【発明の詳細な説明】
置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類の製造方法
本発明は、或る種の２−置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類及び
それらの中間体の新規製造方法に関する。
殺虫剤として有用である、次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルでありそしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル
であるか、又はＲ1とＲ2は一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2)5
−から成る基の群から選ばれる基である）
で表わされる、２−置換４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン類は、クリ
スチンソン等に付与された米国特許第 4,783,468号から公知である。この群の化
合物の内で特に好ましいものは、式中Ｒ1が水素でありそしてＲ2がシクロプロピ
ルである化合物である。
クリスチンソン等の特許は、式Ｉの化合物が次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、有機溶剤又は有
機溶剤と水の混合物中で適当なアミンと反応させるこ
とによって製造されることを開示する。
アレンステイン等は、Chem.Ber.，101，1968，1244-1249において、式IIIのク
ロロ中間体が次式IIａ：
の１−アミノ−１−シアンアミノ（cyanamino）−２，２−ジシアノエチレンナ
トリウム塩のスラリーを、無水エーテル中過剰のガス状塩化水素で処理すること
により合成できることを教示している。
彼らは、更にChem.Ber.，101，1968，1232-121において、式IIａのナトリウム
塩前駆体が、還流無水エタノール中でナトリウムシアナミドと１−アミノ−１−
エトキシ−２，２−ジシアノエチレンとの反応により28％の控え目の収率で製造
され得ることを教示している。彼らは又、同論文において無水エタノールに溶解
したマロンニトリルのナトリウム塩の塩にジエチル シアンイミドカルボナート
を室温で添加すると、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチ
レンナトリウム塩を与えることを教示している。
前記全合成は、式Ｉの化合物の実験室的量を製造するために十分であるけれど
も、安全性と収率の観点から大規模生産に対しては完全に満足できなかった。例
えば、無水エーテル中過剰の塩化水素を用いて式IIａのナトリウム塩のスラリー
を工業的規模で処理すると、許容し難い火事と爆発の危険をもたらすであろう。
更に、この溶剤は、引き続き式IIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノ
ピリミジンとアミンとの反応に対して適当でない。加えて、式IIａの化合物の製
造における低収率は、経済全体に厳しく衝撃を与える
。従って文献に見出される以上により高い安全性とより秀れた収率を有する化合
物を製造するための改良された必要性が存在した。
今や次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキ
ルであるか、又はＲ1とＲ2は一緒になって−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2
)5−から成る基の群から選ばれる基である）
で表わされる化合物の新規製造方法が見出され、この製造方法は一つの面にお
いて次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
で表わされる１−アミノ−１−シアンアミノ（cyanamino）−２，２−ジシア
ノエチレンアルカリ金属塩を、溶剤として第二級アルコール、水又はそれらの混
合物中で過剰の塩化水素を用いて処理し、次いで生成した次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、式R1R2NH（式中
、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンと反応さ
せることを含んでなる。
本発明のもう一つの面は、次式IV：
（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＭ+はアルカリ金属カチオンであ
る）
で表わされる１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレン
アルカリ金属塩を、所望により極性溶剤中60〜110℃の温度で過剰のアンモニア
と反応させることによって、良好な収率で式IIの１−アミノ−１−シアンアミノ
−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩の製造を含む。
本発明の更に別の面は、次式Ｉ：
（式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル又はＣ2−Ｃ6アル
キニルであり、そしてＲ2は水素、Ｃ1−Ｃ10
アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであるか、又はＲ1とＲ2は共に一緒になっ
て−(CH2)3−、−(CH2)4−および−(CH2)5−から成る基の群から選ばれる基であ
る）
で表わされる化合物の製造方法を含み、この方法は次式Ｖ：
（式中、Ｒ3、はＣ1−Ｃ4アルキルである）
で表わされるジアルキル シアンイミドカルボナート（dialkyl cyanimido ca
rbonate）を、マロンニトリルのアルカリ金属塩と又はマロンニトリルおよびア
ルカリ金属塩基と、−10〜＋40℃の温度で反応させ、次式IV：
（式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルでありそしてＭ+はアルカリ金属カチオンである
）
で表わされる１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレン
アルカリ金属塩を得、この化合物を所望により極性溶剤中、60−110℃の温度で
過剰のアンモニアと反応させ、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩
を得、この塩を溶剤として第二級アルコール、水又はそれらの混合物中で過剰の
塩化水素と反応させ
次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得、次いでこの化
合物を式R1R2NH（式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じであ
る）のアミンと反応させ最終生成物を得ることを含んでなる。
式IVおよび式Ｖの各々において、Ｃ1−Ｃ4アルキルとしてのＲ3はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、全てのブチル異性体、シクロプロピル、メチル
シクロプロピル又はシクロブチルであってよい。好ましくは、Ｒ3はメチル又は
エチルである。
この４工程合成に対する出発物質である式Ｖのジアルキル シアンイミドカル
ボナートは、自体公知であるか、又は公知方法により製造できる〔例えば：The Chemistry of Amidines and Imidates,
サウル パトリ編、John Wileys and Son
s（1975）参照〕。そのような化合物の改良された製造方法は、米国特許第 5,23
7,084号に開示されている。
式IVの１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカ
リ金属塩を得るための、式Ｖのジアルキル シアンイミドカルボナートとマロン
ニトリルのアルカリ金属塩と、又マロンニトリルおよびアルカリ金属塩との反応
は、マロンニトリルのアル
カリ金属塩の溶液を式Ｖのジアルキル シアンイミドカルボナートの冷却溶液に
ゆっくり添加することにより、アルカリ金属塩基の溶液を式Ｖのジアルキル シ
アンイミドカルボナートおよびマロンニトリルの冷却溶液にゆっくり添加するこ
とにより、又は好ましくはマロンニトリルの溶液を式Ｖのジアルキル シアンイ
ミドカルボナートおよびアルカリ金属塩基の冷却溶液にゆっくり添加することに
より行うことができる。反応は、−10〜＋40℃、好都合には−10〜＋20℃、そし
て特に０〜＋５℃の温度で行なわれそして添加の終了時に殆ど完結する。更に２
，３分間添加温度で混合すると、反応は完結する。
この反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤中で好ましく行なわれる
。適当なプロトン性溶剤には、直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコール、特にメタ
ノールおよびエタノール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２
−メトキシ−又は２−エトキシエタノール、水、および有機化合物と互いの混合
物又は有機化合物と水との混合物が含まれる。水を用いる場合、反応混合物を凍
結させるであろう温度は避けるべきである。
適当な非プロトン性溶剤には、エーテル類例えばジエチルエーテル、メチル第
三ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、アミド類例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノン、およ
びスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドが含まれる。
適当なアルカリ金属カチオン、Ｍ+は、リチウム、ナトリウム又はカリウムの
カチオンであり、ナトリウムのカチオンが好ましい。適当なアルカリ金属塩基は
、水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムで
あり、水酸化ナトリウムが好ましく、そしてアルコキシド類例えばナトリウムメ
トキシド又は
エトキシドおよびカリウム第三ブトキシドであり、ナトリウムメトキシドおよび
エトキシドが好ましい。
添加時間は重要でない。反応は、0.5〜10時間、好ましくは１〜４時間そして
最も好ましくは1.5〜2.5時間の添加時間で良好に進行する。
合成の容易さおよび経済全体を基礎にして、式Ｉの化合物に至る４工程反応列
に対する好ましい出発物質は、式Ｖ（式中、Ｒ3はメチル又はエチルである）の
ジアルキル シアンイミドカルボナート、すなわちジメチル（Ｎ−シアンイミド
）−カルボナートおよびジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートである。
ジエチル（Ｎ−シアンイミド）の使用は、幾つかの理由により特に好ましい。
それは、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートよりも熱的により安定で
ありそしてそれは室温で液体であり、従ってより取り扱い易い。加えて、エタノ
ールは式Ｖのジアルキルシアンイミドカルボナートとマロンニトリルとの反応お
よび式IVの化合物とアンモニアとのその後の反応の双方に対して好ましい溶剤で
ある。従って、塩基としてのナトリウムエトキシドおよび溶剤としてのエタノー
ルとの組合わせにおけるジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートを使用す
る更につけ加えられた利点は、工程１および工程２の双方を１つの反応器プロセ
スにおいて連続的に行うことが可能であることでありそして依然として第２工程
の終了時で再循環すべきアルコールの混合物を有しないことである。
プロセスの最初の２つの工程は、実験の節において説明されるように、ジメチ
ル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発する１つの反応器プロセスとし
て行うこともできる。この場合、もしもアルコール以外の溶剤、例えばメチル第
三ブチルエーテルを第１工程に対して用いる場合、エタノールを第二工程に関し
て行う前に反
応混合物に加えてもよい。このタイプの方法は、成功するものであるけれども、
該方法は製造見地から興味が少ない；何故なら該方法は再循環すべき種々の混合
物を与えるからである。
択一的に、第１および第２の工程は、実験の節において説明されるように、別
個に行うことができる。しかし、この方法は幾分塊力に乏しい；何故なら該方法
はプロセス全体に１回の濾過を加えるからである。
１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩は
公知であるけれども、１−メトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチ
レンナトリウム塩（この合成は、実験の節において記載されている）は、新規で
あると信じられている。この化合物およびその合成は、更に本発明の目的である
。
反応列における第２工程は、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムである）
で表わされ１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカ
リ金属塩を得るため、式IVの１−アルコキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレンアルカリ金属塩を、所望により極性溶剤中過剰のアンモニアと60〜
110℃の温度で反応させることである。Chem.Ber.，101，1968，1234頁および124
1頁、パート12 C）において、アレンステイン等は１−エトキシ−１−シアンア
ミノ−２，２−ジシクロエチレンナトリウム塩をエタノール性ア
ンモニア溶液と120℃で４時間反応させることにより、１−エトキシ−１−シア
ンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（ナトリウムカチオンとして
Ｍ+およびエチルとしてＲ3を有する式IVの化合物）を、式IIａの１−アミノ−１
−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩に変換する試みを報告
している。この試みは失敗であった；未変化の出発物質のみが、高収率で回収さ
れた。
驚くべきことに以下の内容が見出された；すなわち１−エトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩および式IVの他のアルカリ金属
塩のアンモノリシスは、極性溶剤の存在下又は不存在下、低温で特に25〜110℃
の温度で容易に生起する。
適当な極性溶剤には、直鎖および分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えばメタノー
ルおよびエタノール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２−
メトキシ−又は２−エトキシエタノール、非環式又は環式アミド、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノン、アセ
トニトリル、水および有機化合物と互いの混合物又は有機化合物と水の混合物が
含まれる。好ましい極性溶剤は、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび水で
ある。反応は又過剰の液体アンモニアのみ中で良好に進行し、この液体アンモニ
アは極性溶剤および反応物の双方として機能する。
反応中に用いられるアンモニアの量並びに反応温度および反応溶剤は、反応速
度に徹底的に影響を与えることができる。このことは次の表（Rx.＝反応）で例
証される：
アンモノリシス反応において使用すべきアンモニアの量は、液体アンモニア中
好ましくは５〜30モル当量であり、極性有機溶剤中５〜20モル当量であり、そし
て水中２〜20モル当量である。しかし、反応速度は、より低いモル比でエタノー
ル中で減少する。表中で示されるように、75℃でそしてエタノール中20モル当量
又は10モル当量のアンモニアを用いると、反応は２日後に完結する。20モル当量
又は10モル当量のアンモニアを用いて得られる結果に匹敵する結果を、反応時間
を更に延長することによりより高温度で得ることができる。ただ2.6モル当量の
アンモニアを用いたとき、75℃で、反応は極端に遅くそして２日後ただ出発物質
に対する生成物の１：13比だけを得る。
溶剤としてエタノールおよび10モル当量のアンモニアを用いた、式IV（Ｒ3＝C2
H5）の化合物のアンモノリシスは、25℃で極めて遅くそして２日後でさえ、部
分的完結だけを与える。しかし、60℃〜110℃の温度で良好な結果が得られる。
好ましい温度は、極性溶剤
と共に又は極性溶媒なしで70℃〜100℃、特に約75〜85℃の温度である。110℃を
はるかに超える温度、例えば150℃は殆ど全く副生成物を与えそして避けるべき
である。
上記に示されるように、溶剤としてジメチルホルムアミドおよび10モル当量の
アンモニアを用いると、75℃での反応は、エタノールを用いた速度の約２倍であ
る。溶剤として水および2.5モル当量のアンモニアを用いて、75℃でのアンモノ
リシスはまた、エタノールおよび10モル当量のアンモニアを用いた速度の約２倍
である。
幾種類かの副生成物が低温度でさえ形成するけれども、式IIの生成物の濃度が
最適でありそして副生成物に対する生成物IIの割合も最適である時間が存在する
。式IVの化合物を式IIの化合物に変換することは、この時間では完結されないか
もしれず、更に反応時間を延ばすことは、単に副生成物の形成を増加させそして
式IIの生成物の収率は減少を開始する。好ましい反応条件は、以下の条件である
；すなわち生成物IIの収率が最適であるような時間が、式IVの化合物を式IIの化
合物に変換する終了点近くで生じる場合である。次の表は溶剤としてエタノール
を用い３種類の異なる反応温度で最適の反応時間を示す。総反応時間は、消費さ
れるべき式IVの出発物質に対して要求される時間である。
他の時間および溶剤に対して、最適な反応時間は通常の実験により容易に測定
できる。
前記新規プロセスに加えて、式IIの化合物はまた同時継続米国特許出願第08／
097,098号のプロセスにより高収率で好都合に製造できる。
次式III：
の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得るため、無水エ
ーテル中、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウ
ム塩のスラリーを過剰のガス状塩化水素を用いて環化することは、文献にすでに
報告されてきている。しかし、第三ブチルメチルエーテル中で環化を行う試みは
、不成功であり、生成物の複雑な混合物を与える。
今や以下の内容が見出された；すなわち式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミ
ノ−５−シアノピリミジンが、次式II：
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）
の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンアルカリ金属塩
を、第二級アルコール、水又はそれらの混合物中で過剰の塩化水素と反応させる
ことにより製造できる。更に、以下の内容が見出された；すなわち水性塩酸、好
ましくは濃水性塩酸がこの反応に使用できる。
以下の内容は、驚くべきである；すなわちこの反応はプロトン性溶剤中、確か
に溶剤として水中においてさえ行なうことができる、何故なら従来技術は無水エ
ーテルおよびガス状塩化水素を用いていたからである。また、以下の内容は驚く
べきである；この反応は第二級アルコール中で成功している、何故なら、第一級
アルコール中では溶剤が反応し２−アルコキシ−４，６−ジアミノ−５−シアノ
ピリミジンを形成するからである。それにもかゝわらず、第二級アルコール、水
又はその混合物中において、式IIIの所望の２−クロロ−４，６−ジアミノ−５
−シアノピリミジンが良好な収率で得られる。
好ましい第二級アルコールは、３〜６個の炭素原子を有するアルコールであり
、例えばイソプロパノール、第二級ブタノール、メチルイソプロピルカルビノー
ル、ジエチルカルビノール、２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール
、４−メチル−３−ペンタノール、２−および３−ヘキサノールおよびメチルイ
ソブチルカルビノール並びに環式第二級アルコール、例えばシクロペンタノール
およびシクロヘキサノールである。
第二級アルコールは、特に好ましい、何故ならそれらはこの反応と次の反応の
双方に対して良好な溶剤であるためそしてそれらの低い沸点のため蒸留により回
収が容易であるためであり、これらの特に好ましい第二級アルコールはイソプロ
パノールおよび第二級ブタノールである。
２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを、溶剤として第二級
アルコール又は該アルコールと水との混合物中で製造する場合、式R1R2NH（式中
、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとの次の
反応に対して同じ第二級アルコールを用いることが好ましい。
環化は、低温度、例えば−10〜＋25℃そして特に０〜＋20℃で実施される。０
〜＋20℃で、環化は約４時間以内に通常完結する。溶剤又は補助溶剤として水を
用いるとき、反応混合物は凍結させるべきでない。
塩化水素ガスを、溶剤に懸濁させた１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−
ジシアノエチレンアルカリ金属の懸濁液内に散布させることができ、又は溶剤中
のHClの予じめ準備した溶液が、同じ溶液中に懸濁させた出発物質の懸濁液に添
加できる。反応は、また溶剤がHClで飽和されそして従って過剰のHClが用いられ
るとき、反応はまた進行する。
モル過剰のガス状塩化水素又は水性塩酸が必要とされる。３〜６モル当量のHC
l、好ましくは３〜４モル当量のHCl、そして最も好ましくは約３モル当量を用い
るのが好ましい。
式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン中間体は第１
工程後に単離され得るけれども、好ましくは該中間体は単離することなく、「ワ
ン−ポット（one-pot）」プロセスで式Ｉの最終生成物に変換される。これらの
目的に対し、溶剤として第二級ブタノール又はイソプロパノールおよび約３当量
のHClを用いることが特に好ましい。これらの選択により、式IIIの２−クロロ−
４，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジンの製造と式R1R2NH（ここでＲ1とＲ2
は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとのその後の反応の両方
を連続して同じ反応容器内で行うことが可能である。これらの選択はまた、溶剤
の回収と再循環を容易にする。
式IIIの２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンと式R1R2NH（
式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して定義された意味と同じである）のアミンとの
反応は、約50〜150℃、好ましくは約70
〜120℃そして特に80〜110℃の温度で行なわれる。所望の範囲内で沸とうする溶
剤中で反応を行ないそして反応を還流溶剤中で行なうことが好都合である。しか
し、もしもアミンが揮発性である場合、反応は加圧下で好都合に行うことができ
る。
反応時間は、温度とは正反対に変化する。80〜110℃の範囲内の温度で、反応
は一般に４〜８時間以内に完結する。
式R1R2NHのアミンとの反応は、極性のプロトン性又は非プロトン性溶剤中で好
都合に行なわれる。適当なプロトン性溶剤には、環式アルコールを含めて直鎖又
は分枝鎖Ｃ1−Ｃ10アルコール、好ましくはＣ3−Ｃ6アルコール、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコール、例えば２−メトキシ−又は２−エトキシエタノー
ル、水および、有機溶剤と互いの混合物又は有機溶剤と水の混合物が含まれる。
過剰の式R1R2NHのアミンもまた適当である。特に好ましいプロトン性溶剤は、エ
タノールおよび先の反応工程に対し有用であることが教示された第二級Ｃ3−Ｃ6
アルコールである。適当な非プロトン性溶剤には、エーテル類例えばメチル第三
ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、アセトニトリルおよび
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル
ピロリジノンが含まれる。
式R1R2NHのアミンとの反応は、好都合には酸捕捉剤の存在下で行なわれる。好
ましくは、少なくとも２モル当量の酸捕そく剤が、反応において用いられる。適
当な酸捕捉剤は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム、又は有
機塩基、例えばトリアルキルアミン又は式R1R2NHのアミンそれ自身である。
次の非制限的実施例は、先に述べた種々の反応および反応組合せを例証する。
開示および実施例の精神から離れることのない多くの変形は、当業者に明らかで
あろう。同様にそれらは、本発明の一部
である。例１
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナート（78％アッセイ(assay
)；50ｇ；0.342mol）、メタノール（170ml）およびマロンニトリル（23.7ｇ；0.
359mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却
し次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；77
.5ｇ；0.0359mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら45分にわたって添加す
る。次いで反応混合物を室温に加温し次いで数時間撹拌する。得られたスラリー
を濾過後、濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。このスラリーも又
濾過されそして固体を一緒にする。一緒にした固体の重量は、61.3ｇである。
一緒にした固体を１ｌのパール（parr）反応器に装入し次いでエタノール（17
0ml）を加える。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（60ｇ
；3.529mol）を導入する。１平方インチ当たり90ポンドゲージ（psig）に対応圧
を増加させながら反応混合物を60℃に加熱し次いで19時間保持した後、反応器を
室温に冷却し次いで過剰のアンモニアを除去する。得られたスラリーを濾過し、
41ｇの生成物を得る。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（41ｇ）および１，
２−ジメトキシエタン（340ml）を装入する。１，２−ジメトキシエタンに溶解
したHClの冷（０−５℃）溶液（35％アッセイ；180ｇ；1.726mol）を、10分以内
に添加する。反応混合物を、室温にゆっくり加温し次いで15時間撹拌する。反応
塊を再たび０−５℃に冷却後、10％水性NaOHを、pHが７−８になる
まで添加する。得られた混合物を濾過し、38ｇの固体を得る。濾液を第二級ブタ
ノールで抽出し次いで一緒にした抽出物を濃縮しそして濾過し追加の11ｇの固体
を得る。
冷却器、窒素入口、機械的撹拌および温度計を備えた500mlの三ツ口丸底フラ
スコに、前工程からの粗製生成物（49ｇ）を装入する。エタノール（200ml）お
よびシクロプロピルアミン（21.5ｇ；0.377mol）を連続的に添加する。反応混合
物を5.5時間加熱還流し、０−５℃に冷却し次いで濾過し26ｇの固体を得る。濾
液を濃縮し、追加の固体４ｇを得る。一緒にした固体を水（50ml）中に装入し次
いで10％水性NaOHを、pHが７−８になるまで撹拌しながら加える。得られたスラ
リーを濾過し次いで回収した固体を乾燥し、21ｇの２−シクロプロピルアミノ−
４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンを得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナートから出発し、２−シクロプロピル
アミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジンのこの４工程合成に対する
全収率は、32％である。例２
第三ブチルメチルエーテルに溶解したジメチル（Ｎ−シアンイミド）カルボナ
ートの溶液（14.7％アッセイ；146ｇ；0.188mol）を、窒素入口、機械的撹拌、
温度計および追加の漏斗を備えた500mlの三ツ口丸底フラスコに装入する。マロ
ンニトリル（13.2ｇ；0.200mol）を加え次いで混合物を０−５℃（氷／水浴）に
冷却する。メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；
45.3ｇ；0.210mol）を、45分にわたって添加しこの間温度を０−５℃範囲に保つ
。次いで反応混合物をゆっくり室温に加温しそして数時間撹拌する。
前記反応塊を１ｌのパール反応器に移し次いでエタノールを加え
る。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（16ｇ；0.941mol）
を反応器に導入する。反応混合物を91℃(220psig)に加熱する。次いで21時間保
持する。反応器を室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。得られたスラリ
ーを濾過する。濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。一緒にした固
体の重量は29.9ｇである。
ガス入口、温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性アルカリスクラ
バーに逃げ口をつけた500mlの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（10ｇ）お
よび第二級ブタノール（80ml）を装入する。塩化水素を飽和するまで混合物中に
2.5時間散布し、この間温度を０−５℃範囲に保つ。次いで、反応温度を室温に
増加し次いで撹拌を数時間継続する。反応混合物を濾過し20.8ｇの固体を得る。
窒素入口、温度計および機械的撹拌を備えた250mlの三ツ口丸底フラスコに、
前記生成物（20ｇ）、第二級ブタノール（75ml）、シクロプロピルアミン（4.8
ｇ；0.084mol）および炭酸ナトリウム（16ｇ；0.151mol）を装入する。反応混合
物を６時間還流後、室温に冷却し、水（100ml）で希釈しそして濃塩酸で中和す
る。生成混合物を濾過し、湿った固体を得る。水性層を分離し次いで第二級ブタ
ノールで抽出し；一緒にした有機層を、更に固体が沈殿するまで濃縮し、次いで
濾過する。一緒にした固体を真空中で乾燥し、6.2ｇの生成物を得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、２−シクロプロピ
ルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンのこの４工程合成に対する
全体収率は、52％である。例３
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボ
ナート（78％アッセイ；50ｇ；0.342mol）、メタノール（170ml）およびマロン
ニトリル（23.7ｇ；0.359mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５
℃（氷／水浴）に冷却し次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶
液（25％アッセイ；77.5ｇ；0.0359mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら3
5分にわたって添加する。次いで反応混合物を室温に加温し次いで５時間撹拌す
る。得られたスラリーを濾過後、濾液を更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮し
次いで２回目の濾過によりより多くの固体を得る。一緒にした固体（未だ湿潤）
の重量は、89.3ｇである。
前記固体（78.0ｇ）を１ｌのパール（parr）反応器に装入し次いでエタノール
（250ml）を加える。パール反応器を氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（6
0ｇ；3.529mol）を導入する。反応混合物を75℃（75psig）で22時間加熱する。
反応器を室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。溶剤を濃縮し次いで得ら
れたスラリーを濾過し、48ｇの湿潤生成物を得る。
温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性アルカリスクラバーに逃げ
口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（48ｇ）および１，２−
ジメトキシエタン（325ml）を装入する。塩化水素を、飽和するまで2.5時間散布
し、この間温度を０−30℃範囲に保つ。次いで、反応温度をゆっくり室温に上昇
させ次いで22時間撹拌を継続する。反応混合物の濾過後、回収した固体を水に溶
解し次いで10％の水酸化ナトリウムを、pHが７−８になるまで加える。得られた
混合物を濾過し、42ｇの湿潤固体を得る。
後者の固体（42ｇ）を、１ｌのパール反応器に装入する。エタノール（250ml
）を添加し、次いでシクロプロピルアミン（21ｇ；0.368mol）を加える。反応混
合物を80℃に5.5時間加熱し、次いで室温に冷却する。得られたスラリーを濾過
し26ｇの生成物を得る。
この手順からの２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピ
リミジンの全体収率は40％である。例４
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、１ｌの三口丸底フ
ラスコに、エタノール（200ml）、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（78％アッセイ；50.2ｇ；0.343mol）、およびマロンニトリル（22.7ｇ；0.34
4mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し
次いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；75.1
ｇ；0.347mol）を、温度を４−７℃範囲に保ちながら３時間にわたって添加する
。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
得られた反応塊を２ｌのパール反応器に移し次いでエタノール（100ml）を加
える。パール反応器を封止し、氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（33ｇ；
1.94mol）を反応器に導入する。反応混合物を74−78℃（75psig）で20時間撹拌
する。反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。得られた沈
殿物を濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空中で濃縮する。一緒に
した沈殿物をエタノール（200ml）で洗浄する。回収した固体の総重量は25.9ｇ
である。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（22.7ｇ）および１
，２−ジメトキシエタン（180ml）を装入する。１，２−ジメトキシエタンに溶
解したHClの冷（０−５℃）溶液（20.5％アッセイ；100ｇ；0.56mol）を、添加
する。反応混合物を、室温に加温し次いで20時間撹拌する。反応塊を再たび０−
５℃に冷却後、濾過し、35.2ｇの固体を得る。
冷却器、窒素入口、機械的撹拌および温度計を備えた500mlの三ツ口丸底フラ
スコに、前工程からの粗製生成物（10ｇ）を装入する。エタノール（100ml）、
シクロプロピルアミン（5.0ｇ；0.088mol）およびトリエチルアミン（0.5ｇ；0.
005mol）を連続的に添加する。次いで、炭酸ナトリウム（5.3ｇ；0.088mol）を
注意深く添加し次いで反応混合物を、９時間還流し、次いで０−５℃に冷却し次
いで濾過する。回収した固体を水（100ml）で洗浄し次いで再たび濾過し3.0ｇの
生成物を得る。エタノールを濃縮し、追加の生成物1.25ｇを得る。
この４工程から２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピ
リミジンの全体収率は、26.2％である。例５
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、１ｌの三口丸底フ
ラスコに、エタノール（170ml）、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（67％アッセイ；40.0ｇ；0.189mol）、およびマロンニトリル（23.5ｇ；0.35
6mol）を連続的に装入する。得られた混合物を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し
次いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシドの溶液（21％アッセイ；115
ｇ；0.355mol）を、温度を０−５℃範囲に保ちながら２時間にわたって添加する
。反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
生成反応塊を１ｌのパール反応器に移す。パール反応器を封止し、氷／水浴で
冷却し次いで無水アンモニア（30ｇ；1.76mol）を導入す。反応混合物を、82℃
（70psig）で17時間加熱する。反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニア
を除去する。生成した沈殿物を濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真
空下で濃縮する。回収した固体の合量は、22.4ｇである。
窒素入口、温度計、機械的撹拌および冷却器を備えそして苛性ア
ルカリスクラバーに逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、前記生成物（
21.6ｇ）および第二級ブタノール（200ml）を装入する。混合物を０−５℃に冷
却し次いで第二級ブタノール（100ml）に溶解した塩化水素の飽和溶液を10分に
わたって添加し、この間反応混合物の温度を約５℃に保つ。次いで、反応混合物
を室温に加温する。1.5時間撹拌後、生成したスラリーを濾過し30.0ｇの固体を
得る。
窒素入口、温度計、冷却器および機械的撹拌を備えた１ｌの三ツ口丸底フラス
コに、後者の生成物（30ｇ）、第二級ブタノール（180ml）、シクロプロピルア
ミン（8.3ｇ；0.145mol）および炭酸ナトリウム（24.2ｇ；0.228mol）を装入す
る。反応混合物を６時間還流後、室温に冷却し、水（200ml）で希釈し次いで濃
塩酸で中和する。生成した混合物を濾過し、湿潤固体を得る。水性層を分離し次
いで第二級ブタノールで抽出し；一緒にした有機層を更に固体が沈殿するまで濃
縮する。一緒にした固体を真空下で乾燥し12.3ｇの生成物を得る。
ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、この４工程合成に
対する２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンの
全体の収率は、35.7％である。例６
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた１ｌの三ツ口丸底フ
ラスコに、エタノール（160ml）、ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（83％アッセイ；40.0ｇ；0.291mol）、およびマロンニトリル（19.6ｇ；0.29
7mol）を連続的に装入する。生成した混合物を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次
いでメタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液（25％アッセイ；62.8ｇ
；0.291mol）の溶液を３時間にわたって添加し、この間温度を２−４
℃範囲内に保持する。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
生成した反応塊を２ｌのパール反応器に移し次いでエタノール（80ml）を加え
る。パール反応器を封止し、氷／水浴で冷却し次いで無水アンモニア（27.8ｇ；
1.63ml）を反応器に導入す。反応混合物を、75℃（75psig）で18時間加熱する。
反応器を再たび室温に冷却後、過剰のアンモニアを除去する。生成した沈殿物を
濾過し次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空下で濃縮する。一緒にした沈
殿物をエタノール（200ml）で洗う。回収した固体の総重量は、37.7ｇである。
温度計、機械的撹拌および追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに
逃げ口をつけた１ｌの四ツ口丸底フラスコに、後者の生成物（23.0ｇ）および第
二級ブタノール（180ml）を装入する。反応混合物を０−５℃に冷却し、第二級
ブタノールに溶解したHClの溶液（14.0％アッセイ；96.7ｇ；0.371mol）を15分
にわたって添加し、この間５−10℃の温度を維持する。反応混合物を０−５℃で
３時間撹拌し、次いで室温に加温し次いで更に15時間撹拌する。シクロプロピル
アミン（21.0ｇ；0.368mol）および炭酸ナトリウム（50.0ｇ；0.472mol）を添加
後、反応混合物を16時間還流し、０−５℃に冷却し次いで濾過する。回収した固
体を水（200ml）で洗いそして再たび濾過し19.5ｇの生成物を得る。水性濾液を
第二級ブタノール（100ml）で抽出し、抽出物を有機物濾液と一緒にし次いで溶
剤を濃縮し追加の生成物5.3ｇを得る。
ジメチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナートから出発し、２−シクロプロピ
ルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンのこの４工程／２反応器合
成に対する全体収率は、44.8％である。例７
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた、500mlの三口丸底
フラスコに、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（90％アッセイ；55
ｇ；0.35mol）、およびエタノール（87ml）を装入する。得られた混合物を、０
−５℃（氷／水浴）に冷却し次いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシド
の溶液（21％アッセイ；124ｇ；2.97mol）を、全て一度に添加する。反応混合物
の温度を０−５℃の範囲内に保ちながら、エタノール（87ml）に溶解したマロン
ニトリル（24.2ｇ；0.37mol）の予じめ混合した溶液を２時間にわたって添加す
る。添加終了後に、溶剤を蒸発させ次いで乾燥し１−エトキシ−１−シアンアミ
ノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（67.6ｇ；80.2％アッセイ；82％収
率）を得る。例８
機械的撹拌および50mlの圧力等化追加漏斗を備えた250mlのフラスコに、ジエ
チル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（57.5％アッセイ；24.7ｇ；0.100mol
）、マロンニトリル（99％；7.01ｇ；0.105mol）、および水（50ml）を装入する
。生成した溶液を、０−５℃（氷／水浴）に冷却し、次いで2.5Ｍの水性NaOH溶
液（44ml；0.11mol）を2.0時間にわたって添加する。反応溶液のHPLC分析は、本
質的に１つの生成物を示し、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシア
ノエチレンナトリウム塩として同定される。例９
１ｌの反応器に、１−メトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレ
ンナトリウム塩（58.1ｇ；0.342mol）およびエタノール（170ml）を装入する。
反応器を氷／水浴で０−５℃に冷却し次いで無水アンモニア（60ｇ；3.529mol）
を導入する。反応混合物を60℃で19時間加熱後、反応器を室温に冷却し次いで過
剰のアンモニアを除去する。得られた混合物を濃縮し次いで濾過し、41ｇ（77％
）
の生成物を得る。例10
１ｌのパール反応器に、１−エトキシシアンアミノ−２，２−ジシアノエチレ
ンナトリウム塩（30.0ｇ；0.163mol）およびエタノール（150ml）を装入する。
反応器を氷／水浴で０−５℃に冷却し次いで無水アンモニア（28.0ｇ；1.647mol
）を導入する。反応器を75℃に加熱し次いで反応混合物をこの温度で反応終了時
まで48時間維持する。反応完結後、反応器を室温に冷却し次いで過剰のアンモニ
アを除去する。生成した混合物を濃縮し次いで濾過し15ｇ（59％）の乾燥生成物
を得る。例11−13
これらの例は、例10に準じて行ったが、アンモニアの割合を変えた。結果は開
示した第一の表の第一の部分に示される。例14
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレンナトリウム塩（10ｇ；54.3mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（100ml）を装入する。反応器を封止し、次いで氷／水浴で０−５℃に冷却し次
いで無水アンモニア（9.3ｇ；547mmol）を導入する。反応器を75℃に加熱し次い
で反応混合物をこの温度で21時間維持し、出発物質の１−アミノ−１−シアンア
ミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への殆ど完全な変換を達成する。
次いで、反応器を室温に冷却し次いで過剰のアンモニアを除去し、１−アミノ−
１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液として得る。例15
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレンナトリウム塩（57.7％アッセイ；47.8ｇ；0.150mol）およ
び水性アンモニア（29.6％；23.0ml；0.360mol）を装入する。反応器を封止し、
75℃に加熱し次いで反応混合物をこの温度で24時間維持し、出発物質の１−アミ
ノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への殆ど完全な
変換を達成する。反応器を室温に冷却し濾過可能な沈殿物として生成物を得る。例16
１ｌのパール反応器に、１−エトキシ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレンナトリウム塩（57.7％アッセイ；44.7ｇ；0.140mol）を装入する。反応
器を封止し、氷浴中で冷却し、アンモニア（57.5ｇ；3.38mol）を装入し次いで7
5℃に24時間加熱し、出発物質の１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレンナトリウム塩への実質的に完全な変換を達成する。次いで、反応器
を室温に冷却しそしてガス抜きし湿潤固体として生成物を得る。例17
窒素入口、機械的撹拌、温度計および追加の漏斗を備えた１ｌの三ツ口丸底フ
ラスコに、エタノール（170ml）、ジエチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナー
ト（約80％アッセイ；40.0ｇ；0.225mol）およびマロンニトリル（23.5ｇ；0.35
6mol）を連続的に装入する。生成した混合物を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次
いでエタノールに溶解したナトリウムエトキシドの溶液（21％アッセイ；115ｇ
；0.355mol）を２時間にわたって加え、この間温度を０−５℃の範囲内に維持す
る。次いで反応混合物を室温に加温し次いで20時間撹拌する。
前記反応塊を１ｌのパール反応器に移す。パール反応器を氷／水浴で冷却しそ
して無水アンモニア（30ｇ；1.76mol）を反応器に導入する。反応器を室温に再
たび冷却後、過剰のアンモニアを除去する
。生成した沈殿物を濾過し、次いで濾液を、更に固体が沈殿するまで真空下で濃
縮する。回収した固体の一緒にした重量は、22.4ｇである。例18
磁気撹拌および125mlの圧力等化追加漏斗を備えた500mlの丸底フラスコに、ジ
エチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（90％アッセイ；39.7ｇ；0.251mol
）、マロンニトリル（99％；17.5ｇ；0.262mol）および水（125ml）を装入する
。生成した溶液を０−５℃（氷／水浴）に冷却し、次いで2.5Ｍの水性NaOH溶液
（110ml；0.275ml）を2.0時間にわたって添加する。１−エトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩の生成溶液を、500mlのパール
反応器に移し、この反応器に水性アンモニア（29.6％；38.4ml；0.601mol）に装
入し、封止し、次いで75℃に加熱する。反応混合物をこの温度で24時間維持し１
−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩への完全
な変換を達成する。反応器を室温に冷却し濾過可能な沈殿物として生成物を得る
。例19
磁気撹拌および125mlの圧力等化追加漏斗を備えた500mlの丸底フラスコに、ジ
メチル（Ｎ−シアンイミド）−カルボナート（91.4％アッセイ；18.7ｇ；0.150m
ol）、マロンニトリル（99％；10.5ｇ；0.157mol）、および水（75ml）を装入す
る。得られた溶液を０−５℃（氷／水浴）に冷却し次いで2.5Ｍの水性NaOH溶液
（66ml；0.165mol）を2.0時間にわたって添加する。１−メトキシ−１−シアン
アミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩を、500mlのパール反応器に移
し、この反応器に水性アンモニア（29.6％；23ml；0.360mol）に装入し、封止し
、次いで75℃に加熱する。反応混合物をこの温度で24時間維持し、１−アミノ−
１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレンナトリウム塩への完全な変換を達成する。反応器を室温に
冷却し水性溶液として生成物を得る。例20
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性アルカリスクラバーに逃げ
口をつけた３ｌの三ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，
２−ジシアノエチレン（200ｇ；51.1％；0.66mol）およびイソプロパノールを装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いでイソプロパノールに溶解したHClの溶
液（18.8％アッセイ；626ｇ；3.22mol）を２時間にわたって添加し、この間反応
温度を０−10℃の範囲に保つ。次いで、反応混合物を室温に加温し次いで15時間
撹拌する。シクロプロピルアミン（151.0ｇ；2.65mol）を全部一度に添加し、次
いで水酸化ナトリウム（100％；51.6ｇ；1.29mol）を追加し次いで反応混合物を
15時間還流する（82℃）。60℃に冷却後、反応混合物を濾過する。回収した固体
を水（600ml）で洗い、再たび濾過しそして乾燥し108ｇの生成物を得る。例21
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレン（25ｇ；68.5％；0.11mol）および第二級ブタノール（197ml）を装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶
液（20.3％アッセイ；72.5ｇ；0.40mol）を２時間にわたって添加し、この間反
応の温度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を室温に加温し次いで一
夜撹拌する。シクロプロピルアミン（13.8ｇ；0.24mol）を全部一度に添加し、
次いで水酸化ナトリウム（100％；9.7ｇ；0.24mol）を加える。反応塊をパール
反応器に移し次いで100℃に８時間加熱する。反応塊を25℃に冷却後、NaOHの溶
液（25％；26.0ｇ；0.
16mol）を加える。生成した混合物を２時間撹拌し次いで濾過する。回収した固
体を水で洗い、再たび濾過し次いで乾燥し18ｇの生成物を得る。例22
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口丸底フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシ
アノエチレン（50ｇ；50.1％；0.27mol）および第二級ブタノール（257ml）を装
入する。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶
液（20％アッセイ；147ｇ；0.81mol）を30分にわたって添加し、この間反応の温
度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を25℃に加温し次いで1.5時間
撹拌し環化を完結する。シクロプロピルアミン（71％アッセイ；77.7ｇ；0.967m
ol）を全部一度に添加し、次いで反応塊をパール反応器に移し次いで100℃に４
時間加熱する。水酸化ナトリウム（13ｇ；0.32mol）を添加し次いで撹拌を80℃
で２時間継続する。反応塊を25℃に冷却後、水（40ｇ）を添加する。生成混合物
を室温で１時間撹拌し次いで濾過する。回収した固体（86ｇ）を沸騰水（860ml
）で３時間還流し；次いでスラリーを室温に冷却する。固体を濾過し次いで41.6
ｇ（80％）の粗製生成物を得る。例23
温度計、磁気撹拌機、および窒素入口を備えた250mlの三ツ口丸底フラスコに
、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（10
ｇ、0.064mol）および水（40ml）を装入する。フラスコを０−５℃（氷／水浴）
に冷却し次いで36％の塩酸（25.0ｇ；0.246mol）を15分以内に加える。反応混合
物をゆっくり20−25℃に加温し次いで23時間撹拌する。得られたスラリーを濾過
し13.4ｇの湿潤固体を得る。例24
温度計、磁気撹拌機、および窒素入口を備えた50mlの三ツ口丸底フラスコに、
１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンナトリウム塩（1.1
ｇ、7.1mmol）およびエタノール（20ml）を装入する。フラスコを０−５℃（氷
／水浴）に冷却し次いでエタノールに溶解したHClの溶液（12％アッセイ；4.8ｇ
；15.8mmol）を加える。反応混合物をゆっくり20−25℃に加温し次いで20時間撹
拌する。得られたスラリーを次いで濾液を濃縮し1.7ｇの固体を得る。２−エト
キシ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンとして、計算された収率は、84
.5％であった。例25
温度計、機械的撹拌、追加の漏斗を備えそして苛性スクラバーに逃げ口をつけ
た１ｌの四ツ口フラスコに、１−アミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノ
エチレン（60ｇ；87.6％；0.34mol）および第二級ブタノール（215ｇ）を装入す
る。混合物を０−５℃に冷却し次いで第二級ブタノールに溶解したHClの溶液（2
2.1％アッセイ；160ｇ；0.97mol）を、2.5時間にわたって添加し、この間反応温
度を０−５℃の範囲内に保つ。次いで反応混合物を室温に加温し次いで一夜撹拌
する（15時間）。シクロプロピルアミン（67ｇ；1.61ml）を、全部一度に添加し
次いで反応混合物を８時間撹拌する。反応塊を25℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（280ｇ）を加え次いで２−ブタノールを真空蒸留により除去する
。蒸留低部を室温に冷却し、次いでNaOHの溶液（50％；46.0ｇ；0.58mol）を直
ちに加える。混合物を撹拌下80℃に加熱し次いで珪藻土（15ｇ）の層を通して濾
過する。２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン
の生成溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（125ｇ）の真空蒸留により濃
縮し、次いで２−ブタノール（400
ｇ）を加え２−シクロプロピルアミノ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジ
ンを沈殿させる。得られたスラリーを濾過する。回収した固体を水およびメタノ
ールの混合物で洗浄し、濾過しそして乾燥し48ｇ（75％）の生成物を得る。Detailed Description of the Invention
Process for producing substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidines
The present invention is directed to certain 2-substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidines and
It relates to a novel method for producing these intermediates.
Formula I, which is useful as an insecticide:
(Where R1Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C2-C6Alkenyl or C2-C6Al
Kinyl and R2Is hydrogen, C1-CTenAlkyl or CThree-C6Cycloalkyl
Or R1And R2Are together-(CH2)Three−, − (CH2)Four− And − (CH2)Five
A group selected from the group consisting of-)
The 2-substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidines represented by
It is known from U.S. Pat. No. 4,783,468 to Stinson et al. This group of
Among the compounds, particularly preferable one is R in the formula.1Is hydrogen and R2Is cycloprop
Is a compound that is
The patent of Christinson et al. Discloses that a compound of formula I has the formula III:
2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine of organic solvent or
React with a suitable amine in a mixture of machine solvent and water.
It is disclosed that it is manufactured by.
Allenstein et al., Chem. Ber.,101, 1968, 1244-1249,
The loro intermediate has the formula IIa:
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene
Treating a thorium salt slurry with an excess of gaseous hydrogen chloride in anhydrous ether.
It teaches that it can be synthesized by.
They also added Chem.Ber.,101, 1968, 1232-121, sodium of formula IIa
The salt precursor is sodium cyanamide and 1-amino-1-in refluxing anhydrous ethanol.
Manufactured in a modest yield of 28% by reaction with ethoxy-2,2-dicyanoethylene
Teach that it can be done. They also dissolved in absolute ethanol in the same paper
Diethyl cyanimide carbonate in the salt of sodium salt of malonnitrile
Is added at room temperature to give 1-ethoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethyl
Teaching to provide the ren sodium salt.
Although the total synthesis is sufficient to produce laboratory quantities of the compound of formula I,
However, from the viewpoint of safety and yield, it was not completely satisfactory for large-scale production. An example
For example, a slurry of sodium salt of formula IIa with excess hydrogen chloride in anhydrous ether.
Treating the on an industrial scale would result in unacceptable fire and explosion hazards.
Further, the solvent is subsequently 2-chloro-4,6-diamino-5-cyano of formula II.
Not suitable for reaction of pyrimidines with amines. In addition, the preparation of compounds of formula IIa
Low yield in construction severely impacts the entire economy
. Therefore, a compound with higher safety and better yield than found in the literature.
There was an improved need to manufacture goods.
Now the following formula I:
(Where R1Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C2-C6Alkenyl or C2-C6Al
Kinyl and R2Is hydrogen, C1-CTenAlkyl or CThree-C6Cycloalkyl
Or R1And R2Are together-(CH2)Three−, − (CH2)Four− And − (CH2
)FiveA group selected from the group consisting of-)
A new method for producing the compound represented by is found, and this production method has one aspect.
And the following equation II:
(Where M+Is an alkali metal cation)
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicia represented by
Noethylene alkali metal salt as a solvent, secondary alcohol, water or a mixture thereof.
Treated with excess hydrogen chloride in the compound and then produced the following formula III:
2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine of formula R1R2NH (during the formula
, R1And R2Has the same meaning as defined for formula I)
Comprising:
Another aspect of the invention is the following formula IV:
(Where RThreeIs C1-CFourAlkyl and M+Is an alkali metal cation
)
1-alkoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene represented by
Alkali metal salts are optionally added in excess of ammonia in polar solvents at temperatures of 60 to 110 ° C.
1-amino-1-cyanamino of formula II in good yield by reacting with
Includes the production of 2,2-dicyanoethylene alkali metal salts.
Yet another aspect of the invention is the following formula I:
(Where R1Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C2-C6Alkenyl or C2-C6Al
Kinyl and R2Is hydrogen, C1-CTen
Alkyl or CThree-C6Cycloalkyl or R1And R2Are together together
-(CH2)Three−, − (CH2)Four− And − (CH2)FiveA group selected from the group of groups consisting of
)
And a method for producing a compound represented by the following formula V:
(Where RThree, Is C1-CFourAlkyl)
Dialkyl cyanimido carbonate represented by
rbonate) with an alkali metal salt of malonnitrile or with malonnitrile and
It is reacted with Lucari metal base at a temperature of −10 to + 40 ° C. and has the following formula IV:
(Where RThreeIs C1-CFourAlkyl and M+Is an alkali metal cation
)
1-alkoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene represented by
An alkali metal salt is obtained, which compound is optionally mixed in a polar solvent at a temperature of 60-110 ° C.
React with excess ammonia to give the following formula II:
(Where M+Is an alkali metal cation)
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene alkali metal salt
And an excess of this salt in a secondary alcohol, water or a mixture thereof as a solvent.
React with hydrogen chloride
Formula III:
2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine of
Formula R1R2NH (in the formula, R1And R2Has the same meaning as defined for formula I
Reaction) with the amine to obtain the final product.
In each of Formula IV and Formula V, C1-CFourR as alkylThreeIs methyl, d
Tyl, propyl, isopropyl, all butyl isomers, cyclopropyl, methyl
It may be cyclopropyl or cyclobutyl. Preferably RThreeIs methyl or
Ethyl.
The starting material for this 4-step synthesis is the dialkyl cyanimidical of formula V
Bonates are known per se or can be produced by known methods [eg:The Chemistry of Amidines and Imidates,
Saul Patri, John Wileys and Son
s (1975)]. An improved method of making such compounds is described in US Pat.
No. 7,084.
1-alkoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylenealkal of formula IV
Dialkyl cyanimide carbonate of formula V and malon for obtaining a remetal salt
Reaction of Alkali Metal Salts of Nitriles with Malon Nitrile and Alkali Metal Salts
Is a malon nitrile al
A solution of the potassium metal salt in a cooled solution of the dialkyl cyanimide carbonate of formula V
The solution of the alkali metal base is added to the dialkyl silane of formula V by slow addition.
Add slowly to the cooled solution of animidocarbonate and malonnitrile.
Or, preferably, a solution of malonnitrile is added to a dialkyl cyanide of formula V
For slow addition to cold solutions of midcarbonate and alkali metal bases
Can be done more. The reaction is -10 to + 40 ° C, conveniently -10 to + 20 ° C, and
Especially at temperatures between 0 and + 5 ° C. and almost complete at the end of the addition. 2 more
The reaction is complete when mixed for 3 minutes at the addition temperature.
This reaction is preferably carried out in a polar protic or aprotic solvent.
. Suitable protic solvents include straight chain and branched chain C1-CFourAlcohol, especially meta
Nol and ethanol, C1-CFourAlkoxy-C1-CFourAlcohol, eg 2
-Methoxy- or 2-ethoxyethanol, water, and organic compounds mixed with each other
A mixture of a substance or an organic compound and water. If using water, freeze the reaction mixture.
Temperatures that would set should be avoided.
Suitable aprotic solvents include ethers such as diethyl ether, methyl primary
Tributyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dime
Tylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidinone, and
And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
Suitable alkali metal cation, M+Of lithium, sodium or potassium
It is a cation, with the sodium cation being preferred. A suitable alkali metal base is
, Hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
, Sodium hydroxide is preferred, and alkoxides such as sodium
Toxide or
Ethoxide and potassium tert-butoxide, sodium methoxide and
Ethoxide is preferred.
The addition time is not important. The reaction is for 0.5-10 hours, preferably 1-4 hours and
Most preferably, the addition time of 1.5 to 2.5 hours proceeds well.
Four-step reaction sequence leading to compounds of formula I, based on ease of synthesis and overall economy
Preferred starting materials forThreeIs methyl or ethyl)
Dialkyl cyanimide carbonate, namely dimethyl (N-cyanimide
) -Carbonate and diethyl (N-cyanimide) -carbonate.
The use of diethyl (N-cyanimide) is especially preferred for several reasons.
It is more thermally stable than dimethyl (N-cyanimide) -carbonate.
Yes and it is liquid at room temperature and therefore easier to handle. In addition, Etano
Is a reaction of dialkyl cyanimide carbonate of formula V with malon nitrile.
And a preferred solvent for both the subsequent reaction of the compound of formula IV with ammonia.
is there. Therefore, sodium ethoxide as the base and ethanol as the solvent
Diethyl (N-cyanimide) -carbonate in combination with
An added advantage is that both step 1 and step 2 are combined into a single reactor process.
It is possible to carry out continuously in the process and still the second step
It has no mixture of alcohol to be recycled at the end of.
The first two steps of the process are the dimethicone, as described in the experimental section.
As a single reactor process starting from bis (N-cyanimide) -carbonate
You can also do it. In this case, if a solvent other than alcohol, such as methyl
When tributyl ether is used for the first step, ethanol is used for the second step
Before doing
It may be added to the reaction mixture. Although this type of method is successful,
The method is less interesting from a manufacturing point of view; it is different mixing to be recycled.
Because you give things.
Alternatively, the first and second steps can be separated as described in the experimental section.
Can be done individually. However, this method is somewhat less bulky; because it is
Is because one filtration is added to the whole process.
1-ethoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt is
As is known, 1-methoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethyi
The ren sodium salt, whose synthesis is described in the experimental section, is novel and
Is believed to be. This compound and its synthesis are a further object of the present invention.
.
The second step in the reaction sequence is the following formula II:
(Where M+Is an alkali metal cation, preferably sodium)
Represented by 1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene alk
1-alkoxy-1-cyanamino-2,2-disuccinate of formula IV
Anoethylene alkali metal salt is optionally added with excess ammonia in a polar solvent at 60-
The reaction is carried out at a temperature of 110 ° C. Chem.Ber.,101, 1968, p. 1234 and 124
In page 1, part 12 C), allenstein and the like are 1-ethoxy-1-cyania.
Mino-2,2-dicycloethylene sodium salt was added to ethanol
1-ethoxy-1-sia by reacting with ammonia solution at 120 ° C for 4 hours.
Amino-2,2-dicyanoethylene sodium salt (as sodium cation
M+And R as ethylThreeA compound of formula IV) having 1-amino-1 of formula IIa
-Reported an attempt to convert to cyanoamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt
doing. This attempt was unsuccessful; only unchanged starting material was recovered in high yield.
Was.
Surprisingly the following was found: 1-ethoxy-1-cyan
Amino-2,2-dicyanoethylene sodium salt and other alkali metals of formula IV
Ammonolysis of salts is carried out at low temperatures, especially in the presence or absence of polar solvents, at 25-110 ° C.
Easily occurs at temperatures of.
Suitable polar solvents include straight chain and branched chain C1-CFourAlcohol, eg methano
And ethanol, C1-CFour-Alkoxy-C1-CFourAlcohol, for example 2-
Methoxy- or 2-ethoxyethanol, acyclic or cyclic amides such as dimethyi
Ruformamide, dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidinone, acetone
A mixture of trinitrile, water and organic compounds with each other or a mixture of organic compounds and water
included. Preferred polar solvents are ethanol, dimethylformamide and water.
is there. The reaction also proceeded well only in excess liquid ammonia and the liquid ammonia
A functions as both a polar solvent and a reactant.
The amount of ammonia used during the reaction, the reaction temperature and the reaction solvent depend on the reaction rate.
Can affect the degree thoroughly. This is illustrated in the following table (Rx. = Reaction)
Proved:
The amount of ammonia to be used in the ammonolysis reaction depends on the amount in liquid ammonia.
It is preferably 5 to 30 molar equivalents, 5 to 20 molar equivalents in a polar organic solvent, and
2 to 20 molar equivalents in water. However, the reaction rate is lower at lower molar ratios.
Decrease in 20 molar equivalents at 75 ° C and in ethanol as shown in the table
Or with 10 molar equivalents of ammonia, the reaction is complete after 2 days. 20 molar equivalents
Or a result comparable to that obtained with 10 molar equivalents of ammonia, the reaction time
Can be obtained at a higher temperature by further extending. Just 2.6 molar equivalents
When using ammonia at 75 ° C, the reaction is extremely slow and after 2 days only the starting material
Only a 1:13 ratio of product to
Formula IV (R) using ethanol and 10 molar equivalents of ammonia as the solventThree= C2
HFiveAmmonolysis of the compound of) was extremely slow at 25 ° C and even after 2 days
Give only partial completion. However, good results are obtained at temperatures between 60 ° C and 110 ° C.
Preferred temperature is polar solvent
With or without polar solvents, temperatures of 70 ° C to 100 ° C, especially about 75 to 85 ° C. 110 ° C
Much higher temperatures, eg 150 ° C, give almost no by-products and should be avoided
It is.
As indicated above, dimethylformamide as solvent and 10 molar equivalents of
With ammonia, the reaction at 75 ° C is about twice as fast as with ethanol.
You. Ammonium at 75 ° C with water and 2.5 molar equivalents of ammonia as solvent
Lysis is also about twice the rate with ethanol and 10 molar equivalents of ammonia.
It is.
Although some by-products form even at low temperatures, the concentration of the product of formula II
There is a time when it is optimal and the ratio of product II to by-product is also optimal
. Is the conversion of the compound of formula IV to the compound of formula II not complete at this time?
If not, further extending the reaction time simply increases the formation of by-products and
The yield of product of formula II begins to decrease. The preferred reaction conditions are as follows:
The time for which the yield of product II is optimal, the compound of formula IV
This is the case when it occurs near the end point of conversion into a compound. The following table shows ethanol as solvent
Shows the optimum reaction time at three different reaction temperatures. Total reaction time consumed
The time required for the starting material of formula IV to be obtained.
Optimal reaction times for other times and solvents are easily determined by routine experimentation
it can.
In addition to the novel process described above, the compound of formula II may also be incorporated into co-pending US patent application Ser.
It can be conveniently prepared in high yield by the process of 097,098.
Formula III:
To obtain 2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine of
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium
The cyclization of slurries of sodium salt with excess gaseous hydrogen chloride has already been reported in the literature.
It has been reported. However, attempts to cyclize in tert-butyl methyl ether have
Unsuccessful, giving a complex mixture of products.
The following contents have now been found: 2-chloro-4,6-diamid of formula III
No-5-cyanopyrimidine has the following formula II:
(Where M+Is an alkali metal cation)
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene alkali metal salt
Is reacted with excess hydrogen chloride in a secondary alcohol, water or a mixture thereof.
Can be manufactured. In addition, the following content was found: aqueous hydrochloric acid,
Concentrated aqueous hydrochloric acid can be used for this reaction.
The following is surprising; that is, the reaction is true in protic solvents.
Can be performed even in water as a solvent, because the prior art is anhydrous
It was because ether and gaseous hydrogen chloride were used. Also, the following contents are surprising
Should be; this reaction has been successful in secondary alcohols, because primary
The solvent reacts in alcohol to give 2-alkoxy-4,6-diamino-5-cyano.
This is because it forms pyrimidine. Nevertheless, secondary alcohol, water
Or in a mixture thereof, the desired 2-chloro-4,6-diamino-5 of formula III
-Cyanopyrimidine is obtained in good yield.
Preferred secondary alcohols are alcohols having 3 to 6 carbon atoms
, Eg isopropanol, secondary butanol, methyl isopropyl carbinol
, Diethyl carbinol, 2-pentanol, 4-methyl-2-pentanol
, 4-methyl-3-pentanol, 2- and 3-hexanol and methyl
Sobutylcarbinol and cyclic secondary alcohols such as cyclopentanol
And cyclohexanol.
Secondary alcohols are particularly preferred because they are not suitable for this reaction and subsequent reactions.
Distilled because it is a good solvent for both and because of their low boiling points.
These are particularly preferred secondary alcohols because they are easy to collect.
Panol and secondary butanol.
2-Chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine as secondary solvent
When prepared in alcohol or a mixture of said alcohol and water, the formula R1R2NH (during the formula
, R1And R2Has the same meaning as defined for formula I)
It is preferred to use the same secondary alcohol for the reaction.
The cyclization is carried out at low temperatures, eg -10 to + 25 ° C and especially 0 to + 20 ° C. 0
At ~ + 20 ° C, cyclization is usually complete within about 4 hours. Water as solvent or cosolvent
When used, the reaction mixture should not be frozen.
Hydrogen chloride gas suspended in a solvent 1-amino-1-cyanamino-2,2-
Can be sprinkled into a suspension of dicyanoethylene alkali metal or in a solvent
A pre-prepared solution of HCl from above was added to a suspension of the starting material suspended in the same solution.
Can be added. The reaction was also carried out when the solvent was saturated with HCl and therefore excess HCl was used.
When the reaction occurs, the reaction also proceeds.
A molar excess of gaseous hydrogen chloride or aqueous hydrochloric acid is required. 3-6 molar equivalents of HC
1, preferably 3-4 molar equivalents of HCl, and most preferably about 3 molar equivalents
Preferably.
The 2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine intermediate of formula III is the first
Although it may be isolated after the step, preferably the intermediate is isolated without isolation.
It is converted to the final product of formula I in a "one-pot" process. these
For the purpose, as a solvent secondary butanol or isopropanol and about 3 equivalents
Particularly preferred is HCl. Due to these choices, 2-chloro-
Preparation of 4,6-diamino-5-cyano-pyrimidine and formula R1R2NH (here R1And R2
Has the same meaning as defined for formula I) both of the subsequent reaction with an amine of
Can be carried out continuously in the same reaction vessel. These choices are also solvent
Facilitates recovery and recycling.
2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine of formula III and formula R1R2NH (
Where R1And R2Has the same meaning as defined for formula I)
The reaction is carried out at about 50 to 150 ° C, preferably about 70
It is carried out at temperatures of ~ 120 ° C and especially 80-110 ° C. Boiling liquid within the desired range
It is convenient to carry out the reaction in the agent and to carry out the reaction in a refluxing solvent. Only
However, if the amine is volatile, the reaction can be conveniently carried out under pressure.
You.
The reaction time changes exactly opposite the temperature. Reacts at temperatures in the range of 80-110 ° C
Are generally complete within 4-8 hours.
Formula R1R2The reaction of NH with amines is favored in polar protic or aprotic solvents.
It is done at your convenience. Suitable protic solvents include linear or linear solvents, including cyclic alcohols.
Is a branched chain C1-CTenAlcohol, preferably CThree-C6Alcohol, C1-CFourAl
Koxy-C1-CFourAlcohols such as 2-methoxy- or 2-ethoxyethanol
And water, and mixtures of organic solvents with one another or mixtures of organic solvents with water.
Excess formula R1R2NH amines are also suitable. Particularly preferred protic solvents are
Tanols and secondary Cs taught to be useful for previous reaction stepsThree-C6
It is alcohol. Suitable aprotic solvents include ethers such as methyl tertiary
Butyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile and
Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methyl
Pyrrolidinone is included.
Formula R1R2The reaction of NH with amines is conveniently carried out in the presence of acid scavengers. Good
Preferably, at least 2 molar equivalents of acid scavenger are used in the reaction. Suitable
Such acid scavengers include inorganic bases such as sodium carbonate or sodium hydroxide, or
Organic bases such as trialkylamines or formula R1R2NH's amine itself.
The following non-limiting examples illustrate the various reactions and reaction combinations described above.
Many variations will be apparent to those of ordinary skill in the art, without departing from the spirit of the disclosure and the examples.
There will be. Similarly, they are part of the present invention.
It is.Example 1
500 ml 3-neck round bottom with nitrogen inlet, mechanical stirring, thermometer and additional funnel
Add dimethyl (N-cyanimide) carbonate (78% assay (assay) to the flask.
); 50 g; 0.342 mol), methanol (170 ml) and malonnitrile (23.7 g;
359 mol) is continuously charged. Cool the resulting mixture to 0-5 ° C (ice / water bath)
And then a solution of sodium methoxide in methanol (25% assay; 77
0.5 g; 0.0359 mol) is added over 45 minutes keeping the temperature in the 0-5 ° C range.
You. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for several hours. The resulting slurry
After filtration, the filtrate is concentrated under vacuum until further solid precipitates. This slurry is also
Filter and combine solids. The combined solids weigh 61.3 g.
The combined solids were charged into a 1 liter parr reactor and then ethanol (17
0 ml) is added. The Parr reactor was cooled in an ice / water bath and then anhydrous ammonia (60 g
; 3.529 mol) is introduced. Supports 90 lb gauge (psig) per square inch
The reaction mixture was heated to 60 ° C. with increasing temperature and held for 19 hours before the reactor was
Cool to room temperature and then remove excess ammonia. Filtering the resulting slurry,
41 g of product are obtained.
Equipped with thermometer, mechanical agitation and additional funnel and for caustic scrubber
In a 1 liter four neck round bottom flask equipped with an escape port, the latter product (41 g) and 1,
Charge 2-dimethoxyethane (340 ml). Soluble in 1,2-dimethoxyethane
Cold (0-5 ° C) solution of HCl (35% assay; 180g; 1.726mol) within 10 minutes
To be added. The reaction mixture is slowly warmed to room temperature and then stirred for 15 hours. reaction
After cooling the mass again to 0-5 ° C, 10% aqueous NaOH is added to bring the pH to 7-8.
Add up to The resulting mixture is filtered to give 38 g of solid. The filtrate is a secondary pig
Extract with nol then concentrate the combined extracts and filter to add an additional 11 g of solids.
Get.
A 500 ml three-necked round bottom flask equipped with a condenser, nitrogen inlet, mechanical agitation and thermometer.
The sco is charged with the crude product from the previous step (49 g). Ethanol (200ml)
And cyclopropylamine (21.5 g; 0.377 mol) are added continuously. Reaction mixture
The mixture is heated at reflux for 5.5 hours, cooled to 0-5 ° C and filtered to give 26 g of solid. Filter
The liquid is concentrated to give an additional 4 g of solid. Charge the combined solids into water (50 ml) and then
Then 10% aqueous NaOH is added with stirring until the pH is 7-8. Obtained slur
The residue was filtered and the solid collected was dried to give 21 g of 2-cyclopropylamino-
4,6-Diamino-5-cyanopyrimidine is obtained.
Starting from dimethyl (N-cyanimide) carbonate, 2-cyclopropyl
For this 4-step synthesis of amino-4,6-diamino-5-cyano-pyrimidine
The total yield is 32%.Example 2
Dimethyl (N-cyanimide) carbona dissolved in tert-butyl methyl ether
Solution (14.7% assay; 146 g; 0.188 mol) of nitrogen, mechanical stirring,
Charge to a 500 ml three neck round bottom flask equipped with a thermometer and additional funnel. Malo
Nitrile (13.2 g; 0.200 mol) was added and the mixture was then brought to 0-5 ° C (ice / water bath).
Cooling. A solution of sodium methoxide in methanol (25% assay;
45.3 g; 0.210 mol) is added over 45 minutes, keeping the temperature in the 0-5 ° C range.
. The reaction mixture is then slowly warmed to room temperature and stirred for several hours.
Transfer the reaction mass to a 1 L Parr reactor and add ethanol
You. The Parr reactor was cooled in an ice / water bath and then anhydrous ammonia (16 g; 0.941 mol)
Is introduced into the reactor. The reaction mixture is heated to 91 ° C (220 psig). Next 21 hours
Carry. After cooling the reactor to room temperature, excess ammonia is removed. The resulting slurry
Filter. The filtrate is concentrated under vacuum until further solid precipitates. Solid together
The weight of the body is 29.9g.
Equipped with gas inlet, thermometer, mechanical stirrer and cooler and caustic scrubber
The latter product (10 g) was placed in a 500 ml four-necked round bottom flask with an escape port on the bar.
And secondary butanol (80 ml). In the mixture until saturated with hydrogen chloride
Spray for 2.5 hours, keeping the temperature in the 0-5 ° C range. Then bring the reaction temperature to room temperature.
Increase and then continue stirring for several hours. The reaction mixture is filtered to give 20.8 g of solid.
In a 250 ml three-necked round bottom flask equipped with a nitrogen inlet, thermometer and mechanical stirring,
The product (20 g), secondary butanol (75 ml), cyclopropylamine (4.8
g; 0.084 mol) and sodium carbonate (16 g; 0.151 mol). Reaction mixture
After refluxing for 6 hours, it is cooled to room temperature, diluted with water (100 ml) and neutralized with concentrated hydrochloric acid.
You. The product mixture is filtered to give a damp solid. The aqueous layer is separated and then a secondary pig
Extract with nol; concentrate the combined organic layers until further solid precipitates, then
Filter. The combined solids are dried in vacuum, yielding 6.2 g of product.
Starting from dimethyl (N-cyanimide) -carbonate,
For this four-step synthesis of luamino-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine
The overall yield is 52%.Example 3
500 ml 3-neck round bottom with nitrogen inlet, mechanical stirring, thermometer and additional funnel
Add dimethyl (N-cyanimide) -carbohydrate to the flask.
Nato (78% assay; 50 g; 0.342 mol), methanol (170 ml) and malon
Nitrile (23.7 g; 0.359 mol) is continuously charged. The resulting mixture is 0-5
℃ (ice / water bath) and then dissolve the sodium methoxide in methanol
Liquid (25% assay; 77.5g; 0.0359mol) while keeping the temperature in the 0-5 ° C range
Add over 5 minutes. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for 5 hours.
You. After filtering the resulting slurry, the filtrate was further concentrated under vacuum until a solid precipitated.
A second filtration then gives more solids. Combined solid (still wet)
Has a weight of 89.3 g.
Charge the solid (78.0 g) into a 1 liter parr reactor and then ethanol.
Add (250 ml). The Parr reactor was cooled in an ice / water bath and then anhydrous ammonia (6
0 g; 3.529 mol) is introduced. The reaction mixture is heated at 75 ° C. (75 psig) for 22 hours.
After cooling the reactor to room temperature, excess ammonia is removed. The solvent is concentrated and then obtained
The resulting slurry is filtered to give 48 g of wet product.
Equipped with thermometer, mechanical stirrer and cooler and escape to caustic scrubber
The latter product (48 g) and 1,2-
Charge dimethoxyethane (325 ml). Spray with hydrogen chloride for 2.5 hours until saturated
During this time, the temperature is kept within the range of 0-30 ° C. Then slowly raise the reaction temperature to room temperature
And then continue stirring for 22 hours. After filtration of the reaction mixture, the recovered solid is dissolved in water.
Thaw and then add 10% sodium hydroxide until the pH is 7-8. Got
The mixture is filtered to give 42 g of wet solid.
The latter solid (42 g) is charged to a 1 L Parr reactor. Ethanol (250 ml
) Is added, followed by cyclopropylamine (21 g; 0.368 mol). Reaction mixture
The mixture is heated to 80 ° C. for 5.5 hours and then cooled to room temperature. Filter the resulting slurry
And 26 g of product are obtained.
2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-5-cyanopyrene from this procedure
The overall yield of limidine is 40%.Example 4
1 liter 3-neck round bottom flask equipped with nitrogen inlet, mechanical stirring, thermometer and additional funnel
Ethanol (200 ml), dimethyl (N-cyanimide) -carbonate on Rasco
(78% assay; 50.2 g; 0.343 mol), and malonnitrile (22.7 g; 0.34 mol)
4 mol) is continuously charged. The resulting mixture was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath)
Then a solution of sodium methoxide in methanol (25% assay; 75.1
g; 0.347 mol) is added over 3 hours keeping the temperature in the 4-7 ° C range.
. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for 20 hours.
The reaction mass obtained was transferred to a 2 l Parr reactor and ethanol (100 ml) was added.
I can. The Parr reactor was sealed, cooled in an ice / water bath and then anhydrous ammonia (33 g;
1.94 mol) is introduced into the reactor. Stir the reaction mixture at 74-78 ° C (75 psig) for 20 hours
I do. After recooling the reactor to room temperature, excess ammonia is removed. The obtained sunk
The precipitate is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo until further solid precipitates. together
The precipitate formed is washed with ethanol (200 ml). Total weight of recovered solids is 25.9g
It is.
Equipped with thermometer, mechanical agitation and additional funnel and for caustic scrubber
The latter product (22.7 g) and 1
, 2-Dimethoxyethane (180 ml) is charged. Soluble in 1,2-dimethoxyethane
Add cold (0-5 ° C) solution of thawed HCl (20.5% assay; 100 g; 0.56 mol)
I do. The reaction mixture is warmed to room temperature and then stirred for 20 hours. Re-react reaction mass 0-
After cooling to 5 ° C., filtration gives 35.2 g of solid.
A 500 ml three-necked round bottom flask equipped with a condenser, nitrogen inlet, mechanical agitation and thermometer.
The sco is charged with the crude product from the previous step (10 g). Ethanol (100 ml),
Cyclopropylamine (5.0 g; 0.088 mol) and triethylamine (0.5 g;
005 mol) is added continuously. Then sodium carbonate (5.3g; 0.088mol)
Carefully added and then the reaction mixture was refluxed for 9 hours, then cooled to 0-5 ° C and then
And filter. The collected solid was washed with water (100 ml) and then filtered again to give 3.0 g of
Obtain the product. Concentrate the ethanol to give an additional 1.25 g of product.
From these 4 steps, 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-5-cyanopi
The overall yield of limidine is 26.2%.Example 5
1 liter 3-neck round bottom flask equipped with nitrogen inlet, mechanical stirring, thermometer and additional funnel
Add Rasco to ethanol (170 ml), diethyl (N-cyanimide) -carbonate
(67% assay; 40.0 g; 0.189 mol), and malonnitrile (23.5 g; 0.35
(6 mol) is continuously charged. The resulting mixture was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath)
Then a solution of sodium ethoxide in ethanol (21% assay; 115
g; 0.355 mol) over 2 hours, keeping the temperature in the 0-5 ° C range.
. The reaction mixture is warmed to room temperature and then stirred for 20 hours.
Transfer the resulting reaction mass to a 1 L Parr reactor. Seal the Parr reactor and in an ice / water bath
Cool and then introduce anhydrous ammonia (30 g; 1.76 mol). Reaction mixture at 82 ° C
Heat (70 psig) for 17 hours. After cooling the reactor to room temperature again,
Is removed. The precipitate formed is filtered and the filtrate is rinsed until more solid precipitates.
Concentrate under air. The total amount of solids recovered is 22.4 g.
Equipped with nitrogen inlet, thermometer, mechanical stirrer and cooler and caustic
In a 1-liter four-necked round bottom flask equipped with an escape port for a Lucari scrubber, the product (
21.6 g) and secondary butanol (200 ml) are charged. Cool the mixture to 0-5 ° C
Then, a saturated solution of hydrogen chloride dissolved in secondary butanol (100 ml) was added in 10 minutes.
Is added over the course of this while maintaining the temperature of the reaction mixture at about 5 ° C. Then the reaction mixture
Is warmed to room temperature. After stirring for 1.5 hours, the resulting slurry was filtered to remove 30.0 g of solids.
obtain.
1 liter 3-neck round bottom frass equipped with nitrogen inlet, thermometer, cooler and mechanical agitation
The latter product (30 g), secondary butanol (180 ml), cyclopropyl acetate
Charge Min (8.3g; 0.145mol) and Sodium Carbonate (24.2g; 0.228mol)
You. The reaction mixture was refluxed for 6 hours, cooled to room temperature, diluted with water (200 ml) and then concentrated.
Neutralize with hydrochloric acid. The resulting mixture is filtered to give a wet solid. Separate the aqueous layer and then
And extract with secondary butanol; the combined organic layers are concentrated until further solid precipitates.
Shrink. The combined solids are dried under vacuum to give 12.3 g of product.
Starting from diethyl (N-cyanimide) -carbonate, this four-step synthesis
Of 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine
The overall yield is 35.7%.Example 6
1 liter 3-neck round bottom flask equipped with nitrogen inlet, mechanical agitation, thermometer and additional funnel
For Rusco, ethanol (160 ml), dimethyl (N-cyanimide) -carboner
(83% assay; 40.0 g; 0.291 mol), and malonnitrile (19.6 g; 0.29)
(7 mol) is continuously charged. The resulting mixture was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath) and then
A solution of sodium methoxide in methanol (25% assay; 62.8 g)
0.291 mol) was added over 3 hours, while the temperature was adjusted to 2-4.
Keep within the ° C range. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for 20 hours.
Transfer the resulting reaction mass to a 2 L Parr reactor and add ethanol (80 ml)
You. The Parr reactor was sealed, cooled in an ice / water bath and then anhydrous ammonia (27.8 g;
1.63 ml) is introduced into the reactor. The reaction mixture is heated at 75 ° C. (75 psig) for 18 hours.
After recooling the reactor to room temperature, excess ammonia is removed. The generated precipitate
Filter and then concentrate the filtrate under vacuum until more solid precipitates. Sinking together
Wash the product with ethanol (200 ml). The total weight of solids recovered is 37.7 g.
Equipped with thermometer, mechanical agitation and additional funnel and for caustic scrubber
The latter product (23.0 g) and a 1-liter four-neck round bottom flask with a vent were
Charge secondary butanol (180 ml). The reaction mixture is cooled to 0-5 ° C.
A solution of HCl dissolved in butanol (14.0% assay; 96.7 g; 0.371 mol) for 15 minutes
Over the course of this while maintaining a temperature of 5-10 ° C. The reaction mixture at 0-5 ° C
Stir for 3 hours, then warm to room temperature and stir for an additional 15 hours. Cyclopropyl
Add amine (21.0g; 0.368mol) and sodium carbonate (50.0g; 0.472mol)
Afterwards, the reaction mixture is refluxed for 16 hours, cooled to 0-5 ° C. and then filtered. Recovered solid
The body is washed with water (200 ml) and filtered again to give 19.5 g of product. Aqueous filtrate
Extract with secondary butanol (100 ml), combine the extract with the organic filtrate and dissolve.
The agent is concentrated to give an additional 5.3 g of product.
Starting from dimethyl (N-cyanimide) -carbonate,
This 4-step / 2-reactor combination of luamino-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine
The overall yield for production is 44.8%.Example 7
500 ml 3-neck round bottom with nitrogen inlet, mechanical stirring, thermometer and additional funnel
In a flask, add diethyl (N-cyanimide) -carbonate (90% assay; 55
g; 0.35 mol), and ethanol (87 ml). The resulting mixture is
Sodium ethoxide cooled to -5 ° C (ice / water bath) and then dissolved in ethanol
Solution (21% assay; 124 g; 2.97 mol) is added all at once. Reaction mixture
Of malon dissolved in ethanol (87 ml), keeping the temperature of 0-5 ℃.
Add a premixed solution of nitrile (24.2g; 0.37mol) over 2 hours
You. After the addition is complete, the solvent is evaporated and dried to give 1-ethoxy-1-cyanamide.
No-2,2-dicyanoethylene sodium salt (67.6g; 80.2% assay; 82% yield)
Rate).Example 8
In a 250 ml flask equipped with mechanical stirring and a 50 ml pressure equalizing addition funnel, place the
Cyl (N-cyanimide) -carbonate (57.5% assay; 24.7 g; 0.100 mol
), Malonnitrile (99%; 7.01g; 0.105mol), and water (50ml).
. The resulting solution was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath) and then dissolved in 2.5M aqueous NaOH.
Liquid (44 ml; 0.11 mol) is added over 2.0 hours. HPLC analysis of the reaction solution
Qualitatively shows one product, 1-ethoxy-1-cyanamino-2,2-dicia
Identified as noethylene sodium salt.Example 9
In a 1 liter reactor, 1-methoxy-1-cyanamino-2,2-dicyanoethyl
Sodium salt (58.1 g; 0.342 mol) and ethanol (170 ml) are charged.
The reactor was cooled to 0-5 ° C with an ice / water bath and then anhydrous ammonia (60g; 3.529mol)
Is introduced. After heating the reaction mixture at 60 ° C for 19 hours, cool the reactor to room temperature and then cool.
Remove excess ammonia. The resulting mixture was concentrated and then filtered, 41 g (77%
)
To give the product ofExample 10
A 1 liter Parr reactor was charged with 1-ethoxycyanamino-2,2-dicyanoethylene.
Sodium salt (30.0 g; 0.163 mol) and ethanol (150 ml) are charged.
The reactor was cooled to 0-5 ° C with an ice / water bath and then anhydrous ammonia (28.0g; 1.647mol).
) Is introduced. The reactor is heated to 75 ° C and the reaction mixture is allowed to reach this temperature at the end of the reaction.
Keep up to 48 hours. After the reaction is complete, cool the reactor to room temperature and then remove excess ammonia.
A. The resulting mixture was concentrated and then filtered to give 15 g (59%) of dry product.
Get.Example 11-13
These examples were performed according to Example 10, but with different proportions of ammonia. Result is open
It is shown in the first part of the first table shown.Example 14
In a 1 liter Parr reactor, add 1-ethoxy-1-cyanamino-2,2-dicyano.
Ethylene sodium salt (10 g; 54.3 mmol) and N, N-dimethylformamide
Charge (100 ml). The reactor was sealed and then cooled in an ice / water bath to 0-5 ° C and then
Then anhydrous ammonia (9.3 g; 547 mmol) is introduced. Heat the reactor to 75 ° C and then
The reaction mixture was maintained at this temperature for 21 hours at, and the starting 1-amino-1-cyanoacetate was used.
Almost complete conversion to the mino-2,2-dicyanoethylene sodium salt is achieved.
The reactor was then cooled to room temperature and excess ammonia removed to remove 1-amino-
1-Cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt was added to N, N-dimethyl
Obtained as a solution in formamide.Example 15
In a 1 liter Parr reactor, 1-ethoxy-1-cyanamino-2,
2-dicyanoethylene sodium salt (57.7% assay; 47.8 g; 0.150 mol) and
Charge aqueous ammonia (29.6%; 23.0 ml; 0.360 mol). Seal the reactor,
Heat to 75 ° C. and then maintain the reaction mixture at this temperature for 24 hours to remove the starting material 1-amido.
No-1-Cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt almost complete
Achieve the conversion. Cool the reactor to room temperature and obtain the product as a filterable precipitate.Example 16
In a 1 liter Parr reactor, add 1-ethoxy-1-cyanamino-2,2-dicyano.
Charge ethylene sodium salt (57.7% assay; 44.7 g; 0.140 mol). reaction
The vessel was sealed, cooled in an ice bath, charged with ammonia (57.5 g; 3.38 mol) and then 7
Heat to 5 ° C. for 24 hours and start with the starting material 1-amino-1-cyanamino-2,2-disuccinate.
Substantially complete conversion to the sodium anenoethylene is achieved. Then the reactor
Is cooled to room temperature and degassed to give the product as a wet solid.Example 17
1 liter 3-neck round bottom flask equipped with nitrogen inlet, mechanical agitation, thermometer and additional funnel
Add Rasco to ethanol (170 ml), diethyl (N-cyanimide) -carbonate
(About 80% assay; 40.0 g; 0.225 mol) and malonnitrile (23.5 g; 0.35
(6 mol) is continuously charged. The resulting mixture was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath) and then
Solution of sodium ethoxide dissolved in ethanol (21% assay; 115 g
0.355mol) over 2 hours, keeping the temperature in the range of 0-5 ° C.
You. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred for 20 hours.
Transfer the reaction mass to a 1 L Parr reactor. Cool the Parr reactor with an ice / water bath.
Then anhydrous ammonia (30 g; 1.76 mol) is introduced into the reactor. Reheat the reactor to room temperature.
Remove excess ammonia after cooling
. The precipitate formed is filtered and the filtrate is then concentrated under vacuum until further solid has precipitated.
Shrink. The combined weight of solids recovered is 22.4 g.Example 18
In a 500 ml round bottom flask equipped with magnetic stirring and an additional 125 ml pressure equalization addition funnel,
Ethyl (N-cyanimide) -carbonate (90% assay; 39.7 g; 0.251 mol
), Malonnitrile (99%; 17.5g; 0.262mol) and water (125ml).
. The resulting solution was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath), then 2.5M aqueous NaOH solution.
(110 ml; 0.275 ml) is added over 2.0 hours. 1-ethoxy-1-cyan
Amino-2,2-dicyanoethylene sodium salt solution was added to 500 ml of pearl.
Transfer to a reactor and charge the reactor with aqueous ammonia (29.6%; 38.4 ml; 0.601 mol).
Charge, seal, then heat to 75 ° C. The reaction mixture is maintained at this temperature for 24 hours 1
-Amino-1-cyanoamino-2,2-dicyanoethylene complete sodium salt
Achieve a perfect conversion. Cool the reactor to room temperature and obtain the product as a filterable precipitate
.Example 19
In a 500 ml round bottom flask equipped with magnetic stirring and an additional 125 ml pressure equalization addition funnel,
Methyl (N-cyanimide) -carbonate (91.4% assay; 18.7g; 0.150m
ol), malonnitrile (99%; 10.5g; 0.157mol), and water (75ml)
You. The resulting solution was cooled to 0-5 ° C (ice / water bath) and then a 2.5M aqueous NaOH solution.
(66 ml; 0.165 mol) is added over 2.0 hours. 1-methoxy-1-cyan
Amino-2,2-dicyanoethylene sodium salt was transferred to a 500 ml Parr reactor.
Then, charge the reactor with aqueous ammonia (29.6%; 23 ml; 0.360 mol) and seal.
, Then heat to 75 ° C. The reaction mixture is maintained at this temperature for 24 hours and the 1-amino-
1-cyanamino-2,
Complete conversion to 2-dicyanoethylene sodium salt is achieved. Bring the reactor to room temperature
Cool to obtain the product as an aqueous solution.Example 20
Equipped with thermometer, mechanical agitation, additional funnel and escape to caustic scrubber
In a 3 liter three-necked round bottom flask with a neck, 1-amino-1-cyanamino-2,
Equipped with 2-dicyanoethylene (200g; 51.1%; 0.66mol) and isopropanol
Enter. The mixture was cooled to 0-5 ° C and then dissolved in HCl dissolved in isopropanol.
Solution (18.8% assay; 626 g; 3.22 mol) was added over 2 hours, during which reaction
Keep the temperature in the range 0-10 ° C. The reaction mixture was then warmed to room temperature and then for 15 hours.
Stir. Cyclopropylamine (151.0g; 2.65mol) was added all at once and then
Sodium hydroxide (100%; 51.6 g; 1.29 mol) and then the reaction mixture.
Reflux for 15 hours (82 ° C). After cooling to 60 ° C., the reaction mixture is filtered. Collected solid
Is washed with water (600 ml), filtered again and dried to give 108 g of product.Example 21
Equipped with a thermometer, mechanical agitation, an additional funnel and a caustic scrubber with an escape port
In a 1-liter four-necked round bottom flask, 1-amino-1-cyanamino-2,2-disicin
Anoethylene (25g; 68.5%; 0.11mol) and secondary butanol (197ml) were added.
Enter. The mixture was cooled to 0-5 ° C and then dissolved in HCl in secondary butanol.
Solution (20.3% assay; 72.5 g; 0.40 mol) was added over 2 hours, during which
Keep the reaction temperature within the range of 0-5 ° C. The reaction mixture was then warmed to room temperature and then allowed to warm.
Stir at night. Add cyclopropylamine (13.8g; 0.24mol) all at once,
Then sodium hydroxide (100%; 9.7 g; 0.24 mol) is added. Reaction mass pearl
Transfer to reactor and heat to 100 ° C. for 8 hours. After cooling the reaction mass to 25 ° C, dissolve the NaOH
Liquid (25%; 26.0 g; 0.
16 mol) is added. The resulting mixture is stirred for 2 hours and then filtered. Recovered solid
The body is washed with water, filtered again and dried to give 18 g of product.Example 22
Equipped with a thermometer, mechanical agitation, an additional funnel and a caustic scrubber with an escape port
In a 1-liter four-necked round bottom flask, 1-amino-1-cyanamino-2,2-disicin
Anoethylene (50g; 50.1%; 0.27mol) and secondary butanol (257ml) were added.
Enter. The mixture was cooled to 0-5 ° C and then dissolved in HCl in secondary butanol.
Solution (20% assay; 147 g; 0.81 mol) was added over 30 minutes, during which the reaction temperature
Keep the temperature within the range of 0-5 ° C. The reaction mixture is then warmed to 25 ° C and then 1.5 hours
Stir to complete cyclization. Cyclopropylamine (71% assay; 77.7g; 0.967m)
ol) all at once and then transfer the reaction mass to a Parr reactor and then to 100 ° C. 4
Heat for hours. Add sodium hydroxide (13g; 0.32mol) and stir at 80 ° C.
For 2 hours. After cooling the reaction mass to 25 ° C., water (40 g) is added. Product mixture
Is stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The collected solid (86 g) was heated with boiling water (860 ml).
) For 3 hours; then cool the slurry to room temperature. The solid is filtered then 41.6
g (80%) of crude product is obtained.Example 23
In a 250 ml 3-neck round bottom flask equipped with a thermometer, magnetic stirrer, and nitrogen inlet.
, 1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt (10
g, 0.064 mol) and water (40 ml). Flask 0-5 ° C (ice / water bath)
After cooling to 36%, 36% hydrochloric acid (25.0 g; 0.246 mol) is added within 15 minutes. Reaction mixture
The product is slowly warmed to 20-25 ° C and stirred for 23 hours. Filter the resulting slurry
This gives 13.4 g of wet solid.Example 24
In a 50 ml three-neck round bottom flask equipped with a thermometer, magnetic stirrer, and nitrogen inlet,
1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene sodium salt (1.1
g, 7.1 mmol) and ethanol (20 ml). Place the flask at 0-5 ° C (ice
/ Water bath) and then a solution of HCl in ethanol (12% assay; 4.8 g)
; 15.8 mmol) is added. The reaction mixture was slowly warmed to 20-25 ° C and then stirred for 20 hours.
Mix. The resulting slurry is then concentrated in the filtrate to give 1.7 g of solid. 2-et
The calculated yield as xy-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine is 84.
It was .5%.Example 25
Equipped with a thermometer, mechanical agitation, an additional funnel and a caustic scrubber with an escape port
In a 1-liter four-necked flask, 1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyano was added.
Charge ethylene (60g; 87.6%; 0.34mol) and secondary butanol (215g)
You. The mixture was cooled to 0-5 ° C and then a solution of HCl in secondary butanol (2
2.1% assay; 160 g; 0.97 mol) was added over 2.5 hours, during which reaction temperature
Keep the temperature within the range of 0-5 ° C. The reaction mixture is then warmed to room temperature and stirred overnight
Yes (15 hours). Add cyclopropylamine (67g; 1.61ml) all at once
The reaction mixture is then stirred for 8 hours. After cooling the reaction mass to 25 ° C, N, N-dimethyl
Acetamide (280 g) is added and the 2-butanol is removed by vacuum distillation.
. Cool the distillation bottom to room temperature and then add a solution of NaOH (50%; 46.0 g; 0.58 mol) directly.
Add it later. The mixture is heated to 80 ° C. with stirring and then filtered through a layer of diatomaceous earth (15 g).
Have. 2-Cyclopropylamino-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine
Was concentrated by vacuum distillation of N, N-dimethyl-acetamide (125 g).
And then 2-butanol (400
g) was added to 2-cyclopropylamino-4,6-diamino-5-cyanopyrimidi
Precipitate the solution. The slurry obtained is filtered. Collected solids with water and methano
Wash with a mixture of tools, filter and dry to give 48 g (75%) of product.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ
，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ
(72)発明者 パーリン，ジェフリー ウィリアム
アメリカ合衆国，ルイジアナ 70810，バ
トン ルージュ，パスチァービュー ドラ
イブ 1152
【要約の続き】
（式中、Ｍ+はアルカリ金属カチオンである）の１−ア
ミノ−１−シアンアミノ−２，２−ジシアノエチレンア
ルカリ金属塩を得、この塩を溶剤として第二級アルコー
ル、水又はそれらの混合物中で過剰の塩化水素と反応さ
せ２−クロロ−４，６−ジアミノ−５−シアノピリミジ
ンを得、次いでこの化合物を式R1R2NHのアミンと反応さ
せ最終生成物である式Ｉの化合物を得ることを含んでな
るプロセスによって製造される。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA ( BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, FI, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LT, LV, MD, MG, MN, NO, NZ, PL, RO, RU, SI, SK, TJ , TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Perlin, Jeffrey William USA, Louisiana 70810, Baton Rouge, Pass Abyu [continuation of the summary] drive 1152 A 1-amino-1-cyanamino-2,2-dicyanoethylene alkali metal salt of the formula (wherein M + is an alkali metal cation) is obtained, and the salt is used as a solvent for a secondary alcohol, water or a mixture thereof. To give 2-chloro-4,6-diamino-5-cyanopyrimidine, which is then reacted with an amine of formula R 1 R 2 NH to give the final product of formula I Manufactured by a process comprising obtaining.