JPH09323983A - Oxazole derivative, its production and medicine - Google Patents
Oxazole derivative, its production and medicineInfo
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- JPH09323983A JPH09323983A JP8347197A JP8347197A JPH09323983A JP H09323983 A JPH09323983 A JP H09323983A JP 8347197 A JP8347197 A JP 8347197A JP 8347197 A JP8347197 A JP 8347197A JP H09323983 A JPH09323983 A JP H09323983A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病治療剤として
有用な新規オキサゾール誘導体、その製造法および剤に
関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel oxazole derivative useful as a therapeutic agent for diabetes, a method for producing the same, and an agent.
【0002】[0002]
【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほとんど用い
られておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な
血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き
起こし、使用上の注意が必要である。また、血糖低下作
用および耐糖能改善作用を有するオキサゾール誘導体が
特開昭58−183676、特開昭59−19097
9、特開平2−289556に記載されている。2. Description of the Related Art Conventionally, various biguanide compounds and sulfonylurea compounds have been used as therapeutic agents for diabetes. However, since biguanide compounds cause lactic acidosis, they are rarely used at present.Although sulfonylurea compounds have a strong hypoglycemic effect, they often cause severe hypoglycemia and require caution in use. is there. Further, oxazole derivatives having a blood glucose lowering action and a glucose tolerance improving action are disclosed in JP-A-58-183676 and JP-A-59-19097.
9, JP-A-2-289556.
【0003】[0003]
【発明が解決しようとする課題】優れたインスリン分泌
促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病の治療剤と
して有用であり、かつ低毒性である新規化合物を提供す
ることが本発明の目的である。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a novel compound having excellent insulin secretion promoting action and hypoglycemic action, useful as a therapeutic agent for diabetes and having low toxicity. .
【0004】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、オキサゾ
ール誘導体について種々検討を加えた結果、下記一般式
(I)で示される新規誘導体が優れた血糖低下作用およ
び/またはインスリン分泌促進作用を有することを見い
だし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式Means for Solving the Problems The present inventors have conducted various studies on oxazole derivatives, and as a result, the novel derivative represented by the following general formula (I) has an excellent hypoglycemic action and / or insulin secretagogue action. The present invention has been completed and the present invention has been completed. That is, the present invention has the general formula
【化7】 〔式中、R1はハロゲン原子、置換されていてもよい複
素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換され
ていてもよいチオール基または置換されていてもよいア
ミノ基を、Aは置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロ
キシ基またはエステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシ基を、Bは置換されていてもよい芳香族
基を、Yは2価の脂肪族炭化水素基を示す〕で表される
化合物またはその塩、および、一般式(I)で表される
化合物(オキサゾール誘導体)またはその薬理学的に許
容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物を
提供するものである。[Chemical 7] [In the formula, R 1 represents a halogen atom, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted amino group, and A is B may be substituted with an optionally substituted acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally esterified or amidated carboxy group. An aromatic group, Y represents a divalent aliphatic hydrocarbon group] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (I) (oxazole derivative) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention provides a pharmaceutical composition containing a possible salt as an active ingredient.
【0005】一般式(I)中、R1あるいはAで示され
る置換されていてもよい複素環基における複素環基とし
ては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個の原子を
含む5または6員環またはその縮合環が挙げられる。縮
合環としては、例えばこのような5または6員環と、1
または2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または
1個の硫黄原子を含む5員環との縮合環が挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えばピリジル(例、2−
ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル等)、ピリミジ
ニル(例、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−
ピリミジニル等)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニ
ル、4−ピリダジニル等)、ピラジニル(例、2−ピラ
ジニル等)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリ
ル等)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イ
ミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル
等)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリ
ル、4−ピラゾリル等)、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル等)、オキサゾリル(例、2−オ
キサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル
等)、1,2,4−オキサジアゾリル(例、1,2,4−
オキサジアゾール−5−イル等)、1,2,4−トリア
ゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,
2,4−トリアゾール−3−イル等)、1,2,3−ト
リアゾリル(例、1,2,3−トリアゾール−2−イル、
1,2,3−トリアゾール−4−イル等)、テトラゾリル
(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イ
ル等)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール
−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル等)、イン
ドリル(例、インドール−1−イル、インドール−3−
イル等)、1H−インダゾリル(例、1H−インダゾー
ル−1−イル等)、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジ
ニル(例、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−1−
イル等)、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジル(例、
1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1−イル等)、
1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジル(例、1H−イ
ミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−1−イル等)、1H−
イミダゾ〔4,5−c〕ピリジル(例、1H−イミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン−1−イル等)、1H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕ピラジニル(例、1H−イミダゾ〔4,
5−b〕ピラジン−1−イル等)などの芳香族複素環
基;およびピロリジニル(例、1−ピロリジニル等)、
ピペリジニル(例、ピペリジノ等)、モルホリニル
(例、モルホリノ等)、ピペラジニル(例、1−ピペラ
ジニル等)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチ
レンイミン−1−イル等)、オキサゾリジニル(例、オ
キサゾリジン−3−イル等)、チアゾリジニル(例、チ
アゾリジン−3−イル、チアゾリジン−2−イル等)、
イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−3−イル
等)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−1−イル、
イミダゾリン−2−イル等)、オキサゾリニル(例、オ
キサゾリン−2−イル等)、チアゾリニル(例、チアゾ
リン−2−イル等)、オキサジニル(例、オキサジン−
2−イル等)等の非芳香族複素環基等が挙げられ、好ま
しくは、例えばアゾリル基(例えば、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジア
ゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾ
リル、テトラゾリル等)、アゾリニル基(例えば、イミ
ダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル等)、アゾ
リジニル基(例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等)である。In the general formula (I), the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 or A includes, as ring-constituting atoms, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to carbon atoms. Examples thereof include a 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 selected atoms or a condensed ring thereof. Examples of the condensed ring include such a 5- or 6-membered ring and 1
Alternatively, a 6-membered ring containing two nitrogen atoms, a benzene ring or a condensed ring with a 5-membered ring containing one sulfur atom may be mentioned.
Specific examples of the heterocyclic group include, for example, pyridyl (eg, 2-
Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-
Pyrimidinyl, etc.), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, etc.), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl, etc.), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, etc.), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, etc.), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, etc.), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5- Thiazolyl etc.), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl etc.), 1,2,4-oxadiazolyl (eg 1,2,4-
Oxadiazol-5-yl, etc.), 1,2,4-triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,
2,4-triazol-3-yl, etc.), 1,2,3-triazolyl (eg, 1,2,3-triazol-2-yl,
1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl, etc.), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl) Etc.), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-
1H-indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl, etc.), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-1-
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl (eg,
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl etc.),
1H-imidazo [4,5-b] pyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl etc.), 1H-
Imidazo [4,5-c] pyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl, etc.), 1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,
5-b] pyrazin-1-yl etc.) and an aromatic heterocyclic group; and pyrrolidinyl (eg 1-pyrrolidinyl etc.),
Piperidinyl (eg, piperidino etc.), morpholinyl (eg, morpholino etc.), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl etc.), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimin-1-yl etc.), oxazolidinyl (eg, oxazolidine-3) -Yl etc.), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl, thiazolidin-2-yl etc.),
Imidazolidinyl (eg, imidazolidin-3-yl etc.), imidazolinyl (eg, imidazolin-1-yl,
Imidazolin-2-yl etc.), oxazolinyl (eg oxazolin-2-yl etc.), thiazolinyl (eg thiazolin-2-yl etc.), oxazinyl (eg oxazine-
Non-aromatic heterocyclic group such as 2-yl) and the like, and preferably, for example, an azolyl group (eg, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl and the like), azolinyl group (for example, imidazolinyl, oxazolinyl, thiazolinyl and the like), azolidinyl group (for example, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl and the like).
【0006】R1あるいはAで示される複素環基は、置
換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環
式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族
複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチ
オール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよ
いカルボキシ基、オキソ基が挙げられる。オキソ基で置
換された複素環基としては、例えば1または2個のオキ
ソ基で置換されたアゾリジニル基などが挙げられ、その
具体例としては、例えば2−オキソイミダゾリジニル
(例えば、2−オキソイミダゾリジン−1−イル等)、
2,4−ジオキソイミダゾリジニル(例えば、2,4−
ジオキソイミダゾリジン−3−イル等)、2,4−ジオ
キソオキサゾリジニル(例えば、2,4−ジオキソオキ
サゾリジン−3−イル等)または2,4−ジオキソチア
ゾリジニル(例えば、2,4−ジオキソチアゾリジン−
3−イル等)などが挙げられる。The heterocyclic group represented by R 1 or A may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a nitro group, and an optionally substituted amino group. , An optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, an optionally esterified or amidated carboxy group, and an oxo group. Examples of the heterocyclic group substituted with an oxo group include an azolidinyl group substituted with 1 or 2 oxo groups, and specific examples thereof include 2-oxoimidazolidinyl (for example, 2-oxo group). Imidazolidin-1-yl etc.),
2,4-dioxoimidazolidinyl (eg, 2,4-
Dioxoimidazolidin-3-yl etc.), 2,4-dioxooxazolidinyl (eg 2,4-dioxooxazolidin-3-yl etc.) or 2,4-dioxothiazolidinyl (eg , 2,4-dioxothiazolidine-
3-yl etc.) and the like.
【0007】脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜1
5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数1〜10の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,
3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘキシル、ペ
ンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のア
ルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、
1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブ
テニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1
−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニ
ル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニ
ル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2
−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、炭素数2〜10のアルキニル基、例えばエチ
ニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニ
ル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2
−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−
ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘ
キシニル、5−ヘキシニルなどが挙げられる。The aliphatic hydrocarbon group has 1 to 1 carbon atoms.
The linear or branched aliphatic hydrocarbon group of 5, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like can be mentioned. Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-. Pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl,
1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,
3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, pentyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl, allyl, isopropenyl,
1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1
-Butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2
-Hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-
Hexenyl and the like. Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2
-Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-
Hexinyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like can be mentioned.
【0008】脂環式炭化水素基としては、炭素数3〜1
2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数3〜10のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチ
ル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.
2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ
〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えば2−
シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−
イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキ
セン−1−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数4〜10のシクロアル
カジエニル基、例えば2,4−シクロペンタジエン−1
−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5
−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。ア
リール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては炭素数6〜14のアリー
ル基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでも
フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルなどが好まし
い。The alicyclic hydrocarbon group has 3 to 1 carbon atoms.
And 2 saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as cycloalkyl groups, cycloalkenyl groups, and cycloalkadienyl groups. Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.
2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like. As a preferable example of the cycloalkenyl group, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-
Cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-
And 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. A preferred example of the cycloalkadienyl group is a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene-1.
-Yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, 2,5
-Cyclohexadien-1-yl and the like. The aryl group means a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and preferable examples thereof include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
【0009】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,
4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、
フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チ
アジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−
トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,
2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,
2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,
4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
Flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-
Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl; for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,
2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,
2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, Phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrollinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-
a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,
2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-
And aromatic condensed heterocyclic groups such as triazolo [4,3-b] pyridazinyl.
【0010】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニル、ピロリジニルなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ま
しい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば
炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケ
ニル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数1
〜10のアシル基(例、ホルミル、C1-9アルキル−カ
ルボニル等)または炭素数6〜12の芳香族基(例、フ
ェニルなどのC6-12アリール等)等でモノまたはジ置換
されていてもよいアミノ基(−NH2基)が挙げられ
る。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルア
ミノ等が挙げられる。Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and the like. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being particularly preferable. Examples of the optionally substituted amino group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and 1 carbon atom.
Mono- or di-substituted with an acyl group having 10 to 10 (eg, formyl, C 1-9 alkyl-carbonyl, etc.) or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms (eg, C 6-12 aryl such as phenyl), etc. And an amino group (—NH 2 group) which may be mentioned. Examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino,
Examples thereof include dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino and N-methyl-N-phenylamino.
【0011】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、炭素数1〜13のアシル基、具体的に
はホルミルの他、例えば炭素数1〜10のアルキル基、
炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数2〜10の
アルケニル基、炭素数3ないし10のシクロアルケニル
基または炭素数6〜12の芳香族基(例、フェニルなど
のC6-12アリール基等)とカルボニル基とが結合した基
(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイルなどのC1-10アルキル
−カルボニル基;シクロブタンカルボニル、シクロペン
タンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘ
プタンカルボニルなどのC3-10シクロアルキル−カルボ
ニル基;クロトニルなどのC2-10アルケニル−カルボニ
ル基;2−シクロヘキセンカルボニルなどのC3-10シク
ロアルケニル−カルボニル基;ベンゾイル、ニコチノイ
ルなどのC6-12アリールカルボニル基等)が挙げられ
る。置換されたアシル基における置換基としては、例え
ば炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキ
シ基、ハロゲン(例、塩素,フッ素,臭素など)、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。As the acyl group in the optionally substituted acyl group, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, formyl, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms,
Cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms or aromatic group having 6 to 12 carbon atoms (eg, C 6-12 aryl group such as phenyl) Etc.) and a carbonyl group bonded to each other (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, etc., C 1-10 alkyl-carbonyl group; cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, C 3-10 cycloalkenyl such as 2-cyclohexene-carbonyl - carbonyl group; carbonyl group - C 2-10 alkenyl such as crotonyl; carbonyl group - cyclohexanecarbonyl, C 3-10 cycloalkyl, such as cycloheptane carbonyl benzoyl, nicotinoyl, etc. C 6-12 Allee Carbonyl group). Examples of the substituent in the substituted acyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), nitro, hydroxy, amino and the like. To be
【0012】置換されていてもよいヒドロキシ基におい
て、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアルコキ
シ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシ
ルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1〜10のア
ルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブト
キシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アル
ケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜10の
アルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)オキシ、
クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニ
ルオキシ、2−シクロペンテニルメトキシ、2−シクロ
ヘキセニルメトキシ等が挙げられる。アラルキルオキシ
基の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルオ
キシ基、例えばフェニル−C1-4アルキルオキシ基
(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)等が挙
げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数
2〜13のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2
〜4のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シなど)等が挙げられる。 アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数6〜14
のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキ
シ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、1ないし2
個の置換基を有していてもよく、このような置換基とし
ては、例えばハロゲン(例、塩素,フッ素,臭素な
ど)、炭素数1〜4のアルコキシ等が挙げられる。置換
されたアリールオキシ基としては、例えば4−クロロフ
ェノキシ、2−メトキシフェノキシ等が挙げられる。ア
ルキルスルホニルオキシ基の好適な例としては、炭素数
1〜10のアルキルスルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げら
れる。アリールスルホニルオキシ基の好適な例として
は、炭素数6〜12のアリールスルホニルオキシ基(該
C6-12アリールスルホニルオキシ基は、メチル等のC
1-6アルキルで置換されていてもよい)、例えばフェニ
ルスルホニルオキシ、4−メチルフェニルスルホニルオ
キシ等が挙げられる。In the optionally substituted hydroxy group, examples of the substituted hydroxy group include an alkoxy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group, an alkylsulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group. Is mentioned.
Preferable examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy,
Examples thereof include isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy,
Examples include crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclohexenylmethoxy and the like. Preferable examples of the aralkyloxy group include an aralkyloxy group having a carbon number of 7 to 10, such as a phenyl-C 1-4 alkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.) and the like. Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms.
To alkanoyloxy groups (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) and the like. Preferable examples of the aryloxy group include C6 to C14.
Aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy. The aryloxy group is 1 to 2
It may have one substituent, and examples of such a substituent include halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and the like. Examples of the substituted aryloxy group include 4-chlorophenoxy and 2-methoxyphenoxy. Preferable examples of the alkylsulfonyloxy group include an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy. Preferable examples of the arylsulfonyloxy group include an arylsulfonyloxy group having 6 to 12 carbon atoms (the C 6-12 arylsulfonyloxy group is C such as methyl).
1-6 alkyl may be substituted), for example, phenylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyloxy and the like.
【0013】置換されていてもよいチオール基(置換さ
れていてもよいメルカプト基)において、置換されたチ
オール基としては、例えばアルキルチオ基、アリールチ
オ基、ヘテロアリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテ
ロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基などが挙げら
れる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1〜
10のアルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチ
オ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど)等
が挙げられる。アリールチオ基の好適な例としては、C
1-6アルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜14
のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチ
オ、4−メチルフェニルチオ等が挙げられる。ヘテロア
リールチオ基としては、例えば前記した芳香族複素環基
により置換されたチオール基が挙げられ、なかでも2−
ピリジルチオ、3−ピリジルチオ、2−イミダゾリルチ
オ、1,2,4−トリアゾール−5−イルチオ等が好まし
い。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数7〜
10のアラルキルチオ基、例えばフェニル−C1-4アル
キルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)
等が挙げられる。ヘテロアリールアルキルチオ基として
は、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたア
ルキルチオ基が挙げられる。ここにおいて、アルキルチ
オ基は前記アルキルチオ基と同様のものが挙げられる。
ヘテロアリールアルキルチオ基の好適な例としては、ピ
リジル−C1-4アルキルチオ基(例、2−ピリジルメチ
ルチオ、3−ピリジルメチルチオ等)等が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜13のア
シルチオ基、さらに好ましくは炭素数2〜4のアルカノ
イルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブ
チリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙げられる。In the optionally substituted thiol group (optionally substituted mercapto group), examples of the substituted thiol group include alkylthio group, arylthio group, heteroarylthio group, aralkylthio group and heteroarylalkylthio group. Group, acylthio group and the like. Preferable examples of the alkylthio group include 1 to 1 carbon atoms.
10 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio,
Propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, etc. To be A preferred example of the arylthio group is C
1-6 carbon atoms optionally substituted with an alkyl group 6-14
Arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, and 4-methylphenylthio. Examples of the heteroarylthio group include a thiol group substituted with the above-mentioned aromatic heterocyclic group, and among them, 2-
Pyridylthio, 3-pyridylthio, 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazol-5-ylthio and the like are preferable. Preferable examples of the aralkylthio group include 7 to 7 carbon atoms.
10 aralkylthio groups, such as phenyl-C 1-4 alkylthio groups (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.)
And the like. Examples of the heteroarylalkylthio group include an alkylthio group substituted with the aromatic heterocyclic group described above. Here, the alkylthio group may be the same as the above-mentioned alkylthio group.
Preferable examples of the heteroarylalkylthio group include a pyridyl-C 1-4 alkylthio group (eg, 2-pyridylmethylthio, 3-pyridylmethylthio, etc.) and the like.
Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.) and the like.
【0014】エステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシ基において、エステル化されたカルボキ
シ基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙
げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例として
は、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカ
ルボニル,ブトキシカルボニルなどのC1-4アルコキシ
−カルボニル基等が挙げられる。アラルキルオキシカル
ボニル基の好適な例としては、炭素数8〜10のアラル
キルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニルなどのC7-9アラルキルオキシ−カルボニル基等が
挙げられる。アリールオキシカルボニル基の好適な例と
しては、C1-6アルキル基で置換されていてもよい炭素
数7〜15のアリールオキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシカルボニル,p−トリルオキシカルボニルなどの
C6-14アリールオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基としては、
例えば前記した芳香族複素環基により置換されたアルキ
ルオキシカルボニル基が挙げられる。ここにおいて、ア
ルキルオキシカルボニル基は前記アルコキシカルボニル
基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールアルキル
オキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−C
1-4アルコキシ−カルボニル基(例、2−ピリジルメト
キシカルボニル、3−ピリジルメトキシカルボニル等)
等が挙げられる。In the carboxy group which may be esterified or amidated, examples of the esterified carboxy group include an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group and a heteroarylalkyloxycarbonyl group. To be Preferable examples of the alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, for example, a C 1-4 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. Preferable examples of the aralkyloxycarbonyl group include an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms, for example, a C 7-9 aralkyloxy-carbonyl group such as benzyloxycarbonyl. Preferable examples of the aryloxycarbonyl group include an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with a C 1-6 alkyl group, for example, C 6-14 such as phenoxycarbonyl and p-tolyloxycarbonyl. An aryloxy-carbonyl group etc. are mentioned.
As the heteroarylalkyloxycarbonyl group,
For example, an alkyloxycarbonyl group substituted by the above-mentioned aromatic heterocyclic group can be mentioned. Here, the alkyloxycarbonyl group may be the same as the above-mentioned alkoxycarbonyl group. A preferred example of the heteroarylalkyloxycarbonyl group is pyridyl-C.
1-4 alkoxy-carbonyl group (eg, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 3-pyridylmethoxycarbonyl, etc.)
And the like.
【0015】エステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキ
シル基としては、式:−CON(R5)(R6)〔式中、
R5およびR6は同一または異なって、水素原子、置換さ
れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒド
ロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示す〕
で表される基が挙げられる。ここにおいて、R5または
R6で示される置換されていてもよい炭化水素基におけ
る炭化水素基としては、R1またはAで示される複素環
基の置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭
化水素基、アリール基等が挙げられる。R5またはR6で
示される置換されていてもよいヒドロキシ基としては、
R1またはAで示される置換されていてもよいヒドロキ
シ基と同様の基等が挙げられる。また、R5またはR6
で示される置換されていてもよい複素環基における複素
環基としては、R1またはAで表される複素環基の置換
基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。R5ま
たはR6における置換基としては、ハロゲン原子(例、
塩素,フッ素,臭素.ヨウ素など)、炭素数1〜4のア
ルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基等から選ばれる
1〜3個の置換基が挙げられる。In the carboxyl group which may be esterified or amidated, the amidated carboxyl group is represented by the formula: -CON (R 5 ) (R 6 ) [wherein
R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted heterocyclic group]
And a group represented by. Here, the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 5 or R 6 is an aliphatic hydrocarbon group or an aliphatic hydrocarbon group exemplified as the substituent of the heterocyclic group represented by R 1 or A. Examples thereof include cyclic hydrocarbon groups and aryl groups. The optionally substituted hydroxy group represented by R 5 or R 6 includes
Examples thereof include the same groups as the optionally substituted hydroxy group represented by R 1 or A. Also, R 5 or R 6
Examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by are the aromatic heterocyclic groups exemplified as the substituent of the heterocyclic group represented by R 1 or A. The substituent for R 5 or R 6 includes a halogen atom (eg,
Chlorine, fluorine, bromine. 1 to 3 substituents selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and the like.
【0016】一般式(I)中、R1またはAで示される
複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基,ア
リール基,芳香族複素環基,非芳香族複素環基であると
きはさらにそれぞれ適当な置換基を1個以上、好ましく
は1〜3個有していてもよく、このような置換基として
は、例えば炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6の
アルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3
〜7のシクロアルキル基、炭素数6〜14のアリール基
(例、フェニル,ナフチルなど)、芳香族複素環基
(例、チエニル,フリル,ピリジル,オキサゾリル,チ
アゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロ
フリル,モルホリノ,ピペリジノ,ピロリジノ,ピペラ
ジノなど)、炭素数7〜9のアラルキル基(例、ベンジ
ルなど)、アミノ基、N−モノ(C1-4)アルキルアミ
ノ基、N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、炭素数
2〜8のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ,プロピ
オニルアミノなどのC1-7アルキル−カルボニルアミ
ノ;ベンゾイルアミノなど)、アミジノ基、炭素数2〜
8のアシル基(例、アセチルなどのC1-7アルキル−カ
ルボニルなど)、カルバモイル基、N−モノ(C1-4)
アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C1-4)アルキ
ルカルバモイル基、スルファモイル基、N−モノ(C
1-4)アルキルスルファモイル基、N,N−ジ(C1-4)
アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2
〜8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、炭素数
1〜4のアルコキシ基、炭素数2〜5のアルケニルオキ
シ基、炭素数3〜7のシクロアルキルオキシ基、炭素数
7〜9のアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシな
ど)、炭素数6〜14のアリールオキシ基(例、フェニ
ルオキシ,ナフチルオキシなど)、メルカプト基、炭素
数1〜4のアルキルチオ基、炭素数7〜9のアラルキル
チオ基(例、ベンジルチオなど)、炭素数6〜14のア
リールチオ基(例、フェニルチオ,ナフチルチオな
ど)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
ロソ基、ハロゲン原子(例、フッ素,塩素,臭素,ヨウ
素)などが挙げられる。In the general formula (I), the substituents on the heterocyclic group represented by R 1 or A are alicyclic hydrocarbon group, aryl group, aromatic heterocyclic group and non-aromatic heterocyclic group. When it is, each may further have one or more suitable substituents, preferably 1 to 3, and examples of such a substituent include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and 2 to 2 carbon atoms. 6 alkenyl group, 2 to 6 carbon alkynyl group, 3 carbon atoms
~ 7 cycloalkyl group, C6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic group (Eg, tetrahydrofuryl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, etc.), aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms (eg, benzyl, etc.), amino group, N-mono (C 1-4 ) alkylamino group, N, N -Di (C 1-4 ) alkylamino group, acylamino group having 2 to 8 carbon atoms (eg, C 1-7 alkyl-carbonylamino such as acetylamino, propionylamino; benzoylamino etc.), amidino group, 2 carbon atoms ~
8 acyl groups (eg, C 1-7 alkyl-carbonyl such as acetyl), carbamoyl groups, N-mono (C 1-4 ).
Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C 1-4 ) alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N-mono (C
1-4 ) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C 1-4 ).
Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, carbon number 2
To alkoxycarbonyl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms ( Benzyloxy, etc.), aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), mercapto groups, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, aralkylthio groups having 7 to 9 carbon atoms (eg, , Benzylthio, etc.), arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) And so on.
【0017】一般式(I)中、R1で示されるハロゲン
原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されて
いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基
としては、R1またはAで示される複素環基における置
換基として例示したものが挙げられる。一般式(I)
中、R1は好ましくは置換されていてもよい複素環基で
ある。[0017] In the formula (I), the halogen atom represented by R 1, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, the amino group which may be substituted, R 1 or What was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned. General formula (I)
In the above, R 1 is preferably an optionally substituted heterocyclic group.
【0018】一般式(I)中、Aで示される置換されて
いてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ
基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシ基としては、R1またはAで示される複素環基に
おける置換基として例示したものが挙げられる。一般式
(I)中、Aは好ましくは置換されていてもよい複素環
基または置換されていてもよいヒドロキシ基である。In the general formula (I), as the optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxy group, and optionally esterified or amidated carboxy group, R 1 or What was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned. In general formula (I), A is preferably an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted hydroxy group.
【0019】一般式(I)中、Bで示される置換されて
いてもよい芳香族基における芳香族基としては、例えば
芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。芳
香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数6〜14の
芳香族炭化水素基、例えばC6-14アリール基(例、フェ
ニル、ナフチル)等が挙げられる。芳香族複素環基の好
適な例としては、R1またはAで示される複素環基にお
ける置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、
例えばフリル、チエニル、ピリジル、キノリル等が好ま
しい。Bで示される置換されていてもよい芳香族基にお
ける置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシク
ロアルキル基等から選ばれる1〜3個の置換基が挙げら
れる。ここにおいて、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素,塩素,臭素,ヨウ素等が挙げられる。置換されて
いてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基として
は、R1またはAで示される複素環基における置換基と
して例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数1〜6
の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基が好ましい。置換
されていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、R1またはAで示される複素環基における置換基と
して例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数1〜6
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が好ましい。置換さ
れていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキ
ル基としては、R1またはAで示される複素環基におけ
る置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭
素数3〜7のシクロアルキル基が好ましい。前記した置
換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよ
いアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキ
ル基における置換基としては、例えばハロゲン原子
(例、フッ素,塩素,臭素,ヨウ素)、ヒドロキシ基、
炭素数1〜6のアルコキシ基等から選ばれる1〜3個の
置換基が挙げられる。置換されたアルコキシ基として
は、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1−ジフル
オロエトキシ等が挙げられる。置換されたアルキル基と
しては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリクロロメチ
ル、1−ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、2−メトキシエチル、2,2−ジメトキシエチ
ル等が挙げられる。一般式(I)中、Bは、好ましくは
置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、特に置
換されていてもよいフェニル基が汎用される。In the general formula (I), examples of the aromatic group which may be substituted and is represented by B include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, for example, a C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) and the like. Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include those exemplified as the substituent in the heterocyclic group represented by R 1 or A, and among them,
For example, furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl and the like are preferable. Examples of the substituent in the optionally substituted aromatic group represented by B include a halogen atom, a nitro group,
Examples thereof include 1 to 3 substituents selected from a cyano group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group and the like. Here, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Examples of the alkoxy group in the optionally substituted alkoxy group include those exemplified as the substituents in the heterocyclic group represented by R 1 or A, and among them, the number of carbon atoms is 1 to 6
The linear or branched alkoxy group of is preferable. Examples of the alkyl group in the optionally substituted alkyl group include those exemplified as the substituents in the heterocyclic group represented by R 1 or A, and among them, the number of carbon atoms is 1 to 6
The linear or branched alkyl group of is preferred. Examples of the cycloalkyl group in the optionally substituted cycloalkyl group include those exemplified as the substituents in the heterocyclic group represented by R 1 or A, and above all, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is a cycloalkyl group. preferable. Examples of the substituent in the above-mentioned optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkyl group and optionally substituted cycloalkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxy group,
Examples thereof include 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the substituted alkoxy group include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy and the like. Examples of the substituted alkyl group include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, 1-hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl and 2,2-dimethoxy. Ethyl etc. are mentioned. In the general formula (I), B is preferably an aromatic hydrocarbon group which may be substituted, and a phenyl group which may be substituted is generally used.
【0020】一般式(I)中、Yで示される2価の脂肪
族炭化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、ま
た飽和、不飽和のいずれでもよい。該脂肪族炭化水素基
は、炭素数1〜7のものが好ましく、その具体例として
は、例えば−CH2−,−CH(CH3)−,−(C
H2)2−,−CH(C2H5)−,−(CH2)3−,−
(CH2)4−,−(CH2)5−,−(CH2)6−,−
(CH2)7−等の飽和のもの、例えば−CH=CH−,
−C(CH3)=CH−,−CH=CH−CH2−,−C
(C2H5)=CH−,−CH2−CH=CH−CH2−,
−CH2−CH2−CH=CH−CH2−,−CH=CH
−CH=CH−CH2−,−CH=CH−CH=CH−
CH=CH−CH2−等の不飽和のものが挙げられる。
Yは、好ましくは炭素数1〜4の2価の脂肪族炭化水素
基であり、さらに飽和であることが好ましい。Yの好ま
しい具体例としては、例えば−(CH2)3−または−
(CH2)2−が挙げられる。In the general formula (I), the divalent aliphatic hydrocarbon group represented by Y may be linear or branched and may be saturated or unsaturated. The aliphatic hydrocarbon group preferably has 1 to 7 carbon atoms, and specific examples -CH 2 -, - CH (CH 3) -, - (C
H 2) 2 -, - CH (C 2 H 5) -, - (CH 2) 3 -, -
(CH 2 ) 4 −, − (CH 2 ) 5 −, − (CH 2 ) 6 −, −
(CH 2) 7 - ones like saturated, for example, -CH = CH-,
-C (CH 3) = CH - , - CH = CH-CH 2 -, - C
(C 2 H 5) = CH -, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -,
-CH 2 -CH 2 -CH = CH- CH 2 -, - CH = CH
-CH = CH-CH 2 -, - CH = CH-CH = CH-
CH = CH-CH 2 - include those of the unsaturated and the like.
Y is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably saturated. Preferred examples of Y, for example, - (CH 2) 3 - or -
(CH 2 ) 2 —.
【0021】本発明の化合物(I)は、以下のような場
合が好ましい形態である。 (1)一般式(I)において、R1が置換されていてもよ
い複素環基で、例えばその複素環基が、(i)環構成原
子として炭素以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれる1ないし4個の原子を含む5または6員
環、または(ii)このような5または6員環と、1また
は2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個
の窒素原子を含む5員環との縮合環(さらに好ましく
は、アゾリル基)である場合。 (2)一般式(I)において、Aが置換されていてもよ
い複素環基で、例えばその複素環基が、(i)環構成原
子として炭素以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれる1ないし4個の原子を含む5または6員
環、または(ii)このような5または6員環と、1また
は2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個
の窒素原子を含む5員環との縮合環(さらに好ましく
は、アゾリル基、アゾリニル基またはアゾリジニル基)
である場合。 (3)一般式(I)において、Aが置換されていてもよ
いヒドロキシ基、さらに好ましくは(i)ヒドロキシ
基、(ii)C1-10アルコキシ基、(iii)C2-10アルケ
ニルオキシ基、(iv)C7-10アラルキルオキシ基、
(v)C2-13アシルオキシ基、(vi)1または2個のハ
ロゲンまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい
C6-14アリールオキシ基または(vii)C1-10アルキル
スルホニルオキシ基である場合。 (4)一般式(I)において、Yが炭素数1〜7の2価
の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数2
〜4の2価の脂肪族炭化水素基である場合。The compound (I) of the present invention is a preferred form in the following cases. (1) In the general formula (I), R 1 is a heterocyclic group which may be substituted, and for example, the heterocyclic group is composed of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than carbon as the ring-constituting atom. 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 selected atoms, or (ii) such 5- or 6-membered ring and 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, benzene ring or 1 nitrogen In the case of a condensed ring with a 5-membered ring containing atoms (more preferably, an azolyl group). (2) In the general formula (I), A is a heterocyclic group which may be substituted, and for example, the heterocyclic group is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than carbon as the ring-constituting atom (i). A 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 atoms, or (ii) such a 5- or 6-membered ring and a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or 1 nitrogen atom A condensed ring with a 5-membered ring containing (more preferably, an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group)
If it is. (3) In the general formula (I), A may be a substituted hydroxy group, more preferably (i) hydroxy group, (ii) C 1-10 alkoxy group, (iii) C 2-10 alkenyloxy group. , (Iv) a C 7-10 aralkyloxy group,
(V) C 2-13 acyloxy group, (vi) C 6-14 aryloxy group optionally substituted by 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy, or (vii) C 1-10 alkylsulfonyloxy group If it is a group. (4) In the general formula (I), Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms.
To a divalent aliphatic hydrocarbon group of 4;
【0022】(5)一般式(I)において、R1が(i)
ハロゲン原子、(ii)C1-10アルキル、C6-14アリール
およびC1-10アルキルチオから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミニル基、
(iii)C1-10アルコキシ基、(iv)C6-14アリールオ
キシ基、(v)C1-10アルキルチオ基、(vi)C1-6アル
キルで置換されていてもよいC6-14アリールチオ基、
(vii)C1-6アルキルまたはC6-14アリールで置換され
ていてもよいイミダゾリル、1,2,3−トリアゾリ
ル、1,2,4−トリアゾリルまたはピリジルで置換さ
れたチオール基、(viii)ピリジル−C1-4アルキルチ
オ基、または(ix)1または2個のC1-10アルキルまた
はC3-10シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ
基;Aが(i)ホルミル基、(ii)C1-10アルキルで置
換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、1,
2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チ
アゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、2,4
−ジオキソイミダゾリジニル、2,4−ジオキソオキサ
ゾリジニルまたは2,4−ジオキソチアゾリジニル基、
(iii)ヒドロキシ基、(iv)C1-4アルコキシで置換さ
れていてもよいC6-14アリールオキシ基、(v)C1-10
アルキルスルホニルオキシ基、(vi)C1−4アルコキ
シ−カルボニル基、(vii)C7-9アラルキルオキシ
−カルボニル基、または(viii)式:−CON(R5)(R
6)〔式中、R5およびR6はそれぞれ水素原子、またはC
1-10アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
C1-10アルキルを示す〕で表される基;Bはハロゲンで
置換されていてもよいフェニル基;およびYは−(CH
2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(C
H2)5−または−(CH2)6−である場合。(5) In the general formula (I), R 1 is (i)
Halogen atom, (ii) imidazolyl, pyrazolyl, which may have 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl, C 6-14 aryl and C 1-10 alkylthio,
1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or hexamethyleneiminyl group,
(Iii) C 1-10 alkoxy group, (iv) C 6-14 aryloxy group, (v) C 1-10 alkylthio group, (vi) C 1-6 optionally C 6-14 optionally substituted with alkyl An arylthio group,
(Vii) a thiol group substituted with imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or pyridyl optionally substituted with C 1-6 alkyl or C 6-14 aryl, (viii) A pyridyl-C 1-4 alkylthio group, or (ix) an amino group optionally substituted with 1 or 2 C 1-10 alkyl or C 3-10 cycloalkyl; A is (i) a formyl group, (ii ) C 1-10 alkyl optionally substituted imidazolyl, pyrazolyl, 1,
2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, 2,4
-Dioxoimidazolidinyl, 2,4-dioxooxazolidinyl or 2,4-dioxothiazolidinyl group,
(Iii) hydroxy group, (iv) C 6-14 aryloxy group optionally substituted by C 1-4 alkoxy, (v) C 1-10
Alkylsulfonyloxy group, (vi) C 1-4 alkoxy-carbonyl group, (vii) C 7-9 aralkyloxy-carbonyl group, or (viii) formula: —CON (R 5 ) (R
6 ) [In the formula, R 5 and R 6 are each a hydrogen atom or C
1-10 alkoxy or C 1-10 alkyl which may be substituted with halogen] is shown; B is a phenyl group which may be substituted with halogen; and Y is-(CH
2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (C
H 2 ) 5 − or — (CH 2 ) 6 −.
【0023】(6)一般式(I)において、R1が置換さ
れていてもよい複素環基;Aが置換されていてもよい複
素環基;およびYが炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水
素基である場合。 (7)前記(6)において、R1およびAで表される複素環
基が、それぞれアゾリル基、アゾリニル基またはアゾリ
ジニル基である場合。 (8)前記(6)において、R1で表される複素環基がアゾ
リル基、およびAで表される複素環基がアゾリル基、ア
ゾリニル基またはアゾリジニル基である場合。 (9)前記(7)において、R1およびAで表されるアゾリ
ル基、アゾリニル基およびアゾリジニル基が、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4
−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、
オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニ
ル、オキサゾリニル、チアゾリニル基である場合。(6) In the general formula (I), R 1 may be a substituted heterocyclic group; A may be a substituted heterocyclic group; and Y is a divalent C 1-7 divalent group. When it is an aliphatic hydrocarbon group. (7) In the case (6), the heterocyclic group represented by R 1 and A is an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group. (8) In the above (6), the heterocyclic group represented by R 1 is an azolyl group and the heterocyclic group represented by A is an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group. (9) In the above (7), the azolyl group, azolinyl group and azolidinyl group represented by R 1 and A are pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4.
-Oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,
2,3-triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl,
When it is an oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl or thiazolinyl group.
【0024】(10)前記(6)において、R1がC1-10ア
ルキル、C6-14アリールおよびC1-10アルキルチオから
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいアゾ
リル基である場合。 (11)前記(10)において、アゾリル基がイミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリルまたは1,
2,3−トリアゾリル基である場合。 (12)前記(6)において、Aが1または2個のC1-10
アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよいアゾリ
ル、アゾリニルまたはアゾリジニル基で、さらに好まし
くは、C1-10アルキルで置換されていてもよいイミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリニ
ル、チアゾリニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニ
ル、2,4−ジオキソオキサゾリジニルまたは2,4−
ジオキソチアゾリジニル基である場合。(10) In the above (6), R 1 is an azolyl which may have 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl, C 6-14 aryl and C 1-10 alkylthio. If it is a group. (11) In the above (10), the azolyl group is imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,
When it is a 2,3-triazolyl group. (12) In the above (6), A is 1 or 2 C 1-10
An azolyl, azolinyl or azolidinyl group which may be substituted with an alkyl or oxo group, more preferably imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1, which may be substituted with a C 1-10 alkyl
2,3-triazolyl, thiazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2,4-dioxooxazolidinyl or 2,4-
When it is a dioxothiazolidinyl group.
【0025】(13)前記(6)において、Bが置換され
ていてもよいフェニル基で、さらに好ましくはハロゲン
で置換されていてもよいフェニル基である場合。 (14)前記(6)において、Yが炭素数3〜5の2価の
脂肪族炭化水素基で、さらに好ましくは−(CH2)
3−、−(CH2)4−または−(CH2)5−である場
合。 (15)一般式(I)において、R1が置換されていても
よい複素環基;Aが置換されていてもよいヒドロキシ
基;およびYが炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素基
である場合。(13) In the above (6), B is a phenyl group which may be substituted, more preferably a phenyl group which may be substituted with halogen. (14) In the above (6), Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 5 carbon atoms, more preferably - (CH 2)
3 -, - (CH 2) 4 - or - (CH 2) 5 - if it. (15) In the general formula (I), R 1 may be a substituted heterocyclic group; A may be a substituted hydroxy group; and Y is a divalent aliphatic hydrocarbon having 1 to 7 carbon atoms. If it is a group.
【0026】(16)前記(15)において、R1で表され
る複素環基がアゾリル基(例えば、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジ
アゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−ト
リアゾリルまたはテトラゾリル基)である場合。 (17)前記(15)において、R1がC1-10アルキル、C
6-14アリールおよびC1-10アルキルチオから選ばれる1
ないし3個の置換基を有していてもよいアゾリル基(例
えば、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリア
ゾリルまたは1,2,3−トリアゾリル基など)である
場合。(16) In the above (15), the heterocyclic group represented by R 1 is an azolyl group (for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl or tetrazolyl group). (17) In the above (15), R 1 is C 1-10 alkyl, C
1 selected from 6-14 aryl and C 1-10 alkylthio
To an azolyl group which may have 3 substituents (for example, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, etc.).
【0027】(18)前記(15)において、Aが(i)ヒ
ドロキシ基、(ii)C1-10アルコキシ基、(iii)C
2-10アルケニルオキシ基、(iv)C7-10アラルキルオキ
シ基、(v)C2-13アシルオキシ基、(vi)1または2
個のハロゲンまたはC1-4アルコキシで置換されていて
もよいC6-14アリールオキシ基または(vii)C1-10ア
ルキルスルホニルオキシ基で、さらに好ましくは、ヒド
ロキシ基である場合。 (19)前記(15)において、Bが置換されていてもよい
フェニル基で、さらに好ましくは、ハロゲンで置換され
ていてもよいフェニル基である場合。 (20)前記(15)において、Yが炭素数3〜5の2価の
脂肪族炭化水素基で、さらに好ましくは、−(CH2)3
−、−(CH2)4−または−(CH2)5−である場合。 (21)一般式(I)において、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−
オキサゾールプロパノールまたはその塩、4−(4−ク
ロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリ
ル)−5−オキサゾールブタノールまたはその塩、4−
(4−クロロフェニル)−5−[3−(1−イミダゾリ
ル)プロピル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリ
ル)オキサゾールまたはその塩、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−
オキサゾールペンタノールまたはその塩、または4−
(4−クロロフェニル)−5−[4−(1−イミダゾリ
ル)ブチル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)
オキサゾールまたはその塩である場合。(18) In the above (15), A is (i) hydroxy group, (ii) C 1-10 alkoxy group, (iii) C
2-10 alkenyloxy group, (iv) C 7-10 aralkyloxy group, (v) C 2-13 acyloxy group, (vi) 1 or 2
C 6-14 aryloxy group optionally substituted with one halogen or C 1-4 alkoxy, or (vii) C 1-10 alkylsulfonyloxy group, and more preferably a hydroxy group. (19) In the above (15), B is a phenyl group which may be substituted, and more preferably a phenyl group which may be substituted by halogen. (20) In the above (15), Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 5 carbon atoms, more preferably, - (CH 2) 3
-, - (CH 2) 4 - or - (CH 2) 5 - if it. (21) In formula (I), 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-
Oxazole propanol or a salt thereof, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanol or a salt thereof, 4-
(4-chlorophenyl) -5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole or a salt thereof, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-) 1-imidazolyl) -5-
Oxazole pentanol or its salt, or 4-
(4-chlorophenyl) -5- [4- (1-imidazolyl) butyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl)
When it is oxazole or a salt thereof.
【0028】本発明の化合物(I)の塩としては、薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と
しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの
塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
また、本発明の化合物(I)またはその塩は、水和物で
あってもよい。The salt of compound (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base,
Examples thereof include salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be Among these salts, sodium salt and potassium salt are most preferable.
Further, the compound (I) of the present invention or a salt thereof may be a hydrate.
【0029】本発明の化合物(I)またはその塩(以
下、単に本発明化合物と略記する)は、例えば血糖低下
作用およびインスリン分泌促進作用等を有する。本発明
化合物は、そのままもしくは自体公知の薬学的に許容し
うる担体、賦形剤、増量剤などと混合して、哺乳動物
(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ブタ、サル等)に対し、インスリン分泌促進
剤、糖尿病予防治療剤、抗動脈硬化剤、抗高脂血症剤、
降圧剤および糖尿病性合併症(例、腎症、網膜症、神経
障害等)の予防治療剤として用いることができる。本発
明化合物は、低毒性であり、例えば、後述の実施例36
で得られた化合物を1日当たり1g/kgの割合でマウス
に経口投与した場合、5日後でも死亡例は認められなか
った。本発明化合物は、通常例えば錠剤、カプセル剤
(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、
顆粒剤などとして経口的に投与されるが、場合によって
は注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与で
きる。本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルー
ト、症状等によって異なるが、例えば成人の糖尿病患者
に経口投与する場合、1日1〜500mg/kg、好ましく
は10〜150mg/kgであり、この量を1日1回〜3回
投与するのが望ましい。The compound (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter simply referred to as the compound of the present invention) has, for example, a hypoglycemic action and an insulin secretagogue action. The compound of the present invention may be used as it is or in a mixture with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, fillers and the like known per se, to give mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse). , Pigs, monkeys, etc.), insulin secretagogues, diabetes preventive / therapeutic agents, anti-atherogenic agents, anti-hyperlipidemic agents,
It can be used as a hypotensive agent and a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications (eg, nephropathy, retinopathy, neuropathy, etc.). The compound of the present invention has low toxicity, and is described in, for example, Example 36 described later.
When the compound obtained in 1. was orally administered to mice at a rate of 1 g / kg per day, no death was observed even after 5 days. The compound of the present invention is usually a tablet, capsule (including soft capsule and microcapsule), powder,
It is orally administered as granules or the like, but in some cases, it can be parenterally administered as injections, suppositories, pellets and the like. The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, symptoms, etc., but when orally administered to an adult diabetic patient, for example, the dose is 1 to 500 mg / kg, preferably 10 to 150 mg / kg per day. It is desirable to administer the amount once to three times daily.
【0030】本発明の医薬組成物は、本発明化合物を薬
学的に許容される担体と配合することにより製造するこ
とができる。該医薬組成物は、製剤分野において慣用の
方法により製造される。医薬組成物としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;または
シロップ剤、注射剤などの液状製剤等が挙げられ、これ
らは、前記哺乳動物に対し、経口または非経口的に投与
することができる。本発明の医薬組成物は、インスリン
分泌促進剤、糖尿病治療剤、抗動脈硬化剤、抗高脂血症
剤、降圧剤および糖尿病性合併症(例、腎症、網膜症、
神経障害等)の予防治療剤として用いられ、なかでもイ
ンスリン分泌促進剤または糖尿病治予防療剤として用い
ることが好ましい。The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition is produced by a method conventionally used in the field of formulation. Examples of the pharmaceutical composition include solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders; and liquid preparations such as syrups and injections, which are orally or parenterally administered to the mammal. Can be administered to. The pharmaceutical composition of the present invention comprises an insulin secretagogue, a therapeutic agent for diabetes, an antiarteriosclerotic agent, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent and a diabetic complication (eg, nephropathy, retinopathy,
It is preferably used as a prophylactic / therapeutic agent for neuropathy and the like, and especially as an insulin secretagogue or a therapeutic agent for diabetes treatment.
【0031】また、本発明化合物は、他の糖尿病治療
剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤もしくは降圧
剤などと同時に同一対象に投与することができ、また時
間差をおいて同一対象に投与することもできる。ここに
おいて糖尿病治療剤としては、インスリン感受性増強剤
(例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、BRL−
49653等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、
ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等)あるい
はビグアナイド剤(例えば、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等)等が挙げられる。糖尿病性合併症
治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例えば、
トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット
等)が挙げられる。抗高脂血剤としては、コレステロー
ル合成阻害剤であるスタチン系化合物(例えば、プラバ
スタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、セリバスタ
チン等)、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリ
セリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例え
ば、ベザフィブラート等)等が挙げられる。降圧剤とし
ては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプ
トプリル、エナラプリル、デラプリル等)あるいはアン
ジオテンシンII拮抗剤(例えば、ロサルタン、カンデサ
ルタン シレキシチル等)等が挙げられる。本発明化合
物を他剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投
与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、
剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択すること
ができる。Further, the compound of the present invention can be administered to the same subject at the same time as other therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents or antihypertensive agents, etc. It can also be administered to a subject. Here, as a therapeutic agent for diabetes, an insulin sensitivity enhancer (eg, pioglitazone, troglitazone, BRL-
49653 etc.), α-glucosidase inhibitors (for example,
Voglibose, acarbose, miglitol, etc.) or biguanide agents (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) and the like. As a therapeutic agent for diabetic complications, an aldose reductase inhibitor (for example,
Torrestat, Epalrestat, Zenarestat, etc.). As an anti-hyperlipidemic agent, a statin compound that is a cholesterol synthesis inhibitor (for example, pravastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin, etc.), a squalene synthase inhibitor, or a fibrate compound that has a triglyceride lowering action (for example, bezafibrate) Etc. Examples of the antihypertensive agent include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.) and the like. When the compound of the present invention is used in combination with another agent, the compounding ratio is, administration subject, age and weight of administration subject, symptoms, administration time,
It can be appropriately selected depending on the dosage form, administration method, combination and the like.
【0032】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、
トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例と
しては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例
えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マ
クロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリン
などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例
えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、
エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など
が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジ
ルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸
エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など
が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a formulation material are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations, It is added as a solubilizing agent, suspending agent, isotonicity agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferred examples of the binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol,
Examples thereof include trehalose, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like. Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, tricaprylin and the like. Suitable examples of the solubilizing agent include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol,
D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate,
Examples include ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferred examples of the suspending agent include:
For example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin,
Surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, etc .; for example polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
Examples include hydrophilic polymers such as hydroxypropylcellulose. Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Suitable examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol,
Examples include phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
【0033】本発明の化合物(I)は、自体公知の方法
により製造することができる。このような方法として
は、例えば以下に記載された方法あるいはこれに準ずる
方法および特開昭58−183676、特開昭59−1
90979等に記載された方法あるいはこれに準ずる方
法等が挙げられる。化合物(I)において、一般式(I−
a):The compound (I) of the present invention can be produced by a method known per se. As such a method, for example, the method described below or a method analogous thereto and JP-A-58-183676 and JP-A-59-1 are used.
The method described in 90979 etc. or a method similar thereto can be used. In the compound (I), the compound represented by the general formula (I-
a):
【化8】 〔式中、R1aはハロゲン原子、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕で表される化合物またはその塩は、一般
式Embedded image [In the formula, R 1a is a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound or salt thereof represented by the general formula
【化9】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とハロゲン化剤とを反応させることによ
って製造でき、また一般式(I−b):Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] It can manufacture by reacting the compound or its salt represented by these, and a halogenating agent, Moreover, General formula (Ib):
【化10】 〔式中、R1bは置換されていてもよい複素環基、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチ
オール基または置換されていてもよいアミノ基、その他
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物また
はその塩は、一般式(I−a)で表される化合物またはそ
の塩と一般式:R1b−H〔式中の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物またはその塩と反応させるこ
とによって製造することができる。R1aおよびR1bで表
される各置換基の定義は前記R1で定義されたものと同
様である。具体的には、化合物(I)は、例えばA法な
いしT法などで表される製造法によって製造することが
できる。A法 Embedded image [In the formula, R 1b is an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted amino group, and other symbols are as described above. Show the same meaning. ] The compound or salt thereof represented by the formula] is a compound or salt thereof represented by the general formula (Ia) and a general formula: R 1b -H [wherein the symbols have the same meanings as defined above]. ] It can manufacture by reacting with the compound represented by these, or its salt. The definition of each substituent represented by R 1a and R 1b is the same as that defined for R 1 . Specifically, compound (I) can be produced by the production method represented by Method A to Method T or the like. Method A
【化11】 〔式中、R2は炭素数1〜5のアルキル基を、Xはハロ
ゲン原子を、他の記号は前記と同意義を示す。〕 R2で示される炭素数1〜5のアルキル基としては、R1
またはAで示される複素環基の置換基として例示したア
ルキル基のうち、炭素数1〜5のものが挙げられる。X
で示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素
が挙げられる。 化合物(I)において、R1がハロゲン原子、Aがエス
テル化されたカルボキシル基である化合物(I-1)は、
例えば化合物(II)をハロゲン化反応に付すことにより
製造される。本反応は、通常ハロゲン化剤の存在下、反
応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、過剰の
ハロゲン化剤を溶媒として反応を行ってもよい。ハロゲ
ン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、三塩化リン、
五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げられ
る。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(II)に対して1
〜10モル当量、好ましくは3〜6モル当量である。反
応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリジン
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度
は、通常、約20〜180℃、好ましくは約50〜13
0℃、反応時間は、約0.5〜20時間である。このよ
うにして得られる化合物(I-1)は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。Embedded image [In the formula, R 2 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, X represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above. ] The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 2 includes R 1
Alternatively, among the alkyl groups exemplified as the substituent of the heterocyclic group represented by A, those having 1 to 5 carbon atoms can be mentioned. X
Examples of the halogen atom represented by include chlorine, fluorine and bromine. In the compound (I), the compound (I-1) in which R 1 is a halogen atom and A is an esterified carboxyl group is:
For example, it is produced by subjecting compound (II) to a halogenation reaction. This reaction is usually performed in the presence of a halogenating agent, in a solvent that does not influence the reaction. The reaction may be carried out using an excess halogenating agent as a solvent. Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride,
Examples thereof include phosphorus pentachloride, thionyl chloride, phosphorus tribromide and the like. The amount of halogenating agent used is 1 with respect to compound (II).
It is -10 molar equivalents, preferably 3-6 molar equivalents. Examples of the solvent that does not affect the reaction include benzene and
Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; pyridine, a mixed solvent thereof, and the like. The reaction temperature is usually about 20 to 180 ° C, preferably about 50 to 13 ° C.
The reaction time is about 0.5 to 20 hours at 0 ° C. The compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization,
It can be isolated and purified by phase transfer, chromatography and the like.
【0034】B法 Method B
【化12】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aがカルボキシル基である化合
物(I-3)は、例えば化合物(I-2)を加水分解反応に付
すことにより製造される。本反応は、常法に従い、酸ま
たは塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。含水溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類;ジメチルスルホキシド、アセトンなどと水との混合
溶媒が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、臭化水素酸などが挙げられる。塩基としては、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ムなどが挙げられる。酸または塩基は、化合物(I-2)
に対して過剰(塩基:約1.2〜5当量、酸:約2〜5
0当量)に用いることが好ましい。反応温度は、通常、
約−20〜150℃、好ましくは約−10〜100℃、
反応時間は、約0.1〜20時間である。 このようにして得られる化合物(I-3)は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。[Chemical 12] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), the compound (I-3) in which A is a carboxyl group is produced, for example, by subjecting the compound (I-2) to a hydrolysis reaction. This reaction is carried out in the presence of an acid or a base in a water-containing solvent according to a conventional method. Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and a mixed solvent of dimethyl sulfoxide, acetone and the like and water. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid and the like. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Acid or base is compound (I-2)
Excess (base: about 1.2 to 5 equivalents, acid: about 2 to 5)
It is preferable to use 0 equivalent). The reaction temperature is usually
About -20 to 150 ° C, preferably about -10 to 100 ° C,
The reaction time is about 0.1 to 20 hours. The compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0035】C法 Method C
【化13】 〔式中、R3は水素原子または炭素数1〜5のアルキル
基を、Zは各々置換されていてもよい複素環,ヒドロキ
シ,チオールまたはアミノ基を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕 R3で示される炭素数1〜5のアルキル基としては、R1
またはAで示される複素環基の置換基として例示したア
ルキル基のうち、炭素数1〜5のものが挙げられる。Z
で示される各々置換されていてもよい複素環,ヒドロキ
シ,チオールまたはアミノ基としては、R1で示される
各々置換されていてもよい複素環,ヒドロキシ,チオー
ルまたはアミノ基が挙げられる。Embedded image [In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, Z represents an optionally substituted heterocycle, hydroxy, thiol or amino group, and other symbols have the same meanings as described above. . ] The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 3 includes R 1
Alternatively, among the alkyl groups exemplified as the substituent of the heterocyclic group represented by A, those having 1 to 5 carbon atoms can be mentioned. Z
Examples of the optionally substituted heterocycle, hydroxy, thiol or amino group represented by are the optionally substituted heterocycle, R 1 , hydroxy or thiol or amino group represented by R 1 .
【0036】化合物(I)において、R1が各々置換さ
れていてもよい複素環,ヒドロキシ,チオールまたはア
ミノ基、Aがエステル化されていてもよいカルボキシ基
である化合物(I-5)は、例えば化合物(I-4)と化合物
(XI)とを反応させることにより製造される。本反応
は、通常塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。また、化合物(XI)において、Zが置換さ
れていてもよいアミノ基である場合には、過剰の化合物
(XI)を溶媒として用いることができる。反応に影響を
及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ルなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトン、水またはこれらの混
合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ金属塩;水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げ
られる。化合物(XI)の使用量は、通常化合物(I-4)
に対して約1〜10モル当量である。また、化合物(X
I)において、Zが置換されていてもよいアミノ基であ
る場合、化合物(XI)の使用量は、通常化合物(I-4)
に対して約1〜50モル当量である。反応温度は、通
常、約20〜180℃、好ましくは約80〜140℃、
反応時間は、約0.5〜20時間である。このようにし
て得られる化合物(I-5)は、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。In the compound (I), the compound (I-5) wherein R 1 is a heterocyclic ring which may be substituted, hydroxy, thiol or amino group, and A is an optionally esterified carboxy group, For example, it is produced by reacting compound (I-4) with compound (XI). This reaction is generally performed in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Further, in the compound (XI), when Z is an amino group which may be substituted, excess compound (XI) can be used as a solvent. Examples of the solvent that does not influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; N, N-dimethylformamide,
Examples thereof include dimethyl sulfoxide, acetone, water and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; metal hydrides such as sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. Can be mentioned. The amount of compound (XI) used is usually compound (I-4)
To about 1 to 10 molar equivalents. In addition, the compound (X
In I), when Z is an optionally substituted amino group, the amount of the compound (XI) used is usually the compound (I-4).
To about 1 to 50 molar equivalents. The reaction temperature is usually about 20 to 180 ° C, preferably about 80 to 140 ° C,
The reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (I-5) thus obtained can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer,
It can be isolated and purified by chromatography and the like.
【0037】D法 Method D
【化14】 〔式中、R4はアルキル,アラルキル,ヘテロアリール
アルキルまたはアシル基を、他の記号は前記と同意義を
示す。〕 R4で示されるアルキル,アラルキル,ヘテロアリール
アルキルまたはアシル基としては、R1で示される置換
されていてもよいチオール基として例示したアルキルチ
オ基,アラルキルチオ基,ヘテロアリールアルキルチオ
基またはアシルチオ基におけるアルキル基,アラルキル
基,ヘテロアリールアルキル基またはアシル基が挙げら
れる。化合物(I)において、R1が置換されたチオー
ル基、Aがエステル化されていてもよいカルボキシ基で
ある化合物(I-6)は、例えば化合物(III)と化合物
(XII)とを反応させることにより製造される。本反応
は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩;水
素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。反応に
影響を及ぼさない溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類;トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、水またはこれ
らの混合溶媒等が挙げられる。化合物(XII)の使用量
は、化合物(III)に対して、約1〜10モル当量であ
る。反応温度は、通常、約−20〜150℃、好ましく
は約0〜100℃、反応時間は、約0.1〜20時間で
ある。このようにして得られる化合物(I-6)は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Embedded image [In the formula, R 4 represents an alkyl, aralkyl, heteroarylalkyl or acyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ] Alkyl represented by R 4, aralkyl, examples of heteroarylalkyl or acyl group, exemplified alkylthio group as a thiol group that may be substituted represented by R 1, aralkylthio group, in heteroarylalkylthio group or an acylthio group Examples thereof include an alkyl group, an aralkyl group, a heteroarylalkyl group and an acyl group. In the compound (I), the compound (I-6) in which R 1 is a substituted thiol group and A is an optionally esterified carboxy group is reacted with, for example, the compound (III) and the compound (XII). It is manufactured by This reaction is carried out in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; metal hydrides such as sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. Can be mentioned. Examples of the solvent that does not influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, water, and mixed solvents thereof. Can be mentioned. The amount of compound (XII) used is approximately 1 to 10 molar equivalents relative to compound (III). The reaction temperature is generally about −20 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.1 to 20 hours. The compound (I-6) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0038】E法 Method E
【化15】 〔式中、Y1は2価の脂肪族炭化水素基を、他の記号は
前記と同意義を示す。〕 Y1−CH2は前記Yで示される2価の脂肪族炭化水素基
と同意義を示す。化合物(I)において、Aがヒドロキ
シ基である化合物(I-8)は、例えば化合物(I-7)を還
元反応に付すことにより製造される。本反応は、自体公
知の方法により行うことができる。還元反応は、通常還
元剤を用いて、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われ
れる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
など)等の金属水素化物;水素化リチウムアルミニウム
などの金属水素錯化合物;水素化トリフェニルスズなど
の有機スズ化合物;ジボランあるいは置換ボランなどが
挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類;クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類;メタノール、エタノールなどの
アルコール類;N,N−ジメチルホルムアミドあるいは
これらの混合溶媒が挙げられ、これらの溶媒は、還元剤
の種類により適宜選択される。反応温度は、通常、約−
20〜150℃、好ましくは約0〜100℃、反応時間
は、約0.1〜10時間である。このようにして得られ
る化合物(I-8)は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, Y 1 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above. Y 1 -CH 2 has the same meaning as the divalent aliphatic hydrocarbon group represented by Y. In compound (I), compound (I-8) in which A is a hydroxy group can be produced, for example, by subjecting compound (I-7) to a reduction reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. The reduction reaction is usually performed using a reducing agent in a solvent that does not affect the reaction. As the reducing agent, a metal hydride such as an alkali metal borohydride (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.); a metal hydride complex compound such as lithium aluminum hydride; an organic tin such as triphenyltin hydride Compounds: diborane, substituted borane and the like can be mentioned. Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; methanol and ethanol. Alcohols such as; N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof may be mentioned, and these solvents are appropriately selected depending on the kind of the reducing agent. The reaction temperature is usually about −
20 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.1 to 10 hours. The compound (I-8) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0039】F法 F method
【化16】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aがホルミル基である化合物
(I-9)は、例えば化合物(I-8)を酸化反応に付すこと
により製造される。本反応は、自体公知の方法により行
うことができる。酸化反応は、例えば二酸化マンガン、
クロム酸またはジメチルスルホキシド等を用いて行われ
る。例えばジメチルスルホキシドを用いて酸化反応を行
う場合、反応は、親電子試薬の共存下、反応に影響を及
ぼさない溶媒中で行われる。親電子試薬としては、例え
ば無水酢酸、無水リン酸、塩化オキザリル、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、塩素等が挙げられる。親電子試
薬の使用量は、ジメチルスルホキシドに対して通常等モ
ル量である。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例
えばクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類
等が挙げられる。ジメチルスルホキシドの使用量は、化
合物(I-8)に対して約1〜5モル当量、好ましくは約
1〜2モル当量である。反応温度は、通常、約−20〜
100℃、好ましくは約0〜60℃、反応時間は、約
0.5〜20時間である。このようにして得られる化合
物(I-9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), the compound (I-9) in which A is a formyl group can be produced, for example, by subjecting the compound (I-8) to an oxidation reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. The oxidation reaction is, for example, manganese dioxide,
Chromic acid or dimethylsulfoxide is used. For example, when the oxidation reaction is carried out using dimethyl sulfoxide, the reaction is carried out in the presence of an electrophilic reagent in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the electrophilic reagent include acetic anhydride, phosphoric anhydride, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, chlorine and the like. The electrophilic reagent is usually used in an equimolar amount with respect to dimethyl sulfoxide. Examples of the solvent that does not influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The amount of dimethyl sulfoxide used is approximately 1 to 5 molar equivalents, preferably approximately 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (I-8). The reaction temperature is usually about -20 to
100 degreeC, Preferably it is about 0-60 degreeC, and reaction time is about 0.5-20 hours. The compound (I-9) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0040】G法 Method G
【化17】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aが置換されたヒドロキシ基で
ある化合物(I-10)は、例えば化合物(I-8)をアシル
化反応に付すことにより製造される。本反応は、自体公
知の方法により行うことができる。アシル化反応は、例
えば化合物(I-8)とカルボン酸誘導体(R4CO2H)
とを縮合剤(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)
を用いて直接縮合させる方法、あるいは化合物(I-8)
とカルボン酸誘導体(R4CO2H)の反応性誘導体とを
適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここにおい
て、カルボン酸誘導体(R4CO2H)の反応性誘導体と
しては、例えば酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリ
ド、酸ブロミド等)、イミダゾリドあるいは混合酸無水
物(例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との
無水物等)などが挙げられる。これらのうち最も簡便な
方法は、酸クロリドまたは酸無水物を用いる方法であ
り、この場合、反応は、塩基の存在下、反応に影響を及
ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチ
ルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどが挙げられる。反応に影響を及ぼさない
溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類;酢酸エチル、テトラヒドロフランな
どが挙げられる。酸クロリドまたは酸無水物の使用量
は、化合物(I-8)に対して約1〜5モル当量である。
反応温度は、約−30〜100℃、反応時間は、約0.
5〜20時間である。このようにして得られる化合物
(I-10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In compound (I), compound (I-10) in which A is a substituted hydroxy group is produced, for example, by subjecting compound (I-8) to an acylation reaction. This reaction can be carried out by a method known per se. For the acylation reaction, for example, the compound (I-8) and a carboxylic acid derivative (R 4 CO 2 H) can be used.
And a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, etc.)
Method of directly condensing using compound or compound (I-8)
And a reactive derivative of a carboxylic acid derivative (R 4 CO 2 H) are appropriately reacted. Here, as the reactive derivative of the carboxylic acid derivative (R 4 CO 2 H), for example, acid anhydride, acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), imidazolide or mixed acid anhydride (eg, methyl carbonate, Ethyl carbonate, an anhydride with isobutyl carbonate, etc.) and the like. The simplest method among these is a method using an acid chloride or an acid anhydride, in which case the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. Examples of the solvent that does not influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like. The amount of the acid chloride or acid anhydride used is approximately 1 to 5 molar equivalents relative to compound (I-8).
The reaction temperature is about -30 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.
5 to 20 hours. The compound (I-10) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0041】H法 Method H
【化18】 〔式中、Eはハロゲン原子またはOSO2R4を、Z1は
各々置換されていてもよい複素環またはヒドロキシル基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕 Eで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭
素が挙げられる。Z1で示される置換されていてもよい
複素環またはヒドロキシ基としては、R1で示される置
換されていてもよい複素環またはヒドロキシ基が挙げら
れる。化合物(I)において、Aが置換されていてもよ
い複素環またはヒドロキシ基である化合物(I-11)は、
例えば化合物(IVまたはI-20)と化合物(XIII)とを縮
合反応に付すことにより製造される。本反応は、常法に
従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,
N−ジメチルアニリンなどのアミン類;水素化カリウ
ム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブト
キシドなどが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合
物(IVまたはI-20)に対し、好ましくは1〜5モル当量
である。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通
常、約−50〜150℃、好ましくは約−10〜100
℃、反応時間は、約0.5〜20時間である。 このようにして得られる化合物(I-11)は、公知の分離
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。Embedded image [In the formula, E is a halogen atom or OSO 2 R 4 , Z 1 is an optionally substituted heterocycle or a hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above. Examples of the halogen atom represented by E include chlorine, fluorine and bromine. The optionally substituted heterocyclic or hydroxy group represented by Z 1, include heterocyclic or hydroxy group optionally substituted represented by R 1. In the compound (I), the compound (I-11) in which A is an optionally substituted heterocycle or a hydroxy group is:
For example, it is produced by subjecting compound (IV or I-20) and compound (XIII) to a condensation reaction. This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N,
Examples include amines such as N-dimethylaniline; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t.-butoxide, and the like. The amount of these bases used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (IV or I-20). Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens;
Examples thereof include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is generally about -50 to 150 ° C, preferably about -10 to 100 ° C.
C, reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (I-11) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0042】I法 Method I
【化19】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aが置換されていてもよい複素
環またはヒドロキシ基である化合物(I-11)は、例えば
化合物(I-8)と化合物(XIII)とを縮合反応に付すこ
とによっても製造される。本反応は、常法に従い、有機
リン化合物および親電子剤の存在下、反応に影響を及ぼ
さない溶媒中で行われる。有機リン化合物としては、例
えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等
が挙げられる。また、親電子剤としては、例えばアゾジ
カルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピ
ル、アゾジカルボニルジピペラジン等が挙げられる。有
機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(I-
8)に対し、好ましくは約1〜5モル当量である。反応
に影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。反
応温度は、通常、約−50〜150℃、好ましくは約−
10〜100℃、反応時間は、約0.5〜20時間であ
る。このようにして得られる化合物(I-11)は、公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), the compound (I-11) in which A is an optionally substituted heterocycle or a hydroxy group can be obtained by subjecting the compound (I-8) and the compound (XIII) to a condensation reaction, for example. Is also manufactured. This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine. Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarbonyldipiperazine. The amount of the organic phosphorus compound and the electrophilic agent used is the compound (I-
It is preferably about 1 to 5 molar equivalents with respect to 8). Examples of the solvent which does not influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N- Examples thereof include dimethylformamide, dimethylsulfoxide and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually about −50 to 150 ° C., preferably about −
The reaction time is about 0.5 to 20 hours at 10 to 100 ° C. The compound (I-11) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0043】J法 J method
【化20】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aがアミド化されたカルボキシ
基である化合物(I-12)は、化合物(I-7)と化合物(X
IV)とを反応させることにより製造される。化合物(I-
7)において、R3が炭素数1〜5のアルキル基である場
合、反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中あるいは無
溶媒で行われる。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール
類;トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリ
ジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどが挙げられる。化合物(XIV)の使用量は、
化合物(I-7)に対して過剰に用いることが好ましい。
反応温度は、通常、約20〜200℃、反応時間は、約
0.1〜20時間である。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), the compound (I-12) in which A is an amidated carboxy group is a compound (I-7) or a compound (X
It is produced by reacting with IV). Compound (I-
In 7), when R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, the reaction is carried out in a solvent that does not affect the reaction or without a solvent. Examples of the solvent that does not influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. The amount of compound (XIV) used is
It is preferably used in excess with respect to the compound (I-7).
The reaction temperature is usually about 20 to 200 ° C., and the reaction time is about 0.1 to 20 hours.
【0044】化合物(I-7)において、R3が水素原子で
ある場合、反応は、化合物(I-7)と化合物(XIV)とを
縮合剤(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド等)を用
いて直接縮合させる方法、あるいは化合物(I-7)の反
応性誘導体と化合物(XIV)とを適宜反応させる方法等
を用いて行われる。ここにおいて、化合物(I-7)の反
応性誘導体としては、例えば酸無水物、酸ハライド(酸
クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリドあるいは混合酸
無水物(例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭
酸との無水物など)などが挙げられる。これらのうち最
も簡便な方法は、酸ハライドあるいは混合酸無水物を用
いる方法である。例えば酸ハライドを用いる場合、反応
は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N−
メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙
げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例え
ばクロロホルム、ジクロロメタン、などのハロゲン化炭
化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類;酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいはこれ
らの混合溶媒等が挙げられる。化合物(XIV)の使用量
は、化合物(I-7)に対して約1〜1.5モル当量であ
る。 反応温度は、通常、約−30〜100℃、反応時
間は、約0.5〜20時間である。また、混合酸無水物
を用いる場合、化合物(I-7)とクロロ炭酸エステル
(例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルあるいはク
ロロ炭酸イソブチル等)を塩基(例、トリエチルアミ
ン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等)の存在下に反応させ、さらに化合物(XIV)と反
応させる。化合物(XIV)の使用量は、化合物(I-7)に
対して約1〜1.5モル当量である。本反応は、反応に
影響を及ぼさない溶媒中で行われ、このような溶媒とし
ては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類;酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるい
はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通
常、約−30〜50℃、反応時間は、約0.5〜20時
間である。このようにして得られる化合物(I-12)は、
公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。In the compound (I-7), when R 3 is a hydrogen atom, the reaction is a direct condensation of the compound (I-7) with the compound (XIV) using a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide). Or a method of appropriately reacting the reactive derivative of the compound (I-7) with the compound (XIV). Here, as the reactive derivative of the compound (I-7), for example, acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide or mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate Things) and so on. The simplest method among these is a method using an acid halide or a mixed acid anhydride. For example, when using an acid halide, the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include triethylamine and N-
Methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned. Examples of the solvent that does not influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate, tetrahydrofuran, water, and mixed solvents thereof. The amount of compound (XIV) used is approximately 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound (I-7). The reaction temperature is usually about -30 to 100 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 20 hours. When a mixed acid anhydride is used, compound (I-7) and a chlorocarbonic acid ester (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, etc.) are combined with a base (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like), and further reacted with compound (XIV). The amount of compound (XIV) used is approximately 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound (I-7). This reaction is carried out in a solvent that does not influence the reaction, and examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate and tetrahydrofuran. , Water, a mixed solvent thereof, or the like. The reaction temperature is usually about -30 to 50 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (I-12) thus obtained is
It can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0045】K法 K method
【化21】 〔式中、nは2または3を、他の記号は前記と同意義を
示す。〕 化合物(I)において、Aが複素環基である化合物(I-
14)は、化合物(I-13)を閉環反応に付すことにより製
造される。本反応は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼ
さない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチ
ルアミン、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類;
水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化
物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム t.-ブトキシドなどが挙げられる。これら塩基の
使用量は、化合物(I-13)に対し、好ましくは約1〜5
モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度
は、通常、約−50〜150℃、好ましくは約−10〜
100℃、反応時間は、約0.5〜20時間である。こ
のようにして得られる化合物(I-14)は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。[Chemical 21] [In the formula, n represents 2 or 3, and other symbols have the same meanings as described above. In the compound (I), A is a compound (I-
14) is produced by subjecting compound (I-13) to a ring closure reaction. This reaction is carried out in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; amines such as pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaniline;
Metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t.-butoxide and the like can be mentioned. The amount of these bases to be used is preferably about 1-5 relative to compound (I-13).
It is a molar equivalent. Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogen; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof are included. The reaction temperature is generally about -50 to 150 ° C, preferably about -10.
The reaction time is about 0.5 to 20 hours at 100 ° C. The compound (I-14) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0046】L法 L method
【化22】 〔式中、R7はアルキル,アラルキル,アリールまたは
ヘテロアリールアルキル基を、他の記号は前記と同意義
を示す。〕 R7で示されるアルキル,アラルキル,アリールまたは
ヘテロアリールアルキル基としては、R1あるいはAに
おける置換基として例示したエステル化されたカルボキ
シル基におけるアルコキシカルボニル基,アラルキルオ
キシカルボニル基,アリールオキシカルボニル基または
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基におけるア
ルキル,アラルキル,アリールまたはヘテロアリールア
ルキル基が挙げられる。化合物(I)において、Aがエ
ステル化されたカルボキシ基である化合物(I-15)は、
例えば化合物(I-3)と化合物(XV)とを反応させるこ
とにより製造される。本反応は、常法に従い、塩基の存
在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基
としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩;水素化ナトリウ
ムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどが挙げられる。反応に影響を及ぼさ
ない溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン,ジオキ
サンなどのエーテル類;アセトン、2−ブタノンなどの
ケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。化合
物(XV)の使用量は、化合物(I-3)に対し、好ましく
は約1〜10モル当量である。反応温度は、通常、約−
20〜150℃、好ましくは約0〜100℃、反応時間
は、約0.5〜20時間である。このようにして得られ
る化合物(I-15)は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, R 7 represents an alkyl, aralkyl, aryl or heteroarylalkyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ] Alkyl represented by R 7, aralkyl, aryl or heteroarylalkyl group, the alkoxycarbonyl group in the illustrated esterified carboxyl group as the substituents for R 1 or A, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or Mention may be made of an alkyl, aralkyl, aryl or heteroarylalkyl group in the heteroarylalkyloxycarbonyl group. In the compound (I), the compound (I-15) in which A is an esterified carboxy group is
For example, it is produced by reacting compound (I-3) with compound (XV). This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide,
Lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate,
Alkali metal salts such as sodium carbonate; metal hydrides such as sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide and the like. Examples of the solvent that does not influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and a mixed solvent thereof. The amount of compound (XV) used is preferably about 1-10 molar equivalents relative to compound (I-3). The reaction temperature is usually about −
20 to 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (I-15) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0047】M法 Method M
【化23】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I-16)は、化合物(XVI)を脱ヒドロキシル化
することによって合成することができる。本法は、シラ
ン化合物で直接還元するか、あるいは化合物(XVI)の
ヒドロキシ基をハロゲン化した後に還元することにより
行われる。シラン化合物で直接還元する場合、例えば化
合物(XVI)をトリフルオロ酢酸中、トリエチルシラン
〔(C2H5)3SiH〕またはジエチルシラン〔(C2H5)2SiH2〕
と反応させることにより有利に行われる。本法で用いら
れるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三臭
化リンなどが挙げられ、還元剤としては、例えば鉄、亜
鉛などの金属を塩酸あるいは酢酸中で用いるのが好まし
い。このようにして得られる化合物(I-16)は、公知の
精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再
結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. The compound (I-16) can be synthesized by dehydroxylating the compound (XVI). This method is carried out by directly reducing with a silane compound or by halogenating the hydroxy group of compound (XVI) and then reducing. When reducing directly with a silane compound, for example, compound (XVI) in trifluoroacetic acid is added to triethylsilane [(C 2 H 5 ) 3 SiH] or diethylsilane [(C 2 H 5 ) 2 SiH 2 ].
It is advantageously carried out by reacting with Examples of the halogenating agent used in this method include thionyl chloride, phosphorus tribromide and the like, and as the reducing agent, it is preferable to use a metal such as iron and zinc in hydrochloric acid or acetic acid. The compound (I-16) thus obtained can be isolated and purified by known purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0048】M法の原料化合物(XVI)は、例えば以下
のN法によって製造される。N法 The starting compound (XVI) of Method M is produced, for example, by Method N below. N method
【化24】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 本法では、まず化合物(XVII)と化合物(XVIII)とを
縮合して、化合物(XIX)を製造する。本反応は、R法
で示した化合物(V)と化合物(VI)とを縮合して、化
合物(VII)を製造する方法と同様にして行われる。つ
いで、化合物(XIX)をハロゲン化して化合物(XX)を
製造する。本反応は、A法で示した化合物(II)のハロ
ゲン化反応と同様にして行われる。このようにして得ら
れる化合物(XX)と化合物(XI)とを反応させることに
より、化合物(XXI)を製造する。本反応は、C法で示
した化合物(I-4)と化合物(XI)とを反応させて化合
物(I-5)を製造する方法と同様にして行われる。つい
で、化合物(XXI)を還元して、化合物(XVI)を製造
す。本反応は、E法で示した還元反応と同様の方法で行
うことができる。このようにして得られる化合物(XV
I)は、公知の精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In this method, first, the compound (XVII) is condensed with the compound (XVIII) to produce the compound (XIX). This reaction is carried out in the same manner as in the method of producing compound (VII) by condensing compound (V) and compound (VI) shown in Method R. Then, the compound (XIX) is halogenated to produce the compound (XX). This reaction is carried out in the same manner as the halogenation reaction of compound (II) shown in Method A. The compound (XXI) is produced by reacting the compound (XX) thus obtained with the compound (XI). This reaction is carried out in the same manner as in the method of producing compound (I-5) by reacting compound (I-4) and compound (XI) shown in Method C. Then, the compound (XXI) is reduced to produce the compound (XVI). This reaction can be carried out in the same manner as in the reduction reaction shown in Method E. The compound (XV
I) can be isolated and purified by a known purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0049】O法 Method O
【化25】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aが複素環基である化合物(I-1
7)は、例えば化合物(I-9)と化合物(XXII)とを反応
させることにより製造される。本反応は、常法にしたが
って、酸あるいはその塩の存在下、反応に影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。本反応において用いられる酸と
しては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、p−トルエ
ンスルホン酸などが挙げられ、塩としては、例えば酢酸
ナトリウム、p−トルエンスルホン酸ピリジンなどが挙
げられる。これら酸あるいはその塩の使用量は、化合物
(I-9)に対し、例えば約0.1〜2モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば芳香族炭
化水素類(例、ベンゼン、トルエン)、テトラヒドロフ
ラン、酢酸などが挙げられる。反応温度は、通常、約−
20〜200℃、好ましくは約0〜150℃で、反応時
間は約0.5〜20時間である。このようにして得られ
る化合物(I-17)は、公知の精製手段、例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), a compound (I-1
7) is produced, for example, by reacting compound (I-9) with compound (XXII). This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an acid or a salt thereof in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, and examples of the salt include sodium acetate, pyridine p-toluenesulfonic acid and the like. The amount of these acids or salts thereof used is, for example, about 0.1 to 2 molar equivalents relative to compound (I-9).
Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene), tetrahydrofuran, acetic acid and the like. The reaction temperature is usually about −
The reaction time is about 0.5 to 20 hours at 20 to 200 ° C, preferably about 0 to 150 ° C. The compound (I-17) thus obtained can be isolated and purified by known purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0050】P法 Method P
【化26】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(I)において、Aが複素環基である化合物(I-1
8)は、例えば化合物(XXIV)と化合物(XXV)とを反応
させることにより製造することができる。本反応は、常
法にしたがって、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えばア
ルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール)、芳香族炭化水素類(例、ベン
ゼン、トルエン)、テトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、酢酸などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−20〜200℃、好ましくは0
〜150℃で、反応時間は約0.5〜20時間である。
このようにして得られる化合物(I-18)は、公知の精製
手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。[Chemical formula 26] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. In the compound (I), a compound (I-1
8) can be produced, for example, by reacting compound (XXIV) with compound (XXV). This reaction is carried out according to a conventional method in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the solvent that does not influence the reaction include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene), tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, pyridine, acetic acid. And so on.
The reaction temperature is generally about -20 to 200 ° C, preferably 0.
At ~ 150 ° C, the reaction time is about 0.5-20 hours.
The compound (I-18) thus obtained can be isolated and purified by a known purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0051】P法の原料化合物(XXIV)は、例えば以下
のQ法によって製造される。Q法 The starting compound (XXIV) of Method P is produced, for example, by Method Q below. Q method
【化27】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(XXIV)は、例えば化合物(I-19)を脱水反応に
付すことにより製造される。本反応は、常法にしたがっ
て、脱水剤の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。脱水剤としては、例えば硫酸、無水酢酸、五
酸化リン、オキシ塩化リンなどが挙げられる。反応に影
響を及ぼさない溶媒としては、例えばアルコール類
(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トル
エン)、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルム
アミドなどが挙げられる。反応温度は、通常、約−20
〜200℃、好ましくは0〜150℃で、反応時間は約
0.5〜20時間である。このようにして得られる化合
物(XXIV)は、公知の精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. Compound (XXIV) is produced, for example, by subjecting compound (I-19) to a dehydration reaction. This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a dehydrating agent, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the dehydrating agent include sulfuric acid, acetic anhydride, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride and the like. Examples of the solvent that does not influence the reaction include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene), tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like. . The reaction temperature is usually about -20.
-200 ° C, preferably 0-150 ° C, the reaction time is about 0.5-20 hours. The compound (XXIV) thus obtained can be isolated and purified by a known purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0052】前記した化合物(I)を製造する際に用い
られる原料化合物(II)、(III)、(IV)は、自体公
知の方法により製造することができる。このような方法
としては、例えば以下に記載された方法あるいはこれに
準ずる方法および特開昭58−183676、特開昭5
9−190979等に記載された方法あるいはこれに準
ずる方法等が挙げられる。A法の原料化合物(II)は、
例えば以下のR法によって製造される。R法 The starting compounds (II), (III) and (IV) used for producing the above-mentioned compound (I) can be produced by a method known per se. As such a method, for example, the method described below or a method analogous thereto and JP-A-58-183676 and JP-A-5-183676.
The method described in 9-190979 or the like or a method similar thereto can be used. The starting compound (II) for Method A is
For example, it is manufactured by the following R method. R method
【化28】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ]
【0053】本法では、まず化合物(V)と化合物(V
I)とを縮合して、化合物(VII)を製造する。本反応
は、常法に従い、ルイス酸の存在下、反応に影響を及ぼ
さない溶媒中あるいは無溶媒で行われる。ルイス酸とし
ては、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化
スズ、三フッ化ホウ素などが挙げられる。これらルイス
酸の使用量は、化合物(V)に対し、好ましくは約1〜
5モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジ
クロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;
二硫化炭素あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。化
合物(VI)の使用量は、化合物(V)に対して約1〜5
モル当量、好ましくは約1〜3モル当量である。反応温
度は、通常、約−20〜150℃、好ましくは約−10
〜80℃、反応時間は、約0.5〜20時間である。In this method, first, the compound (V) and the compound (V
Compound (VII) is produced by condensing with I). This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a Lewis acid, in a solvent that does not influence the reaction or in the absence of a solvent. Examples of the Lewis acid include aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, boron trifluoride and the like. The amount of these Lewis acids used is preferably about 1 to the compound (V).
It is 5 molar equivalents. Examples of the solvent that does not influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride;
Carbon disulfide or a mixed solvent thereof may be used. The amount of compound (VI) used is about 1 to 5 with respect to compound (V).
It is a molar equivalent, preferably about 1 to 3 molar equivalents. The reaction temperature is generally about -20 to 150 ° C, preferably about -10.
The reaction time is about 0.5 to 20 hours.
【0054】ついで化合物(VII)をハロゲン化反応に
付すことにより、化合物(VIII)を製造する。本反応
は、常法に従い、通常ハロゲン化剤の存在下、反応に影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。ハロゲン化剤として
は、例えば塩素、臭素などが挙げられる。ハロゲン化剤
の使用量は、化合物(VII)に対して約1〜1.5モル
当量が好ましい。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類;ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類;酢酸あるいはこれら
の混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、約−20
〜150℃、好ましくは約−10〜80℃、反応時間
は、約0.5〜20時間である。このようにして得られ
る化合物(VIII)と有機酸塩とを適宜の反応に影響を及
ぼさない溶媒中で反応させ、化合物(IX)を製造する。
有機酸塩としては、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸カリウ
ム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。有機酸塩の使用
量は、化合物(VIII)に対して約1〜20モル当量、好
ましくは約2〜10モル当量である。反応に影響を及ぼ
さない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールな
どのアルコール類が挙げられる。反応温度は、通常、約
0〜150℃、好ましくは約30〜100℃、反応時間
は、約1〜50時間である。Then, the compound (VII) is subjected to a halogenation reaction to produce the compound (VIII). This reaction is carried out according to a conventional method, usually in the presence of a halogenating agent, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the halogenating agent include chlorine and bromine. The amount of the halogenating agent used is preferably about 1-1.5 molar equivalents relative to compound (VII). Examples of the solvent that does not affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; acetic acid or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually about -20.
-150 ° C, preferably about -10 to 80 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (VIII) thus obtained is reacted with an organic acid salt in a solvent that does not affect the appropriate reaction to produce the compound (IX).
Examples of the organic acid salt include sodium formate, potassium formate, sodium acetate and the like. The amount of the organic acid salt used is approximately 1 to 20 molar equivalents, preferably approximately 2 to 10 molar equivalents, relative to compound (VIII). Examples of the solvent that does not influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol. The reaction temperature is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 30 to 100 ° C., and the reaction time is about 1 to 50 hours.
【0055】ついで化合物(IX)とクロロ炭酸エステル
を反応させ、化合物(X)を製造する。本反応は、常法
に従い、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、
N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類が挙げられ
る。これら塩基の使用量は、化合物(IX)に対し、好ま
しくは約2〜5モル当量である。反応に影響を及ぼさな
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒
が挙げられる。反応温度は、通常、約−50〜150
℃、好ましくは約−30〜50℃、反応時間は、約0.
5〜20時間である。Then, compound (IX) is reacted with chlorocarbonic acid ester to produce compound (X). This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base, in a solvent that does not influence the reaction. Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine,
Examples include amines such as N, N-dimethylaniline. The amount of these bases used is preferably about 2-5 molar equivalents relative to compound (IX). Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof may be mentioned. The reaction temperature is usually about -50 to 150.
C., preferably about −30 to 50 ° C., the reaction time is about 0.
5 to 20 hours.
【0056】さらに化合物(X)とアンモニアまたはそ
の塩と反応させ、化合物(II)を製造する。本反応は、
通常反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。アンモ
ニアまたはその塩としては、例えばアンモニアガス、酢
酸アンモニウム等が挙げられる。例えばアンモニウム塩
を使用する場合、その使用量は、化合物(X)に対し、
約1〜20モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶
媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類;酢酸あるいはこれらの混合溶媒が挙げ
られる。反応温度は、通常、約0〜150℃、好ましく
は約50〜120℃、反応時間は、約0.5〜20時間
である。このようにして得られる化合物(II)は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Further, compound (X) is reacted with ammonia or a salt thereof to produce compound (II). The reaction is
It is usually carried out in a solvent that does not affect the reaction. Examples of ammonia or salts thereof include ammonia gas and ammonium acetate. For example, when using an ammonium salt, the amount used is relative to compound (X)
It is about 1 to 20 molar equivalents. Examples of the solvent that does not influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; acetic acid or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is generally about 0 to 150 ° C., preferably about 50 to 120 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 20 hours. The compound (II) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0057】D法の原料化合物(III)は、例えば以下
のS法によって製造される。S法 The starting compound (III) for Method D is produced, for example, by Method S below. S method
【化29】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(III)は、化合物(I-1)とチオ尿素、チオ酢酸
またはその塩とを、塩基の存在下、適宜の反応に影響を
及ぼさない溶媒中で反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。反応に影響を
及ぼさない溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルム
アミドまたはジメチルスルホキシドと水との混合溶媒が
挙げられる。チオ尿素、チオ酢酸またはその塩の使用量
は、化合物(I-1)に対して約1〜20モル当量、好ま
しくは約2〜10モル当量である。反応温度は、通常、
約0〜150℃、好ましくは約50〜120℃、反応時
間は、約0.1〜20時間である。このようにして得ら
れる化合物(III)は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。[Chemical 29] [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. The compound (III) is produced by reacting the compound (I-1) with thiourea, thioacetic acid or a salt thereof in the presence of a base in a solvent that does not affect the appropriate reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. As the solvent that does not influence the reaction, for example, tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane; and a mixed solvent of N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide and water. The amount of thiourea, thioacetic acid or its salt to be used is about 1-20 molar equivalents, preferably about 2-10 molar equivalents, relative to compound (I-1). The reaction temperature is usually
About 0 to 150 ° C, preferably about 50 to 120 ° C, and the reaction time is about 0.1 to 20 hours. The compound (III) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0058】H法の原料化合物(IV)は、例えば以下の
T法によって製造される。T法 The starting compound (IV) of Method H is produced, for example, by Method T below. T method
【化30】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 Eがハロゲン原子である化合物(IV)は、例えば化合物
(I-8)とハロゲン化剤とを、またEがOSO2R4であ
る化合物(I-20)は、例えば化合物(I-8)とスルホニ
ル化剤とを反応させることにより製造される。ハロゲン
化剤を用いる場合、ハロゲン化剤としては、例えば塩化
チオニル、三臭化リンなどが好ましい。この場合、Eが
塩素または臭素である化合物(IV)が生成する。ハロゲ
ン化剤の使用量は、化合物(1-8)に対して約1〜20
モル当量である。反応は、通常反応に影響を及ぼさない
溶媒(例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど)中で行われる。また、過剰のハロゲン
化剤を溶媒として用いてもよい。反応温度は、通常,約
−20〜150℃、好ましくは約10〜100℃、反応
時間は、約0.1〜20時間である。スルホニル化剤を
用いる場合、スルホニル化剤としては、例えばメシルク
ロリド、トシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド
などが好ましい。この場合、Eがそれぞれメシルオキ
シ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシである化
合物(I-20)が生成する。反応は、通常反応に影響を及
ぼさない溶媒中で、好ましくは適宜の塩基の存在下に行
われる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;酢
酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホ
リン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物(I-8)
に対してそれぞれ約1〜1.5モル当量である。反応温
度は、通常、約−20〜150℃、好ましくは約10〜
100℃、反応時間は、約0.1〜20時間である。こ
のようにして得られる化合物(IV)あるいは(I−20)
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. The compound (IV) in which E is a halogen atom is, for example, the compound (I-8) and a halogenating agent, and the compound (I-20) in which E is OSO 2 R 4 is, for example, the compound (I-8). ) And a sulfonylating agent. When a halogenating agent is used, thionyl chloride, phosphorus tribromide and the like are preferable as the halogenating agent. In this case, a compound (IV) in which E is chlorine or bromine is produced. The amount of halogenating agent used is approximately 1 to 20 with respect to compound (1-8).
It is a molar equivalent. The reaction is usually performed in a solvent that does not affect the reaction (eg, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, etc.). Also, an excess halogenating agent may be used as a solvent. The reaction temperature is generally about −20 to 150 ° C., preferably about 10 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.1 to 20 hours. When a sulfonylating agent is used, for example, mesyl chloride, tosyl chloride, benzenesulfonyl chloride and the like are preferable as the sulfonylating agent. In this case, a compound (I-20) in which E is mesyloxy, tosyloxy or benzenesulfonyloxy is produced. The reaction is usually performed in a solvent that does not influence the reaction, preferably in the presence of an appropriate base. Examples of the solvent that does not influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like. Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
The amount of the sulfonylating agent and the base used is the compound (I-8)
To about 1 to 1.5 molar equivalents, respectively. The reaction temperature is generally about -20 to 150 ° C, preferably about 10
The reaction time is about 0.1 to 20 hours at 100 ° C. Compound (IV) or (I-20) thus obtained
Can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【0059】[0059]
─────────────────────────────── 化合物 血中グルコース低下率(%) (実施例番号) 60分後 120分後 ─────────────────────────────── 15 22 26 25 38 27 26 32 27 28 24 33 31 27 28 32 25 28 34 27 25 36 23 18 ─────────────────────────────── このように、本発明の化合物(I)は、優れた血糖(血
中グルコース)低下作用を有するので、糖尿病予防治療
剤として有用である。──────────────────────────────── Compound Blood glucose lowering rate (%) (Example number) 60 minutes later 120 minutes After ─────────────────────────────── 15 22 22 26 25 25 38 27 27 26 32 27 27 28 24 33 33 31 27 27 28 32 25 25 28 34 27 25 36 36 23 18 ─────────────────────────────── Thus, the compound (I) of the present invention is Since it has an excellent blood glucose (blood glucose) lowering effect, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
【0060】試験例 2 MIN6細胞に対するインスリン分泌促進作用 膵ベータ細胞腫由来の株細胞MIN6を、12穴培養プ
レートで、15%牛胎仔血清を含む培地(DMEM)を
用いて、インキュベータ中(37℃、5%CO2)で約
90%コンフルエントになるまで培養した。細胞を2回
緩衝生理食塩水で洗浄し、0.1mMグルコースを含む
KRH培地で37℃で30分間プレインキュベートし
た。ついで、12.5mMのグルコースと10μMの試
験化合物を含む(対照は試験化合物を含まない)KRH
培地で37℃で2時間培養した。培地を回収し、市販の
ラジオイムノアッセイキット(シオノリアインスリン、
シオノギ製薬)でインスリン量を定量した。プレートを
緩衝生理食塩水で洗浄し、Lowryらの方法(J. Bio
l. Chem., 193, 265-275, 1951)で細胞の蛋白量を定量
した。化合物群のインスリン分泌量は、対照群に対する
相対値(%)で表し、〔表2〕に示した。 〔表2〕 ─────────────────────────────── 化合物 インスリン分泌促進作用 (実施例番号) (%) ─────────────────────────────── 36 272 65 397 72 303 83 359 89 385 ─────────────────────────────── このように、本発明の化合物(I)は、優れたインスリ
ン分泌促進作用を有するので、糖尿病予防治療剤として
有用である。Test Example 2 Insulin Secretion-Promoting Action on MIN6 Cells Pancreatic beta cell tumor-derived cell line MIN6 was placed in a 12-well culture plate in an incubator (37 ° C.) using a medium (DMEM) containing 15% fetal bovine serum. The cells were cultured in 5% CO 2 ) until they became approximately 90% confluent. Cells were washed twice with buffered saline and pre-incubated with KRH medium containing 0.1 mM glucose for 30 minutes at 37 ° C. Then KRH containing 12.5 mM glucose and 10 μM test compound (controls without test compound)
The cells were cultured in the medium at 37 ° C for 2 hours. The medium is collected and a commercially available radioimmunoassay kit (Shionoria insulin,
The amount of insulin was quantified by Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd. The plate was washed with buffered saline and the method of Lowry et al. (J. Bio
Chem., 193, 265-275, 1951) to quantify the protein content of the cells. The insulin secretion amount of the compound group was expressed as a relative value (%) with respect to the control group, and is shown in [Table 2]. [Table 2] ─────────────────────────────── Compound Insulin secretagogue (Example number) (%) ── ───────────────────────────── 36 272 65 397 72 303 303 83 359 89 385 ─────────── ───────────────────── Thus, since the compound (I) of the present invention has an excellent insulin secretagogue action, it is useful as a therapeutic agent for diabetes prevention. is there.
【0061】[0061]
参考例1 4−(4−クロロベンゾイル)酪酸メチル(70.0
g)のジクロロメタン(400ml)溶液に臭素(4
6.5g)を滴下した。15分間かきまぜた後、反応混
合物を水洗、乾燥(MgSO4)、濃縮して4−ブロモ
−4−(4−クロロベンゾイル)酪酸メチル(89.5
g,収率96%)を油状物として得た。NMR(δ ppm in
CDCl3): 2.3〜2.7(4H,m), 3.71(3H,s), 5.33(1H,dd,J=8
&5.5Hz), 7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.98(2H,d,J=8.5Hz)。 参考例2 4−ブロモ−4−(4−クロロベンゾイル)酪酸メチル
(89.5g)、ギ酸ナトリウム(76.2g)および
メタノール(400ml)の混合物を還流下に12時間
かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去し、4−(4−クロロベンゾイ
ル)−4−ヒドロキシ酪酸メチル(72.0g,収率1
00%)を油状物として得た。この油状物(72.0
g)をテトラヒドロフラン(400ml)に溶解し、ピ
リジン(22.2g)を加えた後、クロロ炭酸フェニル
(43.8g)を氷冷下に滴下した。室温で1時間かき
まぜた後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を2N塩酸で洗浄後、水洗、乾燥(M
gSO4)し、溶媒を留去して析出する結晶をろ取し、
4−(4−クロロベンゾイル)−4−フェノキシカルボ
ニルオキシ酪酸メチル(61.2g,収率58%)を得
た。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
97〜98℃。Reference Example 1 Methyl 4- (4-chlorobenzoyl) butyrate (70.0
g) in dichloromethane (400 ml) in bromine (4
6.5 g) was added dropwise. After stirring 15 minutes, the reaction mixture is washed with water, dried (MgSO 4), concentrated to give 4-bromo-4- (4-chlorobenzoyl) butyrate (89.5
g, yield 96%) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in
CDCl 3 ): 2.3 to 2.7 (4H, m), 3.71 (3H, s), 5.33 (1H, dd, J = 8
& 5.5Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.5Hz). Reference Example 2 A mixture of methyl 4-bromo-4- (4-chlorobenzoyl) butyrate (89.5 g), sodium formate (76.2 g) and methanol (400 ml) was stirred under reflux for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (Mg
SO 4) After the solvent was distilled off, 4- (4-chlorobenzoyl) -4-hydroxybutyrate (72.0 g, yield: 1
00%) as an oil. This oil (72.0
g) was dissolved in tetrahydrofuran (400 ml), pyridine (22.2 g) was added, and phenyl chlorocarbonate (43.8 g) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 2N hydrochloric acid, washed with water and dried (M
gSO 4 ), the solvent is distilled off and the precipitated crystals are collected by filtration,
Methyl 4- (4-chlorobenzoyl) -4-phenoxycarbonyloxybutyrate (61.2 g, yield 58%) was obtained. Recrystallized from methanol. Colorless prism crystals. Melting point 97-98 [deg.] C.
【0062】参考例3 4−(4−クロロベンゾイル)−4−フェノキシカルボ
ニルオキシ酪酸メチル(61.2g)、酢酸アンモニウ
ム(62.2g)および酢酸(300ml)の混合物を
還流下に1.5時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、
残留物に水を加えて析出する結晶をろ取し、メタノール
から再結晶して3−[4−(4−クロロフェニル)−2
−オキソ−4−オキサゾリン−5−イル]プロピオン酸
メチル(36.6g,収率79%)を得た。無色針状
晶。融点147〜148℃。 参考例4 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸メチル(5.72g)、チオ尿素
(4.57g)およびエタノール(70ml)の混合物
を還流下に30分間かきまぜた。反応混合物に2N水酸
化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、還流下にさら
に30分間かきまぜた。反応混合物に水を加え、6N塩
酸で中和して析出する結晶をろ取し、3−[4−(4−
クロロフェニル)−2−チオキソ−4−オキサゾリン−
5−イル]プロピオン酸(5.41g,収率96%)を
得た。エタノールから再結晶した。無色針状晶。融点1
96〜197℃。Reference Example 3 A mixture of methyl 4- (4-chlorobenzoyl) -4-phenoxycarbonyloxybutyrate (61.2 g), ammonium acetate (62.2 g) and acetic acid (300 ml) was refluxed for 1.5 hours. Stir it. Concentrate the reaction mixture,
Water was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol to give 3- [4- (4-chlorophenyl) -2.
Methyl -oxo-4-oxazolin-5-yl] propionate (36.6 g, 79% yield) was obtained. Colorless needles. 147-148 ° C. Reference Example 4 A mixture of methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate (5.72 g), thiourea (4.57 g) and ethanol (70 ml) was stirred under reflux for 30 minutes. A 2N sodium hydroxide aqueous solution (40 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred under reflux for an additional 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, which was neutralized with 6N hydrochloric acid and the precipitated crystals were collected by filtration, and 3- [4- (4-
Chlorophenyl) -2-thioxo-4-oxazoline-
5-yl] propionic acid (5.41 g, yield 96%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Colorless needles. Melting point 1
96-197 ° C.
【0063】参考例5 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオンアミド
(840mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20
ml)溶液に、オキシ塩化リン(585mg)を室温で
滴下した。1時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注
ぎ、飽和重曹水で中和して析出する結晶をろ取し、4−
(4−クロロフェニル)−5−(2−シアノエチル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)オキサゾール
(650mg,82%)を得た。アセトン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点16
3〜164℃。 参考例6 クロロベンゼン(33.8g)および無水塩化アルミニ
ウム(26.7g)の混合物にアジピン酸モノメチルエ
ステルクロリド(17.9g)を氷水下に滴下した。室
温で2時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去し、5−(4−クロロベンゾイ
ル)ペンタン酸メチルを得た。これをジクロロメタン
(100ml)に溶解し、臭素(16.0g)を滴下し
た。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗浄した。ジクロロメタン層を水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去し、5−ブロモ−5−(4−クロ
ロベンゾイル)ペンタン酸メチル(31.7g,95
%)を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.6
〜2.3(4H,m), 2.42(2H,t,J=7Hz), 3.68(3H,s), 5.08(1
H,dd,J=8&6.5Hz), 7.47(2H,d,J=9Hz), 7.96(2H,d,J=9H
z)。Reference Example 5 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (840 mg) in N, N-dimethylformamide (20
(ml) solution, phosphorus oxychloride (585 mg) was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and the precipitated crystals were collected by filtration.
(4-chlorophenyl) -5- (2-cyanoethyl)-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) oxazole (650 mg, 82%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 16
3 to 164 ° C. Reference Example 6 Adipic acid monomethyl ester chloride (17.9 g) was added dropwise to a mixture of chlorobenzene (33.8 g) and anhydrous aluminum chloride (26.7 g) under ice water. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (Mg
SO 4) After the solvent was distilled off to obtain 5- (4-chlorobenzoyl) pentanoate. This was dissolved in dichloromethane (100 ml) and bromine (16.0 g) was added dropwise. The reaction mixture was washed with aqueous sodium hydrogen sulfite solution, then water. Wash the dichloromethane layer with water and dry (MgS
O 4) After the solvent was distilled off, 5-bromo-5- (4-chlorobenzoyl) pentanoate (31.7 g, 95
%) As an oil. NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.6
~ 2.3 (4H, m), 2.42 (2H, t, J = 7Hz), 3.68 (3H, s), 5.08 (1
H, dd, J = 8 & 6.5Hz), 7.47 (2H, d, J = 9Hz), 7.96 (2H, d, J = 9H)
z).
【0064】参考例7 参考例2と同様にして、5−ブロモ−5−(4−クロロ
ベンゾイル)ペンタン酸メチル(89.5g)をギ酸ナ
トリウムと反応後、クロロ炭酸フェニルと反応して5−
(4−クロロベンゾイル)−5−フェノキシカルボニル
オキシペンタン酸メチルを油状物として得た(収率67
%)。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.8〜2.1(4H,m), 2.40(2
H,t,J=7Hz), 3.67(3H,s), 5.82(1H,dd,J=7.5&4.5Hz),
7.15〜7.45(5H,m), 7.48(2H,d,J=9Hz), 7.91(2H,d,J=9H
z)。 参考例8 参考例3と同様にして、5−(4−クロロベンゾイル)
−5−フェノキシカルボニルオキシペンタン酸メチルと
酢酸アンモニウムとの反応により、4−[4−(4−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5−
イル]ブタン酸メチルを得た(収率69%)。アセトン
−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点121〜122℃。Reference Example 7 In the same manner as in Reference Example 2, methyl 5-bromo-5- (4-chlorobenzoyl) pentanoate (89.5 g) was reacted with sodium formate and then with phenyl chlorocarbonate to give 5-.
Methyl (4-chlorobenzoyl) -5-phenoxycarbonyloxypentanoate was obtained as an oil (yield 67
%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.8 to 2.1 (4H, m), 2.40 (2
H, t, J = 7Hz), 3.67 (3H, s), 5.82 (1H, dd, J = 7.5 & 4.5Hz),
7.15 ~ 7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 9Hz), 7.91 (2H, d, J = 9H
z). Reference Example 8 In the same manner as in Reference Example 3, 5- (4-chlorobenzoyl)
By the reaction of methyl-5-phenoxycarbonyloxypentanoate with ammonium acetate, 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazoline-5-
Methyl] butanoate was obtained (yield 69%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 121-122 [deg.] C.
【0065】参考例9 4−(4−クロロフェニル)−4−オキサゾリン−2−
オン(4.00g)、クロログリオキシル酸エチル
(5.58g)およびジクロロメタン(30ml)の混
合物に、四塩化チタン(15.5g)を室温で滴下し
た。2時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去し、2−[4−(4−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5−イル]
−2−オキソ酢酸エチルの結晶(5.38g,89%)
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色
プリズム晶。融点152〜153℃。 参考例10 2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−
オキサゾリン−5−イル]−2−オキソ酢酸エチル
(2.50g)、オキシ塩化リン(6.48g)および
ピリジン(740mg)の混合物を120〜125℃で
1時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
(1:9,v/v)溶出部から、2−[2−クロロ−4
−(4−クロロフェニル)−5−オキサゾリル]−2−
オキソ酢酸エチル(450mg,17%)を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点98〜99℃。Reference Example 9 4- (4-chlorophenyl) -4-oxazoline-2-
Titanium tetrachloride (15.5 g) was added dropwise to a mixture of ON (4.00 g), ethyl chloroglyoxylate (5.58 g) and dichloromethane (30 ml) at room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (Mg
SO 4) After the solvent was distilled off, 2- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazolin-5-yl]
Crystals of ethyl-2-oxoacetate (5.38 g, 89%)
I got Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Light yellow prism crystal. 152-153 ° C. Reference Example 10 2- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-
A mixture of ethyl oxazolin-5-yl] -2-oxoacetate (2.50 g), phosphorus oxychloride (6.48 g) and pyridine (740 mg) was stirred at 120-125 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (MgS
After O 4 ), the solvent was evaporated and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 9, v / v) eluate, 2- [2-chloro-4]
-(4-Chlorophenyl) -5-oxazolyl] -2-
Obtained ethyl oxoacetate (450 mg, 17%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystals. 98-99 ° C.
【0066】参考例11 2−[2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−
オキサゾリル]−2−オキソ酢酸エチル(4.63
g)、2−メチルイミダゾール(1.45g)および
N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物
に、水素化ナトリウム(油性,60%)(710mg)
を0℃で徐々に加えた。室温で1時間かきまぜた後、反
応混合物を氷水に注ぎ、析出する2−[4−(4−クロ
ロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−5−オキサゾリル]−2−オキソ酢酸エチル(3.1
2g,59%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶。融点126〜127℃。 参考例12 2−[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル
−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]−2−オキ
ソ酢酸エチル(2.93g)をテトラヒドロフラン(6
0ml)−2−プロパノール(30ml)に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム(95mg)を0℃で加えた。3
0分間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO
4)後、溶媒を留去し、析出する2−[4−(4−クロ
ロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)
−5−オキサゾリル]−2−ヒドロキシ酢酸エチル
(2.20g,75%)を得た。アセトン−酢酸エチル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点197〜198
℃(分解)。Reference Example 11 2- [2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-
Oxazolyl] -2-oxoethyl acetate (4.63
g), 2-methylimidazole (1.45 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) in a mixture of sodium hydride (oil, 60%) (710 mg).
Was gradually added at 0 ° C. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water and precipitated 2- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl)
Ethyl-5-oxazolyl] -2-oxoacetate (3.1
2 g, 59%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystals. 126-127 ° C. Reference Example 12 2- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] -2-oxoethyl acetate (2.93 g) was added to tetrahydrofuran (6).
(0 ml) -2-propanol (30 ml), and sodium borohydride (95 mg) was added at 0 ° C. 3
After stirring for 0 minutes, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO
4 ) After that, the solvent is distilled off and 2- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) is precipitated.
Obtained ethyl-5-oxazolyl-2-hydroxyacetate (2.20 g, 75%). Recrystallized from acetone-ethyl acetate. Colorless prism crystals. Melting point 197-198
° C (decomposition).
【0067】参考例13 ピメリン酸モノエチルエステル(25.5g)のテトラ
ヒドロフラン(40ml)溶液にN,N−ジメチルホル
ムアミド(1滴)を加え、次いで塩化オキザリル(1
8.8g)を滴下した。室温で2時間かきまぜた後、反
応混合物を濃縮した。残留物をクロロベンゼン(61.
0g)および無水塩化アルミニウム(36.1g)の混
合物に氷水下に滴下した。室温で3時間かきまぜた後、
反応混合物を1規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を留去し、6−(4−クロロベンゾイル)ヘキサン
酸エチル(37.7g,97%)を油状物として得た。
NMR(δ ppm in CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.3〜1.9(6
H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 2.95(2H,t,J=7.5Hz), 4.13
(2H,q,J=7Hz), 7.44(2H,d,J=8.5Hz), 7.90(2H,d,J=8.5H
z)。 参考例14 参考例13と同様にして、スベリン酸モノエチルエステ
ルを塩化オキザリルと反応後、クロロベンゼンと反応し
て7−(4−クロロベンゾイル)ヘプタン酸エチルを油
状物として得た(収率90%)。NMR(δ ppm in CDC
l3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.2〜1.9(8H,m), 2.2〜2.4(2
H,m), 2.93(2H,t,J=7.5Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 7.43(2
H,d,J=8.5Hz), 7.90(2H,d,J=8.5Hz)。Reference Example 13 N, N-Dimethylformamide (1 drop) was added to a solution of pimelic acid monoethyl ester (25.5 g) in tetrahydrofuran (40 ml), and then oxalyl chloride (1
8.8 g) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue was converted to chlorobenzene (61.
0 g) and anhydrous aluminum chloride (36.1 g) were added dropwise under ice water. After stirring for 3 hours at room temperature,
The reaction mixture was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ),
The solvent was evaporated, and ethyl 6- (4-chlorobenzoyl) hexanoate (37.7 g, 97%) was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.3 to 1.9 (6
H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.13
(2H, q, J = 7Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5H
z). Reference Example 14 In the same manner as in Reference Example 13, suberic acid monoethyl ester was reacted with oxalyl chloride and then with chlorobenzene to obtain ethyl 7- (4-chlorobenzoyl) heptanoate as an oil (yield 90%. ). NMR (δ ppm in CDC
l 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.2〜1.9 (8H, m), 2.2〜2.4 (2
H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 7.43 (2
H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5Hz).
【0068】参考例15 6−(4−クロロベンゾイル)ヘキサン酸エチル(3
7.3g)のジクロロメタン(200ml)溶液に、臭
素(21.1g)を室温で滴下した。30分間かきまぜ
た後、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和
重曹水、水の順で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥
(MgSO4)後、溶媒を留去して6−ブロモ−6−
(4−クロロベンゾイル)ヘキサン酸エチル(47.6
g,定量的)を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl
3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.3〜2.3(6H,m), 2.34(2H,t,J=
7Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 5.06(1H,t,J=7Hz), 7.47(2H,
d,J=8.5Hz), 7.96(2H,d,J=8.5Hz)。 参考例16 参考例15と同様にして、7−(4−クロロベンゾイ
ル)ヘプタン酸エチルと臭素との反応により7−ブロモ
−7−(4−クロロベンゾイル)ヘプタン酸エチルを油
状物として得た(収率79%)。NMR(δ ppm in CDC
l3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.2〜1.9(8H,m), 2.2〜2.4(2
H,m), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.06(1H,t,J=7Hz),7.47(2H,
d,J=8.5Hz), 7.96(2H,d,J=8.5Hz)。Reference Example 15 Ethyl 6- (4-chlorobenzoyl) hexanoate (3
Bromine (21.1 g) was added dropwise to a solution of 7.3 g) in dichloromethane (200 ml) at room temperature. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen sulfite solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water in this order. After drying the dichloromethane layer (MgSO 4 ), the solvent was distilled off and 6-bromo-6-
Ethyl (4-chlorobenzoyl) hexanoate (47.6
g, quantitative) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in CDCl
3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.3 ~ 2.3 (6H, m), 2.34 (2H, t, J =
7Hz), 4.13 (2H, q, J = 7Hz), 5.06 (1H, t, J = 7Hz), 7.47 (2H,
d, J = 8.5Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.5Hz). Reference Example 16 In the same manner as in Reference Example 15, ethyl 7- (4-chlorobenzoyl) heptanoate was reacted with bromine to give ethyl 7-bromo-7- (4-chlorobenzoyl) heptanoate as an oil ( Yield 79%). NMR (δ ppm in CDC
l 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.2〜1.9 (8H, m), 2.2〜2.4 (2
H, m), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 5.06 (1H, t, J = 7Hz), 7.47 (2H,
d, J = 8.5Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.5Hz).
【0069】参考例17 6−ブロモ−6−(4−クロロベンゾイル)ヘキサン酸
エチル(47.6g)、ギ酸ナトリウム(44.8g)
およびメタノール(250ml)の混合物を還流下に2
4時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘ
キサン(1:4,v/v)溶出部から、6−(4−クロ
ロベンゾイル)−6−ヒドロキシヘキサン酸エチル(2
4.5g,62%)を油状物として得た。NMR(δ ppm i
nCDCl3): 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.3〜2.0(6H,m), 2.28(2
H,t,J=7Hz), 3.63(1H,d,J=6.5Hz), 4.10(2H,q,J=7Hz),
4.95〜5.1(1H,m), 7.49(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=
8.5Hz)。 参考例18 参考例17と同様にして、7−ブロモ−7−(4−クロ
ロベンゾイル)ヘプタン酸エチルをメタノール中ギ酸ナ
トリウムと反応して、7−(4−クロロベンゾイル)−
7−ヒドロキシヘプタン酸エチルを油状物として得た
(収率31%)。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.24(3H,t,J=
7Hz), 1.3〜2.0(8H,m), 2.27(2H,t,J=7.5Hz), 3.63(1H,
d,J=6.5Hz), 4.11(2H,q,J=7Hz), 4.95〜5.1(1H,m), 7.4
9(2H,d,J=8.5Hz), 7.87(2H,d,J=8.5Hz)。Reference Example 17 Ethyl 6-bromo-6- (4-chlorobenzoyl) hexanoate (47.6 g), sodium formate (44.8 g)
And a mixture of methanol (250 ml) at reflux under 2
Stir for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and evaporated, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) elution part, ethyl 6- (4-chlorobenzoyl) -6-hydroxyhexanoate (2
4.5 g, 62%) was obtained as an oil. NMR (δ ppm i
nCDCl 3 ): 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.3〜2.0 (6H, m), 2.28 (2
H, t, J = 7Hz), 3.63 (1H, d, J = 6.5Hz), 4.10 (2H, q, J = 7Hz),
4.95 ~ 5.1 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.86 (2H, d, J =
8.5Hz). Reference Example 18 In the same manner as in Reference Example 17, ethyl 7-bromo-7- (4-chlorobenzoyl) heptanoate was reacted with sodium formate in methanol to give 7- (4-chlorobenzoyl)-.
Ethyl 7-hydroxyheptanoate was obtained as an oil (yield 31%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.24 (3H, t, J =
7Hz), 1.3 ~ 2.0 (8H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.63 (1H,
d, J = 6.5Hz), 4.11 (2H, q, J = 7Hz), 4.95 ~ 5.1 (1H, m), 7.4
9 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5Hz).
【0070】参考例19 6−(4−クロロベンゾイル)−6−ヒドロキシヘキサ
ン酸エチル(24.5g)、ピリジン(7.14g)お
よびテトラヒドロフラン(200ml)の混合物に、ク
ロロ炭酸フェニル(14.1g)を冷却しながら滴下し
た。室温で3時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注
ぎ、2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去
し、6−(4−クロロベンゾイル)−6−フェノキシカ
ルボニルオキシヘキサン酸エチル(32.3g,94
%)を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.25
(3H,t,J=7Hz), 1.45〜2.05(6H,m), 2.32(2H,t,J=7Hz),
4.12(2H,q,J=7Hz), 5.79(1H,t,J=6Hz), 7.1〜7.5(7H,
m), 7.89(2H,d,J=8.5Hz)。 参考例20 参考例19と同様にして、7−(4−クロロベンゾイ
ル)−7−ヒドロキシヘプタン酸エチルとクロロ炭酸フ
ェニルとの反応により、7−(4−クロロベンゾイル)
−7−フェノキシカルボニルオキシヘプタン酸エチルを
油状物として得た(収率、定量的)。NMR(δ ppm in CD
Cl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.25〜2.0(8H,m), 2.29(2H,
t,J=7.5Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.79(1H,t,J=6Hz), 7.
15〜7.45(5H,m), 7.48(2H,d,J=8.5Hz), 7.90(2H,d,J=8.
5Hz)。Reference Example 19 Phenyl chlorocarbonate (14.1 g) was added to a mixture of ethyl 6- (4-chlorobenzoyl) -6-hydroxyhexanoate (24.5 g), pyridine (7.14 g) and tetrahydrofuran (200 ml). Was added dropwise while cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into ice water, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4) after the solvent was distilled off, 6- (4-chlorobenzoyl) -6-phenoxycarbonyloxy hexanoate (32.3 g, 94
%) As an oil. NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.25
(3H, t, J = 7Hz), 1.45 ~ 2.05 (6H, m), 2.32 (2H, t, J = 7Hz),
4.12 (2H, q, J = 7Hz), 5.79 (1H, t, J = 6Hz), 7.1 ~ 7.5 (7H,
m), 7.89 (2H, d, J = 8.5Hz). Reference Example 20 In the same manner as in Reference Example 19, by reacting ethyl 7- (4-chlorobenzoyl) -7-hydroxyheptanoate with phenyl chlorocarbonate, 7- (4-chlorobenzoyl) was obtained.
Ethyl -7-phenoxycarbonyloxyheptanoate was obtained as an oil (yield, quantitative). NMR (δ ppm in CD
Cl 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.25〜2.0 (8H, m), 2.29 (2H,
t, J = 7.5Hz), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 5.79 (1H, t, J = 6Hz), 7.
15〜7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.
5Hz).
【0071】参考例21 6−(4−クロロベンゾイル)−6−フェノキシカルボ
ニルオキシヘキサン酸エチル(32.3g)、酢酸アン
モニウム(29.7g)および酢酸(150ml)の混
合物を還流下に1時間かきまぜた。反応混合物に水を加
え、析出する結晶をろ取して5−[4−(4−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5−イル]
ペンタン酸エチルを得た(17.7g,71%)。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状
晶。融点143〜144℃。 参考例22 参考例21と同様にして、7−(4−クロロベンゾイ
ル)−7−フェノキシカルボニルオキシヘプタン酸エチ
ルと酢酸アンモニウムとの反応により6−[4−(4−
クロロフェニル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5
−イル]ヘキサン酸エチルを得た(収率87%)。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点113〜114℃。Reference Example 21 A mixture of ethyl 6- (4-chlorobenzoyl) -6-phenoxycarbonyloxyhexanoate (32.3 g), ammonium acetate (29.7 g) and acetic acid (150 ml) was stirred under reflux for 1 hour. It was Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazolin-5-yl].
Ethyl pentanoate was obtained (17.7 g, 71%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 143-144 [deg.] C. Reference Example 22 In the same manner as in Reference Example 21, the reaction of ethyl 7- (4-chlorobenzoyl) -7-phenoxycarbonyloxyheptanoate with ammonium acetate gave 6- [4- (4-
Chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazoline-5
-Yl] ethyl hexanoate was obtained (yield 87%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 113-114 [deg.] C.
【0072】[0072]
【0073】実施例1 3−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−
オキサゾリン−5−イル]プロピオン酸メチル(11.
3g)、オキシ塩化リン(18.6g)およびピリジン
(3.2ml)の混合物を120〜130℃で80分間
かきまぜた。反応混合物を濃縮し、氷水を加えてから室
温で30分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留
去、析出する結晶をろ取した。イソプロピルエーテルか
ら再結晶し、2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)
−5−オキサゾールプロピオン酸メチル(8.56g,
収率71%)を得た。無色針状晶。融点71〜72℃。 実施例2 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸メチル(8.50g)のエタノール
(50ml)溶液に、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶
液(34ml)を滴下した。氷冷下で20分間、室温で
30分間かきまぜた後、2N塩酸を加えて析出する結晶
をろ取し、2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−
5−オキサゾールプロピオン酸(8.00g,収率99
%)を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点169〜170℃。Example 1 3- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-
Methyl oxazolin-5-yl] propionate (11.
3 g), phosphorus oxychloride (18.6 g) and pyridine (3.2 ml) were stirred at 120 to 130 ° C. for 80 minutes. The reaction mixture was concentrated, ice water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and collected by filtration and the solvent was distilled off, precipitated crystals. Recrystallized from isopropyl ether and 2-chloro-4- (4-chlorophenyl)
Methyl-5-oxazolepropionate (8.56 g,
Yield 71%) was obtained. Colorless needles. Melting point 71-72 [deg.] C. Example 2 To a solution of methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate (8.50 g) in ethanol (50 ml) was added dropwise a 1N sodium hydroxide aqueous solution (34 ml) under ice cooling. After stirring for 20 minutes under ice-cooling and 30 minutes at room temperature, 2N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 2-chloro-4- (4-chlorophenyl)-
5-Oxazolepropionic acid (8.00 g, yield 99
%) Was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystals. Melting point 169-170 [deg.] C.
【0074】実施例3 ナトリウム(0.35g)とエタノール(15ml)か
ら調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液に2
−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサゾ
ールプロピオン酸(1.43g)を加え、還流下に30
分間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加え、2
N塩酸で酸性化して析出する結晶をろ取し、4−(4−
クロロフェニル)−2−エトキシ−5−オキサゾールプ
ロピオン酸(1.40g,収率95%)を得た。エタノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。融点148〜1
49℃。 実施例4 水素化ナトリウム(60%,油性,0.60g)を2−
プロパノール(20ml)に加え、室温で10分間かき
まぜた。反応混合物に2−クロロ−4−(4−クロロフ
ェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.43
g)を加え、還流下に30分間かきまぜた。ついで得ら
れる反応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性化して析出
する結晶をろ取し、4−(4−クロロフェニル)−2−
イソプロポキシ−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
35g,収率87%)を得た。イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点116〜117
℃。Example 3 2 parts of an ethanol solution of sodium ethoxide prepared from sodium (0.35 g) and ethanol (15 ml)
-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43g) was added and refluxed at 30.
Stir for a minute. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and 2
The crystals precipitated by acidification with N hydrochloric acid were collected by filtration, and 4- (4-
Chlorophenyl) -2-ethoxy-5-oxazolepropionic acid (1.40 g, yield 95%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. Melting point 148-1
49 ° C. Example 4 Sodium hydride (60%, oily, 0.60 g) was added to 2-
It was added to propanol (20 ml) and stirred at room temperature for 10 minutes. 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43
g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 30 minutes. Then, water is added to the resulting reaction mixture, which is acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl) -2-
Isopropoxy-5-oxazolepropionic acid (1.
35 g, yield 87%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 116-117
° C.
【0075】実施例5 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、フェノール(0.
94g)、炭酸カリウム(2.10g)およびN,N−
ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を140℃
で3時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、6N塩酸
で酸性化して析出する結晶をろ取し、4−(4−クロロ
フェニル)−2−フェノキシ−5−オキサゾールプロピ
オン酸(1.60g,収率93%)を得た。酢酸エチル
から再結晶した。無色針状晶。融点136〜137℃。 実施例6 3−[4−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−4
−オキサゾリン−5−イル]プロピオン酸(1.42
g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(5.5ml)およ
びN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物
に氷冷下ヨウ化メチル(0.34ml)を滴下した。3
0分間かきまぜた後、反応混合物に水を加え、2N塩酸
で酸性化して析出する結晶をろ取し、4−(4−クロロ
フェニル)−2−メチルチオ−5−オキサゾールプロピ
オン酸(1.45g,収率97%)を得た。エタノール
から再結晶した。無色針状晶。融点183〜184℃。Example 5 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), phenol (0.
94 g), potassium carbonate (2.10 g) and N, N-
Mix a mixture of dimethylformamide (10 ml) at 140 ° C.
Stir for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, which was acidified with 6N hydrochloric acid and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4- (4-chlorophenyl) -2-phenoxy-5-oxazolepropionic acid (1.60 g, yield 93%). It was Recrystallized from ethyl acetate. Colorless needles. Melting point 136-137 [deg.] C. Example 6 3- [4- (4-chlorophenyl) -2-thioxo-4
-Oxazolin-5-yl] propionic acid (1.42
g) To a mixture of 2N aqueous sodium hydroxide solution (5.5 ml) and N, N-dimethylformamide (15 ml) was added methyl iodide (0.34 ml) dropwise under ice cooling. 3
After stirring for 0 minutes, water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4- (4-chlorophenyl) -2-methylthio-5-oxazolepropionic acid (1.45 g, yield Rate of 97%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. 183-184 ° C.
【0076】実施例7 実施例6と同様にして、3−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−チオキソ−4−オキサゾリン−5−イル]プ
ロピオン酸とヨウ化イソプロピルとの反応により、4−
(4−クロロフェニル)−2−イソプロピルチオ−5−
オキサゾールプロピオン酸を得た(収率80%)。エタ
ノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点132〜
133℃。 実施例8 実施例6と同様にして、3−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−チオキソ−4−オキサゾリン−5−イル]プ
ロピオン酸と2−(クロロメチル)ピリジンとの反応に
より、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジ
ルメチルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸を得た
(収率98%)。エタノールから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点125〜126℃。Example 7 In the same manner as in Example 6, 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-thioxo-4-oxazolin-5-yl] propionic acid was reacted with isopropyl iodide to give 4-
(4-chlorophenyl) -2-isopropylthio-5-
Oxazolepropionic acid was obtained (yield 80%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. Melting point 132-
133 ° C. Example 8 Analogously to Example 6, the reaction of 3- [4- (4-chlorophenyl) -2-thioxo-4-oxazolin-5-yl] propionic acid with 2- (chloromethyl) pyridine gave 4 -(4-Chlorophenyl) -2- (2-pyridylmethylthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 98%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. 125-126 ° C.
【0077】実施例9 実施例6と同様にして、3−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−チオキソ−4−オキサゾリン−5−イル]プ
ロピオン酸と3−(クロロメチル)ピリジンとの反応に
より、4−(4−クロロフェニル)−2−(3−ピリジ
ルメチルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸を得た
(収率96%)。エタノールから再結晶した。無色針状
晶。融点129〜130℃。 実施例10 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、チオフェノール
(0.54ml)、ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液(28%,2.00g)およびメタノール(15m
l)の混合物を還流下に16時間かきまぜた。反応混合
物に水を加え、2N塩酸で酸性化して析出する結晶をろ
取し、4−(4−クロロフェニル)−2−フェニルチオ
−5−オキサゾールプロピオン酸(1.60g,収率8
9%)を得た。メタノールから再結晶した。無色針状
晶。融点156〜157℃。Example 9 Reaction of 3- [4- (4-chlorophenyl) -2-thioxo-4-oxazolin-5-yl] propionic acid with 3- (chloromethyl) pyridine in the same manner as in Example 6. Thus, 4- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridylmethylthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 96%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. Melting point 129-130 [deg.] C. Example 10 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), thiophenol (0.54 ml), sodium methoxide-methanol solution (28%, 2.00 g) and methanol. (15m
The mixture of l) was stirred under reflux for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4- (4-chlorophenyl) -2-phenylthio-5-oxazolepropionic acid (1.60 g, yield 8
9%) was obtained. Recrystallized from methanol. Colorless needles. 156-157 ° C.
【0078】実施例11 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、4−メチルチオフ
ェノール(0.68g)、炭酸カリウム(2.07g)
およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混
合物を窒素雰囲気下100℃で40分間かきまぜた。反
応混合物に水を加え、2N塩酸で酸性化して析出する結
晶をろ取し、4−(4−クロロフェニル)−2−(4−
メチルフェニルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸
(1.73g,収率93%)を得た。エタノールから再
結晶した。無色針状晶。融点160〜161℃。 実施例12 実施例11と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と4−メ
チル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール
との反応により、4−(4−クロロフェニル)−2−
(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−
イルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸を得た(収
率77%)。エタノールから再結晶した。淡褐色針状
晶。融点186〜188℃。Example 11 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), 4-methylthiophenol (0.68 g), potassium carbonate (2.07 g)
And a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred under a nitrogen atmosphere at 100 ° C. for 40 minutes. Water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl) -2- (4-
Methylphenylthio) -5-oxazolepropionic acid (1.73 g, yield 93%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Colorless needles. 160-161 ° C. Example 12 As in Example 11, by reaction of 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol. , 4- (4-chlorophenyl) -2-
(4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-
Ilthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 77%). Recrystallized from ethanol. Light brown needle crystals. Melting point 186-188 [deg.] C.
【0079】実施例13 実施例11と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と4−フ
ェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオー
ルとの反応により、4−(4−クロロフェニル)−2−
(4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3
−イルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸を得た
(収率61%)。エタノールから再結晶した。無色針状
晶。融点122〜123℃。 実施例14 実施例11と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と1−フ
ェニルイミダゾール−2−チオールとの反応により、4
−(4−クロロフェニル)−2−(1−フェニル−2−
イミダゾリルチオ)−5−オキサゾールプロピオン酸を
得た(収率39%)。エタノールから再結晶した。淡褐
色針状晶。融点185〜187℃。Example 13 In the same manner as in Example 11, 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid and 4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol were added. The reaction of 4- (4-chlorophenyl) -2-
(4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3
-Ilthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 61%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. Melting point 122-123 [deg.] C. Example 14 Analogously to Example 11, the reaction of 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 1-phenylimidazol-2-thiol gave 4
-(4-chlorophenyl) -2- (1-phenyl-2-
Imidazolylthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 39%). Recrystallized from ethanol. Light brown needle crystals. Melting point 185-187 [deg.] C.
【0080】実施例15 実施例11と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と2−メ
ルカプトピリジンとの反応により、4−(4−クロロフ
ェニル)−2−(2−ピリジルチオ)−5−オキサゾー
ルプロピオン酸を得た(収率95%)。エタノールから
再結晶した。淡黄色針状晶。融点172〜173℃。 実施例16 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、30%メチルアミ
ン水溶液(4.0ml)および2−プロパノール(20
ml)の混合物を封管中100℃で4時間かきまぜた。
反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた後、2N塩酸
でpH3に調整して析出する結晶をろ取し、4−(4−
クロロフェニル)−2−メチルアミノ−5−オキサゾー
ルプロピオン酸(1.21g,収率86%)を得た。エ
タノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点217
〜218℃。Example 15 In the same manner as in Example 11, 4- (4-chlorophenyl) -2 was prepared by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 2-mercaptopyridine. -(2-Pyridylthio) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 95%). Recrystallized from ethanol. Pale yellow needles. Melting point 172-173 [deg.] C. Example 16 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), 30% aqueous methylamine solution (4.0 ml) and 2-propanol (20).
ml) was stirred in a sealed tube at 100 ° C. for 4 hours.
The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, 4- (4-
Chlorophenyl) -2-methylamino-5-oxazolepropionic acid (1.21 g, yield 86%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. Melting point 217
~ 218 ° C.
【0081】実施例17 実施例16と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とジメチ
ルアミンとの反応により、4−(4−クロロフェニル)
−2−ジメチルアミノ−5−オキサゾールプロピオン酸
を得た(収率92%)。エタノールから再結晶した。無
色針状晶。融点189〜190℃。 実施例18 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、モルホリン(2.
2ml)および2−プロパノール(20ml)の混合物
を還流下に4時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残
留物に水を加えた後、2N塩酸でpH3に調整して析出
する結晶をろ取し、4−(4−クロロフェニル)−2−
モルホリノ−5−オキサゾールプロピオン酸(1.64
g,収率98%)を得た。エタノールから再結晶した。
無色針状晶。融点180〜181℃。Example 17 In the same manner as in Example 16, 4- (4-chlorophenyl) was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with dimethylamine.
2-Dimethylamino-5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 92%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. Melting point 189-190 [deg.] C. Example 18 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), morpholine (2.
A mixture of 2 ml) and 2-propanol (20 ml) was stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, pH was adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4- (4-chlorophenyl) -2-
Morpholino-5-oxazolepropionic acid (1.64
g, yield 98%) was obtained. Recrystallized from ethanol.
Colorless needles. 180-181 ° C.
【0082】実施例19 実施例18と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とシクロ
ヘキシルアミンとの反応により、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−シクロヘキシルアミノ−5−オキサゾール
プロピオン酸を得た(収率53%)。エタノールから再
結晶した。無色針状晶。融点237〜238℃。 実施例20 実施例18と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とピロリ
ジンとの反応により、4−(4−クロロフェニル)−2
−(1−ピロリジニル)−5−オキサゾールプロピオン
酸を得た(収率99%)。エタノールから再結晶した。
無色針状晶。融点199〜200℃。Example 19 In the same manner as in Example 18, 4- (4-chlorophenyl) -2-cyclohexyl was prepared by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with cyclohexylamine. Amino-5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 53%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. 237-238 ° C. Example 20 In a manner similar to Example 18, 4- (4-chlorophenyl) -2 was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with pyrrolidine.
-(1-Pyrrolidinyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 99%). Recrystallized from ethanol.
Colorless needles. Melting point 199-200 [deg.] C.
【0083】実施例21 実施例18と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とピペリ
ジンとの反応により、4−(4−クロロフェニル)−2
−ピペリジノ−5−オキサゾールプロピオン酸を得た
(収率97%)。エタノールから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点185〜186℃。 実施例22 実施例18と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と2−メ
チルピペリジンとの反応により、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−(2−メチルピペリジノ)−5−オキサゾ
ールプロピオン酸を得た(収率44%)。イソプロピル
エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点126
〜128℃。Example 21 In a manner similar to Example 18, 4- (4-chlorophenyl) -2 was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with piperidine.
-Piperidino-5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 97%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. 185-186 ° C. Example 22 In a manner similar to Example 18, by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 2-methylpiperidine, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 -Methylpiperidino) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 44%). Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 126
~ 128 ° C.
【0084】実施例23 実施例18と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とヘキサ
メチレンイミンとの反応により、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−ヘキサメチレンイミノ−5−オキサゾール
プロピオン酸を得た(収率90%)。エタノールから再
結晶した。無色プリズム晶。融点137〜138℃。 実施例24 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸(1.43g)、イミダゾール
(1.70g)、炭酸カリウム(2.80g)および
N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を
130℃で2.5時間かきまぜた。反応混合物に水を加
え、2N塩酸でpH6に調整して析出する結晶をろ取
し、4−(4−クロロフェニル)−2−(1−イミダゾ
リル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.35g,
収率85%)を得た。メタノールから再結晶した。無色
針状晶。融点194〜195℃。Example 23 In a similar manner to Example 18, 4- (4-chlorophenyl) -2- was prepared by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with hexamethyleneimine. Hexamethyleneimino-5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 90%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. 137-138 ° C. Example 24 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid (1.43 g), imidazole (1.70 g), potassium carbonate (2.80 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml). The mixture was stirred at 130 ° C. for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, pH was adjusted to 6 with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.35 g,
(85% yield). Recrystallized from methanol. Colorless needles. Melting point 194-195 [deg.] C.
【0085】実施例25 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と2−メ
チルイミダゾールとの反応により、4−(4−クロロフ
ェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5
−オキサゾールプロピオン酸を得た(収率54%)。メ
タノールから再結晶した。無色針状晶。融点195〜1
97℃。 実施例26 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と2−エ
チルイミダゾールとの反応により、4−(4−クロロフ
ェニル)−2−(2−エチル−1−イミダゾリル)−5
−オキサゾールプロピオン酸を得た(収率88%)。メ
タノールから再結晶した。無色針状晶。融点197〜1
99℃。Example 25 In the same manner as in Example 24, 4- (4-chlorophenyl) -2 was prepared by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 2-methylimidazole. -(2-Methyl-1-imidazolyl) -5
-Oxazolepropionic acid was obtained (54% yield). Recrystallized from methanol. Colorless needles. Melting point 195-1
97 ° C. Example 26 In a manner similar to Example 24, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 2-ethylimidazole. -Ethyl-1-imidazolyl) -5
-Oxazolepropionic acid was obtained (88% yield). Recrystallized from methanol. Colorless needles. Melting point 197-1
99 ° C.
【0086】実施例27 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と2−フ
ェニルイミダゾールとの反応により、4−(4−クロロ
フェニル)−2−(2−フェニル−1−イミダゾリル)
−5−オキサゾールプロピオン酸を得た(収率29
%)。エタノールから再結晶した。無色針状晶。融点1
79〜180℃。 実施例28 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸とピラゾ
ールとの反応により、4−(4−クロロフェニル)−2
−(1−ピラゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸
を得た(収率91%)。メタノールから再結晶した。無
色針状晶。融点171〜172℃。Example 27 In a manner similar to Example 24, 4- (4-chlorophenyl) -2 was prepared by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with 2-phenylimidazole. -(2-Phenyl-1-imidazolyl)
-5-Oxazolepropionic acid was obtained (yield 29
%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. Melting point 1
79-180 ° C. Example 28 In a manner similar to Example 24, 4- (4-chlorophenyl) -2 was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid with pyrazole.
-(1-Pyrazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 91%). Recrystallized from methanol. Colorless needles. Melting point 171-172 [deg.] C.
【0087】実施例29 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸と1,
2,4−トリアゾールとの反応により、4−(4−クロ
ロフェニル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−
イル)−5−オキサゾールプロピオン酸を得た(収率9
1%)。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。
融点168〜169℃。 実施例30 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸メチル(1.50g)と2−プロピ
ルイミダゾール(0.66g)とをN,N−ジメチルホ
ルムアミド(10ml)に溶解し、得られる溶液に水素
化ナトリウム(60%,油性,0.30g)を室温で徐
々に加えた。室温で3.5時間かきまぜた後、2N水酸
化ナトリウム水溶液(50ml)を加え、さらに30分
間かきまぜた。反応混合物に水を加え、2N塩酸でpH
6に調整して析出する結晶をろ取し、エタノールから再
結晶して、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−プ
ロピル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピ
オン酸(1.25g,収率69%)を得た。淡褐色針状
晶。融点174〜175℃。Example 29 In the same manner as in Example 24, 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionic acid and 1,
By reaction with 2,4-triazole, 4- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazole-1-
Yl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 9
1%). Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals.
Melting point 168-169 [deg.] C. Example 30 Methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate (1.50 g) and 2-propylimidazole (0.66 g) were dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml). Sodium hydride (60%, oily, 0.30 g) was gradually added to the resulting solution at room temperature. After stirring at room temperature for 3.5 hours, 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Add water to the reaction mixture and add 2N hydrochloric acid to pH.
The crystals precipitated after adjusting to 6 were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-propyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.25 g, Yield 69%) was obtained. Light brown needle crystals. Melting point 174-175 [deg.] C.
【0088】実施例31 実施例30と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸メチルと
2−イソプロピルイミダゾールとを反応させ、ついで加
水分解することにより、4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−イソプロピル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾールプロピオン酸を得た(収率59%)。酢酸エ
チルから再結晶した。無色プリズム晶。融点173〜1
74℃。 実施例32 実施例30と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸メチルと
2−メチルチオイミダゾールとを反応させ、ついで加水
分解することにより、4−(4−クロロフェニル)−2
−(2−メチルチオ−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸を得た(収率87%)。クロロホル
ム−エタノールから再結晶した。無色針状晶。融点22
5〜226℃。Example 31 In the same manner as in Example 30, methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate was reacted with 2-isopropylimidazole and then hydrolyzed to give 4 -(4-chlorophenyl)-
2- (2-Isopropyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 59%). Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystals. Melting point 173-1
74 ° C. Example 32 In a manner similar to Example 30, 4- (4) was obtained by reacting methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate with 2-methylthioimidazole and then hydrolyzing the resulting mixture. -Chlorophenyl) -2
-(2-Methylthio-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 87%). It was recrystallized from chloroform-ethanol. Colorless needles. Melting point 22
5 to 226 ° C.
【0089】実施例33 実施例30と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸メチルと
4,5−ジメチルイミダゾールとを反応させ、ついで加
水分解することにより、4−(4−クロロフェニル)−
2−(4,5−ジメチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾールプロピオン酸を得た(収率77%)。クロロ
ホルム−メタノールから再結晶した。淡褐色針状晶。融
点225〜226℃。 実施例34 実施例30と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸メチルと
ベンズイミダゾールとを反応させ、ついで加水分解する
ことにより、4−(4−クロロフェニル)−2−(1−
ベンズイミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸
を得た(収率82%)。クロロホルム−メタノールから
再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点217〜218
℃。Example 33 In the same manner as in Example 30, by reacting methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate with 4,5-dimethylimidazole and then hydrolyzing the resulting mixture. , 4- (4-chlorophenyl)-
2- (4,5-Dimethyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 77%). It was recrystallized from chloroform-methanol. Light brown needle crystals. Melting point 225-226 [deg.] C. Example 34 In the same manner as in Example 30, 4- (4-chlorophenyl) was obtained by reacting methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate and benzimidazole and then hydrolyzing them. ) -2- (1-
Benzimidazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 82%). It was recrystallized from chloroform-methanol. Light brown prismatic crystals. Melting point 217-218
° C.
【0090】実施例35 実施例30と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールプロピオン酸メチルと
3,5−ジメチルピラゾールとを反応させ、ついで加水
分解することにより、4−(4−クロロフェニル)−2
−(3,5−ジメチル−1−ピラゾリル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸を得た(収率90%)。エタノール
から再結晶した。無色針状晶。融点201〜202℃。 実施例36 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
47g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に水素
化リチウムアルミニウム(185mg)を室温で徐々に
加えた。1時間かきまぜた後、反応混合物に氷冷下に水
(2ml)を加え、さらに30分間かきまぜた。反応混
合物にジエチルエーテル(50ml)を加え、乾燥(M
gSO4)後、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮して析出
する結晶をろ取し、4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾール
プロパノール(435mg,収率31%)を得た。ジク
ロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色プリズム晶。融点128〜129℃。Example 35 In the same manner as in Example 30, by reacting methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolepropionate with 3,5-dimethylpyrazole and then hydrolyzing the same. , 4- (4-chlorophenyl) -2
-(3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl) -5-oxazolepropionic acid was obtained (yield 90%). Recrystallized from ethanol. Colorless needles. 201-202 ° C. Example 36 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.
Lithium aluminum hydride (185 mg) was gradually added to a solution of 47 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature. After stirring for 1 hour, water (2 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Diethyl ether (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was dried (M
After gSO 4 ) the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl) -2-
(2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol (435 mg, yield 31%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 128-129 [deg.] C.
【0091】実施例37 実施例36と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1−ピラゾリル)−5−オキサゾールプロピオ
ン酸を水素化リチウムアルミニウムで還元することによ
り、4−(4−クロロフェニル)−2−(1−ピラゾリ
ル)−5−オキサゾールプロパノールを得た(収率33
%)。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点75〜76℃。 実施例38 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロパノール(32
0mg)、1,2,4−トリアゾール(140mg)およ
びトリブチルホスフィン(410mg)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル
のトルエン溶液(40%,880mg)を室温で滴下し
た。1時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。アセ
トン−ヘキサン(2:1,v/v)溶出部から1−[3
−[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−
1−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]プロピル]−
1,2,4−トリアゾール(305mg,収率82%)
を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点142〜143℃。Example 37 4- (4-chlorophenyl) was prepared in the same manner as in Example 36.
2- (1-Pyrazolyl) -5-oxazolepropionic acid was reduced with lithium aluminum hydride to give 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-pyrazolyl) -5-oxazolepropanol (yield). Rate 33
%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless prism crystals. Melting point 75-76 [deg.] C. Example 38 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazole propanol (32
To a solution of 0 mg), 1,2,4-triazole (140 mg) and tributylphosphine (410 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), a solution of diethyl azodicarboxylate in toluene (40%, 880 mg) was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the elution part of acetone-hexane (2: 1, v / v), 1- [3
-[4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-
1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl]-
1,2,4-triazole (305 mg, yield 82%)
I got Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 142-143 ° C.
【0092】実施例39 実施例38と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロパノールと2−メトキシフェノールとの反応
により、4−(4−クロロフェニル)−5−[3−(2
−メトキシフェノキシ)プロピル]−2−(2−メチル
−1−イミダゾリル)オキサゾールを得た(収率54
%)。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無
色針状晶。融点84〜85℃。 実施例40 実施例38と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロパノールと1−メチルヒダントインとの反応
により、3−[3−[4−(4−クロロフェニル)−2
−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリ
ル]プロピル]−1−メチルヒダントインを得た(収率
77%)。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶
した。無色プリズム晶。融点105〜106℃。Example 39 4- (4-chlorophenyl) was prepared in the same manner as in Example 38.
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol was reacted with 2-methoxyphenol to give 4- (4-chlorophenyl) -5- [3- (2
-Methoxyphenoxy) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole was obtained (yield 54
%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless needles. Melting point 84-85 [deg.] C. Example 40 In the same manner as in Example 38, 4- (4-chlorophenyl)
2- [2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol was reacted with 1-methylhydantoin to give 3- [3- [4- (4-chlorophenyl) -2
-(2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl] -1-methylhydantoin was obtained (77% yield). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 105-106 ° C.
【0093】実施例41 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
00g)とトリエチルアミン(365mg)のテトラヒ
ドロフラン(40ml)溶液に、クロロ炭酸エチル(3
95mg)を−30℃で滴下した。40分間かきまぜた
後、反応混合物をアンモニア水(28%,30ml)と
テトラヒドロフラン(10ml)の混合液に0℃で加
え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、
析出する結晶をろ取し、4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
ールプロピオンアミド(900mg,収率90%)を得
た。メタノール−酢酸エチルから再結晶した。無色針状
晶。融点215〜216℃。 実施例42 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
50g)とトリエチルアミン(550mg)のテトラヒ
ドロフラン(40ml)溶液に、クロロ炭酸エチル(5
90mg)を−30℃で滴下した。30分間かきまぜた
後、反応混合物を塩酸2−クロロエチルアミン(2.6
2g)、トリエチルアミン(2.29g)およびN,N
−ジメチルホルムアミド(20ml)から調製した溶液
中に0℃で加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物
を水に注ぎ、析出する結晶をろ取し、N−(2−クロロ
エチル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メ
チル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオ
ンアミド(1.53g,収率86%)を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点155
〜156℃。Example 41 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.
00g) and triethylamine (365mg) in tetrahydrofuran (40ml) solution, ethyl chlorocarbonate (3
95 mg) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 40 minutes, the reaction mixture was added to a mixed solution of aqueous ammonia (28%, 30 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C, and stirred at room temperature for 1 hour. Pour the reaction mixture into water,
The precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl)-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (900 mg, yield 90%) was obtained. Recrystallized from methanol-ethyl acetate. Colorless needles. Melting point 215-216 [deg.] C. Example 42 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.
50 g) and triethylamine (550 mg) in tetrahydrofuran (40 ml) was added with ethyl chlorocarbonate (5
90 mg) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was treated with 2-chloroethylamine hydrochloride (2.6
2g), triethylamine (2.29g) and N, N
-Into a solution prepared from dimethylformamide (20 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, the precipitated crystals were collected by filtration, and N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (1 0.53 g, yield 86%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 155
~ 156 ° C.
【0094】実施例43 実施例42と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1−イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピ
オン酸からN−(2−クロロエチル)−4−(4−クロ
ロフェニル)−2−(1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロピオンアミドを得た(収率77%)。アセト
ン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状
晶。融点130〜131℃。 実施例44 実施例42と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−
オキサゾールプロピオン酸からN−(2−クロロエチ
ル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(1,2,4
−トリアゾール−1−イル)−5−オキサゾールプロピ
オンアミドを得た(収率87%)。酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点15
7〜158℃。Example 43 In the same manner as in Example 42, 4- (4-chlorophenyl) was used.
N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide was obtained from 2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (yield 77%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 130-131 [deg.] C. Example 44 In a similar manner to Example 42, 4- (4-chlorophenyl)
-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -5-
Oxazolepropionic acid to N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4)
-Triazol-1-yl) -5-oxazolepropionamide was obtained (yield 87%). Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 15
7-158 ° C.
【0095】実施例45 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジルチ
オ)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.20g)と
トリエチルアミン(405mg)のテトラヒドロフラン
(30ml)溶液に、クロロ炭酸エチル(435mg)
を−30℃で滴下した。30分間かきまぜた後、反応混
合物を塩酸2−クロロエチルアミン(1.93g)、ト
リエチルアミン(1.68g)およびN,N−ジメチル
ホルムアミド(20ml)から調製した溶液中に0℃で
加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。アセトン−ヘキサ
ン(1:2,v/v)溶出部からN−(2−クロロエチ
ル)−4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジ
ルチオ)−5−オキサゾールプロピオンアミド(1.2
9g,収率91%)を油状物として得た。NMR(δppm in
CDCl3): 2.65(2H,t,J=7.5Hz), 3.29(2H,t,J=7.5Hz),
3.4〜3.6(4H,m),6.24(1H,brs), 7.21(1H,ddd,J=7.5&5&1
Hz), 7.35〜7.5(3H,m),7.6〜7.75(3H,m),8.49(1H,dd,J=
5&1Hz)。 実施例46 N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾールプロピオンアミド(1.30g)をN,N−
ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解して得られる
溶液に、水素化ナトリウム(60%,油性,265m
g)を室温で徐々に加えた。室温で3時間かきまぜた
後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去
して析出する結晶をろ取し、4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−
[2−(2−オキサゾリン−2−イル)エチル]オキサ
ゾール(1.07g,収率91%)を得た。アセトン−
イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点119〜120℃。Example 45 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-pyridylthio) -5-oxazolepropionic acid (1.20 g) and triethylamine (405 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) was dissolved in ethyl chlorocarbonate (435 mg). )
Was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was added at 0 ° C. to a solution prepared from 2-chloroethylamine hydrochloride (1.93 g), triethylamine (1.68 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. Stir the time. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and evaporated, the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the acetone-hexane (1: 2, v / v) eluate, N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2- (2-pyridylthio) -5-oxazolepropionamide (1.2
9 g, yield 91%) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in
CDCl 3 ): 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.5Hz),
3.4 ~ 3.6 (4H, m), 6.24 (1H, brs), 7.21 (1H, ddd, J = 7.5 & 5 & 1
Hz), 7.35 ~ 7.5 (3H, m), 7.6 ~ 7.75 (3H, m), 8.49 (1H, dd, J =
5 & 1Hz). Example 46 N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (1.30 g) was added to N, N-.
A solution obtained by dissolving in dimethylformamide (30 ml) was added with sodium hydride (60%, oily, 265 m
g) was added slowly at room temperature. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ), the solvent was evaporated, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-
[2- (2-Oxazolin-2-yl) ethyl] oxazole (1.07 g, yield 91%) was obtained. Acetone-
Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystals. 119-120 ° C.
【0096】実施例47 実施例46と同様にして、N−(2−クロロエチル)−
4−(4−クロロフェニル)−2−(1−イミダゾリ
ル)−5−オキサゾールプロピオンアミドを閉環して4
−(4−クロロフェニル)−2−(1−イミダゾリル)
−5−[2−(2−オキサゾリン−2−イル)エチル]
オキサゾールを得た(収率69%)。アセトン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
120〜121℃。 実施例48 実施例46と同様にして、N−(2−クロロエチル)−
4−(4−クロロフェニル)−2−(1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)−5−オキサゾールプロピオンア
ミドを閉環して、1−[4−(4−クロロフェニル)−
5−[2−(2−オキサゾリン−2−イル)エチル]−
2−オキサゾリル]−1,2,4−トリアゾールを得た
(収率85%)。アセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点132〜133℃。Example 47 In the same manner as in Example 46, N- (2-chloroethyl)-
Ring closure of 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide yields 4
-(4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl)
-5- [2- (2-Oxazolin-2-yl) ethyl]
Oxazole was obtained (yield 69%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 120-121 ° C. Example 48 In the same manner as in Example 46, N- (2-chloroethyl)-
4- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl) -5-oxazolepropionamide is ring-closed to give 1- [4- (4-chlorophenyl)-
5- [2- (2-oxazolin-2-yl) ethyl]-
2-Oxazolyl] -1,2,4-triazole was obtained (yield 85%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 132-133 ° C.
【0097】実施例49 実施例46と同様にして、N−(2−クロロエチル)−
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジルチ
オ)−5−オキサゾールプロピオンアミドを閉環し、反
応混合物を水に注いで抽出し、水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。アセトン−ヘキサ
ン(1:2,v/v)溶出部から4−(4−クロロフェ
ニル)−2−(2−ピリジルチオ)−5−[2−(2−
オキサゾリン−2−イル)エチル]オキサゾールを油状
物として得た(収率67%)。NMR(δ ppm in CDCl3):
2.65〜2.8(2H,m), 3.2〜3.35(2H,m), 3.80(2H,t,J=9.5H
z), 4.21(2H,t,J=9.5Hz), 7.16(1H,ddd,J=7.5&5&1Hz),
7.35〜7.45(3H,m),7.55〜7.7(3H,m), 8.4(1H,ddd,J=5&2
&0.5Hz)。Example 49 In the same manner as in Example 46, N- (2-chloroethyl)-
4- (4-chlorophenyl) -2- (2-pyridylthio) -5-oxazolepropionamide was ring-closed, the reaction mixture was poured into water for extraction, washed with water and dried (MgS
O 4) were later subjected residue obtained by distilling off the solvent to silica gel column chromatography. From acetone-hexane (1: 2, v / v) eluate, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-pyridylthio) -5- [2- (2-
Oxazolin-2-yl) ethyl] oxazole was obtained as an oil (yield 67%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ):
2.65 ~ 2.8 (2H, m), 3.2 ~ 3.35 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 9.5H
z), 4.21 (2H, t, J = 9.5Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.5 & 5 & 1Hz),
7.35 ~ 7.45 (3H, m), 7.55 ~ 7.7 (3H, m), 8.4 (1H, ddd, J = 5 & 2
& 0.5Hz).
【0098】実施例50 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−エチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
20g)とトリエチルアミン(420mg)のテトラヒ
ドロフラン(40ml)溶液に、クロロ炭酸エチル(4
50mg)を−30℃で滴下した。1時間かきまぜた
後、反応混合物を塩酸2−クロロエチルアミン(2.0
1g)、トリエチルアミン(1.76g)およびテトラ
ヒドロフラン(40ml)から調製した溶液中に0℃で
加え、室温で1.5時間かきまぜた。反応混合物を水に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を留去して析出する結晶(91
0mg)をろ取した。この結晶を炭酸カリウム(370
mg)と共にN,N−ジメチルホルムアミド(20m
l)中90〜100℃で1.5時間かきまぜた。反応混
合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。アセ
トン−ヘキサン(2:3,v/v)溶出部から4−(4
−クロロフェニル)−2−(2−エチル−1−イミダゾ
リル)−5−[2−(2−オキサゾリン−2−イル)エ
チル]オキサゾール(320mg,収率25%)を得
た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点53〜54℃。 実施例51 実施例50と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1−ピラゾリル)−5−オキサゾールプロピオ
ン酸に2−クロロエチルアミンを反応させ、ついで閉環
して、4−(4−クロロフェニル)−5−[2−(2−
オキサゾリン−2−イル)エチル]−2−(1−ピラゾ
リル)オキサゾールを得た(収率42%)。アセトン−
イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融
点79〜80℃。Example 50 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-ethyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.
20 g) and triethylamine (420 mg) in tetrahydrofuran (40 ml) solution, ethyl chlorocarbonate (4
50 mg) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was treated with 2-chloroethylamine hydrochloride (2.0
1 g), triethylamine (1.76 g) and tetrahydrofuran (40 ml) were added to the solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ), and then the solvent was distilled off to precipitate crystals (91
0 mg) was collected by filtration. The crystals were added to potassium carbonate (370
mg) with N, N-dimethylformamide (20 m
Stirring in l) at 90-100 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and evaporated, the residue was subjected to silica gel column chromatography. Acetone-hexane (2: 3, v / v) eluted from 4- (4
-Chlorophenyl) -2- (2-ethyl-1-imidazolyl) -5- [2- (2-oxazolin-2-yl) ethyl] oxazole (320 mg, yield 25%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless prism crystals. 53-54 ° C. Example 51 In a similar manner to Example 50, 4- (4-chlorophenyl)
2- (1-Pyrazolyl) -5-oxazolepropionic acid was reacted with 2-chloroethylamine, followed by ring closure to give 4- (4-chlorophenyl) -5- [2- (2-
Oxazolin-2-yl) ethyl] -2- (1-pyrazolyl) oxazole was obtained (yield 42%). Acetone-
Recrystallized from isopropyl ether. Colorless needles. 79-80 ° C.
【0099】実施例52 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(50
0mg)、炭酸カリウム(310mg)、ヨードエタン
(350mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド
(10ml)の混合物を室温で16時間かきまぜた。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、
析出する結晶をろ取し4−(4−クロロフェニル)−2
−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾー
ルプロピオン酸エチル(495mg,91%)を得た。
アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点70〜71℃。 実施例53 実施例52と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸と臭化ベンジルとの反応により、4
−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イ
ミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸ベンジル
を得た(収率88%)。アセトン−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点71〜72
℃。Example 52 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (50
0 mg), potassium carbonate (310 mg), iodoethane (350 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ), then the solvent was distilled off,
The precipitated crystals were collected by filtration and 4- (4-chlorophenyl) -2
Ethyl-(2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionate (495 mg, 91%) was obtained.
Recrystallized from acetone-hexane. Colorless prism crystals.
Melting point 70-71 ° C. Example 53 In a similar manner to Example 52, 4- (4-chlorophenyl)
2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid was reacted with benzyl bromide to give 4
Benzyl-(4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionate was obtained (yield 88%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 71-72
° C.
【0100】実施例54 実施例52と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1−イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピ
オン酸とヨードエタンとの反応により、4−(4−クロ
ロフェニル)−2−(1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールプロピオン酸エチルを得た(収率92%)。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点67〜68℃。 実施例55 実施例52と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−
オキサゾールプロピオン酸とヨードエタンとの反応によ
り、4−(4−クロロフェニル)−2−(1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−5−オキサゾールプロピオ
ン酸エチルを得た(収率93%)。アセトン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点9
9〜100℃。Example 54 In a similar manner to Example 52, 4- (4-chlorophenyl)
Reaction of 2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid with iodoethane gave ethyl 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionate (yield 92 %). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 67-68 [deg.] C. Example 55 In a similar manner to Example 52, 4- (4-chlorophenyl)
-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -5-
By the reaction of oxazolepropionic acid with iodoethane, 4- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-
Ethyl triazol-1-yl) -5-oxazolepropionate was obtained (yield 93%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 9
9-100 ° C.
【0101】実施例56 実施例52と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−ピリジルチオ)−5−オキサゾールプロピ
オン酸とヨードエタンとを反応し、反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エ
チル−ヘキサン(1:4,v/v)溶出部から、4−
(4−クロロフェニル)−2−(2−ピリジルチオ)−
5−オキサゾールプロピオン酸エチルを油状物として得
た(収率96%)。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.22(3H,t,
J=7Hz), 2.74(2H,t,J=7.5Hz), 3.25(2H,t,J=7.5Hz), 4.
12(2H,q,J=7Hz), 7.16(1H,ddd,J=7.5&5&1Hz), 7.35〜7.
45(3H,m),7.55〜7.7(3H,m), 8.48(1H,ddd,J=5&2&1Hz)。 実施例57 4−(4−クロロフェニル)−2−(1−イミダゾリ
ル)−5−オキサゾールプロピオン酸エチル(1.15
g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に水素化リ
チウムアルミニウム(135mg)を0℃で徐々に加え
た。2時間かきまぜた後、反応混合物に氷冷下に水
(0.3ml)を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン−ヘキサン(1:2,v/v)溶出部
から4−(4−クロロフェニル)−2−(1−イミダゾ
リル)−5−オキサゾールプロパノール(690mg,
68%)を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点114〜115℃。Example 56 4- (4-chlorophenyl) was prepared in the same manner as in Example 52.
2- (2-Pyridylthio) -5-oxazolepropionic acid was reacted with iodoethane, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the elution part of ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), 4-
(4-chlorophenyl) -2- (2-pyridylthio)-
Ethyl 5-oxazolepropionate was obtained as an oil (yield 96%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.22 (3H, t,
J = 7Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.
12 (2H, q, J = 7Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.5 & 5 & 1Hz), 7.35 ~ 7.
45 (3H, m), 7.55-7.7 (3H, m), 8.48 (1H, ddd, J = 5 & 2 & 1Hz). Example 57 Ethyl 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropionate (1.15
Lithium aluminum hydride (135 mg) was gradually added to a solution of g) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, water (0.3 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (4-chlorophenyl) -2- (1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol (690 mg, from an acetone-hexane (1: 2, v / v) eluate).
68%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 114-115 ° C.
【0102】実施例58 実施例57と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−
オキサゾールプロピオン酸エチルを水素化リチウムアル
ミニウムで還元することにより、4−(4−クロロフェ
ニル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)
−5−オキサゾールプロパノールを得た(収率42
%)。メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点139〜140℃。 実施例59 実施例57と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−ピリジルチオ)−5−オキサゾールプロピ
オン酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元する
ことにより、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−
ピリジルチオ)−5−オキサゾールプロパノールを得た
(収率81%)。ジエチルエーテル−イソプロピルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点70〜71
℃。Example 58 In a similar manner to Example 57, 4- (4-chlorophenyl)
-2- (1,2,4-triazol-1-yl) -5-
By reducing ethyl oxazolepropionate with lithium aluminum hydride, 4- (4-chlorophenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl)
-5-Oxazole propanol was obtained (yield 42
%). Recrystallized from methanol-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 139-140 ° C. Example 59 In a similar manner to Example 57, 4- (4-chlorophenyl)
By reducing ethyl-2- (2-pyridylthio) -5-oxazolepropionate with lithium aluminum hydride, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-
Pyridylthio) -5-oxazole propanol was obtained (yield 81%). Recrystallized from diethyl ether-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 70-71
° C.
【0103】実施例60 4−(4−クロロフェニル)−5−(2−シアノエチ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)オキサゾ
ール(350mg)、システアミン(175mg)およ
び2−プロパノールの混合物を還流下に24時間かきま
ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を
留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。アセトン−ヘキサン(1:1,v/
v)溶出部から、4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[2−(2−
チアゾリン−2−イル)エチル]オキサゾール(320
mg,77%)を得た。アセトン−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点94〜95
℃。 実施例61 実施例1と同様にして、4−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5−イル]ブタ
ン酸メチルとオキシ塩化リンとの反応により、2−クロ
ロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサゾールブ
タン酸メチルを得た(収率69%)。アセトン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
73〜74℃。Example 60 A mixture of 4- (4-chlorophenyl) -5- (2-cyanoethyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole (350 mg), cysteamine (175 mg) and 2-propanol is refluxed. Stirred down for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. Acetone-hexane (1: 1, v /
v) From the elution part, 4- (4-chlorophenyl) -2-
(2-Methyl-1-imidazolyl) -5- [2- (2-
Thiazolin-2-yl) ethyl] oxazole (320
mg, 77%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 94-95
° C. Example 61 In the same manner as in Example 1, 2-chloro- was prepared by reacting methyl 4- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazolin-5-yl] butanoate with phosphorus oxychloride. Methyl 4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolebutanoate was obtained (yield 69%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 73-74 [deg.] C.
【0104】実施例62 実施例2と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロロ
フェニル)−5−オキサゾールブタン酸メチルを加水分
解することにより、2−クロロ−4−(4−クロロフェ
ニル)−5−オキサゾールブタン酸を得た(収率76
%)。アセトン−酢酸エチルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点150〜151℃。 実施例63 実施例24と同様にして、2−クロロ−4−(4−クロ
ロフェニル)−5−オキサゾールブタン酸と2−メチル
イミダゾールとの反応により、4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾールブタン酸を得た(収率76%)。テトラヒド
ロフラン−メタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点211〜212℃。Example 62 In the same manner as in Example 2, 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) was obtained by hydrolyzing methyl 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolebutanoate. -5-Oxazolebutanoic acid was obtained (yield 76
%). Recrystallized from acetone-ethyl acetate. Colorless prism crystals. 150-151 ° C. Example 63 In a manner similar to Example 24, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 was obtained by reacting 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolebutanoic acid with 2-methylimidazole. -Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanoic acid was obtained (yield 76%). Recrystallized from tetrahydrofuran-methanol. Colorless prism crystals. Melting point 211-212 [deg.] C.
【0105】実施例64 実施例52と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールブタン酸とヨードエタンとの反応により、4−
(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミ
ダゾリル)−5−オキサゾールブタン酸エチルを得た
(収率88%)。アセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点72〜73℃。 実施例65 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールブタン酸エチル(9
60mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に水
素化リチウムアルミニウム(110mg)を0℃で徐々
に加えた。2時間かきまぜた後、反応混合物に氷冷下に
水を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮して析出す
る4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1
−イミダゾリル)−5−オキサゾールブタノール(75
0mg,88%)を得た。アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点110〜1
11℃。Example 64 4- (4-chlorophenyl) was prepared in the same manner as in Example 52.
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanoic acid was reacted with iodoethane to give 4-
Ethyl (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanoate was obtained (yield 88%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 72-73 ° C. Example 65 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Ethyl imidazolyl) -5-oxazolebutanoate (9
Lithium aluminum hydride (110 mg) was gradually added to a solution of 60 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, water was added to the reaction mixture under ice cooling, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated to precipitate 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1).
-Imidazolyl) -5-oxazole butanol (75
0 mg, 88%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 110-1
11 ° C.
【0106】実施例66 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールブタン酸(1.00
g)とトリエチルアミン(350mg)のテトラヒドロ
フラン(20ml)−N,N−ジメチルホルムアミド
(10ml)溶液にクロロ炭酸エチル(375mg)を
−30℃で滴下した。30分間かきまぜた後、反応混合
物を塩酸2−クロロエチルアミン(1.68g)、トリ
エチルアミン(1.45g)およびN,N−ジメチルホ
ルムアミド(20ml)から調製した溶液中に0℃で加
え、室温で1時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、
析出する結晶をろ取しN−(2−クロロエチル)−4−
(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミ
ダゾリル)−5−オキサゾールブタンアミド(1.00
g,85%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色針状晶。融点131〜132℃。 実施例67 水素化ナトリウム(60%,油性,130mg)をN−
(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
ールブタンアミド(870mg)のN,N−ジメチルホ
ルムアミド(30ml)溶液に室温で徐々に加えた。室
温で4時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去して析出する結晶をろ取し、4
−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イ
ミダゾリル)−5−[3−(2−オキサゾリン−2−イ
ル)プロピル]オキサゾール(615mg,78%)を
得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点88〜89℃。Example 66 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolebutanoic acid (1.00
g) and triethylamine (350 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) -N, N-dimethylformamide (10 ml) solution, ethyl chlorocarbonate (375 mg) was added dropwise at -30 ° C. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was added at 0 ° C. to a solution prepared from 2-chloroethylamine hydrochloride (1.68 g), triethylamine (1.45 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir the time. Pour the reaction mixture into water,
The precipitated crystals were collected by filtration and N- (2-chloroethyl) -4-
(4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanamide (1.00
g, 85%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. 131-132 ° C. Example 67 Sodium hydride (60%, oily, 130 mg) in N-
(2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenyl)-
A solution of 2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanamide (870 mg) in N, N-dimethylformamide (30 ml) was gradually added at room temperature. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (Mg
SO 4) after, to filtrate the deposited crystal and evaporated to 4
There was obtained-(4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-oxazolin-2-yl) propyl] oxazole (615 mg, 78%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 88-89 [deg.] C.
【0107】実施例68 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオン酸(1.
50g)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(490mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(50
ml)溶液にトリエチルアミン(505mg)を0℃で
滴下した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
(HOBt)(760mg)および1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(WSC)(950mg)を加え、室温で20時間かき
まぜた。反応混合物を水に注ぎ、飽和重曹水でアルカリ
性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して析出する結
晶をろ取し、N−メトキシ−N−メチル−4−(4−ク
ロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリ
ル)−5−オキサゾールプロピオンアミド(1.54
g,91%)を得た。アセトン−イソプロピルエーテル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点116〜117
℃。 実施例69 N−メトキシ−N−メチル−4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾールプロピオンアミド(800mg)のテトラヒ
ドロフラン(40ml)溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウム(DIBAL−H)トルエン溶液(1.0
M)(8.5ml)を−70℃で滴下した。3時間かき
まぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸で中和してから
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ
ル−ヘキサン(1:3,v/v)溶出部から、4−(4
−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾ
リル)−5−オキサゾールプロピオンアルデヒド(47
5mg,70%)を得た。アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点109〜1
10℃。Example 68 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolepropionic acid (1.
50 g) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (490 mg) in N, N-dimethylformamide (50
(ml) solution, triethylamine (505 mg) was added dropwise at 0 ° C. 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt) (760 mg) and 1-ethyl-3-
(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) (950 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into water, made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ), the solvent was evaporated, and the precipitated crystals were collected by filtration, and N-methoxy-N-methyl-4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-). 1-Imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (1.54
g, 91%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 116-117
° C. Example 69 N-methoxy-N-methyl-4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionamide (800 mg) in tetrahydrofuran (40 ml) was dissolved in diisobutyl hydride. Aluminum (DIBAL-H) toluene solution (1.0
M) (8.5 ml) was added dropwise at -70 ° C. After stirring for 3 hours, water was added to the reaction mixture, the mixture was neutralized with acetic acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate, 4- (4
-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropionaldehyde (47
5 mg, 70%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 109-1
10 ° C.
【0108】実施例70 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロピオンアルデヒ
ド(220mg)、システアミン(65mg)、p−ト
ルエンスルホン酸一水和物(15mg)およびトルエン
(20ml)の混合物を、還流下に水を取りながら1時
間かきまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加えた。酢酸
エチルを分取し、これを飽和重曹水、次いで水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
アセトン−ヘキサン(2:1,v/v)溶出部から、2
−[2−[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メ
チル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]エチ
ル]チアゾリジン(230mg,88%)を得た。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点110〜111℃。 実施例71 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールプロパノール(20
0mg)およびトリエチルアミン(190mg)のテト
ラヒドロフラン(20ml)溶液に、塩化メタンスルホ
ニル(215mg)を室温で滴下した。12時間かきま
ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶
媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。アセトン−ヘキサン(1:1,
v/v)溶出部から、メタンスルホン酸3−[4−(4
−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾ
リル)−5−オキサゾリル]プロピル(180mg,7
2%)を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点97〜98℃。Example 70 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
A mixture of imidazolyl) -5-oxazolepropionaldehyde (220 mg), cysteamine (65 mg), p-toluenesulfonic acid monohydrate (15 mg) and toluene (20 ml) was stirred under reflux for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture. Ethyl acetate was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was evaporated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography.
From the elution part of acetone-hexane (2: 1, v / v), 2
-[2- [4- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] ethyl] thiazolidine (230 mg, 88%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 110-111 [deg.] C. Example 71 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazole propanol (20
Methanesulfonyl chloride (215 mg) was added dropwise to a solution of 0 mg) and triethylamine (190 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature. After stirring for 12 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. Acetone-hexane (1: 1,
v / v) From the elution part, methanesulfonic acid 3- [4- (4
-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl (180 mg, 7
2%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 97-98 [deg.] C.
【0109】実施例72 メタンスルホン酸3−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]プロピル(400mg)、イミダゾール(140
mg)、炭酸カリウム(280mg)およびN,N−ジ
メチルホルムアミド(20ml)の混合物を100〜1
10℃で2時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−
クロロホルム(5:95,v/v)溶出部から、4−
(4−クロロフェニル)−5−[3−(1−イミダゾリ
ル)プロピル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリ
ル)オキサゾール(230mg,62%)を得た。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点133〜134℃。 実施例73 実施例72と同様にして、メタンスルホン酸3−[4−
(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミ
ダゾリル)−5−オキサゾリル]プロピルとピラゾール
との反応により4−(4−クロロフェニル)−2−(2
−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(1−ピラ
ゾリル)プロピル]オキサゾールを得た(収率54
%)。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点129〜130℃。Example 72 3- [4- (4-chlorophenyl) -methanesulfonic acid-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl (400 mg), imidazole (140
mg), potassium carbonate (280 mg) and N, N-dimethylformamide (20 ml) at 100-1.
Stir at 10 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried (M
After gSO 4 ) the solvent was evaporated and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. Methanol-
From the chloroform (5:95, v / v) elution part, 4-
(4-Chlorophenyl) -5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole (230 mg, 62%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. 133-134 ° C. Example 73 Methanesulfonic acid 3- [4-
4- (4-chlorophenyl) -2- (2 by reaction of (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl with pyrazole.
-Methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (1-pyrazolyl) propyl] oxazole was obtained (yield 54
%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 129-130 [deg.] C.
【0110】実施例74 実施例38と同様にして4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
ールプロパノールと2,4−オキサゾリジンジオンとの
反応により3−[3−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]プロピル]−2,4−オキサゾリジンジオンを得
た(収率89%)。アセトン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点152〜153
℃。 実施例75 実施例38と同様にして4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
ールプロパノールと2,4−チアゾリジンジオンとの反
応により3−[3−[4−(4−クロロフェニル)−2
−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリ
ル]プロピル]−2,4−チアゾリジンジオンを得た
(収率91%)。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶。融点119〜120℃。Example 74 4- (4-chlorophenyl) -in the same manner as in Example 38.
2- [2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol was reacted with 2,4-oxazolidinedione to give 3- [3- [4- (4-chlorophenyl)-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione was obtained (yield 89%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 152-153
° C. Example 75 4- (4-chlorophenyl)-in the same manner as in Example 38.
2- [2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol was reacted with 2,4-thiazolidinedione to give 3- [3- [4- (4-chlorophenyl) -2.
-(2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained (yield 91%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. 119-120 ° C.
【0111】実施例76 実施例38と同様にして4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
ールプロパノールとヒダントインとの反応により3−
[3−[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチ
ル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]プロピ
ル]ヒダントインを得た(収率65%)。メタノール−
酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点19
7〜198℃。 実施例77 2−[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル
−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]−2−ヒド
ロキシ酢酸エチル(1.30g)と塩化チオニル(3m
l)の混合物を室温で30分間かきまぜた。反応混合物
を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を留去して得られた結晶(1.25g)をろ取し
た。この結晶(1.25g)を酢酸(10ml)に溶解
し、亜鉛粉末(5.0g)を加え、100〜110℃で
1時間かきまぜた。亜鉛粉末をろ去後、ろ液を濃縮し、
残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去
して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(2:3,v/
v)溶出部から、4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾール
酢酸エチル(960mg,77%)を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点133〜
134℃。Example 76 4- (4-chlorophenyl) -in the same manner as in Example 38.
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazole By the reaction of propanol with hydantoin 3-
[3- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl] hydantoin was obtained (yield 65%). Methanol-
Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystals. Melting point 19
7-198 ° C. Example 77 2- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] -2-hydroxyethyl acetate (1.30 g) and thionyl chloride (3 m
The mixture of l) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ),
Crystals (1.25 g) obtained by distilling off the solvent were collected by filtration. The crystals (1.25 g) were dissolved in acetic acid (10 ml), zinc powder (5.0 g) was added, and the mixture was stirred at 100 to 110 ° C. for 1 hr. After filtering off the zinc powder, the filtrate is concentrated,
Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane (2: 3, v /
v) From the elution part, 4- (4-chlorophenyl) -2-
Ethyl (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazole acetate (960 mg, 77%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 133-
134 ° C.
【0112】実施例78 実施例57と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾール酢酸エチルを水素化リチウムアルミニウムで還元
して、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル
−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールエタノールを
得た(収率48%)。アセトン−イソプロピルエーテル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点159〜160
℃。 実施例79 5−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−4−
オキサゾリン−5−イル]ペンタン酸エチル(17.2
g)、オキシ塩化リン(32.6g)およびピリジン
(4.20g)の混合物を120〜130℃で80分間
かきまぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)
後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
(1:3,v/v)溶出部から、2−クロロ−4−(4
−クロロフェニル)−5−オキサゾールペンタン酸エチ
ルを油状物(14.1g,78%)として得た。NMR(δ
ppm in CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.6〜1.85(4H,m),
2.34(2H,t,J=6.5Hz), 2.86(2H,t,J=7Hz), 4.13(2H,q,J
=7Hz), 7.39(2H,d,J=8.5Hz), 7.53(2H,d,J=8.5Hz)。Example 78 In the same manner as in Example 57, 4- (4-chlorophenyl)
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazole-ethyl acetate is reduced with lithium aluminum hydride to give 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- Oxazole ethanol was obtained (yield 48%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 159-160
° C. Example 79 5- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-
Ethyl oxazolin-5-yl] pentanoate (17.2
g), phosphorus oxychloride (32.6 g) and pyridine (4.20 g) were stirred at 120-130 ° C for 80 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4)
After that, the solvent was distilled off and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v) eluate, 2-chloro-4- (4
Ethyl -chlorophenyl) -5-oxazolepentanoate was obtained as an oil (14.1 g, 78%). NMR (δ
ppm in CDCl 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.6〜1.85 (4H, m),
2.34 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.86 (2H, t, J = 7Hz), 4.13 (2H, q, J
= 7Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5Hz).
【0113】実施例80 実施例79と同様にして、6−[4−(4−クロロフェ
ニル)−2−オキソ−4−オキサゾリン−5−イル]ヘ
キサン酸エチルとオキシ塩化リンとの反応により2−ク
ロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサゾール
ヘキサン酸エチルを油状物として得た(収率70%)。
NMR(δ ppm in CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.3〜1.85
(6H,m), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 2.85(2H,t,J=7.5Hz), 4.
13(2H,q,J=7Hz), 7.39(2H,d,J=8.5Hz), 7.53(2H,d,J=8.
5Hz)。 実施例81 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールペンタン酸エチル(10.0g)、2−メチルイ
ミダゾール(7.20g)、炭酸カリウム(12.1
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)
の混合物を120〜130℃で2時間かきまぜた。反応
混合物に水を加えて析出する結晶をろ取し、4−(4−
クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリ
ル)−5−オキサゾールペンタン酸エチル(9.97
g,88%)を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点93〜94
℃。Example 80 The same procedure as in Example 79 was carried out by reacting ethyl 6- [4- (4-chlorophenyl) -2-oxo-4-oxazolin-5-yl] hexanoate with phosphorus oxychloride to give 2-. Ethyl chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazolehexanoate was obtained as an oil (yield 70%).
NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.3-1.85
(6H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.
13 (2H, q, J = 7Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.
5Hz). Example 81 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazole ethyl pentanoate (10.0 g), 2-methylimidazole (7.20 g), potassium carbonate (12.1 g).
g) and N, N-dimethylformamide (80 ml)
The mixture was stirred at 120-130 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4- (4-
Ethyl chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepentanoate (9.97)
g, 88%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 93-94
° C.
【0114】実施例82 2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5−オキサ
ゾールヘキサン酸エチル(3.53g)、2−メチルイ
ミダゾール(2.44g)、炭酸カリウム(4.10
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)
の混合物を120〜125℃で3時間かきまぜた。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。酢酸エチル−ヘキサン(1:1,v/v)溶出
部から、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチ
ル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールヘキサン酸
エチルを油状物(3.48g,87%)として得た。NM
R(δ ppm in CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.35〜1.9(6
H,m), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 2.77(3H,s), 2.91(2H,t,J=
7.5Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 7.01(1H,d,J=1.5Hz), 7.42
(2H,d,J=8.5Hz), 7.48(1H,d,J=1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.
5Hz)。 実施例83 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールペンタン酸エチル
(6.00g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液
に水素化リチウムアルミニウム(615mg)を0℃で
徐々に加えた。2時間かきまぜた後、反応混合物に氷冷
下に水(1ml)を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を
濃縮して析出する4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾール
ペンタノール(4.20g,79%)を得た。酢酸エチ
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点94〜95
℃。Example 82 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -5-oxazole Ethyl hexanoate (3.53 g), 2-Methylimidazole (2.44 g), potassium carbonate (4.10)
g) and N, N-dimethylformamide (50 ml)
The mixture was stirred at 120-125 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v) eluate, ethyl 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolehexanoate was obtained as an oil (3.48 g). , 87%). NM
R (δ ppm in CDCl 3 ): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.35 ~ 1.9 (6
H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.77 (3H, s), 2.91 (2H, t, J =
7.5Hz), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.42
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.
5Hz). Example 83 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Lithium aluminum hydride (615 mg) was gradually added to a solution of ethyl imidazolyl-5-oxazolepentanoate (6.00 g) in tetrahydrofuran (80 ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, water (1 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated to precipitate 4- (4-chlorophenyl) -2-.
(2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepentanol (4.20 g, 79%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystals. Melting point 94-95
° C.
【0115】実施例84 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールヘキサン酸エチル
(3.40g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液
に水素化リチウムアルミニウム(340mg)を0℃で
徐々に加えた。1時間かきまぜた後、反応混合物に氷冷
下に水(1ml)を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アセトン−ヘキサン(1:1,v/v)溶出
部から、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチ
ル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールヘキサノー
ル(2.74g,90%)を得た。アセトン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点7
0〜71℃。 実施例85 実施例71と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールブタノールと塩化メタンスルホニルとの反応によ
り、メタンスルホン酸4−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾリル]ブチルを得た(収率85%)。アセトン−
ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融
点100〜101℃。Example 84 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Lithium aluminum hydride (340 mg) was gradually added to a solution of imidazolyl) -5-oxazoleethylhexanoate (3.40 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at 0 ° C. After stirring for 1 hour, water (1 ml) was added to the reaction mixture under ice cooling, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazole was eluted from the acetone-hexane (1: 1, v / v) eluate. Hexanol (2.74 g, 90%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 7
0-71 ° C. Example 85 4- (4-chlorophenyl) was prepared in the same manner as in Example 71.
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanol and methanesulfonyl chloride give 4- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) methanesulfonate. ) -5-Oxazolyl] butyl was obtained (yield 85%). Acetone-
Recrystallized from diethyl ether. Colorless prism crystals. 100-101 ° C.
【0116】実施例86 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールペンタノール(2.
16g)とトリエチルアミン(1.26g)のテトラヒ
ドロフラン(40ml)溶液に、塩化メタンスルホニル
(1.43g)を室温で滴下した。2時間かきまぜた
後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去
して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。アセトン−ヘキサン(1:1,v/v)
溶出部から、メタンスルホン酸5−[4−(4−クロロ
フェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−
5−オキサゾリル]ペンチルを油状物(2.47g,9
3%)として得た。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.45〜1.9
(6H,m), 2.78(3H,s), 2.94(2H,t,J=7.5Hz), 3.00(3H,
s), 4.24(2H,t,J=6Hz), 7.01(1H,d,J=1.5Hz), 7.43(2H,
d,J=8.5Hz), 7.48(1H,d,J=1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.5H
z)。 実施例87 実施例86と同様にして、4−(4−クロロフェニル)
−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサ
ゾールヘキサノールと塩化メタンスルホニルとの反応に
より、メタンスルホン酸6−[4−(4−クロロフェニ
ル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オ
キサゾリル]ヘキシルを油状物として得た(収率93
%)。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.4〜1.9(8H,m), 2.78(3
H,s), 2.92(2H,t,J=7.5Hz), 3.00(3H,s), 4.23(2H,t,J=
6.5Hz), 7.01(1H,d,J=1.5Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz), 7.
48(1H,d,J=1.5Hz), 7.61(2H,d,J=8.5Hz)。Example 86 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazole pentanol (2.
Methanesulfonyl chloride (1.43 g) was added dropwise to a solution of 16 g) and triethylamine (1.26 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at room temperature. After stirring for 2 hours, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography. Acetone-hexane (1: 1, v / v)
From the elution part, 5- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -methanesulfonic acid-
5-oxazolyl] pentyl was oily (2.47 g, 9
3%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.45 to 1.9
(6H, m), 2.78 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (3H,
s), 4.24 (2H, t, J = 6Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.43 (2H,
d, J = 8.5Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5H
z). Example 87 In the same manner as in Example 86, 4- (4-chlorophenyl)
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolehexanol was reacted with methanesulfonyl chloride to give 6- [4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) methanesulfonate. ) -5-Oxazolyl] hexyl was obtained as an oil (yield 93
%). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.4 to 1.9 (8H, m), 2.78 (3
H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (3H, s), 4.23 (2H, t, J =
6.5Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.
48 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5Hz).
【0117】実施例88 4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−
イミダゾリル)−5−オキサゾールブタノール(330
mg)、1,2,4−トリアゾール(105mg)およ
びトリブチルホスフィン(300mg)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル
(260mg)を氷水下に滴下した。室温で1時間かき
まぜた後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロロ
ホルム(5:95,v/v)溶出部から、1−[4−
[4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1
−イミダゾリル)−5−オキサゾリル]ブチル]−1,
2,4−トリアゾール(205mg,54%)を得た。
酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点74〜75℃。 実施例89 メタンスルホン酸4−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]ブチル(600mg)、イミダゾール(200m
g)、炭酸カリウム(405mg)およびN,N−ジメ
チルホルムアミド(10ml)の混合物を100〜11
0℃で90分間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−
クロロホルム(3:97,v/v)溶出部から、4−
(4−クロロフェニル)−5−[4−(1−イミダゾリ
ル)ブチル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)
オキサゾール(310mg,55%)を得た。酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点84〜85℃。Example 88 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-)
Imidazolyl) -5-oxazolebutanol (330
mg), 1,2,4-triazole (105 mg) and tributylphosphine (300 mg) in tetrahydrofuran (10 ml), diethyl azodicarboxylate (260 mg) was added dropwise under ice water. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the elution part of methanol-chloroform (5:95, v / v), 1- [4-
[4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1
-Imidazolyl) -5-oxazolyl] butyl] -1,
2,4-triazole (205 mg, 54%) was obtained.
Recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 74-75 [deg.] C. Example 89 Methanesulfonic acid 4- [4- (4-chlorophenyl)-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] butyl (600 mg), imidazole (200 m
g), potassium carbonate (405 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) at 100-11.
Stir for 90 minutes at 0 ° C. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried (M
MgSO 4) after the residue was subjected obtained by evaporating the solvent to silica gel column chromatography. Methanol-
From the chloroform (3:97, v / v) elution part, 4-
(4-chlorophenyl) -5- [4- (1-imidazolyl) butyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl)
Oxazole (310 mg, 55%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 84-85 [deg.] C.
【0118】実施例90 メタンスルホン酸5−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]ペンチル(2.20g)、イミダゾール(710
mg)、炭酸カリウム(1.43g)およびN,N−ジ
メチルホルムアミド(40ml)の混合物を80〜90
℃で3時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロ
ロホルム(3:97,v/v)溶出部から、4−(4−
クロロフェニル)−5−[5−(1−イミダゾリル)ペ
ンチル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)オキ
サゾール(1.45g,71%)を得た。この油状物
(1.45g)をメタノール(6ml)に溶解し、4規
定塩酸−酢酸エチル溶液(2ml)を加えた。反応混合
物に酢酸エチルを加え、析出する白色粉末をろ取し、酢
酸エチルとアセトンで洗浄して4−(4−クロロフェニ
ル)−5−[5−(1−イミダゾリル)ペンチル]−2
−(2−メチル−1−イミダゾリル)オキサゾール二塩
酸塩一水和物(1.47g,58%)を得た。融点19
7〜199℃。 実施例91 メタンスルホン酸6−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]ヘキシル(2.11g)、イミダゾール(660
mg)、炭酸カリウム(1.33g)およびN,N−ジ
メチルホルムアミド(40ml)の混合物を90〜95
℃で2時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。メタノール−クロ
ロホルム(3:97,v/v)溶出部から、4−(4−
クロロフェニル)−5−[6−(1−イミダゾリル)ヘ
キシル]−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)オキ
サゾール(1.26g,64%)を得た。この油状物
(1.26g)をメタノール(5ml)に溶解し、4規
定塩酸−酢酸エチル溶液(1.7ml)を加えた。反応
混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、析出する
白色粉末をろ取した。メタノール−アセトンから再結晶
して4−(4−クロロフェニル)−5−[6−(1−イ
ミダゾリル)ヘキシル]−2−(2−メチル−1−イミ
ダゾリル)オキサゾール2塩酸塩0.5水和物(1.1
6g,49%)を得た。融点171〜173℃。 実施例92 メタンスルホン酸4−[4−(4−クロロフェニル)−
2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾ
リル]ブチル(600mg)、2−イミダゾールカルボ
ン酸エチル(410mg)、炭酸カリウム(405m
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)
の混合物を80〜90℃で2時間かきまぜた。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗、乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。アセトン−ヘキサン(1:1、v/v)溶出部か
ら、1−[4−[4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾリ
ル]ブチル]−2−イミダゾールカルボン酸エチルの結
晶(460mg,69%)を得た。アセトン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点1
34〜135℃。Example 90 Methanesulfonic acid 5- [4- (4-chlorophenyl)-
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] pentyl (2.20 g), imidazole (710
mg), potassium carbonate (1.43 g) and N, N-dimethylformamide (40 ml) at 80-90.
Stir at ℃ for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried (MgS
O 4) were later subjected residue obtained by distilling off the solvent to silica gel column chromatography. From the methanol-chloroform (3:97, v / v) elution part, 4- (4-
Chlorophenyl) -5- [5- (1-imidazolyl) pentyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole (1.45 g, 71%) was obtained. This oil (1.45 g) was dissolved in methanol (6 ml), and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (2 ml) was added. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the precipitated white powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate and acetone, and then 4- (4-chlorophenyl) -5- [5- (1-imidazolyl) pentyl] -2.
-(2-Methyl-1-imidazolyl) oxazole dihydrochloride monohydrate (1.47 g, 58%) was obtained. Melting point 19
7-199 ° C. Example 91 6- [4- (4-chlorophenyl) -methanesulfonate
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] hexyl (2.11 g), imidazole (660
mg), potassium carbonate (1.33 g) and N, N-dimethylformamide (40 ml) at 90-95.
Stirred at ° C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried (MgS
O 4) were later subjected residue obtained by distilling off the solvent to silica gel column chromatography. From the methanol-chloroform (3:97, v / v) elution part, 4- (4-
Chlorophenyl) -5- [6- (1-imidazolyl) hexyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole (1.26 g, 64%) was obtained. This oil (1.26 g) was dissolved in methanol (5 ml), and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (1.7 ml) was added. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated white powder was collected by filtration. Recrystallization from methanol-acetone to give 4- (4-chlorophenyl) -5- [6- (1-imidazolyl) hexyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole dihydrochloride hemihydrate. (1.1
6 g, 49%) was obtained. Melting point 171-173C. Example 92 4- [4- (4-chlorophenyl) -methanesulfonic acid
2- (2-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] butyl (600 mg), ethyl 2-imidazolecarboxylate (410 mg), potassium carbonate (405 m
g) and N, N-dimethylformamide (30 ml)
The mixture was stirred at 80-90 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO 4 ), the solvent was evaporated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the elution part of acetone-hexane (1: 1, v / v), 1- [4- [4- (4-chlorophenyl) -2-
Crystals of ethyl (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] butyl] -2-imidazolecarboxylate (460 mg, 69%) were obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystals. Melting point 1
34-135 ° C.
【0119】 製剤例1(錠剤の製造) (1)4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1− イミダゾリル)−5−オキサゾールプロパノール (実施例36で製造の化合物) 30g (2)乳糖 50g (3)トウモロコシデンプン 15g (4)カルボキシメチルセルロース 44g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 140g (1)、(2)、(3)の全量および30gの(4)を
水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に1
4gの(4)および1gの(5)を混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、一錠あたり(1)30mgを含有
する錠剤1000錠を製造する。Formulation Example 1 (Production of tablets) (1) 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol (compound produced in Example 36) 30 g (2 ) Lactose 50 g (3) Corn starch 15 g (4) Carboxymethyl cellulose 44 g (5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets 140 g (1), (2), (3) The total amount and 30 g of (4) are kneaded with water. After vacuum drying, granulation is performed. 1 at the end of this granulation
By mixing 4 g of (4) and 1 g of (5) and tableting with a tableting machine, 1000 tablets containing (1) 30 mg per tablet are produced.
【0120】 製剤例2(錠剤の製造) (1)4−(4−クロロフェニル)−5−[2−(2− オキサゾリン−2−イル)エチル]−2−(1− ピラゾリル)オキサゾール(実施例51で製造の化合物) 100g (2)乳糖 200g (3)トウモロコシデンプン 55g (4)カルボキシメチルセルロース 44g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 400g (1)、(2)、(3)の全量および30gの(4)を
水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に1
4gの(4)および1gの(5)を混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、一錠あたり(1)100mgを含
有する錠剤1000錠を製造する。Formulation Example 2 (Production of Tablet) (1) 4- (4-chlorophenyl) -5- [2- (2-oxazolin-2-yl) ethyl] -2- (1-pyrazolyl) oxazole (Example) Compound produced in 51) 100 g (2) Lactose 200 g (3) Corn starch 55 g (4) Carboxymethyl cellulose 44 g (5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets 400 g (1), (2), (3) total amount and 30 g (4) is kneaded with water, vacuum dried, and then granulated. 1 at the end of this granulation
By mixing 4 g of (4) and 1 g of (5) and tableting with a tableting machine, 1000 tablets containing 100 mg of (1) per tablet are produced.
【0121】[0121]
【発明の効果】本発明の化合物(I)またはその塩は、
優れた血糖低下作用およびインスリン分泌促進作用を有
し、かつ低毒性である。また、本発明の化合物(I)ま
たはその塩は、インスリン分泌促進剤、糖尿病予防治療
剤、抗動脈硬化剤、抗高脂血症剤、降圧剤および糖尿病
性合併症(例、腎症、網膜症、神経障害等)の予防治療
剤として有用である。The compound (I) of the present invention or a salt thereof is
It has excellent blood glucose lowering action and insulin secretagogue action, and has low toxicity. In addition, the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be used as an insulin secretagogue, a preventive / therapeutic agent for diabetes, an anti-arteriosclerotic agent, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent and diabetic complications (eg, nephropathy, retina It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases, neurological disorders, etc.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/44 ADN A61K 31/44 ADN 31/445 AAA 31/445 AAA 31/535 ABL 31/535 ABL 31/55 ACV 31/55 ACV C07D 263/32 C07D 263/32 263/46 263/46 263/48 263/48 271/04 271/04 271/06 271/06 271/10 271/10 413/04 211 413/04 211 231 231 233 233 235 235 413/12 213 413/12 213 249 249 413/14 233 413/14 233 417/12 263 417/12 263 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/44 ADN A61K 31/44 ADN 31/445 AAA 31/445 AAA 31/535 ABL 31/535 ABL 31/55 ACV 31/55 ACV C07D 263/32 C07D 263/32 263/46 263/46 263/48 263/48 271/04 271/04 271/06 271/06 271/10 271/10 413/04 211 413/04 211 231 231 233 233 235 235 235 413/12 213 413/12 213 249 249 413/14 233 413/14 233 417/12 263 417/12 263
Claims (48)
素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換され
ていてもよいチオール基または置換されていてもよいア
ミノ基を、Aは置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロ
キシ基またはエステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシ基を、Bは置換されていてもよい芳香族
基を、Yは2価の脂肪族炭化水素基を示す〕で表される
化合物またはその塩。1. A general formula: [In the formula, R 1 represents a halogen atom, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted amino group, and A is B may be substituted with an optionally substituted acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally esterified or amidated carboxy group. An aromatic group and Y represents a divalent aliphatic hydrocarbon group] or a salt thereof.
る請求項1記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an optionally substituted heterocyclic group.
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
1ないし4個の原子を含む5または6員環、または(i
i)この5または6員環と、1または2個の窒素原子を
含む6員環、ベンゼン環または1個の窒素原子を含む5
員環との縮合環である請求項2記載の化合物。3. A 5- or 6-membered ring in which the heterocyclic group contains (i) 1 to 4 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than carbon as ring-constituting atoms, or (i)
i) This 5- or 6-membered ring and a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or 5 containing 1 nitrogen atom
The compound according to claim 2, which is a condensed ring with a member ring.
の化合物。4. The compound according to claim 2, wherein the heterocyclic group is an azolyl group.
請求項1記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein A is an optionally substituted heterocyclic group.
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
1ないし4個の原子を含む5または6員環、または(i
i)この5または6員環と、1または2個の窒素原子を
含む6員環、ベンゼン環または1個の窒素原子を含む5
員環との縮合環である請求項5記載の化合物。6. A 5- or 6-membered ring in which the heterocyclic group contains (i) 1 to 4 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon as a ring-constituting atom, or (i
i) This 5- or 6-membered ring and a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or 5 containing 1 nitrogen atom
The compound according to claim 5, which is a condensed ring with a member ring.
はアゾリジニル基である請求項5記載の化合物。7. The compound according to claim 5, wherein the heterocyclic group is an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group.
よい複素環基が、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル基、置換されていても
よいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基お
よびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい
てもよい2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニ
ル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジ
ニル、1−ピロリル、2−ピロリル、1−イミダゾリ
ル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダ
ゾリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾ
リル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、2−チアゾ
リル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾ
リル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4
−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、
1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリア
ゾール−4−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾ
ール−5−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、ベン
ズイミダゾール−2−イル、インドール−1−イル、イ
ンドール−3−イル、1H−インダゾール−1−イル、
1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−1−イル、1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1−イル、1H−イ
ミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−1−イル、1H−イミ
ダゾ〔4,5−c〕ピリジン−1−イル、1H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕ピラジン−1−イル、1−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル、ヘキ
サメチレンイミン−1−イル、オキサゾリジン−3−イ
ル、チアゾリジン−3−イル、イミダゾリジン−3−イ
ル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イ
ル、オキサゾリン−2−イル、チアゾリン−2−イル、
オキサジン−2−イル、2−オキソイミダゾリジン−1
−イル、2,4−ジオキソイミダゾリジン−3−イル、
2,4−ジオキソオキサゾリジン−3−イルまたは2,4
−ジオキソチアゾリジン−3−イル基である請求項2ま
たは5記載の化合物。8. The optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 and A is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group. Ring group,
Halogen atom, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group and esterified or amidated 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, which may have 1 to 3 substituents selected from the carboxy group
2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1- Pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4
-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl,
1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, Indole-1-yl, indol-3-yl, 1H-indazol-1-yl,
1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-1-yl, 1H
-Pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl, hexamethyleneimin-1-yl, oxazolidin-3-yl, thiazolidin-3-yl, imidazolidin-3- Yl, imidazolin-1-yl, imidazolin-2-yl, oxazolin-2-yl, thiazolin-2-yl,
Oxazin-2-yl, 2-oxoimidazolidine-1
-Yl, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl,
2,4-dioxooxazolidin-3-yl or 2,4
The compound according to claim 2 or 5, which is a -dioxothiazolidin-3-yl group.
ある請求項1記載の化合物。9. The compound according to claim 1, wherein A is an optionally substituted hydroxy group.
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾ
リル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズ
イミダゾリル、インドリル、1H−インダゾリル、1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピラジニル、1H−ピロロ〔2,
3−b〕ピリジニル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピ
リジニル、1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジニル、
1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピラジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキ
サメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル
またはオキサジニル基で、これらの基はそれぞれ(i)
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基またはC2-10ア
ルキニル基、(ii)C3-10シクロアルキル基、C3-10シ
クロアルケニル基またはC4-10シクロアルカジエニル
基、(iii)C6-14アリール基、(iv)フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
リル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,
2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、
1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、
1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−
カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、
アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、
フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、
フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、
イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニ
ル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジルまた
は1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル
基、(v)オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピ
ペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基(前記(ii)、
(iii)、(iv)および(v)はそれぞれC1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロ
アルキル、C6-14アリール、チエニル、フリル、ピリジ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、
モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、C
7-9アラルキル、アミノ、N−モノ−C1-4アルキルアミ
ノ、N,N−ジ−C1-4アルキルアミノ、C2-8アシルア
ミノ、アミジノ、C2-8アシル、カルバモイル、N−モ
ノ−C1-4アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1-4
アルキル−カルバモイル、スルファモイル、N−モノ−
C1-4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1-4アル
キルスルファモイル、カルボキシ、C1-7アルコキシ−
カルボニル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C2-5アル
ケニルオキシ、C3-7シクロアルキルオキシ、C7-9アラ
ルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、メルカプト、C
1-4アルキルチオ、C7-9アラルキルチオ、C6-14アリー
ルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ニトロ、ニトロソお
よびハロゲンから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよい)、(vi)ハロゲン原子、(vii)ニトロ
基、(viii)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C
3-10シクロアルキル、C1-10アシルおよびC6-12アリー
ルから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよ
いアミノ基、(ix)C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノで置換され
ていてもよいC1-13アシル基、(x)ヒドロキシ基、C
1-10アルコキシ基、C2-10アルケニルオキシ基、C7-10
アラルキルオキシ基、C2-13アシルオキシ基、1または
2個のハロゲンまたはC1-4アルコキシで置換されてい
てもよいC6-14アリールオキシ基、C1-10アルキルスル
ホニルオキシ基、またはC1-6アルキルで置換されてい
てもよいC6-12アリールスルホニルオキシ基、(xi)フ
リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−
オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラ
ザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジ
アゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリ
アゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1
H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾ
トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアント
レニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インド
リジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,
2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミ
ジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル
または1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニ
ルで置換されていてもよいチオールまたはC1-10アルキ
ルチオ基、C1-6アルキルで置換されていてもよいC
6-14アリールチオ基、C7-10アラルキルチオ基またはC
2-13アシルチオ基、(xii)カルボキシ基、C1-4アルコ
キシ−カルボニル基、C7-9アラルキルオキシ−カルボ
ニル基、C6-14アリールオキシ−カルボニル基またはフ
リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−
オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラ
ザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジ
アゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリ
アゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1
H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾ
トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアント
レニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インド
リジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,
2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミ
ジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル
または1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニ
ルで置換されていてもよいC1-4アルコキシ−カルボニ
ル基、(xiii)式:−CON(R5)(R6)〔式中、R5お
よびR6はそれぞれ水素原子;C1-10アルキル、C2-10
アルケニルまたはC2-10アルキニル;C3-10シクロアル
キル、C3-10シクロアルケニル、C4-10シクロアルカジ
エニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、
1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾ
リル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,
4-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリ
ル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−a〕ピリジルまたは1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−b〕ピリダジニル(これらの基は、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シク
ロアルキル、C6-14アリール、チエニル、フリル、ピリ
ジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリ
ル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジ
ノ、C7-9アラルキル、アミノ、N−モノ−C1-4アルキ
ルアミノ、N,N−ジ−C1-4アルキルアミノ、C2-8ア
シルアミノ、アミジノ、C2-8アシル、カルバモイル、
N−モノ−C1-4アルキル−カルバモイル、N,N−ジ
−C1-4アルキル−カルバモイル、スルファモイル、N
−モノ−C1-4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−
C1-4アルキルスルファモイル、カルボキシ、C1-7アル
コキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、
C2-5アルケニルオキシ、C3-7シクロアルキルオキシ、
C7-9アラルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、メル
カプト、C1-4アルキルチオ、C7-9アラルキルチオ、C
6-14アリールチオ、スルホ、シアノ、アジド、ニトロ、
ニトロソおよびハロゲンから選ばれる1ないし3個の置
換基を有していてもよい)またはヒドロキシ、C1-10ア
ルコキシ、C2-10アルケニルオキシ、C7-10アラルキル
オキシ、C2-13アシルオキシ、1または2個のハロゲン
またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC6-14
アリールオキシまたはC1-10アルキルスルホニルオキシ
を示す〕で表される基および(xiv)オキソから選ばれ
る1ないし3個の置換基を有していてもよい、 (3)ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C2-10アル
ケニルオキシ基、C7-10アラルキルオキシ基、C2-13ア
シルオキシ基、1または2個のハロゲンまたはC1-4ア
ルコキシで置換されていてもよいC6-14アリールオキシ
基、C1-10アルキルスルホニルオキシ基またはC1-6ア
ルキルで置換されていてもよいC6-12アリールスルホニ
ルオキシ基、 (4)フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、
1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾ
リル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,
4-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリ
ル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−a〕ピリジルまたは1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−b〕ピリダジニルで置換されていてもよいチ
オールまたはC1-10アルキルチオ基、C1-6アルキルで
置換されていてもよいC6-14アリールチオ基、C7-10ア
ラルキルチオ基またはC2-13アシルチオ基または (5)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10シク
ロアルキル、C1-10アシルおよびC6-12アリールから選
ばれる1または2個の置換を有していてもよいアミノ基
である請求項1記載の化合物。10. R 1 is (1) halogen atom, (2) pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2 , 4-Triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, indolyl, 1H-indazolyl, 1H
-Pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl, 1H-pyrrolo [2,
3-b] pyridinyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridinyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridinyl,
1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl or oxazinyl groups, each of which is (i)
C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group or C 2-10 alkynyl group, (ii) C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group or C 4-10 cycloalkadienyl group, (Iii) C 6-14 aryl group, (iv) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,
2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,
1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-
Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl , Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-
Carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl,
Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl,
Phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl,
Phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,
5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl,
Imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-
b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl group, (v) Oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or thiomorpholino group ((ii),
(Iii), (iv) and (v) are each C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 6-14 aryl, thienyl, furyl, pyridyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuryl,
Morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, C
7-9 aralkyl, amino, N-mono-C 1-4 alkylamino, N, N-di-C 1-4 alkylamino, C 2-8 acylamino, amidino, C 2-8 acyl, carbamoyl, N-mono -C 1-4 alkyl-carbamoyl, N, N-di-C 1-4
Alkyl-carbamoyl, sulfamoyl, N-mono-
C 1-4 alkylsulfamoyl, N, N-di-C 1-4 alkylsulfamoyl, carboxy, C 1-7 alkoxy-
Carbonyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkenyloxy, C 3-7 cycloalkyloxy, C 7-9 aralkyloxy, C 6-14 aryloxy, mercapto, C
1-4 alkylthio, C 7-9 aralkylthio, C 6-14 arylthio, sulfo, cyano, azido, nitro, nitroso and halogen may have 1 to 3 substituents), (vi ) Halogen atom, (vii) nitro group, (viii) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C
An amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 3-10 cycloalkyl, C 1-10 acyl and C 6-12 aryl, (ix) C 1-3 alkyl, C 1-3 Alkoxy,
C 1-13 acyl group optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy or amino, (x) hydroxy group, C
1-10 alkoxy group, C 2-10 alkenyloxy group, C 7-10
Aralkyloxy group, C 2-13 acyloxy group, C 6-14 aryloxy group which may be substituted with 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy, C 1-10 alkylsulfonyloxy group, or C 1 -6 alkyl optionally substituted C 6-12 arylsulfonyloxy group, (xi) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl,
Pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-
Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1
H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl , Naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b. ] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,
2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl substituted Optionally substituted thiol or C 1-10 alkylthio group, C optionally substituted by C 1-6 alkyl
6-14 arylthio group, C 7-10 aralkylthio group or C
2-13 acylthio group, (xii) carboxy group, C 1-4 alkoxy-carbonyl group, C 7-9 aralkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group or furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl,
Pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-
Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1
H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl , Naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b. ] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,
2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl substituted Optionally a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, (xiii) formula: —CON (R 5 ) (R 6 ), wherein R 5 and R 6 are each a hydrogen atom; C 1-10 alkyl, C 2 -Ten
Alkenyl or C 2-10 alkynyl; C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,
4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,
2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl,
Benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl , Carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1]. , 5-a] Pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2 , 4- Triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl (these groups are C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 6-14 aryl, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuryl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, C 7-9 aralkyl, amino, N-mono-C 1-4 alkyl Amino, N, N-di-C 1-4 alkylamino, C 2-8 acylamino, amidino, C 2-8 acyl, carbamoyl,
N-mono-C 1-4 alkyl-carbamoyl, N, N-di-C 1-4 alkyl-carbamoyl, sulfamoyl, N
-Mono-C 1-4 alkylsulfamoyl, N, N-di-
C 1-4 alkylsulfamoyl, carboxy, C 1-7 alkoxy-carbonyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy,
C 2-5 alkenyloxy, C 3-7 cycloalkyloxy,
C 7-9 aralkyloxy, C 6-14 aryloxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 7-9 aralkylthio, C
6-14 arylthio, sulfo, cyano, azido, nitro,
Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitroso and halogen), hydroxy, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyloxy, C 7-10 aralkyloxy, C 2-13 acyloxy, C 6-14 optionally substituted by 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy
A group represented by aryloxy or C 1-10 alkylsulfonyloxy] and optionally 1 to 3 substituents selected from (xiv) oxo, (3) hydroxy group, C 1- 10 alkoxy group, C 2-10 alkenyloxy group, C 7-10 aralkyloxy group, C 2-13 acyloxy group, C 6-14 which may be substituted with 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy Aryloxy group, C 1-10 alkylsulfonyloxy group or C 6-12 arylsulfonyloxy group optionally substituted with C 1-6 alkyl, (4) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl , Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,
4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,
2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl,
Benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl , Carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiynyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrollinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1]. , 5-a] Pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2 , 4- Triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl-substituted thiol or C 1-10 alkylthio group, C 1-6 alkyl substituted Optionally C 6-14 arylthio group, C 7-10 aralkylthio group or C 2-13 acylthio group or (5) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1- The compound according to claim 1, which is an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 10 acyl and C 6-12 aryl.
−カルボニル基、C3-10シクロアルキル−カルボニル
基、C3-10アルケニル−カルボニル基、C3-10シクロア
ルケニル−カルボニル基またはC6-12アリール−カルボ
ニル基(これらの基は、1ないし3個のC1-3アルキ
ル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
またはアミノで置換されていてもよい)、 (2)ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾ
リル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンズ
イミダゾリル、インドリル、1H−インダゾリル、1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピラジニル、1H−ピロロ〔2,
3−b〕ピリジニル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピ
リジニル、1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジニル、
1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピラジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキ
サメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニ
ル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル
またはオキサジニル基で、これらの基はそれぞれ(i)
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基またはC2-10ア
ルキニル基、(ii)C3-10シクロアルキル基、C3-10シ
クロアルケニル基またはC4-10シクロアルカジエニル
基、(iii)C6-14アリール基、(iv)フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
リル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,
2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、
1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、
1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−
カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、
アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、
フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、
フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、
イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニ
ル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジルまた
は1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル
基、(v)オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピ
ペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基(前記(ii)、
(iii)、(iv)および(v)はそれぞれC1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロ
アルキル、C6-14アリール、チエニル、フリル、ピリジ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、
モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、C
7-9アラルキル、アミノ、N−モノ−C1-4アルキルアミ
ノ、N,N−ジ−C1-4アルキルアミノ、C2-8アシルア
ミノ、アミジノ、C2-8アシル、カルバモイル、N−モ
ノ−C1-4アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1-4
アルキル−カルバモイル、スルファモイル、N−モノ−
C1-4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−C1-4アル
キルスルファモイル、カルボキシ、C1-7アルコキシ−
カルボニル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C2-5アル
ケニルオキシ、C3-7シクロアルキルオキシ、C7-9アラ
ルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、メルカプト、C
1-4アルキルチオ、C7-9アラルキルチオ、C6-14アリー
ルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ニトロ、ニトロソお
よびハロゲンから選ばれる1ないし3個の置換基を有し
ていてもよい)、(vi)ハロゲン原子、(vii)ニトロ
基、(viii)C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C
3-10シクロアルキル、C1-10アシルおよびC6-12アリー
ルから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよ
いアミノ基、(ix)C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノで置換され
ていてもよいC1-13アシル基、(x)ヒドロキシ基、C
1-10アルコキシ基、C2-10アルケニルオキシ基、C7-10
アラルキルオキシ基、C2-13アシルオキシ基、1または
2個のハロゲンまたはC1-4アルコキシで置換されてい
てもよいC6-14アリールオキシ基、C1-10アルキルスル
ホニルオキシ基またはC1-6アルキルで置換されていて
もよいC6-12アリールスルホニルオキシ基、(xi)フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オ
キサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリア
ゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H
−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾト
リアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α
−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニ
ル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニ
ル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニ
ル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジ
ニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2
−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジ
ニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジルま
たは1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル
で置換されていてもよいチオールまたはC1-10アルキル
チオ基、C1-6アルキルで置換されていてもよいC6-14
アリールチオ基、C7-10アラルキルチオ基またはC2-13
アシルチオ基、(xii)カルボキシ基、C1-4アルコキシ
−カルボニル基、C7-9アラルキルオキシ−カルボニル
基、C6-14アリールオキシ−カルボニル基またはフリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オ
キサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリア
ゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H
−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾト
リアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α
−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニ
ル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニ
ル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニ
ル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジ
ニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ
〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2
−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジ
ニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジルま
たは1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル
で置換されていてもよいC1-4アルコキシ−カルボニル
基、(xiii)式:−CON(R5)(R6)〔式中、R5およ
びR6はそれぞれ水素原子;C1-10アルキル、C2-10ア
ルケニルまたはC2-10アルキニル;C3-10シクロアルキ
ル、C3-10シクロアルケニル、C4-10シクロアルカジエ
ニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、
1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾ
リル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,
4-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソイ
ンドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリ
ル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−a〕ピリジルまたは1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−b〕ピリダジニル(これらの基は、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シク
ロアルキル、C6-14アリール、チエニル、フリル、ピリ
ジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフリ
ル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジ
ノ、C7-9アラルキル、アミノ、N−モノ−C1-4アルキ
ルアミノ、N,N−ジ−C1-4アルキルアミノ、C2-8ア
シルアミノ、アミジノ、C2-8アシル、カルバモイル、
N−モノ−C1-4アルキル−カルバモイル、N,N−ジ
−C1-4アルキル−カルバモイル、スルファモイル、N
−モノ−C1-4アルキルスルファモイル、N,N−ジ−
C1-4アルキルスルファモイル、カルボキシ、C1-7アル
コキシ−カルボニル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、
C2-5アルケニルオキシ、C3-7シクロアルキルオキシ、
C7-9アラルキルオキシ、C6-14アリールオキシ、メル
カプト、C1-4アルキルチオ、C7-9アラルキルチオ、C
6-14アリールチオ、スルホ、シアノ、アジド、ニトロ、
ニトロソおよびハロゲンから選ばれる1ないし3個の置
換基を有していてもよい);またはヒドロキシ、C1-10
アルコキシ、C2-10アルケニルオキシ、C7-10アラルキ
ルオキシ、C2-13アシルオキシ、1または2個のハロゲ
ンまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC
6-14アリールオキシ、またはC1-10アルキルスルホニル
オキシを示す〕で表される基および(xiv)オキソから
選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、 (3)ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C2-10アル
ケニルオキシ基、C7-10アラルキルオキシ基、C2-13ア
シルオキシ基、1または2個のハロゲンまたはC1-4ア
ルコキシで置換されていてもよいC6-14アリールオキシ
基、C1-10アルキルスルホニルオキシ基またはC1-6ア
ルキルで置換されていてもよいC6-12アリールスルホニ
ルオキシ基、 (4)カルボキシ基、C1-4アルコキシ−カルボニル
基、C7-9アラルキルオキシ−カルボニル基、C6-14ア
リールオキシ−カルボニル基、またはフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
リル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,
2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、
1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、
1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−
カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、
アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、
フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、
フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,
5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、
イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニ
ル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジルまた
は1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルで
置換されていてもよいC1-4アルコキシ−カルボニル
基、または (5)式:−CON(R5)(R6)〔式中、R5およびR6は
それぞれ水素原子;C1-10アルキル、C2-10アルケニル
またはC2-10アルキニル;C3-10シクロアルキル、C
3-10シクロアルケニル、C4-10シクロアルカジエニル、
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,
4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、
フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チ
アジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−
トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕
ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピ
リミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリ
ジルまたは1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダ
ジニル(これらの基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14ア
リール、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、
チアゾリル、テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、C7-9アラルキル、ア
ミノ、N−モノ−C1-4アルキルアミノ、N,N−ジ−
C1-4アルキルアミノ、C2-8アシルアミノ、アミジノ、
C2-8アシル、カルバモイル、N−モノ−C1-4アルキル
−カルバモイル、N,N−ジ−C1-4アルキル−カルバ
モイル、スルファモイル、N−モノ−C1-4アルキルス
ルファモイル、N,N−ジ−C1-4アルキルスルファモ
イル、カルボキシ、C1-7アルコキシ−カルボニル、ヒ
ドロキシ、C1-4アルコキシ、C2-5アルケニルオキシ、
C3-7シクロアルキルオキシ、C7-9アラルキルオキシ、
C6-14アリールオキシ、メルカプト、C1-4アルキルチ
オ、C7-9アラルキルチオ、C6-14アリールチオ、スル
ホ、シアノ、アジド、ニトロ、ニトロソおよびハロゲン
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ
い);またはヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C2-10ア
ルケニルオキシ、C7-10アラルキルオキシ、C2-13アシ
ルオキシ、1または2個のハロゲンまたはC1-4アルコ
キシで置換されていてもよいC6-14アリールオキシ、ま
たはC1-10アルキルスルホニルオキシを示す〕で表され
る基である請求項1記載の化合物。11. A is (1) formyl group, C 1-10 alkyl-carbonyl group, C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group, C 3-10 alkenyl-carbonyl group, C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group. Or a C 6-12 aryl-carbonyl group (these groups may be substituted with 1 to 3 C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen, nitro, hydroxy or amino), (2 ) Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, benz Imidazolyl, indolyl, 1H-indazolyl, 1H
-Pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl, 1H-pyrrolo [2,
3-b] pyridinyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridinyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridinyl,
1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl or oxazinyl groups, each of which is (i)
C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group or C 2-10 alkynyl group, (ii) C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group or C 4-10 cycloalkadienyl group, (Iii) C 6-14 aryl group, (iv) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,
2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,
1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-
Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl , Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-
Carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl,
Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl,
Phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl,
Phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,
5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl,
Imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-
b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl group, (v) Oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or thiomorpholino group ((ii),
(Iii), (iv) and (v) are each C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 6-14 aryl, thienyl, furyl, pyridyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuryl,
Morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, C
7-9 aralkyl, amino, N-mono-C 1-4 alkylamino, N, N-di-C 1-4 alkylamino, C 2-8 acylamino, amidino, C 2-8 acyl, carbamoyl, N-mono -C 1-4 alkyl-carbamoyl, N, N-di-C 1-4
Alkyl-carbamoyl, sulfamoyl, N-mono-
C 1-4 alkylsulfamoyl, N, N-di-C 1-4 alkylsulfamoyl, carboxy, C 1-7 alkoxy-
Carbonyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkenyloxy, C 3-7 cycloalkyloxy, C 7-9 aralkyloxy, C 6-14 aryloxy, mercapto, C
1-4 alkylthio, C 7-9 aralkylthio, C 6-14 arylthio, sulfo, cyano, azido, nitro, nitroso and halogen may have 1 to 3 substituents), (vi ) Halogen atom, (vii) nitro group, (viii) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C
An amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 3-10 cycloalkyl, C 1-10 acyl and C 6-12 aryl, (ix) C 1-3 alkyl, C 1-3 Alkoxy,
C 1-13 acyl group optionally substituted by halogen, nitro, hydroxy or amino, (x) hydroxy group, C
1-10 alkoxy group, C 2-10 alkenyloxy group, C 7-10
Aralkyloxy group, C 2-13 acyloxy group, C 6-14 aryloxy group optionally substituted by 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy, C 1-10 alkylsulfonyloxy group or C 1- C 6-12 arylsulfonyloxy group optionally substituted with 6 alkyl, (xi) furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2 , 4-Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2 , 4-Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, a Benzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H
-Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl,
Quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α
-Carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] ] Pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2]
-B] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl substituted Optionally thiol or C 1-10 alkylthio group, C 6-14 optionally substituted by C 1-6 alkyl
Arylthio group, C 7-10 aralkylthio group or C 2-13
Acylthio group, (xii) carboxy group, C 1-4 alkoxy-carbonyl group, C 7-9 aralkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group or furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl 1H
-Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl,
Quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α
-Carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] ] Pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2]
-B] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl substituted Optionally a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, (xiii) formula: —CON (R 5 ) (R 6 ), wherein R 5 and R 6 are each a hydrogen atom; C 1-10 alkyl, C 2 — 10 alkenyl or C 2-10 alkynyl; C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,
4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,
2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl,
Benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl , Carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiynyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrollinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1]. , 5-a] Pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2 , 4- Triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl (these groups are C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 6-14 aryl, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuryl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, C 7-9 aralkyl, amino, N-mono-C 1-4 alkyl Amino, N, N-di-C 1-4 alkylamino, C 2-8 acylamino, amidino, C 2-8 acyl, carbamoyl,
N-mono-C 1-4 alkyl-carbamoyl, N, N-di-C 1-4 alkyl-carbamoyl, sulfamoyl, N
-Mono-C 1-4 alkylsulfamoyl, N, N-di-
C 1-4 alkylsulfamoyl, carboxy, C 1-7 alkoxy-carbonyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy,
C 2-5 alkenyloxy, C 3-7 cycloalkyloxy,
C 7-9 aralkyloxy, C 6-14 aryloxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 7-9 aralkylthio, C
6-14 arylthio, sulfo, cyano, azido, nitro,
Optionally having 1 to 3 substituents selected from nitroso and halogen); or hydroxy, C 1-10
Alkoxy, C 2-10 alkenyloxy, C 7-10 aralkyloxy, C 2-13 acyloxy, 1 or 2 halogens or C optionally substituted by C 1-4 alkoxy
6-14 aryloxy, or C 1-10 alkylsulfonyloxy] and optionally having 1 to 3 substituents selected from (xiv) oxo, (3) hydroxy group , C 1-10 alkoxy group, C 2-10 alkenyloxy group, C 7-10 aralkyloxy group, C 2-13 acyloxy group, optionally substituted with 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy C 6-14 aryloxy group, C 1-10 alkylsulfonyloxy group or C 6-12 arylsulfonyloxy group optionally substituted by C 1-6 alkyl, (4) carboxy group, C 1-4 alkoxy- Carbonyl group, C 7-9 aralkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, or furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Imidazolyl, pyrazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,
2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,
1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-
Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl , Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-
Carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl,
Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl,
Phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl,
Phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,
5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl,
Imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-
b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl substituted Or a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, or (5) formula: —CON (R 5 ) (R 6 ) [wherein R 5 and R 6 are each a hydrogen atom; C 1-10 alkyl, C 2 − 10 alkenyl or C 2-10 alkynyl; C 3-10 cycloalkyl, C
3-10 cycloalkenyl, C 4-10 cycloalkadienyl,
Furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,
4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
Flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-
Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-
Benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxalinyl. , Thianthrenyl, phenatridinyl, phenatorolinyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a]
Pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1, 2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl (these groups are C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 6-14 aryl, Thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl,
Thiazolyl, tetrahydrofuryl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, C 7-9 aralkyl, amino, N-mono-C 1-4 alkylamino, N, N-di-
C 1-4 alkylamino, C 2-8 acylamino, amidino,
C 2-8 acyl, carbamoyl, N-mono-C 1-4 alkyl-carbamoyl, N, N-di-C 1-4 alkyl-carbamoyl, sulfamoyl, N-mono-C 1-4 alkylsulfamoyl, N , N-di-C 1-4 alkylsulfamoyl, carboxy, C 1-7 alkoxy-carbonyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkenyloxy,
C 3-7 cycloalkyloxy, C 7-9 aralkyloxy,
1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryloxy, mercapto, C 1-4 alkylthio, C 7-9 aralkylthio, C 6-14 arylthio, sulfo, cyano, azido, nitro, nitroso and halogen. Or optionally hydroxy); or hydroxy, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyloxy, C 7-10 aralkyloxy, C 2-13 acyloxy, 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy. The compound according to claim 1, which is a group represented by optionally substituted C 6-14 aryloxy or C 1-10 alkylsulfonyloxy].
し3個のハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキ
シで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、1ないし
3個のハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ
で置換されていてもよいC1-6アルキル、および1ない
し3個のハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキ
シで置換されていてもよいC3-7シクロアルキルから選
ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14
アリール、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリ
ル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジ
アゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、
1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチ
アゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダ
ゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリ
ジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ
〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−a〕ピリジルまたは1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−b〕ピリダジニル基である請求項1記載の化
合物またはその塩。12. B is halogen, nitro, cyano, 1 to 3 halogens, hydroxy or C 1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkoxy, 1 to 3 halogens, hydroxy or C. C1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkyl, and one to three halogen, to 1 selected from hydroxy or C 1-6 optionally C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with alkoxy C 6-14 optionally having 3 substituents
Aryl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl,
Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl,
1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl , Benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phena. Nyl, phenoxathiynyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5] -A] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl or 1,2,4-triazolo [4] The compound according to claim 1, which is a 3,3-b] pyridazinyl group, or a salt thereof.
素基である請求項1記載の化合物。13. The compound according to claim 1, wherein Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms.
素基である請求項1記載の化合物。14. The compound according to claim 1, wherein Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms.
アルキル、C6-14アリールおよびC1-10アルキルチオか
ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいイ
ミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、
1,2,3−トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメ
チレンイミニル基、(iii)C1-10アルコキシ基、(i
v)C6-14アリールオキシ基、(v)C1-10アルキルチオ
基、(vi)C1-6アルキルで置換されていてもよいC
6-14アリールチオ基、(vii)C1-6アルキルまたはC
6-14アリールで置換されていてもよいイミダゾリル、
1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル
またはピリジルで置換されたチオール基、(viii)ピリ
ジル−C1-4アルキルチオ基、または(ix)1または2
個のC1-10アルキルまたはC3-10シクロアルキルで置換
されていてもよいアミノ基;Aが(i)ホルミル基、(i
i)C1-10アルキルで置換されていてもよいイミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリニル、
チアゾリニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、
2,4−ジオキソオキサゾリジニルまたは2,4−ジオ
キソチアゾリジニル基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)
C1-4アルコキシで置換されていてもよいC6-14アリー
ルオキシ基、(v)C1-10アルキルスルホニルオキシ
基、(vi)C1-4アルコキシ−カルボニル基、(vii)C
7-9アラルキルオキシ−カルボニル基、または(viii)
式:−CON(R5)(R6)〔式中、R5およびR6はそれぞ
れ水素原子、またはC1-10アルコキシまたはハロゲンで
置換されていてもよいC1-10アルキルを示す〕で表され
る基;Bがハロゲンで置換されていてもよいフェニル
基;およびYが−(CH2)2−、−(CH2)3−、−
(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−で
ある請求項1記載の化合物。15. R 1 is (i) halogen atom, (ii) C 1-10
Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl optionally having 1 to 3 substituents selected from alkyl, C 6-14 aryl and C 1-10 alkylthio,
1,2,3-triazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or hexamethyleneiminyl group, (iii) C 1-10 alkoxy group, (i
v) C 6-14 aryloxy group, (v) C 1-10 alkylthio group, (vi) C optionally substituted by C 1-6 alkyl
6-14 arylthio group, (vii) C 1-6 alkyl or C
6-14 imidazolyl optionally substituted with aryl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or pyridyl-substituted thiol group, (viii) pyridyl-C 1-4 alkylthio group, or (ix) 1 or 2
C 1-10 alkyl or C 3-10 cycloalkyl optionally substituted amino group; A is (i) formyl group, (i
i) imidazolyl optionally substituted with C 1-10 alkyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,
3-triazolyl, thiazolidinyl, oxazolinyl,
Thiazolinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl,
2,4-dioxooxazolidinyl or 2,4-dioxothiazolidinyl group, (iii) hydroxy group, (iv)
C 6-14 aryloxy group optionally substituted by C 1-4 alkoxy, (v) C 1-10 alkylsulfonyloxy group, (vi) C 1-4 alkoxy-carbonyl group, (vii) C
7-9 aralkyloxy-carbonyl group, or (viii)
Formula: -CON (R 5) (R 6) wherein, R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, or a C 1-10 an alkoxy or optionally C 1-10 alkyl optionally substituted with halogen] with a group represented by; B is a phenyl group optionally substituted by halogen; and Y is - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, -
(CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 - or - (CH 2) 6 - and is a compound according to claim 1.
Aが置換されていてもよい複素環基;およびYが炭素数
1〜7の2価の脂肪族炭化水素基である請求項1記載の
化合物。16. A heterocyclic group in which R 1 is optionally substituted;
The compound according to claim 1, wherein A is a heterocyclic group which may be substituted; and Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms.
れぞれアゾリル基、アゾリニル基またはアゾリジニル基
である請求項16記載の化合物。17. The compound according to claim 16, wherein the heterocyclic group represented by R 1 and A is an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group, respectively.
およびAで表される複素環基がアゾリル基、アゾリニル
基またはアゾリジニル基である請求項16記載の化合
物。18. The heterocyclic group represented by R 1 is an azolyl group,
The compound according to claim 16, wherein the heterocyclic group represented by and A is an azolyl group, an azolinyl group or an azolidinyl group.
ゾリニル基およびアゾリジニル基が、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジ
アゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−ト
リアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾ
リニルまたはチアゾリニル基である請求項16記載の化
合物。19. The azolyl group, azolinyl group and azolidinyl group represented by R 1 and A are pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4. A compound according to claim 16 which is a -triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl or thiazolinyl group.
およびC1-10アルキルチオから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいアゾリル基である請求項16
記載の化合物。20. The method of claim R 1 is C 1-10 alkyl, C 6-14 aryl and C 1-10 1 to 3 substituents substituted azolyl group selected from alkylthio 16
A compound as described.
ル、1,2,4−トリアゾリルまたは1,2,3−トリ
アゾリル基である請求項20記載の化合物。21. The compound according to claim 20, wherein the azolyl group is an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,2,3-triazolyl group.
はオキソ基で置換されていてもよいアゾリル、アゾリニ
ルまたはアゾリジニル基である請求項12記載の化合
物。22. The compound according to claim 12, wherein A is an azolyl, azolinyl or azolidinyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-10 alkyl or oxo groups.
よいイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾ
リル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリジニル、オ
キサゾリニル、チアゾリニル、2,4−ジオキソイミダ
ゾリジニル、2,4−ジオキソオキサゾリジニルまたは
2,4−ジオキソチアゾリジニル基である請求項16記
載の化合物。23. A is imidazolyl optionally substituted with C 1-10 alkyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, 2,4-di The compound according to claim 16, which is an oxoimidazolidinyl, 2,4-dioxooxazolidinyl or 2,4-dioxothiazolidinyl group.
ある請求項16記載の化合物。24. The compound according to claim 16, wherein B is an optionally substituted phenyl group.
ェニル基である請求項16記載の化合物。25. The compound according to claim 16, wherein B is a phenyl group which may be substituted with halogen.
素基である請求項16記載の化合物。26. The compound according to claim 16, wherein Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 5 carbon atoms.
たは−(CH2)5−である請求項16記載の化合物。27. The compound according to claim 16, wherein Y is — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 — or — (CH 2 ) 5 —.
Aが置換されていてもよいヒドロキシ基;およびYが炭
素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素基である請求項1記
載の化合物。28. A heterocyclic group in which R 1 is optionally substituted;
The compound according to claim 1, wherein A is a hydroxy group which may be substituted; and Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms.
ある請求項28記載の化合物。29. The compound according to claim 28, wherein the heterocyclic group represented by R 1 is an azolyl group.
ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
リル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリア
ゾリルまたはテトラゾリル基である請求項29記載の化
合物。30. An azolyl group is pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
30. The compound according to claim 29, which is a thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl or tetrazolyl group.
およびC1-10アルキルチオから選ばれる1ないし3個の
置換基を有していてもよいアゾリル基である請求項28
記載の化合物。31. Claim R 1 is C 1-10 alkyl, C 6-14 aryl and C 1-10 1 to 3 substituents substituted azolyl group selected from alkylthio 28
A compound as described.
ル、1,2,4−トリアゾリルまたは1,2,3−トリ
アゾリル基である請求項31記載の化合物。32. The compound according to claim 31, wherein the azolyl group is an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,2,3-triazolyl group.
アルコキシ基、(iii)C2-10アルケニルオキシ基、(i
v)C7-10アラルキルオキシ基、(v)C2-13アシルオキ
シ基、(vi)1または2個のハロゲンまたはC1-4アル
コキシで置換されていてもよいC6-14アリールオキシ
基、または(vii)C1-10アルキルスルホニルオキシ基
である請求項28記載の化合物。33. A is (i) a hydroxy group, (ii) C 1-10
Alkoxy group, (iii) C 2-10 alkenyloxy group, (i
v) a C 7-10 aralkyloxy group, (v) a C 2-13 acyloxy group, (vi) a C 6-14 aryloxy group optionally substituted with 1 or 2 halogens or C 1-4 alkoxy, 29. The compound according to claim 28, which is (vii) a C 1-10 alkylsulfonyloxy group.
の化合物。34. The compound according to claim 28, wherein A is a hydroxy group.
ある請求項28記載の化合物。35. The compound according to claim 28, wherein B is an optionally substituted phenyl group.
ェニル基である請求項28記載の化合物。36. The compound according to claim 28, wherein B is a phenyl group which may be substituted with halogen.
素基である請求項28記載の化合物。37. The compound according to claim 28, wherein Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 5 carbon atoms.
たは−(CH2)5−である請求項28記載の化合物。38. The compound according to claim 28, wherein Y is — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 — or — (CH 2 ) 5 —.
−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールプロ
パノールまたはその塩である請求項1記載の化合物。39. 4- (4-chlorophenyl) -2- (2
The compound according to claim 1, which is -methyl-1-imidazolyl) -5-oxazole propanol or a salt thereof.
−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールブタ
ノールまたはその塩である請求項1記載の化合物。40. 4- (4-chlorophenyl) -2- (2
-Methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanol or a salt thereof.
−(1−イミダゾリル)プロピル]−2−(2−メチル
−1−イミダゾリル)オキサゾールまたはその塩である
請求項1記載の化合物。41. 4- (4-chlorophenyl) -5- [3
The compound according to claim 1, which is-(1-imidazolyl) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole or a salt thereof.
−メチル−1−イミダゾリル)−5−オキサゾールペン
タノールまたはその塩である請求項1記載の化合物。42. 4- (4-chlorophenyl) -2- (2
A compound according to claim 1, which is -methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepentanol or a salt thereof.
−(1−イミダゾリル)ブチル]−2−(2−メチル−
1−イミダゾリル)オキサゾールまたはその塩である請
求項1記載の化合物。43. 4- (4-chlorophenyl) -5- [4
-(1-Imidazolyl) butyl] -2- (2-methyl-
The compound according to claim 1, which is 1-imidazolyl) oxazole or a salt thereof.
れる化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応させる
ことを特徴とする一般式 【化3】 〔式中、R1aはハロゲン原子、その他の記号は請求項1
記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩
の製造法。44. A general formula: [The symbols in the formula are as defined in claim 1. ] The compound represented by the following or a salt thereof is reacted with a halogenating agent, a general formula: [In the formula, R 1a is a halogen atom, and other symbols are defined as in claim 1]
The meaning is as described. ] Or a salt thereof.
記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩
と一般式 【化5】 〔式中、R1bは置換されていてもよい複素環基、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチ
オール基または置換されていてもよいアミノ基を示
す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させるこ
とを特徴とする一般式 【化6】 〔R1bは置換されていてもよい複素環基、置換されてい
てもよいひどろきし基、置換されていてもよいチオール
基または置換されていてもよいアミノ基、その他の記号
は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩の製造法。45. A general formula: [In the formula, R 1a is a halogen atom, and other symbols are defined as in claim 1]
The meaning is as described. ] The compound or its salt represented by the following general formula: [In the formula, R 1b represents an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted amino group. ] The compound represented by the formula or a salt thereof is reacted with a general formula: [R 1b is an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted terrible group, an optionally substituted thiol group or an optionally substituted amino group, and other symbols are as defined in Claim 1 It has the same meaning as described. ] Or a salt thereof.
的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。46. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
記載の医薬組成物。47. An insulin secretagogue.
The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims.
薬組成物。48. The pharmaceutical composition according to claim 46, which is a therapeutic agent for diabetes.
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JP2003335676A (en) * | 2002-03-14 | 2003-11-25 | Rikogaku Shinkokai | Vdac modifier |
WO2004041266A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor function controlling agent |
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