JPH09500619A - アンバシリドの新規使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 同時に心室性心臓疾患を有する上室性不整頻脈患者を治療するための医薬品を製造するためにアンバシリドを使用することが記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アンバシリドの新規使用 アンバシリド（＝Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ’−ベンジルビスピジン ）は、欧州特許（ＥＰ−ＰＳ）第６２１９９号から公知である。この特許明細書 中に記載のデータによれば、このアンバシリドは、心臓拍動障害の治療のための 作用物質とみなすべきであり、クラスＩの抗不整脈薬に分類すべきである。最新 の研究（J.Cardiovasc.Pharmacol.19.280(1992),J.Pharmacol.Exp.Ther.263,40( 1992)）は、アンバシリドはクラスＩＩＩの抗不整脈薬でもあることを示してい る。 近年の臨床研究は、クラスＩ及びＩＩＩの抗不整脈薬が心室にリズム障害を強 めるか又は生命に危険な心室性不整脈の新たな出現をもたらす前不整脈性副作用 を有することを明らかに示している。この前不整脈作用は、抗不整脈薬治療下に おける突然の心臓死の出現の増加の原因になる。従って、心室性不整脈の場合の クラスＩ及びＩＩＩの抗不整脈薬の使用は、当局により、重症の、生命に危険な 不整頻脈に制限されている。 クラスＩ及びＩＩＩの抗不整脈薬は、上室性の頻脈の際にも有効である。心室 への前記の前不整脈性副作用、即ち突然の心臓死を起こさせる危険に基づき、こ れらは一般に心室性心臓疾患のない患者においてのみ使用すべきである。 心房性不整脈（Vorhofarrhythmiesupraventrikulaere Arrythmie＝上室性不整 脈）を有する大抵の患者は、同時に心室性心臓疾患を患っているので、彼らには 抗不整脈薬治療は行われていない。即ち、好適な心房特異的な抗不整脈薬治療法 に対する多大の要求がある。 本発明の課題は、上室性頻脈と同時に心室性心臓疾患を有する患者の治療のた めの医薬品を製造するためにアンバシリドを使用することである。 適正な投与量では、アンバシリドは、心室には通常の性質の作用を有しない。 このことは、アンバシリドが心室性頻脈の場合に作用をせず、従って、心室への 前頻脈性副作用をも起こさせないことを意味する。アンバシリドは、選択的な心 房性の抗不整脈作用を有する最初の物質である。アンバシリドは、特有の抗不整 脈薬として、心室への前不整脈性副作用を有せず、従って、心室性心臓疾患の存 在する場合の上室性頻脈の治療のために好適である。 上室性リズム障害に対するアンバシリドの選択的作用は、特別の作用像で説明 できる。この物質は、アセチルコリン−依存性のＫ⁺−チャンネルを抑制する（ ＝Ｋ_ACH、１．６μＭで５０％抑制）。このＫ_ACHは、もっぱら心房組織の細胞に 見られるが、心室心筋の細胞には見られない。同様なことが、Ｋ⁺−イオンの一 時的流出（＝Ｉ_to）（１〜２μＭで５０％抑制）にもあてはまり、これは、ヒト では主として心房組織の細胞の所に見られるが、心室心筋の細胞の所には見られ ない。他の公知のクラス−ＩＩＩ−抗不整脈薬、例えばｄ−ソタロール（Ｓｏｔ ａｌｏｌ）は、Ｋ_ACH及びＩ_toに対するこの抑制作用を示さない。 この新規徴候のために、アンバシリドを通常は経口又は非経腸的に（静脈中、 筋肉中、皮下で）適用することができる。 適用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに適用法に依存する。一般に、経口 適用の際には、１日当たりの作用物質適用量は、０.５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重で あり、非経腸適用の際には、約０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。通常の場合、 経口１日量１〜１０ｍｇ／ｋｇで、かつ、非経腸０.２〜２ｍｇ／ｋｇで満足し うる結果が得られる。 アンバシリドは、慣用のガレヌス適用形で、固体又は液体で使用でき、例えば 、錠剤、膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣丸、坐剤又は溶液として使用でき る。これらは常法で製造される。この際、作用物質を慣用のガレヌス助剤、例え ば、錠剤結合剤、充填物質、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤 剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤及び／又は酸化防止剤と共に加工することが できる（L.G.Goodman、A.Gilman:The Pharmacological Basis of Therapeutics） 。こ うして得られた適用形は、作用物質を通常５０〜９９重量％の量で含有する。 前記の所見は、次のテストで支持された： １．アセチルコリン依存性Ｋ⁺−チャンネル（Ｋ_ACH）に対するアンバシリドの作 用 兎の心房から個々の細胞を酵素的に取得した（方法：J.Physiol.405、477(198 8)）。この方法で摘出した細胞で、パッチ−クランプ（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ）−法を用いて膜電流を測定した（Ten Eick,R.E.(1990)Biophysical Thechnics for the Study of Cardiac Tissue.In:Rosen,M.R.、Janse、M.J.Wit、A.L.(eds):C ardiac Electrophysiology.Futura Pubulishing Company;3−27）。 このＫ_ACHのの記録を、−４０ｍＶの固定膜電圧で行い、チャンネルをアセチ ルコリン１μＭでの細胞のスーパー融合（Ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）により刺激 した。次いで、アンバシリドを用いて、このアセチルコリン刺激されたカリウム 流の抑制のための適用量作用曲線を調査した。この実験は、アンバシリドが、Ｋ_ACH を濃度依存性で抑制でき、５０％抑制が１．６μＭで得られることの結果を もたらした。 ２．一時的流出（Ｉ_to）へのアンバシリドの作用 一時的流出Ｉｔｏは、ヒトの心房細胞の活動電位の早い極性回復のために多大 の重要性を有するカリウム流である（Fermlni 等、Am. J.Physiol.263(Heart Circ Physiol 32):H1747-H1754;1992）。この流れがもっぱら心房心筋の所に現 れるヒトとは反対に、これは兎の心室細胞の所でも明白に測定可能でる。従って 、アンバシリドは、（ａ）兎毛管筋肉での活動電位測定により、（ｂ）摘出ヒト 心房細胞でのＩ_toの測定のためのパッチ−クランプ−調査により特性付けられた ： （ａ）：兎毛管筋肉でのアンバシリドの電気生理学的作用 摘出兎毛管筋肉で、１Ｈｚの刺激振動数での活動電位分析を実施した。アンバ シリド（３×１０^-7〜１・１０^-5Ｍ）及び対照としてのｄ−ソタロール（１×１ ０^-6〜１×１０^-4）の濃度−作用−曲線をそれぞれ６標本で測定した。アンバシ リドでも、ｄ−ソタロールでも、９０％の極性回復の際に活動電位時間を延長す ることができたが、２０％の極性回復（ＡＰＤ_20%）の際のこの活動電位の時間 の延長はアンバシリドによってのみ得られ、ｄ−ソタロールによっては得られな かった。ＡＰＤ_20%のこの延長は、一時的流出Ｉｔｏのブロックに関する電気生 理学的相関関係である。 （ｂ）ヒト心房細胞でのＩｔｏの測定のためのパッチ−クランプ−調査 開心臓手術（冠大動脈バイパス）の課程で得たヒト右心房の組織片から、個々 の細胞を摘出し（方法：Wang 等、Circ Res 73:1061-1076,1993）、パッチ−ク ランプ−法（文献上述）を用いて検査した。 細胞膜の極性回復により、Ｉｔｏは誘導できる。アンバシリド及びｄ−ソタロ ールの種々の濃度での測定で、０．１−１０μＭのアンバシリドは濃度依存性で Ｉｔｏを抑制したが、ｄ−ソタロールは、その高い濃度（５００μＭ）まで作用 がなかった。 ３．摘出潅流兎心臓でのアンバシリドの作用 兎の心臓を麻酔して取り出し、ランゲンドルフの方法で逆行潅流させた。アン バシリドを０．１、１．０及び１０μＭの濃度で、潅流液に添加した。種々の期 外収縮シーケンスに関して有効な不応期に対する作用を測定した。 試験濃度のアンバシリドは、特に、心房で有効な不応期を期外収縮数とは無関 係に著しく延長したことが明らかにできたが、これは、このモデルでクラスＩＩ Ｉの他の抗不整脈薬を用いては検出できなかった効果である。即ち、それらを用 いると不応期の所望の延長が外刺激の数に応じて減少し、これは心房性不整頻脈 に対する劣悪な作用を立証している。アンバシリドによる心房性有効不応期の振 動数に依存しないで一様に現れた延長は、他の抗不整脈薬による影響とは異なる チャンネルに対するこの物質の作用に帰因すると結論することができる。これに より、心臓全体で、上室性不整頻脈に対するアンバシリドの電気生理学的データ （活動電位、パッチ−クランプ）と抗不整脈作用との間での連結が可能である。 ４．麻酔した豚で電気的に誘導された心房細動 動物実験でのアンバシリドの抗不整脈作用の試験の際に、モデル「麻酔された 豚で電気的に誘導された心房細動」における０．２ｍｇ／ｋｇ（静注）の用量で のアンバシリドでは、５０％、１．０ｍｇ／ｋｇ（静注）では、１００％有効を 示し、即ち、全ての試験豚で、存在する心房細動を停止させ、再び正弦リズム（ Ｓｉｎｕｓｒｈｙｔｈｍｕｓ）を生じさせることができた。クラスＩＩＩ−抗不 整脈薬の心室作用に関して典型的なＥＫＧ−変化（ＱＴ−延長）は現れなかった 。 この試験は、次のように実施した： 麻酔した豚で、第４肋間腔右胸郭を開き、右心房に刺激電極を取り付け、かつ ＥＫＧ−撮影用の引き出し電極を心房、心室及び末梢（脚）に固定した。１５秒 間の高振動数刺激（刺激間隔９０−１２０ｍｓｅｃ）により、このモデルで長時 間に渡る安定な心房細動を起こさせることができた。この心房細動の開始後１５ 分に、試験物質を２分に渡って静脈から適用した。心房リズム障害の中断と正弦 リズムの回復は、この薬剤の注射の間又はその直後に効果的に現れた。アンバシ リドは用量依存性でこの心房細動を停止させることができた。０．２ｍｇ／ｋｇ （静注）で、豚心房細動の５０％は再び正弦リズムに変えられた。１ｍｇ／ｋｇ （静注）で、全ての試験等物におけるこの心房不整頻 脈が終了した（１００％作用）。この優れた心房作用は、他のクラスＩＩＩ−抗 不整脈薬に典型的であるような心室性作用（表面−ＥＫＧにおけるＱＴ−期間の 延長）を付随しなかった。 ５．ヒトでの試験 拍動障害の故に診断心臓カテーテル−検査を受けねばならない患者で、アンバ シリドを経口適用の後に、その抗不整脈作用を試験した。どの患者でも、心室（ ＝Ｈｅｒｚｋａｍｍｅｒｎ）への作用は認められなかった、即ち、ＱＴ−延長及 びプログラムされた電気刺激（＝ＰＥＳ）を用いて誘導された心室性リズム障害 の抑制は認められなかった。上室性（ａｔｒｉａｌｅ＝心房性）リズム障害を有 する３患者では、アンバシリドの適用の前にはＰＥＳを用いてこれをは誘導でき た。アンバシリドの適用の後には、この心房性不整脈はもはや誘導できなかった 。従って、ヒトに関してもアンバシリドの選択的抗不整脈作用の立証ができた。 この試験は次のように実施した。 間欠性の心臓拍動障害の疑いがあるのでプログラムされた電気的刺激（リズム 障害の誘導及び診断のため）を伴う診断用心臓カテーテル検査を受けねばならな い患者に、アンバシリド３００又は４００ｍｇを経口適用して試験した。上室性 リズム障害をはじめに起こす可能性の３患者（２×心房細動、１×心房性頻脈） でアンバシリド適用６０分後には、これはもはや起こら なく、即ちアンバシリドは、上室性心拍障害の再発生可能性を阻止した。心室性 拍動障害（心室性エコー）を起こす可能性のある他の３患者では、アンバシリド 適用後６０分でなおこれを誘導可能であった、即ち、アンバシリドは、心室性拍 動障害には無効であった。 更に、どの患者でも、心電図で、心室での抗不整脈作用の典型的徴候（ＱＴ− 延長もＯＲＳ−拡張も）を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．直接心室に影響しないで上室性不整頻脈を選択的に治療するための医薬品を 製造するためのアンバシリドの使用。 ２．心室性心臓疾患をも患っている患者における上室性不整頻脈を選択的に治療 するための方法において、患者に、治療用量のアンバシリドを、生命に危険な心 室性頻脈を起こさせることなく適用することよりなる、上室性不整頻脈の選択的 治療法。 ３．心房に特異的なアセチルコリン−依存性のカリウムチャンネルをブロックす るためのアンバシリドの使用。 ４．一時的カリウム−流出をブロックするためのアンバシリドの使用。