JPH08508514A - Method of inhibiting intracellular viral replication - Google Patents

Method of inhibiting intracellular viral replication

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JPH08508514A
JPH08508514A JP7513347A JP51334795A JPH08508514A JP H08508514 A JPH08508514 A JP H08508514A JP 7513347 A JP7513347 A JP 7513347A JP 51334795 A JP51334795 A JP 51334795A JP H08508514 A JPH08508514 A JP H08508514A
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ルング，デービッド・ダブリュー
アンダリナー，ゲイル・イー
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Abstract

(57)【要約】 特異的リン脂質に基づく細胞信号および信号増幅経路を伝う細胞信号伝達を阻害する化合物の有効量を投与することにより、免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性血清患者の後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）の発症を防止もしくは遅延させる方法を開示する。本発明はまた、ウイルス疾患が宿主細胞のウイルス複製により起因するウイルス疾患の一群の臨床症状を抑制もしくは遅延させる方法を提供する。本発明は宿主の細胞信号伝達機構を攻撃して、急速に変異するウイルスの薬剤耐性の出現を抑制するという利点も提供する。   (57) [Summary] Onset of acquired immunodeficiency disease (AIDS) in immunodeficiency virus (HIV) -positive serum patients by administering an effective amount of a compound that inhibits cell signaling through cell signals and signal amplification pathways based on specific phospholipids A method of preventing or delaying is disclosed. The invention also provides a method of inhibiting or delaying a group of clinical symptoms of a viral disease caused by viral replication of the host cell. The present invention also provides the advantage of attacking the host's cell signaling machinery and suppressing the emergence of drug resistance in rapidly mutated viruses.

Description

【発明の詳細な説明】 細胞内ウイルス複製を阻害する方法発明の技術分野 本発明は、特異的リン脂質基剤細胞内シグナリングおよびシグナル増幅経路に よって細胞内シグナリングを阻害する有効量の化合物を投与することによってヒ ト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性ヒトにおける後天性免疫不全症候群（Ａ ＩＤＳ）の発症を予防するまたは遅延させる方法を提供する。本発明は、更に、 ウイルス性疾患が宿主細胞ウイルス複製によって媒介される一群の該ウイルス性 疾患の臨床症状を予防するまたは遅延させる方法を提供する。本発明は、宿主細 胞内シグナリング機序を攻撃して、急速突然変異性ウイルスからの薬剤耐性の発 現を予防することによる利点を提供する。発明の背景 ＡＩＤＳ治療に現在認可された薬剤は、逆転写酵素（例えば、ＡＺＴまたはジ ドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））またはＨＩＶプロテアーゼなどのウイルス タンパク質を直接的に攻撃する化合物のクラスに属する。このような化合物には 、感染性ウイルスゲノムの急速な形質転換のために、急速に発現する薬剤耐性の 問題がある。しかしながら、急速薬剤耐性の問題にもかかわらず、このような薬 剤は、ＨＩＶ血清陽性患者を治療するのに用いられて、感染の流行およびＡＩＤ Ｓの臨床症状への進行を妨げるのに役立ってきた。この問題は、ＨＩＶ感染の初 期の無症候患者のＡＺＴ処置が、プラシーボ群と比較された場合に処置群では一 貫して多数のＣＤ４+Ｔ細胞が観察されたが、ＡＩＤＳ病の進行の遅延を示さな かったことを示す最近の臨床研究（アブールカー（Ａｂｏｕｌｋｅｒ）ら、Ｌａ ｎｃｅｔ ３４１：８８９〜８９０，１９９３）によって例証されており、ＣＤ ４はＡＩＤＳ薬効能について優れたマーカーではないらしいということおよびＡ ＩＤＳの治療のための他のアプローチの必要性が示唆される。 ＨＩＶ感染は、ＣＤ４+Ｔリンパ球の漸進的減少およびＡＩＤＳに関係した臨 床症状の最終的な発症をもたらす。最初のＨＩＶ感染後、１２年間程度続くこと がある臨床的潜伏の長い潜伏期が存在する（ワイス（Ｗｅｉｓｓ）、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ ２６０：１２７３〜１２７９，１９９３）。最近の研究は、疾患のこの無 症候期の間にウイルス複製が連続的に起こり（パンタレオ（Ｐａｎｔａｌｅｏ） ら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２：３５５〜３５８，１９９３）、そして免疫系の多数 の成分が慢性的に活性化されること（フォーシ（Ｆａｕｃｉ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２：１０１１〜１０１８，１９９３；バス（Ｂａｓｓ）ら、Ｃｌｉｎ Ｉ ｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． ６４：６３〜７０，１９９２）を示 している。免疫系の持続的活性化は、多数のサイトカインの過剰生産（フォーシ 、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２：１０１１〜１０１８，１９９３）、潜在的に感染し た細胞におけるＨＩＶ発現の誘導（ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ５：１〜４，１９８９ ）およびＴ細胞の消滅（グージオン（Ｇｏｕｇｅｏｎ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６ ０：１２６９〜１２７０，１９９３）をもたらすことがある。他のレトロウイル スと同様、ＨＩＶの遺伝子は全て、長末端反復（ＬＴＲ）プロモーターの調節下 において、多重にスプライスされたｍＲＮＡおよび、個々の生産物へとプロセシ ングされる前駆体タンパク質によって発現される（ツァイフナー（Ｚｅｉｃｈｎ ｅｒ）、Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２１：３９〜７３，１９９４）。ＨＩ Ｖ ＬＴＲにおける独特のＤＮＡおよびＲＮＡ要素は、この部分を、多数の細胞 内転写因子、更にはＨＩＶトランス−アクチベータータンパク質ｔａｔによる調 節のための標的にする（ゲイノア（Ｇａｙｎｏｒ）、ＡＩＤＳ ６：３４７〜３ ６３，１９９２；およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉ ｏｃｈｅｍ． ６３：７１７〜７４３，１９９４）。ＬＴＲプロモーターは、休止 Ｔ細胞においてＨＩＶ転写開始を阻害するｃｉｓ−作用抑制配列を含む（ルー（ Ｌｕ）ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６４：５２２６〜５２２９，１９９０）。Ｔ細胞の マイトジェン刺激は、ＬＴＲプロモーターを活性化して、多量のウイルスＲＮＡ を合成することができる。サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α） およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）は、感染細胞におけるＨＩＶ合成を誘 導することが知られている（ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ． ５：１６５〜 １７３，１９９３）。 ＨＩＶ感染は、Ｔリンパ球の特異的集団の漸進的減少および、ＨＩＶ関連痴呆 を含むＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関係した臨床症状に対する感染の進 行をもたらす。現在のところ、現行療法ＡＺＴは若干少ない短期間有効性を有し うるが、ＨＩＶ関連痴呆に有効な治療は存在していない。 小グリア細胞およびＴＮＦα生産は、ＨＩＶ関連痴呆の神経病発生に関与して いる。更に、小グリア細胞およびＴＮＦα放出は、他の神経変性障害、例えば、 アルツハイマー病および多発性硬化症においてある役割を果たしていると示唆さ れてきた。 免疫抑制剤および免疫調節剤の使用は、ウイルス複製を抑制することが分かっ ている。具体的に、免疫調節性ＣＤ８リンパ球は、末梢血単核細胞におけるＨＩ Ｖの複製を抑制することが分かっているし（ウェーラー（Ｗａｌｅｒ）ら、Ｓｃ ｉｅｎｃｅ ２３４：１５６３，１９８６）、活性ＣＤ８＋Ｔ細胞は、無症候Ｈ ＩＶ血清陽性患者からのＣＤ４＋細胞の培養におけるＨＩＶの複製を阻害するこ とが分かっている（ブリンクマン（Ｂｒｉｎｃｈｍａｎｎ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ． １４４：２６９１，１９９０）。更に、免疫抑制化合物シクロスポリンＡ （ＣｙＡ）は、ウイルス感染のいくつかの動物モデルにおいて防御効果を有する 。具体的に、ＬＰ−ＢＭ５ネズミ白血病ウイルスによる感染前後のＣｙＡによる 長期にわたる治療は、免疫不全症の発症に対して有効であった（サーニー（Ｃｅ ｒｎｙ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１７４７，１９９１）。更に 、ＣｙＡはＴ４細胞を増加させ且つＡＩＤＳ患者およびＨＩＶ−血清陽性非ＡＩ ＤＳ患者においてリンパ節症を阻害することが実証されている（アンドリュー（ Ａｎｄｒｉｅｕ）ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ．４６：１８１， １９８８）。 ＨＩＶゲノムは、少なくとも７群のウイルスタンパク質をコードしている（ヘ ーゼルタイン（Ｈａｓｅｌｔｉｎｅ）、ＦＡＳＥＢ ５：２３４９，１９９１） 。これらのタンパク質群としては、大部分の動物レトロウイルスに存在する３ク ラスのポリペプチド、すなわち、（１）ｇａｇ遺伝子によってコードされた構造 性非エンベロープポリペブチド；（２）両方ともｐｏｌ遺広子によってコードさ れた、ビリオン（ｖｉｒｏｎ）複製（逆転写酵素／ｒｔ）およびウイルス前駆体 タンパク質の開裂（プロテアーゼ／ｐｒ）のために必要な酵素；および（３）ｅ ｎｖ遺伝子によってコードされたエンベロープポリペプチドがある。更に、ＨＩ Ｖは、大部分の典型的なレトロウイルスで見出されない４組のポリペプチドをコ ードする遺伝子を有する。これらとしては、ＲＮＡ翻訳のトランスアクチベーテ ィングレギュレーター（ｔａｔ）、ＲＮＡ転写のシス作用ダウンレギュレーター （ｎｅｆ）、構造タンパク質の発現を調節するレギュレーター（ｒｅｖ）、ウイ ルス感染性を調節するタンパク質（ｖｉｆ）および機能がまだ明らかでない２種 類のタンパク質（ｖｐｒ、ｖｐｕ）がある。これらのタンパク質それぞれの最初 の部分をコードしているウイルス遺伝子のゲノム順序（５’〜３’）は、ｇａｇ −ｐｒ−ｐｏｌ−ｖｉｆ−ｔａｔ−ｒｅｖ−ｅｎｖ−ｎｅｆである。 ＡＩＤＳ症候群および関連したＨＩＶ関連痴呆へのＨＩＶ感染の進行を予防す る特定の療法の有効性を予測するために多数のモデルが存在する。一つのこのよ うな重要な指示薬はＨＩＶ型１（ＨＩＶ−１）のｔａｔタンパク質であり、これ は、インビトロのウイルス長末端反復（ＬＴＲ）からの遺伝子の発現の有力なト ランス−アクチベーターであり且つウイルス複製およびウイルスに媒介された細 胞変性に不可欠である（ヴァームス（Ｖａｒｍｕｓ）、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２ ：１０５５，１９８８およびカレン（Ｃｕｌｌｅｎ）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．５：２ ３６１，１９９１）。ｔａｔは、特異的な構造のはっきりしたシス−作用性ウイ ルスＤＮＡ配列の認識に依る新規の機序によってその効果を発揮すると考えられ る。 ｔａｔ遺伝子は、ＨＩＶ感染細胞におけるＤＮＡの転写をトランスアクチベー トし且つ増加させる１４ｋＤタンパク質をコードしている。ｔａｔ遺伝子は、Ｈ ＩＶゲノムにおいてｖｉｆおよびｎｅｆ部分の間の位置に描かれた二つの別個の セグメントから成る。それは、感染細胞中において金属結合二量体として存在す る１４ｋＤタンパク質をコードしている。ｔａｔ遺伝子産物は、ＨＩＶ感染細胞 におけるウイルスタンパク質合成速度を大きく増大させ、したがってＨＩＶビリ オンの生産を増加させることが分かっている。 多数のクラスのウイルスのウイルス複製は宿主細胞において起こり、しばしば 、主要な炎症媒介物質、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）によって促進される（ ポリら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：７８２，１９ ９０）。したがって、ある薬剤が、ウイルスに感染した細胞宿主において複製す るためのシグナルを除去するかまたは有意に減少させるならば、このような薬剤 は、多数の徴候のウイルスによる疾患の進行を阻止しうると考えられる。本発明 は、ウイルスの増殖を阻止する方向に向けられた広範囲の抗ウイルス活性を有す る作用機序によって作用するが、ウイルスに対して直接的細胞障害性ではないこ のような薬剤を見出そうと努力して行なわれた。 したがって、当該技術分野において、細胞内に作用してｔａｔタンパク質の生 成を妨げ、それによって感染細胞内でのビリオンアッセンブリーを妨げることに よって疾患の進行を阻止することができるＨＩＶ感染のための治療用化合物を更 に開発する必要がある。本発明は、特定の群のリン脂質基剤第二メッセンジャー シグナル増幅経路を阻害する、更に、最小限の細胞障害作用を伴うｔａｔタンパ ク質によってＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターのトランスアクチベーションを阻害す る機能性クラスの化合物に関する知見にしたがう。発明の概要 本発明は、宿主細胞ウイルス複製シグナリングを阻害することによって感染細 胞におけるウイルス複製を妨げることによるウイルス感染を治療する方法であっ て、炎症刺激剤に反応したミリスチル化ＰＡ（ホスファチジン酸）の生成を阻害 する有効量の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。炎症刺激剤は、 例えば、ＴＮＦまたはＩＬ−１によって媒介されることがある。ミリスチル化Ｐ Ａ（ｍｙｒＰＡ）をｓｎ−１位か若しくはｓｎ−２位または両方で阻害すること ができる化合物は、本明細書中に記載の検定法に従うことによって決定すること ができる。好ましくは、該化合物は、シグナル増幅を媒介する酵素複合体に対す る結合を模擬することができる小型の有機分子である。該化合物としては、式Ｉ を有する直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素構造を有する化合物である分割され た鏡像異性体および／またはジアステレオマー、水和物、塩、溶媒化合物および それらの混合物がある。 式Ｉにおいて、ｎは１〜４の整数であり且つｍは４〜２０の整数である。独立 して、Ｒ1およびＲ2は、水素、最大２０個の炭素原子長さの直鎖若しくは分岐状 鎖アルキル、同アルケニル若しくは同アルキニルまたは−（ＣＨ2）wＲ5である 。Ｒ1またはＲ2が−（ＣＨ2）wＲ5である場合、ｗは１〜２０の整数であってよ いし、Ｒ5はヒドロキシル基、ハロ基、Ｃ１〜８アルコキシル基または置換若し くは非置換の炭素環若しくは複素環であってよい。或いは、Ｒ1およびＲ2は一緒 に、４〜８個の炭素原子を有する置換または非置換の飽和または不飽和複素環を 形成することができ、得られた複素環のヘテロ原子はＮである。Ｒ3は、水素、 ヒドロキシ基、Ｃ1〜3直鎖状若しくは分岐状鎖アルキルまたはＣ1〜3アルコキシ であってよい。 好ましい化合物は、１〜４個の炭素原子を有する置換または非置換結合炭素鎖 を形成するＲ1またはＲ2の一方およびＲ3を有することができる。この結合鎖Ｒ1 ／Ｒ3またはＲ2／Ｒ3は、環状構造中のＯおよびＮを結合し、結合炭素鎖中の炭 素原子数ｎ＋ａに等しい整数和は６未満である。 該化合物において、Ｒ1またはＲ2、（ＣＨ2）nおよび（ＣＨ2）mを含む炭素原 子の総和は４０以下である。Ｒ4は、置換または非置換の複素環式残基を含む末 端残基であり、ここにおいて複素環式残基は、それぞれ５〜７員を有する１〜３ 個の環構造、ヘテロ原子および主として平面構造または本質的に芳香族炭化水素 から本質的に成る。しかしながら、Ｒ4がフタルイミドである場合、式Ｉのｍは ５以上である。 該化合物としては、式ＩＩ を有する直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素構造を有する分割された鏡像異性体 および／またはジアステレオマー、水和物、塩、溶媒化合物およびそれらの混合 物がありうる。 上記式ＩＩにおいて、ｎ、ｍ、Ｒ3およびＲ4は前記式Ｉで与えられたように定 義される。Ｒ6およびＲ7は、水素、最大２０個の炭素原子長さの直鎖若しくは分 岐状鎖アルカン、同アルケン若しくは同アルキンまたは−（ＣＨ2）xＲ8であり 、Ｒ6またはＲ7の少なくとも一方は−（ＣＨ2）xＲ8である。式ＩＩにおいて、 ｘは０〜１４の整数であり、Ｒ8は式ＩＩＩ で与えられる一般的な構造を有する残基である。 式ＩＩＩにおいて、ｍ、Ｒ3およびＲ4は前記式Ｉで与えられたように定義され る。ＺはＮまたはＣＨであり、ｐは０〜４の整数である。Ｒ9は、Ｈまたは最大 ２０個の炭素原子長さの直鎖若しくは分岐状鎖アルカン、同アルケン若しくは同 アルキンである。 本発明は、ウイルス複製に関与する何等かのウイルスタンパク質を直接的に攻 撃することなく、細胞内ウイルス複製に寄与する宿主細胞機序を攻撃することに よってウイルス感染を治療する方法を提供する。宿主細胞シグナリング機序を標 的とすることにより、例示された化合物は、ウイルス逆転写酵素およびプロテア ーゼ酵素を攻撃する現行のＡＩＤＳ療法を悩ます急速なウイルス突然変異からの 薬剤耐性を免れる意外な利点を提供する。更に、該化合物は、共通の宿主細胞機 序を標的とする場合、ウイルス特異性を必要としないので、極めて広範囲のレト ロウイルスに対して活性である。しかしながら、治療法は、ウイルスを根絶する ようにではなく、ウイルスに媒介された疾患が更に進行するのを妨げるように設 計される。したがって、本発明の方法としては、宿主細胞シグナリングを標的と することによって宿主細胞ウイルス複製を妨げるように設計された薬剤と、直接 的に抗ウイルス性である薬剤または薬剤群とを一緒に組合せる併用療法がある。 本明細書中に記載された化合物は、１種類または多数の酵素または酵素複合体 を阻害することによってそれらの抗ウイルス活性を発揮させ、宿主細胞表面上の Ｉ型ＴＮＦまたはＩＬ−１によって媒介された炎症刺激剤（例えば、ＴＮＦまた はＩＬ−１）に反応して宿主（すなわち感染した）細胞ＰＡ（ホスファチジン酸 ）生成の減少を引き起こす。したがって、本発明の化合物は、ウイルスに感染し た細胞内で細胞内シグナリングの減少を引き起こす、他の状態では（薬剤不存在 下において）ビリオン複製、アッセンブリーおよびビリオン放出の過程を開始す るように感染細胞に信号を送るであろう炎症性シグナルを伝達しない、細胞レベ ルでの共通の作用機序に関与する化合物の種類を記載する。本明細書中に記載の ように、ＨＩＶウイルスに感染した細胞によって例証されるこの細胞性および生 化学的作用機序は、本明細書中に記載の化合物種類、または感染宿主細胞内での 正常なウイルス複製を妨げる薬剤の能力によって同様の作用機序（すなわち、炎 症刺激剤に反応した感染宿主細胞ＰＡ蓄積の防止）を発揮させる他の化合物の一 般的な抗ウイルス活性の根拠を提供する。 炎症刺激剤（通常、サイトカインＴＮＦまたはＩＬ−１によって媒介される） に反応して感染宿主細胞において更に複製される他のウイルスの例としては、例 えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型 、２型および６型を含むヘルペス科のウイルス、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型肝 炎、ＨＩＶ１型および２型、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトＴ 細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、パラ インフルエンザ、呼吸シンシチアルウイルス、全アデノウイルス並びにライノウ イルスがある。したがって、本発明の方法は、炎症刺激剤に反応して細胞内ｍｙ ｒＰＡ濃度を減少させることができる有効量の化合物を投与することを含む、ウ イルス性疾患の進行の防止および治療をもたらす。ウイルス性疾患の例としては 、例えば、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、免疫無防備状態の患者（例えば 、ＡＩＤＳまたは移植受容者）に影響を及ぼす全身性ウイルス性疾患、単純庖疹 （ＨＳＶ−１）、陰部庖疹（ＨＳＶ−２）、肝炎（Ａ型、Ｂ型若しくはＣ型、ま たはＨＳＶ−６）、性器いぼ（ヒト乳頭腫ウイルス）、伝染性単核球症およびあ る種のリンパ腫（ＥＢＶ）、帯状庖疹（バリセラ・ゾスター（Ｖａｒｉｃｅｌｌ ａ ｚｏｓｔｅｒ）、心膜炎（コクサッキーウイルス）、インフルエンザ並びに 感冒および流感（ライノウイルスおよびアデノウイルス）がある。レトロウイル スおよび関連系統のＤＮＡウイルスによって引き起こされたウイルス性疾患の進 行を阻害する本発明の方法の結果として、本発明の方法は、更に、レトロウイル ス変種のウイルス感染の結果として、制限されないが、ＨＩＶ感染に関係した悪 液質、ＥＢＶ感染に関係した悪液質、ＨＩＶ、ＥＢＶおよびＨＴＬＶ関連悪性疾 患、例えば、カポージ肉腫およびリンパ腫、ＡＩＤＳ関連日和見感染（ＰＣＰ、 ＭＡＩ等）があるレトロウイルス感染の結果を処置するためのおよびＡＩＤＳ患 者の日和見感染の予防のための方法を提供する。図面の簡単な説明 図１は、ｐＨＩＶ．ＡＰ単独またはｐＳＶｔａｔ７２との組合せによって過渡 的にトランスフェクトされた２９３−ＥＢＮＡ細胞におけるＡＰリポーター遺伝 子活性を示す。ＡＰの発現レベルは、ｔａｔ発現ベクターの存在下において５０ 倍より大まで増加して、７２アミノ酸ｔａｔタンパク質によるＨＩＶ−ＬＴＲプ ロモーターのトランスアクチベーションが示された。 図２は、３種類の化合物（ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２７およびＣＴ１８２９ 、化学構造について表２を参照されたい）の検定結果の一例を示す。ＣＴ１８２ ７およびＣＴ１８２９は両方とも、ｔａｔ発現ベクターによってトランスフェク トされたＨＩＶ−ＬＴＲブロモーター構築物を用いる４〜６μＭの範囲のＩＤ50 値で２３９−ＥＢＮＡ細胞中のＡＰリポーター遺伝子発現を阻害した。ＣＴ１５ ０１Ｒについて、ＡＰ発現の顕著な阻害は観察されなかった。 図３は、２９３−ＥＢＮＡ細胞の生育能力に対する前述の化合物の結果を示す 。細胞生育能力は、ＭＴＳ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））のテトラゾリウム塩 を用いて細胞増殖、生育能力および細胞障害性を報告する比色分析検定によって 決定された。ＭＴＳは、プレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸光度を決定 することによって定量することができる可溶性ホルマザン染料の生成のためのミ トコンドリアデヒドロゲナーゼの基質として働くことによって細胞活性を示す。 図２で検査された３種類の化合物で、示された濃度として２９３−ＥＢＮＡ細胞 に対する有意の細胞障害作用を示したものはなかった。 図４および図５は、別の３種類の化合物（化学名について表１を参照されたい ）の検定結果のもう一つの例を示す。ＣＴ１５０１Ｒ（再度）およびＣＴ２５７ ３）は、ＡＰ活性および細胞生育能力にほとんど影響を与えなかったが、（構造 的にＣＴ１８２７およびＣＴ１８２９に関連した）ＣＴ１４１６およびＣＴ２５ ７３は、１〜４μＭの範囲の濃度で５０％までＡＰ発現を阻害することができた 。しかしながら、ＣＴ１４１６およびＣＴ２５７３については若干の細胞障害性 が見られ、細胞のＬＤ50値は約５μＭであった。 図６は、ｐＣＭＶ．ＡＰによって安定してトランスフェクトされた２９３−Ｅ ＢＮＡ細胞におけるＡＰリポーター遺伝子活性に対する３種類のアミノ−アルコ ール置換キサンチン化合物（ＣＴ２５７５、ＣＴ３５２８およびＣＴ２５７１） の効果の一例を示す。ＣＴ２５７５およびＣＴ２５７１は、２９３−ＥＢＮＡ細 胞でのＡＰリポーター遺伝子発現をそれぞれ３μＭおよび８μＭのＩＣ50値で阻 害した。化合物ＣＴ３５２８を用いた場合、ＡＰ発現の顕著な阻害は検出されな かった。 図７は、２９３−ＥＢＮＡ細胞の生育能力に対する図６で示された３種類の化 合物の効果を示す。細胞生育能力は、アラマー・ブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕ ｅ）染料（アラマー・インコーポレーテッド）を用いて細胞増殖、生育能力およ び細胞障害性を報告する比色分析検定によって測定された。この生体染料は、プ レートリーダーを用いてＡ５７０およびＡ６００の間の吸光度の差を決定するこ とによって定量することができる可溶性染料の生成のためのミトコンドリアデヒ ドロゲナーゼの基質として働くことによって細胞活性を示す。ＣＴ２５７ １は、２９３−ＥＢＮＡ細胞に対して細胞障害性であることが分かったが、ＣＴ ２５７５およびＣＴ３５２８は、示された濃度では２９３−ＥＢＮＡ細胞に対し てほとんど細胞障害作用を示さなかった。 図８および図９は、４種類の他のアミノアルコール置換化合物の（図６および 図７で示さたような）ＣＭＶ検定結果のもう一つの例を示す。４種類の化合物は いずれも、２〜６μＭの範囲でＡＰ活性を５０％まで阻害することができたが、 ＣＴ１４１６およびＣＴ１１１５は、約５μＭの値のＬＤ50値で細胞障害性であ ることが分かったし、ＣＴ１８２７およびＣＴ１８２９は、示された濃度では２ ９３−ＥＢＮＡ細胞に対する有意の細胞障害作用を示さなかった。したがって、 有意の治療上の窓が存在する。 図１０は、３種類の化合物（ＣＴ２５７６、ＣＴ１６２０およびＣＴ３５３４ 、化学構造について表１を参照されたい）の検定結果の一例を示す。ＣＴ２５７ ６は、ｔａｔ発現ベクターによってトランスフェクトされたＨＩＶ−ＬＴＲプロ モーター構築物を用いる４〜６μＭの範囲のＩＤ50値で２３９−ＥＢＮＡ細胞中 のＡＰリポーター遺伝子発現を阻害した。 図１１は、２９３−ＥＢＮＡ細胞の生育能力に対する図１０での前述の化合物 の結果を示す。細胞生育能力は、ＭＴＳ（プロメガ）のテトラゾリウム塩を用い て細胞増殖、生育能力および細胞障害性を報告する比色分析検定によって決定さ れた。ＭＴＳは、プレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸光度を決定するこ とによって定量することができる可溶性ホルマザン染料の生成のためのミトコン ドリアデヒドロゲナーゼの基質として働くことによって細胞活性を示す。図１０ で検査された３種類の化合物で、示された濃度で２９３−ＥＢＮＡ細胞に対する 有意の細胞障害作用を示したものはなかった。 図１２（上図）は、各種化合物存在下のＨＩＶ−１発現の測定が決定された、 ＨＩＶ感染Ｕ１細胞についての検定結果を示す。ウイルス放出は、細胞培養上澄 み中のＨＩＶ−１ｐ２４抗原（Ａｇ）発現量を決定することによって測定された 。化合物ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２９、ＣＴ１４１１およびＣＴ２５７６はい ずれも、最初に高濃度で平板培養された場合に構成性ＨＩＶ−１発現を抑制した が、ＣＴ２５７６は最も有効であったし、ＣＴ１８２７は若干の細胞障害性を示 した。 図１２（下図）は、Ｕ１細胞におけるＨＩＶ−１のＴＮＦαに媒介されたアッ プレギュレーションに対するいくつかの化合物の効果を示す。ＴＮＦαは、ウイ ルス発現の有力な刺激剤である。更に、ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２９、ＣＴ１ ４１１およびＣＴ２５７６はいずれもＨＩＶ−１発現を抑制したが、ＣＴ２５７ ６は最も有効であったし且つＣＴ１８２９は２５μＭ濃度で若干の細胞障害性を 示した。 図１３Ａおよび図１３Ｂは、ＰＡおよびＤＧ生産に対するＣＴ２５７６の効果 を図示する。 図１４は、２９３−ＥＢＮＡ細胞におけるＨＩＶ−ＬＴＲに媒介されたリポー ター遺伝子発現に対するｔａｔおよびＴＮＦ−αの効果を図示する。ｙ軸は、各 種プラスミドによる過渡的トランスフェクション後の２９３−ＥＢＮＡ細胞の培 地中に存在するＡＰリポーター遺伝子活性の相対量を表わす。細胞１０4個／試 料の新たにトリプシン化された２９３−ＥＢＮＡ細胞を、陽イオン脂質ＤＯＴＡ Ｐを用いて、２μｇのｐＨＩＶ．ＡＰ、ｐＨＩＶ２．ＡＰ若しくはｐＨＩＶ３． ＡＰ単独でかまたはｐＳＶ２ｔａｔ７２若しくはｐＨＩＶ．ｔａｔとの組合せに よってトランスフェクトした。プラスミドｐＨＩＶ．ＡＰ、ｐＨＩＶ２．ＡＰお よびｐＨＩＶ３．ＡＰは、それぞれ、ＨＩＶ−ＬＴＲ配列のヌクレオチド−４５ ３〜＋８０、−１０７〜＋８０および−８０〜＋８０を含む。トランスフェクト された細胞を９６ウェル微量滴定プレート中において細胞２，０００個／ウェル で平板培養した。細胞培地を２４時間後に新しい培地に交換した。試料を、ＴＮ Ｆ−α（２０ｎｇ／ｍｌ）と一緒にまたは用いることなく更に２４時間インキュ ベートした。各ウェルからの培地２μｌをＡＰ検定に用いた。各柱の高さは、平 均値の標準偏差を示す誤差バーと共に、三重反復試験試料の平均値を表わす。 図１５は、２９３ｔａｔ細胞におけるｔａｔおよびＴＮＦ−αによって活性化 されたＨＩＶ−ＬＴＲ発現に対するＣＴ２５７６の効果を示す。発現プラスミド ｐＨＩＶ．ＡＰおよびｐＨＩＶ．ｔａｔによって安定してトランスフェクトされ た細胞系である２９３ｔａｔ細胞を、９６ウェル微量滴定プレート上において細 胞２０００個／ウェルで平板培養した。培地を翌日交換し、そしてＣＴ２５７６ を、ＴＮＦ−α（２０ｎｇ／ｍｌ）含有または不含の新しい培地に対して示され た濃度で加えた。各ウェルからの培地２μｌを２４時間後にＡＰ検定に用いた。 培地をＡＰ検定用に回収した後、細胞増殖による細胞培地の減少可能性に反応し て変色する指示染料アラマー・ブルーTMを用いて同様の細胞培養物の細胞障害性 を測定した。左のｙ軸は、アラマー・ブルーTMの酸化型からの６００ｎｍでのバ ックグラウンド吸光度を減じた５７０ｎｍでのアラマー・ブルーTMの還元型の吸 光度値を表わす。各データポイントは、平均値の標準偏差を示す誤差バーと共に 、三重反復試験試料の平均値を表わす。 図１６は、ＮＦκＢ活性化および転写に対するＣＴ２５７６の効果を示す。２ ９３ｔａｔ細胞からの核抽出物（Ａ）のＮＦκＢの活性化をＥＭＳＡによって検 査した。ＨＩＶプロモーター中のＮＦκＢ配列を包含する放射性標識された４０ マーをプローブとして用いた。細胞を、１２μＭのＣＴ２５７６、４０ｎｇ／ｍ ｌのヒトＴＮＦ−α若しくは１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βと一緒にインキュベート するかまたはＣＴ２５７６と３０分間プレインキュベートした後、抽出物を製造 する前にＴＮＦ−α若しくはＩＬ−１βによって１８時間刺激した。ＴＮＦ−α 若しくはＩＬ−１βを用いることなくまたは用いてＣＴ２５７６によって１８時 間処理後の２９３ｔａｔ細胞（Ｂ）からＲＮＡを抽出した。ノーザンブロット分 析は、ｍＲＮＡレベルの規格化の対照としてＡＰｃＤＮＡおよびＧ３ＰＤＨｃＤ ＮＡに由来するプローブを用いて行なわれた。ＡＰ活性は、各種試料からの細胞 上澄みにおいて決定された。 図１７は、慢性的に感染したＵ１細胞系におけるＨＩＶ−１の構成性、ＴＮＦ −α、およびＩＬ−６に媒介された発現に対するＣＴ２５７６（左Ｙ軸）並びに ＪＲ−ＣＳＦ−次単離物に急性感染したＰＢＬにおけるＨＩＶ発現に対するＣＴ ３５３７（右Ｙ軸）の用量反応曲線を図示する。Ｕ１細胞を、ＴＮＦ−α（２０ ｐｇ／ｍｌ）若しくはＩＬ−６（１ｎｇ／ｍｌ）と一緒にまたは用いることなく ＣＴ２５７６を加えた後、４日間インキュベートした。ＰＢＬにＨＩＶをウイル ス１０ｎｇ／細胞１０6個／ウェルで摂取し、そして各種濃度のＣＴ３５３７と 一緒に７日間インキュベートした。各データポイントは、ＳＤを示す誤差バーと 一緒に、三重反復試験試料からエリザ（ＥＬＩＳＡ）によって測定された細胞上 澄み中のＨＩＶ−１ｐ２４抗原の平均発現レベルを表わす。 図１８は、化合物ＣＴ３５５６の相対的ＰＡ質量と活性との関係を示す。形質 転換され且つ血清刺激された細胞の総ＰＡ質量を本明細書中に記載の方法によっ て測定した。血清によって刺激されたｔａｔ−トランスフェクト細胞（柱３）は 、血清によって刺激された非ｔａｔ−トランスフェクト細胞（柱１）と比較した 場合、ＰＡ質量の有意の増加を示した。ＰＡのこの増加は、１０μＭのＣＴ３５ ６６の投与によって阻止された。同様に、ｔａｒによってトランスフェクトされ た細胞は、ＣＴ３５５６で処理された場合、ＰＡ質量の有意の降下を示した。図 １８の柱は、（１）ＥＢ２９３細胞＋血清、（２）ＥＢ２９３細胞＋血清＋ＣＴ ３５５６（１０μＭ）、（３）２９３ｔａｔ細胞＋血清、（４）２９３ｔａｔ細 胞＋血清＋ＣＴ３５５６（１０μＭ）、（５）２９３ｔａｒ細胞＋血清、並びに （６）２９３ｔａｒ細胞＋血清＋ＣＴ３５５６（１０μＭ）を表わす。 図１９は、ジアシルグリセロール（ＤＧ）が測定された時点だけの図１８の場 合と同様の実験を示す。ＤＧは、ＤＧ高速液体クロマトグラフィーピーク（Ｒｆ ２〜４．５分間）を集め且つマススペクトロスコピー分析によってＤＧ種の有意 性を実証することによって検定された。ＤＧピークを定量分析用に統合した。図 １９の６本の柱は、図１８の同様の柱に対応する。 図２０は、ｔａｔ発現プラスミドによってトランスフェクトされ且つ血清によ って刺激されたＥＢ２９３細胞中の総ＰＡ質量を阻害する場合のＣＴ２５７６に ついての用量反応関係を示す。ＰＡ測定値の時点は、０〜１分間であった。 図２１は、ＣＴ２５７６（１０μＭ）による処置を伴うまたは伴わないヒトＴ ＮＦ（２０ｎｇ／ｍｌ、ジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ））によって刺激された ＥＢ２９３細胞（ヒト胚起原）についてのピークＤ（高速液体クロマトグラフィ ー分離における各種ＰＡ種の尺度）およびピークＡ５（リゾ（ビス）ＰＡ種の尺 度）の二つのグラフを示す。左図は、測定された全時点にわたって薬剤処置がＰ Ａ質量を減少させたことを示し、ＰＡ種代謝の促進に対するＰＡ種の生成の阻害 を示す。しかしながら、全時点にわたって増加したリゾ（ビス）ＰＡ種を示す右 側のグラフを考えた場合、ＣＴ２５７６活性は、リゾ（ビス）ＰＡ種からのＰＡ 生成を阻害する。 図２２は、刺激されたが処置されていない細胞において顕著なＰＡピークにつ いての高速液体クロマトグラフィープロフィールを示す。 図２３は、ＦＦＡ（遊離脂肪酸）を誘導する９−ＡＤＡＭとの反応の化学を図 示する。 図２４は、９−ＡＤＡＭ誘導性試薬を製造する反応の化学を図示する。発明の詳細な説明 本発明は、感染細胞におけるウイルス複製を妨げることによってウイルス感染 を治療する方法であって、細胞内ｍｙｒＰＡ生成を阻害する有効量の化合物を投 与することを含むを提供する。該化合物は、細胞原形質膜でのシグナル増幅を媒 介する酵素複合体に対する結合を模擬することができる小型の有機分子である。 具体的に、該化合物は、ウイルス複製および増殖の信号を送るように刺激された 細胞におけるｍｙｒＰＡ種の生成を妨げることによって作用する。したがって、 宿主シグナリング機序を攻撃することにより、ウイルス性タンパク質およびウイ ルス性機序に対して作用する抗ウイルス剤に共通である急速なウイルス突然変異 のために、該化合物には耐性ウイルス株が存在しない。更に、本発明者は、この 細胞内シグナリング機序、宿主細胞ウイルス複製を阻害することによってウイル ス性疾患が更に進行するのを妨げるのに用いることができるいくつかの典型的な 化合物を発見し、そして細胞内主成分に対する薬剤作用機序と疾患とを関係付け て、候補化合物が、レトロウイルスに媒介された疾患、例えば、ＡＩＤＳまたは ＣＭＶ病が更に進行するのを妨げる場合に有効であるか否かを決定するための手 段として刺激された細胞のｍｙｒＰＡの決定試験を提供した。ｍｙｒＰＡ検定 この手順は、通常、レトロウイルスなどのウイルスに感染したと考えられる細 胞を用いて開始される。しかしながら、Ｕ１細胞などのレトロウイルスゲノム含 有細胞系を用いる必要はない。感染細胞系を用いる場合に封じ込め設備を用いる 必要性を考えると、感染していないマクロファージ細胞系を用いることが好まし い。適当なマクロファージ細胞系の例としては、Ｕ９３７、ＴＨＰ１、Ｕ１およ びＰ２８８ｓ（ＡＴＣＣなどの標準的な源から入手可能）がある。細胞を、候補 薬剤含有または不含刺激剤によって刺激する。刺激剤の例としては、両方とも標 準的な実験室試薬である、３〜５％血清、例えば、ウシ胎児血清または腫瘍壊死 因子（ＴＮＦ）（例えば、２０ｎｇ／ｍｌ）がある。一定時間経過後（５分間以 内、好ましくは、１分間以内）、細胞を氷冷メタノール中に浸漬して任意の細胞 内シグナリング反応を停止させる。 最初に、ＰＡを分離し且つ検出するための脂質の化学的抽出および高速液体ク ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、血清中に見出される他の脂質からＰＡ を定量的および定性的に分離する必要がある。化学的抽出は、例えば、ブライ（ Ｂｌｉｇｈ）ら（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３ ７：９１４〜９１７，１９５９）の方法またはフォルク（Ｆｏｌｃｈ）ら（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２６：４９７〜５０９，１９５７）の方法によって達成する ことができる。簡単にいうと、ブライらの方法は、生体組織ホモジネートまたは 体液からの脂質の有機抽出を行なう。１容量の試料および３容量のメタノール： クロロホルム（２：１）を２分間激しく振とうさせる。１容量のクロロホルムを 加えた後、３０秒間激しく振とうさせる。１容量の水を加えた後、３０秒間激し く振とうさせる。混合物を濾過し、上部水性層を捨てる。下部有機層は、脂質ク ラスの混合物を含む。フォルクらの方法は、生体組織ホモジネートまたは体液か らの脂質の抽出を行なう。１容量の試料および２０容量のクロロホルム：メタノ ール（２：１）を２分間激しく振とうさせる。混合物を濾過し、抽出混合物容量 の２０％に等しい量の０．１Ｎ ＫＣｌを加え、そして混合物を２分間激しく振 とうさせる。水性および有機相を分離させる。上部水性層を捨てる。下部有機層 は、脂質クラスの混合物を含む。脂肪酸および中性脂質は、ヴァン・ケセル（Ｖ ａｎ Ｋｅｓｓｅｌ）ら（Ｂｉｏｃｈｉｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ４８６：５２４〜５３０，１９７７）の方法を改良することによる順相高速液体 クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってリン脂質から分離することができる。 この方法は、順相（シリカ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって 脂質を主要なクラスに分離することを行なう。５ミクロンの２５ｃｍＸ０．４５ ｃｍシリカＨＰＬＣカラムを、ＵＶ検出器を備えた二成分溶媒供給システムに連 通する。脂質試料をカラムに注入し、溶媒勾配を１．０ｍｌ／分で流す。溶媒勾 配は、３：４：０．７５の比率のヘキサン：イソプロパノール：水を 無勾配で３分間流した後、３：４：１．４の比率のヘキサン：イソプロパノール ：水まで１５分間勾配させ、続いて同比率で１５分間無勾配で流される。検出は ２０６ｎｍにおいてである。「ＰＡピーク」が「Ｄ−２」として記載されている 図２２で示されたＨＰＬＣピークにより、ヘキサン：イソプロパノール（３：４ ）で流される場合に１ｍｌ／分で流される場合、ＰＡは約６〜８分で流れる。 ＰＡピークがいったん同定され且つ単離されたら、一般的なアルカリ加水分解 または別の方法を行なってＦＦＡ（遊離脂肪酸）をＰＡ種から単離する。この検 定はｍｙｒＰＡ種の同定に基づき、特に、刺激された細胞中のＰＡ種のアシル側 鎖の同一性は、感染細胞における宿主細胞シグナリングを阻害してウイルス複製 を阻害し且つウイルス性疾患が更に進行するのを妨げるのに候補化合物が有効で あるかどうかを決定するのに臨界的である。ＦＦＡは加水分解後に単離される。 単離されたＦＦＡを、２５４ｎｍで光を吸収し且つ４１０ｎｍで発光と共に蛍 光を発する９−アントロイルジアゾメタン（９−ＡＤＡＭ）の脂肪酸誘導体に誘 導する。ＦＦＡ誘導体は、本質的に、ナカヤ（Ｎａｋａｙａ）ら（Ｂｕｌｌ．Ｃ ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ４０：６９１〜６９２，１９６７、およびヨシダ （Ｙｏｓｈｉｄａ）ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７３：７０ 〜７４，１９８８）に記載された方法にしたがって製造された。誘導は図２３に 示された反応に基づく。簡単にいうと、９−アントロイルジアゾメタン誘導のた めの９−アントラアルデヒドヒドラゾンを、９−アントラアルデヒドおよびヒド ラジン一水和物から以下のように合成した。（ａ）９−アントラアルデヒド（ア ルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミルウォーキー、ＷＩ）８．８ｇを無水エタノ ール１５０ｍＬ中に溶解させ、そしてヒドラジン一水和物（アルドリッチ、ミル ウォーキー、ＷＩ）８ｍＬを連続的に撹拌しながら滴加した。（ｂ）ヒドラジン を加えた時に混合物は透明になった後、最後の滴加で不透明に変わった。（ｃ） 反応を室温で３時間撹拌した後、濾過し（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）＃１濾 紙、ワットマン・イント（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔ．）、メードストン、ＵＫ） 且つ乾燥させた。（ｄ）生成物を無水エタノールで２回再結晶させた。（ｅ）収 量は針状結晶３．１ｇであった。 以下の溶液を酢酸エチル中で製造した。９−アントラアルデヒドヒドラゾン（ ０．０２７６Ｍ、０．０３０４ｇ／５ｍＬ）、キヌクリジン（０．２７６０Ｍ、 ０．１５３４ｇ／ｍＬ（酸化性試薬））およびＮ−クロロスクシンイミド（０． ０２７６Ｍ、０．０１８４ｇ／５ｍＬ（触媒））。等量のこれら溶液を混合して 室温で３０分間反応させた。得られた９−アントリルジアゾメタン（９−ＡＤＡ Ｍ）は不安定であり、毎日新しく製造された。この反応を図２４に示す。 誘導反応は、各ＦＦＡ標準５０μＬをメタノールで２００μＬに希釈すること によって行なわれた。ＦＦＡ標準（１．０ｍｇ／ｍＬ）は、メタノール中におい て、ヘプタデカン酸１７：０（アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ）、ミルウォーキー、ＷＩ）；アラキドン酸２０：４（マトレヤ・ インコーポレーテッド（Ｍａｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．）、プレザントギャップ、Ｐ Ａ）；リノール酸１８：２（マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザントギャ ップ、ＰＡ）；リノレン酸１８：３（マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザ ントギャップ、ＰＡ）；パルミチン酸１６：０（マトレヤ・インコーポレーテッ ド、プレザントギャップ、ＰＡ）；オレイン酸１８：１（マトレヤ・インコーポ レーテッド、プレザントギャップ、ＰＡ）；ステアリン酸１８：０（マトレヤ・ インコーポレーテッド、プレザントギャップ、ＰＡ）；ミリスチン酸１４：０（ マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザントギャップ、ＰＡ）；ラウリン酸１ ２：０（マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザントギャップ、ＰＡ）；アラ キン酸２０：０（マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザントギャップ、ＰＡ ）；およびｎ−ドコサン酸２２：０（マトレヤ・インコーポレーテッド、プレザ ントギャップ、ＰＡ）を用いて製造された。混合物を室温で１時間反応させて、 各誘導標準を生成した。ＨＰＬＣに２０μＬ注入し、以下に記載の逆相法によっ て試験した。 逆相ＨＰＬＣ法を用いて、誘導アントロイルＦＦＡを分離し且つ定量した。逆 相「Ｃ８」カラム（４．６ｃｍｘ２５ｃｍ、５ミクロン スフェリソルブ ッド（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）、ディアフィールド 、ＩＬ）で飽和ＦＦＡを分離した。３ミクロン、１５ｃｍ「Ｃ１８」カラムをＨ ＰＬＣに、続いて５ミクロン、２５ｃｍ「Ｃ８」カラムに連通した。高速液体ク ロマトグラフは、ジルソン・メディカル・エレクトロニクス・インコーポレーテ ッド（Ｇｉｌｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ｉｎｃ．）、 ミドルトン、ＷＩ製の５１７型であった。二つの検出器を縦列で連通した。第一 は、リニア・インスツルメンツ（Ｌｉｎｅａｒ Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ）、レノ 、ＮＶ製ＵＶＩＳ２００型であった。第二は、ジルソン・メディカル・エレクト ロニクス製のフルオロメーター（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）１２１型であった。 以下の表２は、用いられたクロマトグラフ条件を示す。 前述の方法を用いて、典型的な化合物の細胞シグナリング阻害の細胞内機序と 、一般的には予想の抗ウイルスデータ、特に、ＨＩＶ複製を妨げる能力とを関係 付けた。したがって、本発明は、宿主細胞ウイルス複製機序を阻害することによ ってウイルス性疾患の進行を妨げる方法であって、刺激された細胞におけるｍｙ ｒＰＡ生成を阻害することができる有効量の化合物を投与することを含む上記方 法を提供する。作用機序 本明細書中に記載の化合物は、１種類または多数の酵素または酵素複合体を阻 害することによってそれらの抗ウイルス活性を発揮して、炎症刺激剤（例えば、 ＴＮＦまたはＩＬ−１）に反応した宿主（すなわち感染した）細胞ｍｙｒＰＡ生 成の減少を引き起こす。したがって、本発明の化合物は、ウイルスに感染した細 胞内で細胞内シグナリングの減少を引き起こす、他の状態では（薬剤不存在下に おいて）ビリオン複製、アッセンブリーおよびビリオン放出の過程を開始するよ うに感染細胞に信号を送るであろう炎症性シグナルを伝達しない、細胞レベルで の共通の作用機序に関与する化合物の種類を記載する。本明細書中に記載のよう にＨＩＶウイルスに感染した細胞によって例証されるこの細胞性および生化学的 作用機序は、本明細書中に記載の化合物種類、または感染宿主細胞内での正常な ウイルス複製を妨げる薬剤の能力によって同様の作用機序（すなわち、炎症刺激 剤に反応した感染宿主細胞ＰＡ蓄積の防止）を発揮させる他の化合物の一般的な 抗ウイルス活性の根拠を提供する。 炎症刺激剤（通常、サイトカインＴＮＦまたはＩＬ−１によって媒介される） に反応して感染宿主細胞において更に複製される他のウイルスの例としては、例 えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型 、２型および６型を含むヘルペス科のウイルス、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型肝 炎、ＨＩＶ１型および２型、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトＴ 細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、パラ インフルエンザ、呼吸シンシチアルウイルス、全アデノウイルス並びにライノウ イルスがある。したがって、本発明の方法は、炎症刺激剤に反応して細胞内ｍｙ ｒＰＡ濃度を減少させることができる有効量の化合物を投与することを含む、ウ イルス性疾患の進行の防止および治療をもたらす。ウイルス性疾患の例としては 、例えば、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、免疫無防備状態の患者（例えば、ＡＩＤＳ または移植受容者）に影響を及ぼす全身性ウイルス性疾患、単純庖疹（ＨＳＶ− １）、陰部庖疹（ＨＳＶ−２）、肝炎（Ａ型、Ｂ型若しくはＣ型、またはＨＳＶ −６）、性器いぼ（ヒト乳頭腫ウイルス）、伝染性単核球症およびある種のリン パ腫（ＥＢＶ）、帯状庖疹（バリセラ・ゾスター）、心膜炎（コクサッキーウイ ルス）、インフルエンザ並びに感冒および流感（ライノウイルスおよびアデノウ イルス）がある。 ＨＩＶ−１感染および多数の他のウイルス感染（例えば、ＨＳＶ）についての 一つの注目すべき特徴は、（ＨＩＶ−１の場合）ＣＤ４リンパ球および単核食細 胞中においてウイルスを静止状態で潜伏させる長い潜伏期である。しばしば、慢 性的に感染した細胞中には、ＨＩＶ−１などのウイルスの発現をアップレギュレ ートすることによって疾患の進行を促進しうる炎症性補助因子が存在する。ＨＩ Ｖ−１感染の一つのこのような補助因子は、ＡＩＤＳ患者での重い日和見感染の 原因であるヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。サイトカイン、特に 、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−１は、感染細胞におけるウイルス複製のアップ レギュレーションに重要な役割を果たしていることが提唱された（クローズ（Ｃ ｌｏｕｓｅ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３：４７０，１９８９）。したがっ て、このような炎症性サイトカインの細胞内シグナリングの阻止は、炎症性シグ ナルを除去し、しかも通常、感染細胞においてウイルス複製を引き起こすアップ レギュレーション結果を阻害するのに役立ちうる。 酵素リゾホスファチジン酸アシル−ＣｏＡアシルトランスフェラーゼ（ＬＰＡ ＡＴ）に関係した哺乳動物細胞膜は、リゾホスファチジン酸（リゾ−ＰＡ）から ホスファチジン酸（ＰＡ）種へのアシルＣｏＡの転移を触媒する。ある種のＰＡ 種は、細胞活性化における脂質中間体として機能し且つ細胞内シグナリング分子 として直接的に機能する。次に、ＰＡはホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ（ ＰＡＨ）によって脱リン酸化されて１，２−ｓｎ−ジアシルグリセロール（ＤＡ Ｇ）になる。感染細胞におけるウイルス複製を阻害する化合物は、更に、炎症性 細胞活性化に反応して生成される細胞内ＰＡ種の量を減少させた。例えば、ＣＴ １５０１Ｒ（Ｒ−１（５−ヒドロキシヘキシル）３，７−ジメチルキサンチン） すなわちリゾフィリン（ｌｉｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）（総称）は、ＴＮＦ活性化に よってビリオンを生産するように刺激された感染単球細胞におけるＨＩＶビリオ ン複製を阻害することによって抗ウイルス活性を実証している。ＣＴ１５０１Ｒ は、更に、ラインウィーバー・バーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ）グ ラフでの競合阻害および２００〜４００ｎＭの範囲でのＬＰＡＡＴ阻害のＩＣ54 を有するインビトロのＬＰＡＡＴの阻害剤である。したがって、リゾ−ＰＡに由 来するＰＡが、ウイルスに感染した細胞におけるＴＮＦまたはＩＬ−１に誘導さ れたビリオン複製に重要な細胞内シグナリング中間体である場合、ＰＡ生成の阻 害剤は、ビリオン生成を刺激する細胞シグナリングを阻止することによってウイ ルス性疾患の進行を妨げるように作用する。ビリオン生成を阻害するかまたはプ ロモーター活性をブロックすることが示されている本明細書中で例証された化合 物もまた、ＰＡ生成を阻害する。 本発明は、更に、ＡＩＤＳの発症を遅延させるまたは予防する方法であって、 ＨＩＶ血清陽性ヒトに対して、リゾ−ＰＡからの細胞内ｍｙｒＰＡ生成を阻止す ることができる有効量の化合物或いはその薬学的に許容しうる塩または水和物若 しくは溶媒化合物を投与することを含む上記方法を提供する。好ましくは、該化 合物は、アミノアルコール置換またはキラル第一若しくは第二アルコール置換複 素環式化合物であり、ここにおいて複素環式残基は、置換若しくは非置換キサン チン、置換若しくは非置換ウラシルまたは置換若しくは非置換チミンである。ア ミノアルコールまたはキラル第一若しくは第二アルコール化合物、或いはその薬 学的に許容しうる塩または水和物若しくは溶媒化合物は、既知の薬剤配合技術に したがって、アミノアルコールまたはキラル第一若しくは第二アルコール化合物 或いはその薬学的に許容しうる塩または水和物若しくは溶媒化合物を、慣用的な 薬学的に許容しうる担体または希釈剤と混合することによって製造された慣用的 な剤形でこのようなヒトに対して投与することができる。更に、該化合物は、例 えば、ＣＭＶ網膜炎を治療するための点眼用の眼科用製剤に配合することができ る。化合物の局所用製剤は、ヘルペスＩ型およびＩＩ型の治療用に並びに乳頭腫 ウイルスに適当である。化合物例 ミリスチル化ＰＡ（ｍｙｒＰＡ）をｓｎ−１あるいはｓｎ−２のどちらかの位 置で、またはその両方で阻害することの出来る化合物は、ここに記載した以下の アッセイ法に従って、決定することができる。望ましくは、化合物は、シグナル 増幅を仲介する酵素複合体との結合を擬態することの出来る有機小分子である。 化合物は、分割した鏡像異性体、および／またはジアステレオマー、水和物、塩 、溶媒化合物およびその混合物を含み、化合物は式Ｉ： の直鎖または枝分れ鎖の炭化水素構造をもっている。 式Ｉで、ｎは１から４の整数であり、ｍは４から２０の整数である。独立的に 、Ｒ1及びＲ2は、水素、最大で２０炭素原子の長さの直鎖または枝分れ鎖のアル キル、アルケニル、あるいはアルキニル、または−（ＣＨ2）ｗＲ5である。Ｒ1 またはＲ2が−（ＣＨ2）ｗＲ5である場合、ｗは１から２０の整数であって良く 、Ｒ5は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−８アルコキシル基、または置換もしくは 非置換の炭素環または複素環であって良い。代わりに、Ｒ1およびＲ2は、一緒に なって、４から８の炭素原子を持つ置換または非置換の、飽和または不飽和の複 素環を形成しＮが結果として複素環内のヘテロ原となってもよい。Ｒ3は，水素 、ヒドロキシ基、Ｃ１−３の直鎖もしくは枝分れ鎖のアルキル、またはＣ１−３ のアルコキシであって良い。 望ましい化合物では、Ｒ1またはＲ2の一つとＲ3が、１から４の炭素原子をも つ置換もしくは非置換の結合炭素鎖を形成して良い。このＲ1／Ｒ3またはＲ2／ Ｒ3の結合鎖は、環状構造内にＯおよびＮを連結し、ｎ＋（結合炭素鎖内の炭素 数）に等しい整数の合計は６より小さい。 本化合物では、Ｒ1またはＲ2、（ＣＨ2）ｎ及び（ＣＨ2）ｍからなる総炭素原 子数は、４０を越えない。Ｒ4は、置換または非置換の複素環部分からなる末端 部分であり、この複素環部分は、それぞれ５−７の構成員をもつ実質上１から３ の環構造、ヘテロ原子、および主に平面構造または実質上の芳香族性の構造から なる。だが、Ｒ4がフタルイミドの場合、式Ｉのｍは５より少なくはない。 化合物は、式ＩＩ： の直鎖または枝分れ鎖の脂肪族炭化水素構造を持つ、分割された鏡像異性体およ び／またはジアステレオマー、水和物、塩、溶媒化物およびその混合物を含んで よい。 上式ＩＩで、ｎ、ｍ、Ｒ3、およびＲ4は、上記の式Ｉで規定したように定義さ れる。Ｒ6およびＲ7は、水素、最長で２０炭素原子の直鎖あるいは枝分れ鎖のア ルカン、アルケン、あるいはアルキンであるか、または−（ＣＨ2）ｘＲ8であり 、Ｒ6またはＲ7のうちの少なくとも一つは−（ＣＨ2）ｘＲ8である。式ＩＩで、 ｘは０から１４の整数であり、Ｒ8は式ＩＩＩ： に規定したような一般構造を持つ部分である。 上記の式ＩＩＩで、ｍ、Ｒ3、およびＲ4は、上記の式Ｉに規定したように定義 される。ＺはＮまたはＣＨであり、ｐは０から４の整数である。Ｒ9は、Ｈ、ま たは最長で２０炭素原子の直鎖あるいは枝分れ鎖のアルカン、アルケンあるいは アルキンである。 例えば、Ｒ4は置換または非置換のアクリジニル；アクリドニル；アルキルピ リジニル；アンスラキノニル；アスコルビル；アザアズレニル；アザベンズアン トラセニル；アザベンズアントレニル；アザベンゾフェナントレニル；アザクリ セニル；アザシクラジニル；アザインドリル；アザナフタセニル；アザナフタレ ニル；アザピレニル；アザトリフェニレニル；アゼピニル；アジノインドリル； アジノピロリル；ベンズアクリジニル；ベンズアザピニル；ベンゾフリル；ベン ゾナフチリジニル；ベンゾピラノニル；ベンゾピラニル；ベンゾピロニル；ベン ゾキノリニル；ベンゾキノリジニル；ベンゾチエピニル；ベンゾチオフェニル； ベンジルイソキノリニル；ビオチニル；ビピリジニル；ブテノリジル；ブチロラ クトニル；カプロラクタミル；カルバゾリル；カルボリニル；カテキニル；クロ メノピロニル；クロモノピラニル；クマリニル；クマロニル；デカヒドロキノリ ニル；デカヒドロキノロニル；ジアザアントラセニル；ジアザフェナントレニル ；ジベンズアゼピニル；ジベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ジクロミレ ニル；ジヒドロフラニル；ジヒドロイソクマリニル；ジヒドロイソキノリニル； ジヒドロピラニル；ジヒドロピリジニル；ジヒドロピリドニル；ジヒドロピロニ ル；ジヒドロチオピラニル；ジプリレニル；ジオキサンチレニル；エナントラク タミル：フラバニル；フラボニル；フルオラニル；フルオレシエニル；フランジ オニル；フラノクロマニル；フラノニル；フラノキノリニル；フラニル；フロピ ラニル；フロピロニル；ヘテロアズレニル；ヘキサヒドロピラジノイソキノリニ ル；ヒドロフラニル；ヒドロフルナノニル；ヒドロインドリル；ヒドロピラニル ；ヒドロピリジニル；ヒドロピローリル；ヒドロキノリニル；ヒドロチオクロメ ニル；ヒドロチオフェニル；インドリジジニル；インドリジニル；インドロニル ；イサチニル；イサトゲニル；イソベンゾフランジオニル；イソベンゾフラニル ；イソクロマニル；イソフラボニル；イソインドリニル；イソインドロベンズア ゼピニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソキヌクリジニル；ラクタミル ；ラクトニル；マレイミジル；モノアザベンゾナフテニル；ナフタレニル；ナフ トイミダゾピリジンジオニル；ナフトインドリジンジオニル；ナフトジヒドロピ ラニル；ナフトフラニル；ナフトチオフェニル；ナフチリジニル；オキセピニル ；オキシンドリル；オキソレニル；ペルヒドロアゾロピリジニル；ペルヒドロイ ンドリル；フェナントラキノニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル； フタリドイソキノリニル；フタルイミジル；フタロニル；ピペリジニル；ピペリ ドニル；プロリニル；ピラジニル；ピラノアジニル；ピラノアゾリル；ピラノピ ランジオニル；ピラノピリジニル；ピラノキノリニル；ピラノピラジニル；ピラ ニル；ピラゾロピリジニル；ピリジンチオニル；ピリジノナフタレニル；ピリジ ノピリジニル；ピリジニル；ピリドコリニル；ピリドインドリル；ピリドピリジ ニル；ピリドピリミジニル；ピリドピローリル；ピリドキノリニル；ピローニル ；ピローコリニル；ピローリジニル；ピローリジジニル；ピローリジニル；ピロ ーロジアジニル；ピローロニル；ピローロピリミジニル；ピローロキノロニル； ピローリル；キナクリドニル；キノリニル；キノリジジニル；キノリジニル；キ ノロニル；キヌクリジニル；ロダミニル；スピロクマラニル；スクシンイミジル ；スルホラニル；スルホレニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノ リニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピリジニル；テトラヒドロチアピ ラニル；テトラヒドロチオフェニル；テトラヒドロチオピラノニル；テトラヒド ロチオピラニル；テトロニル；チアベンゼニル；チアクロマニル；チアデカリニ ル；チアナフテニル；チアピラニル；チアピロニル；チアゾロピリジニル；チエ ノピリジニル；チエノピローリル；チエノチオフェニル；チエピニル；チオクロ メニル；チオクマリニル；チオフェニル；チオピラニル；トリアザアントラセニ ル；トリアジノインドリル；トリアゾロピリジニル；トロパニル；キサンテニル ；キサントニル；キサンチドロリル；アデニニル；アロキサニル；アロキサジニ ル；アントラニリル；アザベンズアントレニル；アザベンゾナフテニル；アザナ フタセニル；アザフェノキサジニル；アザプリニル；アジニル；アゾロアジニル ；アゾリル；バルビツル酸；ベンズアジニル；ベンズイミダゾールチオニル；ベ ンズイミダゾロリル；ベンズイミダゾニル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイソ キサゾリル；ベンゾシンノリニル；ベンゾジアゾシニル；ベンゾジオキサニル； ベンゾジオキソラニル；ベンゾジオキソリル；ベンゾピリダジニル；ベンゾチア ゼピニル；ベンゾチアジニル；ベンゾチアゾリル；ベンズオキサジニル；ベンズ オキサゾリノニル；ベンズオキサゾリル；シンノリニル；デプシジニル；ジアザ フェナントレニル；ジアゼピニル；ジアジニル；ジベンズオキサゼピニル；ジヒ ドロベンズイミダゾリル；ジヒドロベンゾチアジニル；ジヒドロオキサゾリル； ジヒドロピリダジニル；ジヒドロピリミジニル；ジヒドロチアジニル；ジオキサ ニル；ジオキセニル；ジオキセピニル；ジオキシノニル；ジオキソラニル；ジオ キソロニル；ジオキソピペラジニル；ジピリミドピラジニル；ジチオラニル；ジ チオレニル；ジチオリル；フラビニル；フロピリミジニル；グリコシアミジニル ；グアニニル；ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル；ヘキサヒドロピリダジニ ル；ヒダントイニル；ヒドロイミダゾリル；ヒドロピラジニル；ヒドロピラゾリ ル；ヒドロピリダジニル；ヒドロピリミジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル ；イミダゾキナゾリニル；イミダゾチアゾリル；イミダゾールベンゾピラゾリル ；インドキサゼニル；イノシニル；イソアロキサジニル；イソチアゾリル；イソ キサゾリジニル；イソキサゾリノニル；イソキサゾリニル；イソキサゾロニル； イソキサゾリル；ルマジニル；メチルチミニル；メチルウラシリル；モルフォリ ニル；ナフトイミダゾリル；オロチシル；オキサチアニル；オキサチオラニル； オキサジノニル；オキサゾリジノニル；オキサゾリジニル；オキサゾリドニル； オキサゾリノニル；オキサゾリニル；オキサゾロニル；オキサゾロピリミジニル ；オキサゾリル；ペルヒドロシンノリニル；ペルヒドロピローロアジニル；ペル ヒドロピローロオキサジニル；ペルヒドロピローロチアジニル；ペルヒドロチア ジノニル；ペルイミジニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチイ ニル；フェノキサジニル；フェノキサゾニル；フタラジニル；ピペラジンジオニ ル；ピペラジノジオニル；ポリキノキサリニル；プテリジニル；プテリニル；プ リニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリドニル；ピラゾリノニル；ピラ ゾリニル；ピラゾロベンゾジアゼピニル；ピラゾロニル；ピラゾロピリジニル； ピラゾロピリミジニル；ピラゾロトリアジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピ リダゾニル；ピリドピラジニル；ピリドピリミジニル；ピリミジンチオニル；ピ リミジニル；ピリミジオニル；ピリミドアゼピニル；ピリミドプテリジニル；ピ ローロベンゾジアゼピニル；ピローロジアジニル；ピローロピリミジニル；キナ ゾリジニル；キナゾリノニル；キナゾリニル；キノキサリニル；スルタミル；ス ルチニル；スルトニル；テトラヒドロオキサゾリル；テトラヒドロピラジニル； テトラヒドロピリダジニル；テトラヒドロキノキサリニル；テトラヒドロチアゾ リル；チアゼピニル；チアジニル；チアゾリジノニル；チアゾリジニル；チアゾ リノニル；チアゾリニル；チアゾロベンズイミダゾリル；チアゾリル；チエノピ リミジニル；チアゾリジノニル；チミニル；チアゾロピリミジニル；ウラシリル ；キサンチニル；キシリトリル；アザベンゾナフテニル；ベンゾフロキサニル； ベンゾチアジアジニル；ベンゾトリアゼピノニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズ オキサジジニル；ジオキサジアジニル；ジチアダゾリル；ジチアゾリル；フラザ ニル；フロキサニル；ヒドロトリアゾリル；ヒドロキシトリジニル；オキサジア ジニル；オキサジアゾリル；オキサチアジノニル；オキサトリアゾリル；ペンタ ジニル；ペンタゾリル；ペトラジニル；ポリオキサジアゾリル；シドノニル；テ トラオキサニル；テトラゼピニル；テトラジニル；テトラゾリル；チアジアジニ ル；チアジアゾリニル；チアジアゾリル；チアジオキサジニル；チアトリアジニ ル；チアトリアゾリル；チアトリアゾニリル；トリアゼピニル；トリアジノイン ドリル；トリアジニル；トリアゾリンジオニル；トリアゾリニル；トリアゾリル ；トリオキサニル；トリフェノジオキサジニル；トリフェノジチアジニル；トリ チアジアゼピニル；トリチアニル；トリキソラニル；からなる群から選択されて 良い。 これらの化合物中で、最も望ましい環システム（Ｒ４）は、例えば、ジメチル キサンチニル、メチルキサンチニル、フタルイミジル、ホモフタルイミジル、メ チルベンゾイレンウレアイル、キナゾリノニル、オクチルカルボキサミドベンゼ ニル、メチルベンズアミジル、メチルジオキソテトラヒドロプテリジニル、グル タルイミジル、ピペリドニル、スクシンイミジル、ジメトキシベンゼニル、メチ ルジヒドロウラシリル、メチルウラシリル、メチルチミニル、ピペリジニル、ジ ヒドロキシベンゼニル、またはメチルプリニル、さらに、より好適には、メチル キサンチニル、ジメチルキサンチニル、またはそれらの誘導体を含む。 望ましく且つ模範的な化合物は、明細書のいたる所で用いられ、下記の第１表 に従って、ＣＴ＃と呼ばれる。 抗ウイルスアッセイ 化合物の抗ウイルス活性を測定するためのアッセイは、細胞系の特異的なウイ ルスプロモーターによって支配される遺伝子の発現を阻害する化合物の能力を試 験することを含む。明確には、プラスミド構築物、ｐＣＭＶ．ＡＰは、ヒトのサ イトメガロウイルス（ＣＭＶ）エンハンサーおよび分泌型のヒト胎盤アルカリホ スファターゼレポーター遺伝子の発現を支配するプロモーターを用いており、腫 瘍細胞系（例えば２９３−ＥＢＮＡ細胞）内にトランスフォーメーションされた 。培養細胞を種々の濃度の化合物で処理した。次いで、個々の培養物内のアルカ リホスファターゼ（ＡＰ）レポーター遺伝子の発現は、適当な基質（例えば、オ ルト−ニトロフェノールリン酸塩）（Ｂｅｒｇｅｒら、Ｇｅｎｅ６６：１，１９ ８８）存在下で細胞順化培地のＡ４０５の吸光度の変化によって測定できる。 分泌型の胎盤アルカリホスファターゼ（ｓＰＡＰ）の発現ベクターは、プラス ミドｐＭＥＰ４およびｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ）から誘導 された哺乳類のエピソーム発現ベクターｐＢＬ３を得ることによって、構築する ことができた。明確には、ｐＣＥＰ４からＣＭＶプロモーターを含む６００塩基 対のＳｐｅＩ--ＫｐｎＩフラグメント、およびｐＭＥＰ４のＸｂａＩ--ＫｐｎＩ ベクターフラグメント（９５００塩基対）を分離し、共に結合させてｐＢＬ３を 作成した。全長のｓＰＡＰ ｃＤＮＡは、プライマー５’-ＧＧＡＴＣＣＴＣＴ ＡＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡ−３’（配列番号１）および５’- ＧＧＡＴＣＣＧＴＣＧＡＣＧＴＴＡＡＣＣＣＧＧＧＴＧＣＧＣＧ−３’（配列番 号２）と共に、鋳型としてプラスミドｐＧＥＭ４Ｚ／ＳＥＡＰ（ＡＴＣＣ）を用 いて、ＰＣＲによって増幅させた。次いで、ＰＣＲ生成物をＸｂａＩおよびＳａ ｌＩで消化し、ｐＢＬ３の多重クローニング領域内のＮｈｅＩサイトとＸｈｏＩ サイトの間に挿入した。得られたプラスミドをｐＣＭＶ．ＡＰと名付けた。 プラスミド構築物、ｐＨＩＶ．ＡＰは、ｓＰＡＰレポーター遺伝子の発現を支 配するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の長い繰り返し配列末端（ＬＴＲ）のプ ロモーター（ｐＵ３Ｒ−ＩＩＩ ＣＡＴから誘導された、Ｓｏｄｒｏｓｋｉら、 Ｓｃｉｅｎｃｅ２２７：１７１，１９８５）を用いており、ｐＣＭＶ．ＡＰのＣ ＭＶプロモーター領域をＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターで置換することによって作 成された。ｐＨＩＶ．ＡＰは、ＨＩＶの７２アミノ酸からなるｔａｔタンパク質 の発現ベクター（ＦｒａｎｋｅｌおよびＰａｂｏ，Ｃｅｌｌ５５：１１８９−１ １９３，１９８８）であるｐＳＶ２ｔａｔ７２と共に、２９３−ＥＢＮＡ細胞（ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内に共にトランスフェクションした。培養した細胞を種 々の濃度の化合物で処理した。個々の培養物内でのアルカリホスファターゼ（Ａ Ｐ）レポーター遺伝子の発現は、適当な基質（例えば、オルト−ニトロフェノー ルリン酸塩）（Ｂｅｒｇｅｒら、Ｇｅｎｅ６６：１−１０、１９８８）存在下で 、細胞順化培地の４０５ｎｍの吸光度の変化によって、測定した。 別のアッセイでは、慢性的にＨＩＶ−１を感染させたＵ１細胞への化合物の効 果を試験した。比較的高密度のＵ１細胞（１０4細胞／穴）は、化合物の非存在 下または存在下で、４日間インキュベーションされた。培養液中のＨＩＶ−１ｐ ２４抗原の発現は、ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｂｏｔｔ）を用いることによって測 定した。別法として、Ｕ１細胞を、比較的低密度（２ｘ１０3細胞／穴）、２０ ｐｇ／ｍｌのＴＮＦ（＋または−）および化合物（＋または−）で、平板培養し た。培養液中のＨＩＶ−１ ｐ２４抗原の発現は、ＥＬＩＳＡによって４日後に 測定した。 ＣＭＶプロモーターに制御される発現を最小の細胞毒性効果で阻害する種々の 化合物を分離した。また、これらの化合物（例えば、ＣＴ２５７５、ＣＴ１８２ ７およびＣＴ１８２９）は、ＨＩＶプロモーターに制御される発現をも最小の細 胞毒性効果で阻害する事ができた。ＣＭＶは、ＡＩＤＳ患者では重い日和見感染 の原因（Sｃｈｏｏｌｅｙ、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１２（Sｕｐｐｌ． ）：８１１，１９９０）ならびに感染細胞でのＨＩＶ発現の補助因子（Ｐｅｔｅ ｒｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：５７４，１９９２）として知 られているので、ＨＩＶプロモーターとＣＭＶプロモーターの両者を阻害する能 力を持つ化合物は、ＡＩＤＳ治療において治療学的に興味がある。さらに、ＨＩ ＶおよびＣＭＶの両方のビリオン複製を阻害する化合物の作用機構は、特異的な 細胞内シグナル化経路を阻害するそれら化合物の生化学的作用機構と結び付いて 、 例示した化合物だけでなく、ｍｙｒＰＡを通る細胞内シグナル化を阻害する同様 の作用機構を持つその他の化合物もまた、多数のウイルス感染症の進行を治療す るまたは防ぐのに治療学的に有効である、と言う概念が提供される。。 ＡＰレポーター遺伝子の合成を支配するＨＩＶ−１−ＬＴＲプロモーターを用 いる発現プラスミド、およびｔａｔタンパク質の最初の７２アミノ酸の合成を支 配する発現プラスミドを共にトランスフェクションした細胞系で、細胞の基本シ ステムを設定した。プラスミドｐＲＥＰ７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、２０４ ０塩基対のＥＢＮＡ−１コード領域を欠失させることによって、およびｐＢＲ３ ２２の複製開始点（ｏｒｉ）をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＫＳ−（Ｓｔｒａｔａｇ ｅｎｅ）のｏｒｉ領域で置換することによって、ｐＲＥＰ７ｂに改造した。分泌 型の胎盤のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）のｃＤＮＡは、鋳型としてプラスミ ドｐＧＥＭ−４Ｚ／ＰＬＡＰ４８９（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕ ｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を用いて、プライマー（５’-ＧＧＡＴＣＣＴＣ ＴＡＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＴＧＣ−３’）（配列番号３）お よび（５’-ＡＡＧＣＴＴＧＴＣＧＡＣＧＴＴＡＡＣＣＣＧＧＧＴＧＣＧＣＧＧ Ｃ−３’）（配列番号４）と共に、ＰＣＲによって作成した。得られた２０００ 塩基対のＸｂａＩ−ＳａｌＩフラグメントは、ｐＲＥＰ７ｂより誘導したＮｈｅ Ｉ／ＸｈｏＩベクター内に連結させ、プラスミドｐＲＥＰ７ｂ．ＡＰを作成した 。プラスミドｐＭＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＸｂａＩ−ＢｇＩＩＩフラ グメント（４４塩基対）、およびｐＲＥＰ７のＢａｍＩ−ＫｐｎＩフラグメント （３６塩基対）は、ｐＲＥ７ｂ．ＡＰのＸｂａＩ−ＫｐｎＩベクターフラグメン ト内に連結し、プラスミドｐＭＣＳ．ＡＰを作成した。プラスミドｐＵ３Ｒ−Ｉ ＩＩ−ＣＡＴ（Ｓｏｄｒｏｓｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２７：１７１−１７３ ，１９８５）のＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターをコードするＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩ ＩＩフラグメント（７２０塩基対）は、ｐＭＣＳ．ＡＰのＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩ ＩＩベクターフラグメント内に連結し、プラスミドｐＨＩＶ．ＡＰを作成した。 ＣＭＶプロモーターは、ｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｐｅＩ−Ａｓ ｐ７１８１フラグメント（６００塩基対）から誘導した。３６０塩基対のＳＶ４ ０初期プロモーターフラグメントは、プライマーとして（５’-ＧＡＧＧＣＡＧ ＣＴＣ ＴＡＧＡＡＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＴＴＡ−３’）（配列番号５）および（５’- ＧＴＣＴＡＣＣＧＧＴＡＣＣＡＡＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＡ−３’）（配列番号６ ）を用い、ｐＳＶ２ｔａｔ７２（Ｆｒａｎｋｅｌら、Ｃｅｌｌ５５：１１８９− １１９３，１９８８）から、ＰＣＲによって作成した。４８０塩基対のホスホグ リセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターフラグメントは、プライマーとして （５’-ＧＧＡＡＴＴＣＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＣＣＴＴ−３’） （配列番号７）および（５’-ＡＡＣＧＡＧＧＧＡＧＣＣＧＧＧＴＡＣＣＧＡＣ ＧＴＧＣＧＣ−３’）（配列番号８）を用いて、公表された配列（Ｐｆｅｉｆｅ ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：８１０−８１３，１９９０）に準拠したヒトの胎 盤の染色体ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から増幅させた。 上記のフラグメントは、ｐＨＩＶ．ＡＰのＸｂａＩ−Ａｓｐ７１８１ベクターフ ラグメント内に連結させ、それぞれｐＨＩＶ２．ＡＰ、ｐＨＩＶ３．ＡＰ、ｐＣ ＭＶ．ＡＰ、ｐＳＶＥ．ＡＰおよびｐＰＧＫ．ＡＰを作成した。ＨＩＶ−ＬＴＲ プロモーターによって支配されるｔａｔ発現プラスミド、ｐＨＩＶ．ｔａｔは、 ｐＨＩＶ．ＡＰのＥｃｏＲＶ−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメント（４００塩基対）を 、ｐＳＶ２ｔａｔ７２（Fｒａｎｋｅｌら、Ｃｅｌｌ５５：１１８９−１１９３ ，１９８８）のＰｖｕＩＩ−ＨｉｎｄＩＩＩベクターフラグメント内に挿入する ことによって作成した。 細胞の核抽出物（Ｄｉｇｎａｍら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１ １：１４７５−１４８９，１９８３）のＮＦκＢ結合活性は、二つのＮＦ−κＢ モチーフを有する５’末端を標識した二本鎖の合成ＤＮＡを用いて、電気泳動移 動度シフトアッセイ（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ−Ｓ ｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）（ＥＭＳＡ）（Ｃａｒｔｈｅｗら、Ｃｅｌｌ４３：４３ ９−４４８，１９８５）によって測定した。ノーザンブロット分析は、１％アガ ロース／ホルムアルデヒドゲル上に全ＲＮＡを泳動させ、プローブとしてＡＰお よびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ３ＰＤＨ）の32Ｐ標 識ｃＤＮＡを用いて、行われた。 種々の発現プラスミドでの一過性のトランスフェクションは、カチオン脂質Ｄ ＯＴＡＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、ヒト腎臓の胎 児性細胞系２９３−ＥＢＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に行われた。トランスフ ェクションの２４時間後に、細胞培養液を無血清培地ＡＩＭ Ｖ（Ｌｉｆｅ Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に変え、次いで、化合物またはＴＮＦ−α（Ｐｅｐｒ ｏ Ｔｅｃｈ）を適当な濃度、添加した。比色アッセイによって測定されるＡＰ 活性（Ｂｅｒｇｅｒら、Ｇｅｎｅ６６：１−１０，１９８８）は、１９−２４時 間後に調べた。 安定な細胞系、２９３ｔａｒ、２９３ｔａｔ，および２９３ｔａｔ２は、Ｓｕ ｒｅｓｈら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２２７−２３１，１９９０に記載の条件を用 いて、プラスミドｐＨＩＶ．ＡＰのみを、またはこれとｐＨＩＶｔａｔもしくは ｐＳＶ２ｔａｔ７２のどちらかを共にトランスフェクションすることによって、 それぞれを作成した。ＨＩＶ−１を慢性感染させた前単核細胞系Ｕ１（４日後） 内、および急性感染させた末梢血液リンパ球（ＰＢＬ）（７日後）内でのＨＩＶ −１ｐ２４抗原の発現を測定するためのアッセイは、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９：５７４−５８０，１９９２、およびＢｒｉｇｈ ｔｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７８０２−７８ ０５，１９９１に記載されている。調合および投薬 当業者は、医薬として許容しうる担体または希釈剤の形状および種類が、結合 させるべき活性成分の量、投与経路およびその他の既知の変数によって指示され ることを、認識しているであろう。治療用化合物または医薬として許容しうる塩 もしくは水和物またはその溶媒化合物は、さらなるウイルス感染の発生およびウ イルスの仲介する病気（例えば、ＡＩＤＳ）の臨床的症状を抑えるまたは遅らす ために十分な量、ウイルス感染患者（例えば、ＨＩＶセロポジティブなヒト）に 投与される。化合物の投与経路は重要ではないが、通常、経口または非経口、望 ましくは経口である。非経口という言葉は、ここで用いられる場合は、静脈内、 筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、経皮、眼内、膣内、または腹腔内投与を含む。 皮下、および筋肉内の非経口投与が、一般的には望ましい。毎日の非経口投薬養 生法は、望ましくは全体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、 最も望ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから４ｍｇ／ｋｇであろう。望ましくは、一 回の非経口投与単位は、約０．１ｍｇから４００ｍｇの量の活性成分を含むであ ろう。一般的に、化合物は経口で与えられる時は活性であり、液体（例えば、シ ロップ、懸濁液またはエマルジョン）、錠剤、カプセル、およびロゼンジとして 調合することができる。一般的に、液体調合物は、適当な液体担体；例えば、エ タノール、グリセリン、非水溶媒（例えばポリエチレングリコール）、油、また は水中に、懸濁剤、防腐剤、香味剤あるいは着色剤と共に、化合物または薬剤と して許容しうる塩を含む懸濁液あるいは溶液であろう。錠剤型の組成物は、固体 調合物を調製するために日常的に用いられている任意の適当な薬剤担体を用いて 、調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシ ウム、澱粉、ラクトース、スクロース、およびセルロースが含まれる。カプセル 型の組成物は、日常的に用いられているカプセル化法を用いて、調製することが できる。例えば、一般的な担体を用いて、活性成分を含むペレットを調製し、そ の後、ゼラチンのハードカプセル内に充填することができる。別法として、任意 の適当な薬剤担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩、または油、を用 いて、分散物または懸濁液を調製し、次いで、分散物および懸濁液をゼラチンの ソフトカプセル内に充填してもよい。毎日の経口投与養生法は、望ましくは、全 体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇであろう。望ましくは、 一回の経口投与単位は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの量の活性成分を含む であろう。 当業者は、化合物または医薬として許容しうる塩もしくは水和物またはその溶 媒化物の個々の投薬の最適量および投薬間隔が、治療すべき状態の性質および範 囲、投与の形状、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者によって決定 されるであろうことを、ならびに、その様な最適条件が従来の技術によって決定 できることを、認識しているであろう。また、当業者は、治療の最適過程（即ち 、一日当たりおよび治療期間当たりに投与される化合物または医薬として許容し うる塩もしくは水和物またはその溶媒化物の投与回数）が、従来の治療決定試験 の方針を用いて、当業者によって確かめられうることを、正しく認識するであろ う。さらに、本発明の化合物は、感染細胞内のビリオン生成の防止とは異なる作 用機構によって仲介される既知の抗ウイルス活性をもつ、ジドブジン、ガンシク ロビ ル、およびその他の化合物のような、さらなる活性成分と共に投与することがで きる。 さらなる詳細説明はなくても、当業者は、前述の説明より、本発明をその最大 限の範囲に用いることができると、確信している。それ故、以下の実施例は、単 に例として解釈されるべきものであって、いかなる場合も、本発明の範囲を制限 するものではない。実施例１ 本実施例はｐＨＩＶ．ＡＰのみ、またはｐＳＶｔａｔ７２を組み合わせて一過 的にトランスフェクションした２９３−ＥＢＮＡ内のＡＰレポーター遺伝子の活 性を説明している。ＡＰの発現レベルは、ｔａｔ発現ベクター存在下で５０倍以 上に増加しており、このことはＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターが７２アミノ酸から なるｔａｔタンパク質によってトランス活性化されたことを示している（第１図 ）。 ３つの化合物（ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２７、およびＣＴ１８２９、第１表 の化学構造を参照の事）を臨床学的に投与できそうな種々の濃度で加えた場合、 ＣＴ１８２７およびＣＴ１８２９は両方共、ｔａｔ発現ベクターでトランスフェ クションしたＨＩＶ−ＬＴＲプロモーター構築物を用いると、ＩＤ50値が４から ６μＭの範囲で、２３９−ＥＢＮＡ細胞内のＡＰレポーター遺伝子の発現を阻害 した。ＡＰ発現の評価できる阻害はＣＴ１５０１Ｒでは認められなかった（第２ 図）。 第３図は、２９３−ＥＮＢＡ細胞の生存度への３つの化合物の影響結果を示し ている。細胞生存度は、ＭＴＳのテトラゾリウム塩（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて 、比色アッセイで測定し、細胞の増殖、生存度、および細胞毒性について報告し た。ＭＴＳは、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼの基質として供され、４９０ｎ ｍの吸光度をプレートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定する ことによって定量化することの出来る可溶性のホルマザン色素を生成することに よって、細胞の活性を示す。試験した３つの化合物はどれも、第３図に示した濃 度では、２９３−ＥＢＮＡ細胞への明らかな細胞毒性の影響を示さなかった。実施例２ 本実施例は、ｐＨＩＶ．ＡＰのみで、またはｐＳＶｔａｔ７２と組み合わせて 、一過的にトランスフェクションした２９３−ＥＢＮＡ細胞のＡＰレポーター遺 伝子活性に関しての４つの化合物（ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１１１５，ＣＴ１４１ ６、ＣＴ２５７３、化学名は第１表を参照のこと）のアッセイ結果を示している 。ＣＴ１５０１Ｒ（再検）およびＣＴ２５７３はＡＰ活性および細胞生存度に明 らかな影響を及ぼさなかったが、ＣＴ１４１６およびＣＴ２５７３は、濃度１か ら４μＭの範囲で、ＡＰ発現の５０％を阻害することができた（第４図）。しか し、ＣＴ１４１６およびＣＴ２５７３では、細胞ＬＤ50値が５μＭ付近の細胞毒 性が認められた（第５図）。実施例３ 本実施例はｐＣＭＶ．ＡＰを安定的にトランスフェクションした２９３−ＥＢ ＮＡ細胞のＡＰレポーター遺伝子活性への３種類のアミノ−アルコール置換キサ ンチン化合物（ＣＴ２５７５、ＣＴ３５２８、およびＣＴ２５７１）のアッセイ 結果を示している。ＣＴ２５７５およびＣＴ２５７１は、ＩＣ50値がそれぞれ３ μＭおよび８μＭで、２９３−ＥＢＮＡ細胞のＡＰレポーター遺伝子発現を阻害 した。化合物ＣＴ３５２８を用いた場合には、ＡＰ発現の認めうるほどの阻害は 検出されなかった（第６図）。 細胞生存度は、アラマーの青色色素（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ ｄｙｅ）（Ａ ｌａｍａｒ Ｉｎｃ．）を用いた比色アッセイで測定し、細胞の増殖、生存度、 および細胞毒性について報告した。この極めて色素は、ミドコンドリアデヒドロ ゲナーゼの基質として供され、プレートリーダーを用いてＡ５７０とＡ６００の 間の吸光度の差を測定することによって定量化することの出来る可溶性色素を形 成することによって、細胞の活性を示す。ＣＴ２５７１は２９３−ＥＢＮＡ細胞 に細胞毒性を示すことが明らかにされたが、ＣＴ２５７５およびＣＴ３５２８は 示した濃度では２９３−ＥＢＮＡ細胞に明らかな細胞毒性の影響を示さなかった （第７図）。実施例２ 本実施例は、ｐＨＩＶ．ＡＰのみを、またはｐＳＶｔａｔ７２と組み合わせて 、一過的にトランスフェクションした２９３−ＥＢＮＡ細胞のＡＰレポーター遺 伝子活性に関する４つの化合物（ＣＴ１５０１Ｒのアッセイ、ＣＴ１１１５，Ｃ Ｔ１４１６、ＣＴ２５７３、化学名は第１表を参照のこと）のアッセイ結果を示 している。ＣＴ１５０１Ｒ（再検）およびＣＴ２５７３はＡＰ活性および細胞生 存度に明らかな影響を及ぼさなかったが、ＣＴ１４１６およびＣＴ２５７３は、 濃度１から４μＭの範囲で、ＡＰ発現の５０％を阻害することができた（第４図 ）。しかし、細胞毒性は、ＣＴ１４１６およびＣＴ２５７３では、細胞のＬＤ50 値が５μＭ付近である（第５図）。実施例３ 本実施例はｐＣＭＶ．ＡＰを安定的にトランスフェクションした２９３−ＥＢ ＮＡ細胞のＡＰレポーター遺伝子活性への３種類のアミノ−アルコール置換キサ ンチン化合物（ＣＴ２５７５、ＣＴ３５２８、およびＣＴ２５７１）のアッセイ 結果を示している。ＣＴ２５７５およびＣＴ２５７１は、ＩＣ50値がそれぞれ３ μＭおよび８μＭで、２９３−ＥＮＢＡ細胞のＡＰレポーター遺伝子発現を阻害 した。化合物ＣＴ３５２８を用いた場合には、ＡＰ発現の認めうるほどの阻害は 検出されなかった（第６図）。 細胞生存度は、アラマーの青色色素（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ ｄｙｅ）（Ａ ｌａｍａｒ Ｉｎｃ．）を用いた比色アッセイで測定し、細胞の増殖、生存度、 細胞毒性について報告した。この極めて有用な色素は、ミドコンドリアデヒドロ ゲナーゼの基質として供され、プレートリーダーを用いてＡ５７０とＡ６００の 間の吸光度の差を測定することによって定量化することの出来る可溶性色素を形 成することによって、細胞の活性を示す。ＣＴ２５７１は２９３−ＥＢＮＡ細胞 に細胞毒性を示すことが明らかにされたが、ＣＴ２５７５およびＣＴ３５２８は 示した濃度では２９３−ＥＢＮＡ細胞にあきらかな細胞毒性効果を示さなかった （第７図）。実施例４ 本実施例は、４種類の異なるアミノアルコール置換複素環式化合物（ＣＴ１４ １６、ＣＴ１１１５、ＣＴ１８２９およびＣＴ１８２７）についてのＣＭＶアッ セイ結果を示している。４種類のすべての化合物が２から６μＭの範囲でＡＰ活 性を５０％阻害することができた（第８図）が、ＣＴ１４１６およびＣＴ１１１ ５では、ＬＤ50値、約５μＭで細胞毒性が認められた（第９図）。ＣＴ１８２７ およびＣＴ１８２９は、示した濃度では２９３−ＥＢＮＡ細胞に明らかな細胞毒 性影響を示さなかった。それ故、重要な治療窓が開かれる。実施例５ 本実施例は、ＥＢ２９３細胞のＨＩＶ−ＬＴＲプローモーターのｔａｔ活性化 についての３つの化合物（ＣＴ２５７６，ＣＴ１６２０およびＣＴ３５３４、第 １表の化学構造を参照のこと）のアッセイ結果を示している。ＣＴ２５７６は、 ｔａｔ発現ベクターをトランスフェクションしたＨＩＶ−ＬＴＲプロモーター構 築物を用いた２３９−ＥＢＮＡ細胞のＡＰレポーター遺伝子の発現を、ＩＤ50値 ４から６μＭの範囲で阻害した（第１０図）。 細胞生存度は、ＭＴＳのテトラゾリウム塩（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いる比色ア ッセイで定量し、細胞の増殖、生存度および細胞毒性について報告した。ＭＴＳ は、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの基質として提供され、プレートリーダ ーを用いて４９０ｎｍの吸光度を測定して定量化することの出来る可溶性のホル マザン色素を形成することによって、細胞活性を示す。試験した３つの化合物は いずれも、示した濃度では、２９３−ＥＢＮＡに明らかな細胞毒性影響を示さな かった（第１１図）。実施例６ 本実施例は、外因性の刺激に応答するＨＩＶ−１発現を定量することによって 、ＨＩＶに感染したＵ１細胞のアッセイ結果を示している。ウイルスの遊離は、 細胞培養上澄液へのＨＩＶ−１ｐ２４抗原（Ａｇ）の発現量を定量することによ っ て測定した。化合物、ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２９、ＣＴ１４１１およびＣＴ ２５７６はすべて、ＨＩＶ−１発現を抑制したが、ＣＴ２５７６が最も効果的で あり、ＣＴ１８２７も幾らかの細胞毒性を示した（第１２図、上パネル）。 第１２図の下パネルは、Ｕ１細胞中のＨＩＶ−１へのＴＮＦαによる正方向調 節への幾つかの化合物の影響を示している。ＴＮＦαは、有力なウイルス発現の 刺激剤である。この場合も、ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ１８２９、ＣＴ１４１１およ びＣＴ２５７６はすべて、ＨＩＶ−１発現を抑制したが、ＣＴ２５７６が最も効 果的であり、ＣＴ１８２７は２５μＭ濃度で幾らかの細胞毒性を示した。実施例７ 本実施例では、ＣＴ２５７６が、ｔａｔ依存およびＴＮＦ−α誘導の両方のＨ ＩＶ−ＬＴＲ転写をおよそ１０μＭのＩＣ50で抑制する事を示している。ＣＴ２ ５７６の細胞毒性効果についての研究は、Ａｌａｍａｒ ＢｌｕｅTM 色素（Ａ ｌａｍａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、取扱い説明書に従って行った。 ＣＴ２５７６は、最大で３５μＭまでの濃度では、２９３−ＥＢＮＡ細胞に毒性 を示さなかった。ＣＴ２５７６がＨＩＶの発現を阻害できることを示すために、 慢性または急性感染させた細胞のＨＩＶ ｐ２４抗原の発現を妨げる能力につい て、ＣＴ２５７６を試験した。特に、ＣＴ２５７６は、慢性感染させたＵ１細胞 において、および臨床より分離したＨＩＶ株を新たに感染させた末梢血液リンパ 球（ＰＢＬ）において、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６により誘導された、およびＨ ＩＶの構成的発現を、およそ１μＭのＩＣ50で阻害した。それ故、選択されたＰ Ｌの合成を薬学的に阻害することは、ＨＩＶ複製を抑制する新規の治療方法とな るかもしれない。 ＣＴ２５７６は、２９３ｔａｔ細胞のＰＡ組成パターンを変えた。細胞活性化 後の一段階には、ホスホリパーゼＣおよびＤによるホスファチジルコリン（ＰＣ ）（細胞膜の主要リン脂質）の加水分解が含まれ、シグナル変換カスケードでＰ ＡおよびＤＧのような第二のメッセンジャーの生成を誘導する。（ここに記載し た方法による）２９３ｔａｔ細胞の細胞内リン脂質の総含有量のＨＰＬＣ分析は 、特定のＰＡ亜種に幾らかの相違を示した。ＴＮＦ−αで短時間（４５秒）刺激 し た後、ＰＡのＣ14-16の高度に飽和されたアシル鎖のピーク（Ｒｆ６−７分）が ８０％まで増加した。この時点で、このピークはＵＶを吸収する総脂質の５．４ ％から９％に変化している。対照的に、主にＣ18およびＣ20の不飽和アシル鎖か らなるＰＡのピーク（Ｒｆ９．５−１０．５分）は、２９３ｔａｔ細胞では認め られなかった。８μＭのＣＴ２５７６と共にこれらの細胞をプレインキュベーシ ョンすると、これらの細胞のＰＡ組成が変化した。短鎖の飽和ＰＡ亜種は、ＣＴ ２５７６で処理しない場合より、ＣＴ２５７６でプレインキュベーションした後 の方がより少なく、ＴＮＦ−αを添加するとほんのわずかに変化した。長鎖の不 飽和ＰＡは、ＣＴ２５７６でプレインキュベーション後、ＵＶ吸収脂質の１５％ を占め、ＴＮＦ−αで刺激してから２分後には２０％に増加した。ＣＴ２５７６ は、２９３ｔａｔ細胞のＰＡ亜種のターンオーバーに影響を及ぼした。実施例８ 本実施例は、ＣＴ２５７６がＴＮＦ−αおよびｔａｔで活性化したＨＩＶ−Ｌ ＴＲプロモーターによる２９３ｔａｔ細胞内の発現支配を阻害することを示して いる。レセプターとリガンドとの相互作用によって生成される細胞活性化シグナ ルは、結局、遺伝子発現のパターンを変化させる。ＨＩＶ−ＬＴＲプロモーター の制御下でのリポーター遺伝子の発現システムを、感染細胞のＨＩＶ活性化のシ グナル化経路を阻害する化合物を研究するためにセットした。ＡＰレポーター遺 伝子の発現を支配するＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターを用いたプラスミド構築物（ ｐＨＩＶ．ＡＰ）およびＨＩＶからのｔａｔタンパク質の第一エキソンを発現さ せるベクター（ｐＳＶ２ｔａｔ７２またはｐＨＩＶ．ｔａｔ）を含む安定にトラ ンスフェクションされた細胞系を、ＡＰ発現における種々の濃度のＣＴ−２５７ ６の影響を研究するために用いた。 ｐＨＩＶ．ＡＰのみ、またはこれとｐＳＶ２ｔａｔ７２、ｐＨＩＶ．ｔａｔと の組み合わせ、またはＴＮＦ−α刺激との組み合わせ、のいずれかでトランスフ ェクションした２９３−ＥＢＮＡ細胞内で発現するＡＰレポーター遺伝子の活性 を、第１４図に示している。プラスミドｐＨＩＶ．ＡＰは、ヌクレオチド−４５ ３から＋８０に及ぶＨＩＶ−ＬＴＲ配列の全長を含んでいる。ＡＰの発現レベル は、 ｐＨＩＶ．ＡＰ構築物のみを用いた場合は低く、ＨＩＶ−ＬＴＲ配列内に負の制 御要素が存在することを示唆している。ＴＮＦ−αでの誘導は、ＡＰ発現レベル を約４倍に増加させた。ＡＰ発現レベルは、ｔａｔ発現プラスミドｐＨＩＶ．ｔ ａｔまたはｐＳＶ２ｔａｔ７２の存在下で１５から７０倍に増加した。ＳＶ４０ の初期プロモーターによって制御されるｔａｔ発現プラスミドは、ＭＤＡ４６８ 細胞のコトランスフェクションアッセイでＨＩＶ−ＬＴＲによって支配されるそ れより、より有力であると報告された（Ｎａｂｅｌｌら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔ ｈ ＆ Ｄｉｇｇｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ５：８７−９３，１９９４）。ＴＮＦ −αおよびｔａｔを組み合わせると、ＡＰ発現レベルは、ｐＳＶ２ｔａｔ７２構 築物を用いた場合には２倍に、ｐＨＩＶ．ｔａt構築物を用いた場合には１０倍 に強化されるが、最終的なＡＰ活性は同じであった。 ｐＨＩＶ．ｔａｔでコトランスフェクションしたＨＩＶ．ＡＰ構築物をもつ２ ９３ｔａｔ細胞のＨＩＶプロモーター活性に及ぼすＣＴ２５７６の影響を第１５ 図に示している。ＣＴ２５７６はＡＰレポーター遺伝子の発現を阻害し、その阻 害定数５０％（ＩＣ50）は、ＴＮＦ−αで誘導しても誘導しなくても１０μＭの 範囲であった。ＡＰ発現の阻害は、２つの出来ごと：ＡＰ発現の減少およびｔａ ｔ発現の減少、ならびにそれ故に、トランス活性化のためのｔａｔタンパク質レ ベルがより低くなる：の結果起こる。Ａｌａｍａｒ ＢｌｕｅTMを用いて、ＣＴ ２５７６による２９３ｔａｔ細胞の生存度を測定したところ、最大で３２μＭの 濃度では細胞毒性を示さなかった。実施例９ 本実施例は、ＣＴ２５７６が２９３ｔａｔ細胞のＮＦκＢの活性化に影響を及 ぼさないことを示している。ＮＦκＢは、ＴＮＦ−αによるＨＩＶ−ＬＴＲプロ モーターの活性化に関係する主な転写因子であり（Ｂａｅｕｅｒｌｅら、Ａｎｎ ｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７９，１９９４）、ＣＴ２５７ ６によるＴＮＦ−αのシグナル化の阻害は、ＣＴ２５７６がＮＦκＢを活性化に 導くシグナル変換経路の一段階に関係することを示している。電気泳動移動度シ フトアッセイ（第１６図）は、ＮＦκＢがＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βのどちら かで誘導された２９３ｔａｔ細胞内で活性化し、ＣＴ２５７６はＮＦκＢのＴＮ Ｆ−α依存活性化を阻害しないことを示している。ノーザブロット分析（第１６ 図）でもまた、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βのどちらかでＡＰ転写が誘導される ことが示されいる。しかしながら、ＣＴ２５７６存在下で、ＡＰ ｍＲＮＡの定 常状態レベルが減少しなかっただけでなく、ＣＴ２５７６存在下でＴＮＦ−αま たはＩＬ−１β誘発後のＡＰ活性が８３−９０％減少しているにもかかわらず、 ｍＲＮＡレベルは増加していた。それ故、ＣＴ２５７６は、転写後の段階で、Ａ Ｐの発現を妨げていた。実施例９ 本実施例は、ＣＴ２５７６が、慢性感染のＵ１細胞系で構成的な、およびサイ トカイン誘導のＨＩＶ発現の両方をを阻害することを示している。慢性のＨＩＶ −１感染のヒト前単核細胞系、Ｕ１（Ｐｏｌｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７２ ：１５１−１５８，１９９０）は、レポータ遺伝子の発現を操縦するＨＩＶ−Ｌ ＴＲへのＣＴ２５７６の阻害効果が、感染細胞中のＨＩＶの複製そのものを抑え ることまで及ぶのか否かを調べるためのモデルとして、使われた。ＴＮＦ−αお よびＩＬ−６は、Ｕ１細胞のＨＩＶ−１発現を正に調節する事が報告されている （Ｐｏｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：１０８− １１２、１９９４）。Ｕ１細胞を２４穴のミクロタイタープレートで平板培養し 、構成的な（１０4細胞／穴）、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６の仲介する（２×１ ０3細胞／穴）ＨＩＶ−１の発現へのＣＴ２５７６の投薬応答効果について研究 した。ＣＴ２５７６はＵ１細胞の構成的な、ＴＮＦ−αの仲介する、ならびにＩ Ｌ−６の仲介するＨＩＶ発現をＩＣ50値１μＭ以下で阻害する能力を示した（第 １７図）。 また、ＣＴ３５３７は、急性感染細胞のＨＩＶ発現を阻害する。急性感染に関 しては、アセチル化型のＣＴ２５７６、ＣＴ３５３７の効果を、臨床より分離し たＨＩＶ−１株ＪＲ−ＣＳＦに新たに感染させたヒト提供者からのＰＢＬで試験 した。種々の濃度のＣＴ３５３７での感染７日後のｐ２４抗原の遊離について分 析したところ、ＣＴ３５３７はＨＩＶ発現をＩＣ50１μＭ以下で阻害することが 示された（第１７図）。実施例１０ 本実施例はＣＴ２５７６の望ましい実施態様についてのデータを示す。２９３ ｔａｔ細胞のｍｒｙＰＡ種の生成に影響を及ぼす（第１３図）ＣＴ２５７６は、 ｔａｔおよびＴＮＦ−αに誘導されるＨＩＶ−ＬＴＲによるＡＰ発現の活性化を 阻害し、ＩＣ50値は１０μＭ（第１５図）で細胞毒性の影響が最小であった。ゲ ルシフト分析およびノーザンブロット分析は、ＣＴ２５７６が転写段階での発現 を妨げない事を示した（第１６図）。遺伝子発現の転写後の制御の種々の機構に ついては、Ｒｈｏａｄｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：３０１７−３０２ ０；Ｈａｗａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１０：４３−３９， １９９３；Ｍｏｒａｎｄｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１６０：３６７ −３７７，１９９４；およびＴａｋａｈｉｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：７４５５−７４５９，１９９４に記載されている。そ れ故、ＣＴ２５７６の作用機構は、ｔａｔタンパク質との相互作用を通してＨＩ Ｖ−ＬＴＲプロモーター転写を妨げる化合物、Ｒｏ２４−７４２９（Ｈｓｕら、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６３９５−６３９９，１９ ９３）のそれとは異なる（両化合物は、レポーター遺伝子発現アッセイを用いて 、ＨＩＶ−ＬＴＲプロモーターのｔａｔ活性化を阻害する能力によって最初に選 択されたものではあるが）。ＣＴ２５７６は、転写後にＨＩＶ−ＬＴＲプロモー ターのｔａｔ活性化を妨げるので、ＣＴ２５７６は、異なる機構で作用する他の 抗ＨＩＶ化合物と相乗効果を持つ。また、ＣＴ２５７６は、ＡＩＤＳ痴呆合併症 の原因論に含まれるある種の神経細胞の様に、構成的なＮＦκＢ活性を持つ細胞 型のＨＩＶ発現の抑制に効果的である（ｋａｌｔｓｃｈｍｉｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃ ｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４：３９８１−３９９２，１９９４）。 慢性的にＨＩＶ−１を感染させた前単核細胞Ｕ１細胞系のＨＩＶ発現へのＣＴ ２５７６の影響について研究した（Ｆｏｌｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：８０ ０８０２，１９８７）。慢性感染した単核細胞またはマクロファージは、ＡＩＤ Ｓ病因論に於いてＨＩＶをばらまく主な原因であることが明らかになった。ＴＮ Ｆ−αおよび他のサイトカインは、Ｕ１細胞のＨＩＶ発現を誘導することがあり うる。また、Ｕ１細胞は、比較的高密度にまで増殖させた場合に、構成的にＨＩ Ｖを発現する。ＡＺＴは慢性感染させた細胞系のＨＩＶ複製に有効でないことが 明らかになった（Ｈｓｕｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５４：１７９９−１８０２，１ ９９１）。ウイルスの逆転写酵素のインヒビターは、来るべき感染から新しい細 胞を守るだけで、ＨＩＶにすでに感染した細胞からのウイルスの生成には影響を 及ぼさないと、予想される。Ｕｉ細胞培養液内のＨＩＶ−１ ｐ２４抗原生成に よって分析したところ、ＣＴ２５７６は、トリパンブルー色素除外アッセイに基 づく細胞毒性なしで、Ｕ１細胞のＴＮＦ−α、ＩＬ−６仲介、および構成的な発 現を阻害した（第１７図）。ＴＮＦ−αは、ＮＦκＢの活性化を通してＨＩＶの 発現を誘導するが、ＩＬ−６およびＩＬ−１もまた、Ｕ１細胞のＵＦκＢ非依存 性の他の経路でＨＩＶの発現を刺激する。実施例１１ 本実施例は、ＣＴ３５５６およびＣＴ２５７６が刺激された細胞のｍｙｒＰＡ 形成を阻害することを示している。第１８−２１図は、両化合物が（臨床上投与 しうる濃度１０μＭで）、血清で刺激されたｔａｔ感染細胞のｍｙｒＰＡの形成 を阻害することができることを示している。特に、第１８図では、化合物ＣＴ３ ５５６の活性とＰＡの相対量との間の関係を示している。トランスフォームされ 且つ血清で刺激された細胞について、ここに記載の方法に従って、全ＰＡ量を測 定した。血清で刺激されたｔａｔトランスフェクト細胞（カラム３）は、血清で 刺激した非ｔａｔトランスフェクト細胞（カラム１）と比較した場合、ＰＡ量の 明らかな増加を示した。ＰＡのこの様な増加は、ＣＴ３５５６を１０μＭ投与す ることによってブロックされた。同様にｔａｒを感染させた同様の細胞は、ＣＴ ３５５６で処理した場合に、ＰＡの明らかな急降下を示した。第１８図のカラム は、（１）ＥＢ２９３細胞＋血清、（２）ＥＢ２９３細胞＋血清＋ＣＴ３５５６ （１０μＭ）、（３）２９３ｔａｔ細胞＋血清、（４）２９３ｔａｔ細胞＋血清 ＋ＣＴ３５５６（１０μＭ）、（５）２９３ｔａｒ細胞＋血清、および（６）２ ９３ｔａｒ細胞＋血清＋ＣＴ３５５６（１０μＭ）；を表している。第１９表は 、 第１８図と同じ実験を示しているが、今回のみ、ジアシルグリセロール（ＤＧ） を測定した。ＤＧは、ＨＰＬＣのＤＧピーク（Ｒｆ２−４．５分）を集め、マス スペクトル分析によって主なＤＧ種を確かめることによって、アッセイした。Ｄ Ｇピークは、定量分析するために積分した。第１９図の６つのカラムは、第１８ 図の同じカラムに相当する。 第２０図は、ｔａｔ発現プラスミドでトランスフェクションされ、血清で刺激 されたＥＢ２９３細胞の全ＰＡマスを阻害するＣＴ２５７６の投薬応答関係を示 している。ＰＡ測定の時間点は、０から１分であった。第２１図は、ヒトＴＮＦ −α（２９ｎｇ／ｍｌ Ｇｅｎｚｙｍｅ）で刺激し、ＣＴ２５７６（１０μＭ） で処理したまたは未処理のＥＢ２９３細胞の、ピークＤ（ＨＰＬＣによる分離で 種々のＰＡ種を測定したもの）およびピークＡ５［リソ（ビス）ＰＡ種を測定し たもの）の２つのグラフを示している。左パネルは、測定したすべての時間点で 薬剤処理がＰＡ量を減少させたことを示しており、ＰＡ種代謝の促進に応じての ＰＡ種の形成が阻害されたことを示している。しかしながら、全て時間点でのリ ソ（ビス）ＰＡ種の増加を示す右グラフを考慮にいれると、ＣＴ２５７６活性は リソ（ビス）ＰＡからのＰＡの形成を阻害している。 配列表 （2）配列情報SEQ ID NO：1： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：29 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：1： （2）配列情報SEQ ID NO：2： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：29 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：2： （2）配列情報SEQ ID NO：3： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：32 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：3： （2）配列情報SEQ ID NO：4： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：31 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：4： （2）配列情報SEQ ID NO：5： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：31 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：5： （2）配列情報SEQ ID NO：6： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：26 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：6： （2）配列情報SEQ ID NO：7： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：29 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：7： （2）配列情報SEQ ID NO：8： （i）配列の特性： （A）配列の長さ：28 （B）型：核酸 （C）鎖の数：一本鎖 （D）トポロジー：直線状 （ii）配列の種類：cDNA （iii）ハイポセティカル：no （iv）アンチセンス：no （vi）配列：SEQ ID NO：8： Detailed Description of the Invention                     Method of inhibiting intracellular viral replicationTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention is directed to specific phospholipid-based intracellular signaling and signal amplification pathways. Thus, by administering an effective amount of a compound that inhibits intracellular signaling, Acquired immunodeficiency syndrome (A) in humans with immunodeficiency virus (HIV) seropositive A method of preventing or delaying the onset of IDS) is provided. The present invention further comprises A group of said viral diseases in which viral diseases are mediated by host cell viral replication Methods of preventing or delaying the clinical manifestations of a disease are provided. The present invention is Attacking the intracellular signaling mechanism to develop drug resistance from the rapidly mutating virus Provides the benefits of preventing the present.Background of the Invention   Drugs currently approved for the treatment of AIDS include reverse transcriptases (eg AZT or di- Viruses such as dovudine) or HIV protease It belongs to a class of compounds that directly attack proteins. Such compounds include , Due to the rapid transformation of the infectious virus genome, of rapidly developing drug resistance There's a problem. However, despite the problem of rapid drug resistance, such drugs The drug is used to treat HIV seropositive patients, and it can It has helped prevent the progression of S to clinical manifestations. This problem is the first AZT treatment of asymptomatic asymptomatic patients was similar in the treatment group when compared to the placebo group. Many CD4 through+T cells were observed but showed no delay in AIDS disease progression. A recent clinical study showing that was successful (Aboulker et al.La ncet   341: 889-890, 1993) and the CD 4 seems not to be an excellent marker for AIDS efficacy and A The need for other approaches for the treatment of IDS is suggested.   HIV infection is CD4+Gradual decrease in T lymphocytes and AIDS-related changes Provides the ultimate onset of bed symptoms. Must last 12 years after the first HIV infection There is a long incubation period of clinical latency (Weiss,Scien ce   260: 1273-1279, 1993). Recent research has shown that this Viral replication occurs continuously during the symptomatic phase (Pantaleo) ,Nature  362: 355-358, 1993), and the majority of the immune system. Is activated chronically (Fauci,Science   262: 1011-1018, 1993; Bass et al.,Clin I mmmunol Immunopathol. 64: 63-70, 1992). are doing. Sustained activation of the immune system leads to overproduction of many cytokines ,Science  262: 1011-1018, 1993), potentially infected. Of HIV expression in cells (Rosenberg et al.,AIDS Res. Hum. Retroviruses   5: 1 to 4,1989 ) And the disappearance of T cells (Gougeon,Science  26 0: 1269-1270, 1993). Other retro viruses Like all the HIV genes, they are all under the control of the long terminal repeat (LTR) promoter. In the process of multiple spliced mRNAs and processing into individual products. Is expressed by a precursor protein (Zeichner er),Clin. Perinatol.21: 39-73, 1994). HI The unique DNA and RNA elements in the V LTR are responsible for Regulation by internal transcription factors and also the HIV trans-activator protein tat Target for Knots (Gaynor,AIDS  6: 347-3 63, 1992; and Jones et al.,Annu. Rev. Bi ochem. 63: 717-743, 1994). LTR promoter is quiescent Contains a cis-action repressor sequence that inhibits HIV transcription initiation in T cells (rou ( Lu) et al.J. Virol.64: 5226-5229, 1990). Of T cells Mitogen stimulation activates the LTR promoter, resulting in abundant viral RNA Can be synthesized. Cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α) And interleukin-6 (IL-6) induce HIV synthesis in infected cells. Known to lead (Poly et al.,Semin. Immunol . 5: 165- 173, 1993).   HIV infection is associated with a progressive decrease in specific populations of T lymphocytes and HIV-related dementia. Of clinical symptoms related to AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) Bring the line. Currently, current therapy AZT has slightly less short-term efficacy However, there is no effective treatment for HIV-related dementia.   Microglial cells and TNFα production are involved in neuropathogenesis of HIV-related dementia There is. In addition, microglial and TNFα release are associated with other neurodegenerative disorders such as Suggested to play a role in Alzheimer's disease and multiple sclerosis It has come.   The use of immunosuppressants and immunomodulators has been shown to suppress viral replication. ing. Specifically, immunoregulatory CD8 lymphocytes are associated with HI in peripheral blood mononuclear cells. It has been shown to suppress V replication (Waler et al.,Sc ience   234: 1563, 1986), activated CD8 + T cells are asymptomatic H Inhibiting HIV replication in culture of CD4 + cells from IV seropositive patients (Brinkmann et al.,J. Immun ol. 144: 2691, 1990). Furthermore, the immunosuppressive compound cyclosporin A (CyA) has protective effects in several animal models of viral infection . Specifically, by CyA before and after infection with LP-BM5 murine leukemia virus Prolonged treatment was effective in the development of immunodeficiency disease (Cernie (Ce rny) et al.Eur. J. Immunol.21: 1747, 1991). Further , CyA increases T4 cells and AIDS patients and HIV-seropositive non-AI It has been demonstrated to inhibit lymphadenopathy in patients with DS (Andrew ( Andrieu) et al.Immunol. Immunopath.46: 181, 1988).   The HIV genome encodes at least seven groups of viral proteins (see -Hazeltine,FASEB  5: 2349, 1991). . Among these protein groups, there are three proteins that are present in most animal retroviruses. Russ polypeptide, ie, (1) structure encoded by the gag gene Sexual non-enveloped polypeptide; (2) both coded by pol Zanko Viron replication (reverse transcriptase / rt) and viral precursors Enzymes required for protein cleavage (protease / pr); and (3) e There is an envelope polypeptide encoded by the nv gene. Furthermore, HI V encodes four sets of polypeptides not found in most typical retroviruses. Have a gene to be encoded. These include transactivators of RNA translation. Swing regulator (tat), cis-acting down regulator of RNA transcription (Nef), a regulator (rev) that regulates the expression of structural proteins, and Two proteins whose function (vif) and function that regulate Rus infectivity are not yet clear There is a class of proteins (vpr, vpu). The first of each of these proteins The genomic order (5'-3 ') of the viral genes encoding the -Pr-pol-vif-tat-rev-env-nef.   Prevent the progression of HIV infection to AIDS syndrome and related HIV-related dementia Numerous models exist to predict the effectiveness of certain therapies. This one One such important indicator is the tat protein of HIV type 1 (HIV-1), which Is a potent vector for expression of genes from the viral long terminal repeat (LTR) in vitro. Lance-activator and viral replication and virus-mediated Essential for cystic degeneration (Varmus,Genes Dev.Two : 1055, 1988 and Cullen,FASEB J.5: 2 361, 1991). tat is a cis-acting virus with a well-defined specific structure. It is thought to exert its effect by a novel mechanism that depends on the recognition of the loose DNA sequence. It   The tat gene transactivates transcription of DNA in HIV-infected cells. It encodes a 14 kD protein that activates and increases. tat gene is H Two separate, drawn in positions between the vif and nef parts in the IV genome It consists of segments. It exists as a metal-binding dimer in infected cells It encodes a 14 kD protein. The tat gene product is an HIV-infected cell. Greatly increases the rate of viral protein synthesis in It has been found to increase on-production.   Viral replication of many classes of viruses occurs in host cells, often , Promoted by major mediators of inflammation, such as tumor necrosis factor (TNF) ( Poly et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA  87: 782,19 90). Therefore, an agent replicates in a virally infected cellular host. If the signal for removing or significantly reducing the signal for Is believed to be able to prevent the progression of the disease due to multiple manifestations of the virus. The present invention Has a broad spectrum of antiviral activity that is directed to arrest the growth of the virus However, it is not directly cytotoxic to the virus. Was made in an effort to find a drug like.   Therefore, in the art, it acts intracellularly to produce tat protein. To prevent growth and thereby prevent virion assembly in infected cells Therefore, a therapeutic compound for HIV infection, which can prevent the progression of the disease, has been Need to be developed. The present invention is directed to a particular group of phospholipid-based second messengers. A tat tamper that inhibits the signal amplification pathway and additionally with minimal cytotoxic effect Inhibits HIV-LTR promoter transactivation According to the findings on the functional class of compounds.Summary of the invention   The present invention provides for infection by inhibiting host cell viral replication signaling. Is a method of treating viral infections by interfering with viral replication in cells. Inhibits the production of myristylated PA (phosphatidic acid) in response to inflammatory stimulants The above method is provided which comprises administering an effective amount of the compound. Inflammation stimulants For example, it may be mediated by TNF or IL-1. Myristylation P Inhibiting A (myrPA) at the sn-1 position or the sn-2 position or both Compounds capable of being determined by following the assay methods described herein Can be. Preferably, the compound is for an enzyme complex that mediates signal amplification It is a small organic molecule that can imitate the binding that occurs. The compound is represented by the formula I Is a compound having a linear or branched aliphatic hydrocarbon structure having Enantiomers and / or diastereomers, hydrates, salts, solvates and There is a mixture of them.   In formula I, n is an integer from 1 to 4 and m is an integer from 4 to 20. Independence And then R1And R2Is hydrogen, linear or branched with a maximum length of 20 carbon atoms Chain alkyl, alkenyl or alkynyl or-(CH2)wRFiveIs . R1Or R2Is-(CH2)wRFive, Then w must be an integer from 1 to 20 Ishi, RFiveIs a hydroxyl group, halo group, C1-8 alkoxyl group or substituted Or may be an unsubstituted carbocycle or heterocycle. Or R1And R2Are together To a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated heterocycle having 4 to 8 carbon atoms. The heteroatom of the resulting heterocycle that can be formed is N. R3Is hydrogen, Hydroxy group, C1 to 3Straight or branched chain alkyl or C1 to 3Alkoxy May be   Preferred compounds are substituted or unsubstituted bonded carbon chains having 1 to 4 carbon atoms. Forming R1Or R2One and R3Can have. This connecting chain R1 / R3Or R2/ R3Connects O and N in the cyclic structure, and The sum of integers equal to the number of prime atoms n + a is less than 6.   In the compound, R1Or R2, (CH2)nAnd (CH2)mCarbon source containing The total sum of offspring is 40 or less. RFourIs a terminal containing a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. Is an end residue, where the heterocyclic residue has 1-3 members each having 5-7 members. Ring structures, heteroatoms and predominantly planar structures or essentially aromatic hydrocarbons Consists essentially of However, RFourWhen is phthalimide, m in formula I is It is 5 or more.   The compound is represented by the formula II Enantiomers with Linear or Branched Aliphatic Hydrocarbon Structures Having And / or diastereomers, hydrates, salts, solvates and mixtures thereof There can be things.   In the above formula II, n, m, R3And RFourIs a constant as given in equation I above. Is meant R6And R7Is hydrogen, a straight chain or a chain of up to 20 carbon atoms in length Branched chain alkane, same alkene or same alkyne or-(CH2)xR8Is , R6Or R7At least one of-(CH2)xR8Is. In formula II, x is an integer of 0 to 14, R8Is of formula III It is a residue having a general structure given by.   In formula III, m, R3And RFourIs defined as given in formula I above It Z is N or CH, and p is an integer of 0-4. R9Is H or maximum Straight-chain or branched-chain alkanes of 20 carbon atoms length, same alkenes or same It's an alkyne.   The present invention directly attacks some viral proteins involved in viral replication. Attacking host cell mechanisms that contribute to intracellular viral replication without damaging Thus, a method of treating a viral infection is provided. Targets host cell signaling mechanism By way of example, the exemplified compounds include viral reverse transcriptase and protea From rapid viral mutations that plague current AIDS therapies that attack the enzyme It offers the surprising advantage of avoiding drug resistance. In addition, the compound is a common host cell machinery. When targeting introgression, it does not require viral specificity, so it has Active against rovirus. However, the cure eradicates the virus Not to prevent further progression of the virus-mediated disease. Measured. Therefore, the method of the present invention targets host cell signaling. Directly with drugs designed to interfere with host cell viral replication by There are combination therapies that combine together a drug or drugs that are specifically antiviral.   The compounds described herein may be one or many enzymes or enzyme complexes. Exert their antiviral activity by inhibiting Inflammatory stimulants mediated by type I TNF or IL-1 (eg TNF or Are host (ie infected) cells in response to IL-1) PA (phosphatidic acid) ) Causes a decrease in production. Therefore, the compounds of the present invention are In other conditions that cause a decrease in intracellular signaling (drug-free (Below) initiates the process of virion replication, assembly and virion release. Cell level, which does not transmit inflammatory signals that would signal infected cells The classes of compounds involved in the common mechanism of action in the drug are described. As described herein Thus, this cellularity and liveness demonstrated by cells infected with the HIV virus The chemical mechanism of action is the type of compound described herein, or in the infected host cell. A similar mechanism of action (ie, inflammation) depends on the drug's ability to interfere with normal viral replication. Of other compound that exerts (prevention of PA accumulation in infected host cells in response to symptom stimulant) It provides the basis for general antiviral activity.   Inflammatory stimulants (usually mediated by the cytokines TNF or IL-1) Examples of other viruses that further replicate in infected host cells in response to For example, cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV) type 1 Herpesviruses including types 2 and 6, livers A, B, C and D Inflammation, HIV types 1 and 2, Epstein-Barr virus (EBV), human T Cell leukemia virus (HTLV), human papillomavirus, influenza, para Influenza, respiratory syncytial virus, whole adenovirus and rhinoceros There is Ilsu. Therefore, the method of the present invention responds to inflammatory stimulants by intracellular my. comprising administering an effective amount of a compound capable of reducing rPA levels. Provides prevention and treatment of the progression of illness. Examples of viral diseases , For example, CMV retinitis, AIDS, ARDS, immunocompromised patients (eg , AIDS or transplant recipients, systemic viral diseases, herpes simplex (HSV-1), genital herpes (HSV-2), hepatitis (A type, B type or C type, or HSV-6), genital warts (human papilloma virus), infectious mononucleosis and Varieties of lymphoma (EBV), herpes zoster (Varicello Zoster (Varicell) a zoster), pericarditis (coxsackievirus), influenza and There are colds and flu (rhinovirus and adenovirus). Retro virus Of viral diseases caused by DNA viruses of As a result of the method of the invention for inhibiting row, the method of the invention further comprises retroviruses. As a result of the viral infection of S. Humoral, cachexia associated with EBV infection, HIV, EBV and HTLV related malignancies Patients such as Kaposi's sarcoma and lymphoma, AIDS-related opportunistic infections (PCP, MAI, etc.) to treat the consequences of certain retroviral infections and AIDS disease Methods for preventing opportunistic infections in persons.Brief description of the drawings   FIG. 1 shows pHIV. Transient with AP alone or in combination with pSVtat72 Inheritance of AP reporter in chemically transfected 293-EBNA cells Shows child activity. The expression level of AP was 50 in the presence of the tat expression vector. The HIV-LTR gene produced by the 72 amino acid tat protein increased more than double Lomotor's transactivation was demonstrated.   FIG. 2 shows three compounds (CT1501R, CT1827 and CT1829). , For the chemical structure, see Table 2). CT182 7 and CT1829 were both transfected by the tat expression vector. IDs in the range of 4-6 μM with a tailored HIV-LTR bloter construct50 The value inhibited AP reporter gene expression in 239-EBNA cells. CT15 No significant inhibition of AP expression was observed for 01R.   FIG. 3 shows the results of the aforementioned compounds on the viability of 293-EBNA cells. . Cell viability is the tetrazolium salt of MTS (Promega) By colorimetric assay to report cell proliferation, viability and cytotoxicity using It has been determined. MTS determines the absorbance at 490 nm using a plate reader For the formation of soluble formazan dyes that can be quantified by It exhibits cellular activity by acting as a substrate for Tochondria dehydrogenase. 293-EBNA cells at the indicated concentrations with the three compounds tested in FIG. None showed a significant cytotoxic effect on.   4 and 5 show another three compounds (see Table 1 for chemical names). ) Shows another example of the test result. CT1501R (again) and CT257 3) had almost no effect on AP activity and cell viability, but CT1416 and CT25 specifically related to CT1827 and CT1829) 73 was able to inhibit AP expression by 50% at concentrations ranging from 1-4 μM . However, there was some cytotoxicity with CT1416 and CT2573. Are seen, LD of cells50The value was about 5 μM.   FIG. 6 shows pCMV. 293-E stably transfected with AP Three types of amino-alco for AP reporter gene activity in BNA cells -Substituted xanthine compounds (CT2575, CT3528 and CT2571) An example of the effect of is shown. CT2575 and CT2571 are 293-EBNA thin Expression of AP reporter gene in cells at 3 μM and 8 μM IC respectively50Value Hurt No significant inhibition of AP expression was detected with compound CT3528. won.   FIG. 7 shows the three types of changes shown in FIG. 6 for the viability of 293-EBNA cells. The effect of the compound is shown. Cell viability is based on Alamar Blue e) Cell proliferation, viability and cell growth using dyes (Alamar Incorporated) And a cytometric assay reporting cytotoxicity. This vital dye Determine the difference in absorbance between A570 and A600 using a rate reader. Mitochondrial Deformation for the Generation of Soluble Dyes Quantifiable by It exerts cellular activity by acting as a substrate for the drogenase. CT257 1 was found to be cytotoxic to 293-EBNA cells, but CT 2575 and CT3528 at 293-EBNA cells at the indicated concentrations Showed almost no cytotoxic effect.   8 and 9 show four other amino alcohol-substituted compounds (see FIG. 6 and 8 shows another example of CMV test results (as shown in FIG. 7). The four types of compounds Both were able to inhibit AP activity by 50% in the range of 2 to 6 μM, CT1416 and CT1115 are LDs with a value of about 5 μM50Value is cytotoxic And CT1827 and CT1829 showed 2 at the indicated concentrations. It did not show a significant cytotoxic effect on 93-EBNA cells. Therefore, There is a significant therapeutic window.   FIG. 10 shows three compounds (CT2576, CT1620 and CT3534). , For the chemical structure, see Table 1). CT257 6 is HIV-LTR pro-transfected with tat expression vector IDs in the 4-6 μM range with motor constructs50Value in 239-EBNA cells Of the AP reporter gene was inhibited.   FIG. 11 shows the above compounds in FIG. 10 on the viability of 293-EBNA cells. The result is shown. For the cell viability, the tetrazolium salt of MTS (Promega) is used. Determined by a colorimetric assay that reports cell proliferation, viability and cytotoxicity. It was MTS can determine the absorbance at 490 nm using a plate reader. Mitocon for the production of soluble formazan dyes that can be quantified by It exhibits cellular activity by acting as a substrate for doriadehydrogenase. Figure 10 Were tested against 293-EBNA cells at the concentrations indicated with the three compounds tested in None showed a significant cytotoxic effect.   FIG. 12 (upper diagram) shows that the measurement of HIV-1 expression in the presence of various compounds was determined, The assay result about HIV infected U1 cell is shown. Virus release in cell culture supernatant Of HIV-1 p24 antigen (Ag) in the blood . Compounds CT1501R, CT1829, CT1411 and CT2576 Yes Deviation also suppressed constitutive HIV-1 expression when initially plated at high concentrations However, CT2576 was most effective and CT1827 showed some cytotoxicity. did.   FIG. 12 (bottom panel) shows that TNFα-mediated expression of HIV-1 in U1 cells. The effect of some compounds on regulation is shown. TNFα is It is a potent stimulant for lupus expression. In addition, CT1501R, CT1829, CT1 411 and CT2576 both suppressed HIV-1 expression, but CT257 6 was most effective and CT1829 produced some cytotoxicity at 25 μM concentration. Indicated.   13A and 13B show the effect of CT2576 on PA and DG production. Is illustrated.   Figure 14: HIV-LTR mediated report in 293-EBNA cells. 3 illustrates the effect of tat and TNF-α on tar gene expression. y-axis is Culture of 293-EBNA cells after transient transfection with seed plasmid It represents the relative amount of AP reporter gene activity present in the ground. Cell 10FourPieces / Trial Of freshly trypsinized 293-EBNA cells into the cationic lipid DOTA 2 μg of pH IV. AP, pHIV2. AP or pH IV3. AP alone or pSV2tat72 or pHIV. For combination with tat Therefore, it was transfected. Plasmid pHIV. AP, pHIV2. AP And pH IV3. AP is nucleotide-45 of the HIV-LTR sequence, respectively. 3 to +80, -107 to +80 and -80 to +80. Transfect 2,000 cells / well in a 96-well microtiter plate Plated in. The cell culture medium was replaced with fresh medium after 24 hours. Sample the TN Incubate for additional 24 hours with or without F-α (20 ng / ml). I got it. 2 μl of medium from each well was used for AP assay. The height of each pillar is flat Mean values for triplicate samples are presented along with error bars showing the standard deviation of the mean values.   FIG. 15: Activation by tat and TNF-α in 293tat cells 3 shows the effect of CT2576 on the expressed HIV-LTR expression. Expression plasmid pH IV. AP and pH IV. stably transfected by tat 293tat cells, which are a cell line, were plated on a 96-well microtiter plate. Plated at 2000 cells / well. Change medium the next day, and CT2576 Are shown for fresh medium with or without TNF-α (20 ng / ml). Added at different concentrations. 2 μl of medium from each well was used for AP assay after 24 hours. After harvesting the medium for the AP assay, reacting to the potential loss of cell medium due to cell proliferation. Indicating dye that changes color, Alamar BlueTMCytotoxicity of similar cell cultures using Was measured. The left y-axis is Alamar BlueTMAt 600 nm from the oxidized form of Alamar Blue at 570 nm with reduced background absorbanceTMReduced form of sucking Represents a luminous intensity value. Each data point is accompanied by an error bar showing the standard deviation of the mean , Represents the average value of triplicate samples.   FIG. 16 shows the effect of CT2576 on NFκB activation and transcription. Two NFκB activation of nuclear extract (A) from 93 tat cells was detected by EMSA. I checked. Radiolabeled 40 containing the NFκB sequence in the HIV promoter Mar was used as a probe. Cells were treated with 12 μM CT2576, 40 ng / m Incubate with 1 human TNF-α or 1 ng / ml IL-1β Or extract pre-incubated with CT2576 for 30 minutes before making extract Prior to stimulation with TNF-α or IL-1β for 18 hours. TNF-α Or 18:00 by CT2576 with or without IL-1β RNA was extracted from the 293 tat cells (B) after the intertreatment. Northern blot Analysis showed that AP cDNA and G3PDHcD were used as controls for normalization of mRNA levels. It was performed using a probe derived from NA. AP activity is measured from cells from various samples Determined in the supernatant.   FIG. 17: HIV-1 constitutive, TNF, in a chronically infected U1 cell line. -CT and CT2576 for left and IL-6 mediated expression (left Y-axis) and CT for HIV expression in PBL acutely infected with JR-CSF-subsequent isolate 3D illustrates a dose-response curve for 3537 (right Y-axis). U1 cells were treated with TNF-α (20 pg / ml) or IL-6 (1 ng / ml) with or without After addition of CT2576, it was incubated for 4 days. HIV to PBL 10 ng / cell 106Individual / well and varying concentrations of CT3537 Incubated together for 7 days. Each data point has an error bar showing SD Together, on cells measured by ELISA from triplicate samples Shows the average expression level of HIV-1 p24 antigen in the supernatant.   FIG. 18 shows the relationship between the relative PA mass and activity of compound CT3556. Trait The total PA mass of transformed and serum-stimulated cells was determined by the method described herein. Measured. The tat-transfected cells (column 3) stimulated by serum were , Compared to non-tat-transfected cells stimulated by serum (column 1) The case showed a significant increase in PA mass. This increase in PA is 10 μM CT35 It was blocked by administration of 66. Similarly, transfected by tar The cells showed a significant decrease in PA mass when treated with CT3556. Figure Columns of 18 are (1) EB293 cells + serum, (2) EB293 cells + serum + CT 3556 (10 μM), (3) 293tat cells + serum, (4) 293tat cells Cells + serum + CT3556 (10 μM), (5) 293 tar cells + serum, and (6) Represents 293 tar cells + serum + CT3556 (10 μM).   FIG. 19 shows the case of FIG. 18 only when diacylglycerol (DG) was measured. An experiment similar to the case is shown. DG is a DG high performance liquid chromatography peak (Rf 2 to 4.5 minutes) and the significance of DG species by mass spectroscopy analysis. It was calibrated by demonstrating sex. The DG peak was integrated for quantitative analysis. Figure The six columns of 19 correspond to similar columns of FIG.   FIG. 20 shows that the tat expression plasmid was transfected and serum was used. CT2576 when inhibiting total PA mass in EB293 cells stimulated by The following shows the dose-response relationship. The time point of the PA measurement value was 0 to 1 minute.   Figure 21: Human T with or without treatment with CT2576 (10 μM) Stimulated by NF (20 ng / ml, Genzyme) Peak D (high performance liquid chromatography) for EB293 cells (human embryo origin) -Scale of various PA species in separation) and peak A5 (scale of lyso (bis) PA species) Two graphs are shown. The left figure shows that the drug treatment was P over all measured time points. Inhibition of the production of PA species on the promotion of PA species metabolism, showing that A mass was reduced Is shown. However, the right showing increased lyso (bis) PA species over time Considering the graph on the side, the CT2576 activity is the PA from the lyso (bis) PA species. Inhibits production.   FIG. 22 shows the prominent PA peak in stimulated but untreated cells. The high performance liquid chromatography profile of the   FIG. 23 illustrates the chemistry of the reaction with 9-ADAM that induces FFA (free fatty acids). To show.   FIG. 24 illustrates the chemistry of the reaction to produce the 9-ADAM inducing reagent.Detailed Description of the Invention   The present invention provides for viral infection by interfering with viral replication in infected cells. A method of treating C. pneumoniae comprising administering an effective amount of a compound that inhibits intracellular myrPA production. Provide, including giving. The compound mediates signal amplification at the cell plasma membrane. It is a small organic molecule that can mimic the binding to an enzyme complex through. Specifically, the compound was stimulated to signal viral replication and proliferation It works by interfering with the production of myrPA species in cells. Therefore, By attacking host signaling mechanisms, viral proteins and viral Rapid viral mutations common to antiviral agents acting on the rustic mechanism Due to this, there is no resistant virus strain in the compound. Furthermore, the inventor Will by inhibiting intracellular signaling mechanisms, host cell viral replication Some typical that can be used to prevent further Discover compounds and correlate drug mechanism of action on intracellular major components with disease And the candidate compound is a retrovirus-mediated disease, eg, AIDS or Hands for determining if CMV disease is effective in preventing further progression Provided a determination test for myrPA of step stimulated cells.myrPA test   This procedure usually involves steps that are considered to be infected by a virus such as a retrovirus. It starts with the vesicle. However, including retroviral genomes such as U1 cells It is not necessary to use a cell line. Use containment equipment when using infected cell lines Given the need, it is preferable to use uninfected macrophage cell lines. Yes. Examples of suitable macrophage cell lines include U937, THP1, U1 and And P288s (available from standard sources such as ATCC). Cell, candidate Stimulate with drug-containing or drug-free stimulants. Examples of stimulants are both standard Associate laboratory reagents, 3-5% serum, such as fetal calf serum or tumor necrosis There is a factor (TNF) (eg 20 ng / ml). After a certain period of time (5 minutes or more Cells, preferably within 1 minute), by immersing the cells in ice-cold methanol To stop the internal signaling reaction.   First, chemical extraction of lipids and high performance liquid chromatography to separate and detect PA. PA from other lipids found in serum by chromatography (HPLC) Should be separated quantitatively and qualitatively. Chemical extraction is, for example, Bligh) et al.Canadian J. Biochem. Physiol.Three 7: 914-917, 1959) or Folch et al. (J. Biochem. 226: 497-509, 1957). be able to. Briefly, the method of Bry et al. Organic extraction of lipids from body fluids. 1 volume of sample and 3 volumes of methanol: Shake chloroform (2: 1) vigorously for 2 minutes. 1 volume of chloroform After addition, shake vigorously for 30 seconds. Intense for 30 seconds after adding 1 volume of water Shake it. Filter the mixture and discard the upper aqueous layer. The lower organic layer is a lipid Contains a mixture of laths. The method of Volk et al. Extract lipids from the above. 1 volume of sample and 20 volumes of chloroform: methano Shake vigorously (2: 1) for 2 minutes. The mixture is filtered and the extraction mixture volume An amount of 0.1N KCl equal to 20% of the weight of the mixture, and the mixture is shaken vigorously for 2 minutes. Let me down. The aqueous and organic phases are separated. Discard the upper aqueous layer. Lower organic layer Contains a mixture of lipid classes. Fatty acids and neutral lipids can be found in Van Kesel (V an Kessel) et al.Biochim et Biophys Acta   486: 524-530, 1977) by improving the method. It can be separated from phospholipids by chromatography (HPLC). This method is based on normal phase (silica) high performance liquid chromatography (HPLC). Performs separation of lipids into major classes. 5 micron 25 cm x 0.45 cm silica HPLC column connected to a binary solvent supply system equipped with a UV detector. Pass through. The lipid sample is injected onto the column and the solvent gradient is run at 1.0 ml / min. Solvent The ratio is hexane: isopropanol: water in a ratio of 3: 4: 0.75. Hexane: isopropanol in a ratio of 3: 4: 1.4 after running isocratically for 3 minutes. : Gradient to water for 15 minutes, then run isocratically for 15 minutes at the same ratio. Detection is At 206 nm. "PA peak" is listed as "D-2" According to the HPLC peak shown in FIG. 22, hexane: isopropanol (3: 4 When flowed at 1 ml / min when flowed at 1), PA flows at about 6-8 minutes.   Once the PA peak has been identified and isolated, general alkaline hydrolysis Alternatively, another method is performed to isolate FFAs (free fatty acids) from PA species. This inspection Is based on the identification of myrPA species, in particular the acyl side of PA species in stimulated cells. Strand identity inhibits host cell signaling in infected cells and causes viral replication And the candidate compounds are effective in inhibiting further progression of the viral disease. It is critical to determine if there is. FFA is isolated after hydrolysis.   The isolated FFA absorbs light at 254 nm and emits light at 410 nm. Induced by a fatty acid derivative of 9-anthroyldiazomethane (9-ADAM) that emits light Guide. The FFA derivative essentially consists of Nakaya et al.Bull. C hem. Soc. Japan   40: 691-692, 1967, and Yoshida (Yoshida) et al.Analytical Biochem.173: 70 ~ 74, 1988). Induction is shown in Figure 23. Based on the reaction shown. Briefly, 9-anthroyldiazomethane derived 9-anthraldehyde hydrazone for It was synthesized from radine monohydrate as follows. (A) 9-anthraldehyde (a 8.8 g of Ludrich (Aldrich, Milwaukee, WI) anhydrous ethanol Hydrazine monohydrate (Aldrich, Mill Walkie, WI) 8 mL was added dropwise with continuous stirring. (B) Hydrazine The mixture turned clear when was added and then turned opaque with the last drop. (C) The reaction was stirred at room temperature for 3 hours and then filtered (Whatman # 1 filter). Paper, Whatman Int., Maidstone, UK) And dried. (D) The product was recrystallized twice with absolute ethanol. (E) income The amount was 3.1 g of needle crystals.   The following solutions were prepared in ethyl acetate. 9-anthraldehyde hydrazone ( 0.0276M, 0.0304g / 5mL), quinuclidine (0.2760M, 0.1534 g / mL (oxidizing reagent)) and N-chlorosuccinimide (0. 0276M, 0.0184g / 5mL (catalyst)). Mix equal volumes of these solutions The reaction was carried out at room temperature for 30 minutes. The obtained 9-anthryldiazomethane (9-ADA M) is unstable and is manufactured fresh daily. This reaction is shown in FIG.   For the induction reaction, dilute each FFA standard 50 μL to 200 μL with methanol. Performed by FFA standard (1.0 mg / mL) smells in methanol Heptadecanoic acid 17: 0 (Aldrich Chemical (Aldrich Ch mechanical), Milwaukee, WI); arachidonic acid 20: 4 (matreya Incorporated (Matreya, Inc.), Pleasant Gap, P A); Linoleic acid 18: 2 (Matreya Incorporated, Pleasant Gya 18: 3 linolenic acid (Matreya Incorporated, Preza) Gap, PA); Palmitic acid 16: 0 (Matreya Incorporated) De, Pleasant Gap, PA); Oleic acid 18: 1 (Matreya Inc. Rated, Pleasant Gap, PA); stearic acid 18: 0 (Matreya Incorporated, Pleasant Gap, PA); Myristic acid 14: 0 ( Matreya Incorporated, Pleasant Gap, PA); Lauric acid 1 2: 0 (Matreya Incorporated, Pleasant Gap, PA); Arra Quinoic acid 20: 0 (Matreya Incorporated, Pleasant Gap, PA ); And n-docosanoic acid 22: 0 (Matreya Incorporated, Preza Manufactured by using a non-gap, PA). Allow the mixture to react at room temperature for 1 hour, Each derivative standard was generated. Inject 20 μL into the HPLC and perform reverse phase method as described below. Tested.   Derived anthroyl FFA was separated and quantified using a reverse phase HPLC method. Reverse Phase "C8" column (4.6 cm x 25 cm, 5 micron Spherisolve Deadfield (Alltech Associates, Inc.) , IL) to separate saturated FFA. 3 micron, 15 cm "C18" column H The PLC was followed by a 5 micron, 25 cm "C8" column. High speed liquid Romanograph is Jilson Medical Electronics Incorporated (Gilson Medical Electronics, inc.), It was a model 517 manufactured by Middleton, WI. The two detectors were connected in tandem. first Is Linear Instruments, Reno , UVIS200 manufactured by NV. Second, Jillson Medical Elect It was a Fluorometer 121 type manufactured by Ronix.   Table 2 below shows the chromatographic conditions used.   Using the methods described above, the intracellular mechanisms of cell signaling inhibition of typical compounds and , Anticipatory antiviral data in general, and in particular the ability to prevent HIV replication I attached it. Accordingly, the present invention provides for inhibition of host cell viral replication mechanisms. A method of preventing the progression of viral diseases, the my in stimulated cells The above method comprising administering an effective amount of a compound capable of inhibiting rPA production Provide the law.Mechanism of action   The compounds described herein block one or more enzymes or enzyme complexes. By exerting their antiviral activity by harming, inflammatory stimulants (eg, Host (ie infected) cells myrPA live in response to TNF or IL-1) Cause a decrease in growth. Therefore, the compounds of the present invention can be used to In other conditions that cause a decrease in intracellular signaling within the cell (in the absence of drug I will start the process of virion replication, assembly and virion release. At the cellular level, not transmitting inflammatory signals that would signal infected cells Describe the types of compounds involved in the common mechanism of action of. As described herein This cellular and biochemical exemplification by cells infected with HIV virus in The mechanism of action may depend on the type of compound described herein, or on normality in the infected host cell. A similar mechanism of action (ie, inflammatory stimulus) depends on the drug's ability to interfere with viral replication. Of other compounds that exert the effect of preventing PA accumulation in infected host cells in response to drugs Provides the basis for antiviral activity.   Inflammatory stimulants (usually mediated by the cytokines TNF or IL-1) Examples of other viruses that further replicate in infected host cells in response to For example, cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV) type 1 Herpesviruses including types 2 and 6, livers A, B, C and D Inflammation, HIV types 1 and 2, Epstein-Barr virus (EBV), human T Cell leukemia virus (HTLV), human papillomavirus, influenza, para Influenza, respiratory syncytial virus, whole adenovirus and rhinoceros There is Ilsu. Therefore, the method of the present invention responds to inflammatory stimulants by intracellular my. comprising administering an effective amount of a compound capable of reducing rPA levels. Provides prevention and treatment of the progression of illness. Examples of viral diseases , Eg, CMV retinitis, AIDS, immunocompromised patients (eg, AIDS Or systemic viral disease affecting transplant recipients, herpes simplex (HSV- 1), genital herpes (HSV-2), hepatitis (A, B or C type, or HSV -6), genital warts (human papilloma virus), infectious mononucleosis and certain phosphorus Paoma (EBV), Herpes zoster (Varicella Zoster), Pericarditis (Coxsackiewi) Rus), influenza and colds and flu (rhinovirus and adenovirus I have).   For HIV-1 infections and many other viral infections (eg HSV) One notable feature is (for HIV-1) CD4 lymphocytes and mononuclear phagocytic cells. It is a long incubation period that causes the virus to quiescently latent in the cell. Often pride Upregulated expression of viruses such as HIV-1 in sexually infected cells There are inflammatory cofactors that can promote the progression of the disease by HI One such cofactor of V-1 infection is a major opportunistic infection in AIDS patients. It is the causative human cytomegalovirus (HCMV). Cytokines, especially , TNF, IL-6 and IL-1 increase viral replication in infected cells It has been proposed that it plays an important role in regulation (close (C lose) et al.J. Immunol.143: 470, 1989). Accordingly Therefore, blocking intracellular signaling of such inflammatory cytokines is Removes the null and usually causes viral replication in infected cells It can help prevent regulation results.   The enzyme lysophosphatidic acid acyl-CoA acyl transferase (LPA AT) -related mammalian cell membranes are derived from lysophosphatidic acid (lyso-PA). It catalyzes the transfer of acyl CoA to phosphatidic acid (PA) species. Some sort of PA Species function as lipid intermediates in cell activation and intracellular signaling molecules Function directly as. Next, PA is a phosphatidic acid phosphohydrolase ( 1,2-sn-diacylglycerol (DA G). Compounds that inhibit viral replication in infected cells are also associated with inflammatory It reduced the amount of intracellular PA species produced in response to cell activation. For example, CT 1501R (R-1 (5-hydroxyhexyl) 3,7-dimethylxanthine) That is, lysophylline (generic name) is involved in TNF activation. Thus HIV virions in infected monocyte cells stimulated to produce virions It has demonstrated antiviral activity by inhibiting replication. CT1501R In addition, Lineweaver-Burke IC of rough competitive inhibition and LPAAT inhibition in the range of 200-400 nM54 Is an in vitro inhibitor of LPAAT. Therefore, the reason is Incoming PA is induced by TNF or IL-1 in virus-infected cells If it is an intracellular signaling intermediate important for virion replication, it may prevent PA production. Harmful drugs act by blocking cell signaling that stimulates virion production. Acts to prevent the progression of rustic diseases. Inhibit virion production or Compounds exemplified herein that have been shown to block lomomotor activity The product also inhibits PA production.   The invention further provides a method of delaying or preventing the onset of AIDS, comprising: Inhibits intracellular myrPA production from lyso-PA in HIV seropositive humans Effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof Preferably, the above method is provided which comprises administering a solvate. Preferably, the conversion The compounds include amino alcohol-substituted or chiral primary or secondary alcohol-substituted compounds. A heterocyclic compound, wherein the heterocyclic residue is a substituted or unsubstituted Tin, substituted or unsubstituted uracil or substituted or unsubstituted thymine. A Minoalcohol or chiral primary or secondary alcohol compounds, or their drugs The pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates can be incorporated into known pharmaceutical compounding techniques. Thus, amino alcohols or chiral primary or secondary alcohol compounds Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof Conventional prepared by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent It can be administered to such humans in various dosage forms. Further, the compound is For example, it can be incorporated into an ophthalmic formulation for eye drops to treat CMV retinitis. It Topical formulations of the compounds are indicated for the treatment of herpes types I and II and papillomas. Suitable for viruses.Compound example   The myristylated PA (myrPA) is at either sn-1 or sn-2 position. Compounds that can be inhibited by either or both of the following are described below. It can be determined according to the assay method. Desirably, the compound is a signal It is a small organic molecule that can mimic the binding to an enzyme complex that mediates amplification. Compounds are resolved enantiomers, and / or diastereomers, hydrates, salts , Solvates and mixtures thereof, wherein the compound is of formula I: It has a straight or branched chain hydrocarbon structure.   In formula I, n is an integer from 1 to 4 and m is an integer from 4 to 20. Independently , R1And R2Is hydrogen, a straight-chain or branched-chain alkane up to 20 carbon atoms in length. Kill, alkenyl, or alkynyl, or-(CH2) WRFiveIs. R1 Or R2Is-(CH2) WRFiveAnd w may be an integer from 1 to 20 , RFiveIs a hydroxyl, halo, C1-8 alkoxyl group, or a substituted or It may be an unsubstituted carbocycle or heterocycle. Instead of R1And R2Together A substituted or unsubstituted saturated or unsaturated compound having 4 to 8 carbon atoms It may form a prime ring, with N consequently being a heteroatom within the heterocycle. R3Is hydrogen , A hydroxy group, a C1-3 straight or branched chain alkyl, or a C1-3 May be alkoxy.   In desirable compounds, R1Or R2One and R3But also 1 to 4 carbon atoms One substituted or unsubstituted bonded carbon chain may be formed. This R1/ R3Or R2/ R3The bonding chain of N connects O and N in the cyclic structure, and n + (carbon in the bonding carbon chain The sum of the integers equal to (number) is less than 6.   In this compound, R1Or R2, (CH2) N and (CH2) Total carbon source consisting of m The number of children does not exceed 40. RFourIs a terminus consisting of a substituted or unsubstituted heterocyclic moiety A heterocyclic moiety, which is substantially 1 to 3 each having 5-7 members. From ring structures, heteroatoms, and predominantly planar or substantially aromatic structures Become. But RFourIs phthalimide, m in formula I is not less than 5.   The compound has the formula II: Enantiomers with linear or branched aliphatic hydrocarbon structures of And / or diastereomers, hydrates, salts, solvates and mixtures thereof Good.   In the above formula II, n, m, R3, And RFourIs defined as defined in equation I above. Be done. R6And R7Is hydrogen, a linear or branched chain of up to 20 carbon atoms. Lucan, alkene, or alkyne, or-(CH2) XR8Is , R6Or R7At least one of-(CH2) XR8Is. In formula II, x is an integer from 0 to 14 and R8Is of formula III: This is a part having a general structure as defined in.   In formula III above, m, R3, And RFourIs defined as defined in Formula I above. To be done. Z is N or CH, and p is an integer of 0 to 4. R9Is H Or a straight or branched chain alkane, alkene or up to 20 carbon atoms or It's an alkyne.   For example, RFourIs a substituted or unsubstituted acridinyl; acridonyl; Lysinyl; anthraquinonyl; ascorbyl; azaazulenyl; azabenzuan Acebenzanthrenyl; Azabenzophenanthrenyl; Azakuri Cenyl; Azacycladinyl; Azaindolyl; Azanaphthalcenyl; Azanaphthale Nyl; Azapyrenyl; Azatriphenylenyl; Azepinyl; Azinoindolyl; Azinopyrrolyl; Benzacridinyl; Benzazapinyl; Benzofuryl; Ben Benzopyranyl; Benzopyranyl; Benzopyranyl; Benzopyranyl Benzoquinolinyl; benzoquinolidinyl; benzothiepinyl; benzothiophenyl; Benzylisoquinolinyl; Biotinyl; Bipyridinyl; Butenolydyl; Butyrola Ctonil; caprolactamyl; carbazolyl; carborinyl; catequinyl; Menopyrronyl; Clomonopyranyl; Cumamarinyl; Coumaronil; Decahydroquinoli Nil; Decahydroquinonyl; Diazaanthracenyl; Diazaphenanthrenyl Dibenzazepinyl; dibenzofuranyl; dibenzothiophenyl; dichromile Dihydrofuranyl; dihydroisocoumarinyl; dihydroisoquinolinyl; Dihydropyranyl; Dihydropyridinyl; Dihydropyridonyl; Dihydropyroni Dihydrothiopyranyl; diprirenyl; dioxanthylenyl; enanthrac Tamyl: flavanyl; flavonyl; fluoranyl; fluorescenyl; flange Furanyl; Furanochromanyl; Furanonyl; Furanoquinolinyl; Furanyl; Ranyl; Flopyronyl; Heteroazurenyl; Hexahydropyrazinoisoquinolini Hydrofuranyl; hydroflunanil; hydroindolyl; hydropyranyl Hydropyridinyl; hydropyrrolyl; hydroquinolinyl; hydrothiochrome Nyl; Hydrothiophenyl; Indolizinyl; Indolizinyl; Indolonyl Isatinyl; Isatogenyl; Isobenzofurandionyl; Isobenzofuranyl Isochromanil; isoflavonyl; isoindolinyl; isoindolobenzua Zepinyl; Isoindolyl; Isoquinolinyl; Isoquinuclidinyl; Lactamyl Lactonyl; maleimidyl; monoazabenzonaphthenyl; naphthalenyl; naphth Toimidazo pyridine dionyl; naphthoindolizine dionyl; naphtho dihydropyi Ranyl; naphthofuranyl; naphthothiophenyl; naphthyridinyl; oxepinyl Oxyndolyl; Oxorenyl; Perhydroazolopyridinyl; Perhydroyl Phenanthraquinonyl; phenanthridinyl; phenanthrollinyl; Phthalide isoquinolinyl; phthalimidyl; phthalonyl; piperidinyl; piperi Donyl; Prolinyl; Pyrazinyl; Pyranoazinyl; Pyranoazolyl; Pyranopi Landionyl; pyranopyridinyl; pyranoquinolinyl; pyranopyrazinyl; pyra Nyl; pyrazolopyridinyl; pyridinethionyl; pyridinonaphthalenyl; pyridi Nopyridinyl; pyridinyl; pyridochorinyl; pyridoindolyl; pyridopyridy Nyl; pyridopyrimidinyl; pyridopyrrolyl; pyridoquinolinyl; pyronyl Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; Pyro -Rhodiazinyl; Pyrolonil; Pyrrolopyrimidinyl; Pyrroloquinonyl; Pyrolyl; quinacridonyl; quinolinyl; quinolizinyl; quinolidinyl; ki Noronyl; quinuclidinyl; rhodaminyl; spirocumaranyl; succinimidyl Sulforanyl; Sulforenyl; Tetrahydrofuranyl; Tetrahydroisoquino Linyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydropyridinyl; Tetrahydrothiapi Ranyl; Tetrahydrothiophenyl; Tetrahydrothiopyranonyl; Tetrahydr Rothiopyranyl; tetronyl; thiabenzenyl; thiachromanyl; thiadecalini Thianaphthenyl; Thiapyranyl; Thiapyronyl; Thiazolopyridinyl; Thie Nopyridinyl; Thienopyrrolyl; Thienothiophenyl; Thiepinyl; Thiochlor Menyl; thiocoumarinyl; thiophenyl; thiopyranyl; triazaanthraceni Triazinoindolyl; triazolopyridinyl; tropanil; xanthenyl Xanthonyl; xanthidrolyl; adenylyl; alloxanyl; alloxazini Anthranilyl; Azabenzanthrenyl; Azabenzonaphthenyl; Azana Phthalcenyl; azaphenoxazinyl; azapurinyl; azinyl; azoloazinyl Azolyl; barbituric acid; benzazinyl; benzimidazole thionyl; Benzimidazololyl; benzimidazolyl; benzisothiazolyl; benziso Xazolyl; benzocinnolinyl; benzodiazosinyl; benzodioxanyl; Benzodioxolanyl; benzodioxolyl; benzopyridazinyl; benzothia Zepinyl; benzothiazinyl; benzothiazolyl; benzoxazinyl; benz Oxazolinonyl; benzoxazolyl; cinnolinyl; depsidinyl; diaza Phenanthrenyl; diazepinyl; diazinyl; dibenzoxazepinyl; dihi Dorobenzimidazolyl; Dihydrobenzothiazinyl; Dihydrooxazolyl; Dihydropyridazinyl; Dihydropyrimidinyl; Dihydrothiazinyl; Dioxa Nil; Dioxenyl; Dioxepinyl; Dioxynonyl; Dioxolanyl; Geo Xoxolonyl; dioxopiperazinyl; dipyrimidopyrazinyl; dithiolanyl; di Thiorenyl; dithiolyl; flavinyl; furopyrimidinyl; glycosiamidinyl Hexahydropyrazinoisoquinolinyl; Hexahydropyridazini Hydantoinyl; Hydroimidazolyl; Hydropyrazinyl; Hydropyrazoli Hydropyridazinyl; hydropyrimidinyl; imidazolinyl; imidazolyl Imidazoquinazolinyl; Imidazothiazolyl; Imidazole benzopyrazolyl Indoxazenyl; Inosinyl; Isoalloxazinyl; Isothiazolyl; Iso Isoxazolinyl; isoxazolinyl; isoxazolonyl; Isoxazolyl; Lumadinyl; Methylthyminyl; Methylurasilyl; Morpholi Nyl; naphthoimidazolyl; Orotisyl; oxathianyl; oxathiolanyl; Oxazinonyl; Oxazolidinonyl; Oxazolidinyl; Oxazolidonyl; Oxazolinonyl; Oxazolinyl; Oxazolonyl; Oxazolopyrimidinyl Oxazolyl; perhydrocinnolinyl; perhydropyrroloazinyl; per Hydropyrrolooxazinyl; Perhydropyrrolothiazinyl; Perhydrothia Dinonyl; Perimidinyl; Phenazinyl; Phenothiazinyl; Phenoxathii Nil; Phenoxazinyl; Phenoxazonyl; Phtharazinyl; Piperazine dioni Piperazino dionyl; polyquinoxalinyl; pteridinyl; pterinyl; Rinyl; Pyrazinyl; Pyrazolidinyl; Pyrazolidonyl; Pyrazolinonyl; Pyra Pyrazolobenzodiazepinyl; pyrazolonyl; pyrazolopyridinyl; Pyrazolopyrimidinyl; pyrazolotriazinyl; pyrazolyl; pyridazinyl; Pyridopyrazinyl; Pyridopyrimidinyl; Pyrimidinethionyl; Pyrimidonyl; Pyrimidazepinyl; Pyrimidopteridinyl; Pyrimidonyl; Pyrrolodiazinyl; Pyrrolopyrimidinyl; Quina Quinolizinyl; quinazolinyl; quinoxalinyl; sultamyl; Rutinyl; thultonyl; tetrahydrooxazolyl; tetrahydropyrazinyl; Tetrahydropyridazinyl; Tetrahydroquinoxalinyl; Tetrahydrothiazo Thiazepinyl; thiazinyl; thiazolidinonyl; thiazolidinyl; thiazo Linonyl; thiazolinyl; thiazolobenzimidazolyl; thiazolyl; thienopi Rimidinyl; thiazolidinonyl; thyminyl; thiazolopyrimidinyl; urasilyl Xanthinyl; xylitolyl; azabenzonaphthenyl; benzofloxanyl; Benzothiadiazinyl; Benzotriazepinonyl; Benzotriazolyl; Benz Oxazidinyl; Dioxadiazinyl; Dithiadazolyl; Dithiazolyl; Flaza Nil; Floxanyl; Hydrotriazolyl; Hydroxytridinyl; Oxadia Dinyl; Oxadiazolyl; Oxathiazinonyl; Oxatriazolyl; Penta Dinyl; Pentazolyl; Petrazinyl; Polyoxadiazolyl; Sydnonyl; Te Traoxanyl; Tetrazepinyl; Tetrazinyl; Tetrazolyl; Thiaasiadini Thiadiazolinyl; thiadiazolyl; thiadioxazinyl; thiatriazini Thiatriazolyl; Thiatriazonilyl; Triazepinyl; Triazinoin Drill; triazinyl; triazolindionyl; triazolinyl; triazolyl Trioxanyl; triphenodioxazinyl; triphenodithiazinyl; tri Selected from the group consisting of thiadiazepinyl; tritianil; trixolanyl; good.   The most desirable ring system (R4) among these compounds is, for example, dimethyl. Xanthinyl, methylxanthinyl, phthalimidyl, homophthalimidyl, Cylbenzoylene ureayl, quinazolinonyl, octylcarboxamidobenze Nyl, methylbenzamidyl, methyldioxotetrahydropteridinyl, glu Taruimidyl, piperidonyl, succinimidyl, dimethoxybenzenyl, methyl Ludihydrourasilyl, methylurasilyl, methylthyminyl, piperidinyl, di Hydroxybenzenyl, or methylpurinyl, and more preferably methyl Includes xanthinyl, dimethylxanthinyl, or derivatives thereof.   Desirable and exemplary compounds are used throughout the specification and are shown in Table 1 below. Is referred to as CT #. Antiviral assay   Assays to determine the antiviral activity of a compound are specific to the cell line. Testing the ability of compounds to inhibit expression of genes driven by the loose promoter Including testing. Specifically, the plasmid construct, pCMV. AP is a human service Itomegalovirus (CMV) enhancer and secreted human placental alkaline It uses a promoter that controls the expression of the sphatase reporter gene. Transformed into ulcer cell lines (eg 293-EBNA cells) . Cultured cells were treated with various concentrations of compound. Then, the Expression of the rephosphatase (AP) reporter gene can be carried out using an appropriate substrate (eg Ortho-nitrophenol phosphate) (Berge et al., Gene 66: 1, 19). 88) It can be measured by the change in the absorbance of A405 in the cell conditioned medium in the presence.   The expression vector for secretory placental alkaline phosphatase (sPAP) is positive Derived from the amides pMEP4 and pCEP4 (Invitrogen Corp) Constructed by obtaining the expressed mammalian episome expression vector pBL3 I was able to. Specifically, 600 bases including the CMV promoter from pCEP4 Paired SpeI--KpnI fragment, and XbaI--KpnI of pMEP4 The vector fragment (9500 base pairs) was isolated and ligated together to generate pBL3 Created. The full length sPAP cDNA was prepared using the primer 5'-GGATCCCTCT. AGACATGCTGGGGCCCTGCA-3 '(SEQ ID NO: 1) and 5'- GGATCCGTCGACGTTAACCCGGGGTGCGCG-3 '(SEQ ID NO: No. 2) together with plasmid pGEM4Z / SEAP (ATCC) as template And then amplified by PCR. The PCR product was then XbaI and Sa digested with Il, NheI site and XhoI in the multiple cloning region of pBL3 Inserted between the sites. The resulting plasmid was designated pCMV. I named it AP.   Plasmid construct, pHIV. AP supports the expression of the sPAP reporter gene The human immunodeficiency virus (HIV) long repeat sequence end (LTR) Romotor (derived from pU3R-III CAT, Sodroski et al., Science 227: 171, 1985), pCMV. AP C Created by replacing the MV promoter region with the HIV-LTR promoter. Was made. pH IV. AP is a tat protein consisting of 72 amino acids of HIV Expression vector (Frankel and Pabo, Cell 55: 1189-1) 193-1988), pSV2tat72, and 293-EBNA cells ( Cotransfection into Invitrogen). Seed the cultured cells Each concentration of compound was treated. Alkaline phosphatase (A P) Expression of the reporter gene can be carried out using a suitable substrate (eg ortho-nitrophenol). Ruphosphate) (Berge et al., Gene 66: 1-10, 1988). , The conditioned medium was measured by the change in absorbance at 405 nm.   In another assay, the effect of compounds on U1 cells chronically infected with HIV-1. The fruits were tested. Relatively high density U1 cells (10FourCell / well) is the absence of compound Incubated under or in presence for 4 days. HIV-1p in culture The expression of 24 antigens was measured by using an ELISA kit (Abbott). Decided Alternatively, U1 cells were grown at a relatively low density (2x103Cells / hole), 20 Plated with pg / ml TNF (+ or-) and compound (+ or-) It was The expression of HIV-1 p24 antigen in the culture medium was determined by ELISA after 4 days. It was measured.   Various inhibitors of CMV promoter-controlled expression with minimal cytotoxic effect The compound was isolated. In addition, these compounds (for example, CT2575 and CT182) 7 and CT1829) have also been shown to minimize HIV promoter-controlled expression. It could be inhibited by the cytotoxic effect. CMV is a severe opportunistic infection in AIDS patients (Schooley, Rev. Infect. Dis. 12 (Suppl. ): 811, 1990) and a cofactor for the expression of HIV in infected cells (Pete). rson et al. Clin. Invest. 89: 574, 1992) Has the ability to inhibit both HIV and CMV promoters. Potent compounds are of therapeutic interest in AIDS treatment. Furthermore, HI The mechanism of action of compounds that inhibit both V and CMV virion replication is specific to Linking to the biochemical mechanism of action of those compounds that inhibit intracellular signaling pathway , Not only the exemplified compounds but also the ones that inhibit intracellular signaling through myrPA Other compounds with a mechanism of action also treat the progression of many viral infections The concept of being therapeutically effective in preventing or preventing is provided. .   Uses the HIV-1-LTR promoter that controls AP reporter gene synthesis Expression plasmid, and support synthesis of the first 72 amino acids of the tat protein. Cell lines co-transfected with the expression plasmids The stem was set. The plasmid pREP7 (Invitrogen) contains 204 By deleting the 0 base pair EBNA-1 coding region, and pBR3 The replication origin (ori) of 22 was designated as pBluescriptKS- (Stratag). ene) was modified to pREP7b by replacing it with the ori region. secretion Type placenta alkaline phosphatase (AP) cDNA is used as a template for plasmid PGEM-4Z / PLAP489 (American Type Culture) using the re-collection, the primer (5'-GGATCCTC) TAGACATGCTGGGGCCCTGCATGC-3 ') (SEQ ID NO: 3) And (5'-AAGCTTGTCGACGTTAACCCGGGTGCGCGCGG C-3 ') (SEQ ID NO: 4) together with PCR. Obtained 2000 The base pair XbaI-SalI fragment was derived from pREP7b-derived Nhe I / XhoI vector and ligated into plasmid pREP7b. Created AP . XbaI-BgIII Fragment of Plasmid pMEP4 (Invitrogen) Segment (44 base pairs), and the BamI-KpnI fragment of pREP7. (36 base pairs) is pRE7b. XbaI-KpnI vector fragment of AP Ligated into the plasmid pMCS. Created AP. Plasmid pU3R-I II-CAT (Sodroski et al., Science, 227: 171-173. , 1985) XhoI-HindI encoding the HIV-LTR promoter. The II fragment (720 base pairs) was cloned into pMCS. AP's XhoI-HindI II vector fragment and ligated into the plasmid pHIV. Created AP. The CMV promoter is SpeI-As of pCEP4 (Invitrogen). It was derived from the p7181 fragment (600 base pairs). SV4 of 360 base pairs The 0 early promoter fragment was used as a primer (5'-GAGGCAG CTC TAGAATGTGTGTCAGTTA-3 ') (SEQ ID NO: 5) and (5'- GTCTACCGGTACCAAGCTTTTTGCAA-3 ') (SEQ ID NO: 6) ), PSV2tat72 (Frankel et al., Cell 55: 1189-. 1193, 1988). 480 base pair phosphog Lysate phosphate kinase (PGK) promoter fragment is used as a primer (5'-GGAATTCTAGAGGTTGGGGTTGCGCCTT-3 ') (SEQ ID NO: 7) and (5'-AACGAGGGAGCCCGGGTACCGAC GTGCGC-3 ') (SEQ ID NO: 8) and published sequence (Pfeife r. et al., Science 246: 810-813, 1990). It was amplified from chromosomal DNA of the disc (Promega, Madison, WI). The above fragment is pHIV. XbaI-Asp7181 vector of AP PH IV2. AP, pHIV3. AP, pC MV. AP, pSVE. AP and pPGK. Created AP. HIV-LTR A tat expression plasmid controlled by a promoter, pHIV. tat is pH IV. EcoRV-HindIII fragment of AP (400 base pairs) , PSV2tat72 (Frankel et al., Cell 55: 1189-1193. , 1988) and inserted into the PvuII-HindIII vector fragment. Created by   Nuclear extracts of cells (Dignam et al., Nucleic Acids Res. 1). 1: 1475-1489, 1983), the NFκB binding activity of the two NF-κB Electrophoresis was performed using double-stranded synthetic DNA labeled at the 5'end having a motif. Mobility shift assay (electrophoretic Mobility-S hift assay) (EMSA) (Carthew et al., Cell 43:43. 9-448, 1985). Northern blot analysis uses 1% aga The total RNA was electrophoresed on a cellulose / formaldehyde gel, and AP was used as a probe. And glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (G3PDH)32P mark It was performed using the cDNA.   Transient transfection with various expression plasmids was performed using the cationic lipid D Using OTAP (Boehringer Mannheim), embryos of human kidneys are obtained. Infant cell line 293-EBNA (Invitrogen). Troff Twenty-four hours after treatment, the cell culture medium was added to the serum-free medium AIM V (Life T to the compound or TNF-α (Pepr). o Tech) was added at an appropriate concentration. AP measured by colorimetric assay The activity (Berge et al., Gene 66: 1-10, 1988) was 19-24 hours. I checked it later.   The stable cell lines 293tar, 293tat, and 293tat2 were resh et al., FASEB J. 4: 227-231, 1990 conditions are used And plasmid pHIV. AP alone or this and pHIVtat or By co-transfecting either of pSV2tat72, Created each. Pre-mononuclear cell line U1 chronically infected with HIV-1 (4 days later) In acutely infected peripheral blood lymphocytes (PBL) (7 days later) Assays for measuring expression of the -1p24 antigen are described by Peterson et al., J. Am. Clin. Invest. 89: 574-580, 1992, and Bright. ty et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7802-78. 05, 1991.Formulation and dosing   Those skilled in the art will appreciate that the form and type of pharmaceutically acceptable carrier or diluent Dictated by the amount of active ingredient to be administered, the route of administration and other known variables You will be aware of that. Therapeutic compound or pharmaceutically acceptable salt Alternatively, hydrates or solvates thereof may cause further viral infection and Suppress or delay the clinical manifestations of illness-mediated illnesses (eg, AIDS) In sufficient quantity for patients with viral infections (eg, HIV seropositive humans) Is administered. The route of administration of the compound is not critical but is usually oral or parenteral, It is preferably oral. The term parenteral, as used herein, is intravenous, Intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, transdermal, intraocular, vaginal, or intraperitoneal administration is included. Subcutaneous and intramuscular parenteral administration are generally desirable. Daily parenteral medication The biopsy preferably comprises from about 0.01 mg / kg to about 25 mg / kg of total body weight, Most desirably it will be from about 0.1 mg / kg to 4 mg / kg. Desirably, one A single parenteral dosage unit will contain the active ingredient in an amount of about 0.1 mg to 400 mg. Let's do it. Generally, a compound is active when given orally and is liquid (eg, As lops, suspensions or emulsions), tablets, capsules, and lozenges Can be compounded. Liquid formulations generally include a suitable liquid carrier; Tanol, glycerin, non-aqueous solvent (eg polyethylene glycol), oil, In water with suspending agents, preservatives, flavoring agents or coloring agents as well as compounds or agents And a suspension or solution containing an acceptable salt. Tablet type composition is solid Using any suitable pharmaceutical carrier that is routinely used to prepare formulations , Can be prepared. Examples of such carriers include magnesia stearate. Includes um, starch, lactose, sucrose, and cellulose. capsule Mold compositions may be prepared using routine encapsulation techniques. it can. For example, using a common carrier, a pellet containing the active ingredient is prepared and Afterwards, it can be filled into hard capsules of gelatin. Alternatively, optional A suitable pharmaceutical carrier of, for example, aqueous gum, cellulose, silicates, or oils. To prepare a dispersion or suspension, and then to prepare the dispersion and suspension in gelatin. You may fill in a soft capsule. A daily oral dosing regimen should desirably It will be from about 0.01 mg / kg to about 40 mg / kg of body weight. Desirably, Single oral dosage unit contains active ingredient in an amount of about 0.1 mg to about 1000 mg Will.   Those skilled in the art will appreciate that a compound or pharmaceutically acceptable salt or hydrate or The optimal dose and dosing interval of individual doses of mobilizer will depend on the nature and range of the condition to be treated. Determined by enclosure, shape of administration, route and site, and individual patient to be treated What will be done, and such optimal conditions will be determined by conventional techniques. You will be aware of what you can do. Those skilled in the art will also appreciate that the optimal course of treatment (ie , A compound or pharmaceutically acceptable to be administered per day and per treatment period Of salt or hydrate or its solvate) Be aware of what can be ascertained by one of ordinary skill in the art using this policy. U Furthermore, the compounds of the invention act differently than prevent the production of virions in infected cells. Zidovudine, gansik, with known antiviral activity mediated by the mechanism of administration Robi Can be co-administered with additional active ingredients, such as Wear.   Without further elaboration, one of ordinary skill in the art would appreciate from the foregoing description that the invention I am convinced that it can be used in a limited range. Therefore, the following example Should be construed as an example, and in any case shall limit the scope of the present invention. Not something to do.Example 1   In this example, the pH IV. AP alone or combined with pSVtat72 Of the AP reporter gene in the selectively transfected 293-EBNA Explaining sex. The expression level of AP is 50 times or more in the presence of tat expression vector. The increase is due to the fact that the HIV-LTR promoter starts from 72 amino acids. Is shown to be transactivated by the tat protein (Fig. 1). ).   Three compounds (CT1501R, CT1827, and CT1829, Table 1 (See the chemical structure of), at various concentrations that could be clinically administered, Both CT1827 and CT1829 were transfected with the tat expression vector Using the isolated HIV-LTR promoter construct, ID50From 4 Inhibits AP reporter gene expression in 239-EBNA cells in the range of 6 μM did. No appreciable inhibition of AP expression was observed with CT1501R (second Figure).   FIG. 3 shows the results of the effect of three compounds on the viability of 293-ENBA cells. ing. Cell viability was determined using MTS tetrazolium salt (Promega). , Measured by colorimetric assay, and reported on cell proliferation, viability, and cytotoxicity. It was MTS serves as a substrate for mitochondrial dehydrogenase, 490n Absorbance of m is measured using a plate reader To produce a soluble formazan dye that can be quantified by Thus, it indicates cell activity. All three compounds tested were concentrated as shown in Figure 3. The degree did not show a clear cytotoxic effect on 293-EBNA cells.Example 2   In this example, the pH IV. AP alone or in combination with pSVtat72 , AP reporter of transiently transfected 293-EBNA cells Four compounds related to gene activity (CT1501R, CT1115, CT141 6, CT2573, chemical name is shown in Table 1). . CT1501R (retest) and CT2573 show clear AP activity and cell viability CT1416 and CT2573 had a concentration of 1 although there was no mild effect. It was possible to inhibit 50% of AP expression in the range of 4 μM (FIG. 4). Only However, in CT1416 and CT2573, cell LD50Cytotoxicity around 5 μM The sex was recognized (Fig. 5).Example 3   In this example, pCMV. 293-EB stably transfected with AP Three amino-alcohol substitution enzymes for AP reporter gene activity in NA cells Assays for Ninting Compounds (CT2575, CT3528, and CT2571) The results are shown. CT2575 and CT2571 are IC50Each value is 3 Inhibits AP reporter gene expression in 293-EBNA cells at μM and 8 μM did. With compound CT3528, no appreciable inhibition of AP expression It was not detected (Fig. 6).   Cell viability is measured by Alamar Blue dye (A lamar Inc. ) Was used to measure cell proliferation, viability, And cytotoxicity. This extremely pigment is Midochondria dehydro It serves as a substrate for genase. Form a soluble dye that can be quantified by measuring the difference in absorbance between By demonstrating the activity of the cells. CT2571 is 293-EBNA cell Was shown to be cytotoxic to CT2575 and CT3528 At the concentrations shown, there was no apparent cytotoxic effect on 293-EBNA cells. (Fig. 7).Example 2   In this example, the pH IV. AP alone or in combination with pSVtat72 , AP reporter of transiently transfected 293-EBNA cells Four compounds for gene activity (CT1501R assay, CT1115, C T1416, CT2573, chemical name see Table 1) are doing. CT1501R (retest) and CT2573 show AP activity and cell viability CT1416 and CT2573, which had no apparent effect on survival, In the concentration range of 1 to 4 μM, it was possible to inhibit 50% of AP expression (Fig. 4). ). However, the cytotoxicity of CT1416 and CT2573 was50 The value is around 5 μM (FIG. 5).Example 3   In this example, pCMV. 293-EB stably transfected with AP Three amino-alcohol substitution enzymes for AP reporter gene activity in NA cells Assays for Ninting Compounds (CT2575, CT3528, and CT2571) The results are shown. CT2575 and CT2571 are IC50Each value is 3 Inhibits AP reporter gene expression in 293-ENBA cells at μM and 8 μM did. With compound CT3528, no appreciable inhibition of AP expression It was not detected (Fig. 6).   Cell viability is measured by Alamar Blue dye (A lamar Inc. ) Was used to measure cell proliferation, viability, Reported cytotoxicity. This extremely useful dye is Midochondriadehydro It serves as a substrate for genase. Form a soluble dye that can be quantified by measuring the difference in absorbance between By demonstrating the activity of the cells. CT2571 is 293-EBNA cell Was shown to be cytotoxic to CT2575 and CT3528 At the concentrations shown, there was no apparent cytotoxic effect on 293-EBNA cells. (Fig. 7).Example 4   In this example, four different amino alcohol-substituted heterocyclic compounds (CT14) were used. 16, CT1115, CT1829 and CT1827). Say results are shown. All four compounds have AP activity in the range of 2 to 6 μM It was possible to inhibit sex by 50% (Fig. 8), but CT1416 and CT111 In 5, LD50A value of about 5 μM showed cytotoxicity (Fig. 9). CT1827 And CT1829 show a clear cytotoxic effect on 293-EBNA cells at the concentrations shown. No sexual effects were shown. Therefore, an important treatment window is opened.Example 5   This example demonstrates tat activation of the HIV-LTR promoter in EB293 cells. Three compounds (CT2576, CT1620 and CT3534, (See the chemical structure of Table 1)). CT2576 is HIV-LTR promoter construct transfected with tat expression vector Expression of the AP reporter gene in 239-EBNA cells using the construct was50value Inhibition was in the range of 4 to 6 μM (Fig. 10).   Cell viability is determined by colorimetric assay using MTS tetrazolium salt (Promega). Assay and report on cell proliferation, viability and cytotoxicity. MTS Serves as a substrate for mitochondrial dehydrogenase and is a plate reader Soluble column whose absorbance at 490 nm can be measured and quantified It shows cell activity by forming a mazan dye. The three compounds tested are None of them showed a clear cytotoxic effect on 293-EBNA at the concentrations shown. It was (Fig. 11).Example 6   This example demonstrates by quantifying HIV-1 expression in response to exogenous stimuli. , Shows the assay results of U1 cells infected with HIV. The release of the virus is By quantifying the expression level of HIV-1 p24 antigen (Ag) in cell culture supernatant What Measured. Compounds, CT1501R, CT1829, CT1411 and CT 2576 all suppressed HIV-1 expression, with CT2576 being the most effective Yes, CT1827 also showed some cytotoxicity (Figure 12, upper panel).   The lower panel of FIG. 12 shows the positive direction of HIV-1 in U1 cells by TNFα. The effect of some compounds on the nodes is shown. TNFα is a potent viral expression It is a stimulant. Also in this case, CT1501R, CT1829, CT1411 and And CT2576 all suppressed HIV-1 expression, but CT2576 was most effective. In fact, CT1827 showed some cytotoxicity at 25 μM concentration.Example 7   In this example, CT2576 induces both tat-dependent and TNF-α-induced H. Approximately 10 μM IC for IV-LTR transcription50It shows that it suppresses with. CT2 A study on the cytotoxic effect of 576 is available from Alamar Blue.TM  Dye (A Lamar Biosciences) was performed according to the instruction manual. CT2576 is toxic to 293-EBNA cells at concentrations up to 35 μM Did not show. To show that CT2576 can inhibit HIV expression, The ability of chronically or acutely infected cells to block HIV p24 antigen expression CT2576 was tested. In particular, CT2576 is a chronically infected U1 cell. Blood lymph newly infected with HIV strain isolated from clinical and clinical studies In spheres (PBL), induced by TNF-α and IL-6, and H Constitutive expression of IV was determined by IC of approximately 1 μM50It was blocked by. Therefore, the selected P Pharmaceutically inhibiting the synthesis of L represents a novel therapeutic method to suppress HIV replication. It may be.   CT2576 altered the PA composition pattern of 293tat cells. Cell activation In the next step, phosphatidylcholine (PC ) (Major phospholipids of cell membranes) is involved in P Induces the production of second messengers such as A and DG. (Listed here HPLC analysis of the total intracellular phospholipid content of 293 tat cells , Showed some differences in specific PA subtypes. Stimulation with TNF-α for a short time (45 seconds) Shi After that, PA C14-16The highly saturated acyl chain peak (Rf 6-7 min) of Up to 80%. At this point, this peak is 5.4% of the total lipid absorbing UV. % Has changed from 9% to 9%. In contrast, mainly C18And C20Is the unsaturated acyl chain of The peak of PA (Rf9.5-10.5 min) is observed in 293tat cells. I couldn't. Preincubate these cells with 8 μM CT2576 However, the PA composition of these cells changed. Short-chain saturated PA subtype is CT After pre-incubation with CT2576, than when not treated with 2576 Was less, and changed only slightly with the addition of TNF-α. Long chain Saturated PA is 15% of UV absorbing lipids after preincubation with CT2576 , And increased to 20% 2 minutes after stimulation with TNF-α. CT2576 Affected the turnover of PA subspecies in 293tat cells.Example 8   This example demonstrates that CT2576 activated HIV-L with TNF-α and tat. Shown to inhibit the control of expression in the 293tat cells by the TR promoter There is. Cell-Activated Signa Generated by Interaction between Receptor and Ligand Eventually change the pattern of gene expression. HIV-LTR promoter The expression system of the reporter gene under the control of the It was set up to study compounds that inhibit the gnalization pathway. AP reporter remains Plasmid constructs using the HIV-LTR promoter that controls gene expression ( pH IV. AP) and the first exon of the tat protein from HIV Stable vector containing the vector (pSV2tat72 or pHIV.tat) Transfected cell lines with varying concentrations of CT-257 in AP expression. It was used to study the effects of 6.   pH IV. AP alone or with pSV2tat72, pHIV. tat and Or in combination with TNF-α stimulation. Of AP reporter gene expressed in transfected 293-EBNA cells Is shown in FIG. Plasmid pHIV. AP is nucleotide-45 It contains the entire length of the HIV-LTR sequence ranging from 3 to +80. Expression level of AP Is pH IV. It was low when using the AP construct alone, and there was no negative restriction within the HIV-LTR sequence. Suggests that the element exists. Induction with TNF-α, AP expression level Was increased about 4 times. The AP expression level is the tat expression plasmid pHIV. t There was a 15 to 70 fold increase in the presence of at or pSV2tat72. SV40 The tat expression plasmid controlled by the Escherichia coli early promoter is MDA468. In cells co-transfection assay, it is controlled by HIV-LTR. Therefore, it was reported to be more effective (Nabell et al., Cell Growth). h & Digergentation 5: 87-93, 1994). TNF When -α and tat are combined, the AP expression level is pSV2tat72 construct. When using the construction, pHIV. 10 times when using the tat construct However, the final AP activity was the same.   pH IV. HIV co-transfected with tat. 2 with AP construct The effect of CT2576 on the HIV promoter activity of 93 tat cells Shown in the figure. CT2576 inhibits the expression of AP reporter gene and Harm constant 50% (IC50) Is 10 μM with or without TNF-α induction. It was in the range. Inhibition of AP expression has two consequences: decreased AP expression and ta. reduction of t expression, and therefore the tat protein level for transactivation. Lower bell: occurs as a result of. Alamar BlueTMUsing CT The viability of 293tat cells by 2576 was determined to be up to 32 μM. There was no cytotoxicity at the concentration.Example 9   This example shows that CT2576 affects the activation of NFκB in 293tat cells. It shows that it will not be blurred. NFκB is an HIV-LTR pro-mediated by TNF-α. It is a major transcription factor involved in motor activation (Baeuerle et al., Ann. u. Rev. Immunol. 12: 141-179, 1994), CT257. Inhibition of TNF-α Signaling by 6 Causes CT2576 to Activate NFκB It is shown to be involved in one step of the signal transduction pathway leading. Electrophoretic mobility The Fuft assay (Fig. 16) shows that NFκB is either TNF-α or IL-1β. Was activated in 293tat cells induced by Escherichia coli, and CT2576 was TN of NFκB. It shows that it does not inhibit F-α dependent activation. Northern blot analysis (16th (Fig.) Again, AP transcription is induced by either TNF-α or IL-1β. Is shown. However, in the presence of CT2576, the determination of AP mRNA was Not only did steady-state levels not decrease, but in the presence of CT2576, TNF-α or Alternatively, despite a decrease in AP activity after IL-1β induction by 83-90%, mRNA levels were increasing. Therefore, CT2576 is a It prevented the expression of P.Example 9   This example demonstrates that CT2576 is constitutive and chronic in the U1 cell line of chronic infection. It has been shown to inhibit both tocaine-induced HIV expression. Chronic HIV -1 infected human promononuclear cell line, U1 (Poli et al., J. Exp. Med. 172). : 151-158, 1990) is an HIV-L gene that drives the expression of reporter genes. The inhibitory effect of CT2576 on TR suppresses HIV replication itself in infected cells It was used as a model for investigating whether things could be extended. TNF-α And IL-6 have been reported to positively regulate HIV-1 expression in U1 cells. (Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 108- 112, 1994). U1 cells were plated in 24-well microtiter plates , Constructive (10FourCells / well), TNF-α or IL-6 mediated (2 × 1) 03(Cell / well) Study the effect of CT2576 on the expression of HIV-1 did. CT2576 is U1 cell constitutive, TNF-α mediated, and I L-6 mediated HIV expression IC50A value of 1 μM or less showed the ability to inhibit (No. (Fig. 17).   CT3537 also inhibits HIV expression in acutely infected cells. For acute infection Therefore, the effects of acetylated CT2576 and CT3537 were isolated from the clinical point of view. Tested with PBL from human donors newly infected with HIV-1 strain JR-CSF did. The release of p24 antigen was analyzed 7 days after infection with various concentrations of CT3537. When analyzed, CT3537 showed HIV expression as IC50Inhibition below 1 μM Shown (Figure 17).Example 10   This example presents data for a preferred embodiment of CT2576. 293 CT2576 affects the production of mryPA species in tat cells (Figure 13). The activation of AP expression by HIV-LTR induced by tat and TNF-α Inhibit, IC50The value was 10 μM (Fig. 15), and the effect of cytotoxicity was minimal. Ge Leshift analysis and Northern blot analysis showed that CT2576 was expressed at the transcriptional stage. It was shown that it did not hinder (Fig. 16). For various mechanisms of post-transcriptional regulation of gene expression Regarding Rhoads, J. et al. Biol. Chem. 268: 3017-302 0; Hawa et al. Mol. Endocrinology 10: 43-39, 1993; Morandi et al. Cell. Physiol. 160: 367 -377, 1994; and Takahito et al., Proc. Natl. Aca d. Sci. USA 91: 7455-7459, 1994. So Therefore, the mechanism of action of CT2576 is HI through its interaction with the tat protein. Compounds that interfere with V-LTR promoter transcription, Ro24-7429 (Hsu et al. Proc. Nal. Acad. Sci. USA 90: 6395-6399, 19 93) (both compounds using reporter gene expression assay , First selected by its ability to inhibit tat activation of the HIV-LTR promoter. Although selected). CT2576 is HIV-LTR promoted after transcription. CT2576 interferes with other mechanisms that act by different mechanisms because it prevents tat activation of Has a synergistic effect with anti-HIV compounds. In addition, CT2576 is a complication of AIDS dementia. Cells with constitutive NFκB activity, such as certain neuronal cells involved in the etiology of Is effective in suppressing the expression of HIV type (kaltschmidt et al., Mol. C). ell Biol. 14: 3981-3992, 1994).   CT to HIV expression in pro-mononuclear U1 cell line chronically infected with HIV-1 The effects of 2576 were studied (Folks et al., Science 238: 80. 0802, 1987). Chronically infected mononuclear cells or macrophages have AID It was revealed in S etiology that it is the main cause of HIV distribution. TN F-α and other cytokines can induce HIV expression in U1 cells sell. Also, U1 cells are constitutively HI when grown to relatively high densities. Express V. AZT may not be effective for HIV replication in chronically infected cell lines Revealed (Hsue et al., Science 254: 1799-1802, 1 991). Inhibitors of the viral reverse transcriptase have been shown to Protection of the cells does not affect the virus production from cells already infected with HIV. If not, it is expected. For HIV-1 p24 antigen production in Ui cell culture medium Therefore, when analyzed, CT2576 was based on the trypan blue dye exclusion assay. TNF-α, IL-6-mediated, and constitutive development of U1 cells without subsequent cytotoxicity. The present was inhibited (Fig. 17). TNF-α is transmitted by HIV through activation of NFκB. Inducing expression, but IL-6 and IL-1 are also UFκB independent of U1 cells Stimulates the expression of HIV by other pathways of sex.Example 11   This example demonstrates myrPA of cells stimulated with CT3556 and CT2576. It has been shown to inhibit formation. Figure 18-21 shows that both compounds (clinically administered Formation of myrPA in tat-infected cells stimulated with serum at a possible concentration of 10 μM) Is shown to be able to be inhibited. In particular, in FIG. 18, the compound CT3 Figure 3 shows the relationship between the activity of 556 and the relative amount of PA. Is transformed For cells stimulated with serum, the total PA amount was measured according to the method described here. Decided Serum-stimulated tat-transfected cells (column 3) were When compared to stimulated non-tat transfected cells (column 1) It showed a clear increase. Such an increase in PA is due to CT3556 at 10 μM Blocked by Similar cells that were also infected with tar There was a clear drop in PA when treated with 3556. Column in Figure 18 Are (1) EB293 cells + serum, (2) EB293 cells + serum + CT3556. (10 μM), (3) 293tat cells + serum, (4) 293tat cells + serum + CT3556 (10 μM), (5) 293 tar cells + serum, and (6) 2 93 tar cells + serum + CT3556 (10 μM); Table 19 is , 18 shows the same experiment as in FIG. 18, but only this time, diacylglycerol (DG) Was measured. DG collected the HPLC DG peak (Rf2-4.5 min) and It was assayed by confirming the predominant DG species by spectral analysis. D The G peak was integrated for quantitative analysis. The six columns in FIG. Corresponds to the same column in the figure.   Figure 20: Transfection with tat expression plasmid and stimulation with serum Shows the dose-response relationship of CT2576 that inhibits the total PA mass of exposed EB293 cells are doing. The time point for PA measurement was 0 to 1 minute. Figure 21 shows human TNF -Α (29 ng / ml Genzyme) stimulated, CT2576 (10 μM) Of EB293 cells treated with or not treated with D (by separation by HPLC) Various PA species were measured) and peak A5 [lyso (bis) PA species was measured Two graphs are shown. Left panel shows all measured time points It was shown that the drug treatment reduced the amount of PA, and in response to the acceleration of PA species metabolism, It shows that the formation of PA species was inhibited. However, all Taking into account the right graph showing the increase of So (bis) PA species, CT2576 activity is It inhibits the formation of PA from lyso (bis) PA.                                 Sequence listing (2) Sequence information SEQ ID NO: 1:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 29           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 1: (2) Sequence information SEQ ID NO: 2:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 29           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 2: (2) Sequence information SEQ ID NO: 3:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 32           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 3: (2) Sequence information SEQ ID NO: 4:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 31           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 4: (2) Sequence information SEQ ID NO: 5:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 31           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 5: (2) Sequence information SEQ ID NO: 6:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 26           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 6: (2) Sequence information SEQ ID NO: 7:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 29           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 7: (2) Sequence information SEQ ID NO: 8:       (I) Array characteristics:           (A) Sequence length: 28           (B) type: nucleic acid           (C) Number of chains: single chain           (D) Topology: linear       (Ii) Sequence type: cDNA       (Iii) Hypothetical: no       (Iv) Antisense: no       (Vi) Sequence: SEQ ID NO: 8:

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンダリナー，ゲイル・イー アメリカ合衆国ワシントン州98036，ブリ アー，トゥーハンドレッドフォーティサー ド・ストリート・サウス・ウエスト 3160 (72)発明者 シンガー，ジャック・ダブリュー アメリカ合衆国ワシントン州98122，シア トル，イースト・スプリング・ストリート 3515─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor Andaliner, Gale Yi             United States of America Washington 98036, Buri             Ah, Two Hundred Fortiser             De Street South West 3160 (72) Inventor Singer Jack W.             Washington 98122, Shea, United States             Toll, East Spring Street               3515

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．刺激された単核球細胞中のmyrPA（ミリスチル化ホスファチジン酸）の細 胞内蓄積を抑制する化合物の有効量を投与することよりなる、ヒト免疫不全ウイ ルス（Human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）陽性血清患者の後天性免疫不全 症候群の発症の防止もしくは遅延方法。 ２．刺激された単核球細胞中のmyrPAの細胞内蓄積を抑制する化合物の有効量 を投与することよりなる、宿主細胞のウイルス複製信号を抑制して感染細胞内で のウイルスの複製を防止することによりウイルス感染を治療する方法。 ３．化合物が分離された鏡像異性体および／またはジアステレオマー、水和物 、塩、溶媒和物及びそれらの混合物を含む有機小分子であり、該化合物が構造式 Ｉ： （式中、ｎは１ないし４の整数を表し、ｍは４ないし２０の整数を表し、Ｒ1お よびＲ2は水素原子、長さが２０炭素原子までの直鎖または分岐鎖アルキル、ア ルケニルもしくはアルキニル基、または−（ＣＨ2）ｗＲ5を表し、もしＲ1また はＲ2が−（ＣＨ2）ｗＲ5であるときはｗは１ないし２０の整数であってＲ5はヒ ドロキシ、ハロ、Ｃ1-8アルコキシ基または置換もしくは未置換の炭素環または ヘテロ環であるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって置換もしくは未置換の飽 和もしくは不飽和の４ないし８炭素原子を有し、Ｎをヘテロ原子とするヘテロ環 を形成してもよく、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-3の直鎖または分岐アル キル、またはＣ1-3アルコキシであり、そしてＲ4は置換もしくは未置換のヘテロ 環部分からなる末端部分であり、該ヘテロ環部分は実質的に各々５〜７員の１〜 ３個の環構造、ヘテロ原子および主として平面的構造もしくは実質的に芳香族の 構造を有し、但し、Ｒ4がフタルイミドである場合は、式Ｉ中のｍは５より小さ くはない。）で表される直鎖または分岐の脂肪族炭化水素構造を有 する、請求項１または２の方法。 ４．Ｒ1またはＲ2、（ＣＨ2）ｎおよび（ＣＨ2）ｍの炭素原子の総和が４０を 超えない、請求項３の方法。 ５．化合物が式II： 〔式中、ｎ、ｍ、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで定義した意味を表し、Ｒ6およびＲ7は水 素原子、直鎖または分岐の炭素数２０までのアルカン、アルケンもしくはアルキ ンであるか、または−（ＣＨ2）ｘＲ8であり、Ｒ6およびＲ7の少なくとも一つは −（ＣＨ2）ｘＲ8であり、Ｘは０ないし１４の整数であり、Ｒ8は式III： （式中、ｍ、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで与えられた意味を表し、ＺはＮまたはＣＨで あり、ｐは０ないし４の整数であり、Ｒ9はＨまたは直鎖または分岐の炭素数２ ０までのアルカン、アルケンまたはアルキンである）で表される一般式の構造を 有する部分である〕 で表される直鎖または分岐の脂肪族炭化水素の構造を有する分離された鏡像異性 体および／またはジアステレオマー、水和物、塩、溶媒和物またはそれらの混合 物である、請求項１または２の方法。 ６．Ｒ4が置換または非置換のアクリジニル；アクリドニル；アルキルピリジ ニル；アンスラキノニル；アスコルビル；アザアズレニル；アザベンズアントラ セニル；アザベンズアントレニル；アザベンゾフェナントレニル；アザクリセニ ル；アザシクラジニル；アザインドリル；アザナフタセニル；アザナフタレニル ；アザピレニル；アザトリフェニレニル；アゼピニル；アジノインドリル；アジ ノピロリル；ベンズアクリジニル；ベンズアザピニル；ベンゾフリル；ベンゾナ フチリジニル；ベンゾピラノニル；ベンゾピラニル；ベンゾピロニル；ベンゾキ ノリニル；ベンゾキノリジニル；ベンゾチエピニル；ベンゾチオフェニル；ベン ジルイソキノリニル；ビオチニル；ビピリジニル；ブテノリジル；ブチロラクト ニル；カプロラクタミル；カルバゾリル；カルボリニル；カテキニル；クロメノ ピロニル；クロモノピラニル；クマリニル；クマロニル；デカヒドロキノリニル ；デカヒドロキノロニル；ジアザアントラセニル；ジアザフェナントレニル；ジ ベンズアゼピニル；ジベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ジクロミレニル ；ジヒドロフラニル；ジヒドロイソクマリニル；ジヒドロイソキノリニル；ジヒ ドロピラニル；ジヒドロピリジニル；ジヒドロピリドニル；ジヒドロピロニル； ジヒドロチオピラニル；ジプリレニル；ジオキサンチレニル；エナントラクタミ ル；フラバニル；フラボニル；フルオラニル；フルオレシエニル；フランジオニ ル；フラノクロマニル；フラノニル；フラノキノリニル；フラニル；フロピラニ ル；フロピロニル；ヘテロアズレニル；ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル； ヒドロフラニル；ヒドロフルナノニル；ヒドロインドリル；ヒドロピラニル；ヒ ドロピリジニル；ヒドロピローリル；ヒドロキノリニル；ヒドロチオクロメニル ；ヒドロチオフェニル；インドリジジニル；インドリジニル；インドロニル；イ サチニル；イサトゲニル；イソベンゾフランジオニル；イソベンゾフラニル；イ ソクロマニル；イソフラボニル；イソインドリニル；イソインドロベンズアゼピ ニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソキヌクリジニル；ラクタミル；ラ クトニル；マレイミジル；モノアザベンゾナフテニル；ナフタレニル；ナフトイ ミダゾピリジンジオニル；ナフトインドリジンジオニル；ナフトジヒドロピラニ ル；ナフトフラニル；ナフトチオフェニル；ナフチリジニル；オキセピニル；オ キシンドリル；オキソレニル；ペルヒドロアゾロピリジニル；ペルヒドロインド リル；フェナントラキノニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フタ リドイソキノリニル；フタルイミジル；フタロニル；ピペリジニル；ピペリドニ ル；プロリニル；ピラジニル；ピラノアジニル；ピラノアゾリル；ピラノピラン ジオニル；ピラノピリジニル；ピラノキノリニル；ピラノピラジニル；ピラニル ；ピラゾロピリジニル；ピリジンチオニル；ピリジノナフタレニル；ピリジノピ リジニル；ピリジニル；ピリドコリニル；ピリドインドリル；ピリドピリジニル ；ピリドピリミジニル；ピリドピローリル；ピリドキノリニル；ピローニル；ピ ローコリニル；ピローリジニル；ピローリジジニル；ピローリジニル；ピローロ ジアジニル；ピローロニル；ピローロピリミジニル；ピローロキノロニル；ピロ ーリル；キナクリドニル；キノリニル；キノリジジニル；キノリジニル；キノロ ニル；キヌクリジニル；ロダミニル；スピロクマラニル；スクシンイミジル；ス ルホラニル；スルホレニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニ ル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピリジニル；テトラヒドロチアピラニ ル；テトラヒドロチオフェニル；テトラヒドロチオピラノニル；テトラヒドロチ オピラニル；テトロニル；チアベンゼニル；チアクロマニル；チアデカリニル； チアナフテニル；チアピラニル；チアピロニル；チアゾロピリジニル；チエノピ リジニル；チエノピローリル；チエノチオフェニル；チエピニル；チオクロメニ ル；チオクマリニル；チオフェニル；チオピラニル；トリアザアントラセニル； トリアジノインドリル；トリアゾロピリジニル；トロパニル；キサンテニル；キ サントニル；キサンチドロリル；アデニニル；アロキサニル；アロキサジニル； アントラニリル；アザベンズアントレニル；アザベンゾナフテニル；アザナフタ セニル；アザフェノキサジニル；アザプリニル；アジニル；アゾロアジニル；ア ゾリル；バルビツル酸；ベンズアジニル；ベンズイミダゾールチオニル；ベンズ イミダゾロリル；ベンズイミダゾニル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイソキサ ゾリル；ベンゾシンノリニル；ベンゾジアゾシニル；ベンゾジオキサニル；ベン ゾジオキソラニル；ベンゾジオキソリル；ベンゾピリダジニル；ベンゾチアゼピ ニル；ベンゾチアジニル；ベンゾチアゾリル；ベンズオキサジニル；ベンズオキ サゾリノニル；ベンズオキサゾリル；シンノリニル；デプシジニル；ジアザフェ ナントレニル；ジアゼピニル；ジアジニル；ジベンズオキサゼピニル；ジヒドロ ベンズイミダゾリル；ジヒドロベンゾチアジニル；ジヒドロオキサゾリル；ジヒ ドロピリダジニル；ジヒドロピリミジニル；ジヒドロチアジニル；ジオキサニル ；ジオキセニル；ジオキセピニル；ジオキシノニル；ジオキソラニル；ジオキソ ロニル；ジオキソピペラジニル；ジピリミドピラジニル；ジチオラニル；ジチオ レニル；ジチオリル；フラビニル；フロピリミジニル；グリコシアミジニル；グ アニニル；ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル；ヘキサヒドロピリダジニル； ヒダントイニル；ヒドロイミダゾリル；ヒドロピラジニル；ヒドロピラゾリル； ヒドロピリダジニル；ヒドロピリミジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；イ ミダゾキナゾリニル；イミダゾチアゾリル；イミダゾールベンゾピラゾリル；イ ンドキサゼニル；イノシニル；イソアロキサジニル；イソチアゾリル；イソキサ ゾリジニル；イソキサゾリノニル；イソキサゾリニル；イソキサゾロニル；イソ キサゾリル；ルマジニル；メチルチミニル；メチルウラシリル；モルフォリニル ；ナフトイミダゾリル；オロチシル；オキサチアニル；オキサチオラニル；オキ サジノニル；オキサゾリジノニル；オキサゾリジニル；オキサゾリドニル；オキ サゾリノニル；オキサゾリニル；オキサゾロニル；オキサゾロピリミジニル；オ キサゾリル；ペルヒドロシンノリニル；ペルヒドロピローロアジニル；ペルヒド ロピローロオキサジニル；ペルヒドロピローロチアジニル；ペルヒドロチアジノ ニル；ペルイミジニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチイニル ；フェノキサジニル；フェノキサゾニル；フタラジニル；ピペラジンジオニル； ピペラジノジオニル；ポリキノキサリニル；プテリジニル；プテリニル；プリニ ル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリドニル；ピラゾリノニル；ピラゾリ ニル；ピラゾロベンゾジアゼピニル；ピラゾロニル；ピラゾロピリジニル；ピラ ゾロピリミジニル；ピラゾロトリアジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリダ ゾニル；ピリドピラジニル；ピリドピリミジニル；ピリミジンチオニル；ピリミ ジニル；ピリミジオニル；ピリミドアゼピニル；ピリミドプテリジニル；ピロー ロベンゾジアゼピニル；ピローロジアジニル；ピローロピリミジニル；キナゾリ ジニル；キナゾリノニル；キナゾリニル；キノキサリニル；スルタミル；スルチ ニル；スルトニル；テトラヒドロオキサゾリル；テトラヒドロピラジニル；テト ラヒドロピリダジニル；テトラヒドロキノキサリニル；テトラヒドロチアゾリル ；チアゼピニル；チアジニル；チアゾリジノニル；チアゾリジニル；チアゾリノ ニル；チアゾリニル；チアゾロベンズイミダゾリル；チアゾリル；チエノピリミ ジニル；チアゾリジノニル；チミニル；チアゾロピリミジニル；ウラシリル；キ サンチニル；キシリトリル；アザベンゾナフテニル；ベンゾフロキサニル；ベン ゾチアジアジニル；ベンゾトリアゼピノニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズオキ サジジニル；ジオキサジアジニル；ジチアダゾリル；ジチアゾリル；フラザニル ；フロキサニル；ヒドロトリアゾリル；ヒドロキシトリジニル；オキサジアジニ ル；オキサジアゾリル；オキサチアジノニル；オキサトリアゾリル；ペンタジニ ル；ペンタゾリル；ペトラジニル；ポリオキサジアゾリル；シドノニル；テトラ オキサニル；テトラゼピニル；テトラジニル；テトラゾリル；チアジアジニル； チアジアゾリニル；チアジアゾリル；チアジオキサジニル；チアトリアジニル； チアトリアゾリル；チアトリアゾニリル；トリアゼピニル；トリアジノインドリ ル；トリアジニル；トリアゾリンジオニル；トリアゾリニル；トリアゾリル；ト リオキサニル；トリフェノジオキサジニル；トリフェノジチアジニル；トリチア ジアゼピニル；トリチアニル；トリキソラニルからなる群から選択される請求項 １ないし５のいずれか1項の方法。 ７．Ｒ4が、ジメチルキサンチニル、メチルキサンチニル、フタルイミジル、 ホモフタルイミジル、メチルベンゾイレンウレイル、キナゾリノニル、オクチル カルボキサミドベンゼニル、メチルベンズアミジル、メチルジオキソテトラヒド ロプテリジニル、グルタルイミジル、ピペリドニル、スクシンイミジル、ジメト キシベンゼニル、メチルジヒドロウラシリル、メチルウラシリル、メチルチミニ ル、ピペリジニル、ジヒドロキシベンゼニルおよびメチルプリニルからなる群か ら選択される請求項６の方法。 ８．化合物が、１−（１１−ヘキシルアミノ−８−ヒドロキシウンデシル）− ３，７−ジメチルキサンチン、Ｎ−（１１−フェニルアミノ−１０−ヒドロキシ ウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（１１−オクチルアミノ−１ ０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−（１１−Ｎ− オクチルアミノウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−〔１１−（Ｎ −オクチルアセタミド）−１０−アセトキシウンデシル〕−３，７−ジメチルキ サンチンおよび１−（９−（２−ヒドロキシデシル−１−アミノ）ノニル）−３ ，７−ジメチルキサンチンからなる群から選択される請求項１または２の方法。 ９．ウイルス感染およびウイルス疾患が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、 ヘルペスファミリーのウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１，２および ６型、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ型肝炎、ＨＩＶ １および２、エプスタイン バール ウイルス（ＥＢＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）ヒトパピローマウ イルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス（respiratory sy ncytial virus）、全てのアデノウイルス、およびライノウイルス、ＣＭＶ網膜 炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、免疫寛容状態の患者（ＡＩＤＳまたは移植患者）を冒 す全身性ウイルス疾患、単純庖疹（ＨＳＶ−１）、陰部ヘルペス（ＨＳＶ−２） 、肝炎（Ａ）ＢまたはＣ、またはＨＳＶ−６）、性器イボ（ヒトパピローマウイ ルス）、感染性単核細胞症およびある種のリンホーマ（ＥＢＶ）、帯状庖疹（バ リセラゾスター）、心膜炎（コクサッキーウイルス）、インフルエンザ、風邪お よび流感（ライノウイルスおよびアデノウイルス）、ＨＩＶ感染に付随する悪液 質、ＥＢＶ感染に付随する悪液質、ＨＩＶ、ＥＢＶおよびＨＴＬＶ関連悪性疾患 （カポジ肉腫およびリンパ腫）、ＡＩＤＳ関連日和見感染（ＰＣＰ、ＭＡＩ）、 ＡＩＤＳ患者の日和見感染の予防、およびこれらの複合疾患である、請求項２の 方法。[Claims] 1. After a human immunodeficiency virus (HIV) -positive serum patient, which comprises administering an effective amount of a compound that suppresses intracellular accumulation of myrPA (myristylated phosphatidic acid) in stimulated mononuclear cells A method for preventing or delaying the onset of natural immunodeficiency syndrome. 2. Suppressing viral replication signals in host cells to prevent viral replication in infected cells by administering an effective amount of a compound that inhibits intracellular accumulation of myrPA in stimulated mononuclear cells How to treat a viral infection by. 3. The compound is a small organic molecule, including isolated enantiomers and / or diastereomers, hydrates, salts, solvates and mixtures thereof, wherein the compound is of structural formula I: (In the formula, n represents an integer of 1 to 4, m represents an integer of 4 to 20, R 1 and R 2 are hydrogen atoms, and straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or up to 20 carbon atoms are used. alkynyl or, - (CH 2) represents wR 5, if R 1 or R 2 is - (CH 2) when wR is 5 R 5 is an integer of from w is 1 to 20 hydroxy, halo, C 1-8 alkoxy group or a substituted or unsubstituted carbocycle or heterocycle, or R 1 and R 2 together have a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 4 to 8 carbon atom, A heterocycle having N as a hetero atom may be formed, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-3 linear or branched alkyl, or a C 1-3 alkoxy, and R 4 is a substituted or Terminal consisting of unsubstituted heterocyclic moiety A heterocyclic moiety having substantially 1 to 3 ring structures each having 5 to 7 members, a heteroatom and a predominantly planar or substantially aromatic structure, provided that R 4 is In the case of phthalimide, m in formula I has a linear or branched aliphatic hydrocarbon structure of formula 5). 4. R 1 or R 2, (CH 2) n and (CH 2) sum of carbon atoms of m does not exceed 40, The method of claim 3. 5. The compound has formula II: [Wherein n, m, R 3 and R 4 represent the meanings defined in formula I, and R 6 and R 7 are hydrogen atoms, straight chain or branched alkanes, alkenes or alkynes having up to 20 carbon atoms] , or - (CH 2) xR 8, at least one of R 6 and R 7 - (CH 2) a xR 8, X is 0 to 14 integer, R 8 has the formula III: Where m, R 3 and R 4 have the meanings given in formula I, Z is N or CH, p is an integer from 0 to 4 and R 9 is H or a linear or branched chain. An alkane, alkene, or alkyne having up to 20 carbon atoms) having a structure of a general formula represented by the following]. The method according to claim 1 or 2, which is a body and / or diastereomer, hydrate, salt, solvate or a mixture thereof. 6. R 4 is a substituted or unsubstituted acridinyl; Akuridoniru; alkylpyridinyl; Ansurakinoniru; ascorbyl; Azaazureniru; aza benzanthracenyl; aza-benz entrée sulfonyl; azabenzimidazole phenanthrenyl; Azakuriseniru; Azashikurajiniru; azaindolyl; Azanafutaseniru Azanaphthalenyl; azapyrenyl; azatriphenylenyl; azepinyl; azinoindolyl; azinopyrrolyl; benzacridinyl; benzazapinyl; benzofuryl; benzonaphthylidinyl; benzopyranonyl; benzopyranyl; benzopyrronyl; benzoquinolinyl; benzoquinolidinyl; Benzylisoquinolinyl; biotinyl; bipyridinyl; butenoridyl; butyrolactonyl; caprolactamyl; Rubazolyl; Carbinyl; Catechynyl; Chromenopyranyl; Clomonopyranyl; Cumamarinyl; Coumaronyl; Decahydroquinolinyl; Decahydroquinonilyl; Diazaanthracenyl; Diazaphenanthrenyl; Dibenzazepinyl; Dibenzofuranyl; Dibenzothiophenyl Dihydrofuranyl; dihydrofuranyl; dihydroisocoumarinyl; dihydroisoquinolinyl; dihydropyranyl; dihydropyridinyl; dihydropyridonyl; dihydropyranyl; dihydrothiopyranyl; diprirenyl; dioxanthylenyl; enanthractamyl Flavanyl; flavonyl; fluoranyl; fluorescenyl; furandionyl; furanochromanyl; furanonyl; furanoquinolinyl; furanyl; furopyranyl; furopyronyl; heteroazurenyl; Hydrofuranyl; Hydroflunanyl; Hydroindolyl; Hydropyranyl; Hydropyridinyl; Hydropyrrolyl; Hydroquinolinyl; Hydrothiochromenyl; Hydrothiophenyl; Indoridinyl; Indoridinyl; Indolinyl; Isatinyl; Isatogenyl; Isobenzofurandionyl; Isobenzofuranyl; Isochromanyl; Isoflavonyl; Isoindolinyl; Isoindolobenzazepinyl; Isoindolyl; Isoquinolinyl; Isoquinuclidinyl; Lactamyl; Lactonyl; Maleimidyl; Monoazabenzonaphthenyl; Naphthalenyl; Naphthimidazo Pyridionionyl; Naphthindolinidionylonyl; Naphthodihydropyranyl; Naphthofuranyl; Naphthothiophenyl; Naphthyridinyl; Oki Oxenylyl; Perhydroazolopyridinyl; Perhydroindolyl; Phenanthraquinonyl; Phenanthridinyl; Phenanthrolinyl; Phthalidoisoquinolinyl; Phthalimidyl; Phthalonyl; Piperidinyl; Piperidonyl; Prolinyl; Pyrazinyl; pyranoazinyl; pyranoazolyl; pyranopyrandionyl; pyranopyridinyl; pyranoquinolinyl; pyranopyrazinyl; pyranyl; pyrazolopyridinyl; pyridinethionyl; pyridinonaphthalenyl; pyridinopyridinyl; pyridinyl; Pyridopyrimidinyl; Pyridopyrrolyl; Pyridoquinolinyl; Pyronyl; Pyrocorynyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; Pyrollonyl; Pyrrolopyrimidinyl; Pyrroloquinonyl; Pyrrolyl; Quinacridonyl; Quinolinyl; Quinolizinyl; Quinolidinyl; Quinolonyl; Quinuclidinyl; Rhodaminyl; Tetrahydropyridinyl; Tetrahydrothiapyranyl; Tetrahydrothiophenyl; Tetrahydrothiopyranonyl; Tetrahydrothiopyranyl; Tetronyl; Thiabenzenyl; Thiachromanyl; Thiadecalinyl; Thianaphthenyl; Thiapyranyl; Thiapyronyl; Thiazolopyridinyl; Thienopyridinyl; Thienopyrrolyl; Thienothiol Phenyl; thiepinyl; thiochromenyl; thiocoumarinyl; thiof Phenyl; thiopyranyl; triazaanthracenyl; triazinoindolyl; triazolopyridinyl; tropanyl; xanthenyl; xanthonyl; xanthidrolyl; adenyl; alloxanyl; alloxazinyl; anthranilyl; azabenzanthrenyl; azabenzonaphthenyl; Phenoxazinyl; azapurinyl; azinyl; azoloazinyl; azolyl; barbituric acid; benzazinyl; benzimidazole thionyl; benzimidazololyl; benzimidazolyl; benzisothiazolyl; benzisoxazolyl; benzocinnolinyl; benzodiazosinyl; Benzodioxanyl; benzodioxolanyl; benzodioxolyl; benzopyridazinyl; benzothiazepinyl; benzothiazinyl; benzothiazolyl; Benzoxazinyl; benzoxazolinonyl; benzoxazolyl; cinnolinyl; depsidinyl; diazaphenanthrenyl; diazepinyl; diazinyl; dibenzoxazepinyl; dihydrobenzimidazolyl; dihydrobenzothiazinyl; dihydrooxazolyl; dihydropyridazinyl Dihydropyrimidinyl; Dihydrothiazinyl; Dioxanyl; Dioxenyl; Dioxepinyl; Dioxynonyl; Dioxolanyl; Dioxoronyl; Dioxopiperazinyl; Dipyrimidopyrazinyl; Dithiolanyl; Dithiorenyl; Dithiolyl; Flavinyl; Furopyrimidinyl; Hexahydropyrazinoisoquinolinyl; Hexahydropyridazinyl; Hydantoinyl; Hydroimidazolyl; Hydropyrazinyl; Hydro Lazolyl; Hydropyridazinyl; Hydropyrimidinyl; Imidazolinyl; Imidazolyl; Imidazoquinazolinyl; Imidazothiazolyl; Imidazole benzopyrazolyl; Indoxazenyl; Inosinyl; Isoalloxazinyl; Isothiazolyl; Isoxazolininyl; Isoxazolinyl; isoxazolonyl; isoxazolyl; lumazinyl; methylthyminyl; methylurasilyl; morpholinyl; naphthimidazolyl; orothisyl; oxathianyl; oxathiolanyl; Hydrocinnolinyl; Perhydropyrroloazinyl; Perhydropyro Perhydropyrazolthiazinyl; Perhydrothiazinonyl; Perimidinyl; Phenazinyl; Phenothiazinyl; Phenoxathinyl; Phenoxazinyl; Phenoxazonyl; Phtharazinyl; Piperazinedionyl; Piperazinonionyl; Polyquinoxalinyl; Pteridinyl; Pterinyl; Purinyl; Pyrazinyl; Pyrazolidinyl; Pyrazolidonyl; Pyrazolinonyl; Pyrazolinyl; Pyrazolobenzodiazepinyl; Pyrazolonyl; Pyrazolopyridinyl; Pyrazolopyrimidinyl; Pyrazolotriazinyl; Pyrazolyl; Pyrimidine thionyl; Pyrimidinyl; Pyrimidionyl; Pyrimidazepinyl; Pyrimidopteridinyl; Pyrrolobenzodiazepinyl; -Rodiazinyl; Pyrrolopyrimidinyl; Quinazolidinyl; Quinazolinonyl; Quinazolinyl; Quinoxalinyl; Sultamil; Sultinyl; Sultonyl; Tetrahydrooxazolyl; Tetrahydropyrazinyl; Tetrahydropyridazinyl; Tetrahydroquinoxalinyl; Thiazolidinonyl; thiazolidinyl; thiazolinonyl; thiazolinyl; thiazolobenzimidazolyl; thiazolyl; thienopyrimidinyl; thiazolidinonyl; thyminyl; thiazlopyrimidinyl; urasilyl; xanthinyl; xylitolyl; benzobenzonaphthenyl; Zepinonyl; benzotriazolyl; benzoxazidinyl; dioxadiazinyl; dithiazazoly Dithiazolyl; flazanil; floxanyl; hydrotriazolyl; hydroxytridinyl; oxadiazinyl; oxadiazolyl; oxathiazinonyl; oxatriazolyl; pentazinyl; pentazolyl; petrazinyl; polyoxadiazolyl; cydononyl; Tetrazinyl; tetrazolyl; thiadiazinyl; thiadiazolinyl; thiadiazolyl; thiadioxazinyl; thiatriazinyl; thiatriazolyl; thiatriazonilyl; triazepinyl; triazinoindolyl; triazinyl; triazolinedionyl; triazolinyl; triazolyl; trioxanyl; Selected from the group consisting of: triphenodithiazinyl; trithiadiazepinyl; trithianyl; trixolanyl The method of any one of claims 1 to 5 is. 7. R 4 is dimethylxanthinyl, methylxanthinyl, phthalimidyl, homophthalimidyl, methylbenzoyleneureyl, quinazolinonyl, octylcarboxamidobenzenyl, methylbenzamidyl, methyldioxotetrahydropteridinyl, glutarimidyl, piperidinyl 7. The method of claim 6 selected from the group consisting of succinimidyl, dimethoxybenzenyl, methyldihydrourasilyl, methylurasilyl, methylthyminyl, piperidinyl, dihydroxybenzenyl and methylpurinyl. 8. The compound is 1- (11-hexylamino-8-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, N- (11-phenylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, 1- ( 11-octylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, 1- (11-N-octylaminoundecyl) -3,7-dimethylxanthine, 1- [11- (N-octylua) Cetamide) -10-acetoxyundecyl] -3,7-dimethylxanthine and 1- (9- (2-hydroxydecyl-1-amino) nonyl) -3,7-dimethylxanthine. The method of Item 1 or 2. 9. Viral infections and diseases include cytomegalovirus (CMV), herpes family viruses, herpes simplex virus (HSV) types 1, 2 and 6, hepatitis A, B, C and D, HIV 1 and 2, Epstein Barr virus. (EBV), human T-cell leukemia virus (HTLV) human papillomavirus, influenza, parainfluenza, respiratory syncytial virus, all adenoviruses, and rhinovirus, CMV retinitis, AIDS, ARDS, immunologically tolerated Systemic viral diseases affecting patients (AIDS or transplant patients), herpes simplex (HSV-1), genital herpes (HSV-2), hepatitis (A) B or C, or HSV-6), genital warts (human papillomavirus) ), Infectious mononucleosis and Lymphoma (EBV), Herpes Zoster (Varicerazostar), Pericarditis (Coxsackievirus), Influenza, Cold and Flu (Rhinovirus and Adenovirus), Cachexia Associated with HIV Infection, Cachexia Associated with EBV Infection , HIV, EBV and HTLV-related malignancies (Kaposi's sarcoma and lymphoma), AIDS-related opportunistic infections (PCP, MAI), prevention of opportunistic infections in AIDS patients, and complex diseases thereof.
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US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
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US5354756A (en) * 1993-01-12 1994-10-11 Cell Therapeutics, Inc. Olefin-substituted long chain xanthine compounds
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