JPH0892248A - Indolinone derivative - Google Patents
Indolinone derivativeInfo
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- JPH0892248A JPH0892248A JP22987294A JP22987294A JPH0892248A JP H0892248 A JPH0892248 A JP H0892248A JP 22987294 A JP22987294 A JP 22987294A JP 22987294 A JP22987294 A JP 22987294A JP H0892248 A JPH0892248 A JP H0892248A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、細胞遊走増殖因子、特
に血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）による刺激によって
引き起こされる細胞の遊走及び増殖を阻害する活性を有
し、これらの因子の作用が病態に深く関与している各種
疾患の予防、治療薬となる可能性を有する新規化合物に
関する。TECHNICAL FIELD The present invention has an activity of inhibiting cell migration and proliferation caused by stimulation with cell migration growth factors, particularly platelet-derived growth factor (PDGF), and the action of these factors has a pathological condition. The present invention relates to a novel compound that has the potential to be a preventive or therapeutic drug for various diseases that are deeply involved.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、細胞遊走増殖因子が種々の疾患に
関与していることが解明されつつあり、これらの因子の
刺激により引き起こされる細胞の遊走及び増殖が、急性
心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、狭窄、閉塞による虚
血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線維症、変形性関節
症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフローゼ、癌等の各種
の疾患の病因に深く関与していることが報告されてい
る。例えば、動脈硬化を病因の背景とする慢性冠動脈狭
窄疾患は、高血圧・高脂血症等の危険因子により内膜が
損傷した結果、損傷部位に血小板が凝集してＰＤＧＦ等
の細胞増殖因子が放出され、その刺激により中膜平滑筋
細胞が遊走することにより起こることが知られている。
また、動脈閉塞疾患の治療法として用いられる経皮的冠
動脈拡張術（ＰＴＣＡ）施行後の慢性再閉塞の原因は、
拡大された内膜および中膜の損傷部位に血小板が凝集し
てＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子が放出されることによ
り、中膜平滑筋細胞の内膜への遊走が惹起され、血管の
再構築が起こることである。これらに代表されるよう
に、血管の狭窄・閉塞に係わる疾患の病因には平滑筋細
胞の遊走・増殖が関与しており、これらの遊走・増殖
は、ＰＤＧＦ等の細胞遊走増殖因子の刺激によってもた
らされることが知られている。2. Description of the Related Art In recent years, it has been elucidated that cell migration growth factors are involved in various diseases, and cell migration and proliferation caused by stimulation of these factors are associated with acute myocardial infarction and angina pectoris. Deeply involved in the pathogenesis of various diseases such as coronary arteriosclerosis, stenosis, ischemic heart disease due to occlusion, arteriosclerosis, interstitial lung fibrosis, osteoarthritis, chronic rheumatoid arthritis, nephrosis, and cancer Has been reported. For example, in chronic coronary stenosis disease with arteriosclerosis as the etiological background, platelets aggregate and cell growth factors such as PDGF are released at the damaged site as a result of damage to the intima due to risk factors such as hypertension and hyperlipidemia. It is known that the stimulation causes migration of medial smooth muscle cells.
In addition, the cause of chronic re-occlusion after percutaneous coronary dilatation (PTCA), which is used as a treatment method for arterial occlusion disease, is
Platelet aggregates at the damaged sites of the expanded intima and media, and cell migration growth factors such as PDGF are released, which induces migration of medial smooth muscle cells to the intima, resulting in revascularization. Is what happens. As represented by these, migration and proliferation of smooth muscle cells are involved in the pathogenesis of diseases related to stenosis / occlusion of blood vessels, and these migration / proliferation are caused by stimulation of cell migration growth factors such as PDGF. It is known to be brought.
【０００３】これらの疾患について、細胞遊走増殖因子
の刺激によってもたらされる好ましからざる応答を阻
害、もしくは抑制しようとする試みがなされて来た。例
えば、細胞遊走増殖因子の受容体に拮抗する化合物の探
索が行われつつ在るが、現在まで受容体由来のリン酸化
チロシンを含む部分ペプチドが報告されているのみであ
り、医薬となりうる低分子化合物の報告は全くなされて
いない。一方、チアゾリジニリデンインドリノン化合物
としては、アルドースリダクダーゼ阻害作用並びに血小
板凝集阻害作用を有する化合物が特開昭６３−１６５３
６８号公報に記載されている。また、ケミカル・アブス
トラクト ９２（１１）９４２８６xには、抗菌作用を
有する化合物が開示されている。しかしながら、これら
の特許文献は本発明化合物の構造を具体的に示唆するも
のではなく、また、細胞の遊走及び増殖を阻害する作用
についても何等記載はない。With respect to these diseases, attempts have been made to inhibit or suppress the unwanted response caused by stimulation of cell migration growth factor. For example, a compound that antagonizes the receptor for cell migration growth factor is being searched, but up to now, only a partial peptide containing phosphorylated tyrosine derived from the receptor has been reported, and a small molecule that can be used as a drug. No compound has been reported. On the other hand, as a thiazolidinylidene indolinone compound, a compound having an aldose reductase inhibitory action and a platelet aggregation inhibitory action is disclosed in JP-A-63-1653.
No. 68 publication. Further, Chemical Abstract 92 (11) 94286 x discloses a compound having an antibacterial action. However, these patent documents do not specifically suggest the structure of the compound of the present invention, and do not describe any action of inhibiting cell migration and proliferation.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、細胞遊走増
殖因子、特にＰＤＧＦの刺激によって引き起こされ、各
種疾患の病因とされる細胞の遊走・増殖を阻害、抑制す
る新規な化合物を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a novel compound which inhibits or suppresses the migration / proliferation of cells which are caused by the stimulation of cell migration growth factors, particularly PDGF, and which are responsible for various diseases. Is.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、細胞の遊
走・増殖を阻害、抑制する作用を有する化合物につき、
鋭意検討した結果、新規なインドリノン誘導体を創製し
本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] The present inventors have proposed a compound having an action of inhibiting or suppressing cell migration / proliferation,
As a result of intensive studies, a novel indolinone derivative was created and the present invention was completed.
【０００６】すなわち、本発明化合物は一般式（Ｉ）若
しくは（ＩＩ）で示されるインドリノン誘導体又はその
塩である。That is, the compound of the present invention is an indolinone derivative represented by the general formula (I) or (II) or a salt thereof.
【０００７】[0007]
【化２】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。）[Chemical 2] (Provided that the symbols in the formula have the following meanings: B: oxygen atom or a sulfur atom, A: -CH 2 -, - CO- or -SO 2 - group represented by, R:. A halogen atom, n: 0 To an integer of 5)
【０００８】ここで、「ハロゲン原子」としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、塩素又は臭
素が好ましい。又、本発明化合物には幾何異性体が存在
し、一般式（Ｉ）で示される化合物がＥ体、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物がＺ体であるが、本発明化合物
は、これらの幾何異性体の分離されたもの又は混合物を
包含する。本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は酸性プロ
トンを有するので、塩基との塩を形成し得る。本発明に
は、本発明化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の製薬学的に許容
される塩が包含され、かかる塩としては、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム
等のアルカリ土類金属等との無機金属塩やメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩が挙げら
れる。Examples of the "halogen atom" include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine or bromine being preferred. In addition, the compound of the present invention has geometrical isomers, and the compound represented by the general formula (I) is an E-form, a compound represented by the general formula (I)
Although the compound represented by I) is in the Z-form, the compounds of the present invention include separated forms or mixtures of these geometric isomers. Since the compounds (I) and (II) of the present invention have an acidic proton, they can form a salt with a base. The present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds (I) and (II) of the present invention, and such salts include sodium,
Examples thereof include inorganic metal salts with alkali metals such as potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and salts with organic bases such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, lysine and ornithine.
【０００９】（製造法）以下に、本発明化合物の代表的
な製法について説明する。(Production Method) A typical production method of the compound of the present invention will be described below.
【００１０】[0010]
【化３】 （式中、Ｘは脱離基を示し、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等を意味する。
Ｂ、Ａ、Ｒ及びｎは前記の通りである。）[Chemical 3] (In the formula, X represents a leaving group, and means a halogen atom, a lower alkoxy group, a phenoxy group, an imidazolyl group or the like.
B, A, R and n are as described above. )
【００１１】（第一工程）一般式（Ｖ）で示されるＮ−
置換イサチン誘導体は、イサチン（ＩＩＩ）と一般式
（ＩＶ）で示される化合物とを反応させることにより得
られる。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
や、これらの混合溶媒中で、氷令下乃至室温下、場合に
より加温下にて行われる。又、反応を促進させるための
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
水素化ナトリウム等が挙げられる。(First Step) N-represented by the general formula (V)
The substituted isatin derivative can be obtained by reacting isatin (III) with a compound represented by the general formula (IV). This reaction is based on dimethylformamide (DM
F), dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxymethane, dimethoxyethane, benzene, toluene, dimethylsulfoxide, and the like, or a mixed solvent thereof, under ice-cooling to room temperature, and optionally under heating. Done. Further, as a base for promoting the reaction, triethylamine, trimethylamine,
Sodium hydride and the like can be mentioned.
【００１２】（第二工程）本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示されるＮ−置換イサチン誘導
体と、一般式（ＶＩ）で示される複素環化合物とを反応
させることによって製造される。この反応は、通常酢
酸；トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタ
ノール，エタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロ
フラン，ジオキサン等の環状エーテル溶媒中で冷却また
は加温して行う。また、反応を促進するために，１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ），１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ナ−５−エン（ＤＢＮ），ピロリジン、ピペリジン，ジ
エチルアミン，アンモニア，酢酸アンモン等の塩基性化
合物，三フッ化ホウ素，四塩化チタン等を添加するのが
よい。反応促進剤として塩基性化合物を使用するとき
は、通常，酢酸，芳香族炭化水素，アルコール等の溶媒
中で１００〜２００℃に加温して反応させ、また、三フ
ッ化ホウ素，四塩化チタン等を反応促進剤とするとき
は、環状エーテル中で氷冷乃至室温下で反応させる。(Second Step) Compounds (I) and (I of the present invention
I) is produced by reacting an N-substituted isatin derivative represented by the general formula (V) with a heterocyclic compound represented by the general formula (VI). This reaction is usually carried out by cooling or heating in acetic acid; aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene; alcohol solvent such as methanol and ethanol; cyclic ether solvent such as tetrahydrofuran and dioxane. In order to accelerate the reaction, 1,8
-Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), pyrrolidine, piperidine, diethylamine, ammonia, ammonium acetate, etc. It is advisable to add the basic compound, boron trifluoride, titanium tetrachloride, etc. When a basic compound is used as a reaction accelerator, it is usually heated in a solvent such as acetic acid, an aromatic hydrocarbon, or an alcohol at 100 to 200 ° C. for reaction, and boron trifluoride or titanium tetrachloride is used. And the like as reaction accelerators, they are reacted in a cyclic ether under ice cooling to room temperature.
【００１３】このようにして製造された本発明に従う化
合物は、遊離のまま、又はその塩として単離され精製さ
れる。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行わ
れる。本発明の目的化合物を製造する別法として、目的
化合物を部分的に変換する方法がある。即ち、化合物
（Ｉ）又は（ＩＩ）のＢの硫黄原子を酸素原子に、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換する方法である。硫黄原
子を酸素原子に変換するには過酸化水素処理により、ま
た、酸素原子を硫黄原子に変換するにはラウエッソン試
薬で処理することにより行うことができる。The compound according to the present invention thus produced may be isolated in the free form or as a salt thereof and purified. Isolation and purification are carried out by appropriately applying usual chemical operations such as extraction, crystallization, recrystallization and various kinds of chromatography. Another method for producing the target compound of the present invention is a method of partially converting the target compound. That is, it is a method of converting the sulfur atom of B of the compound (I) or (II) into an oxygen atom and converting the oxygen atom into a sulfur atom. Conversion of sulfur atoms to oxygen atoms can be performed by hydrogen peroxide treatment, and conversion of oxygen atoms to sulfur atoms can be performed by Lauesson's reagent.
【００１４】[0014]
【発明の効果】本発明化合物は細胞遊走増殖因子、特に
ＰＤＧＦの刺激による細胞の遊走、増殖を阻害するた
め、細胞のこのような応答が病因に深く関与している各
種疾患、例えば急性心筋梗塞・狭心症等の冠動脈硬化、
狭窄、閉塞による虚血性心疾患、動脈硬化、間質性肺線
維症、変形性関節症、慢性リュウマチ様関節炎、ネフロ
ーゼ、癌等の予防、治療薬となりうる可能性を有する。The compound of the present invention inhibits the migration and proliferation of cells upon stimulation of cell migration growth factors, especially PDGF, and therefore, various diseases in which such a response of cells is deeply involved in the etiology, such as acute myocardial infarction.・ Coronary arteriosclerosis such as angina,
It has the potential to be a preventive or therapeutic drug for ischemic heart disease due to stenosis and occlusion, arteriosclerosis, interstitial lung fibrosis, osteoarthritis, chronic rheumatoid arthritis, nephrosis, cancer and the like.
【００１５】本発明の効果は以下の試験例によって確認
された。The effects of the present invention were confirmed by the following test examples.
【００１６】（試験例１） 細胞遊走活性阻害 ボイデンチャンバー法に準拠したＮＥＵＲＯ ＰＲＯＢ
Ｅ社の９６穴ケモタキシス チャンバーを用いて細胞の
遊走活性を定量的に測定した。ケモタキシスチャンバー
は下室、８μｍフィルター、上室からなる。まず、下室
に１００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ３０μｌを加え、その上
にコラーゲンをコートしたフィルターと上室をのせた。
ＮＩＨ−３Ｔ３細胞培養液中にジメチルスルホオキサイ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明化合物またはコントロ
ールとしての同量のＤＭＳＯを加え、３０分間室温で反
応させた後に同細胞を上室に加えてチャンバー全体を５
％炭酸ガスインキュベーター中で３７℃で６時間反応さ
せた。フィルターの孔を通って上室から下室に遊走した
細胞をメタノールで固定し、ディフクイック染色液で染
色してプレートリーダーで測定した６５０ｎｍ吸光度を
もって細胞の遊走活性とした。(Test Example 1) Inhibition of cell migration activity NEURO PROB based on Boyden chamber method
Cell migration activity was quantitatively measured using a 96-well chemotaxis chamber manufactured by E. The chemotaxis chamber consists of a lower chamber, an 8 μm filter, and an upper chamber. First, 30 μl of 100 ng / ml PDGF was added to the lower chamber, and the filter coated with collagen and the upper chamber were placed thereon.
The compound of the present invention dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) or the same amount of DMSO as a control was added to the NIH-3T3 cell culture medium, and after reacting at room temperature for 30 minutes, the cells were added to the upper chamber and the whole chamber was removed. 5
Reaction was carried out at 37 ° C. for 6 hours in a% carbon dioxide gas incubator. The cells that had migrated from the upper chamber to the lower chamber through the pores of the filter were fixed with methanol, stained with a Diffquick staining solution, and the 650 nm absorbance measured by a plate reader was used as the cell migration activity.
【００１７】このような方法で測定した本発明化合物を
加えた場合の吸光度（Ａ６５０ COMPOUND）とコントロ
ールとしてＤＭＳＯのみ加えた場合の吸光度（Ａ６５０
ＤＭＳＯ）から本発明化合物の細胞遊走阻害率(% inh
ibition)を下のように計算した。 本発明化合物は用量依存的に細胞遊走活性を阻害した。
かつ細胞毒性を示さなかった。The absorbance (A650 COMPOUND) measured by such a method when the compound of the present invention was added and the absorbance (A650 COMPOUND) when only DMSO was added as a control.
DMSO) to the cell migration inhibition rate (% inh
ibition) was calculated as follows. The compound of the present invention inhibited cell migration activity in a dose-dependent manner.
And it did not show cytotoxicity.
【００１８】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常用いられる製
薬的に許容される担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液
剤、注射剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与さ
れる。製薬的に許容される担体や賦形剤としては、固体
又は液体状の非毒性物質が挙げられる。これらの例とし
ては、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリ
コール等、その他生理食塩水等常用のものが例示され
る。本発明化合物の臨床的１日投与量は、適用される患
者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定さ
れ、１回あるいは数回に分けて投与する。The preparation containing one or more kinds of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient may be used as a tablet or a powder by using a commonly used pharmaceutically acceptable carrier, excipient or other additive. , Fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, etc., and administered orally or parenterally. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients include solid or liquid non-toxic substances. Examples of these include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used saline. The clinical daily dose of the compound of the present invention is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to whom it is applied, and the compound is administered once or in several divided doses.
【００１９】[0019]
【実施例】以上、本発明化合物及びその製造法について
説明したが以下実施例により更に詳細に説明する。EXAMPLES The compound of the present invention and the method for producing the same have been described above, but the present invention will be described in more detail below.
【００２０】（実施例１）イサチン４．４１ｇをジオキ
サン１００ｍｌに加熱溶解した後、１０℃に冷却し、撹
拌下、油性の６０％水素化ナトリウム１．２ｇを３回に
分けて加えた。室温下に放置した状態で２時間撹拌した
後、６０℃に加熱しさらに２時間撹拌した。再び氷冷却
撹拌下 ３，４−ジクロロ安息香酸クロライド６．３ｇ
を加え、室温から６０℃の間に温度を維持しながら３時
間撹拌した。反応終了後、水５００ｍｌに分散し沈澱を
濾取乾燥して粗製の１−（３，４−ジクロロベンゾイ
ル）イサチン４．４ｇを得た。上記粗製の１−（３，４
−ジクロロベンゾイル）イサチン２．５ｇ，酢酸アンモ
ニウム０．２ｇ，ロダニン １．３４ｇに酢酸５０ｍｌ
を加えて１５０℃の油浴上で１５時間撹拌した後、放冷
却下撹拌を続けた。晶出した結晶を濾取し、酢酸より再
結晶し １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−
（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノン ５００ｍｇを得た。Example 1 4.41 g of isatin was dissolved by heating in 100 ml of dioxane, cooled to 10 ° C., and 1.2 g of oily 60% sodium hydride was added in 3 portions under stirring. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then heated to 60 ° C. and further stirred for 2 hours. Again under ice-cooling stirring 3,4-dichlorobenzoyl chloride 6.3 g
Was added, and the mixture was stirred for 3 hours while maintaining the temperature between room temperature and 60 ° C. After completion of the reaction, the product was dispersed in 500 ml of water and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 4.4 g of crude 1- (3,4-dichlorobenzoyl) isatin. The above crude 1- (3,4
2.5 g of dichlorobenzoyl) isatin, 0.2 g of ammonium acetate, 1.34 g of rhodanine and 50 ml of acetic acid.
Was added and the mixture was stirred on an oil bath at 150 ° C. for 15 hours, and then the stirring was continued while cooling. The crystallized crystals were collected by filtration and recrystallized from acetic acid 1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3-
500 mg of (4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained.
【００２１】融点 ＞２７０℃ 質量分析値（m/z）：４３４（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２４〜８．１５（６Ｈ，ｍ），８．９６〜９．
１４（１Ｈ，ｄ）Melting point> 270 ° C. Mass spectrum (m / z): 434 ([H] + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.24 to 8.15 (6H, m), 8.96 to 9 ．
14 (1H, d)
【００２２】（実施例２）実施例１と同様にして２，４
−ジクロロベンゾイルクロライドとロダニンを用いて、
１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−３−（４−オキ
ソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−イ
ンドリノンを得た。(Embodiment 2) Same as Embodiment 1, 2, 4
-Using dichlorobenzoyl chloride and rhodanine,
1- (2,4-dichlorobenzoyl) -3- (4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained.
【００２３】融点 ＞２９０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 49.70 1.94 6.37 14.97 16.31 実験値 49.67 1.85 6.44 14.73 16.29 質量分析値（m/z）：４３４（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．３２〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２２〜８．
４０（１Ｈ，ｄ），９．０４〜９．２０（１Ｈ，ｄ）Melting point> 290 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 8 N 2 O 3 S 2 Cl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 49.70 1.94 6.37 14.97 16.31 Experimental value 49.67 1.85 6.44 14.73 16.29 Mass spectrum value (m / z): 434 ([H] + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.32 to 7.86 ( 5H, m), 8.22-8.
40 (1H, d), 9.04 to 9.20 (1H, d)
【００２４】（実施例３）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−ジオキソチ
アゾリジンジオンを用いて１−（３，４−ジクロロベン
ゾイル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 3) In the same manner as in Embodiment 1, 3, 4
1- (3,4-dichlorobenzoyl) -3- (2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained using -dichlorobenzoyl chloride and 2,4-dioxothiazolidinedione. .
【００２５】分解点 ２９０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ8Ｎ2Ｏ4ＳＣｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 51.64 1.92 6.61 7.73 17.13 実験値 51.57 1.92 6.68 7.65 16.91 質量分析値（m/z）：４１８（〔Ｈ〕+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜７．８６（５Ｈ，ｍ），８．２１〜８．
３９（１Ｈ，ｄ），９．０２〜９．１８（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 290 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 8 N 2 O 4 SCl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 51.64 1.92 6.61 7.73 17.13 Experimental value 51.57 1.92 6.68 7.65 16.91 Mass spectrometry value (m / z): 418 ([H] + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.28 to 7.86 (5H, 5H, m), 8.21-8.
39 (1H, d), 9.02 to 9.18 (1H, d)
【００２６】（実施例４）実施例１と同様にして２，
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドとロ
ダニンを用いて３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−
チアゾリジニリデン）−１−（２，４，５−トリクロロ
ベンゼンスルホニル）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 4) As in Embodiment 1,
Using 4,5-trichlorobenzenesulfonyl chloride and rhodanine, 3- (4-oxo-2-thioxo-5-
Thiazolidinylidene) -1- (2,4,5-trichlorobenzenesulfonyl) -2-indolinone was obtained.
【００２７】分解点 ２８０℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ7Ｎ2Ｏ4Ｓ3Ｃｌ3として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 40.42 1.39 5.56 19.08 21.15 実験値 40.37 1.39 5.54 19.02 21.03 質量分析値（m/z）：５０４（Ｍ+），５０６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２９〜７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１６
（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 280 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 17 H 7 N 2 O 4 S 3 Cl 3 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 40.42 1.39 5.56 19.08 21.15 Experimental value 40.37 1.39 5.54 19.02 21.03 Mass spectrum value (m / z): 504 (M + ), 506 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.29 to 7.95 ( 3H, m), 8.23 (1
H, s), 8.50 (1H, s), 8.98-9.16.
(1H, d)
【００２８】（実施例５）実施例１と同様にして２，
４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドと
２，４−ジオキソチアゾリジンジオンを用いて３−
（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１−
（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル）−２−
インドリノンを得た。(Embodiment 5) As in Embodiment 1,
Using 4,5-trichlorobenzenesulfonyl chloride and 2,4-dioxothiazolidinedione, 3-
(2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene) -1-
(2,4,5-Trichlorobenzenesulfonyl) -2-
Got an indolinone.
【００２９】融点 〉３００℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ7Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｃｌ3として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 41.64 1.41 5.69 13.00 21.70 実験値 41.69 1.44 5.72 13.10 21.72 質量分析値（m/z）：４８８（Ｍ+），４９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２９〜７．９６（３Ｈ，ｍ），８．２４（１
Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９８〜９．１５
（１Ｈ，ｄ）Melting point> 300 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 17 H 7 N 2 O 5 S 2 Cl 3 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 41.64 1.41 5.69 13.00 21.70 Experimental value 41.69 1.44 5.72 13.10 21.72 Mass spectrum value (m / z): 488 (M + ), 490 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.29 to 7.96 ( 3H, m), 8.24 (1
H, s), 8.51 (1H, s), 8.98-9.15.
(1H, d)
【００３０】（実施例６）実施例１と同様にしてベンゼ
ンスルホニルクロライドと２，４−ジオキソチアゾリジ
ンを用いて３−（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−１−フェニルスルホニル−２−インドリノン
を得た。(Example 6) In the same manner as in Example 1, benzenesulfonyl chloride and 2,4-dioxothiazolidine were used to prepare 3- (2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene) -1-phenylsulfonyl. -2-I got indolinone.
【００３１】融点 〉２５０℃ 酢酸 質量分析値（m/z）：３８６（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２５〜８．２２（８Ｈ，ｍ），８．８８〜９．
１３（１Ｈ，ｄ）Melting point> 250 ° C. acetic acid Mass spectrum (m / z): 386 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.25 to 8.22 (8H, m), 8.88 to 9.
13 (1H, d)
【００３２】（実施例７）実施例１と同様にしてベンゼ
ンスルホニルクロライドとロダニンを用いて３−（４−
オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−１
−フェニルスルホニル−２−インドリノンを得た。Example 7 In the same manner as in Example 1, benzenesulfonyl chloride and rhodanine were used to prepare 3- (4-
Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene) -1
-Phenylsulfonyl-2-indolinone was obtained.
【００３３】融点 〉２５０℃ 酢酸 質量分析値（m/z）：４０２（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．２４（８Ｈ，ｍ），８．９５〜９．
１２（１Ｈ，ｄ）Melting point> 250 ° C. acetic acid Mass spectrum (m / z): 402 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.28 to 8.24 (8H, m), 8.95 to 9.
12 (1H, d)
【００３４】（実施例８）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンジルブロマイドと２，４−ジオキソチア
ゾリジンを用いて１−（３，４−ジクロロベンジル）−
３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニリデン）−
２−インドリノンを得た。(Embodiment 8) As in Embodiment 1, 3, 4
-Using dichlorobenzyl bromide and 2,4-dioxothiazolidine 1- (3,4-dichlorobenzyl)-
3- (2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene)-
2-I got indolinone.
【００３５】分解点 ２７５〜２７７℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ3ＳＣｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 53.39 2.46 6.92 7.92 17.32 実験値 53.35 2.49 6.91 7.91 17.50 質量分析値（m/z）：４０４（Ｍ+），４０６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７４（６
Ｈ，ｍ），８．７４〜８．９７（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 275-277 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 10 N 2 O 3 SCl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 53.39 2.46 6.92 7.92 17.32 Experimental value 53.35 2.49 6.91 7.91 17.50 Mass spectrum value (m / z): 404 (M + ), 406 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.06 (2H, s) , 7.02 to 7.74 (6
H, m), 8.74-8.97 (1H, d)
【００３６】（実施例９）実施例１と同様にして３，４
−ジクロロベンジルブロマイドとロダニンを用いて１−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−（４−ジオキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−２−インド
リノンを得た。(Embodiment 9) In the same manner as in Embodiment 1, 3, 4
-Using dichlorobenzyl bromide and rhodanine 1-
(3,4-Dichlorobenzyl) -3- (4-dioxo-
2-Thioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained.
【００３７】分解点 ２８３〜２８６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 51.27 2.49 6.63 15.07 16.55 実験値 51.31 2.39 6.65 15.22 16.83 質量分析値（m/z）：４２０（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７３（６
Ｈ，ｍ），８．７８〜８．９６（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 283 to 286 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 10 N 2 O 2 S 2 Cl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 51.27 2.49 6.63 15.07 16.55 Experimental value 51.31 2.39 6.65 15.22 16.83 Mass spectrometry value (m / z): 420 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.06 (2H, s) , 6.96 to 7.73 (6
H, m), 8.78-8.96 (1H, d)
【００３８】（実施例１０）実施例１と同様にして４−
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドと２，４−チ
アゾリジンジオンを用い１−（４−ブロモ−２−フルオ
ロベンジル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 10) As in Embodiment 1, 4-
Using bromo-2-fluorobenzyl bromide and 2,4-thiazolidinedione, 1- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -3- (2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone Obtained.
【００３９】分解点 ２８５〜２８６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ3ＳＢｒＦとして） C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%) F(%) 理論値 49.84 2.38 6.45 7.69 18.80 4.59 実験値 49.90 2.33 6.47 7.40 18.44 4.39 質量分析値（m/z）：４３２（Ｍ+），４３４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９６〜７．７０（６
Ｈ，ｍ），８．７６〜８．９７（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 285-286 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 10 N 2 O 3 SBrF) C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) F (%) Theory Value 49.84 2.38 6.45 7.69 18.80 4.59 Experimental value 49.90 2.33 6.47 7.40 18.44 4.39 Mass spectrum (m / z): 432 (M + ), 434 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.04 (2H, s), 6.96 to 7.70 (6
H, m), 8.76-8.97 (1H, d)
【００４０】（実施例１１）実施例１と同様にして４−
ブロモ−２−フルオロベンジルブロマイドとロダニンを
用いて１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３
−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデ
ン）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 11) As in Embodiment 1, 4-
1- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -3 using bromo-2-fluorobenzyl bromide and rhodanine
-(4-oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained.
【００４１】分解点 ２７７〜２７９℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ18Ｈ10Ｎ2Ｏ2ＳＢｒＦとして） C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%) F(%) 理論値 48.07 2.30 6.14 14.40 17.74 4.34 実験値 48.12 2.24 6.23 14.27 17.78 4.23 質量分析値（m/z）：４４８（Ｍ+），４５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０２〜７．７２（６
Ｈ，ｍ），８．８４〜８．９８（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 277 to 279 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 18 H 10 N 2 O 2 SBrF) C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) F (%) Theory Value 48.07 2.30 6.14 14.40 17.74 4.34 Experimental value 48.12 2.24 6.23 14.27 17.78 4.23 Mass spectrum (m / z): 448 (M + ), 450 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.04 (2H, s), 7.02 to 7.72 (6
H, m), 8.84-8.98 (1H, d)
【００４２】（実施例１２）実施例１と同様にして２，
５−ジクロロベンゾイルクロライドと２，４−チアゾリ
ジンジオンを用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニル）−３−（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジ
ニリデン）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 12) Similar to Embodiment 1,
1- (2,5-Dichlorobenzenesulfonyl) -3- (2,4-dioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained using 5-dichlorobenzoyl chloride and 2,4-thiazolidinedione. .
【００４３】分解点 ２７５〜２７６℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ8Ｎ2Ｏ5Ｓ2Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 44.70 1.91 6.11 14.11 15.60 実験値 44.85 1.77 6.15 14.09 15.57 質量分析値（m/z）：４５４（Ｍ+），４５６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．０３（５Ｈ，ｍ），８．３０〜８．
３８（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１４（１Ｈ，ｄ）Decomposition point 275-276 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 17 H 8 N 2 O 5 S 2 Cl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 44.70 1.91 6.11 14.11 15.60 Experimental value 44.85 1.77 6.15 14.09 15.57 Mass spectrum value (m / z): 454 (M + ), 456 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.28-8. 03 (5H, m), 8.30-8.
38 (1H, d), 8.98 to 9.14 (1H, d)
【００４４】（実施例１３）実施例１と同様にして２，
５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドとロダニン
を用いて１−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）
−３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニ
リデン）−２−インドリノンを得た。(Embodiment 13) As in Embodiment 1,
1- (2,5-dichlorobenzenesulfonyl) using 5-dichlorobenzenesulfonyl chloride and rhodanine
-3- (4-Oxo-2-thioxo-5-thiazolidinylidene) -2-indolinone was obtained.
【００４５】融点 ２３４℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ17Ｈ8Ｎ2Ｏ4Ｓ3Ｃｌ2として） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 43.14 1.75 5.90 20.39 15.26 実験値 43.32 1.71 5.94 20.41 15.04 質量分析値（m/z）：４７０（Ｍ+），４７２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．２８〜８．０４（５Ｈ，ｍ），８．２４〜８．
４１（１Ｈ，ｄ），８．９８〜９．１６（１Ｈ，ｄ）Melting point 234 ° C. Acetic acid Elemental analysis value (as C 17 H 8 N 2 O 4 S 3 Cl 2 ) C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) Theoretical value 43.14 1.75 5.90 20.39 15.26 Experimental value 43.32 1.71 5.94 20.41 15.04 Mass spectrometry value (m / z): 470 (M + ), 472 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 7.28 to 8.04 (5H) , M), 8.24-8.
41 (1H, d), 8.98 to 9.16 (1H, d)
【００４６】表１及び表２にこれらの化合物の化学構造
式を示す。ただし、化学構造式は便宜上Ｅ体を示すが、
得られた化合物はＥ体単独、Ｚ体単独、又はＥ体とＺ体
との混合物の何れかである。Tables 1 and 2 show the chemical structural formulas of these compounds. However, the chemical structural formula shows the E form for convenience,
The obtained compound is either the E form alone, the Z form alone, or a mixture of the E form and the Z form.
【００４７】[0047]
【表１】 [Table 1]
【００４８】[0048]
【表２】 [Table 2]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＶ ＡＤＳ ＡＤＵ //(Ｃ０７Ｄ 417/04 209:34 277:34） (Ｃ０７Ｄ 417/04 209:34 277:36） (71)出願人 594011992 ルードヴィッヒ・インスティテュート・フ ォア・キャンサー・リサーチ ＬＵＤＷＩＧ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＦＯ Ｒ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10105 ニューヨーク アベニュー・オブ・ジ・ア メリカズ 1345 ＃ 1345 ＡＶＥＮＵＥ ＯＦ ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＳ， Ｎ ＥＷ ＹＯＲＫ， ＮＥＷ ＹＯＲＫ 10105， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 新形 邦宏 埼玉県上尾市中分二丁目287 (72)発明者 古市 喜義 埼玉県浦和市太田窪２−15−21 (72)発明者 増岡 光太 茨城県つくば市二の宮３−13−１ ルーミ ーにのみや304号 (72)発明者 廣瀬 智弘 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワー ル春日106 (72)発明者 笹又 美穂 茨城県筑波郡谷和原村絹の台６−３−16 (72)発明者 今 言成 東京都板橋区中台３−27，Ｊ−603 (72)発明者 ジョージ ニコラス パナヨトー 英国 ロンドン ダブル１エイチ １エフ ピー アッパー モンタギュー ストリー ト 44 (72)発明者 マイケル デレク ウォーターフィールド 英国 バークシア州 アールジー13 １ア ールエヌ ニューベリー スピーン スピ ーンレーン シャンテマール（番地なし)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/425 ACV ADS ADU // (C07D 417/04 209: 34 277: 34) (C07D 417 / 04 209: 34 277: 36) (71) Applicant 594011992 Ludwig Institute for Cancer Research LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH USA New York 10105 New York Avenue of the America Merica's 1345 # 1345 AVENER OF ATHE ACH , NEW YORK, NEW YORK 10105, UNITED STATES OF AMERICA (72) Inventor Kunihiro Shingata, 287, Nakabu, Ageo City, Saitama Prefecture ( 72) Inventor Yoshiyoshi Furuichi 2-15-21 Otabo, Urawa City Saitama Prefecture (72) Inventor Kota Masuoka 3-13-1 Ninomiya Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Noumiya No. 304 (72) Inventor Tomohiro Hirose Ibaraki Prefecture 2-35-2 Kasuga, Tsukuba-shi 106 Etoile Kasuga 106 (72) Inventor Miho Sasamata 6-3-16 Kinnodai, Taniwahara-mura, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture (72) Inventor Imasei 3-27 Nakadai, Itabashi-ku, Tokyo J-603 (72) Inventor George Nicholas Panayoto London London Double 1H 1FP Upper Montagu Street 44 (72) Inventor Michael Derek Waterfield Earlsey, Berkshire, England 13 1 Allen Newbury Spean Spinelane Chantemar None)
Claims (1)
るインドリノン誘導体又はその塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｂ：酸素原子又は硫黄原子、 Ａ：−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＳＯ2−で示される基、 Ｒ：ハロゲン原子、 ｎ：０乃至５の整数。）1. An indolinone derivative represented by the general formula (I) or (II) or a salt thereof. [Chemical 1] (Provided that the symbols in the formula have the following meanings: B: oxygen atom or a sulfur atom, A: -CH 2 -, - CO- or -SO 2 - group represented by, R:. A halogen atom, n: 0 To an integer of 5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22987294A JPH0892248A (en) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | Indolinone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22987294A JPH0892248A (en) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | Indolinone derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892248A true JPH0892248A (en) | 1996-04-09 |
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ID=16899030
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|---|---|---|---|
| JP22987294A Withdrawn JPH0892248A (en) | 1994-09-26 | 1994-09-26 | Indolinone derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892248A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002394A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
| JP2011037848A (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-24 | Lab Servier | Novel dihydroindolone compound, process for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same |
| EP1530466B1 (en) * | 2002-08-16 | 2014-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of Nintedanib for the treatment of lung fibrosis |
-
1994
- 1994-09-26 JP JP22987294A patent/JPH0892248A/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002394A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
| EP1530466B1 (en) * | 2002-08-16 | 2014-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of Nintedanib for the treatment of lung fibrosis |
| JP2011037848A (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-24 | Lab Servier | Novel dihydroindolone compound, process for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same |
| JP2013116908A (en) * | 2009-08-04 | 2013-06-13 | Lab Servier | New dihydroindolone compound, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020115 |