JPH08511041A - Methods for affecting the growth of living mammalian tissue, and compounds and compositions therefor - Google Patents

Methods for affecting the growth of living mammalian tissue, and compounds and compositions therefor

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JPH08511041A
JPH08511041A JP6522386A JP52238694A JPH08511041A JP H08511041 A JPH08511041 A JP H08511041A JP 6522386 A JP6522386 A JP 6522386A JP 52238694 A JP52238694 A JP 52238694A JP H08511041 A JPH08511041 A JP H08511041A
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オスバッケン，メアリー
オカダ，シュンイチロウ
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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物の生存組織の細胞増殖に作用を及ぼす方法ならびに化合物。本組成物は、細胞の解糖経路の代謝阻害剤および／または細胞内ナトリウムの濃度を増加させる作用剤、および生理学的に許容される担体を含有する。本組成物は単独でまたは増殖因子との併用で患者に投与される。所望の投与経路に応じて、本組成物は水に対する溶解度が非常に高くなるように、または低くなるように製剤化される。水に易溶性の組成物は経口的に投与しうるが、水に難溶性の組成物は傷害部位に直接適用しうる。本組成物は、傷害部位に増殖因子を送達するために、または生体中に存在する増殖因子を吸収して傷害応答の過剰刺激を抑制するために投与される。本組成物は特に、異常に増殖および／または移動する細胞（例えば、再発狭窄症に関係する平滑筋細胞）と関連した傷害を含めて、傷害の治癒物質として有用である。   (57) [Summary] Methods and compounds that affect cell growth in living mammalian tissue. The composition comprises an inhibitor of metabolism of the glycolytic pathway of the cell and / or an agent that increases the concentration of intracellular sodium, and a physiologically acceptable carrier. The composition is administered to a patient alone or in combination with growth factors. Depending on the desired route of administration, the composition may be formulated to have very high or low solubility in water. The water-insoluble composition may be administered orally, while the water-insoluble composition may be applied directly to the site of injury. The composition is administered to deliver growth factors to the site of injury or to absorb growth factors present in the body to suppress hyperstimulation of the injury response. The compositions are particularly useful as healing agents for wounds, including injuries associated with abnormally proliferating and / or migrating cells (eg, smooth muscle cells associated with restenosis).

Description

【発明の詳細な説明】哺乳動物生組織の増殖に作用する方法、及びそのための化合物ならびに組成物 関連出願との相互参照 本出願は、1991年11月12日に出願された米国特許出願第790,320号（係属中） （以下'320出願と称する）の一部継続出願である。 本出願はまた、1992年6月18日に出願された米国特許出願第900,592号（係属中 ）の一部継続出願であり、これは1991年4月24日に出願された米国特許出願第691 ,168号（係属中）の一部継続出願であり、これは1989年8月23日に出願された米 国特許出願第397,559号（現在は放棄されている）の継続出願であり、これは198 9年11月9日に出願された米国特許出願第434,659号（現在米国特許第5,019,582号 となっている）の一部継続出願であり、これは1989年1月10日に出願された米国 特許出願第295,683号（現在は放棄されている）の継続出願であり、これは1988 年1月19日に出願された米国特許出願第145,407号（現在は放棄されている）の一 部継続出願であって、上記の出願のすべては参照としてここに組み込まれている 。発明の分野 本発明は生組織の増殖に作用する化合物、組成物及び方法に関する。より詳細 には、血管形成等によるアテローム硬化の治療により生じる血管壁の傷害に続い て起こる平滑筋細胞の増殖を阻止することをも含む、傷ついた生組織を直すため の糖に基づく化合 物及び組成物に関する。発明の背景 アテローム硬化は哺乳動物の大きい動脈の壁部分の厚化および硬化に関与する 障害で、冠状動脈疾患、大動脈瘤および下肢の動脈疾患に大きく関与する、生命 を脅かす病苦である。アテローム硬化はまた脳血管の疾患においても主要な役割 を果たす。アテローム硬化は米国において他のいかなる疾患よりも死亡の原因と なっている。National Center of Health Statistics，Vital Statistics Repor t，Ninal Mortality Statistics，1986を参照されたい。 血管形成はこれまでアテローム硬化を治療するために広く使用されてきた方法 である。たとえば、経皮経管冠状動脈形成（以下「PTCA」と称する）は、1988年 に米国だけで200,0000回以上も実施されている。PTCA手順は、狭窄または閉塞を 有する血管または動脈に皮膚を通してしぼんだバルーンを付けたカテーテルを挿 入することを含む。次に、狭窄領域に到達するまでカテーテルを血管の内腔に通 す。狭窄領域は脂質線条、繊維斑および合併病変の血管壁への蓄積によって特徴 付けられる。これは血管を狭め、血流の制限を引き起こす。アテローム硬化症状 によって引き起こされる有害な動脈狭化を克服するため、バルーンを膨らませ動 脈壁に対して班を平らにするなどして、内腔を広げる。 PTCAは優れた結果と低い合併症発生率をもたらしてきたが、この技法には困難 が伴う。特に、頻繁に拡大される動脈壁は動脈壁に対してバルーンを膨らませて いる間に損傷を被る。この損傷自 体は患者の健康または生命に特に有害とは思われないが、この損傷によって開始 される治癒応答はアテローム硬化症状の再発を引き起こす可能性がある。 これに関連して、組織の傷害は組織の修復及び傷の治癒をもたらす一連の現象 を開始させる。傷害に続く最初の数日間は好中球、マクロファージ、繊維芽細胞 及び平滑筋細胞の傷害部位への方向づけれれた移行が見られる。傷害部位へ移行 するマクロファージ及び平滑筋細胞は活性化され、それによって内因性の増殖因 子産生、一時的な細胞外マトリックスの合成、平滑筋細胞の増殖、及びコラーゲ ン合成がもたらされる。傷害が加えられてから約２周間後から１年後にかけて、 活性なコラーゲン代謝回転（turn-over）及び架橋による傷の再造形がおこなわ れる［Pierceら，J．Cell Biochem.，Vol.45，pp．319-326(1991)］。この修復 過程の制御方法は、ほとんど不明である。しかし、細胞増殖、移行、及びタンパ ク質合成は、増殖因子受容体を有する細胞に作用する増殖因子によって刺激され うることが知られている。 さらに、当業者には公知のように、増殖、移行、及びタンパク質合成過程に全 般的に関与する細胞（例えば平滑筋細胞）は、そのエネルギーの多くを酸化及び 解糖機構より引き出している。解糖とは、酵素的分割によりグルコースを2個の ピルビン酸分子に分けることで、すべての細胞によるグルコース代謝における主 要な連鎖である。解糖には少なくとも10工程が含まれ、それらの各々はヘキソキ ナーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ及びホスホフラクトキナーゼを含む特異 的酵素によって触媒される。これらの酵素は一般的に細胞質中に見いだされ、細 胞質ゾルに溶解して 葉緑体の外部に存在する。N.A．Campbell，Biology，第２版，The Benjamin/Cum mings Publishing Co.，Inc.，pp．186-187（1990）を参照されたい。 また、これも当業者に公知のように、細胞の血漿膜は周辺の流体とは非常に異 なる細胞質ゾルのイオン組成物を維持するために部分的に機能する。脊椎動物お よび無脊椎動物の両方において、例えばナトリウムイオン濃度は細胞内に比較し 血中では約10〜20〜40倍高い。カリウムイオン濃度は逆で、細胞内の方が一般的 に20〜40倍高い。半透性膜の両側におけるこのような勾配の創成及び維持は、大 量のエネルギー消費を要求する。 膜を横断する輸送は受動的なものも、能動的なものもある。受動輸送とは、膜 を横断するイオンまたは分子がその電気化学的または濃度勾配を下っていく拡散 の一種である。受動輸送では代謝エネルギーは全く消費されない。 能動輸送は電気化学的勾配に反してイオンまたは分子を動かすために代謝エネ ルギーを使用する。例えば、細胞内の低いナトリウム濃度はナトリウムカリウム ATPアーゼ（Na+ K+-ATPase）によって維持される。これはナトリウムを細胞内か ら外へ運び出す、膜に存在する特異的能動輸送機構である。 多数の生物学的過程を駆動させるのにイオン勾配が使用されている。例えば、 ナトリウム及びカリウムイオンの膜貫通濃度勾配は、電気的インパルスが神経細 胞の軸索を下る条件にとって必須である。Darnellら，Molecular Cell Biology ，Sci．Am．Books，Inc.，618-19（1986）を参照されたい。本出願者らは、この ようなイオン勾配が細胞増殖、移行、及びタンパク質合成過程にも 関与していると考える。 血管形成による動脈壁の損傷に特に注目して、動脈の狭窄領域に関連する平滑 筋細胞が細胞分割を開始させることが観察された。平滑筋細胞が増殖し動脈の内 膜層に移行するにつれ、これらの細胞は動脈壁の厚化を引き起こす。始めのうち 、この厚化は増加した平滑筋細胞数が原因である。しかし、動脈壁のさらなる厚 化および血管内腔の狭窄は、増大した平滑筋細胞の量及び細胞外マトリックスな らびに結合組織の蓄積が原因である。アテローム硬化治療後の、この動脈壁の厚 化および血管内腔の狭窄を本明細書では再狭窄と称する。 PCTAを受けた患者の40%もが再狭窄及びそれが引き起こす動脈閉塞の再発に苦 しんでいることが観察されている。したがって、血管形成を含むアテローム硬化 治療の長期間に渡る有効性は、再狭窄の再発によって実質的に制限されている。 再狭窄を防止する、またはその否定的な結果を和らげる技法がこれまでに開発 されてきた。特に、種々の薬剤が可能性のある再狭窄阻止剤として評価されてき た。現在研究されている一群の薬剤は抗血小板剤である。血小板凝集及び血栓形 成は再狭窄の発症に関与してきたので、血小板接着を効果的に減少させる薬剤は 再狭窄の防止に有用でありうる。このアプローチの例は米国特許第4,929,602号 に見いだされ、この特許は血小板依存性動脈血栓症の防止に使用するハロゲン- メチルケトンを含有するペプチドを開示する。 再狭窄を防止するための別のアプローチは、平滑筋細胞の増殖を阻止する薬剤 を使用することであった。例えば、低分子量ヘパ リンは経管動脈形成後の再狭窄を減少させると報告されている。Howellら，「低 分子量ヘパリンは実験的血管形成後の再狭窄を減少させる」，Circulation（Sup pl．II），Vol．80，No．4，October 1989を参照されたい。 ムコ多糖であるヘパリンは、種々の組織、特に肝臓及び肺、及び数種類の哺乳 動物種におけるマスト細胞の構成成分である。再狭窄を阻止するためのヘパリン の使用には幾つか不利な点がある。例えば、ヘパリンはホモジニアスな、よく定 義された物質ではない。その上、ヘパリンは一般的に異なる方法によって製造さ れ、異なる供給者から入手可能である。したがって、ヘパリンは製造に用いられ た方法、およびそれを供給した特定の供給者によって異なる特性及び特徴を有す る可能性がある。よってヘパリンの使用は望ましくない、予測及び再現性の欠如 を包含する。 増殖因子によって再狭窄に関連して引き起こされると考えられる過剰で望まし くない細胞増殖、移行及びタンパク質合成にもかかわらず、増殖因子の投与によ って改善されうる疾患および／または傷害が存在する。例えば、外因性の増殖因 子１個または増殖因子の組み合わせの局所投与は、動物における実験的傷の後の 治癒過程を促進しうることがin vivo研究によって示されている。Antoniadsら， Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，Vol．88，pp.565-569（1991）を参照されたい 。これら増殖因子の傷の治癒を促進する能力は、このような因子を精製された形 で得ようという努力を生んだ。ヘパリン結合増殖因子（HBGF）と呼ばれるこれら の増殖因子の多数がヘパリンに強い親和性を有することが知られている。Lobb， Eur．J．Clin，Invest.，Vol．18，pp．321-328（198 8）ならびに、FolkmanおよびKlagsbrun，Science，Vol．235，pp．442-447(1987 )を参照されたい。これらのHBGFは、中胚葉および神経外胚葉由来細胞の殆どす べてにin vitroでマイトジェン的及び非マイトジェン的効果を及ぼすことが示さ れている。HBGFはまた、これらの細胞の移行、増殖及び分化をin vivoで促進す ることが知られている。Lobb［Eur．J．Clin，Invest.，Vol．18，pp．321-328( 1988)］は、それゆえHBGFは軟組織の修復を果たせるのではないかと示唆してい る。さらに、HBGFは骨及び軟骨等の硬組織の修復を達成するためにも使用できる のではないかと示唆されている。 増殖因子のヘパリンへの親和性、および上に記述した純粋でホモジニアスな形 のヘパリンの取得困難性は、ヘパリンの増殖因子への親和性を有するが容易に再 現性をもって製造しうる化合物を得ようとする試みを生み出した。先に言及した 親出願に記述されるように、このような要求を満たす一群の化合物は、少なくと も６個のグルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であるシクロデキストリン である。発明の概要 本発明の教示によれば、哺乳動物生組織の細胞増殖に作用する組成物が提供さ れる。この組成物は、生理学的に許容されるキャリアー及び以下のものからなる 群より選択される化合物からなる。すなわち、細胞の解糖系の代謝インヒビター 、細胞内ナトリウム濃度の増大を引き起こす作用剤、およびそれらの混合物であ る。 ある好ましい態様においては、上記化合物は好ましくは2-デオ キシグルコース、2-デオキシグルコース誘導体、シクロデキストリン誘導体、及 びこれらの２個またはそれ以上の混合物よりなる群より選択されるサッカリドを 含有する。 本発明のより詳細な態様においては、2-デオキシグルコース誘導体は2-デオキ シシクロデキストリン誘導体からなる。適切な2-デオキシシクロデキストリン誘 導体には下記の式で表される化合物が含まれる。 式中、R1及びR2基の少なくとも２つはヒドロキシ、またはスルフェート、ホスフ ェート、スルホネートおよびニトレートからなる群より選択されるアニオン置換 基であり、他のR1及びR2基は（もしそれらが存在する場合は）H、アルキル、ア リール、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、および-COOHより なる群から選択される置換基であり、nは約６〜約12の整数である。また本発明 の教示によれば、哺乳動物組織における平滑筋細胞の病的増殖を阻止する方法が 提供される。この方法は、平滑筋細胞の解糖系阻害および／または平滑筋細胞の 細胞内ナトリウムイオン濃度の増大を包含する。 好ましい形態において、本発明の方法は哺乳動物に１つまたはそれ以上のサッ カリドを投与することを含む。病的増殖を阻止するのに有効な量を投与される該 サッカリドは、好ましくは2-デオ キシグルコース、2-デオキシグルコース誘導体、シクロデキストリン誘導体、及 びこれらの２個またはそれ以上の混合物よりなる群より選択される。 ある態様においては、本発明の方法及び化合物は極めて水溶性の高い化合物を 使用する。この高い溶解性は、哺乳動物の身体への化合物の導入を容易にし、こ の化合物の血流による分散を助ける。この化合物は哺乳動物に単独で投与しても 、または血流中に存在する増殖因子を吸収する増殖阻止ステロイドと組み合わせ て投与してもよい。 他の態様において、本発明の方法及び組成物は増殖因子に対して高い親和性を 有し、また非常に低い水溶性によって特徴付けられる化合物を使用する。本発明 者らの発見の一側面によれば、このような実質的に水に不溶性の化合物は、投与 に先立って増殖因子と混合し、傷害部位に局所的に塗布することが可能である。 少なくとも部分的には低い溶解性のゆえに、このような化合物は塗布部位に留ま り、そして傷害部位の増殖因子用量を最適化するように徐々に増殖因子を放出す る。本出願者らはまた、増殖因子への高い親和性および低い水溶解性の両方を有 する化合物は、傷害部位に留まらせて、傷害を受けた組織によって放出される増 殖因子の少なくとも幾分かを吸収させるために使用できることを見いだした。こ れは、血管形成後の再狭窄に見られるような傷治癒過程を過剰に刺激する確率を 低下させる。 また、本発明によれば、下記の式を有する化合物が提供され、 式中、R1、R2及びnは上記に規定する通りである。 好ましい形態において、R1およびR2はそれぞれ独立して水酸基またはスルホン 酸であり、nは約６〜約８の整数である。より好ましくは、R1およびR2はそれぞ れ独立してスルホン酸であり、nは約７の整数である。 定義 上で用いたように及び本開示内容全体にわたって、次の用語は特に断らない限 り次の意味を有する。 “アルキル”とは、分枝鎖又は直鎖のいずれの飽和脂肪族炭化水素をも意味す る。約１〜約６の炭素原子を有する“低級アルキル”が好ましい。アルキルの例 には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、ｔ −ブチル、アミル及びヘキシルが含まれる。 “アリール”とは、ベンゼンの特徴を示す不飽和環系を意味する。好ましいア リール基には、約６〜約１０の炭素原子の環系が含まれ、フェニル、ナフチル、 及びフェナントリルが含まれる。 “エステル”とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒはアルキル又はアリール を表わす）の特徴を示す基のことをいう。好ましい形では、Ｒは低級アルキルで ある。 “チオエステル”とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ（式中、Ｒはアルキル又はアリ ールを表わす）の特徴を示す基のことをいう。好ましい形では、Ｒは低級アルキ ルである。 “創傷治癒”とは、細胞組織の修復又は再構築のことをいう。 “再狭窄の実質的低減”とは、治療後再狭窄値が約５０％よりも大きくないこ とを意味する。好ましい態様によれば、この治療後再狭窄値は約２５％よりも大 きくない。 “治療後再狭窄値”とは、血管形成術後約１〜約６ヶ月で測定した再狭窄値の ことをいう。“再狭窄値”とは、血管形成術により達成された最小管腔直径の当 初増加量の５０％より大きいか又は等しい損失として計算される再狭窄率のこと をいう。 “２−デオキシグルコース誘導体”とは、２−デオキシグルコースのあらゆる 誘導体のことをいう。ここでの２−デオキシグルコース誘導体は、例えば、イオ ン性及び／又は非イオン性置換基の如き１又は２以上の置換基で置換された２− デオキシグルコースを含むデオキシグルコースの置換型を含んでもよい。２−デ オキシグルコース誘導体は、２−デオキシグルコースの二量体、三量体、四量体 、オリゴマー、及びポリマー型も含むことができる。これらを以下では“多量体 ”と総称することにする。 “オリゴサッカライド”とは、約５〜約１０の糖単位を有しかつ未置換の場合 に約６５０〜約１３００の分子量を有するサッカライドのことをいう。 “ポリサッカライド”とは、分子当たり約１０より多い糖単位を含むサッカラ イドのことをいう。ポリサッカライドは、単独であっても他の糖単位と組み合わ さっていてもよい多くの２−デオキシグルコース単位を有する物質と理解される 。 “ポリマー”とは、２−デオキシグルコース誘導体及び／又はシクロデキスト リン誘導体の繰り返し構造体のことをいい、そのポリマーを形成するために一緒 に連結しているモノマーを基礎としている。 “低溶解性”とは、水１００ｍｌ当たり約１５ｇよりもずっと低い溶解性のこ とをいう。 “２−デオキシシクロデキストリン誘導体”とは、環状又はドーナツ状分子を 形成する２−デオキシグルコース単位を含みかつシクロデキストリン又はシクロ デキストリン含有化合物に類似する化合物のことをいう。 “塩析出物”とは、適する無毒な生理学的に許容できるカチオンと結合又は複 合化して体温では実質的に不溶性である塩を生成したポリアニオン性デオキシグ ルコース誘導体を意味する。 図面の簡単な説明 本発明を説明する目的のために、現時点で好ましい形を図面に示す。しかしな がら、この発明が示された具体的な配置及び手段に限定されないことが理解され よう。 図１は、α−、β−及びγ−２−デオキシシクロデキストリンの３次元形状を 図示する。 図２は、組織培養におけるヒト平滑筋細胞の移動への２−デオキシグルコース の作用をグラフで示す。 図３は、組織培養におけるヒト平滑筋細胞の増殖への２−デオキシグルコース の作用をグラフで示す。 図４は、塩基性線維芽細胞増殖因子に対するテトラデカ硫酸β−デオキシシク ロデキストリンポリマーの親和性を示す。 図５は、デオキシシクロデキストリン銅ビアフィニティ（biaffinity）クロマ トグラフィーにより精製した塩基性線維芽細胞増殖因子及びクロンドサルコーマ （Chrondosarcoma）誘導増殖因子のポリアクリルアミドゲル電気泳動を示す。レ ーン１は、タンパク質マーカー（ホスホリラーゼｂ、ウシ血清アルブミン、オバ ルブミン、炭酸脱水酵素、大豆トリプシンインヒビター、β−ラクトグロブリン 、及びリゾチーム）のタンパク質プロフィールを示す。レーン２及び３は、それ ぞれ塩基性線維芽細胞増殖因子及びクロンドサルコーマ誘導増殖因子の１８，０ ００分子量ポ リペプチドバンドを示す。 図６は、クロンドサルコーマ誘導増殖因子に対するヘパリン及びテトラデカ硫 酸β−デオキシシクロデキストリンポリマーの親和性を示す。 図７及び８は、ヒト臍静脈平滑筋細胞による組織プラスミノーゲン活性化因子 の分解への２−デオキシグルコースの作用を示す。 発明の詳細な説明 哺乳動物内の生活組織の細胞の増殖に影響を及ぼす組成物、方法及び化合物が この発明により提供される。これら組成物は、生理学的に許容できる製剤上の担 体と共に、前記細胞の解糖経路の代謝阻害物質として及び／又は前記細胞の細胞 内ナトリウムの濃度を増加させる物質として働く化合物を含む。 この発明の方法、組成物及び化合物は、再狭窄の治療を含む哺乳動物内の組織 における平滑筋細胞の異常増殖の阻害に特に適している。 この発明は、これら組成物を調製する方法及び事故又は外科的処置の結果とし て生じる種々の創傷を治療する方法にも向けられている。創傷は、怪我又は火傷 の如き事故の結果によるものであってもよい。本組成物及び方法により治療可能 な創傷には、管腔臓器表面を傷つけるカテーテル法又は血管形成術の如き小規模 な侵入性処置から、バイパス又は臓器移植手術の如き大規模な外科的処置までの あらゆるタイプの外科的処置の結果として生じる創傷も含まれる。創傷治癒のこ の概念には、傷害を受けたか又は断片化された骨又は軟骨の修復及び骨移植片又 はインプラントの定 着の促進が含まれる。 Ｉ．組成物 本出願人は、細胞の解糖経路の代謝阻害物質及び／又は細胞内ナトリウムの濃 度を増加させる物質が哺乳動物内の生活組織の細胞の増殖に影響を及ぼすのに有 用であり得ることを見出した。特に、本出願人は、かかる組成物が、再狭窄と関 連する細胞、例えば、平滑筋細胞の異常増殖及び／又は移動を伴う創傷を含む創 傷の治癒物質として有用であることを発見した。 本出願人は如何なる特定の理論にも縛られることを意図しないが、細胞の解糖 経路の代謝阻害物質のその経路のいずれかの所与の段階での使用、及び／又は細 胞内ナトリウムの濃度を増加させる物質の使用は、グルコースから誘導されるエ ネルギーのそれら細胞からの選択的剥奪をもたらすと考えられる。 本出願人は、多くの物質又は化合物のうちのいずれか１種を、異常に増殖及び ／又は移動する細胞を含む細胞の解糖経路を阻害するため及び／又は細胞の細胞 内ナトリウムの濃度を増加ために用いることができると考えており、それら全て は本発明の範囲内に属する。かかる物質には、例えば、ヘキソキナーゼ、ホスホ グルコースイソメラーゼ及びホスホフルクトキナーゼを含む解糖に関与する１又 は２以上の種々の酵素を阻害するのに、及び細胞内ナトリウム濃度を増加するの に用いることができる有機化合物、例えば、２−デオキシグルコース、つまり可 変的に修飾された偽基質、及びそれに類したものが含まれる。有機化合物に加え て、メカニズムを変化させることにより作用できる種々の他のタイプの物質を解 糖を阻害するため及び／又は細胞内ナトリウムを増加 させるために用いることができよう。 これに関連して、本出願人は、上に挙げた１又は２以上の酵素であってかつ解 糖に関与する酵素のダウンレギュレーションが創傷に対して局所的に、例えば、 血管形成術を受けた血管壁において達成できることを意図している。かかるダウ ンレギュレーションは、アンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いて、創傷部 位の最も近くにあり得るいずれかの酵素の量を減少させることによって達成でき よう。例えば、ホスホフルクトキナーゼをコードするｃＤＮＡ配列を得て、その ｃＤＮＡ配列の一部分に相補的なホスホロチオレートオリゴヌクレオチドを作る のに用いることができよう。そうすれば、ホスホフルクトキナーゼの発現を局所 的に、例えば、血管壁において減少させることができる。 本出願人は、グルコース利用及びナトリウム輸送に加えて、本発明の方法及び 組成物により、細胞エネルギーに関連する他の重要なメカニズムを選択的に標的 設定して、血管平滑筋細胞を含む細胞の異常な増殖又は移動を阻害することも意 図している。 一定の好ましい態様においては、本組成物の化合物はサッカライドを含む。“ サッカライド”という用語は、全ての既知でありかつ入手可能な糖及び糖に基づ く化合物のことをいい、オリゴサッカライド及びポリサッカライドを含む。好ま しい形では、このサッカライドは、１又は２以上の２−デオキシグルコース、２ −デオキシグルコース誘導体、及びシクロデキストリン誘導体から選ばれる。こ れらサッカライドのそれぞれを以下でより十分に説明する。 Ａ．２−デオキシグルコース この発明の一定の態様においては、サッカライドは、好ましくは２−デオキシ グルコース（以下“ＤＧ”）を含む。グルコースの脱酸素型に相当するＤＧは、 次の式を有する。 α及びβアノマーの如き種々のアノマー異性体を含む全ての既知である２−デ オキシグルコースの異性体及び考えられる２−デオキシグルコースの異性体がこ の発明の範囲内に属する。ＤＧは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical社を含む種々の販売業者から市販されている。 本出願人は、ＤＧを含む組成物の投与が哺乳動物内の生活組織の細胞の増殖に 影響を及ぼすのに有効であることを発見した。特に、本出願人は、ＤＧを含む組 成物が、ここにおける種々の教示に従って投与したときに、血管形成術後又は血 管を塞ぐアテローム硬化症性プラークを除去するための治療後にしばしば認めら れる望ましくない平滑筋細胞生育を阻害又は予防するのに有効であることを見出 した。 本出願人は、解糖の代謝阻害に加えて、ＤＧはナトリウム輸送における変化を 媒介することにより細胞の異常な移動及び／又は増殖を阻害すると考える。これ に関連して、ＤＧをヒト平滑筋細胞を含む平滑筋細胞に投与すると、高エネルギ ーホスフェート、 例えば、アデノシン・トリホスフェート（ＡＴＰ）が変化することなく細胞内ナ トリウムが対応して増加することが認められた。ＤＧの投与を中止すると、平滑 筋細胞の細胞内ナトリウムレベルが約１２〜１６時間後にベースラインに戻るが 、ＡＴＰ濃度は不変のままである。本出願人は如何なる特定の理論にも縛られる ことを意図しないが、本出願人は、グルコース代謝の代謝競合的阻害物質及び細 胞内ナトリウムの濃度を増加させる物質のように、ＤＧは血管平滑筋細胞の移動 及び増殖をそれら細胞に不可逆的に損傷を与えることなく阻害することができ、 かくして、例えば、血管形成術によるような血管傷害後の再狭窄過程を遅らせる ものと考える。 ＤＧは、他の単糖類、例えば、グルコースと類似の溶解性を有している。かく して、ＤＧは体温で蒸留水中で高い溶解性を有する。本出願人は、この高い溶解 性が、ＤＧが治療される哺乳動物の血流中に簡単に入るのを可能にしそして所与 の創傷部位に到達するのを可能にしていると考える。従って、ＤＧは特に経口投 与に適している。これについては、以下でより十分に説明する。 本法によれば、血管形成術を受けた動脈領域を有するヒトを含む哺乳動物を、 動脈平滑筋細胞の移動及び増殖を阻害するのに有効な量のＤＧをその哺乳動物に 投与することにより治療する。本法による再狭窄阻害の度合いは、治療される哺 乳動物及び血管形成術中の動脈傷害の程度の如き要因に依存して、本発明の範囲 内で変動してもよいと考える。しかしながら、一般的には、再狭窄の実質的な低 下を生じさせるのに有効な量でＤＧを投与するのが好ましい。 かくして、本発明の一定の態様は、患者の再狭窄を阻害する方法及び組成物で あって、血管形成術を受けた患者における再狭窄の病巣の形成を阻害するのに有 効な量のＤＧをその患者に投与することを含む方法及び組成物を包含する。 狭窄した動脈の血管形成治療前、治療中及び／又は治療後にＤＧを投与するこ とを意図している。本発明の組成物は、選ばれる投与経路に適合する種々の形態 で哺乳動物宿主に投与することができる。ＤＧを含む組成物を包含する本組成物 を投与する種々の方法は、以下でより十分に説明する。 Ｂ．２−デオキシグルコース誘導体 本発明の別の態様においては、サッカライドは、好ましくは、２−デオキシグ ルコース誘導体（以下“ＤＧ誘導体”）を含む。上で述べたように、このＤＧ誘 導体は、置換２−デオキシグルコース及び２−デオキシグルコースの二量体、三 量体、四量体、オリゴマー及び／又はポリマー型を含むがこれらに限定されない 多数の多様な型のＤＧを包含する。加えて、ＤＧ誘導体は、２−デオキシグルコ ースの繰り返し単位に少なくとも部分的に基づくオリゴサッカライド及びポリサ ッカライドを包含する。 かくして、及び基本型において、このＤＧ誘導体は、ＤＧ部分中の１又は２以 上のヒドロキシ基が他の置換基で置換又は置き換えられたＤＧを含むことができ 、かかるＤＧ誘導体は次式で表わすことができる。 式IIIの化合物において、少なくとも１のＲは、硫酸基、リン酸基、スルホン 酸基及び硝酸基を含むがこれらに限定されない周知かつ利用可能な置換基から選 ばれるアニオン性置換基である。残りのＲ基は、それが存在する場合は、ヒドロ キシ、水素、アルキル、エステル、エーテル、チオエステル及びカルボキシルを 含むがこれらに限定されない周知かつ利用可能な置換基から選ばれる非イオン性 置換基である。 上記置換基を選択して、特性、例えば、溶解性、親水性及び／又は疎水性が変 動する置換ＤＧ誘導体を提供することができ、また特定の用途に基づいて望まれ るように選択してもよい。式IIIの化合物の調製は、標準的な合成有機置換反応 を包含するものであり、当業者には容易に分かるであろう。 また基本的な形態では、このＤＧ誘導体はＤＧの二量体を含むことができ、そ れは２，２’−ジデオキシマルトースに相当する。更なるＤＧ単位が共有結合で この２，２’−ジデオキシマルトース二量体に結合して、概してＤＧの三量体、 四量体、及び種々の多量体を形成することができる。 ＤＧの多量体型は、ＤＧ以外の糖単位を含んでもよい。例えば、ポリマー型Ｄ Ｇ誘導体は、ＤＧの繰り返し単位だけでなく、１又 は２以上の他の繰り返し糖、例えば、グルコースを含んでもよい。多量体ＤＧ誘 導体中で用いられるそれら特定の糖及びその多量体の大きさ（分子量）は、特定 の用途に依存して、望ましい特性が得られるように選択することができる。加え て、これら多量体は、やはり所望の生成物の所望の特性、例えば、その多量体誘 導体の溶解性に依存して、分枝鎖及び／又は直鎖に調製することができる。本出 願人は、以下でより十分に説明するように、この多量体中に含有されるＤＧ及び ／又は他の糖単位の１又は２以上のヒドロキシ基を種々の置換基で置換すること ができることも意図している。 この発明の一定の好ましい側面においては、このＤＧ誘導体はアニオン性置換 基を含む。これは、高い負電荷密度及び低い溶解性を有するＤＧ誘導体を提供す る。これらアニオン性置換基は、既知でありかつ利用可能なアニオン性置換基の 大きな群から選択することができる。しかしながら、これらアニオン性置換基が 、硫酸、リン酸、スルホン酸、硝酸、カルボン酸及びこれらの２又は３以上組み 合わせからなる群から選ばれるのが一般に好ましい。好ましい組成物は、多量体 ＤＧ誘導体に関して先に記載したように、ＤＧ単位単独でも他の糖単位との組み 合わせであってもよい６又は７以上の糖単位を有するＤＧ誘導体であって、糖単 位当たり約２までの置換基を有するＤＧ誘導体に基づくものである。この場合、 これら置換基は、好ましくは、硫酸、スルホン酸及び／又はリン酸置換基を含む 。 この発明の一定の側面においては、本ＤＧ誘導体は、好ましくは、体温におい て蒸留水中で低い溶解性しか有さない。これは、 これらＤＧ誘導体が固体状態で相当な期間、水性媒質中、例えば、生理水及び蒸 留水中に局在したままでいるのを可能にする。一定の好ましい態様によれば、こ れらＤＧ誘導体は、体温において蒸留水中で実質的に溶解性を持たない。かくし て、これらＤＧ誘導体の溶解性は、１００ｍｌの蒸留水当たり約１ｇよりもずっ と小さいのが好ましく、１００ｍｌ当たり約１ｍｇより小さいのがより好ましい 。かかる溶解性は、例えば、実質的に固体ポリマー粒子からなるポリマー凝集塊 又は分散物を含むＤＧ誘導体を用いることによって達成される。種々の粒子サイ ズ及び形状を用いることができると考えるが、これら粒子が直径約１ミリミクロ ン〜約１０００ミクロンの範囲の平均粒径を有するのが好ましい。分子量により 表現すると、これらポリマーは、平均で約１×１０9又はそれを越える分子量を 有する。好ましいポリマーが高分子量であるのは、あらゆる別々の未溶解存在物 内に数百万のＤＧ及び／又は他の糖単位が存在しているためである。加えて、望 ましい不溶性を有する粒子は、多価カチオン成分と組み合わさった又は結合した アニオン性ＤＧ誘導体を含む塩を形成することにより生成させることができる。 １．デオキシシクロデキストリン及びその誘導体 一定の態様においては、ＤＧ誘導体は、２−デオキシシクロデキストリン（以 下“ＤＣ”）及びデオキシシクロデキストリン誘導体（以下“ＤＣ誘導体”）を 包含する。好ましい形態においては、これらＤＣ及びＤＣ誘導体は、α−、β− 及び／又はγ−デオキシシクロデキストリン及びその誘導体を含む。これらの構 造は以下で詳細に説明する。 当業者にとって周知の化合物であるシクロデキストリンは、環状又はドーナツ 状分子を形成するので末端基を有さない少なくとも６のグルコピラノース単位を 含有するサッカライド化合物である。１２までのグルコピラノース単位を有する シクロデキストリンは知られているが、最初の３種の同族体だけを幅広く研究し た。これら化合物は、次の簡単で十分に明示された化学構造を有する。 低分子量シクロデキストリンの名高い名称、即ち、α−、β−及びγ−シクロ デキストリンは、ｎがそれぞれ６、７及び８である上の化学構造体のことをいう 。 シクロデキストリン及びその種々の誘導体は、化学文献において幅広く議論さ れている。例えば、“Tetrahedron Peport Number147，Synthesis of Chemistry Midified Cyclodextrins,”A.P．CroftとR.A．Bartsch，Tetrahedron 39(9):14 17-1474(1983)を参照のこと。なお、この文献は参照によりここに具体的に組み 入れられるものとする（以下“Tetrahedron PeportNo.147）という。 先行技術のシクロデキストリンと同じく、本ＤＣ及びＤＣ誘導体は、少なくと も６の糖単位であってその少なくとも１がＤＧである糖単位を含有するサッカラ イド化合物を含む。先行技術のシ クロデキストリンと同じく、本デオキシシクロデキストリンは、約１２までの糖 単位を含むことができる。加えて、ＤＣに含有されるこれら糖単位の全て又はそ の幾つかだけがＤＧに相当することができる。例えば、グルコースを含む他の糖 がこれらデオキシシクロデキストリン中に存在してもよい。 好ましい形態においては、ＤＣは以下の式： （ここで、ｎはそれぞれ６，７及び８であり、ここではα−，β−，及びγ−デ オキシシクロデキストリンとそれぞれ称する）を有する化合物を含む。 構造的には、公知のα−，β−，及びγ−シクロデキストリンと同様に、本Ｄ Ｃは図１に示すように円環体（torus）として表され、その上側の枠（rim）には 第１級ヒドロキシル基が並んでおり、下側の枠には第２級ヒドロキシル基が並ん でいる。α−，β−，及びγ−ＤＣに対し、それぞれ約５，６又は７．５Ａ．Ｕ ．の直径を有するチャンネル様の窪み（cavity）が円環体の共軸上に並んでいる 。これらの窪みはデオキシシクロデキストリンに適当な直径の疎水性ゲスト分子 を有する包囲化合物を形成できるようにする。 本発明のある代替えとなる組成物で、かつ好ましい態様には、ポリアニオン性 ＤＣ誘導体が含まれる。一般に、ＤＣ誘導体はα（１→４）ヘミアセタール結合 を妨げることなく、ＤＧ分子の３及び６位の炭素に結合した第１級及び／又は第 ２級ヒドロキシル基の反応によって形成される化学的に改良したＤＣをいう。種 々 の化学的に改良したシクロデキストリンを調製するための方法に関するレビュー がTetrahedron Report Number 147に記載されている。Tetrahedron Report No.1 47及び先行技術に開示され、参照される方法が本発明のＤＣ誘導体を調製するの に適用される。 ＤＣ誘導体は、好ましくは、誘導体化デオキシシクロデキストリンモノマー、 ダイマー、トリマー、ポリマー、またはこれらの混合物である。一般に、本発明 のデオキシシクロデキストリン誘導体は、誘導体化ＤＣモノマーを含むか、また はそれより形成され、それぞれのＤＣモノマーは少なくとも６つの糖単位から成 る。ＤＣモノマーは全てのＤＧ単位、または少なくとも一つのＤＧ単位と他の糖 単位の組み合わせ、及びα（１→４）ヘミアセタール結合を含みうる。本発明の 好ましい誘導体化デオキシシクロデキストリンモノマーは、一般的には、次式： （上記式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2のそれぞれがＤＣ誘導体中に少なくとも６ 回存在し、ｎは少なくとも６の整数である）を有する。従って、与えられたＤＣ 誘導体中におけるＲ1及びＲ2のそれぞれの定義は他に指示していない限りは互い に独立してい る。 好ましい形態では、モノマー単位当たり、Ｒ1及びＲ2基の少なくとも二つがヒ ドロキシまたはアニオン置換基であり、Ｒ1およびＲ2基のうちの残りは、存在す る場合は、よく知られ、かつ利用可能な置換基から選択される非アニオン基であ る。残りの非アニオンＲ1およびＲ2基は、例えば、Ｈ、アルキル、アリール、エ ステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、及びカルボキシルでありうる 。残りの非アニオンＲ1およびＲ2基は、所望される組成物の特別の要求に応じて 親水性、疎水性、またはそれらの混合でありうる。しかしながら、残りの非アニ オンＲ1およびＲ2置換基は、該化合物の溶解性を最小とするために、疎水性であ ることが一般的に好ましい。 ｎが約６から約８である上記式Ｉの構造を有するデオキシシクロデキストリン モノマーに関しては、該化合物はポリアニオン性であることが好ましい。換言す れば、該化合物は平均してモノマー単位当たり少なくとも約９個の、より好まし くはモノマー単位当たり少なくとも約１２個の、さらに好ましくはモノマー単位 当たり少なくとも約１４個のアニオン置換基を有することが好ましい。一般に、 アニオン置換基は、比較的均一にモノマー分子上に分布していることが好ましい 。そのような構造は治療上有利と考えられる高い負電荷を与えると確信され、最 高電荷密度分子は、最も治療上有利であるのである。 上記ような型のポリアニオン性デオキシシクロデキストリンモノマーは、本発 明のある好ましい組成物において重要な成分である。そのモノマー単位は該組成 物において、例えば不溶性ポリマ ーまたはコポリマー構造の成分として、または誘導体化デオキシシクロデキスト リンモノマー、ダイマーまたはトリマーの不溶性沈殿塩として存在しうる。その ような塩はＤＣ誘導体内に含まれるＤＧまたは他の糖単位をアニオン置換基で誘 導体化し、該誘導体化した糖を適当な多価カチオンを用いて複合体化または会合 体化して不溶性の誘導体化糖塩を形成することを含む方法によって形成されうる 。代わりの態様においては、上記で認定される基本モノマー構造が、本発明の新 規な不溶性ポリマーデオキシシクロデキストリンの繰り返し単位である。 ある態様においては、出願人は糖が望ましくは２つまたはそれ以上の２−デオ キシグルコース誘導体、シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリン誘導 体、及びＤＧの混合物を含むことを見いだした。これらの種々の糖は単に、該組 成物を組成する際に一緒に結合しうる。また、出願人は二つまたはそれ以上の２ −デオキシグルコース誘導体、シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリ ン誘導体、及びＤＧを共有結合によって化学的に結合することが望ましいことを 見いだした。好ましくは、糖混合物はＤＧ誘導体、シクロデキストリン及び／ま たはシクロデキストリン誘導体に共有結合しているＤＧ分子を含む。糖を一緒に するこの結合は、標準的な合成有機カップリング反応を含み、当業者ならば容易 にわかるだろう。 シクロデキストリン（以下、「ＣＤ」という）誘導体は、好ましくは誘導体化 ＣＤモノマー、ダイマー、トリマー、ポリマー、またはこれらの混合物である。 一般に、本発明のＣＤ誘導体はα（１→４）ヘミアセタール結合を有する少なく とも６個のグルコ ピラノース単位から成る誘導体化シクロデキストリンモノマー単位から成るか、 または形成される。本発明の好ましい誘導体化シクロデキストリンモノマーは一 般には、次式： （ここで、モノマー単位当たりＲ基の少なくとも２つはアニオン置換基であり、 Ｒ基のうちの残りは、存在する場合は、よく知られたかつ利用可能な置換基から 選択される非アニオン基である。残りの非アニオンＲ基は、例えば、Ｈ、アルキ ル、アリール、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、及び−ＣＯ ＯＨでありうる。アルキル基の例示としては、メチル、エチル、プロピル、及び ブチルを含む。残りの非アニオンＲ基は、所望される組成物の特別の要求に応じ て親水性、疎水性、またはそれらの混合でありうる。しかしながら、残りの非ア ニオンＲ置換基は、該化合物の溶解性を最小とするために、疎水性であることが 好ましい。 ｎが約６から約８である上記式Ｖの構造を有するＣＤモノマーに関しては、該 化合物は平均してモノマー単位当たり少なくとも約９個の、より好ましくはモノ マー単位当たり少なくとも約１２個の、さらに好ましくはモノマー単位当たり少 なくとも約１４個のアニオン置換基を有することが好ましい。一般に、アニオン 置 換基は、比較的均一にモノマー分子上に分布していることが好ましく、よって、 ｎが約６から約８である式Ｉの構造を有する化合物は、ｎユニット当たり好まし くは約１から約３、より好ましくは約１．３から約２．５、さらに好ましくは約 １．４から約２．２のアニオンＲ置換基を有する。そのような構造は治療上有利 と予想される高い負電荷を与えると確信され、最高電荷密度分子は最も治療上有 利であるのである。 上記の型のポリアニオン性シクロデキストリンモノマーは、本発明のある好ま しい組成物において重要な成分である。そのモノマー単位は該組成物において、 例えば不溶性ポリマーまたはコポリマー構造の成分として、または誘導体化シク ロデキストリンモノマー、ダイマーまたはトリマーの不溶性沈殿塩として存在し うる。そのような塩はＣＤをアニオン置換基で誘導体化し、該誘導体化したＣＤ を適当な多価カチオンを用いて複合体化または会合体化して、不溶性の誘導体化 ＣＤ塩を形成することを含む方法によって形成されうる。 好ましい形態では、糖の混合物はＤＧと上記式Ｖの硫酸化ＣＤの混合物を含む 。好ましくは、糖の混合物はＤＧとβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェ ートを含む。好ましい形態では、該混合物は好ましくはβ−シクロデキストリン テトラデカスルフェートを含み、それは一つまたはそれ以上の２−デオキシグル コース分子に共有結合している。 ａ．デオキシシクロデストリンポリマー 重要でかつ好ましい態様によれば、該組成物は誘導体化された デオキシシクロデキストリンポリマー（以下、「ＤＣポリマー」という）を含む 。ＤＣポリマーは、上記に例示した型の誘導体化デオキシシクロデキストリンモ ノマーから形成されたポリマーに対応する構造を有する。本発明の開示に鑑みれ ば、そのような構造を有する高分子材料が種々の方法によって形成されうると評 価されるだろう。例えば、誘導体化デオキシシクロデキストリンポリマーは、一 つまたはそれ以上の誘導体化デオキシシクロデキストリンモノマー、ダイマー、 トリマー等を、重合化剤、例えばエピクロロヒドリン、ジイソシアネート、ジエ ポキシド、及びシランを用い、シクロデキストリンポリマーを形成するための当 分野で公知の方法にて重合及び／または架橋することによって生成されるうる。 Insoluble Cyclodextrin Polymer Beads，Chemical Abstracts 102:94:222444m ；Zsadon and Fenyvesi，1st Int．Symp．on Cyclodextrins，J．Szejtli，ed. ，D．Reidel Publishing Co．Boston，pp．327-336；Fenyvesi et al.，1979，A nn．Univ．Budapest，Section Chim．15:13，22；and Wiedenhof et al.，1969 ，Die Strake 21：119-123参照。 上記重合試薬は、各ＤＧ部の炭素６及び３上で第一次及び第二次ヒドロキシ基 と反応することができ、また、ＤＧ、例えばグルコースとは別の部分上でヒドロ キシ基と反応することができる。そして、これらは上記述べたようなＤＣモノマ ー中に存在し得る。あるいは、誘導体化デオキシサイクロデキストリンポリマー は、最初に１以上の非誘導体化デオキシサイクロデキストリンモノマー、ダイマ ー、トリマー等（例えば、ＤＣ多量体）と重合及び／又は架橋し、次いで、得ら れたポリマーをアニオン性置換基で誘導することによって生成することができる 。 誘導体化デオキシサイクロデキストリンポリマーは、誘導体化モノマーと非誘 導体化モノマーとの混合物を反応させることによって、あるいは誘導体化デオキ シサイクロデキストリンポリマーと非誘導体化デオキシサイクロデキストリンポ リマー及びＤＧとＤＧポリマーを共重合及び／又は架橋させることによって形成 することもできる。 すべての調製法については、採用した重合法により、外部の溶媒と内部のアニ オン性モノマー部位の実質部分との間を分子が拡散振盪できるために十分な有孔 性のある固体ポリマー生成物が得られることが好ましい。 本デオキシサイクロデキストリンポリマーの溶解性は、inter aliaでポリマー の分子量及び大きさに依存するであろう。本誘導体化デオキシサイクロデキスト リンポリマーは、実質的に固体の状態を維持できるように大分子量であることが 意図される。好ましくは、そのデオキシサイクロデキストリンポリマーは、通常 は約１〜300ミクロンの大きさの固体粒子である。 本発明の誘導体化デオキシサイクロデキストリンポリマーは、多様な物理的形 態で利用することができ、そして全てのそのような形態は本発明の範囲に含まれ る。適切な形態としては、ビーズ、繊維、樹脂又はフィルムが含まれる。多くの そのようなポリマーは、水中で膨張する能力を有する。重合生成物の特徴、化学 組成物、膨張及び粒子サイズの分布は、少なくとも部分的に、調製物の状態を変 化させることにより調節できる。 デオキシサイクロデキストリンポリマー誘導体は、好ましくはα−、β−又は γ−デオキシサイクロデキストリンポリマーのポリアニオン性誘導体を含む。好 ましい態様においては、アニオン性置換基は、スルフェート、スルホネート、ホ スフェート及びこれらの２以上の組み合わせからなる群から選択される。他のア ニオン性基、例えばニトレートはいくつかの治療的能力をもつかもしれないこと があり得るが、スルフェート、スルホネート及びホスフェート誘導体は最も高い 治療力をもつことが期待される。好ましい態様においては、少なくとも約10モル ％のアニオン性置換基、さらに好ましくは少なくとも約50モル％がスルフェート 基である。デオキシサイクロデキストリンモノマー当たり約10〜16のスルフェー ト基を含むα−、β−及びγ−デオキシサイクロデキストリンポリマーが高度に 好ましく、β−デオキシサイクロデキストリンテトラデカスルフェートポリマー が特に好ましい。 上記ＤＧ誘導体と同様に、ＤＣポリマーは、本組成物中で他の化学物質と結合 及び／又は共有結合してもよい。所望の形態において、ＤＣポリマーは、ポリマ ーの基幹中に、又はＤＣポリマーのモノマー単位に対する置換基として、いずれ かによりＤＧ単位 と共有結合する。 ２．不溶性塩の沈殿 本組成物は、誘導体化で不溶性のＤＧ塩沈殿物、及び、好ましくは誘導体化の 不溶性オリゴマーＤＧ塩沈殿物を含んでもよい。本発明の不溶性塩沈殿物を生成 するために使用し得る適当な多価のカチオンは、Mg、Al、Ca、Ce及びBaを含む。 ここに挙げたカチオンは、一般に溶解性を減少させるために提示されるが、その 程度は、異なるタイプのＤＧ誘導体及びアニオン性置換の程度のために異なり得 る。このような全ての誘導体化不溶性ＤＧ塩沈殿物は本発明の範囲内で実施可能 であると思われるが、誘導体化オリゴマーＤＧ塩誘導体が好ましい。かかるオリ ゴマーＤＧ塩は、典型的には約650〜約1300の範囲の非置換の分子量を有する。 ある好ましい態様においては、ＤＧ塩沈殿物は、所望のＤＧを所望のアニオン で置換された生成物を生成する試薬と反応させ、続いて、所望の多価型カチオン について合成することにより導入されるカチオンと交換することによって得るこ とができる。この後者の段階により、不溶性ＤＧ塩沈殿物誘導体の沈殿物が生じ るであろう。 好ましい形態では、該ＤＧ塩沈殿物は、ポリアニオン性ＤＣ塩を含む誘導体化 ＤＣ塩を含む。好ましいＤＣ塩はα−、β−及びγ−デオキシサイクロデキスト リンスルフェートのAl、Ca及びBa塩を含む。β−デオキシサイクロデキストリン スルフェート塩が特に好ましい。一般にＤＧ誘導体と同様に、種々の程度の糖単 位当たりの硫酸化を採用することができる。しかし、通常は誘導体化２−デオキ シサイクロデキストリン塩が糖単位当たり少なくと も平均約1.3スルフェート基を持つことが好ましく、より好ましくは糖単位当た り約２のスルフェート基を持つことが好ましい。グルコース単位当たり、平均約 ２つのスルフェート基を持つβ−デオキシサイクロデキストリンテトラデカスル フェートが特に好ましい。 Mg、Al、Ca、Ce又はBaのごとき多価のカチオンと結合したスルホネート又はホ スフェート含有のＤＧ誘導体は、創傷部位にこれらの増殖因子を治療的に送達す ることを容易にするための増殖因子と結合し得る低溶解性の組成物中に生じるで あろうと思われる。本発明によれば、ＤＧ誘導体の塩は、最初に増殖因子と複合 体化させ、そして該複合体を修復部位に物理的に送達することにより、増殖因子 タンパク質を修復が必要な組織又は骨に送達するために使用し得る。 アルミニウム塩の頻回及び／又は高用量の使用は、それと関連する一定の健康 の危険を有することがよく知られている。アルミニウムの取り込みは、多くの病 気と関連することが知られ、又は思われている。例えば、書籍類のALUMINUM AND HEALTH；A CRITICAL REVIEW（Hillel and Gitelman，Ed.）、Mark Decker，Pub lisher，1989及びALMINUM IN RENAL FAILURE，Mark E．de Broi and Jack W．Co burn，Klewer，Pulisher，1990中の広範囲の考察を参照のこと。 アルミニウムの起こり得る毒性がある以上は、いくつかの、そしておそらく全 ての治療的適用におけるアルミニウム塩の形態にまさってＤＧ塩誘導体の非アル ミニウム塩が好ましい。 本発明の組成物のいくつかの特別な態様は、胃潰瘍を治癒する のに経口投与することが有用であるように意図される。特に、非アルミニウム塩 を含有する形態及び高度に硫酸化されたデオキシサイクロデキストリンが、アル ミニウムを含まず、かつ、その副作用がないために特に有利であると思われる。 ３．ＤＧ誘導体の調製 上記のように、ＤＧ誘導体は、特に炭素化合物に適用できる技術を含む通常及 び慣習上合成される有機技術を用いて調製することができる。さらに、出願人は 、本発明の種々のＤＧ誘導体を提供するために、種々の公表された技術を過度の 実験を行うことなく容易に改変することができることを意図している。 この関係において、Zemek及びその共同研究者は、植物のα（1-4）-グルカン ホスホリラーゼを使用すれば、２−デオキシ−Ｄ−グルコースが容易にデンプン 中に取り込まれることを示した（Transglycosylic Reaction of Deoxysugars：B iosynthesis of Deoxyanalogs of Starch，Eur．J．Biochem.，89，291(1978)） 。植物デンプンの種々の形態をβ−サイクロデキストリンに転化できる。J.Szej tli et al.，Arzneim．Forsch./Drug Res.，30：808(1980)を参照のこと。Gerlo czy，A.らは、タバコの葉から単離された植物デンプンを利用してβ−サイクロ デキストリンを生成した（Gerloczy，A．et al.，Arzim．Forsch./Drug Res.，3 5：1042(1985)）。出願人は、タバコ植物に２−デオキシグルコースを与えるこ とによりタバコ植物のデンプン中へのＤＧの取り込みが生じるであろうというこ とを意図している。 Zemekらはまた、グリコーゲン中に２−デオキシ−Ｄ−グルコ ースを取り込ませるために酵母グリコーゲンシンセターゼ（UDPG-グリコーゲン グルコシルトランスフェラーゼ，EC 2.4.I.II）をも利用した。Zemekら、Tran sglycosylic Reactions of Nucleotides of 2-Deoxysugars II．2-Deoxyglucose Incorporation into Glycogen，Biochemica et Biophysica Acta，252：432(19 71)を参照のこと。これらの研究により、種々のグリコシルトランスフェラーゼ のためのＤＧ部分のＣ−２部位にヒドロキシの必要性が欠如することが示された 。さらに、Zemekらは、種々のヒドロラーゼ、例えばβ−アミラーゼが２−デオ キシグルコースの二糖間の結合を切断できることを示した。これは、２−デオキ シ−Ｄ−グルコースの放出がin vivoでも起こるであろうということを示す。 出願人はまた、サイクロデキストリン−グルカノシルトランスフェラーゼを使 用することにより、ＤＧ又はそれらの多量体がデオキシサイクロデキストリンに 転化し得ることについても意図している。Vetterら、Directed Enzymatic Synth esis of Linear and Branched Glucooligosaccharides，Using Cyclodextrin-Gl ucanosyltransferase，Cabohydrate Research，223:61(1992)を参照のこと。さ らに、種々の細菌又は酵母は基質として２−デオキシグルコースを用いる能力を 有し、こうして種々の複合炭水化物中にＤＧを取り込ませることができるであろ う。同様に、過度の実験を行うことなく極めて簡単な一連の実験を行うことがで き、それにより、天然に起こる突然変異株のためのスクリーニングを行うことが できるであろう。これを達成するために、細菌若しくは酵母又は他の単純微生物 を、２−デオキシグルコースを補った グルコース欠損最小培地中で増殖させることができる。次に、エネルギー基質と してＤＧを利用する能力のある発展した突然変異を有する突然変異体が同定され るであろう。そのような微生物は、複合炭水化物及び／又はサイクロアミロース 、例えばデオキシサイクロデキストリンを調製するために使用することができる のみならず、生じた突然変異の型、及びどの酵素がその利用を可能にすることが できるかについて研究できる。さらに、この酵素をクローニングすることは、Ｄ Ｇを含む炭水化物の大量生産を容易にすることができるであろう。 II．組成物の形態 本明細書に含まれる開示を考慮して、当業者は、創傷治癒組成物が多様な適用 において有用な効果を有することができることを認識するであろう。したがって 、本発明の当該組成物は、各適用の特定の状況に依存して、多くの、そして多様 な形態をとり得ることが意図される。例えば、解糖系の水溶性代謝阻害剤を高度 に含む組成物及び／又は細胞内ナトリウムの濃度の増加を引き起こす薬剤（以下 、集合的に及び個々に「活性物質」又は「活性組成物」という）を、種々の形態 で哺乳動物宿主に投与でき、そしてそれらは、例えば経口、非経口、及び／又は 局所送達を含む選択された投与経路に適合する。活性物質は、固形の丸薬中に取 り込むことができ、又は液体分散若しくは懸濁の形態にすることができる。した がって、一般に本発明の組成物は、１以上の活性物質及びそれらの適当な、非毒 性の、生理学的に許容される担体を含んでもよい。本明細書に使用される用語と して、担体は、創傷を 治癒するために本組成物の投与又は使用を容易にする物質について広く用いられ る。多様な非毒性の生理学的に許容可能な担体を、これら組成物を形成するのに 使用でき、そして、これら組成物は一般に生理学的塩濃度であることが好ましい 。 上述したように、本発明の組成物は、哺乳動物の宿主に対して非経口及び経口 投与を含む、選択された投与経路に適用される。非経口投与は、以下の経路によ る投与を含む。静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑膜内、経皮、眼、舌下及び頬を 含む経上皮、ガス注入法及びエアロゾルによる眼、皮膚、直腸及び鼻への局所的 投与、ならびに直腸の全身系。 本発明の組成物は、例えば非活性の希釈剤もしくは同化・食用可能な担体とと もに経口投与することができる。本発明の組成物は、固く又は軟らかく形成した ゼラチンカプセルに閉じ込めることができ、また錠剤に圧縮することができ、さ らには食品と直接混合することができる。経口治療の投与として、活性物質は賦 型剤と混合することができ、また経口摂取できる錠剤、舌下錠、口内錠、カプセ ル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することが できる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1％の活性物質を含有す る。組成物及び調製物の割合は、もちろん変更することができる。そのような治 療上有用な組成物中の活性物質の量は、好適な投与が得られるような量である。 錠剤、口内剤、丸剤、カプセル等は、以下のものも含有することができる。ガ ム、トラガカント、アラビアゴム、コンースターチ又はゼラチンなどの結合剤、 脱カルシウム燐酸塩などの賦型剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン 酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤。経口投与用の賦型剤 は、シュクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤及び／又はペパ ーミント、冬緑油もしくはチェリー香料などの着香 剤を含有してもよい。投与単位形態がカプセルの場合、上記の型に加えて液体担 体を含有してもよい。種々の他の物質が被覆物として存在してもよく、あるいは 別な方法で投与単位の物理的な形態を変更してもよい。例えば、錠剤、丸剤又は カプセルは、シェラック、糖又はその両者で被覆することができる。シロップ又 はエリキシル剤は、活性物質、甘味剤としてのシュクロース、防腐剤としてのメ チル又はプロピルパラベン、着色剤、及びチェリー又はオレンジ香料などの着香 剤を含有してもよい。もちろん、いずれの投与単位形態の調製に使用されるいず れの物質も、その施用量において製薬的に純粋でかつ実質的に無毒でなくてはな らない。さらに、活性物質は徐放性製剤及び処方物に内包させることができる。 活性物質は、経口又は腹腔内投与することもできる。中性の化合物又は薬理学 的に許容される塩としての活性物質の溶液は、前述したとおり、ヒドロキシプロ ピルセルロースのような界面活性剤と任意に混合した水の中で調製できる。分散 液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、な らびに油中で調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これら製剤は微生 物の成長を防止するために防腐剤を含有してもよい。 注入可能な使用に適した剤型は、無菌水溶液もしくは分散液及び無菌注入可能 な溶液又は分散液の即時製剤のための無菌粉末を含む。すべての場合において、 その形態は無菌でなくてはならず、また容易に注射できる程度に流動的でなくて はならない。それは、製剤及び保存の条件下で安定であり、バクテリア及び真菌 の ような微生物の汚染作用から保護しなくてはならない。その担体は、例えば水、 エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体 ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び野菜オイルを含む 溶剤であってもよい。好適な流動性は、レシチンのような被覆物の使用、分散剤 の場合には必要とされる粒径の管理、及び界面活性剤の使用によって、維持する ことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテリア剤及び抗真菌剤、例 えばパラベン、塩化ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどに よってなし遂げることができる。多くの場合、等長剤、例えば糖類又は塩化ナト リウムを含有させるのが好ましい。吸収を遅らせる作用剤の注入可能な組成物は 、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを含み得る。 無菌注入可能な溶液は、活性物質を必要量、上記に列挙した種々の他の成分を 含む適当な溶剤と混合することによって、また必要があれば、その後の濾過殺菌 によって得られる。一般的に、分散剤は、種々の無菌化した活性物質を、基本的 な分散媒及び上記で列挙したものからの必要な他の成分を含む、無菌の賦型剤中 に内包させることにより得られる。無菌注入可能な溶剤を調製するための無菌散 剤の場合、好ましい調製方法は、前に滅菌濾過した溶液から活性物質の粉末と追 加の望ましい成分をもたらす真空乾燥法及び凍結乾燥法である。 本発明の治療用化合物は、単独で又は薬学的に許容できる担体と組み合わせて 、上記したようなその化合物の溶解度及び化学的性質により決定される割合で、 投与経路及び標準的な薬剤的習慣 を選択して、哺乳動物に投与し得る。 予防または治療に最適な本発明治療剤の投与量は医師によって決定され、その 投与量は投与形態および選ばれた特定化合物によって変化し、さらに治療を受け る特定の患者によっても変化するだろう。一般的には、少ない投与量で治療を開 始し、その情況下で最適な効果が達成されるまで徐々に投与量を増やすことが望 ましい。治療投与量は、一般に、０．１〜２０ｍｇまたは約０．０１〜５０ｍｇ ／ｋｇ（体重）／日またはそれ以上であるが、いくつかの異なる投与単位で１日 に１回から数回投与してもよい。経口投与では、これより高い投与量が必要とな るかもしれない。 本発明に従って治療する際には、予防として適当な抗生物質を投与することが 好ましい。かかる抗生物質は活性物質と混合することができ、混合物として投与 されうる。また、抗生物質は単独でおよび／または本組成物と同時に、同一のま たは異なる投与経路で投与することもできる。 最も広い意味での傷害治癒に関係する適用例では、本発明の治療的に有効な物 質を含有する物理的に適用可能なまたは植え込み可能な固体形態を利用できるこ とが望ましい。従って、本発明の組成物は棒、針またはシートのような固体形態 に組み入れることが意図される。それらは、かくして、組織損傷部位またはその 近傍あるいは植え込み部位に導入され、また、傷用の包帯などとして外面に適用 される。こうした実施態様では、本発明の組成物および化合物は、それ自体が生 物学的に許容される固体担体と組み合わせることが好ましく、また、組成物は本 活性物質の適切に造形されたポリマーまたはコポリマーを含有する。多くの適用 例で は、本発明の組成物を、傷害部位へ直接適用できる水性分散体、懸濁体またはペ ースト（プレウロニックゲル（pleuronic gel）を含む）の形態で調製すること が好ましい。これらの組成物を調製するために、活性物質、例えばポリアニオン 性２−デオキシシクロデキストリンポリマーのような高分子ＤＧ誘導体は、適当 な精製、希釈および他の成分（所望により、食塩水のような液体担体を含む）の 添加後に、固体形態で合成された状態で使用される。これは、活性物質が粒状形 態の沈殿物、分散体または懸濁体を生じるように合成された場合だろう。合成後 、固体誘導体を乾燥し、粉砕し、所望の粒子サイズまたは固体形態に改変するこ ともできる。粒子サイズは組成物の意図される治療用途に対して最適化される。 いくつかの好ましい実施態様において、固体粒子のサイズは約１〜６００ミクロ ンの範囲であり、約２００〜６００ミクロンがより好適である。約１〜３０ミク ロンの粒子が増殖因子の最良の分散および速い反応性をもたらす。生物学的環境 に送達された所定の重量の粒子について、より小さい粒子サイズはより大きな粒 子表面積の暴露を確実にし、投与された固体へのまたは投与された固体からのタ ンパク質活性成分の拡散を可能とする。約３０〜１００ミクロンの粒子は増殖因 子のまずまずの分散、中程度の反応性、および増殖因子のより長い送達時間をも たらす。１００ミクロンを超えるサイズを有する粒子は低い反応性を有するが、 増殖因子の最も長い送達時間をもたらす。ある好ましい実施態様において、これ らの大きな粒子（＞１００ミクロン）は生体内で増殖因子の送達よりもむしろ吸 着に使用されるだろう。 好ましい実施態様において、担体は水性媒体であって、本組成 物は固体粒状活性物質の水性懸濁体の形態に調製される。活性物質の量は好まし くは組成物の約１〜３０重量％の範囲であり、約５〜１５重量％がより好ましい 。 Ａ．生物学的に活性なタンパク質 いくつかの実施態様において、本組成物および化合物は生物学的に活性なタン パク質を含むものであるか、および／または生物学的に活性なタンパク質と組み 合わされる。好ましい実施態様によると、生物学的に活性なタンパク質はヘパリ ンに対して特異的な親和性を示し、より詳細には、ヘパリン結合性増殖因子、す なわち、多数のものが内皮細胞に対して分裂促進的な増殖因子のクラスである。 このような増殖因子の例として塩基性繊維芽細胞増殖因子がある。一般的に、そ れはＨＢＧＦと呼ばれるヘパリン結合性増殖因子であり、本発明の化合物と組み 合わされるだろう。これらのいくつかを表Ｉに示す。 タンパク質が本発明の治療用組成物に適しているかどうかを調べるためには、 それがヘパリンに対して特異的な親和性をもっているか否かが測定される。ＨＢ ＧＦタンパク質は、約０．６モル濃度のＮａＣｌよりも実質的に高い塩濃度を有 する水性媒体の存在下でさえも、（例えば、誘導体化カラムを用いて）ヘパリン に実質的に結合された状態で存在するものである。一般に、「実質的に結合され た」という用語は、かかる結合タンパク質の少なくとも約８０％がこのような条 件下で結合されたままで存在することを意味する。 増殖因子タンパク質に対するヘパリンの複合体形成能力は、アズールＡ、メチ レンブルー、その他のようなある種のカチオン性色素構造に対するその複合体形 成能力に対応していることが知られている。他のグリコサミノグリカンサッカラ イドは同様の機能を有しないことが知られている。従って、そのような色素は、 ヘパリン様多糖の存在を検出するための特異的な色素として、組織学において長 年使用されてきた。異染色性は、色素へのヘパリンの結合の結果生じるスペクト ルのシフトに相当するものであるが、血管形成を調節する能力を持つ活性ヘパリ ン様化合物を同定するために使用されてきた。また、活性タンパク質と複合体形 成するそのような色素は、ヘパリンへの複合体形成と同じように、塩濃度に抵抗 性である。 本発明に関して、タンパク質増殖因子複合体形成のモデルとして利用できる、 そのような複合体形成色素は、本発明の組成物の望ましい活性の指示薬として有 効に利用できることが意図されている。かくして、本発明の組成物の沈殿物、ポ リマー、またはコポリマーがタンパク質増殖因子と複合体を形成できる能力は、 色素複合体形成アッセイを用いて測定することができる。 ヘパリン結合分離やタンパク質因子の分離のためのクロマトグラフィーを行う 間に、複合体形成した増殖因子の脱着には追加の工程や、非常に強い塩溶液と接 触させることが必要とされることはよくあることであり、受け入れられている。 ここで特定するサッカライドと複合体形成したタンパク質の放出は、高濃度の電 解質と接触させる追加の工程を必要としないことが意図されている。分離技術に 望まれるような操作が、即時の大規模脱着プロセスに 必要とされるであろうが、脱着する因子は、固体上の複合体形成相および生理学 的な周囲液体中の生物学的な要求の低い溶質相を含む平衡プロセスにより、比較 的非常に低い外部濃度に維持されうる。従って、本出願人の組成物は、生物医学 的な目的のための送達物質（delivery agent）として使用できることがわかる。 一般に、増殖因子含有組成物を製造するためには、本活性物質、好ましくは、 DCおよび／またはDC誘導体を含むDG誘導体のひとつ以上を、増殖因子または増殖 因子の組み合わせを含有する溶液と接触させる。その後、活性物質を接触流体か ら分離することによって、増殖因子を活性物質上に純化し、対応して増殖因子を 流体から除去する。接触溶液は、組織または体液から精製した、単一の、予備分 離、予備濃縮した増殖因子、または、組換えDNA法により得られた増殖因子を含 んでもよい。あるいはまた、接触溶液は、種々の増殖因子を含有する、生存でき る組織または器官材料（以下、「器官供給源」という。）を含んでもよい。増殖 因子を含有する組織または器官材料を組み合わせる場合には、本発明の化合物は これらの増殖因子の抽出剤として働きうる。器官供給源を増殖因子の供給源とし て用いる場合には、接触溶液に使用される器官供給源は、組み合わせた誘導体お よび増殖因子により処理される組織の体積より約１０〜約１００倍大きい体積を 有することが好ましい。 部分的に、あるいは、完全に複合体形成した活性物質を接触させた後、複合体 形成させべきタンパク質の供給源であった流体相から固体相を容易に分離するこ とができる。増殖因子の供給源は、複合体形成させるべき活性物質以外の固体の 不存在下で溶存成分 としてタンパク質を含有することが好ましい。しかしながら、増殖因子供給源溶 液におけるある種の固体は、必ずしも、望ましくない、妨害性の不純物であると は限らない。組織または器官のサッカライドのフラグメントのような固体の分離 は、沈降、適当な濾過、遠心分離、他の機械的その他の方法により行うことがで きる。 III.創傷治癒の治療的調節の方法 本発明のひとつの側面は、創傷治癒の治療的調節、好ましくはインビボ調節の 方法、より詳細には、タンパク質因子の濃度および拡散のインビボ調節に関する 。そのような方法は、一般に、創傷部位への本組成物および化合物の治療的生体 送達を含む。低い溶解性、すなわち、本物質のある種のものと結合した固体の固 定状態により、種々の組成物や化合物を創傷の部位へ直接投与することができ、 また、活性成分を適用部位に長期間滞留させることができる。他の態様において 、特に、低いマルチマーを含む方法および組成物において、本組成物および化合 物は極度に水溶性である。これらの物質は経口投与することができ、血流を通っ て創傷部位に移動する。 血管細胞の増殖および血管壁における細胞外マトリックスの異常な蓄積は、動 脈硬化、高血圧および糖尿病に観察される共通な病理学的特徴である。そのよう な状態は、血管形成のような、血管損傷の後にも観察される。内膜肥厚は、血管 平滑筋細胞増殖および中膜から内膜への移動を刺激するようにレセプターを通し て作用する、血小板由来増殖因子（PDGF）のような種々の増殖因子によって、あ る程度、仲介されると考えられている。かくして、本 出願人は、平滑筋細胞の移動および増殖を調節し、それにより、血管損傷後に観 察される内膜肥厚の程度に影響を及ぼす方法を発見した。本出願人は、強力な増 殖因子活性を含む、ウシ胎児血清で刺激したときに、本活性物質が、インビトロ で、ヒト血管平滑筋細胞増殖および移動を阻害できることを見出した。 従って、創傷の部位または周辺での増殖因子の存在または不存在は、治癒プロ セスに影響を与えることがわかる。本出願人は、ある種の本組成物および化合物 を使用して、創傷部位で、増殖因子のような生物学的に活性なタンパク質を有益 に調節および制御できることを見出した。例えば、ここに記載するように、生体 送達の前に、本化合物および組成物を増殖因子と組み合わせた場合、この組成物 および化合物は、創傷の直接の周辺へこの増殖因子を放出し、それによって、創 傷治癒プロセスを加速する。創傷治癒を加速したり、促進することが知られてい るすべての増殖因子を本組成物および方法に使用できることが意図される。創傷 治癒のこの加速に適当な増殖因子としては、表Ｉに挙げられているもの、および 、脳内皮細胞増殖因子および網膜由来増殖因子が挙げられる。上記したように、 ヘパリン結合増殖因子を使用して、軟組織および硬組織の両方の修復を達成する ことができる。インターフェロン、インターロイキン、および組織増殖因子の潜 在的な用途は当業界で周知である。 本発明は、活性物質が生体適合性の多孔性固体の一部と組み合わされるか、あ るいは、生体適合性の多孔性固体の一部を含む、タンパク質因子を有する活性物 質の治療的投与の方法にも関する。ここで使用される“生体適合性の多孔性固体 ”という句は、実質 的な炎症反応または他の実質的な有害な作用を引き起こすことなく、哺乳動物に 適用できる、あるいは、投与できる固体を意味する。そのような生体適合性の多 孔性固体としては、コラーゲンをペースとする高分子膜、羊膜および網膜（omen tum membrane）のような膜（Cobb，1988，Eur．J．Clin．Investig．18:321-326 をレビューせよ）を挙げることができる。好ましい態様において、誘導体化した サッカライドを膜上で静電結合パートナーと接触させることにより、活性物質を そのような膜に固定することができる。生体適合性の多孔性固体としては、また 、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、シリコーンゴム、ポリウレタンゴム 、ポリ塩化ビニル、ポリメチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレー ト、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロビレン、ポリテトラフルオロエチレ ン、ポリエチレン、ポリフルオロエチレン、プロピレン、酢酸セルロース、セル ロースおよびポリビニルアルコールを挙げることができる（Hoffman，Synthetic Polymeric Blomaterials in Polymeric Materials and Artificial Organs，AC S Symposium Series #256，（G．Gebelein編）1988をレビューせよ）。高分子活 性物質を含む好ましい態様において、多孔性コポリマーを創製するように、出発 物質を最終産物の組成の生体適合性ポリマー物質のモノマーと共重合させる。こ のコポリマーを次いで化学的に反応させて、好ましいアニオン性置換基を有する 活性物質を提供する。例えば、2-デオキシシクロデキストリンを、生体適合性ポ リマーに含まれる、アミン、アミド、カルボキシレート末端基などのような反応 基と結合させ、次いで、イオン性置換基で誘導体化させることができる。より好 ましくは、2-デオキ シシクロデキストリンのようなDG誘導体を共試薬（co-reagent）としてモノマー 処方に導入して、固体ポリマーまたはコポリマーに重合させ、その産物を次いで 適当な薬剤と接触させて、本発明により教えられる程度までアニオン性置換基を 付加するように、DG誘導体を誘導体化させる。そのような方法および産物に特に 有利であるのは、3M社により生産され，創傷に対する生体適合性貼剤または包帯 剤として使用される、ポリアミドポリマーのフラットなポリマー産物のポリマー またはコポリマーのひとつの例を製造する方法である。この生体適合性貼剤また は包帯剤は、病原体の侵入から創傷を物理的に保護し、さらに、水分、空気、そ の他が通過できるに足る多孔性を有するように設計される。本出願人の発明は、 例えば、活性ポリアニオン性活性物質と、そのようなポリマーを含む担体とのカ ップリング、あるいは、活性アニオン性DGおよびタンパク質因子と高分子担体と のカップリングを意図している。そのような組み合わせは、細胞増殖プロセスの 意図的な促進または阻害に利用するために、特に設計される。固定されている、 誘導体化されたDGをペースとする分子へのHBGFの結合は、生体膜に組み入れられ るか、または、すでに生体膜に存在する。網や羊膜のような生体膜は創傷包帯剤 として当業界で周知である。コラーゲンをベースとする合成生体膜は、熱傷の治 療において使用されている。本発明の誘導体化した活性物質は羊膜のような天然 の膜に存在し、これらの化合物は合成膜の基剤として使用されるコラーゲンに結 合できるので、本発明の組成物と組み合わせたときに、そのような生体膜をHBGF の新規な送達ベヒクル（delivery vehicle）として使用できるであろう。 Ａ．再発狭窄 上記の通り、アテローム性動脈硬化は哺乳類の大動脈の壁部分の肥厚および硬 化を含む疾患であって、冠状動脈疾患、大動脈瘤および下肢動脈疾患の主な原因 である。アテローム性動脈硬化は、脳血管疾患においても重要な役割を演ずる。 出願人は、再発狭窄の基礎に関する理論に束縛されたくないが、再発狭窄は、 内皮損傷後に曝露される平滑筋細胞の過剰増殖を活性化する、損傷を受けた内皮 によって産生される、増殖因子が存在することが原因の一部であると考えられて いる。したがって、ＤＧおよび現在のＤＧ誘導体は、生体送達以前に増殖因子を 実質的に含まないとき、バルーン血管形成術後の血管内膜肥厚の予防または少な くとも実質的に低減するのに極めて有効であることを出願人は確認した。このよ うな組成物は、その増殖因子に対するアフィニティによって、このような増殖因 子の生体内吸収または局所濃度および／または拡散の低減をもたらす。すなわち 、このような創傷部位増殖因子は、創傷部位の細胞によって産生されても血流中 に存在しても本化合物によって取り込まれ、その結果、このような物質の創傷組 織に対する再発狭窄作用を低減させることができる。 本発明の方法によれば、血管形成術を受けた動脈領域を有するヒトを始めとす る哺乳類を、動脈平滑筋細胞増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物をそ の哺乳類に投与することによって治療する。患者が治療を受ける増殖因子および 血管形成術中の動脈損傷の程度に応じて、再発狭窄阻害の程度は本明細書の範囲 内で変化する可能性があると考えられる。しかし、再発狭窄を実質 的に低減させるのに有効な量のＤＧまたはＤＧ誘導体を投与することが一般に好 ましい。 したがって、本発明は、血管形成術を受けた患者において再発狭窄病変の形成 を阻害するのに有効な量の活性物質を患者に投与することを含む、患者の再発狭 窄を阻害する方法を企図する。本化合物は狭窄動脈の血管形成術治療前、治療中 および／または治療後に投与することが可能であると考えられる。本投与は、本 化合物を創傷部位に局所的に投与することを含むことが一般に好ましい。好まし い実施態様は、糖誘導体を損傷組織内に直接注入することを含む局所投与である 。再発狭窄の場合、このようなステップは血管形成部位の動脈壁に本化合物を直 接注入することを含むことが好ましい。 本化合物を投与するステップが血管形成を遂行するための血管内腔を拡張する ステップも含む実施態様で、特に有益な抗再発狭窄成績が得られると、出願人は 考える。たとえば、出願人は好ましい投与ステップはバルーン血管形成部位の動 脈壁に化合物の懸濁水または分散水を直接注入することを含むと考える。これは 、カテーテルのバルーン部分の壁に多数の穴がある改良型注入バルーン・カテー テルを使用して好ましく遂行される。この穴はバルーンを膨らませることも可能 で、バルーンの壁を通して膨張液が漏出することも可能な位置およびサイズであ る。好ましい実施態様によれば、このバルーンは２〜３気圧のような比較的低い 圧力条件下で膨らむ。本発明の組成物の適用に使用する多孔性バルーン・カテー テルの例は、Ｕ．Ｓ．Ｃ．Ｉ．−Bard and Schneiderによって製作される。この 種のバルーンはウォリンスキー（Woli nsky）バルーンまたは「発汗バルーン」と呼ばれる。本発明の組成物の適用に様 々な注入血管形成バルーン・カテーテルが使用されること、また当業者であれば どの種類のバルーン注入カテーテルが適当であるかを容易に決定できるであろう ということが予想される。本発明の本化合物の局所投与を含む他の技法は、生体 吸収性血管内ステントおよび側板ゲルを使用する。本発明の本化合物、例えば２ −デオキシシクロデキストリン・ポリマー誘導体は、組織損傷部位またはその付 近に留置する生体吸収性ステントまたはゲルに混合することも可能である。 本化合物を含有する懸濁液の独特の特徴および特性が、本発明に必ずしも関係 のない多数の因子によって大幅に変化することは、当業者に高く評価されるであ ろう。しかし、本投与ステップは活性物質の粒子の水溶液、懸濁水または分散水 、例えば約１〜６００μのサイズの硫酸化したβ−２−デオキシシクロデキスト リン・ポリマー粒子の懸濁水を、バルーン血管形成部位の動脈壁に直接注入する ステップを含むことが好ましい。このような粒子、特に動脈壁に点滴注入される ポリマー粒子は、数日間、再発狭窄を阻害するのに十分な量が適用部位に存在し たままであると、出願人は考える。 本懸濁水は生理学的塩度の水性担体および本発明の化合物を含む。約１〜３０ 重量％の量の活性化合物が存在することが好ましく、約５〜１５重量％の本組成 物が存在することがさらに好ましい。好ましい実施態様では、血管形成術の頃に 本化合物を適用する。 再発狭窄を予防するが血管形成は可能であることが望ましい場 合もある。この要件を満たすためには、本活性物質のＡｌ塩、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、 および／またはＢａ塩の分散液を使用することが好ましい。 Ｂ．静脈移植片の血管内膜肥厚の阻害 外科手術のときに静脈切片を採取して閉塞性血管障害を治療するためのバイパ ス移植片として使用されることがしばしばある。詳細には、冠状動脈循環、腎動 脈循環、大腿動脈循環および膝窩動脈循環などに使用されてきた例がある。この 治療型の重大な制限は、内腔の横断領域を含む血管内膜の肥厚が起こり、その結 果血流が減少することである。これは吻合の時に限らず、頻繁に発生する。外科 手術時の血管周囲の空間における本発明の本化合物しかも好ましくは、ポリマー の粒子型の化合物の留置は平滑筋細胞の血管内膜への内包成長を実質的に制限し 、移植辺の長期成功を高めると出願人は考える。 吻合による移植以前に、バイパス移植片そのものを活性物質によって処理する ことも出願人は企図する。可溶性活性物質、例えばＤＧを含む溶液で移植片を前 処置することが好ましい。この前処置は、吻合による移植の遂行前、遂行中およ び／または遂行後に活性物質の溶液で移植片を湿らせる、および／または同液に 浸漬することも含めることも可能である。 Ｃ．血管形成 血管形成は新血管の形成である。血管形成の刺激は内皮細胞の伸長および増殖 、さらに新血管の生成を惹起する。多くのＨＢＧＦsが血管形成を促進すること は既知である。血管形成によって誘発された新血管は、組織内の新血管形成を生 じさせる。 組織および臓器への血液供給不足に関連して様々な疾患が存在する。虚血とし て知られているこの種の欠乏症は、血管の機能的狭窄あるいは実際的閉塞に起因 する可能性がある。これらの疾患は、心、脳および末梢虚血疾患に分類できる。 心虚血は、慢性狭心症あるいは急性心筋梗塞を生じさせることがある。脳虚血は 、卒中を生じさせることがある。末梢虚血は、動脈塞栓症および壊疸を含む多数 の疾患を生じさせることがある。末梢虚血の重症例においては、閉塞した血管に よって血液供給されていた組織の壊死のために切断術が必要となる。虚血を克服 するためには、罹患組織への代替血液供給を確立しなければならない。 好適実施態様に従うと、血管形成および側副血管の形成を促進させるために、 まず第一に本発明の活性物質を増殖因子へ接触させ、次にその組成物を虚血性組 織の場所に例えば皮下注射によって局所的に投与することによって血管形成が促 進される。側副血管は、この本文で使用されている通りに、正常な生理学的条件 下では存在しないが、ＨＢＧＦの存在のような適切な刺激に反応して発生する血 管である。本発明の化合物と増殖因子とを含有する組成物の適用は、側副血管の 形成および虚血性組織の新血管形成を生じさせることが意図されている。 好適実施態様では、血管形成は本発明の化合物が高度に陰イオ ン性ＤＧおよび／またはＤＧ誘導体あるいは同一物の塩形を包含する方法によっ て促進される。本発明の化合物が塩基性線維芽細胞増殖因子と約10：１から100 ：１の塩基性線維芽細胞増殖因子重量比で結合していることが好ましい。 Ｄ．組織および臓器の移稙 上述のように、ＨＢＧＦsが新血管形成および内皮細胞増殖を刺激することは 既知である。移植術においては、移植は創傷に相当し、移植方法の成功は移植さ れた組織へ適正な血液供給を迅速に確立できるかどうかに決定的に依存している 。そこで、我々は移植組織への適正な血液供給の確立を促進するために、移植部 位に増殖因子と結合させた本発明の組成物を適用することを意図している。増殖 因子含有組成物は、結合される表面を被覆する、グリセロールのような粘性エン ハンサーを含む、もしくは含まない水性懸濁液の形で表面上へスプレーする、あ るいは塗布することができる。さらに、移植される臓器あるいは組織を移植に先 立って本組成物を含有する治療溶液中に前以て浸けておくことができる。本発明 の組成物はさらに移植部位あるいは結合される両者の表面内に注射することもで きる。 移植組織および臓器を治療するときに使用する組成物を調製するための好適方 法においては、本発明の化合物は増殖因子を含有する有機源（例、組織あるいは 臓器の破片、基質、あるいは液体抽出物）に存在する増殖因子を抽出するために 、前記有機源と前以て接触させる。高度の好適方法においては、接触のために使 用する有機源の量は前記組成物によって治療される移植組織の量の 約10倍から約100倍である。より直接的かつしばしばより経済的方法には、本発 明の化合物を再組み換え生化学およびバイオテクノロジー方法によって作り出さ れた増殖因子物質と接触させることが含有される。この方法では、意図された治 療用途のために特定の増殖因子タンパク類をより容易に選択できる。 異常な細胞増殖および／または移動プロセスもまた組織および増殖移植に関連 している。例えば、慢性移植アテローム性動脈硬化症は一般に心臓移植を含む臓 器移植後に発生する。再発狭窄症におけるように、慢性移植アテローム性動脈硬 化症は血管内膜肥厚を含有しており、心臓移植を含む臓器移植不全の主要な理由 となっている。出願人らは、本発明の組成物は慢性移植アテローム性動脈硬化症 に関連する増殖および移動プロセスを抑制するために、臓器／組織移植術の実施 前、実施中および／または実施後に適用できると考えている。好ましくは本発明 の組成物は経口投与するので、従って、例えばＤＧのような水溶性活性物質を含 んでいる。 Ｅ．骨移植 骨折、感染症および血液供給断絶のような傷害に対する骨の反応は比較的に限 定されている。損傷した骨組織が治癒するためには、死骨が分解吸収され、さら に新しい骨が形成されなければならない。これは当該領域内への新血管が成長す るのに関連して生じるプロセスである。ＨＢＧＦsは新血管形成および骨形成細 胞の増殖を惹起することができる。そこで、骨折の治癒、移植骨および宿主骨の 接合、さらに骨の鉱物質化（そのようなことが意図 されている部位において）を支援する目的で本発明の化合物を増殖因子と組み合 わせて使用することが意図されている。 好適実施態様においては、ペーストを形成するために本発明の化合物を増殖因 子および粉末化された骨物質および／または微細に分散された鉱物質除去骨質と 結合させる。このようなペーストを調製するために適合する方法は、”Repair o f Major Cranio-Orbital Defects with Elastomer Coated Mesh and Autogenous Bone Paste（エラストマー・コーティング・メッシュおよび自家骨ペーストを 用いての重症頭蓋眼窩欠損の修復）”（Mutaz B．Habal et al.,61:3，Plastic and Reconstructive Surgery，394，396(1978)）に明示されている。ペーストを 作るために使用する骨組織は腸骨稜あるいは頭蓋冠から入手できる。移植目的に は自家骨を使用すること、そして完全に鉱物質除去した骨粉の上に部分的に鉱物 質除去した骨を使用することが好ましい。前記骨粉を調製するときには、同種源 および異種源から入手した鉱物質除去骨粉を使用できる。軟質ペーストを作るた めには、吸収性セルロース綿あるいは類似材料を使用できる。出願人は何らかの 理論と結合されることを望んではいないが、これらの方法によって製造された方 法によってペーストが、血管網が広がった後に、それから新しい骨が形成する誘 導基質として機能することは考えられる。前記ペーストは移植方法において結合 される骨の表面に適用する、あるいは修復される輪郭骨の骨折を充填するために 使用する。 Ｆ．皮膚潰瘍の治癒 対麻痺、外傷犠牲者および糖尿病患者を含む、何百万人という人々が罹患して いる衰弱性だが高齢者には限定されないある障害は、皮膚の進行性皮膚潰瘍ある いは蓐瘡である。多くの症例において、損傷組織への不適切な血液供給が治癒の ために適切な栄養成分送達を妨害している。本発明の化合物を上皮増殖因子およ び塩基性線維芽細胞増殖因子のような化合物の組み合わせに前以て吸収させたポ リマー・ビーズを潰瘍に直接的に適用すると、血管形成増加、血液供給向上、ケ ラチノサイト内方成長およびより急速な潰瘍閉塞および治癒がもたらされると予 想される。 Ｇ．皮膚適用 血管成長のコントロールは、皮膚科において遭遇する正常および病理的状態の 重要な側面の１つである。特に、細胞材料および血管の異常な成長には幾つかの 病理的状態が付随し、その優勢な例は乾癬である。多くの症例において、過度の 成長促進タンパク因子が含まれている。このタイプの異常はしばしばタンパク増 殖因子の不均衡と関連している。 例えば、皮膚肥満細胞症を有する患者の症例では、罹患皮膚からの抽出物は非 罹患皮膚あるいはこのような欠乏症をもたない患者の対照サンプルからの抽出物 に比べて15倍のレベルのキモトリプシン活性を有していた。（”Human Skin Chy motryptic Protease”（ヒトの皮膚キモトリプシン・プロテアーゼ）N．M．Sche chter，J．E．Fraki，J．C．Geesin，G．S．Lazarus，J．Biol．Chem.，258，29 73-2978，1983参照）。含有されているキマーゼはヘパリン結合因子である（”H uman Skin Chymotrypsin-like Pro teinase Chymase”（ヒトの皮膚キモトリプシン様タンパク分解酵素キマーゼ） ，S．Sayama，R．V．Iozzo，G．S．Lazarus，N.M．Schechter，J．Biol．Chem． 262，6808-6815，1987”参照）。キモトリプシン様プロテアーゼは表皮接合部を 分解することができ、さらに表皮−皮膚分離を生じさせることができると思われ る（上記のSayama et al.参照）。 皮膚異常に含まれる成長促進因子のもう１つの例は表皮プラスミノーゲン・ア クチベーターであるが、これは様々な皮膚病理において増加する（”Epidermal Plasminogen Activator is Abnormal in Cutaneous Lesions’（表皮プラスミノ ーゲン・アクチベーターは皮膚病変における異常である）”、P．J．Jensen et al.，J．Invest．Dermat．90-777-782,1988を参照）。 本発明のある実施態様、つまり高度に硫酸化した固体分散剤あるいはその他の 高度に硫酸化したポリマー化合物の物理的変種は、細胞成分の過度の増殖が含ま れている症例における皮膚療法に特に使用し易い。このような症例では、本発明 の薬剤は当該の組織あるいは組織の近くに導入することができる。これは前記薬 剤の微粒子分散剤の皮内あるいは皮下注射、あるいは効果的な接触に適合するよ うに形作られた固体ポリマー形の移植によって遂行することができる、あるいは 前記薬剤は貼付剤のような材料または本発明の薬剤を含有する材料に外側から適 用されたその他の適当な形状に包含されてもよい。 病理および疾患状態に依存して、本発明の薬剤をタンパク増殖因子と前以て接 触させずに適用することが意図されることは理解されるであろう。これは、上記 に例示したように、あらゆる成長 促進因子を低下させることが意図されている条件において当てはまるであろう。 その他の皮膚の損傷あるいは疾患の症例においては、そして一定の治療期にお いては、組み合わせたタンパク因子を使用することが望ましい。これは、血管形 成、つまり新しい、および追加の血液供給の確立が望ましい治癒プロセスと関連 する場合であろう。実施例 下記の実施例は、本発明を例示するために示すものであって、本発明の範囲を 制限するものであると解釈すべきでない。その範囲は添付の特許請求の範囲によ り決定される。ここに示される全ての量および割合は、他に明確に述べられてい なければ、重量基準である。実施例１ この実施例は、組織培養におけるヒト平滑筋細胞移動の阻害を例示する。 ウシ胎仔血清を、Gibco,Grand Island,New Yorkから購入できるDMEM/Ham'S F- 12混合液に加えた。２−デオキシグルコースを、Media 199（Gibco社）またはDM EM/Ham'S F-12混合液のいずれかで溶解した。細胞を、標準的な方法および２− デオキシグルコースを含有する培地を使用して培養し、それをチャンバースラン ドとマイクロタイタープレートにそれぞれ置いた。ヒト平滑筋細胞の阻害および 増殖を測定し、図２と図３にそれぞれ示した。 この実施例により、ヒト平滑筋細胞培養物中の２−デオキシグルコース濃度が 増加するにつれて、細胞移動および細胞増殖の速度が実質的に減少することが示 される。実施例２ 増殖因子の調製 ヒト組み換え塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）は、武田薬品工業により 提供された。これは、過去の報告（Ｋｕｒｏｋａ ｗａら、１９８７年、ＦＥＢＳ．Ｌｅｔｔｅｒ２１３：１８９−１９４およびＩ ｗａｎｅら、１９８７年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ ｎ．１４６：４７０−４７７）にしたがって、大腸菌から精製された。 ラット軟骨肉腫由来の増殖因子（ＣｈＤＧＦ）は、過去の報告（Ｓｈｉｎｇら 、１９８４年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：１２９６−１２９８）にしたがって、 移植可能な腫瘍から分離された。この腫瘍のコラゲナーゼ消化により調製したこ の粗抽出物１００ｍｌを、０．６Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリスバッファー（ｐ Ｈ７）で希釈（１：１）してから、同じバッファーで予め平衡化しておいたヘパ リン−Ｓｅｈａｒｏｓｅカラム（１．５×９ｃｍ）に直接加えた。このカラムを ０．６Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７）１００ｍｌで洗った 。次に、２Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７）によりＣｈＤＧ Ｆを溶出した。実施例３ ＦＧＦのβ−デオキシシクロデキストリン・アフィニティー・クロマトグフィー 不溶性の硫酸化β−２−デオキシシクロデキストリン・ポリマー（約０．５ｍ Ｌ ｂｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）を、ヒト組み換えｂＦＧＦ １０００単位を含有す る０．１Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７）約０．５ｍＬと一 緒に、混合しながら４℃で約１時間インキュベートした。次に、このポリマーを 、先ず０．１Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリス（ｐＨ７）、次に０ ．６Ｍ ＮａＣｌ−１０ｍＭトリス（ｐＨ７）で、そして次に２Ｍ ＮａＣｌ− １０ｍＭトリス（ｐＨ７）で、順番にそれぞれ２ｍｌの容量で洗った。このポリ マーから溶出した全ての分画の増殖因子活性を定量した。実施例４ 増殖因子アッセイ ９６ウェルプレートに入っているＢＡＬＢ／ｃマウス３Ｔ３細胞の静止集密単 層のＤＮＡ内への〔3Ｈ〕チミジンの取込みを測定することにより、増殖因子活 性を定量する。１単位の活性は、３Ｔ３細胞（１ウェル当たりの増殖培地０．２ ５ｍｌに約１０００個の細胞が入っている）における半−最大のＤＮＡ合成を刺 激するのに必要な増殖因子の量と定義する。比活性の決定のために、この粗抽出 物およびヘパリン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムから溶出した活性分画のタンパク 質濃度を、Ｌｏｗｒｙらの方法（１９５２年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３ ：２６５−２７５）により測定する。純粋な増殖因子のタンパク質濃度は、ＳＤ Ｓ−ポリアクリルアミドゲルの銀染色ポリペプチドバンドの強度を分子量マーカ ーに関するそれらと比較することにより推定する。実施例５ 線維芽細胞増殖因子のβ−デオキシシクロデキストリン−テトラデカスルフェー トポリマーに対する親和性 ヒト組み換えｂＦＧＦ（約１０００単位）を、硫酸化β−シクロデキストリン ポリマーと一緒にインキュベートする。このポリ マーを、先ず０．１Ｍ ＮａＣｌで溶出し、次に０．６Ｍ ＮａＣｌで、そして 次に２Ｍ ＮａＣｌで、順番に溶出する。予想される結果を、図４に示す。 ０．６Ｍ ＮａＣｌでは、増殖因子活性の大部分がこのポリマーに結合してお り、２ＭＮａＣｌで溶出すると、２３０単位の活性が回収される。これらの結果 により、塩基性線維芽細胞増殖因子はβ−デオキシシクロデキストリン−テトラ デカスルフェートに対して非常に強い親和性を持ち，ＦＧＦのヘパリンに対する 親和性に匹敵することが示唆される。活性ピークを、ＳＤＳポリアクリルアミド ゲル電気泳動により、そして次に銀染色により分析する。図５における線２は、 予想される塩基性線維芽細胞増殖因子のポリペプチドバンドを示す。 ヘパリンおよびβ−デオキシシクロデキストリン−テトラデカスルフェートの 、軟骨肉腫由来増殖因子に対する親和性も試験する。約５００単位の増殖因子活 性を含んだ軟骨肉腫抽出物を、ヘパリン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅおよびβ−デオキ シシクロデキストリン−テトラデカスルフェートポリマーと一緒に個々にインキ ュベートする。０．１Ｍ、０．６Ｍ、および２Ｍ ＮａＣｌで順番に、ビーズを 溶出する。予想される結果を図６に示す。２Ｍ ＮａＣｌでは、ヘパリン−Ｓｅ ｐｈａｒｏｓｅおよびβ−デオキシシクロデキストリン−テトラデカスルフェー トポリマーにより、それぞれ総活性の約３２％および６８％が回収された。実施例６ ヒト臍帯静脈平滑筋細胞におけるｔ−ＰＡの分解に対するＤＧの 効果 ヒト臍帯静脈平滑筋細胞におけるｔ−ＰＡの分解に対するＤＧの効果を検討し た。平滑筋細胞およびその他の細胞型におけるｔ−ＰＡ分解は、ＬＤＬ受容体関 連蛋白（ＬＲＰ）として知られる受容体により媒介される。このＬＲＰは、α− ２マクログロブリン受容体としても知られる。Ｂｕ，Ｇ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９，ｐｐ．７４２７−７４３１（１ ９９２）；Ｏｒｔｈ，ｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， Ｖｏｌ．８９，ｐｐ．７４２２−７４２６（１９９２）；およびＧｒｏｂｍｙｅ ｒ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）（印刷中）を参照す ること。ＬＲＰは、ウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）、活性化α−２マクログロブリン 、キロミクロンレムナント、およびアポ−Ｅ富化β−ＶＬＤＬなど、様々なリガ ンドのインターナリゼーションを媒介することが分かっている。これらのリガン ドの各々は、細胞に対してユニークな効果を示す。さらに、ＬＲＰは、不活性化 したプラスミノーゲン活性化因子複合体を細胞表面から一掃する能力により、細 胞の移動および侵入にある役割を果たすと仮定されている。Ｈｅｒｚら、Ｃｅｌ ｌ、Ｖｏｌ．７１、ｐｐ．４１１−４２１（１９９２）を参照すること。ＬＲＰ は、ＬＤＬ受容体を含有し、そして類似した機序を介して機能すると仮定されて いる受容体のファミリーに属する。 ヒト臍帯静脈平滑筋細胞を、約２５０００個の細胞／ウェルの濃度で、９６ウ ェルマイクロタイタープレートに置き、約１６時間実験を行った。標準的な平滑 筋細胞培養培地（２３ミリモル／ グルコース）を取り除き、種々濃度のＤＧを加えられた標準培地と取り替えた。 ４８時間後、この標準培地を取り除き、通常使用される組織培養培地であり、且 つ、５０倍モル過剰の未標識ｔ−ＰＡの存在および不在下においてＩ−１２５標 識ｔ−ＴＡ（０．２μｇ／ｍｌ）を含有するＲＰＭＩと取り替えた。３７℃で２ 時間後、このＲＰＭＩ培地を取り除き、そして、分解したｔＰＡの量をトリクロ ロ酢酸可溶性カウント数として測定した。図７に示したように、特異的に分解さ れ、そして過剰の未標識ｔ−ＰＡの不在下で分解された標識ｔ−ＰＡの量と定義 されるｔ−ＰＡの量から、過剰の未標識ｔ−ＰＡの存在下で分解されたｔ−ＰＡ の量を引いた値は、１０ミリモルのＤＧにより７０％減少した。図８に示したよ うに、特異的に分解したｔ−ＰＡ量のＤＧによる減少は、用量反応性であり、５ ミリモルで最大阻害が得られた。ｔ−ＰＡ分解で観察された差は、主にＤＧの平 滑筋細胞に対する抗増殖効果に起因したことを確認するために、細胞タンパク質 を染色して細胞数の違いを示すナフトール ブルーブラック染色法により、この 細胞を染色した。ＤＧ（１０ｍＭ）処理細胞におけるタンパク質染色は約２７％ 少なかったが、同一細胞でのｔ−ＰＡ分解の減少は６７％であった。これにより 、ｔ−ＰＡ分解の減少は主に細胞数の減少に起因するのではないことが示唆され る。 出願人は、ＤＧが、ｔ−ＰＡとＬＲＰの相互作用を妨害し得るリガンドのイン ターナリゼーションを媒介するＬＲＰの能力および／またはこのリガンドの産生 または発現を誘導するＬＲＰの能力を阻害すると、予想する。 出願人は、ｔ−ＰＡのリサイクリング受容体媒介インターナリ ゼーションのＤＧによる阻害は、次の点で重要であると結論付ける。（１）プラ スミノーゲン活性化因子の細胞表面からの一掃（クリアランス）が、細胞の移動 および侵入にある役割を果たす可能性があり、そして、このクリアランス過程が 阻害されると、細胞移動が減少する可能性がある。（２）多数の増殖因子および サイトカイン類は、α−２マクログロブリンに結合すると、ＬＲＰによりインタ ーナリゼーションを媒介されることが分かっているため、ＤＧによるＬＲＰ機能 の減少は、このような様式で細胞内に取り込まれた増殖因子またはサイトカイン 類の増殖効果や移動効果を阻害する１つの方法であるかもしれない。（３）同様 に機能する受容体、たとえば、ＬＤＬ受容体による脂質取り込みの、ＤＧによる 阻害は、脂質が充満した病的な泡沫細胞形成、平滑筋細胞およびマクロファージ の防止をもたらす可能性がある。それらの細胞は、天然のアテローム性動脈硬化 症の病変に特有の細胞である。（４）ＬＲＰは、通常はフィブリン塊を破壊する 働きをするｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡをインターナリゼーションさせるため、ＤＧ によるＬＲＰ阻害が、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの局所インターナリゼーションを 防止し、したがって、局所抗血栓効果を発揮する可能性がある。Detailed Description of the InventionMethods for affecting the growth of living mammalian tissue, and compounds and compositions therefor Cross-reference with related applications   This application is US Patent Application No. 790,320 filed November 12, 1991 (pending) (Hereinafter referred to as the '320 application) is a partial continuation application.   This application is also related to U.S. Patent Application No. 900,592, filed June 18, 1992 (pending ) Is a continuation-in-part application of U.S. Patent Application No. 691 filed April 24, 1991. , 168 (pending) is a partial continuation application, which was filed on August 23, 1989 This is a continuation application of National Patent Application No. 397,559 (now abandoned), which is 198 U.S. Patent Application No. 434,659 filed Nov. 9, 1997 (currently U.S. Patent No. 5,019,582) Is a partial continuation application of the US filed on January 10, 1989. Continuation application of patent application No. 295,683 (now abandoned), which is 1988 One of US Patent Application No. 145,407 (now abandoned) filed on January 19, 2013 Department Continuing Applications, all of which are incorporated herein by reference .Field of the invention   The present invention relates to compounds, compositions and methods that affect the growth of living tissue. More details Following injury to the vessel wall caused by treatment of atherosclerosis due to angiogenesis, etc. To repair damaged live tissue, including blocking the subsequent smooth muscle cell proliferation Sugar-based compounds To products and compositions.Background of the Invention   Atherosclerosis is involved in thickening and hardening of the wall of the large artery of mammals Disorder, a major contributor to coronary artery disease, aortic aneurysm and arterial disease of the lower extremities, life Is sick and threatening. Atherosclerosis also plays a major role in cerebrovascular disease Fulfill. Atherosclerosis causes more deaths than any other illness in the United States Has become. National Center of Health Statistics, Vital Statistics Repor See t, Ninal Mortality Statistics, 1986.   Angiogenesis has previously been a widely used method for treating atherosclerosis Is. For example, percutaneous transluminal coronary angioplasty (hereinafter referred to as "PTCA") was published in 1988. In the United States alone, it has been conducted more than 200,000 times. The PTCA procedure is used for stenosis or occlusion. Insert a catheter with a deflated balloon through the skin into the existing blood vessel or artery. Including entering. Then pass the catheter through the lumen of the blood vessel until it reaches the stenotic region. You Area of stenosis is characterized by accumulation of lipid streaks, fibrous plaques and associated lesions on the vessel wall Attached. This narrows the blood vessels and causes a restriction of blood flow. Atherosclerotic symptoms Inflating the balloon to overcome the harmful arterial narrowing caused by Expand the lumen, for example by flattening the plaque against the vessel wall.   PTCA has yielded excellent results and low complication rates, but this technique is difficult Is accompanied by. In particular, arterial walls that are frequently expanded will inflate the balloon against the arterial wall. Suffer damage while you are. This damage The body does not appear to be particularly harmful to the health or life of the patient, but this injury initiates The healing response that is made can cause the recurrence of atherosclerotic symptoms.   In this context, tissue injury is a series of phenomena leading to tissue repair and wound healing. To start. Neutrophils, macrophages, fibroblasts for the first few days following injury And directed migration of smooth muscle cells to the site of injury. Transfer to injury site Activated macrophages and smooth muscle cells are activated, thereby Offspring production, transient extracellular matrix synthesis, smooth muscle cell proliferation, and collagen It brings about the synthesis. After about two laps and one year after the injury, Remodeling of wounds by active collagen turn-over and cross-linking [Pierce et al., J. Cell Biochem., Vol.45, pp. 319-326 (1991)]. This repair How to control the process is largely unknown. However, cell proliferation, migration, and tampering Protein synthesis is stimulated by growth factors that act on cells bearing growth factor receptors. It is known to be profitable.   Furthermore, as is known to those skilled in the art, the entire process of growth, translocation, and protein synthesis is Cells that are commonly involved (eg, smooth muscle cells) oxidize and much of their energy. It is derived from the glycolysis mechanism. Glycolysis is the process of splitting glucose into two By dividing it into pyruvate molecules, it is the main factor in glucose metabolism by all cells. It is an important chain. Glycolysis involves at least 10 steps, each of which is a Specific including Nase, Phosphoglucose Isomerase and Phosphofructokinase Catalyzed by specific enzymes. These enzymes are commonly found in the cytoplasm and Dissolved in the cytosol It exists outside the chloroplast. N.A. Campbell, Biology, Second Edition, The Benjamin / Cum mings Publishing Co., Inc., pp. 186-187 (1990).   Also, as is known to those skilled in the art, the plasma membrane of cells is very different from the surrounding fluid. Partially functions to maintain the cytosolic ionic composition of. Vertebrate In both invertebrates and invertebrates, for example, sodium ion concentration About 10 to 20 to 40 times higher in the blood. Potassium ion concentration is the reverse, intracellular is more common 20 to 40 times higher. The creation and maintenance of such a gradient on either side of the semipermeable membrane is significant. Demands a certain amount of energy consumption.   Transport across the membrane can be passive or active. Passive transport is a membrane Diffusion of ions or molecules across the cell down its electrochemical or concentration gradient Is a kind of. No metabolic energy is consumed by passive transport.   Active transport causes metabolic energy to move ions or molecules against the electrochemical gradient. Use Rugie. For example, low intracellular sodium concentration is sodium potassium ATPase (Na+ K+-ATPase). Is this intracellular sodium It is a specific active transport mechanism existing in the membrane that is carried out to the outside.   Ion gradients have been used to drive numerous biological processes. For example, The transmembrane concentration gradient of sodium and potassium ions shows that electrical impulses Essential for conditions down the axon of the vesicle. Darnell et al., Molecular Cell Biology , Sci. Am. See Books, Inc., 618-19 (1986). Applicants Such an ion gradient also affects cell growth, migration, and protein synthesis I think I am involved.   Smoothness associated with stenotic regions of the artery, with special attention to arterial wall damage due to angioplasty It was observed that myocytes initiated cell division. Smooth muscle cells proliferate and As they migrate to the membrane layer, these cells cause thickening of the arterial wall. At the beginning This thickening is due to increased smooth muscle cell numbers. However, the additional thickness of the arterial wall And narrowing of the vascular lumen may result in increased smooth muscle cell mass and extracellular matrix. It is caused by the accumulation of connective tissue in Rabi. The thickness of this arterial wall after atherosclerosis treatment The stenosis and narrowing of the vascular lumen is referred to herein as restenosis.   As many as 40% of patients undergoing PCTA suffer from restenosis and the recurrence of the arterial occlusion it causes. It has been observed to be sore. Therefore, atherosclerosis, including angiogenesis The long-term efficacy of treatment is substantially limited by the recurrence of restenosis.   Previously developed techniques to prevent restenosis or mitigate its negative consequences It has been. In particular, various drugs have been evaluated as potential restenosis inhibitors. It was One group of drugs currently being studied are antiplatelet agents. Platelet aggregation and thrombosis Since growth has been implicated in the development of restenosis, drugs that effectively reduce platelet adhesion are It may be useful in preventing restenosis. An example of this approach is US Pat. No. 4,929,602 This patent was used to prevent platelet-dependent arterial thrombosis. Disclosed are peptides containing methyl ketones.   Another approach to prevent restenosis is drugs that block smooth muscle cell proliferation. Was to use. For example, low molecular weight hepa Phosphorus has been reported to reduce restenosis after transluminal angioplasty. Howell et al., “Low Molecular Weight Heparin Reduces Restenosis After Experimental Angiogenesis ", Circulation (Sup pl. II), Vol. 80, No. 4, see October 1989.   Heparin, a mucopolysaccharide, is found in various tissues, especially the liver and lungs, and in several mammalian species. It is a constituent of mast cells in animal species. Heparin to prevent restenosis There are some disadvantages to using. For example, heparin is homogeneous and well-defined. Not a defined substance. Moreover, heparin is generally manufactured by different methods. Available from different suppliers. Therefore, heparin is used in manufacturing Have different characteristics and features depending on the method used and the particular supplier who supplied it. There is a possibility. Therefore, the use of heparin is not desirable, lacking predictability and reproducibility Includes.   Excessive and desirable, thought to be caused by growth factors in connection with restenosis Administration of growth factors, despite poor cell growth, migration and protein synthesis There are diseases and / or injuries that can be ameliorated. For example, an exogenous growth factor Topical administration of one offspring or a combination of growth factors is indicated after experimental wounds in animals. In vivo studies have shown that it can accelerate the healing process. Antoniads et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 88, pp.565-569 (1991). . The ability of these growth factors to promote wound healing is dependent on the ability of these factors to produce purified forms. Made an effort to get at. These called heparin-binding growth factor (HBGF) It is known that many of these growth factors have strong affinity for heparin. Lobb, Eur. J. Clin, Invest., Vol. 18, pp. 321-328 (198 8) and Folkman and Klagsbrun, Science, Vol. 235, pp. 442-447 (1987 ). These HBGFs are found in most of the mesodermal and neuroectodermal derived cells. All shown to exert mitogenic and non-mitogenic effects in vitro Have been. HBGF also promotes migration, proliferation and differentiation of these cells in vivo. It is known that Lobb [Eur. J. Clin, Invest., Vol. 18, pp. 321-328 ( 1988)] therefore suggests that HBGF may be able to effect soft tissue repair. It In addition, HBGF can be used to achieve repair of hard tissues such as bone and cartilage It is suggested that it is.   Growth factor affinity for heparin, and the pure, homogeneous form described above. The difficulty in obtaining heparin from erythrocytes has an affinity for growth factors of heparin, but It created an attempt to obtain a compound that could be manufactured with actuality. Mentioned earlier As described in the parent application, a group of compounds that meet these requirements is at least Cyclodextrin, which is a cyclic oligosaccharide composed of 6 glucopyranose units Is.Summary of the invention   In accordance with the teachings of the present invention, compositions that affect cell growth in living mammalian tissue are provided. Be done. This composition consists of a physiologically acceptable carrier and It consists of a compound selected from the group. That is, a cell glycolytic inhibitor , Agents that cause an increase in intracellular sodium concentration, and mixtures thereof. It   In certain preferred embodiments, the compound is preferably 2-deo. Xyglucose, 2-deoxyglucose derivative, cyclodextrin derivative, and And a saccharide selected from the group consisting of a mixture of two or more of these contains.   In a more detailed aspect of the present invention, the 2-deoxyglucose derivative is 2-deoxyglucose. It consists of a cyclodextrin derivative. Suitable 2-deoxycyclodextrin derivative The conductor includes a compound represented by the following formula. Where R1And R2At least two of the groups are hydroxy, or sulfate, phosphine Anion substitution selected from the group consisting of salts, sulfonates and nitrates Group and other R1And R2The group can be H, alkyl, or a (if they are present). From reel, ester, ether, thioester, thioether, and -COOH Is a substituent selected from the group consisting of: n is an integer from about 6 to about 12. The present invention Teaches that a method of inhibiting the pathological proliferation of smooth muscle cells in mammalian tissue is provided. Provided. This method involves the inhibition of glycolysis of smooth muscle cells and / or smooth muscle cells. Including an increase in intracellular sodium ion concentration.   In a preferred form, the method of the invention is applied to a mammal in one or more Administering a caride. Said amount being administered in an amount effective to prevent pathological growth The saccharide is preferably 2-deo Xyglucose, 2-deoxyglucose derivative, cyclodextrin derivative, and And a mixture of two or more of these.   In some embodiments, the methods and compounds of the invention provide highly water-soluble compounds. use. This high solubility facilitates the introduction of the compound into the mammalian body, Helps disperse the compound in the bloodstream. This compound can be administered alone to a mammal , Or in combination with an anti-proliferative steroid that absorbs growth factors present in the bloodstream You may administer it.   In other embodiments, the methods and compositions of the invention have high affinity for growth factors. A compound is used which is characterized by a very low water solubility. The present invention According to one aspect of our findings, such a substantially water-insoluble compound is It can be mixed with growth factors prior to application and applied locally to the injury site. Due to their low solubility, at least in part, such compounds remain at the site of application. And gradually release growth factors to optimize the growth factor dose at the site of injury It Applicants also have both high affinity for growth factors and low water solubility. Compounds that remain at the site of injury and are released by the injured tissue. It has been found that it can be used to absorb at least some of the growth factors. This It increases the probability of overstimulating the wound healing process as seen in restenosis after angioplasty. Lower.   Also according to the invention there is provided a compound having the formula: Where R1, R2And n are as defined above.   In a preferred form, R1And R2Are independently hydroxyl group or sulfone Is an acid and n is an integer from about 6 to about 8. More preferably R1And R2Each Are independently sulfonic acids and n is an integer of about 7.                                 Definition   As used above and throughout this disclosure, the following terms are unless otherwise indicated. Has the following meanings:   “Alkyl” means both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbons It "Lower alkyl" having about 1 to about 6 carbon atoms is preferred. Alkyl example Include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t -Includes butyl, amyl and hexyl.   “Aryl” means an unsaturated ring system characteristic of benzene. Preferred Reel groups include ring systems of about 6 to about 10 carbon atoms, including phenyl, naphthyl, And phenanthryl.   “Ester” has the formula —C (═O) —OR, where R is alkyl or aryl. Represents a group). In a preferred form, R is lower alkyl is there.   "Thioester" refers to the formula -C (= O) -SR, where R is alkyl or ari. Represents a group). In a preferred form, R is a lower alk It is Le.   "Wound healing" refers to the repair or remodeling of cellular tissue.   “Substantial reduction of restenosis” means that the post-treatment restenosis value is not greater than about 50%. Means and. According to a preferred embodiment, this post-treatment restenosis value is greater than about 25%. I don't like it.   “Post-treatment restenosis value” is the restenosis value measured about 1 to about 6 months after angioplasty. Say that. The "restenosis value" is the minimum lumen diameter achieved by angioplasty. Restenosis rate calculated as loss greater than or equal to 50% of initial increase Say.   “2-Deoxyglucose derivative” means any of 2-deoxyglucose. Refers to a derivative. The 2-deoxyglucose derivative here is, for example, io 2-substituted with one or more substituents such as ionic and / or nonionic substituents Substitutional forms of deoxyglucose, including deoxyglucose, may also be included. 2-de Oxyglucose derivatives are dimers, trimers and tetramers of 2-deoxyglucose. , Oligomeric, and polymeric types can also be included. These are referred to below as “multimers Will be collectively referred to as “”.   “Oligosaccharide” means when it has about 5 to about 10 sugar units and is unsubstituted. It refers to a saccharide having a molecular weight of about 650 to about 1300.   "Polysaccharide" means saccharides containing more than about 10 sugar units per molecule. Id. Polysaccharides, alone or in combination with other sugar units Understood as a substance with many 2-deoxyglucose units that can be bypassed .   "Polymer" means 2-deoxyglucose derivative and / or cyclodext Refers to the repeating structure of a phosphorus derivative, which is used together to form its polymer. Is based on a monomer linked to.   "Low solubility" means that the solubility is much lower than about 15 g per 100 ml of water. Say.   “2-Deoxycyclodextrin derivative” means a cyclic or donut-shaped molecule. Forming a 2-deoxyglucose unit and containing cyclodextrin or cyclodextrin Refers to compounds similar to dextrin-containing compounds.   A "salt precipitate" is bound or complexed with a suitable non-toxic, physiologically acceptable cation. Polyanionic deoxygens that combine to form salts that are substantially insoluble at body temperature It means a lucose derivative.                         Brief description of the drawings   For the purpose of illustrating the invention, the presently preferred form is shown in the drawings. But However, it is understood that this invention is not limited to the particular arrangements and instrumentalities shown. Like.   FIG. 1 shows the three-dimensional shape of α-, β- and γ-2-deoxycyclodextrin. Illustrate.   Figure 2: 2-deoxyglucose on migration of human smooth muscle cells in tissue culture. The effect of is shown in a graph.   FIG. 3 shows 2-deoxyglucose on the proliferation of human smooth muscle cells in tissue culture. The effect of is shown in a graph.   FIG. 4 shows tetradeca sulfate β-deoxycycline against basic fibroblast growth factor. Figure 4 shows the affinity of rodextrin polymers.   Figure 5 shows deoxycyclodextrin copper biaffinity chroma. Basic fibroblast growth factor and cloned sarcoma purified by topography (Chrondosarcoma) Induction growth factor polyacrylamide gel electrophoresis. Les 1 is a protein marker (phosphorylase b, bovine serum albumin, ova Lubumin, carbonic anhydrase, soybean trypsin inhibitor, β-lactoglobulin , And lysozyme). Lanes 2 and 3 are 18.0 of the basic fibroblast growth factor and the cloned sarcoma-derived growth factor, respectively 00 molecular weight The lipid band is shown.   FIG. 6 shows heparin and tetradeca sulphate against cloned sarcoma-derived growth factor. Figure 5 shows the affinity of acid β-deoxycyclodextrin polymers.   7 and 8 are tissue plasminogen activators by human umbilical vein smooth muscle cells. Shows the effect of 2-deoxyglucose on the degradation of.                         Detailed Description of the Invention   Compositions, methods and compounds that affect the growth of cells of living tissue in a mammal are provided. Provided by this invention. These compositions have physiologically acceptable pharmaceutical loading. With the body as a metabolic inhibitor of the glycolytic pathway of the cell and / or the cell of the cell It includes compounds that act as substances that increase the concentration of internal sodium.   The methods, compositions and compounds of this invention are used in tissues in mammals, including the treatment of restenosis. It is particularly suitable for inhibiting the abnormal proliferation of smooth muscle cells in.   This invention is the result of the method of preparing these compositions and accidents or surgical procedures. The present invention is also directed to methods of treating the various wounds that result. Wounds are injuries or burns May be the result of an accident such as Treatable by the Compositions and Methods Small wounds, such as catheterization or angioplasty that damages the surface of luminal organs. Simple invasive procedures to large-scale surgical procedures such as bypass or organ transplant surgery Wounds resulting from any type of surgical procedure are also included. Wound healing saw The concept of repair of damaged or fragmented bone or cartilage and bone graft or Is the implant Includes garment promotion.   I. Composition   The Applicant has proposed that the inhibitor of metabolism of the glycolytic pathway of cells and / or intracellular sodium Substances that influence the proliferation of living tissue cells in mammals Found that it could be for. In particular, Applicants have found that such compositions are associated with restenosis. Wounds that involve wounds with abnormal proliferation and / or migration of continuous cells, eg, smooth muscle cells It was found to be useful as a wound healing substance.   Although the applicant does not intend to be bound by any particular theory, the glycolysis of cells The use of a metabolic inhibitor of a pathway at any given stage of that pathway, and / or The use of substances that increase the concentration of intracellular sodium is associated with glucose-derived It is believed to result in the selective deprivation of energy from those cells.   Applicants have determined that any one of a number of substances or compounds may be abnormally grown and / Or to inhibit the glycolytic pathway of cells, including migrating cells, and / or cells of cells We believe that it can be used to increase the concentration of internal sodium, all of which Belong to the scope of the present invention. Such substances include, for example, hexokinase, phospho One or more involved in glycolysis including glucose isomerase and phosphofructokinase Inhibits two or more different enzymes and increases intracellular sodium levels An organic compound that can be used for, for example, 2-deoxyglucose, that is, Included variably modified pseudo-substrates, and the like. In addition to organic compounds To solve various other types of substances that can act by changing the mechanism. To inhibit sugar and / or increase intracellular sodium Could be used to   In this context, the Applicant has identified that one or more of the above-listed enzymes and Down-regulation of enzymes involved in sugars may be applied locally to the wound, for example It is intended to be achievable in a vessel wall that has undergone angioplasty. Such dow Regulation using an antisense oligonucleotide strategy Can be achieved by reducing the amount of any enzyme that may be Like. For example, obtaining a cDNA sequence encoding phosphofructokinase and Makes a phosphorothiolate oligonucleotide complementary to a portion of the cDNA sequence Could be used for Then, the expression of phosphofructokinase can be locally expressed. Specifically, for example, in the vessel wall.   Applicants have found that in addition to glucose utilization and sodium transport, the method of the invention and The composition selectively targets other important mechanisms related to cellular energy It may also be set to inhibit abnormal growth or migration of cells, including vascular smooth muscle cells. Figured.   In certain preferred embodiments, the compound of the composition comprises a saccharide. " The term "saccharide" is based on all known and available sugars and sugars. It refers to a compound and includes oligosaccharides and polysaccharides. Preferred In its proper form, the saccharide is one or more of 2-deoxyglucose, 2 Selected from deoxyglucose derivatives and cyclodextrin derivatives. This Each of these saccharides is described more fully below.   A. 2-deoxyglucose   In certain aspects of this invention, the saccharide is preferably 2-deoxy. Contains glucose (hereinafter "DG"). DG corresponding to the deoxygenated form of glucose is It has the following formula:   All known 2-de- s that include various anomeric isomers such as α and β anomers. These are the isomers of oxyglucose and the possible isomers of 2-deoxyglucose. Within the scope of the invention of. DG is Aldrich, Milwaukee, Wisconsin It is commercially available from various vendors including Chemical Company.   Applicants have determined that administration of a composition comprising DG results in the growth of living tissue cells within a mammal. It has been found to be effective in influencing. In particular, the applicant is When the product is administered according to the various teachings herein, following angioplasty or blood. Often seen after treatment to remove atherosclerotic plaque that blocks the duct Found to be effective in inhibiting or preventing unwanted smooth muscle cell growth. did.   In addition to the inhibition of glycolytic metabolism, Applicants have found that DG induces alterations in sodium transport. By mediating, it is thought to inhibit abnormal cell migration and / or proliferation. this In connection with DG, high energy was obtained when DG was administered to smooth muscle cells including human smooth muscle cells. -Phosphate, For example, adenosine triphosphate (ATP) remains unchanged in intracellular A corresponding increase in thorium was observed. Discontinuation of DG administration resulted in smoothness Myocyte intracellular sodium levels return to baseline after about 12-16 hours , The ATP concentration remains unchanged. Applicant is bound to any particular theory While not intending to do so, Applicants have found that metabolic competitive inhibitors and Like substances that increase intracellular sodium concentration, DG migrates vascular smooth muscle cells. And capable of inhibiting proliferation without irreversibly damaging those cells, Thus delaying the restenosis process after vascular injury, eg by angioplasty Think of things.   DG has similar solubility to other monosaccharides, such as glucose. Scratch Thus, DG has a high solubility in distilled water at body temperature. The Applicant has found that this high dissolution Sex allows DG to easily enter the bloodstream of the mammal being treated and It is believed to be possible to reach the wound site of. Therefore, DG is especially suitable for oral administration. Suitable for giving. This will be explained more fully below.   According to this method, mammals including humans having an arterial region that has undergone angioplasty, The mammal is provided with an amount of DG effective to inhibit the migration and proliferation of arterial smooth muscle cells. Treat by administration. The extent of restenosis inhibition by this method depends on the treated The scope of the invention depends on factors such as the degree of arterial injury during the dairy animal and angioplasty procedure. I think that it may vary within. However, in general, there is a substantial reduction in restenosis. It is preferred to administer DG in an amount effective to produce   Thus, certain aspects of the invention include methods and compositions for inhibiting restenosis in a patient. And is effective in inhibiting the formation of restenotic lesions in patients undergoing angioplasty. Methods and compositions comprising administering to the patient an effective amount of DG.   Administering DG before, during and / or after angioplasty treatment of stenosed arteries Is intended. The compositions of the invention may be in various forms compatible with the route of administration chosen. Can be administered to a mammalian host. The present compositions, including compositions containing DG The various methods of administering the are described more fully below.   B. 2-deoxyglucose derivative   In another aspect of the invention, the saccharide is preferably 2-deoxy group. Includes lucose derivatives (hereinafter "DG derivatives"). As mentioned above, this DG invitation The conductors are substituted 2-deoxyglucose and dimers of 2-deoxyglucose, tri- Includes, but is not limited to, trimers, tetramers, oligomers and / or polymer types It encompasses many diverse types of DG. In addition, the DG derivative is 2-deoxyglucose. And polysaccharides based at least in part on the repeating units of Including saccharides.   Thus, and in the prototypical form, the DG derivative is 1 or more than 1 in the DG moiety. The above hydroxy groups may include DG substituted or replaced with other substituents , Such a DG derivative can be represented by the following formula.   In the compound of formula III, at least one R is a sulfate group, a phosphate group, a sulfone group. Selected from well-known and available substituents including, but not limited to, acid and nitrate groups. It is an anionic substituent group. The remaining R groups, if present, are hydro Xy, hydrogen, alkyl, ester, ether, thioester and carboxyl Nonionic selected from well-known and available substituents including but not limited to It is a substituent.   The above substituents may be selected to alter properties such as solubility, hydrophilicity and / or hydrophobicity. It is possible to provide a substituted DG derivative which is active and is desired based on the specific application. May be selected. Preparation of compounds of formula III is accomplished by standard synthetic organic substitution reactions. It will be understood by those skilled in the art.   Also in its basic form, this DG derivative can comprise a dimer of DG, This corresponds to 2,2'-dideoxymaltose. An additional DG unit is a covalent bond Generally, a DG trimer is bound to the 2,2'-dideoxymaltose dimer, Tetramers and various multimers can be formed.   The multimeric form of DG may contain sugar units other than DG. For example, polymer type D The G derivative is not only a repeating unit of DG May contain two or more other repeating sugars, for example glucose. Multimeric DG invitation The size (molecular weight) of those particular sugars and their multimers used in the conductor is Depending on the application of, the desired properties can be selected. In addition Thus, these multimers also have the desired properties of the desired product, such as, for example, its multimeric properties. It can be prepared in branched and / or straight chains, depending on the solubility of the conductor. Origin Applicants have determined that the DG and And / or substituting one or more hydroxy groups of other sugar units with various substituents It is also intended to be possible.   In certain preferred aspects of the invention, the DG derivative is anionic substituted. Including a group. This provides a DG derivative with high negative charge density and low solubility It These anionic substituents are known and available anionic substituents. You can choose from a large group. However, these anionic substituents , Sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid, nitric acid, carboxylic acid and combinations of two or more of these It is generally preferred to be selected from the group consisting of the combinations. Preferred compositions are multimers As described above for the DG derivative, the DG unit alone or in combination with another sugar unit. A DG derivative having 6 or 7 or more sugar units which may be combined, It is based on DG derivatives having up to about 2 substituents per position. in this case, These substituents preferably include sulfuric acid, sulfonic acid and / or phosphoric acid substituents .   In certain aspects of the invention, the DG derivative preferably has a body temperature odor. It has low solubility in distilled water. this is, These DG derivatives are in the solid state for a considerable period of time in an aqueous medium, for example physiological water and steam. Allows to remain localized in the distilled water. According to certain preferred embodiments, These DG derivatives are virtually insoluble in distilled water at body temperature. Hiding Thus, the solubility of these DG derivatives is better than about 1 g per 100 ml of distilled water. And less, and more preferably less than about 1 mg per 100 ml. . Such solubility is, for example, a polymer agglomerate consisting essentially of solid polymer particles. Alternatively, it is achieved by using a DG derivative containing dispersion. Various particle sizes Although it is possible to use different shapes and shapes, these particles have a diameter of about 1 mm It is preferred to have an average particle size in the range of 1 to about 1000 microns. Depending on molecular weight Expressed, these polymers average about 1 × 109Or higher molecular weight Have. The preferred polymer is of high molecular weight because it represents any separate undissolved entity. This is because there are millions of DG and / or other sugar units inside. In addition, hope Particles with poor insolubility combined or bound with polyvalent cation components It can be formed by forming a salt containing an anionic DG derivative.     1. Deoxycyclodextrin and its derivatives   In certain embodiments, the DG derivative is 2-deoxycyclodextrin (hereinafter Lower "DC") and deoxycyclodextrin derivative (hereinafter "DC derivative") Include. In a preferred form, these DC and DC derivatives are α-, β- And / or γ-deoxycyclodextrin and its derivatives. These structures The structure will be described in detail below.   Cyclodextrins, a compound well known to those skilled in the art, are cyclic or donut At least 6 glucopyranose units having no end groups as they form a linear molecule It is a saccharide compound contained. Have up to 12 glucopyranose units Cyclodextrins are known, but only the first three homologues have been studied extensively. It was These compounds have the following simple and well-defined chemical structures.   The famous names for low molecular weight cyclodextrins are α-, β- and γ-cyclo. Dextrin refers to the above chemical structure in which n is 6, 7 and 8, respectively. .   Cyclodextrins and their various derivatives are widely discussed in the chemical literature. Have been. For example, “Tetrahedron Peport Number147, Synthesis of Chemistry  Midified Cyclodextrins, “A.P. Croft and R.A. Bartsch, Tetrahedron 39 (9): 14. See 17-1474 (1983). This document is specifically incorporated herein by reference. It shall be included (hereinafter referred to as “Tetrahedron Peport No.147”).   As with the prior art cyclodextrins, the present DCs and DC derivatives are at least Also containing 6 sugar units, at least one of which is DG Including an id compound. Prior art Like clodextrin, this deoxycyclodextrin contains up to about 12 sugars. Units can be included. In addition, all or some of these sugar units contained in DC Only some of the can correspond to DG. Other sugars, including glucose, for example May be present in these deoxycyclodextrins.   In the preferred form, DC has the following formula: (Where n is 6, 7 and 8, respectively, where α-, β-, and γ-data are Oxycyclodextrin).   Structurally, like the known α-, β-, and γ-cyclodextrins, the present D C is represented as a torus as shown in FIG. 1, and the upper frame (rim) is Primary hydroxyl groups are lined up, and secondary hydroxyl groups are lined up in the lower frame. I'm out. For α-, β-, and γ-DC, respectively, about 5, 6 or 7.5 A. U ． Channel-like cavities with a diameter of 1 are aligned on the axis of the torus . These depressions are hydrophobic guest molecules of appropriate diameter for deoxycyclodextrin. To allow the formation of surrounding compounds.   In one alternative composition of the present invention, and in a preferred embodiment, polyanionic DC derivatives are included. Generally, DC derivatives are α (1 → 4) hemiacetal bonds. Primary and / or primary bonded to carbons 3 and 6 of the DG molecule without interfering with Refers to chemically modified DC formed by reaction of secondary hydroxyl groups. seed Each Review on methods for preparing chemically modified cyclodextrins Is listed in Tetrahedron Report Number 147. Tetrahedron Report No.1 47 and the methods disclosed and referenced in the prior art for preparing the DC derivatives of the present invention. Applied to.   The DC derivative is preferably a derivatized deoxycyclodextrin monomer, It is a dimer, trimer, polymer, or mixture thereof. In general, the invention Deoxycyclodextrin Derivatives of Are formed therefrom and each DC monomer is composed of at least 6 sugar units. It DC monomer can be all DG units, or at least one DG unit and other sugars. It may include a combination of units and an α (1 → 4) hemiacetal bond. Of the present invention Preferred derivatized deoxycyclodextrin monomers generally have the formula: (In the above formula (I), R1And R2At least 6 in each of the DC derivatives Exist, and n is an integer of at least 6). Therefore, given DC R in the derivative1And R2Each definition of each other unless otherwise indicated Independent to It   In a preferred form, R per monomer unit1And R2At least two of the groups are A droxy or anion substituent, R1And R2The rest of the groups are present Are non-anionic groups selected from well-known and available substituents. It Remaining non-anion R1And R2Groups are, for example, H, alkyl, aryl, ether. Can be stellates, ethers, thioesters, thioethers, and carboxyls . Remaining non-anion R1And R2The groups can be tailored to the particular requirements of the desired composition. It can be hydrophilic, hydrophobic, or a mixture thereof. However, the remaining non-animals On R1And R2The substituents are hydrophobic so as to minimize the solubility of the compound. Is generally preferred.   Deoxycyclodextrin having the structure of formula I above wherein n is from about 6 to about 8. With regard to the monomer, it is preferred that the compound is polyanionic. In other words Then, the compound is more preferably on average at least about 9 per monomer unit, Or at least about 12, more preferably monomer units per monomer unit. It is preferred to have at least about 14 anion substituents per. In general, The anion substituents are preferably distributed relatively evenly on the monomer molecule. . Such structures are believed to give a high negative charge, which is considered therapeutically advantageous, and High charge density molecules are the most therapeutic advantage.   Polyanionic deoxycyclodextrin monomers of the type described above are It is an important ingredient in a clear and preferred composition. The monomer unit is the composition Insoluble polymers such as insoluble polymers -Or as a component of the copolymer structure, or derivatized deoxycyclodext It may be present as an insoluble precipitated salt of the phosphorus monomer, dimer or trimer. That Such salts induce DG or other sugar units contained within the DC derivative with anionic substituents. Conducting and complexing or associating the derivatized sugar with an appropriate polyvalent cation Can be formed by a method that includes solidifying to form an insoluble derivatized sugar salt . In an alternative embodiment, the basic monomer structure identified above is a novel monomer of the present invention. It is a repeating unit of regular insoluble polymer deoxycyclodextrin.   In some embodiments, Applicants have found that sugar is desirably two or more 2-deo. Induction of xyglucose derivatives, cyclodextrins and / or cyclodextrins It was found to contain a mixture of body and DG. These various sugars are simply The products may be combined together in the composition. Also, the applicant may have two or more two -Deoxyglucose derivatives, cyclodextrins and / or cyclodextrins It is desirable to chemically bond the guanidine derivative and DG by a covalent bond. I found it. Preferably, the sugar mixture is DG derivative, cyclodextrin and / or Or a DG molecule covalently attached to a cyclodextrin derivative. Sugar together This coupling, which involves a standard synthetic organic coupling reaction, is Will understand.   The cyclodextrin (hereinafter referred to as “CD”) derivative is preferably derivatized It is a CD monomer, dimer, trimer, polymer, or mixture thereof. Generally, the CD derivative of the present invention has less α (1 → 4) hemiacetal bond. With 6 glucos Derivatized cyclodextrin monomer units consisting of pyranose units, or Or formed. The preferred derivatized cyclodextrin monomer of the present invention is one Generally, the following formula: (Wherein at least two of the R groups per monomer unit are anionic substituents, The remainder of the R groups, if present, are derived from well known and available substituents. It is a non-anionic group of choice. The remaining non-anionic R groups are, for example, H, Group, aryl, ester, ether, thioester, thioether, and -CO It can be OH. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, and Contains butyl. The remaining non-anionic R groups will depend on the particular requirements of the desired composition. And can be hydrophilic, hydrophobic, or a mixture thereof. However, the remaining non- The Nion R substituent should be hydrophobic in order to minimize the solubility of the compound. preferable.   For a CD monomer having the structure of formula V above, wherein n is about 6 to about 8, The compound has an average of at least about 9, more preferably mono, per monomer unit. At least about 12 per mer unit, and more preferably less per monomer unit. It is preferred to have at least about 14 anionic substituents. In general, anion Place The substituents are preferably distributed relatively uniformly on the monomer molecule, and thus Compounds having the structure of Formula I wherein n is about 6 to about 8 are preferred per n units. Or about 1 to about 3, more preferably about 1.3 to about 2.5, and even more preferably about 1. It has 1.4 to about 2.2 anionic R substituents. Such structure is therapeutically advantageous Is believed to give a high negative charge, which is expected to be It is profitable.   Polyanionic cyclodextrin monomers of the type described above are some preferred of the present invention. It is an important ingredient in new compositions. The monomer units in the composition are For example, as a component of an insoluble polymer or copolymer structure, or derivatized Exists as an insoluble precipitated salt of rodextrin monomer, dimer or trimer sell. Such salts derivatize CD with anionic substituents and derivatize the derivatized CD. Insoluble derivatization by complexing or associating with a suitable polyvalent cation It may be formed by a method that includes forming a CD salt.   In a preferred form, the mixture of sugars comprises a mixture of DG and sulfated CD of formula V above. . Preferably, the mixture of sugars is DG and β-cyclodextrin tetradecasulfone. Including In a preferred form, the mixture is preferably β-cyclodextrin. Tetradeca sulphate, which contains one or more 2-deoxyglucans Covalently attached to the course molecule. a. Deoxycyclodestrin polymer   According to an important and preferred embodiment, the composition is derivatized Including deoxycyclodextrin polymer (hereinafter referred to as "DC polymer") . The DC polymer is a derivatized deoxycyclodextrin model of the type exemplified above. It has a structure corresponding to the polymer formed from the nomer. In view of the disclosure of the present invention For example, it is considered that a polymer material having such a structure can be formed by various methods. It will be worth it. For example, derivatized deoxycyclodextrin polymers are One or more derivatized deoxycyclodextrin monomers, dimers, A trimer or the like may be polymerized with a polymerization agent such as epichlorohydrin, diisocyanate, diene Poxides and silanes are used to prepare cyclodextrin polymers. It can be produced by polymerization and / or crosslinking by methods known in the art. Insoluble Cyclodextrin Polymer Beads, Chemical Abstracts 102: 94: 222444m Zsadon and Fenyvesi, 1st Int. Symp. on Cyclodextrins, J. Szejtli, ed. , D. Reidel Publishing Co. Boston, pp. 327-336; Fenyvesi et al., 1979, A nn. Univ. Budapest, Section Chim. 15:13, 22; and Wiedenhof et al., 1969 , Die Strake 21: 119-123.   The above-mentioned polymerization reagent has primary and secondary hydroxy groups on carbons 6 and 3 of each DG moiety. Can also react with and can be hydrolyzed on a moiety other than DG, such as glucose. It can react with xy groups. And these are the DC monomers as described above. Can exist in Alternatively, derivatized deoxycyclodextrin polymer First, one or more underivatized deoxycyclodextrin monomer, dimer Polymer, and / or crosslinked with a polymer, trimer, etc. (eg DC multimers), and then Prepared polymers by derivatization with anionic substituents .   Derivatized deoxycyclodextrin polymers are non-derivatized with derivatized monomers. By reacting a mixture with a conducting monomer, or by derivatizing deoxygenation. Cycyclodextrin polymer and non-derivatized deoxycyclodextrin Formed by copolymerization and / or cross-linking of DG and DG polymer with limers You can also.   For all preparation methods, depending on the polymerization method used, external solvent and internal Pore enough to allow the molecule to diffuse and shake between a substantial portion of the on-monomer sites It is preferred that a solid polymer product with properties be obtained.   The solubility of this deoxycyclodextrin polymer is inter alia. It will depend on the molecular weight and size of the. Derivatized deoxycyclodext The phosphorus polymer should be of high molecular weight so that it can remain in a substantially solid state. Intended. Preferably, the deoxycyclodextrin polymer is usually Are solid particles of about 1 to 300 microns in size.   The derivatized deoxycyclodextrin polymers of the present invention have a wide variety of physical forms. And all such forms are within the scope of the invention. It Suitable forms include beads, fibers, resins or films. many Such polymers have the ability to swell in water. Characteristics and chemistry of polymerization products The composition, swelling and particle size distribution at least partly change the state of the preparation. It can be adjusted by   The deoxycyclodextrin polymer derivative is preferably α-, β- or Includes polyanionic derivatives of γ-deoxycyclodextrin polymers. Good In a preferred embodiment, the anionic substituent is sulfate, sulfonate or phosphine. It is selected from the group consisting of sulfates and combinations of two or more thereof. Other That nonionic groups, such as nitrates, may have some therapeutic potential But sulphate, sulphonate and phosphate derivatives are the highest Expected to have therapeutic power. In a preferred embodiment, at least about 10 moles % Anionic substituent, more preferably at least about 50 mol% sulphate Group. Deoxycyclodextrin about 10 to 16 sulphates per monomer Α-, β- and γ-deoxycyclodextrin polymers containing Preferably β-deoxycyclodextrin tetradeca sulfate polymer Is particularly preferable.   Like the DG derivative above, the DC polymer binds to other chemicals in the composition. And / or may be covalently bonded. In the desired form, the DC polymer is a polymer Either in the backbone of the polymer or as a substituent for the monomer unit of the DC polymer. DG unit depending on Covalently bind to.   2. Insoluble salt precipitation   The composition comprises a derivatized insoluble DG salt precipitate, and preferably a derivatized derivative. An insoluble oligomeric DG salt precipitate may be included. Produces insoluble salt precipitate of the present invention Suitable polyvalent cations that can be used to do this include Mg, Al, Ca, Ce and Ba. The cations listed here are generally presented to reduce solubility, The degree may differ due to the different types of DG derivatives and the degree of anionic substitution. It All such derivatized insoluble DG salt precipitates are feasible within the scope of the present invention. , But derivatized oligomeric DG salt derivatives are preferred. Such an orientation Gomer DG salts typically have an unsubstituted molecular weight in the range of about 650 to about 1300.   In some preferred embodiments, the DG salt precipitate comprises the desired DG and the desired anion. With a reagent that produces a product substituted with, followed by the desired polyvalent cation. Is obtained by exchanging with a cation introduced by synthesizing You can This latter step produces a precipitate of insoluble DG salt precipitate derivative. Will   In a preferred form, the DG salt precipitate is derivatized with a polyanionic DC salt. Contains DC salt. Preferred DC salts are α-, β- and γ-deoxycyclodext Contains the phosphorus, Al, Ca and Ba salts. β-deoxycyclodextrin The sulfate salt is particularly preferred. Generally, similar to DG derivatives, various degrees of sugar Sulfation per unit can be employed. However, usually derivatized 2-deoxy Cyclodextrin salt should be low per sugar unit Also preferably have an average of about 1.3 sulphate groups, more preferably sugar units It is preferred to have about 2 sulfate groups. An average of approximately per glucose unit Β-deoxycyclodextrin tetradecasul having two sulfate groups Fate is particularly preferred.   Sulfonates or phosphors bound to polyvalent cations such as Mg, Al, Ca, Ce or Ba. Sulfate-containing DG derivatives therapeutically deliver these growth factors to the wound site Can occur in a composition of low solubility that can bind growth factors to facilitate It seems to be. According to the invention, the salt of the DG derivative is first complexed with a growth factor. Growth factor by allowing the complex to physically embody and physically deliver the complex to the repair site. It can be used to deliver proteins to tissues or bones in need of repair.   Frequent and / or high dose use of aluminum salts is associated with certain health It is well known to have the risk of. Aluminum uptake is a major factor in many diseases. Known or suspected to be associated with qi. For example, ALUMINUM AND of books  HEALTH ； A CRITICAL REVIEW (Hillel and Gitelman, Ed.), Mark Decker, Pub lisher, 1989 and ALMINUM IN RENAL FAILURE, Mark E. de Broi and Jack W. Co See extensive discussion in burn, Klewer, Pulisher, 1990.   There is some, and probably all, of the possible toxicity of aluminum. Of DG salt derivatives over aluminum salt forms in all therapeutic applications. Minium salts are preferred.   Some special embodiments of the compositions of the invention cure gastric ulcers. It is intended that oral administration will be useful. Especially non-aluminium salts And a highly sulfated deoxycyclodextrin containing It seems to be particularly advantageous because it does not contain minium and has no side effects.   3. Preparation of DG derivative   As mentioned above, DG derivatives generally include techniques including those applicable to carbon compounds. And conventionally synthesized organic techniques. In addition, the applicant , To provide various DG derivatives of the present invention, using various published techniques It is intended that it can be easily modified without experimentation.   In this connection, Zemek and coworkers have found that plant α (1-4) -glucan 2-deoxy-D-glucose can be easily converted into starch by using phosphorylase. (Transglycosylic Reaction of Deoxysugars: B iosynthesis of Deoxyanalogs of Starch, Eur. J. Biochem., 89, 291 (1978)) . Various forms of plant starch can be converted to β-cyclodextrin. J. Szej tli et al., Arzneim. See Forsch./Drug Res., 30: 808 (1980). Gerlo czy, A. et al. used plant starch isolated from tobacco leaves to produce β-cyclo Dextrin was produced (Gerloczy, A. et al., Arzim. Forsch./Drug Res., 3 5: 1042 (1985)). The Applicant has determined that tobacco plants should be given 2-deoxyglucose. Would cause uptake of DG into the starch of tobacco plants. Is intended.   Zemek et al. Also found that 2-deoxy-D-glucose in glycogen. Yeast glycogen synthetase (UDPG-glycogen) for uptake of glucose   Glucosyltransferase, EC 2.4.I.II) was also used. Zemek et al., Tran sglycosylic Reactions of Nucleotides of 2-Deoxysugars II. 2-Deoxyglucose  Incorporation into Glycogen, Biochemica et Biophysica Acta, 252: 432 (19 See 71). These studies have shown that various glycosyltransferases Was shown to lack the requirement for hydroxy at the C-2 site of the DG moiety for . In addition, Zemek et al. Reported that various hydrolases, such as β-amylase It was shown that the bond between the disaccharides of xyglucose can be cleaved. This is 2-deoki We show that release of si-D-glucose will occur in vivo.   Applicant has also used cyclodextrin-glucanosyl transferase. By using DG or multimers thereof, deoxycyclodextrin It is also intended to be convertible. Vetter et al., Directed Enzymatic Synth esis of Linear and Branched Glucooligosaccharides, Using Cyclodextrin-Gl See ucanosyltransferase, Cabohydrate Research, 223: 61 (1992). It Moreover, various bacteria or yeasts have the ability to use 2-deoxyglucose as a substrate. And thus allow DG to be incorporated into various complex carbohydrates. U Similarly, a very simple series of experiments can be performed without undue experimentation. Which allows screening for naturally occurring mutant strains. You can do it. To achieve this, bacteria or yeast or other simple microorganisms Was supplemented with 2-deoxyglucose It can be grown in glucose-deficient minimal medium. Then with the energy substrate And identified mutants with evolved mutations capable of utilizing DG Will Such microorganisms are complex carbohydrates and / or cycloamylose. , Can be used to prepare deoxycyclodextrin, for example Not only the type of mutation that occurred, and which enzyme enabled its use I can study what I can do. In addition, cloning this enzyme can Mass production of carbohydrates containing G could be facilitated. II. Form of composition   In light of the disclosure contained herein, one of ordinary skill in the art will appreciate that wound healing compositions have a variety of applications. It will be appreciated that can have useful effects in. Therefore The compositions of the present invention can be many and varied depending on the particular circumstances of each application. It is intended that it can take on any form. For example, a glycolytic water-soluble metabolism inhibitor And / or a drug that causes an increase in intracellular sodium concentration (hereinafter , Collectively and individually referred to as "active substances" or "active compositions") in various forms To a mammalian host and they can be administered, for example, orally, parenterally, and / or It is compatible with the chosen route of administration, including local delivery. The active substance is taken up in solid pills. It can be incorporated or in the form of a liquid dispersion or suspension. did Thus, in general, the composition of the invention comprises one or more active substances and their suitable, non-toxic substances. It may include a sexual, physiologically acceptable carrier. And the terms used in this specification The carrier then wounds Widely used for substances that facilitate administration or use of the composition for healing It A wide variety of non-toxic, physiologically acceptable carriers may be used in forming these compositions. Can be used, and it is generally preferred that these compositions be at physiological salt concentrations. .   As mentioned above, the compositions of the present invention can be administered parenterally and orally to mammalian hosts. It applies to the chosen route of administration, including administration. Parenteral administration is by the following routes Including administration. Intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraocular, synovial, transdermal, eye, sublingual and cheek Topical to eyes, skin, rectum and nose including transepithelial, insufflation and aerosol Administration, as well as rectal systemic system.   The composition of the present invention comprises, for example, an inert diluent or an assimilable / edible carrier. It can be administered orally. The composition of the present invention formed a hard or soft It can be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets, They can be mixed directly with food. As an oral therapeutic dose, the active substance is Tablets, sublingual tablets, buccal tablets, capsules that can be mixed with or used for ingestion It can be used in the form of a drug, elixir, suspension, syrup, cachet, etc. it can. Such compositions and preparations contain at least 0.1% of active substance. It The proportions of the compositions and preparations can of course be varied. Such cure The amount of active agent in therapeutically useful compositions is such that a suitable dosage will be obtained.   Tablets, buccal tablets, pills, capsules, etc. may also contain the following: Moth Binders such as mu, tragacanth, gum arabic, constarch or gelatin, Excipients such as decalcified phosphate, cornstarch, potato starch, algin Disintegrants such as acids, lubricants such as magnesium stearate. Excipient for oral administration Is a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin and / or pepper. -Fragrance such as mint, winter green oil or cherry flavor You may contain an agent. When the dosage unit form is a capsule, in addition to the above type, It may contain a body. Various other materials may be present as coatings, or The physical form of the dosage unit may be altered otherwise. For example, tablets, pills or Capsules can be coated with shellac, sugar or both. Syrup Elixirs are active substances, sucrose as a sweetener, and preservatives as a preservative. Flavors such as chill or propyl parabens, colorants, and cherry or orange flavors You may contain an agent. Of course, the one used to prepare any dosage unit form These substances must also be pharmaceutically pure and substantially non-toxic at their rates of application. No. In addition, the active agent may be incorporated into sustained-release preparations and formulations.   The active substance can also be administered orally or intraperitoneally. Neutral compound or pharmacology A solution of the active substance as a pharmaceutically acceptable salt may be prepared by It can be prepared in water optionally mixed with a surfactant such as pill cellulose. dispersion The liquid should also be in glycerol, liquid polyethylene glycol, and mixtures thereof. It can be prepared in labia oil. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations should be microbiological. Preservatives may be included to prevent the growth of things.   Injectable formulations suitable for use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile infusion Sterile powders for the immediate preparation of various solutions or dispersions. In all cases, The form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. Don't It is stable under the conditions of formulation and storage and is free of bacteria and fungi. of It must be protected from the contaminating effects of such microorganisms. The carrier is, for example, water, Ethanol, polyol (eg glycerol, propylene glycol, liquid Polyethylene glycol, etc.), suitable mixtures thereof, and vegetable oils It may be a solvent. Suitable fluidity is the use of coatings such as lecithin, dispersants In the case of, it is maintained by controlling the required particle size and using a surfactant. be able to. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by using various antibacterial and antifungal agents, eg For example, paraben, butanol chloride, phenol, sorbic acid, thimerosal, etc. So you can accomplish it. Often isometric agents such as sugars or sodium chloride It is preferable to contain helium. Injectable compositions of agents that delay absorption are , Aluminum monostearate and gelatin, for example.   Sterile injectable solutions should contain the active substance in the required amount and the various other ingredients enumerated above. Sterilization by mixing with a suitable solvent, including, if necessary, subsequent sterilization Obtained by Generally, dispersants consist of various sterilized active substances In a sterile vehicle containing a suitable dispersion medium and other necessary ingredients from those listed above. It is obtained by encapsulating. Aseptic powder for preparing aseptic injectable solvent In the case of agents, the preferred method of preparation is to add the active substance powder from a solution which has been previously sterile filtered. A vacuum drying method and a freeze drying method, which provide additional desirable ingredients.   The therapeutic compounds of the invention may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. , At a rate determined by the solubility and chemical properties of the compound as described above, Route of administration and standard pharmaceutical practice Can be selected for administration to mammals.   The optimal dose of the therapeutic agent of the present invention for prevention or treatment is determined by a doctor and Dosage will vary depending on the mode of administration and the particular compound chosen, and will It will also vary depending on the particular patient. Generally, treatment is administered at a lower dose. Start and gradually increase the dose until the optimal effect is achieved in that situation Good. The therapeutic dose is generally 0.1-20 mg or about 0.01-50 mg. / Kg (body weight) / day or more, but one day with several different dosage units It may be administered once to several times. Higher doses are required for oral administration It may be.   When treating in accordance with the present invention, it may be necessary to administer a suitable antibiotic as a preventative measure. preferable. Such antibiotics can be mixed with the active substance and administered as a mixture Can be done. Also, the antibiotic alone or / and simultaneously with the composition may be the same. Alternatively, they can be administered by different routes.   In the broadest sense of the application relating to wound healing, the therapeutically effective product of the present invention A physically applicable or implantable solid form containing quality is available. Is desirable. Thus, the compositions of the present invention are in solid form such as rods, needles or sheets. Is intended to be incorporated into. They are thus at the site of tissue damage or Introduced near or at the site of implantation, or applied to the outer surface as a wound dressing To be done. In such an embodiment, the compositions and compounds of the present invention may themselves be It is preferable to combine with a physically acceptable solid carrier, and the composition is It contains a suitably shaped polymer or copolymer of the active substance. Many applications In the example Is an aqueous dispersion, suspension or solution that allows the composition of the invention to be applied directly to the site of injury. Preparation in the form of a east (including pleuronic gel) Is preferred. To prepare these compositions, active substances such as polyanions are used. Polymeric DG derivatives such as the polymeric 2-deoxycyclodextrin polymers are suitable Purification, dilution and other ingredients, including liquid carriers such as saline, if desired After addition, it is used as it is synthesized in solid form. This is the active substance in granular form When synthesized to give a solid precipitate, dispersion or suspension. After synthesis , Solid derivatives can be dried, ground and modified to the desired particle size or solid form. Can also be. The particle size is optimized for the intended therapeutic use of the composition. In some preferred embodiments, the size of the solid particles is about 1-600 micro. Range of about 200-600 microns is more preferred. About 1-30 Miku Ron particles provide the best dispersion of growth factors and fast reactivity. Biological environment For a given weight of particles delivered to the Ensure exposure of the child surface area and ensure that it does not enter or leave the administered solids. It enables the diffusion of protein active ingredients. Particles of about 30-100 microns are proliferative It also has a decent distribution of offspring, moderate reactivity, and longer delivery time of growth factors. Let me down. Particles having a size above 100 microns have low reactivity, Provides the longest delivery time of growth factors. In a preferred embodiment, this These large particles (> 100 microns) absorb in vivo rather than deliver growth factors. Will be used for clothes.   In a preferred embodiment, the carrier is an aqueous medium and the composition The product is prepared in the form of an aqueous suspension of solid particulate active material. The amount of active substance is preferred Or about 5 to 15% by weight of the composition, more preferably about 5 to 15% by weight. . A.Biologically active protein   In some embodiments, the compositions and compounds are biologically active Protein-containing and / or combined with biologically active proteins To be combined. According to a preferred embodiment, the biologically active protein is heparin. It has a specific affinity for heparin-binding growth factor, That is, many are a class of growth factors that are mitogenic for endothelial cells. An example of such a growth factor is basic fibroblast growth factor. Generally, This is a heparin-binding growth factor called HBGF, which is combined with the compound of the present invention. Will be combined. Some of these are shown in Table I.   To determine if a protein is suitable for the therapeutic composition of the present invention, It is determined whether it has a specific affinity for heparin. HB The GF protein has a substantially higher salt concentration than about 0.6 molar NaCl. Heparin (eg, using a derivatization column) even in the presence of Is present in a state of being substantially bound to. In general, "substantially combined The term "ta" means that at least about 80% of such binding proteins are It means that they exist under the condition of being combined.   The ability of heparin to complex with growth factor proteins has been demonstrated by Azure A, methyl Its complex form for certain cationic dye structures such as renblue, etc. It is known to correspond to the ability to grow. Other Glycosaminoglycans Sacchara It is known that id does not have a similar function. Therefore, such dyes are In histology, as a specific dye for detecting the presence of heparin-like polysaccharides, Has been used for years. Metachromaticity is a result of the binding of heparin to the pigment Active heparin, which is equivalent to a shift in protein but has the ability to regulate angiogenesis. It has been used to identify drug-like compounds. In addition, it is complexed with active protein Such pigments that are formed resist resistance to salt concentration, similar to complex formation with heparin. It is sex.   In the context of the present invention, it can be used as a model for protein growth factor complex formation, Such complexing dyes are useful as indicators of the desired activity of the compositions of the invention. It is intended to be useful. Thus, the precipitate of the composition of the invention, po The ability of a limer or copolymer to form a complex with a protein growth factor is It can be measured using a dye complex formation assay.   Perform chromatography for heparin binding separation and protein factor separation In the meantime, additional steps may be required to desorb the complexed growth factors or contact with a very strong salt solution may occur. It is common and accepted that it is required to be touched. The release of proteins complexed with the saccharides identified here is associated with high concentrations of It is intended that no additional step of contacting the degradant is required. For separation technology What you want is the immediate, large-scale desorption process Desorbing factors, which may be required, are the complex formation phase and physiology on solids. Comparison by equilibrium process involving a biologically demanding solute phase in a typical ambient liquid It can be maintained at a very low external concentration. Accordingly, Applicants' composition is It can be seen that it can be used as a delivery agent for specific purposes.   Generally, in order to produce a growth factor-containing composition, the active agent, preferably, One or more DG derivatives, including DC and / or DC derivatives, as growth factors or growth Contact with a solution containing the combination of factors. After that, the active substance is Of the growth factor on the active substance by separating it from the Remove from fluid. The contact solution is a single, preliminary fraction purified from tissue or body fluids. Containing isolated or pre-concentrated growth factors or growth factors obtained by recombinant DNA methods. It doesn't matter. Alternatively, the contact solution contains various growth factors and is viable. Tissue or organ material (hereinafter referred to as “organ source”). Proliferation When combined with tissue or organ material containing factors, the compounds of the invention are It can act as an extractant for these growth factors. With organ sources as sources of growth factors When used as a contact solution, the organ source used in the contact solution may be the combined derivative or derivative. And about 10 to about 100 times larger than the volume of tissue treated with growth factors It is preferable to have.   After contacting the partially or completely complexed active substance, the complex The solid phase can be easily separated from the fluid phase that was the source of the protein to be formed. You can Sources of growth factors are solids other than the active substance to be complexed. Dissolved components in the absence It is preferable to contain a protein as. However, the growth factor source Certain solids in liquids are not necessarily unwanted, interfering impurities. Not necessarily. Separation of solids such as saccharide fragments of tissues or organs Can be done by sedimentation, suitable filtration, centrifugation, or any other mechanical or other method. Wear. III. Methods of therapeutic regulation of wound healing   One aspect of the invention is the therapeutic regulation of wound healing, preferably of in vivo regulation. Methods, and more particularly to in vivo regulation of protein factor concentration and diffusion . Such methods generally involve the therapeutic in vivo delivery of the compositions and compounds to the wound site. Including delivery. Low solubility, ie solid solid bound to some of the substance The steady state allows various compositions and compounds to be administered directly to the wound site, In addition, the active ingredient can be retained at the application site for a long period of time. In other embodiments , Especially in methods and compositions involving low multimers, the compositions and compounds The thing is extremely water soluble. These substances can be administered orally and pass through the bloodstream. Move to the wound site.   The proliferation of vascular cells and the abnormal accumulation of extracellular matrix in the walls of blood vessels causes It is a common pathological feature observed in pulse sclerosis, hypertension and diabetes. Like that This condition is also observed after vascular injury, such as angiogenesis. Intimal thickening is a blood vessel Through receptors to stimulate smooth muscle cell proliferation and migration from the media to the intima Action by various growth factors such as platelet-derived growth factor (PDGF). To some extent, it is considered to be mediated. Thus, the book Applicants control the migration and proliferation of smooth muscle cells, which allows them to be monitored after vascular injury. We have found a way to influence the extent of intimal thickening that is perceived. The applicant has a strong When stimulated with fetal calf serum, which contains growth factor activity, the active substance Were found to be able to inhibit human vascular smooth muscle cell proliferation and migration.   Therefore, the presence or absence of growth factors at or near the wound site can be It can be seen that it affects the process. Applicants have found that certain compositions and compounds Use to benefit biologically active proteins such as growth factors at the wound site It has been found that it can be adjusted and controlled. For example, as described here, Compositions where the compounds and compositions are combined with growth factors prior to delivery And the compound releases this growth factor into the immediate vicinity of the wound, thereby creating the wound. Accelerate the wound healing process. Known to accelerate or accelerate wound healing It is contemplated that all growth factors that may be used in the present compositions and methods. wound Suitable growth factors for this acceleration of healing include those listed in Table I, and , Brain endothelial cell growth factor and retina-derived growth factor. As mentioned above, Use heparin-binding growth factor to achieve repair of both soft and hard tissues be able to. Interferon, interleukin, and tissue growth factor latency Typical applications are well known in the art.   The invention relates to the fact that the active substance is combined with a part of a biocompatible porous solid, Actives with protein factors, including some biocompatible porous solids It also relates to a method of quality therapeutic administration. As used herein, "biocompatible porous solid The phrase To mammals without causing an inflammatory response or other substantial adverse effects. Applicable or administrable solid. Many such biocompatibility Porous solids include collagen-based polymeric membranes, amnion and retina (omen tum membrane) -like membrane (Cobb, 1988, Eur. J. Clin. Investig. 18: 321-326. Review). In a preferred embodiment, derivatized By contacting the saccharide with the electrostatic binding partner on the membrane, the active substance is removed. It can be fixed to such a membrane. As a biocompatible porous solid, , Ethylene vinyl acetate, methyl cellulose, silicone rubber, polyurethane rubber , Polyvinyl chloride, polymethyl acrylate, polyhydroxyethyl acrylate Polyethylene terephthalate, Polypropylene, Polytetrafluoroethylene , Polyethylene, polyfluoroethylene, propylene, cellulose acetate, cell Loose and polyvinyl alcohol can be mentioned (Hoffman, Synthetic  Polymeric Blomaterials in Polymeric Materials and Artificial Organs, AC Review S Symposium Series # 256, (G. Gebelein ed.) 1988). Polymer activity In a preferred embodiment involving a volatile material, the starting material is used to create a porous copolymer. The material is copolymerized with the monomer of the biocompatible polymeric material in the composition of the final product. This Of the copolymer of ## STR1 ## then chemically reacted to have preferred anionic substituents Providing an active substance. For example, 2-deoxycyclodextrin is a biocompatible po Reactions such as amine, amide, and carboxylate end groups contained in the limer It can be attached to a group and then derivatized with an ionic substituent. Better More preferably, 2-deoki Monomer with DG derivative such as cyclodextrin as co-reagent Introduced into the formulation and polymerized into a solid polymer or copolymer, the product of which is then The anionic substituent is contacted with a suitable agent to the extent taught by the present invention. The DG derivative is derivatized for addition. Especially for such methods and products Advantageously, a biocompatible patch or bandage produced by 3M Company for wounds Polymer of flat polymer product of polyamide polymer used as an agent Or a method of producing one example of a copolymer. This biocompatible patch or Bandages physically protect the wound from the invasion of pathogens and also add moisture, air, and It is designed to have sufficient porosity to allow others to pass through. The applicant's invention is For example, a combination of an active polyanionic active substance and a carrier containing such a polymer. Pulling or active anionic DG and protein factor and polymeric carrier Is intended for coupling. Such a combination of cell proliferation processes It is specifically designed for use in intentional promotion or inhibition. Fixed, The binding of HBGF to derivatized DG paced molecules is incorporated into biological membranes. Or is already present in biological membranes. Biological membranes such as omentum and amniotic membrane are wound dressings As is well known in the art. Collagen-based synthetic biomembranes help burns Used in medical treatment. The derivatized active substance of the present invention is a natural product such as amniotic membrane Are present in the membranes of humans and these compounds bind to collagen, which is used as the basis for synthetic membranes. Such biomembranes when combined with the compositions of the present invention. Could be used as a new delivery vehicle.   A. Restenosis   As mentioned above, atherosclerosis is the thickening and hardening of the wall of the mammalian aorta. Leading to coronary artery disease, aortic aneurysm and lower extremity artery disease Is. Atherosclerosis also plays an important role in cerebrovascular disease.   The applicant does not want to be bound by the theory of the basis of restenosis, but restenosis Damaged endothelium activates hyperproliferation of smooth muscle cells exposed after endothelial damage Produced by, is believed to be partly due to the presence of growth factors There is. Therefore, DG and current DG derivatives have growth factors prior to biodelivery. When substantially free, it prevents or reduces intimal thickening after balloon angioplasty. Applicant has confirmed that it is extremely effective in reducing at least substantially. This Such a composition may have such growth factors due to its affinity for growth factors. It results in reduced bioabsorption or local concentration and / or diffusion of offspring. Ie , Such wound-site growth factor is produced by cells at the wound site even in the bloodstream. Is present in the wound system of such substances, resulting in uptake by the compound. The restenosis effect on the weave can be reduced.   According to the method of the present invention, including a human having an arterial region that has undergone angioplasty A mammal containing the compound of the invention in an amount effective to inhibit arterial smooth muscle cell proliferation. Treatment by administering to a mammal. Growth factors that the patient is treated with and Depending on the degree of arterial injury during angioplasty, the extent of restenosis inhibition is within the scope of this specification. It is thought that it may change within. However, recurrent stenosis It is generally preferred to administer a DG or DG derivative effective in reducing Good.   Accordingly, the present invention provides for the formation of restenosis lesions in patients undergoing angioplasty. Narrowing the recurrence of the patient, including administering to the patient an amount of an active substance effective to inhibit Methods of inhibiting stenosis are contemplated. The compound is before and during angioplasty treatment of stenosed arteries It is believed possible to administer and / or post-treatment. This administration is a book It is generally preferred to include administering the compound locally to the wound site. Preferred A preferred embodiment is topical administration comprising direct injection of the sugar derivative into the injured tissue. . In the case of restenosis, such a step may direct the compound to the arterial wall at the site of angioplasty. It is preferable to include contact injection.   Administering the Compound Dilates the Vascular Lumen to Perform Angiogenesis Applicants have found that particularly beneficial anti-recurrent stenosis results are obtained in embodiments that also include steps. Think For example, Applicants have found that the preferred administration step is to move the balloon angioplasty site. It is considered to include injecting the compound suspension or dispersion water directly into the vessel wall. this is , An improved infusion balloon catheter with multiple holes in the wall of the balloon portion of the catheter It is preferably accomplished using tel. This hole can also inflate the balloon At a position and size that allows the inflation fluid to leak through the wall of the balloon. It According to a preferred embodiment, the balloon is relatively low, such as 2-3 atmospheres. Swells under pressure. Porous balloon catheter for use in applying the composition of the present invention An example of Ter. S. C. I. -Made by Bard and Schneider. this Seed balloon is Wolinski (Woli nsky) called a balloon or "sweat balloon". Like application of the composition of the invention A wide variety of infusion angioplasty balloon catheters are used, and Easily determine which type of balloon infusion catheter is appropriate Is expected. Other techniques involving topical administration of the present compounds of the invention are Resorbable endovascular stents and side plate gels are used. The compound of the invention, eg 2 -Deoxycyclodextrin polymer derivatives can It is also possible to mix with a bioresorbable stent or gel that is to be placed nearby.   The unique characteristics and properties of the suspension containing the compound are not necessarily related to the invention. It can be appreciated by those skilled in the art that it is significantly changed by a large number of factors that do not exist. Let's do it. However, this administration step consists of an aqueous solution, suspension or dispersion of the particles of active substance. , For example, sulfated β-2-deoxycyclodext having a size of about 1 to 600 μ Injection of suspension of phosphorus polymer particles directly into the arterial wall at the site of balloon angioplasty It is preferable to include a step. Such particles, especially instilled into the arterial wall The polymer particles are present at the site of application in an amount sufficient to inhibit restenosis for several days. Applicants believe that they will remain.   The suspension contains an aqueous carrier of physiological salinity and a compound of the invention. About 1-30 It is preferred that an amount of active compound be present in a weight percent, with the composition being about 5-15 weight percent. It is further preferred that an entity is present. In a preferred embodiment, during angioplasty This compound is applied.   Where it is desirable to prevent restenosis but allow angiogenesis There are also cases. In order to satisfy this requirement, Al salt, Mg salt, Ca salt of the active substance, It is preferred to use a dispersion of and / or Ba salt.   B. Inhibition of vein intimal thickening   Viper for removing venous sections during surgery to treat obstructive vascular disorders Often used as a graft. Specifically, coronary circulation, renal motion There are examples that have been used for pulse circulation, femoral artery circulation and popliteal artery circulation. this A serious limitation of the type of treatment is the thickening of the intimal lining, including the transverse region of the lumen, which results in The result is that blood flow is reduced. This occurs frequently not only during anastomosis. Surgery The compound of the present invention in the space surrounding blood vessels during surgery, and more preferably a polymer Of a particle-type compound of erythrocyte substantially limits endodermal ingrowth of smooth muscle cells The applicant believes that it will increase long-term success in the transplant area.   Treat the bypass graft itself with an active substance prior to the anastomosis transplant The applicant also intends that. Pre-implant with a solution containing a soluble active substance, eg DG Treatment is preferred. This pretreatment can be performed before, during, and during the anastomosis transplant. And / or moistening the implant with a solution of the active substance after delivery and / or to the same solution Immersion or inclusion is also possible.   C.Angiogenesis   Angiogenesis is the formation of new blood vessels. Angiogenic stimulation stimulates endothelial cell elongation and proliferation , Further induce the formation of new blood vessels. Many HBGFs promote angiogenesis Is known. Neovascularization induced by angiogenesis gives rise to neovascularization in tissues. Let them do the same.   There are various diseases associated with poor blood supply to tissues and organs. Ischemia This type of deficiency known to be caused by functional narrowing or practical occlusion of blood vessels there's a possibility that. These diseases can be classified into heart, brain and peripheral ischemic diseases. Cardiac ischemia can result in chronic angina or acute myocardial infarction. Cerebral ischemia , May cause a stroke. Peripheral ischemia is numerous, including arterial embolism and gangrene May cause the disease. In severe cases of peripheral ischemia, occluded blood vessels Therefore, amputation is required for necrosis of the tissue supplied with blood. Overcome ischemia In order to do so, an alternative blood supply to the affected tissue must be established.   According to a preferred embodiment, to promote angiogenesis and collateral vessel formation, First, the active substance of the present invention is contacted with a growth factor, and then the composition is treated with ischemic tissue. Angiogenesis is promoted by local administration to the place of the textile, for example by subcutaneous injection. Be advanced. Collateral vessels, as used in this text, have normal physiological conditions. Blood that is not present below, but develops in response to an appropriate stimulus, such as the presence of HBGF It is a tube. Application of a composition containing a compound of the invention and a growth factor may It is intended to cause formation and neovascularization of ischemic tissue.   In a preferred embodiment, angiogenesis is achieved by the compounds of the present invention being highly anionic. DG and / or DG derivative or a salt form of the same. Be promoted. The compound of the present invention is used in combination with basic fibroblast growth factor at about 10: 1 to 100. It is preferred that they are bound at a basic fibroblast growth factor weight ratio of 1: 1.   D.Transcription of tissues and organs   As mentioned above, HBGFs are not able to stimulate neovascularization and endothelial cell proliferation. It is known. In transplantation, transplantation corresponds to a wound, and the success of the transplantation method is transplantation. Critically dependent on the ability to quickly establish an adequate blood supply to the affected tissue . Therefore, in order to promote the establishment of a proper blood supply to the transplant tissue, we It is intended to apply the composition of the present invention bound to a growth factor at the site. Proliferation The factor-containing composition is a viscous ene, such as glycerol, that coats the surface to which it is attached. Spray on the surface in the form of an aqueous suspension with or without hancer, Rui can be applied. In addition, prior to transplanting the organ or tissue to be transplanted It can be pre-soaked in a therapeutic solution containing the composition. The present invention The composition can also be injected at the site of implantation or at the surface of both to be joined. Wear.   Suitable methods for preparing compositions for use in treating transplanted tissues and organs In the method, the compound of the invention is a growth factor-containing organic source (eg, tissue or To extract growth factors present in organ debris, matrix, or liquid extract) , Previously contacted with said organic source. In a highly preferred method, it is used for contact. The amount of organic source used depends on the amount of transplanted tissue treated by the composition. It is about 10 times to about 100 times. The more direct and often more economical way Ming compound produced by recombination biochemistry and biotechnology methods Contacting with a growth factor substance that has been included. In this way, the intended cure Specific growth factor proteins can be more easily selected for therapeutic use.   Abnormal cell proliferation and / or migration processes also associated with tissue and proliferative transplantation are doing. For example, chronic transplant atherosclerosis is commonly associated with a heart transplant involving a heart transplant. It occurs after organ transplantation. Chronic transplant atherosclerosis, as in restenosis Is a major cause of organ transplant failure, including heart transplants, as it contains intimal thickening Has become. Applicants have found that the composition of the present invention can be used for chronic transplant atherosclerosis. Organ / tissue transplantation to reduce proliferative and migration processes associated with It is considered applicable before, during and / or after implementation. Preferably the present invention The composition of the invention is administered orally and therefore contains no water-soluble active substance such as DG. I'm out.   E. FIG.Bone graft   The bone's response to injuries such as fractures, infections and blood supply interruptions is relatively limited. It is fixed. In order to heal damaged bone tissue, dead bone is decomposed and absorbed, and New bone must be formed in the. This allows new blood vessels to grow into the area Is a process that occurs in connection with HBGFs are useful for neovascularization and bone formation. Can cause the proliferation of cells. Therefore, healing of fractures, graft bone and host bone Bonding, and mineralization of bones The compound of the invention with a growth factor for the purpose of It is intended to be used in conjunction.   In a preferred embodiment, the compound of the invention is used as a growth factor to form a paste. Child and powdered bone material and / or finely dispersed demineralized bone material To combine. A suitable method for preparing such pastes is "Repair o f Major Cranio-Orbital Defects with Elastomer Coated Mesh and Autogenous  Bone Paste (elastomer coating mesh and autogenous bone paste Repair of Severe Cranio-Orbital Defects Using "(Mutaz B. Habal et al., 61: 3, Plastic and Reconstructive Surgery, 394, 396 (1978)). Paste The bone tissue used to make it can be obtained from the iliac crest or calvaria. For porting purposes Use autologous bone, and partially mineralize on completely demineralized bone meal. Preference is given to using deboned bone. When preparing the bone meal, the same source And demineralized bone meal obtained from different sources can be used. Made a soft paste For absorption, absorbent cellulose cotton or similar materials can be used. The applicant is Those who did not want to be bound by theory, but were manufactured by these methods By the method, the paste induces new bone to form after the vascular network has spread. It is considered that it functions as a conducting substrate. The paste is combined in the transplant method To be applied to the surface of a bone to be repaired or to fill a contoured bone fracture to be repaired use.   F.Healing of skin ulcers   Millions of people are affected, including paraplegia, trauma victims and diabetics One disorder that is debilitating but not limited to the elderly is a progressive skin ulcer of the skin Ii is ulcer. In many cases, inadequate blood supply to injured tissue is curative. In order to prevent proper nutrition component delivery. The compounds of the present invention were tested for epidermal growth factor and And basic fibroblast growth factor, a combination of compounds such as Direct application of Limer beads to ulcers increases angiogenesis, improves blood supply, and Prognosis of latinocyte in-growth and more rapid ulcer obstruction and healing I am thought.   G.Skin application   Control of blood vessel growth depends on the normal and pathological conditions encountered in dermatology. This is one of the important aspects. In particular, some of the abnormal growth of cellular material and blood vessels Associated with a pathological condition, the predominant example is psoriasis. In many cases, excessive Contains growth-promoting protein factors. This type of abnormality often causes increased protein Associated with the imbalance of breeding factors.   For example, in the case of a patient with cutaneous mastocytosis, the extract from the affected skin is Extract from control samples of affected skin or patients without such deficiency It had a 15-fold higher level of chymotrypsin activity. ("Human Skin Chy motryptic Protease ”(human skin chymotrypsin protease) NM Sche chter, J. E. Fraki, J. C. Geesin, G. S. Lazarus, J. Biol. Chem., 258, 29 73-2978, 1983). The chymase contained is a heparin-binding factor ("H uman Skin Chymotrypsin-like Pro teinase Chymase ”(human skin chymotrypsin-like proteolytic enzyme chymase) , S. Sayama, R. V. Iozzo, G. S. Lazarus, N.M. Schechter, J. Biol. Chem. 262, 6808-6815, 1987 ”). Chymotrypsin-like proteases are found at the epidermal junction. It is believed to be capable of degrading and further producing epidermal-skin separation (See Sayama et al. Above).   Another example of growth-promoting factors involved in skin disorders is epidermal plasminogen A. Although it is a activator, it is increased in various skin pathologies ("Epidermal Plasminogen Activator is Abnormal in Cutaneous Lesions ’ Gen activator is an abnormality in skin lesions. ”, PJ Jensen et al., J. Invest. Dermat. 90-777-782, 1988).   One embodiment of the present invention is a highly sulfated solid dispersant or other Physical variants of highly sulfated polymeric compounds include overgrowth of cellular components It is especially easy to use for skin therapy in existing cases. In such cases, the present invention Can be introduced into or near the tissue of interest. This is the drug Suitable for intradermal or subcutaneous injection of fine particle dispersion of drug or effective contact Can be accomplished by implantation of a solid polymeric form shaped as such, or The drug is suitable from the outside for materials such as patches or materials containing the drug of the invention. It may be included in any other suitable shape used.   Depending on the pathology and disease state, the agents of the invention may be pre-contacted with protein growth factors. It will be appreciated that it is intended to be applied untouched. This is the above Any growth, as illustrated in This will be the case in conditions where it is intended to reduce the facilitator.   In cases of other skin injuries or disorders, and during certain treatment periods. Therefore, it is desirable to use a combination of protein factors. This is the blood vessel shape Adult, that is, associated with the healing process where the establishment of new and additional blood supplies is desirable If you do.Example   The following examples are provided to illustrate the present invention and to illustrate the scope of the invention. It should not be construed as limiting. Its scope is defined by the appended claims. Will be decided. All amounts and proportions given here are expressly stated elsewhere. If not, it is based on weight.Example 1   This example illustrates inhibition of human smooth muscle cell migration in tissue culture.   Fetal bovine serum can be purchased from Gibco, Grand Island, New York DMEM / Ham'S F- 12 added to the mixture. 2-Deoxyglucose, Media 199 (Gibco) or DM Dissolved in either EM / Ham'S F-12 mixture. Cells are treated using standard methods and 2- Cultivate using medium containing deoxyglucose and Plate and microtiter plate respectively. Inhibition of human smooth muscle cells and Proliferation was measured and shown in Figures 2 and 3, respectively.   This example demonstrates that the concentration of 2-deoxyglucose in human smooth muscle cell cultures is It was shown that the rate of cell migration and cell proliferation decreased substantially as it increased. To be done.Example 2 Growth factor preparation   Human recombinant basic fibroblast growth factor (bFGF) offered. This is a previous report (Kuroka wa et al., 1987, FEBS. Letter 213: 189-194 and I vane et al., 1987, Biochem. Biophy. Res. Commu n. 146: 470-477).   Rat chondrosarcoma-derived growth factor (ChDGF) has been previously reported (Shing et al. , 1984, Science 223: 1296-1298). Isolated from transplantable tumor. This tumor was prepared by collagenase digestion 100 ml of the crude extract of 0.6 M NaCl-10 mM Tris buffer (p H7) diluted (1: 1) and then pre-equilibrated with the same buffer. Loaded directly onto a phosphorus-Seharose column (1.5 x 9 cm). This column Washed with 100 ml of 0.6 M NaCl-10 mM Tris buffer (pH 7) . Then, ChDG was added with 2M NaCl-10 mM Tris buffer (pH 7). F was eluted.Example 3 Β-deoxycyclodextrin affinity chromatography of FGF   Insoluble sulfated β-2-deoxycyclodextrin polymer (about 0.5 m L bed volume) containing 1000 units of human recombinant bFGF Approximately 0.5 mL of 0.1 M NaCl-10 mM Tris buffer (pH 7) Incubation was started at 4 ° C. for about 1 hour with mixing. Then this polymer , First 0.1 M NaCl-10 mM Tris (pH 7), then 0 ． 6M NaCl-10 mM Tris pH 7 and then 2M NaCl- The cells were washed with 10 mM Tris (pH 7) in the order of 2 ml each. This poly The growth factor activity of all fractions eluted from the mar was quantified.Example 4 Growth factor assay   Resting confluence of BALB / c mouse 3T3 cells in 96-well plates Into the DNA of the layer [3[H] thymidine incorporation is measured to determine growth factor activity. Quantify gender. One unit of activity is 3T3 cells (0.2% growth medium per well). Stimulation of half-maximal DNA synthesis in 5 ml containing about 1000 cells) It is defined as the amount of growth factor required to violate. This crude extraction for determination of specific activity And the protein of the active fraction eluted from the heparin-Sepharose column The quality concentration was determined by the method of Lowry et al. (1952, J. Biol. Chem. 193). : 265-275). The protein concentration of pure growth factor is SD The molecular weight marker for the intensity of the silver-stained polypeptide band of S-polyacrylamide gel Estimated by comparing with those ofExample 5 Fibroblast growth factor β-deoxycyclodextrin-tetradecasulfate Affinity for topopolymer   Human recombinant bFGF (about 1000 units) was treated with sulfated β-cyclodextrin. Incubate with polymer. This poly The eluate was first eluted with 0.1 M NaCl, then with 0.6 M NaCl, and Then elute sequentially with 2M NaCl. The expected results are shown in Figure 4.   At 0.6 M NaCl most of the growth factor activity is bound to this polymer. When eluted with 2M NaCl, 230 units of activity are recovered. These results Shows that basic fibroblast growth factor is associated with β-deoxycyclodextrin-tetra It has a very strong affinity for decasulfate, and FGF for heparin. It is suggested to be comparable to affinity. The activity peak is SDS polyacrylamide Analyze by gel electrophoresis and then by silver stain. Line 2 in FIG. 5 is The expected basic fibroblast growth factor polypeptide band is shown.   Of heparin and β-deoxycyclodextrin-tetradeca sulfate , Affinity for chondrosarcoma-derived growth factor is also tested. About 500 units of growth factor activity The chondrosarcoma extract containing sex was treated with heparin-Sepharose and β-deoxy. Ink individually with cyclodextrin-tetradeca sulphate polymer To incubate. Beads were sequentially washed with 0.1 M, 0.6 M, and 2 M NaCl. Elute. The expected results are shown in FIG. With 2M NaCl, heparin-Se pharose and β-deoxycyclodextrin-tetradecasulfate The topopolymer recovered about 32% and 68% of the total activity, respectively.Example 6 DG for degradation of t-PA in human umbilical vein smooth muscle cells effect   To investigate the effect of DG on the degradation of t-PA in human umbilical vein smooth muscle cells It was T-PA degradation in smooth muscle cells and other cell types is associated with LDL receptor It is mediated by a receptor known as the continuous protein (LRP). This LRP is α- Also known as the 2 macroglobulin receptor. Bu, G.G. Et al., Proc. Nat l. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 7427-7431 (1 992); Orth, k et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 7422-7426 (1992); and Grobmye. r, S. R. Et al., J. Biol. Chem. , (1993) (during printing) To do. LRP is urokinase (u-PA), activated α-2 macroglobulin , Chylomicron remnants, and apo-E enriched β-VLDL It is known to mediate the internalization of the industry. These rigans Each of these exhibits a unique effect on cells. Furthermore, LRP is inactivated The ability to clear the plasminogen activator complex from the cell surface It is hypothesized to play a role in cell migration and invasion. Herz et al., Cel 1, Vol. 71, pp. 411-421 (1992). LRP Is hypothesized to contain the LDL receptor and function via a similar mechanism Belongs to the family of receptors that are present.   Human umbilical vein smooth muscle cells were cultured at a concentration of approximately 25,000 cells / well for 96 hours. The plate was placed on a microtiter plate and the experiment was performed for about 16 hours. Standard smooth Myocyte culture medium (23 mmol / Glucose) was removed and replaced with standard medium supplemented with various concentrations of DG. After 48 hours, the standard medium was removed to obtain a tissue culture medium which is normally used, and And the I-125 standard in the presence and absence of a 50-fold molar excess of unlabeled t-PA. Replaced with RPMI containing t-TA (0.2 μg / ml). 2 at 37 ° C After a period of time, the RPMI medium was removed, and the amount of degraded tPA was trichlorolated. It was measured as a roacetic acid soluble count number. As shown in Figure 7, And the amount of labeled t-PA degraded in the absence of excess unlabeled t-PA. The amount of t-PA produced, t-PA degraded in the presence of excess unlabeled t-PA The value minus the amount of was reduced by 70% with 10 mM DG. It's shown in Figure 8. As such, the decrease in the amount of specifically degraded t-PA with DG is dose-responsive and 5 Maximum inhibition was obtained in millimoles. The differences observed in t-PA degradation were mainly due to the flatness of DG. To confirm that it was due to the antiproliferative effect on smooth muscle cells, cellular proteins The naphthol blue-black staining method shows the difference in cell number The cells were stained. About 27% protein staining in DG (10 mM) treated cells Although less, the reduction in t-PA degradation in the same cells was 67%. This , It was suggested that the decrease in t-PA degradation was not mainly due to the decrease in cell number. It   Applicants have shown that DG does not bind ligands that can interfere with the interaction of t-PA and LRP. Ability of LRP to mediate turnover and / or production of this ligand Or, it would inhibit the ability of LRP to induce expression.   Applicants have reported that the recycling receptor-mediated internalization of t-PA We conclude that DG inhibition of zation is important in the following respects. (1) Plastic Clearance of luminogen activator from the cell surface causes cell migration And may play a role in invasion, and this clearance process If inhibited, cell migration may be reduced. (2) a large number of growth factors and Cytokines, when bound to α-2 macroglobulin, interact with LRP. LRP function by DG because it is known to mediate Decrease of growth factors or cytokines taken up in cells in this manner It may be one way of inhibiting the proliferative and migratory effects of species. (3) Same Of lipid uptake by functionally-receptor, eg, LDL receptor, by DG Inhibition is associated with lipid-filled pathological foam cell formation, smooth muscle cells and macrophages. May result in prevention. Those cells are the natural atherosclerosis It is a cell unique to the lesion of the disease. (4) LRP usually destroys fibrin clots To internalize working t-PA and u-PA, DG LRP Inhibition Causes Localized Internalization of t-PA and u-PA To prevent and thus exert a local antithrombotic effect.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＥＰ 8415−4Ｃ Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＥＰ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オスバッケン，メアリー アメリカ合衆国 19144 ペンシルバニア 州 フィラデルフィア，ウエスト ウォル ナット レーン 29番地 (72)発明者 オカダ，シュンイチロウ アメリカ合衆国 19131 ペンシルバニア 州 フィラデルフィア，ナンバー 1210, シティー アヴェニュー 6100番地─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 45/00 AEP 8415-4C A61K 45/00 AEP (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Osbacken, Mary United States 19144 West Walnut Lane, Philadelphia, Pennsylvania 29 29 (72) Inventor Okuda, Shunichirou United States 19131 Philadelphia, PA, number 1210, City Avenue 6100

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．哺乳動物において生存組織の細胞の増殖に作用を及ぼす組成物であって、生 理学的に許容される担体とともに、該細胞の解糖経路の代謝阻害剤、該細胞の細 胞内ナトリウムの濃度を増加させる作用剤、およびこれらの混合物より成る群か ら選ばれる化合物を含有する、上記の組成物。 ２．前記の化合物が糖を含む、請求項１に記載の組成物。 ３．前記の糖が２−デオキシグルコース、２−デオキシグルコース誘導体、シク ロデキストリン誘導体、およびこれらの２以上の混合物より成る群から選ばれる 、請求項２に記載の組成物。 ４．前記の糖が２−デオキシグルコースを含む、請求項３に記載の組成物。 ５．シクロデキストリン誘導体をさらに含む、請求項４に記載の組成物。 ６．２−デオキシグルコースとシクロデキストリン誘導体が共有結合で一緒に結 合されている、請求項５に記載の組成物。 ７．シクロデキストリン誘導体が硫酸化シクロデキストリンからなる、請求項６ に記載の組成物。 ８．硫酸化シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェー トからなる、請求項７に記載の組成物。 ９．前記の糖が２−デオキシグルコース誘導体を含む、請求項３に記載の組成物 。 10．前記の誘導体が２−デオキシシクロデキストリン誘導体からなる、請求項９ に記載の組成物。 11．前記の誘導体が式： 〔式中、モノマー単位あたりのＲ1およびＲ2基の少なくとも２つがヒドロキシ 、またはスルフェート、ホスフェート、スルホネートおよびニトレートより成る 群から選ばれるアニオン置換基であり、Ｒ1およびＲ2基の他のものは、存在する 場合、Ｈ、アルキル、アリール、エステル、エーテル、チオエステル、チオエー テルおよび−ＣＯＯＨより成る群から選ばれる置換基であり、そしてｎは約６〜 １２の整数である〕 で表される化合物からなる、請求項１０に記載の組成物。 12．２−デオキシシクロデキストリン誘導体がモノマーあたり平均少なくとも約 １０個の置換基を有する１以上の２−デオキシシクロデキストリンモノマーから なり、該置換基がヒドロキシ、またはスルフェート、ホスフェート、スルホネー トおよびニトレートより成る群から選ばれるアニオン置換基である、請求項１０ に記載の組成物。 13．前記のモノマーがモノマーあたり平均約１０〜１６個の置換基を有し、該置 換基がヒドロキシ、またはスルフェート、ホスフェート、スルホネートおよびニ トレートより成る群から選ばれるアニオン置換基である、請求項１２に記載の組 成物。 14．Ｒ1およびＲ2が独立してヒドロキシまたはスルホネートであり、ｎが約６〜 ８の整数である、請求項１３に記載の組成物。 15．Ｒ1およびＲ2が独立してスルホネートであり、ｎが約７である、請求項１４ に記載の組成物。 16．２−デオキシグルコースをさらに含む、請求項９に記載の組成物。 17．２−デオキシシクロデキストリン誘導体が２−デオキシシクロデキストリン ポリマーからなる、請求項１０に記載の組成物。 18．前記のポリマーが前記の担体中に分散または懸濁された固体粒子である、請 求項１７に記載の組成物。 19．前記の誘導体がα−、β−またはγ−デオキシシクロデキストリンからなる 、請求項１１に記載の組成物。 20．前記の誘導体がポリアニオン性α−、β−またはγ−２−デオキシシクロデ キストリンの塩からなる、請求項１１に記載の組成物。 21．前記の塩のカチオン成分がＭｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｃｅ、Ｂａおよびこれらの２ 以上の組合せより成る群から選ばれる、請求項２０に記載の組成物。 22．前記の誘導体が式： 〔式中、Ｒ基の少なくとも１つがスルフェート、ホスフェート、スルホネート およびニトレートより成る群から選ばれるアニオン置換基であり、Ｒ基の他のも のは、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、エステル、エーテ ル、チオエステル、チオエーテルおよび−ＣＯＯＨより成る群から選ばれる置換 基である〕 で表される化合物からなる、請求項９に記載の組成物。 23．前記の誘導体が２−デオキシグルコースのマルチマーからなる、請求項９に 記載の組成物。 24．前記の誘導体が２−デオキシグルコースのオリゴマーからなる、請求項２３ に記載の組成物。 25．体温において水に実質的に可溶性である、請求項１に記載の組成物。 26．体温において水に実質的に不溶性である、請求項１に記載の組成物。 27．その少なくとも一部が前記の担体中に分散または懸濁された固体粒子である 、請求項１に記載の組成物。 28．増殖因子をさらに含む、請求項１に記載の組成物。 29．哺乳動物の組織における平滑筋細胞の病理学的増殖を抑制する方法であって 、該細胞の解糖経路を代謝的に阻害するか、または該細胞の細胞内ナトリウムの 濃度を増加させることを含んでなる、上記の方法。 30．哺乳動物に、該細胞の解糖経路を阻害するかまたは該細胞の細胞内ナトリウ ム濃度を増加させることによって前記の病理学的増殖を抑制するのに有効な量の 糖を投与することを含む、請求項２ ９に記載の方法。 31．哺乳動物に、２−デオキシグルコース、２−デオキシグルコース誘導体、シ クロデキストリン誘導体、およびこれらの混合物より成る群から選ばれる糖を投 与することを含む、請求項３０に記載の方法。 32．再発狭窄症を抑制することを含む、請求項３１に記載の方法。 33．哺乳動物に２−デオキシグルコースを投与することを含む、請求項２９に記 載の方法。 34．哺乳動物にシクロデキストリン誘導体を投与することをさらに含む、請求項 ３３に記載の方法。 35．哺乳動物に、共有結合で一緒に結合されている２−デオキシグルコースとシ クロデキストリン誘導体を投与することを含む、請求項３４に記載の方法。 36．哺乳動物に、２−デオキシグルコース誘導体を投与することを含む、請求項 ３１に記載の方法。 37．哺乳動物に、式： 〔式中、モノマー単位あたりのＲ1およびＲ2基の少なくとも２つはヒドロキシ 、またはスルフェート、ホスフェート、スルホネートおよびニトレートより成る 群から選ばれるアニオン置換基で あり、Ｒ1およびＲ2基の他のものは、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、 エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテルおよび−ＣＯＯＨより成る群 から選ばれる置換基であり、そしてｎは約６〜１２の整数である〕 で表される化合物を投与することを含む、請求項３６に記載の方法。 38．哺乳動物に、製剤上許容される生理的塩度の無毒性担体とともに前記の糖を 投与することを含む、請求項３１に記載の方法。 39．哺乳動物に、β−２−デオキシシクロデキストリンポリマーの硫酸化誘導体 を投与することを含む、請求項３６に記載の方法。 40．哺乳動物に増殖因子を投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法 。 41．哺乳動物に前記の糖を経口的に投与することを含む、請求項３０に記載の方 法。 42．哺乳動物に前記の糖を非経口的に投与することを含む、請求項３０に記載の 方法。 43．哺乳動物の組織に前記の糖を直接注入することを含む、請求項３０に記載の 方法。 44．バルーン部分の壁に複数の穴を有する注入用バルーンカテーテルを用いて組 織に前記の糖の水性懸濁体または分散体を直接注入することを含む、請求項４３ に記載の方法。 45．式： 〔式中、モノマー単位あたりのＲ1およびＲ2基の少なくとも２つはヒドロキシ 、またはスルフェート、ホスフェート、スルホネートおよびニトレートより成る 群から選ばれるアニオン置換基であり、Ｒ1およびＲ2基の他のものは、存在する 場合、Ｈ、アルキル、アリール、エステル、エーテル、チオエステル、チオエー テルおよび−ＣＯＯＨより成る群から選ばれる置換基であり、そしてｎは約６〜 １２の整数である〕 で表される化合物。 46．Ｒ1およびＲ2が独立してヒドロキシまたはスルホネートであり、ｎが約６〜 ８の整数である、請求項４５に記載の化合物。 47．Ｒ1およびＲ2が独立してスルホネートであり、ｎが約７である、請求項４６ に記載の化合物。 48．Ｒ1およびＲ2が独立してヒドロキシである、請求項４６に記載の化合物。[Claims] 1. A composition having an effect on the growth of cells of living tissue in a mammal, which increases the concentration of intracellular sodium in the glycolytic pathway of the cell, together with a physiologically acceptable carrier A composition as described above containing a compound selected from the group consisting of agents and mixtures thereof. 2. The composition of claim 1, wherein the compound comprises a sugar. 3. The composition of claim 2, wherein the sugar is selected from the group consisting of 2-deoxyglucose, 2-deoxyglucose derivatives, cyclodextrin derivatives, and mixtures of two or more thereof. 4. The composition of claim 3, wherein the sugar comprises 2-deoxyglucose. 5. The composition of claim 4, further comprising a cyclodextrin derivative. 6. The composition of claim 5, wherein the 2-deoxyglucose and the cyclodextrin derivative are covalently linked together. 7. The composition according to claim 7, wherein the cyclodextrin derivative comprises sulfated cyclodextrin. 8. The composition according to claim 7, wherein the sulfated cyclodextrin consists of β-cyclodextrin tetradeca sulfate. 9. The composition of claim 3, wherein the sugar comprises a 2-deoxyglucose derivative. Ten. The composition according to claim 10, wherein the derivative comprises a 2-deoxycyclodextrin derivative. 11. The derivative is of the formula: [Wherein at least two of the R 1 and R 2 groups per monomer unit are hydroxy or anionic substituents selected from the group consisting of sulfates, phosphates, sulfonates and nitrates, other than R 1 and R 2 groups] Is a substituent selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, ester, ether, thioester, thioether and -COOH, if present, and n is an integer of about 6-12] The composition according to claim 10, which consists of: 12. A group of 2-deoxycyclodextrin derivatives consisting of one or more 2-deoxycyclodextrin monomers having an average of at least about 10 substituents per monomer, wherein the substituents are hydroxy, or sulfate, phosphate, sulfonate and nitrate. The composition according to claim 11, which is an anion substituent selected from the group consisting of: 13. 13. The monomer according to claim 12, wherein said monomer has an average of about 10 to 16 substituents per monomer, said substituent being hydroxy or an anionic substituent selected from the group consisting of sulfates, phosphates, sulfonates and nitrates. Composition. 14. R 1 and R 2 are independently hydroxy or sulfonate, n is an integer from about 6-8 The composition of claim 13. 15. The composition of claim 14, wherein R 1 and R 2 are independently sulfonate and n is about 7. 10. The composition of claim 9, further comprising 16.2-deoxyglucose. 17. The composition of claim 10, wherein the 2-deoxycyclodextrin derivative comprises a 2-deoxycyclodextrin polymer. 18. 18. The composition of claim 17, wherein the polymer is solid particles dispersed or suspended in the carrier. 19. The composition according to claim 11, wherein said derivative consists of α-, β- or γ-deoxycyclodextrin. 20. The composition according to claim 11, wherein the derivative comprises a salt of a polyanionic α-, β- or γ-2-deoxycyclodextrin. twenty one. 21. The composition of claim 20, wherein the cation component of the salt is selected from the group consisting of Mg, Al, Ca, Ce, Ba and combinations of two or more thereof. twenty two. The derivative is of the formula: Wherein at least one of the R groups is an anion substituent selected from the group consisting of sulphate, phosphate, sulphonate and nitrate, the other of the R groups, if present, are H, alkyl, aryl, hydroxy, ester. Is a substituent selected from the group consisting of :, an ether, a thioester, a thioether and -COOH.] The composition according to claim 9. twenty three. 10. The composition of claim 9, wherein the derivative comprises a multimer of 2-deoxyglucose. twenty four. The composition according to claim 23, wherein the derivative comprises an oligomer of 2-deoxyglucose. twenty five. The composition of claim 1, which is substantially soluble in water at body temperature. 26. The composition of claim 1 which is substantially insoluble in water at body temperature. 27. The composition according to claim 1, wherein at least a part thereof is solid particles dispersed or suspended in the carrier. 28. The composition of claim 1, further comprising a growth factor. 29. A method of inhibiting pathological proliferation of smooth muscle cells in mammalian tissue, comprising metabolically inhibiting the glycolytic pathway of said cells or increasing the intracellular sodium concentration of said cells. Consisting of the above method. 30. Administering to the mammal a sugar in an amount effective to inhibit the pathological growth by inhibiting the glycolytic pathway of the cell or increasing the intracellular sodium concentration of the cell, The method according to claim 29. 31. 31. The method of claim 30, comprising administering to the mammal a sugar selected from the group consisting of 2-deoxyglucose, 2-deoxyglucose derivatives, cyclodextrin derivatives, and mixtures thereof. 32. 32. The method of claim 31, comprising suppressing restenosis. 33. 30. The method of claim 29, comprising administering 2-deoxyglucose to the mammal. 34. 34. The method of claim 33, further comprising administering a cyclodextrin derivative to the mammal. 35. 35. The method of claim 34, comprising administering to the mammal a covalently bound 2-deoxyglucose and cyclodextrin derivative. 36. 32. The method of claim 31, comprising administering to the mammal a 2-deoxyglucose derivative. 37. For mammals, the formula: Wherein at least 2 of R 1 and R 2 groups per monomer unit is hydroxy or sulfate, phosphate, anions substituent selected from the group consisting of sulfonates and nitrates, other R 1 and R 2 groups Is a substituent selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, ester, ether, thioester, thioether and -COOH, if present, and n is an integer of about 6-12] 37. The method of claim 36, comprising administering the compound. 38. 32. The method of claim 31, comprising administering to said mammal said sugar together with a non-toxic carrier of pharmaceutically acceptable physiological salinity. 39. 37. The method of claim 36, comprising administering to the mammal a sulfated derivative of a beta-2-deoxycyclodextrin polymer. 40. 31. The method of claim 30, further comprising administering a growth factor to the mammal. 41. 31. The method of claim 30, comprising administering the sugar orally to a mammal. 42. 31. The method of claim 30, comprising administering the sugar parenterally to a mammal. 43. 31. The method of claim 30, comprising injecting the sugar directly into mammalian tissue. 44. 44. The method of claim 43, comprising injecting the aqueous suspension or dispersion of sugar directly into the tissue using an infusion balloon catheter having a plurality of holes in the wall of the balloon portion. 45. formula: Wherein at least 2 of R 1 and R 2 groups per monomer unit is hydroxy or sulfate, phosphate, anions substituent selected from the group consisting of sulfonates and nitrates, other R 1 and R 2 groups Is a substituent selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, ester, ether, thioester, thioether and -COOH, if present, and n is an integer of about 6-12] Compound. 46. R 1 and R 2 are independently hydroxy or sulfonate, n is an integer from about 6-8, compound of claim 45. 47. Wherein R 1 and sulfonates R 2 is independently, n is about 7, A compound according to claim 46. 48. R 1 and R 2 is hydroxy, independently, a compound according to claim 46.
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