JPH08504189A - Identification and use of low / non-epileptic opioid analgesics - Google Patents

Identification and use of low / non-epileptic opioid analgesics

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JPH08504189A
JPH08504189A JP6508375A JP50837594A JPH08504189A JP H08504189 A JPH08504189 A JP H08504189A JP 6508375 A JP6508375 A JP 6508375A JP 50837594 A JP50837594 A JP 50837594A JP H08504189 A JPH08504189 A JP H08504189A
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キン、ボーイ
シェン、ケーフェイ
ゴン、キオン−ジ
クライン、スタンレイ・エム
マオ、ファン
ウォン、チャン・イ
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キン、ボーイ
シェン、ケーフェイ
ゴン、キオン−ジ
クライン、スタンレイ・エム
マオ、ファン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、「低又は非たんでき性」鎮痛剤としての使用のための高能力オピオイドをスクリーンし、確認するための後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの電気生理学的モデルと細胞培養システムよりなるバイオアッセイの使用方法に関する。本発明の他の局面は、低又は非たんてき性鎮痛剤としての使用のための、抑制オピオイドレセプター機能のみを活性化するが興奮機能は活性化しないユニークな能力についての本発明のバイオアッセイにより確認された特異的群のオピオイドアルカロイド及びその同族体に関する。本発明の他の局面は、低又は非たんでき性鎮痛剤として及びオピオイドたんできの処置のためのオピオイドアルカロイド族のエトロフィン又はジヒドロエトロフィンの特異的用途に関する。本発明は又、ジヒドロエトロフィン塩酸塩（７α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６，１４−エンド−エタノ−テトラヒドロオリパビン塩酸塩）及び製薬上許容されうる塩の形で活性成分としてその化合物を含む医薬組成物に関する。   (57) [Summary] The present invention comprises an electrophysiological model of dorsal root ganglion (DRG) neurons and a cell culture system to screen and identify high potency opioids for use as "low or non-tactile" analgesics. A method of using a bioassay. Another aspect of the invention is the bioassay of the invention for the unique ability to activate only inhibitory opioid receptor function but not excitatory function for use as a hypo- or non-tactile analgesic. It relates to the identified specific group of opioid alkaloids and their homologues. Another aspect of the invention relates to the specific use of the opioid alkaloid family etrophin or dihydroetrophin as hypo- or non-epileptic analgesics and for the treatment of opioid deficiency. The present invention also relates to dihydroetrophin hydrochloride (7α- [1- (R) -hydroxy-1-methylbutyl] -6,14-endo-ethano-tetrahydroolipabine hydrochloride) and pharmaceutically acceptable salt forms. And a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 本発明は、低／非たんでき性鎮痛剤としての用途及びオピオイドたんできの処 置のための特異群のオピオイドアゴニストに関する。より詳しくは、本発明はエ トロフィン、ジヒドロエトロフィン、オーメフェンタニル及び他のオピオイド並 びに低／非たんでき性鎮痛剤として及びオピオイドたんできの処理に有効である その同族体に向けられる。さらに、本発明は選択的に活性な抑制能力を有するが 、興奮性オピオイドレセプター伝達作用を有しない化合物をスクリーンし、検出 するバイオアッセー法を提供する。 本発明は、又、出発物質としてテバインを用いるエトロフィン、ジヒドロエト ロフィン及びその同族体の製造に関する。より詳しくは、本発明はジヒドロエト ロフィン塩酸塩（７α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６， １４−エンド−エタノーテトラヒドロオリパビン塩酸塩）及びその医薬組成物の 製造に関する。痛み軽減剤としてモルヒネ［図１（Ｉ）］の臨床への導入以来、 臨床医は薬者たんできの問題に悩まされて来た。１世紀以上もの間、化学者、薬 理学者及び臨床医は高い効力でしかも低たんでき性の理想的な鎮痛剤の発見に努 力して来た。 メペリジン、メサドン［図１（II）］及びフェンタニルのような一連のオピオ イドが次々と開発された。 しかしながら、これらの薬剤はいずれもたんできを示すことなく患者に持続し た鎮痛効果を示すことはない。西洋諸国では、メサドン置換が時々薬剤乱用の処 置に適用されて来た。不幸にも、メサドンは強い精神的及び肉体的依存を誘発す る。その結果、そのような処置を受けている患者は、モルヒネ、へロイン又は他 のオピオイドの臨床使用由来の離脱症状の間、通常メサドン依存になる（ジャフ ェ，1990）。従って、薬剤乱用を処置するためのオピオイドたんできを引き起こ す 分子及び細胞メカニズムへの洞察力に基づくより良好な方法及び特に低又は非た んでき性鎮痛剤としての用途及びオピオイド禁断症状の抑制のための化合物を確 認する手段を開発することが必要とされている。 本発明はオピオイドをスクリーニングすることにより低又は非たんでき性オピ オイド鎮痛剤を確認するためのインビトロスクリーニング方法に向けられ、約フ ェムトモル（ｆＭ）から約マイクロモル（μＭ）の濃度範囲に渡って投与量依存 方法で知覚ニューロンのオピオイドレセプター伝達作用に対し、抑制効果を喚起 するが興奮性効果を喚起しない化合物を確認する。特に、そのようなオピオイド 化合物は、細胞培養スクリーニングアッセイで化合物により惹起された知覚ニュ ーロン活動保有期間（ＡＰＤ）を記録すること及び化合物を約ｆＭないし約μＭ の濃度範囲でアッセイするとＡＰＤを短縮するがコントロールＡＰＤに相対的に ＡＰＤを延長しないオピオイド化合物を選択することにより確認される。これら の特徴を有する化合物は、本発明の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤として 確認される。好ましくは、細胞培養スクリーニングアッセイは、典型的には、入 浴潅流により、候補化合物に後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンをさらすこと、該 ＤＲＧニューロンに主要細胞内分極流を適用すること及び標準的電気生理学技術 を用いてＤＲＧニューロンのＡＰＤのオピオイド誘発変調を記録することを含む 。 従って、本発明の他の局面は、特に本発明の方法によって確認される通りの、 用量依存方法で約ｆＭから約μＭの範囲の濃度で、オピオイドレセプター伝達作 用の抑制作用を喚起するが興奮効果を喚起しない低又は非たんでき性鎮痛剤を提 供する。好ましい実施態様では、これらのオピオイドは、エトロフィン、ジヒド ロエトロフィン又はオーメフェンタニルを含む。標題の低又は非たんでき性オピ オイド、或はその製薬上許容されうる塩も、製薬上許容されうる担体と共に提供 される。さらに、標題の医薬組成物は、返還オピオイド又はオロキソンも含むこ とができる。 本発明のさらに他の局面は、有効量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤又はその 同族体を、たんでき性オピオイドがたんでき者に用いられない時に起きる禁断症 状を緩和し又は抑制するのに十分な時間、患者に投与することによるオピオイド たんできの処置方法を提供する。禁断症状の軽減を可能にする期間、非たんでき 性オピオイド鎮痛剤の最初の投与のうち、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の投与 量は、厄介な副作用がなく該鎮痛剤から該患者を完全に引き離すに十分な時間に わたって、通常の投与量からゼロまで徐々に減じる。典型的には、非たんでき性 オピオイド鎮痛剤の最初の投与は、約１ないし約５日間継続し、引き離し期間は 約１ないし約７日続き、かくして患者は全体で約２ないし１２日の期間内にオピ オイドたんできから回復できる。好ましい実施態様では、非たんでき性オピオイ ド鎮痛剤は、１日当り約１０μgないし約１０００μgの投与量で最初に投与され るエトロフィン又はジヒドロエトロフィンである。このような投与量は、患者の 禁断症状の過酷さによって、通常、舌下、筋肉内又は静脈内に、好ましくは静脈 内点滴により投与する。さらにより好ましくは、オピオイドたんできは、１日当 り約４０ないし約５００μgのジヒドロエトロフィンを約１ないし約３日間患者 に投与すること、続く約４ないし約７日間、減少量のジヒドロエトロフィンを投 与し、これによりジヒドロエトロフィンがジヒドロエトロフィンの最初の投与後 、約１０日まで、もはや必要でなくなることにより処置する。 本発明の次の局面は、有効量の長時間作用（longer−acting）返還オピオイド を禁断症状の緩和又は抑制を維持するのに十分な時間、投与すること、次いで厄 介な副作用なしに該オピオイド鎮痛剤から該患者を引き離すのに十分な時間、減 少する投与量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤を投与する、有効量の非たんでき 性オピオイド鎮痛剤を該オピオイドたんできによる禁断症状の即時緩和又は抑制 に十分な時間、患者に投与することによるオピオイドたんでき処置方法を提供す る。典型的には、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与は約１ないし約３ 日間続け、返還オピオイドの投与は約１ないし３日間続け、そしてその随伴引き 離し期間を伴う非たんでき性オピオイド鎮痛剤への復帰は約１ないし約８日続け 、かくして患者は全部で３ないし１４日の期間内でオピオイドたんできから回復 できる。別法として、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与と返還オピオ イ ド投与を同時に行うことができる。従って、これら２つのオピオイドは、患者が 緩和された又は禁断症状であるまで一緒に投与される（例えば症候群は有効に抑 制される）。その後、返還オピオイドの投与は停止し、そして非たんでき性オピ オイド鎮痛剤投与量は、患者がたんでき性オピオイド鎮痛剤から引き離されるま で段階的に又は徐々に減じる。これらのオピオイドを一緒に投与する期間は、約 ２ないし約６日間であり、引き離しの期間は約１ないし約８日であって、かくし て患者は約３ないし約１４日の期間内にオピオイドたんできから回復できる。好 ましい実施態様では、非たんでき性オピオイド鎮痛剤は、１日当り約１０μgな いし約１０００μgの投与量で初めに投与されるエトロフィン又はジヒドロエト ロフィンである。そのような投与量は、患者の禁断症状の過酷さにより、通常、 舌下、筋肉内または筋肉内点滴により投与される。好ましくは、返還オピオイド は、約５−１００mg／日の投与量で経口投与されるメサドンである。 本発明のさらに次の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤による急性 又は慢性疼痛の処置方法を提供する。詳しくは、ジヒドロエトロフィン塩酸塩（ ＤＨＥ）を、患者に終結（resultant）たんできなしに痛みを緩和又は抑制する のに有効な時間及び量、投与する。急性疼痛の処置は典型的には、約３０−６０ μgのＤＨＥを舌下に、疼痛の間、１日当り約１８０μgまで、そして典型的には １週間以内投与することにより達成される。慢性疼痛の処置は、典型的には約２ ０−１００μgのＤＨＥを、１日当り４００μgまで舌下に投与することにより達 成され、そのような投与は数カ月続けることができる。まれに、慢性疼痛の処置 で緩和なたんできとなることがある。 別法として、慢性又は急性疼痛は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤と返 還オピオイドを、終結たんできなしに疼痛を緩和又は抑制するのに有効な時間及 び量、一緒に投与することにより処置できる。低又は非たんでき性オピオイド鎮 痛剤、例えばＤＨＥ及びエトロフィンにより発揮される有効な抑制効果は、モル ヒネ及びメサドンのような返還オピオイドにより発揮される興奮効果をブロック する。典型的には、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の量は、１日当り約１０ない し約１０００μgであり、又、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤のみによる 疼痛の処置のための上記したこれら投与量である。返還オピオイドの量は、１日 当り約５ないし約１００mgである。鎮痛剤の投与量は、体重基準の約０．０５％ ないし約５％としても決定できる。返還オピオイドと相対的に少量の低又は非た んでき性オピオイド鎮痛剤の組合せを用いることによりたんできなしに又は低偶 発のたんできを伴う疼痛の処置が可能となる。好ましくは、鎮痛剤はＤＨＥ、エ トロフィン、オーメフェンタニル又はその製薬上許容されうる塩であり、返還オ ピオイドはモルヒネ、メサドン又はフェンタニルである。 本発明は、又、出発物質としてテバインを用いるエトロフィン、ＤＨＥ及びそ の同族体の製造の改良方法に関する。例えば本発明は、ジヒドロエトロフィン塩 酸塩（７α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル〕−６，１４−エン ド−エタノ−テトラヒドロオリパビン塩酸塩）及びＤＨＥの他の塩の製造方法を 提供する。 特に、ジヒドロエトロフィン及びその同族体［図１３、１４及び１５］の製造 方法は、（１）テバインを過剰のメチルビニルケトンと、第一生成物を生成する のに十分な時間と条件下に反応させること、そしてこの第一生成物を回収するこ と；第一生成物を接触水素化に付して第二生成物を生成させること及びこの第二 生成物を回収すること；第二生成物を式ＲＭｇＸ（式中、Ｒは低級アルキル基で あり、Ｘはハロゲンである）のグリニヤール試薬と、第三生成物を生成するため の時間及び条件下に反応させること及びこの第三生成物を回収すること；第三生 成物を無水溶液中、強塩基と、ジヒドロエトロフィン又はその対応する同族体を 生成するのに十分な時間及び条件で反応させることを含む。Ｒ基は好ましくはｎ −プロピル又はｉ−アミルである。本発明によるエトロフィン及びその同族体の 製造方法は、接触水素化が除かれる以外、ＤＨＥの製造方法と同じである。エト ロフィン又はエトロフィン関連成分を製造する場合、Ｒは好ましくはｎ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、ｉ−アミル又はシクロヘキシルである。 図１は、オピオイドの構造を描く。（Ｉ）モルヒネ、（II）メサドン、（III ） エトロフィン（ａ）とその同族体（ｂ、ｃ、ｄ、ｅ）、（IV）ジヒドロエトロフ ィン（ａ）とその同族体（ｂ）及び（ｖ）ナロキソン。 図２は、慢性オピオイド露出の間、オピオイド興奮過敏症とオピオイド抑制脱 感作となりうる後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンでの正及び負フィードバック附 リン酸反応メカニズムを示す。興奮Ｇｓ−結合オピオイドレセプターの持続活性 化はアデニル酸シクラーゼ活性とＰＫＡを増加し、その結果（ａ）ＰＫＡ経由の ＧＭ１ガングリオシッドのｃＡＭＰ依存上昇並びに（ｂ）（もし同種のＡＰＤ変 調が前シナップス性ＤＲＧ末端で生じると）活動電位持続（ＡＰＤ）延長に導き 、伝達物質放出を促進した、電圧感覚性Ｋ+及びＣａ2+チャンネルの活性化とな る。逆にＧＭ１上昇は、興奮Ｇｓ結合オピオイドレセプター作用、即ち（依存と なる）異種感作、の効力を増強する。上方ら調節された（upregulated）ＡＣ／ ｃＡＭＰ／ＰＫＡシステムは、リガンド結合抑制オピオイドレセプターを付随的 にリン酸化し、それによりＧｉ／Ｇｏへの結合、即ち（オピオイド抑制効果に対 する不応答性となる）異種脱感作、を減じうる。略語：Ａｃ、アデニル酸シクラ ーゼ；ＰＫＡ、ｃＡＭＰ依存蛋白キナーゼ；ｇk、膜Ｋ+コンダクタンス；ｇca； 膜Ｃａ2+コンダクタンス。 図３は、ナイーブなＤＲＧニューロンに対するエトロフィンのｐＭ−μＭ濃度 の急性適用がＡＰＤの抑制短縮を惹起することを示す。１：５ｍＭ Ｃａ2+と５ ｍＭＢａ2+を含有するハングの均衡塩溶液（ＢＳＳ）中のＤＲＧニューロンによ り生じた活動電位（ＡＰ）。本記録の（及び以下の全ての記録の）ＡＰ応答が短 い（２msec）細胞内電流パルスにより喚起した。２−５：ＡＰＤは、それぞれ１ ｆＭ、１ｐＭ、１ｎＭ及び１μＭエトロフィンの浴潅流により徐々に短くなる。６ ：エトロフィンの浸蝕後、ＡＰＤが修復する。 図４は、ＤＲＧニューロンのＡＰＤに対するエトロフィン、ＤＨＥ及びダイノ ルフィン（１−１３）（Ｄyn１−１３）の用量反応関係を示す。エトロフィンと ＤＨＥはＡＰＤの用量依存短縮を惹起した（それぞれｎ＝１１及び１３）。対照 的に、Ｄyn（１−１３）はｆＭ−ｎＭ濃度でＡＰＤの用量依存延長を惹起し、Ａ ＰＤを短く するために（ｎ＝３５）より高濃度（約μＭ）を必要とした。 図５は、二頂作用オピオイド（ＤＡＤＬＥ）へのＤＲＧニューロンの慢性暴露 がＤＲＧニューロンをダイノルフィンの抑制効果に超過敏とし（１−１３）（Ｄ yn）、これに対し、エトロフィンの潅流は同じＤＲＧニューロンのＡＰＤを有効 に短縮した（抑制反応）ことを示す。１：１μＭ ＤＡＤＬＥを含む培地で３週 間処理し、次いで１μＭ ＤＡＤＬＥを含む、ＢＳＳ中で試験したＤＲＧニュー ロンにより生ずる活性保持。２：ＡＰＤは１μＭ ＤＡＤＬＥを含む１ｆＭ Ｄ ynの浴潅流により延長する（５分試験）。３，４：ＡＰＤはＤyn濃度を１ｎＭ及 び１μＭに続けて上げることによりさらに延びる（５分試験）。５：１μＭ Ｄ ＡＤＬＥを含有するＢＳＳによるＤynの浸漬５分後のコントロール応答。６：１ ｆＭエトロフィン（Ｅtorp)は、１μＭ ＤＡＤＬＥの存在で同じＤＲＧニュー ロンのＡＰＤを短縮する。７−９：エトロフィンの濃度を１ｐＭから１μＭにさ らに増すことはＡＰＤを徐々に短縮する。１０：ＡＰＤはエトロフィンの除去後 、コントロール値にもどる。 図６は、二頂作用オピオイド（ＤＡＤＬＥ）への慢性暴露、続く低濃度のエト ロフィンへの急性適用は、本超過敏ＤＲＧニューロンにおいてナロキソン（ＮＬ Ｘ）により促進した興奮ＡＰＤ延長効果をブロックできることを示す。１：１μ Ｍ ＤＡＤＬＥを含む培地で２週間処理し、次いで１μＭ ＤＡＤＬＥを含むＢ ＳＳで試験したＤＲＧニューロンにより生ずる活性保持。２：１ｎＭ ＮＬＸは 、本ＤＲＧニューロンのＡＰＤを延長する（５分試験）。対照的にｎＭナロキソ ンはナイーブＤＲＧニューロンに影響を及ぼさない（クレイン及びシェン、1992 ａ、ｂ）。３：１ｐＭエトロフィンの急性添加はナロキソン誘発ＡＰＤ延長を減 じる（５分試験）。４：エトロフィンの濃度をさらに１ｎＭに増加するとナロキ ソン誘発ＡＰＤ延長をほぼ完全にブロックする。 図７は、モルヒネ依存ラットでのモルヒネ、ＤＨＥ及びメサドン注射によるナ ロキソン促進、持続体重損失の回復を示す。１日投与量：モルヒネ１００mg／kg 、２小分け用量に分割；ＤＨＥ１２μg／kg、４小分け用量に分割；メサドン２ ４mg ／kg、４小分け用量に分割。黒ぬり円：モルヒネ群；中空円：ＤＨＥ群；黒ぬり 三角：メサドン；×印：食塩水コントロール群。Ｘ±ＳＤ、★★★ｐ＜０．０１ 、食塩水コントロール群と比較して。 図８は、モルヒネ依存ラットでのナロキソン促進体重損失に対するＤＨＥ及び メサドン置換の効果を描く。最初のナロキソン促進由来の体重損失はカラムＡで 与える。第二ナロキソン促進試験はモルヒネ（１００mg／kg／日、２小分け用量 に分割）で１群のラットを、第２群をＤＨＥ（１２μg／日、４小分け用量に分 割）で、そして第三群をメサドン（２４mg／kg／日、４小分け用量に分割）で維 持後４日に実施。第二ナロキソン促進試験後の体重の損失は、カラムＢで与える 。最初と第二のナロキソン促進試験間の統計的Ｐ値は「★★」，ｐ＜０．０５及 び「★★★」，ｐ＜０．０１である。メサドン群に対応するＤＨＥ群のｐ値はｐ ＜０．０５である。 図９は、モルヒネ依存ラットでのＤＨＥ及びメサドン置換に対するナロキソン 促進後の禁断症状記録を描く。ラットは、図８で記載したように処理した。カラ ムＡ：禁断症は最初のナロキソン促進試験から記録する。カラムＢ：禁断症は第 二ナロキソン促進試験から記録する。最初と第二のナロキソン促進試験間の統計 的ｐ値は「★★」，ｐ＜０．０５及び「★★★」，ｐ＜０．０１である。メサド ン群に対応するＤＨＥ群に対するｐ値はｐ＜０．０１である。 図１０は、モルヒネ停止後、モルヒネ依存サルの禁断症状の発達を示す。 図１１は、モルヒネ依存サルのＤＨＥによる禁断症状の回復を示す。矢印は、 ＤＨＥ注射（３μg／kg）の時間を示す。中空円：コントロール群；黒ぬり円： ＤＨＥ群。 図１２は、モルヒネ依存サルの禁断症状に対するＤＨＥ及びメサドンの治療効 果を示す。矢印はナロキソン（ＮＬＸ）促進（１mg／kg）の時間を示す。中空円 ：コントロール群；黒ぬり円：ＤＨＥ群；黒ぬり三角；メサドン群。 図１３は、テバインからエトロフィン及びその同族体の合成に関する反応式を 示す。 図１４は、テバインからジヒドロエトロフィン及びその同族体の合成に関する 反応式を示す。 図１５はテバインからジヒドロエトロフィン塩酸塩の合成を示す。 用いた略字の簡単な説明 ＤＡＤＬＥ 〔Ｄ−A1a2，Ｄ−Leu5〕エンケファリン ＤＡＧＯ 〔Ｄ−A1a2，MePhe4，GLy−オル〕エンケファ リン ＤＰＤＰＥ Tyr−Ｄ−Pen−Gly−Phe−Ｄ−Pen（Pen＝ ペニシラミン） Ｕ−５０，４８８Ｈ ３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［１− ピロリジニル］−シクロヘキシル）ベンゼン−アセ トアミド ダイノルフィン１−１３ ダイノルフィンＡ，断片１−１３ （Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg− Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys） ダイノルフィン１−１７ ダイノルフィンＡ，断片１−１７ （Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg− Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys−Trp−A SP−Asn−Gln） Ｅtor エトロフィン ＤＨＥ ジヒドロエトロフィン 発明の詳細な説明 本発明によれぱ、器官型培養での知覚ニューロンの作用可能性持続に対するオ ピオイドの効果の電気生理学的アッセイは、抑制オピオイドレセプター伝達作用 を活性化するが興奮は活性化しない能力を有するアゴニストをスクリーンし、又 、特徴付ける極端に感受性のインビトロバイオアッセイを提供する。本アッセイ は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤及び薬剤たんできの処置に有用な試薬 の同 定を可能にする。 本明細書で用いられる「非たんでき性」及び「低たんでき性」は、本発明のオ ピオイドたんでき可能性を記載するために交換可能に用いられる。本発明のオピ オイドたんでき処置において、主題のオピオイドは、数週間まで使用した場合、 処方投与量で実質的に非たんでき性である。例えば１４日までの期間にわたり徐 々に減少される、１日当り約１０μgないし約１０００μgの範囲での薬物たんで き者へのＤＨＥ投与は、ＤＨＥに対するたんできとはならない。対照的に、メサ ドン置換による薬物たんでき者のよくコントロールされた処置でさえ、メサドン たんできに移行してしまう。従って本発明は、他のオピオイドに対し付随するた んできなしに、麻酔薬乱用を処置する本方法を大いに改良する。 同様に、本発明の主題のオピオイドによる数日間の急性疼痛処置は、たんでき をもたらさない。主題のオピオイドによる長期間の慢性疼痛処置がたんできとな らないのに、緩和なたんできが例外ケースとなりうる。従って、本発明の主題の オピオイドの使用は大多数の慢性疼痛患者にとって非たんでき性である。従って 、ＤＨＥで示したように、慢性疼痛患者にとって、主題のオピオイドのたんでき 持続は低く、典型的には３カ月以上処置された患者の１００人中１人以下である 。例えば、ＤＨＥで３カ月までの間、患者を処置した場合でもたんできは観察さ れなかった。さらに、たんできのまれなケースで、そのようなたんできは、ＤＨ Ｅの幾つかの製造で用いられる、薬物合成の出発物質である二頂作用テベインに 存在する小量の混入物によりうる。 本明細書で用いられる「オピオイド」とは、麻酔薬レセプターに特に結合する 全ての物質をいう（ケイシイ及びパーフィット、1986；パスターマック1988）。 本明細書において「返還オピオイド」とは、オピオイドレセプターに対し抑制 及び興奮効果を有する二頂作用オピオイドである。そのようなオピオイドは、一 般にそれが使用のために混合される非たんできオピオイド鎮痛剤よりも長持続作 用を有する。返還オピオイドと非たんでき性オピオイド鎮痛剤の組合せ治療は後 者化合物に返還オピオイドの興奮効果をブロック又はマスクする。 オピオイドレセプターの活性化は、逆にインビボでオピオイド鎮痛剤に内在す る一次細胞メカニズムを提供するニユーロン活性に対する抑制効果を生ずること が判って来た（例えばノース，1986）。しかしながら、最近の電気生理学的研究 は、特異的なミュー、デルター及びカッパー・オピオイドレセプターアゴニスト が濃度依存方法で培養で分離された知覚ＤＲＧニユーロンの活性持続の興奮及び 抑制変調を生ずることを示した（シェン及びクライン、1989；クライン及びシェ ン、1990）。 これらのオピオイドアゴニストは、それぞれ活動持続期間（ＡＰＤ）のカルシ ウム依存成分の延長又は短縮により測定されるように低（＜ｎＭ）濃度で興奮効 果を、高（μＭ）濃度で抑制効果をそれぞれ生ずることが判った（図２、表１） 。 初期の実験は、オピオイドの興奮効果がコレラトキシン感受性Ｇｓ様調整蛋白 を経てアデニルシクラーゼ及び（例えばベータアドレナリンレセプターに類似す る）サイクリックＡＭＰ依存電位感受性イオンコンダクタンスに正に結合するオ ピオイドレセプターにより伝達され（図２；シェン及びクライン，1989，1990a ；クライン及びシェン，1990，1992）、一方抑制効果は、（アルファアドルナリ ンレセプターに類似する）百日咳トキシン感受性Ｇｉ／Ｇｏ蛋白に結合したオピ オイドレセプターにより伝達される（図２、シェン及びクライン，1989；グロス 等、1990）ことを示した。 オピオイドのこれら二頂性質、即ちオピオイドレセプターの二つの明らかに異 なる群により伝達される興奮及び抑制活性間を識別する能力が本発明、特に低及 び非たんでき性オピオイド鎮痛剤を確認する方法に導いた。従って、本発明は、 抑制オピオイド反応を選択的に活性化できるが興奮オピオイド反応を活性化でき ない化合物を確認するインビトロバイオアッセイを提供する。興奮オピオイドレ セプター作用の持続活性化がインビトロで慢性のオピオイド処置ニューロンのト レランスと依存の発展で重要な役割を演じるので（クライン及びシェン，1992； シェン及びクライン，1992）、そのような性質を有する、即ち、抑制反応を活性 化するが興奮反応を活性化しない化合物はインビボで非たんでき性鎮痛剤として 有用である。 特に、インビトロバイオアッセイは、ＤＲＧニューロンの細胞培養系を使用し 、ＤＲＧニューロンを候補化合物に暴露すること、及び標準的電気生理学的記録 方法を用いてＡＰＤに対するその効果を観察することにより候補化合物をスクリ ーンする。ニューロンを生育し、候補化合物により処理し、そしてＡＰＤを記録 するための方法論は、実施例１に与えられる。本発明によりスクリーンされた、 約ｆＭ−ｐＭ範囲ないしμＭ範囲で抑制効果（例えばＤＲＧニューロンのＡＰＤ を短縮する）を示すが興奮効果（例えばＤＲＧのＡＰＤを延長する）を示さない 全てのオピオイド化合物はインビボで低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤であ る。一般にこれらの化合物は、濃度依存方法でＡＰＤに影響を及ぼし、反応は特 異的オピオイドレセプターにより伝達される。従って、本発明の方法は、低又は 非オピオイド鎮痛剤を確認するための強力な器具を提供する。 モルヒネ、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン及び合成オピオ イドペプチドを含む本バイオアッセイにより試験したほとんど全てのオピオイド は、知覚ＤＲＧニューロンの活性持続に対し、用量関連二相性変調効果（即ち、 抑制及び興奮）を有する。そのような化合物は全てたんでき性であることがよく 知られている。しかしながら本発明によれば、たんでき性であるとしてこれまで 信じられそして分類された化合物（ＷＨＯ、Ｒep 1966）、エトロフィン及びヒ ドロエトロフィン（テバイン誘導体）（ベントレイ及びハーディ，1963、ベント レイ及びハーディ，1967）は、オピオイドレセプター伝達作用を抑制し、そのよ うな作用を興奮しないという選択的特性を有する（表１）。エトロフィン及びジ ヒドロエトロフィンは共に、幾つかのＤＲＧニューロンで約ｐＭレベルから始ま りそして、ほとんどのＤＲＧニューロンでμＭレベルで最高の効果に達する、Ａ ＰＤの用量依存（抑制）短縮を惹起する（実施例１）。さらに、ＡＰＤの興奮延 長は、二頂作用オピオイドにより低濃度で惹起する特徴的興奮効果と対照的にこ れら２つの化合物によっては、＜ｐＭ濃度で全く起きない。 ＤＲＧ脊髄体外移殖組織の二頂作用オピオイド（例えばモルヒネ又はＤＡＤＬ Ｅ）への暴露が知覚ＤＲＧニューロンをオピオイドアゴニストの抑制効果に脱感 作とし、その結果トレランスとなり（クライン等，1988）又、インビボでの禁欲 、依存及び禁断症状の有意な特徴に類似する、オピオイドアゴニスト及びアンタ ゴニストの興奮効果に超過敏となることはよく知られている（クライン及びシェ ン，1992a，b；シェン及びクライン，1992）。 オピオイドアゴニストによる慢性処置後の興奮オピオイドレセプターの持続活 性化は正フィードバックメカニズムを誘発し、その結果、オピオイドアンタゴニ スト及びアゴニストの興奮効果に対する慢性オピオイド処置ニューロンの顕著な 超過敏を説明しうるＧｓ／アデニル酸シクラーゼ／サイクリックＡＭＰ／プロテ インキナーゼＡ／ＧＭ１グリコシルートランスフェラーゼ系の調節となる（図２ 、クライン及びシェン，1992a，b；シェン及びクライン，1992）。 ＤＲＧ索体外移殖組織を二頂作用デルタ／ミュ アゴニスト、ＤＡＤＬＥ（１ μＭ）又はモルヒネ（１μg／ml）で３週間慢性的に処置すると、エトロフィン による慢性処置まで、１ｆＭのような低濃度でもＤＲＧニューロンのＡＰＤの顕 著な抑制用量依存短縮を惹起し（実施例２）、一方、二頂作用ミュ、デルタ及び カッパオピオイドアゴニストは、ｐＭからμＭにわたる濃度で高い程度のオピオ イド興奮超過敏をしめす（実施例２）。 さらに、インビボで麻酔薬たんでき者に細胞モデルのナロキソン誘発禁断症超 過敏を与える（クライン及びシェン，1992b）、ｎＭナロキソン［図１（Ｖ）］ （クライン及びシェン，1992a，b）の急性適用により促進する慢性オピオイド処 置ＤＲＧニューロンの興奮ＡＰＤ延長は、エトロフィンの急性適用によりブロッ クできるが、モルヒネ又は他の二頂作用オピオイドアゴニストによってはできな い（実施例２）。 組織培養研究は、知覚ニューロンの興奮オピオイドレセプター作用が、抑制オ ピオイドレセプターにより伝達される鎮痛効果を減ずること、及びたんできの基 礎にある細胞メカニズムを促進することにより、インビボで重要な役割を演じる という強い支持を提供する。スクリーンモデルで示されるように、インビトロで 低濃度で抑制オピオイドルセプター作用を選択的に活性化するが興奮オピオイド レセプター作用を活性化しないオピオイド（例えばエトロフィン、ジヒドロエト ロフィン）の使用により、インビボではるかに強力な無痛覚とモルヒネ及び他の ほとんどの二頂作用麻酔薬による慢性処置の間に起きるよりも依存／たんできの より少ない徴候となる。 本発明は、本バイオアッセイにより確認されるように、エトロフィン（及び同 様の性質を有する化合物）（例えばジヒドロエトロフィン及びオーメフェンタニ ル）が、ほとんどの二頂作用オピオイドが一般に興奮ＡＰＤ延長効果を惹起する 低（ｐＭ−ｎＭ）濃度でも、ナイーブ且つ慢性オピオイド処置「たんでき」知覚 ＤＲＧニューロンに対し強い用量依存抑制ＡＰＤ短縮効果を惹起することを示す 。エトロフィン及び本発明の同様の化合物は、細胞が慢性処置後、二頂作用オピ オイドの興奮効果に超過敏である場合でもＤＲＧニューロンに対する興奮オピオ イド反応よりもむしろ抑制を選択的に活性化する。 エトロフィンはずっと、動物（ブレイン等，1967）及びヒト（ブレイン及びロ ビー，1970；ジャキンスキ等，1975）で、鎮痛剤としてモルヒネよりも１，００ ０倍以上強力であることが知られて来た。本発明は、エトロフィンの高抑制能力 が、一部、その効果が高親和性興奮オピオイドレセプターの付随活性化によって 減少されない抑制オピオイドレセプターの選択的能力によりうることを示す。 本発明の臨床実施結果は、低用量の特異的抑制オピオイドレセプターアゴニス ト、ジヒドロエトロフィンが、手術後の疼痛及び末期癌患者の慢性疼痛を緩和す るのに極めて有効であり、トレランス及びたんできがモルヒネ及び他の慣用二頂 作用麻酔薬で観察されるものよりもはるかに少ししか明らかでないことを示す（ 実施例５）。幾千人もの患者が＞９０％有効率で処置されて来たが有意な逆の副 作用は観察されなかった。さらに本発明の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤 により発揮される強力な抑制効果は、二頂作用麻酔薬、即ち本明細書において定 義される置換オピオイドの興奮効果をブロック又は抑制でき、二頂作用オピオイ ド（例えばモルヒネ又はメサドン）の単独使用により通常観察されるトレランス 及びたんできを軽減する。 さらに、数百人のヘロインたんでき者が２年の期間にわたって首尾よく処置さ れて来た。本グループでは、禁断症状は速やかにブロックされ、これよりジヒド ロエトロフィン置換は最終オピオイド禁断症状後、最小の反動（rebound）で約 １週間維持した（実施例６）。同様の結果がモルヒネ依存のサル及びラットに対 する試験で得られた（実施例３及び４）。ヘロイン及びモルヒネたんできを処置 するのにジヒドロエトロフィンで得られた成功結果は、メサドン及び他の二頂作 用又は混合アゴニスト−アンタゴニストオピオイドによる比較臨床研究で得られ た不確かな結果と明らかに対照的である。 従って、本発明の他の局面は、オピオイド又はその同族体をオピオイドたんで きの禁断症状を緩和するのに有効な量及び十分な時間投与すること、及び該オピ オイド又はその同族体の投与を徐々に減少することによるオピオイドたんできの 処置方法を提供する。 本発明の他の局面は、ＤＨＥ、エトロフィン及びこれらの他の化合物の同族体 の製造のための改良合成方法を提供する。さらに、前記化合物の塩、特に製薬上 許容されうる塩の製造方法をも提供する。 エトロフィン［図１（III）］及び関連同族体を製造するための反応式を図１ ３に示す。描かれるように、テバイン（１）を過剰のメチルビニルケトンと還流 下、約１時間反応させる。次いで残留するケトンを好ましくは加圧下、全て留去 する。粘稠な油を温メタノールに溶解し、冷却して結晶化させて結晶を回収する 。便宜的には、結晶は氷冷メタノールで数回洗浄し、そして乾燥して７”−アセ チル−６，１４−エンド−エテノーテトラヒドロテバイン（２）を得る。次いで 本化合物（２）は、式ＲＭｇＸのグリニヤール試薬と反応させて、図１３の化合 物（３）により示される通りのテバインの７”位にグリニヤール試薬のＲ基を伴 う第三アルコールを形成させる。 グリニヤール試薬のＲ基は、低級アルキルであり、Ｘはハロゲンである。従っ て、エトロフィンの同族体は、Ｒ基を変えることにより製造される。本明細書で 用いられてアルキルは１ないし６炭素原子を含むアルキル基をいう。これらの基 は直鎖状、分枝状又は環状鎖であり得、そしてメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（アミル ）、イソペンチル（ｉ−アミル）、ネオペンチル（ｎ−アミル）、ヘキシル、シ クロペンチル、シクメヘキシル等のような基を含みうる。Ｒがプロピルの場合、 最終生成物（４）はエトロフィンである。エトロフィン及びその同族体にとって 好ましいＲ基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、ｉ−アミル又はシク ロヘキシルである。 かくして、化合物（３）は（２）の無水溶液を所望のグリニヤール試薬と、第 三アルコールの形成のための時間及び条件下に反応させることにより製造される 。例えば（２）はベンゼンに溶解して、グリニヤール試薬と数時間、又は必要と されるように反応が完了するまで還流させることができる。完了すると、無水溶 液を混合しない水性溶液（例えば飽和塩化アンモニウム）に加えることができ、 生 成物をこの水性溶液に抽出し、次いで有機層と水性層を分離する。水性層を回収 し、エーテル又は他の適当な溶媒で数回抽出して化合物（３）を含有する中性溶 液を得る。化合物（３）は再結晶によりさらに精製できる。 強塩基性条件下での化合物（３）の反応により７”−〔１−ヒドロキシ−１− メチルＲ〕−６，１４−エンド−エテノ−テトラヒドロオリパビン化合物（４） を得る。このような化合物（４）は抽出、濾過、再結晶などにより回収できる。 Ｒがｎ−プロピルの場合、（４）はエトロフィンである。 エトロフィン又はその同族体（４）の種々の塩はいずれも、遊離塩基と所望の 遊離酸とを反応させること、及び得られる塩を結晶化、濾過などにより回収する ことによって製造できる。好ましい実施態様では、（４）をアルコール性のエー テル溶液に溶解し、所望の酸を含有するエーテル溶液を、反応混合物が約２のｐ Ｈに達するまでこれに添加する。付加的エーテルを結晶性固体（５）が形成する までこれに加える。固体を収集し、エーテルで洗浄し、そして乾燥する。所望に より固体は再結晶してもよい。（４）の塩を製造するのに用いることができる種 々の酸の例を実施例９に提示する。 ＤＨＥ、その同族体及び塩の製造のための反応式を図１４に示す。エトロフィ ンと同様、出発物質がテバインであり、メチルビニルケトンとの最初の反応はテ バインの６，１４−エンド−エテノ誘導体（２）を形成するのと一致する。しか しながら（２）はまず、接触水素化と回収に付してテバインの６，１４−エンド −エテノ誘導体（３）を得、次いでグリニヤール試薬と反応させて（４）を生成 させる。残っている合成段階をエトロフィンの合成について上記したように進め る。即ち、ＤＨＥ及び関連化合物について、（２）を水素化して（３）を生成す る；（３）をグリニヤール試薬と反応させて（４）を生成する；そして（４）を 強塩基と反応させて（５）、遊離塩基ＤＨＥ又は関連同族体を生成する。最後に （５）を上記したような酸と反応させて（６）を生成する。 ＤＨＥ及び関連化合物について、グリニヤール試薬のＲ基は明細書中、先に定 義した通りの低級アルキルである。Ｒがｎ−プロピルの場合、図１４のの（５） はＤＨＥである。ＤＨＥ及びその同族体についての好ましいＲ基は、それそれｎ −プロピル及びｉ−アミルである。 本発明の他の局面は、ジヒドロエトロフィン及びその同族体、エトロフィン及 びその同族体、オーメフェンタニル並びに全ての前記化合物の製薬上許容されう る塩を含む本発明のオピオイド化合物の試薬組成物に向けられる。 投与に適した投与量形（組成物）は、単位当り約１０μgから約１０００μgの 活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物では、活性成分は、通常、組成物 の全重量を基にして約０．５−９５重量％の量で存在するであろう。 活性成分は、固体投与量形、例えばカプセル、錠剤、及び粉末で舌下に投与す るか、又は無菌の液体投与量形で非経口的に投与できる。 ゼラチンカプセルは、活性成分と粉末担体、例えばラクトース、シュークロー ス、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸などを含む。同様の希釈剤が圧縮錠を造るのに用いることができる。錠 剤及びカプセルは共に、持効性生成物として製造し、数時間にわたって薬物の連 続的放出を与えることができる。圧縮錠は、糖衣又はフィルム被覆して不快な風 味をマスクし、又、大気から錠剤を保護することができる。 一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）及び関連 糖溶液並びにグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコ ールが非経口溶液の適切な担体である。経口投与のための溶液は、好ましくは活 性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要ならば緩衝性物質を含む。抗酸化 剤、例えば重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸は、単独又は 組合せて、適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにＥＤＴＡナトリウム も用いられる。さらに非経口溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロリド 、メチル−又はプロピル−パラベン及びクロロブタノールを含むことができる。 適切な製薬上の担体は、本分野での標準的引用テキスト、レミントンズ・ファ ーマシューティカル・サイエンシズ Ａ．Ｏrolに記載される。 本発明のさらに他の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤又はその製 薬上許容されうる塩を、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンと共に混合 物で含む医薬組成物を提供する。低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤は本明細 書で与えられた量の、本明細書で与えられた化合物、例えばエトロフィン、ＤＨ Ｅ、オーメフェンタニルなどである。 主題の組成物は、固体形の例えば解毒又は激痛緩和以外に用いられる経口で又 は舌下で投与される低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤の家庭で手持ちの（ta ke−home）製剤の流用又は乱用を避けるのに有用である。ナロキソンは低経口又 は舌下生体内利用性を有するので、ナロキソンの量は、経口で舌下で取られた場 合は効果がないが製剤を水に溶解し、注射した場合には、低又は非たんでき性オ ピオイド鎮痛剤、例えばＤＨＥの効果を拮抗する製剤に導入できる。 本発明のさらに次の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤或はその製 薬上許容されうる塩を、「返還オピオイド」との混合物で含む医薬組成物を提供 する。これらの組成物は慢性又は急性疼痛並びにオピオイドたんできを処置する のに有効である。各使用に適当な投与量は、当業者により容易に決定できる。低 又は非たんできオピオイド鎮痛剤は、本明細書で与えられた化合物、例えばエト ロフィン、ＤＨＥ、オーメフェンタニルなどを本明細書で与えられた量、含有す る。これらの医薬組成物は上記のような処方で提供される。 「返還オピオイド」は、オピオイドレセプターに抑制及び興奮効果を有する二 頂作用オピオイドである。返還オピオイドは、オピオイドたんできの禁断症状を （部分的に又は完全に）緩和又は抑制するのに有効な量、或は疼痛を軽減するの に有効な量で組成物中に処方される。これらの組成物中の低又は非たんでき性オ ピオイド鎮痛剤の量は、返還オピオイドと共に用いる場合、禁断症状の緩和又は 抑制を与えるのに又は疼痛を軽減するのに必要な量と同様である。当業者は鎮痛 剤及び返還オピオイドの適切な割合及び投与量を容易に決定できる。 例えば、投与のための適切な投与量形は、約１０ないし約１，０００μgの鎮 痛剤を含んでもよい。鎮痛剤がＤＨＥの場合、舌下投与量の好ましい処方は、錠 剤当り約２０μgないし約４０μgのＤＨＥ、又は対応する当量のその塩を含む。 注射 可能な投与量形の好ましい処方は、約２０μgないし約１００μgのＤＨＥ又は対 応する当量のその塩を含む。 同様に、返還オピオイドの投与のための適切な投与量形は、患者に１日当り約 ５mgないし約１００mgを与える量を含むことができる。好ましい返還オピオイド は、モルヒネ、メサドン、フェンタニル及びブプレモルヒネを含む。 好ましい実施態様では、これらの医薬組成物は、ＤＨＥ又はその製薬上許容さ れうる塩、例えばＤＨＥ塩酸塩及びメサドン又はモルヒネのいずれかを含む。メ サドンは薬物たんできを処置をするのに好ましく、一方、モルヒネは疼痛を処置 するのに好ましい。 実施例は、本発明を示すのに役立つのであって、本発明の範囲を限定するため に用いられるべきでない。引用文献 ベントレー，Ｋ．Ｗ．＆ハーディー、Ｄ．Ｇ．：ニュー・ポテント・アナルゲ シクス・イン・ザ・モルヒネ・シリーズ。プロシーディングス・オブ・ケミカル ・ソサイエティー、２２０頁、１９６３。 ベントレー，Ｋ．Ｗ．＆ハーディー，Ｄ．Ｇ．：ノベル・アナルゲシクス・ア ンド・モレキュラー・リアレンジメンツ・イン・ザ・モルヒネ−テバイン・グル ープ。III．アルコールズ・オブ・ザ・６，１４−エンド−エテノテトラヒドロ 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０．６％からなった。インビトロで最初の週の間、培地に神経成育因子（ＮＧＦ −７ｓ）を、約０．５μg／mlの濃度で添加し、胎児マウスＤＲＧニューロンの 生存及び成育を促進させた。 電気物理学的記録：培養物カバースリップを、５mMＣａ2+および５mMＢａ2+（ ＢＳＳ）を添加した約１mlのハンクス平衡塩溶液を含む記録室に移し、薬理学的 試験の突出基底反応を得た。細胞内記録は、マイクロピペットプローブにより神 経節内の無作為に選択されたＤＲＧペリカーヤから得た。マイクロピペットは、 ３Ｍ ＫＣｌ（約６０−１００メグオーム耐性）で満たし、電流クランプ記録の ため に塩素化銀ワイアーにより、中和インプット能力予備増幅装置（Axoclamp 2A） に接続した。ＤＲＧニューロンの固定後、短い（２msec）脱分極電流パルスを、 記録電極を経由して適用し、活動ポテンシャルを誘発した（０．１hzの頻度で） 。活動ポテンシャルの記録は、ｐ−クランププログラム（Axon Instruments）を 使用して、マイクロコンピューター（ＩＢＭ ＡＴ−互換性）でフロッピーディ スクに保存した。 薬物試験：薬物は、手で操作する押引シリンジ系を使用して、２−３ml／分の 速度で浴還流して適用した。試験剤の還流は、活動ポテンシャルおよびニューロ ンの残ったポテンシャルが対照ＢＳＳにおいて＞４分の予備試験期間中に安定状 態に到達した後に開始した。ＡＰＤ内のオピオイド−伝達変化は、ＡＰＤ変化が 、同様の細胞に対して対照値の＞１０％であり、試験期間中（約５分）ずっと維 持されれば、有意と見なした。ＡＰＤは、ＡＰＤのピークと再分極相の屈曲点の 間の時間として測定した。 オピオイド反応：ＤＲＧニューロンのオピオイド反応は、ＤＲＧペリカーヤ中 のＡＰＤのオピオイド誘発変化の測定により分析した。ＤＲＧ−索外移植組織中 のＤＲＧニューロンは、エトロフィンまたはジヒドロエトロフィンのfMからμＭ の濃度の急性適用に対する感受性を試験した。細胞（ｎ＝１２）は、１fMエトロ フィンでＡＰＤ短縮または延長を示さなかった。しかしながら、ナロキソン−可 逆性ＡＰＤ短縮がpMおよびnM濃度のエトロフィン適用後に２５％の細胞（ｎ＝８ ）で、μM濃度のエトロフィン適用後に１００％（ｎ＝７）の細胞で観察された （図３および４）。種々の濃度のエトロフィンで試験したＤＲＧニューロン（ｎ ＝１３）は全てＡＰＤ延長を示さなかった。 これらの結果は、他のミュー、デルタまたはカッパーオピオイド（例えばモル ヒネ、メサドン、ＤＡＧＯ、ＤＰＤＰＥ、ＤＡＤＬＥ、ジノルフィン（アミノ酸 １−１３）または（アミノ酸１−１７）およびＵ−５０、４８８Ｈ）と明らかに 対照的であり、そのいずれも、多くのＤＲＧニューロンに対する低濃度（＜nM） 興奮性ＡＰＤ−延長効果と高濃度（-μM）抑制性ＡＰＤ短縮効果の二頂作用を示 す（図４ ；表１）。図４について、データはエトロフィン試験の１１ニューロンから得ら れ、その半分は全ての４つの濃度のエトロフィンで試験した（fMからμMまで） 。 エトロフィンの様に、ＤＲＧニューロン（ｎ＝１５）に対するジヒドロエトロ フィンによる電気物理的試験（fM−μM範囲にわたる）は、濃度依存性阻害的Ａ ＰＤ短縮効果を、fM−pMの閾値で示し、明白な興奮性ＡＰＤ延長効果は示さなか った（図４）。 実施例２ 二頂作用オピオイドアゴニストの興奮性効果およびナロキソンに超過敏となっ た慢性オピオイド処理した、耽溺知覚ニューロンに対するエトロフィンの抑制促 進効果 薬物試験：実施例１に記載のように＞３週間成育させたマウスＤＲＧ−索体外 移植組織を、二頂作用（興奮／抑制）デルタ／ミューオピオイドアゴニスト、Ｄ ＡＤＬＥ（３μM）またはモルヒネ（１μM）に１週間またはそれ以上慢性的にさ らした。電気物理的記録を、実施例１のように行った。 結果：このような慢性的暴露の後、ＤＲＧニューロンはオピオイドの興奮効果 に超過敏である（クライン＆シェン１９９２ａ；クライン＆シェン、１９９２） 。一方、pM−nM Ｄｙｎ（アミノ酸１−１３）は、ナイーブなＤＲＧニューロン の延長を一般的に必要とし（図４）、fM濃度およびそれ以下は、慢性オピオイド 処理の後のＡＰＤの延長に有効である（図５、線１−４）。対照的に、慢性ＤＡ ＤＬＥ−処置ニューロンへのエトロフィンの急性適用は、低濃度の二頂作用オピ オイドに対して超過敏興奮反応を示す同じＤＲＧニューロンのＡＰＤを有効に短 縮する（図５、線６−９）。更に、ＤＲＧニューロンにおけるエトロフィンの阻 害的ＡＰＤ短縮効果は、有意に促進されるようである。pMエトロフィンがナイー ブな外移植中で試験したＤＲＧニューロンの２５％のＡＰＤの短縮に有効である が（図３および４）、この低オピオイド濃度は１μMＤＬＥの存在下で試験した 全ての慢性ＤＡＤＬＥ−処置ＤＲＧニューロンで有効であった（ｎ＝４；図５、 線５および６）。この同様の低濃度（pM）のエトロフィンは、１μg／mlモルヒ ネの存在下、慢性モルヒネ−処理（１μg／ml）ＤＲＧニューロンの７１％に有 効であった（ｎ＝７）。慢性ＤＡＤＬＥ−処理ＤＲＧニューロンの用量依存試験 は、実際、ＡＰＤの大きさが、急性エトロフィン濃度が連続的に１fMから１μM に増加した場合、徐々に短縮されることを示す（図５、線６−９）。 オピオイドアゴニスト、ナロキソン（nM−μM）はナイーブなＤＲＧニューロ ンのＡＰＤを変えない（クライン＆シェン １９９２ａ、ｂ）。対照的に、慢性 の、 ＤＡＤＬＥのようなオピオイドの処置の後、低濃度のナロキロンの急性投与は知 覚ニューロンのＡＰＤを延長する（クラインら、１９９２ｂ；シェン＆クライン 、１９９２）。慢性オピオイド処置ＤＲＧニューロンにおけるナロキソン誘発興 奮ＡＰＤ−延長効果は図６、線１および２に示す。低濃度のエトロフィン（pM− nM）の急性投与は、ＤＲＧニューロンのナロキソン誘発ＡＰＤ延長を有効にブロ ックするが（ｎ＝３；図６、線３および４）、二頂作用オピオイドは有効でない 。 エトロフィンおよびジヒドロエトロフィンは、ナイーブな知覚ニューロンを、 極端に低濃度（pM）で投与した場合でさえ有効な阻害効果を惹起し、これらの細 胞のオピオイド受容体を同時に興奮的に活性化する徴候を示さないので、これら のインビトロ電気物理的分析は、エトロフィンおよびジヒドロエトロフィンのイ ンビボでの無痛覚を得るのに必要な相対的に低い濃度（モルヒネより＜１，００ ０倍低い）での投与は、慢性疼痛の処置のための継続投与の後でさえ、耽溺性で ないことを予期する。 実施例３ モルヒネ依存ラットにおけるＤＨＥによる禁断症状の抑制 モルヒネ依存ラットモデル：両方の性、１２０−１５０ｇ体重のウィスターラ ットに、皮下的（s.c.）に１日２回（午前８：００、午後４：００）に、２０mg ／kg／日の量から開始して、５日の連続した日で２０mg／kg／日づつ、最終用量 １００mg／kg／日になるように増加しながら投与した。 禁断症状の採点のためのナロキソン（ＮＬＸ）促進：最終用量のモルヒネ（ま たは他の試験薬）を投与した３−４時間後に、モルヒネ依存ラットの禁断症状は 、ナロキソン（４mg／kg）の腹腔内（i．p.）注射により促進された。ナロキソ ン誘発禁断症状は、その後１時間追跡し、ワイら、１９７３の方法に従って採点 した。 動物群：モルヒネ耽溺５日後、動物を表２に従って７群に分けた。各々の群は ５−６匹のラットを含む。 １、２および３群は２０mg／kgモルヒネ（無痛覚のＥＤ50の４倍）、９mg／kg メサドン（無痛覚のＥＤ50の９倍）または６μg／kgＤＨＥ（無痛覚のＥＤ50の １２倍）を、それぞれi.p.注射により投与した。これらのオピオイドアゴニスト は、ナロキソン促進が開始される１５−３０分前に注射した。ナロキソン禁断症 状試験が完了した後、１、２および３群は、更に４日間モルヒネ１００mg／kg（ s.c.）投与を継続した。第２のナロキソン促進試験を４日目に行ったが、ナロキ ソンの前に食塩水のみを投与（i.p.）した。 最初のナロキソン促進試験は、４、５および６群で、ナロキソン試験の１５− ３０分前のオピオイドアゴニスト投与以外、１−３群と同様の方法で行った。第 ２のナロキソン試験において、４、５および６群は、それぞれモルヒネ１００mg ／kg（s.c.）を１日２回、ＤＨＥ３μg／kg１日４回、またメサドン６mg／kgを １日４回、モルヒネ１００mg／kgの変わりに４日間投与された。第２のナロキソ ン試験は、上記のように４日目に行った。 最初のナロキソン促進試験の後、７群の動物に食塩水（s.c.）を対照として、 第２のナロキソン試験の４日前に投与した。 動物の体重は、全期間中追跡した。 結果：ナロキソンの腹腔内注射から２分後、モルヒネ依存ラットは、１５分内 にピーク反応を示すナロキソン誘発禁断症状を示し始めた。１時間後、動物の体 重は非常に減少した。ナロキソン投与前のモルヒネ（２０mg／kg）、ＤＨＥ（６ μg／kg）またはメサドン（９mg／kg）の腹腔内注射は、ラットのナロキソン誘 発禁断症状を抑制した。これらの３つのオピオイド物質間で抑制の効果の有意な 差は検出されなかった。モルヒネ、ＤＨＥおよびメサドンについて、体重減少の 防止はそれそれ４３．５％、４９．８％および４８．１５％であり、他の禁断症 状の抑制は、それぞれ４５．５％、６３．７％および４９．４％と採点された。 ナロキソン促進の後、依存ラットの体重は、減少し続けた。体重の損失は、ナ ロキソン促進２４時間後に最大に到達した。段階的な体重の回復は、９０時間で 達成された。 モルヒネ、ＤＨＥまたはメサドンの皮下注射は、最初のナロキソン促進試験の 数日後に行った。モルヒネ依存ラットの体重減少は、オピオイドアゴニストで試 験した３群全てで減少することが分かった。モルヒネの皮下投与（ナロキソン促 進１時間後）は、体重減少を３時間で回復させ、あるラットでは時々体重増加も あった。完全な体重減少の回復は、４８時間後に見られた。ＤＨＥまたはメサド ンの皮下注射の体重減少に対する効果はモルヒネほど劇的ではなかった。しかし ながら、両方のオピオイドは、更なる体重減少を防止した。未処置対照群（食塩 水注射）と比較した場合、ＤＨＥまたはメサドンの体重減少に対する作用は非常 に著しかった（図７）。 最初のナロキソン促進試験の後、数匹の動物はモルヒネ（s.c.）の継続を続け た。４日後、２のナロキソン試験を行った。第２のナロキソン試験は、最初の試 験と比較して更に深刻な禁断症状をもたらした。比較して、モルヒネの代わりに ＤＨＥ（s.c.、４日）処理した動物において、第２のナロキソン試験は、体重の 僅かな損失以外、全ての禁断症状を促進することに失敗した。メサドンを維持し た（s.c.）動物において、第２のナロキソン注射はモルヒネ群と比較してひどく なく禁断症状を促進をしたが、ＤＨＥ群と比較した場合、よりひどかった（図８ および９）。 実施例４ モルヒネ依存サルのＤＨＥ処理の抗耽溺効果 モルヒネ依存サルモデル：７匹の雄アカゲザル（マカカ・ムラッタ、３．４− ５kg）に、モルヒネ（s.c.）を１日２回（午前８：００、午後４：００）、１０ mg／kg／日で開始し、２４日目に５０mg／kg／日に到達するまで、３日毎に５mg ／kg／日づつ増加させ、注射した。この用量は、薬物試験を行う前に１０日間続 けた。 １段階薬物試験：サルを無作為に２群に分けた。モルヒネの禁断２４時間後、 Ａ群（４匹の動物）にＤＨＥ３μg／kg（s.c.）を３時間毎に投与した。ＤＨＥ 投与間の間隔を、３日目にＤＨＥを１日２回のみ投与するように増加させ、次い で観察の２日目に停止した。Ｂ群（３匹の動物）は、本群がＤＨＥの代わりに食 塩水を投与される以外、Ａ群と同様に処理した。これらの試験の完了の後、全て の動物を、モルヒネ５０mg／kg／日（s.c.）１日２回投与することにより連続１ ２日間モルヒネで処理した。本試験は、Ａ群が対照食塩水を投与され、Ｂ群がＤ ＨＥ処理を受ける以外繰り返した。動物の禁断症状をデニュー＆シーバーズ（１ ９６４）に従って、実験期間中観察し、採点した。 モルヒネの禁断１６時間後、モルヒネ依存サルで禁断症状が現れ始めた。症状 は最初穏やかで、あくび、唾液分泌、興奮および恐れを含んだ。これらの徴候は 時間が経つに連れてひどくなった。モルヒネの禁断２０−６０時間内に、動物の 禁断症状は、嘔吐、震え、鎖上での歯軋り、閉眼、横向きに寝ることおよび呼吸 困難を含んだ。これらの全ての症状は、極端な興奮の指標である。６０時間後、 これらの症状は段階的に減少した。モルヒネ禁断１２０時間後、幾つかの緩和な 禁断症状はまだ検出された（図１０）。１週間後、全ての禁断症状は消滅した。 明らかに対照的に、これらの全ての禁断症状は、ＤＨＥ（３μg／kg s.c.）に よりその投与１分後に完全に抑制された。２時間半から３時間後、禁断症状が再 発し、これは別のＤＨＥ投与により再び抑制された（図１１）。このＤＨＥのモ ルヒネ禁断症状に対する抑制効果は、それぞれのサルで観察された。ＤＨＥは、 ２．５−３時間間隔の繰り返し注射により、３−４日間、禁断症状の抑制を有効 に継 続した。モルヒネ禁断８０時間後のＤＨＥ注射の中止は、禁断症状を誘発せず、 動物は、この置換処理の間にＤＨＥに依存になっていないことを示した。 ２段階薬物試験：１段階実験の後、全ての７匹のサルに、モルヒネ（s.c.）を ５０mg／kg／日の用量で７日間投与した。モルヒネ耽溺サルを、次いで、無作為 ３群に分けた。１群は、モルヒネ２５mg／kgのs.c.注射を１日２回、９日続けた 。２群は、ＤＨＥ３μg／kg（無痛覚量と同じ）の１日４回４日間、ＤＨＥ１． ５μg／kg１日３回２日間、次いで１日２回３日間のｓ．ｃ．注射により、ＤＨ Ｅに代えた。３群は、メサドン６mg／kg（無痛覚量と同じ）の１日３回４日間、 ３mg／kg１日３回２日間、次いで１日２回３日間のs.c.注射により、メサドンに 代えた。 オピオイドの最後の注射１６時間後に、各々動物をナロキソン（１mg／kg s. c.）で促進し、１日のナロキソン禁断症状のひどさを評価した。７日後、これら のサルにおいて、１日、別のナロキソン促進試験を行った。全試験の完了後、３ 匹のサルを無作為にモルヒネ耽溺用に選択した（２５mg／kg、s.c.、１日２回７ 日間）。ナロキソン促進試験は、この３匹のサルで２回行い、最初の試験はモル ヒネの最後の注射後に行い、第２の試験はその７日後に行った。 ＤＨＥおよびメサドンの活性期間は比較的短いので、幾つかの緩和な禁断症状 が最初の３日間、６時間間隔の注射の間に現れた。この３日後、禁断症状は弱く なって行き、徐々に消えた。 ナロキソン促進試験は、ＤＨＥまたはメサドンによる置換処理の９日後に行っ た。モルヒネを維持しているサルに関し、ナロキソン注射は一連の禁断症状を１ ５秒後に促進した。これらの症状はキーキー鳴くこと、せき、ころがること、震 え、嘔吐、興奮、鎖上の歯軋り、呼吸困難および最後には地上に寝ころぶことを 含んだ。動物は７日後までに回復した。メサドンで置換したサルは、あくび、腹 部に手を置くこと、四肢の震え、鎖上での頻繁な歯軋りおよび興奮を含む緩和な 禁断症状を示した。しかしながら、ＤＨＥで置換したこれらの動物は、ナロキソ ン促進前および後で行動に変化を示さなかった。表３は、異なる３群のサルのナ ロキソン禁断症状の得点を示す。一度モルヒネが完全に体から排出されれば（禁 断７日後）、ナロキソンは禁断症状をもはや促進しなかった。 ナロキソン促進試験は、これらの動物がモルヒネ依存か、代替オピオイドに依 存となったか否かの評価のために使用した。 図１２は、強制禁断と比較して、ＤＨＥまたはメサドン置換後のサルにおける 禁断症状の得点の変化を示す。強制禁断群において（上の線）、禁断症状は最初 の数日間で最大に達するが、突然のモルヒネ禁断から７日後にはゼロに戻った。 ９日目には、ナロキソンはもはや禁断症状を促進しなかった。メサドン置換群（ 真ん中の線）において、最初の数日間の禁断症状は部分的に抑制された。９日目 に、ナロキソンは禁断症状を促進し、動物が既にメサドン依存に移行したことを 示唆する。ＤＨＥ置換群（下の線）において、僅かな禁断症状のみが観察された 。９日目のナロキソン促進試験は、いかなる禁断症状をも誘発しなかった。これ らの結果は、ＤＨＥが、オピオイド禁断問題の処置のための理想的な低−または 非耽溺代替薬であることを示唆する。 実施例５ 急性および慢性疼痛患者においてＤＨＡは有効な低または無耽溺性無痛覚症を 誘発する 第１相臨床試験の結果は、２０名のボランティア全員が舌下経路で、６０μg の単一用量でＤＨＥ投与後に愉快な感じを持たなかった。高投用量（例えば１日 当たり＞１mg）では、めまい、吐き気、嘔吐および昏睡が見られた。第２相臨床 試験の結果は、ＤＨＥが手術後の疼痛および癌の末期の疼痛を有効に緩和するこ とができることを証明した。完全な医学的記録を有する７３０例の有効率は９７ ．６％であった。これらの中で、手術、産科および婦人科学の領域の患者におけ る急性疼痛の有効率は殆ど１００％に近付いた。慢性のひどい疼痛および癌末期 疼痛を緩和する有効率は９０−９５％であった。臨床データは、ＤＨＥの無痛覚 効果が、実際に僅かな副作用のみを伴うことを示す。ＤＨＥ処置は、モルヒネま たはペシジン（デメロール）処置に反応しないこれらの癌末期患者に有効であっ た。ＤＨＥに対する交差耐性はこれらの患者で見られなかった。ＤＨＥの長期使 用は耐性をもたらす；しかしながら、耐性の割合はモルヒネまたはペシジンで見 られるものより少ない。 ＤＨＥの臨床処置は、中国で１００，０００名以上の患者で行われた。鎮痛剤 として、ＤＨＥの主な欠点はその短い活性期間（約３−４時間）である。モルヒ ネと比較して、ＤＨＥは高い沈痛効果と低い耽溺性を有するが、一方モルヒネは 相対的に長い沈痛効果と高い耽溺性を有する。ＤＨＥを鎮痛剤として使用する長 年の試験の間に、薬物乱用は全く報告されなかった、この現象は、ＤＨＥ処置の 厳格な制御に帰する。通常の痛みに対する薬物治療期間は典型的には１週間に限 定されている；一方、末期癌疼痛の患者については、処置期間はもっと長い。数 人の患者の数名が長期使用の後ＤＨＥ耐性となったが、僅かな患者が長期間使用 後に本薬物に耽溺となり得るのは僅かな機会である（例えば＞６カ月）。 実施例６ ＤＨＥ置換処理は麻酔剤耽溺における禁断症状をＤＨＥ耽溺を伴うことなく抑 制する 一般的プロトコール：代替薬としてのＤＨＥ治療の制度は、禁断症状を完全に 抑制するために、十分な量で１−３日目に開始した。４−７日目には、用量を減 少し、８−１０日目までに、ＤＨＥ代替治療を終了した。このプロトコールは、 （１）禁断症状がヘロインまたは他の耽溺性オピオイドの完全な禁断後の最初の ３日間が最もひどい；（２）禁断症状は徐々に減少し、７−１０日後に消滅する ；および（３）ＤＨＥの代替剤としての７−１０日の連続使用は、自己依存性を 産生しないという理由に従う。 ＤＨＥ投与：慢性ヘロイン使用者の３００以上のケースを、中国の１０の病院 で７−１０日間ＤＨＥで処置した。ＤＨＥは錠剤形での舌下（４０μg）または 筋肉内注射（２０μg）または静脈内点滴（２０μg）のいずれかで投与した。錠 剤形を最も頻繁に使用した。禁断症状の始まりにおいて、ＤＨＥの１−２個の錠 剤（２０−４０μg）の舌下投与は、有効に症状を抑制した。禁断症状の持続し た抑制は、２−４時間毎のＤＨＥ反復投薬を必要とした。全投与量は、禁断症状 のひどさによって調整した。典型的には、ＤＨＥ投薬治療４日後、禁断症状抑制 に必要な用量は一般に減少した。ＤＨＥ置換の全コースは、一般に７日であった 。（ＤＨＥの過投薬の例の場合、呼吸の副作用が発生した。） 禁断症状が非常にひどく、暴力的であってそれを経験するのに舌下投与では十 分でない耽溺者には、ＤＨＥの筋肉注射（２０μg）が代替救援として行われた 。耽溺者は、一般的に静かに協調的になった。しかしながら、治療効果を維持す るために、ＤＨＥの静脈内点滴投与（６−１０時間で５００mlグルコース食塩水 中１００μg）を必要とした。輸注速度は症状のひどさに依存する：点滴速度は 、患者が不安の徴候を示した場合増加し、患者が静かになり、無気力について不 平を言う場合減少させた。ひどい場合、ＤＨＥの静脈内点滴を、投与量を次第に 減少しながら３−４日持続した。４または５日目に、ＤＨＥの静脈内点滴を舌下 ＤＨＥ投与に代え、７日目に終了した。時々、処置は８−９日まで延長したが、 可能性のある依存の発生を防止するために、１０日以上になることはなかった。 従っ て、この最適７−１０日処置期間使用することにより、ＤＨＥは有効に薬物耽溺 治療の代替薬として使用される。 ＤＨＥ置換処置の効果は、１０日目に、ナロキソン促進試験（０．４−０．８ mgナロキソン、筋肉内注射）およびオピオイドの残量の尿分析により評価した。 処置コースは、両方の試験が陰性の場合、成功と見なした。 ＤＨＥのメサドン代替治療以上の主要な利点の一つは、ＤＨＥ効果の早い発生 である。禁断症状はＤＨＥの舌下投与の１０−２０分後または筋肉内注射の５分 後に著しく緩和された。対照的に、メサドン代替においては、最初の用量は通常 １０mgで開始し、治療効果が得られるまで、毎時間増加する。このような処置は 、症状が緩和される前の１乃至数時間続けることができる。この期間はひどい禁 断症状の患者にとって耐え難い。更に、メサドン代替治療は、禁断症状の反動を しばしばもたらし、メサドン依存を示唆する。 対照的に、ＤＨＥ投与の中断は、一般に滑らかに進行した、メサドンによる場 合のように、ＤＨＥの副作用は、薬物耽溺に対する代替処理の間無視し得た。Ｄ ＨＥが短い活性（僅か２−４時間）であるため、頻繁な投与が必要であり得る。 これを避けるため、ＤＨＥの静脈内点滴が推奨される。しかしながら、静脈内投 与は病院において処方されうるのであって、通常の薬物リハビリテーションクリ ニックでは適用できない。メサドンは経口で有効であるため（１日１回または２ 回）、１つの別法は、ＤＨＥとメサドン処置の組み合わせである。例えば、ＤＨ Ｅを最初に禁断症状の速い制御に使用し、次いで２−３日抑制効果を持続させる ためにメサドンに切り替える。次いでこの処置を、ＤＨＥをもはや必要としなく なるまで、減少投与量レジメによりＤＨＥに戻す（通常更に５−１０日）。この 複合治療は、安全で、実際的で、便利である。 実施例７ 以下の合成経路（図１５）に従って、ジヒドロエトロフィン塩酸塩を、テバイ ン［化合物１］を出発物質として製造した。（ａ）７”−アセチル−６，１４−エンド−エテノ−ジヒドロテバイン［化合物 ２］の 製造 テバイン（４９．８ｇ、０．１mol、化合物１）およびメチルビニルケトン（ １５０ml）の混合物を、２５０ml丸底フラスコ中で１時間還流した。過剰のケト ンを減圧下留去した。温メタノール（６０ml）を添加し、濃厚油を溶解した。冷 却下、結晶生成物が産生し、それを濾過し、氷冷メタノールで２−３回洗浄し、 乾燥した。固体（５６．６ｇ、収率９３％）が得られた、ｍ．ｐ．１２０−１２ ２℃。（ｂ）７”−アセチル−６，１４−エンド−エタノ−テトラヒドロテバイン［化 合物３］の製造 化合物［２］（１９．１ｇ、０．０５mol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）および 無水アルコール（２００ml）の混合物を、水素圧４０−５０kg／cm2下、５５− ６０℃で、８−１２時間攪拌しながら、触媒的に水素化した。触媒を濾取し、濾 液を濃縮した。冷却後、結晶生産物を回収し、無水アルコールで洗浄した。白色 固体（１５．７ｇ、収率８２％）が得られた、ｍ．ｐ．１３５−１３７℃。（ｃ）７”−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル−６，１４−エンド −エタノ−テトラヒドロテバイン［化合物４］の製造 グリニヤール試薬を、１１００ml無水エーテル中のブロモプロパン（１２７． ９ｇ、１mol）およびマグネシウム（２４．３ｇ、１mol）の反応により製造した 。１１００mlのベンゼン中の化合物［３］（９９．７ｇ、０．２６mol）を、激 しく攪拌しながら還流下滴下した。反応混合物を更に２時間攪拌および還流した 。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物中に注ぎ、有期層を分離した。水性相をエ ーテルで数回抽出した。合わせたエーテル抽出液を洗浄液が中性になるまで水で 洗った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生 産物を無水アルコールから再結晶した。白色固体（７５−７９ｇ、収率６７−７ １％）が得られた、ｍ．ｐ．１８４−１８６℃。（ｄ）７”−［１−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチルブチル］−６，１４−エン ド−エタノ−テトラヒドロオリパビン［化合物５］の製造 化合物［４］（８５．５ｇ、０．２mol）、ジエチレングリコール（１７００m l）およ び水酸化カリウム（６１６ｇ）の混合物を、四首フラスコに入れた。低沸点物質 を窒素流中で留去した後、反応混合物を内部温度２００−２１０℃で加熱し、１ ４−１６時間攪拌した。得られた混合物を１０ｌの水に注ぎ、それを溶解した。 固体が完全に分離するまで、好適な量の塩化アンモニウムを添加した。固体を濾 過し、水で洗浄液が中性になるまで洗浄し、乾燥し、無水エーテルで抽出した。 エーテルを留去した後、粗生産物をメタノールから再結晶した。純粋な化合物（ ５４−５８ｇ、収率６６−７０％）が得られた、ｍ．ｐ．２０４−２０６℃。 化学およびスペクトル分析：Ｃ25Ｈ35ＮＯ4 計算値：％ Ｃ ７２．６３ Ｈ ８．５３ Ｎ ３．３８ 実測値：％ Ｃ ７２．４０ Ｈ ８．６５ Ｎ ３．２２ Ｍ+：４１３ （ｅ）ジヒドロエトロフィン塩酸塩［化合物６］の製造 遊離塩基［５］（１４ｇ、０．０３４mol）を無水アルコール（４００ml）お よび無水エーテル（６４０ml）の混合溶媒に溶解した。乾燥塩化水素飽和エーテ ルを、溶液が酸性（ｐＨ＝２）になるまで、滴下した。無水エーテル２００mlを 添加後、結晶固体が形成した。白色固体を回収し、無水エーテルで洗浄し、乾燥 した。所望の最終生産物（１４−１４．５ｇ、収率９２−９４％）が得られた、 ｍ．ｐ．２９７−２９８℃、［α］10−６５。 化学およびスペクトル分析：Ｃ25Ｈ35ＮＯ4・ＨＣｌ 計算値：％ Ｃ ６６．７２ Ｈ ８．０６ Ｎ ３．１１ 実測値：％ Ｃ ６６．７０ Ｈ ８．１５ Ｎ ３．０９ 実施例８ 種々のジヒドロエトロフィン（ＤＨＥ）塩の製造およびそれらの鎮痛効果の持 続期間および効力の分析 合計２６種のジヒドロエトロフィン（ＤＨＥ）塩が、下記列記の種々の酸がＨ Ｃｌで置換されている以外、実施例７の工程（ｅ）に従って製造された。 Ｉ．ジヒドロエトロフィン塩誘導体を形成するのに使用された２６種の酸の構造 先に記載された（ハングおよびキン、１９８２）ような“マウス・ホット・プ レート”（５５℃±０．５℃）法を、無痛覚％を測定するのに使用し、動物に皮 下的に注射されたそれぞれのＤＨＥ塩の有効性を測定した。ＥＤ50（以下の式に 従って計算された５０％無痛覚を起こす値）は、表４に示すＤＨＥ塩で測定した 。 ＥＤ50の用量は、対応する鎮痛期間の測定に、各々の塩で使用した。“無痛覚 ％”は、投与後９０、１２０及び１５０分で測定した（表５）。 要約において、０．５０から２．０の範囲のＥＤ50（μg／kg）は、１２種の 試験したＤＨＥ塩で観察され、これらの塩で同等なレベルの鎮痛覚効果が与えら れることを示唆した（表４に示すデータ参照）。更に、アセチルＤＨＥ、ＤＨＥ マレイン酸塩およびＤＨＥアミグダリン酸塩以外、全てのＤＨＥ塩は１２０−１ ５０分の期間で同等レベルの無痛覚を示した。 実施例９ ジヒドロエトルフィン塩酸塩の薬物製剤は、注射可能滅菌溶液および舌下錠剤 を含む。 （ａ）注射可能ジヒドロエトロフィン塩酸塩の製造 この注射可能物は、滅菌水性溶液中の薬物製剤である。その外観は透明で無色 である。各々のアンプルは１mlの溶液中２０μgの上記化合物を活性成分として 含む。 処方は以下の通りである： ジヒドロエトロフィン塩酸塩 ２０mg ０．０１Ｎ 塩酸塩 １０００mlまで （ｂ）ジヒドロエトロフィン塩酸塩舌下錠の製造 舌下錠の外観は白色である。各々の錠剤は２０μgまたは４０μgの上記化合物 を活性成分として含む。 例えば、１錠当たり４０μgの１００００錠剤の処方は以下の通りである： ジヒドロエトロフィン塩酸塩 ４００mg ラクトース:澱粉:マンニトール:シュークロース（3:1:3:3） ６００ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１％水性溶液） １８ml エチルアルコール（５０％） ２４ml ステアリン酸マグネシウム ６ｇ 上記の処方に従って、ジヒドロエトロフィン塩酸塩の指示された量を秤量し、 ５０％エチルアルコール中に溶解した。本溶液を、均一性を増加させるために機 械的に攪拌しながら賦形剤へ滴下した。その間に、１％カルボキシメチルセルロ ースナトリウム溶液を滴下した。このようにして形成された柔らかい材料を２０ メッシュふるいを通してふるい分けし、同様の操作を３回繰り返した。次いで、 生産物を６０℃のオーブンで乾燥させた。ステアリン酸マグネシウムを錠剤に潤 滑剤として添加した。Detailed Description of the Invention            Identification and use of low / non-epileptic opioid analgesics   The present invention is intended for use as a low / non-epileptic analgesic and for treating opioids. To a specific group of opioid agonists for storage. More specifically, the present invention Trophin, dihydroetrophin, omefentanil and other opioids Effective as a low / non-epileptic analgesic and for treatment of opioid albumin Directed to its homologue. Furthermore, although the present invention has a selectively active inhibitory capacity, , Screen and detect compounds that do not have excitatory opioid receptor transduction Provide a bioassay method that   The present invention also relates to etrophin, dihydroeth, which uses thebaine as a starting material. It relates to the production of loffin and its homologues. More specifically, the present invention relates to dihydroeth Lophine hydrochloride (7α- [1- (R) -hydroxy-1-methylbutyl] -6,6 14-endo-Ethanotetrahydroolipabin hydrochloride) and pharmaceutical compositions thereof Regarding manufacturing. Since clinical introduction of morphine [Fig. 1 (I)] as a pain relieving agent, Clinicians have been plagued by problems with pharmacists. For over a century, chemists, drugs Physicians and clinicians strive to find ideal analgesics with high potency and low potency. I helped.   A series of opio such as meperidine, methadone [Fig. 1 (II)] and fentanyl Id was developed one after another.   However, none of these drugs persisted in the patient without any ill effects. Has no analgesic effect. In Western countries, methadone substitution is sometimes the source of drug abuse. Has been applied to the table. Unfortunately, methadone induces strong mental and physical dependence It As a result, patients undergoing such treatment may be morphine, heroin or other Methadone dependence during withdrawal symptoms from clinical use of opioids in D, 1990). Therefore, it causes opioid protein to treat drug abuse. You Better methods based on insights into molecular and cellular mechanisms and especially low or negative Compounds for use as carcinogenic analgesics and for suppressing opioid withdrawal It is necessary to develop a means of recognition.   The present invention provides for low or non-intrusive opioid screening by screening for opioids. Directed to in vitro screening methods for identifying Oid analgesics, and Dose-dependent over the concentration range from emtomole (fM) to about micromolar (μM) Method stimulates inhibitory effect on opioid receptor transduction of sensory neurons Identify compounds that do produce an excitatory effect. Especially such opioids Compounds are sensitive to sensory cues evoked by the compounds in cell culture screening assays. Long-term activity retention (APD) and compounds from about fM to about μM When assayed in the concentration range of, APD was shortened, but relative to control APD Confirmed by selecting opioid compounds that do not prolong APD. these The compound having the characteristics of is a low- or non-epileptic opioid analgesic of the present invention. It is confirmed. Preferably, the cell culture screening assay is typically an input assay. Exposing dorsal root ganglion (DRG) neurons to a candidate compound by bath perfusion, Applying major intracellular polarization flow to DRG neurons and standard electrophysiological techniques Recording opioid-induced modulation of APD in DRG neurons using .   Accordingly, other aspects of the invention, especially as identified by the methods of the invention, Opioid receptor transduction at concentrations ranging from about fM to about μM in a dose-dependent manner. Providing a low- or non-convulsive analgesic that evokes an inhibitory effect on stimulants but not an excitatory effect To serve. In a preferred embodiment, these opioids are etrophin, dihydric Contains loetrophin or omefentanil. Titled low or non-tactile opi Oid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also provided together with a pharmaceutically acceptable carrier. Is done. In addition, the title pharmaceutical composition may also include returned opioid or oloxone. You can   Yet another aspect of the present invention is an effective amount of a non-tactile opioid analgesic or a composition thereof. Withdrawal that occurs when the congener is a tadpole opioid and is not used by the tadpole By administering to the patient for a time sufficient to relieve or suppress the condition A simple treatment method is provided. During periods when you can reduce withdrawal symptoms Of non-epileptic opioid analgesics among the first administration of sex opioid analgesics The amount should be long enough to completely separate the patient from the pain reliever without adverse side effects. Over time, the normal dose is gradually reduced to zero. Typically non-dominant The first dose of opioid analgesic lasts about 1 to about 5 days, with a separation period of It lasts about 1 to about 7 days and thus the patient is opted for a total of about 2 to 12 days. You can recover from Oidotan. In a preferred embodiment, the non-tactile opioid The analgesic is initially administered at a dose of about 10 μg to about 1000 μg per day. Etrophin or dihydroetrophin. Such doses are Depending on the severity of withdrawal, usually sublingually, intramuscularly or intravenously, preferably intravenously. Administer by instillation. Even more preferably, the opioid protein can be taken daily About 40 to about 500 μg of dihydroetrophin for about 1 to about 3 days For about 4 to about 7 days, followed by a reduced dose of dihydroetrophin. , Which results in dihydroetrophin after the first dose of dihydroetrophin , By about 10 days, when no longer needed.   The next aspect of the invention is an effective amount of a longer-acting return opioid. For a sufficient time to maintain relief or suppression of withdrawal symptoms, and then A sufficient amount of time to separate the patient from the opioid analgesic without invasive side effects. Administer a small dose of non-potent opioid analgesic, an effective amount of non-potent Immediate relief or suppression of withdrawal symptoms caused by the opioid analgesic For a sufficient period of time to administer opioids to patients It Typically, the first dose of a non-tactile opioid analgesic will be about 1 to about 3 times. Continuing the administration of the opioid for about 1 to 3 days, and its concomitant withdrawal. Reversion to non-epileptic opioid analgesics with a break-out period lasted for about 1 to about 8 days , Thus the patient recovers from opioid dysfunction within a total of 3 to 14 days it can. Alternatively, the first dose of non-epileptic opioid analgesic and the return opioid I Administration can be performed simultaneously. Therefore, these two opioids are Administered together until alleviated or withdrawal symptoms (eg, the syndrome is effectively suppressed). Controlled). After that, administration of the returned opioid was stopped and The dose of the opioid analgesic should be adjusted until the patient is weaned from the addictive opioid analgesic. Gradually or gradually. The duration of administration of these opioids together is about 2 to about 6 days, the detachment period is about 1 to about 8 days, Patients can recover from opioid dysfunction within a period of about 3 to about 14 days. Good In a preferred embodiment, the non-tactile opioid analgesic is about 10 μg / day. Etrophin or dihydroetho initially administered at a dose of about 1000 μg It is Roffin. Such a dose is usually due to the severity of the patient's withdrawal symptoms. Administered by sublingual, intramuscular or intramuscular infusion. Preferably returned opioid Is methadone administered orally at a dose of about 5-100 mg / day.   A further aspect of the present invention is the acute treatment with low or non-tactile opioid analgesics. Alternatively, a method for treating chronic pain is provided. For details, see dihydroetrophin hydrochloride ( DHE) relieves or suppresses pain without the patient having a resultant The time and amount effective for administration are administered. Treatment of acute pain is typically about 30-60. μg DHE sublingually, up to about 180 μg per day during pain, and typically It is achieved by administration within 1 week. Treatment of chronic pain is typically about 2 Achieved by sublingual administration of 0-100 μg DHE up to 400 μg per day Made and such administration can last for several months. Rarely, the treatment of chronic pain May result in less stress.   Alternatively, chronic or acute pain may return with low or non-tactile opioid analgesics. The time and duration effective to relieve or suppress pain without the ability to terminate the return opioid. It can be treated by administering the doses together. Low or non-irritable opioids The effective inhibitory effect exerted by pain medications such as DHE and etrophin is Blocks the excitement effect exerted by returned opioids like kine and methadone To do. Typically, there are no more than about 10 non-tactile opioid analgesics per day Approximately 1000 μg, and with only low or non-epileptic opioid analgesics These are the doses mentioned above for the treatment of pain. The amount of returned opioid is 1 day The amount is about 5 to about 100 mg. The dose of analgesic is about 0.05% of body weight Or about 5% can be determined. Relatively small amount of low or no opioid By using a combination of cancer opioid painkillers It becomes possible to treat the pain associated with the onset of the onset. Preferably, the analgesic agent is DHE, Trophin, omefentanil or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The poid is morphine, methadone or fentanyl.   The present invention also relates to etrophin, DHE and its, which use thebaine as a starting material. To an improved method for the production of homologues thereof. For example, the present invention relates to a dihydroetrophin salt. Acid salt (7α- [1- (R) -hydroxy-1-methylbutyl] -6,14-ene Do-ethano-tetrahydroolipabin hydrochloride) and other methods of producing DHE. provide.   In particular, the preparation of dihydroetrophin and its homologues [FIGS. 13, 14 and 15] The method comprises: (1) producing the first product with an excess of methyl vinyl ketone with thebaine. For a sufficient time and conditions to recover and recover this first product. Subjecting the first product to catalytic hydrogenation to produce a second product and this second Recovering the product; converting the second product to the formula RMgX, where R is a lower alkyl group. And X is a halogen) to produce a Grignard reagent and a third product Reacting and recovering this third product for 3 hours; In a non-aqueous solution, the product was treated with a strong base and dihydroetrophin or its corresponding homologue. Including reacting for a sufficient time and conditions to produce. The R group is preferably n -Propyl or i-amyl. Of etrophin and its homologues according to the invention The manufacturing method is the same as the method for manufacturing DHE, except that catalytic hydrogenation is excluded. Et When preparing a lophine or etrophin related component, R is preferably n-propyne. And n-butyl, n-amyl, i-amyl or cyclohexyl.   FIG. 1 depicts the structure of opioids. (I) Morphine, (II) Methadone, (III ) Etrophin (a) and its homologues (b, c, d, e), (IV) dihydroetroff In (a) and its homologues (b) and (v) naloxone.   Figure 2 shows opioid hypersensitivity and opioid inhibitory desensitization during chronic opioid exposure. Positive and negative feedback in dorsal root ganglion (DRG) neurons that can be sensitized The phosphoric acid reaction mechanism is shown. Sustained activity of excitatory Gs-coupled opioid receptors Activation increased adenylate cyclase activity and PKA, resulting in (a) PKA-mediated CAMP-dependent elevation of GM1 ganglioside and (b) (if the same kind of APD Leads to prolongation of action potential (APD) when tones occur at the presynaptic DRG terminus , Voltage sensory K that promoted transmitter release+And Ca2+Channel activation It On the contrary, GM1 elevation is an excitatory Gs-coupled opioid receptor action, that is, (dependence and The effect of heterogeneous sensitization is increased. AC / upregulated cAMP / PKA system associates with ligand-binding inhibitory opioid receptors Phosphorylates into the glycan and thereby binds to Gi / Go, ie Heterogeneous desensitization, which results in non-responsiveness. Abbreviations: Ac, Cycla adenylate Enzyme; PKA, cAMP-dependent protein kinase; gk, Membrane K+Conductance; gca; Membrane Ca2+Conductance.   FIG. 3 shows the pM-μM concentration of etrophin on naive DRG neurons. It is shown that the acute application of APD causes a shortened suppression of APD.1: 5 mM Ca2+And 5 mMBa2+By DRG neurons in hung's balanced salt solution (BSS) containing The resulting action potential (AP). Short AP response for this record (and for all records below) (2 msec) intracellular current pulse.2-5: APD is 1 each It is gradually shortened by bath perfusion of fM, 1 pM, 1 nM and 1 μM etrophin.6 : APD repairs after etrophin erosion.   FIG. 4 shows etrophin, DHE and dyno for APD in DRG neurons. 3 shows the dose-response relationship of ruffin (1-13) (Dyn1-13). With etrophin DHE caused a dose-dependent shortening of APD (n = 11 and 13 respectively). Contrast Dyn (1-13) elicited a dose-dependent prolongation of APD at fM-nM concentration. PD short Required a higher concentration (about μM) than (n = 35).   FIG. 5: Chronic exposure of DRG neurons to bimodal opioids (DADLE). Sensitized DRG neurons to the inhibitory effect of dynorphin (1-13) (D yn), in contrast, perfusion with etrophin was effective for APD in the same DRG neuron (Inhibition reaction).13 weeks in medium containing 1 μM DADLE DRG New treated in BSS containing 1 μM DADLE Retaining activity caused by Ron.2: APD is 1 fM D containing 1 μM DADLE Prolonged by bath perfusion of yn (5-minute test).3,4: APD has a Dyn concentration of 1 nM And further increasing to 1 μM (5 min test).5: 1 μM D Control response 5 minutes after immersion of Dyn with BSS containing ADLE.6: 1 fM etrophin (Etorp) is the same DRG new in the presence of 1 μM DADLE. Shortens Ron's APD.7-9: Change the concentration of etrophin from 1 pM to 1 μM Increasing further gradually shortens APD.10: APD after removal of etrophin , Return to control value.   FIG. 6 shows chronic exposure to bimodal opioids (DADLE), followed by low levels of et Acute application to lofine has been shown to involve naloxone (NL) in the hypersensitive DRG neurons. It is shown that it is possible to block the excitatory APD prolongation effect promoted by X).1: 1μ Treatment with medium containing M DADLE for 2 weeks, then B containing 1 μM DADLE Retention of activity caused by DRG neurons tested in SS.21nM NLX is , Prolong the APD of this DRG neuron (5-minute test). In contrast, nM naloxo Does not affect naive DRG neurons (Klein and Shen, 1992). a, b).ThreeAcute addition of 1 pM etrophin reduces naloxone-induced APD prolongation Twist (5-minute test).Four: If the concentration of etrophin is further increased to 1 nM, It almost completely blocks Son-induced APD prolongation.   FIG. 7 shows morphine, DHE, and methadone injections in morphine-dependent rats. Shows the promotion of loxone and recovery of sustained weight loss. Daily dose: Morphine 100mg / kg 2 divided doses; DHE 12 μg / kg, 4 divided doses; methadone 2 4 mg / Kg, divided into 4 small doses. Black circle: Morphine group; Hollow circle: DHE group; Black color Triangle: methadone; x: saline control group. X ± SD, ★★★ p <0.01 , Compared to the saline control group.   FIG. 8 shows DHE and naloxone-promoted weight loss in morphine-dependent rats. Draw the effect of methadone substitution. The first naloxone-stimulated weight loss was in column A give. The second naloxone acceleration test is morphine (100 mg / kg / day, 2 divided doses) Divided into 1 group of rats and the second group into DHE (12 μg / day, 4 subdivided doses) )) And the third group with methadone (24 mg / kg / day, divided into 4 divided doses) Implemented on the 4th day after holding. Weight loss after the second naloxone acceleration test is given in column B . The statistical P value between the first and second naloxone acceleration test was "★★", p <0.05 and And “★★★”, p <0.01. The p-value of the DHE group corresponding to the methadone group is p <0.05.   Figure 9: Naloxone for DHE and methadone substitution in morphine-dependent rats. Draw a record of withdrawal symptoms after promotion. Rats were treated as described in Figure 8. Kara Mu A: Withdrawal will be recorded from the first naloxone acceleration test. Column B: Withdrawal is first Record from the two naloxone acceleration test. Statistics between the first and second naloxone accelerated trials The target p-values are “★★”, p <0.05 and “★★★”, p <0.01. Methad The p-value for the DHE group, which corresponds to the group N, is p <0.01.   FIG. 10 shows the development of withdrawal symptoms in morphine-dependent monkeys after morphine cessation.   FIG. 11 shows recovery of withdrawal symptoms from morphine-dependent monkeys by DHE. Arrow The time of DHE injection (3 μg / kg) is shown. Hollow circle: control group; black circle: DHE group.   FIG. 12 shows the therapeutic effect of DHE and methadone on the withdrawal symptoms of morphine-dependent monkeys. Show the result. The arrow indicates the time of naloxone (NLX) stimulation (1 mg / kg). Hollow circle : Control group; black circle: DHE group; black triangle; methadone group.   FIG. 13 shows a reaction formula for the synthesis of etrophin and its homologue from thebaine. Show.   FIG. 14 relates to the synthesis of dihydroethrophin and its homologues from thebaine. The reaction formula is shown.   Figure 15 shows the synthesis of dihydroetrophin hydrochloride from thebaine.   Brief description of abbreviations used   DADLE [D-A1a2, D-LeuFive] Enkephalin   DAGO [D-A1a2， MePheFour, GLy-Ol] Enkepha                           Rin   DPDPE Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-Pen (Pen =                           Penicillamine)   U-50,488H 3,4-dichloro-N-methyl-N- (2- [1-                           Pyrrolidinyl] -cyclohexyl) benzene-acetate                           Toamide   Dynorphin 1-13 Dynorphin A, Fragment 1-13                           (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-                           Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys)   Dynorphin 1-17 dynorphin A, fragment 1-17                           (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-                           Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-A                           SP-Asn-Gln)   Etor Etrophin   DHE dihydroetrophin   Detailed Description of the Invention   According to the present invention, the ability of sensory neurons in organotypic culture to sustain the potential for action An electrophysiological assay of the effects of pioids shows inhibitory opioid receptor transduction. Screen agonists that have the ability to activate but not excite , Provides an extremely sensitive in vitro bioassay to characterize. This assay Is a low or non-potent opioid analgesic and a reagent useful in the treatment of drug Same as Enable the setting.   As used herein, the terms "non-dominant" and "low-dominant" refer to the compounds of the present invention. Used interchangeably to describe the probability of a poidoid. The opi of the present invention In the treatment of oids, the subject opioids, when used for up to several weeks, Substantially non-intrusive at the prescribed dose. For example, gradually over a period of up to 14 days Gradually reduced drug doses in the range of about 10 μg to about 1000 μg per day Administration of DHE to the recipient does not result in DHE. In contrast, Mesa Even methadone is a well-controlled procedure for people with drug replacement by don substitution. It simply shifts. Accordingly, the present invention has been associated with other opioids. It greatly improves the present method of treating anesthetic abuse without undue damage.   Similarly, acute pain treatment for several days with the opioids of the present subject matter is not feasible. Does not bring Long-term chronic pain treatment with the subject opioids is not possible. However, it can be an exceptional case because it is easy. Therefore, the subject of the present invention The use of opioids is non-dominant in the majority of patients with chronic pain. Therefore , DHE showed that for chronic pain patients, the topical opioid Persistence is low, typically <1 in 100 patients treated for> 3 months . For example, when a patient was treated with DHE for up to 3 months, it was not observed. I couldn't. In addition, in rare cases of tan, such tan To the bimodal thevein, which is the starting material for drug synthesis, used in some preparations of E This may be due to the small amount of contaminants present.   As used herein, "opioid" specifically binds to anesthetic receptors Refers to all substances (Caycey and Perfitt, 1986; Paster Mack 1988).   As used herein, the term "returned opioid" refers to inhibition of opioid receptors. And is a bimodal opioid with excitatory effects. One such opioid is It generally has a longer lasting action than a non-stimulant opioid analgesic that is mixed for use. Have a use. Combination therapy of returned opioids and non-epileptic opioid analgesics is after Block or mask the excitatory effects of opioids returned to the compounds.   Opioid receptor activation, conversely, is intrinsic to opioid analgesics in vivo Produce an inhibitory effect on neuron activity that provides a primary cellular mechanism Have been understood (eg North, 1986). However, recent electrophysiological studies Is a specific mu, delta and kappa opioid receptor agonist Excitement and persistence of activity of sensory DRG neurones isolated in culture in a concentration-dependent manner It has been shown to produce suppressive modulation (Shen and Klein, 1989; Klein and Scheer. , 1990).   Each of these opioid agonists has a duration of activity (APD) calci Excitatory effects at low (<nM) concentrations as measured by prolongation or shortening of the um-dependent component It was found that a high (μM) concentration of each of the fruits produced an inhibitory effect (Fig. 2, Table 1). .   Early experiments showed that the excitatory effect of opioids is a cholera toxin-sensitive Gs-like regulatory protein. Via adenyl cyclase and (eg analogs to beta-adrenergic receptors Positively bound to cyclic AMP-dependent voltage-sensitive ion conductance. It is transmitted by the pioid receptor (Fig. 2; Shen and Klein, 1989, 1990a. Klein and Shen, 1990, 1992), while the inhibitory effect is (Alpha Adolnali Opiate bound to pertussis toxin-sensitive Gi / Go protein Transmitted by the Oid Receptor (Fig. 2, Shen and Klein, 1989; Gross) Et al., 1990).   These bimodal properties of opioids, two distinct differences in opioid receptors The ability to discriminate between excitatory and inhibitory activities mediated by the group It led to a method to identify non-epileptic opioid analgesics. Therefore, the present invention provides Inhibitory opioid response can be selectively activated but excitatory opioid response can be activated An in vitro bioassay is provided to identify missing compounds. Excitement Opioidre Sustained activation of sceptor action is in vitro in chronic opioid-treated neuronal neurons. Play an important role in the development of tolerance and dependence (Klein and Shen, 1992; Shen and Klein, 1992), with such properties, ie, active inhibitory response Compounds that activate but do not activate excitatory responses are non-potential analgesics in vivo It is useful.   In particular, the in vitro bioassay uses a cell culture system of DRG neurons. Exposing DRG neurons to candidate compounds and standard electrophysiological recordings Screen the candidate compound by observing its effect on APD using the method. To learn. Growing neurons, treating with candidate compounds, and recording APD A methodology for doing this is given in Example 1. Screened according to the invention, Inhibitory effect in the range of about fM-pM to μM (eg APD of DRG neurons) Shortening) but no excitatory effects (eg prolonging APD of DRG) All opioid compounds are low or non-potent opioid analgesics in vivo. It In general, these compounds affect APD in a concentration-dependent manner and the response is specific. It is transmitted by a heterologous opioid receptor. Therefore, the method of the present invention is low or Provide a powerful instrument for identifying non-opioid analgesics.   Morphine, enkephalin, dynorphin, endorphin and synthetic opio Almost all opioids tested by this bioassay containing idoid peptides Is a dose-related biphasic modulatory effect on the duration of activity of sensory DRG neurons (ie, Restraint and excitement). All such compounds are often addictive Are known. However, according to the present invention, the Believed and Classified Compounds (WHO, Rep 1966), Etrophin and He Droetrophin (thebaine derivative) (Bentley & Hardy, 1963, Bent Ray and Hardy, 1967) suppress opioid receptor transduction and It has the selective property that it does not excite such actions (Table 1). Etrophin and J Both hydroetrophins start at about pM levels in some DRG neurons. And reaches the highest effect at μM level in most DRG neurons, A It causes a dose-dependent (suppression) shortening of PD (Example 1). In addition, the excitement of APD Length is in contrast to the characteristic excitatory effect evoked at low concentrations by bimodal opioids. Some of these two compounds do not occur at <pM concentrations.   Bimodal opioids of DRG explants (eg morphine or DADL) E) desensitizes sensory DRG neurons to the inhibitory effect of opioid agonists Resulting in tolerance (Klein et al., 1988) and also abstinence in vivo. , Opioid agonists and antins that resemble significant features of addiction and withdrawal symptoms It is well known that hypersensitivity to the gonist's excitatory effects (Klein and Schätz). 1992a, b; Shen and Klein, 1992).   Sustained activation of excitatory opioid receptors after chronic treatment with opioid agonists. Sexualization induces a positive feedback mechanism, resulting in opioid antagonism. Prominence of chronic opioid-treated neurons on the excitatory effects of strikes and agonists Gs / adenylate cyclase / cyclic AMP / prote which can explain hypersensitivity Modulates the inkinase A / GM1 glycosyl-transferase system (FIG. 2 Klein and Shen, 1992a, b; Shen and Klein, 1992).   The DRG extracorporeal explanted tissue was treated with a bimodal delta / mu agonist, DADLE (1 μM) or morphine (1 μg / ml) chronically treated for 3 weeks, etrophin Up to chronic treatment with APD in DRG neurons even at low concentrations such as 1 fM A significant inhibitory dose-dependent shortening was induced (Example 2), while bimodal mu, delta and Kappa opioid agonists show a high degree of opioid concentrations at concentrations ranging from pM to μM. Id hyperexcitability (Example 2).   In addition, a cell model of naloxone-induced abstinence disorder was found in patients with anesthetic agents in vivo. Hypersensitivity (Klein and Shen, 1992b), nM naloxone [Fig. 1 (V)] Chronic opioid treatment promoted by acute application of (Klein and Shen, 1992a, b) Prolongation of excitatory APD in placed DRG neurons is blocked by acute application of etrophin. But not with morphine or other bimodal opioid agonists. (Example 2).   Tissue culture studies have shown that excitatory opioid receptor action on sensory neurons causes Reduce the analgesic effect transmitted by the poidoid receptor Play an important role in vivo by promoting the underlying cellular mechanisms To provide strong support. In vitro, as shown by the screen model Excitatory opioids selectively activate inhibitory opioidrceptor action at low concentrations Opioids that do not activate receptor action (eg etrophin, dihydroeth) Lophine) in vivo results in much stronger analgesia and morphine and other More dependent / tanned than occurs during chronic treatment with most bimodal anesthetics Fewer signs.   The present invention provides etrophin (and the same as confirmed by this bioassay). Compounds with similar properties (eg dihydroetrophin and omefentani) However, most bimodal opioids generally cause excitatory APD prolongation effects. Naive and chronic opioid-treated "tan" perception at low (pM-nM) concentrations We show that it induces a strong dose-dependent inhibitory APD shortening effect on DRG neurons. . Etrophin and similar compounds of the invention have been shown to induce bimodal opiates after cells have been chronically treated. Excitatory opio on DRG neurons even when hypersensitive to the excitatory effects of Oid It selectively activates the inhibition rather than the id reaction.   Etrophin has always been used in animals (Brain et al., 1967) and humans (Brain and Roth. B, 1970; Jakinski et al., 1975), and as a pain reliever, 1.00 more than morphine. It has been known to be 0 times more powerful. The present invention is based on the high inhibitory ability of etrophin. However, in part, its effect is due to the concomitant activation of high-affinity excitatory opioid receptors. We show that this may be due to the selective capacity of the inhibitory opioid receptors that is not diminished.   The results of the clinical practice of the present invention show that low doses of specific inhibitory opioid receptor agonis And dihydroetrophin alleviate postoperative pain and chronic pain in end-stage cancer patients It is extremely effective in treating morphine and other commonly used bimorphs. We show that it is much less obvious than that observed with working anesthetics ( Example 5). Thousands of patients have been treated with> 90% efficacy rate, but with significant opposite No effect was observed. Further, the low or non-epileptic opioid analgesic of the present invention The potent inhibitory effect exerted by is determined by the bimodal anesthetic, namely herein. It is possible to block or suppress the excitatory effect of a substituted opioid, which is defined as a bimodal opioid. Tolerance commonly observed with a single use of a drug (eg morphine or methadone) And reduce the boil.   In addition, hundreds of heroin patients were successfully treated over a two year period. It has come. Withdrawal symptoms were quickly blocked in this group, which led to Loetrophin replacement is about with minimal rebound after final opioid withdrawal It was maintained for 1 week (Example 6). Similar results were found in morphine-dependent monkeys and rats. (Examples 3 and 4). Treat heroin and morphine The successful results obtained with dihydroetrophin to do so are methadone and other bimodal crops. Obtained in a comparative clinical study with or for mixed agonist-antagonist opioids This is in sharp contrast to the uncertain results.   Therefore, another aspect of the present invention is to treat opioids or their analogs with opioids. Administration of an amount and time sufficient to relieve withdrawal symptoms of Opioids can be produced by gradually reducing the dose of Oid or its homologue. A treatment method is provided.   Another aspect of the invention is the congener of DHE, etrophin and other compounds thereof. There is provided an improved synthetic method for the manufacture of Furthermore, salts of said compounds, especially pharmaceutically Methods of making acceptable salts are also provided.   The reaction scheme for preparing etrophin [Figure 1 (III)] and related homologues is shown in Figure 1. 3 shows. Reflux thebaine (1) with excess methyl vinyl ketone as depicted. The reaction is continued for about 1 hour. Then, the remaining ketone is distilled off, preferably under pressure. To do. Dissolve viscous oil in warm methanol, cool and crystallize to recover crystals . For convenience, the crystals were washed several times with ice-cold methanol and dried to give 7 "-acetate. Chill-6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine (2) is obtained. Then This compound (2) is reacted with a Grignard reagent of the formula RMgX to give the compound of FIG. With the R group of the Grignard reagent at the 7 "position of thebaine as shown by compound (3). It forms a tertiary alcohol.   The R group of the Grignard reagent is lower alkyl and X is halogen. Follow Thus, homologues of etrophin are produced by changing the R group. In this specification As used, alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. These groups May be a straight chain, branched chain or cyclic chain, and methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl (amyl ), Isopentyl (i-amyl), neopentyl (n-amyl), hexyl, cis It may include groups such as clopentyl, cyclmehexyl and the like. When R is propyl, The final product (4) is etrophin. For etrophin and its homologues Preferred R groups are n-propyl, n-butyl, n-amyl, i-amyl or cyclo. It is lohexyl.   Thus, the compound (3) is treated with the desired Grignard reagent in a non-aqueous solution of (2), Manufactured by reacting under the time and conditions for the formation of trialcohol . For example, (2) needs to be dissolved in benzene and used with Grignard reagent for several hours or required. Reflux can be done until the reaction is complete as described. Once completed, water insoluble Can be added to an immiscible aqueous solution (eg saturated ammonium chloride), Living The product is extracted into this aqueous solution and then the organic and aqueous layers are separated. Collect aqueous layer And extract it several times with ether or other suitable solvent to obtain a neutral solution containing compound (3). Get the liquid. The compound (3) can be further purified by recrystallization.   By the reaction of compound (3) under strongly basic conditions, 7 "-[1-hydroxy-1- Methyl R] -6,14-endo-etheno-tetrahydroolipabin compound (4) Get. Such compound (4) can be recovered by extraction, filtration, recrystallization and the like. When R is n-propyl, (4) is etrophin.   All of the various salts of etrophin or its homologues (4) can be combined with the free base and the desired salt. Recover by reacting with the free acid and crystallizing the resulting salt by filtration, etc. It can be manufactured. In a preferred embodiment, (4) is an alcoholic alcohol. An ether solution containing the desired acid dissolved in a tellurium solution was added to the reaction mixture at a p of about 2 Add to this until H is reached. Crystalline solid (5) forms additional ether Add to this. The solid is collected, washed with ether and dried. As desired The more solid may be recrystallized. Species that can be used to produce the salt of (4) Examples of various acids are provided in Example 9.   The reaction scheme for the preparation of DHE, its homologues and salts is shown in FIG. Etrophy The starting material is thebaine, similar to benzene, and the first reaction with methyl vinyl ketone is the Consistent with forming the 6,14-endo-etheno derivative of vine (2). Only While (2) was first subjected to catalytic hydrogenation and recovery, the thebaine 6,14-endo -Obtaining the etheno derivative (3) and then reacting with Grignard reagent to produce (4) Let Proceed through the remaining synthetic steps as described above for the synthesis of etrophin. It That is, for DHE and related compounds, hydrogenation of (2) produces (3) Reacting (3) with a Grignard reagent to produce (4); and (4) Reaction with a strong base (5) produces the free base DHE or related homologues. Finally Reacting (5) with an acid as described above produces (6).   For DHE and related compounds, the R group of the Grignard reagent was previously defined in the specification. Lower alkyl as defined. When R is n-propyl, (5) in FIG. Is DHE. Preferred R groups for DHE and its homologues are: -Propyl and i-amyl.   Another aspect of the invention is dihydroetrophin and its homologues, etrophin and And its homologues, omefentanil and pharmaceutically acceptable of all the above compounds Directed to a reagent composition of the opioid compound of the present invention, which comprises a salt thereof.   Suitable dosage forms (compositions) for administration are from about 10 μg to about 1000 μg per unit. It may also contain active ingredients. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will usually be the composition Of about 0.5-95% by weight, based on the total weight of   The active ingredient is sublingually administered in solid dosage forms such as capsules, tablets, and powders. Alternatively, it may be administered parenterally in a sterile liquid dosage form.   Gelatin capsules include active ingredients and powder carriers such as lactose and sucrose. Sugar, mannitol, starch, cellulose derivative, magnesium stearate, starch Includes allic acid and the like. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Lock Both the drug and the capsule are manufactured as a sustained-release product, which is a continuous drug product for several hours. Continuous release can be provided. Compressed tablets should be coated with sugar or film to prevent unpleasant wind. It can mask the taste and also protect the tablets from the atmosphere.   Generally, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) and related Sugar solutions as well as glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol Is a suitable carrier for parenteral solutions. Solutions for oral administration are preferably active. It contains a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents, and if necessary, buffer substances. Antioxidant Agents such as sodium bisulfate, sodium sulfate or ascorbic acid may be used alone or In combination are suitable stabilizers. Citric acid and its salts, and sodium EDTA Is also used. In addition, parenteral solutions are preservatives such as benzalkonium chloride. , Methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.   Suitable pharmaceutical carriers are standard citation texts in this field, Remington's Pharma. -Matheutical Sciences A. Described in Orol.   Yet another aspect of the present invention is a low or non-tactile opioid analgesic or its preparation. Mixing a pharmaceutically acceptable salt with the opioid antagonist naloxone A pharmaceutical composition comprising the same. Low or non-epileptic opioid analgesics are described herein Of a compound provided herein, eg, etrophin, DH E, omefentanil and the like.   The subject compositions may also be used in solid form, such as orally, except for detoxification or acute pain relief. Is a sub-lingual low or non-trusive opioid analgesic at home (ta It is useful to avoid diversion or abuse of ke-home) formulations. Naloxone is low oral or Has a sublingual bioavailability, so the amount of naloxone should be taken sublingually when taken orally. However, if the drug is dissolved in water and injected, low or non It can be incorporated into a formulation that antagonizes the effects of poid analgesics, such as DHE.   A further aspect of the present invention is a low- or non-tactile opioid analgesic or a preparation thereof. Provide a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt in a mixture with a "returned opioid" To do. These compositions treat chronic or acute pain as well as opioid proteins It is effective for Appropriate doses for each use can be readily determined by those skilled in the art. Low Alternatively, a non-predominant opioid analgesic may be a compound provided herein, such as It contains roffin, DHE, omefentanil, etc. in the amounts given herein. It These pharmaceutical compositions are provided in the formulations as described above.   "Returned opioid" is a drug that has inhibitory and excitatory effects on opioid receptors. It is a top-opioid. Returned opioids can cause withdrawal symptoms due to opioids. An amount effective (all or partly) to relieve or suppress, or to relieve pain Is formulated into the composition in an effective amount. Low or non-intrusive options in these compositions The amount of pioid analgesic should be adjusted to reduce withdrawal symptoms when used with returned opioids. Similar to the amount needed to provide inhibition or reduce pain. Those skilled in the art are analgesic Appropriate rates and dosages of agents and returned opioids can be readily determined.   For example, a suitable dosage form for administration is from about 10 to about 1,000 μg It may also contain pain medication. When the analgesic is DHE, the preferred sublingual dosage regimen is tablets. Approximately 20 μg to about 40 μg of DHE, or the corresponding equivalent amount of its salt, is contained per agent. injection A preferred formulation for possible dosage forms is about 20 μg to about 100 μg DHE or pair. The corresponding amount of the salt is included.   Similarly, a suitable dosage form for administration of returned opioids would be about Amounts that provide 5 mg to about 100 mg can be included. The preferred return opioid Includes morphine, methadone, fentanyl and bupremorphine.   In a preferred embodiment, these pharmaceutical compositions are DHE or a pharmaceutically acceptable form thereof. Possible salts, such as DHE hydrochloride and either methadone or morphine. Me Sudone is preferred for treating drug substances, while morphine is for treating pain Is preferred.   The examples serve to illustrate the invention and are intended to limit the scope of the invention. Should not be used for.Cited references   Bentley, K.K. W. & Hardy, D.H. G. : New Potent Analge Six In The Morphine Series. Proceedings of Chemical * Society, p. 220, 1963.   Bentley, K.K. W. & Hardy, D.H. G. : Novel Analgesics A Nd Molecular Rearrangements in the Morphine-Thebaine Guru Oop. III. Alcohols of the 6,14-Endo-Ethenotetrahydro -Olipavine Series and Delivered Analogs of n-Allyl Normorphine and Norcodeine. Journal of America Chemical -Society, 89: 3281-3286, 1967.   Bran, C.I. F. & Lobby, D.M. S. : Trial of Etrophin Hee Dorochloride (M99 Rekitto) in Carcinoma Pain: Prelimi Narry Report. British Journal of Pharmaceuticals Le Chemotherapy, 20: 252-253, 1970.   Bran, G.M. F. Bora, A .; L. A. 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DRG-Extraportic Tissue is Collagen in Maximo Suppressor Slide Chamber Grow on coated coverslips. Culture medium is Eagle's minimum complete medium 65% , Fetal bovine serum 25%, avian lung extract 10%, glutamine 2 mM and glucose It consisted of 0.6%. Nerve growth factor (NGF) was added to the culture medium for the first week in vitro. -7s) was added at a concentration of about 0.5 μg / ml to induce fetal mouse DRG neuron Promoted survival and growth.   Electrophysical record:Culture coverslips with 5 mM Ca2+And 5 mM Ba2+( BSS) was added to the recording chamber containing about 1 ml of Hanks' balanced salt solution for pharmacological The protruding basal response of the test was obtained. Intracellular recording is performed by using a micropipette probe. Obtained from randomly selected DRG pelicayas within the transsegment. Micro pipette Filled with 3M KCl (approximately 60-100 megohm resistance) and For Pre-amplification device for neutralizing input capacity (Axoclamp 2A) with silver chlorinated wire Connected to. After fixing the DRG neuron, a short (2 msec) depolarizing current pulse was applied. Applied via recording electrode to induce activity potential (at a frequency of 0.1hz) . To record activity potential, use p-clamp program (Axon Instruments) Use a floppy disk with a microcomputer (IBM AT-compatible) I saved it in the disk.   Drug test:The drug is 2-3 ml / min using a manually operated push-pull syringe system. Applied at bath reflux at rate. The flow of the test agent depends on the activity potential and the neuron. Remaining potential remained stable in the control BSS during the> 4 min pretest period. It started after reaching the state. Opioid-transduced changes in APD are ,> 10% of control value for similar cells, and maintained for the entire test period (about 5 minutes) If held, it was considered significant. APD has a peak of APD and a bending point of the repolarization phase. It was measured as the time between.   Opioid reaction:The opioid response of DRG neurons in DRG pelicaya Was analyzed by measuring the opioid-induced changes in APDs. DRG-in explant cord tissue DRG neurons from fM to μM of etrophin or dihydroetrophin Was tested for sensitivity to acute application. Cells (n = 12) are 1 fM etro Fins showed no APD shortening or extension. However, naloxone-possible Inverse APD shortening resulted in 25% cells (n = 8) after application of pM and nM concentrations of etrophin. ), Observed in 100% (n = 7) cells after application of μM concentration of etrophin (FIGS. 3 and 4). DRG neurons tested with various concentrations of etrophin (n = 13) all showed no APD prolongation.   These results show that other mu, delta or copper opioids (eg Hine, methadone, DAGO, DPDPE, DADLE, dinorphin (amino acid 1-13) or (amino acids 1-17) and U-50, 488H) In contrast, both had low concentrations (<nM) for many DRG neurons Excitatory APD-prolongation effect and high concentration (-μM) shows bimodal action of inhibitory APD shortening effect (Fig. 4 ; Table 1). For FIG. 4, data were obtained from 11 neurons in the etrophin test. Half of which was tested with all four concentrations of etrophin (from fM to μM) .   Dihydroetro to DRG neurons (n = 15) like etrophin Electrophysical studies with fins (over the fM-μM range) showed a concentration-dependent inhibitory A The PD shortening effect is shown by the threshold of fM-pM, and no obvious excitatory APD prolonging effect is shown. (Fig. 4).   Example 2   Excitatory effects of bimodal opioid agonists and hypersensitivity to naloxone Enhanced inhibition of etrophin on addicted sensory neurons treated with different chronic opioids Progressive effect   Drug test:Mouse DRG-extracorporeal grown> 3 weeks as described in Example 1. Transplanted tissue is a bimodal (excitation / suppression) delta / mu opioid agonist, D Chronically exposed to ADLE (3 μM) or morphine (1 μM) for 1 week or longer. I did. Electrophysical recording was performed as in Example 1.   result:After such a chronic exposure, the DRG neurons have an excitatory effect on opioids. Oversensitive (Klein & Shen 1992a; Klein & Shen, 1992) . On the other hand, pM-nM Dyn (amino acids 1-13) is a naive DRG neuron. Is generally required (Fig. 4), and fM concentrations and below are chronic opioids. It is effective in prolonging APD after treatment (Fig. 5, lines 1-4). In contrast, chronic DA Acute application of etrophin to DLE-treated neurons resulted in low concentrations of bimodal opiates. Effectively shortened APD of the same DRG neuron showing hypersensitivity to Oid (Fig. 5, lines 6-9). Furthermore, inhibition of etrophin in DRG neurons The detrimental APD shortening effect appears to be significantly enhanced. pM etrophin is naive Effective in shortening the APD of 25% of DRG neurons tested in unaffected explants (FIGS. 3 and 4), this low opioid concentration was tested in the presence of 1 μM DLE. Effective in all chronic DADLE-treated DRG neurons (n = 4; FIG. 5, Lines 5 and 6). This similar low concentration (pM) of etrophin is 1 μg / ml morphine 71% of chronic morphine-treated (1 μg / ml) DRG neurons in the presence of It was effective (n = 7). Dose-dependent study of chronic DADLE-treated DRG neurons Is, in fact, the size of APD, the acute etrophin concentration is continuously 1fM to 1μM It is shown that it is gradually shortened when it is increased (Fig. 5, lines 6-9).   The opioid agonist naloxone (nM-μM) is a naive DRG neuron It does not change the APD of the person (Klein & Shen 1992a, b). In contrast, chronic of, After treatment with opioids such as DADLE, acute administration of low concentrations of nalokilone is known. Prolongs the APD of conscious neurons (Klein et al., 1992b; Shen & Klein , 1992). Naloxone-induced activation in chronic opioid-treated DRG neurons The strenuous APD-prolongation effect is shown in FIG. 6, lines 1 and 2. Low concentration of etrophin (pM- nM) acutely administered naloxone-induced APD prolongation of DRG neurons. (N = 3; FIG. 6, lines 3 and 4), but bimodal opioids are ineffective .   Etrophin and dihydroetrophin generate naive sensory neurons Even when administered at extremely low concentrations (pM) it elicits an effective inhibitory effect, These show no sign of excitatory activation of vesicle opioid receptors at the same time. In vitro electrophysical analysis of etrophin and dihydroetrophin Relatively low concentrations needed to achieve analgesia in vivo (<1.00 from morphine Administration (0 times lower) is addictive even after continuous administration for treatment of chronic pain. Expect not to.   Example 3   Suppression of withdrawal symptoms by DHE in morphine-dependent rats   Morphine-dependent rat model:Wistara of both genders, 120-150 g body weight 20 mg twice daily (8:00 am, 4:00 pm) subcutaneously (s.c.) / Kg / day, starting at a dose of 20 mg / kg / day for 5 consecutive days, final dose The dose was increased to 100 mg / kg / day.   Naloxone (NLX) promotion for withdrawal scoring:Final dose of morphine (or (Or other test drug) 3-4 hours after administration, the withdrawal symptoms of morphine-dependent rats , Naloxone (4 mg / kg) by intraperitoneal (ip) injection. Naloxo The withdrawal-induced withdrawal symptoms were followed for 1 hour and scored according to the method of Wai et al., 1973. did.   Group of animals:After 5 days of morphine addiction, the animals were divided into 7 groups according to Table 2. Each group Includes 5-6 rats.   20 mg / kg morphine in groups 1, 2 and 3 (analgesic ED504 times), 9 mg / kg Methadone (Painless ED509 times) or 6 μg / kg DHE (analgesic ED)50of 12 fold) each was administered by i.p. injection. These opioid agonists Was injected 15-30 minutes before naloxone stimulation began. Naloxone withdrawal Morphine 100 mg / kg (group 4 s.c.) Administration was continued. The second naloxone acceleration test was conducted on the 4th day, Saline was administered (i.p.) before Son.   The first naloxone accelerated test was in groups 4, 5 and 6 with 15- of the naloxone test. The same procedure as in Groups 1-3 was performed except that the opioid agonist was administered 30 minutes before. First In the 2 naloxone test, groups 4, 5 and 6 each contained 100 mg morphine. / Kg (s.c.) twice a day, DHE 3 μg / kg four times a day, and methadone 6 mg / kg It was administered 4 times a day for 4 days instead of morphine 100 mg / kg. Second naloxo The test was performed on day 4 as described above.   After the first naloxone acceleration test, saline (s.c.) was used as a control for 7 groups of animals. It was administered 4 days before the second naloxone test.   Animal weights were followed for the entire period.   result:Two minutes after intraperitoneal injection of naloxone, morphine-dependent rats The patient started to show naloxone-induced withdrawal symptoms with peak reaction at. 1 hour later, animal body The weight was greatly reduced. Morphine (20 mg / kg) before administration of naloxone, DHE (6 The intraperitoneal injection of μg / kg) or methadone (9 mg / kg) induces naloxone in rats. The withdrawal symptoms were suppressed. Significant effect of inhibition among these three opioid substances No difference was detected. Weight loss of morphine, DHE and methadone Prevention was 43.5%, 49.8% and 48.15% respectively, other withdrawal Suppression of morphology was scored as 45.5%, 63.7% and 49.4%, respectively.   After naloxone stimulation, the weight of dependent rats continued to decrease. Weight loss is The maximum was reached 24 hours after the promotion of roxone. Gradual weight recovery in 90 hours Achieved   Subcutaneous injections of morphine, DHE or methadone are the first naloxone accelerated trials Went a few days later. Weight loss in morphine-dependent rats was tested with opioid agonists. It was found to decrease in all three groups tested. Subcutaneous administration of morphine (promoting naloxone (1 hour after advancing), the weight loss was recovered in 3 hours, and in some rats, weight gain sometimes occurred. there were. Recovery of full weight loss was seen after 48 hours. DHE or methad The effects of subcutaneous injection of arsenic on body weight loss were not as dramatic as morphine. However While both opioids prevented further weight loss. Untreated control group (salt The effects of DHE or methadone on weight loss are significantly higher when compared to water injection). It was remarkable (Fig. 7).   After the initial naloxone acceleration test, some animals continued to maintain morphine (s.c.). It was After 4 days, 2 naloxone tests were performed. The second naloxone test was the first It produced more severe withdrawal symptoms compared to the study. In comparison, instead of morphine In animals treated with DHE (s.c., 4 days), a second naloxone test Failed to promote all withdrawal symptoms, except for a slight loss. Keep methadone In s.c. animals, the second naloxone injection was worse than in the morphine group It promoted withdrawal symptoms without any, but was worse when compared to the DHE group (Fig. 8). And 9).   Example 4   Anti-addiction effect of DHE treatment of morphine-dependent monkeys   Morphine-dependent monkey model:Seven male rhesus monkeys (Macaca mulatta, 3.4- 5 kg) with morphine (s.c.) twice a day (8:00 am, 4:00 pm), 10 Start at mg / kg / day, 5 mg every 3 days until 50 mg / kg / day is reached on day 24 Injections were given in increments of / kg / day. This dose lasts 10 days before drug testing. I did.   One-stage drug test:The monkeys were randomly divided into two groups. 24 hours after the morphine withdrawal, Group A (4 animals) was administered DHE 3 μg / kg (s.c.) every 3 hours. DHE The interval between doses was increased on day 3 to give DHE only twice daily, then It was stopped on the second day of observation. Group B (3 animals) was fed with DHE instead of DHE. The same treatment as in Group A was performed except that saline was administered. After completing these tests, all Aniline of 50 mg / kg / day (s.c.) twice daily, Treated with morphine for 2 days. In this study, group A received control saline and group B received D Repeated except receiving HE treatment. Animal withdrawal symptoms denu & sieberzu (1 964) and observed and scored during the experiment.   16 hours after withdrawal of morphine, withdrawal symptoms began to appear in morphine-dependent monkeys. Symptom Initially mild and involved yawning, salivation, agitation and fear. These signs are It got worse over time. Withdrawal of morphine within 20-60 hours Withdrawal symptoms include vomiting, tremors, crevices on the chains, eyes closed, sleeping sideways and breathing. Including difficulties. All these symptoms are indicators of extreme agitation. 60 hours later, These symptoms gradually decreased. After 120 hours of morphine withdrawal, some relaxation Withdrawal symptoms were still detected (Figure 10). After one week all withdrawal symptoms disappeared.   In clear contrast, all these withdrawal symptoms were associated with DHE (3 μg / kg s.c.). It was completely suppressed 1 minute after the administration. Withdrawal symptoms reappear after two and a half to three hours , Which was again suppressed by another DHE administration (FIG. 11). This DHE model An inhibitory effect on Luhine withdrawal symptoms was observed in each monkey. DHE is Repeated injections at 2.5-3 hour intervals are effective in suppressing withdrawal symptoms for 3-4 days Succeeded by Continued. Withdrawal of DHE injection 80 hours after morphine withdrawal did not induce withdrawal symptoms, Animals were shown to be independent of DHE during this replacement treatment.   Two-stage drug test:After the one-step experiment, all 7 monkeys were given morphine (s.c.). The dose was 50 mg / kg / day for 7 days. Morphine addicted monkey, then random It was divided into 3 groups. Group 1 received sc injection of morphine 25 mg / kg twice a day for 9 days . Group 2 received DHE3 μg / kg (same as analgesic dose) 4 times a day for 4 days, DHE1. 5 μg / kg 3 times a day for 2 days, then twice a day for 3 days s.c. c. By injection, DH Replaced with E. Methadone 6 mg / kg (same as analgesic) was administered 3 times 3 times a day for 4 days, Methadone was given by sc injection of 3 mg / kg 3 times a day for 2 days, then twice a day for 3 days. I replaced it.   16 hours after the last injection of opioid, each animal was treated with naloxone (1 mg / kg s. c.) to evaluate the severity of daily naloxone withdrawal symptoms. 7 days later, these Another naloxone acceleration test was carried out for 1 day in the monkey. After completion of all tests, 3 One monkey was randomly selected for morphine addiction (25 mg / kg, s.c. 7 times a day 7 Days). The naloxone acceleration test was performed twice on these three monkeys, and the first test It was done after the last injection of kine, and the second test was done 7 days later.   DHE and methadone have relatively short active periods, so some mild withdrawal symptoms Appeared during the first 3 days between injections at 6 hour intervals. After 3 days, the withdrawal symptoms are weak It gradually went away and gradually disappeared.   Naloxone acceleration test was performed 9 days after the substitution treatment with DHE or methadone. It was Naloxone injection causes a series of withdrawal symptoms in monkeys maintaining morphine Accelerated after 5 seconds. These symptoms include squeaking, coughing, rolling, and tremors. , Vomiting, agitation, chained teeth, dyspnea and finally lying on the ground. Inclusive. The animals recovered by 7 days. Monkeys replaced with methadone yawn, belly Restlessness, including laying hands, tremors in the extremities, frequent brushing on the chains and excitement She showed withdrawal symptoms. However, these animals replaced with DHE were There was no change in behavior before and after promotion. Table 3 shows the nares of three different groups of monkeys. Shows the scores of loxone withdrawal symptoms. Once morphine is completely excreted from the body (prohibition 7 days after the interruption), naloxone no longer promoted withdrawal symptoms.   A naloxone-accelerated study showed that these animals depended on morphine dependence or alternative opioids. It was used for the evaluation of whether or not it existed.   Figure 12 shows that in monkeys after DHE or methadone replacement compared to forced abstinence Show changes in withdrawal symptom scores. Withdrawal symptoms first in forced withdrawal group (top line) Reached its maximum in a few days, but returned to zero seven days after the sudden ban on morphine. On day 9, naloxone no longer promoted withdrawal. Methadone substitution group ( In the middle line), withdrawal symptoms during the first few days were partially suppressed. 9th day In addition, naloxone promoted withdrawal, indicating that animals had already become methadone dependent. Suggest. Only a few withdrawal symptoms were observed in the DHE replacement group (bottom line) . The naloxone accelerated test on day 9 did not induce any withdrawal symptoms. this These results indicate that DHE is an ideal low- or treatment for the treatment of opioid withdrawal problems. It suggests that it is a non-addictive alternative drug.   Example 5   DHA produces effective low or addictive analgesia in patients with acute and chronic pain Induce   The results of the Phase I clinical trial showed that all 20 volunteers took 60 μg via the sublingual route. Had no pleasant feeling after administration of DHE at a single dose of. High dose (eg 1 day > 1 mg), dizziness, nausea, vomiting and coma were seen. Phase 2 clinical The results of the study show that DHE can effectively alleviate post-surgical pain and end-stage cancer pain. Proved that The effective rate of 730 patients with a complete medical record is 97 ． It was 6%. Among these are patients in the areas of surgery, obstetrics and gynecology. The effective rate of acute pain approached 100%. Chronic severe pain and end of cancer The effective rate for alleviating pain was 90-95%. Clinical data are analgesia of DHE It shows that the effect is actually accompanied by only few side effects. DHE treatment is morphine Or in those terminally ill cancer patients who do not respond to pesidine (Demerol) treatment It was No cross resistance to DHE was found in these patients. Long-term use of DHE Use brings resistance; however, the percentage of resistance is seen with morphine or pesidine. Less than what is given.   Clinical treatment of DHE has been performed in more than 100,000 patients in China. Painkiller As a main drawback of DHE is its short activity period (about 3-4 hours). Morph Compared to Ne, DHE has a high analgesic effect and low addiction, while morphine It has a relatively long analgesic effect and high addictiveness. Long using DHE as an analgesic During the year's study, no substance abuse was reported, a phenomenon of DHE treatment. Attribute to strict control. Drug treatment for normal pain is typically limited to one week The duration of treatment is longer for patients with end-stage cancer pain. number Some patients became DHE-resistant after long-term use, but few patients used long-term It is a small opportunity (eg> 6 months) that could later be addicted to the drug.   Example 6   DHE replacement treatment suppresses withdrawal symptoms in anesthetic addiction without DHE addiction. Control   General protocol:The DHE treatment system as an alternative drug completely eliminates withdrawal symptoms Sufficient amounts were begun on days 1-3 to control. Reduce dose on days 4-7 Slightly, by day 8-10, DHE alternative treatment was completed. This protocol is (1) Withdrawal symptoms are the first after complete withdrawal of heroin or other addictive opioid 3 days is the worst; (2) Withdrawal symptoms gradually decrease and disappear after 7-10 days And (3) continuous use for 7-10 days as an alternative to DHE is self-dependent. Follow the reason not to produce.   DHE administration:More than 300 cases of chronic heroin users in 10 hospitals in China Were treated with DHE for 7-10 days. DHE is sublingual (40 μg) in tablet form or It was administered either by intramuscular injection (20 μg) or intravenous drip (20 μg). Lock The dosage form was used most often. 1-2 tablets of DHE at the onset of withdrawal symptoms Sublingual administration of the agent (20-40 μg) effectively suppressed the symptoms. Persistent withdrawal symptoms Suppression required repeated DHE dosing every 2-4 hours. All doses are withdrawal symptoms Adjusted according to the severity of. Typically, 4 days after DHE medication, suppression of withdrawal symptoms The dose required for the drug was generally reduced. The entire course of DHE replacement was typically 7 days . (In the case of overdose of DHE, respiratory side effects occurred.)   Withdrawal symptoms were so severe and violent that sublingual administration was sufficient to experience them. DHE intramuscular injection (20 μg) was given as an alternative rescue to indulgent people . The enamored became generally quiet and cooperative. However, the therapeutic effect is maintained In order to administer intravenous infusion of DHE (500 ml glucose saline for 6-10 hours) Medium 100 μg). Infusion rate depends on severity of symptoms: Infusion rate , Increased if the patient showed signs of anxiety, the patient became quiet, and lack of lethargy Reduced when saying flat. In severe cases, an intravenous infusion of DHE should be given in gradual doses. It continued to decrease for 3-4 days. Subcutaneous IV infusion of DHE on day 4 or 5 Instead of DHE administration, the procedure was completed on the 7th day. Sometimes the treatment was extended to 8-9 days, It was no longer than 10 days to prevent the occurrence of possible dependence. Follow Thus, by using this optimal 7-10 day treatment period, DHE is effective in drug addiction. Used as a therapeutic alternative.   The effect of DHE replacement treatment was determined on day 10 by the naloxone acceleration test (0.4-0.8). mg naloxone, intramuscular injection) and opioid residual levels were assessed by urinalysis. The treatment course was considered successful if both tests were negative.   One of the major advantages of DHE over methadone alternative therapy is the early onset of DHE effects Is. Withdrawal symptoms 10-20 minutes after sublingual administration of DHE or 5 minutes after intramuscular injection Later it was relieved significantly. In contrast, with methadone replacement, the first dose is usually Start with 10 mg and increase every hour until a therapeutic effect is obtained. Such a procedure , Can be continued for 1 to several hours before the symptoms are alleviated. This period is terrible prohibited It is intolerable for patients with severe symptoms. In addition, methadone alternative treatments can relieve withdrawal symptoms. Often brought, suggesting methadone dependence.   In contrast, discontinuation of DHE administration generally progressed smoothly with methadone. As is the case, the side effects of DHE were negligible during the alternative treatment for drug addiction. D Frequent administration may be required due to the short activity of HE (only 2-4 hours). To avoid this, intravenous DHE infusion is recommended. However, intravenous injection The dose may be prescribed in the hospital and the usual drug rehabilitation Not applicable at Nick. Because methadone is orally active (once or twice daily) 1) One alternative is a combination of DHE and methadone treatment. For example, DH E is used first for fast control of withdrawal symptoms and then lasts 2-3 days of suppressive effect Switch to methadone for. This procedure then no longer requires DHE Revert to DHE on reduced dose regimen until normal (usually 5-10 more days). this Combined therapy is safe, practical and convenient.   Example 7   Dihydroetrophin hydrochloride was added to the [Compound 1] as a starting material.(A) 7 "-acetyl-6,14-endo-etheno-dihydrothebaine [compound 2] Manufacturing   Thebaine (49.8 g, 0.1 mol, compound 1) and methyl vinyl ketone ( 150 ml) was refluxed in a 250 ml round bottom flask for 1 hour. Excess keto The solvent was distilled off under reduced pressure. Warm methanol (60 ml) was added to dissolve the thick oil. cold Otherwise, a crystalline product was produced, which was filtered and washed with ice-cold methanol 2-3 times, Dried. A solid (56.6 g, 93% yield) was obtained, m.p. p. 120-12 2 ° C.(B) 7 ″ -acetyl-6,14-endo-ethano-tetrahydrothebaine Production of compound 3]   Compound [2] (19.1 g, 0.05 mol), 10% Pd / C (4 g) and A mixture of anhydrous alcohol (200 ml) was added with hydrogen pressure of 40-50 kg / cm.2Below, 55- Catalytic hydrogenation was carried out at 60 ° C. with stirring for 8-12 hours. The catalyst is filtered off and filtered The liquid was concentrated. After cooling, the crystalline product was collected and washed with absolute alcohol. White A solid (15.7 g, 82% yield) was obtained, m.p. p. 135-137 ° C.(C) 7 "-[1- (R) -hydroxy-1-methylbutyl-6,14-endo -Preparation of ethano-tetrahydrothebaine [compound 4]   The Grignard reagent was added to bromopropane (127. 9 g, 1 mol) and magnesium (24.3 g, 1 mol) prepared by reaction . Compound [3] (99.7 g, 0.26 mol) in 1100 ml of benzene was added to The mixture was added dropwise under reflux with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred and refluxed for another 2 hours. . Saturated ammonium chloride solution was poured into the mixture and the phase layer was separated. The aqueous phase It extracted several times with the ether. Wash the combined ether extracts with water until the wash is neutral. washed. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. Crude after evaporating the solvent The product was recrystallized from absolute alcohol. White solid (75-79 g, yield 67-7) 1%) was obtained, m.p. p. 184-186 ° C.(D) 7 "-[1- (R) -hydroxy-1-methylbutyl] -6,14-ene Preparation of Do-Ethano-tetrahydroolipabine [Compound 5]   Compound [4] (85.5 g, 0.2 mol), diethylene glycol (1700 m l) and A mixture of sodium hydroxide and potassium hydroxide (616 g) was placed in a four necked flask. Low boiling point substance Was distilled off in a stream of nitrogen, the reaction mixture was heated to an internal temperature of 200-210 ° C., Stir for 4-16 hours. The resulting mixture was poured into 10 l of water and it was dissolved. A suitable amount of ammonium chloride was added until the solid was completely separated. The solid is filtered It was washed with water until the washing solution became neutral, dried and extracted with anhydrous ether. After distilling off the ether, the crude product was recrystallized from methanol. Pure compound ( 54-58 g, 66-70% yield) was obtained, m.p. p. 204-206 ° C. Chemical and spectral analysis: Ctwenty fiveH35NOFour Calculated:% C 72.63 H 8.53 N 3.38 Found:% C 72.40 H 8.65 N 3.22.             M+: 413 (E) Production of dihydroetrophin hydrochloride [Compound 6]   Free base [5] (14 g, 0.034 mol) was added to anhydrous alcohol (400 ml). And dissolved in a mixed solvent of anhydrous ether (640 ml). Dry hydrogen chloride saturated ete Was added dropwise until the solution was acidic (pH = 2). 200 ml of anhydrous ether A crystalline solid formed after the addition. White solid is collected, washed with anhydrous ether and dried did. The desired final product (14-14.5 g, 92-94% yield) was obtained, m. p. 297-298 ° C, [α]Ten-65. Chemical and spectral analysis: Ctwenty fiveH35NOFour・ HCl Calculated:% C 66.72 H 8.06 N 3.11 Found:% C 66.70 H 8.15 N 3.09.   Example 8   Preparation of various dihydroetrophin (DHE) salts and retention of their analgesic effect Duration and efficacy analysis   A total of 26 kinds of dihydroetrophin (DHE) salts are prepared by converting various acids listed below into H. Prepared according to step (e) of Example 7, except substituted with Cl. I. Structures of the 26 acids used to form the dihydroetrophin salt derivative   "Mouse hot puddings, such as those previously described (Hang and Kin, 1982). The "rate" (55 ° C ± 0.5 ° C) method was used to measure% analgesia and was applied to animals. The effectiveness of each DHE salt injected below was measured. ED50(In the following formula Therefore, the calculated 50% analgesia value) was measured with the DHE salt shown in Table 4. .   ED50Doses were used for each salt to determine the corresponding analgesic period. "Painlessness % "Was measured at 90, 120 and 150 minutes after administration (Table 5).   In summary, ED in the range 0.50 to 2.050(Μg / kg) is 12 kinds Observed with the DHE salts tested, these salts gave comparable levels of analgesic effect. (See the data shown in Table 4). Furthermore, acetyl DHE, DHE All DHE salts are 120-1 except maleate and DHE amygdalinate. It showed an equivalent level of analgesia over a 50 minute period.   Example 9   Dihydroetorphine hydrochloride drug formulation is sterile injectable solution and sublingual tablets including. (A)Manufacture of injectable dihydroetrophin hydrochloride   This injectable is a drug formulation in sterile aqueous solution. Its appearance is transparent and colorless Is. Each ampoule contains 20 μg of the above compound as the active ingredient in 1 ml of solution. Including.   The prescription is as follows:     Dihydroetrophin hydrochloride 20mg     0.01N Hydrochloride up to 1000ml (B)Manufacture of dihydroetrophin hydrochloride sublingual tablets   The sublingual tablet has a white appearance. Each tablet contains 20 μg or 40 μg of the above compound As an active ingredient.   For example, the formulation for 10000 tablets of 40 μg per tablet is as follows:     Dihydroetrophin hydrochloride 400mg     Lactose: Starch: Mannitol: Sucrose (3: 1: 3: 3) 600g     18 ml of sodium carboxymethyl cellulose (1% aqueous solution)     24 ml of ethyl alcohol (50%)     Magnesium stearate 6g   According to the above recipe, weigh the indicated amount of dihydroetrophin hydrochloride, Dissolved in 50% ethyl alcohol. This solution is processed to increase homogeneity. It was added dropwise to the excipient with mechanical stirring. Meanwhile, 1% carboxymethylcellulos Sodium sulphate solution was added dropwise. The soft material formed in this way The mixture was sieved through a mesh sieve and the same operation was repeated 3 times. Then The product was dried in an oven at 60 ° C. Moisten magnesium stearate into tablets It was added as a lubricant.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８８，５０３ (32)優先日 1993年７月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (71)出願人 クライン、スタンレイ・エム アメリカ合衆国07605 ニュー・ジャージ ィ、レオニア、リンデン・テラス 10番 (71)出願人 マオ、ファン 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ (71)出願人 ウォン、チャン・イ アメリカ合衆国11021 ニューヨーク、グ レート・ネック、ヒルパーク・アベニュー 159番 (72)発明者 キン、ボーイ 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ (72)発明者 シェン、ケーフェイ アメリカ合衆国11355 ニューヨーク、フ ラッシング、サンフォード・アベニュー 144―30番 (72)発明者 ゴン、キオン−ジ 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ (72)発明者 クライン、スタンレイ・エム アメリカ合衆国07605 ニュー・ジャージ ィ、レオニア、リンデン・テラス 10番 (72)発明者 マオ、ファン 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ (72)発明者 ウォン、チャン・イ アメリカ合衆国11021 ニューヨーク、グ レート・ネック、ヒルパーク・アベニュー 159番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (31) Priority claim number 088,503 (32) Priority date July 7, 1993 (33) Priority claiming countries United States (US) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), CA, JP (71) Applicant Klein, Stanley M             United States 07605 New Jersey             I, Leonia, Linden Terrace 10 (71) Applicant Mao, Fan             People's Republic of China 100850 Beijing, Taipi             Ngu Road 27, Academic of the             Military Medical Sciences (71) Applicant Won, Chang Lee             United States 11021 New York, Gu             Rate Neck, Hill Park Avenue               No. 159 (72) Inventor Kin, Boy             People's Republic of China 100850 Beijing, Taipi             Ngu Road 27, Academic of the             Military Medical Sciences (72) Inventor Shen, Kafei             United States 11355 New York, F             Rushing, Sanford Avenue             No. 144-30 (72) Inventor Gon, Kionge             People's Republic of China 100850 Beijing, Taipi             Ngu Road 27, Academic of the             Military Medical Sciences (72) Inventor Klein, Stanley M             United States 07605 New Jersey             I, Leonia, Linden Terrace 10 (72) Inventor Mao, Fan             People's Republic of China 100850 Beijing, Taipi             Ngu Road 27, Academic of the             Military Medical Sciences (72) Inventor Won, Chang Lee             United States 11021 New York, Gu             Rate Neck, Hill Park Avenue               No. 159

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．その化合物が約フェムトモル（ｆＭ）から約マイクロモル（μＭ）まで及 ぶ濃度で存在する場合、オピオイドレセプター伝達作用に対し抑制効果を喚起す ることができて該作用に対し、興奮効果を喚起することができない化合物を確認 することを含む、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤を確認するためのインビ トロスクリーニング方法。 ２．該化合物が、細胞培養スクリーニングアッセイにおいて、コントロール条 件に対応する該化合物により惹起される知覚ニューロンの活性保有期間（ＡＰＤ ）を記録すること；該化合物を約ｆＭないし約μＭの濃度範囲でアッセイすると 、該ＡＰＤを短縮し、そして該コントロール条件からＡＰＤに対応する該ＡＰＤ を延長しない化合物を選択すること及びそれにより該低又は非たんでき性鎮痛剤 を確認することにより確認される、請求項１の方法。 ３．該細胞培養スクリーニングアッセイが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン を該化合物に爆露すること、細胞内脱分極流を該ＤＲＧニューロンに適用するこ と、及び該ＡＰＤを記録することを含む、請求項２の方法。 ４．該化合物が約フェムトモルｆＭから約μＭに及ぶ濃度で存在する場合、オ ピオイドレセプター伝達作用に対し、抑制効果を喚起することがてきて、該作用 に対し興奮効果を喚起することができない非たんでき性オピオイド鎮痛剤。 ５．該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニル である、請求項４の鎮痛剤。 ６．請求項１の方法により生成される非たんでき性オピオイド鎮痛剤。 ７．請求項４ないし６のいずれか一つの非たんでき性オピオイド鎮痛剤の有効 量を、該オピオイドたんできの禁断症状を緩和又は抑制するのに十分な第一の時 間、患者に投与すること、次いで減少する量の該鎮痛剤を該鎮痛剤から該患者を 引き離すのに十分な第二の時間、投与することを含むオピオイドたんできを処置 する方法。 ８．該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニル である、請求項７の方法。 ９．該量が１日当り約１０μgから約１，０００μgまでである、請求項７又は ８の方法。 １０．該第一の時間が約１から約５日までであり、該第二の時間が約１から約 ７日までであり、そして該第一の時間と該第二の時間の合計が約２から１２日ま でである、請求項７、８又は９の方法。 １１．約４０ないし約５００μgのジヒドロエトロフィンを患者に約１ないし 約３日間投与すること、減少する量のジヒドロエトロフィンを続く約４ないし７ 日間投与すること、及び該ジヒドロエトロフィンの最初の投与後、約１０日まで それ以上ジヒドロエトロフィンを与えないことを含む、オピオイドたんできの処 置方法。 １２．有効量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤を、該オピオイドたんできによ る禁断症状の即時緩和又は抑制のために十分な第一の時間、患者に投与すること 、有効量の返還オピオイドを該緩和又は該抑制を維持するのに十分な第二の時間 投与すること、次いで減少する量の該非たんでき性オピオイド鎮痛剤を該鎮痛剤 を該患者から引き離すのに十分な第三の時間投与することを含む、オピオイドた んできを処置する方法。 １３．該非たんでき性オピオイド鎮痛剤の該第一投与と該置換オピオイドの該 投与を同時に行う、請求項１２の方法。 １４．該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニ ルである、請求項１２又は１３の方法。 １５．該鎮痛剤の該量が１日当り約１０μgないし約１，０００μgである、請 求項１４の方法。 １６．該返還オピオイドがメサドンである、請求項１２又は１３の方法。 １７．該置換オピオイドの該量が約５から約１００mg／日までである、請求項 １６の方法。 １８．該第一の時間が約１から約３日までであり、該第二の時間が約１から約 ３日までであり、該第三の時間が約１から約８日までであり、そして該第一、第 二及び第三の時間の合計が約３から約１４日までである、請求項１３の方法。 １９．該第一と第二の時間が約２から約６日までの単一期間であり、そして該 期間と第三の時間の合計が約３から約１４日までである、請求項１３の方法。 ２０．該非たんでき性オピオイド又は該返還オピオイドの該投与のいずれもが 舌下、筋肉内又は非経口的である、請求項１２ないし１９のいずれか一つの方法 。 ２１．有効量のジヒドロエトロフィンを、たんできないしに又は低たんできで 疼痛を緩和又は抑制するのに十分な時間投与することを含む、急性又は慢性疼痛 を処置する方法であって、該量は約１０μgないし約１，０００μgである。 ２２．急性疼痛のための該量が３ないし４時間毎に舌下投与される約２０ない し約６０μgである、請求項２１の方法。 ２３．慢性疼痛のための該量が３ないし４時間毎に舌下投与される約２０ない し約１００μgである、請求項２１の方法。 ２４．慢性疼痛のための該量が３ないし４時間毎に舌下投与される約１０ない し約３０μgである、請求項２１の方法。 ２５．慢性疼痛のための該量が３ないし４時間毎に舌下投与される約１０ない し約５０μgである、請求項２１の方法。 ２６．有効量の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤と有効量の返還オピオイ ドを、たんできなしに又は低たんできで疼痛を緩和、抑制又は軽減するのに十分 な時間、共同に投与することを含む、急性又は慢性疼痛を処置する方法。 ２７．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン、エトロフィン、オーメフェンタニル 又はその製薬上許容されうる塩である、請求項２６の方法。 ２８．該鎮痛剤の該量が約１０μgないし約１，０００μgである、請求項２６ の方法。 ２９．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮 痛剤の該量が舌下投与される約２０ないし約６０μgである、請求項２７の方法 。 ３０．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮 痛剤の該量が舌下投与される約２０ないし約１００μgである、請求項２７の方 法。 ３１．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮 痛剤の該量が筋肉内投与される約１０ないし約３０μgである、請求項２７の方 法。 ３２．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮 痛剤の該量が筋肉内投与される約１０ないし約５０μgである、請求項２７の方 法。 ３３．該返還オピオイドがモルヒネ、メサドン又はフェンタニルである、請求 項２６の方法。 ３４．該返還オピオイドの該量が１日当り約５mgないし約１００mgである、請 求項３３の方法。 ３５．該返還オピオイドがモルヒネであり、該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン 又はその製薬上許容されうる塩である、請求項２６の方法。 ３６．低又は非たんでき性オピオイド又はその製薬上許容されうる塩を製薬上 許容されうる担体との混合物で含有する医薬組成物。 ３７．さらに返還オピオイドを含有する、請求項３６の医薬組成物。 ３８．さらにナロキソンを含有する、請求項３６の医薬組成物。 ３９．該非たんでき性オピオイドがジヒドロエトロフィン、エトロフィン、オ ーメフェンタニル又はその同族体である、請求項３６ないし３８のいずれか一つ の組成物。 ４０．該非たんでき性オピオイドがジヒドロエトロフィン塩酸塩である、請求 項３６ないし３９のいずれか一つの組成物。 ４１．該組成物が舌下錠用の投与量形で約２０μgないし約４０μgの該ジヒド ロエトロフィン塩酸塩を含有する、請求項４０の医薬組成物。 ４２．該組成物が注射しうる投与量形で約２０μgないし約１００μgの該ジヒ ドロエトロフィン塩酸塩を該する、請求項４０の医薬組成物。 ４３．該鎮痛剤の該量が１日当り約１０μgから約１，０００μgまでである、 請求項３７又は３８の医薬組成物。 ４４．該返還オピオイドがメサドン、モルヒネ、フェンタニル又はブプレモル ヒネである、請求項３７の医薬組成物。 ４５．該返還オピオイドの該量が１日当り、約５mgから約１００mgである、請 求項３７又は４４の医薬組成物。 ４６．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン又はその製薬上許容されうる塩であり 、該返還オピオイドがメサドンである、請求項３７の医薬組成物。 ４７．該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン又はその製薬上許容されうる塩であり 、該返還オピオイドがモルヒネである、請求項３７の医薬組成物。 ４８．テバインと過剰のメチルビニルケトンを第一生成物を生成するのに十分 な時間及び条件下に反応させて該第一生成物を回収すること；該第一生成物を接 触水素化に付して第二生成物生成させ、該第二生成物を回収すること；該第二生 成物を式ＲＭｇＸ（式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｘはハロゲンである）の グリニヤール試薬と第三生成物を生成する時間及び条件下に反応させて該第三生 成物を回収すること；該第三生成物を強塩基と無水溶液中、ジヒドロエトロフィ ン又はその同族体を生成するのに十分な時間及び条件下に反応させることを含む 、ジヒドロエトロフィン及びその同族体の製造方法。 ４９．Ｒがｎ−プロピルまたはiso−アミルである、請求項４８の方法。 ５０．該ジヒドロエトロフィン又は該同族体を酸と反応させて対応する塩を形 成させること及び該塩を回収することを含む、請求項４８の方法。 ５１．過剰のメチルビニルケトンとテバインを、第一生成物を生成する時間及 び条件下に反応させて該第一生成物を回収すること；該第一生成物を式ＲＭｇＸ （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘはハロゲン基である）のグリニヤール試薬 と第二生成物を生成する時間及び条件下に反応させて該第二生成物を回収するこ と；該第二生成物を強塩基と無水溶液中、エトロフィン又はその同族体を生成す る時間及び条件下に反応させることを含む、エトロフィン又はその同族体の製造 方法。 ５２．Ｒがｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、iso−アミル又はシクロ ヘキシルである、請求項５１の方法。 ５３．該エトロフィン又は該同族体を酸と反応させて対応する塩を形成させる こと及び強塩を回収することを含む、請求項５１の方法。[Claims]   1. The compounds range from about femtomolar (fM) to about micromolar (μM) When present at high concentrations, it elicits an inhibitory effect on opioid receptor transduction. Identified compounds that can induce the excitatory effect on the action To identify low or non-trusive opioid analgesics, including Toro screening method.   2. The compound is used as a control in a cell culture screening assay. Activity retention of sensory neurons (APD) caused by the compound corresponding to ) Is recorded; when the compound is assayed in a concentration range of about fM to about μM , Shortening the APD and corresponding to the APD from the control condition A compound that does not prolong the drug and thereby reduce the hypo- or non-potency analgesic agent The method of claim 1, which is confirmed by confirming.   3. The cell culture screening assay is based on dorsal root ganglion (DRG) neurons. Exposure of the compound to the compound and applying intracellular depolarizing flow to the DRG neuron. And, recording the APD.   4. When the compound is present at a concentration ranging from about femtomolar fM to about μM, It is possible to induce an inhibitory effect on the action of transmitting the poidoid receptor, A non-compromising opioid analgesic that is unable to provoke an excitatory effect against.   5. The analgesic agent is etrophin, dihydroetrophin or omefentanil The analgesic of claim 4, which is   6. A non-addictive opioid analgesic produced by the method of claim 1.   7. Effectiveness of the non-potent opioid analgesic according to any one of claims 4 to 6. At a first time sufficient to alleviate or suppress the withdrawal symptoms of opioid tan. For a period of time, and then reducing the amount of the analgesic from the analgesic to the patient. Treat the opioid protein, including administering for a second time sufficient to disassociate how to.   8. The analgesic agent is etrophin, dihydroetrophin or omefentanil The method of claim 7, wherein:   9. 8. The amount according to claim 7, which is from about 10 μg to about 1,000 μg per day. 8 ways.   10. The first time is from about 1 to about 5 days and the second time is from about 1 to about Up to 7 days, and the sum of the first time and the second time is about 2 to 12 days. The method of claim 7, 8 or 9, wherein   11. About 40 to about 500 μg of dihydroetrophin to the patient about 1 to Administration for about 3 days, followed by a decreasing amount of dihydroetrophin for about 4 to 7 Daily, and up to about 10 days after the first administration of the dihydroetrophin Treatment of opioids, including giving no more dihydroetrophin How to set.   12. An effective amount of the non-potent opioid analgesic is administered to the opioid Administer to the patient for a first time sufficient for immediate relief or suppression of withdrawal symptoms , An effective amount of returned opioid for a second time sufficient to maintain the relaxation or the suppression Administering, and then decreasing amounts of the non-tactile opioid analgesic Administration of the opioid for a third period of time sufficient to withdraw from the patient. How to treat cancer.   13. Said first administration of said non-tactile opioid analgesic and said substitution of said substituted opioid 13. The method of claim 12, wherein administration is simultaneous.   14. The analgesic agent is etrophin, dihydroetrophin or omefentan The method of claim 12 or 13, which is   15. The amount of said analgesic agent is about 10 μg to about 1,000 μg per day. The method of claim 14.   16. 14. The method of claim 12 or 13, wherein the returned opioid is methadone.   17． The amount of said substituted opioid is from about 5 to about 100 mg / day. 16 ways.   18. The first time is from about 1 to about 3 days and the second time is from about 1 to about Up to 3 days, said third time is from about 1 to about 8 days, and said first, second 14. The method of claim 13, wherein the sum of the second and third hours is about 3 to about 14 days.   19. The first and second hours are a single period of from about 2 to about 6 days, and 14. The method of claim 13, wherein the sum of the period and the third time is from about 3 to about 14 days.   20. Either the non-stimulant opioid or the administration of the returned opioid The method according to any one of claims 12 to 19, which is sublingual, intramuscular or parenteral. .   21. An effective amount of dihydroetrophin could not be obtained Acute or chronic pain, including administration for a time sufficient to relieve or suppress pain The method comprises treating about 10 .mu.g to about 1,000 .mu.g.   22. There is no such dose for acute pain that is sublingually administered every 3 to 4 hours 22. The method of claim 21, which is about 60 μg.   23. There is no such dose for chronic pain sublingually administered every 3 to 4 hours 22. The method of claim 21, wherein the amount is about 100 μg.   24. For chronic pain the dose is sublingually administered every 3 to 4 hours, not about 10 22. The method of claim 21, which is about 30 μg.   25. For chronic pain the dose is sublingually administered every 3 to 4 hours, not about 10 22. The method of claim 21, wherein the amount is about 50 μg.   26. Effective or low-potency opioid analgesics and effective return of opioids Is sufficient to relieve, suppress or reduce pain with no or low strain. For the treatment of acute or chronic pain, which comprises co-administering for different periods of time.   27. The analgesic is dihydroetrophin, etrophin, omefentanil 27. The method of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   28. 27. The amount of said analgesic agent is from about 10 μg to about 1,000 μg. the method of.   29. The analgesic is dihydroetrophin, and the analgesic for acute pain is 28. The method of claim 27, wherein said amount of pain medication is about 20 to about 60 μg administered sublingually. .   30. The analgesic is dihydroetrophin, and the analgesic for acute pain is 28. The method of claim 27, wherein said amount of pain medication is about 20 to about 100 μg administered sublingually. Law.   31. The analgesic is dihydroetrophin, and the analgesic for acute pain is 28. The method of claim 27, wherein said amount of pain medication is about 10 to about 30 μg administered intramuscularly. Law.   32. The analgesic is dihydroetrophin, and the analgesic for acute pain is 28. The method of claim 27, wherein said amount of pain medication is about 10 to about 50 μg administered intramuscularly. Law.   33. The returned opioid is morphine, methadone or fentanyl. Item 26. The method according to Item 26.   34. The amount of the returned opioid is about 5 mg to about 100 mg per day. The method of claim 33.   35. The returned opioid is morphine and the analgesic is dihydroetrophin. 27. The method of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   36. A low or non-potent opioid or its pharmaceutically acceptable salt A pharmaceutical composition which is contained in a mixture with an acceptable carrier.   37. 37. The pharmaceutical composition of claim 36, further comprising returned opioid.   38. 37. The pharmaceutical composition of claim 36, further comprising naloxone.   39. The non-formed opioid is dihydroetrophin, etrophin, or opioid. -Mefentanil or a homologue thereof, any one of claims 36 to 38. Composition.   40. The non-traditional opioid is dihydroetrophin hydrochloride. Item 40. The composition according to any one of items 36 to 39.   41. The composition is in the form of a sublingual tablet in a dosage form from about 20 μg to about 40 μg of the dihydride. 41. The pharmaceutical composition of claim 40, which comprises loetrophin hydrochloride.   42. The composition may be in an injectable dosage form of from about 20 μg to about 100 μg of the composition. 41. The pharmaceutical composition of claim 40, wherein said pharmaceutical composition comprises droetrophin hydrochloride.   43. The amount of the analgesic is from about 10 μg to about 1,000 μg per day, The pharmaceutical composition according to claim 37 or 38.   44. The returned opioid is methadone, morphine, fentanyl or bupremol. 38. The pharmaceutical composition of claim 37, which is kine.   45. The amount of the returned opioid is about 5 mg to about 100 mg per day. The pharmaceutical composition according to claim 37 or 44.   46. The analgesic is dihydroetrophin or a pharmaceutically acceptable salt thereof 38. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the returned opioid is methadone.   47. The analgesic is dihydroetrophin or a pharmaceutically acceptable salt thereof 38. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the returned opioid is morphine.   48. Thebaine and excess methyl vinyl ketone are sufficient to produce the first product And recovering the first product by reacting it for various times and conditions; Subjecting to a hydrogenation to produce a second product and recovering the second product; The product is of the formula RMgX where R is a lower alkyl group and X is a halogen. The Grignard reagent is reacted with the third product for a time and under conditions to form a third product. Recovering the product; treating the third product with dihydroetrophy in a strong base and no aqueous solution. Reaction for a time and under conditions sufficient to produce benzene or its homologues. , A method for producing dihydroetrophin and its homologues.   49. 49. The method of claim 48, wherein R is n-propyl or iso-amyl.   50. The dihydroetrophin or its homolog is reacted with an acid to form the corresponding salt. 49. The method of claim 48, comprising forming and recovering the salt.   51. Excess methyl vinyl ketone and thebaine are allowed to grow over time and to produce the first product. And reacting under conditions to recover the first product; the first product having the formula RMgX (In the formula, R is lower alkyl and X is a halogen group.) Grignard reagent And recovering the second product by reacting with the second product under the time and conditions for producing the second product. And a second base product which forms etrophin or its homolog in a non-aqueous solution with a strong base. Of etrophin or its homologue, including reacting for a certain period of time and conditions Method.   52. R is n-propyl, n-butyl, n-amyl, iso-amyl or cyclo 52. The method of claim 51, which is hexyl.   53. Reacting the etrophin or its homolog with an acid to form the corresponding salt 52. The method of claim 51, which comprises recovering the salt and the strong salt.
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