【発明の詳細な説明】
放出制御性のアルミニウム含有蝕薬製剤
発明の分野
本発明は、少なくとも一つのアルミニウム化合物を含有する制酸性及び／又は
収れん性及び吸収性医薬製剤並びにこのような製剤の製造方法に関する。
発明の背景
胃十二指腸部においては、塩酸、ペプシン、胆汁酸、リゾレシチン、ニコチン
、アルコール、ストレス、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）な
どの防御及び攻撃因子の平衡異常により、潰瘍などの各種病原性状態が生じる。
潰瘍及び前潰瘍性過酸症の治療に用いられる制酸性製剤の多くは、アルミニウム
化合物を含有する。しかし、アルミニウムが、生体に取り込まれ、吸収されると
、骨軟化症、骨ジストロフィー、神経障害、アルツハイマー病などが起きること
がある。これらの欠点については、C.GitzingerによりFortschritte der Medizi
n，105，3/Suppl．19/，1987；及びW．Kurtzにより同上105，5/Suppl．19/，198
7に記載されている。
EP-Al-220,849によると、アルミニウム吸収とそれにより望ましくない副作用
が発生する確率は、アルミニウムに基づく （例えば、水酸化アルミニウム、マ
グネシウム−アルミニウム−水和物、マガルドレートなど）液体製剤（経口懸濁
液）における最終ｐＨが、細胞保護作用を示すpH２．２０−３．２５に低下する
ことによって、増大する。
US-A-4,704,278によると、一部にはコロイドの見地から、また一部には作用を
速やかに開始させるために加えられる有意な量のクエン酸塩が、系に含まれる場
合に同じ結果が得られる。クエン酸イオンなどの、アルミニウム化合物の溶解性
を増大させる全ての因子により、アルミニウム吸収の危険も増大する。
US-A-4,639,362記載の方法は、アルミニウム含有量が通常の制酸性処方物より
も低いマガルドレートなどのように、アルミニウム成分とマグネシウム分子を組
み合わせることを提唱している。一方、マグネシウム含有量が高いと、望ましく
ない緩下作用が生じることがある。
したがって、本発明の目的は、患者の体内におけるアルミニウム吸収と関連し
た欠点のない、制酸性及び／又は収れん性及び吸収性医薬製剤を提供することで
ある。本発明の別の目的は、制酸性及び／又は収れん性及び吸収性化合物を持続
的に放出する医薬製剤を提供することに関する。
発明の概要
これらの目的は、ある種の巨大分子ヒドロコロイド及び水溶性及び／又は水不
溶性リン酸塩化合物を、互いに存在させることにより水性媒質における吸収性ア
ルミニウムの溶解性が有意に低下するか、又は完全に阻害される、との驚くべき
新たな知見に基づく本発明の方法により達成される。
膨潤能の制限された少なくとも一つのヒドロコロイド及び少なくとも一つの水
溶性及び／又は水不溶性リン酸塩化合物との混合物中で、アルミニウム化合物を
適用及び処理した場合に、この現象、す
なわちヒドロコロイドの膨潤により胃液との接触によるアルミニウム放出が制限
又は阻害されることが、全ての場合、つまり、錠剤、及び懸濁液製剤において観
察された。この膨潤能の制限は、ｐＨ及びＡｌ3+の存在により影響を受け、粘度
測定により、その各種ヒドロコロイドを特徴づけることができる。通常は、以下
に実施例として示すように、ヒドロコロイドの約１０％が、実際に膨潤する。
本発明の原理は、ヒドロコロイドの膨潤メカニズムにより制御されるリン酸塩
送達システムである。
図面の簡単な記載
図１においては、左上の長方形は、マガルドレートの例を示す。胃液中の過剰
の酸（ＡＣ）は、ＯＨ-流により中和される。その結果生じるＡｌ3+流が、リン
酸塩Ｐ及び膨潤した（矢印Ｂ）ヒドロコロイドＨＹに結合して、リン酸塩／ヒド
ロコロイド／アルミニウム系（ＰＨＡＳ）となる。リン酸塩／ヒドロコロイド系
（Ｐ＋ＨＹ）は、図２に示すように（点線の左：胃ＳＴ；点線の右：陽ＩＮ）、
一部は、胃内のｐＨ値の変動により影響される振動反応メカニズムを介して、一
部は、アルミニウムをヒドロコロイドに、有利には、架橋ポリマーに結合させる
ことによって、アルミニウムの溶解及び結合を制御する。
図３は、水酸化アルミニウム及びリン酸アルミニウムの溶解性の有意な相違に
一部基づき；また、一部はアルミニウムを結合し、ヒドロコロイドの膨潤により
活性化されるヒドロコロイド−リン酸塩系の機能に基づいたアルミニウム補捉の
原理を示す。記載したアルミニウム補捉系は、胃（ＳＴ）の酸性ｐＨにおいては
、アルミ
ニウム化合物の酸中和能を低下させないが、より高いｐＨでは、胃（ＳＴ）及び
十二指腸（腸（ＩＮ）、図２を参照）からのアルミニウム吸収を阻害する。
図４は、ｐＨ電位差滴定から得られた実験結果により、制御メカニズムの機能
を示すものである。０．０１MのＨＣｌ溶液（pH＝２）５００mlを、数種の成分
（ＡｌＣｌ3、膨潤能の制限されたヒドロコロイドとしてニムセル（Nymcel）Ｚ
ＳＢ１０(R)、ＮａＨ2ＰＯ4・２水和物）の存在下で、１．０MのＮａＯＨにより
滴定した場合、電位差測定曲線が異なる。曲線１は、０．０１mol ＡｌＣｌ3を
含有する０．０１NのＨＣｌ溶液５００mlを示し；曲線２は、０．０１mol Ａｌ
Ｃｌ3及び０．００１mol ＮａＨ2ＰＯ4を含有する０．０１NのＨＣｌ溶液５００
mlを示し；曲線３は、０．０１mol ＡｌＣｌ3及びニムセルＺＳＢ−１０の１ｇ
を含有する０．０１N ＨＣｌ溶液５００mlを示し；図４は、０．０１mol ＡｌＣ
ｌ3、ニムセルＺＳＢ−１０の１ｇ及び０．００１mol ＮａＨ2ＰＯ4を含有する
０．０１NのＨＣｌ溶液５００mlを示す。電位差測定曲線の屈曲点は、ＡｌＣｌ3
−ヒドロコロイド−リン酸塩成分の場合、はるかに低いアルカリ消費量である。
ヒト男性被験者の生体内（in vivo）による実験データにより、アルミニウム
吸収の低下が証明された（表１）：本発明による混合物は、膨潤能の制限された
水膨潤性化合物を、まず水で膨潤させ、その後、アルミニウム化合物１００重量
部、少なくとも一つのリン酸塩化合物２−１５０重量部及び少なくとも一つの補
助剤からなる
群の少なくとも一つからなる粉体をそれと混合するか、又はそれに包埋すること
によって調製してもよい。ヒドロコロイドをリン酸塩化合物と適当に組み合わせ
ることによって、所望の持続性放出効果が得られる。
一方、この成分を乾燥状態で混合し、それにより膨潤及び持続性放出が消化系
で起きる錠剤製剤を調製してもよい。一方、最終混合物を懸濁剤にするか、又は
カプセルに充填してもよい。
アルミニウム化合物は、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシナート（ア
ミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム水和物、USP XXII p.445）、アルミニウムナ
トリウムトリシリカート、アルミニウムヒドロキシカルボナート（ジヒドロキシ
アルミニウムナトリウムカルボナート、USP XXII p.447）、塩基性アルミニウム
カルボナートゲル（USP XXII p.50）、リン酸アルミニウム（USP XXII p.53）、
アルミニウムマグネシウムシリカート（B.P.）、天然又は合成のアルミニウム含
有化合物及びマグネシウム含有化合物、好ましくはアルミニウムマグネシウムヒ
ドロキシカルボナート（ヒドロタルサイト（hydrotalcite））及びアルミニウム
マグネシウムヒドロキシスルファート（マガルドレート）などの広範囲の無機及
び有機塩又は錯体化合物から選択してもよい。
水膨潤性化合物は、セルロースグリコール酸、デンプングリコール酸、ポリア
クリル酸、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、アルギン酸（ポリマンヌロン酸
、USNF XVII）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸カルシウム（ＢＰＣ）、ア
ルギン酸ナトリウム（USNF XVII）、カルボポール（Carbopol）(R)９３４Ｐ（カ
ルボメール（carbomer）USNF XVII）、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（USNF XVII）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロース（carme
llose）、USP XXII）、カラゲナン（USNF XVII）、クロスカルメロースナトリウ
ム（USNF XVII，Ac-Di-Sol(R)）、架橋ポリビニルピロリドン（USNF XVII、ポリ
プラスドン（Polyplasdone）ＸＬ(R)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（USP XXII）、低置換グレードのカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ニムセルＺＳＢ−１０）、デンプングリコール酸ナトリウ
ム（USNF XVII、プリモジェル（Primojel）(R)）、トラガカント（USNF XVII）
、キサンタンガム（USNF XVII）からなる群より選択してもよい。
リン酸塩化合物は、一、二及び三塩基性リン酸カルシウム；一、二及び三塩基
性リン酸マグネシウム；一及び二塩基性リン酸ナトリウム；一及び二塩基性リン
酸カリウム；グリセロリン酸一及び二カルシウムからなる群より選択してもよい
。
補助剤は、デンプン、ミクロセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩
壊剤；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの錠剤形成剤；
サッカロース、グルコース、サッカリンナトリウム、ナトリウムシクラマート、
アスパルテームなどの甘味料；レモン、オレンジ及びカシスアロマなどの香料；
乳糖などの賦形剤であってもよい。
発明の詳細な説明
本発明を、以下の実施例により更に説明する。
実施例１
ヒドロタルサイト５００ｇ及び三塩基性リン酸カルシウム粉末（内相の成分）
７０ｇをホモジナイズした。架橋ポリビニルピロリドン９０ｇを水６０−７５ml
（湿式造粒に必要）により２時間膨潤させ、次に粉末混合物と混合し、混練した
。湿った塊を開口部１．４mmのふるいを通過させることによって造粒した。顆粒
を乾燥して水分含有率２．５％とし、次に、開口部０．８mmのふるいを通過させ
て再造粒した。架橋ポリビニルピロリドン１０ｇ、タルク
２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇ（外相の粉体成分）を開口部０．３
２mmのふるいを通過させ、乾燥顆粒と混合した。混合物を圧縮して平均重量０．
７ｇの錠剤１，０００錠を得た。
実施例２
以下の成分（平均重量０．７５ｇの錠剤１，０００錠）を用い、実施例１と同
様の操作を行った：
内相：アルミニウムヒドロキシカルボナート ６００ｇ
三塩基性リン酸マグネシウム ３４ｇ
低置換グレードのカルボキシメチルセルロース
ナトリウム １０ｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ(R)） １０ｇ
水 ８０−１００ml
外相：馬鈴薯ショデンプン（崩壊剤） ５０ｇ
タルク ２４ｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｇ
ニムセルＺＳＢ １０ １０ｇ
実施例３
以下の成分（平均重量１．３ｇの錠剤１，０００錠）を用い、実施例１と同様
の操作を行った：
内相：マガルドレート ７５０ｇ
二塩基性リン酸カルシウム ４５０ｇ
ニムセルＺＳＢ １０ ２７３ｇ
水 ８０−１００ml
外相：ステアリン酸マグネシウム ２５ｇ
ニムセルＺＳＢ １０ ２００ｇ
水 ８０−１００ml
実施例４
以下の成分（平均重量１．５ｇの錠剤１，０００錠）を用い、実施例１と同様
の操作を行った：
内装：水酸化アルミニウム ３７５ｇ
三塩基性リン酸カルシウム １００ｇ
ニムセルＺＳＢ １０ ２００ｇ
水 ８０−１００ml
外相：微結晶セルロース
（アビセル（Avicel） ＰＨ １０２(R)） ８２５ｇ
実施例５
二層の錠剤を形成した以外は、以下の成分（平均重量１．５ｇの錠剤１，００
０錠）を用いて、実施例４と同様の操作を行った。制酸性の活性成分を、第一層
として圧縮し、その上に、その他の成分及び微結晶セルロースを含有する第二層
を圧縮した：
第一層：水酸化アルミニウム ３７５ｇ
微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） ４００ｇ
第二層：ニムセルＺＳＢ １０ ２００ｇ
三塩基性リン酸カルシウム １００ｇ
水 ８０−１００ml
微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） ４２５ｇ
実施例６
三層の錠剤を形成した以外は、以下の成分（平均重量１．５ｇの錠剤１，００
０錠）を用いて実施例４と同様の操作を行った：
第一層：水酸化アルミニウム ３７５ｇ
微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） ４００ｇ
第二層：ニムセルＺＳＢ １０ ２００ｇ
微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） ２５０ｇ
水 ８０−１００ml
第三層：三塩基性リン酸カルシウム １００ｇ
微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） １７５ｇ
実施例７
リン酸塩化合物の粒子を、その上に、エウドラギット（Eudragit）Ｌ１００−
５５のイソプロパノール溶液を噴霧（そして、その後乾燥する）することによっ
て被覆した以外は、以下の成分（平均重量１．５ｇの錠剤１，０００錠）を用い
て実施例４と同様の操作を行った：
内相（アルミニウム）：
水酸化アルミニウム ３７５ｇ
内相（リン酸塩）
三塩基性リン酸カルシウム １００ｇ
コーティング：
エウドラギットＬ １００−５５ ７．５ｇ
イソプロパノール ６０ｇ
ニムセルＺＳＢ １０ ２００ｇ
水 ８０−１００ml
外相： 微結晶セルロース
（アビセルＰＨ １０２） ８２５ｇ
実施例８
三塩基性リン酸カルシウムを酢酸フタル酸セルロース４．５ｇをアセトン３０
mlに溶解した溶液で被覆した以外は、実施例７と同様の操作を行い同様の組成物
を得た。
実施例９
以下の組成を有する、制酸性懸濁液１，０００mlを調製した：
マガルドレート ２００ｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ５０ｇ
三塩基性リン酸カルシウム ７５ｇ
三塩基性リン酸マグネシウム ７５ｇ
ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース４０００ １２ｇ
メチルパラベン １０ｇ
アルコール １０ｇ
水（脱イオン化） １０００mlとした。
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを粘度増加剤ＨＰＭＣ４０００（粘度４，０００cP）の２
％溶液中で膨潤し；次に、各種粉体成分の均一混合物をその中に懸濁した。最後
に、抗微生物性保存剤（メチルパラベン）のアルコール溶液を加えた。
実施例１０
組成が以下のように異なる以外は、実施例９の操作を繰り返し
た：
水酸化アルミニウム １００ｇ
アルギン酸 １４０ｇ
一塩基性リン酸ナトリウム １４０ｇ
ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース４０００ １２ｇ
プロピルパラベン ２．５ｇ
メチルパラベン ２．５ｇ
アルコール １０ｇ
水（脱イオン化） １０００mlとした。
まず、アルギン酸を一塩基性リン酸ナトリウムを含有する酸性ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース溶液に膨潤させて、制限された膨潤形態のヒドロコロイド
を製造した。
実施例１１
１，０００カプセル用に、以下の粉体成分：
水酸化アルミニウム ２５０ｇ
一塩基性リン酸ナトリウム １００ｇ
アルギン酸 １００ｇ
を混合し、乾燥状態でか、又は水を加えついで乾燥することにより造粒し；次に
、アエロシル（Aerosil）Ｒ９７２(R)潤滑剤０．５ｇを、乾燥粒子と混合した。
混合物の一部０．４０−０．４５ｇを、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例１２
制酸性及び収れん性作用を有する錠剤製剤を、１，０００錠用に以下の組成に
より処方化した：
水酸化アルミニウム ５００ｇ
アルミニウムグリシナート ５００ｇ
セルロースグリコール酸 ２５０ｇ
カルボポール９３４Ｐ ２５ｇ
三塩基性リン酸マグネシウム １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２３ｇ
アエロシル Ｒ９７２ ２ｇ
通常の方法により、実施した：セルロースグリコール酸をカルボポール９３４
Ｐ溶液中で膨潤した。この液体を粉体混合物の湿式造粒に用いた。錠剤製剤は、
実施例１に記載したように形成した。Detailed Description of the Invention
Controlled-release aluminum-containing drug formulation
Field of the invention
The present invention provides an antacid and / or an antacid containing at least one aluminum compound.
It relates to astringent and absorbable pharmaceutical preparations and a method for producing such preparations.
BACKGROUND OF THE INVENTION
In the gastroduodenal area, hydrochloric acid, pepsin, bile acid, lysolecithin, nicotine
, Alcohol, stress, Helicobacter pylori
The imbalance of defense and attack factors results in various pathogenic conditions such as ulcers.
Many of the antacid preparations used to treat ulcers and preulcer hyperacidity are aluminum.
Contains a compound. However, when aluminum is taken up and absorbed by the living body,
, Osteomalacia, bone dystrophy, neuropathy, Alzheimer's disease, etc.
There is. For these shortcomings, see C. Gitzinger in Fortschritte der Medizi.
n, 105, 3 / Suppl. 19 /, 1987; and W. Kurtz, ibid. 105, 5 / Suppl. 19 /, 198
It is described in 7.
According to EP-Al-220,849, aluminum absorption and therefore unwanted side effects
The probability of occurrence is based on aluminum (for example, aluminum hydroxide,
Liquid formulation (oral suspension) such as gnesium-aluminum hydrate and magaldrate
Final pH in liquid) decreases to pH 2.20-3.25, which exhibits cytoprotective action
It will increase.
According to US-A-4,704,278 partly in terms of colloids and partly in action.
If the system contains a significant amount of citrate added to get it started quickly.
The same result is obtained. Solubility of aluminum compounds such as citrate
All factors that increase the increase the risk of aluminum absorption.
According to the method described in US-A-4,639,362, the aluminum content is higher than that of a normal antacid formulation.
The aluminum component and magnesium molecule are combined like the low Magaldrate.
Advocating to make a match. On the other hand, a high magnesium content is desirable
No laxative effects may occur.
Therefore, the object of the present invention relates to the absorption of aluminum in the body of a patient.
By providing an antacid and / or astringent and absorbable pharmaceutical formulation without
is there. Another object of the invention is to maintain antacid and / or astringent and absorbent compounds.
It relates to the provision of a pharmaceutical formulation which is releasable.
Summary of the invention
These objectives include certain macromolecular hydrocolloids and water-soluble and / or water-immiscible substances.
The presence of the soluble phosphate compounds in the presence of one another allows the absorbent salts in an aqueous medium to be absorbed.
Surprisingly, the solubility of luminium is significantly reduced or completely inhibited
This is achieved by the method of the present invention based on new findings.
At least one hydrocolloid with limited swelling capacity and at least one water
The aluminum compound in a mixture with a soluble and / or water-insoluble phosphate compound
When applied and processed, this phenomenon
That is, swelling of hydrocolloids limits aluminum release upon contact with gastric juice
Or inhibition is observed in all cases, i.e. in tablets and suspension formulations.
Was perceived. This swelling capacity is limited by pH and Al.3+Affected by the presence of viscosity
By measurement, the various hydrocolloids can be characterized. Usually,
As shown by way of example in about 10% of the hydrocolloids actually swell.
The principle of the present invention is that phosphate controlled by the swelling mechanism of hydrocolloids.
Is a delivery system.
Brief description of the drawings
In FIG. 1, the upper left rectangle shows an example of a magaldrate. Excess in gastric juice
Acid (AC) is OH-It is neutralized by the flow. The resulting Al3+The flow is Rin
Bound to the acid salt P and the swollen (arrow B) hydrocolloid HY
It is a colloid / aluminum system (PHAS). Phosphate / hydrocolloid system
(P + HY) is as shown in FIG. 2 (left of dotted line: stomach ST; right of dotted line: positive IN),
Some are mediated by oscillatory response mechanisms that are affected by variations in pH in the stomach.
Part binds aluminum to the hydrocolloid, advantageously to the crosslinked polymer
This controls the melting and binding of aluminum.
Figure 3 shows the significant difference in solubility between aluminum hydroxide and aluminum phosphate.
Based in part; and also in part by binding aluminum, due to swelling of hydrocolloids
Of aluminum capture based on the function of activated hydrocolloid-phosphate system
Show the principle. The aluminum trapping system described is not suitable for the acidic pH of the stomach (ST).
,Aluminum
It does not reduce the acid-neutralizing ability of the nickel compounds, but at higher pH the stomach (ST) and
Inhibits aluminum absorption from the duodenum (intestine (IN), see Figure 2).
Figure 4 shows the function of the control mechanism from the experimental results obtained from pH potentiometric titration.
Is shown. 500 ml of 0.01 M HCl solution (pH = 2) was added to several components.
(AlCl3, Nymcel Z as a hydrocolloid with limited swelling capacity
SB10(R), NaH2POFour-In the presence of dihydrate) with 1.0 M NaOH
The potentiometric curves are different when titrated. Curve 1 is 0.01 mol AlCl3To
Shown is 500 ml of 0.01 N HCl solution containing; curve 2 is 0.01 mol Al
Cl3And 0.001 mol NaH2POFour0.01N HCl solution containing 500
ml is shown; curve 3 is 0.01 mol AlCl3And 1 g of Nimcell ZSB-10
500 ml of 0.01N HCl solution containing;
l3, Nymcel ZSB-10 and 0.001 mol NaH2POFourContains
Shows 500 ml of 0.01 N HCl solution. The bending point of the potential difference measurement curve is AlCl3
In the case of the hydrocolloid-phosphate component, the alkali consumption is much lower.
Based on in vivo experimental data from human male subjects, aluminum
Decreased absorption was demonstrated (Table 1): the mixtures according to the invention have a limited swelling capacity.
The water-swellable compound is first swollen with water, and then 100 parts by weight of the aluminum compound
Parts, at least one phosphate compound 2-150 parts by weight and at least one supplement
Consists of auxiliaries
Mixing with or embedding in it a powder consisting of at least one of the groups
It may be prepared by Proper combination of hydrocolloids with phosphate compounds
The desired sustained release effect is thereby obtained.
On the other hand, the ingredients are mixed in a dry state, which results in swelling and sustained release in the digestive system.
You may prepare the tablet formulation which occurs in. On the other hand, make the final mixture a suspending agent, or
It may be filled in a capsule.
Aluminum compounds include aluminum hydroxide and aluminum glycinate (acetic acid).
Minoacetic acid dihydroxyaluminum hydrate, USP XXII p.445), aluminum
Thorium trisilicate, aluminum hydroxycarbonate (dihydroxy
Aluminum sodium carbonate, USP XXII p.447), basic aluminum
Carbonate gel (USP XXII p.50), aluminum phosphate (USP XXII p.53),
Aluminum magnesium silicate (B.P.), natural or synthetic aluminum
Organic compounds and magnesium-containing compounds, preferably aluminum magnesium
Droxycarbonate (hydrotalcite) and aluminum
A wide range of inorganic substances such as magnesium hydroxysulfate (magaldrate)
And organic salts or complex compounds.
Water-swellable compounds include cellulose glycolic acid, starch glycolic acid, polyacetic acid.
Acrylic acid, acrylic acid-methacrylic acid copolymer, alginic acid (polymannuronic acid
, USNF XVII), polyvinylpyrrolidone, calcium alginate (BPC),
Sodium Ruginate (USNF XVII), Carbopol(R)934P (mosquito
Carbomer USNF XVII), carboxymethyl cellulose calcium
(USNF XVII), Sodium carboxymethyl cellulose (carmerose (carme
llose), USP XXII), carrageenan (USNF XVII), croscarmellose sodium
(USNF XVII, Ac-Di-Sol(R)), Cross-linked polyvinylpyrrolidone (USNF XVII, poly
Plasdone (Polyplasdone) XL(R)), Hydroxypropyl methylcellulose
(USP XXII), low substitution grade carboxymethylce
Lululose sodium (Nimcel ZSB-10), sodium starch glycolate
Mu (USNF XVII, Primojel)(R)), Tragakant (USNF XVII)
, Xanthan gum (USNF XVII).
The phosphate compounds are monobasic, dibasic and tribasic calcium phosphates; monobasic, dibasic and tribasic.
-Basic magnesium phosphate; mono- and dibasic sodium phosphate; mono- and dibasic phosphorus
Potassium acid; may be selected from the group consisting of mono- and dicalcium glycerophosphate
.
Auxiliary agents include starch, microcellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, etc.
Disintegrants; Lubricants, eg tablet forming agents such as talc, magnesium stearate;
Saccharose, glucose, saccharin sodium, sodium cyclamate,
Sweeteners such as aspartame; flavors such as lemon, orange and cassis aroma;
It may be an excipient such as lactose.
Detailed Description of the Invention
The invention will be further described by the following examples.
Example 1
Hydrotalcite 500g and tribasic calcium phosphate powder (inner phase component)
70 g was homogenized. Crosslinked polyvinylpyrrolidone 90g water 60-75ml
Swell for 2 hours (required for wet granulation), then mix with powder mixture and knead
. The wet mass was granulated by passing it through a sieve with a 1.4 mm opening. Granule
To a water content of 2.5% and then passed through a sieve with 0.8 mm opening.
And re-granulated. Cross-linked polyvinyl pyrrolidone 10g, talc
20 g of magnesium stearate and 10 g of magnesium stearate (the powder component of the outer phase) are added to the opening 0.3
It was passed through a 2 mm sieve and mixed with dry granules. The mixture is compressed to an average weight of 0.
7 g of 1000 tablets were obtained.
Example 2
The same components as in Example 1 were prepared using the following ingredients (1,000 tablets having an average weight of 0.75 g).
I did the following:
Internal phase: Aluminum hydroxycarbonate 600g
Tribasic magnesium phosphate 34g
Low substitution grade carboxymethyl cellulose
Sodium 10g
Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium
(Ac-Di-Sol(R)) 10g
80-100 ml water
Foreign phase: potato starch starch (disintegrant) 50g
Talc 24g
Magnesium stearate 12g
Nimcell ZSB 10 10g
Example 3
Same as Example 1 using the following ingredients (1,000 tablets with an average weight of 1.3 g)
Did the operation:
Internal phase: Magaldrate 750g
Dibasic calcium phosphate 450g
Nimcell ZSB 10 273g
80-100 ml water
Outer phase: Magnesium stearate 25g
Nimsel ZSB 10 200g
80-100 ml water
Example 4
Same as Example 1 using the following ingredients (1,000 tablets with an average weight of 1.5 g)
Did the operation:
Interior: Aluminum hydroxide 375g
Tribasic calcium phosphate 100g
Nimsel ZSB 10 200g
80-100 ml water
External phase: Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102(R)) 825g
Example 5
The following ingredients were used, except that a bilayer tablet was formed (tablet 100 with an average weight of 1.5 g
The same operation as in Example 4 was performed using 0 tablets. Anti-acid active ingredient, first layer
Second layer compressed as and containing on it other ingredients and microcrystalline cellulose
Compressed:
First layer: Aluminum hydroxide 375 g
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 400g
Second layer: Nimcell ZSB 10 200g
Tribasic calcium phosphate 100g
80-100 ml water
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 425g
Example 6
The following ingredients were used except that a three-layer tablet was formed (tablet 100 with an average weight of 1.5 g.
The same procedure as in Example 4 was performed using (0 tablets):
First layer: Aluminum hydroxide 375 g
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 400g
Second layer: Nimcell ZSB 10 200g
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 250g
80-100 ml water
Third layer: tribasic calcium phosphate 100 g
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 175g
Example 7
Particles of the phosphate compound, on top of which Eudragit L100-
By spraying (and then drying) 55 solutions of isopropanol
The following ingredients (1,000 tablets with an average weight of 1.5 g) were used, except for coating
And the same procedure as in Example 4 was performed:
Internal phase (aluminum):
Aluminum hydroxide 375g
Internal phase (phosphate)
Tribasic calcium phosphate 100g
coating:
Eudragit L 100-55 7.5g
Isopropanol 60g
Nimsel ZSB 10 200g
80-100 ml water
Outer phase: Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 102) 825g
Example 8
Tribasic calcium phosphate 4.5 g cellulose acetate phthalate 4.5 g acetone 30
Same composition as in Example 7, except for coating with a solution dissolved in ml.
Got
Example 9
1,000 ml of antacid suspension was prepared with the following composition:
Magaldrate 200g
Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium
(Ac-Di-Sol) 50g
Tribasic calcium phosphate 75g
Tribasic magnesium phosphate 75g
Hydroxy-propylmethylcellulose 4000 12g
Methylparaben 10g
Alcohol 10g
Water (deionized) 1000 ml.
Ac-Di-Sol is a viscosity increasing agent HPMC4000 (viscosity 4,000 cP) 2
% Solution swelled; then a homogeneous mixture of various powder components was suspended therein. last
To this was added an alcoholic solution of antimicrobial preservative (methylparaben).
Example 10
The procedure of Example 9 was repeated except that the composition was different as follows:
Was:
Aluminum hydroxide 100g
Alginic acid 140g
Monobasic sodium phosphate 140g
Hydroxy-propylmethylcellulose 4000 12g
Propyl paraben 2.5g
Methylparaben 2.5g
Alcohol 10g
Water (deionized) 1000 ml.
First, alginic acid was added to the acidic hydroxypro-containing monobasic sodium phosphate.
Hydrocolloids with limited swelling morphology by swelling in pill methylcellulose solution
Was manufactured.
Example 11
The following powder ingredients for 1,000 capsules:
Aluminum hydroxide 250g
Monobasic sodium phosphate 100g
Alginic acid 100g
Granulate by mixing and drying, or by adding water and then drying;
, Aerosil R972(R)0.5 g of lubricant was mixed with dry particles.
A 0.40-0.45 g portion of the mixture was filled into hard gelatin capsules.
Example 12
A tablet formulation with anti-acidity and astringent action was prepared with the following composition for 1,000 tablets.
More formulated:
Aluminum hydroxide 500g
Aluminum glycinate 500g
Cellulose glycolic acid 250g
Carbopol 934P 25g
Tribasic magnesium phosphate 100g
Magnesium stearate 23g
Aerosil R972 2g
Carried out by conventional methods: Cellulose Glycolic Acid Carbopol 934
Swelled in P solution. This liquid was used for wet granulation of the powder mixture. The tablet formulation is
Formed as described in Example 1.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９５年５月３１日
【補正内容】
請求の範囲
１．制酸性及び／又は収れん性及び吸収作用を有する、少なくとも一つのアルミ
ニウム化合物、少なくとも一つの水膨潤性化合物及び少なくとも一つのリン酸塩
化合物を含有する医薬製剤を製造する方法であって、水膨潤性化合物２−３００
重量部、好ましくは２０−１５０重量部を、水２−５０重量部で、好ましくは約
２時間膨潤させ、そして該少なくとも一つのアルミニウム化合物１００重量部及
び該少なくとも一つのリン酸塩化合物２−１５０重量部、好ましくは２０−７５
重量部からなる混合物を、膨潤した化合物に加え、次いで混合することを特徴と
する方法。
２．少なくとも一つの該水膨潤性化合物が、制限された膨潤能を有し、好ましく
は、セルロースグリコール酸、デンプングリコール酸、アルギン酸、アルギン酸
カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナト
リウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換グレードのカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
３．少なくとも一つの水膨潤性化合物が、ポリアクリル酸、アクリル酸−メタク
リル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、カルボメール
、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロース）、カラゲナン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント及びキサンタンガムからなる群
より選択されることを特徴とする、少なくとも二つの水膨潤性化合物を用いる請
求の範囲第１又は２項記載の方法。
４．該アルミニウム化合物が、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシナート
（アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム水和物）、アルミニウムナトリウムトリ
シリカート、アルミニウムヒドロキシカルボナート（ジヒドロキシアルミニウム
ナトリウムカルボナート）、塩基性アルミニウムカルボナートゲル、リン酸アル
ミニウム、アルミニウムマグネシウムシリカート並びにアルミニウムマグネシウ
ムヒドロキシカルボナート（ヒドロタルサイト）及びアルミニウムマグネシウム
ヒドロキシスルファート（マガルドレート）などの天然又は合成のアルミニウム
含有化合物及びマグネシウム含有化合物からなる群より選択されることを特徴と
する前出の請求の範囲のいずれか１項記載の方法。
５．該リン酸塩が、一、二及び三塩基性リン酸カルシウム；一、二及び三塩基性
リン酸マグネシウム；一及び二塩基性リン酸ナトリウム；一及び二塩基性リン酸
カリウム；並びにグリセロリン酸一及び二カルシウムからなる群より選択される
ことを特徴とする前出の請求の範囲のいずれか１項記載の方法。
６．該リン酸塩化合物の粒子を、該リン酸塩化合物１００重量部当り、持続放出
性コーティング剤２．５−１５重量部により被覆することを特徴とする前出の請
求の範囲のいずれか１項記載の方法。
７．錠剤形成用賦形剤、希釈剤、甘味料及び香料からなる群より選択される少な
くとも一つの補助剤を、混合物中に更に加えることを特徴とする前出の請求の範
囲のいずれか１項記載の方法。
８．混合物を造粒、乾燥し、次いで好ましくは、圧縮して錠剤とするか、又はカ
プセルに充填することを特徴とする前出の請求の範囲
のいずれか１項記載の方法。
９．混合物を、水性懸濁剤に製剤化することを特徴とする特許請求の範囲第１〜
７項のいずれか１項記載の方法。
１０．制酸性及び／又は収れん性及び吸収作用を有する、少なくとも一つのアル
ミニウム化合物、少なくとも一つの水膨潤性化合物及び少なくとも一つの生理学
的に許容しうるリン酸塩化合物を含有する医薬製剤であって、該製剤が、好まし
くは請求の範囲第１項記載の方法により得られる製剤であり、制酸性及び／又は
収れん性及び吸収性化合物の胃への持続的放出及び胃腸管によるアルミニウムイ
オンの吸収阻害するために、該少なくとも一つのアルミニウム化合物１００重量
部及び該少なくとも一つのリン酸塩化合物２−１５０重量部、好ましくは２０−
７５重量部を、該少なくとも一つの水膨潤性化合物の水膨潤部２−３００重量部
、好ましくは２０−１５０重量部に包埋することを特徴とする医薬製剤。
１１．水膨潤性化合物が、ヒドロコロイド、合成重合体及び天然重合体からなる
群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の医薬製剤。
１２．少なくとも一つの水膨潤性化合物が、制限された膨潤能を有し、好ましく
は、セルロースグリコール酸、デンプングリコール酸、アルギン酸、アルギン酸
カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナト
リウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換グレードのカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される
ことを特徴とする請求の範囲第１０又は１１項記載の医薬製
剤。
１３．少なくとも一つの水膨潤性化合物が、ポリアクリル酸、アクリル酸−メタ
クリル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、カルボメー
ル、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロース）、カラゲナン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント及びキサンタンガムからなる
群より選択されることを特徴とする、少なくとも二つの水膨潤性化合物を有する
、請求の範囲第１０〜１２項のいずれか１項記載の医薬製剤。
１４．該アルミニウム塩が、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシナート（
アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム水和物）、アルミニウムナトリウムトリシ
リカート、アルミニウムヒドロキシカルボナート（ジヒドロキシアルミニウムナ
トリウムカルボナート）、塩基性アルミニウムカルボナートゲル、リン酸アルミ
ニウム、アルミニウムマグネシウムシリカート並びにアルミニウムマグネシウム
ヒドロキシカルボナート（ヒドロタルサイト）及びアルミニウムマグネシウムヒ
ドロキシスルファート（マガルドレート）などの天然又は合成のアルミニウム含
有化合物及びマグネシウム含有化合物からなる群より選択されることを特徴とす
る請求の範囲第１０〜１３項のいずれか１項記載の医薬製剤。
１５．該リン酸塩化合物が、一、二及び三塩基性リン酸カルシウム；一、二及び
三塩基性リン酸マグネシウム；一及び二塩基性リン酸ナトリウム；一及び二塩基
性リン酸カリウム；並びにグリセロリン酸一及び二カルシウムからなる群より選
択されることを特徴とする請求の範囲第１０〜１４項のいずれか１項記載の医薬
製剤。
１６．該リン酸塩化合物の粒子を、該リン酸塩化合物１００重量部当り、持続放
出性コーティング剤２．５−１５重量部により被覆することを特徴とする請求の
範囲第１０〜１５項のいずれか１項記載の医薬製剤。
１７．錠剤形成用賦形剤、希釈剤、甘味料及び香料からなる群より選択される少
なくとも一つの補助化合物を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１０〜１６
項のいずれか１項記載の医薬製剤。
１８．錠剤、懸濁剤、又はカプセルに充填された形であることを特徴とする請求
の範囲第１１〜１７項のいずれか１項記載の医薬製剤。
１９．特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項により製造された医薬製剤。[Procedure for Amendment] Patent Act Article 184-8, Paragraph 1
[Submission date] May 31, 1995
[Correction content]
The scope of the claims
1. At least one aluminum having antacid and / or astringency and absorption
Compounds, at least one water-swellable compound and at least one phosphate
A method for producing a pharmaceutical preparation containing a compound, comprising: a water-swellable compound 2-300
Parts by weight, preferably 20-150 parts by weight, with 2-50 parts by weight of water, preferably about
Swollen for 2 hours, and 100 parts by weight of said at least one aluminum compound and
And the at least one phosphate compound 2-150 parts by weight, preferably 20-75
Characterized in that a mixture consisting of parts by weight is added to the swollen compound and then mixed.
how to.
2. At least one said water-swellable compound has a limited swelling capacity, preferably
Is cellulose glycolic acid, starch glycolic acid, alginic acid, alginic acid
Calcium, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose nato
Lithium, cross-linked polyvinylpyrrolidone, low substitution grade carboxymethylcellulose
Selected from the group consisting of sodium sulphate and sodium starch glycolate
The method according to claim 1, wherein:
3. At least one water-swellable compound is polyacrylic acid, acrylic acid-methacryl
Lycolic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, carbomer
, Sodium carboxymethylcellulose (carmellose), carrageenan, hydr
Group consisting of loxypropyl methylcellulose, tragacanth and xanthan gum
A contract using at least two water-swellable compounds, characterized in that
The method according to claim 1 or 2.
4. The aluminum compound is aluminum hydroxide, aluminum glycinate
(Aminoacetic acid dihydroxyaluminum hydrate), sodium aluminum tri
Silicate, aluminum hydroxycarbonate (dihydroxyaluminum
Sodium carbonate), basic aluminum carbonate gel, al phosphate
Minium, aluminum magnesium silicate and aluminum magnesium
Muhydroxycarbonate (hydrotalcite) and aluminum magnesium
Natural or synthetic aluminum such as hydroxysulfate (magaldrate)
Characterized in that it is selected from the group consisting of a compound containing and a magnesium containing compound.
A method according to any one of the preceding claims.
5. The phosphate is monobasic, dibasic and tribasic calcium phosphate; monobasic, dibasic and tribasic
Magnesium phosphate; mono- and dibasic sodium phosphate; mono- and dibasic phosphoric acid
Potassium; and selected from the group consisting of mono- and dicalcium glycerophosphate
Method according to any one of the preceding claims, characterized in that
6. Sustained release of particles of the phosphate compound per 100 parts by weight of the phosphate compound
Of the above-mentioned contract, characterized in that it is coated with 2.5-15 parts by weight of a hydrophilic coating agent.
The method according to any one of claims.
7. A small amount selected from the group consisting of tablet forming excipients, diluents, sweeteners and flavors.
The scope of the preceding claims, characterized in that at least one auxiliary agent is further added in the mixture.
The method according to claim 1.
8. The mixture is granulated, dried and then preferably compressed into tablets or tablets.
Claims set forth above, characterized in that they are filled in
The method according to any one of 1.
9. The mixture is formulated into an aqueous suspension, and the mixture is formulated according to claims 1 to 3.
Item 7. The method according to any one of items 7.
10. At least one alkane with antacid and / or astringency and absorption
Minium compound, at least one water-swellable compound and at least one physiology
A pharmaceutical preparation containing a pharmaceutically acceptable phosphate compound, which preparation is preferred.
Or a formulation obtained by the method according to claim 1, wherein the antacid and / or
Sustained release of astringent and absorptive compounds to the stomach and aluminium by the gastrointestinal tract.
100% by weight of the at least one aluminum compound for inhibiting absorption of on
Parts and 2-150 parts by weight of the at least one phosphate compound, preferably 20-
75 parts by weight of water-swelling part of the at least one water-swelling compound 2-300 parts by weight
The pharmaceutical preparation is characterized in that it is embedded in 20 to 150 parts by weight.
11. Water-swellable compounds consist of hydrocolloids, synthetic polymers and natural polymers
11. The pharmaceutical preparation according to claim 10, which is selected from the group.
12. At least one water-swellable compound has a limited swelling capacity, preferably
Is cellulose glycolic acid, starch glycolic acid, alginic acid, alginic acid
Calcium, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose nato
Lithium, cross-linked polyvinylpyrrolidone, low substitution grade carboxymethylcellulose
Selected from the group consisting of sodium sulphate and sodium starch glycolate
The pharmaceutical product according to claim 10 or 11, characterized in that
Agent.
13. At least one water-swellable compound is polyacrylic acid, acrylic acid-meth
Acrylic acid copolymer, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, carbome
Le, sodium carboxymethyl cellulose (carmellose), carrageenan, hi
Consists of droxypropyl methylcellulose, tragacanth and xanthan gum
Having at least two water-swellable compounds, characterized in that they are selected from the group
The pharmaceutical preparation according to any one of claims 10 to 12.
14. The aluminum salt is aluminum hydroxide, aluminum glycinate (
Aminoacetic acid dihydroxyaluminum hydrate), aluminum sodium trishi
Rikat, aluminum hydroxycarbonate (dihydroxyaluminum
Thorium carbonate), basic aluminum carbonate gel, aluminum phosphate
Aluminum, aluminum magnesium silicate and aluminum magnesium
Hydroxycarbonate (hydrotalcite) and aluminum magnesium
Contains natural or synthetic aluminum such as droxysulfate (magaldrate)
Characterized by being selected from the group consisting of organic compounds and magnesium-containing compounds
The pharmaceutical preparation according to any one of claims 10 to 13.
15. The phosphate compound comprises mono-, di- and tri-basic calcium phosphates;
Tribasic magnesium phosphate; mono and dibasic sodium phosphate; mono and dibasic
Potassium phosphate; and mono- and dicalcium glycerophosphate
The drug according to any one of claims 10 to 14, which is selected.
Formulation.
16. The particles of the phosphate compound are continuously released per 100 parts by weight of the phosphate compound.
The coating composition is 2.5-15 parts by weight of the coating composition.
The pharmaceutical preparation according to any one of claims 10 to 15.
17． A small amount selected from the group consisting of tablet forming excipients, diluents, sweeteners and flavors.
Claims 10 to 16, characterized in that it further comprises at least one auxiliary compound.
The pharmaceutical preparation according to any one of paragraphs.
18. Claims characterized by being in the form of tablets, suspensions or capsules
The pharmaceutical preparation according to any one of items 11 to 17 in the range.
19. A pharmaceutical preparation produced according to any one of claims 1-9.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 33/08 9454−4Ｃ
33/10 9454−4Ｃ
33/42 9454−4Ｃ
47/04 Ｚ 7433−4Ｃ
47/24 Ｚ 7433−4Ｃ
47/32 Ｆ 7433−4Ｃ
47/36 Ｆ 7433−4Ｃ
47/38 Ｆ 7433−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 33/08 9454-4C 33/10 9454-4C 33/42 9454-4C 47/04 Z 7433-4C 47 / 24 Z 7433-4C 47/32 F 7433-4C 47/36 F 7433-4C 47/38 F 7433-4C (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR , IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MD , MG, MN, MW, NL, N O, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN