JPH09309872A - N-benzoylhydantoic acid and production thereof - Google Patents
N-benzoylhydantoic acid and production thereofInfo
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- JPH09309872A JPH09309872A JP12477096A JP12477096A JPH09309872A JP H09309872 A JPH09309872 A JP H09309872A JP 12477096 A JP12477096 A JP 12477096A JP 12477096 A JP12477096 A JP 12477096A JP H09309872 A JPH09309872 A JP H09309872A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は新規化合物であるN
−ベンゾイルヒダントイン酸類及びその合成法に関する
ものである。この化合物は糖尿病合併症の治療薬を製造
する原料として有用である。The present invention relates to a novel compound, N
-Benzoylhydantoic acids and methods for their synthesis. This compound is useful as a raw material for manufacturing a therapeutic drug for diabetic complications.
【0002】[0002]
【従来の技術】2,4(1H,3H)−キナゾリンジオ
ンの1位及び3位にアルキル置換基を有する化合物は、
生理活性の点で興味のある化合物であり、例えば糖尿病
合併症の治療薬であるFK−366 (Zenarest
at:藤沢薬品工業)が開発されている。このものの合
成法としては、下記に示すような、7−クロロ−1−エ
トキシカルボニルメチル−2,4(1H,3H)−キナ
ゾリンジオンのN−アルキル化、エステル加水分解によ
る方法が知られている。(ChemistryExpr
ess,Vol.8,No.9,761〜764 (19
93))2. Description of the Prior Art A compound having an alkyl substituent at the 1-position and 3-position of 2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione is
FK-366 (Zenarest, which is a compound of interest in terms of physiological activity, for example, a therapeutic drug for diabetic complications)
at: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) is being developed. As a method for synthesizing this, N-alkylation of 7-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione and ester hydrolysis are known as shown below. . (ChemistryExpr
ess, Vol. 8, No. 9,761-764 (19
93))
【0003】[0003]
【化4】 Embedded image
【0004】FK−366の中間体原料である7−クロ
ロ−1−エトキシカルボニルメチル−2,4(1H,3
H)−キナゾリンジオンの合成法としては、下記反応式
に示すような7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナ
ゾリンジオンの選択的アルキル化が推奨されている。
(Chemistry Express,Vol.8,
No.9,761〜764 (1993))7-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-2,4 (1H, 3) which is an intermediate raw material of FK-366.
As a synthetic method of (H) -quinazolinedione, selective alkylation of 7-chloro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione as shown in the following reaction formula is recommended.
(Chemistry Express, Vol. 8,
No. 9,761-764 (1993))
【0005】[0005]
【化5】 Embedded image
【0006】[0006]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法は、原料となるHMDSやブロモ酢酸エチルが高価で
あり、有利な製造方法とは言えない。従って、7−クロ
ロ−1−エトキシカルボニルメチル−2,4(1H,3
H)−キナゾリンジオンの安価な製造法が望まれてい
る。本発明は、上記とは異なるルートにより、7−クロ
ロ−1−エトキシカルボニルメチル−2,4(1H,3
H)−キナゾリンジオンを製造する際の原料となる新規
化合物及びその製法を提供せんとするものである。However, this method cannot be said to be an advantageous production method because HMDS and ethyl bromoacetate as raw materials are expensive. Therefore, 7-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-2,4 (1H, 3
An inexpensive method for producing (H) -quinazolinedione is desired. The present invention uses a route different from the above to obtain 7-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-2,4 (1H, 3
It is intended to provide a novel compound as a raw material for producing (H) -quinazolinedione and a method for producing the same.
【0007】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
(1)の化合物が、7−クロロ−1−エトキシカルボニ
ルメチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオンの
ような、キナゾリンジオン類のN−誘導体の合成原料と
して有用であることを見出した。We have found that compounds of general formula (1) are quinazolines such as 7-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione. It has been found that it is useful as a raw material for synthesizing N-derivatives of diones.
【0008】[0008]
【化6】 [Chemical 6]
【0009】(式中、Xはハロゲン原子を示す。Yはハ
ロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シ
アノ基、スルホン酸エステル基又はカルボン酸エステル
基を示し、nは1〜4の整数を示す。なお、nが2以上
の整数の場合には、複数のYは互に異っていてもよい。
Rは水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基を示す。) この化合物を閉環させると、キナゾリンジオン類のN−
誘導体が生成する。(Wherein X represents a halogen atom, Y represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid ester group or a carboxylic acid ester group, and n is 1 to 1). It represents an integer of 4. When n is an integer of 2 or more, a plurality of Ys may be different from each other.
R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) When this compound is ring-closed, N- of quinazolinediones is
A derivative is produced.
【0010】[0010]
【化7】 [Chemical 7]
【0011】本発明に係る一般式(1)の化合物につい
て更に詳細に説明すると、Xで表わされるハロゲン原子
としては、塩素原子、フッ素原子などが挙げられる。Y
がハロゲン原子を表わすときには、Yは塩素原子、フッ
素原子などを表わす。Yがアルキル基を表わすときに
は、Yはメチル基、エチル基、t−ブチル基、シクロヘ
キシル基などの炭素数1〜6の鎖状又は環状のアルキル
基を表わす。Yがスルホン酸エステル基を表わすときに
は、Yはメトキシスルホニル基、エトキシスルホニル
基、i−プロポキシスルホニル基、ブトキシスルホニル
基、p−メチルフェノキシスルホニル基などを表わす。
Yがカルボン酸エステル基を表わすときには、Yはメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、フェノキシカルボニル基などを表わす。R
がアルキル基を表わす場合には、Rはメチル基、エチル
基、t−ブチル基、シクロヘキシル基などの炭素数1〜
6の鎖状又は環状のアルキル基を表わす。一般式(1)
で表される化合物としては、例えば次のようなものが挙
げられる。The compound of the general formula (1) according to the present invention will be described in more detail. Examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom and a fluorine atom. Y
When represents a halogen atom, Y represents a chlorine atom, a fluorine atom or the like. When Y represents an alkyl group, Y represents a chain or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, t-butyl group, cyclohexyl group. When Y represents a sulfonate group, Y represents a methoxysulfonyl group, an ethoxysulfonyl group, an i-propoxysulfonyl group, a butoxysulfonyl group, a p-methylphenoxysulfonyl group, or the like.
When Y represents a carboxylic acid ester group, Y represents a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or the like. R
Is an alkyl group, R is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a cyclohexyl group or the like having 1 to 1 carbon atoms.
6 represents a chain or cyclic alkyl group. General formula (1)
Examples of the compound represented by are as follows.
【0012】1−N−(2,4−ジクロロベンゾイル)
−ヒダントイン酸エチル、1−N−(2−クロロ−4−
メチルベンゾイル)−ヒダントイン酸、1−N−(2−
クロロ−4−ニトロベンゾイル)−ヒダントイン酸、1
−N−(2−クロロ−1−シアノベンゾイル)−ヒダン
トイン酸、1−N−(2−クロロ−4−メチルスルホニ
ル)ヒダントイン酸、1−N−(2−クロロ−4−メト
キシカルボニル)ヒダントイン酸。一般式(1)の化合
物は、対応する安息香酸又はその反応性誘導体と、対応
するヒダントイン酸エステルとから、容易に合成でき
る。1-N- (2,4-dichlorobenzoyl)
-Ethyl hydantoinate, 1-N- (2-chloro-4-
Methylbenzoyl) -hydantoic acid, 1-N- (2-
Chloro-4-nitrobenzoyl) -hydantoic acid, 1
-N- (2-chloro-1-cyanobenzoyl) -hydantoic acid, 1-N- (2-chloro-4-methylsulfonyl) hydantoic acid, 1-N- (2-chloro-4-methoxycarbonyl) hydantoic acid . The compound of the general formula (1) can be easily synthesized from the corresponding benzoic acid or its reactive derivative and the corresponding hydantoin acid ester.
【0013】[0013]
【化8】 Embedded image
【0014】上式において、Zはヒドロキシル基;塩素
原子、フッ素原子等のハロゲン原子;又はメトキシ基、
エトキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜5の鎖状の
アルコキシ基を表わす。反応がすみやかに進行する点か
らして、Zはハロゲン原子であるのが好ましい。この反
応は不活性溶媒中、−10〜200℃、好ましくは10
〜150℃で行なわれる。不活性溶媒としては、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの飽和炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、ピリジンなどの芳香族
アミン類、トリエチルアミンなどの3級アミン類などが
用いられる。反応に要する時間は、用いる原料や溶媒、
反応温度などによって異なるが、通常10分間〜10時
間である。上記の反応の原料であるヒダントイン酸エス
テルは、対応するグリシンエステル塩とシアン酸塩とか
ら、次式により容易に合成できる。In the above formula, Z is a hydroxyl group; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; or a methoxy group,
It represents a chain-like alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms such as an ethoxy group and a t-butoxy group. Z is preferably a halogen atom from the viewpoint that the reaction proceeds promptly. This reaction is carried out in an inert solvent at -10 to 200 ° C, preferably 10
Performed at ~ 150 ° C. Examples of the inert solvent include saturated hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; aromatic amines such as pyridine; and tertiary amines such as triethylamine. Kinds and the like are used. The time required for the reaction depends on the raw materials and solvents used,
Although it varies depending on the reaction temperature and the like, it is usually 10 minutes to 10 hours. The hydantoinic acid ester, which is the starting material for the above reaction, can be easily synthesized from the corresponding glycine ester salt and cyanate by the following formula.
【0015】[0015]
【化9】 Embedded image
【0016】次に、本発明を実施例によりさらに具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。Next, the present invention will be described more specifically by way of examples, but the present invention is not limited to the following examples.
【0017】[0017]
【実施例】脱水ピリジン20mlにヒダントイン酸エチ
ル730mg(5mmol)を加え、撹拌下で2,4−
ジクロロベンゾイルクロライド838mg(4mmo
l)のピリジン溶液20mlを25℃で滴下した。25
℃で1時間撹拌した後、反応液にトルエンと水を加え、
生成物をトルエンに抽出した。トルエン層を十分に水洗
した後、減圧下でトルエンを留去し、淡黄色の固体を得
た。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、白色の
微細針状晶として1−N−(2,4−ジクロロベンゾイ
ル)−ヒダントイン酸エチル1.00g(収率79%)
を得た。Example: To 20 ml of dehydrated pyridine was added 730 mg (5 mmol) of ethyl hydantoinate, and the mixture was stirred for 2,4-
838 mg of dichlorobenzoyl chloride (4 mmo
20 ml of the pyridine solution of l) was added dropwise at 25 ° C. 25
After stirring at ℃ for 1 hour, add toluene and water to the reaction mixture,
The product was extracted into toluene. After thoroughly washing the toluene layer with water, toluene was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow solid. The obtained solid was recrystallized from ethanol to give ethyl 1-N- (2,4-dichlorobenzoyl) -hydantoinate as white fine needle crystals (1.00 g, yield 79%).
I got
【0018】融点 178.0〜178.5℃(分解) 質量分析値 3181 H−NMR(DMSO−d6,δ):1.20(3
H,t,J=7Hz),4.00(2H,d,J=6H
z),4.12(2H,q,J=7Hz),7.52
(1H,d−d,J=8Hz,2Hz),7.59(1
H,d,J=8Hz),7.73(1H,d,J=2H
z),8.61(1H,broad),11.04(1
H,broad)13 C−NMR(DMSO−d6,δ):14.05,4
1.38,60.56,127.39,129.24,
130.33,131.05,133.71,135.
58,152.94,167.16,169.63Melting point 178.0 to 178.5 ° C. (decomposition) Mass analysis value 318 1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (3
H, t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6H)
z), 4.12 (2H, q, J = 7Hz), 7.52
(1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.59 (1
H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2H)
z), 8.61 (1H, broad), 11.04 (1
H, broad) 13 C-NMR (DMSO-d6, δ): 14.05, 4
1.38, 60.56, 127.39, 129.24,
130.33, 131.05, 133.71, 135.
58, 152.94, 167.16, 169.63
Claims (2)
ヒダントイン酸類 【化1】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。Yはハロゲン原子、
炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、スル
ホン酸エステル基又はカルボン酸エステル基を示し、n
は1〜4の整数を示す。なお、nが2以上の整数の場合
には、複数のYは互に異っていてもよい。Rは水素原子
又は炭素数1〜6のアルキル基を示す。)1. An N-benzoylhydantoic acid represented by the general formula (1): (In the formula, X represents a halogen atom, Y represents a halogen atom,
N represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, a cyano group, a sulfonic acid ester group or a carboxylic acid ester group, n
Represents an integer of 1 to 4. In addition, when n is an integer greater than or equal to 2, some Y may mutually differ. R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
と、一般式(3)で表されるヒダントイン酸類とを反応
させることを特徴とする請求項1のN−ベンゾイルヒダ
ントイン酸類の製法。 【化2】 (式中、X、Y及びnは一般式(1)における定義に同
じ。Zはヒドロキシル基、ハロゲン原子又は炭素数1〜
5のアルコキシ基を示す。) 【化3】 (式中、Rは一般式(1)における定義に同じ)2. A process for producing N-benzoylhydantoic acid according to claim 1, wherein the benzoic acid derivative represented by the general formula (2) is reacted with the hydantoic acid represented by the general formula (3). . Embedded image (In the formula, X, Y and n are as defined in the general formula (1). Z is a hydroxyl group, a halogen atom or a carbon number of 1 to 1.
5 represents an alkoxy group. ) (In the formula, R is the same as the definition in the general formula (1))
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12477096A JPH09309872A (en) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | N-benzoylhydantoic acid and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12477096A JPH09309872A (en) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | N-benzoylhydantoic acid and production thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09309872A true JPH09309872A (en) | 1997-12-02 |
Family
ID=14893693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12477096A Pending JPH09309872A (en) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | N-benzoylhydantoic acid and production thereof |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09309872A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350618B1 (en) | 1998-04-27 | 2002-02-26 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
-
1996
- 1996-05-20 JP JP12477096A patent/JPH09309872A/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6350618B1 (en) | 1998-04-27 | 2002-02-26 | Corning Incorporated | Redrawn capillary imaging reservoir |
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