JPH09110698A - Production of oral medicine composition - Google Patents
Production of oral medicine compositionInfo
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- JPH09110698A JPH09110698A JP27089295A JP27089295A JPH09110698A JP H09110698 A JPH09110698 A JP H09110698A JP 27089295 A JP27089295 A JP 27089295A JP 27089295 A JP27089295 A JP 27089295A JP H09110698 A JPH09110698 A JP H09110698A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分の経時的
分解が抑制された安定な経口用医薬組成物の製造法に関
する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a stable oral pharmaceutical composition in which the decomposition of an active ingredient over time is suppressed.
【０００２】[0002]
【従来の技術】次の式（１）2. Description of the Related Art The following equation (1)
【０００３】[0003]
【化１】 Embedded image
【０００４】で表される（Ｅ）−１−［４−（２−ジメ
チルアミノ）エトキシ］フェニル−２−（４−イソプロ
ピルフェニル）−１−（４−ホスホノオキシ）フェニル
−１−ブテン〔以下化合物（１）と称す〕は、優れた抗
エストロゲン作用を有し乳癌治療薬として有用であるこ
とが知られている（特公平５−５７２７７号公報）。こ
の化合物（１）は単独で固体状態では、温度、湿度、光
に対して安定であるが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等の添加剤を配合した製剤
処方で錠剤化した場合、これらの添加剤に含まれる水
分、加圧成型による錠剤内部の添加剤との接触度合の増
加、加圧による結晶性の低下などの影響により、経時的
な分解物の増加が加速されることが報告されている（ケ
ミカル ファーマシューティカル ブリチン（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌ
ｌｅｔｉｎ），４２（１２），２５８２（１９９
４））。そこで化合物（１）を含む製剤の安定化は従
来、低水分化により行われてきた。しかし、このような
低水分化はとかく製剤のコストアップとなるという問題
がある。(E) -1- [4- (2-Dimethylamino) ethoxy] phenyl-2- (4-isopropylphenyl) -1- (4-phosphonooxy) phenyl-1-butene [hereinafter compound (1)] is known to have an excellent anti-estrogen action and to be useful as a therapeutic drug for breast cancer (Japanese Patent Publication No. 5-57277). This compound (1) is stable to temperature, humidity and light in the solid state by itself, but addition of excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. When tableted with a pharmaceutical formulation containing agents, it may be affected by moisture contained in these additives, increase in the degree of contact with the additives inside the tablet due to pressure molding, decrease in crystallinity due to pressure, etc. It has been reported that the increase of chemical degradation products is accelerated (Chemical Pharmaceutical Britin (Chem
ical & Pharmaceutical Bul
letin), 42 (12), 2582 (199)
4)). Therefore, the preparation containing the compound (1) has been stabilized by reducing the water content. However, there is a problem that such low water content increases the cost of the preparation.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、化合物（１）に種々の添加剤を添加して製剤化した
ときに生ずる化合物（１）の経時的な分解を抑制し得る
とともに、コスト面でも充分に実用性のある化合物
（１）含有の安定な経口用医薬組成物の製造法を提供す
ることにある。Therefore, an object of the present invention is to prevent the decomposition of the compound (1) with time, which occurs when various additives are added to the compound (1) to formulate it. Another object of the present invention is to provide a method for producing a stable oral pharmaceutical composition containing compound (1) which is sufficiently practical in terms of cost.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、化合物（１）の安定性を向上させるべく鋭意検
討したところ、化合物（１）とポリエチレングリコール
とを混合して溶融造粒することにより、化合物（１）が
安定化し、また加圧成型によっても化合物（１）の分解
物が増加しないことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。[Means for Solving the Problems] In view of the above circumstances, the present inventors have made earnest studies to improve the stability of the compound (1), and found that the compound (1) and polyethylene glycol are mixed and melt-formed. By granulating, the compound (1) was stabilized, and it was found that the decomposition product of the compound (1) did not increase even by pressure molding, and the present invention was completed.
【０００７】すなわち、本発明は、化合物（１）及びポ
リエチレングリコールを含有する組成物を溶融造粒する
ことを特徴とする経口用医薬組成物の製造法を提供する
ことにある。That is, the present invention provides a method for producing an oral pharmaceutical composition, which comprises melt granulating a composition containing the compound (1) and polyethylene glycol.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】従来、抗アンジオテンシンII作用
を有する薬剤にポリエチレングリコールを粉末添加する
か又は溶媒を加えて混和することにより安定化を達成で
きることが報告されている（例えば特開平５−１９４２
１８号公報）が、化合物（１）及びポリエチレングリコ
ールを含む組成物を溶融造粒することにより化合物
（１）を安定化した経口用製剤が得られることについて
は知られていない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION It has been conventionally reported that stabilization can be achieved by adding polyethylene glycol as a powder to a drug having an anti-angiotensin II action or by mixing it with a solvent (for example, JP-A-5-1942).
No. 18) does not know that an oral preparation in which the compound (1) is stabilized can be obtained by melt granulating a composition containing the compound (1) and polyethylene glycol.
【０００９】化合物（１）と混合するポリエチレングリ
コールは、有効成分である化合物（１）に対して悪影響
を及ぼさないものであればいかなるものでもよいが、安
定化効果の点から融点が２０〜７０℃のものが好まし
く、５０〜７０℃のものが特に好ましい。ポリエチレン
グリコールは固体状又は液状で化合物（１）に添加され
る。The polyethylene glycol to be mixed with the compound (1) may be any one as long as it does not adversely affect the compound (1) which is an active ingredient, but has a melting point of 20 to 70 from the viewpoint of stabilizing effect. The thing of 50 degreeC is preferable, and the thing of 50-70 degreeC is especially preferable. Polyethylene glycol is added to the compound (1) in solid or liquid form.
【００１０】ポリエチレングリコールの含有量は、本発
明に係る経口用医薬組成物（以下本発明組成物というこ
とがある）を水溶液中で３０分以内に崩壊させること、
及び化合物（１）の安定化効果の点から本発明組成物中
に０．５〜４０重量％とすることが好ましく、１〜３５
重量％が特に好ましい。The content of polyethylene glycol is such that the oral pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter sometimes referred to as the composition of the present invention) is disintegrated in an aqueous solution within 30 minutes,
From the viewpoint of the stabilizing effect of the compound (1), it is preferably 0.5 to 40% by weight in the composition of the present invention, and 1 to 35
% By weight is particularly preferred.
【００１１】また、化合物（１）の含有量は本発明組成
物中に０．７〜３０重量％とすることが好ましく、５．
６〜２２重量％とすることが特に好ましい。The content of the compound (1) is preferably 0.7 to 30% by weight in the composition of the present invention.
It is particularly preferable that the amount is 6 to 22% by weight.
【００１２】本発明方法における溶融造粒は、化合物
（１）、ポリエチレングリコール、及び、必要に応じて
後述する他の添加剤を加えた組成物を溶融状態にした後
に造粒すればよい。例えばこの溶融造粒はポリエチレン
グリコールと化合物（１）を混合した後、攪拌しながら
加熱溶融し引き続き他の添加剤を添加することにより行
うことができる。また、ポリエチレングリコールをその
融点より５〜２０℃高い温度で溶融させて化合物（１）
及び他の添加剤を添加して攪拌しながら造粒してもよ
い。In the melt granulation in the method of the present invention, the compound (1), polyethylene glycol and, if necessary, the composition to which other additives described later are added are melted and then granulated. For example, this melt granulation can be carried out by mixing polyethylene glycol and the compound (1), then heating and melting with stirring, and subsequently adding other additives. In addition, the compound (1) is prepared by melting polyethylene glycol at a temperature 5 to 20 ° C. higher than its melting point.
Alternatively, other additives may be added and granulated with stirring.
【００１３】添加剤としては、例えば結晶セルロース
〔アビセルＰＨ１０１（旭化成製）等〕、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、カルメロースカルシウム、
コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、蔗糖、ブドウ
糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム等の賦形剤；ア
ラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の結合剤；ステアリン酸
マグネシウム、タルク、合成珪酸アルミニウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、パラフ
ィン等の滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などが挙げら
れる。Examples of the additives include crystalline cellulose [Avicel PH101 (manufactured by Asahi Kasei) and the like], carboxymethyl cellulose calcium, carmellose calcium,
Excipients such as corn starch, wheat starch, lactose, sucrose, glucose, calcium sulfate, calcium phosphate; binders such as gum arabic, gelatin, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose; magnesium stearate, talc, synthetic Lubricants such as aluminum silicate, sodium lauryl sulfate, boric acid, magnesium oxide, and paraffin, coloring agents, flavoring agents, and flavoring agents can be used.
【００１４】このようにして得られる造粒品は、このま
まで又は整粒して顆粒剤、細粒剤、カプセル剤の形態と
することもでき、また、加圧成型により錠剤の形態とす
ることもできる。ここで、加圧成型とは、加圧により圧
縮して所望の形態に成型することであり、一般的には打
錠などをいう。なお、これらの所望の形態への成型時に
前記の添加剤を配合することもできる。The granulated product thus obtained can be used in the form of granules, fine granules or capsules as it is or by sizing, or can be formed into tablets by pressure molding. You can also Here, pressure molding is compression by pressure and molding into a desired form, and generally means tableting or the like. In addition, the above-mentioned additives can be blended at the time of molding into these desired forms.
【００１５】錠剤は公知の方法でコーティングすること
によりコーティング錠とすることもできる。コーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどの通常用いられるコーテ
ィング剤が挙げられ、コーティング助剤としては、ポリ
エチレングリコール６０００（平均分子量６０００、以
下同じ）、ポリソルベート〔Ｔｗｅｅｎ８０（日光ケミ
カルズ製）等〕、酸化チタン、ベンガラ等の色素などが
挙げられる。The tablet may be coated by a known method to give a coated tablet. Examples of the coating agent include commonly used coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone, and coating aids include polyethylene glycol 6000 (average molecular weight 6000, the same applies hereinafter), polysorbate [Tween80 (Manufactured by Nikko Chemicals, etc.), and pigments such as titanium oxide and red iron oxide.
【００１６】このようにして得られる経口用医薬組成物
は、成型による経時的な分解が抑制され、安定な製剤と
なり経口乳癌治療剤として好適なものである。本発明組
成物を例えばヒト、イヌなどの哺乳動物の乳癌の治療に
用いる場合は、経口的に投与することができる。その投
与量は、化合物（１）として１日約１〜５０mg、好まし
くは１０〜４０mgである。この１回投与量を１日１回あ
るいは２〜４回に分けて投与することができる。The oral pharmaceutical composition thus obtained is a stable preparation in which degradation over time due to molding is suppressed and is suitable as an oral breast cancer therapeutic agent. When the composition of the present invention is used for treating breast cancer in mammals such as humans and dogs, it can be administered orally. The dose is about 1 to 50 mg, preferably 10 to 40 mg per day as the compound (1). This single dose can be administered once a day or in 2 to 4 divided doses.
【００１７】[0017]
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, which are not intended to limit the present invention.
【００１８】実施例１ 表１に示す処方に従い、化合物（１）、結晶セルロース
及びポリエチレングリコールを混合し、以下の３種の製
造方法により錠剤を作製した。Example 1 According to the formulation shown in Table 1, compound (1), crystalline cellulose and polyethylene glycol were mixed and tablets were produced by the following three production methods.
【００１９】 直打：混合粉末を造粒せずに直接打錠した錠剤。 湿式：混合粉末に水を加え、攪拌造粒（室温）し、乾燥
した顆粒を打錠した錠剤。 溶融：混合粉末を造粒機内で攪拌しながらポリエチレン
グリコール６０００の融点以上である７０℃に加熱し、
その後冷却してポリエチレングリコール６０００を固着
させ、得られた顆粒を打錠した錠剤。Direct compression: A tablet obtained by directly compressing a mixed powder without granulating. Wet: A tablet obtained by adding water to a mixed powder, stirring and granulating (room temperature), and compressing dried granules. Melting: The mixed powder is heated to 70 ° C. which is higher than the melting point of polyethylene glycol 6000 while stirring in a granulator,
Then, the mixture was cooled to fix polyethylene glycol 6000, and the obtained granules were tabletted.
【００２０】[0020]
【表１】 [Table 1]
【００２１】攪拌造粒は恒温槽中に置いたステンレス製
円筒容器（１リットル）に混合粉末を入れ、モーターを
用いて攪拌することにより行い、打錠は打錠機〔理研化
学工業（株）製、ＲＩＫＥＮ ＰＯＷＤＥＲ Ｐ−１６
Ｂ〕を用い、直径１０．０mmの平面の杵を用いて圧力
１．５ton/cm2で打錠した。Stirring and granulation is carried out by placing the mixed powder in a stainless steel cylindrical container (1 liter) placed in a thermostat and stirring with a motor, and tableting is performed using a tableting machine [RIKEN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.]. Made, RIKEN POWDER P-16
B] was used for tableting at a pressure of 1.5 ton / cm 2 using a flat punch having a diameter of 10.0 mm.
【００２２】各錠剤を５０℃、５０％ＲＨ（Ｒｅｌａｔ
ｉｖｅ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ：相対湿度）に２７日間保存
し、保存後に化合物（１）の分解物を液体クロマトグラ
フィーで測定することにより安定性試験を行った。結果
を表２に示す。Each tablet was treated at 50 ° C. and 50% RH (Relat
The stability test was carried out by storing the product in an ionic humidity (relative humidity) for 27 days, and measuring the decomposition product of the compound (1) by liquid chromatography after the storage. Table 2 shows the results.
【００２３】[0023]
【表２】 [Table 2]
【００２４】上記の試験結果から、ポリエチレングリコ
ールを配合した錠剤は化合物（１）の安定性が優れてお
り、特に溶融造粒法によって製剤化した錠剤の安定性が
優れていることが判明した。From the above test results, it was found that the tablets compounded with polyethylene glycol were excellent in the stability of the compound (1), particularly the tablets prepared by the melt granulation method.
【００２５】実施例２ 下記の処方により錠剤を製造した。Example 2 A tablet was produced according to the following formulation.
【００２６】[0026]
【表３】処方例（１） 化合物（１） １０．０mg 乳糖 ８５．０ カルボキシメチルセルロースカルシウム ９．０ コーンスターチ ４０．０ ポリエチレングリコール６０００ ３５．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １８０．０mg[Table 3] Formulation example (1) Compound (1) 10.0 mg Lactose 85.0 Carboxymethylcellulose calcium 9.0 Corn starch 40.0 Polyethylene glycol 6000 35.0 Magnesium stearate 1.0 Total 180.0 mg
【００２７】攪拌造粒機（ＰＯＷＲＥＸ社 ヴァーチカ
ルグラニュレーター ＦＭ−ＶＧ２５Ｐ）を用いて、化
合物（１）、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、コーンスターチ及びポリエチレングリコール６０
００を攪拌混合しながらジャケットに温水を流入して７
０℃に加温し、その後ジャケットに冷却水を流してポリ
エチレングリコール６０００を固着させ、得られた顆粒
を整粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、錠剤機（菊水製作所製、Ｃｏｒｒｅｃｔ
１２ＴＵＡＷ）で直径８．０mmの隅角平面の杵を用い
て、重量１８０mg、圧力１．７ton/cm2で打錠した。Compound (1), lactose, carboxymethyl cellulose calcium, corn starch and polyethylene glycol 60 were used by using a stirring granulator (Vertical Granulator FM-VG25P, manufactured by POWRX).
Pour hot water into the jacket while stirring and mixing 00
After heating to 0 ° C., cooling water was poured into the jacket to fix polyethylene glycol 6000, and the obtained granules were sized. Magnesium stearate was added to and mixed with the granules, and a tablet machine (Kikusui Seisakusho, Correct
12 TWAW) was used for tableting at a weight of 180 mg and a pressure of 1.7 ton / cm 2 using a punch having a corner plane of 8.0 mm in diameter.
【００２８】[0028]
【表４】処方例（２） 化合物（１） ５．０mg 乳糖 ８８．０ 結晶セルロース ４８．０ コーンスターチ ３３．０ ポリエチレングリコール６０００ ５．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １８０．０mgTable 4 Formulation example (2) Compound (1) 5.0 mg Lactose 88.0 Crystalline cellulose 48.0 Corn starch 33.0 Polyethylene glycol 6000 5.0 Magnesium stearate 1.0 Total 180.0 mg
【００２９】カルボキシメチルセルロースカルシウムの
代わりに結晶セルロースを用いて処方例（１）と同様の
方法により錠剤を製造した。Tablets were produced in the same manner as in Formulation Example (1) using crystalline cellulose instead of carboxymethyl cellulose calcium.
【００３０】[0030]
【発明の効果】本発明によれば、化合物（１）にポリエ
チレングリコールを配合して溶融造粒することにより、
化合物（１）の分解等が抑えられ、経時的に化合物
（１）の高い含量を維持できる安定な、乳癌治療剤とし
て好適な経口用医薬組成物を得ることができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, by compounding compound (1) with polyethylene glycol and performing melt granulation,
It is possible to obtain a stable oral pharmaceutical composition which is capable of suppressing the decomposition of the compound (1) and maintaining a high content of the compound (1) over time and which is suitable as a therapeutic agent for breast cancer.
Claims (4)
ノ）エトキシ］フェニル−２−（４−イソプロピルフェ
ニル）−１−（４−ホスホノオキシ）フェニル−１−ブ
テン及びポリエチレングリコールを含有する組成物を溶
融造粒することを特徴とする経口用医薬組成物の製造
法。1. Containing (E) -1- [4- (2-dimethylamino) ethoxy] phenyl-2- (4-isopropylphenyl) -1- (4-phosphonooxy) phenyl-1-butene and polyethylene glycol. A method for producing an oral pharmaceutical composition, characterized in that the composition is melt-granulated.
７０℃のものである請求項１記載の製造法。2. A polyethylene glycol having a melting point of 20 to 20.
The method according to claim 1, which is at 70 ° C.
口用医薬組成物中０．５〜４０重量％である請求項１又
は２記載の製造法。3. The method according to claim 1 or 2, wherein the content of polyethylene glycol is 0.5 to 40% by weight in the oral pharmaceutical composition.
るものである請求項１〜３のいずれかの項記載の製造
法。4. The manufacturing method according to claim 1, wherein the melt granulation is followed by molding into a desired shape.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27089295A JPH09110698A (en) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Production of oral medicine composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27089295A JPH09110698A (en) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Production of oral medicine composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110698A true JPH09110698A (en) | 1997-04-28 |
Family
ID=17492430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27089295A Pending JPH09110698A (en) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Production of oral medicine composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09110698A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2156824A1 (en) | 2004-03-25 | 2010-02-24 | Astellas Pharma Inc. | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| WO2015041294A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | 参天製薬株式会社 | Polyethylene glycol-containing composition |
-
1995
- 1995-10-19 JP JP27089295A patent/JPH09110698A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2156824A1 (en) | 2004-03-25 | 2010-02-24 | Astellas Pharma Inc. | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation |
| US8039482B2 (en) | 2004-03-25 | 2011-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| WO2015041294A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | 参天製薬株式会社 | Polyethylene glycol-containing composition |
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Legal Events
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Effective date: 20051206 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
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