た。 収率：１１％ 実施例７２ １-(４-メトキシ-３'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフ リル)メチルアミン二塩酸塩の調製 アルゴン下に置いた無水テトラヒドロフラン２ｍl中のマグネシウム０.３９ｇ (０.０１６モル)の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン８ｍl中の３-(Ｎ-ピロリ ジノメチル)ブロモベンゼン３.８ｇ(０.０１６モル)の溶液を滴下した。 次いで、アルゴン下、テトラヒドロフラン１０ｍlおよびテトラキス(トリフェ ニルホスフィン)パラジウム０.１６ｇ中の１-(２-メトキシ-５-ブロモフェニル) -１-(２-ベンゾフリル)-Ｎ,Ｎ-[１,２-ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルア ミン５ｇ(０.０１モル)の溶液から混合物を生成させた。 この反応混合物を加熱して沸騰させ、続いてそこに有機マグネシウム誘導体の 溶液を滴下した。その反応媒質を１時間加熱還流し、次いで、塩酸で酸性化した 水に注入した。 それを水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテル/テトラヒドロフラ ン混合液で抽出した。次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーによってそれ を精製し、メタノールで溶出して、所望の化合物を塩基形態で得た(黄色油性物 ；収率：３８％)。 次いで、ジエチルエーテル中の塩酸を添加することによって二塩酸塩を生成さ せた。 このようにして、１-(４-メトキシ-３'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリ ル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン二塩酸塩を得た。 融点：１５５-２００℃ 実施例７３ １-(３-メトキシ-１-フェニル-４-ピラゾリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルア ミンの調製 アルゴン下、-７８℃にて、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｍ]４.２ｍ lを、ジエチルエーテル２２ｍl中の４-ブロモ-３-メトキシ-１-フェニルピラゾ ール２.７１ｇ(０.０１モル)の溶液に添加した。-７８℃にて１時間撹拌した後 に、２-シアノベンゾフラン１.５５ｇ(０.０１モル)を添加した。その混合物を- ７８℃にて３０分間撹拌し、温度を放置して-３０℃に上昇させた。 その媒質を水５ｍlで処理し、次いで、酢酸エチルで抽出し、真空下にて濃縮 した。次いで、かく得た茶色油性物をメタノール２０ｍlで希釈し、その溶液を ０℃に冷却した後に、ホウ水素化ナトリウム０.６ｇ(０.０１５モル)を添加した 。 １時間撹拌を行い、次いで真空下にてメタノールをストリッピングした。その 残渣を水/酢酸エチル混合液に採り、次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し た。それを真空下にて濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグ ラフィーによって精製した。 このようにして、１-(３-メトキシ-１-フェニル-４-ピラゾリル)-１-(２-ベン ゾフリル)メチルアミン１.５７ｇを淡茶色油性物の形態で採取した。 収率：４６％ 実施例７４ １-{２-メトキシ-５-[６-(Ｎ-ピロリジノメチル)-３-ピリジル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルアミンの調製 ａ）３-ブロモ-６-(Ｎ-ピロリジノメチル)ピリジン ０℃の温度にて、２０時間撹拌しつつ、ピロリジン１０ｍlを３-ブロモ-６-ク ロロメチルピリジンに添加し、その混合物を水酸化ナトリウム溶液およびジエチ ルエーテルに採った。 酢酸メチル/メタノールの８０/２０混合液で溶出するシリカゲル上のクロマト グラフィーによってそれを精製し、所望の化合物３.５ｇを黄色油性物の形態で 得た。 このようにして、３-ブロモ-６-(Ｎ-ピロリジノメチル)ピリジンを得た。 収率：３３％ 二塩酸塩の融点：１４８℃(アセトン／メタノール) ｂ）１-(２-メトキシ-５-[６-(Ｎ-ピロリジノメチル)-３-ピリジル]フェニル}- １-(２-ベンゾフリル)メチルアミン この化合物は、実施例６２ｂに記載の方法に従って得た。 実施例７５ １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピロリジノ)プロピル-３-チエニル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩の調製 ａ）２-メトキシ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン アルゴン下、-７８℃の温度にて、ｎ-ブチルリチウム[ヘキサン中の２.５Ｍ] １７.５ｍl(４.４×１０-２モル)を、テトラヒドロフラン５０ｍl中の２-メトキ シチオフェン５ｇ(４.４×１０-2モル)の溶液に添加した。 １時間撹拌した後に、１,３-ジブロモプロパン１７.７ｇ(８.８×１０-2モル) を添加し、次いで、放置して温度を２時間に以上２５℃に戻した。所望の生成物 を単離し、蒸留した。 このようにして、２-メトキシ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン５.８ｇを 得た。 収率：５６％ 沸点：１１０℃(１ｍｍＨｇ) ｂ）２-メトキシ-３-ブロモ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン Ｎ-ブロモスクシンイミド３.５ｇ(２×１０-2モル)を、四塩化炭素１６ｍl中 の２-メトキシ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン４.７ｇ(２×１０-2モル)の 溶液に添加した。 ２０時間撹拌した後に、不溶性物質を濾別した。次いで、母液を蒸発乾固させ 、２-メトキシ-３-ブロモ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン７.２７ｇを黄色 油性物の形態で得た。 収率：１００％ ｃ）２-メトキシ-３-ブロモ-５-[３-(Ｎ-ピロリジノ)プロピル]チオフェン塩酸 塩 ２-メトキシ-３-ブロモ-５-(３-ブロモプロピル)チオフェン３.１ｇ(１×１０-2 モル)を、ピロリジン３ｍlに添加し、その媒質を１時間撹拌した。その混合物 をジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム水溶液に採り、次いで、有機相を蒸 発乾固させた。 次いで、ジエチルエーテル中の塩酸溶液を添加することにより、塩酸塩を形成 させた。 このようにして、２-メトキシ-３-ブロモ-５-[３-(Ｎ-ピロリジノ)プロピル] チオフェン塩酸塩１.８ｇを得た。 収率：５３％ 融点：１５８℃ ｄ）１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピロリジノ)プロピル]-３-チエニル}-１-(２- ベンゾフリル)メチルアミン=シュウ酸塩 この化合物は、実施例５９の方法に従って得た。 実施例７６ １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン の調製 トルエン３０ｍl中の１-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフ リル)メチルアミン臭化水素酸塩３ｇ(０.００８１モル)の懸濁液に、シアナミド ０.３７８ｇ(０.００９モル)を添加し、続いて２０時間加熱還流した。静置後に 相が分離し、そのトルエン相を除去した。 残渣を水酸化ナトリウム水溶液に採り、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄 した。 エーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、沈殿物を濾別して ジエチルエーテルで洗浄した。 続いて、この沈殿物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジエチルエーテルで 抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 このようにして、１-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル ) メチルグアニジンを３２％収率で得た。 融点：１５８℃(アセトン) 実施例７７ １-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トル エンスルホン酸塩の調製 メタノール１２ｍl中の１-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル) メチルアミン３.３５ｇ(０.０１１５モル)の溶液に、アミノイミノメタンスルホ ン酸１.４３ｇ(０.０１１５モル)を添加した。 その媒質を室温にて５時間撹拌し、次いでメタノールを留去した。 得られた残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍlで処理し、ジエチルエーテルで 抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 かく得た残渣をジエチルエーテル５０ｍl中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液２０ｍlの存在下にて激しく撹拌した。 生成した沈殿物を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、１Ｎ 水酸化ナトリウム１０ｍlを含有するジエチルエーテル５０ｍlで処理した。 静置後、相が分離した後に、その水性相をジエチルエーテルで抽出し、これを 濃縮して、１-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジ ン１.７ｇを採取した。これは４５％収率を表した。 次いで、ｐ-トルエンスルホン酸０.８９ｇ(０.００４７モル)を、かく得たグ アニジン誘導体に添加し、最小限量のエタノールに溶解し、続いて生成した塩を 濾過した。 このようにして、１-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチル グアニジン=p-トルエンスルホン酸塩を得た。 融点：２５５℃(エタノール) 実施例７８ (＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジンメタンスルホン酸塩の調製 ａ）１-(２-メトキシ-５-クロロ)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジンスル ホン酸塩 メタノール１０ｍl中の(＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロ)-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン２ｇ(０.００６９モル)の溶液に、アミノイミノメタンスル ホン酸０.８６ｇ(０.００６９モル)を添加した。 その媒質を室温にて２０時間撹拌し、次いでメタノールを留去した。 かく生成された残渣を続いて乾燥ジエチルエーテルで処理した。 このようにして、粗製(＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロ)-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=スルホン酸塩１.７ｇを６０％収率で得た。 ｂ）(＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロ)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン メタンスルホン酸塩 -３０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍl中のメトキシナトリウム ０.５４ｇ(０.０１モル)の懸濁液に、(＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロ)-１-(２ -ベンゾフリル)メチルグアニジンスルホン酸塩２.１６ｇ(０.００５モル)を添加 した。温度を放置して０℃に戻した。 -３０℃に冷却した後に、次いでｐＨが酸性になるまでメタンスルホン酸を添 加した。 ロータリー・エバポレーターを用いてテトラヒドロフランを留去し、次いで生 じた残渣を還流アセトンに採った。 不溶性物質を濾別し、生じた沈殿物を室温のアセトン中にて濾別した。 このようにして、(＋)-１-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジンメタンスルホン酸塩０.９５ｇを得た。 収率：４５％ 融点：１０３℃(アセトン) [α]D：１.２° 以下のグアニジン誘導体は、前記した工程を用いて調製した： 実施例７９ １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フェニル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩の調製 １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フェニル}-１-(２-ベ ンゾフリル)メチルアミン１.９３ｇ(０.００４モル)およびシアナミド０.１８５ ｇ(０.００４４モル)の混合物を、アルゴン下、トルエン８ｍlおよびｎ-ブタノ ール８ｍlの混合液中で２０時間加熱還流した。 その媒質を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した 。 次いで、そのエーテル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、沈殿を 濾別し、重炭酸塩誘導体０.７ｇを得た(収率：６２％)。 その固形物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 次いで、アセトン中の１当量ｐ-トルエンスルホン酸によって、所望の化合物 を塩基形態に転化し、酢酸エチルから再結晶化させた。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩ヘミ 水和物を得た。 融点：１１８℃(酢酸エチル) 所望の化合物の二塩酸塩は、対応する塩基を乾燥ジエチルエーテル中の２当量 塩酸で処理し、蒸発させ、水酸化カリウム上で乾燥することにより、同一工程に 従って調製した。 実施例８０ １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルスリフィニル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩の調製 水３ｍlに溶解したモノペルオキシフタル酸マグネシウム０.３０１ｇ(０.００ ０５５モル)を、エタノール３ｍl中の１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ) プロピルチオ]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン二塩酸塩０.５ ２ｇ(０.００１モル)の溶液に添加し、その媒質を５０〜６０℃にて２時間撹拌 した。 その混合物を水に注入し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエー テルで抽出した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した(定量収率)。 次いで、ジイソプロピルエーテル/アセトン混合液中の１当量安息香酸によっ て、所望の化合物を塩基形態に転化した。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルスルフィ ニル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩を結晶形態 で得た。 融点：２０４℃(イソプロピルエーテル/アセトン) 実施例８１ １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルスルホニル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩の調製 水３ｍlに溶解したモノペルオキシフタル酸マグネシウム０.６６ｇ(０.００１ ２モル)を、５０-６０℃にて２時間加熱しつつ、エタノール３ｍl中の１-{２-メ トキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルチオ]フェニル)-１-(２-ベンゾフリル) メチルグアニジン二塩酸塩０.５２ｇ(０.００１モル)の溶液に添加した。 その媒質を水に注入し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテ ルで抽出した。 それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した(定量収率)。 次いで、ジイソプロピルエーテル/アセトンの混合液中の１当量安息香酸によ って、所望の化合物を塩基形態に転化した。 このようにして、１-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロピルスルホニ ル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩を得た。 融点：１６３℃(ジイソプロピルエーテル/アセトン) 実施例８２ １-[２-メトキシ-５-(４-アジドブチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチル グアニジン安息香酸塩の調製 アミノイミノメタンスルホン酸０.６１ｇ(４.８８×１０-3モル)を、室温にて ４時間撹拌したメタノール１５ｍl中の１-[２-メトキシ-５-(４-アジドブチル) フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミン１.７１ｇ(４.８８×１０-3モル) の溶液に添加した。 メタノールを留去し、その媒質を水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジエチルエ ーテルで抽出した。 生じたエーテル相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、生じた沈殿物 を濾別した。 この白色固形物を水酸化ナトリウムで処理し、ジエチルエーテルで抽出した。 次いで、得られた塩基を１当量安息香酸と反応させた。 このようにして、１-[２-メトキシ-５-(４-アジドブチル)フェニル]-１-(２- ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物を得た。 融点：１００℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) 実施例８３ (＋)-１-(３-メトキシ-４'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベ ンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩の調製 アルゴン下、(＋)-１-(３-メトキシ-４'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリ ル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルアミンジトシル酸塩４.５４ｇ(０.００６モル) をジオキサン１８ｍl中のシアナミド０.２８ｇ(０.００６６モル)と共に２０時 間撹拌した。 それを、真空下、次いで亜リン酸ペントキシド存在下の高真空下にて、一定重 量(４.８ｇ)に達するまで濃縮した。 アルゴン下、-４２℃にて、メタノール１２ｍl中の粗製形態のかく生成させた グアニジノ誘導体２.４ｇの溶液に、１Ｍメトキシナトリウム溶液６ｍl(０.００ ６モル)を滴下した。 -４２℃にて１５分間撹拌した後に、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液１８ｍl を添加し、その混合物を放置して室温に戻した。 メタノールを留去し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジクロロ メタンを添加し、その混合物を約１５時間撹拌した。 生成した固形物を濾別し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、水/アセト ン混合液から再結晶化させた。 このようにして、(＋)-１-(３-メトキシ-４'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェ ニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩を得た。 融点：１２５℃(水/アセトン) [α]D 20：＋３４.４°(ｃ＝０.５、メタノール) (＋)-１-(３，５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン= ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例８４) 融点：２５５℃(イソプロパノール) [α]D：＋２６.１°(ｃ＝１、メタノール) (-)-１-(３,５-ジクロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ- トルエンスルホン酸塩(実施例８５) 融点：２５５℃(イソプロパノール) [α]D：-２７.８°(ｃ＝１、メタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(７-クロロ-２-ベンゾフリル)-メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例８６) 収率：３０％ 融点：２４２℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(７-メチル-２-ベンゾフリル)メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例８７) 収率：３２％ 融点：２４０℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(５,７-ジクロロ-６-メチル-２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例８８) 収率：２３％ 融点：１９０℃(エタノール/水) １-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ -トルエンスルホン酸塩(実施例８９) 収率：４２％ 融点：１３０℃(イソプロパノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(７-フェニル-２-ベンゾフリル)メチ ルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９０) 収率：４５％ 融点：２０８℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(５-イソプロピル-６-メチル-７-クロ ロ-２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９１) 収率：３０％ 融点：＞２６０℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９２) 収率：２０％ 融点：＞２５１℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(５-フェニル-２-ベンゾフリル)メチ ルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９３) 収率：４９％ 融点：２２０℃(エタノール/メタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(５-ベンジル-２-ベンゾフリル)メチ ルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９４) 収率：３９％ 融点：２０４℃(エタノール) １-ナフチル-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩 (実施例９５) 収率：４３％ 融点：２２２℃(エタノール) (-)-１-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジン=メタンスルホン酸塩(実施例９６) 融点：１０５℃(アセトン) [α]D：-１.４° １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(６-メチル-２-ベンゾフリル)メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９７) 収率：３５％ 融点：１９０℃(アセトン) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(４-クロロ-２-ベンゾフリル)メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９８) 収率：３４％ 融点：２６０℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-{５,６,７,８-テトラヒドロナフト[２ ,３-ｂ]-２-フリル}メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例９９) 収率：２６％ 融点：１５０℃(メタノール) １-(２-メトキシ-５-フェニルスルホニルフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチ ルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１００) 収率：６６％ 融点：２０６℃(エタノール) １-[２-メトキシ-４-(Ｎ-フェニル-Ｎ-メチルアミノ-５-クロロフェニル)-１-( ２-ベンゾフリル)メチルグアニジン(実施例１０１) 収率：３１％ 融点：１３０℃(酢酸エチル/メタノール) １-(２-メトキシ-５-ブロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン= ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０２) 収率：３５％ 融点：２０７℃(イソプロパノール/メタノール) １-(２-メトキシ-５-フルオロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジ ン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０３) 収率：３４％ 融点：１８６℃(エタノール) １-(４-メトキシ-３-ピリジル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-ト ルエンスルホン酸塩(実施例１０４) 収率：１２％ 融点：１５１℃(クロロホルム) １-(２-メトキシ-５-クロロ-３-ピリジル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０５) 収率：４９％ 融点：２０４℃(エタノール) １-(２-メチルチオ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジ ン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０６) 収率：３０％ 融点：２２２℃(エタノール) １-(２-メトキシ-４-メチル-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０７) 収率：３６％ 融点：２０６℃(エタノール) １-(２-ヒドロキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジ ン(実施例１０８) 収率：４９％ 融点：１９３℃(エタノール) １-(２-エトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン= ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１０９) 収率：３５％ 融点：２２６.５℃(エタノール) １-(２-イソプロポキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグア ニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１０) 収率：２７％ 融点：１６６℃(イソプロパノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン= ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１１) 収率：２６％ 融点：１９５℃(イソプロパノール) １-(３-ジメチルアミノ-５-ブロモフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグア ニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１２) 収率：２３％ 融点：２２２℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロ-３-チエニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１３) 収率：２０％ 融点：２００℃(アセトン) １-(２-メトキシ-５-フェノキシフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１４) 収率：３２％ 融点：２０８℃（エタノール） １-(２,５-ジメトキシフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-ト ルエンスルホン酸塩(実施例１１５) 収率：３７％ 融点：１８５℃(イソプロパノール) １-(２-メトキシ-５-メチルフェニル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン= ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１６) 収率：３７％ 融点：１７７℃(エタノール) １-(２-メトキシ-５-クロロフェニル)-１-(１-メチル-２-インドリル)メチルグ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１７) 融点：２３０℃(エタノール) １-(４-メトキシ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ -トルエンスルホン酸塩(実施例１１８) 融点：２４８℃(エタノール) １-[(２-メトキシ-５-フェニル)-３-ピリジル]-１-(２-ベンゾフリル)メチルグ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１１９) 融点：２２５℃(イソプロパノール) １-[２-メトキシ-５-(４-ブロモフェニル)-３-ピリジル]-１-(２-ベンゾフリル) メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２０) 融点：１６０℃(エタノール) １-(４-メトキシ-４'-クロロ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２１) 融点：２２０℃(アセトン) １-(４-メトキシ-４'-メチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２２) 融点：２４０℃(アセトン) １-[２-メトキシ-５-(２-ピリジノ)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチルグア ニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２３) 融点：２０３℃(エタノール) １-[２-メトキシ-５-[３-(ピリジノ)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチルグ アニジン=二シュウ酸塩(実施例１２４) 融点：１６０℃(エタノール) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メチルグア ニジン=セスキシュウ酸塩(実施例１２５) 融点：１９２℃(エタノール/メタノール) １-(４-メトキシ-３-ビフェニリル)-１-(５,６-テトラメチレン-２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２６) 融点：１６９℃(アセトン) １-(４-メトキシ-５'-クロロ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２７) 融点：２４０℃(アセトン) １-[(３-メトキシ-１-フェニル)-４-ピラゾリル]-１-(２-ベンゾフリル)-メチル グアニジン=フマル酸塩ヘミ水和物(実施例１２８) 融点：１４０℃(アセトン) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-１-(７-フルオロ-２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１２９) 融点：２４７℃(エタノール) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-1-(４-フェニル-２-ベンゾフリル )メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１３０) 融点：２１７℃(エタノール) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-１-(７-エチル-２-ベンゾフリル) メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１３１) 融点：２６０℃(アセトン/メタノール) １-{２-メトキシ-５-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]フェニル}-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１３２) １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピロリジノ)プロピル]フェニル}-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１３３) 融点：１０５℃(アセトン/水) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-１-(４-エチル-２-ベンゾフリル) メチルグアニジン=ジ-ｐ-トルエンスルホン酸塩二水和物(実施例１３４) 融点：１４３℃(アセトン/ジエチルエーテル) １-(４,５'-ジメトキシ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニ ジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１３５) 融点：１９４℃(アセトン) １-[２-メトキシ-５-(４-ピリジノ)フェニル]-１-(４-フルオロ-２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１３６) 融点：１８５℃(アセトン/エタノール) １-{２-メトキシ-５-[２-(３-ピリジノ)エチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル )メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩ヘミ水和物(実施例１３７) 融点：７５℃(酢酸エチル) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ピロリジノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=二シュウ酸塩ヘミ水和物(実施例１３８) 融点：１３４℃-１４５℃(アセトン/酢酸エチル) １-(２-メトキシ-５-[５-(Ｎ-ピロリジノ)ペンチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン(実施例１３９) 融点：１１５℃(イソプロパノール/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ピペリジノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン(実施例１４０) １-{２-メトキシ-５-[４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベ ンゾフリル)メチルグアニジン(実施例１４１) １-[２-メトキシ-５-(３-メチル-４-ピリジル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル) メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１４２) 融点：２３０℃ １-(４-メトキシ-４',６'-ジクロロ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)メ チルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１４３) 融点：２６０℃(メタノール) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ヘキサメチレンイミノ)ブチル]フェニル}-１-(２- ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩(実施例１４４) 融点：１３５℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル)アミノ]ブチル)フェニル}-１ -(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩(実施例１４５) 融点：１０８℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-モルホリノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=シュウ酸塩一水和物(実施例１４６) 融点：１３６℃(エタノール/メタノール) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-メチル-１-ピペリジル)ブチル]フェニル}-１-(２- ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１４７) 融点：９４℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(２,６-ジメチル-１-ピペリジル)ブチル]フェニル}-１ -(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１４８) 融点：１６３℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(２,３-ジヒドロ-１-ピリジル)ブチル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１４９) 融点：１２０℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[６-(Ｎ-ピロリジノ)ヘキシル]フェニル｝-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン炭酸塩セスキ水和物(実施例１５０) 融点：１４０℃ (＋)-１-{２-メトキシ-５-[４-(４-ベンジル-１-ピペリジル)ブチル]フェニル}- １-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５１) 融点：１１０℃ (＋)-１-(２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ヘキサメチレンイミノ)ブチル]フェニル}-１ -(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５２) 融点：１１２℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-{４-[(Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピル)アミノ]ブチル}フェニ ル)-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５ ３) 融点：１３０℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-フェニル-１-ピペラジニル)ブチル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５４) 融点：９５℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-シクロヘキシル-１-ピペラジニル)ブチル]フェニ ル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩一水和物(実施例１５５) 融点：８０℃ １-(４-メトキシ-４'-ジメチルアミノ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル) メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５６) 融点：１５４℃(アセトン/酢酸エチル) １-{３-[４-(Ｎ-ヘキサメチレンイミノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル )メチルグアニジン=フマル酸塩水和物(実施例１５７) 融点：１７５℃(エタノール) １-{２-メトキシ-５-[４-(１-ピラゾリル)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリ ル)メチルグアニジン=フマル酸塩ヘミ水和物(実施例１５８) 融点：１１０℃(アセトン) １-[２-メトキシ-５-(Ｎ-ピロリジノメチル)フェニル]-１-(２-ベンゾフリル)メ チルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１５９) 融点：９０℃ １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(２-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル} フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１ ６０) 融点：１１２℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(４-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル} フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１６１) 融点：１５０℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ピロリジノ)-１-ブチニル]フェニル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１６２) 融点：１３８℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-(１-イミダゾリノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン安息香酸塩(実施例１６３) 融点：１６０℃(アセトン) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(４-クロロフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル}フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１６４) 融点：１５０℃(アセトン/水) １-(４-メトキシ-３'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１６５) 融点：１４４℃(アセトン/水) (-)-１-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-ヘキサメチレンイミノ)ブチル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩(実施例１６６) 融点：１２５℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-ベンジル-１-ピペラジニル)ブチル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１６７) 融点：１１４℃(アセトン/水) １-(４-メトキシ-４'-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１６８) 融点：１４２℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(２-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル}フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１６ ９) 融点：１３４℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-(２-ヒドロキシメチル-１-ピペリジル)ブチル]フェニ ル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１７０) 融点：１１０℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(４-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル}フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１７１) 融点：１４４℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-ジフェニルメチル-１-ピペラジニル)ブチル]フェ ニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１７２) 融点：１３５℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[３-(Ｎ-ピペリジノ)プロポキシ]フェニル}-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１７３) 融点：１２４℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(２-ピリジノ)-１-ピペラジニル]ブチル}フェニル } -１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１７４) 融点：１１７℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-{６-Ｎ-(１,３,３-トリメチル-６-アザビシクロ[３.２ .１]オクチル)}ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息 香酸塩(実施例１７５) 融点：１４４℃(酢酸エチル) １-{２-メトキシ-５-[４-(４-シクロプロピル-１-ピペラジニル)ブチル]フェニ ル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩一水和物(実施例１７６) 融点１２８℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(３-メチルフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル}フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１７ ７) 融点：１４３℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[(Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-ブチル)アミノ]ブチル}フェニル}- １-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１７８) 融点：７５℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-{４-[(Ｎ-ベンジル-Ｎ-イソプロピル)アミノ]ブチル}フェ ニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１ ７９) 融点：１１４℃(酢酸エチル) １-{２-メトキシ-５-{４-[(Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピル)アミノ]ブチル}フェニ ル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン安息香酸塩ヘミ水和物(実施例１８ ０) 融点：１３０℃(アセトン/ジイソプロピルエーテル) １-[２-メトキシ-５-(Ｎ-ヘキサメチレンイミノメチル)フェニル]-１-(２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８１) 融点：１３８℃(アセトン/水) １-(４-メトキシ-３-Ｎ-ピロリジノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８２) １-{２-メトキシ-５-[１０-(Ｎ-ピロリジノ)デシル]フェニル}-１-(２-ベンゾフ リル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８３) 融点：１００℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-{４-[(Ｎ-ｎ-プロピル-Ｎ-イソプロピル)アミノ]ブチル}フ ェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８４) 融点：９８℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ-tert-ブチルアミノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベ ンゾフリル)メチルグアニジン=セスキシュウ酸塩ヘミ水和物(実施例１８５) 融点：１９４℃(メタノール) １-{２-メトキシ-５-[５-(Ｎ-ピロリジノメチル)-２-チエニル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８６) 融点：１５０℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[(Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピル)アミノメチル]フェニル)-１ -(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１８７) １-(４-メトキシ-６'-クロロ-３-ビフェニリル)-１-(２-ベンゾフリル)-メチル グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１８８) 融点：２５０℃(アセトン) １-{２-メトキシ-５-{４-[４-(３-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル]ブチル} フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１ ８９) 融点：１３５℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[２-(２-ピリジノ)-１-エテニル]フェニル}-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１９０) 融点：１２２℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[２-(２-ピリジノ)エチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル )メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９１) 融点：１０８℃(アセトン/水) １-{２-メトキシ-５-[２-(４-ピリジノ)エチル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル ) メチルグアニジン炭酸塩ヘミ水和物(実施例１９２) 融点：１１０℃(アセトン/水) １-{４-メトキシ-４'-[２-(Ｎ-ピロリジノ)エトキシ]-３-ビフェニリル}-１-(２ -ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９３) 融点：１３７℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[４-(Ｎ,Ｎ-ジ-ｎ-ブチルアミノ)ブチル]フェニル}-１-(２ -ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９４) 融点：９９℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[４-Ｎ-(３-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-イル)ブチ ル]フェニル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９５) 融点：１０４℃(水/アセトン) １-[２-メトキシ-５-(１-Ｎ-ピロリジノ-１-シクロヘキシル)フェニル]-１-(２- ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９６) 融点：１１３℃(水/アセトン) １-[４-メトキシ-４'-(１-Ｎ-ピロリジノ-１-シクロヘキシル)-３-ビフェニリル ]-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９７) 融点：１２５℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[２-(Ｎ-ピロリジノ)-２-プロピル]フェニル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例１９８) 融点：９５℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[６-(Ｎ-ピロリジノメチル)-３-ピリジル]フェニル}-１-( ２-ベンゾフリル)メチルグアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例１９９) 融点：１７０℃ １-{２-メトキシ-５-[２-(Ｎ-ピロリジノメチル)-５-チアゾリル}-１-(２-ベン ゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２００) 融点：１３５℃(水/アセトン) １-{２-メトキシ-５-[４-(tert-ブチルアミノ)ブチル]フェニル}-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０１) 融点：７８℃(水/アセトン) １-(４-メトキシ-４'-Ｎ-tert-ブチルアミノメチル-３-ビフェニリル)-１-(２- ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０２) 融点：１２８℃(水/アセトン) １-{４-メトキシ-４'-[Ｎ-(３-アザビシクロ[３.２.１]オクト-３-イル)メチル] -３-ビフェニリル}-１-(２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０ ３) 融点：１５５℃(水/アセトン) １-[４-メトキシ-４'-(２-ピリジノ)-３-ビフェニリル]-１-(２-ベンゾフリル) メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０４) 融点：１５８℃(水/アセトン) １-{４-メトキシ-２-[４-(Ｎ-ピロリジノ)ブチル]-３-チエニル}-１-(２-ベンゾ フリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０５) １-{２-メトキシ-５-[１-(Ｎ-ピロリジノメチル)-３-ピラゾリル]フェニル}-１- (２-ベンゾフリル)メチルグアニジン炭酸塩(実施例２０６) 実施例２０７ ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベンゾフリ ル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン 酸塩の調製 ａ）１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキ シフェニル)メチル]シアナミド 乾燥ジエチルエーテル１４ｍl中の１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベン ゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]アミン１.２ｇ(３.５×１０-3 モル)の溶液に、乾燥ジエチルエーテル４ｍl中に溶解した臭化シアン０.４９ ｇ(４.６３×１０-3モル)を添加した。 次いで、室温にて２０時間撹拌を行った。生じた沈殿物を濾別し、乾燥ジエチ ルエーテルで２回洗浄し、その濾液を濃縮した。 このようにして、１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベンゾフリル)(３-ク ロロ-６-メトキシフェニル)メチル]シアナミド０.７５ｇを得た。 ｂ）３-(２，４-ジクロロベンジル)-１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベン ゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]グアニジン 前記で得たシアナミド誘導体を乾燥トルエン２０ｍlに溶解した。２,４-ジク ロロベンジルアミン塩酸１.０７ｇ(５×１０-3モル)を添加し、その混合物を４ ８時間加熱還流させた。トルエンを留去し、その残渣を乾燥ジエチルエーテルで 洗浄し、得られた媒質を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。 それを塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテル/テトラヒドロフランの 混合物で３回抽出し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 クロロホルム/エタノール/酢酸の９０/８/２混合物で溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーによってそれを精製した。 採取した酢酸塩を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、ジエチルエーテル/テトラ ヒドロフランの混合液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。 このようにして、３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(５-イソプロピル-６-メ チル-２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]グアニジン０. ３８ｇを塩基形態で採取した。 収率：４１％ ｃ）３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(５-イソプロピル-６-メチル-２-ベンゾ フリル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスル ホン酸塩 前記で得た塩基形態のグアニジン誘導体を、最小限量のエタノール中の１当量 ｐ-トルエンスルホン酸を用いて処理した。続いて、生成したトシル酸塩を濾別 した。 このようにして、３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(５-イソプロピル-６-メ チル-２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシフェニル)メチル]グアニジン=ｐ -トルエンスルホン酸塩を得た。 融点：１５５℃(エタノール) 以下の化合物は、前記と同じ工程に従って調製した： ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシ フェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２０８) 融点：１９０℃(イソプロパノール) ３-(２,４-ジメチルベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシ フェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２０９) 融点：１６８℃(エタノール) ３-(２,４-ジクロロ-β-フェネチル)-１-[(２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メ トキシフェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２１０) 融点：１９４℃(エタノール) ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(３,５-ジクロロフェニル )メチル]グアニジン=ヘミフマル酸塩(実施例２１１) 融点：１５７℃(メタノール) ３-ベンズヒドリル-１-[(２-ベンゾフリル)(３,５-ジクロロフェニル)メチル]グ アニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２１２) 融点：２０５℃(アセトン) ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(３-クロロ-６-メトキシ フェニル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２１３) 融点：１５５℃(エタノール) ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(５,６-テトラメチレン-２-ベンゾフリル)( ４-メトキシ-３-ビフェニリル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実 施例２１４) 融点：１９２℃(アセトン) ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(４-メトキシ-３-ビフェ ニリル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例２１５) 融点：２０２℃(アセトン) ３-(２,４-ジクロロベンジル)-１-[(２-ベンゾフリル)(４-メトキシ-２',４'-ジ クロロ-３-ビフェニリル)メチル]グアニジン=ｐ-トルエンスルホン酸塩(実施例 ２１６) 融点：２２０℃(メタノール) 実施例２１７ 公知の製薬技術に従って、以下の成分を含有するゼラチンカプセルを調製した ： 成分 ｍｇ 本発明の メチルグアニジン誘導体 １ ラクトース ９９ １００Detailed Description of the Invention       Methylguanidine derivative, method for producing the same, and composition containing the same   The present invention generally relates to novel heterocyclic derivatives and processes for their preparation.   In particular, the invention has the general formula: And a heterocyclic methylguanidine derivative represented by Where:   The asterisk indicates an asymmetric carbon,   R1, R2And RThreeMay be the same or different and are respectively hydrogen and ha. Rogen, C1-CFourAlkyl, C1-CFourAn alkoxy, phenyl or benzyl group Represents or R1, R2And RThreeTogether with carbon atoms at the 5 and 6 positions Becomes CFour-C6Form a hydrocarbon ring,   RFourAnd RFiveMay be the same or different,     -Hydrogen,     -C1-C12Alkyl group,     -Benzhydryl group,     -Optionally one or more halogen atoms, C1-CFourAlkyl group, C1-CFourA An aralkyl group which may be substituted with a lucoxy group or a trifluoromethyl group,     − Expression:                   -(CH2)m-CH2-T Represents an alkyl group, and m represents 0 to 3)         Substituted alkyl group represented by Represents   Cy is     -General formula:         A heterocyclic group represented by or a 2,3-dihydroheterocyclic group,     -General formula:         A pyrazolyl or imidazolyl group,     -General formula:         A naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group represented by     -General formula:         A phenyl group or a 2-, 3- or 4-pyridyl group represented by     -General formula:         A thienyl group Where:   Z represents a group = N- or = CH-,   R6Is     a) hydrogen or halogen,     b) hydroxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlkoxy, phenoxy Or C1-CTenAn alkoxymethyloxy group,     c) formula:                     -(O)nSR9                 (F)             (Where R9Is C1-CTenAlkyl, thienyl, pyridyl, thiazo A ryl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group or optionally 1 Or 2 halogens or 1 or 2 Cs1-CFourAlkyl or C1-CFour Represents phenyl optionally substituted with an alkoxy group, n is 0, 1 or 2 Represent)         A group represented by     d) optionally 1 or 2 halogen atoms or 1 or 2 C1-CFour Alkyl or C1-CFourA phenyl group which may be substituted with an alkoxy group,     e) General formula:                     -Gr-Am (G)         A group represented by (G)             (In the formula, Gr is the formula: Represents a group represented by Where n is as defined above,               R13Is a single bond or phenyl, thienyl, pyridyl, thiazoli Represents a thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group,               R14Is a single bond or -SO2Represents a group,               RFifteenIs a linear or branched C2-CTenAlkenyl group or Linear or branched C2-CTenRepresents an alkynyl group,               W and W1May be the same or different, hydrogen or Is C1-CFourRepresents an alkyl group, or W and W1Are they bound Saturated C when combined with a carbon atomThree-C8Form a hydrocarbon ring,               q and q'are such that their sum represents a number from 0 to 9. Yes,               Am has the formula:             Represents a group represented by (where RTenIs hydrogen, C1-CFourAlkyl Represents a group or a benzyl group, R11Is C1-CFourAlkyl group, phenyl group or Represents a benzyl group or RTenAnd R11Desired if they come together By carboxyl, C2-CFiveAlkoxycarbonyl, C2-CFourHydroxya With a rualkyl or benzyl group, or with one or more C1-CFiveSubstituted with an alkyl group Optionally linear or branched CThree-CTenForm an alkylene chain), also Is               Am is pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihi Doropyridyl, Tetrahydropyridyl, Quinuclidinyl, Imidazolinyl, Imi Dazolyl or 3-azabicyclo [3.2.1] octyl group, or if desired One or more C1-CFour6-azabicyclo [3.2., Optionally substituted with an alkyl group] 1] octyl group, or 3-azabicyclo [3.2.2] nonyl group, or               Am has the formula:             Represents a piperazinyl group (wherein R16Is hydrogen, C1-CFour Alkyl, CThree-C6Cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, Represents a halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl group)),     f) formula:         An azido group represented by the formula (wherein t represents 0 or 1, W, W1, Q And q'are the same as defined above) Represents   R7And R8May be the same or different and may be hydrogen, halogen, hydr Roxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlso alkoxy, phenyl, phenoxy Or C1-CTenAn alkoxymethyloxy group or a group represented by the above formula (H) or (F) Represents the group   The bond shown by the dotted line indicates that the existence of the bond is arbitrary,   X is -O-, -S-,> NH,> N- (C1-CFour) Alkyl or> N-phen Represents nil.   The following definitions refer in particular to the radical R1, R2, RThree, RFour, RFiveAnd in the definition of Cy I will.   R1, R2And RThreeMay be the same or different, especially chlorine or Represents a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group, or R2and RThreeIs C together with carbon atoms at the 5 and 6 positions, respectively.6Form a ring.   RFourAnd RFiveMay be the same or different, especially methyl, ethyl , Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl Le, undecyl, dodecyl, benzyl, monofluoro-, monochloro-, monomer Cyl-, monomethoxy- or mono-trifluoromethyl-benzyl, diflu Oro-, dichloro-, dimethyl-, dimethoxy- or bis-trifluorome Cyl-benzyl, 3-carboxypropyl or 3-ethoxycarbonyl-pro Represents a pill group.   Cy is especially dichlorophenyl, fluoro-methoxy-phenyl, chloro- Methoxy-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodo-methoxy-phenyl , Chloro-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxy Ci-chloro-phenyl, phenylsulfonyl-methoxyphenyl, chloro-methyl L-methoxy-phenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl Chloro, ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro -Methoxy-methyloxy-phenyl, hydroxy-chloro-phenyl, bromo -J Methyl-amino-phenyl, methoxy-pyridyl, chloro-methoxy-pyridyl , Chloro-methyl-thiophenyl; methoxy-thienyl, chloro-methoxy-thi Enyl; methoxy-imidazolyl, R6-Phenyl, R6-Methoxy-phenyl, R6-Ethoxy-phenyl, R6-Isopropoxy-phenyl, R6-Methoxy- Pyridyl, R6-Methoxy-thienyl, R6-Methoxy-imidazolyl or R6 Represents a -methoxy-pyrazolyl group, wherein R6Is other than hydrogen.   X particularly represents the group> N-methyl.   One particular class of compounds of the invention is a compound of formula I wherein X represents -O-. Represented by compound.   Particularly advantageous compounds of formula I as described above are compounds in which Cy is of formula (D) It represents a nyl group.   Further, Cy represents a phenyl group represented by the formula (D), wherein R7And R8But Are different and represent hydrogen or a methoxy group, R6But [In the formula, Am, W, W1, Q and q ′ are the same as defined above, and R ′13Is Nil, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or Represents a pyrazolyl group] The compounds of formula I, which represent groups of the formula I, constitute a preferred compound of the invention. You.   More particularly, Cy has the formula: [Wherein R ′13, Q, q ', W and W1Is the same as defined above, and Am is Represents a defined cyclic amino group] Particularly preferred are the methylguanidine derivatives of formula I, which represent groups of Seem.   The pyrrolidino group itself constitutes the preferred group Am, while the thiazolyl group is Preferred group R '13Represents   The present invention provides pharmaceuticals of compounds of formula I formed from organic or inorganic acids. It also relates to the salts acceptable for.   Examples of organic salts of this type mentioned above are oxalates, maleates, fumarates, Methanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, Hexamate, bismethylene salicylate, ethanedisulfonate, acetate, Ropionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, Malate, cinnamate, mandelate, citraconate, aspartate, palate Lumitate, stearate, itaconic acid, glycolate, p-aminoammonium salt Benzoate, glutamate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate And thiophyrin acetate, and amino acids such as lysine or histidine salts Is a salt formed from.   Examples of inorganic salts of this type mentioned above are the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, phosphates. , Nitrates and carbonates.   The compounds of formula I are in the form of optical isomers due to the asymmetric carbon bearing the group Cy. May be present.   The present invention provides that the enantiomers are in the (+) or (-) form separately or in the form of a mixture, eg For example, the enantiomeric selenium of the compound of formula I, which appears to be in the form of a racemic mixture. Regarding   The compounds of the present invention have significant biochemical properties, especially favorable pharmacological properties such as inotropic properties. Na that induces sex+/ H+Or Na+/ Ca++It has the property of inhibiting exchange.   These properties make the compound in question hypertensive, arrhythmic, cardiac ischemic, cardiac and In the treatment of cardiovascular pathological syndromes such as vascular hypertrophy, as well as renal hyperplasia Very useful in the treatment of adult edema, genetic myopathy, or tumor processes can do.   Depending on the chosen route of administration, the daily dose will be 0.01 mg of active ingredient per day. It is -10 mg / kg.   Accordingly, the present invention provides a compound of formula I in combination with a pharmaceutical vehicle or suitable excipients. At least one of the compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt of this compound It also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing the active ingredient.   Methylguanidine derivatives of formula I have the general formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd Cy are as defined above] A mixture of enantiomers such as a racemic mixture of amines or a single (+) Alternatively, the (−) enantiomer can be prepared in various ways, for example according to one of the following methods: Is manufactured by:   A) an amine salt of formula II in a suitable solvent such as an aprotic solvent By heating the medium, preferably to reflux temperature, the general formula: [Wherein, RFourAnd RFiveIs the same as the above definition] R by reacting with a cyanamide derivative represented byFourAnd RFiveAn expression where is a given The desired compound of formula I is in the form of a mixture of enantiomers or a single (+) or Obtained in the form of the (−) enantiomer; or   B) an amine of formula II in the presence of a strong acid, a general formula: [In the formula, Y is C1-CFourAlkoxy or C1-CFourRepresents an alkylthio group] R is reacted with a compound represented byFourAnd RFiveAre of the formula I in which each represents hydrogen. The desired compound is obtained in the form of a salt and a mixture of enantiomers or a single (+) or Obtained in the form of the (−) enantiomer; or   C) an amine of formula II at room temperature in a suitable solvent, such as a polar solvent, with the formula: R is reacted with aminoiminomethanesulfonic acid represented byFourAnd RFiveEach is water The desired compound of formula I, which represents an element, is formed in salt form and in the form of a mixture of enantiomers. Or in the form of a single (+) or (−) enantiomer, or   D) The amine of formula II is preferably converted into an ether such as diethyl ether. Reaction with cyanogen bromide or cyanogen chloride in a simple solvent at room temperature General formula: [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are as defined above] To obtain a cyanamide derivative, the cyanamide derivative,         -General formula:             [Wherein, RFourAnd RFiveIs the same as the above definition]             Treated with an amine salt shown in (where benzene or Or in a suitable solvent such as an aprotic solvent such as toluene at the reflux temperature of the medium. Done), RFourAnd RFiveA salt of the desired compound of formula I And a mixture of enantiomers or of the single (+) or (−) enantiomer Get in shape, or         -In a strong acid medium, C1-CFourReact with alcohol to give the general formula:             [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are the same as defined above, Alk is C1-CFourRepresents an alkyl group]             To obtain the corresponding salt of the isouronium derivative represented by The um compound is reacted with an amine represented by the general formula VI to give RFourAnd RFiveAre each hydrogen The desired compound of formula I is represented by salt form and enantiomeric mixture form Is obtained in the form of a single (+) or (−) enantiomer, or   E) the amine of formula II in a suitable solvent such as ether at the reflux temperature of the medium And a salt of 1H-pyrazole-1-carboxamidine or 3,5-dimethylpyrrole. Razole-1-carboxamidine salt is reacted with RFourAnd RFiveAre each hydrogen The desired compound of formula I is represented by salt form and enantiomeric mixture form Is obtained in the form of the single (+) or (−) enantiomer.   Alternatively, R6But [Wherein Am, q, q ', W and W1Is the same as defined above, and n is 1 or Represents 2] A methylguanidine derivative represented by the formula I, which represents a group represented by Use a suitable oxidant such as magnesium phthalate or 3-chloroperbenzoic acid And R6Is the formula: [Wherein Am, q, q ', W and W1Is the same as the above definition] A guanidine derivative of formula I representing a thio group of The compound in the form of a mixture of isomers or a single (+) or (-) enantiomer Manufactured by getting in shape.   The oxidation reaction is preferably a salt of the starting thio compound, for example the hydrochloride salt, in an aqueous medium. Is used at temperatures on the order of 40-80 ° C.   If the guanidine derivative of formula I is obtained in the form of a salt, optionally an alkali Regenerate the free base by treating this salt with a basic agent such as a metal hydroxide. And the treatment with an organic or inorganic acid, if desired. Converting a free base into a salt to form a different salt, eg a pharmaceutically acceptable salt Is possible.   The amino derivative of formula II in the form of a mixture of enantiomers such as a racemic mixture is Using an alkali metal borohydride, such as sodium borohydride, In a suitable solvent such as a norl, the general formula: [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are as defined above] To give the desired compound of formula II in the form of the free base. , If desired, reacts with organic or inorganic acids to form addition salts of this compound. Obtained by   For imines of formula VIII, they are   -Such as anhydrous ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether In a suitable solvent, at a temperature on the order of −78 ° C., if desired, tetramethylethylene. Tris (diode) such as triamine (3,6-dioxaheptyl) amine. In the presence of a stabilizer such as oxaalkyl) amine, the general formula:       [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are as defined above]       A heterocycle represented by n-butyllithium or tert-butyllithium Which alkyl lithium or lithium diisopropylamide or lithium 2, Suitable as any one of lithium amides such as 2,6,6-tetramethylpiperidide The reaction with various lithiating agents gives a 2-lithioheterocyclic compound, which is of the general formula :                             Cy-C≡N X       [In the formula, Cy is the same as the above definition]       By treatment with a nitrile derivative of, followed by hydrolysis at room temperature Therefore, or   -78 in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether C. to 0.degree. C., if desired, tetramethylethylenediamine or toluene Tris (dioxaalkyl) amines such as ris (3,6-dioxaheptyl) amine In the presence of a stabilizer such as:       [Wherein, R6, R7And R8Is as defined above, Y is hydrogen, odor Represents elementary or iodine]       And n-butyllithium or tert-butyllithium Which alkyl lithium or lithium diisopropylamide or lithium 2, Any of the lithium amides such as 2,6,6-tetramethylpiperidide are preferred Reaction with various lithiating agents to give an organolithium derivative, which has the general formula:       [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are as defined above]       With a 2-cyano-heterocyclic compound represented by To give the desired imine compound of formula VIII by hydrolysis at a temperature in the range of Obtained by   In formula XIa-e, when Y represents hydrogen, it is generally used during the lithiation reaction. A compound is obtained. To avoid such mixtures, in particular Y represents hydrogen and Z is When a compound of formula XId representing ═C— is used, the substituent R6Or R8Nitsu In addition, chlorine or hydroxyl, C1-CFourAlkoxy, phenoxy, alkoxy Cimethyloxy, C1-CFourAlkylthio, C1-CFourAlkyl sulfoxide, C1 -CFourAlkylsulfonyl, C1-CFourMono- or dialkylamino, phenyl Ortho orientation such as ruthio, phenyl sulfoxide or phenylsulfonyl group It is preferable to represent a sexual group.   The amino derivative of formula II in the form of the (+) or (-) enantiomer is (-)-di- By treatment with a homochiral acid, such as with O-pivaloyl-L-tartaric acid. To give the corresponding salt of the amino (+) enantiomer of formula II The basic form of formula II is shown by reaction with a basic agent such as potassium hydroxide. The (+) enantiomer of the amine is obtained, and finally, if desired, a suitable organic acid or Organic acid to form addition salts of the (+) enantiomer of the amine of formula II Or (+)-di-O-pivaloyl-L-tartaric acid according to the method similar to the above. To give the (−) enantiomer of the amine of formula II in base or salt form. And from a mixture thereof in a suitable solvent such as ether, for example, Obtained from their racemic mixture by separating them.   The compound represented by the formula XIa-e can be produced by a known compound or a known method. Is a compound.   For example, R7Represents an N-alkyl-N-phenylamino group, and Z represents = C-. The compound of formula XId is a basic agent such as an alkali metal hydroxide and In the presence of a catalyst such as copper iodide, the general formula: [Wherein, R6And R8Is the same as the above definition] By reacting aniline or an addition salt of this aniline with bromobenzene, Then, the N-phenyl compound thus obtained is treated with crown ether or the like. Treated with potassium tert-butoxide in the presence of the phase transfer catalyst of, and finally obtained Potassium derivative as C1-CFourReacts with alkyl iodides to give the desired compounds It is obtained by   Alternatively, the amine derivative of formula II has the general formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are the same as defined above, and Cy is a group (A), ( B), (B '), (C), (D) or (E), where R6Is chlorine, bromine or Represents iodine, R7And R8Is the same as defined above, and R18Is the formula: (Where R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group, Or R19And R20The expression that they come together is: Represents a 1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene group represented by Represents a preferably protected amino group such as the group represented by18Is Free or C1-CFourAlkyl or C6-CTenSubstitute with aryl group Is represented by an imino group] It is obtained by starting from the compound represented by   For the conversion of a compound of formula XIV into a compound of formula II, various Manufacturing method used:   I. This compound of formula XIV is treated with tetrahydohexyl at a temperature on the order of -78 ° C. If desired, in a suitable anhydrous solvent such as drofuran or diethyl ether, the Of tramethylethylenediamine or tris (3,6-dioxaheptyl) amine In the presence of a stabilizer such as tris (dioxaheptyl) amine, lithium, n- Alkyllithium, such as butyllithium or tert-butyllithium, or Lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpyrrole Reaction with organic lithiates by reaction with a suitable lithiating agent such as lithium amide such as peridide. To obtain the um derivative, and then   a) General formula: Or Hal-CH2-R17-CH2-Hal XVI [Wherein Hal represents a halogen atom, preferably bromine, and W and W1Is before Same as the above definition, R17Is C2-C8Alkylene, C2-C8Alkenylene Is C2-C8Represents an alkynylene group, and q and q ′ are numbers each of which is 2 to 9 in total. Is represented] Treated with a dihalide represented by (where the reaction is either an alkali metal salt of carbonic acid or Or in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide) at room temperature. Where the dihalide is of formula XV Condensed with an alkali metal azide such as or of the general formula:                     H-Am XVII [In the formula, Am is the same as the above definition] Is condensed with an amine represented by and finally hydrolyzed in an acidic medium, for example hydrochloric acid. And then R6Is the formula: [Wherein q and q'are such that their sum represents a number from 2 to 9] Represents a group represented by or R6Is a group -CH2-R17-CH2-NThreeOr group RFifteen -Am [in the formula, RFifteenIs 1- or 9-alkenyl or 1- or 9- The same as defined above except for an alkynyl group] To obtain the compound, or   b) General formula: Or Or Hal-CH2-Rtwenty one-Am XX Or Hal-SR9                                           XXII [Wherein Am, Hal, R9, W and W1Is the same as defined above, and q and q ' Are such that their sum represents a number from 1 to 9 and Rtwenty oneIs C2-C9Al Kenylene or C2-C9Represents an alkynylene group] With a halide represented by (wherein the reaction is an alkali metal salt of carbonic acid Or in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide), then In an acidic medium, for example, hydrochloric acid, hydrolyzed to give R6But: [In the formula, q and q'represent a number in which their sum is 1 to 9] Or a group -S-R9Or group -RFifteen-Am [in the formula, RFifteenIs 1- With the same definition as above except for an alkenyl or 1-alkynyl group] Obtaining the indicated compound, or   c) General formula:                           Cu-Am XXIII [In the formula, Am is the same as the above definition] By reacting with an organocopper derivative represented by Elemental), and then hydrolyzed in an acidic medium, for example hydrochloric acid. , R6 represents the desired compound of formula II in which R6 represents the group Am, or   d) reacting with a magnesium or zinc halide, then at room temperature General formula: [In the formula, Am is the same as the above definition] With a thio derivative represented by, and finally hydrolyzed in an acidic medium, for example, hydrochloric acid. Disassemble, R6Is a group -CH2To obtain the desired compound of formula II representing -Am, Or   e) General formula: Represents anion of strong acid such as anion] With an iminium salt of (wherein the reaction is carried out at room temperature) and then Then, by hydrolyzing in an acidic medium, for example, hydrochloric acid,6But Or a compound of formula II representing a group represented by or   f) reacting with trimethylsilyl peroxide at room temperature and then in acidic medium, eg , Hydrolyzed in hydrochloric acid to give R6A compound of formula II in which is a hydroxyl group Get or   g) General formula: Or R9-S-S-R9                          XXVII [In the formula, Am, R9, W, W1, Q and q ′ are the same as defined above] Is reacted with a disulfide represented by, and then added in an acidic medium, for example, hydrochloric acid. Water split, R6But Or -SR9 Or a compound of formula II representing a group represented by or   h) reacting with a magnesium halide, then of the general formula: [In the formula, Am, Hal, W, W1, Q and q ′ are the same as defined above] Reacted with a halide, preferably bromide, or Reacted with cesium and zinc halides and then of the general formula: Or Hal-R '13-R14-Am XXX Or Hal-Alk-Rtwenty four-Am XXXI Or [Wherein Am, Hal, R12, R14, Q, q ', W and W1Is the same as the above definition And Alk represents a group —C≡C— or —CH═CH—, and R ′13Is phenyl , Thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyra Represents a zolyl group, Rtwenty twoAnd Rtwenty threeAre hydrogen or C when they are the same1 -CFourAlkyl or C1-CFourIf it represents an alkoxy group and they are different, If C1-CFourAlkyl or C1-CFourRepresents an alkoxy group, Rtwenty fourIs C1-C8A Rukiren, C2-C8Alkenylene or C2-C8Represents an alkynylene group] By reacting with a halide, preferably bromide, of a compound of The reaction is carried out at room temperature with a nickel such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Kel or palladium catalyst), and finally in acidic medium in hydrochloric acid. , Hydrolyzed, R6Represents a group -Gr-Am other than an aminoalkoxy group, or Is R6Is a compound of formula II in which is an optionally substituted phenyl group. Get the compound.   II. This compound of formula XIV is   a) General formula: [In the formula, Am, Hal, W, W1, Q and q ′ are the same as defined above] Is reacted with an organomagnesium halide represented by (where the reaction is Reflux temperature in anhydrous ether such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuran or diethyl ether Done),   b) General formula: Or Hal-Me-R '13-R14-Am XXXV Or Hal-Me-Alk-Rtwenty four-Am XXXVI Or [Wherein Am, Alk, Hal, R12, R '13, R14, Rtwenty two, Rtwenty three, Rtwenty four, W, W1, q and q ′ are the same as defined above, and Me is the source of magnesium or zinc. Represents a child] By reacting with an organomagnesium or organozinc halide represented by , The reaction is carried out using a nickel catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Medium or at the reflux temperature in the presence of a palladium catalyst), then in an acidic medium. , For example, by hydrolysis in hydrochloric acid to give R6Is a group excluding an aminoalkoxy group, -Gr-A represents m or R6Is a compound of formula II in which is an optionally substituted phenyl group Or a compound of   c) General formula: [Wherein Am, W and W1Is the same as the above definition, and q1And q1'Is that Is like the sum of these numbers representing the number 0-7] By reacting with a 1-alkenyl derivative represented by In acid acceptors such as triethylamine, tetrakis (triphenylphosphine) para In the presence of a palladium or nickel catalyst such as), and then an acid In a volatile medium, for example in hydrochloric acid, hydrolyzed to give R6Is aminoalkene-1-yl A compound of formula II representing a group is obtained.   R6Is the formula: Or The compound of formula II, which represents a group of6Formula II in which is a hydroxyl group A compound represented by   Reacting with a dihalide of formula XV (wherein the reaction is from room temperature to medium Salts at the reflux temperature of, such as alkali metal carbonates or hydroxides of alkali metals In the presence of a base), and then methyl ethyl ketone or butanol. An alkali metal azide such as sodium azide or a compound of formula X in any suitable solvent React with an amine represented by VII, or   By reacting with a halide of formula XVIII or XIV (wherein the reaction is , In the presence of basic agents such as alkali metal carbonates or hydroxides of alkali metals , An aromatic hydrocarbon such as toluene or methyl ethyl ketone at room temperature to reflux temperature In a suitable solvent such as a ketone), and the desired compound of formula II obtain.   Similarly, R6Is the formula: [Wherein Am, W and W1Is the same as the above definition, and q1And q '1Is it Is like the sum of these numbers representing the number 0-7] The compound represented by the formula II representing the group represented by is palladium-charcoal or platinum black, etc. In the presence of a suitable catalyst of R6Is the general formula: [Wherein Alk, Am, q1, Q '1, W and W1Is the same as the above definition] A compound of formula II representing 1-alkenyl or 1-alkynyl group Can also be prepared by hydrogenating to give the desired compound of formula II Good.   Similarly, R6Represents a group (F), wherein n is of formula II Compound is 3-chloroperbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate R using a suitable drug such as6Is a group -SR9A compound of formula II representing Can also be obtained by converting to the desired compound.   With regard to the derivative of formula XIV, these are   a) like trimethylamine at room temperature in a suitable solvent such as dichloromethane. The amine of formula II is trimethic chloride in the presence of an acid acceptor compound such as a tertiary amine. Rusilyl or 1,2-bis (chlorodimethylsilyl) ethane to give R18 But To obtain a desired compound having a group represented by   b) In a suitable solvent such as acetonitrile, the general formula: [Wherein, Rtwenty fiveIs hydrogen or C1-CFourAlkyl or C6-CTenAryl group Represent] R is reacted with an aldehyde represented by18Is desired to represent a free or substituted imino group Manufactured by obtaining the compound of.   The organometallic compounds of formulas XXXIII-XXXVII are tetrahydrofuran or Or in a suitable solvent such as anhydrous ether such as diethyl ether,   Does Magnesium React with Halides of Formulas XXVIII-XXXII Or   General formula: Or HR13-R14-Am XXX Or H-Alk-Rtwenty four-Am XXXXI [Wherein Am, Alk, R12, R '13, R14, Rtwenty two, Rtwenty three, R 'twenty four, W, W1, Q and And q'are the same as defined above] At a temperature of the order of −78 ° C. Tris (dio), such as diamine or tris (3,6-dioxaheptyl) amine. In the presence of a stabilizer such as oxaheptylamine), lithium, n-butyllithium Or alkyl lithium, such as tert-butyl lithium, or lithium di Sopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide Organolithium derivative by reacting with a suitable lithiation agent such as lithium amide And then halogenation of magnesium or zinc at a temperature of -78 ° C to room temperature It is obtained by treating with a compound to obtain the desired compound.   Formulas III, IV, VI, IX, X, XV, XIII, XV-XXXII and XXXVIII-X All the compounds represented by XXXI are known products, or May be manufactured by the methods widely disclosed in.   For example, the compound of formula XXV is a compound of the Journal of Organic Chemistry. Missry (J. Org. Chem.)28(11), pp. 3021-3024 (1963) ), The disulfide of formula XXVI is sodium sulfite or And a halide of formula XXVIII.   Similarly, the nitrile compound of formula XII is R1-R2-RThree− Salicylalde Obtained from hydrid and dichloroacetonitrile.   In contrast, some compounds of formula VI and XIV appear to be new products. It is.   Therefore, the present invention has the general formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd Cy are the same as defined above, and R18Is free or Is a protected amino group, ie the formula: (Where R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group, Or R19And R20When they come together, 1,2-bis (dimethylsilyl) Le) represents an ethylene group) Represents a group represented by or R18Is free or C1-CFourAl Kill or C6-CTenRepresents an imino group substituted with an aryl group,   a) R18Represents a free amino group, Cy represents a group (D), and Z represents = C-. When represented, R6, R7And R8At least two of which are other than hydrogen,   b) R18R is other than a free amino group, R6Is chlorine, bromine or iodine Represent] A methylamine derivative (where these methylamine derivatives are Mixtures of enantiomers, such as a mixture, or single (+) or (-) enantiomers. It is the form of the body).   The present invention relates to hydrochloride, hydrobromide, oxalate, fumarate, methanesulfone. Of a compound of formula XXXII such as acid salt or p-toluene sulfonate. Also related to salting.   Particularly advantageous compounds of formula XXXII above are those wherein X represents -O-. It is.   Similarly, R6A compound of the formula XXXII in which is chlorine, bromine or iodine is , It constitutes a preferred compound.   One particular class of compounds of the invention is that Cy is a phenyl group of formula (D) Is represented by a compound of formula XXXII which represents   Similarly, the preferred compounds of formula XXXII above are R19And R20But Are the same and represent a trimethylsilyl group, or when they are taken together, A compound or R that represents a 1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene group18Iminoben It is an equivalent compound representing a zaldehyde group.   Representative compounds of formula XXXXXII in which Cy represents a phenyl group of formula D Is Cy is methoxy-chloro-phenyl, methoxy-bromo-phenyl or meth A xy-iodo-phenyl group, and especially 2-methoxy-5-chlorophenyl, 2-methoxy-5-bromophenyl or 2-methoxy-5-iodophenyl derivative Represents a conductor, these compounds are enantiomers such as racemic mixtures. It can be in the form of a mixture or the single (+) or (-) enantiomer.   Preferred compounds of the formula XXXII are enantiomer mixtures or isomers. Most preferred are the following compounds in the form of their (+) or (-) enantiomers and their addition salts. Good:   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyla Min,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Amine,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Amine,   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine.   The compound of formula I obtained in free base form is then combined with oxalic acid and maleic acid. Acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamoic acid, amber Acid, hexamic acid, bismethylene salicylic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, pyropio Acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, aspartic acid, palmitic acid, steer Phosphoric acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, benzene glutamate Suitable organic such as sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or theophylline acetic acid Acid or inorganic acid, lysine or histidine, or hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid , A phosphoric acid, nitric acid or carbonic acid to convert it into a pharmaceutically acceptable salt. Replace.   True cells such as smooth muscle, skeletal and cardiac cells, nerve cells, blood cells, and epithelial cells The majority of plasma membranes of nuclear cells have a core that ensures the exchange between sodium ions and hydrogen. W-has a carrier. Under physiological conditions, this system produces intracellular (H+) Na in exchange for equivalent+Catalyze the intake of.   Among various known transport systems, Na+/ H+Exchange involves regulation of intracellular pH, cell volume Included in many cellular functions including regulation and initiation and development of mitogenic responses Unique in the sense that it is clear that Intracellular sodium Directly related to regulation of the bell and often indirectly related to regulation of calcium levels As a result, it is associated with certain phenomena associated with the migration of these ions.   Exchangers include a variety of vasoactive agents such as angiotensin or vasopressin. It is activated by agonists and growth factors. On the other hand, cimetidine, clonidine Moderately with various chemical agents such as, loperamide or quinidine And its derivatives are significantly inhibited.   In particular, Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 1 73 [Chem. Abstr.]97127 426 b] Or benzofuryl, benzothienyl or benzofuryl disclosed in USP 3,855,242. Heterocyclic methylguanidine derivatives such as or indolyl derivatives are already known. ing. Often these compounds, apart from the heterocyclic group, are of the guanidine group. Characterized by the absence of a substituent located in the α-position.   Bioavailability carried out within the scope of the invention using this type of methylguanidine derivative The academic test is at the tested dose, Na+/ H+Reveal the absence of inhibitory activity against exchange I will do it.   Now, surprisingly, according to the present invention, a suitably substituted aryl group, guar After binding at the alpha position of the nisin, Na+/ H+And / or Na+/ Ca++Good for exchange It is possible to obtain heterocyclic methylguanidine derivatives with convenient and significant inhibitory properties It turned out to be possible.   For example, the following compounds show very effective inhibitor potency, in this regard Constitutes a clear preferred compound: racemic mixture or (+) or (-) enantiomer Body shape   1- (4-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1 -(2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thienyl] phen Nil} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazolyl] fluoro Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyrazolyl] furan Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine, and   A pharmaceutically acceptable salt thereof.   Na+/ H+Or Na+/ Ca++The property of the compound of the present invention for exchange can be measured. The results of the biochemical tests performed on and are reported below.   I. Na+/ H+Effect on exchange   Na+/ H+The effect of the compound of the present invention on the exchange was observed in chicken heart embryo cells. Showed.   Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 25 2, 6112-6117 (1977) to prepare the cells. , 48 hours after they were beating at the same time. These cells are It has the unique feature of adhering to a substrate.   Then, the European Journal of Biochemistry (Eur. JB iochem.), 160, 211-219 (1986). Measures the sodium flux induced by pH gradient in heart cells did.   The cells were treated with buffer medium (140 mM N-methyl-D-glucamine, 5 mM KCl). 1.8 mM CaCl2, 0.8 mM MgSOFour, 25 mM Hepes-Tris pH 7.4) Wash, then 10-FiveIdentical buffer medium containing M nigericin Acidified for 10-15 minutes.   After removing this medium, these cells were treated with 3 mM NaCl (+twenty twoNa), 25 mM Hepes-Tris pH 7.4, 5 mM KCl, 140 mM N-methyl-D-glucami Incubation at 37 ° C in the presence of At regular intervals, the cells were Wash 4 times with mM N-methyl-D-glucamine, 20 mM Tris-HCl (pH 7.4). Clean The cells were then separated twice with 1 ml of 0.1N sodium hydroxide and allowed to bind. Radioactivity was counted with a gamma counter.   b) Na of the compound of the present invention+/ H+Experimenting with effects on exchange   Pre-ink the compound to be tested for 10-15 minutes prior to the cell acidification step. The effect of the compound of the present invention was tested by incubating. Then, By adding the compound to be tested to the incubation medium,twenty twoNa+ The penetration of ions into the cells was measured 6 times. In parallel, relax the compound to be tested A 100% control was prepared under the same conditions by substituting the impact medium.   The obtained result is Na+It is possible to block 50% of the flow of cells into cells. IC showing degrees50Expressed as   such as p-toluenesulfonate, methanesulfonate or hemifumarate The compounds of the invention which are preferably studied in the form of pharmaceutically acceptable salts are-Five~ 10-9IC in M50The value was shown.   A similar test performed with 1- (2-benzofuryl) methylguanidine was 10-Five It showed the absence of activity at the concentration of M.   II. Na+/ Ca++Effect of exchange   a) Measurement of calcium flux induced by sodium gradient   The calcium flux induced by the sodium gradient is Disclosed in Circulation Research, 50, 287-293 (1982). It is measured in sarcolemma vesicles according to the described technique.   First of all, the Journal of Biological Chemistry (J. Biol. C hem.), 254, 530-539 (1979). A myofascial membrane from the ventricle of a dog was prepared and then (as final concentration) 150 mM Na Vesicles in 20 μl medium containing Cl, 5 mM Hepes (pH 7.4) for 1 hour at 4 ° C. 10-20 μg was equilibrated.   These vesicles were then incubated at 37 ° C. with 150 mM NaCl (minimal) or KCl. (Maximum), 5 mM Hepes (pH 7.4), 25 μM CaCl2(+45CaCl2) Is included 2 ml of medium.   Quenching buffer (140 mM KCl, 25 mM LaC) at regular time intervals l22 ml of 5 mM Hepes (pH 7.4)) were added and the reaction medium was filtered. Cold buffer Liquid (5 mM Hepes (pH 7.4), 140 mM KCl, 1 mM LaCl)Three) 5 ml 3 times After continuous washing, the reactivity bound on the filter was measured in 5 ml of scintillation fluid. I counted.   b) Na+/ Ca++Experiment of the effect of the compound of the present invention on exchange   Nasal vesicles+After being charged with ions, Na+/ Ca++Compound of the present invention for exchange The effect was shown.   The compound of the present invention was added to the reaction medium, and in 2 minutes, Na+Triggered by ion concentration gradient The Ca++Ion uptake was measured.   Two controls were also prepared under the same conditions, one 100% and the other 0%.   The obtained result is Ca++It is possible to inhibit the flow into the cells by 50% IC showing concentration50Expressed as   Such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate or hemifumarate Compounds of the present invention which are preferably studied in the form of pharmaceutically acceptable salts have from 1 to 30 IC in μM50The value was shown.   III. toxicity   The toxicity of the compounds of the present invention proved consistent with their use in therapy. Was.   The therapeutic compositions of the present invention are in a form suitable for administration in human or veterinary therapy. Provided by.   Regarding the unit of administration, this is, for example, tablets for oral administration, dragees, cachets. , Gelatin capsules, powders, suspensions or syrups, suppositories for rectal administration , Or solution or suspension for parenteral administration.   The therapeutic composition of the invention is active per unit of administration, eg for oral administration. Sexual component 0.01-5 mg, for rectal administration 0.01-2 mg active ingredient, parenteral administration For application, it contains 0.01 to 1.5 mg of active ingredient.   Depending on the route of administration chosen, the therapeutic or veterinary composition of the invention may have the formula I At least one of the compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt of this compound It will be prepared by combining with suitable excipients. The latter is for example , The following substances: lactose, starch, talc, magnesium stearate, po Livinylpyrrolidine, alginic acid, colloidal silica, distilled water, benzylalco Or at least one ingredient selected from sweeteners.   The following non-limiting examples illustrate the preparation of compounds and compositions of this invention.   These examples are abbreviations "s", "d", "m", "dd", "sept", "T" and "ds" are "single line", "double line", "multiple line", and "double line", respectively. "Double line", "seven lines", "triple line" and "double line single line" Reference is made to a tasteful nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum.                                 Example 1 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylamine Production of hydrochloride   In anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) cooled to -78 ° C under argon. To a solution of benzofuran (3.54 g, 0.03 mol), n-butyllithium (1 3.2 ml, 0.033 mol) (2.5M in hexane) was added.   The medium is stirred at −78 ° C. for 1 hour and then 3,5-dichlorobenzonitrile ( A solution of 5.2 g, 0.03 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added. .   It was stirred at −78 ° C. for an additional hour, then the temperature was returned to + 20 ° C.   Then it was hydrolyzed by adding water (10 ml) and diethyl ether. It was extracted with tell.   It is washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated and concentrated to benzofurylmethylimine. I got   Borohydride was added to a suspension of this imine in methanol (60 ml) cooled to 0 ° C. Sodium (1.14 g, 0.03 mol) was added dropwise.   Let it stand for 1 hour to return to room temperature, then on the rotary evaporator I removed the knoll.   The mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. Was.   The fraction on silica gel is then eluted with a 65/35 hexane / ethyl acetate mixture. The residue was purified by preparative liquid chromatography.   Thus, 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) ) Methylamine (3.35 g) was collected (yield: 38%).   The diethyl ether solution of this amine was then treated with hydrochloric acid ether, The hydrochloride salt formed in 1. was filtered.   Thus, 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuri) Le) methylamine hydrochloride was obtained.   Melting point: 214 ° C (isopropanol / acetone).   The following compounds were prepared using the same method as above.   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-chloro-2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 2)   Yield: 42%   Melting point: 206 ° C (ethyl acetate)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-methyl-2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 3)   Yield: 42%   Melting point: 205 ° C (ethyl acetate / isopropanol)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5,7-dichloro-6- Methyl-2-benzofuryl) methylamine hydrochloride (Example 4)   Yield: 25%   Melting point: 210 ° C (isopropanol)   1- (3-chloro-4-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Amine hydrochloride (Example 5)   Yield: 48.5%   Melting point: 195 ° C (isopropanol)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-phenyl-2-ben Zofuryl) methylamine hydrochloride (Example 6)   Yield: 60%   Melting point: 218 ° C (ethyl acetate / acetone)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-isopropyl-6- Methyl-7-chloro-2-benzofuryl) methylamine hydrochloride (Example 7)   Yield: 61%   Melting point: 178 ° C   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-isopropyl-6- Methyl-2-benzofuryl) methylamine hydrobromide (Example 8)   Yield: 80%   Melting point: 206 ° C (ethyl acetate)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-2-ben Zofuryl) methylamine hydrochloride (Example 9)   Yield: 73%   Melting point: 145 ° C (ethanol)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-benzyl-2-ben Zofuryl) methylamine hydrobromide (Example 10)   Yield: 62%   Melting point: 214 ° C (acetone)   1- (1-naphthyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride (Implementation Example 11)   Yield: 48%   Melting point: 256 ° C (ethanol / isopropanol)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) meth Ruamine hydrochloride (Example 12)   Yield: 60%   Melting point: 200 ° C (ethyl acetate)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (6-methyl-2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 13)   Yield: 58%   Melting point: 260 ° C (acetone)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (4-methyl-2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 14)   Yield: 48%   NMR spectrum / (DMSO-d6, 200 MHz):     3.87ppm (3H, s)     6.00ppm (1H, s)     7.10ppm (1H, s)     7.19ppm (1H, d)     7.32 ~ 7.45ppm (2H, m)     7.52 ppm (1H, dd)     7.73 ppm (1H, d)     9.40ppm (3H, s)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5,6,7,8-tetrahi Dronaft [2,3-b] -2-furanyl) methylamine hydrochloride (Example 15)   Yield: 62%   Melting point: 202 ° C (acetone)   1- (2-methoxy-5-phenylsulfonylphenyl) -1- (2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 16)   Yield: 28%   NMR spectrum (DMSO-d6, 200 MHz):     3.15ppm (3H, s)     6.05ppm (1H, s)     6.15ppm (1H, s)     7.21 to 7.42 ppm (3H, m)     7.98ppm (2H, d)     8.05ppm (1H, dd)     8.28ppm (1H, d)     9.25ppm (3H, s)   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (1-methylindolyl) Methylamine hydrochloride (Example 17)   Melting point: 230 ° C (ethanol)                                Example 18 1- [2-methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) amino-5-chlorophenyl [Ethyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine   a) N-phenyl-2-chloro-5-methoxyaniline   2-chloro-5-methoxyaniline hydrochloride (11.64 g, 0.06 mol) To a suspension of bromobenzene (80 ml), potassium carbonate (17.94 g, 0.130 g) mol) and cuprous iodide (1.5 g, 0.008 g) were added.   The mixture was heated at reflux temperature for 50 hours and then poured into water.   It was extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. About On silica gel eluting with a 70/30 hexane / chloroform mixture at Purified by preparative chromatography.   Thus, N-phenyl-2-chloro-5-methoxyaniline (2.2 g) was obtained.   Yield: 16%   b) N-methyl-N-phenyl-2-chloro-5-methoxyaniline   N-phenyl-2-chloro-5-methoxyaniline (1.37 g, 0.0058) mol) and 18-crown-6 (0.132 g, 0.0005 mol) Stir to a solution of lahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. under argon at 0 ° C. for 10 minutes. Then potassium tert-butoxide (0.73 g, 0.0064 mol) was added.   Then, methyl iodide (1.42 g, 0.01 mol) was added and the temperature was maintained for 5 hours. To room temperature.   The medium is poured into water, extracted with diethyl ether, dried over magnesium sulfate, Concentrated.   Thus, N-methyl-N-phenyl-2-chloro-5-methoxyanim Phosphorus (1.44g) was obtained.   Yield: 99%   c) 1- [2-methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) amino-5-quat Lolophenyl-1- (2-benzofuryl) methylamine   N-methyl-N-phenyl-2-chloro-5-cooled to -72 ° C under argon. To a solution of methoxyaniline (1.27 g, 0.0051 mol) was added ter in hexane. t-Butyllithium (1.7M) (3.2 ml, 0.0054 mol) was added dropwise. It was stirred at −78 ° C. for 2 hours and then dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml). The solved 2-cyanobenzofuran (0.72 g, 0.0054 mol) was added.   The medium is kept at −78 ° C. for 1 hour, the temperature is raised to −40 ° C. and it is washed with water (0.18). ml, 10 mmol).   The reaction medium is returned to 0 ° C., methanol (15 ml) is added and then borohydride is added. Elemental sodium (0.57 g, 0.015 mol) and cobalt chloride (0.1 g, 0.0005 mol) was added.   It was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours.   Then it is poured into water, extracted with diethyl ether and dried over sodium sulfate. And concentrated.   Then it was mixed with a 99.5 / 0.5 1,2-dichloroethane / methanol mixture. Purified by preparative liquid chromatography on silica gel eluting with.   In this way, 1- [2-methoxy-4- (N-methyl-N-phenyl) a Mino-5-chloro] -1- (2-benzofuryl) methylamine (0.17 g) collected.   Yield: 17%   NMR spectrum (CDClThree, 200 MHz):     3.12ppm (3H, s)     3.78ppm (3H, s)     5.60ppm (1H, s)     6.90ppm (1H, s)     6.62ppm (2H, dd)     6.71 ~ 6.81ppm (2H, m)     7.12 ~ 7.30ppm (4H, m)     7.32ppm (1H, s)     7.45ppm (1H, m)     7.52 ppm (1H, dd)     1.50-2.10ppm (2H, s)                                 Example 19 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Manufacture of amine hydrochloride   2,4-dibromoanisole (5.4 g, cooled to −78 ° C. under argon) 0.02 mol) to a suspension of anhydrous diethyl ether (20 ml), Tium (2.5M in hexane) (8ml, 0.02mol) was added.   The temperature was returned to 0 ° C. and stirring was carried out at this temperature for 30 minutes. Cool the medium to -78 ° C 2-cyanobenzofuran dissolved in diethyl ether (20 ml) (2.88 g, 0.02 mol) was added. Then, the temperature was returned to 0 ° C, and water ( 10 ml) was used for hydrolysis.   It was extracted 3 times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.   The brown oil thus obtained was dissolved in methanol (40 ml) and ice bathed. And then sodium borohydride (0.84 g, 0. (022 mol) was added dropwise.   It is stirred for 18 hours, then the methanol is removed on a rotary evaporator. I left.   The mixture was poured into water, extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate, Concentrated.   Then it was applied onto silica gel eluting with a 7/3 hexane / ethyl acetate mixture. Purification by preparative chromatography gave 4 g of the desired amine (yield 60%).   The amino ether solution thus obtained is then treated with hydrochloric acid ether. By treatment, the hydrochloride salt was formed.   Thus, 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-beta) Nzofuryl) methylamine hydrochloride was obtained.   Melting point: 201 ° C (acetone)   The following compounds were prepared using the same method as above.   1- (2-methoxy-5-fluorophenyl) -1- (2-benzofuryl) me Cylamine hydrochloride (Example 20)   Yield: 83%   Melting point: 210 ° C (isopropanol)   1- (4-methoxy-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl) methylami Dihydrochloride (Example 21)   Yield: 9%   NMR spectrum (DMSO-d6, 200 MHz):     4.12ppm (3H, s)     6.17ppm (1H, s)     7.10ppm (1H, s)     7.25 ~ 7.45ppm (2H, m)     7.61ppm (1H, dd)     7.65-7.75ppm (2H, m)     8.91ppm (1H, dd)     8.89ppm (1H, d)     9.65ppm (3H, s)   1- (2-methoxy-5-chloro-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl ) Methylamine p-toluenesulfonate (Example 22)   Yield: 42%   Melting point: 210 ° C (ethanol)   1- (2-methylthio-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) me Cylamine oxalate (Example 23)   Yield: 85%   Melting point: 187 ° C (ethanol / methanol)   1- (2-methoxy-4-methyl-5-chlorophenyl) -1- (2-benzo Furyl) methylamine hydrochloride (Example 24)   Yield: 31%   Melting point: 197 ° C (isopropanol)   1- (2-hydroxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) me Cylamine (Example 25)   Yield: 32%   NMR spectrum (CDClThree, 200 MHz):     5.45ppm (1H, s)     6.48ppm (1H, s)     6.83ppm (1H, d)     6.89ppm (1H, d)     7.12-7.33ppm (3H, m)     7.42 to 7.55 ppm (2H, m)   1- (2-ethoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) meth Ruamine hydrochloride (Example 26)   Yield: 47%   Melting point: 214 ° C (isopropanol)   1- (2-isopropoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl ) Methylamine (Example 27)   Yield: 31%   NMR spectrum (CDClThree, 200 MHz):     1.28ppm (6H, d)     1.99ppm (2H, s)     4.52ppm (1H, sp)     5.50ppm (1H, s)     6.50ppm (1H, s)     6.81 ppm (1H, d)     7.12 ~ 7.30ppm (4H, m)     7.41ppm (1H, m)     7.50ppm (1H, m)   1- (5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride (Example 28)   Yield: 80%   NMR spectrum (200 MHz):     3.31ppm (3H, s)     5.30ppm (2H, s)     6.00ppm (1H, s)     7.01ppm (1H, s)     7.20 ~ 7.40ppm (3H, m)     7.50ppm (1H, dd)     7.59ppm (1H, d)     7.69ppm (1H, dd)     7.80ppm (1H, d)     9.40ppm (3H, s)   1- (3-dimethylamino-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl ) Methylamine (Example 29)   Yield: 39%   NMR spectrum (CDClThree, 200 MHz):     1.90ppm (2H, s)     2.93ppm (6H, s)     5.20ppm (1H, s)     6.53ppm (1H, s)     6.71ppm (1H, t)     6.74ppm (1H, t)     6.88ppm (1H, t)     7.12 ~ 7.28ppm (2H, m)     7.41ppm (1H, m)     7.50ppm (1H, dd)   1- (2-chloro-5-methoxy-3-thienyl) -1- (2-benzofuryl ) Methylamine (Example 30)   Yield: 57%   NMR spectrum (CDClThree, 200MHz)     2.10ppm (2H, s)     3.90ppm (3H, s)     5.35ppm (1H, s)     6.52ppm (1H, s)     6.60ppm (1H, s)     7.12 ~ 7.30ppm (2H, m)     7.42ppm (1H, d)     7.50ppm (1H, dd)   1- (2-methoxy-5-phenoxyphenyl) -1- (2-benzofuryl) Methylamine (Example 31)   Yield: 23%   NMR spectrum (CDClThree, 200MHz)     3.80ppm (3H, s)     5.57ppm (1H, s)     6.48ppm (1H, s)     6.80 ~ 7.08ppm (6H, m)     7.10 ~ 7.32ppm (4H, m)     7.40ppm (1H, d)     7.48ppm (1H, d)     2.00ppm (2H, s)   1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1- (2-benzofuryl) methylami (Example 32)   Yield: 47%   NMR spectrum (CDClThree, 200MHz)     3.70 / 3.80 ppm (6H, ds)     5.60ppm (1H, s)     6.72-6.90 ppm (3H, m)     7.11 ~ 7.26ppm (2H, m)     7.42ppm (1H, m)     7.49ppm (1H, m)     2.0ppm (2H, s)   1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) meth Ruamine hydrochloride (Example 33)   Yield: 52%   Melting point: 203 ° C (water)                                Example 34 1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Manufacture of amine hydrochloride   a) 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine   1- (2-Methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzo under argon Furyl) methylamine (2.25 g, 0.0067 mol) and triethylami Solution (2.05 ml, 0.0147 mol) in anhydrous dichloromethane (20 ml) To 96% 1,2-bis (chlorodimethylsilyl) ethane (1.5 g, 0.006 A solution of 7 mol) in anhydrous dichloromethane (7 ml) was added quickly.   It was stirred at room temperature for 3 hours and dichloromethane was rotovapped. After evaporation it was taken up in anhydrous diethyl ether.   The triethylamine hydrochloride formed is filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and then 0. It was dried at 0.005 mmHg and 60 ° C. for 4 hours.   Thus, 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-ben Zofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine (3.17g) was obtained.   Yield: 100%   Melting point: 137 ° C (absolute ethanol)   b) 1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) Methylamine hydrochloride   1- (2-Methoxy-5-bromophenyl cooled to -78 ° C under argon ) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethyl] Len] methylamine (0.237g, 0.0005mol) of anhydrous tetrahydrofuran To the orchid (2 ml) solution, n-butyllithium (2.5M in hexane) (0.22 1, 0.0005 mol) was added with stirring at -78 ° C for 45 minutes.   Methyl iodide (0.142g, 0.001mol) was added and the temperature was returned to 20 ° C. , Stirring was continued at this temperature for 5 hours.   The medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and then washed with diethyl ether. Was.   It was left for about 15 hours, then the crystals formed were filtered. Like this , 1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) meth Lumine hydrochloride (0.092 g) was obtained.   Yield: 61%   Melting point: 203 ° C (water)   The following compounds were prepared by the same method as above.                           Examples 36 and 37 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Preparation of (+) and (-) Enantiomers of Amines   Racemic 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzophenone Lyl) methylamine (9.4 g, 0.032 mol) dissolved in methanol (50 ml) To the liquid, (-)-di-O-pivaloyl-L-tartaric acid (10.4 g, 0.032 mol ) Was added.   Methanol was removed on a rotary evaporator, then the residue was diethyl evaporated. Dissolved in ether (150 ml).   After standing for about 15 hours, the formed precipitate was filtered off and then washed with diethyl ether. To give the desired salt of the (+) enantiomer (7.2 g, 35%) (mp 151) ° C).   This salt was taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether.   An ethereal hydrochloric acid solution was then added to the organic solution containing the base.   In this way, (+)-1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride was obtained (Example 36).   Melting point: 210 ° C (acetone)   [Α]D twenty five= + 12.2 ° (c = 1%, methanol)   The ethereal mother liquor containing the salt of the other enantiomer is then treated with sodium hydroxide. Basified with a solution of Li.   The ether layer was evaporated on a rotary evaporator and then the residue obtained (5.3 g, 0.018 mol) was dissolved in methanol (50 ml). (+)- Di-O-pivaloyl-D-tartaric acid (5.8 g, 0.018 mol) was added and then Methanol was removed on a rotary evaporator. Diethyl ether residue (150 ml) and then the precipitate formed was filtered.   The crystals were washed with diethyl ether and the salt of the (−)-enantiomer (7.9 g , 40%) (melting point 149 ° C.).   This salt is taken up in a solution of sodium hydroxide and diethyl ether and then the An ethereal hydrochloric acid solution was added to the organic solution containing the base.   In this way, (-)-1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride was obtained (Example 37).   Melting point: 206 ° C   [Α]D twenty five= -11.3 ° (c = 1%, methanol)   The following compounds were obtained by the same method as above.   (+)-1- (2-Methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuri) Le) methylamine hydrochloride (Example 38)   Melting point: 163 to 190 ° C   [Α]D 20= + 3.9 ° (c = 0.5, methanol)   (-)-1- (2-Methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuri) Le) methylamine hydrochloride (Example 39)   Melting point: 198-201 ° C   [Α]D 20= -2.4 ° (c = 0.5, methanol)                                Example 40 (+)-1- (3-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl) -3-biphenylyl Preparation of (l) -1- (2-benzofuryl) methylamine ditosylate   a) (+)-1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzo Furyl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine   1- (2-methoxy-5-phenyl-1- (2-benzofuryl) methylamine To a solution of (7.4 g, 0.022 mol) in dichloromethane (66 ml) was added argon. Under, triethylamine (6.4 ml, 0.046 mol), then dichloromethane Dichlorodimethylsilylethylene dissolved in (22 ml) (4.93 g, 0.02 2 mol) was added.   Stir for 3 hours, evaporate the dichloromethane and dry the residue with dry diethyl ether. I took it.   The triethylamine hydrochloride was removed by filtration and the ether layer was concentrated to dryness.   Thus, (+)-1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] Methylamine was obtained.   Melting point: 163 ° C (ethanol)   [Α]D 20= + 21 ° (c = 0.3%, dichloromethane)   b) (+)-1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-bife Nilyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine ditosylate   Tetrahydrofuran (2) of magnesium (0.428 g, 0.0176 mol) ml) under N- (p-bromobenzyl) pyrrolidine (4.23 g, 0.0176 mol) was added.   After the addition, stirring was carried out for 30 minutes. Then, the generated organomagnesium derivative (+)-1- (2-Methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl ) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine (5.22 g, 0.011 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) paradiu Solution (0.176 g) in refluxing tetrahydrofuran (10 ml).   Then, the mixture was stirred under argon for 1 hour and 15 minutes.   The reaction mixture was poured into water acidified with hydrochloric acid and sodium hydrogen carbonate was added to salt. After basification, it was extracted with diethyl ether.   It is dried over sodium sulphate, concentrated and then eluted with methanol. Purified by Kagel chromatography to give the desired compound in basic form (3 g) Was obtained (yellowish oil; yield 66%).   This oil was then treated with 2 equivalents of p-toluenesulfonic acid in ethanol. And evaporated to dryness to give (+)-1- (3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3. Biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine ditosylate was obtained. .   According to a similar method, (+)-(3-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl- Production of 3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate (Example 41).   Melting point: 95 ° C (ethanol)   [Α]D 20= + 96 ° (c = 0.5, dimethyl sulfoxide)                                Example 42 1- [2-methoxy-5- (4-N-pyrrolidino-1-butynyl) phenyl]- Preparation of 1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride   4-Pyrrolidino-1-butyne (0.77 g) cooled to −78 ° C. under argon. , 0.00625 mol) in tetrahydrofuran (6 ml) in hexane Of a 2.5 M solution of n-butyllithium (2.62 ml, 0.00656 mol) added.   The temperature was returned to 0 ° C in 5 minutes and then dissolved in tetrahydrofuran to dissolve 0.5M zinc chloride. Liquid (12.5 ml, 0.00625 mol) was added.   It was allowed to come to room temperature and then dissolved in tetrahydrofuran (6 ml) 1- ( 2 -Methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1, 2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine (2.96 g, 0.0062 Tetrakis (trif) dissolved in 5 mol) and tetrahydrofuran (6 ml) (Phenylphosphine) palladium (0.361 g, 0.000312 mol) was added. Was.   It was heated at 60 ° C. for 5 hours and then poured into water acidified with hydrochloric acid. It , Basified by adding sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. One Silica gel, eluting it with a 60/40 mixture of ethyl acetate / methanol Purify by chromatography to obtain the basic form of the desired compound (0.4 g). Collect (yellow oil; 17% yield) which was treated with 2 equivalents of hydrochloric acid in diethyl ether. Processed.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (4-N-pyrrolidino-1-buty Nyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride in crude form Got with.                                Example 43 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipera Production of dinyl] butyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine   a) 1- [2-methoxy-5- (4-bromobutyl) phenyl] -1- (2- Benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methyla Min   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) cooled to -78 ° C under argon -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene N] methylamine (26.7 g, 0.056 mol) in tetrahydrofuran (11 2 ml) solution to n-butyllithium (2.5 M in hexane) (24.7 ml, 0 0.062 mol) was added.   Stir at −78 ° C. for 45 minutes, then 1,4-dibromobutane (27 ml, (48.6 g, 0.225 mol) was added and the temperature was returned to room temperature.   It was stirred at room temperature for 3 hours, then tetrahydrofuran, bromobutane and dibromide were added. Mobutane was evaporated under vacuum.   The residue is taken up in anhydrous diethyl ether, the residue is filtered off and the filtrate is concentrated to give the desired product. The compound was obtained in a very viscous base form.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (4-bromo) butylphenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene ] Methylamine was obtained.   Melting point of the hydrochloride salt: 165 ° C (decomposition)   The following compounds were prepared using similar methods.   1- [2-methoxy-5- (3-bromopropyl) phenyl] -1- (2-beta Nzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylami (Example 44)   1- [2-methoxy-5- (5-bromopentyl) phenyl] -1- (2-beta Nzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylami (Example 45)   b) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1- Piperazinyl] butyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine di Hydrochloride   Crude 1- in N, N-dimethylformamide (20 ml) at 60 ° C. for 16 hours. [2-Methoxy-5- (4-bromobutyl) phenyl] -1- (2-benzofuri Ru) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine (4 g ) And N- (2-methoxyphenyl) piperazine (5.76 g, 0.03 mol) Mixture of   The reaction medium is poured into water, acidified with concentrated hydrochloric acid and treated with 5N sodium hydroxide. And made basic.   It was extracted with diethyl ether and washed with water. Then add it to sodium sulfate And concentrated. It is eluted with a 9/1 mixture of ethyl acetate / methanol Purify by silica gel chromatography to provide the basic form of the desired compound ( 1.5 g) was obtained in the form of a viscous oil (45% yield).   The base obtained is then treated with hydrochloric acid in diethyl ether and regenerated from acetone. Crystallized.   In this way, 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphen Nil) -1-piperazinyl] butyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) me Cylamine dihydrochloride was obtained.   Melting point: 228 ° C (acetone)   The following compounds were prepared using the same method as above.   1- {2-methoxy-5- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipet Lazinyl] propyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine disalt Acid salt (Example 46)   1- {2-methoxy-5- {5- [4- (2-methoxyphenyl) -1-pipet Lazinyl] pentyl} phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine disalt Acid salt (Example 47)                                Example 48 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrazolo) butyl] phenyl} -1- ( Preparation of 2-benzofuryl) methylamine hydrochloride   1- [2-methoxy-5- (4-bromobutyi) in acetonitrile (32 ml) L) phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethyl) Rusilyl) ethylene] methylamine (4 g), pyrazole (2.2 g, 0.032) mol) and potassium fluoride (6 g) (on alumina) at reflux temperature 2 I kept it for 6 hours.   It is filtered on filter paper, the solid residue is washed with acetonitrile and then the filtrate is Concentrated.   The reaction mixture is then treated with dilute hydrochloric acid, basified with sodium hydroxide and It was extracted with ethyl ether.   It was dried over sodium sulfate and concentrated. Then dissolve it with ethyl acetate Purify by silica gel chromatography to give a yellow oil (1.16 g). Obtained (yield: 50%).   The salt is then added to the salt in acetone by adding hydrochloric acid in diethyl ether. The acid salt was formed.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrazolo) butyl] Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride was obtained.   Melting point: 170 ° C   Following a similar method, 1- {2-methoxy-5- [4- (N-imidazolo) buty Lu] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride (Example 49) Was manufactured.                                Example 50 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) -1-ethenyl] phenyl} Preparation of -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride   a) 4-[(3-pyridino) -1-ethenyl] -2-bromoanisole   3-Vinylpyridine (1.64 g, 15.6) in triethylamine (15 ml). × 10-3mol), 2-bromo-3-iodoanisole (4.45 g, 14.2 ×). 10-3mol), palladium acetate (0.064 g, 0.28 × 10)-3mol) and And triphenylphosphine (0.147 g, 0.56 × 10-3mol) mixture Refluxed under argon.   The reaction mixture is poured into water, extracted with dichloromethane and dried over sodium sulphate did. Concentrate it, then elute with a 6/4 mixture of hexane / ethyl acetate Purify by silica gel chromatography to give 4-[(3-pyridino) -1-ethene. Nil] -2-bromoanisole (2 g) was obtained (melting point: 85 ° C., yield: 52%). .   b) 2-Cyano-4-[(3-pyridino) -1-ethenyl] anisole   The thus obtained pi in N, N-dimethylformamide (14 ml). Lysino-ethenyl-anisole derivative (2 g, 6.9 x 10-3mol), cyan Potassium iodide (0.75g, 11.5x10-3mol) and calcium hydroxide (0 .26 g, 3.5 x 10-3mol) to a mixture of palladium acetate (0 .337 g, 1.5 x 10-3mol) and triphenylphosphine (0.787) g, 3 × 10-3mol) was added.   The mixture was heated at 100 ° C. for 1 hour and then poured into water.   It is extracted with ethyl acetate and dichloromethane and dried over sodium sulfate. Dried and concentrated. Then it is first mixed with a 50/50 mixture of ethyl acetate / hexane. By silica gel chromatography, eluting with, followed by ethyl acetate alone. Refined.   In this way, 2-cyano-4-[(3-pyridino) -1-ethenyl] ani The sole (1.7 g) was collected in solid form.   Yield: 100%   c) 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) 1-ethenyl] phenyl Ru} -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride   Benzofuran (0.86 g, 7.2 x 10 at -78 ° C under argon).-3mol) In tetrahydrofuran (13 ml), n-butyllithium (2 in hexane). .5M) (2.9ml, 7.2x10)-3mol) was added.   Stir at -78 ° C for 1 hour, then dissolve in tetrahydrofuran (13 ml). 2-cyano-4-[(3-pyridino) -1-ethenyl] anisole (1.5 6g, 6.6 × 10-3mol) was added.   The temperature was raised to 0 ° C. over 15 minutes and then the mixture was poured into water.   It was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.   The crude imine thus obtained was then dissolved in methanol (26 ml). And sodium borohydride (0.75 g, 20.5 x 10-3mol) at 0 ° C I got it.   Stirring is carried out for 1 hour 30 minutes, then the mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. Was. It was dried over sodium sulfate and then concentrated. Then add it to ethyl acetate Silica gel chromatography, eluting with a 9/1 mixture of ethanol / methanol Purified, 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) -1-ethenyl] phenyl Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine (1.1 g) in the form of an oil. (Yield: 47%).   This oil was then treated with a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) -1-ene Tenyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine hydrochloride was obtained.   Melting point: 225 ° C (ethanol / methanol)                                Example 51 1- [2-methoxy-5- (2-pyridyl) phenyl] -1- (2-benzofuri Le) Production of methylamine hydrochloride   a) 4- (2-pyridyl) anisole   Under argon at reflux temperature, to magnesium (0.8 g, 0.033 mol), 4 -Bromoanisole (5.61 g, 0.03 mol) in tetrahydrofuran (30 ml) solution was added. Then, the organomagnesium derivative was 2-Bromopyridine (4.74 g, 0.03 mol) and te in orchid (6 ml) were added. Trakis (triphenylphosphine) palladium (0.62g, 0.54x10)-3 (mol) was added dropwise.   After the addition, stirring was carried out for 20 minutes and then the mixture was poured into water. Etch it Extracted with sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Then add it to hexane / vinegar Purify by silica gel chromatography, eluting with a 9/1 mixture of ethyl acidate. Was.   Thus, 4- (2-pyridyl) anisole in solid form (3.56 g) Collected.   Yield: 64%   Melting point: 52 ° C   The following compounds were prepared using similar methods.   4- (3-pyridyl) anisole   Yield: 66%   Melting point: 60 ° C   4- (4-pyridyl) anisole   Yield: 80%   Melting point: 98 ° C   b) 2-bromo-4- (2-pyridyl) anisole   4- (3-pyridyl) anisole (3 g, 16.2 x 10-3mol) chloro Sodium acetate (2.66 g, 32.5 x 10) was added to the form (7 ml) solution.-3mol ) And bromine (0.83 ml, 16.2 × 10-3mol) was added.   After stirring for about 15 hours, the mixture is treated with sodium bisulfite solution and treated with chloroform. Extracted with LUM. It was dried over sodium sulfate and concentrated. Then, Purified by silica gel chromatography eluting with chloromethane.   In this way, 2-bromo-4- (2-pyridyl) anisole (3 g) was obtained. Was.   Yield: 60%   Melting point: 78 ° C   The following compounds were produced using the same method as described above.   2-Bromo-4- (3-pyridyl) anisole   2-Bromo-4- (4-pyridyl) anisole   c) 2-Cyano-4- (2-pyridyl) anisole   This compound was obtained by a method similar to that described in Example 50b.   Yield: 95%   Melting point: 162 ° C (ethanol)   The following compounds were prepared using similar methods.   2-Cyano-4- (3-pyridyl) anisole   2-Cyano-4- (4-pyridyl) anisole   d) 1- [2-methoxy-5- (2-pyridyl) phenyl] -1- (2-ben Zofril) methylamine hydrochloride   This compound was obtained by a method similar to that described in Example 50c.   The following compounds were prepared using similar methods.   1- [2-methoxy-5- (3-pyridyl) phenyl] -1- (2-benzoph Ryl) methylamine hydrochloride (Example 52)   1- [2-methoxy-5- (4-pyridyl) phenyl] -1- (2-benzoph (Ryl) methylamine hydrochloride (Example 53)                                Example 54 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) -1-ethenyl] phenyl} Preparation of -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride   1- (2-methoxy-5-bromophenyl in triethylamine (30 ml) ) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethyl] Len] methylamine (7.12 g, 0.015 mol), 4-vinylpyridine (1 0.9 g, 0.018 mol), palladium acetate (0.17 g, 0.0705 mol) ) And triphenylphosphine (0.39 g, 0.0015 mol). Stir at 100 ° C. in a stoppered flask.   After 16 hours at 100 ° C, further palladium acetate (0.17g, 0.0075m ol) and triphenylphosphine (0.39, 0.0015 mol), Heating continued for 24 hours. Triethylamine was evaporated and the mixture was treated with aqueous hydrochloric acid. And basified with sodium hydroxide. It is extracted with ethyl acetate and sulfuric acid It was dried over sodium and concentrated. Then add it to ethyl acetate / methanol 9 / Purify by silica gel chromatography eluting with 1 mixture to give the desired basic form The compound (3.6 g) of was obtained (yield: 67%).   The base was then treated with hydrochloric acid in diethyl ether to remove isopropanol. And recrystallized.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) -1-ene Tenyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained.   Melting point: 295 ° C   The following compounds were prepared using similar methods.   1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) -1-ethenyl] phenyl } -1- (2-Benzofuryl) methylamine dihydrochloride (Example 55)   Yield: 83%   Melting point:> 240 ° C (isopropanol / methanol)                                Example 56 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethyl] phenyl} -1- ( Preparation of 2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride   1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) -2-ethenyl] phenyl } -1- (2-benzofuryl) methylamine (1.3 g, 0.00365 mol) Solution of ethanol (20 ml) in 10% palladium on charcoal (0 Stirred in the presence of 0.13 g) for 22 hours.   It was filtered through diatomaceous earth, washed with ethanol and the filtrate was concentrated. Then, collect The resulting oil (quantitative yield) was treated with hydrochloric acid in diethyl ether and the resulting solid was filtered off. Recrystallized from about 50/50 mixture of tanol / isopropanol.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethyl] Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained.   Melting point: 205 ° C   The following compounds were prepared using similar methods.   1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dioxalate (Example 57)   Melting point: 173 ° C (methanol)                                Example 58 1-[(2-methoxy-5-phenyl) -3-pyridyl] -1- (2-benzof Production of ril) methylamine oxalate   a) 2-methoxy-5-phenylpyridine   2M aqueous 2M sodium carbonate (75 ml) and 2 in benzene (150 ml) -Methoxy-5-bromopyridine (14 g, 75 x 10-3mol) and tetra Kiss (triphenylphosphine) palladium (2.6g, 2.25x10-3mol ) To a mixture of phenylboronic acid (10 g) in a minimum amount of ethanol (about 15 ml). , 82.5 × 10-3mol)).   The reaction mixture was refluxed under argon for about 1.5 hours and then cooled. Settling occurs After that, the phases were separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were extracted twice. It was washed with water and dried over sodium sulfate. Then add it to hexane / ethyl acetate 9 Purified by silica gel chromatography eluting with a 7.5 / 2.5 mixture.   In this way, 2-methoxy-5-phenylpyridine (8.66 g) was collected. Was.   Yield: 62%   b) 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromophenyl) pyridine   Bromine (30.67 g, 190 × 10) dissolved in acetic acid (38 ml)-3mol) , 2-methoxy-5-phenylpyridine (7. 1g, 38 × 10-3mol) and 12.46 g (152 x 10-3mol) Added to compound.   The reaction mixture was poured into dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. It was washed with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. It is dried over sodium sulfate and concentrated Shrink and recrystallize from ethanol.   Thus, the solid form of 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromophenyl) Phenyl) pyridine (12.72 g) was collected.   Yield: 97.5%   Melting point: 110 ° C   c) 1-[(2-methoxy-5-phenyl) -3-pyridyl] -1- (2-beta) Nzofuryl) methylamine oxalate   2.5 Mn-butyllithium (8.4 ml, 21 × 1) at −78 ° C. under argon. 0-3mol) to 2-methoxy-3-bromo-5- (4-bromophenyl) pyridy N (6.86g, 20 × 10-3(mol) diethyl ether (40 ml) suspension Was dropped.   Stir at -78 ° C for 15 minutes, then dissolve in diethyl ether (20 ml). 2-cyanobenzofuran (3 g, 21 × 10-3mol) was added.   The mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour and 30 minutes, and then 1.7M t-butyllithium (1 4.1 ml, 24 x 10-3mol) was added. Continue stirring at -78 ° C for an additional 1 hour. Followed by hydrolysis with water (2 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate and It was dried over sodium acidate and concentrated.   The resulting oil was then stirred at 0 ° C. with methanol for 1 hour and 30 minutes. Sodium borohydride (1.52 g, 40 x 10) in (40 ml)-3mol) Processed in.   The medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulphate and concentrated .   Then it is eluted with a 97.5 / 2.5 mixture of dichloromethane / methanol Purify by silica gel chromatography using 3- (4-bromophenyl) pyrone. A mixture of lysyl and 3-phenylpyridyl derivatives (3.5 g) was obtained, which was It was dissolved in tanol (40 ml).   Then 5% palladium on charcoal (0.6 g) and potassium hydroxide (0.9 g, 16 x 10-3mol) in the presence of hydrogen at ambient pressure and temperature for 1 hour. It has become.   It was filtered through diatomaceous earth and concentrated. Then add it to hexane / ethyl acetate 5 Purify by silica gel chromatography, eluting with 0/50 mixture to give a viscous oil. A substance (1.55 g, 23.5%) was obtained.   The oxalate salt is then added by adding oxalic acid in diethyl ether. Was formed.   Thus, 1-[(2-methoxy-5-phenyl) -3-pyridyl]- 1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate was obtained.   Melting point: 160 ° C (ethanol)                                Example 59 1- (4-methoxy-4'-tert-butylaminomethyl-3-biphenylyl) Preparation of -1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- under argon at -78 ° C. (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] me Cylamine (2.85g, 6x10-3mol) of tetrahydrofuran (12 ml ) Solution, n-butyllithium (2.5M in hexane) (2.64 ml, 6.6x). 10-3mol) was added.   Stir for 45 minutes at -78 ° C, then zinc chloride (0. 5M) (13.2 ml, 6.6 × 10)-3mol) was added.   Bring the temperature back to room temperature and then add the solution to tetrahydroxide at -78 ° C under argon. 4-tert-butylaminomethyl bromobenzene (1. 45g, 6 x 10-3mol) and tetrakis (triphenylphosphine) para Dium (0.35g, 30 × 10-Fivemol) was added dropwise.   The reflux temperature is maintained for 5 hours, then the reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid. Basified with sodium hydroxide.   It was extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. About And purified by silica gel chromatography eluting with methanol. , A viscous oil (1.3 g) was collected (yield: 45%) and washed with diethyl ether. This was converted to the oxalate salt by adding oxalic acid.   Thus, 1- (4-methoxy-4'-tert-butylaminomethyl-3 -Biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate was obtained.   Melting point: 230 ° C (ethanol)                                Example 60 1- (2-methoxy-5-hydroxyphenyl) -1- (2-benzofuryl) me Manufacture of chillamine   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- under argon at -78 ° C. (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] me Cylamine (8.4g, 17x10-3mol) of tetrahydrofuran (35 ml ) Solution to n-butyllithium (2.5M in hexane) (7.5ml, 18.7x). 10-3mol) was added.   The mixture was stirred at −78 ° C. for 40 minutes then tetrahydrofuran (15 ml). ) Dissolved in trimethylsilyl peroxide (3.8 g, 21 x 10)-3mol) Was added and the temperature was returned to room temperature.   It was stirred at room temperature for a further 2 hours and then hydrolyzed with aqueous hydrochloric acid. Incidentally Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. Concentrate it And washed with dichloroethane.   Thus, 1- (2-methoxy-5-hydroxyphene in the form of a white solid. Nyl) -1- (2-benzofuryl) methylamine (2.1 g) was obtained.   Melting point: 182 ° C (ethanol)                                Example 61 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propoxy] phenyl}- Preparation of 1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride   a) N- [1- (2-methoxy-5-hydroxyphenyl) -1- (2-ben Zofryl) methyl] iminobenzaldehyde   1- in acetonitrile (30 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) (2-Methoxy-5-hydroxy-)-1- (2-benzofuryl) methylamine (1.64g, 6 × 10-3mol) and benzaldehyde (0.77 g, 43x) 10-3mol) to reflux temperature and N- [1- (2-methoxy-5-hydro) Xyphenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl] iminobenzaldehyde Obtained.   b) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propoxy] pheny Ru} -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride   The imine thus obtained (1.5 g, 4.2 x 10-3mol) and carbonic acid Potassium (1.16g, 8.4x10)-3mol) at 60 ° C. in N, N-dimethylform Place in maldehyde (16 ml), then dibromopropane (4.2 g, 21 × 10-3(mol) and then stirred at 60 to 70 ° C. for 7 hours.   Then, piperidine with stirring at 60 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for about 50 minutes. (8.4 ml, 84 × 10-3mol) was added.   The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid with stirring for 15 minutes and it is It was washed with diethyl ether and ethyl acetate.   Basify it with sodium bicarbonate and mix with ethyl acetate / diethyl ether It was extracted with a thing. It is dried over sodium sulfate, concentrated and eluted with methanol Purified by silica gel chromatography.   In this way, a yellowish oil (0.3 g) was collected (yield: 20%) and dried. Converted to the dihydrochloride salt by adding hydrochloric acid in dry diethyl ether.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propo Xy] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained.   Melting point: 195 ° C (acetone)                                Example 62 1- {4-methoxy-4 '-[N- (3-azabicyclo [3.2.2] -3-noni And methyl) -3-biphenylyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine Oxalate manufacturing   a) 4- (3-azabicyclo [3.2.2] nonylmethyl) bromobenzene   3-azabicyclo [3.2.2] in N, N-dimethylformamide (32 ml) ] Nonane (2 g, 0.016 mol) and potassium carbonate (2.21 g, 0.01 6 mol) at 0 ° C. to 4-bromomethyl bromobenzene (4 g, 0.1 g). 016 mol) was added slowly.   After the addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours.   The reaction medium was poured into water, extracted with diethyl ether and washed with water.   It was acidified with concentrated hydrochloric acid.   The hydrochloride recrystallized from water was filtered and washed with water then diethyl ether. (Melting point:> 250 ° C, water).   Then it is basified by adding aqueous sodium hydroxide and It was extracted with ether and then dried over magnesium sulfate. Concentrate it Purified on silica, eluting with a 2/8 mixture of diethyl ether / hexanes.   Thus, 4- (3-azabicyclo [3.2.2] noni in the form of a white solid is obtained. Lumethyl) bromobenzene (4.15 g) was collected.   Yield: 88%   b) 1- {4-methoxy-4 '-[N- (3-azabicyclo [3.2.2] -3 -Nonyl) methyl] -3-biphenylyl} -1- (2-benzofuryl) methyla Minoxalate   Magnesium (0 ml) in tetrahydrofuran (2 ml) containing crystals of iodine. . 34 g, 0.014 mol) to 4- (3-azabicyclo [3.2.2] nonylme (Chyl) bromobenzene (4.1 g, 0.014 mol) in tetrahydrofuran (1 5 ml) solution was added dropwise.   Then, dibromoethane was added and the reaction was started by heating.   After the addition is complete, stir for 30 minutes and then at reflux temperature under argon at tetrahydrochloride. 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2 in furan (14 ml) -Benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl)] ethylene] methyl Luamine (6.64 g, 0.014 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) Fin) to a mixture of palladium (0.15 g, 0.0013 mol) The organomagnesium derivative was added dropwise.   The reflux was maintained for 2.5 hours, the medium was poured into water and acidified with concentrated hydrochloric acid.   Basify it by adding sodium hydroxide and with diethyl ether. Extracted and dried over sodium sulfate. Concentrate it and dichloroethane / methano Purified by silica gel chromatography, eluting with a 97.5 / 2.5 mixture of did.   In this way, the basic form of the desired product (1.24 g) was collected (yield: 2 0%), forming the oxalate salt by adding oxalic acid in diethyl ether. Was completed.   Thus, 1- {4-methoxy-4 '-[N- (3-azabicyclo [3 .2.2] -3-nonyl) methyl] -3-biphenylyl} -1- (2-benzofuri) Le) methylamine oxalate was obtained.   Melting point: 140 ° C (isopropanol)                                Example 63 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) phenyl [1]-(2-benzofuryl) methylamine oxalate   a) 4- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) bromobenzene   1,4-dibromobenzene (4.72 g, 0.02 m) at -78 ° C under argon. ol) in tetrahydrofuran (40 ml), n-butyllithium (hex 2.5M in Sun) (8ml, 0.02mol) was added.   After stirring at -78 ° C for 30 minutes, 1-cyclohexylidenepyrrolidinium chlorate (5 g, 0.02 mol) was added.   The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours.   The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid, washed with diethyl ether and washed with 5N Basified with sodium hydroxide.   It was extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. About At that time, it is eluted with a 50/50 mixture of ethyl acetate / hexane to give silica gel chromatography. Purified by chromatography.   Thus, the solid form of 4- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl ) Bromobenzene (2.5 g) was collected.   Yield: 41%   Melting point: 65 ° C (ethanol)   b) 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) Phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine oxalate   This compound was obtained according to the method described in Example 62.   Yield: 7.5%   Melting point: 135 ° C (isopropanol)                                Example 64 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) phenyl [1]-(2-benzofuryl) methylamine oxalate   a) 4- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) bromobenzene   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- under argon at -78 ° C. (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] me Dissolve chillamine (4.75g, 0.01mol) in tetrahydrofuran (20ml) N-Butyllithium (2.5 M in hexane) (4 ml, 0.01 mol) was added to the liquid. added.   After stirring at -78 ° C for 45 minutes, 1-cyclohexylidenepyrrolidinium chlorate (2.5 g, 0.01 mol) was added.   The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours.   The reaction medium is poured into water acidified with hydrochloric acid and basified with 5N sodium hydroxide. And extracted with diethyl ether.   It was dried over sodium sulfate and concentrated. Then elute it with methanol It was purified by silica gel chromatography.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrole) in the form of a viscous oil is obtained. Loridino-1-cyclohexyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methyl The amine oxalate salt (1 g) was collected.   Yield: 26%   Melting point: 135 ° C                                Example 65 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thienyl] phenyl} -1- ( Preparation of 2-benzofuryl) methylamine oxalate a) 2- (N-pyrrolidinomethyl) thiophene   0.4 g (0.0165 mol) of magnesium was added to a three-neck round bottom flask filled with argon. 2.45 g of 2-bromothiophene (0 ml in 30 ml of tetrahydrofuran) 0.015 mol) was added dropwise thereto.   After the addition, the mixture was stirred for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. Then Tetrahydr N-pyrrolidinomethyl phenyl sulfide 2.9 dissolved in 10 ml lofuran g (0.015 mol) was added.   The temperature was allowed to rise and allowed to stir at room temperature for 2 hours.   The reaction medium is poured into aqueous ammonium chloride solution and extracted with diethyl ether. Wash with 2N sodium hydroxide.   It was dried over sodium sulfate and concentrated. Then dissolve with diethyl ether It was purified by chromatography on the outgoing silica gel.   In this way, 1.7 g of 2- (N-pyrrolidinomethyl) thiophene was collected. Yield: 68% b) 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thienyl] phenyl)- 1- (2-benzofuryl) methylamine = oxalate   N-Butyllithium [2.5M in hexane] at a temperature of -78 ° C under argon. Tetrahydrofuran 27 was obtained by stirring 6 ml (0.015 mol) at -78 ° C for 1 hour. Dissolution of 2.3 g (0.01375 mol) of 2- (N-pyrrolidinomethyl) thiophene in ml Added to the solution.   Magnesium bromide [0.15 mol in tetrahydrofuran] 30 ml (0.015 mol) ) Was added and the mixture was allowed to come to room temperature.   The resulting organomagnesium derivative was tetrahydrogenated at reflux temperature under nitrogen. 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) in 13 ml of furan -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine 6.5 g (0.013) 75 mol) and 0.44 g (0.4) tetrakis (triphenylphosphine) palladium. (00038 mol).   After stirring at reflux temperature for 8 hours, pour the mixture into water acidified with hydrochloric acid. Was. It was basified with sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate and washed with sodium sulfate. Dried on a plate. Concentrate it and chromatograph on silica gel eluting with methanol. Purification by chromatography gave 2.2 g of the desired compound in base form (yield: 38 %).   Oxalic acid is then added by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether. A salt was formed.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thieni Lu] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine = oxalate was obtained. Melting point: 140 ° C (ethanol / methanol)                                Example 66 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazolyl] phenyl} -1- Preparation of (2-benzofuryl) methylamine = oxalate a) 2- (N-pyrrolidinomethyl) thiazole     N-Butyllithium [2.5M in hexane at a temperature of -78 ° C under argon ] A solution of 4.1 ml (0.025 mol) of 2-bromothiazole in 10 ml (0.025 mol). Was added to.   After stirring for 30 minutes, N-pi dissolved in 25 ml of anhydrous diethyl ether was then added. 4.85 g (0.025 mol) of loridinomethylphenyl sulfide was added.   The temperature is then allowed to rise and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. did.   The medium is poured into water, extracted with diethyl ether and then over sodium sulfate. Dried in. Concentrate it and dissolve with a 35/05 mixture of dichloroethane / methanol. Purify by chromatography on silica gel to give the desired compound 1.6. g was obtained in the base form.   The oxalic acid is then added by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether. A salt was formed.   In this way, 2- (N-pyrrolidinomethyl) thiazole oxalate was obtained. Melting point: 135 ° C (acetone) b) 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazolyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine = oxalate   N-Butyllithium [2.5M in hexane] at a temperature of -78 ° C under argon. 3.32 ml (0.0083 mol) of 2- (N-pyrronitrile) in 15 ml of tetrahydrofuran Lysinomethyl) thiazole was added to a solution of 1.27 g (0.0075 mol).   After stirring for 30 minutes at -78 ° C, zinc chloride [0.5% in tetrahydrofuran M] 16.6 ml (0.0083 mol) were added and the mixture was allowed to warm to room temperature. . The resulting organozinc derivative was treated with tetrahydrofuran at a reflux temperature under argon. 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) in 7.5 ml of furan ) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine 3.56 g (0.0 075 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium 0.1 g (0.1 (000806 mol).   The mixture is then stirred at reflux temperature for 9 hours and poured into water acidified with hydrochloric acid. And basified with 5N sodium hydroxide.   It was extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated. Next On silica gel eluting with a 95/05 dichloroethane / methanol mixture. Purify it by chromatography to give 1.85 g of the desired compound in the basic form (Yield: 58%).   The oxalate salt is then added by adding oxalic acid in diethyl ether. Was generated.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazo Ryl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine = oxalate was obtained. Melting point: 165-168 ° C (ethanol / methanol)                                Example 67 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl} -1- (2-ben Preparation of zofuryl) methylamine dihydrochloride a) 3- (N-piperidino) propyl disulfide   At reflux temperature, 1.6 g (0.05 mol) of sulfur in 80 ml of 95% ethanol. 12 g (0.05 mol) of anhydrous sodium sulfite dissolved in.   Stirring was carried out for 10 minutes at the reflux temperature. Then N- (3-chloropropyl) piperi Dihydrochloric acid 19.81 g (0.1 mol) was added slowly and the medium was refluxed. Hold for 2 hours.   Ethanol was distilled off, the mixture was poured into water, and the mixture was diluted with 1N sodium hydroxide to give Sexualized. It was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulphate and concentrated. Then, on silica gel, eluting with a 99/1 mixture of methanol / triethylamine. It was purified by chromatography.   Thus, 3- (N-piperidino) propyl mono-, di- and tri-sulf 10 g of an unseparated mixture of amides were taken and this mixture was used in crude form. b) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl} -1- (2- Benzofuryl) methylamine dihydrochloride   Under argon, at a temperature of −78 ° C., a solution of 2.5 Mn-butyllithium 5.7 ml (0 0.0143 mol) was added to 1- (2-methoxy-5-butane in 26 ml of tetrahydrofuran. Lomophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethyl] Len] methylamine was added to a solution of 6.2 g (0.013 mol).   After stirring for 45 minutes at -78 ° C, the above obtained in 13 ml of tetrahydrofuran Add a solution of 9 g (0.0285 mol) of crude N-pyrrolidinopropyl disulfide. did.   The mixture was stirred at -78 ° C for an additional 20 minutes, then allowed to come to room temperature. did. It was stirred at room temperature for a further 3 hours.   Pour the medium into water acidified with hydrochloric acid and then base with concentrated sodium hydroxide. Sexualized.   It was extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate and concentrated.   It is then chromatographed on silica gel, eluting with methanol. It was purified to give 3 g of the desired compound in the base form (viscous oil) (yield: 56%).   The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether. And it was recrystallized from an acetone / isopropanol mixture.   In this way, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained. Melting point: 212 ° C                                Example 68 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methyl Preparation of amine   Crude 1- [2-methoxy-5- (4-bromobutyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine (4.5 g) at 24:00 While heating and refluxing for 30 minutes, the acetone in 30 ml of a 60% volume / volume mixture of acetone and water is mixed. 1.32 g (20 × 10) of sodium iodide-3Mol).   Acetone was distilled off, followed by acidification with concentrated hydrochloric acid. Re-use it with sodium hydroxide Basified, extracted with diethyl ether, then washed with water.   It was dried over sodium sulfate and concentrated. Then, ethyl acetate / hexane By chromatography on silica gel, eluting with a 50/50 mixture of Was purified.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) phenyl] -1- (2- 1.35 g of benzofuryl) methylamine are obtained in the form of a viscous oil.                                Example 69 1- (2-Methoxy-5-N-pyrrolidinophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyla Preparation of Min   Under argon, n-butyllithium [2.5N in hexane] 20 ml (5 x 10-2 Mol) to 3 ml of pyrrolidine (5 × 10 5) in 25 ml of tetrahydrofuran at −78 ° C.- 2 Mol) solution. Then, at a temperature of 0 ° C., 9.5 g of cuprous iodide (5 × 1 0-2Mol) was added.   Then, under argon, n-butyllithium [2.5N in hexane] 4 ml (10-3 1- (2-methoxy-5-bromo) in 25 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C. Phenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene A second solution was produced by adding 4.7 g of methylamine to the solution .   This second solution is then added to the first solution of cuprous and the new reaction medium is added. The mixture was heated under reflux for 2 hours.   Gaseous oxygen was added to the medium and the solvent was distilled off. In water acidified with hydrochloric acid Take the residue, basify it with sodium hydroxide and extract with diethyl ether. Was.   Finally, dihydrochloride was formed and taken in a mixture of methanol / acetone. .   Thus, 1- (2-methoxy-5-N-pyrrolidinophenyl) -1- (2-ben 250 mg of zofuryl) methylamine was obtained. Yield: 6.5%                                Example 70 1- [2-methoxy-5- (N-pyrrolidinomethyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) me Preparation of tilamine dihydrochloride   N-Butyllithium solution [2.5M in hexane] at -78 ° C under argon 3. 2 ml (0.008 mol) of 1- (2-methoxy) in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran -5-Bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- (1,2-bis (dimethylsilyl) Le) ethylene] methylamine was added to a solution of 3.8 g (0.008 mol). It- Allow to stand for 1 hour at 78 ° C, then use the bromide in 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran. A suspension of 1.47 g (0.008 mol) of nesium was added dropwise.   Then N-methylthiophenylpyrrolidine in 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran A solution of 1.70 g (0.0088 mol) was added dropwise. Release the medium at 20 ° C for 1 hour Place, then pour into water acidified with hydrochloric acid.   It was basified with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.   It was purified by chromatography on a silica gel column, ethyl acetate Elution with a 50/50 mixture of / methanol gave the desired compound in the base form (yellow). Colored oily substance; yield: 47%).   The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether. I let it.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (N-pyrrolidinomethyl) phenyl] -1- ( 2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained. Melting point: 125-130 ° C                                Example 71 1- [2-methoxy-5- (2-N-pyrrolidinoethyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl ) Preparation of methylamine   Tert-Butyllithium [1.7M in hexane] 5.8 under argon at -78 ° C. ml (10-3Mol) in 1 ml of 1- (2-methoxy-5-bromide in 25 ml of tetrahydrofuran. Mophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethyle ] Methylamine 4.7 g (10-3Mol) solution.   After stirring at -78 ° C for 45 minutes, 2-pyrrolidino-1-chloroethane (1.6 g) 12 × 10-3Mol) was added.   The mixture was left to return to 20 ° C and then heated at 40 ° C for 1 hour. hydrochloric acid Pour it into water acidified with and basify with sodium hydroxide, then add diethyl ether. It was extracted with tell.   It is then chromatographed on silica gel, eluting with methanol. It was purified.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (2-N-pyrrolidinoethyl) phenyl]- 0.4 g of 1- (2-benzofuryl) methylamine was obtained in the form of a yellow oil. Yield: 11%                                Example 72 1- (4-methoxy-3'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzoph Preparation of (lyl) methylamine dihydrochloride   0.39 g of magnesium in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran placed under argon To a suspension of (0.016 mol) 3- (N-pyrrolid in 8 ml anhydrous tetrahydrofuran was added. A solution of 3.8 g (0.016 mol) of dinomethyl) bromobenzene was added dropwise.   Then, under argon, 10 ml of tetrahydrofuran and tetrakis (triphe) Nylphosphine) palladium 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) in 0.16 g -1- (2-benzofuryl) -N, N- [1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methyla The mixture was formed from a solution of 5 g (0.01 mol) of Min.   The reaction mixture is heated to boil, whereupon the organomagnesium derivative The solution was added dropwise. The reaction medium is heated to reflux for 1 hour and then acidified with hydrochloric acid. Poured into water.   Basify it with sodium hydroxide and add diethyl ether / tetrahydrofuran. It was extracted with a mixed solution. Then it is chromatographed on silica gel Was purified and eluted with methanol to give the desired compound in the base form (yellow oil. Yield: 38%).   The dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether. I let you.   Thus, 1- (4-methoxy-3'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl (L) -1- (2-benzofuryl) methylamine dihydrochloride was obtained. Melting point: 155-200 ° C                                Example 73 1- (3-Methoxy-1-phenyl-4-pyrazolyl) -1- (2-benzofuryl) methyla Preparation of Min   N-Butyllithium [2.5M in hexane] 4.2m at -78 ° C under argon l is 4-bromo-3-methoxy-1-phenylpyrazo in 22 ml of diethyl ether 2.71 g (0.01 mol) of solution. After stirring at -78 ° C for 1 hour To this was added 1.55 g (0.01 mol) of 2-cyanobenzofuran. The mixture- Stir at 78 ° C for 30 minutes and allow the temperature to rise to -30 ° C.   The medium is treated with 5 ml of water, then extracted with ethyl acetate and concentrated under vacuum. did. Then, the brown oily substance thus obtained was diluted with 20 ml of methanol, and the solution was After cooling to 0 ° C, 0.6 g (0.015 mol) of sodium borohydride was added. .   Stir for 1 hour then strip the methanol under vacuum. That The residue is taken up in a water / ethyl acetate mixture, then the organic phase is dried over sodium sulphate. Was. Concentrate it under vacuum and chromatograph on silica gel eluting with ethyl acetate. Purified by Raffy.   Thus, 1- (3-methoxy-1-phenyl-4-pyrazolyl) -1- (2-ben 1.57 g of zofuryl) methylamine was collected in the form of a light brown oil. Yield: 46%                                Example 74 1- {2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyridyl] phenyl} -1- ( Preparation of 2-benzofuryl) methylamine a) 3-Bromo-6- (N-pyrrolidinomethyl) pyridine   While stirring for 20 hours at a temperature of 0 ° C., 10 ml of pyrrolidine was mixed with 3-bromo-6-quinol. Add to loromethylpyridine and mix the mixture with sodium hydroxide solution and diethyl ether. Collected in ruether.   Chromatography on silica gel, eluting with 80/20 mixture of methyl acetate / methanol Purify it chromatographically to give 3.5 g of the desired compound in the form of a yellow oil. Obtained.   In this way, 3-bromo-6- (N-pyrrolidinomethyl) pyridine was obtained. Yield: 33% Melting point of dihydrochloride: 148 ° C (acetone / methanol) b) 1- (2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyridyl] phenyl}- 1- (2-benzofuryl) methylamine   This compound was obtained according to the method described in Example 62b.                                Example 75 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl-3-thienyl} -1- (2-ben Preparation of zofuryl) methylamine oxalate a) 2-Methoxy-5- (3-bromopropyl) thiophene   N-Butyllithium [2.5M in hexane] at a temperature of -78 ° C under argon. 17.5 ml (4.4 × 10-2 mol) to 2-methoxyl in 50 ml of tetrahydrofuran. 5g of cithiophene (4.4 × 10-2Mol) solution.   After stirring for 1 hour, 17.7 g (8.8 × 10) of 1,3-dibromopropane-2(Mol) Was added and then the temperature was returned to 25 ° C. over 2 hours. Desired product Was isolated and distilled.   Thus, 5.8 g of 2-methoxy-5- (3-bromopropyl) thiophene was added. Obtained. Yield: 56% Boiling point: 110 ° C (1 mmHg) b) 2-methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) thiophene   3.5 g of N-bromosuccinimide (2 x 10-2Mol) in 16 ml of carbon tetrachloride 2-methoxy-5- (3-bromopropyl) thiophene (4.7 g, 2 × 10-2Mole) Added to the solution.   After stirring for 20 hours, the insoluble material was filtered off. Then evaporate the mother liquor to dryness 7.27 g of 2-methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) thiophene is yellow Obtained in the form of an oily substance. Yield: 100% c) 2-Methoxy-3-bromo-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] thiophene hydrochloride salt   2-Methoxy-3-bromo-5- (3-bromopropyl) thiophene 3.1 g (1 x 10-2 Mol) was added to 3 ml of pyrrolidine and the medium was stirred for 1 hour. The mixture Is taken up in diethyl ether and aqueous sodium hydroxide solution, then the organic phase is evaporated. It was allowed to dry.   The hydrochloride salt is then formed by adding a solution of hydrochloric acid in diethyl ether. I let it.   Thus, 2-methoxy-3-bromo-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] 1.8 g of thiophene hydrochloride was obtained. Yield: 53% Melting point: 158 ° C d) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] -3-thienyl} -1- (2- Benzofuryl) methylamine = oxalate   This compound was obtained according to the method of Example 59.                                Example 76 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine Preparation of   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzophene in 30 ml of toluene To a suspension of 3 g (0.0081 mol) of ril) methylamine hydrobromide, cyanamide was added. 0.378 g (0.009 mol) was added, followed by heating under reflux for 20 hours. After standing still The phases were separated and the toluene phase was removed.   The residue is taken up in aqueous sodium hydroxide solution, extracted with diethyl ether and washed with water. did.   The ether solution was stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the precipitate was filtered off. Washed with diethyl ether.   The precipitate is subsequently treated with aqueous sodium hydroxide solution and diethyl ether. Extracted, dried over sodium sulfate and concentrated.   Thus, 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) ) Methylguanidine was obtained in 32% yield. Melting point: 158 ° C (acetone)                                 Example 77 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-tolu Preparation of ensulfonate   1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) in 12 ml of methanol To a solution of methylamine (3.35 g, 0.0115 mol) was added aminoiminomethanesulfone. 1.43 g (0.0115 mol) of acid was added.   The medium was stirred at room temperature for 5 hours and then the methanol was distilled off.   The residue obtained is treated with 10 ml of 1N sodium hydroxide and treated with diethyl ether. Extracted, dried over sodium sulfate and concentrated.   The residue thus obtained was dissolved in 50 ml of diethyl ether and saturated sodium bicarbonate was added. Stir vigorously in the presence of 20 ml of aqueous solution.   The precipitate formed is filtered off, washed with water and diethyl ether, then 1N. It was treated with 50 ml of diethyl ether containing 10 ml of sodium hydroxide.   After standing, after the phases have separated, the aqueous phase is extracted with diethyl ether, which is Concentrate to 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidinium 1.7 g were collected. This represented a 45% yield.   Then 0.89 g (0.0047 mol) of p-toluenesulfonic acid was thus obtained. It is added to the anidine derivative, dissolved in a minimum amount of ethanol, and the resulting salt is subsequently removed. Filtered.   Thus, 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Guanidine = p-toluenesulfonate was obtained. Melting point: 255 ° C (ethanol)                                 Example 78 (+)-1- (2-Methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Preparation of zinc methanesulfonate a) 1- (2-Methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) methylguanidinesul Phonate   (+)-1- (2-Methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuri) in 10 ml of methanol ) Methylguanidine 2 g (0.0069 mol) in a solution of aminoiminomethanesul 0.86 g (0.0069 mol) of phosphonic acid was added.   The medium was stirred at room temperature for 20 hours and then the methanol was distilled off.   The residue thus produced was subsequently treated with dry diethyl ether.   Thus, crude (+)-1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuri) 1.7 g of methyl guanidine sulfonate was obtained in 60% yield. b) (+)-1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine Methanesulfonate   Sodium methoxy in 150 ml of dry tetrahydrofuran cooled to -30 ° C In a suspension of 0.54 g (0.01 mol), (+)-1- (2-methoxy-5-chloro) -1- (2 -Benzofuryl) methylguanidine sulfonate 2.16 g (0.005 mol) added did. The temperature was left to return to 0 ° C.   After cooling to -30 ° C, add methanesulfonic acid until the pH becomes acidic. Added.   Tetrahydrofuran was distilled off using a rotary evaporator, then raw The residue was taken up in refluxing acetone.   The insoluble material was filtered off, and the resulting precipitate was filtered off in acetone at room temperature.   Thus, (+)-1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzo 0.95 g of furyl) methylguanidine methanesulfonate was obtained. Yield: 45% Melting point: 103 ° C (acetone) [α]D: 1.2 °   The following guanidine derivatives were prepared using the process described above:                                 Example 79 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl} -1- (2-ben Preparation of zofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate   1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl} -1- (2-be Nzofuryl) methylamine 1.93 g (0.004 mol) and cyanamide 0.185 g (0.0044 mol) of the mixture was added under argon to 8 ml of toluene and n-butano. The mixture was heated under reflux for 20 hours in a mixed solution of 8 ml.   The medium was treated with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether .   The ether phase is then stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate solution to form a precipitate. It was separated by filtration to obtain 0.7 g of a bicarbonate derivative (yield: 62%).   The solid was treated with 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether , Dried over sodium sulfate and concentrated.   Then, with 1 equivalent of p-toluenesulfonic acid in acetone, the desired compound is obtained. Was converted to the base form and recrystallized from ethyl acetate.   In this way, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate hemi A hydrate was obtained. Melting point: 118 ° C (ethyl acetate)   The dihydrochloride salt of the desired compound is the corresponding base in 2 equivalents in dry diethyl ether. By treating with hydrochloric acid, evaporating and drying over potassium hydroxide, So prepared.                                 Example 80 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylsulfinyl] phenyl} -1- Preparation of (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate   Magnesium monoperoxyphthalate dissolved in 3 ml of water 0.301 g (0.00 055 mol) was added to 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) in 3 ml of ethanol. Propylthio] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine dihydrochloride 0.5 Add 2 g (0.001 mol) of solution and stir the medium for 2 hours at 50-60 ° C. did.   The mixture was poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and diethyl ether. It was extracted with tell.   It was dried over sodium sulfate and concentrated (quantitative yield).   Then 1 equivalent of benzoic acid in diisopropyl ether / acetone mixture was added. To convert the desired compound to the base form.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylsulfi Nyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate in crystalline form Got with.   Melting point: 204 ° C (isopropyl ether / acetone)                                 Example 81 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylsulfonyl] phenyl} -1- ( Preparation of 2-benzofuryl) methylguanidine benzoate   0.66 g (0.001 g) of magnesium monoperoxyphthalate dissolved in 3 ml of water (2 mol) while heating at 50-60 ° C for 2 hours while adding 1- {2-medium in 3 ml of ethanol Toxy-5- [3- (N-piperidino) propylthio] phenyl) -1- (2-benzofuryl) Methylguanidine dihydrochloride was added to a solution of 0.52 g (0.001 mol).   The medium is poured into water, basified with 2N sodium hydroxide and diethyl ether. Extracted.   It was dried over sodium sulfate and concentrated (quantitative yield).   Then 1 equivalent of benzoic acid in a mixture of diisopropyl ether / acetone was added. Thus, the desired compound was converted to the base form.   Thus, 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propylsulfoni Lu] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate was obtained. Melting point: 163 ° C (diisopropyl ether / acetone)                                 Example 82 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methyl Preparation of guanidine benzoate   Aminoiminomethanesulfonic acid 0.61 g (4.88 × 10)-3Mol) at room temperature 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) in 15 ml of methanol stirred for 4 hours Phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylamine 1.71 g (4.88 × 10)-3(Mol) Was added to the solution.   The methanol is distilled off, the medium is treated with sodium hydroxide solution and treated with diethyl ether. Extracted with water.   The resulting ether phase was stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate and the resulting precipitate Was filtered off.   The white solid was treated with sodium hydroxide and extracted with diethyl ether.   The base obtained was then reacted with 1 equivalent of benzoic acid.   Thus, 1- [2-methoxy-5- (4-azidobutyl) phenyl] -1- (2- Benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate was obtained. Melting point: 100 ° C (acetone / diisopropyl ether)                                 Example 83 (+)-1- (3-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-be Preparation of Nzofuryl) methylguanidine carbonate   (+)-1- (3-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) under argon L) -1- (2-benzofuryl) methylamine ditosylate 4.54 g (0.006 mol) With 0.28 g (0.0066 mol) of cyanamide in 18 ml of dioxane at 20:00 It was stirred for a while.   It was placed under vacuum and then under high vacuum in the presence of pentoxide phosphite at a constant weight. Concentrate to reach the volume (4.8 g).   The crude form was prepared in 12 ml of methanol at -42 ° C under argon. To a solution of 2.4 g of the guanidino derivative, 6 ml (0.00 6 mol) was added dropwise.   After stirring for 15 minutes at -42 ° C, then 18 ml of saturated sodium bicarbonate solution Was added and the mixture was allowed to come to room temperature.   Methanol was distilled off, diethyl ether, tetrahydrofuran and dichloro Methane was added and the mixture was stirred for about 15 hours.   The solid formed is filtered off, washed with water and then with diethyl ether and washed with water / acetate. It was recrystallized from the mixed solution.   Thus, (+)-1- (3-methoxy-4′-N-pyrrolidinomethyl-3-bife Nilyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate was obtained. Melting point: 125 ° C (water / acetone) [α]D 20: + 34.4 ° (c = 0.5, methanol) (+)-1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-Toluenesulfonate (Example 84) Melting point: 255 ° C (isopropanol) [α]D: + 26.1 ° (c = 1, methanol) (-)-1- (3,5-Dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p- Toluenesulfonate (Example 85) Melting point: 255 ° C (isopropanol) [α]D: -27.8 ° (c = 1, methanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-chloro-2-benzofuryl) -methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 86) Yield: 30% Melting point: 242 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-methyl-2-benzofuryl) methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 87) Yield: 32% Melting point: 240 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5,7-dichloro-6-methyl-2-ben Zofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 88) Yield: 23% Melting point: 190 ° C (ethanol / water) 1- (3-chloro-4-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p -Toluenesulfonate (Example 89) Yield: 42% Melting point: 130 ° C (isopropanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (7-phenyl-2-benzofuryl) meth Luguanidine = p-toluenesulfonate (Example 90) Yield: 45% Melting point: 208 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-7-chloro (2-2-benzofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 91) Yield: 30% Melting point:> 260 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-isopropyl-6-methyl-2-ben Zofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 92) Yield: 20% Melting point:> 251 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-2-benzofuryl) meth Luguanidine = p-toluenesulfonate (Example 93) Yield: 49% Melting point: 220 ° C (ethanol / methanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (5-benzyl-2-benzofuryl) meth Luguanidine = p-toluenesulfonate (Example 94) Yield: 39% Melting point: 204 ° C (ethanol) 1-naphthyl-1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 95) Yield: 43% Melting point: 222 ° C (ethanol) (-)-1- (2-Methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Gin = methanesulfonate (Example 96) Melting point: 105 ° C (acetone) [α]D: -1.4 ° 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (6-methyl-2-benzofuryl) methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 97) Yield: 35% Melting point: 190 ° C (acetone) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (4-chloro-2-benzofuryl) methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 98) Yield: 34% Melting point: 260 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- {5,6,7,8-tetrahydronaphtho [2 , 3-b] -2-Furyl} methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 99) Yield: 26% Melting point: 150 ° C (methanol) 1- (2-methoxy-5-phenylsulfonylphenyl) -1- (2-benzofuryl) meth Luguanidine = p-toluenesulfonate (Example 100) Yield: 66% Melting point: 206 ° C (ethanol) 1- [2-methoxy-4- (N-phenyl-N-methylamino-5-chlorophenyl) -1- ( 2-benzofuryl) methylguanidine (Example 101) Yield: 31% Melting point: 130 ° C (ethyl acetate / methanol) 1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 102) Yield: 35% Melting point: 207 ° C (isopropanol / methanol) 1- (2-Methoxy-5-fluorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidi = P-toluenesulfonate (Example 103) Yield: 34% Melting point: 186 ° C (ethanol) 1- (4-methoxy-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-to Ruene sulfonate (Example 104) Yield: 12% Melting point: 151 ° C (chloroform) 1- (2-methoxy-5-chloro-3-pyridyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Gin = p-toluenesulfonate (Example 105) Yield: 49% Melting point: 204 ° C (ethanol) 1- (2-methylthio-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidi = P-toluenesulfonate (Example 106) Yield: 30% Melting point: 222 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-4-methyl-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 107) Yield: 36% Melting point: 206 ° C (ethanol) 1- (2-hydroxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidi (Example 108) Yield: 49% Melting point: 193 ° C (ethanol) 1- (2-ethoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-Toluenesulfonate (Example 109) Yield: 35% Melting point: 226.5 ° C (ethanol) 1- (2-isopropoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylgua Nisin = p-toluenesulfonate (Example 110) Yield: 27% Melting point: 166 ° C (isopropanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-Toluenesulfonate (Example 111) Yield: 26% Melting point: 195 ° C (isopropanol) 1- (3-dimethylamino-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) methylgua Nisin = p-toluenesulfonate (Example 112) Yield: 23% Melting point: 222 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chloro-3-thienyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Gin = p-toluenesulfonate (Example 113) Yield: 20% Melting point: 200 ° C (acetone) 1- (2-methoxy-5-phenoxyphenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Gin = p-toluenesulfonate (Example 114) Yield: 32% Melting point: 208 ° C (ethanol) 1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-to Ruene sulfonate (Example 115) Yield: 37% Melting point: 185 ° C (isopropanol) 1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p-Toluenesulfonate (Example 116) Yield: 37% Melting point: 177 ° C (ethanol) 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (1-methyl-2-indolyl) methyl group Anidine = p-toluenesulfonate (Example 117) Melting point: 230 ° C (ethanol) 1- (4-methoxy-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine = p -Toluenesulfonate (Example 118) Melting point: 248 ° C (ethanol) 1-[(2-methoxy-5-phenyl) -3-pyridyl] -1- (2-benzofuryl) methyl group Anidine = p-toluenesulfonate (Example 119) Melting point: 225 ° C (isopropanol) 1- [2-methoxy-5- (4-bromophenyl) -3-pyridyl] -1- (2-benzofuryl) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 120) Melting point: 160 ° C (ethanol) 1- (4-methoxy-4'-chloro-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methyl group Anidine = p-toluenesulfonate (Example 121) Melting point: 220 ° C (acetone) 1- (4-methoxy-4'-methyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methyl group Anidine = p-toluenesulfonate (Example 122) Melting point: 240 ° C (acetone) 1- [2-methoxy-5- (2-pyridino) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methyl gua Nisin = p-toluenesulfonate (Example 123) Melting point: 203 ° C (ethanol) 1- [2-methoxy-5- [3- (pyridino) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methyl group Anidine = dioxalate (Example 124) Melting point: 160 ° C (ethanol) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (2-benzofuryl) methylgua Nisin-sesquioxalate (Example 125) Melting point: 192 ° C (ethanol / methanol) 1- (4-methoxy-3-biphenylyl) -1- (5,6-tetramethylene-2-benzofuri ) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 126) Melting point: 169 ° C (acetone) 1- (4-methoxy-5'-chloro-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methyl group Anidine = p-toluenesulfonate (Example 127) Melting point: 240 ° C (acetone) 1-[(3-Methoxy-1-phenyl) -4-pyrazolyl] -1- (2-benzofuryl) -methyl Guanidine fumarate hemihydrate (Example 128) Melting point: 140 ° C (acetone) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (7-fluoro-2-benzofuri ) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 129) Melting point: 247 ° C (ethanol) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (4-phenyl-2-benzofuryl ) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 130) Melting point: 217 ° C (ethanol) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (7-ethyl-2-benzofuryl) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 131) Melting point: 260 ° C (acetone / methanol) 1- {2-methoxy-5- [3- (dimethylamino) propyl] phenyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 132) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-pyrrolidino) propyl] phenyl} -1- (2-benzoph (Ryl) methylguanidine carbonate (Example 133) Melting point: 105 ° C (acetone / water) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (4-ethyl-2-benzofuryl) Methylguanidine di-p-toluenesulfonate dihydrate (Example 134) Melting point: 143 ° C (acetone / diethyl ether) 1- (4,5'-dimethoxy-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylguani Gin = p-toluenesulfonate (Example 135) Melting point: 194 ° C (acetone) 1- [2-methoxy-5- (4-pyridino) phenyl] -1- (4-fluoro-2-benzofuri ) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 136) Melting point: 185 ° C (acetone / ethanol) 1- {2-methoxy-5- [2- (3-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl ) Methylguanidine = p-toluenesulfonate hemihydrate (Example 137) Melting point: 75 ° C (ethyl acetate) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrrolidino) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuri Le) methylguanidine dioxalate hemihydrate (Example 138) Melting point: 134 ° C-145 ° C (acetone / ethyl acetate) 1- (2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidino) pentyl] phenyl} -1- (2-benzoph (Ryl) methylguanidine (Example 139) Melting point: 115 ° C (isopropanol / acetone) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-piperidino) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuri Methylguanidine (Example 140) 1- {2-methoxy-5- [4- (di-n-propylamino) butyl] phenyl} -1- (2-be Nzofuryl) methylguanidine (Example 141) 1- [2-methoxy-5- (3-methyl-4-pyridyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) Methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 142) Melting point: 230 ° C 1- (4-methoxy-4 ', 6'-dichloro-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) me Tylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 143) Melting point: 260 ° C (methanol) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) butyl] phenyl} -1- (2- Benzofuryl) methylguanidine benzoate (Example 144) Melting point: 135 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-benzyl-N-methyl) amino] butyl) phenyl} -1 -(2-benzofuryl) methylguanidine benzoate (Example 145) Melting point: 108 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-morpholino) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuri ) Methylguanidine oxalate monohydrate (Example 146) Melting point: 136 ° C (ethanol / methanol) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-methyl-1-piperidyl) butyl] phenyl} -1- (2- Benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 147) Melting point: 94 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (2,6-dimethyl-1-piperidyl) butyl] phenyl} -1 -(2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 148) Melting point: 163 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (2,3-dihydro-1-pyridyl) butyl] phenyl} -1- ( 2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 149) Melting point: 120 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidino) hexyl] phenyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine carbonate sesquihydrate (Example 150) Melting point: 140 ° C (+)-1- {2-Methoxy-5- [4- (4-benzyl-1-piperidyl) butyl] phenyl}- 1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 151) Melting point: 110 ° C (+)-1- (2-Methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) butyl] phenyl} -1 -(2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 152) Melting point: 112 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- {4-[(N-ethyl-N-isopropyl) amino] butyl} phenyl L) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 15 3) Melting point: 130 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 154) Melting point: 95 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-cyclohexyl-1-piperazinyl) butyl] phenyl Ru} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate monohydrate (Example 155) Melting point: 80 ° C 1- (4-methoxy-4'-dimethylamino-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) Methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 156) Melting point: 154 ° C (acetone / ethyl acetate) 1- {3- [4- (N-hexamethyleneimino) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl ) Methylguanidine fumarate hydrate (Example 157) Melting point: 175 ° C (ethanol) 1- {2-methoxy-5- [4- (1-pyrazolyl) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuri Le) Methylguanidine fumarate hemihydrate (Example 158) Melting point: 110 ° C (acetone) 1- [2-methoxy-5- (N-pyrrolidinomethyl) phenyl] -1- (2-benzofuryl) me Cylguanidine benzoate hemihydrate (Example 159) Melting point: 90 ° C 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl} Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 1 60) Melting point: 112 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl} Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 161) Melting point: 150 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-pyrrolidino) -1-butynyl] phenyl} -1- (2-ben Zofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 162) Melting point: 138 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (1-imidazolino) butyl] phenyl} -1- (2-benzoph (Ryl) methylguanidine benzoate (Example 163) Melting point: 160 ° C (acetone) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl] butyl} fu Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 164) Melting point: 150 ° C (acetone / water) 1- (4-methoxy-3'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzoph Lil) methylguanidine carbonate (Example 165) Melting point: 144 ° C (acetone / water) (-)-1- {2-Methoxy-5- [4- (N-hexamethyleneimino) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate (Example 166) Melting point: 125 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-benzyl-1-piperazinyl) butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 167) Melting point: 114 ° C (acetone / water) 1- (4-methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzoph Lil) methylguanidine carbonate (Example 168) Melting point: 142 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] butyl} fu Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 16 9) Melting point: 134 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (2-hydroxymethyl-1-piperidyl) butyl] phenyl Ru} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 170) Melting point: 110 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (4-methylphenyl) -1-piperazinyl] butyl} fu Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 171) Melting point: 144 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) butyl] fe Nyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 172) Melting point: 135 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [3- (N-piperidino) propoxy] phenyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 173) Melting point: 124 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (2-pyridino) -1-piperazinyl] butyl} phenyl } -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 174) Melting point: 117 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- {6-N- (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2 .1] octyl)} butyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzo Perfume salt (Example 175) Melting point: 144 ° C (ethyl acetate) 1- {2-methoxy-5- [4- (4-cyclopropyl-1-piperazinyl) butyl] phenyl Ru} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate monohydrate (Example 176) Melting point 128 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl] butyl} fu Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 17 7) Melting point: 143 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4-[(N-methyl-Nn-butyl) amino] butyl} phenyl}- 1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 178) Melting point: 75 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- {4-[(N-benzyl-N-isopropyl) amino] butyl} fe Nyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 1 79) Melting point: 114 ° C (ethyl acetate) 1- {2-methoxy-5- {4-[(N-ethyl-N-isopropyl) amino] butyl} phenyl Ru} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine benzoate hemihydrate (Example 18 0) Melting point: 130 ° C (acetone / diisopropyl ether) 1- [2-methoxy-5- (N-hexamethyleneiminomethyl) phenyl] -1- (2-ben Zofuryl) methylguanidine carbonate (Example 181) Melting point: 138 ° C (acetone / water) 1- (4-methoxy-3-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzoph (Ryl) methylguanidine carbonate (Example 182) 1- {2-methoxy-5- [10- (N-pyrrolidino) decyl] phenyl} -1- (2-benzoph (Ryl) methylguanidine carbonate (Example 183) Melting point: 100 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- {4-[(Nn-propyl-N-isopropyl) amino] butyl} -fu Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 184) Melting point: 98 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [4- (N-tert-butylamino) butyl] phenyl} -1- (2-be Nzofuryl) methylguanidine sesquioxalate hemihydrate (Example 185) Melting point: 194 ° C (methanol) 1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thienyl] phenyl} -1- ( 2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 186) Melting point: 150 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5-[(N-ethyl-N-isopropyl) aminomethyl] phenyl) -1 -(2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 187) 1- (4-methoxy-6'-chloro-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) -methyl Guanidine = p-toluenesulfonate (Example 188) Melting point: 250 ° C (acetone) 1- {2-methoxy-5- {4- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl} Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 1 89) Melting point: 135 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) -1-ethenyl] phenyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 190) Melting point: 122 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [2- (2-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl ) Methylguanidine carbonate (Example 191) Melting point: 108 ° C (acetone / water) 1- {2-methoxy-5- [2- (4-pyridino) ethyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl ) Methylguanidine carbonate hemihydrate (Example 192) Melting point: 110 ° C (acetone / water) 1- {4-methoxy-4 '-[2- (N-pyrrolidino) ethoxy] -3-biphenylyl} -1- (2 -Benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 193) Melting point: 137 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- [4- (N, N-di-n-butylamino) butyl] phenyl} -1- (2 -Benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 194) Melting point: 99 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- [4-N- (3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) buty Lu] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 195) Melting point: 104 ° C (water / acetone) 1- [2-methoxy-5- (1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) phenyl] -1- (2- Benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 196) Melting point: 113 ° C (water / acetone) 1- [4-methoxy-4 '-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl) -3-biphenylyl ] -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 197) Melting point: 125 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidino) -2-propyl] phenyl} -1- (2-ben Zofuryl) methylguanidine carbonate (Example 198) Melting point: 95 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- [6- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyridyl] phenyl} -1- ( 2-benzofuryl) methylguanidine = p-toluenesulfonate (Example 199) Melting point: 170 ° C 1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazolyl} -1- (2-ben Zofuryl) methylguanidine carbonate (Example 200) Melting point: 135 ° C (water / acetone) 1- {2-methoxy-5- [4- (tert-butylamino) butyl] phenyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine carbonate (Example 201) Melting point: 78 ° C (water / acetone) 1- (4-methoxy-4'-N-tert-butylaminomethyl-3-biphenylyl) -1- (2- Benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 202) Melting point: 128 ° C (water / acetone) 1- {4-methoxy-4 '-[N- (3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) methyl] -3-Biphenylyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 20 3) Melting point: 155 ° C (water / acetone) 1- [4-methoxy-4 '-(2-pyridino) -3-biphenylyl] -1- (2-benzofuryl) Methylguanidine carbonate (Example 204) Melting point: 158 ° C (water / acetone) 1- {4-methoxy-2- [4- (N-pyrrolidino) butyl] -3-thienyl} -1- (2-benzo Furyl) methylguanidine carbonate (Example 205) 1- {2-methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyrazolyl] phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine carbonate (Example 206)                               Example 207 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuri) ) (3-Chloro-6-methoxyphenyl) methyl] guanidine = p-toluene sulfone Preparation of acid salt a) 1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy) Cyphenyl) methyl] cyanamide   1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-ben in 14 ml of dry diethyl ether Zofril) (3-chloro-6-methoxyphenyl) methyl] amine 1.2 g (3.5 × 10-3 Mol) solution of cyanogen bromide 0.49 dissolved in 4 ml of dry diethyl ether. g (4.63 × 10-3Mol) was added.   Then, the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitate formed is filtered off and dried. It was washed twice with ether and the filtrate was concentrated.   Thus, 1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-benzofuryl) (3- 0.75 g of lolo-6-methoxyphenyl) methyl] cyanamide was obtained. b) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-ben Zofril) (3-chloro-6-methoxyphenyl) methyl] guanidine   The cyanamide derivative obtained above was dissolved in 20 ml of dry toluene. 2,4-jik Lolobenzylamine hydrochloride 1.07 g (5 x 10-3Mol) and the mixture is added to 4 The mixture was heated under reflux for 8 hours. Toluene was distilled off and the residue was dried with diethyl ether. After washing, the resulting medium was treated with 1N sodium hydroxide.   It is saturated with sodium chloride and diluted with diethyl ether / tetrahydrofuran It was extracted 3 times with the mixture, then dried over sodium sulphate and concentrated.   On silica gel, eluting with a 90/8/2 mixture of chloroform / ethanol / acetic acid It was purified by chromatography.   The collected acetate was treated with 1N sodium hydroxide and then treated with diethyl ether / tetra Extract with a mixture of hydrofurans, dry over sodium sulphate and concentrate.   Thus, 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5-isopropyl-6-me Cyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxyphenyl) methyl] guanidine 38 g was taken in base form. Yield: 41% c) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5-isopropyl-6-methyl-2-benzo Furyl) (3-chloro-6-methoxyphenyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfur Phonate   The above-obtained base form of the guanidine derivative was added in an amount of 1 equivalent in a minimum amount of ethanol. Treated with p-toluenesulfonic acid. Subsequently, the produced tosylate salt is filtered off. did.   Thus, 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5-isopropyl-6-me Tyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxyphenyl) methyl] guanidine = p -Toluenesulfonate was obtained. Melting point: 155 ° C (ethanol)   The following compounds were prepared following the same steps as above: 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy (Phenyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 208) Melting point: 190 ° C (isopropanol) 3- (2,4-dimethylbenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy (Phenyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 209) Melting point: 168 ° C (ethanol) 3- (2,4-dichloro-β-phenethyl) -1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-me Toxyphenyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 210) Melting point: 194 ° C (ethanol) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichlorophenyl) ) Methyl] guanidine hemifumarate (Example 211) Melting point: 157 ° C (methanol) 3-Benzhydryl-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichlorophenyl) methyl] g Anidine = p-toluenesulfonate (Example 212) Melting point: 205 ° C (acetone) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-methoxy (Phenyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 213) Melting point: 155 ° C (ethanol) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(5,6-tetramethylene-2-benzofuryl) ( 4-methoxy-3-biphenylyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (actual (Example 214) Melting point: 192 ° C (acetone) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (4-methoxy-3-bife Nilyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 215) Melting point: 202 ° C (acetone) 3- (2,4-dichlorobenzyl) -1-[(2-benzofuryl) (4-methoxy-2 ', 4'-di Chloro-3-biphenylyl) methyl] guanidine = p-toluenesulfonate (Example 216) Melting point: 220 ° C (methanol)                               Example 217   A gelatin capsule containing the following ingredients was prepared according to known pharmaceutical technology. :                     component                          mg                     Of the present invention                     Methylguanidine derivative 1                     Lactose99                                                 100

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＵ 31/44 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＵ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 307/92 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/92 405/06 ２１３ 9159−4Ｃ 405/06 ２１３ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ 405/10 ２０７ 9159−4Ｃ 405/10 ２０７ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ 409/06 ３０７ 9159−4Ｃ 409/06 ３０７ 409/10 ３０７ 9159−4Ｃ 409/10 ３０７ 417/10 ３０７ 9159−4Ｃ 417/10 ３０７ 487/08 9271−4Ｃ 487/08 Ｃ０７Ｆ 7/12 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/12 Ｗ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ピアロット，フランソワーズ フランス、エフ―34090モンペリエ、リ ュ・アンドレ・シャンソン73番 (72)発明者 メルシャエール，アラン ベルギー、ベー―7850プティ―アンギア ン、リュ・フォンテーヌ・ア・ルーシュ99 番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 31/425 ADU 9454-4C A61K 31/425 ADU 31/44 ABU 9454-4C 31/44 ABU 31/495 ABN 9454-4C 31/495 ABN C07D 307/92 7822-4C C07D 307/92 405/06 213 9159-4C 405/06 213 231 9159-4C 231 405/10 207 9159-4C 405/10 207 213 9159-4C 213 409/06 307 9159-4C 409/06 307 409/10 307 9159-4C 409/10 307 417 417/10 307 9159-4C 417/10 307 487/08 9271-4C 487/08 C07F 7/12 9450-4H C07F 7/12 W (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), O A (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, FI , GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LV, MD, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO, RU, SD, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Pierlot, Francoise France, F-34090 Montpellier, Le Andre Chanson 73 (72) Inventor Mercier, Alain Belgium, B-7850 Petit-Angien, Ryu Fontaine-a-Rouch 99

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 星印は、不斉炭素を示し、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、ハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはベンジル基を 表すか、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、５位および６位にある炭素原子と一緒 になって、Ｃ4−Ｃ6炭化水素環を形成し、 Ｒ4およびＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、 − 水素、 − Ｃ1−Ｃ12アルキル基、 − ベンズヒドリル基、 − 所望により１個以上のハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア ルコキシ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいアラルキル基、 − 式： −(ＣＨ2)m−ＣＨ2−Ｔ アルキル基を表し、ｍは、０〜３を表す） で示される置換アルキル基 を表し、 Ｃyは、 − 一般式： で示される複素環基または２，３−ジヒドロ複素環基、 − 一般式： で示されるピラゾリルまたはイミダゾリル基、 − 一般式： で示されるナフチル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチル基、 − 一般式： で示されるフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジル基、 − 一般式： で示されるチエニル基 を表し、ここで、 Ｚは、基＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、 Ｒ6は、 ａ）水素またはハロゲン、 ｂ）ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェノキシ またはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基、 ｃ）式： −(Ｏ)nＳ−Ｒ9 (Ｆ) （式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、チエニル、ピリジル、チアゾ リル、チアジアゾリル、イミダゾリルもしくはピラゾリル基または所望により１ または２個のハロゲンまたは１または２個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4 アルコキシ基で置換されていてもよいフェニルを表し、ｎは、０、１または２を 表す） で示される基、 ｄ）所望により１または２個のハロゲン原子または１または２個のＣ1−Ｃ4 アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、 ｅ）一般式： −Ｇr−Ａm (Ｇ) で示されるアルキルアミノ基 (式中、 Ｇrは、式： で示される基を表し、 を表し、ここで、ｎは、前記定義と同じであり、 Ｒ13は、単結合またはフェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリ ル、チアジアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル基を表し、 Ｒ14は、単結合または−ＳＯ2基を表し、 Ｒ15は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルケニル基または 直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルキニル基を表し、 ＷおよびＷ1は、同一であっても異なっていてもよく、水素また はＣ1−Ｃ4アルキル基を表すか、または、ＷおよびＷ1は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になる場合、飽和Ｃ3−Ｃ8炭化水素環を形成し、 ｑおよびｑ'は、それらの合計が０〜９の数を表すようなもので あり、 Ａmは、式： で示される基を表すか(ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル 基またはベンジル基を表し、Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基またはベ ンジル基を表すか、Ｒ10およびＲ11は、それらが一緒になって、所望によりカル ボキシル、Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニ ル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルもしくはベンジル基でまたは１個以上のＣ1− Ｃ5アルキル基で置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ10アルキレ ン鎖を形成する)、または Ａmは、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ジヒ ドロピリジル、テトラヒドロピリジル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、イミ ダゾリルまたは３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、所望により１個以上の Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてもよい６−アザビシクロ[３.２.１]オクチ ル基、または３−アザビシクロ[３.２.２]ノニル基を表すか、または Ａmは、式： で示されるピペラジニル基を表す（ここで、Ｒ16は、水素、Ｃ1− Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、トリル、メトキシフェニル 、ハロフェニル、ジフェニルメチル、ベンジルまたはピリジル基を表す）)、 ｅ）式： で示されるアジド基（式中、ｔは、０または１を表し、Ｗ、Ｗ1、ｑお よびｑ'は、前記定義と同じである） を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒド ロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェニル、フェノキシも しくはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基または前記式(Ｈ)もしくは(Ｆ)で示 される基を表し、 点線で示される結合は、結合の存在が任意であることを示し、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨ、Ｃ1−Ｃ4＞Ｎ−アルキルまたは＞Ｎ−フェニ ルを表す］ で示される鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは（−）鏡像異性体 の形のメチルグアニジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一であっても異なっていてもよく、特に、塩素 またはメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基を表すか、または、Ｒ2お よびＲ3が、各々、５位および６位にある炭素原子と一緒になってＣ6環を形成し 、 Ｒ4およびＲ5が、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、プロ ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウ ンデシル、ドデシル、ベンジル、モノフルオロ−、モノクロロ−、モノメチル− 、モノメトキシ−もしくはモノトリフルオロメチル−ベンジル、ジフルオロ−、 ジクロロ−、ジメチル−、ジメトキシ−もしくはビストリフルオロメチル−ベン ジル、３−カルボキシプロピルまたは３−エトキシ−カルボニル−プロピル基を 表し、 Ｃyが、ジクロロフェニル、フルオロ−メトキシ−フェニル、クロロ−メトキ シ−フェニル、ブロモ−メトキシ−フェニル、ヨード−メトキシ−フェニル、ク ロロ−メチル−フェニル、(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ)−メトキシ−クロ ロ−フェニル、フェニルスルホニルメトキシフェニル、クロロ−メチル−メトキ シ−フェニル、ジメトキシフェニル、フェノキシ−メトキシ−フェニル、クロロ −エトキシ−フェニル、クロロ−イソプロポキシ−フェニル、クロロ−メトキシ メチルオキシ−フェニル、ヒドロキシ−クロロ−フェニル、ブロモ−ジメチルア ミノ−フェニル、メトキシ−ピリジル、クロロ−メトキシ−ピリジル、クロロ− メチル−チオフェニル、メトキシ−チエニル、クロロ−メトキシ−チエニル、メ トキシ−イミダゾリル、Ｒ6−フェニル、Ｒ6−メトキシーフェニル、Ｒ6−エト キシ−フェニル、Ｒ6−イソプロポキシーフェニル、Ｒ6−メトキシ−ピリジル、 Ｒ6−メトキシ−チエニル、Ｒ6−メトキシ−イミダゾリルまたはＲ6−メトキシ −ピラゾリル基を表し、ここで、Ｒ6は、水素以外であり、 Ｘが基＞Ｎ−メチルを表す請求項１記載のメチルグアニジン誘導体。 ３．Ｘが−Ｏ−を表す請求項１または２記載のメチルグアニジン誘導体。 ４．Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェニル基を表す請求項１〜３のいずれか１項記 載のメチルグアニジン誘導体。 ５．Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェニル基を表し、Ｒ7およびＲ8が、異なってお り、水素またはメトキシ基を表し、Ｒ6が ［式中、Ａm、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、請求項１における定義と同じであり、 Ｒ'13は、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミ ダゾリルまたはピラゾリル基を表す］ で示される基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載のメチルグアニジン誘導体 。 ６．Ｃyが式： ［式中、Ｒ'13、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、請求項５における定義と同じであり 、 Ａmは、式： （式中、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、所望により、カルボキシル、Ｃ2 −Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはベンジル基で 置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ3−Ｃ10アルキレン鎖を形成す る） で示されるアミノ基を表すか、または、 Ａmは、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル 、テトラヒドロピリジル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、３ −アザビシクロ[３．２.１]オクチル、所望により１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル 基で置換されていてもよい６−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、または３−ア ザビシクロ[３.２.２]ノニル基を表すか、または、 Ａmは、式： （式中、Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェ ニル、トリル、メトキシフェニル、ハロフェニル、ジフェニルメチル、ベンジル またはピリジル基を表す） で示されるピペラジニル基を表す］ で示されるフェニル基を表す請求項５記載のメチルグアニジン誘導体。 ７．Ａmがピロリジノ基を表す請求項１〜６のいずれか１項記載のメチルグア ニジン誘導体。 ８．Ｒ'13がチアゾリル基を表す請求項１〜６のいずれか１項記載のメチルグ アニジン誘導体。 ９．１−（４−メトキシ−４'−Ｎ−ピロリジノメチル−３−ビフェニリル） −１−（２−ベンゾフリル）メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[５−(Ｎ−ピロリジノメチル)−２−チエニル)−フ ェニル}−１−(２−ベンゾフリル）メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[２−(Ｎ−ピロリジノメチル)−５−チアゾリル)− フェニル}−１−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジン、 １−{２−メトキシ−５−[１−(Ｎ−ピロリジノメチル)−３−ピラゾリル)− フェニル}−１−(２−ベンゾフリル)メチルグアニジンおよび それらの医薬的に許容される塩 から選択される請求項１〜８のいずれか１項記載のメチルグアニジン誘導体。 １０．医薬的に許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸 塩、フマル酸塩または炭酸塩である請求項１〜８のいずれか１項記載のメチルグ アニジン誘導体。 １１．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣyは、請求項１における定義と同じである］ で示される鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の 形のアミンを一般式： ［式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１における定義と同じである］ で示されるシアナミド誘導体と反応させて(ここで、該反応は、好適な溶媒中、 媒質の還流温度で行われる)、塩の形および鏡像異性体の混合物の形または(＋) もしくは(−)鏡像異性体の形で所望の化合物を得、該塩を、好適な有機または無 機酸を使用して処理することによって反応させ、所望により再転換させて、医薬 的に許容される塩を形成することからなることを特徴とする請求項１記載のメチ ルグアニジン誘導体の製造方法。 １２．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣyは、請求項１における定義と同じである］ で示される鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の 形のアミンを、 Ａ）一般式： ［式中、Ｙは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルチオ基を表す ］ で示される化合物と反応させて(ここで、該反応は、強酸の存在下で行われる)、 塩の形および鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体 の形の、Ｒ4およびＲ5が各々水素を表す所望の化合物を得るか、または、 Ｂ）アミノイミノメタンスルホン酸と反応させて(ここで、該反応は、好適な 溶媒中、室温で行われる)、塩の形および鏡像異性体の混合物の形または単独の( ＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の、Ｒ4およびＲ5が各々水素を表す所望の化合 物を得るか、または、 Ｃ）臭化シアノーゲンまたは塩化シアノーゲンと反応させて(ここで、該反応 は、好適な溶媒中、室温で行われる)、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、前記定義と同じである］ で示されるシアナミド誘導体を得、該シアナミド誘導体を、 − 一般式： ［式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１における定義と同じである］ で示されるアミン塩で処理して(ここで、この処理は、好適な溶媒 中、媒質の還流温度で行われる)、塩の形および鏡像異性体の混合物の形または 単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の、Ｒ4およびＲ5が前記定義と同じであ る所望の化合物を得るか、または、 − 強酸媒質中、Ｃ1−Ｃ4アルコールと反応させて、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、前記定義と同じであり、 Ａlkは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表す］ で示されるイソウロニウム誘導体の対応する塩を得、該イソウロニ ウム化合物を一般式： ［式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１における定義と同じである］ で示されるアミンと反応させて、塩の形および鏡像異性体の混合物 の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の、Ｒ4およびＲ5が各々水素 を表す所望の化合物を得るか、または Ｄ）１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンの塩または３,５−ジメチル ピラゾール−１−カルボキシアミジンの塩と反応させて(ここで、この処理は、 好適な溶媒中、媒質の還流温度で行われる)、塩の形および鏡像異性体の混合物 の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の、Ｒ4およびＲ5が各々水素 を表す所望の化合物を得、 所望により、該塩を塩基性剤を使用して処理して、遊離塩基を再生し、所望に より、好適な有機または無機酸を使用してこの遊離塩基を塩に再転換して、医薬 的に許容される塩を形成する ことからなることを特徴とする請求項１記載のメチルグアニジン誘導体の製造方 法。 １３．好適な酸化剤を使用して、Ｒ6が式： ［式中、Ａm、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、請求項１における定義と同じである］ で示されるチオ基を表す請求項１記載の式Ｉで示されるグアニジン誘導体を処理 して、異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の形の所望 の化合物を得ることからなることを特徴とする、Ｒ6が式： ［式中、Ａm、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、請求項１における定義と同じであり、 ｎは、１または２を表す］ で示される基を表す請求項１記載のメチルグアニジン誘導体の製造方法。 １４．医薬的ビヒクルまたは好適な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜８また は１０のいずれか１項記載の少なくとも１つのメチルグアニジン誘導体を含有す ることを特徴とする医薬組成物または獣医用組成物。 １５．医薬的ビヒクルまたは好適な賦形剤と組み合わせて、請求項９または１ ０記載の少なくとも１つのメチルグアニジン誘導体を含有することを特徴とする 医薬組成物または獣医用組成物。 １６．高血圧症、不整脈、心臓虚血、心臓および血管肥大症、水腫、腎臓過形 成、遺伝的ミオパシーおよび腫瘍プロセスの治療のための請求項１４または１５ 記載の医薬組成物または獣医用組成物。 １７．一般式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、ハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはベンジル基を 表すか、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、５位および６位にある炭素原子と一緒 になって、Ｃ4−Ｃ6環を表し、 Ｃyは、 − 一般式： で示される複素環基または２,３−ジヒドロ複素環基、 − 一般式： で示されるピラゾリルまたはイミダゾリル基、 − 一般式： で示されるナフチル、ジヒドロ−またはテトラヒドロナフチル基、 − 一般式： で示されるフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジル基、 − 一般式： で示されるチエニル基 を表し、ここで、 Ｚは、基＝Ｎ−または＝ＣＨ−を表し、 Ｒ6は、 ａ）水素またはハロゲン、 ｂ）ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェノキシ またはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基、 ｃ）式： −(Ｏ)nＳ−Ｒ9 (Ｆ) （式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、チエニル、ピリジル、チアゾ リル、チアジアゾリル、イミダゾリルもしくはピラゾリル基、または所望により １または２個のハロゲンまたは１または２個のＣ1− Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基 を表し、ｎは、０、１または２を表す） で示される基、 ｄ）所望により１または２個のハロゲン原子または１または２個のＣ1−Ｃ4 アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル、 ｅ）一般式： −Ｇr−Ａm (Ｇ) で示されるアルキルアミノ基 (式中、 Ｇrは、式： で示される基を表し、 を表し、ここで、ｎは、前記定義と同じであり、 Ｒ13は、単結合またはフェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリ ル、チアジアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル基を表し、 Ｒ14は、単結合または−ＳＯ2基を表し、 Ｒ15は、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルケニル基または 直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2−Ｃ10アルキニル基を表し、 ＷおよびＷ1は、同一であっても異なっていてもよく、水素また はＣ1−Ｃ4アルキル基を表すか、または、ＷおよびＷ1は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になる場合、飽和Ｃ3−Ｃ8環を形成し、 ｑおよびｑ'は、それらの合計が０〜９の数を表すようなもので あり、 Ａmは、式： で示される基を表すか(ここで、Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル 基またはベンジル基を表し、Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基またはベ ンジル基を表すか、Ｒ10およびＲ11は、それらが一緒になる場合、所望により、 カルボキシル、Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルも しくはベンジル基でまたは１個以上のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換されていてもよ い直鎖状または分枝鎖状Ｃ3−Ｃ10アルキレン鎖を形成する)、または Ａmは、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ジヒ ドロピリジル、テトラヒドロピリジル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、イミ ダゾリルまたは３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、所望により１個以上の Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてもよい６−アザビシクロ[３.２.１]オクチ ル基、または３−アザビシクロ[３.２.２]ノニル基を表すか、または Ａmは、式： で示されるピペラジニル基を表す（ここで、Ｒ16は、水素、Ｃ1− Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、トリル、メトキシフェニル 、ハロフェニル、ジフェニルメチル、ベンジルまたはピリジル基を表す）)、 ｅ）式： で示されるアジド基（式中、ｔは、０または１を表し、Ｗ、Ｗ1、ｑお よびｑ'は、前記定義と同じである） を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒド ロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、フェニル、フェノキシも しくはＣ1−Ｃ10アルコキシメチルオキシ基または前記式（Ｈ）もしくは（Ｆ） で示される基を表し、 点線で示される結合は、結合の存在が任意であることを示し、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨ、Ｃ1−Ｃ4＞Ｎ−アルキルまたは＞Ｎ−フェニ ルを表し、 Ｒ18は、保護基、すなわち、式： （式中、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表す か、または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒になる場合、１,２−ビス(ジメチ ルシリル)エチレン基を表す） で示される基を表すか、または、Ｒ18は、遊離であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アル キルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基で置換されているイミノ基を表し、 ａ）Ｒ18が遊離アミノ基を表し、Ｃyが基(Ｄ)(ここで、Ｚは、＝Ｃ−を表す) を表す場合、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも２つは、水素以外であり、 ｂ）Ｒ18が遊離アミノ基以外てある場合、Ｒ6は、塩素、臭素またはヨウ素を 表す］ で示される鏡像異性体の混合物の形または単独の(＋)もしくは(−)鏡像異性体の 形のメチルアミン誘導体またはその付加塩。 １８．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、同一であっても異なっていてもよく、各々、水 素、塩素またはメチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基を表すか、または 、Ｒ2およびＲ3が、各々、５位および６位にある炭素原子と一緒になってＣ6炭 化水素環を形成し、 Ｃyが、ジクロロフェニル、フルオロ−メトキシ−フェニル、クロロ−メトキ シ−フェニル、ブロモ−メトキシ−フェニル、ヨード−メトキシ−フェニル、ク ロロ−メチル−フェニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−メトキシ−ク ロロフェニル、フェニルスルホニル−メトキシフェニル、クロロ−メチル−メト キシ−フェニル、ジメトキシフェニル、フェノキシ−メトキシ−フェニル、クロ ロ−エトキシ−フェニル、クロロ−イソプロポキシ−フェニル、クロロ−メトキ シメチルオキシ−フェニル、ヒドロキシ−クロロ−フェニル、ブロモ−ジメチル −アミノ−フェニル、メトキシ−ピリジル、クロロ−メトキシ−ピリジル、クロ ロ−メチル−チオフェニル、メトキシ−チエニル、クロロ−メトキシ−チエニル 、メトキシ−イミダゾリル、Ｒ6−フェニル、Ｒ6−メトキシ−フェニル、Ｒ6− エトキシ−フェニル、Ｒ6−イソプロポキシーフェニル、Ｒ6−メトキシ−ピリジ ル、Ｒ6−メトキシ−チエニル、Ｒ6−メトキシ−イミダゾリルまたはＲ6−メト キシ−ピラゾリル基を表し、ここで、Ｒ6が、水素以外であり、 Ｘが基＞Ｎ−メチルを表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体。 １９．Ｘが−Ｏ−を表す請求項１７または１８記載のメチルアミン誘導体。 ２０．Ｒ6が塩素、臭素またはヨウ素を表す請求項１７〜１９のいずれか１項 記載のメチルアミン誘導体。 ２１．Ｃyが式(Ｄ)で示されるフェニル基を表す請求項１７〜２０のいずれか １項記載のメチルアミン誘導体。 ２２．Ｃyがメトキシ−クロロ−フェニル、メトキシ−ブロモ−フェニルまた はメトキシ−ヨード−フェニル基を表す請求項１７〜２１のいずれか１項記載の メチルアミン誘導体。 ２３．Ｃyが２−メトキシ−５−クロロ−フェニル、２−メトキシ−５−ブロ モフェニルまたは２−メトキシ−５−ヨードフェニル基を表す請求項２２記載の メチルアミン誘導体。 ２４．Ｒ18が ［式中、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、トリメチルシリル基を表すか、ま たは、それらが一緒になる場合、１,２−ビス（ジメチルシリル）エチレン基を 表す］ で示される基、または − イミノベンズアルデヒド基 を表す請求項１７〜２３のいずれか１項記載のメチルアミン誘導体。 ２５．１−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)メ チルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)メチルア ミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)メチルア ミン、 １−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −ビス(トリメチルシリル)メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−クロロフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ブロモフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン、 １−(２−メトキシ−５−ヨードフェニル)−１−(２−ベンゾフリル)−Ｎ,Ｎ −[１,２−ビス(ジメチルシリル)エチレン]メチルアミン から選択される請求項１７〜２４のいずれか１項記載のメチルアミン誘導体。 ２６．付加塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、メタンンス ルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である請求項１７〜２５のいずれか １項記載のメチルアミン誘導体。 ２７．好適な溶媒中、ホウ水素化アルカリ金属を使用して、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＣyおよびＸは、請求項１７における定義と同じである ］ で示されるイミンを還元して、遊離塩基形の所望のメチルアミン誘導体を得、所 望により、これを有機または無機酸と反応させて、この誘導体の付加塩を形成す ることからなることを特徴とする、Ｒ18がアミノ基を表す請求項１７記載のメチ ルアミン誘導体の製造方法。 ２８．好適な溶媒中、−７８℃のオーダーの温度で、所望により安定化剤の存 在下、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項２７における定義と同じである］ で示される複素環を好適なリチオ化剤と反応させて、２−リチオ複素環式化合物 を得、これを、一般式： Ｃy−Ｃ≡Ｎ ［式中、Ｃyは、請求項１７における定義と同じである］ で示されるニトリル誘導体を使用して処理し、次いで、室温で加水分解すること によって、または、 好適な溶媒中、−７８℃〜０℃の範囲の温度で、所望により安定化剤の存在下 、一般式： ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１７における定義と同じであり、Ｙ は、水素、臭素またはヨウ素を表す］ で示される化合物を、好適なリチオ化剤と反応させて、有機リチウム誘導体を得 、これを、式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１７における定義と同じである］ で示される２−シアノ一複素環式化合物を使用して処理し、次いで、−４０℃〜 ０℃の範囲の温度で加水分解して、所望のイミン化合物を得ること によってイミンが得られる請求項２７記載の方法。 ２９．リチオ化剤がアルキルリチウムまたはリチウムアミドであり、安定化剤 がテトラメチルエチレンジアミンまたはトリス(ジオキサヘプチル)アミンである 請求項２８記載の方法。 ３０．好適な無水溶媒中、−７８℃のオーダーの温度で、一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１７における定義と同じであり、Ｃy は、基(Ａ)、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)を表し、Ｒ6は、塩素、臭素ま たはヨウ素を表し、Ｒ7およびＲ8は、請求項１７における定義と同じであり、 を表し、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表すか、 または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒になる場合、１,２−ビス(ジメチルシ リル)エチレン基を表すか、または、Ｒ18は、遊離であるか、または、Ｃ1−Ｃ4 アルキルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基で置換されているイミノ基を表す］ で示されるシリルまたはイミン誘導体を好適な金属化剤と反応させ、次いで、 ａ）一般式： または Ｈal−ＣＨ2−Ｒ17−ＣＨ2−Ｈal ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子を表し、ＷおよびＷ1は、請求項１７における定 義と同じであり、Ｒ17は、Ｃ2−Ｃ8アルキレン、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンまたはＣ2 −Ｃ8アルキニレン基を表し、ｑおよびｑ'は、それらの合計が２〜９の数を表 すようなものである］ で示されるジハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、塩基性剤の存在下、 室温で行われる)、次いで、ジハロゲン化物が式： で示されるものである条件下、アルカリ金属のアジ化物と縮合させるか、または 、一般式：Ｈ−Ａm［式中、Ａmは、請求項１７における定義と同じである］で示 されるアミンと縮合させ、最後に、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6が式： ［式中、ｑおよびｑ'は、それらの合計が２〜９の数を表すようなものである］ で示される基または基Ｒ15−Ａm［式中、Ｒ15は、１−もしくは９−アルケニル または１−もしくは９−アルキニル基以外の請求項１７における定義と同じであ る］ で示される基を表す所望の化合物を得るか、または、 ｂ）一般式： または または Ｈal−ＣＨ2−Ｒ21−Ａm または Ｈal−Ｓ−Ｒ9 ［式中、Ａm、Ｈal、Ｒ9、ＷおよびＷ1は、請求項１７における定義と同じであ り、ｑおよびｑ'は、それらの合計が１〜９の数を表すようなものであり、Ｒ21 は、Ｃ2−Ｃ9アルケニレンまたはＣ2−Ｃ9アルキニレン基を表す］ で示されるハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、塩基性剤の存在下で行 われる)、次いで、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6が ［式中、ｑおよびｑ'は、それらの合計が１〜９の数を表す］ で示される基、または、基−Ｓ−Ｒ9または基−Ｒ15−Ａm［式中、Ｒ15は、１− アルケニルまたは１−アルキニル基以外の請求項１７における定義と同じである ］を表す所望の化合物を得るか、または、 ｃ）一般式： Ｃu−Ａm ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示される有機銅誘導体と反応させ(ここで、該反応は、酸素の存在下、媒質の 還流温度で行われる)、次いで、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6が基Ａmを表す 所望の化合物を得るか、または、 ｄ）マグネシウムまたは亜鉛のハロゲン化物と反応させ、次いで、室温で、一 般式： ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示されるチオ誘導体と反応させ、最後に、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6が 基−ＣＨ2−Ａmを表す所望の化合物を得るか、または、 ｅ）一般式： ［式中、Ｒ10、Ｒ11、ＷおよびＷ1は、請求項１７における定義と同じであり、 で示されるイミニウム塩と反応させ（ここで、該反応は、室温で行われる）、次 いで、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6が で示される基を表す所望の化合物を得るか、または、 ｆ）室温で過酸化トリメチルシリルと反応させ、次いで、酸性媒質中で加水分 解して、Ｒ6がヒドロキシル基を表す所望の化合物を得るか、または、 ｇ）一般式： または Ｒ9−Ｓ−Ｓ−Ｒ9 ［式中、Ａm、Ｒ9、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、前記定義と同じである］ で示されるジスルフィドと反応させ、次いで、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6 が または −Ｓ−Ｒ9 で示される基を表す所望の化合物を得るか、または、 ｈ）マグネシウムのハロゲン化物と反応させ、次いで、一般式： ［式中、Ａm、Ｈal、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、請求項１７における定義と同じ である］ で示されるハロゲン化物と反応させるか、または、マグネシウムおよび亜鉛のハ ロゲン化物と反応させ、次いで、一般式： または Ｈal−Ｒ'13−Ｒ14−Ａm または Ｈal−Ａlk−Ｒ24−Ａm または ［式中、Ａm、Ｈal、Ｒ12、Ｒ14、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、請求項１７におけ る定義と同じであり、Ａlkは、基−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、 Ｒ'13は、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミ ダゾリル、またはピラゾリル基を表し、Ｒ22およびＲ23は、それらが同一である 場合、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、それ らが異なっている場合、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、 Ｒ24は、Ｃ1−Ｃ8アルキレン、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンまたはＣ2−Ｃ8アルキニレ ン基を表す］ で示される化合物のハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、ニッケルまた はパラジウム触媒の存在下、室温で行われる)、最後に、酸性媒質中で加水分解 して、Ｒ6がアミノアルコキシ基以外の基−Ｇr−Ａmを表すか、または、Ｒ6が所 望により置換されていてもよいフェニル基を表す所望の化合物を得ること からなることを特徴とする、Ｒ18がアミノ基を表す請求項１７記載のメチルアミ ン誘導体の製造方法。 ３１．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１７における定義と同じであり、Ｃy は、基(Ａ)、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)を表し、Ｒ6は、塩素、臭素ま たはヨウ素を表し、Ｒ7およびＲ8は、請求項１７における定義と同じであり、 を表し、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表すか、 または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒になる場合、１,２−ビス(ジメチルシ リル)エチレン基を表すか、または、Ｒ18は、遊離であるか、または、Ｃ1−Ｃ4 アルキルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基で置換されているイミノ基を表す］ で示されるシリルまたはイミノ誘導体を、 ａ）一般式： ［式中、Ａm、Ｗ、Ｗ1、ｑおよびｑ'は、請求項１７における定義と同じであり 、Ｈalは、ハロゲンを表す］ で示される有機マグネシウムのハロゲン化物と反応させるか(ここで、該反応は 、無水エーテル中、還流温度で行われる)、 ｂ）一般式： または Ｈal−Ｍe-Ｒ'13−Ｒ14−Ａm または Ｈal−Ｍe-Ａlk-Ｒ24−Ａm または ［式中、Ａm、Ｈal、Ｒ12、Ｒ'13、Ｒ14、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、請求項１７ における定義と同じであり、Ａlkは、基−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し 、Ｒ'13は、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イ ミダゾリルまたはピラゾリルを表し、Ｒ22およびＲ23は、それらが同一である場 合、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、それら が異なっている場合、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、Ｒ24 は、Ｃ1−Ｃ8アルキレン、Ｃ2−Ｃ8アルケニレンまたはＣ2−Ｃ8アルキニレン 基を表し、Ｍeは、マグネシウムまたは亜鉛原子を表す］ で示される有機マグネシウムまたは有機亜鉛のハロゲン化物と反応させ(ここで 、 該反応は、ニッケル触媒またはパラジウム触媒の存在下、還流温度で行われる) 、次いで、酸性媒質中で加水分解して、Ｒ6がアミノアルコキシ基を除く基−Ｇr −Ａmを表すか、またはＲ6が所望により置換されていてもよいフェニル基を表す 所望の化合物を得るか、または ｃ）一般式： ［式中、Ａm、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、ｑ1およびｑ1'は、それ らの合計が０〜７の数を表すようなものである］ で示される１−アルケニル誘導体と反応させ(ここで、該反応は、酸受容体中、 パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、還流温度で行われる)、次いで、酸性 媒質中で加水分解して、Ｒ6がアミノアルケン−１−イル基を表す所望の化合物 を得ること からなることを特徴とする、Ｒ18がアミノ基を表す請求項１７記載のメチルアミ ン誘導体の製造方法。 ３２．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１７における定義と同じであり、Ｃyは、 請求項１７において定義した式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)で示 される基を表し、ここて、Ｒ6は、ヒドロキシル基を表す］ で示される化合物を 一般式： ［式中、Ｈal、ｑ、ｑ'、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じである］ で示されるジハロゲン化物と反応させ(ここで、該反応は、好適な溶媒中、塩基 性剤の存在下、室温〜媒質の還流温度で行われる)、次いで、アルカリ金属のア ジ化物または一般式： Ｈ−Ａm ［式中、Ａmは、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させるか、または 一般式： または ［式中、Ｈal、ｑ、ｑ'、Ｗ、Ｗ1およびＡmは、前記定義と同じである］ で示されるハロゲン化物と反応させて(ここで、該反応は、塩基性剤の存在下、 好適な溶媒中、室温〜還流温度で行われる)、所望の化合物を得る ことからなることを特徴とする、Ｒ18がアミノ基を表し、Ｒ6が式： で示される基を表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体の製造方法。 ３３．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１７における定義と同じであり、Ｃyは、 請求項１７において定義した式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)で示 される基を表し、ここで、Ｒ6は、一般式： （式中、Ａm、ｑ1、ｑ'1、ＷおよびＷ1は、前記定義と同じであり、Ａlkは 、−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表す） で示される１−アルケニルまたは１−アルキニル基を表す］ で示される化合物を好適な触媒の存在下でハロゲン化して、所望の化合物を得る ことからなることを特徴とする、Ｒ18がアミノ基を表し、Ｒ6が式： ［式中、Ａm、ＷおよびＷ1は、請求項１７における定義と同じであり、ｑ1およ びｑ'1は、それらの合計が０〜７の数を表すようなものである］ で示される基を表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体の製造方法。 ３４．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１７における定義と同じであり、Ｃyは、 請求項１７において定義した(Ａ)、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)で示さ れる基を表し、ここで、Ｒ6は、基Ｓ−Ｒ9を表し、Ｒ9は、後記定義と同じであ る］ で示される化合物を好適な薬剤を用いて酸化して、所望の化合物を得ることから なることを特徴とする、Ｒ6が式： −(Ｏ)nＳ−Ｒ9 ［式中、Ｒ9は、請求項１７における定義と同じであり、ｎは、１または２を表 す］ で示される基を表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体の製造方法。 ３５．パラジウム触媒がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムであ る請求項２７または２８記載の方法。 ３６．酸化剤が３−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシ ウムである請求項３１記載の方法。 ３７．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項１７における定義と同じであり、Ｃy は、後記定義と同じである］ で示されるアミンを ａ）酸受容化合物の存在下、トリメチルシリルクロリドまたは１,２−ビス（ クロロジメチルシリル)エタンと反応させて、Ｒ18が で示される基を表す所望の化合物を得るか、または、 ｂ）一般式： ［式中、Ｒ25は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基を 表す］ で示されるアルデヒドと反応させて、Ｒ18が遊離または置換イミノ基を表す所望 の化合物を得ること からなることを特徴とする、Ｒ18が式： ［式中、Ｒ19およびＲ20は、同一であり、各々、トリメチルシリル基を表すか、 または、Ｒ19およびＲ20は、それらが一緒になる場合、１,２−ビス(ジメチルシ リル)エチレン基を表す］ で示される基を表すか、または、Ｒ18は、遊離であるか、またはＣ1−Ｃ4アルキ ルもしくはＣ6−Ｃ10アリール基で置換されているイミノ基を表し、Ｃyは、(Ａ) 、(Ｂ)、(Ｂ')、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)で示される基を表し、ここで、Ｒ6は、塩 素、臭素またはヨウ素を表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体の製造方法。 ３８．金属化剤がリチウム、マグネシウム、アルキルリチウムまたはリチウム アミドである請求項２７記載の方法。 ３９．一般式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＸおよびＣyは、請求項１７における定義と同じである ］ で示されるアミンの(＋)および(−)鏡像異性体の混合物を、好適な溶媒中、(−) −ジ−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−酒石酸または(＋)−ジ−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−酒石 酸と反応させて、各々、式IIで示されるアミンの(＋)鏡像異性体の対応する塩ま たは式IIで示されるアミンの(−)鏡像異性体の対応する塩を得、次いで、この塩 を塩基性剤と反応させて、各々、所望の塩基形の(＋)鏡像異性体または所望の塩 基形の(−)鏡像異性体を得、次いで、所望により、この塩基を有機酸または無機 酸で処理して、この鏡像異性体の付加塩を得ることからなることを特徴とする、 Ｒ18がアミノ基を表す請求項１７記載のメチルアミン誘導体の(＋)鏡像異性体形 または(−)鏡像異性体形の製造方法。[Claims]   1. General formula: [Where,   The asterisk indicates an asymmetric carbon,   R1, R2And RThreeMay be the same or different and are respectively hydrogen and ha. Rogen, C1-CFourAlkyl, C1-CFourAn alkoxy, phenyl or benzyl group Represents or R1, R2And RThreeTogether with carbon atoms at the 5 and 6 positions Becomes CFour-C6Form a hydrocarbon ring,   RFourAnd RFiveMay be the same or different,     -Hydrogen,     -C1-C12Alkyl group,     -Benzhydryl group,     -Optionally one or more halogen atoms, C1-CFourAlkyl group, C1-CFourA An aralkyl group which may be substituted with a lucoxy group or a trifluoromethyl group,     − Expression:                   -(CH2)m-CH2-T Represents an alkyl group, and m represents 0 to 3)         Substituted alkyl group represented by Represents   Cy is     -General formula:         A heterocyclic group or a 2,3-dihydroheterocyclic group represented by     -General formula:         A pyrazolyl or imidazolyl group,     -General formula:         A naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group represented by     -General formula:         A phenyl group or a 2-, 3- or 4-pyridyl group represented by     -General formula:         A thienyl group Where:   Z represents a group = N- or = CH-,   R6Is     a) hydrogen or halogen,     b) hydroxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlkoxy, phenoxy Or C1-CTenAn alkoxymethyloxy group,     c) formula:                     -(O)nSR9                 (F)             (Where R9Is C1-CTenAlkyl, thienyl, pyridyl, thiazo A ryl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group or optionally 1 Or 2 halogens or 1 or 2 Cs1-CFourAlkyl or C1-CFour Represents phenyl optionally substituted with an alkoxy group, n is 0, 1 or 2 Represent)         A group represented by     d) optionally 1 or 2 halogen atoms or 1 or 2 C1-CFour Alkyl or C1-CFourA phenyl group which may be substituted with an alkoxy group,     e) General formula:                         -Gr-Am (G)         Alkylamino group represented by             (Where               Gr has the formula: Represents a group represented by Where n is as defined above,               R13Is a single bond or phenyl, thienyl, pyridyl, thiazoli Represents a thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group,               R14Is a single bond or -SO2Represents a group,               RFifteenIs a linear or branched C2-CTenAlkenyl group or Linear or branched C2-CTenRepresents an alkynyl group,               W and W1May be the same or different, hydrogen or Is C1-CFourRepresents an alkyl group, or W and W1Are they bound Saturated C when combined with a carbon atomThree-C8Form a hydrocarbon ring,               q and q'are such that their sum represents a number from 0 to 9. Yes,               Am has the formula:             Represents a group represented by (where RTenIs hydrogen, C1-CFourAlkyl Represents a group or a benzyl group, R11Is C1-CFourAlkyl group, phenyl group or Or represents RTenAnd R11If they come together, Boxil, C2-CFiveAlkoxy Carboni Le, C2-CFourWith a hydroxyalkyl or benzyl group or with one or more C1− CFiveLinear or branched C optionally substituted with an alkyl groupThree-CTenArchire Form a chain), or               Am is pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihi Doropyridyl, Tetrahydropyridyl, Quinuclidinyl, Imidazolinyl, Imi Dazolyl or 3-azabicyclo [3.2.1] octyl group, optionally with one or more C1-CFour6-azabicyclo [3.2.1] octyl optionally substituted with an alkyl group Or a 3-azabicyclo [3.2.2] nonyl group, or               Am has the formula:             Represents a piperazinyl group represented by (wherein R16Is hydrogen, C1− CFourAlkyl, CThree-C6Cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl , Halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl groups)),     e) Expression:         An azido group represented by the formula (wherein t represents 0 or 1, W, W1, Q And q'are the same as defined above) Represents   R7And R8May be the same or different and may be hydrogen, halogen, hydr Roxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlso alkoxy, phenyl, phenoxy Or C1-CTenAn alkoxymethyloxy group or a group represented by the above formula (H) or (F) Represents the group   The bond shown by the dotted line indicates that the existence of the bond is arbitrary,   X is -O-, -S-,> NH, C1-CFour> N-alkyl or> N-phenyl Represents In the form of a mixture of enantiomers represented by or a single (+) or (-) enantiomer A methylguanidine derivative in the form of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   2. R1, R2And RThreeMay be the same or different, especially chlorine. Or represents a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group, or R2Oh And RThreeIs C together with carbon atoms at the 5 and 6 positions respectively6Forming a ring ,   RFourAnd RFiveMay be the same or different and may be methyl, ethyl, pro Pill, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, u Ndecyl, dodecyl, benzyl, monofluoro-, monochloro-, monomethyl- , Monomethoxy- or monotrifluoromethyl-benzyl, difluoro-, Dichloro-, dimethyl-, dimethoxy- or bistrifluoromethyl-ben Dil, 3-carboxypropyl or 3-ethoxy-carbonyl-propyl group Represent   Cy is dichlorophenyl, fluoro-methoxy-phenyl, chloro-methoxy Si-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodo-methoxy-phenyl, Lolo-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxy-chloro Ro-phenyl, phenylsulfonylmethoxyphenyl, chloro-methyl-methoxy Si-phenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro -Ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxy Methyloxy-phenyl, hydroxy-chloro-phenyl, bromo-dimethyl Mino-phenyl, methoxy-pyridyl, chloro-methoxy-pyridyl, chloro- Methyl-thiophenyl, methoxy-thienyl, chloro-methoxy-thienyl, methyl Toxy-imidazolyl, R6-Phenyl, R6-Methoxy-phenyl, R6− Et X-phenyl, R6-Isopropoxyphenyl, R6-Methoxy-pyridyl, R6-Methoxy-thienyl, R6-Methoxy-imidazolyl or R6-Methoxy Represents a pyrazolyl group, where R6Is other than hydrogen,   The methylguanidine derivative according to claim 1, wherein X represents a group> N-methyl.   3. The methylguanidine derivative according to claim 1 or 2, wherein X represents -O-.   4. Cy represents a phenyl group represented by the formula (D). The listed methylguanidine derivatives.   5. Cy represents a phenyl group represented by the formula (D), and R7And R8But different Represents hydrogen or a methoxy group, R6But [In the formula, Am, W, W1, Q and q ′ are the same as defined in claim 1, R '13Is phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imimi Represents a dazolyl or pyrazolyl group] The methylguanidine derivative according to any one of claims 1 to 4, which represents a group represented by .   6. Cy is the formula: [Wherein R ′13, Q, q ', W and W1Is the same as the definition in claim 5, ,   Am has the formula:     (Where RTenAnd R11Together, optionally together with carboxyl, C2 -CFiveAlkoxycarbonyl, C2-CFourWith a hydroxyalkyl or benzyl group Optionally substituted linear or branched CThree-CTenForm an alkylene chain ) Represents an amino group represented by, or   Am is pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl , Tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 3 -Azabicyclo [3.2.1] octyl, optionally one or more C1-CFourAlkyl 6-azabicyclo [3.2.1] octyl optionally substituted with a group, or 3-a Represents a zabicyclo [3.2.2] nonyl group, or   Am has the formula:     (Where R16Is hydrogen, C1-CFourAlkyl, CThree-C6Cycloalkyl, Fe Nyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethyl, benzyl Or represents a pyridyl group) Represents a piperazinyl group] The methylguanidine derivative according to claim 5, which represents a phenyl group represented by:   7. The methylguar according to any one of claims 1 to 6, wherein Am represents a pyrrolidino group. Nidine derivative.   8. R '13Is a thiazolyl group, methyl group according to any one of claims 1 to 6. Anidine derivative.   9.1- (4-Methoxy-4'-N-pyrrolidinomethyl-3-biphenylyl) -1- (2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [5- (N-pyrrolidinomethyl) -2-thienyl) -phenyl Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [2- (N-pyrrolidinomethyl) -5-thiazolyl)- Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine,   1- {2-methoxy-5- [1- (N-pyrrolidinomethyl) -3-pyrazolyl)- Phenyl} -1- (2-benzofuryl) methylguanidine and   Pharmaceutically acceptable salts thereof The methylguanidine derivative according to claim 1, which is selected from the group consisting of:   10. Pharmaceutically acceptable salts include p-toluene sulfonate and methane sulfonic acid. The methyl group according to claim 1, which is a salt, a fumarate or a carbonate. Anidine derivative.   11. General formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd Cy are as defined in claim 1] In the form of a mixture of enantiomers or a single (+) or (-) enantiomer The amine of the general formula is: [Wherein, RFourAnd RFiveIs the same as the definition in claim 1] By reacting with a cyanamide derivative (wherein the reaction is in a suitable solvent, Carried out at the reflux temperature of the medium), in the form of a salt and a mixture of enantiomers or (+) Alternatively, the desired compound is obtained in the form of the (-) enantiomer and the salt is converted into a suitable organic or anhydrous React by treating with organic acid, optionally reconverting, A methyl as claimed in claim 1, which comprises forming a pharmaceutically acceptable salt. A method for producing a luguanidine derivative.   12. General formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd Cy are as defined in claim 1] In the form of a mixture of enantiomers or a single (+) or (-) enantiomer Form amine,   A) General formula:       [In the formula, Y is C1-CFourAlkoxy or C1-CFourRepresents an alkylthio group ] (Wherein the reaction is carried out in the presence of a strong acid), Form of salt and mixture of enantiomers or single (+) or (-) enantiomer In the form of RFourAnd RFiveTo obtain the desired compound, each of which represents hydrogen, or   B) reacting with aminoiminomethanesulfonic acid (wherein the reaction is suitable In a solvent at room temperature), in the form of a salt and a mixture of enantiomers or alone ( R) in the form of the +) or (−) enantiomerFourAnd RFiveIs a desired compound in which each represents hydrogen. Get something, or   C) by reacting with cyanogen bromide or cyanogen chloride (wherein the reaction Is carried out at room temperature in a suitable solvent), the general formula:       [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are as defined above]       To obtain a cyanamide derivative, the cyanamide derivative,         -General formula:             [Wherein, RFourAnd RFiveIs the same as the definition in claim 1]             By treatment with an amine salt of Medium, at the reflux temperature of the medium), in the form of salts and mixtures of enantiomers or R in the form of a single (+) or (-) enantiomerFourAnd RFiveIs the same as the above definition To obtain the desired compound, or         -In a strong acid medium, C1-CFourReact with alcohol to give the general formula:             [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are the same as defined above, Alk is C1-CFourRepresents an alkyl group]             To obtain the corresponding salt of the isouronium derivative represented by The um compound has the general formula:             [Wherein, RFourAnd RFiveIs the same as the definition in claim 1]             A mixture of salt forms and enantiomers, reacted with an amine of R or in the form of a single (+) or (−) enantiomer,FourAnd RFiveAre each hydrogen To obtain the desired compound, or   D) 1H-pyrazole-1-carboxyamidine salt or 3,5-dimethyl By reacting with a salt of pyrazole-1-carboxamidine (wherein this treatment is Carried out at the reflux temperature of the medium in a suitable solvent), a mixture of salt forms and enantiomers R or in the form of a single (+) or (−) enantiomer,FourAnd RFiveAre each hydrogen To obtain the desired compound   If desired, the salt is treated with a basic agent to regenerate the free base and to The free base is then reconverted to a salt using a suitable organic or inorganic acid to give a pharmaceutical To form a pharmaceutically acceptable salt The method for producing a methylguanidine derivative according to claim 1, characterized in that Law.   13. R using a suitable oxidant6Is the formula: [Wherein Am, q, q ', W and W1Is the same as the definition in claim 1] Treating a guanidine derivative of formula I according to claim 1 which represents a thio group of In the form of a mixture of isomers or a single (+) or (−) enantiomer. R is characterized in that6Is the formula: [Wherein Am, q, q ', W and W1Is the same as the definition in claim 1, n represents 1 or 2] The method for producing a methylguanidine derivative according to claim 1, which represents a group represented by:   14． 9. In combination with a pharmaceutical vehicle or a suitable excipient, 1 to 8 or Contains at least one methylguanidine derivative according to any one of 10 A pharmaceutical or veterinary composition characterized by:   15. A combination according to claim 9 or 1 in combination with a pharmaceutical vehicle or a suitable excipient. 0 containing at least one methylguanidine derivative A pharmaceutical or veterinary composition.   16. Hypertension, arrhythmia, cardiac ischemia, cardiac and vascular hypertrophy, edema, renal hyperplasia 16. Treatment of adult, genetic myopathy and tumor processes. A pharmaceutical or veterinary composition as described.   17． General formula: [Where,   R1, R2And RThreeMay be the same or different and are respectively hydrogen and ha. Rogen, C1-CFourAlkyl, C1-CFourAn alkoxy, phenyl or benzyl group Represents or R1, R2And RThreeTogether with carbon atoms at the 5 and 6 positions Becomes CFour-C6Represents a ring,   Cy is     -General formula:         A heterocyclic group represented by or a 2,3-dihydroheterocyclic group,     -General formula:         A pyrazolyl or imidazolyl group,     -General formula:         A naphthyl, dihydro- or tetrahydronaphthyl group represented by     -General formula:         A phenyl group or a 2-, 3- or 4-pyridyl group represented by     -General formula:         A thienyl group Where:   Z represents a group = N- or = CH-,   R6Is     a) hydrogen or halogen,     b) hydroxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlkoxy, phenoxy Or C1-CTenAn alkoxymethyloxy group,     c) formula:                           -(O)nSR9                 (F)             (Where R9Is C1-CTenAlkyl, thienyl, pyridyl, thiazo A ryl, thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group, or if desired 1 or 2 halogens or 1 or 2 Cs1− CFourAlkyl or C1-CFourPhenyl group which may be substituted with alkoxy group And n represents 0, 1 or 2.)         A group represented by     d) optionally 1 or 2 halogen atoms or 1 or 2 C1-CFour Alkyl or C1-CFourPhenyl optionally substituted with an alkoxy group,     e) General formula:                     -Gr-Am (G)         Alkylamino group represented by             (Where               Gr has the formula: Represents a group represented by Where n is as defined above,               R13Is a single bond or phenyl, thienyl, pyridyl, thiazoli Represents a thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl group,               R14Is a single bond or -SO2Represents a group,               RFifteenIs a linear or branched C2-CTenAlkenyl group or Linear or branched C2-CTenRepresents an alkynyl group,               W and W1May be the same or different, hydrogen or Is C1-CFourRepresents an alkyl group, or W and W1Are they bound Saturated C when combined with a carbon atomThree-C8Form a ring,               q and q'are such that their sum represents a number from 0 to 9. Yes,               Am has the formula:             Represents a group represented by (where RTenIs hydrogen, C1-CFourAlkyl Represents a group or a benzyl group, R11Is C1-CFourAlkyl group, phenyl group or Or represents RTenAnd R11If they come together, Carboxyl, C2-CFiveAlkoxycarbonyl, C2-CFourHydroxyalkyl also Preferably a benzyl group or one or more C1-CFiveMay be substituted with an alkyl group Straight or branched CThree-CTenForm an alkylene chain), or               Am is pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihi Doropyridyl, Tetrahydropyridyl, Quinuclidinyl, Imidazolinyl, Imi Dazolyl or 3-azabicyclo [3.2.1] octyl group, optionally with one or more C1-CFour6-azabicyclo [3.2.1] octyl optionally substituted with an alkyl group Or a 3-azabicyclo [3.2.2] nonyl group, or               Am has the formula:             Represents a piperazinyl group represented by (wherein R16Is hydrogen, C1− CFourAlkyl, CThree-C6Cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl , Halophenyl, diphenylmethyl, benzyl or pyridyl groups)),     e) Expression:         An azido group represented by the formula (wherein t represents 0 or 1, W, W1, Q And q'are the same as defined above) Represents   R7And R8May be the same or different and may be hydrogen, halogen, hydr Roxyl, C1-CTenAlkyl, C1-CTenAlso alkoxy, phenyl, phenoxy Or C1-CTenAlkoxymethyloxy group or the above formula (H) or (F) Represents a group represented by   The bond shown by the dotted line indicates that the existence of the bond is arbitrary,   X is -O-, -S-,> NH, C1-CFour> N-alkyl or> N-phenyl Represents   R18Is a protecting group, ie the formula:     (Where R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group. Or R19And R20Is 1,2-bis (dimethyi) when they come together (Rusilyl) ethylene group) Represents a group represented by or R18Is free or C1-CFourAl Kill or C6-CTenRepresents an imino group substituted with an aryl group,   a) R18Represents a free amino group, Cy represents a group (D) (wherein Z represents = C-). When R represents6, R7And R8At least two of which are other than hydrogen,   b) R18R is other than a free amino group, R6Is chlorine, bromine or iodine Represent] In the form of a mixture of enantiomers or a single (+) or (-) enantiomer Form of methylamine derivative or its addition salt.   18. R1, R2And RThreeMay be the same or different, each of which is water. Represents a chlorine, chlorine or methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group, or , R2And RThreeIs C together with carbon atoms at the 5 and 6 positions respectively6Charcoal Forming a hydrogenated ring,   Cy is dichlorophenyl, fluoro-methoxy-phenyl, chloro-methoxy Si-phenyl, bromo-methoxy-phenyl, iodo-methoxy-phenyl, Lolo-methyl-phenyl, (N-methyl-N-phenylamino) -methoxy-quat Lolophenyl, phenylsulfonyl-methoxyphenyl, chloro-methyl-meth Xy-phenyl, dimethoxyphenyl, phenoxy-methoxy-phenyl, chloro Ro-ethoxy-phenyl, chloro-isopropoxy-phenyl, chloro-methoxy Cimethyloxy-phenyl, hydroxy-chloro-phenyl, bromo-dimethyl -Amino-phenyl, methoxy-pyridyl, chloro-methoxy-pyridyl, chloro Lo-methyl-thiophenyl, methoxy-thienyl, chloro-methoxy-thienyl , Methoxy-imidazolyl, R6-Phenyl, R6-Methoxy-phenyl, R6− Ethoxy-phenyl, R6-Isopropoxyphenyl, R6-Methoxy-pyridy Le, R6-Methoxy-thienyl, R6-Methoxy-imidazolyl or R6-Met Represents a xy-pyrazolyl group, wherein R6Is other than hydrogen,   18. A methylamine derivative according to claim 17, wherein X represents the group> N-methyl.   19. The methylamine derivative according to claim 17 or 18, wherein X represents -O-.   20. R620. Any one of claims 17 to 19 in which represents chlorine, bromine or iodine. The described methylamine derivative.   21. 21. Any of claims 17 to 20, wherein Cy represents a phenyl group represented by formula (D). The methylamine derivative according to item 1.   22. Cy is methoxy-chloro-phenyl, methoxy-bromo-phenyl or Is a methoxy-iodo-phenyl group. Methylamine derivative.   23. Cy is 2-methoxy-5-chloro-phenyl, 2-methoxy-5-bro 23. A mophenyl or a 2-methoxy-5-iodophenyl group. Methylamine derivative.   24. R18But     [Wherein, R19And R20Are the same and represent a trimethylsilyl group or Or, when they come together, a 1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene group Represent]     Group represented by, or     -Iminobenzaldehyde group The methylamine derivative according to any one of claims 17 to 23, wherein   25.1- (2-Methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) me Tilamine,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyla Min,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) methyla Min,   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -Bis (trimethylsilyl) methylamine,   1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine,   1- (2-methoxy-5-bromophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine,   1- (2-methoxy-5-iodophenyl) -1- (2-benzofuryl) -N, N -[1,2-bis (dimethylsilyl) ethylene] methylamine The methylamine derivative according to any one of claims 17 to 24, which is selected from the group consisting of:   26. Addition salts are hydrochloride, hydrobromide, oxalate, fumarate, methanance A ruphonate or p-toluenesulfonate, according to any one of claims 17 to 25. The methylamine derivative according to item 1.   27. Using an alkali metal borohydride in a suitable solvent, the general formula: [Wherein, R1, R2, RThree, Cy and X are as defined in claim 17. ] The imine represented by is reduced to the desired methylamine derivative in the free base form, If desired, this is reacted with an organic or inorganic acid to form an addition salt of this derivative. R, characterized by consisting of1818. The methyl according to claim 17, wherein represents an amino group. Method for producing ruamine derivative.   28. If desired, a stabilizer may be present in a suitable solvent at a temperature on the order of -78 ° C. Under the general formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are as defined in claim 27] By reacting the heterocycle represented by To obtain the general formula:                       Cy-C≡N [Wherein, Cy is the same as the definition in claim 17] Treating with a nitrile derivative of, followed by hydrolysis at room temperature By or   In a suitable solvent at a temperature in the range -78 ° C to 0 ° C, optionally in the presence of a stabilizer. , The general formula: [Wherein, R6, R7, R8And X are as defined in claim 17, Y Represents hydrogen, bromine or iodine] The compound represented by is reacted with a suitable lithiating agent to obtain an organolithium derivative. , This is the formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are as defined in claim 17] Treated with a 2-cyano monoheterocyclic compound represented by Hydrolyzing at a temperature in the range of 0 ° C to obtain the desired imine compound 28. The method of claim 27, wherein the imine is obtained by.   29. The lithiating agent is an alkyl lithium or lithium amide, and the stabilizing agent is Is tetramethylethylenediamine or tris (dioxaheptyl) amine 29. The method of claim 28.   30. In a suitable anhydrous solvent, at a temperature of the order of -78 ° C, the general formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are the same as defined in claim 17, and Cy Represents a group (A), (B), (B '), (C), (D) or (E), and R6Is chlorine, bromine Or represents iodine, R7And R8Is the same as the definition in claim 17, Represents R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group, Or R19And R20When they come together, 1,2-bis (dimethyl Lyl) represents an ethylene group, or R18Is free or C1-CFour Alkyl or C6-CTenRepresents an imino group substituted with an aryl group] A silyl or imine derivative represented by   a) General formula: Or Hal-CH2-R17-CH2-Hal [In the formula, Hal represents a halogen atom, and W and W1Is the constant in claim 17. Same as righteousness, R17Is C2-C8Alkylene, C2-C8Alkenylene or C2 -C8Represents an alkynylene group, and q and q ′ represent a number of which their sum is 2 to 9. It ’s like that.] Is reacted with a dihalide represented by (wherein the reaction is carried out in the presence of a basic agent, Performed at room temperature), and then the dihalide has the formula: Is condensed with an azide of an alkali metal under the conditions shown in , General formula: H-Am [wherein Am is the same as defined in claim 17]. Condensed with the amine and finally hydrolyzed in an acidic medium to give R6Is the formula: [Wherein q and q'are such that their sum represents a number from 2 to 9] Or a group represented by RFifteen-Am [in the formula, RFifteenIs 1- or 9-alkenyl Or the same as the definition in claim 17 other than a 1- or 9-alkynyl group. R] Or a desired compound representing a group represented by   b) General formula: Or Or Hal-CH2-Rtwenty one-Am Or Hal-SR9 [Wherein Am, Hal, R9, W and W1Is the same as the definition in claim 17. , Q and q ′ are such that their sum represents a number from 1 to 9;twenty one Is C2-C9Alkenylene or C2-C9Represents an alkynylene group] (Wherein the reaction is carried out in the presence of a basic agent). Then hydrolyzed in an acidic medium to give R6But [In the formula, q and q'represent a number in which their sum is 1 to 9] Or a group -S-R9Or group -RFifteen-Am [in the formula, RFifteenIs 1- The same definition as in claim 17 other than an alkenyl or 1-alkynyl group. ] Or a desired compound of   c) General formula:                           Cu-Am [In the formula, Am is the same as the above definition] Is reacted with an organocopper derivative represented by (wherein the reaction is carried out in the presence of oxygen in the medium Performed at reflux temperature), then hydrolyzed in an acidic medium to give R6Represents the group Am Obtain the desired compound, or   d) reacting with a magnesium or zinc halide, then at room temperature General formula: [In the formula, Am is the same as the above definition] And then finally hydrolyzed in an acidic medium to give R6But Group-CH2Obtaining the desired compound representing -Am, or   e) General formula: [Wherein, RTen, R11, W and W1Is the same as the definition in claim 17, With an iminium salt of (wherein the reaction is carried out at room temperature) And then hydrolyze in an acidic medium to give R6But Or a desired compound representing a group represented by   f) reaction with trimethylsilyl peroxide at room temperature, then hydrolysis in acidic medium Understand, R6To obtain the desired compound in which represents a hydroxyl group, or   g) General formula: Or R9-S-S-R9 [In the formula, Am, R9, W, W1, Q and q ′ are the same as defined above] By reacting with a disulfide represented by6 But Or -SR9 Or a desired compound representing a group represented by   h) reacting with a magnesium halide, then of the general formula: [In the formula, Am, Hal, W, W1, Q and q ′ are the same as defined in claim 17. Is] With magnesium halides or magnesium and zinc halides. It is reacted with a rogenide and then of the general formula: Or Hal-R '13-R14-Am Or Hal-Alk-Rtwenty four-Am Or [Wherein Am, Hal, R12, R14, Q, q ', W and W1Is in claim 17 Alk represents a group -C≡C- or -CH = CH-, R '13Is phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imimi Represents a dazolyl or pyrazolyl group, Rtwenty twoAnd Rtwenty threeThey are the same If hydrogen or C1-CFourAlkyl or C1-CFourRepresents an alkoxy group, which If they are different, then C1-CFourAlkyl or C1-CFourRepresents an alkoxy group, Rtwenty fourIs C1-C8Alkylene, C2-C8Alkenylene or C2-C8Alkinile Represents a group] By reacting with a halide of a compound represented by (wherein the reaction is nickel or Is carried out at room temperature in the presence of palladium catalyst), and finally hydrolysis in acidic medium And then R6Represents a group -Gr-Am other than an aminoalkoxy group, or R6Place Obtaining the desired compound which represents an optionally substituted phenyl group R, characterized by consisting of18The methylami according to claim 17, wherein represents an amino group. A method for producing a derivative.   31. General formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are the same as defined in claim 17, and Cy Represents a group (A), (B), (B '), (C), (D) or (E), and R6Is chlorine, bromine Or represents iodine, R7And R8Is the same as the definition in claim 17, Represents R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group, Or R19And R20When they come together, 1,2-bis (dimethyl Lyl) represents an ethylene group, or R18Is free or C1-CFour Alkyl or C6-CTenRepresents an imino group substituted with an aryl group] A silyl or imino derivative represented by   a) General formula: [In the formula, Am, W, W1, Q and q ′ have the same definition as in claim 17. , Hal represents halogen] Is reacted with an organomagnesium halide represented by (where the reaction is , In anhydrous ether at reflux temperature),   b) General formula: Or Hal-Me-R '13-R14-Am Or Hal-Me-Alk-Rtwenty four-Am Or [Wherein Am, Hal, R12, R '13, R14, Q, q ', W and W1Claim 17 Is the same as the definition in, Alk represents a group —C≡C— or —CH═CH—. , R '13Is phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, i Represents midazolyl or pyrazolyl, Rtwenty twoAnd Rtwenty threeIf they are the same , Hydrogen or C1-CFourAlkyl or C1-CFourRepresents an alkoxy group, C are different, then C1-CFourAlkyl or C1-CFourRepresents an alkoxy group, Rtwenty four Is C1-C8Alkylene, C2-C8Alkenylene or C2-C8Alkynylene Represents a group, and Me represents a magnesium or zinc atom] By reacting with an organomagnesium or organozinc halide represented by , (The reaction is carried out at the reflux temperature in the presence of a nickel catalyst or a palladium catalyst.) , Then hydrolyzed in an acidic medium to give R6Is a group other than aminoalkoxy group --Gr -Represents Am or R6Represents an optionally substituted phenyl group Obtain the desired compound, or   c) General formula: [Wherein Am, W and W1Is the same as the above definition, and q1And q1'Is that Is like the sum of these numbers representing the number 0-7] By reacting with a 1-alkenyl derivative represented by At reflux temperature in the presence of palladium or nickel catalyst), then acidic R hydrolyzes in the medium6A desired compound in which is an aminoalkene-1-yl group To get R, characterized by consisting of18The methylami according to claim 17, wherein represents an amino group. A method for producing a derivative.   32. General formula: [Wherein, R1, R2And RThreeIs the same as the definition in claim 17, and Cy is Represented by formula (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) as defined in claim 17. Group represented by R6Represents a hydroxyl group] The compound represented by   General formula: [Wherein Hal, q, q ′, W and W1Is the same as the above definition] By reacting with a dihalide represented by In the presence of a denaturing agent at room temperature to the reflux temperature of the medium), followed by alkali metal addition. Di- or general formula:                         H-Am [In the formula, Am is the same as the above definition] React with an amine represented by or   General formula: Or [In the formula, Hal, q, q ′, W, W1And Am are as defined above] By reacting with a halide represented by (wherein the reaction is in the presence of a basic agent, Carried out at room temperature to reflux temperature in a suitable solvent) to give the desired compound R, characterized by consisting of18Represents an amino group, R6Is the formula: The method for producing a methylamine derivative according to claim 17, which represents a group represented by:   33. General formula: [Wherein, R1, R2And RThreeIs the same as the definition in claim 17, and Cy is Represented by formula (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) as defined in claim 17. Represents a group represented by R,6Is the general formula:     (In the formula, Am, q1, Q '1, W and W1Is the same as the above definition, and Alk is , -HC = CH- or -C≡C-) Represents a 1-alkenyl or 1-alkynyl group represented by Halogenate the compound shown in the presence of a suitable catalyst to obtain the desired compound. R, characterized by consisting of18Represents an amino group, R6Is the formula: [Wherein Am, W and W1Is the same as the definition in claim 17, and q1And And q '1Are such that their sum represents a number from 0 to 7] The method for producing a methylamine derivative according to claim 17, which represents a group represented by:   34. General formula: [Wherein, R1, R2And RThreeIs the same as the definition in claim 17, and Cy is Indicated by (A), (B), (B '), (C), (D) or (E) as defined in claim 17. Group represented by R,6Is a group S-R9Represents R9Is the same as the definition below. R] Since the compound shown by is oxidized with a suitable agent to obtain the desired compound, R, characterized by6Is the formula:                   -(O)nSR9 [Wherein, R9Is the same as the definition in claim 17, and n represents 1 or 2. You] The method for producing a methylamine derivative according to claim 17, which represents a group represented by:   35. The palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium. 29. The method according to claim 27 or 28.   36. The oxidizing agent is 3-chloroperbenzoic acid or magnesia monoperoxyphthalate. 32. The method of claim 31, which is um.   37. General formula: [Wherein, R1, R2, RThreeAnd X are the same as defined in claim 17, and Cy Is the same as the definition below.] The amine represented by   a) In the presence of an acid acceptor compound, trimethylsilyl chloride or 1,2-bis ( (Chlorodimethylsilyl) ethane to give R18But Or a desired compound representing a group represented by   b) General formula: [Wherein, Rtwenty fiveIs hydrogen or C1-CFourAlkyl or C6-CTenAryl group Represent] R is reacted with an aldehyde represented by18Is desired to represent a free or substituted imino group To obtain the compound of R, characterized by consisting of18Is the formula: [Wherein, R19And R20Are the same and each represents a trimethylsilyl group, Or R19And R20When they come together, 1,2-bis (dimethyl Lyl) represents an ethylene group] Represents a group represented by or R18Is free or C1-CFourArchi Or C6-CTenRepresents an imino group substituted with an aryl group, and Cy is (A) , (B), (B ′), (C), (D) or (E), wherein R is6Is the salt 18. The method for producing a methylamine derivative according to claim 17, which represents elemental, bromine or iodine.   38. Metallizing agent is lithium, magnesium, alkyl lithium or lithium 28. The method of claim 27, which is an amide.   39. General formula: [Wherein, R1, R2, RThree, X and Cy are the same as defined in claim 17. ] A mixture of the (+) and (−) enantiomers of the amine represented by -Di-O-pivaloyl-L-tartaric acid or (+)-di-O-pivaloyl-L-tartaric acid Reaction with an acid to give the corresponding salt of the (+) enantiomer of the amine of formula II, respectively. Or the corresponding salt of the (-) enantiomer of the amine of formula II With a basic agent to give the desired base form of the (+) enantiomer or the desired salt, respectively. The basic form of the (-) enantiomer is obtained, and this base is then optionally treated with an organic acid or inorganic Treatment with an acid to obtain the addition salt of this enantiomer, R18The (+) enantiomer form of the methylamine derivative according to claim 17, wherein is an amino group Alternatively, the method for producing the (-) enantiomer form.
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