JPH09278779A - Cephalosporin effective against mrsa - Google Patents
Cephalosporin effective against mrsaInfo
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- JPH09278779A JPH09278779A JP8114379A JP11437996A JPH09278779A JP H09278779 A JPH09278779 A JP H09278779A JP 8114379 A JP8114379 A JP 8114379A JP 11437996 A JP11437996 A JP 11437996A JP H09278779 A JPH09278779 A JP H09278779A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
新規セファロスポリン化合物及びその医薬品として許容
される塩並びにその製造法、さらにはこれらを有効成分
とする抗菌剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel cephalosporin compound useful as an antibacterial agent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and an antibacterial agent containing these as active ingredients.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、臨床の場に於いてグラム陽性菌の
分離頻度の増加が見られ、中でもメチシリン耐性ブドウ
球菌（以下、ＭＲＳＡと略）の分離頻度の増加は著し
い。ＭＲＳＡ感染症は一般にきわめて難治性であり、そ
の原因として患者の免疫能力の低下、更には、有効な抗
菌剤が無いことが挙げられる。現在、ＭＲＳＡ感染症に
対してバンコマイシンが治療薬として繁用されているが
重篤な副作用を生ずる場合もあり、ＭＲＳＡ感染症全て
に利用することが難しい薬剤である。また、バンコマイ
シン耐性菌が増加傾向にあることからＭＲＳＡに有効な
新しい薬剤が望まれている。2. Description of the Related Art In recent years, the frequency of isolation of Gram-positive bacteria has increased in clinical settings, and the frequency of isolation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (hereinafter abbreviated as MRSA) has increased remarkably. MRSA infections are generally extremely intractable, and their causes include a decrease in the immune capacity of patients and the lack of effective antibacterial agents. At present, vancomycin is widely used as a therapeutic drug for MRSA infection, but it may cause serious side effects and is difficult to use for all MRSA infections. Further, since vancomycin-resistant bacteria tend to increase, a new drug effective for MRSA is desired.
【０００３】セファロスポリン系抗菌剤はグラム陽性
菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌活性を示し、安全性
の高い薬剤として臨床の場で広く使用されてきた。しか
し、これらセファロスポリン化合物はＭＲＳＡに対して
抗菌力を示さず、近年増加しているＭＲＳＡ感染症の治
療には使用することができない。[0003] Cephalosporin antibacterial agents have broad antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and have been widely used in clinical settings as highly safe drugs. However, these cephalosporin compounds have no antibacterial activity against MRSA and cannot be used for treating MRSA infections, which have been increasing in recent years.
【０００４】こうした背景から、ＭＳＲＡ感染症に有効
なセファロスポリン化合物が求められ、既にいくつかの
化合物が報告されている。ＭＲＳＡに有効なセファロス
ポリンとしては、セファロスポリン７位に２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシイミノア
セトアミド基もしくは２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−アルコキシイミノア
セトアミド基を有し３位にベンゾチアゾリルチオ基、ベ
ンゾオキサゾリルチオ基等の縮合複素環チオ基を有する
化合物がヨーロッパ特許ＥＰ５６０３６５或いは特開平
５−１３２４８８号公報等に報告されている。Under these circumstances, a cephalosporin compound effective for MSRA infection has been sought, and some compounds have already been reported. A cephalosporin effective for MRSA includes a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-alkoxyiminoacetamide group or 2- (5-amino-1,2,4-) at the 7-position of cephalosporin.
A compound having a thiadiazol-3-yl) -2-alkoxyiminoacetamide group and a condensed heterocyclic thio group such as a benzothiazolylthio group and a benzoxazolylthio group at the 3-position is disclosed in European Patent EP 560365 or JP-A-5-132488. It is reported in the Gazette and the like.
【０００５】一方、セファロスポリン３位が単環複素環
チオ基で置換された化合物としては特開平４−３２１６
９１号公報においてはセファロスポリン３位にチアゾリ
ルチオ基を有する化合物が開示されているが、その複素
環上の置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基、ニトロ基、
アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、窒素もしくは硫黄
を含む５−６員の複素環、フェニル基が例示されている
ものの具体的に実施例に開示され存在が明確にされてい
るものは置換基を有しない２−チアゾリルチオ基のみで
ある。従って、本発明の特許請求範囲である２−フルオ
レニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フリ
ル基、Ｎ−メチルピリジニウム−３−イル基で置換され
たチアゾリルチオ基を３位に有するセファロスポリンに
ついては例示も開示も全くされていない。また、３−ピ
リジル基、フェニル基、２−チエニル基で置換されたチ
アゾリルチオ基を３位に有するセファロスポリンについ
ては例示はされているものの、実施例として明確に開示
されたものは全くなく、存在は確認されていない。On the other hand, a compound in which the 3-position of cephalosporin is substituted with a monocyclic heterocyclic thio group is disclosed in JP-A-4-3216.
Japanese Patent No. 91 discloses a compound having a thiazolylthio group at the 3-position of cephalosporin. As a substituent on the heterocycle thereof, a C1-C6 alkyl group, a nitro group,
Amino groups, C1-C6 alkoxy groups, 5- or 6-membered heterocycles containing nitrogen or sulfur, and phenyl groups are specifically disclosed in the examples and whose existence is clarified as a substituent. It does not have a 2-thiazolylthio group. Therefore, it has a thiazolylthio group substituted with a 2-fluorenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 2-furyl group, and an N-methylpyridinium-3-yl group, which are claims of the present invention, at the 3-position. Cephalosporins are not illustrated or disclosed at all. Further, although cephalosporins having a 3-pyridyl group, a phenyl group, and a thiazolylthio group substituted with a 2-thienyl group at the 3-position have been exemplified, none of them are explicitly disclosed as Examples, Existence is not confirmed.
【０００６】また、特開平５−２６２７７７号公報にお
いてはセファロスポリン３位にチエノピリジニウムメチ
ル基を有する化合物が、特開平６−２０６８８６号公報
においてはセファロスポリン３位に２−（Ｎ−カルバモ
イルメチルピリジニウム−４−イル）チオビニル基を有
する化合物が抗ＭＲＳＡ作用を示すセファロスポリンと
して開示されているものの先の本発明化合物の特徴とす
る置換チアゾリルチオ基とは構造を異にするものであ
る。Further, in JP-A-5-262777, a compound having a thienopyridinium methyl group at the 3-position of cephalosporin is disclosed, and in JP-A-6-206886, 2- (N-carbamoyl) is present at the 3-position of cephalosporin. Although a compound having a methylpyridinium-4-yl) thiovinyl group is disclosed as a cephalosporin exhibiting an anti-MRSA action, it has a different structure from the substituted thiazolylthio group which is a feature of the compound of the present invention.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】このような状況下に於
いて今後も増加が考えられるＭＲＳＡ感染症において、
より安全でＭＲＳＡに対して強い抗菌力を有し、明確な
感染治療効果を示す新しいセファロスポリン抗菌剤が求
められている。Under these circumstances, in MRSA infections, which are expected to increase in the future,
There is a demand for a new cephalosporin antibacterial agent which is safer, has a strong antibacterial activity against MRSA, and has a clear therapeutic effect on infection.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意研
究した結果、セファロスポリン３位に置換チアゾリルチ
オ基を有する下記一般式（１）で表される新規なセファ
ロスポリン誘導体及びその塩がＭＲＳＡに対して強い抗
菌力を発揮することに加え、優れた感染治療効果を有す
ることを見い出し本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems In order to solve the above problems, the inventors of the present invention have conducted extensive studies on cephalosporin derivatives, and as a result, represented by the following general formula (1) having a substituted thiazolylthio group at the 3-position of cephalosporins. The present inventors have found that the novel cephalosporin derivative and its salt exhibit a strong antibacterial activity against MRSA and also have an excellent therapeutic effect on infection, and have completed the present invention.
【０００９】すなわち本発明は、一般式（１）で表され
る新規セフェム化合物及びその薬理学上許容される塩並
びに生理的に加水分解可能なカルボン酸エステル。 ［式中、Ｒ1 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の
保護基又はカルボキシル基と共同で生体内で加水分解可
能なエステル基、Ｒ2 はフェニルアセチル基又は （式中、Ｒ4 は保護されていいても良いアミノ基、Ｒ5
は水素原子、メチル基、シクロアルキル基又は２−フル
オロエチル基を示す。）、Ｒ3 は３−ピリジル基、Ｎ−
メチルピリジニウム−３−イル基、フェニル基、２−チ
エニル基、２−フリル基、２−フルオレニル基、１−ナ
フチル基又は２−ナフチル基、ｎは０又は１を示す。］
に関するものである。That is, the present invention relates to a novel cephem compound represented by the general formula (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester. [Wherein R 1 is a hydrogen atom, a metal atom, a protective group for a carboxyl group or an ester group that can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, and R 2 is a phenylacetyl group or (In the formula, R 4 is an optionally protected amino group, R 5
Represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group or a 2-fluoroethyl group. ), R 3 is 3-pyridyl group, N-
Methylpyridinium-3-yl group, phenyl group, 2-thienyl group, 2-furyl group, 2-fluorenyl group, 1-naphthyl group or 2-naphthyl group, and n represents 0 or 1. ]
It is about.
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】次に本明細書に記載された記号及
び用語について説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, the symbols and terms used in this specification will be described.
【００１１】一般式（１）の化合物のＲ1 は水素原子、
金属原子、カルボキシル基の保護基またはカルボキシル
基と共同で生体内で加水分解可能なエステル基を意味す
る。ここで金属原子とはナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属を意味し、好ましい例としてはナトリウム、カリウ
ムが挙げられる。カルボキシル基と共同で生体内で加水
分解可能なエステル基としてＲ1 は低級アルコキシカル
ボニルオキシアルキル基、アルカノイルオキシメチル基
及び置換基を有しても良い（２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル基等を意味し、特に好まし
い例としては１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基及
び５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イルメチル基が挙げられる。R 1 of the compound of the general formula (1) is a hydrogen atom,
It means an ester group which can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a metal atom, a protective group for a carboxyl group or a carboxyl group. Here, the metal atom means an alkali metal such as sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, and preferable examples include sodium and potassium. As an ester group which can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, R 1 may have a lower alkoxycarbonyloxyalkyl group, an alkanoyloxymethyl group and a substituent (2-oxo-1,3-dioxolene-4). -Yl) methyl group and the like, and particularly preferred examples are 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene- group. Four
And -ylmethyl group.
【００１２】一般式（１）の化合物のＲ2 はフェニルア
セチル基又は （式中、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ基、Ｒ5 は
水素原子、メチル基、シクロアルキル基、２−フルオロ
エチル基を示す。）を意味する。ここでシクロアルキル
基とは炭素数３−６の環状アルキル基を示し、具体的に
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基が挙げられる。R 2 of the compound of the general formula (1) is a phenylacetyl group or (In the formula, R 4 represents an amino group which may be protected, and R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group or a 2-fluoroethyl group.). Here, the cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
【００１３】一般式（１）の化合物のＲ3 は３−ピリジ
ル基、Ｎ−メチルピリジニウム−３−イル基、フェニル
基、２−チエニル基、２−フリル基、２−フルオレニル
基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を意味する。R 3 of the compound of the general formula (1) is 3-pyridyl group, N-methylpyridinium-3-yl group, phenyl group, 2-thienyl group, 2-furyl group, 2-fluorenyl group, 1-naphthyl group. Group means a 2-naphthyl group.
【００１４】一般式（１）におけるＲ2 において式 で表されるオキシイミノ基における部分構造 はシン異性体 及びアンチ異性体 が存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し本
発明化合物はすべてシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法は
ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカルソシエテ
イー（J. Am. Chem. Soc. ）第90巻、 509頁（1968年）
に記載されている。In R 2 in the general formula (1), the formula Partial structure of oxyimino group represented by Is a syn isomer And anti isomer In general, syn isomers show excellent antibacterial activity, and the compounds of the present invention are all syn isomers. The E / Z nomenclature is based on Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) Vol. 90, p. 509 (1968).
It is described in.
【００１５】一般式（１）の化合物は常法によりその薬
理上許容される塩または生理的に加水分解可能なカルボ
ン酸エステルとすることができる。The compound of the general formula (1) can be converted into its pharmacologically acceptable salt or physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester by a conventional method.
【００１６】一般式（１）の化合物の無毒性塩としては
医薬上許容される慣用的な物を意味しセフェム骨格の４
位のカルボン酸の塩、セフェム骨格７位Ｒ2 基における
アシル基中の２−アミノチアゾール基でのアンモニウム
塩及びセフェム骨格３位のピリジニウム塩を挙げること
ができる。カルボン酸の塩として例えばナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、例え
ばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン
塩等の有機アミン塩、又は、アンモニウム塩を示し、ピ
リジニウム塩として例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸等の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸、イセチオ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グル
タミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のア
ミノ酸塩が挙げられる。生理的に加水分解可能なカルボ
ン酸エステルとして例えば低級アルコキシカルボニルオ
キシアルキルエステル、アルカノイルオキシメチルエス
テル及び置換基を有しても良い（２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル等を意味し、
特に好ましい例としては１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル、アセトキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル及び５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルが
挙げられる。As the non-toxic salt of the compound of the general formula (1), it means a conventional pharmaceutically acceptable compound, which has a cephem skeleton of 4
Examples thereof include a salt of a carboxylic acid at position 7, an ammonium salt at the 2-aminothiazole group in the acyl group at the R 2 group at position 7 of the cephem skeleton, and a pyridinium salt at position 3 of the cephem skeleton. Examples of the carboxylic acid salt include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and aluminum, organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, and ethanolamine salt, or ammonium salt, and pyridinium salts such as hydrochloric acid and hydrogen bromide. Inorganic acid salts such as acids, nitric acid, sulfuric acid and perchloric acid, organic acid salts such as acetic acid, lactic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid and citric acid, for example, methanesulfonic acid, isethionic acid, p -Sulfonates such as toluene sulfonic acid and amino acid salts such as glutamic acid, aspartic acid, lysine and arginine. The physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester may have, for example, a lower alkoxycarbonyloxyalkyl ester, an alkanoyloxymethyl ester, or a substituent (2-oxo-1,3-
Dioxolen-4-yl) methyl ester and the like,
Particularly preferred examples include 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester, acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl ester.
【００１７】一般式（１）の化合物は以下に示す製造法
で製造することができる。製造法 一般式（２）で表される化合物 ［式中、Ｙは脱離基、Ｒ1 は水素原子、金属原子、カル
ボキシル基の保護基又はカルボキシル基と共同で生体内
で加水分解可能なエステル基、Ｒ2 はフェニルアセチル
基又は （式中、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ基、Ｒ5 は
水素原子、メチル基、シクロアルキル基又は２−フルオ
ロエチル基を示す。）ｎは０又は１を示す。］に一般式
（３）で表される化合物 ［式中、Ｍは水素原子、金属原子又は４級アンモニウ
ム、Ｒ3 は３−ピリジル基、Ｎ−メチルピリジニウム−
３−イル基、フェニル基、２−チエニル基、２−フリル
基、２−フルオレニル基、１−ナフチル基又は２−ナフ
チル基を示す。］を反応させ、そして必要ならば側鎖Ｒ
2 の変換、スルホキシドの形成及び還元後、反応生成物
から保護基を除去することにより一般式（１）の化合物
を製造することができる。The compound of the general formula (1) can be produced by the following production method. Production method Compound represented by general formula (2) [Wherein Y is a leaving group, R 1 is a hydrogen atom, a metal atom, a protecting group for a carboxyl group or an ester group that can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, R 2 is a phenylacetyl group or (In the formula, R 4 represents an amino group which may be protected, R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group or a 2-fluoroethyl group.) N represents 0 or 1. ] The compound represented by general formula (3) [In the formula, M is a hydrogen atom, a metal atom or a quaternary ammonium, R 3 is a 3-pyridyl group, N-methylpyridinium-
A 3-yl group, a phenyl group, a 2-thienyl group, a 2-furyl group, a 2-fluorenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group is shown. ], And if necessary the side chain R
After conversion of 2 , the formation and reduction of sulfoxide, the protecting group is removed from the reaction product to produce the compound of general formula (1).
【００１８】ここで一般式（２）の化合物の脱離基Ｙと
して具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハ
ロゲン原子又はアセトキシ基、カルバモイルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、アセトキシメチルカルバモイルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられ特に塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好まし
い。Specific examples of the leaving group Y in the compound of the general formula (2) include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom or acetoxy group, carbamoyloxy group,
Examples thereof include a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, an acetoxymethylcarbamoyloxy group and a methanesulfonyloxy group, and a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group and a methanesulfonyloxy group are particularly preferable.
【００１９】また一般式（３）の化合物のＭは水素原
子、金属原子または４級アンモニウムを意味している
が、ここで金属原子としては、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等が挙
げられ、特に好ましい例としてはナトリウム、カリウム
が挙げられる。４級アンモニウムとしては例えばトリエ
チルハイドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルハ
イドロジェンアンモニウム、トリプロピルハイドロジェ
ンアンモニウム、トリイソプロピルハイドロジェンアン
モニウム、ジイソプロピルハイドロジェンアンモニウ
ム、ジイソプロピルハイドロジェンアンモニウム、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ハイドロジェンピリジニ
ウム等が挙げられ、特に好ましい例としてはトリエチル
ハイドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルハイド
ロジェンアンモニウム、ハイドロジェンピリジニウムが
挙げられる。Further, M of the compound of the general formula (3) means a hydrogen atom, a metal atom or a quaternary ammonium, and examples of the metal atom include sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum. Among them, particularly preferable examples include sodium and potassium. Examples of the quaternary ammonium include triethyl hydrogen ammonium, tri-n-butyl hydrogen ammonium, tripropyl hydrogen ammonium, triisopropyl hydrogen ammonium, diisopropyl hydrogen ammonium, diisopropyl hydrogen ammonium, tetra-n-butyl ammonium and hydro. Examples thereof include genpyridinium, and particularly preferable examples include triethylhydrogenammonium, tri-n-butylhydrogenammonium, and hydrogenpyridinium.
【００２０】一般式（３）においてＭが水素原子の場
合、次のような互変異性構造をとるが本発明においては
いずれの互変異性構造も含有している。 When M is a hydrogen atom in the general formula (3), it has the following tautomeric structure, but in the present invention, it contains any tautomeric structure.
【００２１】一般式（２）の化合物と一般式（３）の化
合物との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトンなどの有機溶媒中、又はこれらの混
合溶媒中で行うことができる。反応は一般式（２）の化
合物１モルに対して、一般式（３）の化合物を１〜２モ
ル使用し、反応温度は０〜40℃で反応時間は 0.5〜10時
間が好ましい。The reaction between the compound of the general formula (2) and the compound of the general formula (3) is carried out, for example, with methylene chloride, chloroform,
It can be carried out in an organic solvent such as ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, or a mixed solvent thereof. In the reaction, 1 to 2 mol of the compound of the general formula (3) is used per 1 mol of the compound of the general formula (2), the reaction temperature is 0 to 40 ° C., and the reaction time is preferably 0.5 to 10 hours.
【００２２】ｎが０である一般式（１）及び（２）の化
合物はザ ジャーナル オブ オーガニックケミストリ
ー（J. Org. Chem. ）、第35巻、2430頁（1970年）等に
記載の方法に準じて、スルホキシド基を還元する事によ
っても製造することができる。即ち、ｎが１である一般
式（１）及び（２）の化合物をアセトン溶媒中、ヨウ化
ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、 -40〜10℃
でアセチルクロライドを滴下し、１〜５時間反応させる
か、又はｎが１である一般式（１）及び（２）の化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸
エチル等の溶媒中、 -40℃〜10℃で三臭化リンまたは三
塩化リンを滴下し、 0.5〜５時間反応させることにより
還元することができる。反応はｎが１である一般式
（１）及び（２）の化合物１モルに対してヨウ化物 3.5
〜10モル及びアセチルクロライド 1.5〜５モルまたは三
塩化リンもしくは三臭化リン１〜６モルを使用する。The compounds of the general formulas (1) and (2) in which n is 0 can be prepared by the method described in The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 35, page 2430 (1970) and the like. Similarly, it can be produced by reducing the sulfoxide group. That is, the compounds of the general formulas (1) and (2) in which n is 1 are added in an acetone solvent in the presence of sodium iodide or potassium iodide at −40 to 10 ° C.
Then, acetyl chloride is added dropwise and reacted for 1 to 5 hours, or the compounds of the general formulas (1) and (2) in which n is 1 are added in a solvent such as N, N-dimethylformamide, methylene chloride or ethyl acetate, It can be reduced by adding phosphorus tribromide or phosphorus trichloride dropwise at -40 ° C to 10 ° C and reacting for 0.5 to 5 hours. In the reaction, iodide is added to 1 mol of the compound of the general formula (1) or (2) in which n is 3.5.
.About.10 mol and 1.5 to 5 mol of acetyl chloride or 1 to 6 mol of phosphorus trichloride or phosphorus tribromide are used.
【００２３】ｎが１である一般式（１）及び（２）の化
合物はザ ジャーナル オブ オーガニックケミストリ
ー（J. Org. Chem. ）、第35巻、2430頁（1970年）等に
記載の方法に準じてｎが０である一般式（１）及び
（２）の化合物を例えば塩化メチレン、塩化エチレン、
クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応に関与しない有
機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、氷冷下ないし室温
下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素または
メタ過ヨウ素酸で酸化して製造することができる。The compounds of the general formulas (1) and (2) in which n is 1 can be prepared by the method described in The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 35, page 2430 (1970) and the like. Accordingly, the compounds of the general formulas (1) and (2) in which n is 0 are, for example,
Oxidize with an equimolar amount of m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide or metaperiodic acid in an organic solvent that does not participate in the reaction such as chloroform, ether, acetic acid, or a mixed solvent thereof under ice cooling or room temperature. Can be manufactured.
【００２４】一般式（１）及び（２）の化合物の側鎖Ｒ
2 は要すれば変換することができる。前記一般式中にお
いて、Ｒ2 がフェニルアセチル基である化合物を特公昭
４９−２０３１９公報に記載の方法に準じてフェニルア
セチル基を除去し更に所望のカルボン酸誘導体と縮合す
ることにより製造できる。即ち該化合物をベンゼン、ト
ルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、塩化エチレンまた
はこれらの混合溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウ
ム、または炭酸水素カリウム等の脱酸剤の存在下で五塩
化リンまたはオキシ塩化リンと -80〜50℃、好ましくは
-65℃〜０℃で 0.5から２時間反応させた後、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ルで処理し、次いで加水分解することによりＲ2 のフェ
ニルアセチル基を除去することができ、一般式（５） で表される化合物に導くことができる。The side chain R of the compounds of the general formulas (1) and (2)
2 can be converted if needed. In the above general formula, a compound in which R 2 is a phenylacetyl group can be produced by removing the phenylacetyl group according to the method described in JP-B-49-20319 and further condensing it with a desired carboxylic acid derivative. That is, the compound is treated with a deoxidizing agent such as N, N-dimethylaniline, pyridine, triethylamine, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in benzene, toluene, ethyl acetate, methylene chloride, ethylene chloride or a mixed solvent thereof. In the presence of phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride at -80 to 50 ° C, preferably
After reacting at -65 ° C to 0 ° C for 0.5 to 2 hours, treatment with a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol and the like followed by hydrolysis can remove the phenylacetyl group of R 2. Formula (5) The compound can be represented by
【００２５】この一般式（５）もしくはそのアミノ基に
おける反応性誘導体又はそれらの塩に一般式（６）で表
される化合物 ［式中、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ基、Ｒ5 は
水素原子、メチル基、シクロアルキル基、２−フルオロ
エチル基、Ｚは水酸基又は反応性残基を示す。］または
それらの塩と反応させることにより、要すれば還元或い
は保護基を除去することによりＲ2 がフェニルアセチル
基から変換された一般式（７） ［式中、Ｒ1 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の
保護基又はカルボキシル基と共同で生体内で加水分解可
能なエステル基、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ
基、Ｒ5 は水素原子、メチル基、シクロアルキル基、２
−フルオロエチル基、Ｒ3 は３−ピリジル基、Ｎ−メチ
ルピリジニウム−３−イル基、フェニル基、２−チエニ
ル基、２−フリル基、２−フルオレニル基、１−ナフチ
ル基、２−ナフチル基、ｎは０又は１を示す。］で表さ
れる化合物を製造することができる。The compound represented by the general formula (6) in the general formula (5) or its reactive derivative at the amino group or a salt thereof. [In the formula, R 4 represents an optionally protected amino group, R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group, a 2-fluoroethyl group, and Z represents a hydroxyl group or a reactive residue. ] Or a salt thereof and, if necessary, R 2 is converted from a phenylacetyl group by reduction or removal of a protecting group. [Wherein R 1 is a hydrogen atom, a metal atom, a protective group for a carboxyl group or an ester group that can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, R 4 is an optionally protected amino group, and R 5 is hydrogen. Atom, methyl group, cycloalkyl group, 2
- fluoroethyl group, R 3 is 3-pyridyl group, N- methylpyridinium-3-yl group, a phenyl group, 2-thienyl, 2-furyl group, 2-fluorenyl group, 1-naphthyl, 2-naphthyl , N represents 0 or 1. ] The compound represented by these can be manufactured.
【００２６】更に詳しくは、一般式（５）の化合物を例
えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の反応に影響を与えない溶媒中、又
はこれらの混合溶媒中で、一般式（６）の化合物または
その反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無
水物、活性エステル等）を反応させて製造することがで
きる。More specifically, the compound of the general formula (5) is influenced by the reaction of, for example, water, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like. Can be produced by reacting a compound of the general formula (6) or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, mixed acid anhydride, active ester, etc.) in a solvent that does not give it can.
【００２７】反応は一般式（５）の化合物１モルに対
し、一般式（６）の化合物またはその反応性誘導体１〜
1.5モルを使用し、反応温度は -40〜40℃で反応時間は
0.5〜10時間である。The reaction is carried out by reacting 1 mol of the compound of the general formula (5) with the compound of the general formula (6) or its reactive derivative 1 to 1.
1.5 mol is used, the reaction temperature is -40 to 40 ° C, and the reaction time is
0.5 to 10 hours.
【００２８】一般式（６）の化合物の反応性誘導体とし
て、酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好まし
い。When an acid halide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (6), it is carried out in the presence of a deoxidizing agent such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline or pyridine. Is preferred.
【００２９】酸ハロゲン化物形成反応は、一般式（６）
の化合物１モルに対し、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルク
ロライド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好
ましくは１〜 1.5モル使用し、反応温度は -40〜 100
℃、好ましくは -20〜20℃で、反応時間は10〜 180分間
で完結する。The acid halide forming reaction is carried out according to the general formula (6)
1 to 10 moles, preferably 1 to 1.5 moles of a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, phosgene, etc. per 1 mole of the compound of The reaction temperature is -40 to 100
The reaction time is 10 to 180 minutes, and the reaction time is 10 to 180 minutes.
【００３０】混合酸無水物形成反応は、一般式（６）の
化合物１モルに対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン
等の脱酸剤を１〜 1.2モル、及び例えばメチルクロロホ
ルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロ
ホルメート等のクロロホルメートを１〜 1.2モル使用す
るか、またはメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド等の塩化スルホニルを１〜２モ
ル使用し、反応温度は -40〜20℃、好ましくは-20〜５
℃で反応時間は10〜 120分間である。In the mixed acid anhydride forming reaction, 1 to 1.2 mol of a deoxidizing agent such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline or pyridine is used per 1 mol of the compound of the general formula (6). And 1 to 1.2 mol of chloroformates such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate, or 1 to 2 mol of sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. However, the reaction temperature is -40 to 20 ° C, preferably -20 to 5
The reaction time at 10 ° C is 10 to 120 minutes.
【００３１】活性エステル形成反応は、一般式（６）の
化合物１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール等）またはフェノール化合物（例えば、４
−ニトロフェノール、２，４−ジノトロフェノール、
２，４，５−トリクロロフェノール等）を１〜 1.2モル
及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを１〜
1.4モル使用し、反応温度は -10〜50℃で反応時間は 0.
5〜２時間である。The active ester forming reaction is carried out by reacting 1 mol of the compound of the general formula (6) with an N-hydroxy compound (for example,
N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) or a phenol compound (for example, 4
-Nitrophenol, 2,4-dinotrophenol,
1,4,5 mol of 2,4,5-trichlorophenol and 1 to 1.2 mol of N, N-dicyclohexylcarbodiimide.
Using 1.4 mol, the reaction temperature is -10 to 50 ° C, and the reaction time is 0.
5 to 2 hours.
【００３２】また、アシル化において、一般式（６）の
化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド酸のカルボジイミド類、オキシ
塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化
リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式（７）の化
合物を製造することができるIn the acylation, when the compound of the general formula (6) is used in the form of a free acid, carbodiimides of N, N-dicyclohexylcarbodiimidic acid, phosphorus oxychloride, N, N-dimethylformamide / oxychloride are used. The compound of the general formula (7) can be produced even in the presence of a condensing agent such as a phosphorus adduct.
【００３３】本発明化合物は要すれば保護基を除去する
ことができる。前記一般式（１）中のカルボキシル基、
アミノ基及び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合
成の分野で通常使用されている保護基を適宜選択して使
用するこができる。保護基の導入法及び除去法は、その
保護基の種類に応じて、例えばプロテクテブ グループ
ス イン オーガニック シンセシス（Protective Gro
ups inOrganic Synthesis: T. W. Green著、Wily発行
1981年）等に記載されている方法を適宜選択して行うこ
とができる。If desired, the compound of the present invention may have a protecting group removed. A carboxyl group in the general formula (1),
As the protecting group for the amino group and the hydroxyl group, a protecting group usually used in the field of β-lactam synthesis can be appropriately selected and used. The method of introducing and removing the protecting group depends on the type of the protecting group, for example, Protective Group in Organic Synthesis (Protective Group).
ups in Organic Synthesis: TW Green, published by Wily
1981) and the like can be appropriately selected and performed.
【００３４】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、
アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル
基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、トリアル
キルシリル基等が挙げられ、特に４−メトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、４−ニトロベンジル基、トリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れる。Examples of the protective group for the carboxyl group include t-butyl group, 2,2,2-trichloroethyl group,
Acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 4-nitrobenzyl group, benzhydryl group, bis ( 4-methoxyphenyl) methyl group, trialkylsilyl group and the like, and particularly 4-methoxybenzyl group, benzhydryl group, 4-nitrobenzyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and the like can be mentioned.
【００３５】水酸基の保護基としては、例えば、２−メ
トキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、メチルチ
オメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メト
キシベンジル基、４−ニトロベンジル基、アセチル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙
げられる。Examples of the hydroxyl-protecting group include a 2-methoxyethoxymethyl group, a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, a tetrahydropyranyl group, a phenacyl group,
Isopropyl group, t-butyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-nitrobenzyl group, acetyl group,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and the like can be mentioned.
【００３６】アミノ基の保護基としては、例えばトリチ
ル基、ホルミル基、クロロアセチル基、トリフルオロア
セチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。Examples of the amino group-protecting group include a trityl group, a formyl group, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
【００３７】保護基の除去方法を具体的に説明すると、
トリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
ベンズヒドリル基、２−メトキシエトキシメチル基、４
−メトキシベンジル基等の保護基は、例えば塩酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行う事がで
き、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。なお、酸として
トリフルオロ酢酸を使用する場合は、アニソール、チオ
アニソール又はフェノールを添加することによって反応
は促進され、副反応も抑制される。また反応は例えば、
水、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等の反応に
関与しない溶媒中或いはこれらの混合溶媒中で行うこと
ができる。反応温度及び反応時間は一般式（１）の化合
物の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に氷冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。The method of removing the protecting group will be specifically described.
Trityl group, formyl group, t-butoxycarbonyl group,
Benzhydryl group, 2-methoxyethoxymethyl group, 4
The protective group such as -methoxybenzyl group can be formed with an inorganic acid or an organic acid such as hydrochloric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and trifluoroacetic acid is particularly preferable. When trifluoroacetic acid is used as the acid, the reaction is promoted by adding anisole, thioanisole or phenol, and side reactions are also suppressed. The reaction is, for example,
It can be carried out in a solvent such as water, methylene chloride, chloroform, benzene or the like which does not participate in the reaction or a mixed solvent thereof. The reaction temperature and the reaction time are appropriately selected according to the chemical properties of the compound of the general formula (1) and the kind of the protective group, and it is particularly preferable to carry out the conditions of ice cooling or heating.
【００３８】一般式（４）の化合物は公知の化合物
（８）から導くことができる。即ち、以下のようにブロ
モアセチル体（８）をアルコール、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活
性溶媒中もしくはそれら混合溶媒中、ジチオカルバミン
酸アンモニウムと反応させることにより一般式（４）で
示される化合物に変換することができる。The compound of the general formula (4) can be derived from the known compound (8). That is, the bromoacetyl compound (8) was converted into alcohol, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, N, N- as follows.
The compound represented by the general formula (4) can be converted by reacting with ammonium dithiocarbamate in an inert solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof.
【００３９】また、化合物（４）はチオール型（４´）
とチオン型（４）の互変異性構造をとるが本発明ではい
ずれの互変異性構造も包含している。 The compound (4) is a thiol type (4 ')
And a thione-type (4) tautomeric structure, but any tautomeric structure is included in the present invention.
【００４０】［生物活性］本発明化合物は新規化合物で
あり、グラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原
性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を有している。
特に、近年増加しているＭＲＳＡ感染症の起因菌である
メチシリン耐性ブドウ球菌に対する優れた抗菌力は治療
薬の少ないＭＲＳＡ感染症の治療に極めて有用である。
以下に本発明化合物（１）の有用性を示すために、比較
化合物として７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（EP5603
65）：比較化合物Ａ、イミペネム：比較化合物Ｂ、シプ
ロフロキサシン：比較化合物Ｃを用いて以下の試験を行
い、その結果を表に示す。[Biological activity] The compound of the present invention is a novel compound and has a high antibacterial activity for inhibiting the growth of a wide range of pathogenic microorganisms including Gram-positive and Gram-negative bacteria.
In particular, the excellent antibacterial activity against methicillin-resistant staphylococcus which is a causative agent of MRSA infections, which has been increasing in recent years, is extremely useful for treating MRSA infections with few therapeutic agents.
Hereinafter, in order to show the usefulness of the compound (1) of the present invention, 7β- [2- (5-amino-1,2,4-) is used as a comparative compound.
Thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- (benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (EP5603
65): Comparative compound A, imipenem: comparative compound B, ciprofloxacin: comparative compound C were used for the following tests, and the results are shown in the table.
【００４１】１．試験管内抗菌活性（ＭＩＣ） 日本化学療法学会標準法に準じて測定した。（表１） ２．キノロン耐性ブドウ球菌に対する試験管内抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準じて測定した。（表２）1. In vitro antibacterial activity (MIC) Measured according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. (Table 1) 2. In vitro antibacterial activity against quinolone-resistant Staphylococcus was measured according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. (Table 2)
【００４２】[0042]
【表１】 [Table 1]
【００４３】[0043]
【表２】 [Table 2]
【００４４】表１のごとく一般式（１）化合物及びその
薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無毒性
エステルは抗菌剤として有用である。即ち、新規な本発
明化合物はＭＲＳＡ感染症を含む感染症治療薬として広
く用いられている比較化合物Ｂ及び強力な抗ＭＲＳＡ活
性を有し、現在開発が進められている比較化合物Ａと比
較し、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌力を示している。ま
た、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌だけでなく、大腸菌等
のグラム陰性菌にも優れた抗菌力を示している。As shown in Table 1, the compound of general formula (1) and its pharmacologically acceptable salt or physiologically hydrolyzable non-toxic ester are useful as antibacterial agents. That is, the novel compound of the present invention is compared with Comparative Compound B, which is widely used as a therapeutic agent for infectious diseases including MRSA infection, and Comparative Compound A, which has potent anti-MRSA activity and is currently under development. It shows excellent antibacterial activity against MRSA. Further, it exhibits excellent antibacterial activity not only against Gram-positive bacteria containing MRSA but also against Gram-negative bacteria such as Escherichia coli.
【００４５】一方、表２の様に、近年使用量の増加によ
り耐性化が著しいキノロン系抗菌剤においてキノロン耐
性ＭＲＳＡに対する抗菌力も極めて優れていることが判
明し、本発明化合物が社会的問題にまで発展したＭＲＳ
Ａ感染症の治療薬として極めて有用性の高いことが示さ
れた。On the other hand, as shown in Table 2, it has been found that the quinolone antibacterial agent, which has become significantly resistant to the increase in the amount used in recent years, has an extremely excellent antibacterial activity against quinolone-resistant MRSA, and the compound of the present invention causes social problems. Advanced MRS
It was shown to be extremely useful as a therapeutic agent for A infection.
【００４６】更に、マウスを用いたＭＲＳＡ感染症に対
する感染治療実験に於いて比較化合物Ａ（EP560365）は
感染治療効果を示さず無効であるのに対して、本発明化
合物は優れた感染治療効果を示し、医薬品としての高い
有用性・実用性を有することを見出した。Furthermore, in the infection treatment experiment against MRSA infection using mice, the comparative compound A (EP560365) does not show an infection treatment effect and is ineffective, whereas the compound of the present invention shows an excellent infection treatment effect. It was found that they have high utility and practicality as pharmaceuticals.
【００４７】本発明の化合物は当分野での公知の固体又
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与
又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで
きる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の
液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤
等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必
要に応じて助剤、安定剤、潤滑剤、乳化剤、吸収促進
剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれても
よい。添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、グ
ルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ
脂、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこしデンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ
る。更には本発明化合物は抗菌剤としてヒト又は動物の
細菌感染症の治療及び予防に使用する事ができる。投与
量は患者の年齢および性別等の状況によって異なるが通
常、１日当たり１〜2000mg/kg で１〜５回に分けて投与
するのが好ましい。The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutical preparations suitable for parenteral administration, oral administration or external administration, by mixing them with carriers of solid or liquid excipients known in the art. Examples of the pharmaceutical preparation include injections, syrups, liquids such as emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, and external preparations such as ointments and suppositories. In addition, these preparations may optionally contain additives such as auxiliary agents, stabilizers, lubricants, emulsifiers, absorption promoters and surfactants which are usually used. Examples of the additive include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, talc and the like. Further, the compound of the present invention can be used as an antibacterial agent for the treatment and prevention of human or animal bacterial infections. The dose varies depending on the circumstances such as age and sex of the patient, but normally, it is preferable to administer 1 to 2000 mg / kg per day in 1 to 5 divided doses.
【００４８】[0048]
【実施例】実施例１ ４−（２−フルオレニル）チアゾール−２−チオールEXAMPLES Example 1 4- (2-fluorenyl) thiazole-2-thiol
【００４９】２−ブロモアセチルフルオレン（7.30ｇ、
25.4mmol）をメタノール（50.8ml）に懸濁したのち、ジ
チオカルバミン酸アンモニウム（2.80ｇ、25.4mmol）を
室温にて加え同温にて２時間攪拌する。溶媒を留去した
後、残留物を水（40ml）に懸濁し、1N-HCl水溶液を用い
てｐＨを 2.0に調整する。室温にて 0.5時間攪拌した
後、析出物を濾取し、水洗、メタノール洗浄し、白色粉
末を得た。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（50.0ml）に溶解した後、シリカゲル（C-200）を加
え減圧下、乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（C-400 ）に積層し塩化メチレンにて溶
出、精製する。目的物を含有するフラクションを減圧濃
縮し、白色粉末の表題化合物を5.67ｇ得た（収率79
％）。2-bromoacetylfluorene (7.30 g,
25.4 mmol) was suspended in methanol (50.8 ml), ammonium dithiocarbamate (2.80 g, 25.4 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue is suspended in water (40 ml) and the pH is adjusted to 2.0 with 1N HCl aqueous solution. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with water and washed with methanol to obtain a white powder. The obtained powder is dissolved in N, N-dimethylformamide (50.0 ml), silica gel (C-200) is added, and the mixture is dried under reduced pressure. The residue is layered on silica gel column chromatography (C-400) and eluted with methylene chloride for purification. Fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to give 5.67 g of the title compound as a white powder (yield 79
%).
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：3.9
8（２Ｈ，ｓ）、7.32−7.45（３Ｈ，ｍ）、7.62（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 1.5
Ｈｚ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、7.92−8.02（３Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.9
8 (2H, s), 7.32-7.45 (3H, m), 7.62 (1
H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.5)
Hz, J = 8.3Hz), 7.92-8.02 (3H, m)
【００５１】実施例２ ７β−フェニルアセトアミド−３−（４−フェニルチア
ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル Example 2 Diphenylmethyl 7β-phenylacetamido-3- (4-phenylthiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate
【００５２】60％水素化ナトリウム、油性（ 105mg，2.
63mmol）のテトラヒドロフラン（12.5ml）懸濁液に４−
フェニルチアゾール−２−チオール（ 532mg，2.75mmo
l）を加え、室温下15分間攪拌した。これを７β−フェ
ニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル（1.58ｇ，2.50mmol）のテトラヒドロフラン（25
ml）懸濁液に加え、室温下３時間攪拌した。不溶物をセ
ライトを用いてろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［塩化メチレン
−酢酸エチル＝20:1］にて精製し、淡黄色固体の表題化
合物を1.47ｇ得た（収率87％）。60% sodium hydride, oily (105 mg, 2.
63 mmol) in tetrahydrofuran (12.5 ml) suspension 4-
Phenylthiazole-2-thiol (532mg, 2.75mmo
l) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. This was added to 7β-phenylacetamido-3- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3-cephem-4-carboxylate diphenylmethyl (1.58 g, 2.50 mmol) in tetrahydrofuran (25
ml) suspension and stirred at room temperature for 3 hours. The insoluble material was filtered through Celite, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate = 20: 1] to obtain 1.47 g of the title compound as a pale yellow solid (yield 87%).
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.45
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.58−3.68（３Ｈ，
ｍ）、5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.86（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝9.3 ， 4.9Ｈｚ）、6.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
9.3Ｈｚ）、6.97（１Ｈ，ｓ）、7.24−7.46（18Ｈ，
ｍ）、7.55（１Ｈ，ｓ）、7.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈ
ｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.45
(1H, d, J = 18.1Hz), 3.58-3.68 (3H,
m), 5.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.86 (1H,
dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 6.06 (1H, d, J =
9.3Hz), 6.97 (1H, s), 7.24-7.46 (18H,
m), 7.55 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 6.8H
z)
【００５４】実施例３〜８ ７β−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルおよび４−アリールチアゾール−２−
チオールを実施例２と同様に処理することにより、下記
表３記載の化合物を得た。 Examples 3-8 Diphenylmethyl 7β-phenylacetamido-3- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3-cephem-4-carboxylate and 4-arylthiazole-2-
By treating the thiol in the same manner as in Example 2, the compounds shown in Table 3 below were obtained.
【００５５】[0055]
【表３】 [Table 3]
【００５６】実施例３ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.67
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.88
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3 ， 4.9Ｈｚ）、6.08（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈｚ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.22−7.54
（17Ｈ，ｍ）、7.66（１Ｈ，ｓ）、7.84−7.92（４Ｈ，
ｍ）、8.41（１Ｈ，ｓ） Example 3 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.48 (1H, d, J
= 18.1Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.67
(1H, d, J = 16.1Hz), 3.69 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.88
(1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.08 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 6.98 (1H, s), 7.22-7.54
(17H, m), 7.66 (1H, s), 7.84-7.92 (4H,
m), 8.41 (1H, s)
【００５７】実施例４ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.66
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.85
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8 ， 4.9Ｈｚ）、6.06（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.59
（19Ｈ，ｍ）、7.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 7.3， 1.5Ｈ
ｚ）、7.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、8.15（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ） Example 4 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.54 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.66
(1H, d, J = 16.1Hz), 3.74 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.85
(1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.06 (1H,
d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, s), 7.23-7.59
(19H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.3, 1.5H
z), 7.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.15 (1H,
d, J = 7.8Hz)
【００５８】実施例５ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.68
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.87
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3 ， 4.9Ｈｚ）、6.04（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、7.08（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.9Ｈｚ）、7.23−7.46（18Ｈ，ｍ） Example 5 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.44 (1H, d, J
= 18.1Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.68
(1H, d, J = 16.1Hz), 3.69 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.87
(1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.04 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H,
dd, J = 4.9, 3.9 Hz), 7.23-7.46 (18H, m)
【００５９】実施例６ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.64
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
6.1Ｈｚ）、5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.87
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3 ， 4.9Ｈｚ）、6.05（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.50（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 3.4，
2.0Ｈｚ）、6.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.9Ｈｚ）、6.96
（１Ｈ，ｓ）、7.22−7.47（17Ｈ，ｍ） Example 6 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.40 (1 H, d, J)
= 18.1Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.64
(1H, d, J = 18.1Hz), 3.67 (1H, d, J = 1
6.1Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.87
(1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.05 (1H,
d, J = 8.8Hz, 6.50 (1H, dd, J = 3.4,
2.0Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.96
(1H, s), 7.22-7.47 (17H, m)
【００６０】実施例７ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.67
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、3.97（２Ｈ，ｓ）、5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.87（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8 ， 4.9Ｈ
ｚ）、6.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.98（１Ｈ，
ｓ）、7.24−7.46（17Ｈ，ｍ）、 7.575（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 5.4Ｈｚ）、 7.582（１Ｈ，ｓ）、7.81−7.88（３
Ｈ，ｍ）、8.07（１Ｈ，ｓ） Example 7 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.46 (1H, d, J
= 17.6Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.67
(1H, d, J = 16.1Hz), 3.68 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 3.97 (2H, s), 5.02 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.87 (1H, dd, J = 8.8, 4.9H
z), 6.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H,
s), 7.24-7.46 (17H, m), 7.575 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 7.582 (1 H, s), 7.81-7.88 (3
H, m), 8.07 (1H, s)
【００６１】実施例８ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.68
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.1Ｈｚ）、3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.89
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3 ， 4.9Ｈｚ）、6.07（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.97（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.43
（16Ｈ，ｍ）、7.62（１Ｈ，ｓ）、8.16（１Ｈ，ｄt ，
Ｊ＝8.3 ，2.0Ｈｚ）、8.61（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9 ，
1.5Ｈｚ）、9.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Ｈｚ） Example 8 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.47 (1H, d, J
= 18.1Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.68
(1H, d, J = 16.1Hz), 3.69 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.89
(1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.07 (1H,
d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, s), 7.23-7.43
(16H, m), 7.62 (1H, s), 8.16 (1H, dt,
J = 8.3, 2.0Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.9,
1.5Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.5Hz)
【００６２】実施例９ ７β−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［４−
（２−ナフチル）チアゾール−２−イル］チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル Example 9 7β- [2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3- [4-
(2-Naphthyl) thiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl
【００６３】実施例３の化合物（ 300mg， 413μmol ）
の塩化メチレン（４ml）溶液に氷冷下５塩化リン（ 129
mg， 620μmol ）およびピリジン（80.1μl ， 991μmo
l ）を順次加え、同温にて 1.5時間攪拌した。これにメ
タノール（１ml）を加え同温にて更に３時間、水（４m
l）を加え１時間攪拌した。水層を除き、新たに水（４m
l）を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７と
し、有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣に２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
（ 183mg， 413μmol）およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（93.7mg， 454μmol ）を加え、テトラヒドロ
フラン（４ml）に溶解後、室温にて４時間攪拌した。溶
媒を留去後、塩化メチレンを加え不溶物をろ去し，溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［塩化メチレン−酢酸エチル＝20:1］にて精
製し、淡黄色アモルファスの表題化合物を 246mg得た
（収率58％）。Compound of Example 3 (300 mg, 413 μmol)
Solution of methylene chloride (4 ml) under ice-cooled phosphorus pentachloride (129
mg, 620 μmol) and pyridine (80.1 μl, 991 μmo)
l) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Methanol (1 ml) was added to this, and water (4 m) was added at the same temperature for 3 hours.
l) was added and stirred for 1 hour. Except for the water layer, new water (4m
l) was added and the pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate,
2-Methoxyimino-2 was added to the residue obtained by distilling off the solvent.
-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (183 mg, 413 μmol) and dicyclohexylcarbodiimide (93.7 mg, 454 μmol) were added, and the mixture was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml) and then stirred at room temperature for 4 hours. After distilling off the solvent, methylene chloride was added to remove insoluble matter by filtration, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate = 20: 1] to obtain 246 mg of the pale yellow amorphous title compound (yield 58%).
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.54
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、4.05（３Ｈ，ｓ）、5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 4.9Ｈ
ｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈ
ｚ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.
53（27Ｈ，ｍ）、7.67（１Ｈ，ｓ）、7.84−7.93（４
Ｈ，ｍ）、8.41（１Ｈ，ｓ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.54
(1H, d, J = 18.1Hz), 3.75 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 4.05 (3H, s), 5.13 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.97 (1H, dd, J = 8.8, 4.9H
z), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.8H
z), 6.98 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.
53 (27H, m), 7.67 (1H, s), 7.84-7.93 (4
H, m), 8.41 (1H, s)
【００６５】実施例10 ７β−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［４−
（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］チオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル Example 10 7β- [2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3- [4-
(3-Pyridyl) thiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl
【００６６】実施例８の化合物（ 513mg， 758μmol ）
の塩化メチレン（８ml）溶液に氷冷下５塩化リン（ 237
mg，1.14mmol）およびピリジン（ 147μl ，1.82mmol）
を順次加え、同温にて 1.5時間攪拌した。これにメタノ
ール（２ml）を加え同温にて更に３時間、水（８ml）を
加え１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ７とし、有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣に２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸塩酸塩（ 547mg，1.14mmol）を加え、塩化メチ
レン（８ml）に溶解後、氷冷下オキシ塩化リン（ 142μ
l ，1.52mmol）およびピリジン（ 215μl，2.66mmol）
を順次滴下した。同温にて１時間攪拌後、水（８ml）を
加え、更に１時間攪拌した。有機層を分取し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［塩化メチレン
−酢酸エチル＝10:1］にて精製し、淡褐色アモルファス
の表題化合物を 547mg得た（収率73％）。Compound of Example 8 (513 mg, 758 μmol)
Solution of methylene chloride (8 ml) under ice-cooled phosphorus pentachloride (237
mg, 1.14 mmol) and pyridine (147 μl, 1.82 mmol)
Were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Methanol (2 ml) was added to this, and water (8 ml) was added at the same temperature for 3 hours, and the mixture was stirred for 1 hour. The pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and to the residue obtained was added 2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid hydrochloride (547 mg, 1.14 mmol), and methylene chloride ( 8 ml) and then under ice cooling, phosphorus oxychloride (142 μ
l, 1.52 mmol) and pyridine (215 μl, 2.66 mmol)
Were successively added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, water (8 ml) was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate = 10: 1] to obtain 547 mg of a pale brown amorphous title compound (yield 73%).
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.52
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.06（３Ｈ，ｓ）、5.13
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.97−6.00（１Ｈ，
ｍ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.7Ｈ
ｚ）、6.99（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.
46（26Ｈ，ｍ）、7.63（１Ｈ，ｓ）、8.15−8.18（１
Ｈ，ｍ）、8.59−8.62（１Ｈ，ｍ）、9.08（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 1.5Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.52
(1H, d, J = 18.1Hz), 4.06 (3H, s), 5.13
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.97-6.00 (1H,
m), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.7H
z), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.
46 (26H, m), 7.63 (1H, s), 8.15-8.18 (1
H, m), 8.59-8.62 (1H, m), 9.08 (1H, d,
J = 1.5Hz)
【００６８】実施例11 ７β−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２−イル］
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル Example 11 7β- [2-Cyclopentyloxyimino-2- (2-
Tritylaminothiazol-4-yl) acetamide]
-3- [4- (3-pyridyl) thiazol-2-yl]
Diphenylmethyl thio-3-cephem-4-carboxylic acid
【００６９】実施例８の化合物（ 513mg， 758μmol ）
および２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ 567mg，1.
14mmol）を用い、実施例10と同様に処理することによ
り、淡黄色アモルファスの表題化合物を 421mg得た（収
率53％）。Compound of Example 8 (513 mg, 758 μmol)
And 2-cyclopentyloxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (567 mg, 1.
14 mmol) and treated in the same manner as in Example 10 to obtain 421 mg of the pale yellow amorphous title compound (yield 53%).
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−
2.00（６Ｈ，ｍ）、3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、
3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.90−5.00（１Ｈ，
ｍ）、5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.95−6.05
（１Ｈ，ｍ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 8.8Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、
7.23−7.46（26Ｈ，ｍ）、7.62（１Ｈ，ｓ）、8.15−8.
18（１Ｈ，ｍ）、8.60−8.62（１Ｈ，ｍ）、9.08（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.5Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.60-
2.00 (6H, m), 3.51 (1H, d, J = 18.1Hz),
3.75 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.90-5.00 (1H,
m), 5.13 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.95-6.05
(1H, m), 6.73 (1H, s), 6.89 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, s),
7.23-7.46 (26H, m), 7.62 (1H, s), 8.15-8.
18 (1H, m), 8.60-8.62 (1H, m), 9.08 (1
H, d, J = 2.5Hz)
【００７１】実施例12 ７β−アミノ−３−（４−フェニルチアゾール−２−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル 実施例２の化合物（1.47ｇ，2.18mmol）の塩化メチレン
（22ml）溶液に氷冷下５塩化リン（ 681mg，3.27mmol）
およびピリジン（ 423μl ，5.23mmol）を順次加え、同
温にて 1.5時間攪拌した。これにメタノール（ 5.5ml）
を加え同温にて更に３時間、水（22ml）を加え１時間攪
拌した。水層を除き、新たに水（22ml）を加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、有機層を分取し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［塩化
メチレン−酢酸エチル＝10:1］にて精製し、淡黄褐色ア
モルファスの表題化合物を 298mg得た（収率24％）。 Example 12 Diphenylmethyl 7β-amino-3- (4-phenylthiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate The compound of Example 2 (1.47 g, 2.18 mmol) in methylene chloride ( 22ml) solution under ice-cooling phosphorus pentachloride (681mg, 3.27mmol)
And pyridine (423 μl, 5.23 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Add to this methanol (5.5 ml)
Was added and water (22 ml) was added at the same temperature for 3 hours, and the mixture was stirred for 1 hour. The aqueous layer was removed, water (22 ml) was newly added, the pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate = 10: 1] to obtain 298 mg of a pale tan amorphous title compound. 24%).
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.52
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.00
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.23
−7.45（13Ｈ，ｍ）、7.52（１Ｈ，ｓ）、7.87（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.52
(1H, d, J = 17.6Hz), 3.74 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 4.80 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.00
(1H, d, J = 5.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.23
-7.45 (13H, m), 7.52 (1H, s), 7.87 (2H,
d, J = 7.3Hz)
【００７３】実施例13〜17 実施例３〜８の化合物を用い、実施例12と同様に処理す
ることにより、下記表４記載の化合物を得た。 Examples 13 to 17 By using the compounds of Examples 3 to 8 and treating in the same manner as in Example 12, compounds shown in Table 4 below were obtained.
【００７４】[0074]
【表４】 [Table 4]
【００７５】実施例13 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.80
（１Ｈ， brs）、5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、7.
00（１Ｈ，ｓ）、7.07（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.9Ｈ
ｚ）、7.22−7.45（13Ｈ，ｍ） Example 13 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.51 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.76 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.80
(1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.
00 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 4.9,3.9H
z), 7.22-7.45 (13H, m)
【００７６】実施例14 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.85
−4.95（１Ｈ，br）、5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Ｈ
ｚ）、7.02（１Ｈ，ｓ）、7.20−7.53（12Ｈ，ｍ）、7.
63（１Ｈ，ｓ）、7.84−7.94（４Ｈ，ｍ）、8.42（１
Ｈ，ｓ） Example 14 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.55 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.77 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.85
-4.95 (1H, br), 5.02 (1H, d, J = 4.9H
z), 7.02 (1H, s), 7.20-7.53 (12H, m), 7.
63 (1H, s), 7.84-7.94 (4H, m), 8.42 (1
H, s)
【００７７】実施例15 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.80
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
5.4Ｈｚ）、6.49（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 3.4， 2.0Ｈ
ｚ）、6.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈｚ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.24−7.45（12Ｈ，ｍ） Example 15 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.47 (1H, d, J
= 18.1Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.80
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.00 (1H, d, J =
5.4Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.4, 2.0H
z), 6.82 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.00 (1H,
s), 7.24-7.45 (12H, m)
【００７８】実施例16 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.79
（１Ｈ， brs）、4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.
02（１Ｈ，ｓ）、7.24−7.54（14Ｈ，ｍ）、7.66（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈ
ｚ）、8.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.8Ｈｚ） Example 16 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.60 (1 H, d, J
= 17.6Hz), 3.81 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.79
(1H, brs), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.
02 (1H, s), 7.24-7.54 (14H, m), 7.66 (1
H, d, J = 6.8Hz, 7.91 (2H, d, J = 9.3H)
z), 8.18 (1H, d, J = 9.8Hz)
【００７９】実施例17 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.96
（２Ｈ，ｓ）、4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.01
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.01（１Ｈ，ｓ）、7.22
−7.46（12Ｈ，ｍ）、7.55（１Ｈ，ｓ）、7.57（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、7.81−7.89（３Ｈ，ｍ）、8.08
（１Ｈ，ｓ） Example 17 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.54 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.75 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.96
(2H, s), 4.80 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.01
(1H, d, J = 4.9Hz), 7.01 (1H, s), 7.22
-7.46 (12H, m), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H,
d, J = 8.3Hz), 7.81-7.89 (3H, m), 8.08
(1H, s)
【００８０】実施例18 ７β−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（４−
フェニルチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル 実施例12の化合物（99.3mg， 178μmol ）および２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸（ 158mg， 356μmol ）の塩化メチレン
（ 1.8ml）懸濁液に氷冷下、オキシ塩化リン（24.9μl
， 267μmol ）次いでピリジン（50.4μl ， 623μmol
）を加え、同温にて１時間攪拌した。水（ 1.8ml）を
加え、更に１時間攪拌後、有機層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得らえる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［塩化メチレン−酢
酸エチル＝20:1］にて精製し、淡黄色アモルファスの表
題化合物を 132mg得た（収率75％）。 Example 18 7β- [2-Methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3- (4-
Phenylthiazol-2-yl) thio-3-cephem-
4-Carboxylic acid diphenylmethyl compound of Example 12 (99.3 mg, 178 μmol) and 2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazole-
4-yl) acetic acid (158 mg, 356 μmol) suspended in methylene chloride (1.8 ml) under ice-cooling, and phosphorus oxychloride (24.9 μl)
, 267 μmol) and then pyridine (50.4 μl, 623 μmol
) Was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (1.8 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour, then the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate = 20: 1] to obtain 132 mg of a pale yellow amorphous title compound (yield 75%).
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.51
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
8.1Ｈｚ）、4.05（３Ｈ，ｓ）、5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.96（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 4.9Ｈ
ｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈ
ｚ）、6.99（２Ｈ，ｓ）、7.23−7.46（28Ｈ，ｍ）、7.
55（１Ｈ，ｓ）、7.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.51
(1H, d, J = 18.1Hz), 3.71 (1H, d, J = 1
8.1Hz), 4.05 (3H, s), 5.11 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.96 (1H, dd, J = 8.8, 4.9H
z), 6.73 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.8H
z), 6.99 (2H, s), 7.23-7.46 (28H, m), 7.
55 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 6.8Hz)
【００８２】実施例19〜37 実施例12〜17の化合物およびイミノ酢酸誘導体を用い、
実施例18と同様に処理することにより、下記表５記載の
化合物を得た。 Examples 19-37 Using the compounds of Examples 12-17 and the iminoacetic acid derivative,
By treating in the same manner as in Example 18, the compounds shown in Table 5 below were obtained.
【００８３】[0083]
【表５】 [Table 5]
【００８４】実施例19 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、5.09
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.90（２Ｈ，brs）、5.9
5（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 4.9Ｈｚ）、6.53（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.62（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.27−7.48（28Ｈ，ｍ）、7.55（１Ｈ，ｓ）、7.
87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ） Example 19 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.37 (1 H, d, J
= 17.6Hz), 3.59 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.09
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.90 (2H, brs), 5.9
5 (1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.53 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.27-7.48 (28H, m), 7.55 (1H, s), 7.
87 (1H, d, J = 6.8Hz)
【００８５】実施例20 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.50−2.00（８Ｈ，
ｍ）、3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.73（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.92−4.95（１Ｈ，ｍ）、5.11
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
8.8， 4.9Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.85（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、6.99（１Ｈ，
ｓ）、7.23−7.46（28Ｈ，ｍ）、7.55（１Ｈ，ｓ）、7.
87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ） Example 20 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.50-2.00 (8H,
m), 3.50 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.73 (1H,
d, J = 18.1Hz), 4.92-4.95 (1H, m), 5.11
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.98 (1H, dd, J =
8.8, 4.9Hz), 6.73 (1H, s), 6.85 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 6.99 (1H,
s), 7.23-7.46 (28H, m), 7.55 (1H, s), 7.
87 (2H, d, J = 7.3Hz)
【００８６】実施例21 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.05
（３Ｈ，ｓ）、5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.97
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 4.9Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，
ｓ）、6.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.98（２Ｈ，
ｓ）、7.07（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.9Ｈｚ）、7.23
−7.45（28Ｈ，ｍ） Example 21 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.49 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.74 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.05
(3H, s), 5.12 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.97
(1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.73 (1H,
s), 6.80 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (2H,
s), 7.07 (1H, dd, J = 4.9, 3.9Hz), 7.23
-7.45 (28H, m)
【００８７】実施例22 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、5.08
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.85−6.10（２Ｈ，b
r）、5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3， 4.9Ｈｚ）、6.52
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、6.62（１Ｈ，ｓ）、7.00
（１Ｈ，ｓ）、7.07（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9， 3.9Ｈ
ｚ）、7.23−7.47（28Ｈ，ｍ） Example 22 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.36 (1 H, d, J
= 17.6Hz), 3.61 (1H, d, J = 18.1Hz), 5.08
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.85-6.10 (2H, b
r), 5.95 (1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 6.52
(1H, d, J = 8.3Hz), 6.62 (1H, s), 7.00
(1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 4.9, 3.9H
z), 7.23-7.47 (28H, m)
【００８８】実施例23 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.50−2.00（８Ｈ，
ｍ）、3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.90−4.95（１Ｈ，ｍ）、5.11
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
9.3， 4.9Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.86（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.97（１Ｈ，ｓ）、6.98（１Ｈ，
ｓ）、7.07（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.9Ｈｚ）、7.23
−7.45（28Ｈ，ｍ） Example 23 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.50-2.00 (8H,
m), 3.49 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.74 (1H,
d, J = 18.1Hz), 4.90-4.95 (1H, m), 5.11
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.98 (1H, dd, J =
9.3, 4.9Hz), 6.73 (1H, s), 6.86 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.98 (1H,
s), 7.07 (1H, dd, J = 4.9, 3.9Hz), 7.23
-7.45 (28H, m)
【００８９】実施例24 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、5.11
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.65−5.85（２Ｈ，b
r）、5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 9.3， 4.9Ｈｚ）、6.62
（１Ｈ，ｓ）、7.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈｚ）、7.02
（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.53（27Ｈ，ｍ）、7.67（１Ｈ，
ｓ）、7.84−7.94（４Ｈ，ｍ）、8.41（１Ｈ，ｓ） Example 24 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.41 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.11
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.65-5.85 (2H, b
r), 5.98 (1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.62
(1H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.02
(1H, s), 7.23-7.53 (27H, m), 7.67 (1H,
s), 7.84-7.94 (4H, m), 8.41 (1H, s)
【００９０】実施例25 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.00（６Ｈ，
ｍ）、3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.76（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.92−4.95（１Ｈ，ｍ）、5.13
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.99（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
8.8， 5.4Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.85（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.23−7.53（27Ｈ，ｍ）、7.67（１Ｈ，ｓ）、7.
84−7.94（４Ｈ，ｍ）、8.41（１Ｈ，ｓ） Example 25 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.60-2.00 (6H,
m), 3.53 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.76 (1H,
d, J = 18.1Hz), 4.92-4.95 (1H, m), 5.13
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.99 (1H, dd, J =
8.8, 5.4Hz), 6.73 (1H, s), 6.85 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.23-7.53 (27H, m), 7.67 (1H, s), 7.
84-7.94 (4H, m), 8.41 (1H, s)
【００９１】実施例26 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、4.45
−4.47（１Ｈ，ｍ）、4.53−4.54（１Ｈ，ｍ）、4.58−
4.61（１Ｈ，ｍ）、4.70−4.73（１Ｈ，ｍ）、5.14（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.99（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 9.
3， 4.9Ｈｚ）、6.76（１Ｈ，ｓ）、6.78（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 9.3Ｈｚ）、6.97（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.23−7.52（27Ｈ，ｍ）、7.68（１Ｈ，ｓ）、7.
84−7.94（４Ｈ，ｍ）、8.41（１Ｈ，ｓ） Example 26 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.53 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.74 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.45
-4.47 (1H, m), 4.53-4.54 (1H, m), 4.58-
4.61 (1H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 5.14 (1
H, d, J = 4.9 Hz), 5.99 (1H, dd, J = 9.
3, 4.9 Hz), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, d,
J = 9.3 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, s)
s), 7.23-7.52 (27H, m), 7.68 (1H, s), 7.
84-7.94 (4H, m), 8.41 (1H, s)
【００９２】実施例27 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.76
（２Ｈ，ｓ）、5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.98
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 9.8， 4.9Ｈｚ）、6.48（１Ｈ，
ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.04（１Ｈ，ｓ）、7.18−7.
52（27Ｈ，ｍ）、 7.667（１Ｈ，ｓ）、7.673（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 9.8Ｈｚ）、7.83−7.94（４Ｈ，ｍ）、8.43
（１Ｈ，ｓ） Example 27 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.54 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.73 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.76
(2H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.98
(1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 6.48 (1H,
s), 7.00 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.18-7.
52 (27H, m), 7.667 (1H, s), 7.673 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 7.83-7.94 (4H, m), 8.43
(1H, s)
【００９３】実施例28 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.05
（３Ｈ，ｓ）、5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.97
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 9.3， 4.4Ｈｚ）、6.49（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝ 3.4， 2.0Ｈｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、6.78
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
2.9Ｈｚ）、6.99（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.47（27Ｈ，
ｍ） Example 28 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.46 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.70 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.05
(3H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.97
(1H, dd, J = 9.3, 4.4Hz), 6.49 (1H, d
d, J = 3.4, 2.0 Hz), 6.74 (1H, s), 6.78
(1H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (1H, d, J =
2.9Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.47 (27H,
m)
【００９４】実施例29 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、5.09
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.70（２Ｈ，brs）、5.9
8（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 4.9Ｈｚ）、6.49（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝3.4， 2.0Ｈｚ）、6.63（１Ｈ，ｓ）、6.82
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈｚ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.22
−7.47（27Ｈ，ｍ） Example 29 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.33 (1 H, d, J
= 17.6Hz), 3.58 (1H, d, J = 18.1Hz), 5.09
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.70 (2H, brs), 5.9
8 (1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.49 (1H,
dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 6.63 (1H, s), 6.82
(1H, d, J = 3.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.22
-7.47 (27H, m)
【００９５】実施例30 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.00（６Ｈ，
ｍ）、3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.70（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.93−4.96（１Ｈ，ｍ）、5.11
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
9.3， 4.9Ｈｚ）、6.50（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 3.4， 2.0
Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.9
Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.22−
7.47（27Ｈ，ｍ） Example 30 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.60-2.00 (6H,
m), 3.46 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.70 (1H,
d, J = 18.1Hz), 4.93-4.96 (1H, m), 5.11
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.98 (1H, dd, J =
9.3, 4.9Hz), 6.50 (1H, dd, J = 3.4, 2.0
Hz), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.9)
Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-
7.47 (27H, m)
【００９６】実施例31 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.46
−4.48（１Ｈ，ｍ）、4.54（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝2.4Ｈ
ｚ）、4.60−4.62（１Ｈ，ｍ）、4.72−4.74（１Ｈ，
ｍ）、5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.98（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 8.8， 5.4Ｈｚ）、6.49（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
3.4， 2.0Ｈｚ）、6.76（１Ｈ，ｓ）、6.83（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈｚ）、6.98（２Ｈ，ｓ）、7.23−7.47
（27Ｈ，ｍ） Example 31 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.45 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.69 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.46
-4.48 (1H, m), 4.54 (1H, t, J = 2.4H
z), 4.60-4.62 (1H, m), 4.72-4.74 (1H,
m), 5.12 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.98 (1H,
dd, J = 8.8, 5.4Hz), 6.49 (1H, dd, J =
3.4, 2.0Hz), 6.76 (1H, s), 6.83 (1H,
d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, s), 7.23-7.47
(27H, m)
【００９７】実施例32 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、4.05
（３Ｈ，ｓ）、5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.95
（１Ｈ， brs）、6.74（１Ｈ，ｓ）、6.77（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.29−7.53（29Ｈ，ｍ）、7.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
6.8Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.15
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ） Example 32 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.60 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.79 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.05
(3H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.95
(1H, brs), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, d,
J = 8.8Hz), 6.98 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.29-7.53 (29H, m), 7.66 (1H, d, J =
6.8Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.15
(1H, d, J = 7.8Hz)
【００９８】実施例33 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝17.6Ｈｚ）、3.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、5.08
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.68（２Ｈ，brs）、5.9
8（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3， 5.4Ｈｚ）、6.63（１Ｈ，
ｓ）、7.02（１Ｈ，ｓ）、7.25−7.54（29Ｈ，ｍ）、7.
66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.9Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
3.9Ｈｚ）、8.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈｚ） Example 33 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.47 (1 H, d, J
= 17.6Hz), 3.68 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.08
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.68 (2H, brs), 5.9
8 (1H, dd, J = 8.3, 5.4Hz), 6.63 (1H,
s), 7.02 (1H, s), 7.25-7.54 (29H, m), 7.
66 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.91 (2H, t, J =
3.9Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.3Hz)
【００９９】実施例34 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.00（６Ｈ，
ｍ）、3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、3.80（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、4.92−4.95（１Ｈ，ｍ）、5.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
9.3， 5.4Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，ｓ）、6.84（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，
ｓ）、7.28−7.39（23Ｈ，ｍ）、7.45−7.54（６Ｈ，
ｍ）、7.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.4Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈ
ｚ）、[0099]Example 34 1 H-NMR (CDClThree, Δ): 1.60-2.00 (6H,
m), 3.59 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.80 (1H,
d, J = 17.6Hz), 4.92-4.95 (1H, m), 5.10
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.97 (1H, dd, J =
9.3, 5.4Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H,
s), 7.28-7.39 (23H, m), 7.45-7.54 (6H,
m), 7.66 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.91 (2H,
d, J = 7.8Hz, 8.16 (1H, d, J = 9.3H)
z),
【０１００】実施例35 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.96
（２Ｈ，ｓ）、4.05（３Ｈ，ｓ）、5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 4.9Ｈｚ）、5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 9.3， 4.9Ｈ
ｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、6.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈ
ｚ）、6.98（１Ｈ，ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.23−7.
47（27Ｈ，ｍ）、7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、7.
58（１Ｈ，ｓ）、7.81−7.89（３Ｈ，ｍ）、8.08（１
Ｈ，ｓ） Example 35 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.52 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.74 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.96
(2H, s), 4.05 (3H, s), 5.13 (1H, d, J
= 4.9Hz), 5.97 (1H, dd, J = 9.3, 4.9H)
z), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.8H
z), 6.98 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.
47 (27H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.
58 (1H, s), 7.81-7.89 (3H, m), 8.08 (1
H, s)
【０１０１】実施例36 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝18.1Ｈｚ）、3.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、3.95
（２Ｈ，ｓ）、5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.71
（２Ｈ， brs）、5.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3， 5.4Ｈ
ｚ）、6.63（１Ｈ，ｓ）、7.01（１Ｈ，ｓ）、7.28−7.
58（29Ｈ，ｍ）、7.80−7.89（３Ｈ，ｍ）、8.08（１
Ｈ，ｓ） Example 36 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.39 (1 H, d, J
= 18.1Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.95
(2H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.71
(2H, brs), 5.98 (1H, dd, J = 8.3, 5.4H
z), 6.63 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.28-7.
58 (29H, m), 7.80-7.89 (3H, m), 8.08 (1
H, s)
【０１０２】実施例37 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.00（６Ｈ，
ｍ）、3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、3.96（２Ｈ，ｓ）、4.85−5.00
（１Ｈ，ｍ）、5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.99
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8， 5.4Ｈｚ）、6.73（１Ｈ，
ｓ）、6.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、6.96（１Ｈ，
ｓ）、7.00（１Ｈ，ｓ）、7.26−7.47（27Ｈ，ｍ）、7.
57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ）、7.58（１Ｈ，ｓ）、7.
81−7.89（３Ｈ，ｍ）、8.08（１Ｈ，ｓ） Example 37 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.60-2.00 (6H,
m), 3.52 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.74 (1H,
d, J = 17.6Hz), 3.96 (2H, s), 4.85-5.00
(1H, m), 5.12 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.99
(1H, dd, J = 8.8, 5.4Hz), 6.73 (1H,
s), 6.85 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.96 (1H,
s), 7.00 (1H, s), 7.26-7.47 (27H, m), 7.
57 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.58 (1H, s), 7.
81-7.89 (3H, m), 8.08 (1H, s)
【０１０３】実施例38 ７β−フェニルアセトアミド−３−（５−フェニルチア
ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム 実施例２の化合物（ 138mg， 204μmol ）のアニソール
（１ml）溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を加え、室温
にて１時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル
（50ml）に注ぎ、析出晶を濾取し、風乾した。これを水
（４ml）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
ｐＨ7.4 とし、吸着剤ＨＰ-20 ［水→水−アセトニトリ
ル（20:1）→水−アセトニトリル（4:1)］にて精製後、
凍結乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を60.7
mg得た（収率56％）。 Example 38 Sodium 7β-phenylacetamido-3- (5-phenylthiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate A solution of the compound of Example 2 (138 mg, 204 μmol) in anisole (1 ml). Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. After suspending this in water (4 ml), adjust the pH to 7.4 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and add to adsorbent HP-20 [water → water-acetonitrile (20: 1) → water-acetonitrile (4: 1)]. After purification,
By lyophilizing the title compound as a colorless powder, 60.7
mg was obtained (yield 56%).
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.57（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝13.7Ｈｚ）、3.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈ
ｚ）、5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.56（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.20−7.36（６Ｈ，ｍ）、7.44
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
7.3Ｈｚ）、8.03（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 532［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3422，3029，1763，1618，15
22，1476，1443，1395，1350，1263，1179，1074，1026 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 3.36 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.57 (1H,
d, J = 13.7Hz), 3.81 (1H, d, J = 17.1H)
z), 5.09 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.56 (1H,
d, J = 4.9Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.44
(2H, t, J = 7.3Hz), 7.91 (2H, d, J =
7.3 Hz), 8.03 (1 H, s) MS (FAB +, m / z): 532 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3422, 3029, 1763, 1618, 15
22, 1476, 1443, 1395, 1350, 1263, 1179, 1074, 1026
【０１０５】実施例39〜42 実施例３，５，６および８の化合物を実施例38と同様に
処理することにより、下記表６記載の化合物を得た。 Examples 39 to 42 The compounds of Examples 3, 5, 6 and 8 were treated in the same manner as in Example 38 to obtain the compounds shown in Table 6 below.
【０１０６】[0106]
【表６】 [Table 6]
【０１０７】実施例39 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.39
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
7.1Ｈｚ）、5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.58
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.20−7.35（５Ｈ，
ｍ）、7.50−7.56（２Ｈ，ｍ）、7.92−8.06（４Ｈ，
ｍ）、8.18（１Ｈ，ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 582［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3422，1763，1669，1620，15
08，1454，1397，1350，1181，1026 Example 39 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.39
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.84 (1H, d, J = 1
7.1Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.58
(1H, d, J = 4.9Hz), 7.20-7.35 (5H,
m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.92-8.06 (4H,
m), 8.18 (1H, s), 8.49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 582 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3422, 1763, 1669, 1620, 15
08, 1454, 1397, 1350, 1181, 1026
【０１０８】実施例40 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.35
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
3.7Ｈｚ）、3.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.07
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、7.11（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.4Ｈ
ｚ）、7.21−7.32（５Ｈ，ｍ）、7.51−7.53（２Ｈ，
ｍ）、7.86（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 538［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，1763，1618，1539，14
95，1454，1395，1352，1262，1181，1028[0108]Example 40 1 H-NMR (DMSO-d6 + DTwoO, δ): 3.35
(1H, d, J = 16.6Hz), 3.57 (1H, d, J = 1
3.7Hz), 3.79 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.07
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.57 (1H, d, J =
4.9Hz, 7.11 (1H, dd, J = 4.9, 3.4H
z), 7.21-7.32 (5H, m), 7.51-7.53 (2H,
m), 7.86 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 538 [M + H] IR (KBr, cm-1): 3430, 1763, 1618, 1539, 14
95, 1454, 1395, 1352, 1262, 1181, 1028
【０１０９】実施例41 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.32
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
4.1Ｈｚ）、3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Ｈｚ）、3.79
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
5.4Ｈｚ）、5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.59
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 3.4， 1.5Ｈｚ）、6.79（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈｚ）、7.21−7.32（５Ｈ，ｍ）、7.72
（１Ｈ，ｓ）、7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 1.0Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 522［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，1767，1622，1516，13
95，1350，1260，1181，1028 Example 41 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.32
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.49 (1H, d, J = 1
4.1Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.79
(1H, d, J = 16.6Hz), 5.08 (1H, d, J =
5.4Hz), 5.56 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.59
(1H, dd, J = 3.4, 1.5Hz), 6.79 (1H,
d, J = 3.4Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.72
(1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.0Hz) MS (FAB +, m / z): 522 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 1767, 1622, 1516, 13
95, 1350, 1260, 1181, 1028
【０１１０】実施例42 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.50
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Ｈｚ）、3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
4.2Ｈｚ）、3.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.10
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、7.20−7.32（５Ｈ，ｍ）、7.47（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝ 7.8， 4.9Ｈｚ）、8.21（１Ｈ，ｓ）、8.25−
8.27（１Ｈ，ｍ）、8.54（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 1.5
Ｈｚ）、9.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.0Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 533［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3434，1767，1618，1539，14
56，1393，1348，1260，1181，1026 Example 42 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.50
(1H, d, J = 13.7Hz), 3.57 (1H, d, J = 1
4.2Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.10
(1H, d, J = 5.4Hz), 5.57 (1H, d, J =
4.9Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.47 (1H, d
d, J = 7.8, 4.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.25-
8.27 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 4.9,1.5
Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.0Hz) MS (FAB +, m / z): 533 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3434, 1767, 1618, 1539, 14
56, 1393, 1348, 1260, 1181, 1026
【０１１１】実施例43 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−２−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（２−ナ
フチル）チアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム 実施例９の化合物（ 246mg， 238μmol ）のアニソール
（１ml）溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を加え、室温
にて１時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル
（50ml）に注ぎ、析出晶を濾取し、風乾した。これを水
（５ml）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
ｐＨ7.2 とし、吸着剤ＨＰ-20 ［水→水−アセトニトリ
ル（20:1）→水−アセトニトリル（4:1)］にて精製後、
凍結乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を91.7
mg得た（収率60％）。 Example 43 7β- [2- (2-aminothiazol-2-yl) -2
-Methoxyiminoacetamido] -3- [4- (2-naphthyl) thiazol-2-yl] thio-3-cephem-
Sodium 4-carboxylate Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of the compound of Example 9 (246 mg, 238 μmol) in anisole (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. After suspending this in water (5 ml), adjust the pH to 7.2 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and add to adsorbent HP-20 [water → water-acetonitrile (20: 1) → water-acetonitrile (4: 1)]. After purification,
By freeze-drying, 91.7 of the title compound was obtained as a colorless powder.
mg was obtained (60% yield).
【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.84（３Ｈ，
ｓ）、5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.68（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.75（１Ｈ，ｓ）、7.51−7.55
（２Ｈ，ｍ）、7.91−8.06（４Ｈ，ｍ）、8.18（１Ｈ，
ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 647［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3424，1769，1618，1530，14
58，1389，1350，1265，1181，1128，1036 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 3.38 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.84 (3H,
s), 5.18 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.68 (1H,
d, J = 4.9 Hz), 6.75 (1H, s), 7.51-7.55
(2H, m), 7.91-8.06 (4H, m), 8.18 (1H,
s), 8.49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 647 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3424, 1769, 1618, 1530, 14
58, 1389, 1350, 1265, 1181, 1128, 1036
【０１１３】実施例44〜63 実施例10、11、19〜33および35〜37の化合物を実施例43
と同様に処理することにより、下記表７記載の化合物を
得た。[0113] out the compound of Example 44 to 63 Examples 10,11,19～33 and 35-37 cases 43
By treating in the same manner as above, the compounds shown in Table 7 below were obtained.
【０１１４】[0114]
【表７】 [Table 7]
【０１１５】実施例44 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.36
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、5.15
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、7.44（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.3Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、8.03
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 597［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3426，1767，1618，1530，14
76，1443，1389，1350，1267，1181，1036 Example 44 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.36
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.84 (3H, s), 5.15
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.67 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.74 (1H, s), 7.44 (3H, t, J =
7.3Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.03
(1H, s) MS (FAB +, m / z): 597 [M + H] IR (KBr, cm −1 ): 3426, 1767, 1618, 1530, 14
76, 1443, 1389, 1350, 1267, 1181, 1036
【０１１６】実施例45 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.34
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
7.1Ｈｚ）、5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.68
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.66（１Ｈ，ｓ）、7.44
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、7.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
6.8Ｈｚ）、8.03（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 583［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3426，1765，1616，1530，14
76，1443，1391，1348，1267，1182，1040 Example 45 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.34
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.81 (1H, d, J = 1
7.1Hz), 5.15 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.68
(1H, d, J = 4.9Hz), 6.66 (1H, s), 7.44
(3H, t, J = 7.3Hz), 7.91 (2H, d, J =
6.8 Hz), 8.03 (1 H, s) MS (FAB +, m / z): 583 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3426, 1765, 1616, 1530, 14
76, 1443, 1391, 1348, 1267, 1182, 1040
【０１１７】実施例46 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、3.34（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、4.60−4.70（１Ｈ，ｍ）、3.
82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、6.69
（１Ｈ，ｓ）、7.43（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、7.91
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、8.04（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 651［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，2959，1767，1618，15
28，1476，1389，1350，1179，1028 Example 46 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 3.34 (1
H, d, J = 17.1 Hz), 4.60-4.70 (1 H, m), 3.
82 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.16 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.66 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.69
(1H, s), 7.43 (3H, t, J = 7.3Hz), 7.91
(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 651 [M + H] IR (KBr, cm −1 ): 3428, 2959, 1767, 1618, 15
28, 1476, 1389, 1350, 1179, 1028
【０１１８】実施例47 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.34
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、5.14
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、7.11（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝ 4.9， 3.9Ｈｚ）、7.51−7.53（２Ｈ，ｍ）、7.86
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 603［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，1769，1618，1532，13
89，1350，1279，1181，1036 Example 47 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.34
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.84 (3H, s), 5.14
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.67 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.74 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J
= 4.9, 3.9Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.86
(1H, s) MS (FAB +, m / z): 603 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 1769, 1618, 1532, 13
89, 1350, 1279, 1181, 1036
【０１１９】実施例48 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.33
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
6.6Ｈｚ）、5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.68
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.66（１Ｈ，ｓ）、7.11
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
5.4Ｈｚ）、7.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、7.85
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 589［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，1767，1616，1530，13
91，1352，1279，1184，1040 Example 48 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.33
(1H, d, J = 16.6Hz), 3.80 (1H, d, J = 1
6.6Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.68
(1H, d, J = 4.9Hz), 6.66 (1H, s), 7.11
(1H, t, J = 4.9Hz), 7.51 (1H, d, J =
5.4Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.85
(1H, s) MS (FAB +, m / z): 589 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 1767, 1616, 1530, 13
91, 1352, 1279, 1184, 1040
【０１２０】実施例49 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、3.33（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈ
ｚ）、4.60−4.70（１Ｈ，ｍ）、5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
5.4Ｈｚ）、5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、6.69
（１Ｈ，ｓ）、7.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 3.9Ｈ
ｚ）、7.50−7.53（２Ｈ，ｍ）、7.86（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 657［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，2961，1767，1682，16
22，1530，1393，1354，1209，1136，1032 Example 49 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 3.33 (1
H, d, J = 16.6Hz), 3.81 (1H, d, J = 17.1H)
z), 4.60-4.70 (1H, m), 5.15 (1H, d, J =
5.4Hz), 5.66 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.69
(1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 4.9,3.9H
z), 7.50-7.53 (2H, m), 7.86 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 657 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 2961, 1767, 1682, 16
22, 1530, 1393, 1354, 1209, 1136, 1032
【０１２１】実施例50 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.85
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.66
（１Ｈ，ｓ）、7.45−7.60（２Ｈ，ｍ）、7.92−8.06
（４Ｈ，ｍ）、8.18（１Ｈ，ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 633［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，1765，1618，1530，14
56，1389，1348，1182，1040 Example 50 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.85
(1H, d, J = 17.1Hz), 5.18 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.66
(1H, s), 7.45-7.60 (2H, m), 7.92-8.06
(4H, m), 8.18 (1H, s), 8.49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 633 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 1765, 1618, 1530, 14
56, 1389, 1348, 1182, 1040
【０１２２】実施例51 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、3.85（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、4.60−4.70（１Ｈ，ｍ）、5.
19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.69（１Ｈ，ｓ）、7.50−7.56（２Ｈ，
ｍ）、7.92−8.06（４Ｈ，ｍ）、8.19（１Ｈ，ｓ）、8.
49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 701［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3432，2961，1767，1680，16
20，1530，1391，1352，1208，1181，1132，1032 Example 51 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 3.85 (1
H, d, J = 17.1 Hz), 4.60-4.70 (1 H, m), 5.
19 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.67 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.69 (1H, s), 7.50-7.56 (2H,
m), 7.92-8.06 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.
49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 701 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3432, 2961, 1767, 1680, 16
20, 1530, 1391, 1352, 1208, 1181, 1132, 1032
【０１２３】実施例52 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.85
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、4.26（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
3.9Ｈｚ）、4.33（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 3.9Ｈｚ）、4.59
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 3.9Ｈｚ）、4.71（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
3.9Ｈｚ）、5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.70
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.77（１Ｈ，ｓ）、7.51
−7.54（２Ｈ，ｍ）、7.91−8.06（４Ｈ，ｍ）、8.18
（１Ｈ，ｓ）、8.49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 679［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3432，1767，1618，1532，14
60，1389，1352，1269，1200，1034 Example 52 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.85
(1H, d, J = 16.6Hz), 4.26 (1H, t, J =
3.9Hz), 4.33 (1H, t, J = 3.9Hz), 4.59
(1H, t, J = 3.9Hz), 4.71 (1H, t, J =
3.9Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.70
(1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.51
-7.54 (2H, m), 7.91-8.06 (4H, m), 8.18
(1H, s), 8.49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 679 [M + H] IR (KBr, cm −1 ): 3432, 1767, 1618, 1532, 14
60, 1389, 1352, 1269, 1200, 1034
【０１２４】実施例53 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.32
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、5.14
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.58−6.60（１Ｈ，ｍ）、6.74（１Ｈ，
ｓ）、6.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.9Ｈｚ）、7.72（２Ｈ，
ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 587［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3432，1767，1618，1532，14
43，1389，1352，1181，1036 Example 53 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.32
(1H, d, J = 16.6Hz), 3.84 (3H, s), 5.14
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.67 (1H, d, J =
4.9 Hz), 6.58-6.60 (1 H, m), 6.74 (1 H,
s), 6.80 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.72 (2H,
s) MS (FAB +, m / z): 587 [M + H] IR (KBr, cm −1 ): 3432, 1767, 1618, 1532, 14
43, 1389, 1352, 1181, 1036
【０１２５】実施例54 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.31
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
6.6Ｈｚ）、5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.68
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Ｈｚ）、6.55−6.60（１Ｈ，
ｍ）、6.66（１Ｈ，ｓ）、6.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈ
ｚ）、7.71（２Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 573［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，1767，1616，1530，14
43，1389，1348，1262，1196，1040 Example 54 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.31
(1H, d, J = 16.6Hz), 3.79 (1H, d, J = 1
6.6Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.68
(1H, d, J = 4.4Hz), 6.55-6.60 (1H,
m), 6.66 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.4H
z), 7.71 (2H, s) MS (FAB +, m / z): 573 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 1767, 1616, 1530, 14
43, 1389, 1348, 1262, 1196, 1040
【０１２６】実施例55 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、4.60−4.
70（１Ｈ，ｍ）、5.15（１Ｈ，ｓ）、5.66（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.55−6.60（１Ｈ，ｍ）、6.69（１
Ｈ，ｓ）、6.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.9Ｈｚ）、7.72（２
Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 641［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3422，2957，1763，1672，16
16，1530，1447，1389，1345，1256，1202，1080，1024 Example 55 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 4.60-4.
70 (1H, m), 5.15 (1H, s), 5.66 (1H, d,
J = 4.9Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 6.69 (1
H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.72 (2
H, s) MS (FAB +, m / z): 641 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3422, 2957, 1763, 1672, 16
16,1530,1447,1389,1345,1256,1202,1080,1024
【０１２７】実施例56 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.80
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、4.20−4.35（２Ｈ，
ｍ）、4.55−4.75（２Ｈ，ｍ）、5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.55−
6.60（１Ｈ，ｍ）、6.76（１Ｈ，ｓ）、6.80（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 3.4Ｈｚ）、7.71（１Ｈ，ｓ）、7.72（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 619［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，1767，1682，1624，15
35，1391，1356，1208，1134，1038 Example 56 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.80
(1H, d, J = 17.1Hz), 4.20-4.35 (2H,
m), 4.55-4.75 (2H, m), 5.15 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.55-
6.60 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H,
d, J = 3.4Hz), 7.71 (1H, s), 7.72 (1H,
s) MS (FAB +, m / z): 619 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 1767, 1682, 1624, 15
35, 1391, 1356, 1208, 1134, 1038
【０１２８】実施例57 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）： 3.839
（３Ｈ，ｓ）、 3.845（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.
15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.75（１Ｈ，ｓ）、7.54−7.59（３Ｈ，
ｍ）、7.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.3Ｈｚ）、7.86（１Ｈ，
ｓ）、7.97−8.01（２Ｈ，ｍ）、8.26（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝ 6.3， 3.9Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 647［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，1769，1618，1532，14
56，1393，1348，1258，1181，1128，1036 Example 57 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.839
(3H, s), 3.845 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.
15 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.66 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.75 (1H, s), 7.54-7.59 (3H,
m), 7.70 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.86 (1H,
s), 7.97-8.01 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J
= 6.3, 3.9 Hz) MS (FAB +, m / z): 647 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 1769, 1618, 1532, 14
56, 1393, 1348, 1258, 1181, 1128, 1036
【０１２９】実施例58 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.84
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.67
（１Ｈ，ｓ）、7.55−7.60（３Ｈ，ｍ）、7.70（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 5.9Ｈｚ）、7.86（１Ｈ，ｓ）、7.97−8.01
（２Ｈ，ｍ）、8.26（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 5.9，3.9Ｈ
ｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 633［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，1767，1616，1530，13
93，1348，1256，1182，1130，1036 Example 58 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.84
(1H, d, J = 16.6Hz), 5.15 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.68 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.67
(1H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.70 (1H,
d, J = 5.9 Hz), 7.86 (1H, s), 7.97-8.01
(2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 5.9,3.9H
z) MS (FAB +, m / z): 633 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 1767, 1616, 1530, 13
93, 1348, 1256, 1182, 1130, 1036
【０１３０】実施例59 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.83
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.84（３Ｈ，ｓ）、3.99
（２Ｈ，ｓ）、5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、7.32
−7.42（３Ｈ，ｍ）、7.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈ
ｚ）、7.91−7.98（３Ｈ，ｍ）、8.08（１Ｈ，ｓ）、8.
15（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 685［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3424，1767，1616，1532，14
52，1391，1354，1267，1181，1127，1040 Example 59 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.83
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.84 (3H, s), 3.99
(2H, s), 5.17 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.67
(1H, d, J = 4.9Hz), 6.74 (1H, s), 7.32
-7.42 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.3H
z), 7.91-7.98 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.
15 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 685 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3424, 1767, 1616, 1532, 14
52, 1391, 1354, 1267, 1181, 1127, 1040
【０１３１】実施例60 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.82
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.99（２Ｈ，ｓ）、5.16
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.67（１Ｈ，ｓ）、7.30−7.45（３Ｈ，
ｍ）、7.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ）、7.90−8.00
（３Ｈ，ｍ）、8.07（１Ｈ，ｓ）、8.15（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 671［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，1765，1616，1528，14
53，1393，1194，1040 Example 60 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.82
(1H, d, J = 17.1Hz), 3.99 (2H, s), 5.16
(1H, d, J = 4.9Hz), 5.69 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.67 (1H, s), 7.30-7.45 (3H,
m), 7.61 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.90-8.00
(3H, m), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 671 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 1765, 1616, 1528, 14
53, 1393, 1194, 1040
【０１３２】実施例61 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、3.87（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.99（２Ｈ，ｓ）、4.60−4.
70（１Ｈ，ｍ）、5.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.
83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Ｈｚ）、6.69（１Ｈ，ｓ）、7.
30−7.45（３Ｈ，ｍ）、7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈ
ｚ）、7.90−8.05（３Ｈ，ｍ）、8.17（１Ｈ，ｓ）、8.
23（１Ｈ，ｓ）、 ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 739［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3426，1782，1669，1620，15
26，1451，1395，1346，1290，1181，1132，1040 Example 61 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 3.87 (1
H, d, J = 17.1 Hz), 3.99 (2H, s), 4.60-4.
70 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.
83 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.69 (1H, s), 7.
30-7.45 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.3H
z), 7.90-8.05 (3H, m), 8.17 (1H, s), 8.
23 (1H, s), MS (FAB +, m / z): 739 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3426, 1782, 1669, 1620, 15
26, 1451, 1395, 1346, 1290, 1181, 1132, 1040
【０１３３】実施例62 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）： 3.836
（３Ｈ，ｓ）、 3.844（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、5.
16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、6.74（１Ｈ，ｓ）、7.47（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝ 7.8， 4.9Ｈｚ）、8.21（１Ｈ，ｓ）、8.26（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝ 7.8， 2.0Ｈｚ）、8.54（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
4.9， 1.5Ｈｚ）、9.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 1.5Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 598［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3424，1769，1620，1534，14
58，1387，1348，1181，1036 Example 62 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 3.836
(3H, s), 3.844 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.
16 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.67 (1H, d, J =
4.9Hz), 6.74 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J
= 7.8, 4.9Hz), 8.21 (1H, s), 8.26 (1H,
dt, J = 7.8, 2.0Hz), 8.54 (1H, dd, J =
4.9, 1.5Hz), 9.11 (1H, d, J = 1.5Hz) MS (FAB +, m / z): 598 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3424, 1769, 1620, 1534, 14
58, 1387, 1348, 1181, 1036
【０１３４】実施例63 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40−
1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，ｍ）、3.37（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈ
ｚ）、5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.68（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.69（１Ｈ，ｓ）、7.47（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝ 7.8， 4.9Ｈｚ）、8.22（１Ｈ，ｓ）、8.27
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.4Ｈｚ）、9.11（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 652［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3428，2957，1767，1657，16
24，1530，1458，1393，1352，1181，1028 Example 63 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O, δ): 1.40-
1.55 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m), 3.37 (1
H, d, J = 17.1Hz), 3.85 (1H, d, J = 17.1H)
z), 5.18 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.68 (1H,
d, J = 4.9 Hz), 6.69 (1H, s), 7.47 (1H,
dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.27
(1H, d, J = 7.8Hz), 8.54 (1H, d, J =
4.4 Hz), 9.11 (1 H, s) MS (FAB +, m / z): 652 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3428, 2957, 1767, 1657, 16
24, 1530, 1458, 1393, 1352, 1181, 1028
【０１３５】実施例64 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−２−イル）−２
−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（１−ナフチル）チアゾール−２−イル］チオ−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム Example 64 7β- [2- (2-aminothiazol-2-yl) -2
-Cyclopentyloxyiminoacetamide] -3-
[4- (1-naphthyl) thiazol-2-yl] thio-
3-Cephem-4-carboxylate sodium
【０１３６】実施例34の化合物（ 171mg， 157μmol ）
のアニソール（１ml）溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）
を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をジイソプロ
ピルエーテル（50ml）に注ぎ、析出晶を濾取し、風乾し
た。これを水（５ml）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にてｐＨ7.4 とした。析出晶をろ取後、水洗
し、凍結乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を
81.9mg得た（収率74％）。Compound of Example 34 (171 mg, 157 μmol)
Trifluoroacetic acid (1 ml) in anisole (1 ml) solution
Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. This was suspended in water (5 ml) and adjusted to pH 7.4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and lyophilized to give the title compound as a colorless powder.
81.9 mg was obtained (74% yield).
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：1.40−1.90（８Ｈ，ｍ）、3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
17.1Ｈｚ）、3.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Ｈｚ）、4.64−
4.67（１Ｈ，ｍ）、5.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、
5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.4Ｈｚ）、6.70（１Ｈ，ｓ）、
7.55 −7.62（３Ｈ，ｍ）、7.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.9
Ｈｚ）、8.01（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、8.05（１
Ｈ，ｓ）、8.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.8Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 701［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3430，2957，1771，1678，16
63，1624，1534，1395，1350，1181，1024 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 1.40 to 1.90 (8H, m), 3.69 (1H, d, J =
17.1Hz), 3.88 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.64-
4.67 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 4.9Hz),
5.84 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.70 (1H, s),
7.55-7.62 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.9
Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.05 (1
H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.8Hz) MS (FAB +, m / z): 701 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3430, 2957, 1771, 1678, 16
63, 1624, 1534, 1395, 1350, 1181, 1024
【０１３８】実施例65 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−２−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［４−（３−
ピリジル）チアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム Example 65 7β- [2- (2-aminothiazol-2-yl) -2
-Hydroxyiminoacetamide] -3- [4- (3-
Pyridyl) thiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylate sodium salt
【０１３９】実施例８の化合物（ 335mg， 495μmol ）
の塩化メチレン（５ml）溶液に氷冷下５塩化リン（ 155
mg， 743μmol ）およびピリジン（96.2μl ，1.19mmo
l）を順次加え、同温にて 1.5時間攪拌した。これにメ
タノール（1.25ml）を加え同温にて更に３時間、水（５
ml）を加え１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７とし、有機層を分取した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノ酢酸（ 319mg， 743μmol ）を加え、塩
化メチレン（５ml）に溶解後氷冷下、オキシ塩化リン
（92.3μl ， 990μmol ）次いでピリジン（140μl ，
1.73mmol）を加え、同温にて１時間攪拌した。水（２m
l）を加え、更に１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７とし、有機層を分取し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［塩化メチレン−酢酸
エチル（ 5:1→ 1:1）］にて精製し、淡黄色固体を得
た。これをアニソール（１ml）溶解後、トリフルオロ酢
酸（１ml）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を
ジイソプロピルエーテル（50ml）に注ぎ、析出晶を濾取
し、風乾した。これを水（５ml）に懸濁後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にてｐＨ7.4 とし、吸着剤ＨＰ-20
［水→水−アセトニトリル（20:1）→水−アセトニトリ
ル（4:1)］にて精製後、凍結乾燥することにより、黄白
色粉末の表題化合物を56.7mg得た（収率20％）。Compound of Example 8 (335 mg, 495 μmol)
Solution of methylene chloride (5 ml) under ice-cooled phosphorus pentachloride (155
mg, 743 μmol) and pyridine (96.2 μl, 1.19 mmo)
l) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Methanol (1.25 ml) was added to this, and water (5 ml) was added at the same temperature for 3 hours.
ml) was added and stirred for 1 hour. The pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to give a residue with 2- (2
-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-trityloxyiminoacetic acid (319 mg, 743 μmol) was added, dissolved in methylene chloride (5 ml) and then under ice-cooling phosphorus oxychloride (92.3 μl, 990 μmol) and then pyridine (140 μl,
1.73 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (2m
l) was added and the mixture was further stirred for 1 hour, adjusted to pH 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [methylene chloride-ethyl acetate (5: 1 → 1: 1)] to obtain a pale yellow solid. This was dissolved in anisole (1 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. After suspending this in water (5 ml), the pH was adjusted to 7.4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the adsorbent HP-20 was used.
After purification with [water → water-acetonitrile (20: 1) → water-acetonitrile (4: 1)], lyophilization gave 56.7 mg of the title compound as a yellowish white powder (yield 20%).
【０１４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：3.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、3.83（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈ
ｚ）、5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.66（１Ｈ，
ｓ）、7.47（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3， 4.9Ｈｚ）、8.20
（１Ｈ，ｓ）、8.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.54
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.9， 1.5Ｈｚ）、9.10（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 1.5Ｈｚ）、 ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 584［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3422，1767，1618，1532，14
60，1389，1350，1184，1127，1040 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 3.35 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.83 (1H,
d, J = 17.1Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.9H)
z), 5.69 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.66 (1H,
s), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 4.9Hz), 8.20
(1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.54
(1H, dd, J = 4.9, 1.5Hz), 9.10 (1H,
d, J = 1.5 Hz), MS (FAB +, m / z): 584 [M + H] IR (KBr, cm −1 ): 3422, 1767, 1618, 1532, 14
60, 1389, 1350, 1184, 1127, 1040
【０１４１】実施例66 ３−［４−（１−メチルピリジニウム−３−イル）チア
ゾール−２−イル］チオ−７β−フェニルアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボキシレート Example 66 3- [4- (1-Methylpyridinium-3-yl) thiazol-2-yl] thio-7β-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
【０１４２】実施例８の化合物（ 100mg， 148μmol ）
のアセトニトリル（ 1.5ml）溶液にヨードメタン（92.1
μl ，1.48mmol）を加え、室温にて８時間攪拌した。反
応液を留去して得られる残渣をアニソール（ 0.5ml）溶
解後、トリフルオロ酢酸（ 0.5ml）を加え、室温にて１
時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル（50m
l）に注ぎ、析出晶を濾取し、風乾した。これを水（５m
l）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ
7.4 とし、吸着剤ＨＰ-20 ［水→水−アセトニトリル
（20:1）→水−アセトニトリル（4:1)］にて精製後、凍
結乾燥することにより、黄色粉末の表題化合物を26.6mg
得た（収率34％）。Compound of Example 8 (100 mg, 148 μmol)
Solution of iodomethane (92.1
μl, 1.48 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was distilled off, the residue obtained was dissolved in anisole (0.5 ml), trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Stirred for hours. The reaction solution is diisopropyl ether (50m
l), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. This is water (5m
l) and then suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
7.4 and adsorbent HP-20 [water → water-acetonitrile (20: 1) → water-acetonitrile (4: 1)], followed by freeze-drying to give 26.6 mg of the title compound as a yellow powder.
Obtained (yield 34%).
【０１４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.86（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝16.6Ｈｚ）、4.41（３Ｈ，ｓ）、5.10（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈ
ｚ）、7.20−7.35（５Ｈ，ｍ）、8.10−8.20（１Ｈ，
ｍ）、8.51（１Ｈ，ｓ）、8.85−9.00（２Ｈ，ｍ）、9.
50（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 525［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3420，3065，1761，1618，15
28，1495，1385，1345，1260，1179，1026 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 3.33 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.86 (1H,
d, J = 16.6Hz), 4.41 (3H, s), 5.10 (1H,
d, J = 4.9Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9H)
z), 7.20-7.35 (5H, m), 8.10-8.20 (1H,
m), 8.51 (1H, s), 8.85-9.00 (2H, m), 9.
50 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 525 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3420, 3065, 1761, 1618, 15
28, 1495, 1385, 1345, 1260, 1179, 1026
【０１４４】実施例67 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−２−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（１−メ
チルピリジニウム−３−イル）チアゾール−２−イル］
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート Example 67 7β- [2- (2-aminothiazol-2-yl) -2
-Methoxyiminoacetamido] -3- [4- (1-methylpyridinium-3-yl) thiazol-2-yl]
Thio-3-cephem-4-carboxylate
【０１４５】実施例10の化合物（ 273mg， 277μmol ）
のアセトニトリル（３ml）溶液にヨードメタン（ 172μ
l ，2.77mmol）を加え、室温にて９時間攪拌した。反応
液を留去して得られる残渣をアニソール（１ml）に溶解
後、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、室温にて１時間
攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル（50ml）に
注ぎ、析出晶を濾取し、風乾した。これを水（５ml）に
懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ7.4 と
し、吸着剤ＨＰ-20 ［水→水−アセトニトリル（20:1）
→水−アセトニトリル（4:1)］にて精製後、凍結乾燥す
ることにより、黄色粉末の表題化合物を 126mg得た（収
率77％）。Compound of Example 10 (273 mg, 277 μmol)
Solution of acetonitrile (3 ml) in iodomethane (172 μ
(1, 2.77 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The residue obtained by distilling the reaction solution was dissolved in anisole (1 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. After suspending this in water (5 ml), the pH was adjusted to 7.4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the adsorbent HP-20 [water → water-acetonitrile (20: 1)] was added.
→ Water-acetonitrile (4: 1)] and lyophilized to give 126 mg of the title compound as a yellow powder (yield 77%).
【０１４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）： 3.836（３Ｈ，ｓ）、 3.839（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1
7.1Ｈｚ）、4.41（３Ｈ，ｓ）、5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
4.9Ｈｚ）、5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈｚ）、6.73
（１Ｈ，ｓ）、8.15（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.50
（１Ｈ，ｓ）、8.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、8.97
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、9.49（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 590［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3422，1771，1618，1532，13
81，1343，1177，1032 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 3.836 (3H, s), 3.839 (1H, d, J = 1)
7.1Hz), 4.41 (3H, s), 5.17 (1H, d, J =
4.9Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.73
(1H, s), 8.15 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.50
(1H, s), 8.90 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.97
(1H, d, J = 8.8Hz), 9.49 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 590 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3422, 1771, 1618, 1532, 13
81, 1343, 1177, 1032
【０１４７】実施例68 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−２−イル）−２
−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（１−メチルピリジニウム−３−イル）チアゾー
ル−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート Example 68 7β- [2- (2-aminothiazol-2-yl) -2
-Cyclopentyloxyiminoacetamide] -3-
[4- (1-Methylpyridinium-3-yl) thiazol-2-yl] thio-3-cephem-4-carboxylate
【０１４８】実施例11の化合物（ 210mg， 202μmol ）
のアセトニトリル（２ml）溶液にヨードメタン（ 126μ
l ，2.02mmol）を加え、室温にて９時間攪拌した。反応
液を留去して得られる残渣をアニソール（１ml）に溶解
後、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、室温にて１時間
攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル（50ml）に
注ぎ、析出晶を濾取し、風乾した。これを水（５ml）に
懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ7.4 と
し、析出晶を濾取し、水洗後、凍結乾燥することによ
り、黄褐色粉末の表題化合物を86.9mg得た（収率67
％）。Compound of Example 11 (210 mg, 202 μmol)
Solution of iodomethane (126 μm) in acetonitrile (2 ml)
(1, 2.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The residue obtained by distilling the reaction solution was dissolved in anisole (1 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was poured into diisopropyl ether (50 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration and air dried. This was suspended in water (5 ml), adjusted to pH 7.4 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and freeze-dried to obtain 86.9 mg of the title compound as a yellowish brown powder. (Yield 67
%).
【０１４９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ，
δ）：1.40−1.55（２Ｈ，ｍ）、1.60−1.90（６Ｈ，
ｍ）、3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、3.89（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝17.1Ｈｚ）、4.41（３Ｈ，ｓ）、5.18（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 4.9Ｈ
ｚ）、6.69（１Ｈ，ｓ）、8.15（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.
3， 5.9Ｈｚ）、8.50（１Ｈ，ｓ）、8.89（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝ 5.9Ｈｚ）、8.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、9.
48（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ＋， m/z）： 644［Ｍ＋Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3418，2959，1773，1615，15
34，1385，1345，1258，1202，1175，1128，1086，1030 1 H-NMR (DMSO-d6 + D 2 O,
δ): 1.40 to 1.55 (2H, m), 1.60 to 1.90 (6H,
m), 3.31 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.89 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 4.41 (3H, s), 5.18 (1H,
d, J = 5.4Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9H)
z), 6.69 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.
3, 5.9Hz), 8.50 (1H, s), 8.89 (1H, d,
J = 5.9Hz), 8.97 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.
48 (1H, s) MS (FAB +, m / z): 644 [M + H] IR (KBr, cm -1 ): 3418, 2959, 1773, 1615, 15
34, 1385, 1345, 1258, 1202, 1175, 1128, 1086, 1030
Claims (4)
合物及びその薬理学上許容される塩並びに生理的に加水
分解可能なカルボン酸エステル。 ［式中、Ｒ1 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の
保護基又はカルボキシル基と共同で生体内で加水分解可
能なエステル基、Ｒ2 はフェニルアセチル基又は （式中、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ基、Ｒ5 は
水素原子、メチル基、シクロアルキル基又は２−フルオ
ロエチル基を示す。）、Ｒ3 は３−ピリジル基、Ｎ−メ
チルピリジニウム−３−イル基、フェニル基、２−チエ
ニル基、２−フリル基、２−フルオレニル基、１−ナフ
チル基又は２−ナフチル基、ｎは０又は１を示す。］1. A novel cephem compound represented by the general formula (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, and a physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester. [Wherein R 1 is a hydrogen atom, a metal atom, a protective group for a carboxyl group or an ester group that can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, and R 2 is a phenylacetyl group or (In the formula, R 4 represents an optionally protected amino group, R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group or a 2-fluoroethyl group.), R 3 represents a 3-pyridyl group, N-methyl. Pyridinium-3-yl group, phenyl group, 2-thienyl group, 2-furyl group, 2-fluorenyl group, 1-naphthyl group or 2-naphthyl group, and n represents 0 or 1. ]
ボキシル基の保護基又はカルボキシル基と共同で生体内
で加水分解可能なエステル基、Ｒ2 はフェニルアセチル
基又は （式中、Ｒ4 は保護されていても良いアミノ基、Ｒ5 は
水素原子、メチル基、シクロアルキル基又は２−フルオ
ロエチル基を示す。ｎは０又は１を示す。］に一般式
（３）で表される化合物 ［式中、Ｍは水素原子、金属原子又は４級アンモニウ
ム、Ｒ3 は３−ピリジル基、Ｎ−メチルピリジニウム−
３−イル基、フェニル基、２−チエニル基、２−フリル
基、２−フルオレニル基、１−ナフチル基又は２−ナフ
チル基を示す。］を反応させ、そして必要ならば側鎖Ｒ
2 の変換、スルホキシドの形成及び還元後、反応生成物
から保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の
新規セフェム化合物の製造法。2. A compound represented by the general formula (2) [Wherein Y is a leaving group, R 1 is a hydrogen atom, a metal atom, a protecting group for a carboxyl group or an ester group that can be hydrolyzed in vivo in cooperation with a carboxyl group, R 2 is a phenylacetyl group or (In the formula, R 4 represents an amino group which may be protected, R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cycloalkyl group or a 2-fluoroethyl group. N represents 0 or 1.) Compound represented by 3) [In the formula, M is a hydrogen atom, a metal atom or a quaternary ammonium, R 3 is a 3-pyridyl group, N-methylpyridinium-
A 3-yl group, a phenyl group, a 2-thienyl group, a 2-furyl group, a 2-fluorenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group is shown. ], And if necessary the side chain R
The method for producing a novel cephem compound according to claim 1, wherein the protecting group is removed from the reaction product after the conversion of 2 and the formation and reduction of the sulfoxide.
はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する
抗菌剤。4. An antibacterial agent containing the novel cephem compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8114379A JPH09278779A (en) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Cephalosporin effective against mrsa |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8114379A JPH09278779A (en) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Cephalosporin effective against mrsa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09278779A true JPH09278779A (en) | 1997-10-28 |
Family
ID=14636217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8114379A Pending JPH09278779A (en) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Cephalosporin effective against mrsa |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09278779A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002004464A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Lg Life Sciences Ltd | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
-
1996
- 1996-04-12 JP JP8114379A patent/JPH09278779A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002004464A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Lg Life Sciences Ltd | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
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