JPH08509491A - Ethanolamine derivatives useful for treating gastrointestinal disorders - Google Patents

Ethanolamine derivatives useful for treating gastrointestinal disorders

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JPH08509491A
JPH08509491A JP6524095A JP52409594A JPH08509491A JP H08509491 A JPH08509491 A JP H08509491A JP 6524095 A JP6524095 A JP 6524095A JP 52409594 A JP52409594 A JP 52409594A JP H08509491 A JPH08509491 A JP H08509491A
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洋一 塩川
清 谷口
正信 長野
一彦 嶽
毅 加藤
一典 椿
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有し、一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、Ｒ2は水素またはＮ−保護基、Ｒ3はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ｒ4はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］で示される新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。 (57) [Summary] The present invention has an intestinal selective sympathomimetic action, an anti-ulcer action, an anti-pancreatitis action, a lipolytic action and an anti-urinary action, and has the general formula [I] [Wherein R 1 is an aryl group, an aryloxy lower alkyl group or a heterocyclic group, and each is halogen, hydroxy, protected hydroxy, aryloxy, lower alkoxy, halo lower alkoxy, nitro, cyano, amino. R 2 is hydrogen or an N-protecting group, R 3 is an acyl-substituted lower alkoxy group, and R 4 is an acyl-substituted lower group, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Alkoxy group, A means a lower alkylene group respectively], a novel ethanolamine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing them.

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医 薬として許容しうる塩に関する。 背景技術 平滑筋の攣縮に対する鎮痙作用および弛緩作用を有するいくつかのエタノール アミン誘導体が、たとえば欧州特許出願公開第0211721号、第0255415号および第 0383686号ならびに国際公開WO92／18461号およびWO93／15041号に記載されてい て、既知である。 発明の開示 この発明は、新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しう る塩に関する。 より詳しくは、この発明は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作 用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有する新規エタノールアミン誘導体および それらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成 物ならびにヒトまたは動物における平滑筋の攣縮により惹起される胃腸疾患の治 療および／または予防にそれらを医療上使用する方法、より詳しくは、過敏性腸 症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結石などの 場合の痙攣または運動機能亢進の治療および／または予防；胃潰瘍、十二 指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド抗炎症剤により惹起される潰瘍などの潰瘍 の治療および／または予防；神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定 膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排 尿障害の治療および／または予防；ならびに、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障、う つ病などの治療および／または予防のための方法に関する。 この発明の一目的は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、脂肪分解作用お よび抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノールアミン誘導体およびそれらの 医薬として許容しうる塩を提供することである。 この発明の他の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの塩の製造法 を提供することである。 この発明の別の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として 許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のさらに別の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬 として許容しうる塩を用いて、ヒトまたは動物における前記諸疾患を治療および ／または予防する医療方法を提供することである。 この発明が目的とするエタノールアミン誘導体は、新規であり、次の一般式［ Ｉ］： ［式中、Ｒ1は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基で あり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ 、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシル アミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、 Ｒ2は水素またはＮ−保護基、 Ｒ3はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ｒ4はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ａは低級アルキレンをそれぞれ意昧する］ で示される化合物およびそれらの医薬として許容しうる塩である。 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の製造法により製造できる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは各々上に定義した通りであり、 アルコキシ基であり、 アルコキシ基であり、 り、 り、 Ｒ5はアシルで置換された低級アルキル基であり、 Ｘは酸残基である］ 本明細書の上記および後記の説明において、本発明の範囲内に包含されるべき 種々の定義の好適な例を以下に詳細に説明する。 「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数１〜６の基を意味する ものとする。 好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ低級アルコキシ」なる表現における好適な ハロ部分としては、弗素、塩素、臭素および沃素が挙げられ、なかでも好ましい のは塩素または臭素である。 好適な「低級アルキル」ならびに「アリールオキシ低級アルキル」なる表現に おける好適な低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル などの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。 好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルエチレン、エチルエチ レン、ジメチルエチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なかで も好ましいのはＣ1〜Ｃ4のものであり、より好ましいのはエチレン、メチルエチ レン、エチルエチレンまたはジメチルエチレンである。 好適な「低級アルコキシ」ならびに「ハロ低級アルコキシ」なる表現における 好適な低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げ られ、なかでも好ましいのはＣ1〜Ｃ4のものであり、より好ましいのはメトキシ である。 「保護されたヒドロキシ」としては、常法により保護されたヒドロキシ、たと えば、低級アルコキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシメトキシなど］、低級 アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシエトキシメトキシ など］、置換または無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジルオキシ、ニト ロベンジルオキシなど］などの置換低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ［ たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、アロイル オキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレンカルボニルオキシなど］、低級 アルコキシカルボニルオキシ［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカ ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキ シ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキ シカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボ ニルオキシなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボニルオキシ［た とえばベンジルオキシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニルオキ シなど］などのアシルオキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ［たとえばトリメ チルシリルオキシなど］などが挙げられる。 好適な「アリール」ならびに「アリールオキシ」および「アリールオキシ低級 アルキル」なる表現における好適なアリール部分としては、非縮合または縮合芳 香族炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、低級アルキル 置換フェニル［たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ第三級ブチ ルフェニルなど］、インデニル、インダニルなどが挙げられ、なかでも好ましい のはフェニルまたはナフチルである。 好適な「アリールオキシ低級アルキル」としては、フェノキシメチル、フェノ キシエチルなどのフェノキシ低級アルキル、ナフトキシメチル、ナフトキシエチ ルなどのナフトキシ低級アルキルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはフェノ キシメチルである。 好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のなかから 選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであり、飽和または不飽和 、単環式または多環式の複素環基が挙げられ、好ましい複素環基としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばピロリル、 ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル 、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１ Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テト ラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基［たとえばピロリジニル 、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど］； １〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラ ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］などのＮ含有複素環基； １個の酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばピラニル、フリ ルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばチエニルな ど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜６員複素単環 基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１ ，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ キサジアゾリルなど］など； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環基 ［たとえばモルホリニルなど］； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［た とえばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］ ； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜６員複素単環 基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリ ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルな ど］など； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環基 ［たとえばチアゾリジニルなど］； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［た とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］； １〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、 ベンゾジオキソリルなど］ などが挙げられ、なかでも好ましいのはピリジルである。 好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」なる表現における好適なアシル部 分としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、低級ア ルコキシ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルまたは複 素環基で置換されていていもよいカルバモイル；低級アルカノイル；アロイル； 複素環カルボニルなどが挙げられる。 エステル化されたカルボキシとしては、置換または無置換低級アルコキシカル ボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ ニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカ ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換または無置 換アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニ トロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換または 無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フ ェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベン ジルオキシカルボニルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは低級アルコ キシカルボニルである。 低級アルキルで置換されたカルバモイルとしては、メチルカルバモイル、エチ ルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル バモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどが挙げられる。 低級アルコキシ低級アルキルで置換されたカルバモイルとしては、メトキシメ チルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、エトキシメチルカルバモイル 、エトキシエチルカルバモイルなどが挙げられる。 アリールスルホニルで置換されたカルバモイルとしては、フェニルスルホニル カルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。 低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイルとしては、メチルスルホニ ルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。 複素環基で置換されたカルバモイルとしては、上記のごとき複素環基で置換さ れたものが挙げられる。 低級アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフル オロアセチルなどの置換または無置換のものが挙げられ、なかでも好ましいのは 、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。 アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（第三級ブチル ）ベンゾイルなどが挙げられる。 「複素環カルボニル」なる表現における複素環部分としては、複素環基として 上述したものが挙げられる。 「Ｎ−保護基」としては、アシル、たとえば置換または無置換低級アルカノイ ル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］ 、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル 、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アラルキルオキシカ ルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル ボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホ ニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アル低級アルキル［たとえ ばトリチル、ベンジルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは、ベンジル などのフェニル低級アルキルである。 好適な「ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロ キシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ およびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されたアリールオキ シ低級アルキル」としては、上記の群から選択された置換基で置換されたアリー ルオキシで置換された低級アルキルが挙げられる。 好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、 ヨード］、アレーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、ト シルオキシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタン スルホニルオキシなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンである 。 好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル 基、ナフチル基、フェノキシメチル基、またはピリジル基であり、Ｒ2が水素で あり、Ｒ3が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級 アルコキシ基であり、Ｒ4がエステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置 換された低級アルコキシ基であり、Ａが低級アルキレン基であるものである。 より好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1がハロゲンで置換されたフェニル基であり 、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換さ れた低級アルコキシ基であり、Ｒ4が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキ シで置換された低級アルコキシ基で あり、Ａが低級アルキレン基であるものである。 最も好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1がハロゲンで置換されたフェニル基であり 、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基で あり、Ｒ4が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基であり、Ａが低 級アルキレン基であるものである。 目的化合物［Ｉ］の医薬として許容しうる塩は慣用の無毒性塩、たとえば無機 酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加 塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス ルホン酸塩など］、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］ などである。 目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に説明する。製造法１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］を化合物［III］またはその 塩と反応させることにより製造できる。 化合物［III］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同 じものが挙げられる。 反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］ 、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］ 、アル カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ低 級アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコ リンなどの塩基の存在下で実施するのが好ましい。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタ ノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で 実施する。 反応温度はとくに限定されず、冷却下ないし加熱下で反応を実施できる。製造法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をＮ−保護 基の脱離反応に付すことにより製造できる。 化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例 示したものと同じものを挙げることができる。 この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。 加水分解は、好ましくは、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施 する。 好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、 アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カリウムなど］、それらの水酸化物 または 炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチル アミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３ ．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１， ８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有 機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩 化水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加塩化合物［たとえばピリジン塩 酸塩など］が挙げられる。 トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用い ての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下 で実施するのが好ましい。 反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩 化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、これら の混合物などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実 施する。液状の塩基または酸は、溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限 定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 脱離反応に適した還元方法としては、化学還元および接触還元が挙げられる。 化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］ま たは金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸 ［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。 接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金 、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば 海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイド パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニ ッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コ バルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば 還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など ］などの慣用のものである。 Ｎ−保護基がベンジルである場合には、還元は、パラジウム触媒［たとえばパ ラジウム黒、パラジウム炭素など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニ ウムなど］との組合せの存在下で実施するのが好ましい。 還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノ ールなど］、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合物 などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施す る。また、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを 溶媒としても利用できる。なお、接触還元に使用すべき溶媒としては、上記の溶 媒のほかに、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ ヒドロフランなど、またはそれらの混合物が挙げられる。 この還元の反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を 実施する。 この反応において、Ｒ3がエステル化されたカルボキシで置換された低級アル コキシであり、および／またはＲ4がエステル化されたカルボキシで置換された 低級アルコキシである化合物［Ｉａ］を出発化合物として用いる場合には、反応 条件に応じて、Ｒ3がカルボキシで置換された低級アルコキシであり、および／ またはＲ4がカルボキシで置換された低級アルコキシである化合物［Ｉｂ］が得 られることもある。この場合も本発明の範囲に含まれるものである。製造法３ 目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］またはその塩を脱エステ ル反応に付すことにより製造できる。 化合物［Ｉｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごとき無 機酸または有機酸付加塩が挙げられる。 化合物［Ｉｄ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に ついて例示したものと同じものを挙げることができる。 反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。 加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ま しい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カ リウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、 それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえば トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシク ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク タン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩 基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢 酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえ ば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸など］およびルイス酸［たとえば三臭化 硼素など］が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、キ シレン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒド ロフラン、これらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の 溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は溶媒としても利用できる。反応温度は とくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエ チルなどのエステル部分の脱離に好ましく適用できる。該脱離反応に適した還元 方法としては、化学還元および接触還元が挙げられる。 化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］ま たは金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸 ［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。 接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金 、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば 海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイド パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニ ッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コ バルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば 還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など ］などの慣用のものである。 還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノ ールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪 影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。また、化学還元 に使用しようとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても利用 できる。なお、接触還元に使用するのに好適な溶媒としては、上記の溶媒、その 他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン など、またはこれらの混合物が挙げられる。 この反応の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に 反応を実施する。 この反応において、Ｒ2がＮ−保護基を有する化合物［Ｉｃ］を出発化合物と して用いた場合には、反応条件に応じて、Ｒ2が水素である化合物［Ｉｄ］が得 られることがある。この場合も、本反応の範囲に包含されるものである。製造法４ 目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはそのカルボキシ基 における反応性誘導体もしくはそれらの塩をヒドロキシ化合物と反応させること により製造できる。 化合物［Ｉｃ］ならびに［Ｉｄ］およびそのカルボキシ基における反応性誘導 体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げら れる。 化合物［Ｉｄ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］などが挙げられる。 好適なヒドロキシ化合物としては、アルコール［たと えばメタノール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール、２−ジメチ ルアミノエタノールなど］、フェノール、ナフトールなどが挙げられる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジオキサン、塩化メチレン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒 中で実施する。 なお、上記ヒドロキシ化合物が液状の場合には、それを溶媒としても使用でき る。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 化合物［Ｉｄ］を遊離酸の形で反応に用いるときには、酸または慣用の縮合剤 、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエ チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチル イミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニ ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ− １−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロ ピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化 燐；ジフェニルホスホリルアジド；クロロ燐酸ジフェニル；ジフェニルホスフィ ン酸クロリド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえ ばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン ；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル −５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロ ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロエチ ル、オキシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬； などの存在下で反応を実施するのが好ましい。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオ ロ酢酸、トリクロロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩化水素、塩酸、臭化水素酸 、沃化水素酸、硫酸など］が挙げられる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法５ 目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［IV］またはその塩を化合物［Ｖ ］と反応させることにより製造できる。 化合物［Ｉｅ］および化合物［IV］の好適な塩としては、化合物［１］につい て例示したものと同じものを挙 げることができる。 Ｘがハロゲンである化合物［Ｖ］をこの反応に用いるときには、アルカリ金属 ［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩また は重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなど］ 、アルカリ土類金属［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属 水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たと えば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど］、アルカ リ土類金属アルコキシド［たとえばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエト キシドなど］などの塩基もしくはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナトリウム 、沃化カリウムなど］などの存在下で反応を実施するのが好ましい。 また、反応を相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムな ど］の存在下で実施することも好ましい。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、 芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、これらの混合物または反 応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。なお、化合物［Ｖ］が液 状である場合 には、それを溶媒として利用することもできる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。 出発化合物［IIIａ］、［IIIｂ］、［IIIｃ］、［IV］および［IVｂ］または それらの塩は、次の製造法により調製できる。製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ 製造法Ｅ 製造法Ｆ 製造法Ｇ 製造法Ｈ に定義した通りであり、 Ｒ6は低級アルキルであり、 Ｒ7は低級アルキルである］ 上記の出発化合物の製造法を以下に詳しく説明する。製造法Ａ 化合物［VII］またはその塩は、化合物［VI］またはその塩を脱アルキル反応 に付すことにより調製できる。 化合物［VI］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごとき無機 酸または有機酸付加塩が挙げられる。 化合物［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］につ いて例示したものと同じものが挙げられる。 反応は、ルイス酸を含めての酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、三 臭化硼素、三塩化硼素など］、三臭化硼素−硫化メチル錯体または沃化トリ低級 アルキルシリル［たとえば沃化トリメチルシリルなど］の存在下で実施する。 反応は、通常、水、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合 物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。なお 、上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても利用できる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。製造法Ｂ 化合物［VIIｂ］またはその塩は、化合物［VIIａ］またはその塩をＮ−保護基 脱離反応に付すことにより調製できる。 化合物［VIIａ］および［VIIｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について 例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応 態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２につ いて説明したところを参照されたい。製造法Ｃ 化合物［VIIａ］またはその塩は、化合物［VIIｂ］またはその塩をＮ−保護基 導入反応に付すことにより調製できる。 化合物［VIIａ］および［VIIｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について 例示したものと同じものが挙げられる。 この反応に用いる好適なＮ−保護基導入剤としては、前記Ｎ−保護基のハロゲ ン化物、たとえば塩化アセチル、塩化第三級ブトキシカルボニル、塩化ベンジル 、臭化ベンジルなど、二炭酸ジ第三級ブチル、ベンズアルデヒドと還元剤［たと えば水素化シアノ硼素ナトリウムなど］との組合せなどが挙げられる。 反応は、製造法１で説明したごとき塩基の存在下で実施するのが好ましい。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、 エタノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、または それらの混合物中で実施する。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法Ｄ 化合物［IIIａ］またはその塩は、化合物［VII］またはその塩を化合物［Ｖ］ と反応させることにより調製でき る。 化合物［IIIａ］および［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例 示したものと同じものが挙げられる。 Ｘがハロゲンである化合物［Ｖ］をこの反応に用いるときには、塩基、たとえ ばアルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化 物、炭酸塩または重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸 カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］ 、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属 水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属アルコキシド［たと えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド など］、アルキリ土類金属アルコキシド［たとえばマグネシウムメトキシド、マ グネシウムエトキシドなど］など、またはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナ トリウム、沃化カリウムなど］などの存在下で反応を実施するのが好ましい。 また、相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなど］の 存在下で反応を実施するのも好ましい。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、 芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、これらの混合物、その他反応に 悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。化合物［Ｖ］が液状である場合に は、それを溶媒として用いることもできる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法Ｅ 化合物［IIIｃ］またはその塩は、化合物［IIIｂ］またはその塩をＮ−保護基 の脱離反応に付すことにより調製できる。 化合物［IIIｂ］および［IIIｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について 例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応 態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２のと ころでの説明を参照されたい。製造法Ｆ 化合物［IIIｂ］またはその塩は、化合物［IIIｃ］またはその塩をＮ−保護基 の導入反応に付すことにより調製できる。 化合物［IIIｂ］および［IIIｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について 例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法Ｃと実質的に同様にして実施でき、 従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］に ついては、製造法Ｃでの説明を参照されたい。製造法Ｇ 化合物［IV］またはその塩は、化合物［II］を化合物［VII］またはその塩と 反応させることにより調製できる。 化合物［IV］および［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示 したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法１と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応 態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１での 説明を参照されたい。製造法Ｈ 化合物［IVｂ］またはその塩は、化合物［IVａ］またはその塩をＮ−保護基の 脱離反応に付すことにより調製できる。 化合物［IVａ］および［IVｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例 示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応 態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２での 説明を参照されたい。 上記製造法によって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラ ィー、再沈殿などの常法によって単離、精製でき、必要ならば常法によって所望 の塩に変換できる。 化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子のために１個以上の立体異性 体を包含しうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲 に包含されるものである。 目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許容しうる塩は、腸選択的交感神経様 作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有し、ヒトま たは動物における平滑筋の攣縮により惹起される胃腸疾患の治療および／または 予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰 瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結晶などの場合の痙攣または運動機能亢進治療 および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド抗炎症 剤によって惹起される潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿、 神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺 炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；および 、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障、うつ病などの治療および／または予防に有用で ある。 目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合物［Ｉ］の薬理データを以 下に示す。試験１ 摘出ラット遠位結腸に対する作用 （ｉ）試験方法： 雄性SDラット（180〜230ｇ）を用いる。実験に先立って、動物を24時間絶食さ せる。屠殺後直ちに遠位結腸を摘出し、37℃で95％Ｏ2、５％CO2を通気中のタイ ロード液25mlの入った臓器浴槽に入れる。その切片を0.5ｇの張力下に装着して 、自発的等尺性収縮を記録する。運動性が一様な大きさとなったのち、臓器浴に 試験化合物を加え、30分間にわたって収縮を観測する。試験化合物添加前後の収 縮を比較して、試験化合物の効果を算出する。 （ii）試験結果： 試験２ 摘出非妊娠ラット子宮に対する作用 （ｉ）試験方法： 雌性SDラット（150〜180ｇ）を用いる。使用の48時間 前および24時間前に、ラットにエストラジオール（オバホルモン ベンゾエート ：商標、帝国臓器製薬株式会社）を用量40μｇ／個体で皮下投与して、発情を誘 発する。動物を屠殺し、子宮角を摘出する。各片を、37℃で95％Ｏ2、５％CO2を 通気中のロック液25mlの入った臓器浴槽内に、１ｇの張力下に収容する。等尺性 収縮を記録する。自発収縮が一様な大きさになったのち、試験化合物を臓器浴に 加える。運動を20分間にわたり観測する。試験化合物添加前後の収縮を比較して 、試験化合物の効果を算出する。 （ii）試験結果： 医療目的には、本発明の化合物［Ｉ］およびその医薬として許容しうる塩は、 経口投与、非経口投与または外用（局所投与）に適した固体、半固体または液状 の有機または無機賦形剤のごとき製薬上許容しうる担体との混合物として該化合 物を活性成分として含有する医薬製剤の形で使用できる。該医薬製剤は、カプセ ル剤、錠剤、糖衣錠剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、吸入 剤、眼科製剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってよい。所望により、 これらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤、その他の常用 添加剤を配合できる。 化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および状態に応じて変化しうるが、化合物 ［Ｉ］の平均１回量約0.1mg、１mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび10 00mgが上記諸疾患の治療に有用でありうる。一般には、１日につき0.1mg／個体 〜約1,000mg／個体の間の量を投与すればよい。 以下の製造例および実施例は、この発明を説明する目的のために示すものであ る。製造例１ ３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（1.00ｇ）とベンジルア ミン（0.56ｇ）とのメタノール（20ml）中混合物に、１，１’−カルボニルジイ ミダゾール（0.62ｇ）を少量ずつに分割して加える。反応混合物を室温で２日間 撹拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液（２回）および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキシフ ェニル）プロピオンアミド（0.78ｇ）を無色粉末として得る。 mp：118−120℃ IR（ヌジョール）：3250，1630，1600，800，740， 720cm-1 NMR（CDCl3，δ）：2.86（2H,d,J=8.0Hz），3.77（6H,s），4.30（2H,d,J=5.7 Hz），4.50（1H，t,J=8.0Hz），5.55（1H,t,J=5.7Hz），6.70-6.90（6H,m），7. 10-7.30（7H,m） MASS（m/z）：375（M+），227,91製造例２ Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド（0. 78ｇ）と乾燥テトラヒドロフラン（20ml）との混合物に、室温で、水素化アルミ ニウムリチウム（100mg）を加える。反応混合物を６時間還流下に加熱する。冷 却後、反応混合物に食塩水とジエチルエーテルとを加え、生じた混合物を濾過す る。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発 させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メ タノール＝50：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキ シフェニル）プロピルアミン（0.56ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，2840，1610，740，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）；1.49（1H,br s），2.10-2.35（2H,m），2.59（2H,t,J=6.8 Hz），3.71（2H,s），3.76（6H,s），3.92（1H,t,J=7.9Hz），6.70-6.90（4H,m ），7.10-7.35（9H,m） MASS（m/z）：361（M+），227，91 製造例３ ３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（1.41ｇ）と乾燥ジクロ ロメタン（10ml）との混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.５ ｇ）を少量ずつに分割して加え、室温で２日間撹拌する。混合物に水を加え、つ ぎに有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物 の乾燥テトラヒドロフラン（1.5ml）溶液に、３Ｎ臭化エチルマグネシウムのジ エチルエーテル溶液（1.8ml）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機層を１Ｎ水酸化ナト リウム溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ る。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ ル＝50：１）により精製して、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ペ ンタノン（0.96ｇ）を無色油状物として得る。このものは、それ以上精製せずに 、次の反応に用いる。製造例４ Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチルアミン（ 1.357ｇ）を1.0Ｍ三臭化硼素−硫化メチル錯体の塩化メチレン溶液（18.1ml）に 溶解させ、室温で16時間、還流下に10.5時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、４Ｎ塩 化水素の酢酸エチル溶液で処理して、Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロ キシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（1.53ｇ）を無定形粉末として得る。 mp：86-94℃（分解） IR（フィルム）：3450，2800-2350，1230cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.29（3H,d,J=6.5Hz），2.0（1H,m），2.6-2.85（2H,m） ，3.87（1H,m），4.14（2H,br s），6.65（4H,d,J=8.5Hz），7.04（2H,d,J=8.5H z），7.08（2H,d,J=8.5Hz），7.39（3H,m）,7.55（2H,m），9.23（2H,s），9.26 （2H,s），11.97（1H,br s） MASS（m/z）：347（M+），134，91（基準）製造例５ 製造例４と同様にして、次の化合物を得る。 １）Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２ −ブチルアミン mp：203−208℃ IR（ヌジョール）：3250，2500，1610，830，820，770，740cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：0.93（6H,s），1.30-1.50（1H,br s），2.15（2H,d,J=6 .1Hz），3.52（2H,s），3.99（1H,t,J=6.1Hz），6.62（4H,d,J=8.4Hz），7.11（ 4H,d,J=8.4Hz），7.15-7.35（5H,m），9.07（2H,s） MASS（m/z）：361（M+），254，148 ２）Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン mp：126−128℃ IR（ヌジョール）：3600-3100，2800-2200，1610，840，760，700cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.95-2.15（2H,m），2.30-2.45（2H,m），3.65（2H,s） ，3.75-3.90（1H,m），6.62（4H,d,J=8.5Hz），7.00（4H,d,J=8.5Hz），7.15-7. 30（5H,m），9.12（2H,s） MASS（m/z）：333（M+），226，199，91 ３）Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルア ミン IR（CH2Cl2）：3300，1600，830，730，700 cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.78（3H,t,J=7.1Hz），1.30-1.50（2H,m），1.85-2.05 （2H,m），2.10-2.25（1H,m），3.57（1H,d,J=13.6Hz），3.67（1H,d,J=13.6Hz ），3.88（1H,t,J=7.5Hz），6.50-6.70（4H,m），6.90-7.10（4H,m），7.10-7.3 5（5H,m），9.10（2H,s） MASS（m/z）：361（M+），199,91製造例６ （−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル アミン塩酸塩（8.24ｇ）のジクロロメタン（41ml）溶液に、氷冷、撹拌下、１Ｍ 三臭化硼素のジクロロメタン溶液（63ml）を40分間かけて滴下 する。生じた混合物を同温度で１時間45分間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（105ml）中に、氷冷、撹拌下にゆっくり注ぐ。生じた混合物を酢酸エチルで 抽出する。水層を１Ｎ塩酸でpH約８に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ ル抽出液を合わせ、食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発 させる。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（＋）−Ｎ−ベン ジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（6.36ｇ） を無色粉末として得る。 mp：171-176℃（分解） IR（ヌジョール）：3260，3200，2700-2300，1250cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.98（3H,d,J=6.0Hz），1.7-1.85（1H,m），2.0-2.2（1H ,m），2.25-2.35（1H,m），3.34（1H,br s），3.57（1H,d,J=13.6Hz），3.70（1 H,d,J=13.6Hz），3.91（1H,t,J=7.7Hz），6.55-6.65（4H,m），6.95-7.05（4H,m ），7.15-7.3（5H,m），9.11（2H,s） （+）APCI-MASS（m/z）：348（M++1），147（基準）製造例７ Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン 塩酸塩（1.49ｇ）、蟻酸アンモニウム（2.45ｇ）および10％パラジウム炭素（0. 75g）のエタノール（41ml）−メタノール（21ml）中混合物 を、還流下に６時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウ ム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで洗って、４，４−ビス（ ４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（713mg）を淡黄色粉末として得 る。 mp：93℃（分解） IR（ヌジョール）：3400-3100，2750-2300，1250cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.94（3H,d,J=6Hz），1.78（2H,m），2.45（1H,m），3.3 （2H,br），3.87（1H,t,J=8Hz），6.63（4H,d,J=8.5Hz），7.02（4H,d,J=8.5Hz ） MASS（m/z）：257（M+），240（基準），199製造例８ ４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（386mg）とト リエチルアミン（334mg）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.1ml）溶液に、 室温で撹拌下、ジ第三級ブチルジカーボナート（382mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（４ml）溶液を滴下する。生じた混合物を同温度で２日間撹拌し、水 中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−ブチルアミン（560mg）を油状物として得 る。このものはそれ以上精製せずに次工程に用いる。 IR（フィルム）：3300，1660，1240cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：0.97（3H,d,J=6.5Hz），1.37（9H,s），1.98（2H,m），3 .18（1H,六重線，J=6.5Hz），3.73（1H,t,J=6.5Hz），6.6-6.65（4H,m），6.75 （1H,br），6.98（2H,d,J=9.5Hz）,7.03（2H,d,J=9.5Hz），9.12（2H,s） MASS（m/z）：357（M+），301，240，199（基準）製造例９ ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−Ｎ−第三級ブト キシカルボニル−２−ブチルアミン（280mg）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液 （2.8ml）に溶解させたものを、氷冷下に１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発さ せて、４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル アミン塩酸塩（233mg）を油状物として得る。 IR（フィルム）：2800-2500，1750，1200cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.18（3H,d,J=7Hz），1.20（6H,t,J=7Hz），1.2（1H,m） ，2.35（1H,m），2.85（1H,m），4.05（1H,m），4.14（4H,四重線,J=7Hz）,4.71 （2H,s），4.72（2H,s），6.8-6.9（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.85（3H,br ） MASS（m/z）：429（M+），371製造例10 ３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（2.50g）の乾燥 ジエチルエーテル（10ml）溶液 に、氷浴で冷却下、３Ｎ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（11ml ）を滴下する。生じた混合物を室温で１日間撹拌する。反応混合物を氷−１Ｎ塩 酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および 食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４ −ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（2.41ｇ）を無 色油状物として得る。 IR（フィルム）：3450，2830，1600，830，800，760cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.18（6H,s），1.40（1H,br s），2.28（2H,d,J=7.2Hz） ，3.75（6H,s），4.11（1H,t,J=7.2Hz），6.75-6.85（4H,m），7.15-7.25（4H,m ） MASS（m/z）：300（M+），227,197製造例11 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（2.41 ｇ）とアジドトリメチルシラン（1.11ｇ）との乾燥ベンゼン（８ml）中混合物に 、25℃〜26℃で、三弗化硼素−エーテル錯体（1.37ｇ）を滴下する。反応混合物 を室温で２日間撹拌する。混合物を酢酸エチル−水中に注ぐ。有機層を分取し、 炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を蒸発させて、粗製のアジド体を得る。このアジド体（2.36ｇ）、蟻酸 アンモニウム（1.52ｇ）および10％パラジウム炭素（50％湿潤、0.24ｇ）の メタノール（23ml）中混合物を２時間還流する。冷後、触媒を濾去し、濾液を減 圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配 する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸 発させる。残留物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理して、４，４−ビス（ ４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン塩酸塩（1.82ｇ）を無 色粉末として得る。 mp：189−190℃ IR（ヌジョール）：3300，2570，1610，830，820，740cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.13（6H,s），2.39（2H,d,J=6.7Hz），3.69（6H,s），4 .20（2H,t,J=6.7Hz），6.75-6.90（4H,m），7.20-7.30（4H,m），8.24（3H,br s ） MASS（m/z）：299（M+），227製造例12 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノン（1.42ｇ）とベンジル アミン（0.536ｇ）とのメタノール（19.5ml）−酢酸（1.49ml）溶液を、室温で3 0分間撹拌し、つぎに、この溶液に水素化シアノ硼素ナトリウム（0.471ｇ）を加 える。生じた混合物を同温度で15時間撹拌し、氷水で冷却し、濃塩酸で処理し、 水で希釈し、アンモニア液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩 水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。塩化メチ レン−メタノールで溶出して、Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェ ニル）−２−ブチルアミン（1.64ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：3320，1245cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.12（3H,d,J=6Hz），1.72（1H,br），1.98（1H,m），2.2 1（1H,m），2.57（1H,六重線,J=6Hz），3.62（1H,d,J=13Hz），3.76（3H,s），3 .77（1H,d,J=13Hz），4.01（1H,t,J=8Hz），6.79（4H,d,J=9Hz），7.05-7.35（9 H,m） MASS（m/z）：375（M+），268，227，134，91（基準）製造例13 製造例12と同様にして、次の化合物を得る。 Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ペンチルアミン IR（フィルム）：3500-3250，3030，1610，830，740，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）：0.86（3H,t,J=7.3Hz），1.37（1H,br s），1.40-1.60（2H ,m），2.06（2H,t,J=7.7Hz），2.30-2.50（1H,m），3.58（1H,d,J=13.0Hz），3. 70（1H,d,J=13.0Hz），3.76（6H,s），4.04（1H,t,J=7.7Hz），6.70-6.90（4H,m ），7.05-7.40（9H,m） MASS（m/z）：389（M+），227,148 製造例14 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン塩酸 塩とベンズアルデヒドとを製造例12と同様にして反応させて、次の化合物を得る 。 Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブ チルアミン塩酸塩 mp：192−194℃ IR（ヌジョール）：2610，2420，1610，830，810，760，740，700cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：1.22（6H,s），2.60（2H,d,J=6.5Hz），3.70（6H,s），4 .00-4.15（2H,m），4.19（1H,t,J=6.5Hz），6.84（4H,d,J=8.7Hz），7.31（4H,d ,J=8.7Hz），7.35-7.45（3H,m），7.60-7.70（2H,m），9.28（2H,br s） MASS（m/z）：389（M+），227,148,91製造例15 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノンのメタノール（580ml ）溶液に、氷冷、撹拌下、水素化硼素ナトリウム（3.84ｇ）を少量ずつに分割し て加える。生じた溶液を同温度で撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エ チルと水とに分配する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を蒸発させて、４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノー ル（54.88ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：3400，1245cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.21（3H,d,J=6.2Hz），1.45（1H,br），2.11（2H,dd,J=8 .0，6.2Hz)，3.66（1H,六重線,J=6.2Hz），3.76（3H,s），3.77（3H,s），4.08 （1H,t,J=8Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.6Hz）製造例16 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（50.03ｇ）、酢酸 イソプロペニル（52.47ｇ）およびリパーゼアマノPS（50.03ｇ）のジイソプロピ ルエーテル中混合物を、室温で27時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し 、シリカゲル（500ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−ジクロロメ タン、ジクロロメタンおよびジクロロメタンーメタノールを順次溶離剤として用 いる。最初の溶出液から酢酸（−）−４，４−ビス（３−メトキシフェニル）− ２−ブチル（19.57ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：1725，1245cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.21（3H,d,J=6.2Hz），1.96（3H,s），2.O-2.2（1H,m） ，2.25-2.45（1H,m），3.75（3H,s），3.76（3H,s），3.91（1H,t,J=7.8Hz），4 .75（1H,m），6.75-6.85（4H,m），7.07（2H,d,J=8.7Hz），7.16（2H,d,J=8.7Hz ） MASS（m/z）：328（M+)，268，227（基準） 第二の溶出液から（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタ ノールを粗製油状物（24.55ｇ）として得る。この粗製油状物、酢酸イソプロペ ニル（25.8ｇ）およびリパーゼアマノPS（24.5ｇ）のジイソプロピルエーテル中 混合物を、室温で47時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル （250ｇ）クロマトグラフィーに付す。溶離剤としては上記の各溶媒を用いる。 得られた固体をｎ−ヘキサンで洗って、（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフ ェニル）−２−ブタノール（21.83ｇ）を黄色粉末として得る。 mp：80−88℃ IR（ヌジョール）：3520，1240cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.20（3H,d,J=6.2Hz），1.32（1H,br s），2.11（2H,dd,J =8.0，6.2Hz），3.66（1H,六重線,J=6.2Hz），3.76（3H,s），3.76（3H,s），4. 08（1H,t,J=8.0Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.8Hz） FAB-MASS（m/z）：286（M+），227（基準）製造例17 酢酸（−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル（22.89ｇ ）と水酸化ナトリウム（4.74g）とのメタノール（229ml）−水（10ml）溶液を、 室温で2.5時間撹拌し、同温度で一夜放置する。反応混合物を減圧下で濃縮し、 酢酸エチルと水とに分配する。有機層 を分取し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて 、固体を得て、これをｎ−ヘキサンで洗って、（−）−４，４−ビス（４−メト キシフェニル）−２−ブタノール（18.23ｇ）を淡黄色粉末として得る。 mp：87−91.5℃ IR（ヌジョール）：3520，1240cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.20（3H,d,J=6.2Hz），1.31（1H,br d,J=3.2Hz），2.11 （2H,dd,J=8.0，6.4Hz），3.65（1H,m），3.76（3H,s），3.76（3H,s），4.08（ 1H,t,J=8.0Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.8Hz） FAB-MASS（m/z）：286（M+)，227（基準）製造例18 （−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（17.39ｇ ）のピリジン（34ml）溶液に、氷冷、撹拌下、塩化４−メチルベンゼンスルホニ ル（13.89ｇ）を少量ずつに分割して加える。生じた混合物を同温度で１時間、 室温で17時間撹拌する。沈殿を濾別し、トルエンで洗う。濾液と洗液とを合わせ 、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を１Ｎ塩酸、水 、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶離剤 としてトルエン−酢酸エチル混合物を用いて、４−メチルベンゼンスルホン酸（ ＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル（21.37ｇ）を淡黄 色油状物として得る。 IR（フィルム）：1350，1250，1170cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（3H,d,J=6.2Hz），2.13（1H,ddd,J=14.2，8.6，5.8H z），2.25-2.45（1H,m），2.45（3H,s），3.76（6H,s），3.81（1H,m），4.43（ 1H,m），6.76（4H,d,J=8.7Hz），6.96（2H,d,J=8.7Hz），6.99（2H,d,J=8.7Hz） ，7.29（2H,d,J=8.2Hz），7.70（2H,d,J=8.2Hz） FAB-MASS（m/z）：440（M+），269，227（基準）製造例19 ４−メチルベンゼンスルホン酸（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル ）−２−ブチル（20.45ｇ）とベンジルアミン（29.85ｇ）との混合物を、55℃で ８時間撹拌し、つぎに、減圧蒸留によりベンジルアミンを除去する。酢酸エチル を用いて残留物を粉末化し、沈殿した粉末を濾別し、酢酸エチルで洗う。濾液と 洗液とを合わせ、１Ｎ塩酸、食塩水、５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水 で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプ ロピルエーテルから結晶化させて、（−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４− メトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩 （16.97ｇ）を無色粉末として得る。 mp：70−77℃ IR（ヌジョール）：2700-2000，1245cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.36（3H,d,J=6.4Hz），2.25（1H,m），2.65-2.85（2H,m ），3.71（6H,s），3.75-4.1（3H,m），6.68（2H,d,J=8.8Hz），6.69（2H,d,J=8 .8Hz），7.04（2H,brd,J=8.8Hz），7.25-7.3（3H,m），7.4-7.5（2H,m），9.85 （2H,br） （+）APCI-MASS（m/z）：376（M++1）製造例20 60％水素化ナトリウム（1.25ｇ）（ｎ−ヘキサンで洗浄）のジメチルスルホキ シド（12.5ml）中懸濁液に、窒素雰囲気中、室温で撹拌下、（＋）−Ｎ−ベンジ ル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（4.92ｇ）の ジメチルスルホキシド（35ml）溶液を20分間かけて滴下する。生じた混合物を同 温度で10分間、50℃で10分間撹拌し、つぎに室温まで冷却する。反応混合物に臭 化テトラブチルアンモニウム（0.916ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌下、これ に、ブロモ酢酸エチルを10分間かけて滴下する。生じた混合物を同温度で２時間 45分撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および食塩水で 洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製油状物（6.86 ｇ）を得る。この粗製油状物をシリカゲルクロマトグラ フィーに付す。溶離剤としてトルエン−酢酸エチル混合物を用いて、（＋）−Ｎ −ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２− ブチルアミン（5.24ｇ）を淡褐色油状物として得る。 IR（フィルム）：3310，1745，1200，1170cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.09（3H,d,J=6.2Hz），1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.4（1H ，br），1.85-2.05（1H,m），2.05-2.25（1H,m），2.45-2.6（1H,m），3.60（1H ,d,J=12.8Hz），3.76（1H,d,J=12.8Hz），4.02（1H,t,J=7.8Hz），4.26（4H,四 重線,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.79（2H,d,J=8.6Hz），6.80（2H,d,J=8.6Hz） ，7.05-7.15（4H,m），7.15-7.35（5H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：520（M++1）製造例21 ジメチルスルホキシドの代りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する以外 は製造例20と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）−２−メチル−２−ブチルアミン IR（フィルム）：3330，1740，1610，830，730，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.05（6H,s），1.28（6H,t,J=7.1Hz），2.25（2H,d,J=6.6 Hz），3.58（2H,s）， 4.00-4.20（2H,m），4.25（4H,q,J=7.1Hz），4.53（4H,s），6.70-6.90（4H,m） ，7.10-7.40（9H,m） MASS（m/z）：533（M+），339，148 ２） Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）プロピルアミン IR（フィルム）：3330，1740，1620，1600，830，740，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.59（1H,br s），2.10-2.25（2H ,m），2.59（2H,t,J=6.9Hz），3.71（2H,s），3.93（1H,t,J=7.8Hz），4.26（4H ,q,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.70-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20-7 .30（5H,m） MASS（m/z）：505（M+），311,227,91 ３） Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）−３−ペンチルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1610，830，730，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）：0.85（3H,t,J=7.3Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.35-1.7 0（3H,m），2.03（2H,dd,J=7.6，7.6Hz），2.25-2.50（1H,m），3.57（1H,d,J=1 2.9Hz），3.70（1H,d,J=12.9Hz），4.05（1H,t,J=7.6Hz），4.26（4H,q,J=7.1Hz ），4.56（4H,s），6.70-6.85（4H,m），7.00-7.35（9H,m） MASS（m/z）：533（M+），371,148,91 ４） Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）−１−エチルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.57（1H,br s），3.14（2H,d,J= 7.6Hz），3.79（2H,s），4.12（1H,t,J=7.6Hz），4.22（4H,q,J=7.1Hz），4.57 （4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20-7.35（5H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：492（M++1） ５） Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）−２−プロピルアミン IR（フィルム）：3350，1740，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.01（3H,d,J=6.0Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.61（1H ,br s），3.20-3.35（1H,m），3.62（1H,d,J=13.2Hz），3.60-3.65（1H,m），3. 84（1H,d,J=13.2Hz），4.20-4.35（4H,m），4.55（2H,s），4.56（2H,s），6.75 -6.85（4H,m），7.09-7.17（6H,m），7.22-7.34（3H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：506（M++1） ６） Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）プロピルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1600，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.27（6H,t,J=2.7Hz），1.95-2.05（2H,m），2.59（2H,t, J=7.2Hz），3.71（2H,s），3.97（1H,t,J=7.7Hz），4.15（4H,q,J=7.7Hz），4.5 6（4H,s），6.65-6.70（2H,m），6.75-6.90（4H,m），7.14-7.35（7H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：506（M++1） ７） Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル ）ブチルアミン IR（フィルム）：3300，1740，1600，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.30-1.60（3H,m），1.90-2.05（ 2H,m），2.62（2H,t,J=7.1Hz），3.73（2H,s），3.77（1H,t,J=7.8Hz），4.25（ 4H,q,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20 -7.35（5H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：520（M++1）製造例22 ４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル− ２−ブチルアミン（520mg）、ブロモ酢酸エチル（243mg）および炭酸カリウム（ 200mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.2ml）中混合物を、室温で２時間撹 拌し、つぎに、この混合物に追加のブロモ酢酸エチル（243mg）および炭酸カリ ウム（200mg）を加える。生じた混合物を同温度で３日間撹拌し、水で希釈し、 酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で２回洗い、乾燥し、減圧下で溶媒を蒸 発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。トルエン−酢酸エチルで溶出し て、４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−Ｎ−第三級ブ トキシカルボニル−２−ブチルアミン（320mg）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3390，1755，1700，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.10（3H,d,J=6.5Hz），1.29（6H,t,J=7Hz），1.42（9H,s ），2.00（2H,m），2.51（1H,br），3.93（1H,t,J=8Hz），4.26（4H,四重線,7Hz ），4.57（4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.3（5H,m） MASS（m/z）：529（M+），371（基準）製造例23 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。 １） （−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２− ブチルアミン mp：172.5−174.5℃ IR（ヌジョール）：3250cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.0-1.2（3H,br），1.9-2.0（1H,m），2.14（1H,m），2.5 6（1H,br），3.5-3.9（3H,br），6.6-6.7（4H,br），6.9-7.0（4H,br），7.2-7. 4（5H,br） MASS（m/z）：348（M++1)，213 ２） Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピル アミン mp：208−210℃ IR（ヌジョール）：3270，2300-2700，1610，1590cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.00（3H,d,J=6.0Hz），2.71（1H,b rs），3.20-3.35（ 1H,m），3.55-3.70（2H,m），3.84（1H,d,J=13.3Hz），6.65-6.75（4H,m）， 7.00-7.40（9H,m），8.57（2H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：334（M++1） ３） Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（３−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン mp：139−141℃（分解） IR（ヌジョール）：3250，2720-2300，1600cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）：2.00-2.15（2H,m），2.35-2.50（2H,m），3.67（2H,s） ，3.85（1H,t,J=7.2Hz），6.50-6.70（6H,m），7.00-7.30（7H,m），9.13（2H,b r s） （+）APCI-MASS（m/z）：334（M++1） ４） Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミン mp：171−173℃ IR（ヌジョール）：3250，3150，1610，1220cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20-1.40（2H,m），1.80-2.00（2H,m），2.40-2.50（2 H,m），3.2（1H,br），3.50-3.65（1H,m），3.62（2H,s），6.64（4H,d,J=8.4Hz ），7.00（4H,d,J=8.4Hz），7.10-7.30（5H,m），9.15（2H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：348（M++1）製造例24 製造例18と同様にして、次の化合物を得る。 ４−メチルベンゼンスルホン酸（−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル ）−２−ブチル IR（フィルム）：1350，1175cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（3H,d,J=6.2Hz），2.0-2.2（1H,m），2.2-2.4（1H,m ），2.45（3H,s），3.76（6H,s），3.7-3.9（1H,m），4.1-4.5（1H,m），6.7-6. 8（4H,m），6.9-7.0（4H,m），7.2-7.3（2H,m），7.6-7.8（2H,m） MASS（m/z）：439（M+-1），332，268製造例25 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。 （＋）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル アミン塩酸塩 mp：64−71℃ IR（ヌジョール）：2700cm-1 NMR（CDCl3δ）：1.36（3H,d,J=6.1Hz），2.2-2.3（1H,br），2.6-2.8（2H,br ），3.71（6H,s），3.7-4.0（3H,br），6.6-6.7（4H,br），7.0-7.1（4H,br）， 7.2-7.3（3H,br），7.47（2H,br） MASS（m/z）：376（M++1），346,317,227 製造例26 製造例20と同様にして、次の化合物を得る。 （−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェ ニル）−２−ブチルアミン IR（フィルム）：3400，1750，1605，1585，1503cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.08（3H,d,J=6.2Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.8-2.0 （1H,m），2.0-2.3（1H,m），2.4-2.6（1H,m），3.64（1H,d,J=12.9Hz），3.70 （1H,d,J=12.9Hz），4.02（1H,t,J=7.8Hz），4.25（4H,q,J=7.1Hz），4.56（4H, s），6.7-6.9（4H,m），7.0-7.4（9H,m） MASS（m/z）：520（M++1），506製造例27 製造例４と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応させて、次の化合物を 得る。 Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−エチルアミン 塩酸塩 mp：204−206℃ IR（ヌジョール）：3470，2800，2730，1610，1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：3.30-3.55（2H,m），4.10（2H,br s），4.28（1H,t,J=7 .7Hz），6.70（4H,d,J=8.5Hz），7.06（4H,d,J=8.5Hz），7.30-7.45（3H,m），7 .45-7.55（2H,m），9.06（2H,br s），9.39（2H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：320（M++1）製造例28 製造例12と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応させて、次の化合物を 得る。 Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩 mp：231−234℃ IR（ヌジョール）：2730，2500，1610cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：3.45-3.65（2H,m），3.71（6H,s），4.05-4.20（2H,m） ，4.35-4.50（1H,m），6.88（4H,d,J=8.7Hz），7.24（4H,d,J=8.7Hz），7.35-7. 45（3H,m），7.45-7.55（2H,m），9.05（2H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：348（M++1）製造例29 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 １） （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［ ［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル ］アミノ］エタノール IR（フィルム）：3340cm-1 （+）APCI-MASS（m/z）：502および504（M++1） ２） （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［ ［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル ］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：143−156℃ NMR（DMSO-d6，δ）：1.17（3H,d,J=7.1Hz），2.18（2H,br），2.75（1H,br） ，3.1-3.3（2H,br），3.79（1H,br），4.38（1H,br），4.5-4.7（2H,br），6.4- 6.7，6.9-7.1，7.2-7.4および7.7（計17H,m）製造例30 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノー ル塩酸塩 mp：118−124℃ IR（ヌジョール）：3200，2650-2300，1220cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.22（3H,d,J=6.2Hz），1.98（2H,br），2.6-3.3（3H,b r），3.9（IH,br），4.97（1H,br），6.29（1H,br），6.6-6.7（4H,m），7.0-7. 2（4H,m），7.3-7.5（4H,br），9.2（3H,br） （+）APCI-MASS（m/z）：412および414（M++1）製造例31 AD−ミックス−β（アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入）（3.5ｇ ）、第三級ブタノール（10ml）および水（12.5ml）からなる混合物を、室温で５ 分間撹拌する。混合物を０℃に冷却後、３−クロロスチレン（346.5mg）の第三 級ブタノール（2.5ml）溶液を一挙に 加え、不均質スラリーを０℃で４時間激しく撹拌する。０℃で撹拌しながら、固 体亜硫酸ナトリウム（3.75ｇ）を加え、混合物を室温まで昇温するままにまかせ 、１時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、分相後、水層をさらに酢酸 エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフィーにより 精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出して、（Ｒ）−１−（３ −クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.41ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，1590，1565cm-1 NMR（CDCl3，δ）：2.32（1H,t,J=6.5Hz），2.86（1H,d,J=3.4Hz），3.56-3.8 1（2H,m），4.76-4.83（1H,m），7.20-7.39（4H,m）製造例32 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.4g）を０ ℃で25％臭化水素−酢酸（2.4ml）に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌する。 これを冷水で希釈し、水溶液を酢酸エチルを分割使用して抽出する。有機層を合 わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗い、減圧下で蒸発させる。 残留物を０℃でメタノール（５ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ ml）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを分割使 用して抽出する。 有機層を合わせ、水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶 媒を蒸発させて、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.3ｇ）を97.6％eeで 得る。 NMR（CDCl3，δ）：2.76（1H,dd,J=2.5,5.5Hz），3.15（1H,dd,J=4.0，5.5Hz ），3.84（1H,dd,J=2.5,4.0Hz），7.14-7.29（4H,m）製造例33 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.4ｇ）と オルト酢酸トリメチル（0.35ml）とのジクロロメタン（6.8ml）溶液に、０℃で 、塩化トリメチルシリル（0.35ml）を加える。溶液を2.5時間撹拌し、つぎに溶 媒を蒸発させて、粗製の酢酸（２Ｓ）−２−クロロ−２−（３−クロロフェニル エチル）を得る。この粗生成物を乾燥メタノール（4.5ml）に溶解させ、炭酸カ リウム（770mg）を加える。懸濁液を３時間激しく撹拌し、つぎに濾過し、残留 物をジクロロメタンで洗う。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（10 ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテ ル（10：1）で溶出して、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.25ｇ）を98. 1％eeで得る。 この化合物のNMRスペクトルデータは、製造例32の化合物のそれと一致する。製造例34 ２，２−ビス（４−メトキシフェニル）酢酸（20.0ｇ）の塩化チオニル（21.3 ml）溶液を、還流下に３時間加熱し、減圧下で蒸発させる。残留物にトルエンを 加え、生じた混合物を減圧下蒸発させて、粗製酸塩化物（22.77ｇ）を淡黄緑色 粉末として得る。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.69ｇ）と乾燥 ジクロロメタン（37ml）との混合物に、０℃〜２℃で、トリエチルアミン（10.6 ml）の乾燥ジクロロメタン（15ml）溶液を滴下する。この混合物に、０℃〜９℃ で、粗製酸塩化物（10ｇ）の乾燥ジクロロメタン（15ml）溶液を加え、生じた混 合物を30分間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、有機層を分取し、食塩水で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ビス（４−メトキシフェニル ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（7.84ｇ）を無色粉末として得る。 mp：130−132℃ IR（ヌジョール）：1650，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：3.22（3H,s），3.50（3H,s），3.77（6H,s），5.43（1H,s ），6.80-6.95（4H,m），7.15-7.25（4H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：316（M++1）製造例35 ３Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 （4.6ml）に、３℃〜９℃で、２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メ トキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（4.00ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（10ml）溶 液を滴下する。30分後、反応混合物に、追加の臭化メチルマグネシウムのジエチ ルエーテル溶液（２ml）を加え、生じた混合物を３日間撹拌する。混合物を塩化 アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、食塩水で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサン から結晶化させて、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）アセトン（3.25ｇ） を淡橙色粉末として得る。 mp：71−72℃ IR（ヌジョール）：1705，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：2.22（3H,s），3.78（6H,s），5.01（1H,s），6.80-6.90 （4H,m），7.05-7.15（4H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：270（M+）製造例36 １，１−ビス（４−メトキシフェニル）アセトン（2.00ｇ）、ベンジルアミン （0.79ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.01ｇ）のトルエン（16ml ）溶液を、共沸脱水下、還流下に５時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残 留物にメタノール（15ml）を加える。この溶液に、氷冷下、水素化硼素ナトリウ ム（0.28g）を少量ずつに分割して加え、混合物を1.5時間撹拌する。減圧下で蒸 発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液に分配する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製して、Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−２−プロピ ルアミン（1.70ｇ）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3320，1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.03（3H,d,J=6.1Hz），1.63（1H,br s），3.20-3.50（1H ,m），3.64（1H,d,J=13.3Hz），3.70（3H,s），3.74（3H,s），3.86（1H,d,J=13 .3Hz），3.60-3.95（1H,m），6.70-6.90（4H,m），7.10-7.35（9H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：362（M++1）製造例37 １）水素化ナトリウム（60％、5.98ｇ、ｎ−ヘキサンで洗浄）のテトラヒドロフ ラン（158ml）中懸濁液に、窒素雰囲気下、−３℃〜０℃で、ホスホノ酢酸トリ エチル（32.06ｇ）のテトラヒドロフラン（32ml）溶液を滴下する。混合物を室 温で20分間撹拌する。この混合物に、室温で、３，３’−ジメトキシベンゾフェ ノン（31.50ｇ）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液を滴下し、反応混合物を5. 5時間還流する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エ チルで抽出する。有機層を分取し、５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で 洗い、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３ −メトキシフェニル）アクリル酸エチルを得る。 ２） ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）アクリル酸エチルと水酸化ナトリ ウム（4.0ｇ）とのメタノール（100ml）−水（20ml）溶液を、一夜、還流する。 溶液を減圧下で濃縮し、５％水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する 。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３−メ トキシフェニル）アクリル酸（4.51ｇ）を淡黄色粉末として得る。 mp：117−118℃ IR（ヌジョール）：2400-2900，1690，1610，780cm-1 NMR（CDCl3，δ）：3.77（3H,s），3.78（3H,s），6.32（1H,s），6.70-6.95 （6H,m），7.20-7.35（2H,m） （-）APCI-MASS（m/z）：283（M+-1）製造例38 製造例37−1）と同様にして、次の化合物を得る。 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブテン酸エチル IR（フィルム）：1710，1640，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（3H,t,J=7.1Hz），3.79（6H,s），4.18（2H,q,J=7.1 Hz），4.77（1H,d,J=7.1Hz），5.69（1H,dd,J=15.6，1.5Hz），6.75-6.90（4H,m ），7.00-7.10（4H,m），7.36（1H,dd,J=15.6，7.1Hz） （+）APCI-MASS（m/z）：327（M++1）製造例39 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）アクリル酸（4.20ｇ）、蟻酸アンモニ ウム（2.79ｇ）および10％パラジウム炭素（50％湿潤、0.42g）のメタノール（4 2ml）中混合物を１時間還流する。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下で蒸 発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分離し、食塩水で洗 い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３ −メトキシフェニル）プロピオン酸（4.23ｇ）を無色粉末として得る。 mp：136℃ IR（ヌジョール）：2400-2600，1700，1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）：3.04（2H,d,J=7.9Hz），3.76（6H,s），4.46（1H,t,J=7.9 Hz），6.70-6.85（6H,m），7.15-7.25（2H,m） FAB-MASS（m/z）：286（M+）製造例40 製造例39と同様にして、次の化合物を得る。 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）酪酸エチル IR（フィルム）：1725，1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.23（3H,t,J=7.2Hz），2.15-2.40（4H,m），3.76（6H,z ），3.82（1H,t,J=7.5Hz），4.12（2H,q,J=7.2Hz），6.75-6.85（4H,m），7.05- 7.15（4H,m） FAB-MASS（m/z）：328（M+）製造例41 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（4.00ｇ）の乾燥ジエチ ルエーテル（80ml）−乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、窒素雰囲気下、 室温で、水素化アルミニウムリチウム（0.64ｇ）を少量ずつに分割して加える。 混合物を30分間還流し、氷−１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層 を５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロパノ ール（3.59ｇ）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3100-3700，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.31（1H,br s），2.28（2H,dt,J=7.8，6.4Hz），3.61（2 H,t,J=6Hz），3.77（6H,s），4.06（1H,t,J=7.8Hz），6.65-6.90（6H,m），7.16 -7.34（2H,m） FAB-MASS（m/z）：273（M++1）製造例42 製造例41と同様にして、次の化合物を得る。 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブタノール IR（フィルム）：3350，1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.21（1H,br s），1.40-1.60（2H,m），1.95-2.15（2H,m ），3.64（2H,m），3.76（6H,s），3.81（1H,t,J=7.9Hz），6.75-6.85（4H,m） ， 7.05-7.15（4H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：269（M++1-H2O）製造例43 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロパノール（3.50ｇ）とトリエチル アミン（1.95ｇ）との乾燥ジクロロメタン（35ml）溶液に、６℃〜17℃で、塩化 メタンスルホニル（1.62ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ml）溶液を滴下する。混 合物を室温で４時間撹拌し、水中に注ぐ。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸 マグネシウムおよび活性炭で処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて、メタンスルホ ン酸３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル（4.40ｇ）を淡黄色油状物 として得る。 IR（フィルム）：1600，1350，1170cm-1 NMR（CDCl3，δ）：2.46（2H,dt,J=6.4，7.9Hz），2.91（3H,s），3.77（6H,s ），4.06（1H,t,J=7.9Hz），4.16（2H,t,J=6.4Hz），6.70-6.85（6H,m），7.15- 7.25（2H,m） FAB-MASS（m/z）：351（M++1），350（M+）製造例44 製造例43と同様にして、次の化合物を得る。 メタンスルホン酸４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル IR（フィルム）：1600，1360，1170cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.55-1.80（2H,m），2.00-2.15（2H,m），2.96（3H,s）， 3.76（6H,s），3.82（1H, t,J=7.9Hz），4.21（2H,t,J=6.4Hz），6.70-6.80（4H,m），7.05-7.20（4H,m） FAB-MASS（m/z）：364（M+）製造例45 メタンスルホン酸３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル（4.30ｇ） とベンジルアミン（13.5ml）との混合物を、室温で24時間撹拌し、酢酸エチルと １Ｎ塩酸との中に注ぐ。有機層を分離し、５％水酸化ナトリウム水溶液および食 塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｎ−ベン ジル−３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピルアミン（4.03ｇ）を淡黄 色油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，1600，750cm-1 NMR（CDCl3，δ）：2.15-2.30（2H,m），2.61（2H,t,J=7.2Hz），3.72（2H,s ），3.76（6H,s），3.97（1H,t,J=7.8Hz），6.60-6.85（6H,m），7.10-7.35（7H ,m） （+）APCI-MASS（m/z）：362（M++1）製造例46 製造例45と同様にして、次の化合物を得る。 Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチルアミン IR（フィルム）：3300，1610cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.35-1.55（2H,m），1.90-2.10（2H,m），2.63（2H,t,J=7 .1Hz），3.74（2H,s）， 3.75（6H,s），3.70-3.85（1H,m），6.75-6.85（4H,m），7.00-7.15（4H,m），7 .20-7.35（5H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：376（M++1）実施例１ １） （Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（2.44ｇ）と（＋）−Ｎ−ベンジル −４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミ ン（6.31ｇ）とのエタノール（18.5ml）溶液を、39時間還流し、減圧下で溶媒を 蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。トルエンと酢酸エチルを溶離 剤として用いて、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル ）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメト キシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノールを油状物として得る。 ２） 得た化合物を４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液で処理し、ｎ−ヘキサン中で 粉末化して、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）− ２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシ フェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（7.02ｇ）を 無色粉末として得る。 mp：70−78℃ IR（ヌジョール）：3230，2700-2300，1750，1205cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.2-1.4（6H,m），1.54（3H,d, J=6.4Hz），2.0-2.2および2.85-3.55（計 5H,m），3.8-3.95,4.15-4.35,4.45-4 .6および4.85-4.95（計 12H,m），5.-65-5.75（1H,m），6.65-7.9（17H,m），1 1.35および11.66（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：674および676（M++1）実施例２ 実施例１−１）と同様にして、次の化合物を得る。 １） （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−［４，４− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチル］ アミノ］エタノール IR（ヌジョール）：3500，1740，1600，820，780，740，690cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.03（6H,s），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.59（1H,br s） ，2.20-2.45（2H,m），2.66（2H,d,J=7.0Hz），3.58（1H,d,J=14.0Hz），3.88（ 1H,t,J=7.0Hz），3.99（1H,d,J=14.0Hz），4.05-4.20（1H,m），4.25（4H,q,J=7 .1Hz），4.56（4H,s），6.75-6.85（4H,m），6.85-7.35（13H,m） FAB-MASS（m/z）：688（M++1），690（M++2+1） ２） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（３ＲＳ）−Ｎ−ベン ジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−３−ペンチ ル）アミノ］エタノール IR（フィルム）：3450，1730，1600，830，790，740，700cm-1 NMR（CDCl3，δ）：0.75-0.95（6H,m），1.10-1.35（12H,m），1.10-2.80（16 H,m），3.37（1H,d,J=13.2Hz），3.47（1H,d,J=13.2Hz），3.77（1H,d,J=13.2Hz ），3.78（1H,d,J=13.2Hz），3.50-4.40（12H,m），4.50-4.60（8H,m），6.70-7 .35（34H,m） FAB-MASS（m/z）：688および690（M++1） ３） （１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−ナフチル）−２−［［（２ＲＳ）− ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミ ノ］エタノール IR（フィルム）：3400，1745cm-1 NMR（CDCl3，δ）：0.9-1.07（6H,m），1.20-1.32（12H,m），1.98-2.76（10H ,m），3.39-4.03（8H,m），4.19-4.31（8H,m），4.45-4.69（10H,m），6.7-7.8 （40H,m） MASS（m/z）：690（M++1），658，644，616，532実施例３ （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（ ２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル） −２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（5.97ｇ）と水（50％重 量／重量）を含む10％パラジウム炭素（0.597ｇ）とのクロロベンゼン（91ml） −エタノール （10ml）中懸濁液を、水素雰囲気中で２時間15分撹拌し、濾過する。濾液を減圧 下で濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を食塩 水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ マトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール混合物を用いて溶出し、油 状物を得て、これを常法により塩酸塩に変換する。塩酸塩をｎ−ヘキサンで洗っ て、（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２ Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル ］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（4.42ｇ）を無色粉末として得る。 mp：50.5-55℃ IR（ヌジョール）：3200，2700-2300，1745，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.42（3H,d,J=6.4Hz），2.2-2.3 （1H,m），2.7-3.25（4H,m），4.11（1H,br t,J=8.0Hz），4.25（4H,4重線,J=7. 1Hz），4.51（4H,s），5.24（1H,br d,J=10.0Hz），5.45（1H,br），6.72（2H,d ,J=8.8Hz），6.76（2H,d,J=8.8Hz），7.10（2H,d,J=8.8Hz），7.15（2H,d,J=8.8 Hz），7.15-7.3（3H,m），7.37（1H,br s），8.3（1H,br），10.15（1H,br） （+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M++1）実施例４ （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−［４，４−ビス （４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチル］アミ ノ］エタノール（320mg）と水（50％重量／重量）を含む10％パラジウム炭素（3 2mg）とのクロロベンゼン（４ml）−エタノール（４ml）−４Ｎ塩化水素の酢酸 エチル溶液（0.12ml）中混合物を、水素雰囲気中で２時間撹拌する。触媒を濾去 し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサ ンおよび酢酸エチルを用いて粉末化し、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）− ２−［［４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチ ル−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩を白色粉末（0.24ｇ）として得る。 mp：139−141℃ IR（ヌジョール）：3310，2370，1740，1610，800，720cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.14（6H,s），1.19（6H,t,J=7.1Hz），2.40-2.60（2H, m），2.85-3.20（2H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.05-4.25（1H,m），4.70（4 H,s），4.90-5.10（1H,m），6.20-6.35（1H,m），6.70-6.90（4H,m），7.25-7.5 0（8H,m），8.50（1H,br s），9.25（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：598および600（M++1）実施例５ 実施例３と同様にして製造した化合物を蓚酸またはフマル酸と反応させて、次 の化合物を得る。 １） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（３ＲＳ）−１，１− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−３−ペンチル）アミノ］エ タノール蓚酸塩（１：１） IR（CHCl3）：3450，2850，1750，1600，830，790,700cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：0.75-1.0（6H,m），1.19（12H,t,J=7.１Hz），1.50-1.8 0（4H,m），2.00-3.20（10H,m），4.14（8H,q,J=7.1Hz），3.95-4.25（2H,m）， 4.71（8H,s），4.0-5.6（10H,m），6.75-7.00（8H,m），7.15-7.60（16H,m） FAB-MASS（m/z）：598および600（M++1） ２） （１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−［［（２ＲＳ）−４，４−ビス（ ４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール 蓚酸塩（１：１） mp：62−69℃ IR（EtOH）：3400，2910，1750，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.22-1.29（18H,m），2.20（2H,br），2.59（2H,br），3. 11（8H,br），3.87（2H,br），4.15-4.45（16H,m），5.25（2H,br），6.6- 7.8（30H,m） MASS（m/z）：600（M++1），568，554，526，442 元素分析：C36H41NO7・C2H2O4・H2Oとして、 計算値：Ｃ64.49，Ｈ6.41，Ｎ1.98 実測値：Ｃ64.54，Ｈ6.61，Ｎ2.03 ３） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（２ＲＳ）−１，１− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−プロピル）アミノ］エ タノール蓚酸塩（１：１） mp：93−100℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，1740，1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.10-1.30（18H,m），2.70-3.10（4H,m），4.00-5.20（ 30H,m），6.80-7.00（8H,m），7.30-7.50（16H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：570および572（M++1） ４） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（３，３−ビス（３− エトキシカルボニルメトキシフェニル）プロピル］アミノ］エタノールフマル酸 塩（１：１） mp：96−98℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，2750-2300，1740，1700，1600，1200cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.18（6H,t,J=7.1Hz），2.20-2.40（2H,m），2.60-3.10 （4H,m），3.80-4.00（1H,m），4.13（4H,q,J=7.1Hz），4.73（4H,s）， 4.80-4.90（1H,m），6.52（2H,s），6.70-6.75（2H,m），6.85-7.00（4H,m），7 .15-7.20（2H,m），7.30-7.45（4H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：570および572（M+＋1） ５） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［４，４−ビス（４−エ トキシカルボニルメトキシフェニル）ブチル］アミノ］エタノールフマル酸塩（ １：１） mp：58℃ IR（ヌジョール）：3300，2700-2300，1740，1700，1195cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（6H,t,J=7Hz），1.30-1.50（2H,m），1.90-2.10（ 2H,m），2.70-3.05（4H,m），3.20-4.00（4H,m），3.82（1H,br t），4.15（4H, q,J=7.1Hz），4.70（4H,s），4.80-4.87（1H,m），6.49（2H,s），6.81（4H,d,J =8.7Hz），7.17（4H,d,J=8.7Hz），7.30-7.45（4H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M++1）実施例６ 実施例１および３と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（３，３−ビス（４−エトキシ カルボニルメトキシフェニル）−１−プロピル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp：134−136℃ IR（ヌジョール）：3350，1760，1720，790cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），2.25-2.45（2H,m），2.70-2.90 （2H,m），2.90-3.10（1H,m），3.10-3.20（1H,m），3.90-4.05（1H,m），4.15 （4H,q,J=7.1Hz），4.71（4H,s），4.85-5.00（1H,m），6.28（1H,d,J=4.1Hz） ，6.80-6.90（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.35-7.55（4H,m），8.65-9.30（2H ,m） FAB-MASS（m/z）：570および572（M++1）実施例７ ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミ ン塩酸塩（210mg）を常法により遊離塩基に変換する。得た遊離塩基と（Ｒ）− ３−クロロスチレンオキシド（69.7mg）とのエタノール（2.1ml）溶液を21.5時 間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。塩 化メチレン−メタノールを用いて溶出し、油状物を得て、これを常法により蓚酸 塩に変換する。この蓚酸塩をジイソプロピルエーテルで洗って、（１Ｒ）−１− （３−クロロフェニル）−２−［（２ＲＳ）−４，４−ビス（４−エトキシカル ボニルメトキシフェニル）−２−ブチル）アミノ］エタノール蓚酸塩（79mg）を 無色粉末として得る。 mp：53−58℃ IR（ヌジョール）：3550-3100，2700-2300，1750，1630，1605，1200cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（9H,m），2.02（1H,m），2.65（1H,m），2.91（1H ,m），3.11（2H,m），4.0（1H,m），4.15（4H,四重線,J=7Hz），4.70（4H,s）， 4.85（1H,m），6.85（4H,m），7.2-7.5（8H,m） FAB-MASS（m/z）：584（M++1）実施例８ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 １） （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［ ［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニ ル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体） mp：73−88℃ IR（ヌジョール）：3170，2600，1750，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.2-1.4（9H,m），1.98-2.13（1H,br），2.87-3.98（4H,b r），4.2-6.2（13H,m），6.7-7.9（17H,m） MASS（m/z）：674および676（M++1），640，532 ２） （−）−（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フェノキシ−１−［［（２Ｒまた は２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブ チル］アミノ］−２−プロパノール塩酸塩 mp：48−55℃ IR（ヌジョール）：3400，2600，1750cm-1 NMR（CDCl3，δ）：0.8-1.3（9H,m），1.42-1.53（1H,m），2.0（1H,br），3. 1-3.3（4H,br），3.4-4.1（4H,m），4.2-4.3（5H,m），4.54（2H,s），4.55（2H ,s），6.6-7.6（18H,m） MASS（m/z）：670（M++1），642，596 ３） （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−２−［［（２Ｒまたは ２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチ ル］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：106−116℃ IR（ヌジョール）：3200，2720-2300，1740，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.28（9H,br），2.08（1H,br），3.2（5H,br），3.9（2H, br），4.2（4H,br），4.6（5H,br），6.7-7.4（18H,br） （+）APCI-MASS（m/z）：640（M++1） ４） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（２ＲＳ）−Ｎ−ベン ジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−プロピ ル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp：110−118℃ IR（ヌジョール）：3700-3000，2700−2100，1740，1600，1195cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.00-1.25（18H,m），3.2-4.0 （16H,m），4.10-4.25（8H,m），4.50-4.85（10H,m），6.50-7.50（34H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：660および662（M++1） ５） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−３，３− ビス［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピルアミノ］エタノ ール塩酸塩 IR（CHCl3）：3250，2570，1740，1600，1205cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.19（6H,t,J=7.1Hz），2.40-2.80（2H,m），2.80-3.20 （2H,m），3.60-4.20（3H,m），4.13（4H,q,J=7.1Hz），4.10-4.60（2H,m），4. 73（4H,s），5.00-5.20（1H,m），6.42（1H,br s），6.70-6.80（2H,m），6.85- 7.00（4H,m），7.15-7.60（11H,m），10.30-10.50（1H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：660および662（M++1） ６） （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−４，４− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ブチルアミノ］エタノール塩 酸塩 IR（CHCl3）：3250，2700，2560，2470，2330，1750，1600，1200cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.19（6H,t,J=7.1Hz），1.40-1.80（2H,m），1.80-2.10 （2H,m），2.80-3.40（4H,m），3.70-4.70（3H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4. 71（4H,s），4.80-5.10（1H,m）， 6.45（1H,br），6.80-6.90（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.35-7.55（9H,m）， 10.12（1H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：674および676（M++1）実施例９ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。 １） （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは ２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチ ル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体） mp：64−72℃ IR（ヌジョール）：3270，2750-2650，1745cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），1.24（3H,d,J=5.2Hz），2.04（ 1H,br），2.7-3.3（5H,br），4.04（1H,m），4.14（2H,q,J=7.1Hz），4.15（2H, q,J=7.1Hz），4.71（2H,s），4.72（2H,s），4.98（1H,br），6.31（1H,d,J=4.0 Hz），6.8-6.9（4H,m），7.1-7.5（7H,m） APCI-MASS（m/z）：584および586（M++1） ２） （−）−（２Ｓ）−３−フェノキシ−１-［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４， ４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］ −２−プロパノール塩酸塩 mp：52−58℃ IR（フィルム）：3370，2960，1745，1500cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.16-1.27（9H,m），2.05（1H,br），2.7-3.3（4H,br） ，3.96（2H,d,J=5.0Hz），4.05（2H,br），4.14（2H,q,J=7.1Hz），4.15（2H,q, J=7.1Hz），4.71（2H,s），4.72（2H,s），5.87（1H,br），6.8-7.0（7H,m），7 .1-7.4（6H,m） MASS（m/z）：580（M++1），552，506 ３） （−）−（１Ｒ）−１−フェニル−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４ −ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エ タノール塩酸塩 mp：62−75℃ IR（ヌジョール）：3300（br），2720-2500，1740，1200cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），1.26（3H,br），2.04（1H,br） ，2.6-3.3（4H,br），4.1（1H,br），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.71（2H,s），4. 72（2H,s），4.92（1H,br），6.15（1H,br），6.8-6.9（4H,m），7.1-7.4（9H,m ），8.62（1H,br），9.15（1H,br） （+）APCI-MASS（m/z）：550（M++1）実施例10 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ ）−４，４−ビス（４−エトキ シカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ 異性体）を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて常法により遊離塩基に変換する。 この遊離塩基（460mg）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.58ml）−メタノール（6 .3ml）溶液を、室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水（7.9ml ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（1.58ml）で中和する。沈殿した粉末を濾取し、水およ び酢酸エチルで順次洗い、乾燥して、（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェ ニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキシ フェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（Ｂ異性体）（364mg）を白色粉 末として得る。 mp：143−147℃ IR（ヌジョール）：3300，2650，1720，1220cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.13（3H,d,J=6.1Hz），1.99（1H,br），2.5-3.0（4H,m ），3.94（1H,m），3.2-5.2（2H,br），4.43（2H,s），4.45（2H,s），4.90-4.9 5（1H,br），6.69-6.78（4H,m），7.05-7.13（4H,m），7.34-7.44（4H,m） FAB-MASS（m/z）：528および530（M++1） 元素分析：C28H30ClNO7・H2Oとして、 計算値：Ｃ61.59，Ｈ5.91，Ｎ2.57 実測値：Ｃ61.43，Ｈ5.88，Ｎ2.56実施例11 得た化合物を塩酸塩にではなく蓚酸塩に変換する以外は実施例１および３と同 様にして、次の化合物を得る。 （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２，２−ビス［４−（エト キシカルボニルメトキシフェニル）エチル］アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１ ） mp：112℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，1740，1720，1600cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.21（6H,t,J=7Hz），2.80-4.20（8H,m），4.15（4H,q, J=7.1Hz），4.30-4.40（1H,m），4.73（4H,s），4.90-5.00（1H,m），6.85-6.90 （4H,m），7.20-7.40（8H,m） （+）APCI-MASS（m/z）：556および558（M++1）実施例12 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。 １） （１Ｓ）−１−［２−（６−クロロピリジル）］−２−［［（２ＲＳ）− ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミ ノ］エタノール蓚酸塩（１：１） mp：42−58℃ IR（フィルム）：3440，2950，1745，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.27（12H,t,J=7.1Hz），1.30-1.35（6H,br），2.2（2H,b r），2.66（2H,br），3.13（4H,br），3.49（2H,br），3.93（2H,br），4.23（8 H,q,J=7.1Hz），4.52（4H,s），4.54（4H,s）， 5.09（2H,br），6.7-6.8（8H,m），7.0-7.2（10H,m），7.40-7.43（2H,m），7.5 -7.7（2H,m） MASS（m/z）：587および585（M++1），551 ２） （２Ｓ）-３−フェノキシ−１−［［（２ＲＳ）−４，４−ビス（４−エ トキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］−２−プロパノー ル蓚酸塩（１：１） mp：52−56℃ IR（フィルム）：3400，1750，2980，1600cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.23-1.30（18H,m），2.0-3.4（10H,br），3.85（6H,br） ，4.1-4.3（10H,m），4.45-4.50（8H,m），6.7-7.3（26H,m） MASS（m/z）：580（M++1），506，494実施例13 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］ アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（4.07ｇ）を常法により対応する遊離塩 基に変換する。得た遊離塩基を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（13.8ml）とメタノ ール（61ml）との混合物に溶解させ、つぎに、生じた溶液を室温で２時間撹拌し 、減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させ、溶液を１Ｎ塩酸（13.8ml）で中 和する。沈殿した粉末を濾取し、乾燥し、酢酸エチルから粉末化して、（−）− （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２− ［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキフェニル）−２ −ブチル］アミノ］エタノール（Ａ異性体）（3.35ｇ）を粉末として得る。 mp：147℃（分解） IR（ヌジョール）：3650-3100，2750-2300，1725，1210cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：1.16（3H,d,J=7.1Hz），1.85（1H,m），2.5-3.1（4H,m ），3.93（1H,m），3.2-5.2（2H,br），4.43（4H,s），4.87（1H,br d,J=8.8Hz ），6.75（4H,m），7.08（2H,d,J=8.6Hz），7.17（2H,d,J=8.6Hz），7.36（3H,m ），7.44（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：528および530（M++1）実施例14 （−）-（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］ エタノール（Ａ異性体）（3.14ｇ）の塩化水素のエタノール溶液（63ml）中懸濁 液を、室温で5.5時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと重炭 酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに 付す。ジクロロメタン−エタノール混合物を用いて溶出して油状物を得 て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（−）−（１Ｒ）−１− （３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エ トキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］ エタノール（Ａ異性体）（2.16ｇ）を粉末として得る。 mp：55−60℃ IR（KBr）：3500，3288，1753，1203cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.08（3H,d,J=6.2Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.6-2.4 （1H,br），1.86-2.01（1H,m），2.03-2.18（1H,m），2.37（1H,dd,J=12.1,9.0H z），2.46（1H,m），2.94（1H,dd,J=12.1,3.5Hz），4.01（1H,t,J=7.8Hz），4.2 5（2H,q,J=7.1Hz），4.26（2H,q,J=7.1Hz），4.50（1H,dd,J=9.0,3.5Hz），4.57 （4H,s），6.82（4H,d,J=8.7Hz），7.08-7.27（7H,m），7.33（1H,br s） （+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M++1） 元素分析：C32H38ClNO7として、 計算値：Ｃ65.80，Ｈ6.56，Ｎ2.40 実測値：Ｃ65.98，Ｈ6.53，Ｎ2.34実施例15 実施例14と同様にして、次の化合物を得る。 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］ アミ ノ］エタノール（Ｂ異性体） mp：66.7-69.2℃ IR（ヌジョール）：3100，1750cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）：0.955（3H,d,J=6.1Hz），1.19（6H,t,J=7.1Hz），1.81 （1H,m），1.99（1H,m），2.25（1H,m），2.50（1H,m），2.6（1H,m），3.96（1 H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.53（1H,m），4.690（2H,s），4.695（2H,s） ，6.7-6.8（4H,m），7.0-7.2（4H,m），7.2-7.4（4H,m） MASS（m/z）：586および584（M++1）実施例16 60％水素化ナトリウム（31.9ｇ、ｎ−ヘキサンで洗う）のジメチルスルホキシ ド（0.5ml）中懸濁液に、室温で撹拌下、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１ −（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４− ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（200mg）のジメチル スルホキシド（２ml）溶液を徐々に加える。生じた混合物を50℃でしばらく撹拌 し、室温まで冷却し、これに、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（25.6mg） を加える。反応混合物に、氷冷下、ブロモ酢酸エチル（133mg）を加え、生じた 混合物を室温で３日間撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配する。酢 酸エチル層を水（２回）および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で蒸発させる。油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。トル エン−酢酸エチル混合物で溶出し、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液で処理して、 （−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２ Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）− ２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体）（152mg）を無定形粉末と して得る。 mp：73−88℃ IR（ヌジョール）：3170，2600，1750，1200cm-1 NMR（CDCl3，δ）：1.2-1.4（9H,m），1.98-2.13,2.87-3.28および3.93-3.98 （計 5H,br），4.2-4.3，4.5-4.7および4.4-6.2（計 13H,m），6.7-7.9（17H, m） （+）APCI-MASS（m/z）：674および676（M++1）Detailed Description of the Invention   Ethanolamine derivatives useful for treating gastrointestinal disorders Technical field   This invention relates to novel ethanolamine derivatives useful as medicines and their pharmaceuticals. It relates to pharmaceutically acceptable salts. Background technology   Some ethanols with antispasmodic and relaxing effects on smooth muscle spasm Amine derivatives are disclosed, for example, in European Patent Application Publication Nos. 0211721, 0255415 and 0383686 and International Publications WO92 / 18461 and WO93 / 15041 Is known. Disclosure of the invention   This invention accepts new ethanolamine derivatives and their pharmaceutically acceptable Regarding salt.   More specifically, the present invention provides intestinal selective sympathomimetic action, anti-ulcer action, anti-pancreatitis action. , A novel ethanolamine derivative having lipolytic activity and anti-urinary frequency effect, and Pharmaceutically acceptable salts thereof, methods for producing them, and pharmaceutical compositions containing them Of gastrointestinal diseases caused by smooth muscle spasm in humans and animals Methods of using them medically and / or prophylactically, more particularly irritable bowel Syndrome, gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, enteritis, gallbladder, cholangitis, urinary stone, etc. And / or prevention of convulsions or hypermotility in cases; gastric ulcer, twelve Ulcers such as digital ulcers, peptic ulcers, ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs Treatment and / or prophylaxis; neurosuria, neurogenic bladder disorder, nocturia, instability Excretion of urinary frequency, urinary incontinence such as bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis Treatment and / or prevention of urinary disorders; and pancreatitis, obesity, diabetes, glaucoma, caries It relates to a method for the treatment and / or prevention of depression and the like.   An object of the present invention is to provide intestinal selective sympathomimetic action, antiulcer action, and lipolytic action. And useful new and useful ethanolamine derivatives having anti-urinary frequency and their effects It is to provide a pharmaceutically acceptable salt.   Another object of the present invention is a method for producing the ethanolamine derivative and salts thereof. Is to provide.   Another object of this invention is to provide the ethanolamine derivatives and their pharmaceuticals. It is to provide a pharmaceutical composition containing an acceptable salt as an active ingredient.   Still another object of the present invention is to provide the ethanolamine derivative and pharmaceuticals thereof. And the salts acceptable therefor are used to treat the above-mentioned diseases in humans or animals and And / or to provide a preventative medical method.   The ethanolamine derivative aimed at by the present invention is novel and has the following general formula [ I]: [Wherein, R1Is an aryl group, an aryloxy lower alkyl group or a heterocyclic group Yes, each is halogen, hydroxy, protected hydroxy, aryloxy , Lower alkoxy, halo lower alkoxy, nitro, cyano, amino and acyl Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of amino,   R2Is hydrogen or an N-protecting group,   R3Is a lower alkoxy group substituted with acyl,   RFourIs a lower alkoxy group substituted with acyl,   A means lower alkylene, respectively] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.   The object compound [I] or a salt thereof can be produced by the following production method.Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 Manufacturing method 5 [Wherein, R1, R2, R3, RFourAnd A are each as defined above, An alkoxy group, An alkoxy group, , ,   RFiveIs a lower alkyl group substituted with acyl,   X is an acid residue]   In the description above and below herein, it is to be included within the scope of the present invention. Suitable examples of the various definitions are described in detail below.   The term "lower" means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. I shall.   Preferred "halogen" as well as preferred "halo lower alkoxy" Examples of the halo moiety include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and among them, preferred Is chlorine or bromine.   Suitable expressions for "lower alkyl" and "aryloxy lower alkyl" Suitable lower alkyl moieties in are methyl, ethyl, propyl, isoprop Pill, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl Examples thereof include linear or branched ones.   Suitable “lower alkylene” includes methylene, ethylene, trimethylene, te Tramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methyl ethylene, ethyl ethyl Examples include linear or branched ones such as len and dimethyl ethylene. Is also preferably C1~ CFourThose of ethylene and methyl ethyl are more preferred. Len, ethyl ethylene or dimethyl ethylene.   In the preferred "lower alkoxy" as well as "halo lower alkoxy" Suitable lower alkoxy moieties include methoxy, ethoxy, propoxy, isopoxy. Examples include linear or branched ones such as ropoxy, butoxy, and pentyloxy. And especially preferred is C1~ CFourAnd more preferably methoxy Is.   As "protected hydroxy", hydroxy protected by a conventional method For example, lower alkoxy lower alkoxy [eg methoxymethoxy, etc.], lower Alkoxy lower alkoxy lower alkoxy [eg methoxyethoxymethoxy Etc.], substituted or unsubstituted ar lower alkoxy [eg benzyloxy, nit Substituted lower alkoxy, such as [robenzyloxy, etc.], lower alkanoyloxy [ For example, acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy, etc.], aroyl Oxy [eg benzoyloxy, fluorenecarbonyloxy, etc.], lower Alkoxycarbonyloxy [eg methoxycarbonyloxy, ethoxycarboxyl Rubonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy Ci, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tertiary butoxy Cycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbo Nyloxy, etc.], substituted or unsubstituted ar lower alkoxycarbonyloxy For example, benzyloxycarbonyloxy, bromobenzyloxycarbonyloxy Etc.], etc., acyloxy, tri-lower alkylsilyloxy [eg trime Etc.] and the like.   Suitable "aryl" and "aryloxy" and "aryloxy lower Suitable aryl moieties in the expression "alkyl" include unfused or fused moieties. Aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl, lower alkyl Substituted phenyl [eg tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl, ditertiary butyl Ruphenyl, etc.], indenyl, indanyl and the like, among which preferred Is phenyl or naphthyl.   Suitable "aryloxy lower alkyl" is phenoxymethyl, phenoxy Phenoxy lower alkyl such as xyethyl, naphthoxymethyl, naphthoxyethyl And naphthoxy lower alkyl such as phenyl. It is xymethyl.   Suitable “heterocyclic group” includes a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Saturated or unsaturated, containing at least one heteroatom selected , Monocyclic or polycyclic heterocyclic groups, and preferred heterocyclic groups include Unsaturated 3 to 6 membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example pyrrolyl, Pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , Pyridazinyl, triazolyl [eg 4H-1,2,4-triazolyl, 1 H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.], tet Razolyl [eg, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.] and the like; Saturated 3 to 6 membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms [eg pyrrolidinyl , Imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc.]; Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-5 nitrogen atoms, such as indolyl, iso Indolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, Indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [eg tetra An N-containing heterocyclic group such as zolo [1,5-b] pyridazinyl and the like; Unsaturated 3-6 membered heteromonocyclic group containing one oxygen atom, such as pyranyl, free Such as Le; Unsaturated 3-6 membered heteromonocyclic group containing 1-2 sulfur atoms, such as thienyl. Th; Unsaturated 3- to 6-membered heteromonocyclic ring containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms Groups such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [eg 1 , 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-o Xadiazolyl, etc.] etc .; Saturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms [Eg morpholinyl, etc.]; Unsaturated condensed heterocyclic group containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms Examples are benzoflazanyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, etc.] ; Unsaturated 3- to 6-membered heteromonocyclic ring containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms Groups such as thiazolyl, thiadiazolyl [eg 1,2,4-thiadiazolyl 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl Etc]; Saturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms [Eg thiazolidinyl, etc.]; Unsaturated fused heterocyclic group containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms For example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc.]; Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1-2 oxygen atoms [eg benzofuranyl, Benzodioxolyl, etc.] And the like. Among them, pyridyl is preferable.   Preferred "acyl" as well as the preferred acyl moiety in the expression "acylamino" As the component, carboxy; esterified carboxy; lower alkyl, lower alkyl Lucoxy lower alkyl, arylsulfonyl, lower alkylsulfonyl or compound Carbamoyl which may be substituted with a cyclic group; lower alkanoyl; aroyl; Heterocyclic carbonyl and the like can be mentioned.   Esterified carboxy includes substituted or unsubstituted lower alkoxycarboxyl Bonyl [eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbo Nyl, butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 2-iodoethoxyca Lubonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.], substituted or absent Substituted aryloxycarbonyl [eg phenoxycarbonyl, 4-ni Trophenoxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.], substituted or Unsubstituted ar-lower-alkoxycarbonyl [eg benzyloxycarbonyl, fluorine Enetyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 4-nitroben Etc.] and the like. Among them, preferred are lower alcohols. It is xycarbonyl.   Carbamoyl substituted with lower alkyl includes methylcarbamoyl, ethyl Lucarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarb Vamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl and the like can be mentioned.   Carbamoyl substituted with lower alkoxy lower alkyl includes methoxymeth Tylcarbamoyl, methoxyethylcarbamoyl, ethoxymethylcarbamoyl , Ethoxyethylcarbamoyl and the like.   Carbamoyl substituted with arylsulfonyl includes phenylsulfonyl Examples thereof include carbamoyl and tolylsulfonylcarbamoyl.   Carbamoyl substituted with lower alkylsulfonyl includes methylsulfonyl Lucarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl and the like can be mentioned.   Carbamoyl substituted with a heterocyclic group may be substituted with a heterocyclic group as described above. Some of them are listed.   As lower alkanoyl, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, triflu Substituted or non-substituted ones such as oroacetyl may be mentioned, and among them, preferable one is , Acetyl, propionyl, butyryl or pivaloyl.   Aroyl includes benzoyl, naphthoyl, toluoyl, di (tertiary butyl) ) Benzoyl and the like.   The heterocyclic moiety in the expression "heterocyclic carbonyl" means a heterocyclic group. What was mentioned above is mentioned.   "N-protecting group" means acyl, for example, substituted or unsubstituted lower alkanoyl. [Eg formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, etc.] , Phthaloyl, lower alkoxycarbonyl [eg tertiary butoxycarbonyl , Tertiary amyloxycarbonyl, etc.], substituted or unsubstituted aralkyloxyca Rubonyl [eg benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbal] Bonyl, etc.], substituted or unsubstituted arenesulfonyl [eg benzenesulfon Nyl, tosyl, etc.], nitrophenylsulfenyl, al lower alkyl [even Such as trityl, benzyl, etc., and among them, preferred is benzyl. Such as phenyl lower alkyl.   Suitable "halogen, hydroxy, protected hydro Xy, aryloxy, lower alkoxy, halo lower alkoxy, nitro, cyano And aryloxy substituted with a substituent selected from the group consisting of: “Lower alkyl” refers to an aryl substituted with a substituent selected from the above group. And lower alkyl substituted with ruoxy.   Suitable "acid residue" includes halogen [eg fluoro, chloro, bromo, Iodo], arenesulfonyloxy [eg benzenesulfonyloxy, Siloxy etc.], alkanesulfonyloxy [eg mesyloxy, ethane Sulfonyloxy and the like] and the like, and among them, halogen is preferable. .   Preferred compound [I] is R1Is phenyl optionally substituted with halogen A group, a naphthyl group, a phenoxymethyl group, or a pyridyl group, R2Is hydrogen Yes, R3Is an esterified carboxy or a carboxy-substituted lower An alkoxy group, RFourIs esterified carboxy or carboxy A substituted lower alkoxy group, wherein A is a lower alkylene group.   More preferred compound [I] is R1Is a phenyl group substituted with halogen , R2Is hydrogen and R3Is substituted with lower alkoxycarbonyl or carboxy A lower alkoxy group represented by RFourIs lower alkoxycarbonyl or carboxy With a lower alkoxy group substituted with Si And A is a lower alkylene group.   The most preferred compound [I] is R1Is a phenyl group substituted with halogen , R2Is hydrogen and R3Is a methoxy group substituted with a lower alkoxycarbonyl Yes, RFourIs a methoxy group substituted with a lower alkoxycarbonyl, and A is low It is a primary alkylene group.   The pharmaceutically acceptable salt of the target compound [I] is a conventional non-toxic salt such as an inorganic salt. Acid addition salts [eg hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.], organic acid addition Salts [eg formate, acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, phosphate Malate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluene Ruphonate, etc.], alkali metal salt [eg sodium salt, potassium salt, etc.] And so on.   The production method of the target compound [I] is described in detail below.Manufacturing method 1   The target compound [I] or a salt thereof is obtained by converting the compound [II] into a compound [III] or a salt thereof. It can be produced by reacting with a salt.   Suitable salts of the compound [III] are the same as those exemplified for the compound [I]. The same thing can be mentioned.   The reaction is an alkali metal carbonate [eg sodium carbonate, potassium carbonate, etc.] , Alkaline earth metal carbonates [eg magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.] , Al Potassium metal bicarbonate [eg sodium bicarbonate, potassium bicarbonate], low tri Primary alkyl amines [eg trimethylamine, triethylamine, etc.], pico It is preferably carried out in the presence of a base such as phosphorus.   The reaction is usually carried out in conventional solvents such as alcohols [eg methanol, ethanol. Nol, propanol, isopropanol, etc.], diethyl ether, tetrahi In drofuran, dioxane, or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction carry out.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.Manufacturing method 2   The target compound [Ib] or a salt thereof is an N-protected compound [Ia] or a salt thereof. It can be produced by subjecting the group to elimination reaction.   Suitable salts of the compounds [Ia] and [Ib] are exemplified by the compound [I]. The same can be mentioned as shown.   This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.   Hydrolysis is preferably carried out in the presence of an acid, including a base or Lewis acid. To do.   Suitable bases include alkali metals [eg sodium, potassium, etc.], Alkaline earth metals [eg magnesium, potassium, etc.], their hydroxides Or Carbonates or bicarbonates, hydrazines, trialkylamines [eg trimethyl Amine, triethylamine, etc.], picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3 ． 0] nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1, Inorganic bases such as 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and An organic base is mentioned.   Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloro acid. Acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.], inorganic acids [eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, salts Hydrogen fluoride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, etc.] and acid addition salt compounds [eg pyridine salt] Acid salts and the like].   Using trihaloacetic acid [eg trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.] Desorption in the presence of cation scavengers [eg anisole, phenol, etc.] Is preferably carried out.   The reaction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.], salt Methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, these In a solvent or any other solvent that does not adversely affect the reaction. Give. A liquid base or acid can also be used as a solvent. Reaction temperature is particularly limited The reaction is usually carried out under cooling or heating without being determined.   Suitable reduction methods for the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.   Suitable reducing agents to be used for chemical reduction are metals [eg tin, zinc, iron, etc.]. Or metal compounds [eg chromium chloride, chromium acetate, etc.] and organic or inorganic acids [For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfone Acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.].   Suitable catalysts to be used for catalytic reduction are platinum catalysts [eg platinum plates, spongy platinum. , Platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.], palladium catalyst [eg Sponge-like palladium, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, colloid Palladium, palladium / barium sulfate, palladium / barium carbonate, etc.], Ni Nickel catalyst [eg reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.] Baltic catalyst [eg reduced cobalt, Raney cobalt, etc.], iron catalyst [eg Reduced iron, Raney iron, etc.], copper catalyst [eg reduced copper, Raney copper, Ullmann copper, etc. ] And other conventional ones.   When the N-protecting group is benzyl, the reduction is achieved with a palladium catalyst [for example Black radium, palladium-carbon, etc.] and formic acid or its salts [eg ammonium formate] And the like].   The reduction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, propanol]. Etc.], chlorobenzene, N, N-dimethylformamide, mixtures thereof , Etc. in a conventional solvent that does not adversely affect the reaction. It If the above-mentioned acids used for chemical reduction are liquid, It can also be used as a solvent. The solvent to be used for catalytic reduction is the above-mentioned solvent. In addition to the medium, other conventional solvents such as diethyl ether, dioxane, tetra Hydrofuran and the like, or mixtures thereof.   The reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. carry out.   In this reaction, R3Is a lower alkyl substituted with an esterified carboxy Is Coxy and / or RFourWas replaced by esterified carboxy When the compound [Ia] which is a lower alkoxy is used as a starting compound, the reaction Depending on the condition, R3Is lower alkoxy substituted with carboxy, and / Or RFourA compound [Ib] is obtained in which is lower alkoxy substituted with carboxy. Sometimes it is. This case is also included in the scope of the present invention.Manufacturing method 3   The target compound [Id] or a salt thereof is a compound [Ic] or a salt thereof deesterified. It can be produced by subjecting it to a reaction.   Suitable salts of the compound [Ic] include those as exemplified for the compound [I]. Organic acid or organic acid addition salts may be mentioned.   Suitable salt of the compound [Id] is the compound [I] The same as those exemplified can be mentioned.   The reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.   Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids, including Lewis acids. Good Suitable bases include alkali metals [eg lithium, sodium, potassium Lithium, etc.], alkaline earth metals [eg magnesium, calcium, etc.], Their hydroxides or carbonates or bicarbonates, trialkylamines [eg Trimethylamine, triethylamine, etc.], picoline, 1,5-diazabisik [4.3.0] Nona-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct Inorganic salts such as tan and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene Groups and organic bases. Suitable acids include organic acids [eg formic acid, vinegar Acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.], inorganic acid [even For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, etc.] and Lewis acids [eg tribromination] And boron].   The reaction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.] Siren, diethylene glycol monomethyl ether, methylene chloride, tetrahydr Solvents such as lofran, mixtures of these, and any other that does not adversely affect the reaction. Perform in solvent. A liquid base or acid can also be used as a solvent. The reaction temperature is There is no particular limitation, and the reaction is usually performed under cooling or heating.   The reduction is performed with 4-nitrobenzyl, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethane. It is preferably applicable to elimination of ester moieties such as chill. Reduction suitable for the elimination reaction Methods include chemical reduction and catalytic reduction.   Suitable reducing agents to be used for chemical reduction are metals [eg tin, zinc, iron, etc.]. Or metal compounds [eg chromium chloride, chromium acetate, etc.] and organic or inorganic acids [For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfone Acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.].   Suitable catalysts to be used for catalytic reduction are platinum catalysts [eg platinum plates, spongy platinum. , Platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.], palladium catalyst [eg Sponge-like palladium, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, colloid Palladium, palladium / barium sulfate, palladium / barium carbonate, etc.], Ni Nickel catalyst [eg reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.] Baltic catalyst [eg reduced cobalt, Raney cobalt, etc.], iron catalyst [eg Reduced iron, Raney iron, etc.], copper catalyst [eg reduced copper, Raney copper, Ullmann copper, etc. ] And other conventional ones.   The reduction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, propanol]. Etc.], N, N-dimethylformamide, mixtures thereof, etc. It is carried out in a conventional solvent which does not have an influence. Also, chemical reduction If the above acids to be used for are liquid, use them also as a solvent. it can. Incidentally, as the solvent suitable for use in the catalytic reduction, the above-mentioned solvents, Other conventional solvents such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran Or a mixture thereof.   Although the reaction temperature of this reaction is not particularly limited, it is usually under cooling or heating. The reaction is carried out.   In this reaction, R2Is a compound [Ic] having an N-protecting group as a starting compound. When used as R, depending on the reaction conditions, R2A compound [Id] in which is hydrogen is obtained May be In this case also, it is included in the scope of this reaction.Manufacturing method 4   The target compound [Ic] or a salt thereof is a compound [Id] or a carboxy group thereof. Reacting reactive derivatives or salts thereof with hydroxy compounds in Can be manufactured by   Inducing reactivity of compounds [Ic] and [Id] and their carboxy groups Suitable salts of the body include those exemplified for the compound [I]. Be done.   Suitable reactive derivative at the carboxy group of the compound [Id] is acid halo. Examples thereof include genides [eg acid chlorides, acid bromides, etc.].   Suitable hydroxy compounds include alcohol [ For example, methanol, ethanol, propanol, benzyl alcohol, 2-dimethyl. Luminoethanol and the like], phenol, naphthol and the like.   The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran. , Dioxane, methylene chloride, and any other organic solvent that does not adversely affect the reaction Carried out in.   When the hydroxy compound is in a liquid state, it can also be used as a solvent. It   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.   When the compound [Id] is used in the reaction in the form of a free acid, an acid or a conventional condensing agent is used. , N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-Morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-(4-die Cylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodiimi N; N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-dime Cylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis (2-methyl) Imidazole); pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine; dipheni Luketen-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy- 1-Chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Isopropolyphosphate Pill; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); trichloride Phosphorus; Diphenylphosphoryl azide; Diphenyl chlorophosphate; Diphenylphosphine Acid chloride; thionyl chloride; oxalyl chloride; lower alkyl haloformate [even For example, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.]; triphenylphosphine 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl hydroxide -5- (m-sulfophenyl) isoxazolium inner salt; 1- (p-chloro Benzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N, N -Dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloroethyl chloroformate So-called Vilsmeier's reagent prepared by reaction with chlorine, phosphorus oxychloride, etc .; It is preferred to carry out the reaction in the presence of   Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoric acid. Acetic acid, trichloroacetic acid, etc.], inorganic acids [eg hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid , Hydroiodic acid, sulfuric acid, etc.].   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method 5   The target compound [Ie] or a salt thereof is the compound [IV] or a salt thereof. ] It can manufacture by reacting with.   Suitable salts of the compound [Ie] and the compound [IV] are the same as those of the compound [1]. The same thing as I can do it.   When a compound [V] in which X is a halogen is used in this reaction, an alkali metal [Eg lithium, sodium, potassium, etc.], its hydroxide, carbonate or Is bicarbonate [eg sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, etc.] , Alkaline earth metals [eg calcium, magnesium, etc.], alkali metals Hydrides [eg sodium hydride], alkaline earth metal hydrides For example, calcium hydride, etc.], alkali metal alkoxides [eg sodium Methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide, etc.], Lithium metal alkoxides [eg magnesium methoxide, magnesium ethoxide A base such as xide] or an alkali metal iodide [eg sodium iodide] , Potassium iodide, etc.] and the like.   In addition, the reaction can also be carried out using a phase transfer catalyst [eg tetra-n-butylammonium bromide. It is also preferable to carry out in the presence of   This reaction is usually carried out in conventional solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, Aromatic hydrocarbons [eg, benzene, toluene, xylene, etc.], N, N-dimethyl Tylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, mixtures of these or It is carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction. The compound [V] is a liquid If it is It can also be used as a solvent.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.   Starting compounds [IIIa], [IIIb], [IIIc], [IV] and [IVb] or Those salts can be prepared by the following production method.Manufacturing method A Manufacturing method B Manufacturing method C Manufacturing method D Manufacturing method E Manufacturing method F Manufacturing method G Manufacturing method H As defined in   R6Is lower alkyl,   R7Is lower alkyl]   The method for producing the above-mentioned starting compound will be described in detail below.Manufacturing method A   Compound [VII] or a salt thereof is dealkylated to Compound [VI] or a salt thereof. It can be prepared by applying   Suitable salts of the compound [VI] include inorganic salts such as those exemplified for the compound [I]. Acid or organic acid addition salts are mentioned.   Suitable salts of the compound [VII] include compounds [I] And the same as those exemplified above.   The reaction is carried out using acids including Lewis acids [eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, trisodium]. Boron bromide, boron trichloride, etc.], boron tribromide-methyl sulfide complex or tri-iodine lower It is carried out in the presence of an alkylsilyl [eg trimethylsilyl iodide, etc.].   The reaction is usually water, acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixture of these. It is carried out in a solvent such as a product, or any other solvent that does not adversely influence the reaction. Note that When the above acids are liquid, they can also be used as a solvent.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method B   Compound [VIIb] or a salt thereof is prepared by converting compound [VIIa] or a salt thereof into an N-protecting group. It can be prepared by subjecting it to an elimination reaction.   Suitable salts of the compounds [VIIa] and [VIIb] are the compounds [I] The same thing as illustrated is mentioned.   This reactionManufacturing method 2Can be carried out in substantially the same way as Embodiments and reaction conditions [for example, solvent, reaction temperature, etc.],Manufacturing method 2Nitsu Please refer to the explanation given above.Manufacturing method C   Compound [VIIa] or a salt thereof can be prepared by converting compound [VIIb] or a salt thereof into an N-protecting group. It can be prepared by subjecting it to an introduction reaction.   Suitable salts of the compounds [VIIa] and [VIIb] are the compounds [I] The same thing as illustrated is mentioned.   Suitable N-protecting group-introducing agents used in this reaction include halogens of the above N-protecting groups. Compounds such as acetyl chloride, tert-butoxycarbonyl chloride, benzyl chloride , Benzyl bromide, di-tert-butyl dicarbonate, benzaldehyde and reducing agent And sodium cyanoborohydride, etc.] and the like.   The reaction isManufacturing method 1It is preferably carried out in the presence of a base, as described under.   The reaction is usually carried out in conventional solvents such as water, alcohols [eg methanol, Ethanol, etc.], tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, N, N-dime Tylformamide, any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or Carry out in a mixture thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method D   Compound [IIIa] or a salt thereof is the same as compound [VII] or a salt thereof. Can be prepared by reacting with It   Suitable salts of the compounds [IIIa] and [VII] are exemplified by the compound [I]. The same as shown is mentioned.   When a compound [V] in which X is a halogen is used in this reaction, a base, for example, For example, alkali metal [eg lithium, sodium, potassium, etc.], its hydroxide , Carbonate or bicarbonate [eg sodium hydroxide, potassium carbonate, bicarbonate Potassium, etc.], alkaline earth metals [eg calcium, magnesium, etc.] , Alkali metal hydrides [eg sodium hydride], alkaline earth metals Hydride [eg calcium hydride], alkali metal alkoxide [tato] Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide Etc.], alkyl earth metal alkoxides [eg magnesium methoxide, Gnesium ethoxide, etc.] or alkali metal iodide [eg sodium iodide] The reaction is preferably carried out in the presence of thorium, potassium iodide, etc.].   In addition, phase transfer catalysts such as tetra-n-butylammonium bromide It is also preferred to carry out the reaction in the presence.   This reaction is usually carried out in conventional solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, Aromatic hydrocarbons [eg, benzene, toluene, xylene, etc.], N, N-dimethyl Chilho For lumamide, dimethyl sulfoxide, acetone, mixtures of these, and other reactions It is carried out in any solvent that does not adversely affect. When the compound [V] is liquid Can also be used as a solvent.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Manufacturing method E   Compound [IIIc] or a salt thereof can be prepared by converting compound [IIIb] or a salt thereof into an N-protecting group. It can be prepared by subjecting it to the elimination reaction.   Suitable salts of the compounds [IIIb] and [IIIc] are the compounds [I] The same thing as illustrated is mentioned.   This reactionManufacturing method 2Can be carried out in substantially the same way as Embodiments and reaction conditions [for example, solvent, reaction temperature, etc.],Manufacturing method 2Noto Please refer to the explanation at the time.Manufacturing method F   Compound [IIIb] or a salt thereof is obtained by converting compound [IIIc] or a salt thereof into an N-protecting group. It can be prepared by subjecting to the introduction reaction of.   Suitable salts of the compounds [IIIb] and [IIIc] are the compounds [I] The same thing as illustrated is mentioned.   This reactionManufacturing method CCan be implemented in substantially the same way as Therefore, the reaction mode and reaction conditions of this reaction [eg solvent, reaction temperature, etc.] As forManufacturing method CPlease refer to the explanation in.Manufacturing method G   Compound [IV] or a salt thereof is the same as Compound [II] or a salt thereof. It can be prepared by reacting.   Suitable salts of the compounds [IV] and [VII] are exemplified by the compound [I]. The same thing as what was done is mentioned.   This reactionManufacturing method 1Can be carried out in substantially the same way as Embodiments and reaction conditions [for example, solvent, reaction temperature, etc.],Manufacturing method 1In See description.Manufacturing method H   Compound [IVb] or a salt thereof can be prepared by converting compound [IVa] or a salt thereof into an N-protecting group. It can be prepared by subjecting it to an elimination reaction.   Suitable salts of the compounds [IVa] and [IVb] are exemplified by the compound [I]. The same as shown is mentioned.   This reactionManufacturing method 2Can be carried out in substantially the same way as Embodiments and reaction conditions [for example, solvent, reaction temperature, etc.],Manufacturing method 2In See description.   The compound obtained by the above production method is powdered, recrystallized, or subjected to column chromatography. Isolation and purification can be performed by standard methods such as Can be converted to salt.   Compound [I] and other compounds have one or more stereoisomers due to the asymmetric carbon atom. However, all such isomers and mixtures thereof are within the scope of this invention. Are included in.   The target compound [I] and its pharmaceutically acceptable salts are intestinal selective sympathetic nerve-like It has an action, an anti-ulcer action, an anti-pancreatitis action, a lipolytic action, and an anti-urinary frequency action. And / or the treatment of gastrointestinal disorders caused by smooth muscle spasm in animals It is useful for prevention, and more specifically, irritable bowel syndrome, gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer Treatment of convulsions or hyperactivity in cases such as ulcer, enteritis, cholecystitis, cholangitis, urine crystals And / or prophylaxis; gastric ulcer, duodenal ulcer, peptic ulcer, non-steroidal anti-inflammatory Treatment and / or prevention of ulcers such as those caused by drugs; Neurogenic bladder disorder, nocturia, unstable bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostate Treatment and / or prophylaxis of micturition in cases such as inflammation, dysuria such as urinary incontinence; and Useful for treating and / or preventing pancreatitis, obesity, diabetes, glaucoma, depression, etc. is there.   In order to demonstrate the usefulness of the target compound [I], the pharmacological data of the compound [I] are shown below. Shown below.Test 1 Effects on the distal colon of the isolated rat (I) Test method:   Male SD rats (180-230g) are used. Animals were fasted for 24 hours prior to testing Let Immediately after slaughter, the distal colon was removed and 95% O at 37 ° C.25% CO2The aerating tie Place in an organ bath containing 25 ml of loading solution. Attach the section under 0.5g tension , Record spontaneous isometric contractions. After the motility becomes uniform, it can be used as an organ bath. Test compound is added and contraction is observed over 30 minutes. Yield before and after addition of test compound The shrinkage is compared to calculate the effect of the test compound. (Ii) Test results: Test 2 Effects on the uterus of the isolated non-pregnant rat (I) Test method:   Female SD rats (150-180 g) are used. 48 hours of use Estradiol (Ova hormone benzoate : Trademark, Teikoku Organ Pharmaceutical Co., Ltd.) was subcutaneously administered at a dose of 40 μg / individual to induce estrus Emit. Animals are sacrificed and uterine horns are removed. 95% O at 37 ℃ for each piece25% CO2To It is stored under a tension of 1 g in an organ bath containing 25 ml of aerated lock liquid. Isometric Record contraction. After the spontaneous contraction became uniform, the test compound was placed in the organ bath. Add. Observe movement for 20 minutes. Compare the shrinkage before and after adding the test compound , Calculate the effect of the test compound. (Ii) Test results:   For medical purposes, the compound [I] of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts are Solid, semi-solid or liquid form suitable for oral, parenteral or topical administration Of the compound as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic excipient. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation containing the product as an active ingredient. The pharmaceutical preparation is a capsule Drug, tablet, sugar-coated tablet, granule, suppository, liquid, lotion, inhalation It may be an agent, an ophthalmic preparation, a suspension, an emulsion, an ointment, a gel and the like. If desired For these preparations, auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers, and other conventional Additives can be added.   The dose of compound [I] may vary depending on the age and condition of the patient, The average single dose of [I] is about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 10 00 mg may be useful in the treatment of the above diseases. Generally, 0.1 mg / individual A dose of between about 1,000 mg / individual may be administered.   The following preparations and examples are given for the purpose of illustrating the invention. ItProduction example 1   3,3-Bis (4-methoxyphenyl) propionic acid (1.00 g) and benzyl acetate To a mixture of min (0.56 g) in methanol (20 ml) was added 1,1'-carbonyldiyne. Midazole (0.62g) is added in small portions. Reaction mixture at room temperature for 2 days Stir and partition between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer is 1N hydrochloric acid, 1N hydroxy acid Wash sequentially with sodium chloride solution (twice) and brine, then dry over magnesium sulfate. And the solvent was evaporated under reduced pressure to give N-benzyl-3,3-bis (4-methoxyphenol). Phenyl) propionamide (0.78 g) is obtained as a colorless powder.   mp: 118-120 ° C   IR (Nujol): 3250, 1630, 1600, 800, 740, 720 cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 2.86 (2H, d, J = 8.0Hz), 3.77 (6H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.7) Hz), 4.50 (1H, t, J = 8.0Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.70-6.90 (6H, m), 7. 10-7.30 (7H, m)   MASS (m / z): 375 (M+), 227,91Production example 2   N-benzyl-3,3-bis (4-methoxyphenyl) propionamide (0. A mixture of 78 g) and dry tetrahydrofuran (20 ml) was added at room temperature to aluminum hydride. Add lithium lithium (100 mg). The reaction mixture is heated under reflux for 6 hours. cold After that, brine and diethyl ether are added to the reaction mixture, and the resulting mixture is filtered. It The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Let Column chromatography of the residue (silica gel, dichloromethane: me After purification with tanol = 50: 1, N-benzyl-3,3-bis (4-methoxy) Cyphenyl) propylamine (0.56 g) is obtained as a pale yellow oil.   IR (film): 3300, 2840, 1610, 740, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ); 1.49 (1H, br s), 2.10-2.35 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.71 (2H, s), 3.76 (6H, s), 3.92 (1H, t, J = 7.9Hz), 6.70-6.90 (4H, m ), 7.10-7.35 (9H, m)   MASS (m / z): 361 (M+), 227, 91 Production Example 3   3,3-Bis (4-methoxyphenyl) propionic acid (1.41g) and dried dichloromethane To a mixture with dichloromethane (10 ml), 1,1'-carbonyldiimidazole (1.5 g) is added portionwise and stirred at room temperature for 2 days. Add water to the mixture and The organic layer is separated off, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. Residue In 3 mL of dry tetrahydrofuran (1.5 ml). Ethyl ether solution (1.8 ml) is added dropwise and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer is 1N sodium hydroxide Rinse solution and brine, dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure. It The residue was subjected to column chromatography (silica gel, n-hexane: ethyl acetate). = 50: 1) and 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -3-peptone. Ntanone (0.96 g) is obtained as a colorless oil. This one, without further purification , Used for the next reaction.Production Example 4   N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butylamine ( 1.357 g) in 1.0 M boron tribromide-methyl sulfide complex solution in methylene chloride (18.1 ml) Dissolve and stir at room temperature for 16 hours, then under reflux for 10.5 hours, in aqueous sodium bicarbonate. And extract with ethyl acetate. Wash the extract with saline and dry it over sodium sulfate. And 4N salt Treatment with hydrogen chloride in ethyl acetate gave N-benzyl-4,4-bis (4-hydro). Xyphenyl) -2-butylamine hydrochloride (1.53 g) is obtained as an amorphous powder.   mp: 86-94 ℃ (decomposition)   IR (film): 3450, 2800-2350, 1230cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.0 (1H, m), 2.6-2.85 (2H, m) , 3.87 (1H, m), 4.14 (2H, br s), 6.65 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5H) z), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.39 (3H, m), 7.55 (2H, m), 9.23 (2H, s), 9.26 (2H, s), 11.97 (1H, br s)   MASS (m / z): 347 (M+), 134, 91 (standard)Production Example 5   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 4. 1) N-benzyl-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-2 -Butylamine   mp: 203-208 ℃   IR (Nujol): 3250, 2500, 1610, 830, 820, 770, 740cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 0.93 (6H, s), 1.30-1.50 (1H, br s), 2.15 (2H, d, J = 6 .1Hz), 3.52 (2H, s), 3.99 (1H, t, J = 6.1Hz), 6.62 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.11 ( 4H, d, J = 8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 9.07 (2H, s)   MASS (m / z): 361 (M+), 254, 148 2) N-benzyl-3,3-bis (4-hydroxyphenyl) propylamine   mp: 126-128 ℃   IR (Nujol): 3600-3100, 2800-2200, 1610, 840, 760, 700cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.95-2.15 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 3.65 (2H, s) , 3.75-3.90 (1H, m), 6.62 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.15-7. 30 (5H, m), 9.12 (2H, s)   MASS (m / z): 333 (M+), 226, 199, 91 3) N-benzyl-1,1-bis (4-hydroxyphenyl) -3-pentylua Min   IR (CH2Cl2): 3300, 1600, 830, 730, 700 cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 0.78 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.6Hz) ), 3.88 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.50-6.70 (4H, m), 6.90-7.10 (4H, m), 7.10-7.3 5 (5H, m), 9.10 (2H, s)   MASS (m / z): 361 (M+) ， 199,91Production Example 6   (-)-N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butyl Amine hydrochloride (8.24 g) in dichloromethane (41 ml) solution, with ice cooling, with stirring, 1M Boron tribromide dichloromethane solution (63 ml) was added dropwise over 40 minutes. To do. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 45 minutes, and 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. Pour slowly into the liquid (105 ml) with ice cooling and stirring. The resulting mixture is ethyl acetate Extract. The aqueous layer is adjusted to pH about 8 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate The extracts were combined, washed twice with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Let The residue was crystallized from diisopropyl ether to give (+)-N-ben Zil-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butylamine (6.36g) As a colorless powder.   mp: 171-176 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 3260, 3200, 2700-2300, 1250cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.7-1.85 (1H, m), 2.0-2.2 (1H , m), 2.25-2.35 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 3.57 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.70 (1 H, d, J = 13.6Hz), 3.91 (1H, t, J = 7.7Hz), 6.55-6.65 (4H, m), 6.95-7.05 (4H, m ), 7.15-7.3 (5H, m), 9.11 (2H, s)   (+) APCI-MASS (m / z): 348 (M++1), 147 (standard)Production Example 7   N-benzyl-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butylamine Hydrochloride (1.49 g), ammonium formate (2.45 g) and 10% palladium on carbon (0. A mixture of 75 g) in ethanol (41 ml) -methanol (21 ml). Is stirred under reflux for 6 hours and filtered. Concentrate the filtrate under reduced pressure and dry with sodium bicarbonate. Dilute with aqueous solution of water and extract 3 times with ethyl acetate. Dry the extract with sodium sulfate And evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give 4,4-bis ( 4-hydroxyphenyl) -2-butylamine (713 mg) was obtained as a pale yellow powder. It   mp: 93 ℃ (decomposition)   IR (Nujor): 3400-3100, 2750-2300, 1250cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (3H, d, J = 6Hz), 1.78 (2H, m), 2.45 (1H, m), 3.3 (2H, br), 3.87 (1H, t, J = 8Hz), 6.63 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (4H, d, J = 8.5Hz) )   MASS (m / z): 257 (M+), 240 (standard), 199Production Example 8   4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butylamine (386 mg) To a solution of N, N-dimethylformamide (7.1 ml) with triethylamine (334 mg), With stirring at room temperature, di-tert-butyl dicarbonate (382 mg) of N, N-dimethylphosphine was added. Lumamide (4 ml) solution is added dropwise. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 2 days and washed with water. Pour into and extract with ethyl acetate. Wash the extract with saline and dry it over sodium sulfate. Dry and evaporate the solvent under reduced pressure to give 4,4-bis (4-hydroxyphenyl)- Obtained N-tertiary butoxycarbonyl-2-butylamine (560 mg) as an oil. It This product is used in the next step without further purification.   IR (film): 3300, 1660, 1240cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.98 (2H, m), 3 .18 (1H, sextuple, J = 6.5Hz), 3.73 (1H, t, J = 6.5Hz), 6.6-6.65 (4H, m), 6.75 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 9.5Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.5Hz), 9.12 (2H, s)   MASS (m / z): 357 (M+), 301, 240, 199 (standard)Production Example 9   4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -N-tert-but Xycarbonyl-2-butylamine (280mg) in 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution What was dissolved in (2.8 ml) was stirred under ice cooling for 1 hour, and the solvent was evaporated under reduced pressure. , 4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl The amine hydrochloride salt (233 mg) is obtained as an oil.   IR (Film): 2800-2500, 1750, 1200cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (3H, d, J = 7Hz), 1.20 (6H, t, J = 7Hz), 1.2 (1H, m) , 2.35 (1H, m), 2.85 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.14 (4H, quad line, J = 7Hz), 4.71 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.8-6.9 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.85 (3H, br )   MASS (m / z): 429 (M+), 371Production Example 10   Drying of ethyl 3,3-bis (4-methoxyphenyl) propionate (2.50g) Diethyl ether (10 ml) solution Then, while cooling with an ice bath, a solution of 3N methylmagnesium bromide in diethyl ether (11 ml) was added. ) Is dripped. The resulting mixture is stirred at room temperature for 1 day. The reaction mixture is ice-1N salt Pour into acid and extract with ethyl acetate. Extract the aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and Wash with brine, dry over magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure to give 4,4 -No bis (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-butanol (2.41g) Obtained as a colored oil.   IR (film): 3450, 2830, 1600, 830, 800, 760cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.18 (6H, s), 1.40 (1H, br s), 2.28 (2H, d, J = 7.2Hz) , 3.75 (6H, s), 4.11 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.75-6.85 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m )   MASS (m / z): 300 (M+), 227,197Production Example 11   4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-butanol (2.41 g) and azidotrimethylsilane (1.11 g) in a mixture of dry benzene (8 ml). Boron trifluoride-ether complex (1.37 g) is added dropwise at 25 ° C to 26 ° C. Reaction mixture Is stirred at room temperature for 2 days. Pour the mixture into ethyl acetate-water. Separate the organic layer, Wash with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dry over sodium sulfate, and reduce pressure. Evaporate the solvent underneath to obtain the crude azide form. This azide (2.36g), formic acid Of ammonium (1.52g) and 10% palladium on carbon (50% wet, 0.24g) The mixture is refluxed for 2 hours in methanol (23 ml). After cooling, remove the catalyst by filtration and reduce the filtrate. Evaporate under pressure. Partition the residue between ethyl acetate and 1N aqueous sodium hydroxide. To do. The organic layer is separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. To emit. The residue was treated with 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution to give 4,4-bis ( 4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-butylamine hydrochloride (1.82 g) Obtained as a colored powder.   mp: 189-190 ℃   IR (Nujol): 3300, 2570, 1610, 830, 820, 740cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.13 (6H, s), 2.39 (2H, d, J = 6.7Hz), 3.69 (6H, s), 4 .20 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.75-6.90 (4H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 8.24 (3H, br s )   MASS (m / z): 299 (M+), 227Production Example 12   4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butanone (1.42g) and benzyl Methanol (19.5 ml) -acetic acid (1.49 ml) solution with amine (0.536 g) was added at room temperature for 3 times. Stir for 0 minutes, then add sodium cyanoborohydride (0.471 g) to this solution. Get The resulting mixture was stirred at the same temperature for 15 hours, cooled with ice water, treated with concentrated hydrochloric acid, Dilute with water, make basic with ammonia and extract with ethyl acetate. Extract the salt Wash twice with water and dry over sodium sulfate Solvent, evaporated under reduced pressure and subjected to silica gel chromatography. Methyl chloride Elution with len-methanol gave N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphene). Nyl) -2-butylamine (1.64 g) is obtained as a pale yellow oil.   IR (film): 3320, 1245cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.12 (3H, d, J = 6Hz), 1.72 (1H, br), 1.98 (1H, m), 2.2 1 (1H, m), 2.57 (1H, sextuple, J = 6Hz), 3.62 (1H, d, J = 13Hz), 3.76 (3H, s), 3 .77 (1H, d, J = 13Hz), 4.01 (1H, t, J = 8Hz), 6.79 (4H, d, J = 9Hz), 7.05-7.35 (9 H, m)   MASS (m / z): 375 (M+), 268, 227, 134, 91 (standard)Production Example 13   In the same manner as in Production Example 12, the following compound is obtained.   N-benzyl-1,1-bis (4-methoxyphenyl) -3-pentylamine   IR (Film): 3500-3250, 3030, 1610, 830, 740, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 0.86 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37 (1H, br s), 1.40-1.60 (2H , m), 2.06 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.30-2.50 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 13.0Hz), 3. 70 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.76 (6H, s), 4.04 (1H, t, J = 7.7Hz), 6.70-6.90 (4H, m ), 7.05-7.40 (9H, m)   MASS (m / z): 389 (M+), 227,148 Production Example 14   4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-butylamine hydrochloric acid The salt and benzaldehyde are reacted in the same manner as in Production Example 12 to obtain the following compound. .   N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-bu Chillamine hydrochloride   mp: 192-194 ° C   IR (Nujol): 2610, 2420, 1610, 830, 810, 760, 740, 700cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (6H, s), 2.60 (2H, d, J = 6.5Hz), 3.70 (6H, s), 4 .00-4.15 (2H, m), 4.19 (1H, t, J = 6.5Hz), 6.84 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.31 (4H, d , J = 8.7Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 9.28 (2H, br s)   MASS (m / z): 389 (M+), 227,148,91Production Example 15   Methanol of 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butanone (580 ml ) Sodium borohydride (3.84g) was added to the solution in small portions with ice cooling and stirring. Add The resulting solution is stirred at the same temperature and evaporated under reduced pressure. Acetate the residue Distribute into chill and water. Wash the organic layer with brine, dry over sodium sulfate, and depressurize. The solvent was evaporated underneath to give 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butano (54.88 g) as an oil.   IR (film): 3400, 1245cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.21 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.45 (1H, br), 2.11 (2H, dd, J = 8) .0, 6.2Hz), 3.66 (1H, sextuple line, J = 6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, t, J = 8Hz), 6.75-6.9 (4H, m), 7.16 (4H, d, J = 8.6Hz)Production Example 16   4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butanol (50.03g), acetic acid Isopropenyl (52.47g) and Lipase Amano PS (50.03g) The mixture in ether is stirred at room temperature for 27 hours and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure , Silica gel (500 g) chromatography, n-hexane-dichloromethane Tan, dichloromethane and dichloromethane-methanol as sequential eluents There is. Acetic acid (-)-4,4-bis (3-methoxyphenyl)-from the first eluate 2-Butyl (19.57 g) is obtained as an oil.   IR (film): 1725, 1245cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.21 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.96 (3H, s), 2.O-2.2 (1H, m) , 2.25-2.45 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (1H, t, J = 7.8Hz), 4 .75 (1H, m), 6.75-6.85 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7Hz) )   MASS (m / z): 328 (M+), 268, 227 (standard)   From the second eluate (+)-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-buta The noll is obtained as a crude oil (24.55 g). This crude oil, isopropene acetate Nil (25.8g) and Lipase Amano PS (24.5g) in diisopropyl ether The mixture is stirred at room temperature for 47 hours and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the silica gel is (250 g) Subject to chromatography. Each of the above solvents is used as an eluent. The solid obtained was washed with n-hexane to give (+)-4,4-bis (4-methoxyphenyl). Phenyl) -2-butanol (21.83 g) is obtained as a yellow powder.   mp: 80-88 ℃   IR (Nujor): 3520, 1240cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.20 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.32 (1H, br s), 2.11 (2H, dd, J) = 8.0, 6.2Hz), 3.66 (1H, sextuple line, J = 6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4. 08 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.75-6.9 (4H, m), 7.16 (4H, d, J = 8.8Hz)   FAB-MASS (m / z): 286 (M+), 227 (standard)Production Example 17   (−)-4,4-Bis (4-methoxyphenyl) -2-butyl acetate (22.89 g ) And sodium hydroxide (4.74 g) in methanol (229 ml) -water (10 ml), Stir at room temperature for 2.5 hours and leave at same temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, Partition between ethyl acetate and water. Organic layer Was collected, washed with brine, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. , Solid was obtained, which was washed with n-hexane to obtain (-)-4,4-bis (4-meth) Xyphenyl) -2-butanol (18.23 g) is obtained as a pale yellow powder.   mp: 87-91.5 ° C   IR (Nujor): 3520, 1240cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.20 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.31 (1H, br d, J = 3.2Hz), 2.11 (2H, dd, J = 8.0,6.4Hz), 3.65 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08 ( 1H, t, J = 8.0Hz), 6.75-6.9 (4H, m), 7.16 (4H, d, J = 8.8Hz)   FAB-MASS (m / z): 286 (M+), 227 (standard)Production Example 18   (-)-4,4-Bis (4-methoxyphenyl) -2-butanol (17.39 g ) In a pyridine (34 ml) solution under ice-cooling and stirring under stirring with 4-methylbenzene sulfonyl chloride. (13.89 g) is added in small portions. The resulting mixture at the same temperature for 1 hour, Stir at room temperature for 17 hours. The precipitate is filtered off and washed with toluene. Combine the filtrate and wash solution , Evaporated under reduced pressure. The residue is extracted with ethyl acetate. The extract is 1N hydrochloric acid, water Wash sequentially with aqueous sodium bicarbonate solution and brine, then dry over magnesium sulfate. , Evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel. Eluent 4-methylbenzenesulfonic acid ( +)-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butyl (21.37g) is light yellow Obtained as a colored oil.   IR (film): 1350, 1250, 1170cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.13 (1H, ddd, J = 14.2, 8.6, 5.8H z), 2.25-2.45 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.81 (1H, m), 4.43 ( 1H, m), 6.76 (4H, d, J = 8.7Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.29 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2Hz)   FAB-MASS (m / z): 440 (M+), 269, 227 (standard)Production Example 19   4-Methylbenzenesulfonic acid (+)-4,4-bis (4-methoxyphenyl) ) -2-Butyl (20.45 g) and benzylamine (29.85 g) at 55 ° C. Stir for 8 hours, then remove benzylamine by vacuum distillation. Ethyl acetate The residue is triturated with and the precipitated powder is filtered off and washed with ethyl acetate. With filtrate Combine with the wash solution, 1N hydrochloric acid, saline, 5% aqueous sodium hydroxide solution and saline Wash successively with, dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure. Diisop Crystallization from ropyl ether gave (-)-N-benzyl-4,4-bis (4- Methoxyphenyl) -2-butylamine hydrochloride (16.97 g) is obtained as a colorless powder.   mp: 70-77 ℃   IR (Nujor): 2700-2000, 1245cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.36 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.25 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m) ), 3.71 (6H, s), 3.75-4.1 (3H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.69 (2H, d, J = 8) .8Hz), 7.04 (2H, brd, J = 8.8Hz), 7.25-7.3 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 9.85 (2H, br)   (+) APCI-MASS (m / z): 376 (M++1)Production Example 20   Dimethyl sulfoxide of 60% sodium hydride (1.25 g) (washed with n-hexane) A suspension in sid (12.5 ml) was stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere with stirring (+)-N-benzyl. Of ru-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butylamine (4.92 g) Dimethyl sulfoxide (35 ml) solution is added dropwise over 20 minutes. The resulting mixture is Stir for 10 minutes at temperature, 10 minutes at 50 ° C, then cool to room temperature. Odor to the reaction mixture Tetrabutylammonium iodide (0.916g) was added and the mixture was stirred at room temperature. To this, ethyl bromoacetate is added dropwise over 10 minutes. The resulting mixture at the same temperature for 2 hours Stir for 45 minutes, pour into ice water and extract with ethyl acetate. Extract with water and saline Wash, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure to give a crude oil (6.86 g). This crude oily substance was purified by silica gel chromatography. Attach to fee. (+)-N using toluene-ethyl acetate mixture as eluent -Benzyl-4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2- Butylamine (5.24 g) is obtained as a light brown oil.   IR (Film): 3310, 1745, 1200, 1170cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.09 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.4 (1H , Br), 1.85-2.05 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.45-2.6 (1H, m), 3.60 (1H , d, J = 12.8Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.8Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.26 (4H, 4 Double line, J = 7.1Hz), 4.56 (4H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.05-7.15 (4H, m), 7.15-7.35 (5H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 520 (M++1)Production Example 21   Other than using N, N-dimethylformamide instead of dimethyl sulfoxide In the same manner as in Production Example 20, the following compound is obtained. 1) N-benzyl-4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) -2-Methyl-2-butylamine   IR (Film): 3330, 1740, 1610, 830, 730, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.05 (6H, s), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.25 (2H, d, J = 6.6) Hz), 3.58 (2H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.25 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (4H, s), 6.70-6.90 (4H, m) , 7.10-7.40 (9H, m)   MASS (m / z): 533 (M+), 339, 148 2) N-benzyl-3,3-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) Propylamine   IR (Film): 3330, 1740, 1620, 1600, 830, 740, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.59 (1H, br s), 2.10-2.25 (2H , m), 2.59 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.71 (2H, s), 3.93 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.26 (4H , q, J = 7.1Hz), 4.56 (4H, s), 6.70-6.85 (4H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.20-7 .30 (5H, m)   MASS (m / z): 505 (M+), 311,227,91 3) N-benzyl-1,1-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) -3-Pentylamine   IR (Film): 3320, 1740, 1610, 830, 730, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 0.85 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.35-1.7 0 (3H, m), 2.03 (2H, dd, J = 7.6,7.6Hz), 2.25-2.50 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 1 2.9Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.05 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.26 (4H, q, J = 7.1Hz) ), 4.56 (4H, s), 6.70-6.85 (4H, m), 7.00-7.35 (9H, m)   MASS (m / z): 533 (M+) ， 371,148,91 4) N-benzyl-2,2-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) -1-ethylamine   IR (Film): 3320, 1740, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.57 (1H, br s), 3.14 (2H, d, J = 7.6Hz), 3.79 (2H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.6Hz), 4.22 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.57 (4H, s), 6.75-6.85 (4H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (5H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 492 (M++1) 5) N-benzyl-1,1-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) -2-Propylamine   IR (film): 3350, 1740, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.01 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.61 (1H , br s), 3.20-3.35 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.60-3.65 (1H, m), 3. 84 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.20-4.35 (4H, m), 4.55 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.75 -6.85 (4H, m), 7.09-7.17 (6H, m), 7.22-7.34 (3H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 506 (M++1) 6) N-benzyl-3,3-bis (3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) Propylamine   IR (film): 3320, 1740, 1600, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.27 (6H, t, J = 2.7Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.71 (2H, s), 3.97 (1H, t, J = 7.7Hz), 4.15 (4H, q, J = 7.7Hz), 4.5 6 (4H, s), 6.65-6.70 (2H, m), 6.75-6.90 (4H, m), 7.14-7.35 (7H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 506 (M++1) 7) N-benzyl-4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) ) Butylamine   IR (film): 3300, 1740, 1600, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.60 (3H, m), 1.90-2.05 ( 2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.73 (2H, s), 3.77 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.25 ( 4H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (4H, s), 6.75-6.85 (4H, m), 7.05-7.15 (4H, m), 7.20 -7.35 (5H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 520 (M++1)Production Example 22   4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -N-tertiary butoxycarbonyl- 2-Butylamine (520 mg), ethyl bromoacetate (243 mg) and potassium carbonate ( 200 mg) in N, N-dimethylformamide (5.2 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Stir, then add to this mixture additional ethyl bromoacetate (243 mg) and potassium carbonate. Add um (200 mg). The resulting mixture was stirred at the same temperature for 3 days, diluted with water, Extract with ethyl acetate. Wash the extract twice with brine, dry and evaporate the solvent under reduced pressure. Elute and subject to silica gel chromatography. Elute with toluene-ethyl acetate 4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -N-tertiary broth Toxycarbonyl-2-butylamine (320 mg) is obtained as a colorless oil.   IR (film): 3390, 1755, 1700, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.29 (6H, t, J = 7Hz), 1.42 (9H, s) ), 2.00 (2H, m), 2.51 (1H, br), 3.93 (1H, t, J = 8Hz), 4.26 (4H, quadruple line, 7Hz) ), 4.57 (4H, s), 6.75-6.85 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m)   MASS (m / z): 529 (M+), 371 (standard)Production Example 23   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 6. 1) (-)-N-benzyl-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2- Butylamine   mp: 172.5-174.5 ° C   IR (Nujor): 3250cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.0-1.2 (3H, br), 1.9-2.0 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.5 6 (1H, br), 3.5-3.9 (3H, br), 6.6-6.7 (4H, br), 6.9-7.0 (4H, br), 7.2-7. 4 (5H, br)   MASS (m / z): 348 (M++1), 213 2) N-benzyl-1,1-bis (4-hydroxyphenyl) -2-propyl Amine   mp: 208-210 ℃   IR (Nujol): 3270, 2300-2700, 1610, 1590cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.00 (3H, d, J = 6.0Hz), 2.71 (1H, brs), 3.20-3.35 ( 1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.3Hz), 6.65-6.75 (4H, m), 7.00-7.40 (9H, m), 8.57 (2H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 334 (M++1) 3) N-benzyl-3,3-bis (3-hydroxyphenyl) propylamine   mp: 139-141 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 3250, 2720-2300, 1600cm-1   NMR (DMSO-d6, δ): 2.00-2.15 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 3.67 (2H, s) , 3.85 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.50-6.70 (6H, m), 7.00-7.30 (7H, m), 9.13 (2H, b r s)   (+) APCI-MASS (m / z): 334 (M++1) 4) N-benzyl-4,4-bis (4-hydroxyphenyl) butylamine   mp: 171-173 ℃   IR (Nujol): 3250, 3150, 1610, 1220cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20-1.40 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.40-2.50 (2 H, m), 3.2 (1H, br), 3.50-3.65 (1H, m), 3.62 (2H, s), 6.64 (4H, d, J = 8.4Hz ), 7.00 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 9.15 (2H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 348 (M++1)Production Example 24   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 18.   4-Methylbenzenesulfonic acid (-)-4,4-bis (4-methoxyphenyl) ) -2-Butyl   IR (film): 1350, 1175cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.0-2.2 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m ), 2.45 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.7-3.9 (1H, m), 4.1-4.5 (1H, m), 6.7-6. 8 (4H, m), 6.9-7.0 (4H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m)   MASS (m / z): 439 (M+-1), 332, 268Production Example 25   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 19.   (+)-N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butyl Amine hydrochloride   mp: 64-71 ° C   IR (Nujor): 2700cm-1   NMR (CDCl3δ): 1.36 (3H, d, J = 6.1Hz), 2.2-2.3 (1H, br), 2.6-2.8 (2H, br) ), 3.71 (6H, s), 3.7-4.0 (3H, br), 6.6-6.7 (4H, br), 7.0-7.1 (4H, br), 7.2-7.3 (3H, br), 7.47 (2H, br)   MASS (m / z): 376 (M++1), 346,317,227 Production Example 26   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 20.   (-)-N-benzyl-4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphen) Nyl) -2-butylamine   IR (film): 3400, 1750, 1605, 1585, 1503cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.08 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.0-2.3 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.25 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (4H, s), 6.7-6.9 (4H, m), 7.0-7.4 (9H, m)   MASS (m / z): 520 (M++1), 506Production Example 27   A compound prepared in the same manner as in Production Example 4 was reacted with hydrogen chloride to give the following compound. obtain.   N-benzyl-2,2-bis (4-hydroxyphenyl) -1-ethylamine Hydrochloride   mp: 204-206 ℃   IR (Nujol): 3470, 2800, 2730, 1610, 1600cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 3.30-3.55 (2H, m), 4.10 (2H, br s), 4.28 (1H, t, J = 7 .7Hz), 6.70 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.06 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7 .45-7.55 (2H, m), 9.06 (2H, br s), 9.39 (2H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 320 (M++1)Production Example 28   A compound prepared in the same manner as in Production Example 12 was reacted with hydrogen chloride to give the following compound. obtain.   N-benzyl-2,2-bis (4-methoxyphenyl) ethylamine hydrochloride   mp: 231-234 ° C   IR (Nujor): 2730, 2500, 1610cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 3.45-3.65 (2H, m), 3.71 (6H, s), 4.05-4.20 (2H, m) , 4.35-4.50 (1H, m), 6.88 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.24 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.35-7. 45 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 9.05 (2H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 348 (M++1)Production Example 29   The following compound is obtained in the same manner as in Example 1. 1) (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl) -2- [ [(2R or 2S) -4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butyl ] Amino] Ethanol   IR (film): 3340cm-1   (+) APCI-MASS (m / z): 502 and 504 (M++1) 2) (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl) -2- [ [(2R or 2S) -4,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-butyl ] Amino] ethanol hydrochloride   mp: 143-156 ℃   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.17 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.18 (2H, br), 2.75 (1H, br) , 3.1-3.3 (2H, br), 3.79 (1H, br), 4.38 (1H, br), 4.5-4.7 (2H, br), 6.4- 6.7, 6.9-7.1, 7.2-7.4 and 7.7 (total 17H, m)Production Example 30   The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.   (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2R or 2S ) -4,4-Bis (4-hydroxyphenyl) -2-butyl] amino] ethanol Hydrochloride   mp: 118-124 ° C   IR (Nujol): 3200, 2650-2300, 1220cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.22 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.98 (2H, br), 2.6-3.3 (3H, b) r), 3.9 (IH, br), 4.97 (1H, br), 6.29 (1H, br), 6.6-6.7 (4H, m), 7.0-7. 2 (4H, m), 7.3-7.5 (4H, br), 9.2 (3H, br)   (+) APCI-MASS (m / z): 412 and 414 (M++1)Production Example 31   AD-Mix-β (purchased from Aldrich Chemical Company) (3.5g ), Tertiary butanol (10 ml) and water (12.5 ml) at room temperature for 5 times. Stir for minutes. After cooling the mixture to 0 ° C., 3-chlorostyrene (346.5 mg) was added to a third Grade butanol (2.5 ml) solution at once In addition, the heterogeneous slurry is vigorously stirred at 0 ° C. for 4 hours. While stirring at 0 ° C, solid Sodium sulfite (3.75 g) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. Stir for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and after phase separation, the aqueous layer was further added with acetic acid. Extract with ethyl. Combine the organic extracts, dry over anhydrous magnesium sulfate, and vacuum. Concentrate below. The crude product was purified by silica gel (20g) column chromatography. Purify. Elution with n-hexane-ethyl acetate (2: 1) gave (R) -1- (3 -Chlorophenyl) -1,2-ethanediol (0.41g) is obtained as an oil.   IR (film): 3300, 1590, 1565cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 2.32 (1H, t, J = 6.5Hz), 2.86 (1H, d, J = 3.4Hz), 3.56-3.8 1 (2H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 7.20-7.39 (4H, m)Production Example 32   Add (R) -1- (3-chlorophenyl) -1,2-ethanediol (0.4 g) to 0 Dissolve in 25% hydrogen bromide-acetic acid (2.4 ml) at C and stir the solution at room temperature for 1 hour. It is diluted with cold water and the aqueous solution is extracted with ethyl acetate in portions. Combine the organic layers Combined, washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and brine and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (5 ml) at 0 ° C and 2N sodium hydroxide solution (5 ml) is added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with water and partitioned with ethyl acetate. To extract. The organic layers are combined, washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. Melt under reduced pressure The medium was evaporated to give (R) -3-chlorostyrene oxide (0.3 g) at 97.6% ee. obtain.   NMR (CDCl3, Δ): 2.76 (1H, dd, J = 2.5,5.5Hz), 3.15 (1H, dd, J = 4.0, 5.5Hz) ), 3.84 (1H, dd, J = 2.5,4.0Hz), 7.14-7.29 (4H, m)Production Example 33   (R) -1- (3-chlorophenyl) -1,2-ethanediol (0.4 g) Dichloromethane (6.8 ml) solution with trimethyl orthoacetate (0.35 ml) at 0 ° C Add trimethylsilyl chloride (0.35 ml). Stir the solution for 2.5 hours, then dissolve. The medium is evaporated to give crude acetic acid (2S) -2-chloro-2- (3-chlorophenyl). To obtain ethyl). This crude product was dissolved in dry methanol (4.5 ml) and the Add lithium (770 mg). The suspension is stirred vigorously for 3 hours, then filtered and the residue Wash the product with dichloromethane. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was washed with silica gel (10 g) Purify by column chromatography. n-hexane-diethyl ether (R) -3-chlorostyrene oxide (0.25 g) by eluting with (10: 1). Get at 1% ee.   The NMR spectrum data of this compound agrees with that of the compound of Production Example 32.Production Example 34   2,2-Bis (4-methoxyphenyl) acetic acid (20.0 g) thionyl chloride (21.3 g) The solution is heated under reflux for 3 hours and evaporated under reduced pressure. Toluene in the residue The resulting mixture was evaporated under reduced pressure to give the crude acid chloride (22.77g) as a pale yellow-green color. Obtained as a powder. N, O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride (3.69g) and dried A mixture with dichloromethane (37 ml) was added to triethylamine (10.6 ml) at 0 ° C to 2 ° C. ml) in dry dichloromethane (15 ml) is added dropwise. To this mixture, 0 ℃ ~ 9 ℃ At this time, a solution of the crude acid chloride (10 g) in dry dichloromethane (15 ml) was added and the resulting mixture was mixed. The mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water, the organic layer was separated and washed with brine. Wash, dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure. Remove the residue from silica gel. Purified by ram chromatography to give 2,2-bis (4-methoxyphenyl) ) -N-Methoxy-N-methylacetamide (7.84 g) is obtained as a colorless powder.   mp: 130-132 ° C   IR (Nujor): 1650, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 3.22 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.77 (6H, s), 5.43 (1H, s) ), 6.80-6.95 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 316 (M++1)Production Example 35   3M solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether (4.6 ml) at 3 ° C to 9 ° C with 2,2-bis (4-methoxyphenyl) -N-me Toxi-N-methylacetamide (4.00 g) dissolved in dry diethyl ether (10 ml) Drop the liquid. After 30 minutes, add additional methyl magnesium bromide to the reaction mixture. Ruether solution (2 ml) is added and the resulting mixture is stirred for 3 days. Chloride the mixture Pour into ammonium solution and extract with ethyl acetate. Separate the organic layer and add brine. Wash, dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure. The residue is n-hexane Crystallized from 1,1-bis (4-methoxyphenyl) acetone (3.25g) As a pale orange powder.   mp: 71-72 ° C   IR (Nujor): 1705, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 2.22 (3H, s), 3.78 (6H, s), 5.01 (1H, s), 6.80-6.90 (4H, m), 7.05-7.15 (4H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 270 (M+)Production Example 36   1,1-bis (4-methoxyphenyl) acetone (2.00 g), benzylamine (0.79 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.01 g) in toluene (16 ml) ) The solution is heated under reflux under azeotropic dehydration for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue Methanol (15 ml) is added to the distillate. This solution is placed under ice-cooling with sodium borohydride. (0.28 g) is added in small portions and the mixture is stirred for 1.5 hours. Steamed under reduced pressure And ethyl acetate and 1N hydroxy acid were added. Partition into aqueous sodium chloride solution. Wash the organic layer with brine and dry over magnesium sulfate. Dry and evaporate under reduced pressure and the residue is purified by silica gel column chromatography. Purify to N-benzyl-1,1-bis (4-methoxyphenyl) -2-propyi Lumine (1.70 g) is obtained as a colorless oil.   IR (film): 3320, 1610cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.03 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.63 (1H, br s), 3.20-3.50 (1H , m), 3.64 (1H, d, J = 13.3Hz), 3.70 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 13 .3Hz), 3.60-3.95 (1H, m), 6.70-6.90 (4H, m), 7.10-7.35 (9H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 362 (M++1)Production Example 37 1) Tetrahydrofuran of sodium hydride (60%, 5.98 g, washed with n-hexane) To a suspension in orchid (158 ml) under a nitrogen atmosphere at -3 ° C to 0 ° C, trisphosphonoacetic acid. A solution of ethyl (32.06g) in tetrahydrofuran (32ml) is added dropwise. Mix room Stir for 20 minutes at warm temperature. To this mixture was added at room temperature 3,3'-dimethoxybenzophene. A solution of non (31.50 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise, and the reaction mixture was added to 5. Reflux for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with acetic acid. Extract with chill. The organic layer was separated and washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution and brine. Wash and evaporate the solvent under reduced pressure to give 3,3-bis (3 -Methoxyphenyl) ethyl acrylate is obtained. 2) Ethyl 3,3-bis (3-methoxyphenyl) acrylate and sodium hydroxide A solution of methanol (4.0 ml) in methanol (100 ml) -water (20 ml) is refluxed overnight. The solution is concentrated under reduced pressure and partitioned between 5% aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate. . The aqueous layer is separated, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Separate the organic layer, Dry over magnesium sulphate and evaporate the solvent under reduced pressure to give 3,3-bis (3-meth Toxyphenyl) acrylic acid (4.51 g) is obtained as a pale yellow powder.   mp: 117-118 ℃   IR (Nujol): 2400-2900, 1690, 1610, 780cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.70-6.95 (6H, m), 7.20-7.35 (2H, m)   (-) APCI-MASS (m / z): 283 (M+-1)Production Example 38   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 37-1).   Ethyl 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-butenoate   IR (Film): 1710, 1640, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.79 (6H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1) Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.69 (1H, dd, J = 15.6,1.5Hz), 6.75-6.90 (4H, m ), 7.00-7.10 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 15.6, 7.1Hz)   (+) APCI-MASS (m / z): 327 (M++1)Production Example 39   3,3-bis (3-methoxyphenyl) acrylic acid (4.20g), ammonium formate Umium (2.79g) and 10% palladium on carbon (50% wet, 0.42g) in methanol (4 The mixture is refluxed for 1 hour. Palladium on carbon was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. To emit. Partition the residue between ethyl acetate and water. Separate the organic layer and wash with brine. Dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 3,3-bis (3 -Methoxyphenyl) propionic acid (4.23g) is obtained as a colorless powder.   mp: 136 ℃   IR (Nujor): 2400-2600, 1700, 1610cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 3.04 (2H, d, J = 7.9Hz), 3.76 (6H, s), 4.46 (1H, t, J = 7.9) Hz), 6.70-6.85 (6H, m), 7.15-7.25 (2H, m)   FAB-MASS (m / z): 286 (M+)Production Example 40   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 39.   Ethyl 4,4-bis (4-methoxyphenyl) butyrate   IR (film): 1725, 1610cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.15-2.40 (4H, m), 3.76 (6H, z ), 3.82 (1H, t, J = 7.5Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.75-6.85 (4H, m), 7.05- 7.15 (4H, m)   FAB-MASS (m / z): 328 (M+)Production Example 41   Dry diet of 3,3-bis (3-methoxyphenyl) propionic acid (4.00g) Ruether (80 ml) -dry tetrahydrofuran (10 ml) solution under a nitrogen atmosphere, At room temperature, lithium aluminum hydride (0.64 g) is added in small portions. The mixture is refluxed for 30 minutes, poured into ice-1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Organic layer Washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution and brine, dried over magnesium sulfate and Evaporate the solvent under reduced pressure to give 3,3-bis (3-methoxyphenyl) propano (3.59 g) as a colorless oil.   IR (film): 3100-3700, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.31 (1H, br s), 2.28 (2H, dt, J = 7.8,6.4Hz), 3.61 (2 H, t, J = 6Hz), 3.77 (6H, s), 4.06 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.65-6.90 (6H, m), 7.16 -7.34 (2H, m)   FAB-MASS (m / z): 273 (M++1)Production Example 42   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 41.   4,4-bis (4-methoxyphenyl) butanol   IR (film): 3350, 1610cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.21 (1H, br s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m) ), 3.64 (2H, m), 3.76 (6H, s), 3.81 (1H, t, J = 7.9Hz), 6.75-6.85 (4H, m) , 7.05-7.15 (4H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 269 (M++ 1-H2O)Production Example 43   3,3-bis (3-methoxyphenyl) propanol (3.50g) and triethyl Chloride in a solution of amine (1.95g) in dry dichloromethane (35ml) at 6 ° C to 17 ° C. A solution of methanesulfonyl (1.62g) in dry dichloromethane (2ml) is added dropwise. Mixed The mixture is stirred at room temperature for 4 hours and poured into water. Separate the organic layer, wash with brine and remove sulfuric acid. Treat with magnesium and charcoal, evaporate the solvent under reduced pressure and remove methanesulfone. 3,3-bis (3-methoxyphenyl) propyl acidate (4.40 g) as a pale yellow oil Get as.   IR (film): 1600, 1350, 1170cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 2.46 (2H, dt, J = 6.4,7.9Hz), 2.91 (3H, s), 3.77 (6H, s) ), 4.06 (1H, t, J = 7.9Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.70-6.85 (6H, m), 7.15- 7.25 (2H, m)   FAB-MASS (m / z): 351 (M++1), 350 (M+)Production Example 44   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 43.   Methanesulfonic acid 4,4-bis (4-methoxyphenyl) butyl   IR (film): 1600, 1360, 1170cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.55-1.80 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.82 (1H, t, J = 7.9Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.70-6.80 (4H, m), 7.05-7.20 (4H, m)   FAB-MASS (m / z): 364 (M+)Production Example 45   3,3-Bis (3-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate (4.30g) And a mixture of benzylamine (13.5 ml) were stirred at room temperature for 24 hours and washed with ethyl acetate. Pour into 1N hydrochloric acid. Separate the organic layer, and add 5% aqueous sodium hydroxide and food. Wash with brine, dry over magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure to remove N-ben Yellow dil-3,3-bis (3-methoxyphenyl) propylamine (4.03g) Obtained as a colored oil.   IR (film): 3300, 1600, 750cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 2.15-2.30 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.72 (2H, s) ), 3.76 (6H, s), 3.97 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.60-6.85 (6H, m), 7.10-7.35 (7H) , m)   (+) APCI-MASS (m / z): 362 (M++1)Production Example 46   The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 45.   N-benzyl-4,4-bis (4-methoxyphenyl) butylamine   IR (film): 3300, 1610cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.35-1.55 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7 .1Hz), 3.74 (2H, s), 3.75 (6H, s), 3.70-3.85 (1H, m), 6.75-6.85 (4H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7 .20-7.35 (5H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 376 (M++1)Example 1 1) (R) -3-chlorostyrene oxide (2.44 g) and (+)-N-benzyl -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butylami A solution of ethanol (6.31 g) in ethanol (18.5 ml) was refluxed for 39 hours, and the solvent was removed under reduced pressure. Evaporate and chromatograph on silica gel. Elute toluene and ethyl acetate Used as an agent, (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl ) -2-[[(2S or 2R) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmetho) Xyphenyl) -2-butyl] amino] ethanol is obtained as an oil. 2) Treat the obtained compound with a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, and in n-hexane. Pulverize to (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl)- 2-[[(2S or 2R) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxy) Phenyl) -2-butyl] amino] ethanol hydrochloride (A isomer) (7.02 g) Obtained as a colorless powder.   mp: 70-78 ° C   IR (Nujol): 3230, 2700-2300, 1750, 1205cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.2-1.4 (6H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.0-2.2 and 2.85-3.55 (total 5H, m), 3.8-3.95,4.15-4.35,4.45-4 .6 and 4.85-4.95 (total 12H, m), 5.-65-5.75 (1H, m), 6.65-7.9 (17H, m), 1 1.35 and 11.66 (1H, br s)   FAB-MASS (m / z): 674 and 676 (M++1)Example 2   The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1-1). 1) (R) -1- (3-chlorophenyl) -2- [N-benzyl- [4,4- Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-methyl-2-butyl] Amino] ethanol   IR (Nujol): 3500, 1740, 1600, 820, 780, 740, 690cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.03 (6H, s), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.59 (1H, br s) , 2.20-2.45 (2H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.0Hz), 3.88 ( 1H, t, J = 7.0Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.25 (4H, q, J = 7 .1Hz), 4.56 (4H, s), 6.75-6.85 (4H, m), 6.85-7.35 (13H, m)   FAB-MASS (m / z): 688 (M++1), 690 (M++ 2 + 1) 2) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[((3RS) -N-ben Dil-1,1-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -3-pentyl Le) amino] ethanol   IR (Film): 3450, 1730, 1600, 830, 790, 740, 700cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 0.75-0.95 (6H, m), 1.10-1.35 (12H, m), 1.10-2.80 (16 H, m), 3.37 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.47 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.77 (1H, d, J = 13.2Hz) ), 3.78 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.50-4.40 (12H, m), 4.50-4.60 (8H, m), 6.70-7 .35 (34H, m)   FAB-MASS (m / z): 688 and 690 (M++1) 3) (1R) -N-benzyl-1- (2-naphthyl) -2-[[(2RS)- 4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] ami No] ethanol   IR (film): 3400, 1745cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 0.9-1.07 (6H, m), 1.20-1.32 (12H, m), 1.98-2.76 (10H , m), 3.39-4.03 (8H, m), 4.19-4.31 (8H, m), 4.45-4.69 (10H, m), 6.7-7.8 (40H, m)   MASS (m / z): 690 (M++1), 658, 644, 616, 532Example 3   (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl) -2-[[( 2S or 2R) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) 2-Butyl] amino] ethanol hydrochloride (A isomer) (5.97g) and water (50% by weight) Chlorobenzene (91 ml) with 10% palladium on carbon (0.597 g) containing -Ethanol The suspension in (10 ml) is stirred under hydrogen atmosphere for 2 hours 15 minutes and filtered. Reduce the pressure of the filtrate Concentrate under and partition between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. Salt the organic layer Wash with water, dry over sodium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure and wash with silica gel. Attach to the matography. Elute with dichloromethane-ethanol mixture to give an oil The substance is obtained and converted into a hydrochloride by a conventional method. Wash the hydrochloride with n-hexane , (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2S or 2 R) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl ] Amino] ethanol hydrochloride (A isomer) (4.42 g) is obtained as a colorless powder.   mp: 50.5-55 ℃   IR (Nujol): 3200, 2700-2300, 1745, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.29 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.2-2.3 (1H, m), 2.7-3.25 (4H, m), 4.11 (1H, brt, J = 8.0Hz), 4.25 (4H, quadruple line, J = 7. 1Hz), 4.51 (4H, s), 5.24 (1H, br d, J = 10.0Hz), 5.45 (1H, br), 6.72 (2H, d) , J = 8.8Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8) Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.37 (1H, br s), 8.3 (1H, br), 10.15 (1H, br)   (+) APCI-MASS (m / z): 584 and 586 (M++1)Example 4   (R) -1- (3-chlorophenyl) -2- [N-benzyl- [4,4-bis (4-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-methyl-2-butyl] ami No] ethanol (320 mg) and water (50% weight / weight) in 10% palladium on carbon (3 Chlorobenzene (4 ml) -ethanol (4 ml) -4N hydrogen chloride acetic acid with 2 mg) The mixture in ethyl solution (0.12 ml) is stirred for 2 hours under hydrogen atmosphere. The catalyst is filtered off And the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is diisopropyl ether, n-hexa Triturated with ethyl acetate and ethyl acetate to give (R) -1- (3-chlorophenyl)- 2-[[4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-methyl] Lu-2-butyl] amino] ethanol hydrochloride is obtained as a white powder (0.24 g).   mp: 139-141 ° C   IR (Nujol): 3310, 2370, 1740, 1610, 800, 720cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.14 (6H, s), 1.19 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.40-2.60 (2H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 4.14 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.05-4.25 (1H, m), 4.70 (4 H, s), 4.90-5.10 (1H, m), 6.20-6.35 (1H, m), 6.70-6.90 (4H, m), 7.25-7.5 0 (8H, m), 8.50 (1H, br s), 9.25 (1H, br s)   FAB-MASS (m / z): 598 and 600 (M++1)Example 5   The compound prepared as in Example 3 was reacted with oxalic acid or fumaric acid to give To obtain the compound of 1) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(3RS) -1,1- Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -3-pentyl) amino] d Tanol oxalate (1: 1)   IR (CHCl3): 3450, 2850, 1750, 1600, 830, 790,700cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 0.75-1.0 (6H, m), 1.19 (12H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.8 0 (4H, m), 2.00-3.20 (10H, m), 4.14 (8H, q, J = 7.1Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 4.71 (8H, s), 4.0-5.6 (10H, m), 6.75-7.00 (8H, m), 7.15-7.60 (16H, m)   FAB-MASS (m / z): 598 and 600 (M++1) 2) (1R) -1- (2-naphthyl) -2-[[(2RS) -4,4-bis ( 4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] ethanol Oxalate (1: 1)   mp: 62-69 ℃   IR (EtOH): 3400, 2910, 1750, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.22-1.29 (18H, m), 2.20 (2H, br), 2.59 (2H, br), 3. 11 (8H, br), 3.87 (2H, br), 4.15-4.45 (16H, m), 5.25 (2H, br), 6.6- 7.8 (30H, m)   MASS (m / z): 600 (M++1), 568, 554, 526, 442   Elemental analysis: C36H41NO7・ C2H2OFour・ H2As O,     Calculated value: C64.49, H6.41, N1.98     Measured value: C64.54, H6.61, N2.03 3) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[((2RS) -1,1- Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-propyl) amino] d Tanol oxalate (1: 1)   mp: 93-100 ° C   IR (Nujor): 3500-3000, 1740, 1600cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.10-1.30 (18H, m), 2.70-3.10 (4H, m), 4.00-5.20 ( 30H, m), 6.80-7.00 (8H, m), 7.30-7.50 (16H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 570 and 572 (M++1) 4) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(3,3-bis (3- Ethoxycarbonylmethoxyphenyl) propyl] amino] ethanol fumaric acid Salt (1: 1)   mp: 96-98 ° C   IR (Nujol): 3500-3000, 2750-2300, 1740, 1700, 1600, 1200cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.18 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.20-2.40 (2H, m), 2.60-3.10 (4H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.13 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.73 (4H, s), 4.80-4.90 (1H, m), 6.52 (2H, s), 6.70-6.75 (2H, m), 6.85-7.00 (4H, m), 7 .15-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (4H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 570 and 572 (M++1) 5) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[4,4-bis (4-eth) Toxycarbonylmethoxyphenyl) butyl] amino] ethanol fumarate ( 1: 1)   mp: 58 ℃   IR (Nujol): 3300, 2700-2300, 1740, 1700, 1195cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20 (6H, t, J = 7Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.90-2.10 ( 2H, m), 2.70-3.05 (4H, m), 3.20-4.00 (4H, m), 3.82 (1H, brt), 4.15 (4H, m) q, J = 7.1Hz), 4.70 (4H, s), 4.80-4.87 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.81 (4H, d, J) = 8.7Hz), 7.17 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.30-7.45 (4H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 584 and 586 (M++1)Example 6   The following compounds are obtained in the same manner as in Examples 1 and 3.   (R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[(3,3-bis (4-ethoxy) Carbonylmethoxyphenyl) -1-propyl) amino] ethanol hydrochloride   mp: 134-136 ℃   IR (Nujol): 3350, 1760, 1720, 790 cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.25-2.45 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.15 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.71 (4H, s), 4.85-5.00 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 4.1Hz) , 6.80-6.90 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.65-9.30 (2H , m)   FAB-MASS (m / z): 570 and 572 (M++1)Example 7   4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butylami The hydrochloride salt (210 mg) is converted into the free base by a conventional method. The obtained free base and (R)- 21.5 hours of ethanol (2.1 ml) solution with 3-chlorostyrene oxide (69.7 mg) Reflux for a while, evaporate the solvent under reduced pressure and chromatograph on silica gel. salt It was eluted with methylene chloride-methanol to obtain an oily substance, which was oxalic acid by a conventional method. Convert to salt. The oxalate salt was washed with diisopropyl ether to give (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[(2RS) -4,4-bis (4-ethoxycal) Bonylmethoxyphenyl) -2-butyl) amino] ethanol oxalate (79 mg) Obtained as a colorless powder.   mp: 53-58 ℃   IR (Nujol): 3550-3100, 2700-2300, 1750, 1630, 1605, 1200cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20 (9H, m), 2.02 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.91 (1H , m), 3.11 (2H, m), 4.0 (1H, m), 4.15 (4H, quadruple wire, J = 7Hz), 4.70 (4H, s), 4.85 (1H, m), 6.85 (4H, m), 7.2-7.5 (8H, m)   FAB-MASS (m / z): 584 (M++1)Example 8   The following compound is obtained in the same manner as in Example 1. 1) (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl) -2- [ [(2R or 2S) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) Ru) -2-butyl] amino] ethanol hydrochloride (B isomer)   mp: 73-88 ° C   IR (Nujol): 3170, 2600, 1750, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.98-2.13 (1H, br), 2.87-3.98 (4H, b) r), 4.2-6.2 (13H, m), 6.7-7.9 (17H, m)   MASS (m / z): 674 and 676 (M++1), 640, 532 2) (-)-(2S) -N-benzyl-3-phenoxy-1-[[(2R or Is 2S) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-bu Cyl] amino] -2-propanol hydrochloride   mp: 48-55 ℃   IR (Nujol): 3400, 2600, 1750cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 0.8-1.3 (9H, m), 1.42-1.53 (1H, m), 2.0 (1H, br), 3. 1-3.3 (4H, br), 3.4-4.1 (4H, m), 4.2-4.3 (5H, m), 4.54 (2H, s), 4.55 (2H , s), 6.6-7.6 (18H, m)   MASS (m / z): 670 (M++1), 642, 596 3) (-)-(1R) -N-benzyl-1-phenyl-2-[[(2R or 2S) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-buty [] Amino] ethanol hydrochloride   mp: 106-116 ° C   IR (Nujol): 3200, 2720-2300, 1740, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.28 (9H, br), 2.08 (1H, br), 3.2 (5H, br), 3.9 (2H, br), 4.2 (4H, br), 4.6 (5H, br), 6.7-7.4 (18H, br)   (+) APCI-MASS (m / z): 640 (M++1) 4) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[((2RS) -N-ben Dil-1,1-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-propyi Le) Amino] ethanol hydrochloride   mp: 110-118 ℃   IR (Nujol): 3700-3000, 2700-2100, 1740, 1600, 1195cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.00-1.25 (18H, m), 3.2-4.0 (16H, m), 4.10-4.25 (8H, m), 4.50-4.85 (10H, m), 6.50-7.50 (34H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 660 and 662 (M++1) 5) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2- [N-benzyl-3,3- Bis [3- (ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] propylamino] ethano Hydrochloride   IR (CHCl3): 3250, 2570, 1740, 1600, 1205cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.19 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.40-2.80 (2H, m), 2.80-3.20 (2H, m), 3.60-4.20 (3H, m), 4.13 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.10-4.60 (2H, m), 4. 73 (4H, s), 5.00-5.20 (1H, m), 6.42 (1H, br s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.85- 7.00 (4H, m), 7.15-7.60 (11H, m), 10.30-10.50 (1H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 660 and 662 (M++1) 6) (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2- [N-benzyl-4,4- Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) butylamino] ethanol salt Acid salt   IR (CHCl3): 3250, 2700, 2560, 2470, 2330, 1750, 1600, 1200cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.19 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.40-1.80 (2H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.80-3.40 (4H, m), 3.70-4.70 (3H, m), 4.14 (4H, q, J = 7.1Hz), 4. 71 (4H, s), 4.80-5.10 (1H, m), 6.45 (1H, br), 6.80-6.90 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.35-7.55 (9H, m), 10.12 (1H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 674 and 676 (M++1)Example 9   The following compound is obtained in the same manner as in Example 3. 1) (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2R or 2S) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-buty Lu] amino] ethanol hydrochloride (B isomer)   mp: 64-72 ° C   IR (Nujol): 3270, 2750-2650, 1745cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.24 (3H, d, J = 5.2Hz), 2.04 ( 1H, br), 2.7-3.3 (5H, br), 4.04 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.71 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.98 (1H, br), 6.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.8-6.9 (4H, m), 7.1-7.5 (7H, m)   APCI-MASS (m / z): 584 and 586 (M++1) 2) (-)-(2S) -3-phenoxy-1-[[(2R or 2S) -4, 4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] -2-propanol hydrochloride   mp: 52-58 ℃   IR (film): 3370, 2960, 1745, 1500cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.16-1.27 (9H, m), 2.05 (1H, br), 2.7-3.3 (4H, br) , 3.96 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.05 (2H, br), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.71 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.87 (1H, br), 6.8-7.0 (7H, m), 7 .1-7.4 (6H, m)   MASS (m / z): 580 (M++1), 552, 506 3) (-)-(1R) -1-phenyl-2-[[(2S or 2R) -4,4 -Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] d Tanol hydrochloride   mp: 62-75 ℃   IR (Nujol): 3300 (br), 2720-2500, 1740, 1200 cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.20 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.26 (3H, br), 2.04 (1H, br) , 2.6-3.3 (4H, br), 4.1 (1H, br), 4.14 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.71 (2H, s), 4. 72 (2H, s), 4.92 (1H, br), 6.15 (1H, br), 6.8-6.9 (4H, m), 7.1-7.4 (9H, m ), 8.62 (1H, br), 9.15 (1H, br)   (+) APCI-MASS (m / z): 550 (M++1)Example 10   (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2R or 2S ) -4,4-Bis (4-ethoxy) Cycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] ethanol hydrochloride (B The isomer) is converted to the free base by conventional methods using aqueous sodium bicarbonate. A solution of this free base (460 mg) in 1N sodium hydroxide (1.58 ml) -methanol (6 .3 ml) solution is stirred at room temperature for 2 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is water (7.9 ml ) And neutralized with 1N hydrochloric acid (1.58 ml). The precipitated powder is filtered off and washed with water and And sequentially washed with ethyl acetate and dried to give (-)-(1R) -1- (3-chlorophene). Nil) -2-[[(2R or 2S) -4,4-bis (4-carboxymethoxy) Phenyl) -2-butyl] amino] ethanol (isomer B) (364 mg) as white powder Get as the end.   mp: 143-147 ℃   IR (Nujol): 3300, 2650, 1720, 1220cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.13 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.99 (1H, br), 2.5-3.0 (4H, m) ), 3.94 (1H, m), 3.2-5.2 (2H, br), 4.43 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.90-4.9 5 (1H, br), 6.69-6.78 (4H, m), 7.05-7.13 (4H, m), 7.34-7.44 (4H, m)   FAB-MASS (m / z): 528 and 530 (M++1)   Elemental analysis: C28H30ClNO7・ H2As O,     Calculated value: C61.59, H5.91, N2.57     Measured value: C61.43, H5.88, N2.56Example 11   Same as Examples 1 and 3 except that the compound obtained is converted to the oxalate salt instead of the hydrochloride salt. In this way, the following compound is obtained.   (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[2,2-bis [4- (eth Xycarbonylcarbonylphenyl) ethyl] amino] ethanol oxalate (1: 1 )   mp: 112 ℃   IR (Nujol): 3500-3000, 1740, 1720, 1600cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.21 (6H, t, J = 7Hz), 2.80-4.20 (8H, m), 4.15 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.73 (4H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.85-6.90 (4H, m), 7.20-7.40 (8H, m)   (+) APCI-MASS (m / z): 556 and 558 (M++1)Example 12   The following compound is obtained as in Example 7. 1) (1S) -1- [2- (6-chloropyridyl)]-2-[[(2RS)- 4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] ami No] Ethanol oxalate (1: 1)   mp: 42-58 ℃   IR (film): 3440, 2950, 1745, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.27 (12H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.35 (6H, br), 2.2 (2H, b) r), 2.66 (2H, br), 3.13 (4H, br), 3.49 (2H, br), 3.93 (2H, br), 4.23 (8 H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (4H, s), 4.54 (4H, s), 5.09 (2H, br), 6.7-6.8 (8H, m), 7.0-7.2 (10H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.5 -7.7 (2H, m)   MASS (m / z): 587 and 585 (M++1), 551 2) (2S) -3-phenoxy-1-[[(2RS) -4,4-bis (4-e) Toxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] -2-propano Ruoxalate (1: 1)   mp: 52-56 ℃   IR (film): 3400, 1750, 2980, 1600cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.23-1.30 (18H, m), 2.0-3.4 (10H, br), 3.85 (6H, br) , 4.1-4.3 (10H, m), 4.45-4.50 (8H, m), 6.7-7.3 (26H, m)   MASS (m / z): 580 (M++1), 506, 494Example 13   (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2S or 2R ) -4,4-Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] Amino] ethanol hydrochloride (A isomer) (4.07g) is the corresponding free salt by the conventional method. Convert to base. The obtained free base was treated with 1N sodium hydroxide solution (13.8 ml) and methanol. Solution (61 ml) and then the resulting solution is stirred at room temperature for 2 hours. , Evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in water and the solution was treated with 1N hydrochloric acid (13.8 ml) in Harmonize The precipitated powder is filtered off, dried and triturated from ethyl acetate to give (-)- (1R) -1- (3-chlorophenyl) -2- [[(2S or 2R) -4,4-bis (4-carboxymethoxyphenyl) -2 -Butyl] amino] ethanol (A isomer) (3.35 g) is obtained as a powder.   mp: 147 ℃ (decomposition)   IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2300, 1725, 1210cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 1.16 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.85 (1H, m), 2.5-3.1 (4H, m) ), 3.93 (1H, m), 3.2-5.2 (2H, br), 4.43 (4H, s), 4.87 (1H, br d, J = 8.8Hz ), 6.75 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.36 (3H, m) ), 7.44 (1H, br s)   FAB-MASS (m / z): 528 and 530 (M++1)Example 14   (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2S or 2R ) -4,4-Bis (4-carboxymethoxyphenyl) -2-butyl] amino] Suspension of ethanol (A isomer) (3.14 g) in hydrogen chloride in ethanol (63 ml) The liquid is stirred at room temperature for 5.5 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is ethyl acetate and Partition with aqueous sodium acid solution. Separate the organic layer, wash with brine and wash with sodium sulfate. Dry with um and evaporate under reduced pressure. Silica gel chromatography of the residue Attach. Elute with dichloromethane-ethanol mixture to give an oil And crystallize it from diisopropyl ether to give (−)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2S or 2R) -4,4-bis (4-eth) Toxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] amino] Ethanol (A isomer) (2.16 g) is obtained as a powder.   mp: 55-60 ° C   IR (KBr): 3500, 3288, 1753, 1203cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.08 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.6-2.4 (1H, br), 1.86-2.01 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 12.1,9.0H z), 2.46 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 12.1,3.5Hz), 4.01 (1H, t, J = 7.8Hz), 4.2 5 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.0,3.5Hz), 4.57 (4H, s), 6.82 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.08-7.27 (7H, m), 7.33 (1H, br s)   (+) APCI-MASS (m / z): 584 and 586 (M++1)   Elemental analysis: C32H38ClNO7As     Calculated value: C65.80, H6.56, N2.40     Measured value: C65.98, H6.53, N2.34Example 15   The following compound is obtained as in Example 14.   (-)-(1R) -1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2R or 2S ) -4,4-Bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-butyl] Ami No] ethanol (B isomer)   mp: 66.7-69.2 ℃   IR (Nujol): 3100, 1750cm-1   NMR (DMSO-d6, Δ): 0.955 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.19 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.6 (1H, m), 3.96 (1 H, m), 4.14 (4H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (1H, m), 4.690 (2H, s), 4.695 (2H, s) , 6.7-6.8 (4H, m), 7.0-7.2 (4H, m), 7.2-7.4 (4H, m)   MASS (m / z): 586 and 584 (M++1)Example 16   Dimethyl sulfoxy of 60% sodium hydride (31.9g, washed with n-hexane) (-)-(1R) -N-benzyl-1 to a suspension in sodium chloride (0.5 ml) at room temperature with stirring. -(3-chlorophenyl) -2-[[(2R or 2S) -4,4-bis (4- Hydroxyphenyl) -2-butyl] amino] ethanol (200mg) in dimethyl A solution of sulfoxide (2 ml) is added slowly. Stir the resulting mixture at 50 ° C for a while And cooled to room temperature, to which tetra-n-butylammonium bromide (25.6 mg) Add. Ethyl bromoacetate (133 mg) was added to the reaction mixture under ice cooling to give rise to The mixture is stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture is partitioned between water and ethyl acetate. vinegar The ethyl acid layer was washed with water (twice) and brine, dried over sodium sulfate, Evaporate under reduced pressure. The oily residue is chromatographed on silica gel. Toll Elution with an ene-ethyl acetate mixture, treatment with 4N hydrogen chloride in ethyl acetate, (-)-(1R) -N-benzyl-1- (3-chlorophenyl) -2-[[(2 R or 2S) -4,4-bis (4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)- 2-Butyl] amino] ethanol hydrochloride (isomer B) (152 mg) was used as an amorphous powder. Get it.   mp: 73-88 ° C   IR (Nujol): 3170, 2600, 1750, 1200cm-1   NMR (CDCl3, Δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.98-2.13, 2.87-3.28 and 3.93-3.98 (Total 5H, br), 4.2-4.3, 4.5-4.7 and 4.4-6.2 (total 13H, m), 6.7-7.9 (17H, m) m)   (+) APCI-MASS (m / z): 674 and 676 (M++1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＤ ＡＤＰ ＡＤＰ 31/275 ＡＡＦ 31/275 ＡＡＦ 31/44 9454−4Ｃ 31/44 Ｃ０７Ｄ 213/61 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/61 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 椿 一典 大阪府吹田市山田西３―21―３―108 (72)発明者 田渕 精一郎 兵庫県西宮市熊野町４―20―411─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Office reference number FI A61K 31/135 ADD A61K 31/135 ADD ADP ADP 31/275 AAF 31/275 AAF 31/44 9454-4C 31 / 44 C07D 213/61 9164-4C C07D 213/61 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, CA, CN, HU, JP, KR, RU, US (72) Inventor Kazunori Tsubaki 3-21-3-3-108 Yamada Nishi, Suita City, Osaka (72) Inventor Seiichiro Tabuchi Nishinomiya, Hyogo Prefecture City, Kumano 4-20-411

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ1は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基で あり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ 、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシル アミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、 Ｒ2は水素またはＮ−保護基、 Ｒ3はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ｒ4はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］ で示される化合物およびその医薬として許容しうる塩。 ２．Ｒ1が、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり 、各々はハロゲンで置換されていてもよい、 である請求の範囲第１項に記載の化合物。 1 ３．Ｒ1が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フェノ キシメチル基またはピリジル 基、 Ｒ2が水素、 Ｒ3が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アル コキシ基、 Ｒ4が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アル コキシ基、 Ａが低級アルキレン基である 請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ1がハロゲンで置換されたフェニル基である請求の範囲第３項に記載の化 合物。 ５．Ｒ3が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基、 Ｒ4が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基である請求の範囲第 ４項に記載の化合物。 ６．式 ［式中、Ｒ1は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基で あり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ 、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ア ミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ い、 Ｒ2は水素またはＮ−保護基、 Ｒ3はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ｒ4はアシルで置換された低級アルコキシ基、 Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］ で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、 ａ）式 の化合物を式 の化合物またはその塩と反応させて、式 の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは各々上 に定義した通りである］ か、または、 ｂ）式 の化合物またはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付して、式 の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ1、Ｒ3、 −保護基である］か、または、 ｃ）式 の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式 の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは各々上に定義した 通りであり、 アルコキシ基、 アルコキシ基、 る］か、または、 ｄ）式 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をヒ ドロキシ化合物と反応させて、 式 の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、 りである］か、または、 ｅ）式 の化合物またはその塩を、式 Ｘ−Ｒ5 ［Ｖ］ の化合物と反応させて、式 の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは各々上に定義した 通りであり、 Ｒ5はアシルで置換された低級アルキル基、 Ｘは酸残基である］ ことを特徴とする前記方法。 ７．製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に、請求の範囲第 １項に記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。 ８．医薬としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与すること を特徴とする排尿障害、痙攣、運動機能亢進、潰瘍、膵炎、肥満、糖尿病、緑内 障またはうつ病を治療および／または予防する方法。 10．ヒトまたは動物における排尿障害、痙攣、運動機能亢進、潰瘍、膵炎、肥満 、糖尿病、緑内障またはうつ病を治療および／または予防のための医薬品の製造 のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。[Claims] 1. formula [Wherein R 1 is an aryl group, an aryloxy lower alkyl group or a heterocyclic group, and each is halogen, hydroxy, protected hydroxy, aryloxy, lower alkoxy, halo lower alkoxy, nitro, cyano, amino. Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of acylamino, R 2 is hydrogen or an N-protecting group, R 3 is a lower alkoxy group substituted with acyl, and R 4 is a lower alkoxy substituted group. An alkoxy group, A means a lower alkylene group respectively] and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1 , wherein R 1 is an aryl group, an aryloxy lower alkyl group or a heterocyclic group, each of which may be substituted with halogen. 1 3. R 1 is a phenyl group optionally substituted with halogen, a naphthyl group, a phenoxymethyl group or a pyridyl group, R 2 is hydrogen, R 3 is an esterified carboxy or a carboxy-substituted lower alkoxy group, R The compound according to claim 2, wherein 4 is an esterified carboxy or a carboxy-substituted lower alkoxy group, and A is a lower alkylene group. 4. The compound according to claim 3, wherein R 1 is a phenyl group substituted with halogen. 5. Methoxy groups R 3 is substituted by a lower alkoxycarbonyl, a compound according to claim 4 wherein R 4 is a methoxy group substituted by lower alkoxycarbonyl. 6. formula [Wherein R 1 is an aryl group, an aryloxy lower alkyl group or a heterocyclic group, and each is halogen, hydroxy, protected hydroxy, aryloxy, lower alkoxy, halo lower alkoxy, nitro, cyano, amino. Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of acylamino, R 2 is hydrogen or an N-protecting group, R 3 is a lower alkoxy group substituted with acyl, and R 4 is a lower alkoxy substituted group. An alkoxy group, A means a lower alkylene group respectively], or a salt thereof, wherein Compound of formula By reacting with a compound of To obtain a compound or salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are each as defined above, or b) the formula Or a salt thereof is subjected to elimination reaction of the N-protecting group to give a compound of the formula Or a salt thereof is obtained [wherein R 1 , R 3 , A protecting group] or c) the formula Is subjected to a deesterification reaction to give a compound of formula To obtain a compound or salt thereof, wherein R 1 , R 2 and A are each as defined above, An alkoxy group, An alkoxy group, Or] d) formula Or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof is reacted with a hydroxy compound to give a compound of formula Or a salt thereof is obtained [wherein R 1 , R 2 , Or] e) formula A compound of formula X-R 5 [V] is reacted with a compound of formula Or a salt thereof, wherein R 1 , R 2 and A are each as defined above, R 5 is a lower alkyl group substituted with acyl, and X is an acid residue. The method as described above. 7. A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable substantially non-toxic carrier or excipient. 8. A compound according to claim 1 for use as a medicament. 9. Treatment of dysuria, convulsions, hyperactivity, ulcers, pancreatitis, obesity, diabetes, glaucoma or depression characterized in that an effective amount of the compound according to claim 1 is administered to humans or animals. Or how to prevent. Ten. A compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of urinary disorders, convulsions, hypermotility, ulcers, pancreatitis, obesity, diabetes, glaucoma or depression in humans or animals. Use of.
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