JPH0899894A - 炎症性サイトカイン分泌抑制剤 - Google Patents
炎症性サイトカイン分泌抑制剤Info
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- JPH0899894A JPH0899894A JP7137693A JP13769395A JPH0899894A JP H0899894 A JPH0899894 A JP H0899894A JP 7137693 A JP7137693 A JP 7137693A JP 13769395 A JP13769395 A JP 13769395A JP H0899894 A JPH0899894 A JP H0899894A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、ジギタリス、特にウアバインを有効
成分をする、炎症性サイトカイン分泌抑制剤を提供する
ものである。 【効果】本発明の炎症性サイトカイン分泌抑制剤は、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡＦ、Ｇ−ＣＳＦ及び／又はＧ
Ｍ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患の治療に
有効である。
成分をする、炎症性サイトカイン分泌抑制剤を提供する
ものである。 【効果】本発明の炎症性サイトカイン分泌抑制剤は、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡＦ、Ｇ−ＣＳＦ及び／又はＧ
Ｍ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患の治療に
有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、炎症性サイトカイン分
泌抑制剤、より詳しくはサイトカインに起因する各種の
疾患の予防、治療等に有用な炎症性サイトカイン分泌抑
制剤に関する。
泌抑制剤、より詳しくはサイトカインに起因する各種の
疾患の予防、治療等に有用な炎症性サイトカイン分泌抑
制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの炎症疾患で異常産生が報告されて
いる各種炎症性サイトカインは、それら疾患或は病態形
成への関与が次第に明らかにされてきており、その産生
制御或は拮抗物質の開発による臨床応用が期待されてい
る。
いる各種炎症性サイトカインは、それら疾患或は病態形
成への関与が次第に明らかにされてきており、その産生
制御或は拮抗物質の開発による臨床応用が期待されてい
る。
【０００３】抗原刺激により活性化されたＢ細胞が増殖
し、抗体産生細胞へと分化していく過程においては、い
くつかのサイトカインの作用が必要である。そのうち増
殖に関与するサイトカインとしては、ＢＣＧＦ（B cell
growth factor） I及びIIに相当するインターロイキン
４及び−５が知られており、また上記分化に関与するサ
イトカインとしては、ＢＣＤＦ(B cell differentiatio
n factor) であるインターロイキン６（以下「ＩＬ−
６」という）が知られている。
し、抗体産生細胞へと分化していく過程においては、い
くつかのサイトカインの作用が必要である。そのうち増
殖に関与するサイトカインとしては、ＢＣＧＦ（B cell
growth factor） I及びIIに相当するインターロイキン
４及び−５が知られており、また上記分化に関与するサ
イトカインとしては、ＢＣＤＦ(B cell differentiatio
n factor) であるインターロイキン６（以下「ＩＬ−
６」という）が知られている。
【０００４】上記ＩＬ−６は当初、ＥＢウイルスで形質
転換したＢ細胞株に免疫グロブリン産生を誘導する因子
として、末梢血単球培養上清中に見出だされ、その後、
Ｂ細胞刺激因子２（B cell stimulatory factor-2; BSF
-2) 、インターフェロン−β２（IFN-β2 ）、２６ＫＤ
ａ蛋白（26kDa protein ) 、ヘパトサイト刺激因子（He
patocytes stimulatry factor ）、ハイブリドーマプラ
ズマサイトーマ成長因子（hybridoma plasmacytoma gro
wth factor; HPGF）などの、それぞれ独立した因子とし
て追求されてきたが、１９８６年に平野等によりそのク
ローニングがなされ、これらすべてが同一のサイトカイ
ンであることが明らかにされた（Hirano,T., et al., N
ature, 324,73,(1986)）。
転換したＢ細胞株に免疫グロブリン産生を誘導する因子
として、末梢血単球培養上清中に見出だされ、その後、
Ｂ細胞刺激因子２（B cell stimulatory factor-2; BSF
-2) 、インターフェロン−β２（IFN-β2 ）、２６ＫＤ
ａ蛋白（26kDa protein ) 、ヘパトサイト刺激因子（He
patocytes stimulatry factor ）、ハイブリドーマプラ
ズマサイトーマ成長因子（hybridoma plasmacytoma gro
wth factor; HPGF）などの、それぞれ独立した因子とし
て追求されてきたが、１９８６年に平野等によりそのク
ローニングがなされ、これらすべてが同一のサイトカイ
ンであることが明らかにされた（Hirano,T., et al., N
ature, 324,73,(1986)）。
【０００５】該ＩＬ−６は、Ｂ細胞の抗体産生系に重要
な役割を果たしているだけでなく、Ｔ細胞に増殖分化を
誘導することや、肝細胞に作用して急性期蛋白の合成を
誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニーの
形成を促すことなど、免疫系だけでなく造血系、神経
系、肝などの生体防御系の重要な因子であることが明ら
かにされている。
な役割を果たしているだけでなく、Ｔ細胞に増殖分化を
誘導することや、肝細胞に作用して急性期蛋白の合成を
誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニーの
形成を促すことなど、免疫系だけでなく造血系、神経
系、肝などの生体防御系の重要な因子であることが明ら
かにされている。
【０００６】現在、ＩＬ−６及びその産生乃至分泌異常
と各種疾患との関連などに関する報告、知見としては、
具体的には次のような各種のものが挙げられる。
と各種疾患との関連などに関する報告、知見としては、
具体的には次のような各種のものが挙げられる。
【０００７】即ち、高ガンマグロブリン血症、種々の自
己抗体陽性を示す慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エ
リテマトーデス（ＳＬＥ）など一連の自己免疫疾患にお
いては、ポリクローナルなＢ細胞の活性化が誘導され、
ＲＡ患者の関節液中には大量のＩＬ−６が存在し、滑膜
組織に浸潤した活性化Ｔ細胞やＢ細胞によってＩＬ−６
が産生される（Hirano, et al., Eur.J.Immunol., 18,1
797, (1988) ）。
己抗体陽性を示す慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エ
リテマトーデス（ＳＬＥ）など一連の自己免疫疾患にお
いては、ポリクローナルなＢ細胞の活性化が誘導され、
ＲＡ患者の関節液中には大量のＩＬ−６が存在し、滑膜
組織に浸潤した活性化Ｔ細胞やＢ細胞によってＩＬ−６
が産生される（Hirano, et al., Eur.J.Immunol., 18,1
797, (1988) ）。
【０００８】自己免疫疾患様症状を呈する心房内粘液腫
の患者においては、腫瘍を摘除することによりその臨床
症状が消失することが報告されており、腫瘍細胞により
産生されるなんらかの因子によりその症状が誘導される
ものと考えられる。これらの腫瘍細胞によっても大量の
ＩＬ−６が産生されていることが示され、ＩＬ−６の異
常産生とポリクローナルＢ細胞異常症との関連が示唆さ
れる（Hirano,T., etal., Proc.Natl.Acad.Sci., USA.,
82,5490, (1985) ）。
の患者においては、腫瘍を摘除することによりその臨床
症状が消失することが報告されており、腫瘍細胞により
産生されるなんらかの因子によりその症状が誘導される
ものと考えられる。これらの腫瘍細胞によっても大量の
ＩＬ−６が産生されていることが示され、ＩＬ−６の異
常産生とポリクローナルＢ細胞異常症との関連が示唆さ
れる（Hirano,T., etal., Proc.Natl.Acad.Sci., USA.,
82,5490, (1985) ）。
【０００９】ＩＬ−６はマウスプラズマサイトーマの増
殖因子であることが報告されていたが、ヒトの多発性骨
髄腫患者より得たミエローマ細胞においてもその増殖が
抗ＩＬ−６抗体により抑制されることから、ＩＬ−６が
ミエローマ細胞の自己増殖因子である可能性が明らかに
され、ポリクロ−ナルＢ細胞異常症のみならず、ミエロ
ーマなどモノクローナルＢ細胞異常症の発症にも深く関
与していることが示唆された（Kawano,M., et al., Nat
ure, 332, 83, (1988)）。
殖因子であることが報告されていたが、ヒトの多発性骨
髄腫患者より得たミエローマ細胞においてもその増殖が
抗ＩＬ−６抗体により抑制されることから、ＩＬ−６が
ミエローマ細胞の自己増殖因子である可能性が明らかに
され、ポリクロ−ナルＢ細胞異常症のみならず、ミエロ
ーマなどモノクローナルＢ細胞異常症の発症にも深く関
与していることが示唆された（Kawano,M., et al., Nat
ure, 332, 83, (1988)）。
【００１０】原因不明のリンパ節腫脹を伴うＣａｓｔｌ
ｅｍａｎ症候群においては、血中に高いＩＬ−６活性が
認められ、高ガンマグロブリン血症や急性期蛋白の高値
がみられる。この腫脹リンパ節の摘除によっても血中の
ＩＬ−６活性が正常血清レベルになり、臨床症状も回復
する（Yoshizaki,K., et al., Blood, 74, 1360, (198
9)）。
ｅｍａｎ症候群においては、血中に高いＩＬ−６活性が
認められ、高ガンマグロブリン血症や急性期蛋白の高値
がみられる。この腫脹リンパ節の摘除によっても血中の
ＩＬ−６活性が正常血清レベルになり、臨床症状も回復
する（Yoshizaki,K., et al., Blood, 74, 1360, (198
9)）。
【００１１】原発性糸球体腎炎患者尿中には、健常人や
微小変化型ネフローゼ症候群の患者に比べて、有意なＩ
Ｌ−６活性が認められる。腎生検組織標本におけるメサ
ンギュム細胞の増殖度と尿中ＩＬ−６活性は相関を示
す。実際、ｉｎ ｖｉｖｏのラット腎メサンギュム細胞
の培養系にＩＬ−６を添加すると濃度依存的な増殖が誘
導され、ＩＬ−６がメサンギュム細胞の増殖因子である
ことが明らかにされた（Horii,Y., et al., J.Immuno
l., 143, 3949, (1989) ）。
微小変化型ネフローゼ症候群の患者に比べて、有意なＩ
Ｌ−６活性が認められる。腎生検組織標本におけるメサ
ンギュム細胞の増殖度と尿中ＩＬ−６活性は相関を示
す。実際、ｉｎ ｖｉｖｏのラット腎メサンギュム細胞
の培養系にＩＬ−６を添加すると濃度依存的な増殖が誘
導され、ＩＬ−６がメサンギュム細胞の増殖因子である
ことが明らかにされた（Horii,Y., et al., J.Immuno
l., 143, 3949, (1989) ）。
【００１２】またインターロイキン−８（ＩＬ−８）
は、好中球に対する強力な走化性、活性化サイトカイン
であり、種々の炎症性疾患への関与が想定され、その産
生抑制或は拮抗物質の開発による臨床応用が期待されて
いる。ＩＬ−８の異常産生とその関与が指摘されている
炎症性疾患は各種報告されており、現在、抗ＩＬ−８抗
体による臨床応用が研究されている〔臨床免疫、２７(S
uppl. 16) ，８０−８５（１９９５））。
は、好中球に対する強力な走化性、活性化サイトカイン
であり、種々の炎症性疾患への関与が想定され、その産
生抑制或は拮抗物質の開発による臨床応用が期待されて
いる。ＩＬ−８の異常産生とその関与が指摘されている
炎症性疾患は各種報告されており、現在、抗ＩＬ−８抗
体による臨床応用が研究されている〔臨床免疫、２７(S
uppl. 16) ，８０−８５（１９９５））。
【００１３】単球走化活性因子（monocyte chemotactic
and activating factor: MCAF）は、ＭＣＰ−１（mono
cyte chemoattractant protein-1 ）とも呼ばれ、その
構造的及び機能的類似点より、上記ＩＬ−８とファミリ
ーを構成する。単球特異的遊走活性及び好酸球ヒスタミ
ン遊離作用等を有し、炎症や生体防御等に深く関与して
いると考えられる。特に、単球の走化及び活性化作用か
ら、各種の炎症、自己免疫疾患、動脈硬化や腫瘍などへ
の関与が、また、好塩基球活性化作用から、アレルギー
反応への関与が推測されている。実際に、ＭＣＡＦの過
剰生産が生じ、マクロファージの浸潤、活性化を惹起
し、病態の形成に関与していることも明らかにされてき
ている（臨床免疫、２７(Suppl. 16) ，１５５−１６１
（１９９５））。
and activating factor: MCAF）は、ＭＣＰ−１（mono
cyte chemoattractant protein-1 ）とも呼ばれ、その
構造的及び機能的類似点より、上記ＩＬ−８とファミリ
ーを構成する。単球特異的遊走活性及び好酸球ヒスタミ
ン遊離作用等を有し、炎症や生体防御等に深く関与して
いると考えられる。特に、単球の走化及び活性化作用か
ら、各種の炎症、自己免疫疾患、動脈硬化や腫瘍などへ
の関与が、また、好塩基球活性化作用から、アレルギー
反応への関与が推測されている。実際に、ＭＣＡＦの過
剰生産が生じ、マクロファージの浸潤、活性化を惹起
し、病態の形成に関与していることも明らかにされてき
ている（臨床免疫、２７(Suppl. 16) ，１５５−１６１
（１９９５））。
【００１４】顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
（granulocyte-macrophage colony-stimulating facto
r: GM-CSF）は、顆粒球・マクロファージ系造血に重要
な役割を演じている他、多彩な生物活性を有しており、
例えば好中球、好酸球、好塩基球等の成熟血球の機能を
亢進することが、上記サイトカインと同様に知られてい
る。また、ＧＭ−ＣＳＦの異常産生は、例えば慢性関節
リウマチ患者において、報告されており、関節炎の病態
発生における関与が示唆されている。更に、ＧＭ−ＣＳ
Ｆの白血病細胞の増殖刺激から、該細胞の無限増殖を説
明する一つのメカニスムとしてオートクライン増殖機構
の存在も提唱されている（臨床免疫、２７(Suppl. 6)、
２０２−２１１（１９９５）等）。
（granulocyte-macrophage colony-stimulating facto
r: GM-CSF）は、顆粒球・マクロファージ系造血に重要
な役割を演じている他、多彩な生物活性を有しており、
例えば好中球、好酸球、好塩基球等の成熟血球の機能を
亢進することが、上記サイトカインと同様に知られてい
る。また、ＧＭ−ＣＳＦの異常産生は、例えば慢性関節
リウマチ患者において、報告されており、関節炎の病態
発生における関与が示唆されている。更に、ＧＭ−ＣＳ
Ｆの白血病細胞の増殖刺激から、該細胞の無限増殖を説
明する一つのメカニスムとしてオートクライン増殖機構
の存在も提唱されている（臨床免疫、２７(Suppl. 6)、
２０２−２１１（１９９５）等）。
【００１５】顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte co
lony-stimulating factor:Ｇ−ＣＳＦ）も、同様に、成
熟好中球の機能を亢進させることが知られており、また
骨髄性白血病細胞や一部の固型癌細胞の増殖を刺激する
（臨床免疫、２７(Suppl. 16) 、２１２−２１９（１９
９５）等）。
lony-stimulating factor:Ｇ−ＣＳＦ）も、同様に、成
熟好中球の機能を亢進させることが知られており、また
骨髄性白血病細胞や一部の固型癌細胞の増殖を刺激する
（臨床免疫、２７(Suppl. 16) 、２１２−２１９（１９
９５）等）。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のようなＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡＦ及びＧＭ−ＣＳ
Ｆからなる炎症性サイトカインの産生異常乃至分泌異常
を治療できる新しい薬剤を提供することにある。
のようなＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡＦ及びＧＭ−ＣＳ
Ｆからなる炎症性サイトカインの産生異常乃至分泌異常
を治療できる新しい薬剤を提供することにある。
【００１７】本発明者らは、上記のＩＬ−６産生異常乃
至分泌異常を治療する目的で各種の薬剤を用いてＩＬ−
６の分泌を抑制する物質を検索している段階で、驚くべ
きことに、ジギタリスがＩＬ−６の分泌を抑制すること
を見出し、ここに本発明を完成するに至った。
至分泌異常を治療する目的で各種の薬剤を用いてＩＬ−
６の分泌を抑制する物質を検索している段階で、驚くべ
きことに、ジギタリスがＩＬ−６の分泌を抑制すること
を見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【００１８】しかして、ジギタリスは、Ｎａ＋−Ｋ＋−
ＡＰａｓｅ活性阻害作用を有し、現在、強心薬としてカ
テコラミン剤からの離脱時及び外来診療における軽症心
不全患者の治療に対して広く用いられており、また、心
房細動患者における心拍数の抑制や心房細動、発作性上
室性頻拍症の予防に有効であることが知られている。ま
た、ジギタリスは心臓血管系の自律神経受容体の感受性
変化や中枢神経への直接作用を介して陰性変時作用・房
室伝導抑制・不整脈誘発作用などの電気生理学的作用を
示し、更に、胃腸症状などのジギタリス中毒症状も中枢
神経への作用を介するものと考えられている。更に、上
記ジギタリスの代表例であるウアバインについては、こ
れがリンパ球の分化とＩＬ−２の産生を抑制することも
知られている（Dornand,J., et al., Immunobiology, 1
71, 636,(1986)）ほか、インターフェロンの抗ウイルス
活性を阻害することも知られている（Lebon,P., et a
l.,Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 149, 108-112, (197
5)）。
ＡＰａｓｅ活性阻害作用を有し、現在、強心薬としてカ
テコラミン剤からの離脱時及び外来診療における軽症心
不全患者の治療に対して広く用いられており、また、心
房細動患者における心拍数の抑制や心房細動、発作性上
室性頻拍症の予防に有効であることが知られている。ま
た、ジギタリスは心臓血管系の自律神経受容体の感受性
変化や中枢神経への直接作用を介して陰性変時作用・房
室伝導抑制・不整脈誘発作用などの電気生理学的作用を
示し、更に、胃腸症状などのジギタリス中毒症状も中枢
神経への作用を介するものと考えられている。更に、上
記ジギタリスの代表例であるウアバインについては、こ
れがリンパ球の分化とＩＬ−２の産生を抑制することも
知られている（Dornand,J., et al., Immunobiology, 1
71, 636,(1986)）ほか、インターフェロンの抗ウイルス
活性を阻害することも知られている（Lebon,P., et a
l.,Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 149, 108-112, (197
5)）。
【００１９】しかしながら、本発明の基礎とするジギタ
リスの抗炎症性サイトカイン分泌抑制作用は、該ジギタ
リスにつき既に公知の上述した薬理作用、例えば強心剤
としての強心作用などとは関連がなく、勿論之等の作用
からは予測困難である。
リスの抗炎症性サイトカイン分泌抑制作用は、該ジギタ
リスにつき既に公知の上述した薬理作用、例えば強心剤
としての強心作用などとは関連がなく、勿論之等の作用
からは予測困難である。
【００２０】本発明によれば、ジギタリスを有効成分と
する炎症性サイトカイン分泌抑制剤が提供される。本発
明において炎症性サイトカインとしては、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８、ＭＣＡＦ、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦが挙げ
られ、本発明の分泌抑制剤は、これら炎症性サイトカイ
ンとして定義される炎症性サイトカインの分泌乃至産生
に起因する各種疾患の治療剤として有用である。従っ
て、ＩＬ−６の分泌乃至産生に起因する各種疾患、例え
ば癌悪液質、心房粘液腫、慢性関節リウマチ、自己免疫
疾患、キャッスルマン氏病、ミエローマ、レンネルトリ
ンパ腫、メサンギュウム増殖性腎炎、乾癬、エイズに伴
うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等の治療薬として、
ＩＬ−８の分泌乃至産生に起因する各種疾患、例えば慢
性関節リウマチを含むリウマチ性及び痛風性関節炎、乾
癬、成人呼吸窮迫症候群、喘息、免疫性脈管炎、敗血
症、心筋梗塞や多臓器不全等の虚血性疾患、ウイルス性
及びアルコール性肝炎、細菌性及びウイルス性髄膜炎、
クローン病、腎盂腎炎、ブドウ病、地中海熱等の治療剤
として、ＭＣＡＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患、
例えば感染症、慢性関節リウマチ、動脈硬化、血管形成
術後の血管再狭窄、糸球体腎炎、悪性腫瘍等の治療剤と
して、Ｇ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患、
例えば好中球機能亢進に起因する疾患、悪性腫瘍等の治
療剤として、及びＧＭ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因す
る各種疾患、例えば慢性関節リウマチ、悪性腫瘍等の治
療剤として、それぞれ有用である。
する炎症性サイトカイン分泌抑制剤が提供される。本発
明において炎症性サイトカインとしては、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８、ＭＣＡＦ、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦが挙げ
られ、本発明の分泌抑制剤は、これら炎症性サイトカイ
ンとして定義される炎症性サイトカインの分泌乃至産生
に起因する各種疾患の治療剤として有用である。従っ
て、ＩＬ−６の分泌乃至産生に起因する各種疾患、例え
ば癌悪液質、心房粘液腫、慢性関節リウマチ、自己免疫
疾患、キャッスルマン氏病、ミエローマ、レンネルトリ
ンパ腫、メサンギュウム増殖性腎炎、乾癬、エイズに伴
うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等の治療薬として、
ＩＬ−８の分泌乃至産生に起因する各種疾患、例えば慢
性関節リウマチを含むリウマチ性及び痛風性関節炎、乾
癬、成人呼吸窮迫症候群、喘息、免疫性脈管炎、敗血
症、心筋梗塞や多臓器不全等の虚血性疾患、ウイルス性
及びアルコール性肝炎、細菌性及びウイルス性髄膜炎、
クローン病、腎盂腎炎、ブドウ病、地中海熱等の治療剤
として、ＭＣＡＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患、
例えば感染症、慢性関節リウマチ、動脈硬化、血管形成
術後の血管再狭窄、糸球体腎炎、悪性腫瘍等の治療剤と
して、Ｇ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因する各種疾患、
例えば好中球機能亢進に起因する疾患、悪性腫瘍等の治
療剤として、及びＧＭ−ＣＳＦの分泌乃至産生に起因す
る各種疾患、例えば慢性関節リウマチ、悪性腫瘍等の治
療剤として、それぞれ有用である。
【００２１】本発明において有効成分として用いるジギ
タリスは、従来より主として心不全治療のための強心薬
として利用されてきている各種のジギタリス薬剤であれ
ばよく、これに属する主なもの（一般名）としては、ウ
アバイン（ouabain, g-strophanthin ）、ジギトキシン
（digitoxin ）、ジゴキシン（digoxin ）、β−メチル
ジゴキシン（β-methyldigoxin, β−ＭＤ）、デスラノ
シド（deslanoside ）、ラナトシドＣ（lanatoside
C）、プロシラリジン（procillaridin ）などが挙げら
れる。之等各種のジギタリス製剤は、各種製薬会社よ
り、種々の商品名で市販されており、本発明ではかかる
市販品、例えばウアバインではウワバニン（Uabanin,武
田薬品工業社）などを用いることもできる。上記ジギタ
リスの内で、ウアバインは、別名Ｇ−ストロファンチン
ともいわれ、キョウチクトウ科の植物Strophantus grat
usの種子またはAcocanthera ouabaio の樹皮から得られ
る強心配糖体の一種であり、その心臓収縮力増大、刺激
伝達抑制作用などは他のジギタリスよりも強力なもので
あり、特に本発明抗炎症性サイトカイン産生抑制剤の有
効成分として好適なものの一つである。
タリスは、従来より主として心不全治療のための強心薬
として利用されてきている各種のジギタリス薬剤であれ
ばよく、これに属する主なもの（一般名）としては、ウ
アバイン（ouabain, g-strophanthin ）、ジギトキシン
（digitoxin ）、ジゴキシン（digoxin ）、β−メチル
ジゴキシン（β-methyldigoxin, β−ＭＤ）、デスラノ
シド（deslanoside ）、ラナトシドＣ（lanatoside
C）、プロシラリジン（procillaridin ）などが挙げら
れる。之等各種のジギタリス製剤は、各種製薬会社よ
り、種々の商品名で市販されており、本発明ではかかる
市販品、例えばウアバインではウワバニン（Uabanin,武
田薬品工業社）などを用いることもできる。上記ジギタ
リスの内で、ウアバインは、別名Ｇ−ストロファンチン
ともいわれ、キョウチクトウ科の植物Strophantus grat
usの種子またはAcocanthera ouabaio の樹皮から得られ
る強心配糖体の一種であり、その心臓収縮力増大、刺激
伝達抑制作用などは他のジギタリスよりも強力なもので
あり、特に本発明抗炎症性サイトカイン産生抑制剤の有
効成分として好適なものの一つである。
【００２２】本発明の炎症性サイトカイン分泌抑制剤
は、上記有効成分とするジギタリスの種類に応じて、各
種の形態に調製されて実用でき、之等の製剤形態及び投
与経路は、市販のこの種ジギタリス製剤のそれらに準じ
ることができる。例えば、ウアバイン製剤では、ウアバ
インが内服すると胃・腸で分解されやすいこと、あるい
は腸からの吸収性が悪いことなどのために、通常、注射
剤形態に調製され、投与できる。該注射剤として調製さ
れる場合、液剤、懸濁剤などは殺菌され且つ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤、懸濁剤などの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものを全て使用でき、例えば水、ア
ルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を挙げることができる。尚、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
は、上記有効成分とするジギタリスの種類に応じて、各
種の形態に調製されて実用でき、之等の製剤形態及び投
与経路は、市販のこの種ジギタリス製剤のそれらに準じ
ることができる。例えば、ウアバイン製剤では、ウアバ
インが内服すると胃・腸で分解されやすいこと、あるい
は腸からの吸収性が悪いことなどのために、通常、注射
剤形態に調製され、投与できる。該注射剤として調製さ
れる場合、液剤、懸濁剤などは殺菌され且つ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤、懸濁剤などの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものを全て使用でき、例えば水、ア
ルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を挙げることができる。尚、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００２３】上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分であるジギタリスの量は１日当た
り約０．０１〜１．０ｍｇ程度とするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を約０．００５〜０．５ｍｇ
程度含有させるのがよい。
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分であるジギタリスの量は１日当た
り約０．０１〜１．０ｍｇ程度とするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を約０．００５〜０．５ｍｇ
程度含有させるのがよい。
【００２４】本発明によれば、ジギタリス、殊に強心配
糖体の一種であるウアバインを有効成分とする炎症性サ
イトカイン産生抑制剤が提供され、該炎症性サイトカイ
ン産生抑制剤によれば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡ
Ｆ、Ｇ−ＣＳＦ及び／またはＧＭ−ＣＳＦの分泌乃至産
生に起因する前記した各種疾患の治療を有効に行ない得
る。
糖体の一種であるウアバインを有効成分とする炎症性サ
イトカイン産生抑制剤が提供され、該炎症性サイトカイ
ン産生抑制剤によれば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＡ
Ｆ、Ｇ−ＣＳＦ及び／またはＧＭ−ＣＳＦの分泌乃至産
生に起因する前記した各種疾患の治療を有効に行ない得
る。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明にかかる薬理試験例を実施例として挙げる。
発明にかかる薬理試験例を実施例として挙げる。
【００２６】
【実施例１】 １．ヒト臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）からのサイト
カイン産生に対する効果 ＨＵＶＥＣは、ジムブローニ等の方法（Gimbrone, M.A.
et al., J.Cell.Biol., 60, 673-684 (1974) ）の改変
方法より単離し、２０％牛胎児血清（ＦＣＳ）及び３０
μｇ／ｍｌ内皮細胞成長添加物（endothelial cell gro
wth supplement: ECGS、シグマ社製）及び９０μｇ／ｍ
ｌヘパリン（シグマ社製）を含む１９９培地（Medium 1
99、シグマ社製）で培養した。
カイン産生に対する効果 ＨＵＶＥＣは、ジムブローニ等の方法（Gimbrone, M.A.
et al., J.Cell.Biol., 60, 673-684 (1974) ）の改変
方法より単離し、２０％牛胎児血清（ＦＣＳ）及び３０
μｇ／ｍｌ内皮細胞成長添加物（endothelial cell gro
wth supplement: ECGS、シグマ社製）及び９０μｇ／ｍ
ｌヘパリン（シグマ社製）を含む１９９培地（Medium 1
99、シグマ社製）で培養した。
【００２７】即ち、臍帯血管にカニューレを挿入し、
０．０５％コラゲナーゼ溶液（Worthington Biochemica
l Corp., USA, 社製）を満たして３７℃で２０分間イン
キュベートした。内容物を上記培地を入れたコニカルチ
ューブに注ぎ遠心分離した。沈殿した細胞を、予めゲラ
チンでコートした組織培養プラスチック上に蒔き、組織
培養インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ2 大気雰囲
気下にて培養維持した。本試験に供したＨＵＶＥＣは、
継代レベルが３から５である。
０．０５％コラゲナーゼ溶液（Worthington Biochemica
l Corp., USA, 社製）を満たして３７℃で２０分間イン
キュベートした。内容物を上記培地を入れたコニカルチ
ューブに注ぎ遠心分離した。沈殿した細胞を、予めゲラ
チンでコートした組織培養プラスチック上に蒔き、組織
培養インキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ2 大気雰囲
気下にて培養維持した。本試験に供したＨＵＶＥＣは、
継代レベルが３から５である。
【００２８】２４ウェルプレートのＨＵＶＥＣを調製
（２×１０5cell／ｍｌ上記培地）し、所定量（Ｍ）の
ウアバイン（和光純薬社製）を加えた後、１０ｎｇ／ｍ
ｌのインターロイキン１β（Genzyme,USA）を添加し、
３７℃で２４時間インキュベートして刺激した。遠心分
離（１５００ｐｐｍ、１５分間）した上清中の各種炎症
性サイトカイン量を、之等サイトカインに対する抗体の
固相化プレートを用いたＥＬＩＳＡ法により測定した。
之等の測定は、市販キット（大塚製薬社製、東レフジバ
イオニクス社製）により或はそれに準じて行なった（以
下の試験においても同じ）。
（２×１０5cell／ｍｌ上記培地）し、所定量（Ｍ）の
ウアバイン（和光純薬社製）を加えた後、１０ｎｇ／ｍ
ｌのインターロイキン１β（Genzyme,USA）を添加し、
３７℃で２４時間インキュベートして刺激した。遠心分
離（１５００ｐｐｍ、１５分間）した上清中の各種炎症
性サイトカイン量を、之等サイトカインに対する抗体の
固相化プレートを用いたＥＬＩＳＡ法により測定した。
之等の測定は、市販キット（大塚製薬社製、東レフジバ
イオニクス社製）により或はそれに準じて行なった（以
下の試験においても同じ）。
【００２９】得られた結果を、用いたウアバインの濃度
（Ｍ）と共に表１に示す。
（Ｍ）と共に表１に示す。
【００３０】尚、表１には、対照とするウアバイン無添
加の結果を併記すると共に、この対照の結果を基準（１
００）とした相対値（％）をも示す。
加の結果を併記すると共に、この対照の結果を基準（１
００）とした相対値（％）をも示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】該表１より、ウアバイン添加によれば、炎
症性サイトカイン分泌が、用量依存的に抑制されること
が明らかである。
症性サイトカイン分泌が、用量依存的に抑制されること
が明らかである。
【００３３】２．末梢血単核球からのサイトカイン産生
に対する効果 健常人の末梢血をフィコールパック液（Ficoll-Paque，
ファルマシア社製）にて単核球を分離し、ＰＢＳ（phos
phate buffered saline ）で３回洗浄した後、１０％熱
不活性化ＦＣＳ（fetal bovine serum; ギブコ社製）を
含むＲＰＭＩ１６４０培養液にて、２４ウエルのプレー
トにて培養（２Ｘ１０6 cells ／ｍｌ）した。ウアバイ
ンの所定量（Ｍ）を加えた後、（１）ＬＰＳ（リポポリ
サッカライド；ディフコ(Difco) 社製）１μｇ／ｍｌ添
加または（２）Ionomycin １μＭ（カルバイオケム(Cal
biochem)社製）およびＰＭＡ（シグマ(Sigma) 社製）１
ｎｇ／ｍｌ添加により刺激し、２０時間後遠心（１２０
０ｒｐｍ、１５分間）し、上清中の炎症性サイトカイン
活性をＥＬＩＳＡ法で測定した。
に対する効果 健常人の末梢血をフィコールパック液（Ficoll-Paque，
ファルマシア社製）にて単核球を分離し、ＰＢＳ（phos
phate buffered saline ）で３回洗浄した後、１０％熱
不活性化ＦＣＳ（fetal bovine serum; ギブコ社製）を
含むＲＰＭＩ１６４０培養液にて、２４ウエルのプレー
トにて培養（２Ｘ１０6 cells ／ｍｌ）した。ウアバイ
ンの所定量（Ｍ）を加えた後、（１）ＬＰＳ（リポポリ
サッカライド；ディフコ(Difco) 社製）１μｇ／ｍｌ添
加または（２）Ionomycin １μＭ（カルバイオケム(Cal
biochem)社製）およびＰＭＡ（シグマ(Sigma) 社製）１
ｎｇ／ｍｌ添加により刺激し、２０時間後遠心（１２０
０ｒｐｍ、１５分間）し、上清中の炎症性サイトカイン
活性をＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００３４】上記（１）及び（２）の刺激の場合のそれ
ぞれにつき得られた結果を、表１と同様にして表２
（（１）の場合）及び表３（（２）の場合）に示す。
ぞれにつき得られた結果を、表１と同様にして表２
（（１）の場合）及び表３（（２）の場合）に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】以上の結果より、ウアバインはＬＰＳ刺激
及び Ionomycin + PMA刺激の何れの刺激によって生ずる
炎症性サイトカイン分泌をも、用量依存的に抑制し得る
ことが明らかである。
及び Ionomycin + PMA刺激の何れの刺激によって生ずる
炎症性サイトカイン分泌をも、用量依存的に抑制し得る
ことが明らかである。
【００３８】３．ＬＰＳによる全血刺激によるサイトカ
イン産生に対する効果 ５ｍｌのＲＰＭＩ１６４０倍溶液に、ＬＰＳ１μｇ／ｍ
ｌを加え、更にウアバインの所定量を加えた後、ヘパリ
ン（２０μｌ／ｍｌ：清水製薬社製）を加えた健常人全
血液を各５ｍｌ加え、３７℃で２４時間インキュベート
した。遠心（１５００ｒｐｍ、１５分間）上清中のＩＬ
−６量をＥＬＩＳＡ法で測定した。
イン産生に対する効果 ５ｍｌのＲＰＭＩ１６４０倍溶液に、ＬＰＳ１μｇ／ｍ
ｌを加え、更にウアバインの所定量を加えた後、ヘパリ
ン（２０μｌ／ｍｌ：清水製薬社製）を加えた健常人全
血液を各５ｍｌ加え、３７℃で２４時間インキュベート
した。遠心（１５００ｒｐｍ、１５分間）上清中のＩＬ
−６量をＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００３９】得られた結果を、表１と同様にして表４に
示す。
示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】該表４より、ウアバイン添加による炎症性
サイトカインの分泌の抑制作用が明らかである。
サイトカインの分泌の抑制作用が明らかである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＺ 31/705 ＡＤＵ // Ｃ０７Ｊ 19/00 7433−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】ジギタリスを有効成分をする、炎症性サイ
トカイン分泌抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13769395A JP3826235B2 (ja) | 1994-06-10 | 1995-06-05 | 炎症性サイトカイン分泌抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-128765 | 1994-06-10 | ||
| JP12876594 | 1994-06-10 | ||
| JP13769395A JP3826235B2 (ja) | 1994-06-10 | 1995-06-05 | 炎症性サイトカイン分泌抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899894A true JPH0899894A (ja) | 1996-04-16 |
| JP3826235B2 JP3826235B2 (ja) | 2006-09-27 |
Family
ID=26464349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13769395A Expired - Fee Related JP3826235B2 (ja) | 1994-06-10 | 1995-06-05 | 炎症性サイトカイン分泌抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3826235B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010070575A (ja) * | 2002-05-28 | 2010-04-02 | Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Inc | 嚢胞性線維症およびその他のｉｌ−８依存性疾患治療用の強心配糖体 |
| JP2011530535A (ja) * | 2008-08-07 | 2011-12-22 | セントローズ， エルエルシー | グリコシド化合物およびその医薬組成物 |
| US9066974B1 (en) * | 2010-11-13 | 2015-06-30 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| US9095606B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-08-04 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
-
1995
- 1995-06-05 JP JP13769395A patent/JP3826235B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010070575A (ja) * | 2002-05-28 | 2010-04-02 | Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Inc | 嚢胞性線維症およびその他のｉｌ−８依存性疾患治療用の強心配糖体 |
| US8569248B2 (en) | 2002-05-28 | 2013-10-29 | Bette Pollard | Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other IL-8 dependent disorders |
| JP2011530535A (ja) * | 2008-08-07 | 2011-12-22 | セントローズ， エルエルシー | グリコシド化合物およびその医薬組成物 |
| US9066974B1 (en) * | 2010-11-13 | 2015-06-30 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| US9095606B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-08-04 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3826235B2 (ja) | 2006-09-27 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060329 |
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