JPH08505628A

JPH08505628A - Peptide type cell adhesion inhibitor

Info

Publication number: JPH08505628A
Application number: JP6516421A
Authority: JP
Inventors: チャン，シュウ−ラン・エヌジー; カーダレリ，ピナ・エム; ロブル，トーマス・ジェイ
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1993-01-08
Filing date: 1994-01-07
Publication date: 1996-06-18
Also published as: CN1114961A; SG52262A1; WO1994015958A3; WO1994015958A2; CA2153228A1; EP0677060A1

Abstract

(57)【要約】内皮細胞への白血球の接着に加えてフィブロネクチンに関連する接着を含む、細胞接着を制御するのに有用である環状インテグリン受容体拮抗薬を開示する。また本化合物を合成し、検査し、製剤化し、そして治療薬として用いる方法をも開示するものである。 (57) [Summary] Disclosed are cyclic integrin receptor antagonists that are useful in controlling cell adhesion, including adhesion of leukocytes to endothelial cells as well as adhesion associated with fibronectin. Also disclosed are methods of synthesizing, testing, formulating, and using the compounds as therapeutic agents.

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド型細胞接着阻害薬関連出願との相互参照本出願は１９９２年１月２３日にＷＯ９２／００９９５として公開されたＰＣＴ出願と関連するものであり、ＷＯ９２／００９９５の記載内容は本出願に参考文献として組み込まれる。本発明の背景本発明の分野本発明は細胞接着制御作用をもつことを特徴とする新規環状ペプチドおよびペプチド様化合物に関するものである。関連技術の説明細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は組織の構造を維持し、細胞の移動、分化を促進する結合組織の主要構成成分である。これらの機能の一環としてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン、フオン・ヴィルブラント因子、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、テナシンのような細胞外マトリックス分子はin vitroで細胞接着を促進させることが見出されている。この接着相互作用は止血、血栓、創傷治癒、癌転移、免疫、炎症を含む一連の生物学的な過程に大きく関与している。フィブロネクチン（ＦＮ）は原型のＥＣＭ分子である。フィブロネクチン分子の主要な細胞結合部位は合成によりアルギニン・グリシン・アスパラギン酸すなわち単文字命名法ではＲＧＤのアミノ酸配列と再現されている。細胞接着を阻害或は促進するＲＧＤ配列を含むペプチドはこれまでにも報告されている。（米国特許No．4,589,881；4,661,111；4,517,686；4,683,291；4,57 8,079； 4,614,517；および4,792,525）グリシンをアラニンに置換、あるいはアスパラギン酸をグルタミン酸に置換、すなわちトリペプチドに１個のメチル基あるいはメチレン基を付加するといった小さな変換でもこれらの接着活性が失われる（Pierschbacher et al，PNAS，81 ，5985（1984））。最近、二番目のＦＮ細胞の結合領域が分子のＡ鎖の分岐した部位の何れか一方に存在することがわかっている。ＦＮにおける１０個のアミノ酸認識配列（ＧＰＥＩＬＤＶＰＳＴ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）は細胞と相互作用する部位であることが示されている（Wayn er et al.，J．Cell Biol.，109：1321（1989）；Guan et al.，Cell，60：53（ 1990））。ＦＮのこれらの部位を認識する受容体は非共有結合的に結合したαおよびβサブユニットの異なる二量体混合物からなるインテグリンと呼ばれる遺伝子スーパーファミリーに属する。通常のβサブユニットは特定のαサブユニットと結合して一定の特異性をもつ接着受容体を形成する。８種のβサブユニットがクローンされ、これまでにこれらの配列が明らかにされてきた。ＶＬＡファミリー（Very Late Activation Antigens）としてよく知られているβ₁サブファミリーはＦＮ、コラーゲンおよびラミニンのようなＥＣＭ分子と結合する。総説としてHynes ，Cell，48：549（1987）；Hemler，Annu．Rev．Immunol.，8：365（1990）を参照されたい。ＦＮの２個の特別に分れた結合部位との白血球の相互作用は２つの別個のインテグリンによって仲介される。ＲＧＤ部位はインテグリンα５β１によって認識される。一方、ＥＩＬＤＶ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）はα４β１によって認識される（Pytela et al.，Cel l，40；191（1985）；Wayner et al.，J．Cell Biol．109：1321（1989）：Guan et al，Cell 60：53（1990））。血管内皮細胞は血液と組織との間の境界を形成し、血漿と同様、白血球の組織内への移行を制御している。炎症部位で生じた各種のシグナルは白血球や内皮細胞を活性化するため、接着活性も増大する。この初期接着に引続き、宿主防御機能を行うために白血球は組織へ移行する。いくつかの接着分子が同定されると共に白血球と内皮細胞との相互作用も明らかにされた。白血球においては、CD11a/CD18，CD11b/CD18，CD11c/CD18などのβ₂ インテグリンサブファミリーがこの反応で重要な役割を果すことが示されている。 β₁サブファミリーにおいては、α４β１はフィブロネクチンへの結合に加えて、血管細胞接着分子（VCAM）と呼ばれる内皮細胞でサイトカイン誘起作用を示す。内皮細胞で白血球への結合作用をもつ他の分子としては、ＩＣＡＭ−１，ＩＣＡＭ−２，Ｅ−セレクチン，Ｐ−セレクチンなどがある（Carlos and Harlan ，Immunol．Rev.，114：1（1990）；Osborn，L.，Cell，62：3（1990））；Spri nger T.，Nature，346：425（1990）；Geng et al.，Nature，347：757（1990）；Stoolman，L．Cell，56：907（1989））。最近のデーダは炎症においてα４β１インテグリンが重要な役割を果すことを示している。In vitroデータはα４の抗体がリンパ球の滑液内皮細胞への接着を阻害することを示している。つまり、この接着がリウマチ関節炎において重要である。（van Dinther-Janssen et al，J．Immunol.，147：4207（1991））。α ４のモノクローナル抗体が好塩基細胞や好酸性細胞のサイトカインで活性化された内皮細胞への接着を阻害することも報告されている。（Walsh et al，J．Immu nol.，146：3419（1991））；Bochner et al，J．Exp．Med.，173：1553（1991 ））。これはα４がアレルギーや喘息にも重要な役割を行っていることを暗示している。加えて、in vivoでは実験的自己免疫疾患の脳脊髄炎が抗α４−モノクローナル抗体によって阻害されうるこが明らかになっている（Yednock et al.， Nature，356：63（1992））。白血球の炎症部位への移行も抗−α４モノクローナル抗体によって阻害される（ Issekutz et al.，J．Immunol.，147：4178（1991））。最後に接触性過感作のモデルにおいて、ペプタイドＧＲＧＤＳＰ（ＳＥＱ，ＩＤ．ＮＯ．：３）あるいはＥＩＬＤＶ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２）を感作細胞と共に抗原投与された非感作レシビエントマウスに移入した場合、耳の腫脹が抑制されたことから、α ４β１およびα５β１が炎症反応に関与していることが示唆されている（Fergus onet al.，Proc，Natl．Acad．Sci．USA，88：8072（1991））。このようにα４ β１とα５β１は炎症疾患の調節に重要な受容体である。発明の概要本発明は細胞接着制御薬としての活性を持つ化合物に関するものである。これらの化合物はアルギニン・グリシン・アスパラギン酸（Arg-Gly-AspまたはRGD）のアミノ酸配列、すなわちＲＧＤトリペプタイドエピトープは含まれない。事実、いくつかの化合物はこのＲＧＤエピトープの３種のアミノ酸のいずれをも含んでいない。それらの化合物の一つの特徴は細胞外マトリックス・リガンドまたは他の細胞接着リガンドに似た性質を持ち、細胞表面の受容体に結合することである。その受容体としてはインテグリン受容体が挙げられ、インテグリン受容体としては一般的にフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン、LFA-1、MAC-1、p150，p95、ヴィトロネクチン、gpIIb/IIIa受容体などが挙げられる。それら新規化合物は、例えばあるアミノ酸配列を含んだリガンドと拮抗しさらに細胞表面上のリガンド指向性受容体と結合することによって細胞接着を制御することが見出されている。細胞接着性蛋白、たとえばフィブロネクチン（但し、これに限定されるものではない）などは、細胞の受容体に結合するのを妨害され、細胞接着が阻害あるいは抵抗を受けるのである。その他の利用法としては、細胞を界面に引きつけるといった方法であるいは細胞接着の他の促進方法で細胞接着を促進することも考えられる。ここに述べる有用化合物はこのようにして細胞接着制御薬としての役割を果たすわけである。本発明の一つの目的は細胞接着を制御する働きのある新規化合物を提供することである。本発明のもう一つの目的は細胞接着を制御する細胞受容体に結合する能力を持った新規非ＲＧＤ含有化合物を提供することである。本発明のもう一つの目的は、新規化合物を用いて細胞接着を制御する新しい方法を提供することである。本発明のもう一つの目的は、細胞接着分子あるいはインテグリン受容体に結合する化合物を提供することである。本発明のもう一つの目的は、インテグリン受容体、具体的にはフィブロネクチン受容体を介した細胞接着に対し、きわめて強い調節活性を持った化合物を提供することである。例えばある面で本発明はＵ９３７−フィブロネクチン接着アッッセイでＩＣ₅₀ が約５００μＭ以下の活性をもつ化合物を含み、また別の面からみると、本発明は上記のようなアッセイでＩＣ₅₀が約１００μＭ以下の化合物をも含む。また、本発明は上記のようなフィブロネクチン受容体、広くはインテグリン受容体の接着抑制をin vitroあるいはin vivoで測定する方法を紹介する。本発明中の化合物は低濃度において強い抑制作用を示しＩＣ₅₀は約５００μＭあるいは約１００ μＭ以下である。本発明のもう一つの目的は、白血球の内皮細胞への接着を制御する作用の強い化合物を提供することである。つまり、一面では本発明はJurkat内皮細胞接着アッセイでＩＣ₅₀が約２００μＭ以下の化合物を含み、他の面では本発明は上記のようなアッヤイで約１０μＭ以下のＩＣ₅₀を示す化合物を含む。ＩＣ₅₀が１０μ Ｍ以下の活性を示す化合物が最も望ましい。１００μＭ以下は１０μＭ以下ほどは望ましくはなく、５００μＭ以下はさらに望ましくなく、約５００μＭは最も望ましくない。また、本発明は上記のような白血球接着抑制をIn vitroまたは in vivoで測定する方法を紹介する。本発明の化合物は低濃度で強い抑制作用を示し、ＩＣ₅₀は約２５０μＭあるいは約５０μＭ以下である。本発明のもう一つの目的は、細胞接着分子あるいはインテグリン受容体に結合することにより細胞接着を制御する新規化合物を提供することである。ここでいう新規化合物はペプチド様化合物、條飾されたアミノ酸、あるいはアミノ酸のＤ -isomerを含むためin vivoでの分解が抑制されるといわれている。本発明のもう一つの目的は、細胞接着に伴う、あるいは細胞接着が関係する種々の疾病や容体の研究、診断、治療に利用できる新規化合物、製剤、手段を提供することである。それらの疾病や容体とはリウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人型呼吸窮迫症候群（ARDS）、心血管系疾患、血栓症または有害な血小板凝集、線溶後再閉塞、移植臓器拒絶反応、組織移植、臓器移植、敗血症ショック、再潅流傷害、乾癖、湿疹、接触性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、転移を含む腫瘍、創傷治癒、網膜剥離を含むある種の眼疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SL E）、炎病および眼球炎症、腸炎症（例えば潰瘍性大腸炎、限局性腸炎）を含む免疫性炎症および他の自己免疫疾患等が含まれるが、それらに限られない。細胞接着蛋白のフィブロネクチン（ＦＮ）は精子の卵母細胞への結合に関与している。（Fusi and Bronson，J．Androl.，13：28-35（1992））。それゆえ、本発明のもう一つの目的は精子の卵母細胞への結合を阻害する避妊用の化合物を提供することである。本発明はまた、精子の卵白細胞への接着を抑制することによる避妊の診断を可能にするものでもある。本発明のもう一つの目的は細胞接着に関する前述の疾病ないし容体を研究、診断、治療する目的で開示されている化合物に対する抗体とが抗イデオタイプ抗体とかあるいはそれに限らない種々の誘導体化合物を提供することである。本発明のもう一つの目的は本発明の環状ペプチドと高い親和性で結合する蛋白、多糖類、あるいは他の物質を精製するのに用いられるマトリックスを提供することである。発明の詳細な説明細胞接着はいくつかの正常な生理機能を保つため必要であるが、細胞接着が好ましくないあるいは制御されるべき状況も存在する。一連の炎症性疾患では白血球と内皮の相互作用の異常が関与しているといわれている。この場合、白血球がさらに内皮に付着すると疾患組織はさらに障害をうける。in vitroの実験では、白血球が内皮細胞あるいは細胞外マトリックスに付着するような有害な結合は白血球のインテグリン受容体を介することを示している。この状態ではインテグリン受容体への親和性があるペプチドあるいは他の化合物は競合的拮抗薬として望ましく、ＡＲＤＳ、喘息およびリウマチ関節炎などの炎症性疾患に有用である。細胞接着はまた癌性腫瘍の転移にも寄与している。転移は″癌死の隠れた主因 ″と呼ばれている（Welch，et al.，Intern．J．Cancer 1989，43，449.）。基底膜成分への細胞接着を阻害するようなＲＧＤ含有ペプチドは転移を抑制するのに役立つかもしれない。 Humphries，M.J．et al.，Science 1986，223，469；Liotta，Cancer Res．1986 ，46，1； Roose，Biochem．Biophys．Acta．1986，738，263を参照されたい。同様にRGD受容体に対して適度の親和性を持ったペプチドまたはその他の化合物も抗転移薬としての有用性を持つはずである。有害な血液凝固もまた過度の細胞接着が原因となる。血小板が細胞外マトリックス上で付着、伸展、凝集する過程は、血栓形成にとって必須である。これらの過程は血小板粘着性糖蛋白、フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォン・ヴィルブラント因子によって調節されている。フィブリノーゲンは血小板凝集の補助因子として働き、フィブロネクチンは血小板の付着、伸展過程を支えている。フォン・ヴィルブラント因子は血小板の内皮下マトリックスへの付着、伸展にとって重要である（Plow et al.，PNAS-USA 1985，82，8057）。マトリックス糖蛋白のRGD部位を認識する細胞受容体に対して結合し、アンタゴニストとして機能するペプチドまたはその他の化合物は抗血栓薬として有用であろう。細胞接着を促進的に制御することによって治療できるような他の生理的状態も存在するかもしれない。例えば、創傷治癒は細胞接着が不十分であると時間がかかり好ましくない。インテグリン受容体に対して適度な親和性を持ち、例えばマトリックス表面の適当な位置に結合させたペプチドまたはその他の化合物は、有益な細胞接着を促進し、適当なRGD受容体を持った接着細胞による創傷治癒を促す結果となるかもしれない。また、人工器官移植にあたって、そのようなペプチドや他の化合物で人工器官を被覆することによって生物学的に適合した人工器官の表面を提供することにもなる。本発明の化合物で被覆された人工器官移植は、結果として人工器官は細胞の被覆が必要であることを示している。人工器官の表面を細胞層で覆うと人工器官そのものによる免疫系の刺激によりもたらされる拒絶反応を最小限に抑えることになろう。もう一つの例として、血管内皮細胞との接着を亢進させる本発明化合物を循環器系と関連させた人工器官に被覆させると、人工器官での血管が通る表面層での内皮細胞の生成はより高めることになるだろう。内皮細胞が完全に形成されると、この内皮細胞層は人工器官の内皮細胞によらないものによってひきおこされる血液細胞に対する障害を防ぐだろう。本発明の細胞接着制御化合物は、アミノ酸配列を含む構造式で書き表され、それらアミノ酸は以下の三文字記号ないしは一文字略号で書き表される。このようなアミノ酸略号を用いて光学異性体が指示なく書かれたときは、ｌ体ないしｄ体を適宜用いると解してよい。略号としては以下用いた。１．１−ＡＣＣ：１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸Ａｄａ：１−アダマンタン酢酸（Ａｄａ）−Ａｌａ：β-アダマンチルアラニンＡｄａ−ＣＡ：１−アダマンタンカルボン酸Ａｉｂ：α−アミノイソ酪酸（２−メチルアラニン） β−Ａｌａ：β−アラニン（３−アミノプロピオン酸） β−Ａｓｐ：β−アスパラギン酸（β−ＣＮ）Ａ：β−シアノアラニンＡＭＢＡ：４−（アミノメチル）安息香酸ＡｎＢ：４−アミノ酪酸ＡｎＣ：６−アミノカプロン酸（ＡＭＰ）：２−アミノメチルピリジンＡＲＤＳ：成人型呼吸窮迫症候群ＢＯＣ：tert−ブチロキシカルボニル［（３−Ｂｒ）Ｔｙｒ］：３−ブロモ−チロシンＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフロロホスフェートＢＳＡ：ウシ血清アルブミンＣＢＯ：Cis−ビシクロ［3,3,0］オクタン−２−カルボン酸Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニルＣＨＡ：３−（シクロヘキシル）−アラニンＣＨＡｃ：３−シクロヘキシル酢酸Ｃｈｘ：シクロヘキシルエステルＣｌ−Ａｌａ：クロルアラニンＣＰＡ：シクロヘキシルフェニル酢酸ｄＡ：Ｄ−アラニンＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＭ：ジクロロメタンＤｈｐ：３，４−ジヒドロープロリンＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミノＤＭＥＭ：ダルベッコ修正イーグル培地ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドｄ−Ｎａｌ：Ｄ−３−（２’−ナフチル）アラニンＤｐｒ：ジアミノプロパンＤＴＣ：Ｌ−５，５−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸ｄｖ：Ｄ−バリン１−ＦＣＡ：１−フルオレンカルボン酸９−ＦＣＡ：９−フルオレンカルボン酸９−ＦＡ：９−フルオレン酢酸５−ＦＩＮＣ：５−フルオロインドールカルボン酸Ｆｍ：フルオレニルメチルエステルＦＭＯＣ：フルオレニルメチルオキシカルボニルＦＮ：フィブロネクチンＧＡＣ：グアニジン酢酸３−Ｇｌｕ：γ−アミノペンタン−１，５−ジオイック酸ＨＣＡ：ヒドロ桂皮酸ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨｏｍｏＣ：ホモシステインＨｏｍｏＰ：ホモプロリンＨｏｍｏＲ：ホモアルギニンＨｏｍｏＳ：ホモセリンＨｙｐ：４−ヒドロキシプロリンＩＣＡＭ−１：細胞間接着分子１ＩＣ₅₀：接着が対照の５０％まで阻害されろ濃度１−Ｎａｌ：１−３−（２’−ナフチル）アラニンＩＰＡ：イソプロピルアルコールイソニペコテイック酸：４−ピペリジンカルボン酸３−Ｍｅ−Ａｄａ：３−メチル−１−アダマンタン酢酸ｍｏｎｏＭｅＲ：Ｎ−メチルーアルギニンＭｐｒ：３−メルカブトブロビオン酸（des−α−アミノシステイン）ＭＴＣ：Ｌ−２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸ＮＡＣＡ：３−ノルアダマンタンカルボン酸Ｎａｐｈ−Ａｃ：１−ナフチル酢酸ＮＢ−Ａｃ：２−ノルボルナン酢酸Ｎｉｃ−Ｌｙｓ：ニコチニルリジンＮｌｅ：ルロイシン［（Ｎ−Ｍｅ）Ｒ］：Ｎ−メチルアルギニンｎｏｒＡｄａ−ＣＡ：３−ノルアダマンタンカルボン酸ｎｏｒＡｒｇ：ノルアルギニン（H₂NC（=NH）NH（CH₂）₂CH（NH₂）CO₂H）Ｏｒｎ：オルニチンＯ−Ｃｙｓ：システイン酸Ｐｅｎ：ペニシラミン（β，β−ジメチルシステイン）ＰｈＡｃ：フェニル酢酸ＰＭＰ：１−（β−メルカブト−β，β−シクロペンタメチレン）プロピオン酸ＰｙＥ：ピログルタミン酸ｐｙｒｏＧｌｕ：ピログルタミン酸ＱＣ：キナルジック酸Ｒ．Ｔ．：室温（約２４℃）Ｓａｒ：ザルコシンＳＬＥ：全身性エリテマトーデスＴＡ：３−β−チエニルアラニンＴＣ：ＤＬ−チアゾリジン−２−カルボン酸ＴＣＡ：１，４−チアゼン−３−カルボン酸ＴＥＡ：トリエチルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（ｔｈｉｏｐ）：３−チオプロリンあるいは１−チアゾリジン−４−カルボン酸ＴＩＣ：：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔｌｃ：薄層クロマトグラフィーＴＴＣ：Ｌ−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸ＶＬＡ：最後期活性化抗原定義ここに用いたように、以下に示す単語及び／又は語句の意味は次の通りである。 “同族体”とは母化合物として認められる基本骨格に置換基を導入させた誘導体のことである。さらに、母化合物とはその化合物に固有の化学的官能基を残した原型ともいうべきものをいう。また、“アミノ酸同族体”とはペプチド結合を行う部位は残されているが、側鎖の炭素および窒素の誘導体や、α炭素およびそれに近似した部位の窒素での誘導体のことをいう。アミノ酸のＤ−エナンチオマーはこの定義に含まれている。さらに例えば“アルギニン同族体”とはアルギニンを基本骨格とし、それにさらに置換基が付加したものをいう。つまり、アルギニン同族体としては、Ｎ−メチル−Arg，Ｎ−低級アルキル−Arg，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Arg，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Arg，ホモArg，ノルArg，側鎖がグアニジニル置換のＮ−ニトロ-Arg，Ｎ^ω-ニトロ−Arg，Ｎ，Ｎ’−ジメチルArg，Ｎ，Ｎ’−ジ低級アルキルArg，β，γあるいはδ炭素がニトロ、アルキル、アリール、ニトロアルキルまたはニトロアリールグルーブ等で置換されたアルギニン誘導体をいう。 “フェニルアラニン同族体”とはハロゲン、メチルあるいはフェニル環上が低級アルキル、ニトロあるいはヒドロキシル基で置換されたものが挙げられる。例えばＰ−ニトロフェニル、Ｐ−ハロフェニル、Ｐ−アミノフェニルおよびペンタフルオロフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二置換同族体としては、例えばジクロロフェニルアラニン、オルト、メタ−ジメチルフェニルアラニン等やオルト−メチル−メタ−クロロ−フェニルアラニンのような異なる２種の置換基をもつ同族体が挙げられる。上記のように、Ｎ−メチル−フェニルアラニンのようなＮ−アルキル置換化合物もフェニルアラニン同族体に含まれる。 “チロシン同族体”としては、フェニルアラニン同族体と同様のものが挙げられ、例えば３−ブロモ−チロシン、３，５−ジブロモ−チロシン、３，５−ジヨードチロシン等やＯ−メチル−チロシン、Ｏ−低級アルキル−チロシンなどのフェニル環のヒドロキシル基の誘導体も含む。 “プロリン同族体”としては、３−チオプロリン等の硫黄原子を含有した化合物やホモプロリン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジヒドロキシプロリン、ＤＬ −やアゾリジン−２−カルボン酸、１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸、Ｌ−５，５−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸、１，３−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸、Ｌ−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸および１，３−，１，４−および１，５−チアゼピン−カルボン酸のような化合物も含む。 “アスパラギン酸同族体”および“グルタミン酸同族体”としては、これらのアミノ酸のω−カルボン酸エステル体も含む。 “リジン同族体”としては、α−アミノ基およびε−アミノ基のアミドやα− アミノ基およびε−アミノ基のアルキル誘導体をも含むものである。同様にリジン同族体にはＤｐＲ，オルニチン、ホモリジンおよびこれらの化合物の同族体や関連アミノ酸も含む。 A．化合物の説明本発明の一つとしては次の構造式の化合物が示される。上記構造式Ｉにおいて、L¹とL²の間には閉環部分Ｚを介した架橋が形成され、化合物は閉環構造をとる。以下に示す“αＨＮ”はN末端アミノ酸のαアミノ基をいう。同様に末端のα−カルボキシル基″αC=O”と表す。側鎖官能基は丸カッコで示される。 L¹とL²は閉環部分Zを形成するのに適した官能基を持つものが選ばれる。それ故、ZはL¹とL²による閉環に寄与する官能基によって形成され、さらに何らかの原子やスペーサーグループを含んでいてもよい。以下に更に詳細に記載するが、望ましい官能基としてはチオール、アミノおよびカルボキシル基が挙げられる。そのような官能基はアミノ酸やアミノ酸同族体の側鎖、あるいは側鎖の（L¹における）α−アミノ基や（L²における）α−カルボキシル基により供給される。一方、閉環に寄与する官能基としては、残基1および／または６に共有結合している非ペプチド性の環状結合残基が挙げられる。本発明の好ましい具体例として、架橋形成残基L¹及びL²はそれぞれCys，Pen及びhomoCから選択される。L¹にはその他MprおよびPMPからも選択しうる。これらの官能基には全てスルフヒドリル基を含む。L²にはそのほかメルカブトエチルアミン（MEA）からも選択しうる。MEAが選択された場合には、Y¹とY²は存在しない。例えば、架橋はスルフヒドリル基の酸化的カップリング反応により、L¹及びL² 間のジスルフイド結合を形成することにより形成される。この場合、閉環に寄与する基zは二個の硫黄原子間の共有結合となる。例えばL¹及びL²が共にCys残基の場合を一般的に表せば、以下の通りである。但し、（他の場所での同様な表記と同じく）側鎖官能基部分（ここでは両者が硫黄元素）をその側鎖を有する残基の上に括弧で囲んで書き表す。このうち特に L¹がCysあるいはMprでL²がcysであるものが好ましい。閉環架橋はまた炭化水素部分によっても形成される。例えば-（CH₂）n-で示される（ポリ）メチレン架橋（但し、nは１から８、好ましくは１から約４の整数）によっても形成される。その一例を以下に示す。ここでは、（Zで示される）三個のメチレン残基が（L¹ 及びL²で示される）二個のシステイン側鎖の硫黄原子間を介在して環状化合物を成している。参考文献：L．Fieser et al.，″Reagents for Organic Synthesis″，Vol．1， pp．356-357，J．Wiley and Sons：（1967）：Fieser，J．Amer．Chem．Soc.，9 6，1945（1959））．他の好ましい具体例としてL¹及びL²は他のアミノ酸やその同族体、あるいはアミノ酸様化合物から選択される。これら閉環部分の形成に適する官能基としては、アミノ酸あるいはその同族体の側鎖、アミノ末端あるいはカルボキシル末端が挙げられる。例えば、L²はAsp，GluまたはL¹上のアミノ基（例えばN^αアミノ基または、たとえばLys，Ornの側鎖アミノ基）との縮合反応の結果、アミド結合を形成することによって環状結合を作るのに適した側鎖カルボキシルグルーブを有する他のアミノ酸または同族体から選んでもよい。但し、以下の構造は含まれないものとする。この様な場合、閉環部分ZはL¹及びL²間の単結合となる。同様に、アミノ酸残基L²はその末端カルボキシル基をL¹のアミノ酸残基または同族体のL¹上の側鎖アミノ基もしくはα−アミノ基とアミド架橋を形成するカルボキシル基として提供してもよい。あるいは、アミド架橋の方向が逆、つまり、L¹が側鎖カルボキシル基を、L²が側鎖アミノ基を提供してもよい。当該構造を有する化合物を以下に例示する。但し、L¹（Lys）の側鎖アミノ基とL²（Asp）の側鎖カルボキシル基が直接結合している。但し、（L¹及びL²の側鎖の）アミド結合の方向が逆転している。あるいは、但し、図示されたL¹のアミノ末端がGlu（L²）の側鎖カルボキシル基と、あるいは図示されたL²の側鎖カルボキシル末端がOrn（L¹）の側鎖アミノ基とそれぞれ直接結合している。但し、図示されたL¹のα−アミノ末端は図示されたL²のカルボキシル末端と直接結合している。つまり、アミド結合が化合物のペプチドバックボーン中で形成されている。本発明の他の好ましい具体例としては、例えば下記の如きジケト基及びジアミノ基によって形成される閉環部分Zを持つものが挙げられる。及び但し、nは前記と同じ意味を有する。ジケト架橋は例えばリジン残基のε−アミノ基の連結に用いられ、一方、ジアミノ架橋はグルタミン酸あるいはアスパラギン酸のδ−カルボキシル基の間で連結に都合よく使用される。このようにして形成された化合物としては例えば下記のような構造のものが挙げられる。及びここでも、他の場所での記載と同様に、L¹とL²の側鎖の官能基（アミノおよびカルボニル)は残基略号の上の括弧内に記載されている。上記は適当な炭化水素架橋の単なる少数の例にすぎず、他の形がありうることは当業者にとって明らかであろう。閉環構造Z中にそのような炭化水素の形を部分構造としてもつ場合、分岐鎖であっても構わなく、また、安定な構造を作るのに適当な大きさ（特にZが二個ないしそれ以上のメチレン基である場合）であれば、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アルコキシあるいはハロゲンのような一つないしそれ以上のヘテロ元素を含む置換基を含むこともできる。そのような置換基は本件化合物の溶解性や体内分布に影響を与えるかも知れない。芳香族化合物やシクロアルキル炭化水素を含む架橋グループも、例えば下記のようなジケトまたはジアミノ構造としてZ位に使うことが出来る。 Z構造の炭化水素部分は炭素１からおよそ４の単純炭化水素のものが好ましい。連結部分として異なる二種の官能基を持つものも勿論、連結可能である。例えば、一つの末端にケト基を持ち、もう一方の末端にアミノ基を持つ場合が挙げられる。それ故、前述したような多くの基が架橋部分として使用出来、例えば以下のものが挙げられる。 L¹とL²との間の閉環架橋は以下に示すようにモノスルフイド（チオエーテル）鎖を介しても形成される。このような架橋を形成するための一つの方法はL¹あるいはL²にシステインを使用し、もう一方の架橋部分の官能基としてブロモ酢酸をもつ残基を使用することである（参考文献：Barker et al.，J．Med．Chem.， 35：2040-2048（1992））。一方、L¹はα、β−デヒドロアラニン、L²はシステイン残基であってもよい。これらの反応によりランチオニン型のチオエーテル架橋が形成される。 L¹及びL²間の閉環架橋は、以下に例示するように、モノスルフィド（チオエーテル）を介して形成させることも出来る。これに関する参考文献；Palmer et al.，″Peptides-- Chemistry，Structure ，Biology″，pp．616-618，River＆Marshall，Ed,．Escom.，Leider（1990）；およびJung，op．clt.，pp．865-869. アミノ酸残基の同族体もL¹及び/又はL²として使うことが出来る。例えば、同族体（但し、側鎖を長くしたり短くしたりしたものであり、閉環のためのカルボキシル、アミノ又はその他の反応性をもつ官能基はなお保持したもの）、アミノ酸、適当な官能基をもついろいろな側鎖を有する同族体、（例えばβ−シアノアラニン、カナヴァニン、ジエンコール酸、α−アザフェニルアラニン又は２−アミノヘキサンジオイック酸）または、他のアミノ酸同族体（例としては前掲のアミノ酸同族体を参照）のd-エナンチオマーを利用する事が出来る。残基配列1-2-3-4-5-6のカルボキシルおよび/またはアミノ末端とアミド結合で共有結合し、Zを介した閉環に適した官能基を有するアミノ酸類似構造体もL¹及び/又はL²として用いることが出来る。そのようなアミノ酸類似構造体としては、閉環に関与する官能基（好ましくはヘテロ原子含有官能基）を少なくとも一個含む、1又はそれ以上のヘテロ原子を有する有機化合物も含まれる。例としては下記の残基が挙げられる。但し、nは１から約８、好ましくは１から４であり、例えばβ−アラニン及びガンマーアミノ酸残基が挙げられる。（nが１の場合は、α−アミノ酸類似体というよりはアミノ酸のグリシンである。）そのような構造を持つ基としては、上述したアミノ酸やアミノ酸同族体と同じく、L²が挙げられる。（その場合、上に図示したカルボニル基は、カルボキシル前駆体等から形成され、残基２、もし存在すれば残基１のアミノ末端とアミド結合している。）また、L¹を挙げることも出来る。（その場合、図示したアミノ基は末端残基４，５または６のカルボキシル末端とアミド結合している。）もし、そのような結合残基Lを一つだけ用いるとすれば、それはL¹とL²の両方を兼ねる（そしてその結果Zを含む）ことになる。すなわち、配列1-2-3-4-5-6の両末端で一つずつ計二つのアミド結合を作ることにより、閉環を達成する。そのようにして出来た構造を例示すると下記の通りである。但し、配列1-2-3-4-5-6のN^α−アミノ末端とカルボキシル末端はそれぞれ上に図示したアミノ酸類似連結グループのカルボニル残基とアミノ残基に直接結合し、二つのペプチド様アミド結合をつくる。同様に、その様なアミノ酸類似連結構造により、閉環を行うことも出来る。すなわち、配列1-2-3-4-5-6の末端についた（例えば、アミノもしくはカルボキシル側鎖のように）第二の連結構造（L¹もしくはL²のように）の側鎖官能基がアミノ酸類似体構造に結合し、その類似体構造が（L²またはL¹として）配列の残存末端残基に結合して化合物を閉環する。これは、下式で示される構造によって例示される。但し、L²（例えばAsp）は括弧で示したカルボキシル基を供給し、残基１がN^α 末端アミノ基を供給する。そして下記のアミノ酸類似連結構造はL¹の役割を果す。芳香環、シクロアルキルまたは他の連結部分を含むアミノ酸類似体であるL¹及び/又はL²としては例えば下記のものが挙げられる。同様に、上に図示したヘテロ２官能基（ケト・アミノ）構造もZグループとしての役割を果す。つまりL¹及びL²の相補的な側鎖（例えばL¹の側鎖アミノ基とL² の側鎖カルボキシル基）を二つのアミド結合を介して架橋を形成することができる。適当にL¹、L²およびZを選択して閉環する他の手段としては、当業者により見つけられるであろうが、それらは本発明の範囲に含められる。上述した閉環構造（Z）、架橋残基（L¹およびL²）、置換基、アミノ酸同族体、アミノ酸類似体、閉環方法等については必要な変更を加えて以下に述べる他の構造式についてもあてはまることが明らかに期待される。構造Ｉにおいて残基１は欠落しており、残基２はArg、残基３はAla、残基４は Asp、残基５は3-thioProであるのがそれぞれ最も好ましく、残基６は欠落しているのが好ましい。残基配列1-2-3-4-5-6の残基1-4がArg-Ala-Asp（thiop）（SEQ．ID．No.：9）の配列のものが最も好ましい。残基１が欠落、残基２が欠落、残基３がAsp，残基４がthiopで、残基５および６がともに欠落している配列が特に好ましい。つまり、残基1-2-3-4-5-6としてはAsp-（thiop）の配列が好ましい。三番目に特に好ましい配列はX¹がGlyで、残基１及び２が共に欠落し、残基３がAsp、残基４が（thiop），残基５及び６が共に欠落しているものである。四番目に特に好ましい配列はX²が1-FCAで、X¹，残基１及び２が共に欠落し、残基３がAsp，残基４が（thiop），残基５及び６が共に欠落しているものである。五番目に特に好ましい化合物としてはX²がFmoc，X¹がArg，残基１および２が共に欠落し、残基３がAnB，残基４が（thiop），残基５および６が共に欠落しているものである。六番目に特に好ましい化合物はX²が欠落し、X¹がArg、残基１および２が共に欠落し、残基３がAla，残基４が（thiop），残基５および６が共に欠落しているものである。七番目に特に好ましい化合物はX¹およびX²が欠落し、残基１が欠落し、残基２がArg、残基３がd-Ala、残基４がAsp、残基５が欠落し、残基６が（thiop）のものである。八番目に特に好ましい化合物は残基１が欠落し、残基２がArg、残基３がAla、残基４がLeu、残基５が欠落し、残基６が（thiop）のものである。構造ＩにおいてX¹およびY¹はそれぞれあってもなくてもよく、ある場合には、得られる化合物の活性を促進するよう、及び/又はたとえば生体環境内において代謝から保護し、それによって有効半減期が増加する基をそれぞれ独立に選ぶのが好ましい。この点に関し、一個またはそれ以上のd-アミノ酸を、好ましくは一つあるいはそれ以上の末端残基の位置（すなわち、多くのアミノまたはカルボキシル残基、またはX¹やY¹）で使うと、体内での蛋白質分解やその他の酵素による代謝から化合物を防ぎ安定化すると考えられている。X¹の好ましい残基の具体例としては、 Gly-、Phe-、Leu-、Asn-、Val-、Try-、Ala-，Arg-，His-，1-、または2-ナフチルアラニン、シクロヘキシルAla-、AMBA、AnC、AnBおよびω-アミノ低級アルキルカルボン酸、Aib-、Ser-Tyr-Asn-、Ala-Thr-Val-およびp-クロロPhe-が挙げられる。Y¹の好ましい残基としては、-Ala、-Ala-Ser、-Ala-Ser-Ser、-Ala-Ser-S er-Lys、-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro、-Thr、-Thr-Phe、-Aib、-p-クロロ-Phe、AMBA 、AnC、AnB、ω-アミノ低級アルキルカルボン酸、1-または2-ナフチルアラニンおよび-（シクロヘキシル）Alaが挙げられる。このようなX¹およびY¹グループは以下に示す構造式の対応した位置においても好ましい残基である。水素以外のR'をもつ置換残基X²又はY²としては、例えばX²がアシルグループR' CO，特にギ酸、酢酸及び窒素や硫黄（例えば3-メルカプトプロピオン酸）を含む直鎖状多官能基含有カルボン酸が好ましい。Y²としては、特に低級アルキルアミン等のR'NH で示されるアミノグループが好ましい。更に、好ましい置換基としては、X²についてはアダマンタン酢酸、アダマンタンカルボン酸、１又は2-ナフチル酢酸、 2-ノルボルナン酢酸、３−ノルアダマンタンカルボン酸、３−メチルアダマンタン酢酸等のバルキーな化合物が挙げられる。Y²については低級アルキルアミン、アリルアミン、１又は2-アダマンチルアミン、及びα位のカルボン酸がテトラゾール基で置換されているアミノ酸が挙げられる。 R'はそれぞれ薬理的に好ましい置換基からなり、水素、直鎖状及び分岐鎖状や非置換及び置換のC₁-C₈低級アルキル基、C₂-C₈アルケニル基、C₂-C₈アルキニル基、C₆-C₁₄アリール基、C₇-C₁₄アルクアリル基、C₇-C₁₄シクロアルクアリル基及びC₃-C₁₄シクロアルキル基等から選ばれる。-NR'₂の場合には、窒素原子と結合した環状グループ、任意に酸素、窒素または硫黄を含む5-8員環の異項環が含まれる。更にこれらの環状グループにはギ酸、酢酸、異項環カルボン酸、アリールカルボン酸、異項芳香環カルボン酸、アルキルカルボン酸、アルケニルカルボン酸、アルキニルカルボン酸、その他の多官能基をもつ硫黄及び窒素含有直鎖カルボン酸、アダマンチル、フルオレニル、1-FCA，9-FCA，9-FA，FMOC，Ada，Ada-C A，NACA，3-Me-Ada，（NB）-Ac，PhAc，Naph-Ac，HCA，QC，CPA，DTC，TCA，AMB A，他の多環式芳香環及び異項芳香環カルボン酸及び酢酸、QC，CPA，BOC，5-FIN C及びCBO等が場合によっては結合している。以下に例示するような構造が挙げられる。例えば、構造Ｉの残基５で示される基としては、側鎖ヒドロキシルグループ（括弧で示される）がR'が前記の水素以外のもので置換される場合もあるアミノ酸残基の誘導体が挙げられる。そのように置換された残基を構造Ｉの残基５に用いるときは、R'が水素または C₁からC₈の低級アルキル、特にメチルまたはエチルのアルキル基であるものが好ましい。構造Ｉの範囲に含まれる特に好ましい化合物として以下のようなものがある。但し、本明細書の統一的使用法に準拠して、略号-Cys-は側鎖の硫黄元素を別記したシステインを表し、同様に、構造（S）-（S）はジスルフィド結合を表す。上記した化合物はフィブロネクチンへの細胞接着の阻害活性を示す。他の好ましい化合物としては、残基１が欠落またはLeu，残基２がArg，残基L¹ がCys，残基４がAsp，残基５が欠落またはSer，残基６が欠落、Pro又は（thiop ），残基L²がCysであるもの挙げられる。下記表1記載化合物は特に好ましいものである。表1に選択した化合物の配列一覧表は以下に示した。：化合物2（SEQ．ID．NO. ：13）；化合物3（SEQ．ID．NO.：5）；化合物23，33，48，49，51，54，55，62 及び92（SEQ．ID．NO.：4）；化合物29（SEQ．ID．NO.：6）；化合物42（SEQ．I D．NO.：7）；化合物50（SEQ．ID．NO.：8）；化合物65及び66（SEQ．ID．NO.： 9）；化合物67（SEQ．ID．NO.：10）；化合物68（SEQ．ID．NO.：11）；化合物6 9（SEQ．ID．NO.：12）；化合物71（SEQ．ID．NO.：14）；化合物75（SEQ．ID． NO.：15）；化合物77（SEQ．ID．NO.：16），化合物78及び79（SEQ．ID．NO.：1 7）；化合物80（SEQ．ID．NO.：18）；化合物81（SEQ．ID．NO.：19）；化合物8 2（SEQ．ID．NO.：20）；化合物84（SEQ．ID．NO.：21）；化合物85（SEQ．ID． NO.：22）；化合物86（SEQ．ID．NO.：23）；化合物87（SEQ．ID．NO.：24）；化合物89（SEQ．ID．NO.：25）．構造Ｉの連結部分については上述した通り、Cys以外の連結残基L¹及びL²、および単結合以外のZグループも用いることが出来る。この点に関し、残基がL¹をはさんで存在することは隣接する残基との結合に関与しないL¹上の側鎖もしくは官能基によってL²と閉環する（Zを介して）必要のあることは明らかであろう。残基L²は末端（一般的にはカルボキシル）の官能基若しくは側鎖官能基によって閉環に関与するのがより一般的である。 X¹の好ましい残基としては、Gly-、Phe-、Leu-、Asn-、Val-、Thy-、1-、または2-ナフチルアラニン、シクロヘキシルAla-、AMBA、AnC、AnB、ω-アミノ低級アルキルカルボン酸、Aib-、Ser-Tyr-Asn-、Ala-Thr-Val-およびp-クロロ-Phe- が挙げられる。Y¹の好ましい残基としては、-Ala、-Ala-Ser、-Ala-Ser-Ser、-A la-Ser-Ser-Lys、-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro、-Thr、-Thr-Phe、-Aib、-p-クロロ-Ph e、AMBA、AnC、AnB、ω-アミノ低級アルキルカルボン酸、1-または2-ナフチルアラニンおよび-（シクロヘキシルAla）が挙げられる。水素以外のR'を含むX²またはY²としては、例えばR'COで示されるアシルグループまたはR'NHで示されるアミノグループが挙げられ、好ましい置換基はX²においては、バルキーな化合物、例えばアダマンタン酢酸、アダマンタンカルボン酸、1-または2-ナフチル酢酸、2- ノルボルナン酢酸、3-ノルアダマンタンカルボン酸、3-メチルアダマンタン酢酸が挙げられ、Y²においては、1-または2-アダマンチルアミンなどが挙げられる。他の適当なR'グループとしては、低級アルキルアミン、低級アリールアミン又は9-フルオレン酢酸、１−フルオレンカルボン酸、4-フルオレンカルボン酸、2- フルオレンカルボン酸、9-フルオレンカルボン酸、フェニル酢酸、ヒドロキシ桂皮酸、キナルジン酸、ギ酸、酢酸、トリフロロ酢酸、シクロヘキシル酢酸及び3- メルカプトプロピオン酸のような酸が挙げられる。一般にX²には酸部分が、Y²には塩基部分が選ばれる。構造Ｉの化合物の誘導体は抗原の生成に使用することが出来る。又、その抗原は抗体の調製に役立てることが出来る。この様にして得られた抗体はある場合には細胞接着を阻害し、或いはマトリックス蛋白又は他のリガンドの受容体として作用するとか、あろいは、もし、抗イデオタイプ様の働きがあれば、細胞受容体をブロックすることによって免疫活性を制御することが期待できる。治療面での有用性本発明を用いた治療を行う場合、その誘導体や塩を含む活性化合物、又は以下に述べるように、これらの化合物を含む医薬組成物の有効用量が、これらの化合物単独、或いは他の化合物と混合したり、本発明の化合物或いは免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド等の他の化合物と混合して、通常の方法又は公知技術を用いて投与される。これらの化合物又は組成物は経口、舌下、局所（例えば皮膚や目）により、また、吸入、坐薬によっても、あるいは非経口的（例えば筋肉注射、静脈注射、皮下注射あるいは皮内注入）によっても投与出来る。さらに詳細については以下に述べるが、錠剤、懸濁液、エアゾール等の固体、液体のいずれでも投与出来る。投与は持続する治療に対しては一定の決められた投与量を用い、一回投与の治療では任意に投与量を決める。一回の投与量はヒトでは1〜3,000mgである。医薬組成物の調製の為の有用な担体としては固体、液体又はその混合物のいずれをも使用することが出来る。例えば、その組成物は錠剤、ピル、カプセル、粉末、腸溶錠、又は他の被覆した製剤（例えばイオン交換樹脂または他の担体、又はリピドで包みこんだもの、又はリポ蛋白の小胞又は末端アミノ酸への付加）、徐放性製剤、溶解型製剤、移植器材或いは部品、マイクロスフェアー製剤、溶液（例えば点眼剤）、懸濁液、エリキシル、エアゾール等が挙げられる。水、食塩水、ブドウ糖水溶液及びグリコールは好ましい液体の担体であり、特に（等張性であれば）注射用溶液として用いるのが好ましい。担体は、石油、動物、野菜又は合成原料等の様々なオイルから選ばれる。例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等が挙げられる。好ましい製剤学的な賦形剤はデンプン、ヤルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物には殺菌等といった製剤学上の慣用な処理がとられると共に防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調製用の塩、緩衝液等の慣用な製剤学的な付加物が含まれていてもよい。好ましい製剤学的担体及びその製剤はMartin著「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版，Mack Publishing Co.，Easton（1975）PP．1405-1412及びP P．1461-1487に述べられている。こういった組成物は一般に、有効量の活性化合物と共に宿主投与を行うのに適当な薬物有効量が含まれるよう薬物に適当な量の担体が含まれるものである。具体的には本発明の好ましい治療法は症状を軽減させたい場合、特に行なわれ、または差し迫った場合にも行われる。他の好ましい治療法としては病気の持続療法又は予防手段に効果的に行うことが出来る。本発明の治療を実施する場合、患者に投与する為の医薬組成物の特定の用量は、病気の性質、その程度、投与スケジュール、年齢及び患者の体調等を考慮して行う必要がある。適用量は医薬品の技術として公知の臨床試験を行うことによって決められる。患者の体重kg当り、化合物0.1〜100mgの範囲の用量が有効である。体重kg当り1〜100mgの範囲で化合物を用いるのが一般的に好ましい。この場合の投与法は注射又は経口である。最も好ましい用量は、一般に、液状の担体或いは賦形剤の1ml当り化合物0.1mg程度を含有する製剤を使用する場合であり、毎日の適用量を用いればよい。本発明の化合物、および治療または医薬組成物は、細胞が他のリガンドに不適当な（例えば過剰又は不十分）結合をする状態を含んだ、インテグリン受容体がリガンドに結合することによって仲介される各種の疾病又は他の状態の研究や治療を行うに有用である。この様な疾病及び状態としては、リウマチ関節炎、喘恩、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）及び眼の炎症性疾患の様な炎症性疾患、自己免疫疾患、血栓症又は不適当な血小板凝集状態及び心臓血管系疾患、血栓崩壊後の閉塞の予防、転移を含む新生物による疾患、受精及び胎芽着床の阻害による避妊、先に述べたように細胞の結合が増加することが望ましい創傷治癒又は人工器官の移植等の状態がある。本発明の化合物は異常な細胞接着に起因する疾病の診断にも使用出来る。例えば、血管の内皮細胞又は表面に出た細胞外マトリックスに対する白血球の過剰な接着は動脈硬化の初期段階に関係している。つまり、白血球の内皮細胞への過剰な結合は進行性の動脈閉塞にとって危険であることが示されているのである。本発明の化合物の中、何れの化合物が白血球の内皮細胞への結合を阻害できるかということを見出し、その化合物の患者の内皮細胞への結合度を測定することにより、この危険因子を決定することが出来る。更に、本発明の化合物は細胞接着分子又は細胞接着分子の受容体に結合する抗体によっておこる自己免疫疾患等の疾病の診断に使用出来る。例えば、もし、構造Ｉの化合物に類似した細胞接着分子への抗体の結合によって疾病が引き起こされれば、このような抗体の存在に対する診断テストは血液の免疫アッセイ又は抗体に拮抗する基質と結合する構造Ｉの化合物を使用する患者の血清によって容易に行うことが出来る。結合した抗体はヒト抗体のFc部位に対する標識化した別の抗体等の典型的な技術、又はバクテリアからの標識化したFc-結合蛋白（プロテインA又はプロテインG）を用いて検出出来る。その他にも、構造Ｉの化合物が疾病由来の抗体と同じ受容体に結合するので、その競合する免疫アッセイのフォーマットが使用出来る。この免疫アッセイのフォーマットにおいては、化合物Ｉが標識化され、基質に付着する受容体蛋白への結合が競合するかどうかが測定出来る。加えて、本発明の化合物の誘導体は、そのペプチドが担体蛋白に結合することによって抗体が調製されるので、抗体を作るのに有用である。動物はそれ故、この混合物によって免疫性が与えられ、それによってペプチドに対する抗体が生成される。これらの抗体は、ある場合には細胞接着を阻害し、又はマトリックス蛋白や他のリガンドの受容体として働いたり、もしそれらが抗イデオタイプ的に働けば、細胞受容体をブロックすることによって免疫活性を制御することもあるであろう。更に、本発明化合物は、本発明化合物と高い親和性で結合する基質を精製するためのマトリックスを作るのに使われる。このマトリックスは、例えば本発明化合物がクロマトグラフの樹脂を誘導したものに共有結合で付加させることによって生成することが出来る。具体的にいえば、遊離アミノ基を含む表1に示す環状ペプチドはブロムシアンで活性化したクロマトグラフの樹脂に結合することが出来る。この樹脂は例えばファルマシア社（Uppsala，Sweden，cat．no．52-1153-00-AK）から入手出来る。もし、必要ならば、アミノ基は必要なペプチドに変換していくことが出来る。例えば、リジン残基を導入するとか、他のアミン含有残基を付加することが可能である。更に、もちろん、カルボジイミドで活性された樹脂は遊離カルボキシル基をもつ環状ペプチドとの結合に使用することが出来る。ペプチドは製造者によって、基本的にはプロトコールを用いて結合付加される。環状ペプチドが結合した樹脂は、この為、環状ペプチドと高い親和性で結合が可能な蛋白、ポリサッカライド等の精製に使用することが出来る。この精製は環状ペプチドが結合した樹脂を用いて行う。先ず、特別な複合体が生成される条件下で、樹脂に結合した環状ペプチドと親和性をもつ化合物が含まれている検体をこの樹脂に結合させる。樹脂に結合した複合体の精製は不必要な物質を除く為の溶媒を使用し、その後、複合体を壊す為の溶媒で洗浄すると、望ましい精製される物質のみを溶出することが出来る。実施例本発明の実施または試験に際しここに記載したものと類似または同等の方法および原料を用いることができるが、好ましい方法および原料を述べる。上掲した様に、参照したすべての出版物はここでは参考文献として本文中に示した。実施例１化合物の合成法および一般的説明 ″骨格″、即ち本発明の環状化合物のペプチド結合連結部は通常固相ペプチド合成法により合成した後、必要があれば閉環に関与する残基の保護基のみを選択的に除去する方法で閉環する。この様にして化合物のペプチド配列順序を変えたり伸ばしたりしないで、ペプチドを的確に閉環する。その他の合成および閉環法がこの技術分野では知られており、ここに開示する環状化合物およびその製剤の調製に使用できる。他に記述していなくても、1992年1月23日に公開されたＰＴＣ国際公開番号WO 92/00995に記載された方法は本発明の化合物のペプチド合成に一般に適用できる。即ち、本発明におけるペプチド鎖は固相ペプチド合成（例えば、ＢＯＣまたはＦＭＯＣ）法、液相合成またはこれらの方法を組み合わせたものを含めてこの技術分野で知られているその他の方法で合成できる。確立され汎用されているＢＯＣおよびＦＭＯＣ法は次の参考文献に記載されている： Merrifield，J．Am．Chem．Soc.，88，2149（1963）； Meienhofer，”Hormonal Proteins and Peptides″，pp．48-267，C．H．Li， Ed.，Academic Press，（1983）； Barany et al，in″The Peptides″，PP．3-285，E．Gross and J．Meienhofe r，Eds.，Academic Press，New York（1980）実験の部：具体的合成例Ｎ，Ｎ−ジアルキル-アルギニン類Ｎ，Ｎ−ジメチルアルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアルギニンおよびＮ，Ｎ’−ジエチルアルギニンは１９９２年１月２３日に公開されたＰＴＣ国際特許公開番号．WO 92/00995、およびその中に記載された参考文献に記された一般的方法を用いて合成した。修飾アルギニンの保護：上記方法で得た原料化合物は結晶化または他の精製をしないでＢＯＣ−保護法に用いることが出来る。１等量のアミノ酸を１等量の１ＮＮａＯＨと等容量のジオキサンに溶解する。ＢＯＣ−無水物（１．１等量）をそのジオキサン溶液に溶解し、必要に応じて１ＮＮａＯＨを加えながらｐＨ９に保って室温で４時間撹拌した。反応は、原料化合物の消失をＴＬＣ（ニンヒドリンで発色させて）で追跡した。反応が完結したら酢酸を加えてｐＨ５にした。１５分間撹拌した後、生成物を凍結乾燥して分離した。ＴＬＣ系：メタノール／アンモニア水、１：１。ジメチルアルギニン；Ｒｆ0.6 、ジエチルアルギニン；Ｒｆ 0.8。プロリン同族体Ｄ，Ｌ−チアゾリジン−２−カルボン酸、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ，Ｌ−チアゾリジン−２−カルボン酸、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−５、５−ジメチルチアゾリジン−４ −カルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸およびＮ−ＢＯＣ −Ｌ−２−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸は１９９２年１月２３日に公開されたＰＴＣ国際特許公開番号WO 92/00995およびその中に記載された参考文献に記された一般的方法を用いて合成した。Ｌ−１，３−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸方法ホモシステインチオラクトン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ）５ｇの水溶液（７５ｍｌ）に、１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１６ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、乾固するまで濃縮した（浴温４０−５０°Ｃ）。生成物は乾燥エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、濾過した後２５ｍｌまで減圧濃縮した。等容量の酢酸エチルを滴加し、混合物を氷室に１夜静置した。灰色がかった白色、または黄褐色の結晶を酢酸エチルで洗浄し減圧乾燥して約３．０ｇ（収率５０．４％）を得た。粗生成物は最小量の乾燥エタノールに溶解し氷冷した。結晶化が始まった後、追加量の酢酸エチルを撹拌しながら加え、４時間氷冷した。得られた結晶を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して２ｇのＬ−１，３−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸を得た。分析：シリカゲルＴＬＣ；システムＡ（ブタノール／酢酸／水／ピリジン４：１：２：１）：生成物Ｒｆ０．４。融点：２０８−２１０°Ｃ分解。旋光度（水）：−１４．０３°、ｄ＝１。Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，３−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸方法：Ｌ−１，３−テトラヒドロチアジン−４−カルボン酸（３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を含む水（５０ｍｌ）、１ＮＮａＯＨ（１７ｍｌ）、ジオキサン（過酸化物除去）（５０ｍｌ）に（ＢＯＣ）₂Ｏ（３．８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応のｐＨは１ＮＮａＯＨで８−９に保ち１夜撹拌した。終夜反応は不完全であることが判つた。追加の（ＢＯＣ）₂Ｏ（０．３８ｇ）を反応混合物に加え、反応を完結させるためにさらに４時間撹拌した。反応混合物は半量まで減圧濃縮し、ヘキサン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン層は捨てた。水層を氷冷し、１ＮＮａＨＳＯ₄でｐＨ３の酸性にし、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層は集めて水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し濾過した。溶媒は減圧下、除去することにより、ただちに淡コハク色のオイルが結晶化した。少量のヘキサンを加えて結晶を砕き結晶を集め易くした。生成物は減圧乾燥し、３．６ｇの灰白色粉末を得た。分析：シリカゲルＴＬＣ；システムＡ；生成物Ｒｆ０．８。融点：１１２−１１３°Ｃ。旋光度（アセトン） −１６２．４゜、ｄ＝１。元素分析、計算値Ｃ₁₀Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ；分子量２４７：Ｃ，４８．５８；Ｈ，６．８８；Ｎ，５．６７。実験値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，６．９４；Ｎ，５．６７。Ｌ−１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸第１段階：ナトリウム（１６．８ｇ）の液体アンモニア（１．５ｌ）溶液に、Ｌ −システイン（Ｓｉｇｍａ、３８ｇ）を少量ずつ０．５時間以上で青色が永続的に消えるまで加えた。ブロモエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５６ｇ）を４５分間でゆっくりと加え、アンモニアが蒸発するに任せて１夜攪拌した。第２段階：第１段階で得た残渣を濃塩酸（１５００ｍｌ）に溶かし、９０−９５°Ｃで７時間加熱した。溶液を減圧で濃縮し、固体を得た。固体をイソプロピルアルコール（１２００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。母液を泥状にまで濃縮して濾過し、濾取した固体を乾燥した。第３段階：第２段階で得た固体（４５ｇ）をＤＭＦ（１１）に溶解し、トリエチルアミン（７５０ｍｌ）を加えた。混合物を２．５時間９０−９５°Ｃで加熱し、次いでロータリーエバポレータで乾燥するまで濃縮した。得られた固体を水（１．５１）に溶解し、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０Ｈ⁺樹脂（８００ｍｌ）カラムで処理した。中性になるまで洗浄した後，１．５Ｎアンモニア水溶液で生成物を溶離した。生成物は乾燥するまで濃縮し、水に溶かし、活性炭で処理し、セライトを通して濾過し、２倍量のアセトンでゆっくり希釈した。結晶を集め、アセトンで洗浄し、送風乾燥して１６．２ｇの目的物Ｌ−１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸を得た。Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸ジオキサンと１ＮＮａＯＨの１：１混液に溶解したＬ−１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸（１６ｇ）に、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した（ＢＯＣ）₂Ｏ（２４ｇ）を加えた。ｐＨを９に保って室温にて１夜放置した。溶液は１／２に濃縮し、各５０ｍｌのヘキサンで連続して３回抽出した。水層は水で３００ｍｌに希釈し、冷却後、ＮａＨＳＯ₄でｐＨ３の酸性とした。析出した固体を集め、水で洗浄し，Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥して２２．４ｇの白色粉体として目的物Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，４−テトラヒドロチアジン−３−カルボン酸を得た。アミノ酸前駆体はBACHEM（Torrance，California）から購入した。ＤＣＣはSigma Co．（St．Louis，MO）；ＴＦＡはHalocaron Co．（New York，NY）から購入した。トリエチルアミンはFisher Scientific（Fairlane，NJ）、４− メチルベンズヒドリルアミン樹脂はCBA Inc．（Boulder．CO）から、その他の試薬は分析用かそれ以上の品質のものを用いた。すべてのペプチド類は固相法（Barany et al，The Petides，E．Gross and J．Meienhofer eds.，Volume 2，Part A，Chapter 1，Academic Press，Inc .，1-284（1979））とＢＯＣ／ＤＣＣ化学（Barany et al，The Peptides，E．G ross and J．Meienhofer eds.，Volume 2，Part A，Chapter 1，Academic Press ，I nc.，1-284（1979））を用いたBeckman自動ペプチド合成機（System 990，Beckm an Instruments，Inc.，Palo Alto，California）で合成した。ＢＯＣ／ＤＣＣ以外の活性化試薬はＤＣＣ／ＨＯＢｔ（D．L．Nyugen and B．Castro，″Peptid e Chemistry″，pp．231-238 Protein Research Foundation Press，Osaka（198 7））またはＢＯＰあるいはＢＯＰ／ＨＯＢｔ（D．Hudson，J．Org．Chem.，53 ：617-624（1988））を含む。Ｎ−ＢＯＣ−Ｓ−（４−メチルベンジル）−システイン（ＢＯＣ−Ｃｙｓ−（４−ＭｅＢｚｌ））のクロロメチルポリスチレン樹脂（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄｒｅｓｉｎ）への付加はフッ化カリウム（Horiki，Chem．Lett．（＃2）：166-168（1978））の存在下で実施した。。環状ペプチドの一般合成法ペプチドの合成：ＢＯＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−ポリスチレン樹脂（Ｃ− 末端カルボン酸用）または４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（Ｃ−末端カルボン酸アミド用）を表２に示すＢＯＣアミノ酸法を用いたペプチドの段階的組立に用いた。関連する方法は公開されたＰＴＣ国際特許公開番号．WO 92/0095にあり、あらかじめ参考文献に含まれている。続く末端アミノ酸の縮合に、Ｎ−末端ＢＯＣ保護基はその樹脂をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）と２０分間混合することによって脱離した。続いて樹脂を順次ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（２回），ＤＣＭ（３回）で洗浄して送風乾燥した。分離：樹脂上のＢＯＣ−脱保護ペプチドを−５から０°Ｃで蒸留したＨＦ（１０ｍｌ／ｇ樹脂）、アニソール（１ｍｌ／ｇ樹脂）およびジメチルスルフィド（０．５ｍｌ／ｇ樹脂）の混合物とともに攪拌してペプチドを樹脂から分離した。１時間後ＨＦを減圧にて溜去した。分離したペプチド／樹脂混合物はジエチルエーテルで３回洗浄し、次いで８０％酢酸水溶液で抽出した。抽出液（２００ｍｌ／ｇ樹脂）は集め、環状化段階に用いた。環状化：分子内ジスルフィド橋の形成は沃素酸化法（Wunch et al，Int．J．Pep tide Protein Res.，32：368-383（1988），Bodanszky，Int．J．Peptide Prote in Res.，25，449-474（1985））で実施した。沃素飽和氷酢酸を８０％酢酸水溶液に溶かした粗ペプチドに、溶液が淡褐色になるまで滴下した。１時間室温で撹拌した後、過剰の沃素はアスコルビン酸水溶液を加えることによって不活化した。生成した環状ペプチドは減圧濃縮し、水に懸濁して凍結乾燥した。精製：環状ペプチドはVydac C₁₈カラム（15-20mm、5x30cm ID）を装着し、移動相として１％の燐酸トリエチルアミン塩水溶液（ＴＥＡＰ，ｐＨ２．３）中の直線濃度漸増アセトニトリルを用いたWaters Delta Prep 3000 system（Waters，M ilford，Massachusetts）で精製した。目的とする溜分を集め、純粋なペプチド燐酸塩として得た。ペプチド塩は再度カラムに吸着させ，０．５％酢酸アセトニトリルで溶離し、目的とする酢酸塩を得た。分析：精製したペプチドは Beckman C₁₈ column（RPC18 Ultrasphere，5μm，4 .6x150mm ID）を装着したＢｅｃｋｍａｎＳｙｓｔｅｍ１２６（Detctor mod ule 166）で分析した。溶離は緩衝液Ａ＝０．１Ｍ燐酸ナトリウム水溶液ｐＨ４．４−４．５、と緩衝液Ｂ＝緩衝液Ａ中の６０％アセトニトリルを用い、緩衝液Ｂの直線漸増で流速１ｍｌ／分で実施した。漸増時間は漸増の中間付近でペプチドが溶離するように２０か３０分のいずれかに各ペプチドで設定した。それぞれのペプチドの保持時間は表に示した（表１）。ＦＭＯＣの除去：ピペリジン（６ｍｌ）を１ｇのＦＭＯＣペプチドを含むＤＭＦ溶液（24 ml）に加え、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液にした。溶液は室温にて２０分間攪拌し、次いで減圧にて乾固するまで濃縮した。残渣は酢酸エチル／水（１：１）に溶解し、水相は酢酸エチルで２回逆抽出し、濾過した後凍結乾燥した。アミド結合環状化合物の合成（側鎖−側鎖結合）本実施例では以下の化合物を合成した：すべてのアミノ酸およびアミノ酸誘導体はBACHEM（Torrance，Californ ia）から購入した。９−フルオレニルメタノールとＤＤＣはSigma Chemical Co （St．Louis，Missouri）から得た。ジイソプロピルエチルアミンと４−（ジメチルアミノ）ピリジンはAldrich（Milwaukee，Wisconsin）より得た。特に断らない限り他の試薬は、さらに精製しないで分析用純度のものを用いた。すべての残基はＢＯＣ保護を用いて固相法で結合した。ＡｓｐとＧｌｕの側鎖カルボキシル基はフルオレニルメチルエステルとして保護し、ＬｙｓのＥ位やＧｌｙのα位の−アミノ基はＮ−ＦＭＯＣとして保護した二つの側鎖（ＡｓｐとＬｙｓ）のアミド架橋は、そのペプチドが樹脂に結合している状態で形成した。この方法は図１ａに示した。（ａ）アスパラギン酸、グルタミン酸のＮ−ＢＯＣ−Ｏ−９− フルオレニルメチルオメガエステルの合成アスパラギン酸、グルタミン酸のＮ−ＢＯＣ−Ｏ−９−フルオレニルメチルオメガエステルは以下の通りＢｏｌｉｎ，（Bolin et al.，Organic Prepar ations and Procedures Intern.，21：67-74（1989））によって一般的に記述された方法にある改良を加えて得た。Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ^β−９−フルオレニルメチルアスパラギン酸エステルＮ−ＢＯＣ−Ｏ^α−ベンジルアスパラギン酸エステル（８．３１ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）と９−フルオレニルメタノール（４．８５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を溶液に加えてＤＣＣ（５．３１ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を１０分間以上で少量ずつ加えた。得られた混合物を冷却しながら１時間撹拌した。析出したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを濾別し、母液をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈した。この溶液を１０％クエン酸（５０ｍｌ、２回）、水（５０ｍｌ、１回），２５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ、２回）、水（５０ｍｌ、１回）、飽和食塩水（５０ｍｌ、１回）の順で抽出した。次に溶液はＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油性残渣を得た。メタノール、エーテル、石油エーテル（１：３：１０）混溶媒から再結晶し、融点７４−７７° ＣのＮ−ＢＯＣ−Ｏ^α−ベンジル−Ｏ^β−フルオレニルメチルアスパラギン酸エステル１０．８５ｇ（収率、８４％）を得た。上記生成物５．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの加温したメタノールに溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂ ／Ｃ（３００ｍｇ）上で室温にて１．５時間、水素圧３５−４０ｐｓｉで水素化した。触媒は濾別し溶液は減圧乾固した。残渣の油状物はジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、１％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ、３回）、水（５０ｍｌ、１回）、５％クエン酸（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ、１回）の順で抽出した。エーテル層はＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶した。融点１３５−１３７°ＣのＮ−ＢＯＣ−Ｏ^β−９− フルオレニルメチルアスパラギン酸エステル（３．５３ｇ）を得た。Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ^γ−９−フルオレニルメチルグルタミン酸エステル。Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ^α−ベンジルグルタミン酸エステル（４．５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）と９−フルオレニルメタノール（２．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えてＤＣＣ（２．７５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、冷却しながら４時間攪拌した。析出したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを濾別し、母液をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。この溶液を上記のアスパラギン酸エステルの場合と同様に洗浄し、処理し、融点９７−９９．５°ＣのＮ−ＢＯＣ−Ｏ^α−ベンジル−Ｏ^γ−９−フルオレニルメチルグルタミン酸エステル（４．２ｇ）を得た。上記生成物４．０ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＩＰＡ（２：１：１）混合溶媒（２００ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）で室温にて２時間、水素圧４０ｐｓｉで水素化した。反応混合物は触媒を除くために濾過し、減圧濃縮して油状残渣を得た。残渣は次いでジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と混ぜ、上記のアスパラギン酸エステルの場合と同様に処理し、水相は集めてエーテル（４０ｍｌ、２回）で逆抽出した。エーテル相を集めてＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過後濃縮し、ジエチルエーテル／石油エーテル（１：１０）から再結晶して、融点１２３．５−１２６°ＣのＮ−ＢＯＣ−Ｏ^γ−９−フルオレニルメチルグルタミン酸エステル（２．３ｇ）を得た。（ｂ）保護基を有するＲＫ^*Ｄ（ｔｈｉｏｐ）Ｄ^*ペプチド鎖の合成上記ペプチドの合成は自動ペプチド合成機（System 990，Beckman Inst ruments，Inc.，Palo Alto，California）および手動合成装置（S．C．Glass Te ch，Bonica，California）を連結して実施した。ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Foster City，California）から購入したＢＯＣ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）ＯＣＨ₂−ＰＡＭ樹脂（１．０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて合成を開始した。以下のアミノ酸類を合成に用いた：ＢＯＣ−（３−ｔｈｉｏｐ）、ＢＯＣ−Ａｓｐ（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ）、ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｎ’−ＦＭＯＣ）、およびＢＯＣ −Ａｒｇ（Ｎ^γ−Ｔｏｓ）。過剰（２−３倍）のアミノ酸を各縮合に用いたペプチド鎖はＢＯＣ化学を用いたＢｅｃｋｍａｎペプチド合成機で、表２に示したと同様な標準化したサイクルに従って各アミノ酸を段階的に合成量に合わせて構築した。脱保護試薬、中和剤、および活性化試薬としてＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ、ＤＣＭ中の５％ＤＩＥＡ、およびＤＣＭ中の０．５ＭのＤＣＣをそれぞれ各縮合に用いた。（ｃ）ペプチド鎖の頭部修飾Ｎ−末端ＡｒｇからＤＣＭ中の５０％ＴＦＡでＢＯＣ基を除き、ＤＣＭ中の５％ＤＩＥＡで中和した後、樹脂上の保護したペプチドは活性化したＡｄａＣＡと反応させた。Ｎ−末端を脱保護し、側鎖を保護した樹脂上のペプチドはＭｅＯＨ（１分間、２回）、ＤＣＭ（１分間、３回）で洗浄し、ＤＣＭ中の５％ＤＩＥＡで再度中和（１分間、１回；２０分間、１回）し、ＤＣＭ（１分間、３回）洗浄し、ＤＭＦ中ＤＣＣとＨＯＢｔを用いて（ＡｄａＣＡ）末端に結合した。次いでペプチドは下記一般法にてＡｓｐのβ−カルボキシル基とＬｙｓのε−アミノ基間のアミド結合を形成して環化した。（ｄ）アミド架橋形成の一般的環化方法ペプチド鎖の形成の後、以下の方法に従ってアミド環状化を実施した。各段階の間では濾過を実施した：（１）ＭｅＯＨ（１分、２回）；（２）ＤＣＭ（１分、３回）；（３）ＤＭＦ中の２０％ピペリジン、洗浄１分、脱保護２０分；（４）ＤＭＦ（１分、２回）；（５）ＭｅＯＨ（１分、２回）；（６）ＤＣＭ（１分、３回）：（７）ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｇ樹脂）中のＢＯＰ試薬（４等量）、２分間撹拌、ＤＩＥＡ（ＤＭＦ容量の２％）を加え４時間撹拌（環化の終了はニンヒドリン試験で監視した；もし４時間で反応が不完全であると判定されたらニンヒドリン試験が陰性になるまで反応を続けた）；（８）ＤＭＦ（１分、２回）；（９）ＤＣＭ（１分、２回）；（１０）ＭｅＯＨ（１分、２回）。最終環状化化合物は１０％アニソール存在下、０°Ｃにて１時間ＨＦ処理することにより、樹脂から分離した。ＨＦを溜去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、５％酢酸水溶液で抽出した。水層は粗ペプチドを得る為に凍結乾燥した。（ｅ）精製環状ペプチドはC₁₈カラムを装着し、移動相としてＴＥＡＰ（ｐＨ２．２−２．４）中の直線濃度漸増アセトニトリルを用いたＷａｔｅｒｓＤｅｌｔａＰｒｅｐ３０００ｓｙｓｔｅｍ（Waters，Milford，MA）で精製した。純粋な化合物溜分を集め、再度C₁₈カラムで処理した。この際、０．５％酢酸で検体を溶離し、目的とするペプチドの燐酸塩を酢酸塩に変換した。純粋なペプチド溜分はまとめて減圧濃縮し、水に再溶解して凍結乾燥した。白色粉末状、純度９８．７％のペプチド９２．９ｍｇを得た。アミド結合をした環状化合物の合成（骨格−側鎖の結合）本実施例では、以下の化合物を合成した。上記化合物の手動合成はＣＢＡ，Ｉｎｃ．（Boulder，Colorado）製の４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（２．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて開始した。ペプチド鎖は上記実施例４の化合物合成で述べたＢＯＣ法を用いて修飾した。本合成ではＢＯＣ−Ａｓｐ（Ｆｍ）、ＢＯＣ−１、４−ＴＴＣ、ＢＯＣ−Ａｓｐ（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ）、ＢＯＣ−Ｖａｌ、ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｎ′−ｔｏｓｙｌ）、およびＮ−ＦＭＯＣ−Ｇｌｙを用いた。Ｇｌｙの末端アミノ基とＡｓｐ⁶のβ−カルボキシル基との環化は上記一般的アミド環状化法に従って実施した。得られた環状化合物はＨＦと１０％アニソールで０゜Ｃにて１時間処理することにより樹脂から分離した。ＨＦを溜去した後、混合物はジエチルエーテルで洗浄（エーテル層相は捨てた）後、１Ｎ酢酸水溶液で抽出した。水抽出物は凍結乾燥して粗ペプチド（１．２３ｇ）を得た。化合物の精製はＣ₁₈カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社の分取ＨＰＬＣを用いて前記実施例での方法に従って行った。白色粉末状のＨＰＬＣで９９．７％純度の純粋生成物（６７８ｍｇ）を得た。アミド結合をした環状化合物の合成（完全な側鎖修飾に先立つ環化）本実施例では、以下の化合物を合成した（式，ＩＤ．ＮＯ．：１８）。本化合物は1992年1月23日に公開されたＰＴＣ国際特許公開番号WO92/00995に記した方法を用いて合成した。環状ジスルフィド化合物の合成本実施例では、以下の化合物を合成した（式，ＩＤ．ＮＯ．：４）。１−ＦＣＡはAldr1ch Chemical Co（Milwaukee，WI）から購入した。すべてのアミノ酸、アミノ酸誘導体および同族体、および非天然アミノ酸類はBACHEM（To rrance，California）から購入した。ＤＣＣはSigma Co．（St．Louis，Missour i）；トリフルオロ酢酸はHalocarbon Co．（New York，New York）から購入した。トリエチルアミンはFisher Scientific （Fair Lawn，New Jersey）、その他の試薬は分析用の品質のものを通常の販売元から得て用いた。すべてのペプチド類はＢＯＣ化学を用いたBeckman自動ペプチド合成機（Syste m990, Beckman Instruments, Inc., Palo Alto, California）により固相法で合成した。Ｎ−ＢＯＣ−Ｓ−（４−メチルベンジル）−システイン（ＢＯＣ−Ｃｙｓ−（４−ＭｅＢｚｌ））のクロロメチルポリスチレン樹脂（Ｍerrifield樹脂）への付加はフッ化カリウムの存在下で実施した。ＢＯＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）（０．９モル等量）を膨潤したＤＭＦ中のMerifield樹脂（Bio-Rad lab.，Richm ond，California）（１．０モル等量）とＫＦ（１．８モル等量）の存在下、８０゜Ｃにて１６時間反応した。樹脂は濾取し、洗浄、乾燥した。樹脂の置換モル等量は重量で決定した。ＢＯＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）樹脂上のペプチド鎖の配列の仕上げは、上記、表２の方法に従いＢＯＣ法を用いて段階的に行った。合成の最後にＮ−末端のＢＯＣ保護基はＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を用い３０分間で除去した。得た化合物は次にＨＦで樹脂から分離し、ジスルフィドは先に記述したように形成し、常法に従って精製した。カルボン酸末端にＮＨＮＲ’（特にＡＭＰ）またはテトラゾールを含む環状ペプチドの合成一般的に、カルボン酸末端にＮＨＮＲ’のアミド化修飾を有するペプチド、特に、カルボン酸末端にＡＭＰ誘導体を有する化合物、またはカルボン酸末端がテトラゾールに置き換えられたペプチド類は本発明の他のペプチドで実施した方法の若干の変法で合成した。これらの合成には、カルボン酸末端アミノ酸（即ち、Ｙ¹を除く）を除いた環状ペプチドの部分は上記固相法で合成し、樹脂から分離した。得られたペプチドは次に適当な誘導体にしたカルボン酸末端アミノ酸と液相法で縮合した。この方法は先に参考文献に含めた１９９２年１月２３日に公開されたＰＴＣ国際特許公開番号ＷＯ９２／００９９５に記されている。液層合成法の詳細はＢｏｄａｎｓｚｋｙ（″Peptide Synthesis″Springer-Verlag， New York（1984））にある。 α−カルボン酸がテトラゾールに置き換えられたアミノ酸の合成はＬａｎｇｒｙ（Langry，K．C.，J．Org．Chem．56：2400-2404（1991））に従って実施した。実施例２細胞接着阻害測定Ｕ９３７細胞フィブロネクチン接着測定本発明化合物の典型的in vitro系における細胞接着阻害作用を以下の測定法により確定した。本測定法はフィブロネクチンと被検化合物が共存する競合測定法である。ミクロタイタープレートをまずフィブロネクチンで被覆した。次に被検ペプチドを濃度を増加させながらフィブロネクチン受容体を持つ細胞と一緒に加えた。次いでプレートをインキュベート、洗浄し、付着した細胞数を測定するため染色した。本測定法により、化合物の抗細胞接着作用と制御作用が直接測定できる。細胞株Ｕ９３７は American Type Tissue Culture Collection（Rockville,M D）から購入した。細胞は10％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ培地（J.R．Scientif ic Company，Woodland Hills，CA）で培養した。フィブロネクチンはヒト血漿からＥｎｇｖａｌｌ等（Int．J．Cancer，20：1-4（1977））の方法で精製した。ミクロタイタープレート（９６穴、Falcon）を、フィブロネクチン（５μg/ml ）を含む０．１ｍｌの燐酸緩衝液食塩水（ＰＢＳ）を用いて、４゜Ｃで一晩かけて被覆した。対照として５μg/mlの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いた。結合しなかった蛋白はプレートをＰＢＳで洗って除去した。次いで反応しなかった部位を保護するために、プレートを２．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ（１００μｌ）で３７°Ｃで１時間覆った。Ｕ９４７株の細胞を集めてＨａｎｋｓの緩衝液（ＨＢＳＳ）で２度洗った。細胞数を数え、２．５×１０⁶個／ｍｌになるようにＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）とＢＳＡ（２．５ｍｇ／ｍｌ）で調整し、細胞接着測定に用いた。被検化合物をＤＭＥＭ−ＢＳＡに溶かし、７．５％重炭酸ソーダでｐＨを７．４に調整した。化合物（１００μｌ）をＦＮ被覆ウエルに終濃度５００，２５０，１２５，６２．５，３１．３，１５．６，７．８，３．９，１．９５，および０．９８μｇ／ｍｌで加えた。この濃度はペプチドの活性によって決め、試験に用いた。Ｕ９３７細胞液を１穴に１００μｌ加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートをＰＢＳで一度洗い、付着した細胞を３％パラホルムアルデヒドを含むＰＢＳで固定し、３．７％ホルムアルデヒド中の０．５％トルイジンブルーで染色した。細胞は一晩室温で染色し、トルイジンブルーに染まった細胞の５９０ｎｍにおける吸光度を垂直光路分光光度計で測定し、細胞接着度を定量化した（VMAX Kinetic Microplate Reader，Molecular Devices，Menlo Park，CA）。本法は先に報告された方法（Cardarelli等、PNAS-USA，83：2647-2651（1986））の変法であるＪｕｒｋａｔ−ＣＳ−１接着測定法（Ｊｕｒｋａｔ−α₄測定法）ＣＳ−１由来ペプチド、ＣＬＨＰＧＥＩＬＤＶＰＳＴ（SEQ．ID．NO.：26）とＣＬＨＧＰＩＥＬＶＳＤＰＴ（SEQ．ID．NO.：27）をミクロタイタープレートにヘテロ２官能基交差結合剤、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル（ＳＰＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて公知の方法（Pierschbacher，PNAS-USA 80：1224（1983）で固定した。簡単に述べると、ミクロタイタープレートは室温で２０μg/mlのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）で２時間被覆し、次いで１時間ＳＰＤＰ（１０μｇ／ｍｌ）で１時間誘導体化した。過剰の遊離試薬を除いた後、システインを含むペプチドを加え、一晩４゜Ｃで交差結合させた。続いて細胞接着測定を、ヒトＴ−リンパ細胞ライン「ＪＵＫＡＴ」を用いること以外は「Ｕ９３７細胞フィブロネクチン接着測定法」に従って実施した。Ｊｕｒｋａｔ−内皮細胞接着測定法本発明化合物の典型的ln vitro系における細胞−細胞接着阻害作用を以下の測定法により確定した。本測定法は被検化合物が共存下で、内皮細胞単層とＴ−細胞ライン［Ｊｕｒｋａｔ］の接着相互作用を測定する。被検化合物は濃度を増しながらＴ−細胞へ加え、これを内皮細胞単層へ加えた。試験プレートをインキュベートし、洗浄し、接着した細胞数のパーセンテージを定量した。本測定法は直接本発明化合物の細胞接着阻害作用と接着制御作用を証明する。ヒト臍静脈内皮細胞はＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（San Diego，CA）から２代継代したものを購入した。細胞は０．５％豚皮ゼラチン前被覆フラスコ（Sigma，St．L ouis，MO）で、１０％牛胎児血清を加えたＥＧＭ−ＵＶ液（Clonetics，San Die go,CA）中で増殖した。培地を２〜３日おきに替えると４〜６日でコンフルエント状態に達した。細胞接着について第八因子抗原の有無を調べ、我々の結果では１２継代でこの抗原が陽性となった。内皮細胞は１２継代以降は使用しなかった。Ｔ細胞ＪｕｒｋａｔはAmerican Type Tissue Culture Collectionから入手し、１０％ウシの胎児血清を含むＲＰＭＩ培地で培養した。細胞ＨＢＳＳで２度洗い、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）２．５ｍｇ／ｍｌを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ ｓＭｉｎｉｍａｌＥａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉａ（ＤＭＥＭ）に再懸濁した。牛胎児血清５％を含むＨＳＳＳに溶かした１０μｇ／ｍｌの酢酸フルオレセイン（Sigma，St．Louis，MO）で染色した。細胞の染色は１５分間室温で遮光下に行い、２度洗ってＤＭＥＭ−ＨＳＡ液に再懸濁した。９６穴組織培養プレートで増殖したコンフルエントな内皮細胞は、０．１ｎｇ／ｍｌ（５０Ｕ／ｍｌ）の組み換えＩＬ−１（Amgen，Thousand Oaks，CA）で３７℃、４時間刺激した。このインキュベーション後、細胞単層は２度ＨＢＳＳで洗い、０．１ｍｌのＤＭＥＭ−ＨＳＡ液を加えた。Ｊｕｒｋａｔ細胞（５×１０⁵ 個）は被検ペプチドの適当な濃度と混ぜ、この混合物（０．１ｍｌ）を内皮細胞単層に加えた。通常、２５０、５０、１０および２μＭのペプチド濃度でテストした。いくつかの活性の強いペプチドは５０、１０、２および０．４μＭ濃度でテストしてIC₅₀値を決定した。プレートを氷の上に５分間置き、Ｊｕｒｋａｔ細胞を沈降させてから３７゜Ｃで２０分間インキュベートした。このインキュベーション後、細胞単層を２回、１ｍＭの塩化カルシウムと１ｍＭの塩化マグネシウムを含むＰＢＳで洗い、Ｐａｎｄｅｘ蛍光濃度分析計（Baxter，Mundelein，IL ）でプレートの蛍光を測定した。それぞれのウエルの蛍光を任意の蛍光単位で読み取り、ペプチドが存在しないときの細胞接着を１００％として、被検ペプチド存在下での接着の％を計算した。細胞単層はまた３％パラフォルムアルデヒドで固定し、顕微鏡で接着を確認した。細胞接着測定を、ヒトＴ−リンパ細胞ライン「ＪＵＲＫＡＴ」をＵ９３７細胞の代わりに用いること以外は「Ｕ９３７細胞フィブロネクチン接着測定法」に従って実施した。Ｕ９３７細胞のフィブロネクチンへの接着結果力価はμＭ単位で表す。本測定法での活性は、ＩＣ₅₀が５００μＭ以下に限定する。これは、接着を５０％阻害するのにより高いモル濃度を要求する化合物はなお活性であり、興味があるかもしれないが、ヒトにIn vivoで投与したときに高用量が必要であると考えられるので、総合的にあまり興味はないと云う意味を持たせるためである。１０μＭ以下で活性である化合物はもっとも好ましい、１００μＭ以下のものは好ましいとは云えないまでも受け入れることができ、５００μＭ以下のものは好ましくないものであり、そして５００μＭ以上のものは全く好ましくない。すなわち本発明の目的は、フィブロネクチンへの細胞接着を阻害することに限定するものではなく、細胞接着制御に非常に高い活性を持つ化合物を提供することである。データはまた、ＲＧＤ配列を含まない化合物はフィブロネクチンへの接着阻害に有効であることを示している。Ｊｕｒｋａｔ−内皮細胞接着の結果ＩＬ−１刺激内皮細胞へのＪｕｒｋａｔ細胞の接着阻害の結果。本測定法において、活性（Ａ）はＩＣ₅₀が２５０μＭ以下；不活性（Ｉ）はＩＣ₅₀が２５０μ Ｍ以上であると専断的に定義する。先述のように、これはＩＣ₅₀が２５０μＭ以上の化合物が実際に不活性であることを意味するのではなく、むしろそれらはＩＣ₅₀が低いので、ヒトでは実際的には十分活性ではないことを意味する。すなわち本発明の目的は、内皮細胞へのＴ細胞の接着を阻害することに限定するものではなく、細胞接着制御に非常に高い活性を持つ化合物を提供することである。この相互作用に含まれる厳密なレセプターおよび被験化合物で標的とされたレセプターは内皮細胞の白血球およびＶＣＡＭ−１のα₄β₁、α₄β₇に限定されない。最後に、データはＲＧＤ配列を含まない化合物は細胞−細胞間接着の阻害に有効であることを示している以下の表３は本発明の多様な化合物のデータを用いた３つの上記測定法から得られた結果を示す。表３から選ばれた化合物は以下の配列で一欄される：化合物２（SEQ．ID NO．：13）；化合物３（SEQ．ID．NO.：5）；化合物２３，３３，４８，４９，５１，５４，５５，６２および９２（SEQ．ID．NO．：4）；化合物２９（SEQ．ID．N O．：6）；化合物４２（SEQ．ID．NO．：7）；化合物５０（SEQ．ID．NO．：8）；化合物６５および６６（SEQ．ID．NO．：9）；化合物６７（SEQ．ID．NO．：1 0）；化合物６８（SEQ．ID．NO.：11）；化合物６９（SEQ．ID．NO．：12）；化合物７１（SEQ．ID．NO．：14）；化合物７５（SEQ．ID．NO．：15）；化合物７７（SEQ．ID．NO．：16）；化合物７８，７９（SEQ．ID．NO．：17）；化合物８０（SEQ．ID．NO．：18）；化合物８１（SEQ．ID．NO．：19）;化合物８２（SEQ ．ID．NO．：20）；化合物８４（SEQ．ID．NO．：21）；化合物８５（SEQ．ID． NO．：22）；化合物８６（SEQ．ID．NO．：23）；化合物８７（SEQ．ID．NO．： 24）；化合物８９（SEQ．ID．NO．：25）。配列リスト（１）一般情報（i）出願人：チャン、シュウーランエヌ．カルダレリ、ピナエム．ローブル、トーマスジェイ．（ii）発明の名称：ペプチド型細胞接着阻害剤（iii）配列数：28 （iv）連絡先：（A）名称：バーチ、スチュワート、コーラッシアンドバーチ（B）ストリート名：私書箱 747 （C）都市名：フォールズチャーチ（D）州名：バージニア（E）国名：アメリカ合衆国（F）ジップコード：22040-3487 （v）コンピュータ読みとりフォーム：（A）記録媒体：フロッピーディスク（B）コンピューター：IBM PCコンパチブル（C）作動システム：PC-DOS/MS-DOS （D）ソフトウェア：パテントーインリリース＃1.0，Ver．＃1.25 （vi）現行出願データ（A）出願番号：US 08/001,773 （B）出願日：1993.1.8 （C）分類：（viii）代理人情報（A）氏名：マーフィージュニア、ジェラルド M. （B）登録番号：28,977 （C）参照／ドケット番号：485-103P （iX）通信情報：（A）電話：703-241-1300 （B）テレファックス：703-241-2848 （C）テレックス：248345 （２）配列番号１に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸10個（B）配列の型：アミノ酸（C）鎖の数：一本鎖（D）トボロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル配列：Ｎｏ．（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１..１０（D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝″フィブロネクチンの細胞認識部位″ （xi）配列：配列番号１：（２）配列番号２に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（C）鎖の数：一本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（iii）ハイポセティカル配列：Ｎｏ（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１..５（D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝”アルファー４−ベーター１インテグリン認識ペプチド″ （xi）配列：配列番号２（２）配列番号３に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）分子配列の型：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１..６（D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝”接触過敏症感作実験に使用ペプチド″ （xi）配列：配列番号３（２）配列番号４に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸４個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modifiedsite （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″1-FCA，Ada，GAC， DTC，Fmoc，5-FINC，CBOまたはザルコシンで誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：３（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝”アミド化Ｃ−末端であってもよい、例えば、表１および３の化合物９２、または請求範囲８のＡＭＰで誘導体化したＣ−末端” （xi）配列：配列番号４（２）配列番号５に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸７個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１..７（D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝”表１および３の化合物３” （xi）配列：配列番号５（２）配列番号６に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸８個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１..８（D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝″表１および３の化合物２９″ （xi）配列：配列番号６（２）配列番号７に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸７個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝″修飾アミノ酸／注＝″ｐ−クロロフェニルアラニン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：６（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号７（２）配列番号８に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸９個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：７（D）他の情報：／ラベル=″修飾アミノ酸／注=″ｐ−クロロフェニルアラニン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：８（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号８（２）配列番号９に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝”AnBで誘導体化アミド化されうる″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号９（２）配列番号10に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル=″修飾アミノ酸／注=″AnBで誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号10 （２）配列番号11に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トボロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝″修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号11 （２）配列番号12に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝”修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号12 （２）配列番号13に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸７個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）ラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：３（D）他の情報：／ラベル＝”修飾アミノ酸／注＝″ザルコシン″ （xi）配列：配列番号13 （２）配列番号14に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝″修飾アミノ酸／注＝″オルニチン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝″修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号14 （２）配列番号15に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝”修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号15 （２）配列番号16に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝”修飾アミノ酸／注＝″AnBで誘導体化″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号16 （２）配列番号17に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝”1-FCAで誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：/ラベル=修飾アミノ酸/注=″チオプロリンであってもよい、化合物79を見よ″ （xi）配列：配列番号17 （２）配列番号18に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝”修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号18 （２）配列番号19に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝”Aibで誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号19 （２）配列番号20に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝″修飾アミノ酸／注″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号20 （２）配列番号21に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：３（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″3-Brチロシン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号21 （２）配列番号22に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：３（D）他の情報：／ラベル″修飾アミノ酸／注＝″3-Brチロシン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号22 （２）配列番号23に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸６個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：３（D）他の情報：／ラベル=″修飾アミノ酸／注=″3-ピリジルアラニン″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：５（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号23 （２）配列番号24に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：/ラベル＝修飾アミノ酸/注＝”AMBAで誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号24 （２）配列番号25に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸５個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／＝″チオプロリン″ （xi）配列：配列番号25 （２）配列番号26に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸13個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１...13 （D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝”CS-1由来ペプチド″ （xi）配列：配列番号26 （２）配列番号27に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸13個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：peptide （B）存在位置：１...13 （D）他の情報：／ラベル＝ペプチド／注＝″CS-1由来ペプチド″ （xi）配列：配列番号27 （２）配列番号28に関する情報（i）配列の特徴（A）配列の長さ：アミノ酸４個（B）配列の型：アミノ酸（D）トポロジー：環状（ii）配列の種類：ペプチド（v）フラグメント型：中間部フラグメント（ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：１（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″1-FCAまたは酢酸で誘導体化した″ （ix）配列の特徴：（A）特徴を表す記号：modified site （B）存在位置：４（D）他の情報：／ラベル＝修飾アミノ酸／注＝″アミド化Ｃ−末端″ （xi）配列：配列番号28 Detailed Description of the Invention Peptide type cell adhesion inhibitorCross-reference with related applications This application is PCT published January 23, 1992 as WO92 / 00995. The contents of WO92 / 00995 are related to the application, and the contents of the description in this application Incorporated as a dedication.Background of the invention Field of the invention The present invention relates to a novel cyclic peptide and peptide characterized by having a cell adhesion controlling action. It relates to a peptide-like compound.Description of related technology Extracellular matrix (ECM) maintains tissue structure and promotes cell migration and differentiation It is a major component of the developing connective tissue. Fibronec as part of these features Chin, collagen, laminin, von Willebrand factor, thrombosponge Extracellular matrix molecules such as proteins, fibrinogen, and tenascin in vitro It has been found to promote cell adhesion. This adhesive interaction has a series of implications including hemostasis, thrombus, wound healing, cancer metastasis, immunity and inflammation. It is heavily involved in biological processes. Fibronectin (FN) is the prototype ECM molecule. Fibronectin molecule The major cell-binding site of arginine, glycine, and aspartate That is, it is reproduced as the amino acid sequence of RGD in the single letter nomenclature. A peptide containing an RGD sequence that inhibits or promotes cell adhesion has been previously reported. Have been. (U.S. Patent Nos. 4,589,881; 4,661,111; 4,517,686; 4,683,291; 4,57 8,079; 4,614,517; and 4,792,525) Replace glycine with alanine, or aspartic acid with glutamic acid, That is, adding one methyl or methylene group to the tripeptide. These adhesive activities are lost even with small conversions (Pierschbacher et al, PNAS,81 , 5985 (1984)). Recently, the second FN cell binding region branched the A chain of the molecule It is known to exist in either one of the parts. 10 amino acid recognition sequence in FN (GPEILDVPST) (SEQ. ID. NO. : 1) has been shown to be a site that interacts with cells (Wayn er et al., J. Cell Biol.,109: 1321 (1989); Guan et al., Cell,60: 53 ( 1990)). The receptors that recognize these sites on FN are non-covalently bound α and β A gene supergene called integrin consisting of a mixture of dimers with different subunits -Belong to a family. The normal β subunit binds to a specific α subunit Form adhesion receptors with a certain specificity. 8 β subunits are clones , And these sequences have been clarified so far. VLA Family (Very Β well known as Late Activation Antigens)₁Subfamily is FN Binds to ECM molecules such as, collagen and laminin. Hynes as a review , Cell,48: 549 (1987); Hemler, Annu. Rev. Immunol.,8: Visit 365 (1990) I want to be illuminated. The interaction of leukocytes with the two specially separated binding sites of FN results in two distinct innates. Mediated by Tegrin. The RGD site is recognized by the integrin α5β1. On the other hand, EILDV ( SEQ. ID. NO. 2) is recognized by α4β1 (Pytela et al., Cel l,40191 (1985); Wayner et al., J .; Cell Biol.109: 1321 (1989): Guan et al, Cell60: 53 (1990)). Vascular endothelial cells form the boundary between blood and tissue, and like plasma, leukocyte tissue Control the inward transition. Various signals generated at the inflammatory site are leukocytes and endothelial cells. Adhesive activity is also increased by activating the vesicles. Following this initial adhesion, leukocytes translocate to tissues to perform host defense functions. Several adhesion molecules have been identified and the interaction between leukocytes and endothelial cells has been revealed I was killed. In leukocytes, β such as CD11a / CD18, CD11b / CD18, CD11c / CD18₂ The integrin subfamily has been shown to play an important role in this response . β₁In a subfamily, α4β1 is in addition to binding to fibronectin Show a cytokine-inducing effect on endothelial cells called vascular cell adhesion molecule (VCAM) You Other molecules having a binding action on leukocytes in endothelial cells include ICAM-1, I CAM-2, E-selectin, P-selectin, etc. (Carlos and Harlan , Immunol. Rev.,114: 1 (1990); Osborn, L., Cell,62: 3 (1990)); Spri nger T., Nature,346: 425 (1990); Geng et al., Nature,347: 757 (1990) Stoolman, L .; Cell, 56: 907 (1989)). Recent data show that α4β1 integrin plays an important role in inflammation. Shows. In vitro data show that α4 antibody promotes the adhesion of lymphocytes to synovial fluid endothelial cells. It has been shown to inhibit. So this adhesion is important in rheumatoid arthritis is there. (Van Dinther-Janssen et al, J. Immunol.,147: 4207 (1991)). α 4 monoclonal antibody is activated by cytokines of basophil cells and eosinophilic cells It has also been reported to inhibit adhesion to endothelial cells. (Walsh et al, J. Immu nol.,146: 3419 (1991)); Bochner et al. Exp. Med.,173: 1553 (1991 )). This implies that α4 also plays an important role in allergies and asthma. ing. In addition, in vivo, the experimental autoimmune disease encephalomyelitis is treated with anti-α4-monoclone. It has been shown that it can be inhibited by local antibodies (Yednock et al., Nature,356: 63 (1992)). Translocation of leukocytes to inflammatory sites is also inhibited by anti-α4 monoclonal antibody ( Issekutz et al., J. Immunol.,147: 4178 (1991)). Finally, the contact hypersensitivity In the model, peptide GRGDSP (SEQ, ID.NO.:3) or Are non-immunized with EILDV (SEQ.ID.NO.:2) sensitized cells When transferred to sensitized recipient mice, ear swelling was suppressed, so α It has been suggested that 4β1 and α5β1 are involved in the inflammatory response (Fergus onet al., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 88: 8072 (1991)). Thus α4 β1 and α5β1 are important receptors in the regulation of inflammatory diseases.Summary of the invention The present invention relates to a compound having activity as a cell adhesion regulator. this These compounds are arginine / glycine / aspartic acid (Arg-Gly-Asp or RGD). The amino acid sequence of, ie, the RGD tripetide epitope is not included. fact , Some compounds contain any of the three amino acids of this RGD epitope Not at all. One feature of those compounds is that they are extracellular matrix ligands or other cells. It has properties similar to adhesion ligands and binds to cell surface receptors. That Receptors include integrin receptors, and integrin receptors include Generally, fibronectin, collagen, laminin, LFA-1, MAC-1, p150, p95, Examples include vitronectin and gpIIb / IIIa receptors. These new compounds are For example, by antagonizing a ligand containing a certain amino acid sequence, a ligand on the cell surface Found to regulate cell adhesion by binding to directional receptors . Cell adhesion proteins, such as fibronectin (but not limited to Etc.) interferes with binding to cell receptors and inhibits cell adhesion. Receives resistance. Another use is to attract cells to the interface. It is conceivable to promote cell adhesion by such methods or by other methods of promoting cell adhesion. Can be The useful compounds described here thus serve as cell adhesion regulators That is why. One of the objects of the present invention is to provide a novel compound having a function of controlling cell adhesion. And. Another object of the invention is the ability to bind to cell receptors that regulate cell adhesion. To provide a novel non-RGD-containing compound. Another object of the present invention is to provide a novel method for controlling cell adhesion using a novel compound. To provide the law. Another object of the invention is to bind to cell adhesion molecules or integrin receptors. Is to provide a compound. Another object of the invention is the integrin receptor, specifically fibronectin. Providing compounds with extremely strong regulatory activity for cell adhesion via cell receptors It is to be. For example, in one aspect, the present invention provides a U937-fibronectin adhesion assay for IC₅₀ Includes a compound having an activity of about 500 μM or less, and from another aspect, the present invention Is IC in the above assay₅₀Of about 100 μM or less. Also, The present invention is directed to the contact of fibronectin receptors such as those described above, broadly integrin receptors. We will introduce a method to measure adhesion inhibition in vitro or in vivo. Compound in the present invention The substance shows a strong inhibitory action at low concentrations and IC₅₀Is about 500 μM or about 100 It is at most μM. Another object of the present invention is to strongly regulate the adhesion of leukocytes to endothelial cells. To provide a compound. That is, in one aspect, the present invention relates to Jurkat endothelial cell adhesion. ISSEY IC₅₀Comprises about 200 μM or less of the compound, and in other aspects the invention is as described above. IC of about 10 μM or less₅₀Are included. IC₅₀Is 10μ Most preferred are compounds exhibiting activity below M. 100 μM or less is about 10 μM or less Is not desirable, 500 μM or less is even less desirable, and about 500 μM is the maximum. Is also not desirable. The present invention also suppresses leukocyte adhesion inhibition as described above in vitro or Introduce a method for in vivo measurement. The compounds of the present invention have a strong inhibitory effect at low concentrations. Show, IC₅₀Is about 250 μM or about 50 μM or less. Another object of the invention is to bind to cell adhesion molecules or integrin receptors. To provide a novel compound that regulates cell adhesion. Stay here The novel compounds are peptidomimetic compounds, amino acids decorated with amino acids, or D of amino acids. -Since it contains isomer, it is said that in vivo degradation is suppressed. Another object of the present invention is a species associated with or associated with cell adhesion. Providing new compounds, preparations and tools that can be used for research, diagnosis and treatment of various diseases and conditions It is to be. These diseases and conditions include rheumatoid arthritis, asthma, and allergic disease. Patient, adult respiratory distress syndrome (ARDS), cardiovascular disease, thrombosis or harmful platelets Aggregation, re-occlusion after fibrinolysis, transplant organ rejection, tissue transplant, organ transplant, septic shock , Reperfusion injury, psoriasis, eczema, contact dermatitis and other inflammatory skin diseases, osteoporosis , Osteoarthritis, atherosclerosis, tumors including metastases, wound healing, retinal detachment Including certain eye diseases, type I diabetes, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (SL E), including inflammation and ocular inflammation, intestinal inflammation (eg ulcerative colitis, localized enteritis) These include, but are not limited to, immune inflammation and other autoimmune diseases. The cell adhesion protein fibronectin (FN) is involved in sperm binding to oocytes. ing. (Fusi and Bronson, J. Androl., 13: 28-35 (1992)). therefore, Another object of the invention is to provide a contraceptive compound that inhibits sperm binding to oocytes. Is to provide. The present invention also relates to inhibiting adhesion of sperm to egg white cells. It also makes it possible to diagnose contraception. Another object of the present invention is to study and diagnose the above-mentioned diseases or conditions related to cell adhesion. Antibodies against compounds disclosed for the purpose of treating or treating are anti-idiotype antibodies Or to provide various derivative compounds not limited thereto. Another object of the present invention is a protein that binds to the cyclic peptide of the present invention with high affinity. , Provide a matrix used to purify polysaccharides, or other substances And.Detailed Description of the Invention Cell adhesion is necessary to maintain some normal physiological functions, There are also situations where it is not desirable or should be controlled. It is said that abnormalities of leukocyte-endothelium interaction are involved in a series of inflammatory diseases. ing. In this case, the additional attachment of leukocytes to the endothelium further damages the diseased tissue. Kick In in vitro experiments, leukocytes attach to endothelial cells or extracellular matrix. It has been shown that noxious binding such as adhesion is mediated by integrin receptors on leukocytes. It In this state, peptides or other compounds with affinity for the integrin receptor Compounds are desirable as competitive antagonists, such as ARDS, asthma and rheumatoid arthritis It is useful for inflammatory diseases. Cell adhesion also contributes to the metastasis of cancerous tumors. Metastasis is a hidden major cause of cancer death ″ (Welch, et al., Intern. J. Cancer 1989, 43, 449.) RGD-containing peptides that inhibit cell adhesion to bottom membrane components suppress metastasis Might help. Humphries, M.J. et al., Science 1986, 223, 469; Liotta, Cancer Res. 1986 , 46, 1; Roose, Biochem. Biophys. Acta. See 1986, 738, 263. Similarly peptides or other compounds with a modest affinity for the RGD receptor Should also have utility as an anti-metastatic drug. Harmful blood clotting is also caused by excessive cell adhesion. Platelets are extracellular matrix The process of attachment, extension and aggregation on the cast is essential for thrombus formation. these The process involves platelet adhesion glycoprotein, fibrinogen, fibronectin and von -Regulated by the Wilbrand factor. Fibrinogen is platelet aggregation Acts as a cofactor for fibronectin, fibronectin supports the adhesion and spreading process of platelets. It Von Willebrand factor attaches and spreads platelets to the subendothelial matrix (Plow et al., PNAS-USA 1985, 82, 8057). matrix As an antagonist, it binds to the cellular receptor that recognizes the RGD site of glycoprotein Functional peptides or other compounds would be useful as antithrombotic agents. Other physiological conditions that can be treated by proactively controlling cell adhesion May exist. For example, wound healing can be time consuming if cell adhesion is poor. It is not desirable. It has a modest affinity for integrin receptors, such as Peptides or other compounds attached at appropriate positions on the surface of the Trix are Promotes beneficial cell adhesion and promotes wound healing by adherent cells with the appropriate RGD receptor May result. In addition, when implanting a prosthesis, use such peptides or other compounds to To provide a biocompatible prosthetic surface by coating Become. Prosthetic implants coated with the compounds of the present invention result in prosthetic cells Indicates that coating of is required. When the surface of the prosthesis is covered with a cell layer, the artificial device Minimize the rejection response caused by the stimulation of the immune system by the government itself. Let's become As another example, the compound of the present invention that promotes adhesion with vascular endothelial cells is circulated. When coated on a prosthesis associated with the system, the inner layer of the surface layer through which the blood vessel in the prosthesis passes The production of skin cells will be enhanced. When the endothelial cells are completely formed, This layer of endothelial cells is the blood caused by the non-endothelial cells of the prosthesis. It will prevent damage to the liquid cells. The cell adhesion control compound of the present invention is represented by a structural formula containing an amino acid sequence, These amino acids are represented by the following three-letter symbols or one-letter abbreviations. like this When the optical isomers are written without an instruction using the abbreviated amino acid abbreviation, the 1-form or d-form May be understood to be used as appropriate. The abbreviations used below. 1.1-ACC: 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Ada: 1-adamantane acetic acid (Ada) -Ala: β-adamantylalanine Ada-CA: 1-adamantanecarboxylic acid Aib: α-aminoisobutyric acid (2-methylalanine) β-Ala: β-alanine (3-aminopropionic acid) β-Asp: β-aspartic acid (Β-CN) A: β-cyanoalanine AMBA: 4- (aminomethyl) benzoic acid AnB: 4-aminobutyric acid AnC: 6-aminocaproic acid (AMP): 2-aminomethylpyridine ARDS: Adult respiratory distress syndrome BOC: tert-butyloxycarbonyl [(3-Br) Tyr]: 3-Bromo-tyrosine BOP: Benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) -phospho N-hexafluorophosphate BSA: bovine serum albumin CBO: Cis-bicyclo [3,3,0] octane-2-carboxylic acid Cbz: benzyloxycarbonyl CHA: 3- (cyclohexyl) -alanine CHAc: 3-cyclohexyl acetic acid Chx: cyclohexyl ester Cl-Ala: Chloralanine CPA: cyclohexyl phenylacetic acid dA: D-alanine DCC: dicyclohexylcarbodiimide DCM: dichloromethane Dhp: 3,4-dihydro-proline DIEA: diisopropylethylamino DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium DMF: dimethylformamide d-Nal: D-3- (2'-naphthyl) alanine Dpr: diaminopropane DTC: L-5,5-dimethylthiazoline-4-carboxylic acid dv: D-valine 1-FCA: 1-fluorenecarboxylic acid 9-FCA: 9-fluorenecarboxylic acid 9-FA: 9-fluorene acetic acid 5-FINC: 5-Fluoroindolecarboxylic acid Fm: Fluorenyl methyl ester FMOC: Fluorenylmethyloxycarbonyl FN: Fibronectin GAC: guanidine acetic acid 3-Glu: γ-aminopentane-1,5-dioic acid HCA: Hydrocinnamic acid HOBt: 1-hydroxybenzotriazole HomoC: Homocysteine HomoP: Homoproline HomoR: Homoarginine HomoS: Homoserine Hyp: 4-hydroxyproline ICAM-1: Intercellular adhesion molecule 1 IC₅₀: Concentration at which adhesion is inhibited by 50% of control 1-Nal: 1-3- (2'-naphthyl) alanine IPA: Isopropyl alcohol Isonipecotic acid: 4-piperidinecarboxylic acid 3-Me-Ada: 3-methyl-1-adamantaneacetic acid monoMeR: N-methyl-arginine Mpr: 3-mercaptobrobionic acid (des-α-aminocysteine) MTC: L-2-methylthiazolidine-4-carboxylic acid NACA: 3-noradamantanecarboxylic acid Naph-Ac: 1-naphthyl acetic acid NB-Ac: 2-norbornane acetic acid Nic-Lys: Nicotinyl lysine Nle: Leleucine [(N-Me) R]: N-methylarginine norAda-CA: 3-noradamantanecarboxylic acid norArg: Norarginine (H₂NC (= NH) NH (CH₂)₂CH (NH₂) CO₂H) Orn: Ornithine O-Cys: cysteic acid Pen: Penicillamine (β, β-dimethylcysteine) PhAc: Phenylacetic acid PMP: 1- (β-mercapto-β, β-cyclopentamethylene) propionic acid PyE: pyroglutamic acid pyroGlu: pyroglutamic acid QC: quinaldic acid R. T. : Room temperature (about 24 ° C) Sar: sarcosine SLE: Systemic lupus erythematosus TA: 3-β-thienylalanine TC: DL-thiazolidine-2-carboxylic acid TCA: 1,4-thiazene-3-carboxylic acid TEA: triethylamine TFA: trifluoroacetic acid (Thiop): 3-thioproline or 1-thiazolidine-4-carboxylic acid TIC :: 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid tlc: thin layer chromatography TTC: L-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid VLA: late activation antigen Definition As used herein, the following words and / or phrases have the following meanings: . "Homolog" is a derivative in which a substituent is introduced into the basic skeleton recognized as a mother compound. It is the body. Furthermore, the mother compound leaves a chemical functional group unique to that compound. It is also called a prototype. In addition, an "amino acid homolog" means a peptide bond. Although the site to be carried out remains, carbon and nitrogen derivatives of the side chain, α carbon and its It is a derivative of nitrogen at a site close to this. Amino acid D-enantiomer Are included in this definition. Furthermore, for example, "arginine homologue" means argini Is a basic skeleton to which a substituent is further added. That is, Argi Examples of nin homologues include N-methyl-Arg, N-lower alkyl-Arg, N, N-dimes Cyl-Arg, N, N-di-lower alkyl-Arg, homo Arg, nor Arg, side chain is guanidinium Nyl-substituted N-nitro-Arg, N^ω-Nitro-Arg, N, N'-dimethyl Arg, N, N'-di-lower alkyl Arg, β, γ or δ carbon is nitro, alkyl, aryl Group, arginine derivative substituted with nitroalkyl or nitroaryl groove Refers to a conductor. "Phenylalanine analog" means halogen, methyl or lower on the phenyl ring Examples thereof include those substituted with an alkyl, nitro or hydroxyl group. example For example, P-nitrophenyl, P-halophenyl, P-aminophenyl and pentaf Examples include, but are not limited to, luorophenyl and the like. Double substitution Examples of homologues include dichlorophenylalanine, ortho, and meta-dimethylphenyl. Such as phenylalanine and ortho-methyl-meta-chloro-phenylalanine An example is a homologue having two different kinds of substituents. As described above, N-methyl-phenyl N-alkyl substituted compounds such as phenylalanine are also included in the phenylalanine homolog. Get caught Examples of the “tyrosine homologue” include those similar to the phenylalanine homologue. For example, 3-bromo-tyrosine, 3,5-dibromo-tyrosine, 3,5-diyo Such as O-methyl-tyrosine and O-lower alkyl-tyrosine. It also includes a derivative of the hydroxyl group of the phenyl ring. “Proline homologue” means a compound containing a sulfur atom such as 3-thioproline. Substances and homoproline, hydroxyproline, 3,4-dihydroxyproline, DL -And azolidine-2-carboxylic acid, 1,4-tetrahydrothiazine-3-carbo Acid, L-5,5-dimethylthiazoline-4-carboxylic acid, 1,3-tetrahydr Lothiazine-4-carboxylic acid, L-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid and And compounds such as 1,3-, 1,4- and 1,5-thiazepine-carboxylic acid Including. “Aspartic acid analogs” and “glutamic acid analogs” include these It also includes ω-carboxylic acid ester forms of amino acids. “Lysine homologue” includes amides of α-amino groups and ε-amino groups and α-amino groups. It also includes an alkyl derivative of an amino group and an ε-amino group. As well as Rigi The homologues of DpR, ornithine, homolysine and homologues of these compounds Also includes related amino acids. A. Compound description One of the present invention is a compound having the following structural formula. In the above structural formula I, L¹And L²A bridge is formed via the ring-closing moiety Z between The compound has a closed ring structure. “ΑHN” shown below is the α-amino group of the N-terminal amino acid. Say. Similarly, it is represented by a terminal α-carboxyl group “αC═O”. The side chain functional group is in parentheses Is shown. L¹And L²Is selected from those having a functional group suitable for forming the ring-closing moiety Z. That Therefore, Z is L¹And L²Formed by a functional group that contributes to ring closure by It may contain atoms and spacer groups. As described in more detail below, Desirable functional groups include thiol, amino and carboxyl groups. Such a functional group is a side chain of an amino acid or an amino acid homolog, or (L¹To Α-amino group and (L²(In), provided by the α-carboxyl group. On the other hand, as a functional group that contributes to ring closure, a covalent bond to residue 1 and / or 6 hand And non-peptide cyclic binding residues that are present. As a preferred embodiment of the present invention, the cross-linking residue L¹And L²Are Cys, Pen and And homoC. L¹Can also be selected from Mpr and PMP. these All the functional groups of include a sulfhydryl group. L²In addition to that, You can also choose from Min (MEA). Y if MEA is selected¹And Y²Does not exist . For example, cross-linking can be accomplished by the oxidative coupling reaction of sulfhydryl groups,¹And L² It is formed by forming a disulphide bond between. In this case, contribute to the ring closure The group z is a covalent bond between two sulfur atoms. For example L¹And L²Are both Cys residues The general case is as follows. However, (similar to the similar notation in other places) side chain functional group portion (here, both are (Sulfur element) is written in parentheses on the residue having the side chain. Of these, especially L¹Is Cys or Mpr and is L²Is preferably cys. Ring-closing bridges are also hydrocarbons It is also formed by parts. For example- (CH₂) N- (poly) methylene bridge (Where n is an integer of 1 to 8, preferably 1 to about 4). An example is shown below. Here, the three methylene residues (denoted by Z) are (L¹ And L²(Indicated by), a cyclic compound is formed by interposing the sulfur atom between two cysteine side chains. Is made. Reference: L. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, pp. 356-357, J. Wiley and Sons: (1967): Fieser, J. et al. Amer. Chem. Soc., 9 6, 1945 (1959)). As another preferred specific example, L¹And L²Is another amino acid or its homolog, or It is selected from mino acid-like compounds. Suitable functional groups for forming these ring-closing moieties include , The side chain of the amino acid or its homologue, the amino terminal or the carboxyl terminal Can be mentioned. For example, L²Is Asp, Glu or L¹The upper amino group (eg N^αAmino group or Form an amide bond as a result of a condensation reaction with the side chain amino groups of Lys and Orn). Other amino acids with side-chain carboxyl grooves suitable for forming cyclic bonds by It may be selected from no acids or homologues. However, the following structures are not included . In such a case, the closed ring part Z is L¹And L²It becomes a single bond between. Similarly, amino acid residue Group L²Is the terminal carboxyl group L¹Amino acid residue or homologue of L¹Upper side chain Provided as a carboxyl group that forms an amide bridge with a mino group or α-amino group May be. Alternatively, the direction of the amide bridge is opposite, that is, L¹Side chain carboxyl Base, L²May provide a side chain amino group. The compound which has the said structure is illustrated below. However, L¹(Lys) side chain amino group and L²The side chain carboxyl group of (Asp) is directly bonded ing. However, (L¹And L²The direction of the amide bond (in the side chain) is reversed. Alternatively, However, the illustrated L¹The amino terminus of Glu (L²) Side chain carboxyl group, or Is the illustrated L²The side chain carboxyl end of Orn (L¹) Side chain amino groups and It is directly linked. However, the illustrated L¹The α-amino terminus of²Directly with the carboxyl end of Are connected. That is, amide bonds are formed in the peptide backbone of the compound. Have been. Other preferred embodiments of the present invention include, for example, the following diketo groups and diamido groups. And those having a ring-closing moiety Z formed by a no group. as well as However, n has the same meaning as described above. Diketo bridges are used, for example, to link the ε-amino groups of lysine residues, while Mino bridges are linked between the δ-carboxyl groups of glutamic acid or aspartic acid. Conveniently used for knotting. Examples of the compound thus formed include The one having the structure as described above can be given. as well as Again, as with other locations, L¹And L²Side chain functional groups (amino and Rubonyl) is listed in parentheses above the residue abbreviation. The above are merely a few examples of suitable hydrocarbon bridges and that other forms are possible. Will be apparent to those skilled in the art. Part of such hydrocarbon forms in the closed ring structure Z If it has a branched structure, it may be a branched chain and a stable structure Appropriate size (especially when Z is two or more methylene groups) For example, one such as hydroxyl, amino, nitro, alkoxy or halogen Or a substituent containing more hetero elements may be included. Such a replacement The group may affect the solubility and biodistribution of the compound. Aromatic compounds Cross-linking groups containing cycloalkyl hydrocarbons and Or it can be used in the Z position as a diamino structure. The hydrocarbon portion of the Z structure is preferably a simple hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. Of course, those having two different functional groups as the connecting portion can be connected. example For example, it may have a keto group at one end and an amino group at the other end. Be done. Therefore, many groups such as those mentioned above can be used as the bridging moiety, for example: The following are listed. L¹And L²The ring-closing bridge between and is a monosulfide (thioether) as shown below. It is also formed through chains. One method for forming such crosslinks is L¹is there I L²Cysteine as the functional group of the other cross-linking moiety Is used (references: Barker et al., J. Med. Chem., 35: 2040-2048 (1992)). On the other hand, L¹Is α, β-dehydroalanine, L²May be a cysteine residue. This These reactions form lanthionine-type thioether bridges. L¹And L²Ring-closing bridges between the monosulfides (thioethers) are exemplified below. It is also possible to form it. References on this; Palmer et al., "Peptides-- Chemistry, Structure. , Biology ″, pp. 616-618, River & Marshall, Ed ,. Escom., Leider (1990); And Jung, op. clt., pp. 865-869. Homologs of amino acid residues are also L¹And / or L²Can be used as For example, Family (however, the side chain is made longer or shorter, and the Xyl, amino or other reactive functional groups still retained), amino Acids, homologues with various side chains with suitable functional groups, such as β-cyano Lanine, canavanine, diencholate, α-azaphenylalanine or 2-a Minohexanedioic acid) or other amino acid homologues (for example, The d-enantiomer of the mino acid homologue) can be used. At the carboxyl and / or amino terminus of the residue sequence 1-2-3-4-5-6 with an amide bond Amino acid analogs with covalent bonds and functional groups suitable for ring closure via Z are also L¹Over And / or L²Can be used as As such an amino acid analog structure , At least one functional group involved in ring closure (preferably a heteroatom-containing functional group) Also included are organic compounds having one or more heteroatoms. As an example The following residues are mentioned. Provided that n is from 1 to about 8, preferably from 1 to 4, such as β-alanine and gamma -Amino acid residues are included. (When n is 1, it is called an α-amino acid analog. R is the amino acid glycine. ) As a group having such a structure, L as well as amino acids and amino acid analogs²Is mentioned. (In that case, the illustration above The carbonyl group is formed from a carboxyl precursor, etc. and is residue 2, if present. For example, it is amide-bonded to the amino terminus of residue 1. ) Also L¹Can also mention . (In that case, the illustrated amino group is the carboxyl end of the terminal residue 4, 5 or 6 And an amide bond. ) If only one such binding residue L is used, If it is L¹And L²Will serve as both (and consequently include Z). sand That is, by creating two amide bonds, one at each end of the sequence 1-2-3-4-5-6. And achieve a ring closure. An example of such a structure is shown below. . However, N in the sequence 1-2-3-4-5-6^α-Amino end and carboxyl end are shown above Directly binds to the carbonyl and amino residues of the amino acid analog linkage group shown, Creates two peptide-like amide bonds. Similarly, such amino acid-like linked structures Can also be used to close the ring. That is, at the end of the sequence 1-2-3-4-5-6 A second linking structure (such as an amino or carboxyl side chain) (L¹if Kuha L²Side chain functional group of ()) to the amino acid analog structure But (L²Or L¹As a bond to the remaining terminal residue of the sequence to close the compound. this Is the following formula Illustrated by the structure shown. However, L²(Eg Asp) supplies the carboxyl group shown in brackets and residue 1 is N^α Supply a terminal amino group. And the following amino acid analog linkage structure is L¹Play the role of . L, an amino acid analog containing an aromatic ring, cycloalkyl or other linking moiety¹Over And / or L²For example, the following may be mentioned. Similarly, the heterobifunctional group (keto amino) structure shown above is also a Z group. Play a role. That is L¹And L²Complementary side chains of (eg L¹Side chain of amino group and L² Side chain carboxyl group) can form a bridge through two amide bonds It Appropriately L¹, L²Other means for selecting and closing Z and Z are found by those skilled in the art. As will be appreciated, they are within the scope of the invention. The above-mentioned closed ring structure (Z), bridge residue (L¹And L²), Substituents, amino acid homologues , Amino acid analogs, ring closure methods, etc. It is clearly expected that the same applies to structural formulas. In structure I residue 1 is missing, residue 2 is Arg, residue 3 is Ala and residue 4 is Most preferably, Asp and residue 5 are 3-thioPro, respectively, and residue 6 is missing. Preferably. Residues 1-4 of the residue sequence 1-2-3-4-5-6 are Arg-Ala-Asp (thiop) (SEQ. ID. No .: 9) Most preferred is the sequence of. Residue 1 missing, residue 2 missing, residue 3 Asp, residue 4 thiop, residue 5 and Sequences lacking both 6 are particularly preferred. That is, as residue 1-2-3-4-5-6 Is preferably an Asp- (thiop) sequence. A third particularly preferred sequence is X¹Is Gly, both residues 1 and 2 are missing, and residue 3 Is missing Asp, residue 4 is (thiop), and residues 5 and 6 are both absent. A fourth particularly preferred sequence is X²Is 1-FCA, X¹, Both residues 1 and 2 are missing, Residue 3 is Asp, residue 4 is (thiop), residues 5 and 6 are both missing . The fifth particularly preferred compound is X²Is Fmoc, X¹Is Arg, residues 1 and 2 are Both are missing, residue 3 is AnB, residue 4 is (thiop), residues 5 and 6 are both missing There is something. A sixth particularly preferred compound is X²Is missing X¹Is Arg, residues 1 and 2 are both Missing, residue 3 is Ala, residue 4 is (thiop), residues 5 and 6 are both missing Things. The seventh particularly preferred compound is X¹And X²Missing, residue 1 missing, residue 2 Is Arg, residue 3 is d-Ala, residue 4 is Asp, residue 5 is missing, and residue 6 is (thiop) Of. The eighth particularly preferred compound lacks residue 1, residue 2 is Arg, residue 3 is Ala, Residue 4 is Leu, residue 5 is missing, and residue 6 is (thiop). X in structure I¹And Y¹Each may or may not, and in some cases To facilitate the activity of the resulting compound and / or in the biological environment, for example Independently choose groups that protect from metabolism and thereby increase effective half-life Is preferred. In this regard, one or more d-amino acids, preferably one or The position of the terminal residue beyond that (ie many amino or carboxyl residues, Or X¹And Y¹When used in), it is converted from proteolysis in the body and metabolism by other enzymes. It is believed to prevent and stabilize compounds. X¹Specific examples of preferred residues of Gly-, Phe-, Leu-, Asn-, Val-, Try-, Ala-, Arg-, His-, 1-, or 2-naphthi Rualanine, cyclohexyl Ala-, AMBA, AnC, AnB and ω-amino lower alkyl Carboxylic acid, Aib-, Ser-Tyr-Asn-, Ala-Thr-Val- and p-chloroPhe-. Be done. Y¹Preferred residues include -Ala, -Ala-Ser, -Ala-Ser-Ser, -Ala-Ser-S er-Lys, -Ala-Ser-Ser-Lys-Pro, -Thr, -Thr-Phe, -Aib, -p-chloro-Phe, AMBA , AnC, AnB, ω-amino lower alkyl carboxylic acid, 1- or 2-naphthylalanine And- (cyclohexyl) Ala. X like this¹And Y¹The group is It is also a preferred residue at the corresponding position in the structural formula shown below. Substituted residue X with R'other than hydrogen²Or Y²For example, X²Is the acyl group R ' CO, especially formic acid, acetic acid and straight chain containing nitrogen and sulfur (eg 3-mercaptopropionic acid) Functional group-containing carboxylic acids are preferred. Y²As R'NH such as a lower alkylamine The amino group represented by is preferable. Further, a preferable substituent is X²To About adamantane acetic acid, adamantane carboxylic acid, 1 or 2-naphthyl acetic acid, 2-norbornaneacetic acid, 3-noradamantanecarboxylic acid, 3-methyladamanta Bulky compounds such as acetic acid are included. Y²For lower alkyl amines, Allylamine, 1- or 2-adamantylamine, and the carboxylic acid at the α-position are tetrazos. Amino acids that are substituted with a diol group. R'is each composed of a pharmacologically preferable substituent, and hydrogen, linear and branched chain or Unsubstituted and substituted C₁-C₈Lower alkyl group, C₂-C₈Alkenyl group, C₂-C₈Alkynyl Base, C₆-C₁₄Aryl group, C₇-C₁₄Alkaryl group, C₇-C₁₄Cycloalkaryl group And C₃-C₁₄It is selected from a cycloalkyl group and the like. -NR '₂In case of, bond with nitrogen atom Ring groups, optionally heterocyclic rings of 5-8 members containing oxygen, nitrogen or sulfur Be done. Further, these cyclic groups include formic acid, acetic acid, heterocyclic carboxylic acid, aryl Carboxylic acid, heteroaromatic carboxylic acid, alkylcarboxylic acid, alkenylcarboxylic acid Acids, alkynyl carboxylic acids, and other polyfunctional sulfur- and nitrogen-containing straight-chain calcium Boronic acid, adamantyl, fluorenyl, 1-FCA, 9-FCA, 9-FA, FMOC, Ada, Ada-C A, NACA, 3-Me-Ada, (NB) -Ac, PhAc, Naph-Ac, HCA, QC, CPA, DTC, TCA, AMB A, Other polycyclic aromatic rings and heteroaromatic rings Carboxylic acid and acetic acid, QC, CPA, BOC, 5-FIN In some cases, C and CBO are bound. Structures exemplified below are listed. For example, a group represented by residue 5 of structure I is a side chain hydroxyl group ( (Indicated in parentheses) is an amino acid in which R'may be replaced by something other than hydrogen as described above residue And derivatives thereof. When a residue so substituted is used for residue 5 of structure I, R'is hydrogen or C₁To C₈Is preferably a lower alkyl group, especially a methyl or ethyl alkyl group. Good. Particularly preferable compounds included in the scope of the structure I are as follows. However, in accordance with the uniform usage of this specification, the abbreviation -Cys- is different from the sulfur element in the side chain. Represents the indicated cysteines, similarly the structure (S)-(S) represents a disulfide bond. . The compounds described above exhibit an inhibitory activity on cell adhesion to fibronectin. Other preferred compounds include missing residue 1 or Leu, residue 2 Arg, residue L¹ Is Cys, residue 4 is Asp, residue 5 is missing or Ser, residue 6 is missing, Pro or (thiop ), Residue L²Is Cys. Particularly preferred compounds shown in Table 1 below Is. The sequence listing of the selected compounds in Table 1 is shown below. : Compound 2 (SEQ. ID. NO. : 13); Compound 3 (SEQ. ID. NO .: 5); Compounds 23, 33, 48, 49, 51, 54, 55, 62 And 92 (SEQ.ID.NO.:4); Compound 29 (SEQ.ID.NO.:6); Compound 42 (SEQ.I. D. NO .: 7); Compound 50 (SEQ. ID. NO .: 8); Compounds 65 and 66 (SEQ. ID. NO. :) 9); Compound 67 (SEQ.ID.NO.:10); Compound 68 (SEQ.ID.NO.:11); Compound 6 9 (SEQ. ID. NO .: 12); Compound 71 (SEQ. ID. NO .: 14); Compound 75 (SEQ. ID. NO .: 15); Compound 77 (SEQ. ID. NO .: 16), Compounds 78 and 79 (SEQ. ID. NO .: 1) 7); Compound 80 (SEQ.ID.NO.:18); Compound 81 (SEQ.ID.NO.:19); Compound 8 2 (SEQ. ID. NO .: 20); Compound 84 (SEQ. ID. NO .: 21); Compound 85 (SEQ. ID. NO.:22); Compound 86 (SEQ.ID.NO.:23); Compound 87 (SEQ.ID.NO.:24); Compound 89 (SEQ. ID. NO .: 25). As described above, the linking moiety of structure I is a linking residue L other than Cys.¹And L², Z groups other than single bonds can also be used. In this regard, the residue is L¹To Existence of interleaves does not contribute to binding to adjacent residues L¹Upper side chain or L by functional group²It will be clear that there is a need to close (via Z). Residue L²Is a terminal (generally carboxyl) functional group or side chain functional group It is more common to be involved in ring closure. X¹Preferred residues include Gly-, Phe-, Leu-, Asn-, Val-, Thy-, 1-, and Is 2-naphthylalanine, cyclohexyl Ala-, AMBA, AnC, AnB, ω-amino lower Alkylcarboxylic acids, Aib-, Ser-Tyr-Asn-, Ala-Thr-Val- and p-chloro-Phe- Is mentioned. Y¹Preferred residues include -Ala, -Ala-Ser, -Ala-Ser-Ser, -A la-Ser-Ser-Lys, -Ala-Ser-Ser-Lys-Pro, -Thr, -Thr-Phe, -Aib, -p-chloro-Ph e, AMBA, AnC, AnB, ω-amino lower alkyl carboxylic acid, 1- or 2-naphthylure Lanine and- (cyclohexyl Ala). X containing R'other than hydrogen²Also Is Y²Is, for example, an acyl group represented by R'CO or an amino group represented by R'NH. Nogroup, preferred substituents are X²In bulky compounds, eg For example, adamantane acetic acid, adamantane carboxylic acid, 1- or 2-naphthyl acetic acid, 2- Norbornane acetic acid, 3-nor adamantane carboxylic acid, 3-methyl adamantane acetic acid , Y²In, 1- or 2-adamantylamine and the like can be mentioned. Other suitable R'groups include lower alkyl amines, lower aryl amines or Is 9-fluorene acetic acid, 1-fluorene carboxylic acid, 4-fluorene carboxylic acid, 2- Fluorenecarboxylic acid, 9-fluorenecarboxylic acid, phenylacetic acid, hydroxy Cholic acid, quinaldic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, cyclohexyl acetic acid and 3- Acids such as mercaptopropionic acid are mentioned. Generally X²Has an acid moiety, Y²To Is selected as the base moiety. Derivatives of compounds of structure I can be used to generate antigen. Also, the anti Hara can be useful in the preparation of antibodies. Antibodies obtained in this way inhibit cell adhesion in certain cases, or Act as a receptor for protein or other ligands, or if If there is a deotype-like function, immunoreactivity by blocking cell receptors You can expect to control. Therapeutic utility When the treatment using the present invention is performed, an active compound including a derivative or salt thereof, or As described above, effective doses of pharmaceutical compositions containing these compounds are Substance alone or in combination with other compounds, the compound of the present invention or immunosuppressant, By mixing with other compounds such as histamines and corticosteroids, the usual method or Administered using known techniques. These compounds or compositions may be taken orally, sublingually, topically ( For example, by skin and eyes, by inhalation, suppository, or parenterally (eg. For example, it can be administered by intramuscular injection, intravenous injection, subcutaneous injection or intradermal injection). Further details are given below, but solids, liquids such as tablets, suspensions, aerosols, etc. It can be administered either on the body. Dosing should be a single, fixed-dose treatment for continuous treatment. In medical treatment, the dose is arbitrarily determined. A single dose is 1 to 3,000 mg in human. Useful carriers for the preparation of pharmaceutical compositions are solids, liquids or mixtures thereof. Any of these can be used. For example, the composition may be tablets, pills, capsules, powders. Powder, enteric coated tablets, or other coated formulations (eg ion exchange resins or other carriers, or lipids) Or lipoprotein vesicles or addition to terminal amino acids), sustained release Agents, soluble formulations, implants or components, microsphere formulations, solutions (eg Eye drops), suspensions, elixirs, aerosols and the like. Water, saline, bud Aqueous sugar solution and glycols are preferred liquid carriers, especially (if isotonic ) Preferably used as an injectable solution. The carrier is petroleum, animal, vegetable or synthetic raw material. It is selected from various oils such as ingredients. For example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame Oil etc. are mentioned. Preferred pharmaceutical excipients are starch, jelly, talc , Glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, Magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostea Rate, sodium chloride, dry skim milk, glycerol, propylene glycol, Examples include water and ethanol. For the composition, use a conventional formulation process such as sterilization. Preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for adjusting the osmotic pressure, A conventional pharmaceutical additive such as an impact solution may be contained. A preferred pharmaceutical carrier and its formulation are described in "Remington's Pharmaceutical" by Martin. Sciences "15th edition, Mack Publishing Co., Easton (1975) PP. 1405-1412 and P P. 1461-1487. Such compositions generally have an effective amount of activation A suitable amount of the drug is included so that a drug effective amount suitable for host administration with the product is included. A carrier is included. Specifically, the preferred method of treatment of the present invention is particularly performed when it is desired to reduce the symptoms. Or, when it is imminent. Other preferred treatments are persistent illness It can be effectively used as a therapeutic or preventive measure. When practicing the treatment of the present invention, the particular dose of the pharmaceutical composition for administration to a patient is Consider the nature of the disease, its severity, administration schedule, age and physical condition of the patient. It is necessary. The applied amount is determined by conducting clinical trials known as pharmaceutical technology. I can decide. Doses ranging from 0.1 to 100 mg of compound per kg patient body weight are effective. It is generally preferred to use the compound in the range of 1-100 mg / kg body weight. In this case The administration method is injection or oral. The most preferred dose will generally be a liquid carrier or When using a formulation containing about 0.1 mg of compound per 1 ml of excipient, The applied amount may be used. The compounds of the invention, and therapeutic or pharmaceutical compositions, render cells unsuitable for other ligands. Integrin receptors, including those with proper (eg excess or insufficient) binding Re Research and treatment of various diseases or other conditions mediated by binding to Gand Is useful to do. Such diseases and conditions include rheumatoid arthritis, asthma, allergic diseases, adult Human respiratory distress syndrome, inflammatory bowel disease (eg ulcerative colitis and Crohn's disease) and eyes Diseases such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, thrombosis or inappropriate platelet aggregation Disease and cardiovascular disease, prevention of obstruction after thrombolysis, neoplastic disease including metastases Contraception due to illness, fertilization and inhibition of embryo implantation, increased binding of cells as described above. There are conditions such as wound healing or prosthesis implantation that are desirable. The compounds of the present invention can also be used to diagnose diseases caused by abnormal cell adhesion. example For example, leukocyte excess to endothelial cells or extracellular matrix on the surface of blood vessels. Adhesion is involved in the early stages of arteriosclerosis. That is, the excess of leukocytes to endothelial cells Intact connections have been shown to be dangerous for progressive arterial occlusion. Any of the compounds of the present invention can inhibit the binding of leukocytes to endothelial cells To determine the degree of binding of the compound to the endothelial cells of patients Can determine this risk factor. In addition, the compounds of the present invention can be used to bind to cell adhesion molecules or receptors for cell adhesion molecules. It can be used to diagnose diseases such as autoimmune diseases caused by the body. For example, if Binding of antibodies to cell adhesion molecules similar to compound I causes disease If so, a diagnostic test for the presence of such antibodies would be a blood immunoassay or anti-assay. Facilitated by patient sera using a compound of structure I that binds to a body-antagonizing substrate Can be done. The bound antibody is a typical antibody such as another labeled antibody against the Fc site of human antibody. Or labeled Fc-binding protein (protein A or protein G) from bacteria Can be detected. In addition, the compound of structure I binds to the same receptor as the disease-derived antibody. As such, the competitive immunoassay format can be used. This immunity In the assay format, Compound I is labeled and attached to the substrate It can be determined whether or not the binding to the receptor protein that competes with each other competes. In addition, the derivatives of the compounds of the invention are those whose peptides bind to carrier proteins. Since the antibody is prepared by the method, it is useful for producing the antibody. Animals are therefore Immunity is provided by a mixture of the Is done. These antibodies, in some cases, inhibit cell adhesion or matrix proteins. Acts as a receptor for white and other ligands, and if they act anti-idiotypically It may also regulate immune activity by blocking cellular receptors. Ah Furthermore, the compound of the present invention purifies a substrate that binds to the compound of the present invention with high affinity. Used to create a matrix for In this matrix, for example, the compound of the present invention induced a chromatographic resin. It can be created by covalently attaching to things. Specifically For example, the cyclic peptides shown in Table 1 containing free amino groups were activated by bromocyanine. Can be bonded to the resin of the romatograph. This resin is for example Pharmacia (Uppsala, Sweden, cat. No. 52-1153-00-AK). If necessary Then, the amino group can be converted into the required peptide. For example, lysine It is possible to introduce residues or to add other amine-containing residues. Furthermore, of course, the carbodiimide-activated resin also contains free carboxyl groups. It can be used for conjugation with cyclic peptides. Peptides are attached by the manufacturer, essentially using the protocol . Therefore, the resin to which the cyclic peptide is bound can bind to the cyclic peptide with high affinity. It can be used for purification of possible proteins and polysaccharides. This refinement is It is carried out using a resin to which the peptide peptide is bound. First, the conditions under which a special complex is formed Below, a sample containing a compound with an affinity for the cyclic peptide bound to the resin Bond to this resin. Purification of the resin-bound complex removes unwanted material. It is desirable to use a solvent for cleaning and then wash with a solvent for breaking the complex. Only the substance produced can be eluted. Example Methods similar or equivalent to those described herein may be used in the practice or testing of the present invention. And raw materials can be used, preferred methods and raw materials will be described. Listed above Thus, all publications referenced are hereby incorporated by reference in the text. Example 1 Synthetic methods and general description of compounds The "skeleton", ie the peptide bond junction of the cyclic compound of the present invention, is usually a solid phase peptide. After synthesizing by the synthetic method, if necessary, select only protecting groups for residues involved in ring closure To remove the ring. In this way, the peptide sequence of the compound was changed Properly closes the peptide without stretching. Other synthetic and ring closure methods Are known in the art, and of the cyclic compounds disclosed herein and their formulations Can be used for preparation. PT published on January 23, 1992, unless otherwise stated The method described in International Publication No. WO 92/00995 is used for peptide synthesis of the compound of the present invention. Generally applicable to. That is, the peptide chain in the present invention is a solid-phase peptide synthesis (for example, BOC or F MOC) method, liquid phase synthesis or a combination of these methods It can be synthesized by other methods known in the art. BOC established and widely used And the FMOC method is described in the following references: Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 88, 2149 (1963); Meienhofer, "Hormonal Proteins and Peptides", pp. 48-267, C.I. H. Li, Ed., Academic Press, (1983); Barany et al, in "The Peptides", PP. 3-285, E.I. Gross and J. Meienhofe r, Eds., Academic Press, New York (1980) Experimental Section: Specific synthesis example N, N-dialkyl-arginines N, N-dimethylarginine, N, N'-dimethylarginine and N, N'-Diethylarginine was published on January 23, 1992 in PTC International. Patent publication number. One described in WO 92/00995, and references cited therein It was synthesized using a general method.Modified arginine protection : The raw material compound obtained by the above method was crystallized or otherwise purified. It can be used without BOC-protection method. 1 equivalent of amino acid and 1 equivalent of 1N Dissolve in the same volume of dioxane as NaOH. BOC-anhydrous (1.1 eq) Dissolve it in the dioxane solution and add pH 9 while adding 1N NaOH as needed. And stirred at room temperature for 4 hours. In the reaction, TLC (ninhydr It was made to develop with phosphorus and chased. When the reaction was complete, acetic acid was added to bring the pH to 5. After stirring for 15 minutes, the product was freeze-dried and separated. TLC system: methanol / aqueous ammonia, 1: 1. Dimethylarginine; Rf0.6 , Diethylarginine; Rf 0.8. Proline congener D, L-thiazolidine-2-carboxylic acid, N-BOC-D, L-thiazo Lysine-2-carboxylic acid, N-BOC-L-5,5-dimethylthiazolidine-4 -Carboxylic acid, L-2-methylthiazolidine-4-carboxylic acid and N-BOC -L-2-methylthiazolidine-4-carboxylic acid published on January 23, 1992 PTC International Patent Publication No. WO 92/00995 and references cited therein Was synthesized using the general method described in. L-1,3-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid Method To an aqueous solution (75 ml) of 5 g of homocysteine thiolactone hydrochloride (Sigma) 1N HCl (3 ml) and 37% formaldehyde aqueous solution (Aldrich ) (16 ml) was added. After stirring for 2 days at room temperature, concentrate to dryness (bath Temperature 40-50 ° C). The product was dissolved in dry ethanol (100 ml), filtered and And then concentrated under reduced pressure to 25 ml. Add an equal volume of ethyl acetate dropwise and place the mixture in an ice chamber. Let stand overnight. Reduce off-white or tan crystals by washing with ethyl acetate. It was dried under pressure to obtain about 3.0 g (yield 50.4%). The crude product is It was dissolved in tanol and cooled with ice. After crystallization started, stir additional volume of ethyl acetate. While adding, the mixture was ice-cooled for 4 hours. The obtained crystals were collected, washed with ethyl acetate, and decompressed. It was dried to obtain 2 g of L-1,3-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid. analysis: Silica gel TLC; System A (butanol / acetic acid / water / pyridine 4: 1: 2: 1): product Rf 0.4. Melting point: 208-210 ° C decomposition. Optical rotation (water): -14.03 °, d = 1. N-BOC-L-1,3-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid Method: L-1,3-tetrahydrothiazine-4-carboxylic acid (3 g, 16.3 mmol ) Containing water (50 ml), 1N NaOH (17 ml), dioxane (peroxide Removal) (50 ml) to (BOC)₂Dioxin of O (3.8 g, 17.4 mmol) Sun (10 ml) solution was added. Keep the reaction pH at 8-9 with 1N NaOH. Stir overnight. The overnight reaction was found to be incomplete. Additional (BOC)₂O ( 0.38 g) was added to the reaction mixture and stirred for an additional 4 hours to complete the reaction. It was The reaction mixture was concentrated to half volume under reduced pressure and extracted with hexane (2 x 50 ml). The hexane layer was discarded. The aqueous layer was ice-cooled and 1N NaHSO_FourAcidify to pH 3 with It was extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers are collected and water (3 x 50 ml ) And washed with anhydrous MgSO 4._FourIt was dried over and filtered. The solvent should be removed under reduced pressure. The light amber oil immediately crystallized. Add a small amount of hexane to crystallize To facilitate the collection of crystals. The product was dried under reduced pressure to obtain 3.6 g of an off-white powder. . analysis: Silica gel TLC; System A; product Rf 0.8. Melting point: 112-113 ° C. Optical rotation (acetone) -162.4 °, d = 1. Elemental analysis, calculated value C_TenH₁₇NO_FourS; molecular weight 247: C, 48.58; H, 6.88; N, 5.67. Experimental value: C, 48.52; H, 6.94; N, 5.67. L-1,4-tetrahydrothiazine-3-carboxylic acid First stage : To a solution of sodium (16.8 g) in liquid ammonia (1.5 l), add L -Cysteine (Sigma, 38g) little by little for more than 0.5 hours, the blue color persists Added until disappeared. Bromoethanol (Aldrich, 56g) for 45 minutes Was slowly added, and the mixture was stirred overnight while allowing ammonia to evaporate.Second stage: No. The residue obtained in the first step was dissolved in concentrated hydrochloric acid (1500 ml), and the solution was heated at 90-95 ° C for 7 hours. Heated. The solution was concentrated under reduced pressure to give a solid. Isolate the solid with isopropyl alcohol ( (1200 ml) and filtered. Concentrate the mother liquor to a mud, filter and collect The dried solid was dried.Third stage: The solid (45 g) obtained in the second step was added to DMF (11). Was dissolved in and triethylamine (750 ml) was added. Mix for 2.5 hours Heat at 90-95 ° C, then concentrate to dryness on a rotary evaporator. It was The resulting solid was dissolved in water (1.51) and Amberlite IR-12 was added. 0 H⁺Treated with resin (800 ml) column. After washing until neutral, 1 ． The product was eluted with 5N aqueous ammonia solution. The product is concentrated to dryness and washed with water. Dissolved in water, treated with activated carbon, filtered through Celite, and washed with 2 volumes of acetone. I diluted it. The crystals were collected, washed with acetone, blow-dried and dried to obtain 16.2 g of the target. The product L-1,4-tetrahydrothiazine-3-carboxylic acid was obtained. N-BOC-L-1,4-tetrahydrothiazine-3-carboxylic acid L-1,4-teto dissolved in a 1: 1 mixture of dioxane and 1N NaOH Lahydrothiazine-3-carboxylic acid (16 g) dissolved in dioxane (10 ml) I understood (BOC)₂O (24 g) was added. Keep pH at 9 and leave at room temperature overnight did. The solution was concentrated to 1/2 and extracted three times consecutively with 50 ml of hexane each time. The water layer was diluted to 300 ml with water and cooled, then NaHSO_FourAcidified to pH3. The precipitated solid is collected, washed with water, and₂O_FiveDried over and with 22.4g of white powder To obtain the desired product N-BOC-L-1,4-tetrahydrothiazine-3-carboxylic acid Obtained. Amino acid precursors were purchased from BACHEM (Torrance, California). DC C is Sigma Co. (St. Louis, MO); TFA is from Halocaron Co. (New York, NY) Purchased from. Triethylamine is available from Fisher Scientific (Fairlane, NJ), 4- Methylbenzhydrylamine resin is available from CBA Inc. (Boulder.CO) The drugs used were of analytical quality or higher. All peptides were solid phase (Barany et al, The Petides, E. Gross) and J. Meienhofer eds., Volume 2, Part A, Chapter 1, Academic Press, Inc ., 1-284 (1979) and BOC / DCC chemistry (Barany et al, The Peptides, EG). ross and J. Meienhofer eds., Volume 2, Part A, Chapter 1, Academic Press ， I nc., 1-284 (1979)) Beckman automatic peptide synthesizer (System 990, Beckm) an Instruments, Inc., Palo Alto, California). BOC / DCC The activation reagents other than DCC / HOBt (DL Nyugen and B. Castro, "Peptid e Chemistry ″, pp. 231-238 Protein Research Foundation Press, Osaka (198 7)) or BOP or BOP / HOBt (D. Hudson, J. Org. Chem., 53) : 617-624 (1988)). N-BOC-S- (4-methylbenzyl) -cysteine (BOC-Cy s- (4-MeBzl)) chloromethyl polystyrene resin (Merrify) ld resin) is added to potassium fluoride (Horiki, Chem. Lett. (# 2) : 166-168 (1978)). . General method for the synthesis of cyclic peptides Peptide synthesis : BOC-Cys (4-MeBzl) -polystyrene resin (C- For terminal carboxylic acid) or 4-methylbenzhydrylamine resin (C-terminal cal Stepwise assembly of peptides using the BOC amino acid method shown in Table 2 Used for. A related method is the published PTC International Patent Publication Number. In WO 92/0095 It is included in the reference in advance. For the subsequent condensation of the terminal amino acids, the N-terminal The BOC protecting group was prepared by mixing the resin with TFA: DCM (1: 1) for 20 minutes. Therefore, it was detached. The resin is then sequentially washed with DCM (3 times), MeOH (2 times), DCM. It was washed (three times) and blow-dried.Separation : HF (10) obtained by distilling BOC-deprotected peptide on resin at -5 to 0 ° C. ml / g resin), anisole (1 ml / g resin) and dimethyl sulfide (0 ． The peptide was separated from the resin by stirring with a mixture of 5 ml / g resin). 1 After a period of time, HF was distilled off under reduced pressure. The separated peptide / resin mixture is diethyl ether. It was washed with ether three times and then extracted with 80% aqueous acetic acid. Extract (200 ml / G resin) was collected and used in the cyclization step.Circularization : Intramolecular disulfide bridge formation is carried out by the iodine oxidation method (Wunch et al, Int. J. Pep tide Protein Res., 32: 368-383 (1988), Bodanszky, Int. J. Peptide Prote in Res., 25, 449-474 (1985)). 80% acetic acid water solution of iodine saturated glacial acetic acid The crude peptide dissolved in the solution was added dropwise until the solution turned light brown. Stir for 1 hour at room temperature After stirring, excess iodine was inactivated by adding aqueous ascorbic acid solution. . The produced cyclic peptide was concentrated under reduced pressure, suspended in water and freeze-dried.Refining : Cyclic peptide is Vydac C₁₈Mount the column (15-20mm, 5x30cm ID) and move Directly in a 1% aqueous solution of triethylamine phosphate salt (TEAP, pH 2.3) as the phase Waters Delta Prep 3000 system (Waters, M ilford, Massachusetts). Collect the desired fraction to obtain pure peptide Obtained as the phosphate salt. The peptide salt was adsorbed to the column again and 0.5% acetic acid acetate was added. Elution with trill gave the desired acetate.analysis : Purified peptide is Beckman C₁₈ column (RPC18 Ultrasphere, 5μm, 4 Beckman System 126 (Detctor mod) with .6x150mm ID) ule 166). Elution is with buffer A = 0.1 M sodium phosphate solution pH 4 ． 4-4.5, and buffer B = 60% acetonitrile in buffer A, buffer A linear increase of B was performed at a flow rate of 1 ml / min. The gradual increase time is around the middle of the gradual increase. Each peptide was set to elute the peptide at either 20 or 30 minutes. Respectively The retention times of the peptides were shown in the table (Table 1).FMOC removal : DMF containing 1 g of FMOC peptide with piperidine (6 ml) The solution (24 ml) was added to make a 20% piperidine DMF solution. Solution is 2 at room temperature Stir for 0 minutes and then concentrate under reduced pressure to dryness. The residue is ethyl acetate / water ( 1: 1), the aqueous phase was back-extracted twice with ethyl acetate, filtered and freeze-dried. . Synthesis of amide bond cyclic compound (side chain-side chain bond) The following compounds were synthesized in this example: All amino acids and amino acid derivatives are BACHEM (Torrance, California ia) purchased from. 9-Fluorenylmethanol and DDC are from Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri). Diisopropylethylamine and 4- (dim Cylamino) pyridine was obtained from Aldrich (Milwaukee, Wisconsin). Especially refused Unless otherwise specified, other reagents were of analytical grade without further purification. All The residues were coupled in the solid phase method with BOC protection. Side chain carboxy of Asp and Glu Group is protected as fluorenylmethyl ester, E position of Lys and α position of Gly The -amino group of is the amino group of two side chains (Asp and Lys) protected as N-FMOC. The mid-bridge was formed with the peptide bound to the resin. This method is 1a. (A) N-BOC-O-9- of aspartic acid and glutamic acid Synthesis of fluorenylmethyl omega ester Aspartic acid, glutamic acid N-BOC-O-9-fluorenyl Chill omega esters are as follows: Bolin, (Bolin et al., Organic Prepar ations and Procedures Intern., 21: 67-74 (1989)). Obtained with some improvements. N-BOC-O ^β -9-fluorenylmethyl aspartate N-BOC-O^α-Benzyl aspartic acid ester (8.31 g, 25.7 mmol) and 9-fluorenylmethanol (4.85 g, 24.5 mm) was dissolved in DCM (150 ml) and cooled in an ice bath. 4- (Dimethylami No) pyridine (30 mg, 0.24 mmol) was added to the solution to give DCC (5.31). g, 25.7 mmol) was added little by little over 10 minutes. The resulting mixture The product was stirred for 1 hour while cooling. Precipitated N, N'-dicyclohexylurea Was filtered off and the mother liquor was diluted with DCM (250 ml). This solution is 10% citric acid (50 ml, 2 times), water (50 ml, 1 time), 25% NaHCO 3.₃(50 ml, 2 times), water (50 ml, 1 time), saturated saline solution (50 ml, 1 time) were extracted in this order. . The solution is then MgSO_FourDried above and concentrated to give an oily residue. Methanol, d Recrystallized from a mixed solvent of ether and petroleum ether (1: 3: 10), melting point 74-77 ° N-BOC-O of C^α-Benzyl-O^β-Fluorenylmethyl aspartic acid 10.85 g (yield, 84%) of ester was obtained. 5.5 g of the above product (10.9 mmol) in 150 ml of warm methanol to give 20% Pd (OH)₂ / C (300 mg) at room temperature for 1.5 hours, hydrogen pressure 35-40 psi did. The catalyst was filtered off and the solution was dried under reduced pressure. The residual oil was diethyl ether (2 (100 ml) and dissolved in 1% NaHCO₃(50 ml, 3 times), water (50 ml, 1 Times), 5% citric acid (50 ml, twice), saturated saline solution (50 ml, once) Extracted. Ether layer is MgSO_FourDried over and concentrated. Diethyl ether / stone Recrystallized from oil ether. N-BOC-O with a melting point of 135-137 ° C^β-9- Fluorenylmethyl aspartate ester (3.53 g) was obtained. N-BOC-O [ ^gamma] -9-fluorenylmethyl glutamic acid ester. N-BOC-O^α-Benzyl glutamic acid ester (4.5 g, 13.3 mm ol) and 9-fluorenylmethanol (2.5 g, 12.5 mmol) in DCM It was dissolved in (100 ml) and stirred while cooling with an ice bath. 4- (dim Cylamino) pyridine (15.5 mg, 0.13 mmol) was added to the mixture to give DCC (2 ． 75 g, 13.3 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours while cooling. Deposited N, N'-dicyclohexylurea was filtered off and the mother liquor was diluted with DCM (200 ml). I released it. This solution is washed and treated as for aspartic acid ester above. And N-BOC-O having a melting point of 97-99.5 ° C.^α-Benzyl-O^γ-9-Full Olenylmethyl glutamic acid ester (4.2 g) was obtained. The above product 4.0 g (7.75 mmol) in MeOH / EtOH / IPA (2: 1: 1) mixed solvent (200 ml), 10% Pd / C (125 mg) at room temperature for 2 hours, hydrogen pressure 4 Hydrogenated at 0 psi. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and concentrated under reduced pressure to an oil. A residue was obtained. The residue was then mixed with diethyl ether (150 ml) and added to the above mixture. Treat as in the case of sparaginic acid ester, collect the aqueous phase and wash with ether (40 ml). Back extraction. The ether phases are collected and MgSO_FourDried over, filtered and concentrated And recrystallized from diethyl ether / petroleum ether (1:10), mp 123 ． 5-126 ° C N-BOC-O^γ-9-Fluorenylmethyl glutamic acid An ester (2.3g) was obtained. (B) RK having a protecting group^*D (thiop) D^*Peptide chain synthesis The above peptides were synthesized using an automatic peptide synthesizer (System 990, Beckman Inst ruments, Inc., Palo Alto, California) and manual synthesizer (SC Glass Te) ch, Bonica, California) were connected. Applied Biosys BOC-Asp (OFm) purchased from tems (Foster City, California) OCH₂-Synthesis started with PAM resin (1.0 g, 0.75 mmol) . The following amino acids were used in the synthesis: BOC- (3-thiop), BOC-A. sp (O-benzyl), BOC-Lys (N'-FMOC), and BOC -Arg (N^γ-Tos). Pep with excess (2-3 fold) amino acids used for each condensation The tide chain is shown in Table 2 on a Beckman peptide synthesizer using BOC chemistry. Construct each amino acid step by step according to the amount of synthesis according to the same standardized cycle did. Deprotection reagent, neutralizing agent, and 50% TFA in DCM as activating reagent, Each condensation of 5% DIEA in DCM and 0.5M DCC in DCM respectively Used for It was (C) Head modification of peptide chain The BOC group was removed from the N-terminal Arg with 50% TFA in DCM, DCM After neutralization with 5% DIEA in the protected peptide on the resin was activated Ada Reacted with CA. The peptide on the resin with the N-terminal deprotected and the side chain protected is M Wash with MeOH (1 min, 2 times), DCM (1 min, 3 times), 5% D in DCM. Neutralize again with IEA (1 min, 1 time; 20 min, 1 time) and DCM (1 min, 3 times). ) Washed and ligated to (AdaCA) terminus using DCC and HOBt in DMF. Next, the peptide was prepared by the following general method using β-carboxyl group of Asp and ε-amino group of Lys. Cyclization was achieved by forming an amide bond between the mino groups. (D) General cyclization method for amide bridge formation After formation of the peptide chain, amide cyclization was performed according to the following method. Filtration was performed between steps: (1) MeOH (1 min, 2 times); (2) DCM. (1 minute, 3 times); (3) 20% piperidine in DMF, wash 1 minute, deprotection 20 minutes (4) DMF (1 min, 2 times); (5) MeOH (1 min, 2 times); (6) DCM (1 minute, 3 times): (7) BOP reagent (4 equivalents) in DMF (20 ml / g resin). Stir for 2 minutes, add DIEA (2% of DMF volume) and stir for 4 hours (end of cyclization Monitored with ninhydrin test; if reaction was judged to be incomplete in 4 hours The reaction was continued until the ninhydrin test became negative); (8) DMF (1 minute, twice) ); (9) DCM (1 min, 2 times); (10) MeOH (1 min, 2 times). The final cyclized compound was treated with HF in the presence of 10% anisole at 0 ° C for 1 hour. And separated from the resin. After distilling off HF, wash the residue with diethyl ether. It was purified and extracted with 5% aqueous acetic acid. The aqueous layer was freeze-dried to obtain the crude peptide. (E) Purification Cyclic peptide is C₁₈A column is attached and TEAP (pH 2. 2-2.4) Waters Delt with linearly increasing concentration of acetonitrile in Purified on a Prep 3000 system (Waters, Milford, MA). Collect pure compound fractions and repeat C₁₈Treated with column. At this time, with 0.5% acetic acid The analyte was eluted and the phosphate of the peptide of interest was converted to acetate. Pure pepti The fractions were concentrated under reduced pressure, redissolved in water and freeze-dried. White powder, purity 92.9 mg of 98.7% peptide was obtained. Synthesis of amide-bonded cyclic compounds (Skeletal-side chain bond) In this example, the following compounds were synthesized. Manual syntheses of the above compounds are described in CBA, Inc. 4-meth produced by (Boulder, Colorado) Starting with Rubenzhydrylamine resin (2.0 g, 1.4 mmol). The peptide chain was modified using the BOC method described in the compound synthesis of Example 4 above. Book In the synthesis, BOC-Asp (Fm), BOC-1, 4-TTC, BOC-Asp ( O-benzyl), BOC-Val, BOC-Arg (N'-tosyl), And N-FMOC-Gly were used. Terminal amino group of Gly and Asp⁶The cyclization with the β-carboxyl group of Performed according to the general amide cyclization method. The obtained cyclic compound was treated with HF and 10% anisole at 0 ° C for 1 hour. And separated from the resin. After distilling off HF, the mixture was diluted with diethyl ether. After washing with ethyl acetate (the ether phase was discarded), the mixture was extracted with a 1N aqueous acetic acid solution. Water extract Lyophilization gave crude peptide (1.23 g). Compound purification is C₁₈A preparative HPLC from Waters equipped with a column And used according to the method in the above example. 99.7% by white powdery HPLC A pure product (678 mg) of purity was obtained. Synthesis of amide-bonded cyclic compounds (Cyclization prior to complete side chain modification) In this example, the following compounds were synthesized (formula, ID. NO .: 18). This compound is disclosed in PTC International Patent Publication No. WO92 / 00995 published on January 23, 1992. Synthesized using the method described. Synthesis of cyclic disulfide compounds In this example, the following compounds were synthesized (formula, ID. NO .: 4). 1-FCA was purchased from Aldr1ch Chemical Co (Milwaukee, WI). All Amino acids, amino acid derivatives and homologues, and unnatural amino acids are available in BACHEM (To rrance, California). DCC is from Sigma Co. (St. Louis, Missour i); Trifluoroacetic acid is available from Halocarbon Co. Purchased from (New York, New York) . Triethylamine is Fisher Scientific (Fair Lawn, New Jersey) and others The reagents used in (1) were of analytical quality and were obtained from ordinary vendors. All peptides are Beckman automated peptide synthesizer (Syste) using BOC chemistry. m990, Beckman Instruments, Inc., Palo Alto, California). I made it. N-BOC-S- (4-methylbenzyl) -cysteine (BOC-Cys- ( 4-MeBzl)) to chloromethyl polystyrene resin (Merrifield resin) The addition was carried out in the presence of potassium fluoride. BOC-Cys (4-MeBzl) Merifield resin (Bio-Rad lab., Richm in swollen (0.9 molar equivalents) DMF ond, California) (1.0 molar equivalent) and KF (1.8 molar equivalent) in the presence of 8 The reaction was carried out at 0 ° C for 16 hours. The resin was collected by filtration, washed and dried. Substitution mole of resin Equal amounts were determined by weight. Peptide chains on BOC-Cys (4-MeBzl) resin The array was finished stepwise using the BOC method according to the method of Table 2 above. At the end of the synthesis, the N-terminal BOC protecting group was TFA: DCM (1: 1) for 30 min. while Removed in. The compound obtained is then separated from the resin with HF and the disulfide as described above. Formed and purified according to conventional methods. Includes NHNR '(particularly AMP) or tetrazole at the carboxylic acid end Synthesis of cyclic peptides Generally, peptides having NHNR 'amidation modification at the carboxylic acid terminus, In addition, a compound having an AMP derivative at the carboxylic acid end, or a compound having a carboxylic acid end Peptides replaced with trazole are methods performed with other peptides of the invention. Was prepared by a slight modification. For these syntheses, the carboxylic acid terminal amino acid (ie, Y¹The cyclic peptide portion (excluding the) is synthesized by the solid phase method described above and separated from the resin. did. The obtained peptide is then converted into an appropriate derivative with a carboxylic acid terminal amino acid It condensed by the phase method. This method was published on January 23, 1992, which was previously included in the bibliography. PTC International Patent Publication No. WO 92/00995. Liquid layer For details of the synthesis method, see Bodanszky (“Peptide Synthesis” Springer-Verlag, New York (1984)). Synthesis of amino acids in which α-carboxylic acid is replaced with tetrazole is described by Langr y (Langry, K.C., J. Org. Chem. 56: 2400-2404 (1991)). . Example 2Cell adhesion inhibition measurement U937 cell fibronectin adhesion measurement The typical in vitro cell adhesion inhibitory effect of the compound of the present invention is measured by the following assay method. More confirmed. This assay is a competitive assay in which fibronectin and test compound coexist. Is. Microtiter plates were first coated with fibronectin. Next to be examined The peptide was added at increasing concentrations along with cells bearing the fibronectin receptor. I got it. The plate is then incubated, washed and the number of attached cells determined I dyed it. With this assay, the anti-cell adhesion and control effects of compounds can be directly measured. Wear. The cell line U937 is an American Type Tissue Culture Collection (Rockville, M Purchased from D). The cells are RPMI medium containing 10% fetal bovine serum (J.R. Scientif ic Company, Woodland Hills, CA). Is fibronectin human plasma? Et al., Engval et al. (Int. J. Cancer, 20: 1-4 (1977)). Using a microtiter plate (96 well, Falcon), add fibronectin (5 μg / ml) ) Containing 0.1 ml of phosphate buffered saline (PBS) at 4 ° C overnight Coated. As a control, 5 μg / ml bovine serum albumin (BSA) was used. Union Unreacted protein was removed by washing the plate with PBS. Next part that did not react To protect the plate, plate the plate with 2.5 mg / ml BSA in PBS (10 0 μl) for 1 hour at 37 ° C. Collect cells of U947 strain and relax Hanks It was washed twice with an impact solution (HBSS). Count the number of cells, 2.5 x 10⁶Pieces / ml Dulbecco modified Eagle medium (DMEM) and BSA (2.5 mg / ml) and used for cell adhesion measurement. Dissolve test compound in DMEM-BSA Then, the pH was adjusted to 7.4 with 7.5% sodium bicarbonate. Compound (100 μl) FN coating Final concentrations of 500, 250, 125, 62.5, 31.3, 15.6, 7. Added at 8, 3.9, 1.95, and 0.98 μg / ml. This concentration is pepti It was determined by the activity of the mouse and used in the test. Add 100 μl of U937 cell suspension to 1 well The plates were incubated at 37 ° C for 1 hour. After incubation, The rate was washed once with PBS, and the attached cells were treated with P containing 3% paraformaldehyde. Fix with BS and stain with 0.5% toluidine blue in 3.7% formaldehyde. did. Cells were stained overnight at room temperature and stained with toluidine blue at 590 nm. Absorbance was measured with a vertical path spectrophotometer to quantify cell adhesion (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). This method A modification of the previously reported method (Cardarelli et al., PNAS-USA, 83: 2647-2651 (1986)). Is the lawJurkat-CS-1 adhesion measurement method (Jurkat-α ₄ measurement method) CS-1 derived peptide, CLHPGEILDVPST (SEQ. ID. NO .: 26) CLHGPIELVSDPT (SEQ.ID.NO.:27) on a microtiter plate Heterobifunctional cross-linking agent, 3- (2-pyridyldithio) propionic acid N-hydride Roxy succinimide ester (SPDP) (Sigma, St. Louis, M O) and fixed by a known method (Pierschbacher, PNAS-USA 80: 1224 (1983)). It was Briefly, microtiter plates were incubated at room temperature with 20 μg / ml human serum assay. Coating with Lubumin (HSA) for 2 hours, then 1 hour SPDP (10 μg / ml) Derivatized for 1 hour. Peptides containing cysteine after removing excess free reagent Was added and allowed to cross-link overnight at 4 ° C. Subsequently, cell adhesion measurement was performed using human T-lymph. Other than using the cell line "JU KAT", "U937 cell fibronectin Adhesion measurement method ”.Jurkat-Endothelial Cell Adhesion Assay The cell-cell adhesion inhibitory action of the compound of the present invention in a typical ln vitro system was measured as follows. Determined by the standard method. This assay is performed in the presence of a test compound in the presence of endothelial cell monolayers and T-cells. Cell line [Jurkat] adhesive interactions are measured. Test compound increases in concentration While adding to T-cells, this was added to the endothelial cell monolayer. Incubate the test plate Plated, washed and quantitated the percentage of adherent cells. This measurement method is straightforward Next, the cell adhesion-inhibiting action and the adhesion-regulating action of the compound of the present invention will be demonstrated. Human umbilical vein endothelial cells were passaged from Clonetics (San Diego, CA) for 2 passages I bought something. The cells were pre-coated in 0.5% pig skin gelatin (Sigma, St. L. ouis, MO) EGM-UV solution (Clonetics, San Die) supplemented with 10% fetal bovine serum. go, CA). If the medium is changed every 2 to 3 days, confluence will be reached in 4 to 6 days. The state has been reached. We examined the presence or absence of factor VIII antigen for cell adhesion, and in our results, This antigen became positive at the 12th passage. Endothelial cells were not used after passage 12 . T cell Jurkat was obtained from the American Type Tissue Culture Collection. The cells were cultured in RPMI medium containing 10% fetal bovine serum. Wash cells twice with HBSS Dulbecco 'containing 2.5 mg / ml of human serum albumin (HSA) s Minimal Eagle's Media (DMEM). 10 μg / ml fluorescein acetate dissolved in HSSS containing 5% fetal calf serum (Sigma, St. Louis, MO). Stain cells for 15 minutes at room temperature, protected from light. It was washed twice and resuspended in DMEM-HSA solution. Confluent endothelial cells grown in 96-well tissue culture plates contained 0.1 ng / Ml (50 U / ml) recombinant IL-1 (Amgen, Thousand Oaks, CA) It was stimulated at 7 ° C. for 4 hours. After this incubation, the cell monolayer was twice with HBSS. After washing, 0.1 ml of DMEM-HSA solution was added. Jurkat cells (5 x 10^Five Individual) is mixed with an appropriate concentration of the test peptide, and this mixture (0.1 ml) is added to endothelial cells. Cell monolayer. Tests were usually performed at peptide concentrations of 250, 50, 10 and 2 μM. To did. Some of the more active peptides at 50, 10, 2 and 0.4 μM concentrations Test and IC₅₀The value was determined. Place the plate on ice for 5 minutes to allow Jurkat The cells were allowed to settle and then incubated at 37 ° C for 20 minutes. This incubator After culturing, the cell monolayer was washed twice with 1 mM calcium chloride and 1 mM magnesium chloride. Wash with PBS containing membrane, and use Pandex fluorescence concentration analyzer (Baxter, Mundelein, IL ) Was used to measure the fluorescence of the plate. Read the fluorescence of each well in arbitrary fluorescence units The peptide to be tested is taken as 100% of the cell adhesion in the absence of peptide. The% of adhesion in the presence was calculated. The cell monolayer was also supplemented with 3% paraformaldehyde It was fixed and adhesion was confirmed with a microscope. For measuring cell adhesion, the human T-lymphocyte line "JURKAT" was used for U937 cells. According to "U937 Cell Fibronectin Adhesion Assay Method" except that it is used instead of Was carried out.Results of U937 cell adhesion to fibronectin Titers are expressed in μM. The activity of this assay is IC₅₀Is limited to 500 μM or less To do. This is because compounds that require higher molarity to inhibit adhesion by 50% It is still active and may be of interest, but when administered to humans in vivo It seems that a high dose is required, so the meaning of not being so interested overall This is to have it. Most preferred are compounds that are active below 10 μM, 1 Those of less than 00 μM are acceptable, if not preferred, Those of 0 μM or less are not preferable, and those of 500 μM or more are all Unfavorable. That is, the object of the present invention is limited to inhibition of cell adhesion to fibronectin. To provide a compound with a very high activity for regulating cell adhesion. And. The data also indicate that compounds that do not contain the RGD sequence are bound to fibronectin. It is shown to be effective in inhibiting adhesion.Jurkat-Results of Endothelial Cell Adhesion Results of inhibition of Jurkat cell adhesion to IL-1 stimulated endothelial cells. For this measurement method And activity (A) is IC₅₀Is 250 μM or less; inactive (I) is IC₅₀Is 250μ It is defined as M or more. As mentioned earlier, this is an IC₅₀Is 250 μM or less It does not mean that the above compounds are actually inactive, but rather they are C₅₀Is low, which means that it is not practically active in humans. That is, the object of the present invention is limited to inhibiting the adhesion of T cells to endothelial cells. By providing a compound with extremely high activity in regulating cell adhesion is there. Targeted by the exact receptors and test compounds involved in this interaction Receptors are endothelial leukocytes and VCAM-1 α_Fourβ₁, Α_Fourβ₇Limited to Not. Finally, the data show that compounds that do not contain RGD sequences block cell-cell adhesion. Has shown to be effective against harm Table 3 below is derived from the above three assays using data for various compounds of the invention. The results obtained are shown. The compounds selected from Table 3 are listed in the following sequence: Compound 2 (SEQ. ID NO. : 13); Compound 3 (SEQ. ID. NO .: 5); Compounds 23, 33, 48, 49, 51 , 54, 55, 62 and 92 (SEQ. ID. NO .: 4); Compound 29 (SEQ. ID. N. O. : 6); Compound 42 (SEQ.ID.NO.:7); Compound 50 (SEQ.ID.NO.:8) Compounds 65 and 66 (SEQ.ID.NO.:9); Compound 67 (SEQ.ID.NO.:1) 0); Compound 68 (SEQ.ID.NO.:11); Compound 69 (SEQ.ID.NO.:12); Compound 71 (SEQ.ID.NO.:14); Compound 75 (SEQ.ID.NO.:15); Compound 7 7 (SEQ.ID.NO.:16); Compounds 78 and 79 (SEQ.ID.NO.:17); Compound 8 0 (SEQ.ID.NO.:18); Compound 81 (SEQ.ID.NO.:19); Compound 82 (SEQ.ID.NO.:18) ． ID. NO. : 20); Compound 84 (SEQ. ID. NO .: 21); Compound 85 (SEQ. ID. NO. : 22); Compound 86 (SEQ. ID. NO .: 23); Compound 87 (SEQ. ID. NO .: 24); Compound 89 (SEQ. ID. NO .: 25). Sequence list (1) General information (I) Applicants: Chang, Shulan N. Caldarelli, Pina Em. Roble, Thomas Jay. (Ii) Title of the invention: Peptide type cell adhesion inhibitor (Iii) Number of sequences: 28 (Iv) Contact: (A) Names: birch, stewart, cholassi and birch (B) Street name: PO Box 747 (C) City name: Falls Church (D) State name: Virginia (E) Country name: United States (F) Zip code: 22040-3487 (V) Computer reading form: (A) Recording medium: floppy disk (B) Computer: IBM PC compatible (C) Operating system: PC-DOS / MS-DOS (D) Software: Patent-to-release # 1.0, Ver. # 1.25 (Vi) Current application data (A) Application number: US 08 / 001,773 (B) Application date: 1993.1.8 (C) Classification: (Viii) Agent information (A) Name: Murphy Jr., Gerald M. (B) Registration number: 28,977 (C) Reference / Docket number: 485-103P (IX) Communication information: (A) Telephone: 703-241-1300 (B) Telefax: 703-241-2848 (C) Telex: 248345 (2) Information on SEQ ID NO: 1 (I) Sequence features (A) Sequence length: 10 amino acids (B) Sequence type: amino acid (C) Number of chains: single chain (D) Tobology: linear (Ii) Sequence type: peptide (Iii) Hypothetical array: No. (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1.10. (D) Other information: / Label = Peptide / Note = "Fibronectin cell recognition Knowledge part (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 1: (2) Information on SEQ ID NO: 2 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (C) Number of chains: single chain (D) Topology: linear (Ii) Sequence type: peptide (Iii) Hypothetical array: No (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1.5 (D) Other information: / Label = Peptide / Note = "Alpha-4-beta-1 Integrin recognition peptide " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 2 (2) Information on SEQ ID NO: 3 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Type of molecular sequence: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1..6 (D) Other information: / Label = Peptide / Note = "Use for contact hypersensitivity sensitization experiment peptide" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 3 (2) Information on SEQ ID NO: 4 (I) Sequence features (A) Sequence length: 4 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modifiedsite (B) Location: 1 (D) Other information: / label = modified amino acid / Note = "1-FCA, Ada, GAC, Derivatized with DTC, Fmoc, 5-FINC, CBO or sarcosine ” (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 3 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / Note = "at the amidated C-terminus May be, for example, compound 92 of Tables 1 and 3, or a claim C-terminal derivatized with range 8 AMP " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 4 (2) Information on SEQ ID NO: 5 (I) Sequence features (A) Sequence length: 7 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1..7 (D) Other information: / label = peptide / note = "Compound 3 in Tables 1 and 3" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 5 (2) Information on SEQ ID NO: 6 (I) Sequence features (A) Sequence length: 8 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1..8 (D) Other information: / Label = Peptide / Note = "Compounds in Tables 1 and 3 29 " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 6 (2) Information on SEQ ID NO: 7 (I) Sequence features (A) Sequence length: 7 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = ″ Modified amino acid / Note = ″ p-chlorophenyl Alanine ″ (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 6 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 7 (2) Information on SEQ ID NO: 8 (I) Sequence features (A) Sequence length: 9 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 7 (D) Other information: / Label = ″ Modified amino acid / Note = ″ p-chlorophenyl Lanin ″ (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 8 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 8 (2) Information on SEQ ID NO: 9 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / label = modified amino acid / Note = "derivative amidation with AnB" Can be done (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 9 (2) Information on SEQ ID NO: 10 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / label = "modified amino acid / note =" derivatized with AnB " (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 10 (2) Information on SEQ ID NO: 11 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Tobology: ring shape (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 11 (2) Information on SEQ ID NO: 12 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 12 (2) Information on SEQ ID NO: 13 (I) Sequence features (A) Sequence length: 7 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Lagment type: Middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 3 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Sarcosine " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 13 (2) Information on SEQ ID NO: 14 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Ornithine " (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 14 (2) Information on SEQ ID NO: 15 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 15 (2) Information on SEQ ID NO: 16 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Derivatization with AnB "" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 16 (2) Information on SEQ ID NO: 17 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / label = modified amino acid / Note = "1-derivatized with FCA" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "may be thioproline See compound 79 ″ (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 17 (2) Information on SEQ ID NO: 18 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 18 (2) Information on SEQ ID NO: 19 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "derivatized with Aib" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 19 (2) Information on SEQ ID NO: 20 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note" Tioproline " (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 20 (2) Information on SEQ ID NO: 21 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 3 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "3-Br tyrosine" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 21 (2) Information on SEQ ID NO: 22 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 3 (D) Other information: / Labeled "modified amino acid / Note =" 3-Br tyrosine " (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 22 (2) Information on SEQ ID NO: 23 (I) Sequence features (A) Sequence length: 6 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 3 (D) Other information: / Label = "Modified amino acid / Note =" 3-Pyridylalanine " (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 5 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 23 (2) Information on SEQ ID NO: 24 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / label = modified amino acid / Note = "derivatized with AMBA" (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 24 (2) Information on SEQ ID NO: 25 (I) Sequence features (A) Sequence length: 5 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / = "thioproline" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 25 (2) Information on SEQ ID NO: 26 (I) Sequence features (A) Sequence length: 13 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: linear (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1 ... 13 (D) Other information: / label = peptide / note = "CS-1 derived peptide" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 26 (2) Information on SEQ ID NO: 27 (I) Sequence features (A) Sequence length: 13 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: linear (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: peptide (B) Location: 1 ... 13 (D) Other information: / label = peptide / note = "CS-1 derived peptide" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 27 (2) Information on SEQ ID NO: 28 (I) Sequence features (A) Sequence length: 4 amino acids (B) Sequence type: amino acid (D) Topology: Ring (Ii) Sequence type: peptide (V) Fragment type: middle fragment (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 1 (D) Other information: / Label = modified amino acid / Note = "1-induced by FCA or acetic acid Embodied ″ (Ix) Sequence features: (A) Characteristic symbol: modified site (B) Location: 4 (D) Other information: / label = modified amino acid / note = "amidated C-terminal" (Xi) Sequence: SEQ ID NO: 28

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＢＧＡＢＪＡＢＬＡＢＮＡＢＸＡＣＢＡＣＤＡＣＪＡＣＺＡＤＡＡＤＳＡＤＵＣ０７Ｋ 7/06 8318−4ＨＧ０１Ｎ 33/53 Ｄ 8310−2ＪＹ 8310−2ＪＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＧＡＣＤＡＢＦＡＢＮＡＣＢＡＢＣＡＤＡＡＢＸＡＤＵＡＢＬＡＣＪＡＣＺ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI A61K 38/00 ABG ABJ ABL ABN ABX ACB ACD ACJ ACZ ADA ADS ADU C07K 7/06 8318-4H G01N 33/53 D 8310-2J Y 8310-2J A61K 37/02 ABG ACD ABF ABN ACB ABC ADA ABX ADU ABL ACJ ACZ

Claims

[Claims] Claim 1. A compound represented by the following formula: Or a pharmaceutically acceptable salt, provided that L ¹ and L ² are the same or different and Cys, Pen, Mpr, AnB, AnC, β-Ala, Lys, Orn, Dpr, Asp, Glu, amino acid residue, Selected from amino acid homologs and amino acids having a functional group capable of forming a cyclic bridge structure between L ¹ and L ² ; Z is a moiety or bond forming a ring between L ¹ and L ² 1 is optional, and if present, Leu, Tyr, Phe, Ile, Pro, Pro homologue, Gly, Ala, Val, norLeu, norVal, Trp, D-Nal, Sar, (Ada) -Ala, AnC , AnB, Lys, ω-amino lower alkylcarboxylic acid, Gly, Ala, Gly-Gly, Ala-Ala, AnC-AnC, AnB-AnB, β-Ala, β-Ala-β-A1a, 1-Nal, TTC , TCA, DTC and MTC; 2 is optional and, if present, Arg, Arg homolog, Lys, Lys homolog, His, A 1a, Gly, Sar, Leu, AnB, Phe, Phe homolog, Selected from Pro, Pro congeners, TCA, TTC, DTC and Dpr; 3 Is Gly, Sar, Ala, Ala homologue, d-Ala, Ile, Val, d-Val, d-Nal, Phe, Lys, Arg, Asp, β-Asp, Asn, Aib, AnB, β-Ala, Glu , Met, Leu, Tyr, 3-Br-Tyr, cysteic acid, 3,5-dibromo-Tyr, 3,5-diiodo-Tyr; 4 is Asp, d-Asp, G1u, Asn, Gln, Asp And Fm-esters of Glu, other substituted alkyl, aryl, and alkaryl esters of Asp and Glu, alkyl, aryl, and alkaryl amides of Asn and Gln, Gly, Ala, β-Ala, Leu, Val, AnB , Phe, o, m, p-halogeno-Phe, p-nitro-Phe, Arg, Cys, TIC, Pro, and Pro; 5 is optional, if present, Ser, Thr, Trp, Ala, Val, Phe, o, m, p-halogeno-Phe, p-nitro-Phe, p-fluoro-Phe, p-chloro-Phe, 3,5-dibromo-Tyr, p-methoxy-Thy, However, m is selected from 2, 3 or 4, 6 is optional, and when present, Pro, d-Pro, thiop, 1,3-dithiazepine, 1,4-dithiazepine, and 1,5-dithiazepine , Pro homologue, 1,1-ACC, Dhp, Hyp, Homo Pro, Phe, DTC, TTC, TC, MTC, TCA, o-halogeno-Phe, m-halogeno-Phe, p-halogeno-Phe, p- Selected from nitro-Phe, isonipecotic acid, N-methylalanine and TIC; X ¹ is optional and, if present, 1 to 4 D or L amino acids and amino acid homologs, Ada, AnC, AnB, CBO , Ω-amino lower alkyl carboxylic acid and AMBA, lower alkyl, aromatic carboxylic acid, alkyl aromatic carboxylic acid and SAR; Y ¹ is optional and, if present, 1 to 4 D or L Amino acids and amino acid homologues, Ada, AnC, AnB, CBO, ω-amino lower alkylcarboxylic acid, AMBA, amino Chirupirijin, lower alkylamines, aromatic amines, selected from alkyl aromatic amines and SAR; X ² is optionally N ^a - optionally substituted R 'or R'CO-, formic acid, acetic acid, heterocyclic carboxylic acid , Aryl carboxylic acids, heteroaromatic carboxylic acids, alkyl carboxylic acids, alkenyl carboxylic acids, alkynyl carboxylic acids, other mixed functional group linear carboxylic acids containing sulfur and nitrogen, adamantyl, fluorenyl, 1-FCA, 9 -FCA, 9FA, FMOC, Ada, Ada-CA, NAcA, 3-Me-Ada, (NB) -Ac, PhAc, Naph-Ac, HCA, QC, CPA, DTC, TCA, AMBA, other polycyclic fragrances Group and heteroaromatic carboxylic acids and acetic acids, may be QC, CPA, BOC, 5-FINC and CBO; Y ² is optionally -OR ', NHR', NR'NH ₂ , NHNR ', -NR _{_{'2, -NHNH 2, -SR'}} , substituted amino methyl pyridine and tetrazole May be a carboxylic acid terminal substituent selected from amino acids having an α-carboxylic acid moiety; and R ′ is independently a pharmacologically suitable substituent, preferably halogen, linear or branched. , C ₁ -C ₈ lower alkyl such unsubstituted and substituted, C ₂ - C ₈ alkenyls, C ₂ -C ₈ alkynyl such, C ₆ -C ₁₄ aryls, C ₇ -C ₁₄ alkaryl ethers, C ₇ -C ₁₄ cycloalkaryls and C ₃ -C ₁₄ cycloalkyls, and in the case of —NR ′ ₂ , a hetero-form formed with a nitrogen atom, optionally containing oxygen, nitrogen or sulfur as a further hetero-atom. It may be selected from a 5-8 membered ring. Provided that (1) 3 is Gly and 2 is Arg or an Arg homolog, 4 is not Asp, Asp homolog, Glu or Glu homolog, and (2) 3 is Gly and 4 is If Asp, Asp homolog, Glu or Glu homolog, 2 is not Arg or Arg homolog. Claim 2. The compound according to claim 1, wherein both L ¹ and L ² are Cys, and a ring bridge is formed by a disulfide bond, a lactam, a lanthionine-like monosulfide or another bond. Claim 3. The compound according to claim 1, which is selected from Claim 4. The compound of claim 1 selected from Claim 5. The compound according to claim 1, wherein Z is a linking group having a bifunctional group selected from a diketo, diamino and a heterobifunctional linking group. Claim 6. Compound represented by the following formula However, X ¹ , X ² , 1, 2, L ¹ , 4, 5, 6, L ² , Y ¹ , and Y ² have the same meanings as in claim 1. Claim 7. Compound represented by the following formula However, X ² is a protecting group, and 6 represents Pro or a Pro derivative. Claim 8. 9. The compound according to claim 7, which is A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Claim 10. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. Claim 11. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 7 and a pharmaceutically acceptable carrier. 12.1 Prevention of diseases caused by inappropriate cell adhesion to extracellular matrix, which comprises administering to a patient the composition of claim 9 in the range of 0.1 to 100 mg / kg per administration or Treatment. Claim 13. Prevention of a disease caused by abnormal cell adhesion to extracellular matrix, which comprises administering to a patient an effective amount of the composition according to claim 10 in order to restore normal cell adhesion ability to extracellular matrix. Or cure. Claim 14. A method for preventing or treating a disease caused by abnormal intercellular adhesion, which comprises administering an effective amount of the composition according to claim 11 to a patient in order to restore normal intercellular adhesion ability. Claim 15. A method of inhibiting adhesion of leukocytes to endothelial cells or extracellular matrix comprising administering an effective amount of the composition of claim 9 to inhibit adhesion of leukocytes to endothelial cells or extracellular matrix. . Claim 16. An antibody that selectively binds to the compound of claim 1. Claim 17. i) immobilizing at least one of the compounds listed in claim 1 on a substrate to make a derivative of the substrate; ii) obtaining a patient blood or serum sample: iii) with the substrate obtained in (i) ii) contacting with blood or serum under the conditions under which an antibody that selectively binds to endothelial cells will bind to the above substrate; and iv) to detect the antibody bound to the above substrate A method for diagnosing a disease caused by the presence of an antibody that binds to endothelial cells. Claim 18. i) immobilizing at least one of the compounds listed in claim 1 on a substrate to make a derivative of the substrate; ii) obtaining a patient blood or serum sample: iii) a substrate derivatized in (i) and ( contacting with blood or serum mentioned under ii) under conditions which will be present in the blood or serum of the patient and will bind the derivatized substrate with the antibody which selectively binds to the endothelial cells; and iv ) A method for diagnosing a disease caused by the presence of an antibody that binds to an extracellular matrix, which comprises detecting an antibody that binds to the substrate. Claim 19. i) obtaining an endothelial tissue sample from a patient; ii) contacting cells of endothelial tissue with a compound as recited in claim 1; and iii) determining the amount of the compound that selectively binds to the endothelial cells. A method for diagnosing a disease caused by excessive cell adhesion to endothelial cells. Claim 20. A method of coating the surface of a prosthesis with a compound as recited in claim 1 to form a biocompatible surface on the surface of the prosthesis. Claim 21. Diseases are rheumatoid arthritis, asthma, allergic disease, adult respiratory distress syndrome, cardiovascular disease, thrombosis or platelet aggregation disorder, reocclusion after fibrinolysis, allograft rejection, graft host incompatibility, organ transplant, sepsis Eyes such as shock, reperfusion injury, psoriasis, eczema, contact dermatitis, and other skin inflammatory diseases, osteoporosis, osteoarthritis, atherosclerosis, neoplastic diseases including tumor metastasis or cancer growth, retinal detachment Diseases, Type I Diabetes, Multiple Sclerosis, Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Inflammatory and Immune Inflammatory Responses Including Ocular Inflammatory Responses and Inflammatory Abdominal Diseases, Ulcerative Colitis, Localized Enteritis, and Others 14. The method according to claim 13, which is a disease selected from the above autoimmune diseases. Claim 22. Contraception, fertilization inhibition, sperm maturation inhibition, or sperm capacitation comprising administering to a patient an effective amount of a compound according to claim 1 effective for contraception, fertilization inhibition, sperm maturation inhibition or sperm capacitation. How to do the inhibition. Claim 23. A matrix for purifying macromolecules, which comprises a compound according to claim 1 covalently bound to an insoluble carrier and has an affinity for the compound according to claim 1. Claim 24. i) preparing an insoluble matrix to which the compound according to claim 1 is bound; ii) adding a macromolecule and a compound according to claim 1 to a sample containing a macromolecule having a high affinity for the compound according to claim 1; Contacting under conditions that facilitate complex formation and binding to the matrix, iii) washing the complex bound matrix to remove contaminants with a solution that will not degrade the complex, iv) the macromolecule And washing the carrier with a solution that does not decompose the complex with the compound according to claim 1 to elute the target substance, and V) recovering a macromolecule having a high affinity for the compound according to claim 1. A method for purifying a macromolecule that selectively binds to the compound according to claim 1 with high affinity.