【発明の詳細な説明】
治療使用のためのその場で生成するゲル
本発明は、特に眼科分野における、治療使用のための徐放薬デリバリーシステ
ムに関し、生理溶液と接触すると、患者に問題を起こさずに、投与区域、例えば
眼の中でかなりの時間滞留することが見いだされているゲルマトリックスを形成
する水性液体組成物を提供する。このゲルは、薬の放出をコントロールしながら
長時間にわたって連続投与するのに利用することができる。
本発明による組成物は、徐放システムが有利であるとき、いくつかの状況、例
えば経口、舌下、鼻内及び膣内投与において使用することができるが、諸要件が
特に高いので、以下に主としてその眼内使用に関連して考察する。
眼への薬の局所投与の場合の最も効率のよい治療形態であるいくつかの状況が
あり、この目的で種々の点眼液が開発されている。しかし、本来のメカニズム、
例えば涙の量及び瞬きは、眼の表面からほこり及び汚れを除去することによって
眼を保護するのに重要であるが、薬のデリバリーを困難にする。
患者のかなり大部分が溶液を自分で眼に点眼するのにかなりの問題があり、し
たがって徐放システムの必要性が長い間認められていた。また眼との接触時間が
長い程、薬の効果が有利になるいくつかの治療状況がある。一つの考え方として
、活性の薬物を含有する固形インプラントを製造して、医師又は看護婦によって
好ましくは患者の眼瞼の一方の下、結膜に施用する。このタイプのインプラント
は、それを通して薬物が拡散される外膜層を有することが多い。放出速度は、膜
の構造及び薬物が組み入れられている内部マトリック
スに依存する。他の一つの考え方として、室温及びそれ以下において液体（非固
体）である組成物を眼に点眼し、温度上昇のためにポリマーマトリックス、例え
ばゲルを形成する。いくらか類似のアプローチは、塩イオンと接触するとある種
のポリマー溶液はゲルを形成するという事実を利用する。生理的に使用可能であ
り、そして生理塩溶液、例えば涙液と接触してゲルを形成するいくつかのシステ
ムが開示されている。この考え方によれば薬のデリバリーのために潜在的にきわ
めて有用であるシステムが得られることが容易に認められる。Laboratories Mer
ck，Sharp & Dohme-Chibretは、一連の特許出願においてイオン強度の増大の影
響で液−ゲル相転移をする成分の使用を記載している。例えばAU8663189、EP227
494、EP424042及びEP437368参照。EP227494においては、このような組成物中投
与されると、試験物質フルオレセインは点眼５時間後でもなお持続することが挙
げられている。
これらの刊行物においては、ゲランゴムの名によって知られ、Gelrite（登録
商標）の商品名で市販されている、細菌Pseudomonaselodeaによって産生される
細胞外アニオン性ヘテロ多糖類が最も好ましいゲル形成成分として提示されてい
る。適当な形態の薬物及び場合によっては保存剤と共にイオン性物質を含有しな
いか又は極めて少量含有するこのゲル形成成分の水溶液が調製される。非固体組
成物は好ましくは等張性であるべきであり、強度調節物質、例えばマンニトール
が添加される。
驚くべきことに本発明者らは、先行技術の教示に反して上に挙げたタイプの組
成物が低張性に作られる場合かなり改善された薬デリバリーシステムが得られる
ことを見いだした。これら条件下形成さ
れるゲルは、比較的高い張度値、例えば等張条件下に形成されるゲルに比して眼
の中にかなり長く滞留するのでさらに効率的なデリバリーシステムを与えること
が見いだされた。
したがって本発明は、医薬として活性な薬物及び眼内投与のために使用される
とき生理溶液、例えば涙液又は体液と接触するとその場で液−ゲル相転移をする
タイプの少なくとも１種の親水性ポリマーよりなる低張性眼用溶液に関する。
本発明の他の一面では、本明細書中定義される組成物を使用する薬物の投与法
が提供される。
親水性ポリマーは、イオン強度を生理値に上げるときポリマーの水溶液が固形
ポリマー構造物、例えばゲルを形成しうるかどうかによって機能的に定義される
。この群に属する成分の例は、多糖類、並びに天然及び合成多糖類誘導体を含む
。現在のところ好ましい成分は、ゲランゴムの名によって知られ、Gelrite（登
録商標）の商品名で市販されている、細菌Pseudomonas elodeaによって産生され
る細胞外アニオン性ヘテロ多糖類である。ゲル形成成分は、より一般的には、投
与前液体であるが、生理流体と接触すると該液体と生理流体との間の成分の交換
のためにゲルを形成する任意の成分であってもよい。上記成分の交換は、蛋白、
例えばリゾチームと上に論じたイオン性成分とを含むが、それらに限定されない
。Gelriteが使用される場合のゲル形成成分の濃度は、好ましくは0.1〜10重量％
、特に0.1〜２重量％の範囲である。
本発明の思想は、上に挙げたとおり親水性ポリマー溶液を含有する非固体組成
物が低張性であるということである。しかし、組成物を使用するとき低すぎる張
度は望ましくない副作用、例えば大なり
小なり激しい初期刺激を起こすので、張度は低すぎるべきでない。
非固体組成物のモル浸透圧濃度は、したがって等張液のもの（約290mOs／kg）
より低くなるべきであり、本発明によって選択された範囲は、約25〜200mOs／kg
、好ましくは25〜150mOs／kg、特に50〜150mOs／kgである。現在のところ最も好
ましい組成物は100mOs／kgの値を有する。
組成物中含有される薬物成分は好ましくは、粒子のサスペンジョンとしてか又
はエマルジョンとして、分散系として存在するべきである。薬物は、粒子の形態
の担体物質、例えばポリマー（生分解性、非生分解性又は生理流体と接触すると
溶解又は分解するポリマー）、脂質又はイオン交換樹脂中組み入れるか又はそれ
と組み合わすこともできる。
EP424042中組成物が点眼されるときpHの変化のために溶解する粒子の形態で薬
物が存在するGelriteタイプの組成物をベースにしたシステムが開示され、組成
物のpH及び緩衝力は、涙液が固体微粒子を溶解するのに十分なものである。
眼科活性物質を含有する脂質粒子の製法の例は、EP437368に示されている。
組成物中に含有される薬物成分は、溶液としても存在することができる。それ
は、表面活性剤、脂質によるか又はコンプレックス形成剤によって可溶化してよ
い。
本発明によって投与される活性薬物は、例えば眼科使用のため、多数の成分の
中で選ぶことができる。上記成分の例は次のものを含む。
−抗ヒスタミン剤及びうっ血除去剤、例えばピリラミン、テトラヒ
ドラゾリン、アンタゾリン及びそれらの類縁体、
−抗炎症剤、例えばフルビプロフェン、ジクロフェナック、アセチルサリチル酸
、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、インドメタ
シン及びそれらの類縁体、
−抗寄生虫及び（又は）抗原生動物化合物、
−抗菌物質、例えばテトラサイクリン、ペニシリン、バシトラシン、スルフォン
アミド及びそれらの類縁体、
−散瞳剤、例えばシクロペンタノール及びトロピカミド、
−細胞毒、例えば５−フロロウラシル、
−抗緑内障薬、例えばEP0364417に開示されているオメガ鎖修飾誘導体のような
プロスタグランジン（特に13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノ
ル−PGF2a−イソプロピルエステル）及びチモロール、ピロカルピン、エピネフ
リン、ジピバリルエピネフリン及びそれらの同族体、
−抗ビールス剤、
−抗酸化剤、
−抗白内障剤、
−抗アレルギー剤、
−麻酔剤。
組成物は、他の添加剤、例えばポリマー、保存剤、非イオン張度剤、可溶化剤
、緩衝剤、コンプレックス形成剤及びキレート剤を含有してよい。
実施例
超純粋な水 100ml中
Gelrite（種々の濃度）
塩化ベンザルコニウム 0.01g
及び張度を調節するため、グリセロール（０〜３％）
よりなる組成物を健常な被験者の眼の一方に点眼する一連の実験によって本発明
の優れた効果を確認した。持続時間、又は接触時間を測定するため、組成物は少
量の蛍光体も含有していた。点眼区域中これらの粒子が検出される時間を測定し
、薬デリバリーシステムの有効性の指標とした。
３％のグリセロール濃度は等張液に近く、先行技術のシステムと比較される。
張度調節成分、グリセロールの添加がない場合、0.5分又はそれ以上の初期疼
痛が被験者によって報告されているは注目すべきである。このため、眼内使用の
ための組成物は、少なくとも25mOs／kgのモル浸透圧濃度値を有すべきである。
上に示した結果から、先行技術の文献中示される結果に比してかなり長い接触
時間が達成されていると結論することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In Situ Produced Gels For Therapeutic Uses The present invention relates to sustained release drug delivery systems for therapeutic use, particularly in the ophthalmic field, which cause problems for patients when contacted with physiological solutions. Without providing an aqueous liquid composition that forms a gel matrix that has been found to reside in the area of administration, such as the eye, for a significant amount of time. This gel can be used for continuous administration over a long period of time with controlled drug release. The composition according to the invention can be used in several situations, such as oral, sublingual, intranasal and intravaginal administration, when a sustained release system is advantageous, but the requirements are particularly high and therefore: It will be considered mainly in relation to its intraocular use. There are several situations that are the most efficient form of treatment for topical administration of drugs to the eye, and various eye drops have been developed for this purpose. However, natural mechanisms, such as tear volume and blinking, which are important in protecting the eye by removing dust and dirt from the surface of the eye, complicate drug delivery. The vast majority of patients have had considerable problems applying their own solutions to the eye, and thus the need for a sustained release system has long been recognized. Also, there are some therapeutic situations in which the longer the contact time with the eye, the more beneficial the effect of the drug. One idea is to manufacture a solid implant containing the active drug and apply it to the conjunctiva, preferably under one of the patient's eyelids, by a physician or nurse. This type of implant often has an adventitial layer through which the drug diffuses. The release rate depends on the structure of the membrane and the internal matrix in which the drug is incorporated. Another way of thinking is to apply a composition that is liquid (non-solid) at room temperature and below to the eye and form a polymer matrix such as a gel for increasing the temperature. A somewhat similar approach takes advantage of the fact that certain polymer solutions form gels on contact with salt ions. Several systems have been disclosed that are physiologically usable and that form a gel upon contact with a saline solution, such as tear fluid. It is readily appreciated that this idea results in a system that is potentially extremely useful for drug delivery. Laboratories Merck, Sharp & Dohme-Chibret describe in a series of patent applications the use of components that undergo a liquid-gel phase transition under the influence of increasing ionic strength. See, for example, AU8663189, EP227494, EP424042 and EP437368. EP227494 states that the test substance fluorescein, when administered in such a composition, still persists after 5 hours of instillation. In these publications, the extracellular anionic heteropolysaccharides produced by the bacterium Pseudomonaselodea, known by the name gellan gum and marketed under the trade name Gelrite®, are presented as the most preferred gel-forming components. ing. An aqueous solution of this gel-forming component is prepared, which contains no or very small amounts of ionic substances together with the drug in suitable form and optionally a preservative. The non-solid composition should preferably be isotonic and a strength modifier such as mannitol is added. Surprisingly, the inventors have found that, contrary to the teachings of the prior art, considerably improved drug delivery systems are obtained when compositions of the type listed above are made hypotonic. It has been found that gels formed under these conditions provide a more efficient delivery system as they stay in the eye for a much longer time than relatively high tonicity values, for example gels formed under isotonic conditions. It was The present invention therefore relates to at least one hydrophilic agent of the type which, when used for pharmaceutically active drugs and intraocular administration, undergoes an in situ liquid-gel phase transition on contact with physiological solutions, such as tear fluid or body fluids. It relates to a hypotonic ophthalmic solution consisting of a polymer. In another aspect of the invention, there is provided a method of administering a drug using a composition as defined herein. A hydrophilic polymer is functionally defined by whether an aqueous solution of the polymer can form a solid polymer structure such as a gel when raising ionic strength to physiological values. Examples of components belonging to this group include polysaccharides, as well as natural and synthetic polysaccharide derivatives. A presently preferred ingredient is the extracellular anionic heteropolysaccharide produced by the bacterium Pseudomonas elodea, known by the name gellan gum and marketed under the trade name Gelrite®. The gel-forming component is more commonly a pre-administration liquid, but may be any component that forms a gel upon contact with a physiological fluid due to the exchange of the component between the liquid and the physiological fluid. . Exchanges of the above components include, but are not limited to, proteins such as lysozyme and the ionic components discussed above. When Gelrite is used, the concentration of gel-forming components is preferably in the range 0.1 to 10% by weight, in particular 0.1 to 2% by weight. The idea of the invention is that the non-solid composition containing the hydrophilic polymer solution as described above is hypotonic. However, the tonicity should not be too low as too low tonicity when using the composition causes undesirable side effects, eg more or less severe initial irritation. The osmolality of the non-solid composition should therefore be lower than that of the isotonic solution (about 290 mOs / kg), the range selected according to the invention being about 25-200 mOs / kg, preferably 25-200 mOs / kg. 150 mOs / kg, especially 50-150 mOs / kg. The presently most preferred composition has a value of 100 mOs / kg. The drug component contained in the composition should preferably be present as a suspension of particles or as an emulsion, as a dispersion. The drug can also be incorporated into or combined with carrier materials in the form of particles, such as polymers (biodegradable, non-biodegradable or polymers that dissolve or degrade on contact with physiological fluids), lipids or ion exchange resins. EP424042 discloses a system based on a Gelrite type composition in which the drug is present in the form of particles that dissolve due to a change in pH when the composition is instilled, the pH and buffering capacity of the composition Is sufficient to dissolve the solid particulates. An example of the preparation of lipid particles containing an ophthalmically active substance is given in EP437368. The drug component contained in the composition can also be present as a solution. It may be solubilized by surfactants, lipids or by complexing agents. The active drug administered according to the present invention can be chosen among a number of components, eg for ophthalmic use. Examples of the above components include: -Antihistamines and decongestants such as pyrilamine, tetrahydrazoline, antazoline and their analogs; -anti-inflammatory agents such as flubiprofen, diclofenac, acetylsalicylic acid, cortisone, hydrocortisone, dexamethasone, prednisone, indomethacin and their analogs. Body, -antiparasitic and / or antiprotozoal compounds, -antibacterial substances such as tetracycline, penicillin, bacitracin, sulfonamides and their analogs, -mydriatic agents such as cyclopentanol and tropicamide, -cytotoxics, For example 5-fluorouracil, an anti-glaucoma drug, for example a prostaglandin such as an omega chain modified derivative disclosed in EP 0364417 (especially 13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF 2a -Isopropyl ester ) And timolol, pilocarpine, epinephrine, dipivalyl epinephrine and their homologues, -antivirus agents, -antioxidants, -anticataract agents, -antiallergic agents, -anesthetics. The composition may contain other additives such as polymers, preservatives, nonionic tonicity agents, solubilizers, buffers, complexing agents and chelating agents. EXAMPLE Gelrite (various concentrations) 0.01 g benzalkonium chloride in 100 ml ultra pure water and a composition consisting of glycerol (0-3%) in order to adjust the tonicity to one of the eyes of a healthy subject. A series of experiments confirmed the excellent effect of the present invention. The composition also contained a small amount of phosphor to measure the duration, or contact time. The time at which these particles were detected in the eye drop area was measured and used as an index of the effectiveness of the drug delivery system. A glycerol concentration of 3% is close to an isotonic solution and is compared to prior art systems. It should be noted that in the absence of the tonicity adjusting component, glycerol, initial pain of 0.5 minutes or more was reported by subjects. For this reason, compositions for intraocular use should have an osmolality value of at least 25 mOs / kg. From the results presented above, it can be concluded that considerably longer contact times have been achieved compared to the results shown in the prior art literature.