JPH09104694A - Acic addition salt of arbekacin with (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid, its production and antimicrobial agent - Google Patents
Acic addition salt of arbekacin with (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid, its production and antimicrobial agentInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、高い抗菌活性を示
すが腎毒性が低い新規な抗菌性物質であるアルベカシン
と（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸
またはそのヘミ塩との新規な付加塩に関し、また本発明
はその新規な付加塩の製造法ならびにそれを有効成分と
する抗菌剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel antibacterial substance having a high antibacterial activity but a low nephrotoxicity, arbekacin and (−)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi salt thereof. The present invention also relates to a novel addition salt, and the present invention relates to a method for producing the novel addition salt and an antibacterial agent containing the same as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】アルベカシン(Arbekacin) は１−Ｎ−
〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル〕ジベ
カシンの一般名であり、アルベカシンはＭＲＳＡ（メチ
シリン耐性黄色ぶどう球菌）に有効な数少ないアミノ配
糖体抗生物質の１つであり、臨床の場で広く用いられて
いる薬剤である。アルベカシンの製造法は「ジャーナル
・オブ・アンチビオチクス」(J. Antibiotics)26巻 412
頁（1973年）、特開昭49−62442 号および特開昭55− 8
1897号公報等に記載されている。また、ホスホマイシン
も安全性の高い抗菌剤として長く使用されており、特公
昭45−9828号、特公昭47− 44634号および特公昭48−77
99号公報等に記載されているようにストレプトマイセス
・フラディアエ(Streptomyces fradiae)を用いる発酵法
によっても製造できるし、特公昭46− 43206号公報等に
記載されている化学合成法によっても製造できる。ホス
ホマイシンの化学名は（−）−シス−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸である。2. Description of the Related Art Arbekacin is 1-N-
[(S) -4-Amino-2-hydroxybutyryl] dibekacin is a common name, and arbekacin is one of the few aminoglycoside antibiotics effective against MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), and clinically. It is a drug widely used in the field. The manufacturing method of Arbekacin is described in "Journal of Antibiotics," Vol. 26, 412.
Page (1973), JP-A-49-62442 and JP-A-55-8.
1897, etc. Fosfomycin has also been used as a highly safe antibacterial agent for a long time, and is disclosed in Japanese Patent Publication Nos. 45-9828, 47-44634 and 48-77.
It can also be produced by a fermentation method using Streptomyces fradiae as described in Japanese Patent Publication No. 99 or the like, or can be produced by a chemical synthesis method described in Japanese Patent Publication No. 46-43206 or the like. . The chemical name for fosfomycin is (−)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】ジベカシンおよびアル
ベカシン等のアミノ配糖体抗生物質は副作用の１つとし
て腎毒性を有することが知られており、特に腎機能に障
害のある患者には注意深い使用が必要とされている。ア
ミノ配糖体抗生物質の腎毒性軽減の手段としては、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸
およびポリマレイン酸からなる単独重合体あるいはこれ
らの共重合体とアミノ配糖体抗生物質との併用（特開平
２−289522号）や、キサンチン誘導体を配合されたアミ
ノ配糖体抗生物質組成物（特開平４−282315号）等が知
られている。Aminoglycoside antibiotics such as dibekacin and arbekacin are known to have nephrotoxicity as one of the side effects, and should be carefully used especially in patients with impaired renal function. is necessary. As means for reducing nephrotoxicity of aminoglycoside antibiotics, homopolymers of polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyvinylsulfonic acid and polymaleic acid, or a combination of these copolymers with aminoglycoside antibiotics is used. (JP-A-2-289522), an aminoglycoside antibiotic composition containing a xanthine derivative (JP-A-4-282315), and the like are known.
【０００４】前記の問題を解決する１つの手段として、
本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質用の腎毒性軽減剤
としてのホスホマイシンを併用投与することを提唱し、
動物実験でその有用性を証明した（特開昭57− 50919
号）。しかしながら、併用投与時に要するホスホマイシ
ン量が多いこと、また臨床的に用いられているアミノ配
糖体抗生物質との混合時に、人体に悪影響を与えると考
えられる大量の無機塩が生じること等が問題となってい
た。As one means for solving the above problems,
The present inventors have proposed to co-administer fosfomycin as a nephrotoxicity reducing agent for aminoglycoside antibiotics,
Its usefulness has been proved in animal experiments (JP-A-57-50919).
issue). However, there are problems such as the large amount of fosfomycin required for co-administration and the generation of a large amount of inorganic salt that is considered to adversely affect the human body when mixed with clinically used aminoglycoside antibiotics. Was becoming.
【０００５】また、本発明者らはホスホマイシンの立体
異性体であるが抗菌活性をもたない（＋）−（１Ｓ，２
Ｒ）−１，２−エポキシプロピルホスホン酸または（１
Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸
あるいはこれらの塩とアミノ配糖体抗生物質例えばジベ
カシンとの混合物または反応物を用いる腎毒性の軽減を
試みた（特公昭64−5574号公報、参照）が、その軽減の
効果はアミノ配糖体抗生物質とホスホマイシンとの併用
投与に優るものではなかった。従って、アルベカシンを
投与する場合に、アルベカシンの腎毒性を著るしく軽減
できる新規な物質を提供することが現在も要望されてい
る。本発明の目的は、アルベカシンから誘導されるが高
い抗菌活性を維持し且つ腎毒性が著るしく軽減された新
規な抗菌性物質を創製することであり、またそのような
新規な抗菌性物質を効率よく且つ確実に製造できる方法
を提供することである。また、本発明の目的は、そのよ
うな新規な抗菌性物質を抗菌剤として利用することであ
る。The present inventors have also found that the stereoisomer of fosfomycin has no antibacterial activity (+)-(1S, 2
R) -1,2-epoxypropylphosphonic acid or (1
An attempt was made to reduce nephrotoxicity by using a mixture or reaction product of (R, 2R) -1,2-dihydroxypropylphosphonic acid or a salt thereof and an aminoglycoside antibiotic such as dibekacin (Japanese Patent Publication No. 64-5574, However, the effect of the reduction was not superior to the combined administration of the aminoglycoside antibiotic and fosfomycin. Therefore, it is still desired to provide a novel substance that can significantly reduce the nephrotoxicity of arbekacin when it is administered. An object of the present invention is to create a novel antibacterial substance derived from arbekacin, which maintains high antibacterial activity and has significantly reduced renal toxicity. An object of the present invention is to provide a method that can be manufactured efficiently and reliably. Further, it is an object of the present invention to utilize such a novel antibacterial substance as an antibacterial agent.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために、種々研究を行った。その結果、アルベ
カシン遊離塩基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ塩と
１：１〜５モル比で反応させることによって、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンとの付加塩を
製造できることを見い出した。ホスホマイシンは２塩基
性の酸である。アルベカシン遊離塩基を水溶液中でホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩と１：１〜５モル比で反応させる場合にも、新規で腎
毒性の低いアルベカシンとホスホマイシンのヘミ−アン
モニウム塩またはヘミ−アミン塩との付加塩を製造でき
ることが見い出された。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted various studies in order to solve the above problems. As a result, it was found that a novel addition salt of arbekacin and fosfomycin with low nephrotoxicity can be produced by reacting arbekacin free base with a hemi salt of fosfomycin in an aqueous solution at a ratio of 1: 1 to 5. Fosfomycin is a dibasic acid. A novel and less nephrotoxic hemi-ammonium or hemi-ammonium or hemi-ammonium salt of heme-ammonium salt or hemi-ammonium salt of fosfomycin is also obtained when the albekacin free base is reacted with fosfomycin hemi-ammonium salt or hemi-amine salt at a molar ratio of 1: 1 to 5. It has been found that addition salts with amine salts can be prepared.
【０００７】生成されたアルベカシンとホスホマイシン
との付加塩は、それが高い水溶性と高い安定性を示すた
めには、アルベカシンのアミノ基に付加結合しているホ
スホマイシン部分の２個の水酸基のうちの一方がナトリ
ウム塩（またはカリウム塩）の形、すなわちヘミ−ナト
リウム塩（またはヘミ−カリウム塩）の形であることが
望ましい。従って、アルベカシンのアミノ基にホスホマ
イシンのヘミ−ナトリウム塩（またはヘミ−カリウム
塩）が結合した形であるアルベカシンとホスホマイシン
・ヘミ−アルカリ金属塩との付加塩を確実に且つ高純度
に製造できる方法を工夫することが望まれる。他方、こ
の付加塩を得る方法としては、アルベカシン遊離塩基に
ホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩を反応させるこ
とが考えられるけれども、ホスホマイシン・ヘミ−アル
カリ金属塩は極めて不安定であるので高純度で単離、収
得することは困難であることが認められている。The resulting addition salt of arbekacin and fosfomycin has two of the two hydroxyl groups of the fosfomycin moiety additionally attached to the amino group of arbekacin in order to exhibit high water solubility and high stability. One of them is preferably in the form of sodium salt (or potassium salt), that is, in the form of hemi-sodium salt (or hemi-potassium salt). Therefore, a method for reliably and highly producing an addition salt of arbekacin, which is a form of hemi-sodium salt (or hemi-potassium salt) of fosfomycin bound to the amino group of arbekacin, and fosfomycin / hemi-alkali metal salt is provided. It is desirable to devise it. On the other hand, as a method for obtaining this addition salt, it is possible to react an arbekacin free base with a fosfomycin hemi-alkali metal salt, but since the fosfomycin hemi-alkali metal salt is extremely unstable, it can be isolated with high purity. , Have been found to be difficult to obtain.
【０００８】前記の付加塩を製造できる新しい方法を開
発するために研究を続けた。その結果、アルベカシン遊
離塩基を水溶液中で１〜５モル比のホスホマイシンのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と反応させ、
その反応生成物として得られたアルベカシンとホスホマ
イシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩と
の付加塩を更に水酸化ナトリウム（または水酸化カリウ
ム）で処理すると、アンモニウムまたはアミン部分がナ
トリウム・カチオン（またはカリウム・カチオン）と交
換され、これによりアンモニウムまたはアミンが遊離さ
れると共に、アルベカシンとホスホマイシンのヘミ−ナ
トリウム塩（またはヘミ−カリウム塩）との付加塩が生
成されることが見い出された。上記の遊離されたアンモ
ニウムまたはアミンを反応液から塩基性条件下で有機溶
剤抽出法で除去した後には、反応液から目的のアルベカ
シンとホスホマイシン・ヘミ−アルカリ金属塩との付加
塩を高い純度で且つ高い収率で回収できることが知見さ
れた。前記の諸知見に基いて、本発明は完成されたもの
である。Studies have been continued to develop new processes by which the above addition salts can be produced. As a result, the arbekacin free base is reacted with a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt of fosfomycin in an aqueous solution in a molar ratio of 1 to 5,
Further treatment of the addition salt of the hemi-ammonium salt or fosfomycin hemi-ammonium salt or hemi-amine salt of arbekacin obtained as the reaction product thereof with sodium hydroxide (or potassium hydroxide) causes the ammonium or amine moiety to undergo sodium cation (or It has been found that the addition salt of arbekacin and the hemi-sodium salt (or hemi-potassium salt) of fosfomycin is formed with the exchange of potassium cation) with the release of ammonium or amine. After removing the above-mentioned liberated ammonium or amine from the reaction solution by an organic solvent extraction method under basic conditions, the desired addition salt of arbekacin and fosfomycin hemi-alkali metal salt is obtained in high purity and from the reaction solution. It was found that it can be recovered in a high yield. The present invention has been completed based on the above findings.
【０００９】従って、第１の本発明においては、次の一
般式（Ｉ）： 〔式中、表示される５個のＸのうちの１〜５個は、アル
ベカシンのアミノ基に付加結合している次式（IIａ）： （式中、Ｍは水素原子、またはナトリウム・カチオンま
たはカリウム・カチオンを示すか、あるいはＭはアンモ
ニウム・カチオンまたは次式 ＜但し、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基またはシクロア
ルキル基であり、ｎは１〜４の整数である＞で表される
モノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アン
モニウム・カチオンを示す）で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アルカリ金属塩、ヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−
アミン塩を示すが、但し上記の（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩を示
すＸ以外の残りのＸがある場合、そのようなＸはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩が提供される。Therefore, in the first aspect of the present invention, the following general formula (I): [In the formula, 1 to 5 of the 5 Xs represented are the following formula (IIa) additionally bonded to the amino group of arbekacin: (In the formula, M represents a hydrogen atom, or a sodium cation or a potassium cation, or M represents an ammonium cation or the following formula: <However, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4>, mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. (-)-Cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid or its hemi-alkali metal salt, hemi-ammonium salt or hemi-
The amine salt is shown below, provided that (-)-cis-1,2-
When there is a residual X other than X which represents epoxypropylphosphonic acid or a hemi-salt thereof, such X indicates that there is no compound that additionally bonds to the amino group of arbekacin] and (- ) -Cis-1,2-
Epoxypropylphosphonic acid or its addition salts with hemi salts are provided.
【００１０】第１の本発明による一般式（Ｉ）の付加塩
中に存在する上記の式（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−ま
たはテトラ−アルキル置換−アンモニウム・カチオンと
しては、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシル
アミン、等の１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、等の３級アミンから誘
導されたものが使用できる。As the mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium cation of the above formula (A) present in the addition salt of the general formula (I) according to the first aspect of the present invention, methylamine is used. , Primary amines such as ethylamine and cyclohexylamine; secondary amines such as dimethylamine, diethylamine and dicyclohexylamine; and those derived from tertiary amines such as trimethylamine and triethylamine.
【００１１】一般式（Ｉ）の付加塩は次式（Ｉａ）： 〔式中、表示される５個のＸaのすべてがアルベカシン
のアミノ基に付加結合している次式（IIｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩である〕で表されるアルベ
カシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホス
ホン酸ヘミ−ナトリウム塩の５分子との付加塩（後記の
実施例１、参照）、あるいは次式（Ｉｂ）： 〔式中、表示される５個のＸbのうちの何れか３個はア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩を示し、但し該ヘミ−ナト
リウム塩を示すそれらの３個のＸb以外の２個のＸbはア
ルベカシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いこと
を示す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩の
３分子との付加塩（後記の実施例２、参照）であるのが
好ましい。The addition salt of the general formula (I) has the following formula (Ia): [In the formula, all of the five displayed X a are additionally bonded to the amino group of arbekacin, the following formula (IIb): And (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt, which is represented by Addition salts with molecules (see Example 1 below) or the following formula (Ib): [In the formula, any three of the five X b shown are additionally bonded to the amino group of arbekacin.
b): In indicated (-) - cis-1,2-epoxypropyl-phosphonic acid hemi - indicates sodium salt, provided that the hemi - two X b is amino arbekacin except three X b thereof showing the sodium salt Represents that there is no compound that additionally bonds to the group] and (-)-cis-1,
It is preferably an addition salt of 2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt with 3 molecules (see Example 2 below).
【００１２】第１の本発明による一般式（Ｉ）の付加塩
のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸の遊離酸
（以下、単にホスホマイシンと言う）であるか又はホス
ホマイシンのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−（モノ
−、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換アンモニ
ウム）塩であるような付加塩は、対応するホスホマイシ
ンまたはそのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン
塩とアルベカシン遊離塩基を水溶液中で所望の付加塩を
形成する理論的な割合で、すなわち前者が１〜５モルで
後者が１モルである割合で混合し、次いで反応液の水層
を凍結乾燥あるいは濃縮乾固することによってアルベカ
シンとホスホマイシンとの付加塩を得ることから成る方
法で製造できる。In the addition salt of the general formula (I) according to the first aspect of the present invention, X bonded to the amino group of arbekacin is (-).
A free acid of cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid (hereinafter simply referred to as fosfomycin) or a hemi-ammonium salt of fosfomycin or a hemi- (mono-, di-, tri- or tetra-alkyl substituted ammonium) ) The addition salts, such as salts, are the theoretical proportions of the corresponding fosfomycin or its hemi-ammonium salt or hemi-amine salt and arbekacin free base to form the desired addition salt in aqueous solution, i.e. It can be prepared by a method comprising obtaining an addition salt of arbekacin and fosfomycin by mixing 5 moles of the latter in a proportion of 1 mole and then freeze-drying or concentrating the aqueous layer of the reaction solution to dryness.
【００１３】従って、第２の本発明においては、次式
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｃ）： 〔式中、Ｍ1は水素原子を示すか、あるいはアンモニウ
ム・カチオンまたは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を、アルベカシ
ンの１モル当りに式（IIｃ）のホスホン酸またはこれの
ヘミ−塩が１〜５モルの量である割合で反応させること
を特徴とする、次の一般式(Ｉｃ)： 〔式中、表示される５個のＸCのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｃ）： （但しＭ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこ
れのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示す
が、但し前記の式（IIｃ）のホスホン酸またはこれのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示すＸc以
外の残りのＸcがある場合、そのようなＸcはアルベカシ
ンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕
で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポ
キシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ−塩との付加
塩の製造法が提供される。Therefore, in the second aspect of the present invention,
(III): Arbekacin free base represented by the following formula (IIc): [Wherein M 1 represents a hydrogen atom, or an ammonium cation or the following formula: (Wherein, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4), mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. Represents a cation] (-)-cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof in an amount of 1 to 5 moles of phosphonic acid of formula (IIc) or a hemi-salt thereof per mole of arbekacin. The following general formula (Ic) is characterized by reacting in a ratio: [Wherein 1 to 5 of the 5 X C displayed are the following formula (II) additionally bonded to the amino group of arbekacin.
c): (However, M 1 has the same meaning as above) (-)
-Cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof, provided that the phosphonic acid of formula (IIc) or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof is X if there is a remaining X c other than c, indicating that such X c is no compound to be added binds to the amino group of arbekacin] shown
There is provided a method for producing an addition salt of arbekacin represented by: (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi-salt thereof.
【００１４】他方、第１の本発明による一般式（Ｉ）の
付加塩のうち、アルベカシンのアミノ基に結合するＸが
ホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリ
ウム塩であるような付加塩は、単にアルベカシン遊離塩
基を水溶液中でホスホマイシンのヘミ−ナトリウム塩ま
たはヘミ−カリウム塩と理論的な割合で混合することか
ら成る単純な方法では製造できない。このことは本明細
書で先に説明したとおりであり、上記のようなヘミ−ア
ルカリ金属塩の型の本発明付加塩の製造には、本発明者
によって今回新しく工夫された方法を必要としたのであ
る。On the other hand, among the addition salts of the general formula (I) according to the first aspect of the present invention, the addition salt in which X bound to the amino group of arbekacin is a hemi-sodium salt or hemi-potassium salt of fosfomycin, It cannot be prepared by a simple method which simply consists of mixing arbekacin free base in aqueous solution with the hemi-sodium or hemi-potassium salt of fosfomycin. This is as described above in the present specification, and the production of the addition salt of the present invention in the form of the hemi-alkali metal salt as described above requires a method devised by the present inventors. Of.
【００１５】従って、第３の本発明においては、次式
(III)： で表わされるアルベカシン遊離塩基と次式（IIｄ）： 〔式中、Ｙは次式 で示される（＋）−α−フェネチルアンモニウム・カチ
オンであるか、または次式 （但しＲ1は低級アルキル基である）で示される第４級
ピリジニウムであるか、あるいはＹは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンである〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシホスホン酸ヘミ−アミン塩とをアルベ
カシンの１モル当りに式（IIｄ）のホスホン酸ヘミ−ア
ミン塩が１〜５モルの量である割合で水媒質中で反応さ
せて次の一般式（IV）： 〔式中、表示される５個のＸdのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｄ）： （但しＹは前記と同じ意味を有する）の（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を
示すが、但し上記の式（IIｄ）の（−）−シス−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を示すＸ
d以外の残りのＸdがある場合、そのようなＸdはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩との付加塩
を生成させ、次いで、得られた含水の反応液中で一般式
（IV）の付加塩を次式（Ｖ）： Ｍ2−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｍ2はナトリウムまたはカリウムを示す）の水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ、しか
もこの反応に際して反応混合物に揮発性の塩基として水
酸化アンモニウムまたはモノ−（低級）アルキルアミン
を、反応混合物を塩基性条件、好ましくはpH８〜11に保
つに足る量で加えて水酸化アンモニウムまたは該モノ−
（低級）アルキルアミンの存在下に反応を行い、これに
よって次式（Ｉｄ）： 〔式中、５個のＸeのうちの１〜５個は、次式（IIｅ） （式中、Ｍ2は前記と同じナトリウムまたはカリウム・
カチオンである）で示される（−）−シス−１，２−エ
ポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘ
ミ−カリウム塩を示すが、但し上記の式（IIｅ）のヘミ
−ナトリウム塩またはヘミ−カリウム塩を示すＸe以外
の残りのＸeがある場合、そのようなＸeはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−
カリウム塩との付加塩を生成し、式（Ｉｄ）の付加塩を
含む得られた含水の反応液を水非混和性の有機溶媒で洗
浄し、これにより、式(IV)の付加塩から遊離された
（＋）−α−フェネチルアミンまたはその他のアミンを
該有機溶媒中に抽出、除去し、さらに抽出された反応液
の水性相から一般式(Ｉｄ)の付加塩を採取することを特
徴とする、前記の一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシ
ンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン
酸ヘミ−ナトリウムまたはヘミ−カリウム塩との付加塩
の製造法が提供される。Therefore, in the third aspect of the present invention,
(III): Arbekacin free base represented by the following formula (IId): [Where Y is the following equation (+)-Α-phenethylammonium cation represented by (Wherein R 1 is a lower alkyl group) is a quaternary pyridinium, or Y is of the following formula (Wherein, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4), mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. Is a cation] represented by (-)-cis-
The 1,2-epoxyphosphonic acid hemi-amine salt is reacted in an aqueous medium at a ratio of 1 to 5 mol of the phosphonic acid hemi-amine salt of the formula (IId) per 1 mol of arbekacin. General formula (IV): [Wherein 1 to 5 out of the 5 X d displayed are the following formula (II) additionally bonded to the amino group of arbekacin.
d): (However, Y has the same meaning as described above) (-)-cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt, provided that (-)-cis-1,2 of the above formula (IId) is shown.
X showing an epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt
When there is a residual X d other than d , such X d indicates that there is no compound that additionally bonds to the amino group of arbekacin] and (-)-cis-1,2-
An addition salt with an epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt is formed, and then the addition salt of the general formula (IV) is added to the following formula (V): M 2 —OH (V) ( In the formula, M 2 represents sodium or potassium), and ammonium hydroxide or mono- (lower) alkylamine as a volatile base is reacted with the reaction mixture during the reaction. The mixture is added in an amount sufficient to maintain basic conditions, preferably pH 8-11, and ammonium hydroxide or the mono-
The reaction is carried out in the presence of a (lower) alkylamine, which gives the following formula (Id): [Wherein 1 to 5 out of 5 X e are represented by the following formula (IIe) (In the formula, M 2 is the same sodium or potassium
(-)-Cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt or hemi-potassium salt of formula (IIe) above, wherein If there are remaining X e other than X e showing a salt, such X e is a arbekacin represented by indicating that there is no compound to be added binds to the amino group of arbekacin] (-) - cis -1, 2-Epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt or hemi-
The resulting water-containing reaction solution containing an addition salt of the formula (Id), which forms an addition salt with a potassium salt, is washed with a water-immiscible organic solvent, whereby the addition salt of the formula (IV) is liberated. The extracted (+)-α-phenethylamine or other amine is extracted and removed in the organic solvent, and the addition salt of the general formula (Id) is collected from the aqueous phase of the extracted reaction solution. A method for producing an addition salt of arbekacin represented by the above general formula (Id) and a hemi-sodium or hemi-potassium salt of (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid is provided.
【００１６】上記の第３の本発明の方法は、１槽の反応
器内で操作できる。また、式（IV）の付加塩に反応させ
られる式（Ｖ）の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムは、次式（IV）の付加塩に含有された式（IIｄ）のア
ミン塩の量と等しいモル比の量で用いるのが良い。The above-mentioned third method of the present invention can be operated in a single-tank reactor. Further, the amount of sodium hydroxide or potassium hydroxide of the formula (V) reacted with the addition salt of the formula (IV) is equal to the amount of the amine salt of the formula (IId) contained in the addition salt of the following formula (IV). It is better to use it in a molar ratio amount.
【００１７】第３の本発明の方法においてアルベカシン
遊離塩基と反応させるのに用いる式（IIｄ）のホスホマ
イシンのヘミ−アミン塩は、アルベカシン遊離塩基より
塩基性が弱く、水溶液中でアルベカシン遊離塩基と付加
結合することが可能なホスホマイシン・ヘミ−塩であれ
ばよいが、ホスホマイシンと１級アミンとのヘミ塩の場
合はアルベカシンより塩基性の強いアミンの塩でもよ
い。例えば、式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミ
ン塩としては、アンモニウム；メチルアミン、エチルア
ミン、シクロヘキシルアミン、フェネチルアミン等の１
級アミンとのヘミ塩；ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミンとのヘミ
塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミ
ンとのヘミ塩、あるいはテトラエチルアンモニウムまた
はピリジニウム等の４級アンモニウムとのヘミ塩が使用
できる。The hemi-amine salt of fosfomycin of formula (IId) used to react with arbekacin free base in the third method of the present invention is less basic than arbekacin free base and is added with arbekacin free base in aqueous solution. Any fosfomycin hemi-salt capable of binding may be used, but in the case of a hemi salt of fosfomycin and a primary amine, an amine salt having a stronger basicity than arbekacin may be used. For example, the hemi-amine salt of fosfomycin of the formula (IId) includes ammonium; methylamine, ethylamine, cyclohexylamine, phenethylamine and the like 1
Hemi-salts with primary amines; hemi-salts with secondary amines such as dimethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine; hemi-salts with tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, etc. or hemi-salts with quaternary ammonium such as tetraethylammonium or pyridinium Salt can be used.
【００１８】第３の本発明の方法を実施するに当っては
式（IIｄ）のホスホマイシンのヘミ−アミン塩を水溶液
中でアルベカシン遊離塩基と理論的に所望の付加塩を形
成する割合で混合し、形成された式（IV）の付加塩を含
む反応液に対して、通常の減圧濃縮により容易に除去可
能な揮発性の塩基例えば水酸化アンモニウム、あるいは
モノメチルアミンのような低級アルキルアミンを加え反
応液のｐＨを塩基性条件、好ましくはpH８〜11に調整す
る。さらに水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶
液を加えて式（IV）の付加塩と反応させる。次いで水非
混和性の有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサン等で反応液を洗
浄後、反応液の水層を凍結乾燥あるいは濃縮乾固するこ
とによって一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシンとホ
スホマイシンのヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−カリウ
ム塩との付加塩を得ることができる。こゝで用いる水酸
化アルカリの量は、先に用いたホスホマイシンのヘミ−
アミン塩と等モルの量であることができる。In carrying out the third process of the present invention, the hemi-amine salt of fosfomycin of formula (IId) is mixed in aqueous solution with arbekacin free base in a ratio to form the theoretically desired addition salt. The reaction solution containing the formed addition salt of the formula (IV) is added with a volatile base such as ammonium hydroxide or a lower alkylamine such as monomethylamine, which can be easily removed by ordinary vacuum concentration to react. The pH of the liquid is adjusted to basic conditions, preferably pH 8-11. Further, an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is added to react with the addition salt of the formula (IV). Then, the reaction solution is washed with a water-immiscible organic solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, hexane, etc., and then the aqueous layer of the reaction solution is freeze-dried or concentrated to dryness to give the compound of the general formula (Id) An addition salt of the hemi-sodium salt or the hemi-potassium salt of fosfomycin with arbekacin represented by The amount of alkali hydroxide used here is the same as that of the fosfomycin previously used.
The amount can be equimolar to the amine salt.
【００１９】[0019]
【発明の実施の形態】以下に、上記の一般式（Ｉｄ）で
表されるアルベカシンとホスホマイシンヘミ−ナトリウ
ム塩との付加塩の製造法の実施例を示すが、本発明によ
って明かにされた物質の性状に基づいて種々の製造法を
考案することができる。従って本発明は実施例に限定さ
れるものではない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Examples of a method for producing an addition salt of arbekacin represented by the general formula (Id) and a fosfomycin hemi-sodium salt are shown below. Various manufacturing methods can be devised based on the properties of Therefore, the present invention is not limited to the examples.
【００２０】実施例１ ホスホマイシンと（＋）−α−フェネチルアミンとのヘ
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(40.0mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10に調整し、室
温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml) を加
え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離したフェ
ネチルアミンを除去した。残った水層を20時間凍結乾燥
した後、更に室温で91時間減圧乾燥を行うとアルベカシ
ンとホスホマイシン・ヘミ−ナトリウム塩との付加塩(9
7.5mg)が得られた。ここで得られた付加塩は、その中の
アルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル比が
１：５：５のものであり、前出の式（Ｉａ）の付加塩に
相当したものである。 Example 1 To an aqueous solution (1.5 ml) of hemi salt monohydrate of fosfomycin and (+)-α-phenethylamine (100 mg) was added an aqueous solution (1.5 ml) of arbekacin free base (40.0 mg). And stirred well. Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (360 μl) was added to the reaction solution obtained here, and at the same time,
The pH was adjusted to 10 by adding 1N aqueous ammonia (720 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After that, water (0.9 ml) was added to the reaction solution and washed with methylene chloride (5 ml) three times to remove the released phenethylamine. The remaining aqueous layer was freeze-dried for 20 hours, and then dried under reduced pressure at room temperature for 91 hours to give an addition salt of arbekacin and fosfomycin hemi-sodium salt (9
7.5 mg) was obtained. The addition salt obtained here has an arbekacin: fosfomycin: sodium molar ratio of 1: 5: 5, and corresponds to the addition salt of the above formula (Ia).
【００２１】この実施例１で得られた付加塩は下記の分
子式：− （但しＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表示
できる。The addition salt obtained in this Example 1 has the following molecular formula: (However, ABK represents one molecule of arbekacin).
【００２２】前出の式（Ｉａ）、または上記の分子式
（Ｉｆ）で表示される付加塩は下記の理化学的性状を有
するものである。The addition salt represented by the above formula (Ia) or the above molecular formula (If) has the following physicochemical properties.
【００２３】(1) 色および形状：白色粉末 (2) 比旋光度：〔α〕D 25＋33.3°（ｃ 1.03,水） (3) 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）：添付図面の図
１に示したとおりである。主な吸収波数を下記に示す。 3413, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1339, 1267, 10
71, 1011,982, 943, 845, 722 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図２に示すと
おりである。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：添付図面の図３に示し
た。各シグナルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.3, 21.8, 26.7, 31.7, 32.7, 37.6, 43.
5, 49.4, 49.7, 49.9,54.7, 55.3, 55.9, 56.4, 60.6,
66.5, 66.8, 69.0, 70.2, 72.8,75.8, 79.2, 80.5, 95.
1, 98.7, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
6.75である。(1) Color and shape: white powder (2) Specific rotation: [α] D 25 + 33.3 ° (c 1.03, water) (3) Red external absorption spectrum (KBr lock): Figure in the attached drawing It is as shown in 1. The main absorption wave numbers are shown below. 3413, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1339, 1267, 10
71, 1011, 982, 943, 845, 722 (cm −1 ) (4) 1 H-NMR spectrum: As shown in FIG. 2 of the attached drawings. (5) 13 C-NMR spectrum: shown in FIG. 3 of the accompanying drawings. The chemical shift of each signal is as follows. δ (ppm): 14.3, 21.8, 26.7, 31.7, 32.7, 37.6, 43.
5, 49.4, 49.7, 49.9,54.7, 55.3, 55.9, 56.4, 60.6,
66.5, 66.8, 69.0, 70.2, 72.8, 75.8, 79.2, 80.5, 95.
1, 98.7, 176.3 (6) Solubility: Soluble in water, slightly soluble in methanol,
Insoluble in chloroform and ethyl acetate. (7) pH: The pH value of an aqueous solution with a concentration of 1% (W / V) is pH
6.75.
【００２４】実施例２ ホスホマイシンと（＋）−α−フェネチルアミンとのヘ
ミ塩１水和物(100mg)の水溶液(1.5ml) 中に、アルベカ
シン遊離塩基(66.5mg)の水溶液(1.5ml) を加えて良く攪
拌した。こゝで得られた反応液に対して次いで１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液(360μｌ) を加え、それと同時に、
１Ｎアンモニア水(720μｌ) を加えてpH10以上に調整
し、室温で15分間攪拌した。その後反応液に水(0.9ml)
を加え、塩化メチレン（５ml）で３回洗浄して遊離した
フェネチルアミンを除去した。残った水層を24時間凍結
乾燥した後、更に室温で15時間減圧乾燥を行うとアルベ
カシンとホスホマイシン・ヘミナトリウム塩との付加塩
(126.1mg) が得られた。ここで得られた付加塩は、その
中のアルベカシン：ホスホマイシン：ナトリウムのモル
比が１：３：３のものであり、前出の式（Ｉｂ）の付加
塩に相当したものである。 Example 2 An aqueous solution (1.5 ml) of arbekacin free base (66.5 mg) was added to an aqueous solution (1.5 ml) of a hemi-salt of fosfomycin and (+)-α-phenethylamine (100 mg). And stirred well. Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (360 μl) was added to the reaction solution obtained here, and at the same time,
The pH was adjusted to 10 or higher by adding 1N aqueous ammonia (720 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then water (0.9 ml) in the reaction mixture.
Was added and washed three times with methylene chloride (5 ml) to remove free phenethylamine. The remaining aqueous layer was freeze-dried for 24 hours, and then dried under reduced pressure at room temperature for 15 hours to give an addition salt of arbekacin and fosfomycin hemi sodium salt.
(126.1 mg) was obtained. The addition salt thus obtained has an arbekacin: fosfomycin: sodium molar ratio of 1: 3: 3, which corresponds to the addition salt of the above formula (Ib).
【００２５】実施例２で得られた付加塩は下記の分子
式：− （但し、ＡＢＫはアルベカシンの１分子を示す）でも表
示できる。The addition salt obtained in Example 2 has the following molecular formula: (However, ABK represents one molecule of arbekacin).
【００２６】実施例２で得られた上記の分子式（Ｉｇ）
の付加塩は下記の理化学的性状を有する。The above molecular formula (Ig) obtained in Example 2
The addition salt of has the following physicochemical properties.
【００２７】(1) 色および形状：白色粉末 (2) 比旋光度：〔α〕D 27＝＋44.0°（ｃ 1.0, 水） (3) 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）：添付図面の図
４に示した。主な吸収波数は次の通りである。 3422, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1345, 1266, 10
69, 982,943, 845, 768, 720 (cm-1) (4) 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：図５に示した。 (5) 13Ｃ−ＮＭＲスペクトル：図６に示した。各シグナ
ルの化学シフトは次の通りである。 δ(ppm) ：14.4, 23.1, 27.0, 31.8, 34.5, 37.7, 43.
8, 49.8, 49.9, 50.3,54.9, 55.3, 55.4, 56.6, 61.0,
66.8, 68.5, 70.4, 70.7, 72.9,76.0, 81.4, 82.8, 96.
9, 99.1, 176.3 (6) 溶解性：水に溶け易く、メタノールに僅かに溶け、
クロロホルム、酢酸エチルに不溶である。 (7) ｐＨ：１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の水溶液のｐＨ値はpH
8.30である。(1) Color and shape: white powder (2) Specific rotation: [α] D 27 = + 44.0 ° (c 1.0, water) (3) Red external absorption spectrum (KBr tablet): as shown in the attached drawing It is shown in FIG. The main absorption wave numbers are as follows. 3422, 1647, 1541, 1456, 1414, 1375, 1345, 1266, 10
69, 982, 943, 845, 768, 720 (cm -1 ) (4) 1 H-NMR spectrum: shown in FIG. 5. (5) 13 C-NMR spectrum: shown in FIG. The chemical shift of each signal is as follows. δ (ppm): 14.4, 23.1, 27.0, 31.8, 34.5, 37.7, 43.
8, 49.8, 49.9, 50.3,54.9, 55.3, 55.4, 56.6, 61.0,
66.8, 68.5, 70.4, 70.7, 72.9, 76.0, 81.4, 82.8, 96.
9, 99.1, 176.3 (6) Solubility: Soluble in water, slightly soluble in methanol,
Insoluble in chloroform and ethyl acetate. (7) pH: The pH value of an aqueous solution with a concentration of 1% (W / V) is pH
8.30.
【００２８】第１の本発明による一般式（Ｉ）のアルベ
カシン付加塩はアルベカシンそれ自体に匹敵する抗菌活
性を有しており、抗菌剤の有効成分として有用である。
例えば、実施例１で得られた式（Ｉａ）の付加塩、なら
びに比較のためのアルベカシン硫酸塩が各種バクテリア
に対して示す最小発育阻止濃度を測定した。その結果は
表１に示した通りである（アルベカシン遊離塩基として
換算）。The arbekacin addition salt of the general formula (I) according to the first aspect of the present invention has an antibacterial activity comparable to that of arbekacin itself, and is useful as an active ingredient of an antibacterial agent.
For example, the minimum inhibitory concentration of the addition salt of the formula (Ia) obtained in Example 1 and arbekacin sulfate for comparison against various bacteria was measured. The results are shown in Table 1 (calculated as arbekacin free base).
【００２９】 [0029]
【００３０】次に、上記の実施例１で得られた本発明に
よる式（Ｉａ）の付加塩の急性毒性試験と腎毒性評価試
験を行い、アルベカシン硫酸塩との毒性の違いを考察し
た。その試験例と結果は下記の通りである。Next, the acute toxicity test and the nephrotoxicity evaluation test of the addition salt of the formula (Ia) according to the present invention obtained in the above Example 1 were carried out to examine the difference in toxicity from arbekacin sulfate. The test examples and the results are as follows.
【００３１】試験例１ 急性毒性試験は次のように行った。すなわち静脈内投与
による雄のＩＣＲマウス（４週齢、１群５匹）に対する
急性毒性試験を行い、Behrens-Karber法によりLD50値
（アルベカシン遊離塩基換算）を算出したところ、式
（Ｉａ）の付加塩は118mg／kgのLD50値を示し、同時試
験を行ったアルベカシン硫酸塩は 113mg／kgのLD50値を
示した。 Test Example 1 An acute toxicity test was conducted as follows. That is, an acute toxicity test was conducted on male ICR mice (4 weeks old, 5 mice per group) by intravenous administration, and LD 50 value (arbekacin free base conversion) was calculated by Behrens-Karber method. The addition salt showed an LD 50 value of 118 mg / kg and the simultaneously tested arbekacin sulfate showed an LD 50 value of 113 mg / kg.
【００３２】試験例２ 腎毒性試験は次のように行った。すなわち試験動物とし
て雄のフィッシャー系ラット（Ｆ344 ／Ｄｕ、６週齢、
１群６匹）を用いた。式（Ｉａ）の付加塩またはアルベ
カシン硫酸塩を生理食塩水で10mg力価／mlとなるように
溶解し、その溶液の５ml／kgを１日に２回で９日間に渡
り連日筋肉内投与した。最終投与の翌日に採血と腎摘出
を行い、血漿生化学検査と腎重量の測定および腎の病理
学的検査により腎毒性を評価した。血漿生化学検査と腎
重量の測定の結果を表２に示した。体重および腎重量は
10日目の値である。 Test Example 2 The nephrotoxicity test was conducted as follows. That is, as test animals, male Fischer rats (F344 / Du, 6 weeks old,
6 animals per group) were used. The addition salt of formula (Ia) or arbekacin sulfate was dissolved in physiological saline so as to have a titer of 10 mg / ml, and 5 ml / kg of the solution was intramuscularly administered twice a day for 9 days every day. . Blood was collected and nephrectomy was performed the day after the final administration, and nephrotoxicity was evaluated by plasma biochemical test, measurement of renal weight, and renal pathological examination. Table 2 shows the results of the plasma biochemical test and the measurement of the kidney weight. Body weight and kidney weight
It is the value on the 10th day.
【００３３】 [0033]
【００３４】表２で明かなように、アルベカシン硫酸塩
投与群では顕著なＢＵＮおよびＣＲＥの増加と尿細管上
皮細胞の変性・壊死および体重の増加抑制等が認められ
た。これに対して本発明による式（Ｉａ）の付加塩の投
与群に於いては上記の所見は認められなかった。以上の
結果より、本発明による式（Ｉａ）の付加塩、また一般
的には一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩はアルベカシ
ン硫酸塩と比較して著しく腎毒性が低い薬剤であること
が証明された。As is clear from Table 2, in the group treated with arbekacin sulfate, a marked increase in BUN and CRE, degeneration / necrosis of tubular epithelial cells, and suppression of body weight increase were observed. In contrast, the above findings were not observed in the administration group of the addition salt of formula (Ia) according to the present invention. From the above results, it is proved that the addition salt of the formula (Ia) according to the present invention, and generally, the arbekacin addition salt of the general formula (I) is a drug having significantly lower nephrotoxicity than the arbekacin sulfate. It was
【００３５】第４の本発明においては、前記の一般式
（Ｉ）で表されるアルベカシンと(−)−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付
加塩を有効成分として含有し、また有効成分と混和され
た製薬学的に許容できる担体を含有してなる抗菌剤組成
物が提供される。In the fourth aspect of the present invention, arbekacin represented by the above general formula (I) and (-)-cis-1,2-
There is provided an antibacterial agent composition containing epoxypropylphosphonic acid or an addition salt thereof with a hemi salt as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier mixed with the active ingredient.
【００３６】第４の本発明による抗菌剤組成物において
は、通常の製薬学的に許容しうる固体または液状の担体
を配合できる。この抗菌剤組成物はバイアル剤、用時溶
解剤等の腸管外投与製剤、座剤等の直腸内投与用製剤、
軟膏等の局所用製剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与用製剤等に製剤化できる。これらの製剤の投与単
位体中には、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物が約
20〜2000mg含まれるように調製できる。In the antibacterial composition according to the fourth aspect of the present invention, a usual pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier can be incorporated. This antibacterial composition is a vial, a preparation for parenteral administration such as a dissolving agent at the time of use, a preparation for rectal administration such as a suppository,
It can be formulated into topical preparations such as ointments and oral preparations such as tablets, capsules and granules. In the dosage units of these preparations, the compound of general formula (I) is contained as an active ingredient.
It can be prepared to contain 20 to 2000 mg.
【００３７】[0037]
【発明の効果】本発明による一般式（Ｉ）で表されるア
ルベカシンとホスホマイシンヘミ塩との付加塩は新規物
質であり、アルベカシンに匹敵する強い抗菌活性を有し
ているばかりでなく、アルベカシンを含む従来のアミノ
配糖体抗生物質に比べて著しく腎毒性が低い薬剤であ
る。従って、一般式（Ｉ）のアルベカシン付加塩、また
はこれを有効成分とする抗菌剤は臨床上極めて有用であ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The addition salt of arbekacin represented by the general formula (I) and fosfomycin hemi salt according to the present invention is a novel substance, and not only has a strong antibacterial activity comparable to arbekacin, but also arbekacin It is a drug with significantly lower nephrotoxicity than the conventional aminoglycoside antibiotics containing it. Therefore, the arbekacin addition salt of the general formula (I) or the antibacterial agent containing the same as the active ingredient is extremely useful clinically.
【図１】実施例１で得られた式（Ｉａ）の付加塩の臭化
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。1 shows the infrared absorption spectrum of a potassium bromide tablet of the addition salt of formula (Ia) obtained in Example 1. FIG.
【図２】同付加塩の重水中の400MHzでの1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。FIG. 2 shows a 1 H-NMR spectrum of the same addition salt in heavy water at 400 MHz.
【図３】同付加塩の重水中の100MHzでの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。FIG. 3 shows a 13 C-NMR spectrum of the same addition salt at 100 MHz in heavy water.
【図４】実施例２で得られた式（Ｉｂ）の付加塩の臭化
カリウム錠での赤外部吸収スペクトルを示す。FIG. 4 shows an infrared absorption spectrum of a potassium bromide tablet of the addition salt of the formula (Ib) obtained in Example 2.
【図５】同付加塩の重水中の400MHzでの1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。FIG. 5 shows a 1 H-NMR spectrum of the same addition salt at 400 MHz in heavy water.
【図６】同付加塩の重水中の100MHzでの13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。FIG. 6 shows a 13 C-NMR spectrum of the same addition salt in heavy water at 100 MHz.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 新里 鉄太郎 神奈川県川崎市川崎区東門前一丁目14番16 号 (72)発明者 新榮 麗英 東京都渋谷区千駄ヶ谷五丁目３番６号 イ トウマンション201 (72)発明者 五味 修一 東京都大田区上池台五丁目35番14号 ＴＳ 上池台コータス304 (72)発明者 井上 重治 埼玉県秩父郡長瀞町井戸58番地 (72)発明者 近藤 信一 東京都大田区南六郷三丁目１番１号 ロイ ヤルハイツ南六郷608 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ューフジマンション701 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Tetsutaro Niisato 1-14-16 Higashimonmae, Kawasaki-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa (72) Reinei Shinei 5-3-6 Sendagaya, Shibuya-ku, Tokyo Tou Mansion 201 (72) Inventor Shuichi Gomi 5-35-14, Ueikedai, Ota-ku, Tokyo TS 304 Ueikedai Cotas 304 (72) Inventor Shigeharu Inoue 58, Well, Nagatoro-cho, Chichibu-gun, Saitama Prefecture (72) Inventor Shinichi Kondo Tokyo Roy Yar Heights Minamirokugo 3-1 1-1 Minamirokugo, Ota-ku, Tokyo 608 (72) Inventor Tomio Takeuchi 5-11-11 Higashigotanda, Shinagawa-ku, Tokyo Nyufu Mansion 701
Claims (7)
ベカシンのアミノ基に付加結合している次式（IIａ）： （式中、Ｍは水素原子、またはナトリウム・カチオンま
たはカリウム・カチオンを示すか、あるいはＭはアンモ
ニウム・カチオンまたは次式 ＜但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である＞で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す）で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アルカリ金属塩、ヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−
アミン塩を示すが、但し上記の（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸またはこれの塩を示すＸ以
外の残りのＸがある場合、そのようなＸはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸またはこれの塩との付加塩。1. The following general formula (I): [In the formula, 1 to 5 of the 5 Xs represented are the following formula (IIa) additionally bonded to the amino group of arbekacin: (In the formula, M represents a hydrogen atom, or a sodium cation or a potassium cation, or M represents an ammonium cation or the following formula: <However, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4>, mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. (-)-Cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid or its hemi-alkali metal salt, hemi-ammonium salt or hemi-
The amine salt is shown below, provided that (-)-cis-1,2-
When there is a residual X other than X indicating epoxypropylphosphonic acid or a salt thereof, such X indicates that there is no compound that additionally bonds to the amino group of arbekacin] and (-)- Addition salt of cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a salt thereof.
のアミノ基に付加結合している次式（IIｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩である〕で表されるアルベ
カシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホス
ホン酸ヘミ−ノナトリウム塩の５分子との付加塩である
請求項１に記載の化合物。2. The addition salt of the general formula (I) has the following formula (Ia): [In the formula, all of the five displayed X a are additionally bonded to the amino group of arbekacin, the following formula (IIb): Of (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt] and arbekacin represented by (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt The compound according to claim 1, which is an addition salt with 5 molecules.
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｂ）： で示される（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホ
スホン酸ヘミ−ナトリウム塩を示し、但し該ヘミ−ナト
リウム塩を示すそれらの３個のＸb以外の２個のＸbはア
ルベカシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いこと
を示す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩の
３分子との付加塩である請求項１に記載の化合物。3. The addition salt of the general formula (I) has the following formula (Ib): [In the formula, any three of the five X b shown are additionally bonded to the amino group of arbekacin.
b): In indicated (-) - cis-1,2-epoxypropyl-phosphonic acid hemi - indicates sodium salt, provided that the hemi - two X b is amino arbekacin except three X b thereof showing the sodium salt Represents that there is no compound that additionally bonds to the group] and (-)-cis-1,
The compound according to claim 1, which is an addition salt of 2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt with 3 molecules.
ム・カチオンまたは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンを示す〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこれのヘミ
−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を、アルベカシ
ンの１モル当りに式（IIｃ）のホスホン酸またはこれの
塩が１〜５モルの量である割合で反応させることを特徴
とする、次の一般式（Ｉｃ）： 〔式中、表示される５個のＸCのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｃ）： （但しＭ1は前記と同じ意味をもつ）で表される（−）
−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸またはこ
れのヘミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示す
が、但し前記の式（IIｃ）のホスホン酸またはこれのヘ
ミ−アンモニウム塩またはヘミ−アミン塩を示すＸc以
外の残りのＸcがある場合、そのようなＸcはアルベカシ
ンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕
で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポ
キシプロピルホスホン酸またはこれの塩との付加塩の製
造法。4. The following formula (III): Arbekacin free base represented by the following formula (IIc): [Wherein M 1 represents a hydrogen atom, or an ammonium cation or the following formula: (Wherein, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4), mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. Represents a cation] (-)-cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof in a ratio of 1 to 5 moles of phosphonic acid of formula (IIc) or a salt thereof per mole of arbekacin. The following general formula (Ic) is characterized by reacting: [Wherein 1 to 5 of the 5 X C displayed are the following formula (II) additionally bonded to the amino group of arbekacin.
c): (However, M 1 has the same meaning as above) (-)
-Cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof, provided that the phosphonic acid of formula (IIc) or a hemi-ammonium salt or hemi-amine salt thereof is X if there is a remaining X c other than c, indicating that such X c is no compound to be added binds to the amino group of arbekacin] shown
A method for producing an addition salt of arbekacin represented by: (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a salt thereof.
オンであるか、または次式 （但しＲ1は低級アルキル基である）で示される第４級
ピリジニウムであるか、あるいはＹは次式 （但し、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはシクロアル
キル基であり、ｎは１〜４の整数である）で表されるモ
ノ、ジ−、トリ−またはテトラ−アルキル置換−アンモ
ニウム・カチオンである〕で表される（−）−シス−
１，２−エポキシホスホン酸のヘミ−アミン塩とをアル
ベカシンの１モル当りに式（IIｄ）のホスホン酸ヘミ−
アミン塩が１〜５モルの量である割合で水媒質中で反応
させて次の一般式（IV）： 〔式中、表示される５個のＸdのうちの１〜５個は、ア
ルベカシンのアミノ基に付加結合している次式（II
ｄ）： （但しＹは前記と同じ意味を有する）の（−）−シス−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を
示すが、但し上記の式（IIｄ）の（−）−シス−１，２
−エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩を示すＸ
d以外の残りのＸdがある場合、そのようなＸdはアルベ
カシンのアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示
す〕で表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−
エポキシプロピルホスホン酸ヘミ−アミン塩との付加塩
を生成させ、次いで、得られた含水の反応液中で一般式
（IV）の付加塩を次式（Ｖ）： Ｍ2−ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｍ2はナトリウムまたはカリウムを示す）の水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させ、しか
もこの反応に際して反応混合物に揮発性の塩基として水
酸化アンモニウムまたはモノ−（低級）アルキルアミン
を反応混合物を塩基性条件、好ましくはpH８〜11又はそ
れ以上に保つに足る量で加えて水酸化アンモニウムまた
は該モノ−（低級）アルキルアミンの存在下に反応を行
い、これによって次式（Ｉｄ）： 〔式中、５個のＸeのうちの１〜５個は、次式（IIｅ） （式中、Ｍ2は前記と同じナトリウムまたはカリウム・
カチオンである）で示される（−）−シス−１，２−エ
ポキシプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘ
ミ−カリウム塩を示すが、但し上記の式（IIｅ）のヘミ
−ナトリウム塩またはヘミ−カリウム塩を示すＸe以外
の残りのＸeがある場合、そのようなＸeはアルベカシン
のアミノ基に付加結合する化合物が無いことを示す〕で
表されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキ
シプロピルホスホン酸ヘミ−ナトリウム塩またはヘミ−
カリウム塩との付加塩を生成し、式（Ｉｄ）の付加塩を
含む得られた含水の反応液を水非混和性の有機溶媒で洗
浄し、これにより、式(IV)の付加塩から遊離された
（＋）−α−フェネチルアミンまたはその他のアミンを
該有機溶媒中に抽出、除去し、さらに抽出された反応液
の水性相から一般式(Id)の付加塩を採取することを特徴
とする、前記の一般式（Ｉｄ）で表されるアルベカシン
と（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸
ヘミ−ナトリウムまたはヘミ−カリウム塩との付加塩の
製造法。5. The following formula (III): Arbekacin free base represented by the following formula (IId): [Where Y is the following equation (+)-Α-phenethylammonium cation represented by (Wherein R 1 is a lower alkyl group) is a quaternary pyridinium, or Y is of the following formula (Wherein, R is a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a cycloalkyl group, and n is an integer of 1 to 4), mono-, di-, tri- or tetra-alkyl-substituted-ammonium. Is a cation] represented by (-)-cis-
Hemi-amine salt of 1,2-epoxyphosphonic acid and phosphonic acid hemi-amine of formula (IId) per mole of arbekacin.
The amine salt is reacted in an aqueous medium at a ratio of 1 to 5 mol to give the following general formula (IV): [Wherein 1 to 5 out of the 5 X d displayed are the following formula (II) additionally bonded to the amino group of arbekacin.
d): (However, Y has the same meaning as described above) (-)-cis-
1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt, provided that (-)-cis-1,2 of the above formula (IId) is shown.
X showing an epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt
When there is a residual X d other than d , such X d indicates that there is no compound that additionally bonds to the amino group of arbekacin] and (-)-cis-1,2-
An addition salt with an epoxypropylphosphonic acid hemi-amine salt is formed, and then the addition salt of the general formula (IV) is added to the following formula (V): M 2 —OH (V) ( Wherein M 2 represents sodium or potassium), and ammonium hydroxide or mono- (lower) alkylamine as a volatile base is added to the reaction mixture during the reaction. Is added in basic conditions, preferably in an amount sufficient to maintain a pH of 8-11 or higher, and the reaction is carried out in the presence of ammonium hydroxide or the mono- (lower) alkylamine, whereby the following formula (Id): [Wherein 1 to 5 out of 5 X e are represented by the following formula (IIe) (In the formula, M 2 is the same sodium or potassium
(-)-Cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt or hemi-potassium salt of formula (IIe) above, wherein If there are remaining X e other than X e showing a salt, such X e is a arbekacin represented by indicating that there is no compound to be added binds to the amino group of arbekacin] (-) - cis -1, 2-Epoxypropylphosphonic acid hemi-sodium salt or hemi-
The resulting water-containing reaction solution containing an addition salt of the formula (Id), which forms an addition salt with a potassium salt, is washed with a water-immiscible organic solvent, whereby the addition salt of the formula (IV) is liberated. The extracted (+)-α-phenethylamine or other amine is extracted and removed in the organic solvent, and the addition salt of the general formula (Id) is collected from the aqueous phase of the extracted reaction solution. And a method for producing an addition salt of arbekacin represented by the above general formula (Id) and a hemi-sodium or hemi-potassium salt of (−)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid.
（Ｖ）の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、式
（IV）の付加塩に含有された式（IIｄ）のアミン塩と等
しいモル比の量で用いられる請求項５に記載の方法。6. The sodium or potassium hydroxide of formula (V) reacted with the addition salt of formula (IV) is equivalent to the amine salt of formula (IId) contained in the addition salt of formula (IV). The method of claim 5, wherein the method is used in a molar ratio amount.
されるアルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸またはこれのヘミ塩との付加塩を有
効成分として含有し、また有効成分と混和された製薬学
的に許容できる担体を含有してなる抗菌剤組成物。7. An addition salt of arbekacin represented by the general formula (I) according to claim 1 and (-)-cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid or a hemi salt thereof as an active ingredient. An antibacterial agent composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, which is also contained in the active ingredient.
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|---|---|---|---|
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| JPH09104694A true JPH09104694A (en) | 1997-04-22 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140090598A (en) * | 2011-09-12 | 2014-07-17 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | Aqueous compositions comprising arbekacin |
| WO2014192848A1 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | Arbekacin derivative and production and use of same |
-
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