JPH08504189A - The method of confirmation and use low / non-addictive opioid analgesic - Google Patents

The method of confirmation and use low / non-addictive opioid analgesic

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JPH08504189A
JPH08504189A JP50837594A JP50837594A JPH08504189A JP H08504189 A JPH08504189 A JP H08504189A JP 50837594 A JP50837594 A JP 50837594A JP 50837594 A JP50837594 A JP 50837594A JP H08504189 A JPH08504189 A JP H08504189A
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キン、ボーイ
クライン、スタンレイ・エム
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マオ、ファン
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ウォン、チャン・イ
キン、ボーイ
クライン、スタンレイ・エム
ゴン、キオン−ジ
シェン、ケーフェイ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、「低又は非たんでき性」鎮痛剤としての使用のための高能力オピオイドをスクリーンし、確認するための後根神経節(DRG)ニューロンの電気生理学的モデルと細胞培養システムよりなるバイオアッセイの使用方法に関する。 (57) Abstract: The present invention, "low or non-addictive" to screen the high capacity opioids for use as an analgesic, dorsal root ganglion to confirm (DRG) electrophysiological model of neuronal and to methods of using bioassays consisting cell culture system. 本発明の他の局面は、低又は非たんてき性鎮痛剤としての使用のための、抑制オピオイドレセプター機能のみを活性化するが興奮機能は活性化しないユニークな能力についての本発明のバイオアッセイにより確認された特異的群のオピオイドアルカロイド及びその同族体に関する。 Another aspect of the present invention, for use as a low or non-straightforward analgesics, inhibiting opioid receptor function only but activate excitatory function by bioassay of the present invention for the unique ability to not activate opioid alkaloids and their homologues confirmed specific group relates. 本発明の他の局面は、低又は非たんでき性鎮痛剤として及びオピオイドたんできの処置のためのオピオイドアルカロイド族のエトロフィン又はジヒドロエトロフィンの特異的用途に関する。 Another aspect of the invention relates to opioid alkaloids Group Etorofin or specific applications of the dihydro Etro fins for the treatment of as low or non-addictive analgesics and opioid addiction. 本発明は又、ジヒドロエトロフィン塩酸塩(7α−〔1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル〕−6,14−エンド−エタノ−テトラヒドロオリパビン塩酸塩)及び製薬上許容されうる塩の形で活性成分としてその化合物を含む医薬組成物に関する。 The present invention also dihydro Etro fins hydrochloride form of (7 alpha [1-(R) - hydroxy-1-methylbutyl] -6,14- end - - ethano-tetrahydronaphthalene cage Pas bottle hydrochloride) and a pharmaceutically acceptable salt thereof in pharmaceutical compositions comprising the compounds as an active ingredient.

Description

【発明の詳細な説明】 低/非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 本発明は、低/非たんでき性鎮痛剤としての用途及びオピオイドたんできの処置のための特異群のオピオイドアゴニストに関する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Low / non-addictive check opioid analgesic and method of use The present invention, low / non-addictive specific group of opioid agonists for the treatment of applications and opioid addiction as analgesics on. より詳しくは、本発明はエトロフィン、ジヒドロエトロフィン、オーメフェンタニル及び他のオピオイド並びに低/非たんでき性鎮痛剤として及びオピオイドたんできの処理に有効であるその同族体に向けられる。 More particularly, the present invention is Etorofin, dihydro Etro fins, directed analogs thereof is effective in the treatment of a ohmefentanyl and other opioids and low / non-addictive analgesics and opioid addiction. さらに、本発明は選択的に活性な抑制能力を有するが、興奮性オピオイドレセプター伝達作用を有しない化合物をスクリーンし、検出するバイオアッセー法を提供する。 Furthermore, the present invention has a selectively active suppression capabilities, to screen compounds without the excitatory opioid receptor transduction activity, provides a bioassay method for detecting. 本発明は、又、出発物質としてテバインを用いるエトロフィン、ジヒドロエトロフィン及びその同族体の製造に関する。 The present invention also Etorofin using thebaine as a starting material, for the preparation of dihydro Etro fins and its homologues. より詳しくは、本発明はジヒドロエトロフィン塩酸塩(7α−〔1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル〕−6, 14−エンド−エタノーテトラヒドロオリパビン塩酸塩)及びその医薬組成物の製造に関する。 More particularly, the present invention is dihydro Etro fins hydrochloride (7 alpha [1-(R) - hydroxy-1-methylbutyl] -6, 14-end - eth a no-tetrahydronaphthalene cage Pas bottle hydrochloride) for the preparation of and pharmaceutical compositions thereof . 痛み軽減剤としてモルヒネ[図1(I)]の臨床への導入以来、 臨床医は薬者たんできの問題に悩まされて来た。 Since the introduction of as a pain-reducing agent to the clinical of morphine [Figure 1 (I)], a clinician came suffer from the problem of medicine's indulgence. 1世紀以上もの間、化学者、薬理学者及び臨床医は高い効力でしかも低たんでき性の理想的な鎮痛剤の発見に努力して来た。 For more than a century of, chemists, pharmacologists and clinicians came efforts to the discovery of high potency, yet low-addiction of an ideal analgesic. メペリジン、メサドン[図1(II)]及びフェンタニルのような一連のオピオイドが次々と開発された。 Meperidine, methadone [FIG 1 (II)] and a series of opioids, such as fentanyl have been developed one after another. しかしながら、これらの薬剤はいずれもたんできを示すことなく患者に持続した鎮痛効果を示すことはない。 However, it is not possible to show a sustained analgesic effect in a patient without showing any of these drugs addiction. 西洋諸国では、メサドン置換が時々薬剤乱用の処置に適用されて来た。 In Western countries, methadone substitution came is sometimes applied to the treatment of drug abuse. 不幸にも、メサドンは強い精神的及び肉体的依存を誘発する。 Unfortunately, methadone induces a strong mental and physical dependency. その結果、そのような処置を受けている患者は、モルヒネ、へロイン又は他のオピオイドの臨床使用由来の離脱症状の間、通常メサドン依存になる(ジャフェ,1990)。 As a result, patients undergoing such treatment, during the withdrawal from the clinical use of loins or other opioids to morphine, would usually methadone-dependent (Jafe, 1990). 従って、薬剤乱用を処置するためのオピオイドたんできを引き起こす分子及び細胞メカニズムへの洞察力に基づくより良好な方法及び特に低又は非たんでき性鎮痛剤としての用途及びオピオイド禁断症状の抑制のための化合物を確認する手段を開発することが必要とされている。 Thus, for treating drug abuse better way than based on insight into the molecular and cellular mechanisms underlying opioid addiction and in particular as low or non-addictive analgesics applications and for the suppression of opioid withdrawal symptoms it is necessary to develop a means to identify compounds. 本発明はオピオイドをスクリーニングすることにより低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤を確認するためのインビトロスクリーニング方法に向けられ、約フェムトモル(fM)から約マイクロモル(μM)の濃度範囲に渡って投与量依存方法で知覚ニューロンのオピオイドレセプター伝達作用に対し、抑制効果を喚起するが興奮性効果を喚起しない化合物を確認する。 The present invention is directed to in vitro screening method for identifying a low or non-addictive opioid analgesic by screening the opioid dose over about femtomolar (fM) to a concentration range of about micromolar ([mu] M) to opioid receptors transduction activity of sensory neurons in the dependent method, it arouses inhibitory effect is confirmed compound that does not evoke excitatory effect. 特に、そのようなオピオイド化合物は、細胞培養スクリーニングアッセイで化合物により惹起された知覚ニューロン活動保有期間(APD)を記録すること及び化合物を約fMないし約μM の濃度範囲でアッセイするとAPDを短縮するがコントロールAPDに相対的にAPDを延長しないオピオイド化合物を選択することにより確認される。 In particular, such opioid compounds are shortening the APD when assayed at a concentration range of the cell culture screening assays at about fM to about μM that is recorded and the compound evoked sensory neuronal activity retention (APD) by the compound It is confirmed by selecting the opioid compounds which do not extend relatively APD to control APD. これらの特徴を有する化合物は、本発明の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤として確認される。 Compounds having these characteristics, is identified as a low or non-addictive opioid analgesic of the present invention. 好ましくは、細胞培養スクリーニングアッセイは、典型的には、入浴潅流により、候補化合物に後根神経節(DRG)ニューロンをさらすこと、該DRGニューロンに主要細胞内分極流を適用すること及び標準的電気生理学技術を用いてDRGニューロンのAPDのオピオイド誘発変調を記録することを含む。 Preferably, the cell culture screening assays typically by bathing perfusion, dorsal root ganglia candidate compound (DRG) exposing the neurons, and that the standard electrical apply the major intracellular polarization stream to the DRG neurons It includes recording the opioid-induced modulation of the APD of DRG neurons using physiological techniques. 従って、本発明の他の局面は、特に本発明の方法によって確認される通りの、 用量依存方法で約fMから約μMの範囲の濃度で、オピオイドレセプター伝達作用の抑制作用を喚起するが興奮効果を喚起しない低又は非たんでき性鎮痛剤を提供する。 Therefore, another aspect of the present invention, especially as confirmed by the method of the present invention, in a concentration ranging from about fM to about μM in a dose-dependent way, arouse an inhibitory effect of the opioid receptor transduction activity excitement effect to provide a low or non-addictive analgesics not evoke. 好ましい実施態様では、これらのオピオイドは、エトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニルを含む。 In a preferred embodiment, these opioids include Etorofin, a dihydro Etro fins or ohmefentanyl. 標題の低又は非たんでき性オピオイド、或はその製薬上許容されうる塩も、製薬上許容されうる担体と共に提供される。 The title of the low or non-addictive opioid, or even a pharmaceutically acceptable salt thereof, are provided with a pharmaceutically acceptable carrier. さらに、標題の医薬組成物は、返還オピオイド又はオロキソンも含むことができる。 Moreover, the title of the pharmaceutical compositions can also include return opioid or Orokison. 本発明のさらに他の局面は、有効量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤又はその同族体を、たんでき性オピオイドがたんでき者に用いられない時に起きる禁断症状を緩和し又は抑制するのに十分な時間、患者に投与することによるオピオイドたんできの処置方法を提供する。 Yet another aspect of the present invention, sufficient effective amount of a non-addictive opioid analgesic or a homolog thereof, for withdrawal symptoms mitigate or suppression occurs when sputum can opioid is not used for indulgence's a time, provides a method of treating opioid addiction by administering to the patient. 禁断症状の軽減を可能にする期間、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与のうち、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の投与量は、厄介な副作用がなく該鎮痛剤から該患者を完全に引き離すに十分な時間にわたって、通常の投与量からゼロまで徐々に減じる。 Period to allow reduction of withdrawal symptoms, within the first administration of the non-addictive opioid analgesic, the dose of the non-addictive opioid analgesics, the analgesic without troublesome side-effects the complete patient for a sufficient time to pull away, reduce gradually from the normal dose to zero. 典型的には、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与は、約1ないし約5日間継続し、引き離し期間は約1ないし約7日続き、かくして患者は全体で約2ないし12日の期間内にオピオイドたんできから回復できる。 Typically, the initial administration of the non-addictive opioid analgesic for a period of about 1 continued to about 5 days, distancing period from about 1 to about 7 days lasts, thus about 2 to throughout patient 12 days You can recover from opioid addiction within. 好ましい実施態様では、非たんでき性オピオイド鎮痛剤は、1日当り約10μgないし約1000μgの投与量で最初に投与されるエトロフィン又はジヒドロエトロフィンである。 In a preferred embodiment, the non-addictive opioid analgesic is Etorofin or dihydro Etro fins is administered first in a dose of 1 day to about 10μg to about 1000 [mu] g. このような投与量は、患者の禁断症状の過酷さによって、通常、舌下、筋肉内又は静脈内に、好ましくは静脈内点滴により投与する。 Such dosage, by severity of the patient's withdrawal symptoms, usually, sublingual, intramuscularly or intravenously, preferably by intravenous infusion. さらにより好ましくは、オピオイドたんできは、1日当り約40ないし約500μgのジヒドロエトロフィンを約1ないし約3日間患者に投与すること、続く約4ないし約7日間、減少量のジヒドロエトロフィンを投与し、これによりジヒドロエトロフィンがジヒドロエトロフィンの最初の投与後、約10日まで、もはや必要でなくなることにより処置する。 Even more preferably, the opioid addiction is administered by administering a dihydro Etro fins per day about 40 to about 500μg to about 1 to about 3 days the patient, followed by about 4 to about 7 days, the dihydro Etro fins decrease and, thereby dihydro Etro fin after the first administration of dihydro Etro fins, up to about 10 days, treated by no longer needed. 本発明の次の局面は、有効量の長時間作用(longer−acting)返還オピオイドを禁断症状の緩和又は抑制を維持するのに十分な時間、投与すること、次いで厄介な副作用なしに該オピオイド鎮痛剤から該患者を引き離すのに十分な時間、減少する投与量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤を投与する、有効量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤を該オピオイドたんできによる禁断症状の即時緩和又は抑制に十分な時間、患者に投与することによるオピオイドたんでき処置方法を提供する。 The next aspect of the present invention, an effective amount of a long-acting (longer-acting) for a time sufficient to maintain alleviation or inhibition of the return opioid withdrawal symptoms, administering, then the opioid analgesic without the troublesome side-effects sufficient time to separate the patient from a dosage is administered dose of the non-addictive opioid analgesic to decrease an effective amount of a non-addictive opioid analgesic withdrawal immediate relaxation by the opioid addiction or time sufficient suppression, provides a method of treatment can opioid sputum by administering to a patient. 典型的には、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与は約1ないし約3 日間続け、返還オピオイドの投与は約1ないし3日間続け、そしてその随伴引き離し期間を伴う非たんでき性オピオイド鎮痛剤への復帰は約1ないし約8日続け、かくして患者は全部で3ないし14日の期間内でオピオイドたんできから回復できる。 Typically, the initial administration of the non-addictive opioid analgesic continued for about 1 to about 3 days, the administration of return opioid continued for about 1 to 3 days, and a non-addictive opioid analgesic with periods distancing its attendant return to agents continued for about 1 to about 8 days, and thus the patient can recover from opioid addiction within a period of 3 to 14 days in total. 別法として、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の最初の投与と返還オピオイド投与を同時に行うことができる。 Alternatively, it is possible to perform the first dose and return opioid administration of non-addictive opioid analgesic simultaneously. 従って、これら2つのオピオイドは、患者が緩和された又は禁断症状であるまで一緒に投与される(例えば症候群は有効に抑制される)。 Therefore, these two opioids are administered together until patients have been alleviated or withdrawal symptoms (such syndrome is effectively suppressed). その後、返還オピオイドの投与は停止し、そして非たんでき性オピオイド鎮痛剤投与量は、患者がたんでき性オピオイド鎮痛剤から引き離されるまで段階的に又は徐々に減じる。 Thereafter, the administration of return opioids was stopped and non-addictive opioid analgesic dosage stepwise or reduced gradually until the patient is pulled away from the addictive opioid analgesic. これらのオピオイドを一緒に投与する期間は、約2ないし約6日間であり、引き離しの期間は約1ないし約8日であって、かくして患者は約3ないし約14日の期間内にオピオイドたんできから回復できる。 Period of administration of these opioid together is about 2 to about 6 days, the period of detachment is from about 1 to about 8 days, and thus the patient is opioid addiction within a time period of about 3 to about 14 days You can recover from. 好ましい実施態様では、非たんでき性オピオイド鎮痛剤は、1日当り約10μgないし約1000μgの投与量で初めに投与されるエトロフィン又はジヒドロエトロフィンである。 In a preferred embodiment, the non-addictive opioid analgesic is Etorofin or dihydro Etro fins is administered initially at a dosage of 1 day to about 10μg to about 1000 [mu] g. そのような投与量は、患者の禁断症状の過酷さにより、通常、 舌下、筋肉内または筋肉内点滴により投与される。 Such dosages by severity of the patient's withdrawal symptoms, are usually administered sublingually, intramuscular or intramuscular infusion. 好ましくは、返還オピオイドは、約5−100mg/日の投与量で経口投与されるメサドンである。 Preferably, return opioid is methadone is administered orally at a dose of about 5-100 mg / day. 本発明のさらに次の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤による急性又は慢性疼痛の処置方法を提供する。 Following additional aspect of the present invention provides a method of treating acute or chronic pain due to low or non-addictive opioid analgesic. 詳しくは、ジヒドロエトロフィン塩酸塩( DHE)を、患者に終結(resultant)たんできなしに痛みを緩和又は抑制するのに有効な時間及び量、投与する。 Specifically, the dihydro Etro fins hydrochloride (DHE), effective time and amount to alleviate or suppress pain without termination (Resultant) addiction in a patient, administered. 急性疼痛の処置は典型的には、約30−60 μgのDHEを舌下に、疼痛の間、1日当り約180μgまで、そして典型的には1週間以内投与することにより達成される。 Treatment of acute pain is typically the DHE to about 30-60 [mu] g sublingually during pain, up to 1 day to about 180 [mu] g, and typically is accomplished by administering within a week. 慢性疼痛の処置は、典型的には約2 0−100μgのDHEを、1日当り400μgまで舌下に投与することにより達成され、そのような投与は数カ月続けることができる。 Treatment of chronic pain, typically DHE about 2 0-100Myug, is accomplished by administering sublingually to 1 day 400 [mu] g, it can be such administration continues for several months. まれに、慢性疼痛の処置で緩和なたんできとなることがある。 In rare cases, it may become possible to Tan relaxation in the treatment of chronic pain. 別法として、慢性又は急性疼痛は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤と返還オピオイドを、終結たんできなしに疼痛を緩和又は抑制するのに有効な時間及び量、一緒に投与することにより処置できる。 Alternatively, chronic or acute pain, the treatment by administering the return opioids and low or non-addictive opioid analgesic, effective time and amount to alleviate or suppress pain without termination addiction, together it can. 低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤、例えばDHE及びエトロフィンにより発揮される有効な抑制効果は、モルヒネ及びメサドンのような返還オピオイドにより発揮される興奮効果をブロックする。 Effective inhibitory effect exerted low or non-addictive opioid analgesic, for example by DHE and Etorofin blocks the excitatory effects exerted by the return opioids such as morphine and methadone. 典型的には、非たんでき性オピオイド鎮痛剤の量は、1日当り約10ないし約1000μgであり、又、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤のみによる疼痛の処置のための上記したこれら投与量である。 Typically, the amount of non-addictive opioid analgesic is per day about 10 to about 1000 [mu] g, also these dosages described above for the treatment of pain by only low or non-addictive opioid analgesic it is. 返還オピオイドの量は、1日当り約5ないし約100mgである。 The amount of refund opioid is per day about 5 to about 100 mg. 鎮痛剤の投与量は、体重基準の約0.05% ないし約5%としても決定できる。 The dosage of the analgesic agent can be determined as about 0.05% to about 5% of body weight basis. 返還オピオイドと相対的に少量の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤の組合せを用いることによりたんできなしに又は低偶発のたんできを伴う疼痛の処置が可能となる。 Treatment of pain associated with addiction without or low accidentally indulgence by using a combination of return opioid relatively small amounts of low or non-addictive opioid analgesic is possible. 好ましくは、鎮痛剤はDHE、エトロフィン、オーメフェンタニル又はその製薬上許容されうる塩であり、返還オピオイドはモルヒネ、メサドン又はフェンタニルである。 Preferably, the analgesic DHE, Etorofin a ohmefentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, return the opioid is morphine, methadone or fentanyl. 本発明は、又、出発物質としてテバインを用いるエトロフィン、DHE及びその同族体の製造の改良方法に関する。 The present invention also Etorofin using thebaine as a starting material, to DHE and improved process for manufacturing of its homologues. 例えば本発明は、ジヒドロエトロフィン塩酸塩(7α−〔1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル〕−6,14−エンド−エタノ−テトラヒドロオリパビン塩酸塩)及びDHEの他の塩の製造方法を提供する。 For example, the present invention provides dihydro Etro fins hydrochloride manufacturing process of (7 alpha [1-(R) - hydroxy-1-methylbutyl] -6,14- end - - ethano-tetrahydronaphthalene cage Pas bottle hydrochloride) and other salts of DHE I will provide a. 特に、ジヒドロエトロフィン及びその同族体[図13、14及び15]の製造方法は、(1)テバインを過剰のメチルビニルケトンと、第一生成物を生成するのに十分な時間と条件下に反応させること、そしてこの第一生成物を回収すること;第一生成物を接触水素化に付して第二生成物を生成させること及びこの第二生成物を回収すること;第二生成物を式RMgX(式中、Rは低級アルキル基であり、Xはハロゲンである)のグリニヤール試薬と、第三生成物を生成するための時間及び条件下に反応させること及びこの第三生成物を回収すること;第三生成物を無水溶液中、強塩基と、ジヒドロエトロフィン又はその対応する同族体を生成するのに十分な時間及び条件で反応させることを含む。 In particular, the production method of dihydro Etro fins and its homologues [13, 14 and 15], (1) and excess methyl vinyl ketone thebaine, on time and under conditions sufficient to produce a first product it reacted and that recovering the first product; be it and recovering the second product to produce a second product denoted by the first product to catalytic hydrogenation; second product the formula RMgX (wherein, R represents a lower alkyl group, X is a halogen) and Grignard reagent, it is reacted in a time and under conditions to generate the third product and the third product it recovered; including third in product anhydrous solution, and a strong base, the reaction is carried out in the time and conditions sufficient to produce the dihydro Etro fins or the corresponding homologs thereof. R基は好ましくはn −プロピル又はi−アミルである。 R group is preferably the n - propyl or i- amyl. 本発明によるエトロフィン及びその同族体の製造方法は、接触水素化が除かれる以外、DHEの製造方法と同じである。 Method for producing Etorofin and its homologues according to the present invention, except that the catalytic hydrogenation is removed is the same as the manufacturing method of DHE. エトロフィン又はエトロフィン関連成分を製造する場合、Rは好ましくはn−プロピル、n−ブチル、n−アミル、i−アミル又はシクロヘキシルである。 When producing the Etorofin or Etorofin related component, R is preferably n- propyl, n- butyl, n- amyl, i- amyl or cyclohexyl. 図1は、オピオイドの構造を描く。 Figure 1 depicts the structure of the opioid. (I)モルヒネ、(II)メサドン、(III ) エトロフィン(a)とその同族体(b、c、d、e)、(IV)ジヒドロエトロフィン(a)とその同族体(b)及び(v)ナロキソン。 (I) morphine, (II) methadone, (III) Etorofin (a) and its homologues (b, c, d, e), (IV) dihydro Etro fins (a) and its homologues (b) and (v ) naloxone. 図2は、慢性オピオイド露出の間、オピオイド興奮過敏症とオピオイド抑制脱感作となりうる後根神経節(DRG)ニューロンでの正及び負フィードバック附リン酸反応メカニズムを示す。 Figure 2 shows during chronic opioid exposure, positive and negative feedback Supplementary phosphate reaction mechanism in root ganglia (DRG) neurons after that can be the opioid excitement hypersensitivity opioid inhibition desensitization. 興奮Gs−結合オピオイドレセプターの持続活性化はアデニル酸シクラーゼ活性とPKAを増加し、その結果(a)PKA経由のGM1ガングリオシッドのcAMP依存上昇並びに(b)(もし同種のAPD変調が前シナップス性DRG末端で生じると)活動電位持続(APD)延長に導き、伝達物質放出を促進した、電圧感覚性K +及びCa 2+チャンネルの活性化となる。 Excitatory Gs- coupled sustained activation of opioid receptors increases adenylate cyclase activity and PKA, as a result (a) cAMP-dependent increase in GM1 ganglio Cid via PKA and (b) (if APD modulation of the same kind before synapse sex when occurring DRG end) leads to action potential duration (APD) extension, to facilitate transmitter release, and activation of the voltage sensory K + and Ca 2+ channels. 逆にGM1上昇は、興奮Gs結合オピオイドレセプター作用、即ち(依存となる)異種感作、の効力を増強する。 Conversely, rising GM1 is, excitement Gs coupled opioid receptor action, that is, (the dependent) to enhance the efficacy of different sensitization,. 上方ら調節された(upregulated)AC/ cAMP/PKAシステムは、リガンド結合抑制オピオイドレセプターを付随的にリン酸化し、それによりGi/Goへの結合、即ち(オピオイド抑制効果に対する不応答性となる)異種脱感作、を減じうる。 Is adjusted upward et al (upregulated) AC / cAMP / PKA system, the ligand binding inhibition opioid receptors concomitantly phosphorylated, (the unresponsiveness to opioids inhibitory effect) thereby coupling to Gi / Go, i.e. heterologous desensitization, can reduce the. 略語:Ac、アデニル酸シクラーゼ;PKA、cAMP依存蛋白キナーゼ;g k 、膜K +コンダクタンス;g ca ; 膜Ca 2+コンダクタンス。 Abbreviations: Ac, adenylate cyclase; PKA, cAMP-dependent protein kinase; g k, membrane K + conductance; g ca; film Ca 2+ conductance. 図3は、ナイーブなDRGニューロンに対するエトロフィンのpM−μM濃度の急性適用がAPDの抑制短縮を惹起することを示す。 Figure 3 shows that the acute application of pM-[mu] M concentration of Etorofin for naive DRG neurons elicits suppression shortening of APD. :5mM Ca 2+と5 mMBa 2+を含有するハングの均衡塩溶液(BSS)中のDRGニューロンにより生じた活動電位(AP)。 1: 5 mM Ca 2+ and hang equilibrium salt solution containing 5 mMBa 2+ (BSS) action potentials caused by DRG neurons in (AP). 本記録の(及び以下の全ての記録の)AP応答が短い(2msec)細胞内電流パルスにより喚起した。 This record (all record Oyobi below) AP response was evoked by a short (2 msec) intracellular current pulses. 2−5 :APDは、それぞれ1 fM、1pM、1nM及び1μMエトロフィンの浴潅流により徐々に短くなる。 2-5: APD, respectively 1 fM, 1 pM, gradually shortened by bath perfusion of 1nM and 1μM Etorofin. :エトロフィンの浸蝕後、APDが修復する。 6: After the erosion of Etorofin, APD to repair. 図4は、DRGニューロンのAPDに対するエトロフィン、DHE及びダイノルフィン(1−13)(Dyn1−13)の用量反応関係を示す。 Figure 4 shows the dose-response relationship Etorofin for APD of DRG neurons, DHE and dynorphin (1-13) (Dyn1-13). エトロフィンとDHEはAPDの用量依存短縮を惹起した(それぞれn=11及び13)。 Etorofin and DHE has elicited a dose-dependent reduction of APD (each n = 11 and 13). 対照的に、Dyn(1−13)はfM−nM濃度でAPDの用量依存延長を惹起し、A PDを短くするために(n=35)より高濃度(約μM)を必要とした。 In contrast, Dyn (1-13) was induced in a dose-dependent prolongation of APD in fM-nM concentrations were required higher concentrations (approximately [mu] M) in order to shorten the A PD (n = 35). 図5は、二頂作用オピオイド(DADLE)へのDRGニューロンの慢性暴露がDRGニューロンをダイノルフィンの抑制効果に超過敏とし(1−13)(D yn)、これに対し、エトロフィンの潅流は同じDRGニューロンのAPDを有効に短縮した(抑制反応)ことを示す。 Figure 5 is a chronic exposure of DRG neurons to bimodal effect opioid (DADLE) is a hypersensitivity to DRG neurons inhibitory effect of dynorphin (1-13) (D yn), contrast, perfusion Etorofin same and effectively shorten the APD of DRG neurons showing the (inhibition reactions) it. :1μM DADLEを含む培地で3週間処理し、次いで1μM DADLEを含む、BSS中で試験したDRGニューロンにより生ずる活性保持。 1: for 3 weeks in a medium containing 1 [mu] M DADLE, then including 1 [mu] M DADLE, activity retention caused by DRG neurons were tested in BSS. :APDは1μM DADLEを含む1fM D ynの浴潅流により延長する(5分試験)。 2: APD is extended by bath perfusion of 1 fM D yn containing 1 [mu] M DADLE (5 min test). 3,4 :APDはDyn濃度を1nM及び1μMに続けて上げることによりさらに延びる(5分試験)。 3, 4: APD further extend by bring continued Dyn concentrations 1nM and 1 [mu] M (5 min test). :1μM D ADLEを含有するBSSによるDynの浸漬5分後のコントロール応答。 5: 1μM D ADLE control response Dyn immersion 5 minutes after by BSS containing. :1 fMエトロフィン(Etorp)は、1μM DADLEの存在で同じDRGニューロンのAPDを短縮する。 6: 1 fM Etorofin (Etorp) shortens the APD of the same DRG neurons in the presence of 1 [mu] M DADLE. 7−9 :エトロフィンの濃度を1pMから1μMにさらに増すことはAPDを徐々に短縮する。 7-9: Etorofin concentration further to increase the 1μM from 1pM of shortens gradually APD. 10 :APDはエトロフィンの除去後、コントロール値にもどる。 10: APD after the removal of Etorofin, returns to the control value. 図6は、二頂作用オピオイド(DADLE)への慢性暴露、続く低濃度のエトロフィンへの急性適用は、本超過敏DRGニューロンにおいてナロキソン(NL X)により促進した興奮APD延長効果をブロックできることを示す。 6, chronic exposure to bimodal effect opioid (DADLE), followed by acute application to low concentrations of Etorofin show that in this hypersensitivity DRG neurons can block excitatory APD prolongation was promoted by naloxone (NL X) . :1μ M DADLEを含む培地で2週間処理し、次いで1μM DADLEを含むB SSで試験したDRGニューロンにより生ずる活性保持。 1: 1 [mu] treated 2 weeks in a medium containing M DADLE, then activity retention caused by DRG neurons tested in B SS containing 1 [mu] M DADLE. :1nM NLXは、本DRGニューロンのAPDを延長する(5分試験)。 2: 1 nM NLX prolongs the APD of the present DRG neurons (5 min test). 対照的にnMナロキソンはナイーブDRGニューロンに影響を及ぼさない(クレイン及びシェン、1992 a、b)。 In contrast nM naloxone has no effect on naive DRG neurons (Klein and Shen, 1992 a, b). :1pMエトロフィンの急性添加はナロキソン誘発APD延長を減じる(5分試験)。 3: Acute addition of 1pM Etorofin reduces the naloxone-induced APD extension (5 min test). :エトロフィンの濃度をさらに1nMに増加するとナロキソン誘発APD延長をほぼ完全にブロックする。 4: Further almost completely blocked the naloxone-induced APD extension Increasing the 1nM concentrations of Etorofin. 図7は、モルヒネ依存ラットでのモルヒネ、DHE及びメサドン注射によるナロキソン促進、持続体重損失の回復を示す。 Figure 7 shows morphine in morphine-dependent rats, naloxone promotion by DHE and methadone injection, the restoration of sustained weight loss. 1日投与量:モルヒネ100mg/kg 、2小分け用量に分割;DHE12μg/kg、4小分け用量に分割;メサドン2 4mg /kg、4小分け用量に分割。 Daily dose: dividing morphine 100 mg / kg, 2 sub-doses; DHE12μg / kg, 4 divided into sub-doses, methadone 2 4mg / kg, 4 divided into sub-doses. 黒ぬり円:モルヒネ群;中空円:DHE群;黒ぬり三角:メサドン;×印:食塩水コントロール群。 Black circles: morphine group; hollow round: DHE group; black triangles: Methadone; × mark: saline control group. X±SD、★★★p<0.01 、食塩水コントロール群と比較して。 X ± SD, ★★★ p <0.01, compared to saline control group. 図8は、モルヒネ依存ラットでのナロキソン促進体重損失に対するDHE及びメサドン置換の効果を描く。 Figure 8 depicts the effect of DHE and methadone substituted for naloxone promoting weight loss of morphine-dependent rats. 最初のナロキソン促進由来の体重損失はカラムAで与える。 Weight loss from the first naloxone promotion are given in column A. 第二ナロキソン促進試験はモルヒネ(100mg/kg/日、2小分け用量に分割)で1群のラットを、第2群をDHE(12μg/日、4小分け用量に分割)で、そして第三群をメサドン(24mg/kg/日、4小分け用量に分割)で維持後4日に実施。 Second Naloxone accelerated test morphine (100mg / kg / day divided into two sub-doses) a group of rats, in the second group DHE (12 [mu] g / day, divided into 4 sub-doses), and the third group methadone (24 mg / kg / day, divided into four sub-doses) performed 4 days after maintained at. 第二ナロキソン促進試験後の体重の損失は、カラムBで与える。 Weight loss after the Second naloxone accelerated test is given in column B. 最初と第二のナロキソン促進試験間の統計的P値は「★★」,p<0.05及び「★★★」,p<0.01である。 First and statistical P values ​​between the second naloxone accelerated testing "★★", p <0.05 and "★★★", a p <0.01. メサドン群に対応するDHE群のp値はp <0.05である。 p value of DHE group corresponding to the methadone group is p <0.05. 図9は、モルヒネ依存ラットでのDHE及びメサドン置換に対するナロキソン促進後の禁断症状記録を描く。 Figure 9 depicts the withdrawal recorded after naloxone promotion for DHE and methadone substitution morphine-dependent rats. ラットは、図8で記載したように処理した。 Rats were treated as described in FIG. カラムA:禁断症は最初のナロキソン促進試験から記録する。 Column A: withdrawal syndrome is recorded from the beginning of naloxone promotion test. カラムB:禁断症は第二ナロキソン促進試験から記録する。 Column B: withdrawal syndrome is recorded from the second naloxone accelerated test. 最初と第二のナロキソン促進試験間の統計的p値は「★★」,p<0.05及び「★★★」,p<0.01である。 First and statistical p value between the second naloxone accelerated testing "★★", p <0.05 and "★★★", a p <0.01. メサドン群に対応するDHE群に対するp値はp<0.01である。 p value for the DHE group corresponding to the methadone group is p <0.01. 図10は、モルヒネ停止後、モルヒネ依存サルの禁断症状の発達を示す。 10 after morphine stop, indicating the development of morphine dependence monkey withdrawal symptoms. 図11は、モルヒネ依存サルのDHEによる禁断症状の回復を示す。 Figure 11 shows the recovery of withdrawal symptoms caused by DHE morphine-dependent monkeys. 矢印は、 DHE注射(3μg/kg)の時間を示す。 Arrows indicate DHE injections (3 [mu] g / kg) time. 中空円:コントロール群;黒ぬり円: DHE群。 Hollow circles: control group; black circle: DHE group. 図12は、モルヒネ依存サルの禁断症状に対するDHE及びメサドンの治療効果を示す。 Figure 12 shows the therapeutic effect of DHE and methadone for withdrawal of morphine-dependent monkeys. 矢印はナロキソン(NLX)促進(1mg/kg)の時間を示す。 The arrows indicate the time of naloxone (NLX) promote (1mg / kg). 中空円:コントロール群;黒ぬり円:DHE群;黒ぬり三角;メサドン群。 Hollow circles: control group; black circle: DHE group; black triangles; methadone group. 図13は、テバインからエトロフィン及びその同族体の合成に関する反応式を示す。 Figure 13 shows a reaction scheme for the synthesis of Etorofin and its homologues from thebaine. 図14は、テバインからジヒドロエトロフィン及びその同族体の合成に関する反応式を示す。 Figure 14 shows a reaction scheme for the synthesis of dihydro Etro fins and its homologues from thebaine. 図15はテバインからジヒドロエトロフィン塩酸塩の合成を示す。 Figure 15 shows the synthesis of dihydro Etro fin hydrochloride from thebaine. 用いた略字の簡単な説明 DADLE 〔D−A1a 2 ,D−Leu 5 〕エンケファリン DAGO 〔D−A1a 2 ,MePhe 4 ,GLy−オル〕エンケファ リン DPDPE Tyr−D−Pen−Gly−Phe−D−Pen(Pen= ペニシラミン) U−50,488H 3,4−ジクロロ−N−メチル−N−(2−[1− ピロリジニル]−シクロヘキシル)ベンゼン−アセ トアミド ダイノルフィン1−13 ダイノルフィンA,断片1−13 (Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg− Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys) ダイノルフィン1−17 ダイノルフィンA,断片1−17 (Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg− Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys−Trp−A SP−Asn−Gln) Etor エトロフィン DHE ジヒドロエトロフィン 発明の詳細な説明 本発明によれぱ、器官型培養での知覚ニューロンの作用可能性持続に対する BRIEF DESCRIPTION DADLE abbreviations using [D-A1a 2, D-Leu 5 ] enkephalin DAGO [D-A1a 2, MePhe 4, GLy- Ol] Enkefa phosphorus DPDPE Tyr-D-Pen-Gly -Phe-D-Pen (Pen = penicillamine) U-50,488H 3,4- dichloro -N- methyl -N- (2-[1-pyrrolidinyl] - cyclohexyl) benzene - acetone Toamido dynorphin 1-13 dynorphin A, fragment 1-13 (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys) dynorphin 1-17 dynorphin A, fragment 1-17 (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu -Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-a SP-Asn-Gln) Etor Etorofin DHE by the detailed description of the invention the present dihydro Etro fins invention Repa, sensory neurons in organotypic culture to the action potential duration of ピオイドの効果の電気生理学的アッセイは、抑制オピオイドレセプター伝達作用を活性化するが興奮は活性化しない能力を有するアゴニストをスクリーンし、又、特徴付ける極端に感受性のインビトロバイオアッセイを提供する。 Electrophysiological Assays of the effect of opioid is activate inhibitory opioid receptor transduction activity excited to screen agonists have the ability to not activate, also extremely provides in vitro bioassays sensitive to characterize. 本アッセイは、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤及び薬剤たんできの処置に有用な試薬の同定を可能にする。 This assay allows the identification of useful reagents for treatment of low or non-addictive opioid analgesic and drug addiction. 本明細書で用いられる「非たんでき性」及び「低たんでき性」は、本発明のオピオイドたんでき可能性を記載するために交換可能に用いられる。 As used herein "non-addictive" and "low addiction" are used interchangeably to describe opioid addiction potential of the present invention. 本発明のオピオイドたんでき処置において、主題のオピオイドは、数週間まで使用した場合、 処方投与量で実質的に非たんでき性である。 In opioid sputum can treat the present invention, the subject of opioids, using up to several weeks, it is substantially non-addictive in the formulation dosage. 例えば14日までの期間にわたり徐々に減少される、1日当り約10μgないし約1000μgの範囲での薬物たんでき者へのDHE投与は、DHEに対するたんできとはならない。 For example gradually reduced over a period of up to 14 days, DHE administration to drug addiction's in the range of 1 day to about 10μg to about 1000μg is not a indulgence for DHE. 対照的に、メサドン置換による薬物たんでき者のよくコントロールされた処置でさえ、メサドンたんできに移行してしまう。 In contrast, even in a well controlled drug treatment addiction contributed by methadone substitution, resulting in transition to methadone addiction. 従って本発明は、他のオピオイドに対し付随するたんできなしに、麻酔薬乱用を処置する本方法を大いに改良する。 Accordingly, the present invention, without addiction associated to other opioids, greatly improve the method of treating an anesthetic abuse. 同様に、本発明の主題のオピオイドによる数日間の急性疼痛処置は、たんできをもたらさない。 Similarly, acute pain treatment for several days by the subject matter of the opioid of the present invention do not result in addiction. 主題のオピオイドによる長期間の慢性疼痛処置がたんできとならないのに、緩和なたんできが例外ケースとなりうる。 For long-term chronic pain treatment with the subject matter of the opioid is not an indulgence, mild can tan can be a exceptional case. 従って、本発明の主題のオピオイドの使用は大多数の慢性疼痛患者にとって非たんでき性である。 Thus, the use of the subject matter of the opioid of the present invention are non-addictive for the majority of chronic pain patients. 従って、DHEで示したように、慢性疼痛患者にとって、主題のオピオイドのたんでき持続は低く、典型的には3カ月以上処置された患者の100人中1人以下である。 Therefore, as shown in DHE, for chronic pain patients, it sustained can phlegm subject of opioids is low, typically less than one in 100 patients treated for three months or more. 例えば、DHEで3カ月までの間、患者を処置した場合でもたんできは観察されなかった。 For example, until 3 months DHE, addiction even when treating patients was observed. さらに、たんできのまれなケースで、そのようなたんできは、DH Eの幾つかの製造で用いられる、薬物合成の出発物質である二頂作用テベインに存在する小量の混入物によりうる。 Furthermore, in rare cases indulgence, such indulgence is used in some production of DH E, it sells a small amount of contaminants present in the starting materials of drug synthesis bimodal action Tebein. 本明細書で用いられる「オピオイド」とは、麻酔薬レセプターに特に結合する全ての物質をいう(ケイシイ及びパーフィット、1986;パスターマック1988)。 And "opioid" as used herein, refers to any substance that specifically binds to the anesthetic receptor (transforaminal and Parfitt, 1986; path asphalt 1988). 本明細書において「返還オピオイド」とは、オピオイドレセプターに対し抑制及び興奮効果を有する二頂作用オピオイドである。 The "return opioid" as used herein, is a bimodal effect opioid having an inhibitory and excitatory effects on the opioid receptors. そのようなオピオイドは、一般にそれが使用のために混合される非たんできオピオイド鎮痛剤よりも長持続作用を有する。 Such opioids, generally it has a long duration of action than non addictive opioid analgesic to be mixed for use. 返還オピオイドと非たんでき性オピオイド鎮痛剤の組合せ治療は後者化合物に返還オピオイドの興奮効果をブロック又はマスクする。 The combination of return opioid and non-addictive opioid analgesic therapy to block or mask the excitatory effects of the return opioid latter compound. オピオイドレセプターの活性化は、逆にインビボでオピオイド鎮痛剤に内在する一次細胞メカニズムを提供するニユーロン活性に対する抑制効果を生ずることが判って来た(例えばノース,1986)。 Activation of opioid receptors, can result an inhibitory effect on Niyuron activity which provides a primary cellular mechanism underlying the opioid analgesic in vivo Conversely came known (e.g. North, 1986). しかしながら、最近の電気生理学的研究は、特異的なミュー、デルター及びカッパー・オピオイドレセプターアゴニストが濃度依存方法で培養で分離された知覚DRGニユーロンの活性持続の興奮及び抑制変調を生ずることを示した(シェン及びクライン、1989;クライン及びシェン、1990)。 However, recent electrophysiological studies have shown that produce specific mu, excitatory and inhibitory modulation of activity lasting sensory DRG Niyuron the delta and kappa opioid receptor agonist has been separated in culture in a concentration dependent manner ( Shen and Klein, 1989; Klein and Shen, 1990). これらのオピオイドアゴニストは、それぞれ活動持続期間(APD)のカルシウム依存成分の延長又は短縮により測定されるように低(<nM)濃度で興奮効果を、高(μM)濃度で抑制効果をそれぞれ生ずることが判った(図2、表1) 。 These opioid agonists, excitatory effect at a low (<nM) concentration as measured by lengthening or shortening of the calcium-dependent components of the respective activity duration (APD), high ([mu] M) to produce respectively an inhibitory effect at concentrations it was found (Fig. 2, Table 1). 初期の実験は、オピオイドの興奮効果がコレラトキシン感受性Gs様調整蛋白を経てアデニルシクラーゼ及び(例えばベータアドレナリンレセプターに類似する)サイクリックAMP依存電位感受性イオンコンダクタンスに正に結合するオピオイドレセプターにより伝達され(図2;シェン及びクライン,1989,1990a ;クライン及びシェン,1990,1992)、一方抑制効果は、(アルファアドルナリンレセプターに類似する)百日咳トキシン感受性Gi/Go蛋白に結合したオピオイドレセプターにより伝達される(図2、シェン及びクライン,1989;グロス等、1990)ことを示した。 Initial experiments is transmitted by opioid receptor excitatory effects of opioids (similar to example beta-adrenergic receptor) adenylyl cyclase and through the cholera toxin sensitive Gs-like adjustment protein positively coupled to cyclic AMP-dependent voltage-sensitive ionic conductances ( 2; Shen and Klein, 1989,1990A; Klein and Shen, 1990,1992) while suppressing effect is transmitted by the (similar to the alpha address Luna phosphorus receptor) opioid receptors bound to pertussis toxin-sensitive Gi / Go protein (Figure 2, Shen and Klein, 1989; gross et al., 1990) showed that. オピオイドのこれら二頂性質、即ちオピオイドレセプターの二つの明らかに異なる群により伝達される興奮及び抑制活性間を識別する能力が本発明、特に低及び非たんでき性オピオイド鎮痛剤を確認する方法に導いた。 These bimodal nature of the opioid, i.e. the present invention is the ability to distinguish between excitatory and inhibitory activity is transmitted by two distinctly different groups of opioid receptors, leading to especially how to determine the low and non-addictive opioid analgesic It was. 従って、本発明は、 抑制オピオイド反応を選択的に活性化できるが興奮オピオイド反応を活性化できない化合物を確認するインビトロバイオアッセイを提供する。 Accordingly, the present invention can selectively activating inhibitory opioid reaction provides an in vitro bioassay to confirm can not compounds activate excitatory opioid reaction. 興奮オピオイドレセプター作用の持続活性化がインビトロで慢性のオピオイド処置ニューロンのトレランスと依存の発展で重要な役割を演じるので(クライン及びシェン,1992; シェン及びクライン,1992)、そのような性質を有する、即ち、抑制反応を活性化するが興奮反応を活性化しない化合物はインビボで非たんでき性鎮痛剤として有用である。 Since excitatory opioid sustained activation of the receptor activity plays an important role in the development of dependency and tolerance of chronic opioid treatment neurons in vitro (Klein and Shen, 1992; Shen and Klein, 1992), having such properties, namely, the compound will be activated inhibition reaction does not activate excitatory reactions are useful as a non-addictive analgesic in vivo. 特に、インビトロバイオアッセイは、DRGニューロンの細胞培養系を使用し、DRGニューロンを候補化合物に暴露すること、及び標準的電気生理学的記録方法を用いてAPDに対するその効果を観察することにより候補化合物をスクリーンする。 In particular, in vitro bioassays using cell culture system DRG neurons, exposing the DRG neurons in a candidate compound, and a candidate compound by observing its effect on APD using standard electrophysiological recording method screen to. ニューロンを生育し、候補化合物により処理し、そしてAPDを記録するための方法論は、実施例1に与えられる。 Growing neurons, treated with a candidate compound, and methodologies for recording APD is given in Example 1. 本発明によりスクリーンされた、 約fM−pM範囲ないしμM範囲で抑制効果(例えばDRGニューロンのAPD を短縮する)を示すが興奮効果(例えばDRGのAPDを延長する)を示さない全てのオピオイド化合物はインビボで低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤である。 It was screened by the present invention, about fM-pM range to exhibit an inhibitory effect (eg shortening the APD of DRG neurons) (extending the APD e.g. DRG) excitatory effect μM range all opioid compounds, not shown in a low or non-addictive opioid analgesic in vivo. 一般にこれらの化合物は、濃度依存方法でAPDに影響を及ぼし、反応は特異的オピオイドレセプターにより伝達される。 Generally these compounds may affect the APD in a concentration dependent manner, the reaction is transmitted by a specific opioid receptors. 従って、本発明の方法は、低又は非オピオイド鎮痛剤を確認するための強力な器具を提供する。 Thus, the method of the present invention, provides a powerful tool for confirming the low or non-opioid analgesic. モルヒネ、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン及び合成オピオイドペプチドを含む本バイオアッセイにより試験したほとんど全てのオピオイドは、知覚DRGニューロンの活性持続に対し、用量関連二相性変調効果(即ち、 抑制及び興奮)を有する。 Morphine, enkephalin, dynorphin, almost all of the opioid was tested by the bioassay comprising endorphins and synthetic opioid peptides, to the active duration of sensory DRG neurons, have a dose-related biphasic modulation effect (i.e., inhibition and excitatory) . そのような化合物は全てたんでき性であることがよく知られている。 It is well known that such are all compounds addiction. しかしながら本発明によれば、たんでき性であるとしてこれまで信じられそして分類された化合物(WHO、Rep 1966)、エトロフィン及びヒドロエトロフィン(テバイン誘導体)(ベントレイ及びハーディ,1963、ベントレイ及びハーディ,1967)は、オピオイドレセプター伝達作用を抑制し、そのような作用を興奮しないという選択的特性を有する(表1)。 However, according to the present invention, hitherto believe and classified compound as a tan can resistant (WHO, Rep 1966), Etorofin and hydroperoxides Etro fins (thebaine derivatives) (Bentley and Hardy, 1963, Bentley and Hardy, 1967 )は、オピオイドレセプター伝達作用を抑制し、そのような作用を興奮しないという選択的特性を有する(表1)。エトロフィン及びジヒドロエトロフィンは共に、幾つかのDRGニューロンで約pMレベルから始まりそして、ほとんどのDRGニューロンでμMレベルで最高の効果に達する、A PDの用量依存(抑制)短縮を惹起する(実施例1)。さらに、APDの興奮延長は、二頂作用オピオイドにより低濃度で惹起する特徴的興奮効果と対照的にこれら2つの化合物によっては、<pM濃度で全く起きない。 DRG脊髄体外移殖組織の二頂作用オピオイド(例えばモルヒネ又はDADL E)への暴露が知覚DRGニューロンをオピオイドアゴニストの抑制効果に脱感作とし、その結果トレランスとなり(クライン等,1988)又、インビボでの禁欲、依存及び禁断症状の有意な特徴に類似する、オピオイドアゴニスト及びアンタゴニストの興奮効果に超過敏となることはよく知られている(クライン及びシェン,1992a,b;シェン及びクライン,1992)。オピオイドアゴニストによる慢性処置後の興奮オピオイドレセプターの持続活性化は正フィードバックメカニズムを誘発し、その結果、オピオイドアンタゴニスト及びアゴニストの興奮効果に対する慢性オピオイド処置ニューロンの顕著な超過敏を説明しうるGs/アデニル酸シクラーゼ/サイクリックAMP/プロテインキナーゼA/GM1グリコシルートランスフェラーゼ系の調節となる(図2 、クライン及びシェン,1992a,b;シェン及びクライン,1992)。 DRG索体外移殖組織を二頂作用デルタ/ミュ アゴニスト、DADLE(1 μM)又はモルヒネ(1μg/ml)で3週間慢性的に処置すると、エトロフィンによる慢性処置まで、1fMのような低濃度でもDRGニューロンのAPDの顕著な抑制用量依存短縮を惹起し(実施例2)、一方、二頂作用ミュ、デルタ及びカッパオピオイドアゴニストは、pMからμMにわたる濃度で高い程度のオピオイド興奮超過敏をしめす(実施例2)。さらに、インビボで麻酔薬たんでき者に細胞モデルのナロキソン誘発禁断症超過敏を与える(クライン及びシェン,1992b)、nMナロキソン[図1(V)] (クライン及びシェン,1992a,b)の急性適用により促進する慢性オピオイド処置DRGニューロンの興奮APD延長は、エトロフィンの急性適用によりブロックできるが、モルヒネ又は他の二頂作用オピオイドアゴニストによってはできない(実施例2)。組織培養研究は、知覚ニューロンの興奮オピオイドレセプター作用が、抑制オピオイドレセプターにより伝達される鎮痛効果を減ずること、及びたんできの基礎にある細胞メカニズムを促進することにより、インビボで重要な役割を演じるという強い支持を提供する。スクリーンモデルで示されるように、インビトロで低濃度で抑制オピオイドルセプター作用を選択的に活性化するが興奮オピオイドレセプター作用を活性化しないオピオイド(例えばエトロフィン、ジヒドロエトロフィン)の使用により、インビボではるかに強力な無痛覚とモルヒネ及び他のほとんどの二頂作用麻酔薬による慢性処置の間に起きるよりも依存/たんできのより少ない徴候となる。本発明は、本バイオアッセイにより確認されるように、エトロフィン(及び同様の性質を有する化合物)(例えばジヒドロエトロフィン及びオーメフェンタニル)が、ほとんどの二頂作用オピオイドが一般に興奮APD延長効果を惹起する低(pM−nM)濃度でも、ナイーブ且つ慢性オピオイド処置「たんでき」知覚DRGニューロンに対し強い用量依存抑制APD短縮効果を惹起することを示す。エトロフィン及び本発明の同様の化合物は、細胞が慢性処置後、二頂作用オピオイドの興奮効果に超過敏である場合でもDRGニューロンに対する興奮オピオイド反応よりもむしろ抑制を選択的に活性化する。エトロフィンはずっと、動物(ブレイン等,1967)及びヒト(ブレイン及びロビー,1970;ジャキンスキ等,1975)で、鎮痛剤としてモルヒネよりも1,00 0倍以上強力であることが知られて来た。本発明は、エトロフィンの高抑制能力が、一部、その効果が高親和性興奮オピオイドレセプターの付随活性化によって減少されない抑制オピオイドレセプターの選択的能力によりうることを示す。本発明の臨床実施結果は、低用量の特異的抑制オピオイドレセプターアゴニスト、ジヒドロエトロフィンが、手術後の疼痛及び末期癌患者の慢性疼痛を緩和するのに極めて有効であり、トレランス及びたんできがモルヒネ及び他の慣用二頂作用麻酔薬で観察されるものよりもはるかに少ししか明らかでないことを示す( 実施例5)。幾千人もの患者が>90%有効率で処置されて来たが有意な逆の副作用は観察されなかった。さらに本発明の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤により発揮される強力な抑制効果は、二頂作用麻酔薬、即ち本明細書において定義される置換オピオイドの興奮効果をブロック又は抑制でき、二頂作用オピオイド(例えばモルヒネ又はメサドン)の単独使用により通常観察されるトレランス及びたんできを軽減する。さらに、数百人のヘロインたんでき者が2年の期間にわたって首尾よく処置されて来た。本グループでは、禁断症状は速やかにブロックされ、これよりジヒドロエトロフィン置換は最終オピオイド禁断症状後、最小の反動(rebound)で約1週間維持した(実施例6)。同様の結果がモルヒネ依存のサル及びラットに対する試験で得られた(実施例3及び4)。ヘロイン及びモルヒネたんできを処置するのにジヒドロエトロフィンで得られた成功結果は、メサドン及び他の二頂作用又は混合アゴニスト−アンタゴニストオピオイドによる比較臨床研究で得られた不確かな結果と明らかに対照的である。従って、本発明の他の局面は、オピオイド又はその同族体をオピオイドたんできの禁断症状を緩和するのに有効な量及び十分な時間投与すること、及び該オピオイド又はその同族体の投与を徐々に減少することによるオピオイドたんできの処置方法を提供する。本発明の他の局面は、DHE、エトロフィン及びこれらの他の化合物の同族体の製造のための改良合成方法を提供する。さらに、前記化合物の塩、特に製薬上許容されうる塩の製造方法をも提供する。エトロフィン[図1(III)]及び関連同族体を製造するための反応式を図1 3に示す。描かれるように、テバイン(1)を過剰のメチルビニルケトンと還流下、約1時間反応させる。次いで残留するケトンを好ましくは加圧下、全て留去する。粘稠な油を温メタノールに溶解し、冷却して結晶化させて結晶を回収する。便宜的には、結晶は氷冷メタノールで数回洗浄し、そして乾燥して7”−アセチル−6,14−エンド−エテノーテトラヒドロテバイン(2)を得る。次いで本化合物(2)は、式RMgXのグリニヤール試薬と反応させて、図13の化合物(3)により示される通りのテバインの7”位にグリニヤール試薬のR基を伴う第三アルコールを形成させる。グリニヤール試薬のR基は、低級アルキルであり、Xはハロゲンである。従って、エトロフィンの同族体は、R基を変えることにより製造される。本明細書で用いられてアルキルは1ないし6炭素原子を含むアルキル基をいう。これらの基は直鎖状、分枝状又は環状鎖であり得、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル(アミル)、イソペンチル(i−アミル)、ネオペンチル(n−アミル)、ヘキシル、シクロペンチル、シクメヘキシル等のような基を含みうる。 Rがプロピルの場合、 最終生成物(4)はエトロフィンである。エトロフィン及びその同族体にとって好ましいR基は、n−プロピル、n−ブチル、n−アミル、i−アミル又はシクロヘキシルである。かくして、化合物(3)は(2)の無水溶液を所望のグリニヤール試薬と、第三アルコールの形成のための時間及び条件下に反応させることにより製造される。例えば(2)はベンゼンに溶解して、グリニヤール試薬と数時間、又は必要とされるように反応が完了するまで還流させることができる。完了すると、無水溶液を混合しない水性溶液(例えば飽和塩化アンモニウム)に加えることができ、 生成物をこの水性溶液に抽出し、次いで有機層と水性層を分離する。水性層を回収し、エーテル又は他の適当な溶媒で数回抽出して化合物(3)を含有する中性溶液を得る。化合物(3)は再結晶によりさらに精製できる。強塩基性条件下での化合物(3)の反応により7”−〔1−ヒドロキシ−1− メチルR〕−6,14−エンド−エテノ−テトラヒドロオリパビン化合物(4) を得る。このような化合物(4)は抽出、濾過、再結晶などにより回収できる。 Rがn−プロピルの場合、(4)はエトロフィンである。 エトロフィン又はその同族体(4)の種々の塩はいずれも、遊離塩基と所望の遊離酸とを反応させること、及び得られる塩を結晶化、濾過などにより回収することによって製造できる。好ましい実施態様では、(4)をアルコール性のエーテル溶液に溶解し、所望の酸を含有するエーテル溶液を、反応混合物が約2のp Hに達するまでこれに添加する。付加的エーテルを結晶性固体(5)が形成するまでこれに加える。固体を収集し、エーテ で洗浄し、そして乾燥する。所望により固体は再結晶してもよい。(4)の塩を製造するのに用いることができる種々の酸の例を実施例9に提示する。 DHE、その同族体及び塩の製造のための反応式を図14に示す。エトロフィンと同様、出発物質がテバインであり、メチルビニルケトンとの最初の反応はテバインの6,14−エンド−エテノ誘導体(2)を形成するのと一致する。しかしながら(2)はまず、接触水素化と回収に付してテバインの6,14−エンド−エテノ誘導体(3)を得、次いでグリニヤール試薬と反応させて(4)を生成させる。残っている合成段階をエトロフィンの合成について上記したように進める。即ち、DHE及び関連化合物について、(2)を水素化して(3)を生成する;(3)をグリニヤール試 と反応させて(4)を生成する;そして(4)を強塩基と反応させて(5)、遊離塩基DHE又は関連同族体を生成する。最後に(5)を上記したような酸と反応させて(6)を生成する。 DHE及び関連化合物について、グリニヤール試薬のR基は明細書中、先に定義した通りの低級アルキルである。Rがn−プロピルの場合、図14のの(5) はDHEである。DHE及びその同族体についての好ましいR基は、それそれn −プロピル及びi−アミルである。 本発明の他の局面は、ジヒドロエトロフィン及びその同族体、エトロフィン及びその同族体、オーメフェンタニル並びに全ての前記化合物の製薬上許容されうる塩を含む本発明のオピオイド化合物の試薬組成物に向けられる。 投与に適した投与量形(組成物)は、単位当り約 0μgから約1000μgの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物では、活性成分は、通常、組成物の全重量を基にして約0.5−95重量%の量で存在するであろう。活性成分は、固体投与量形、例えばカプセル、錠剤、及び粉末で舌下に投与するか、又は無菌の液体投与量形で非経口的に投与できる。ゼラチンカプセルは、活性成分と粉末担体、例えばラクトース、シュークロース、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が圧縮錠を造るのに用いることができる。錠剤及びカプセルは共に、持効性生成物として製造し、数時間にわたって薬物の連続的放出を与えることができる。圧縮錠は、糖衣又はフィルム被覆して不快な風味をマスクし、又、大気から錠剤を保護することができる。一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース(グルコース)及び関連糖溶液並びにグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールが非経口溶液の適切な担体である。経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要ならば緩衝性物質を含む。抗酸化剤、例えば重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸は、単独又は組合せて、適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにEDTAナトリウムも用いられる。さらに非経口溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロリド、メチル−又はプロピル−パラベン及びクロロブタノールを含むことができる。適切な製薬上の担体は、本分野での標準的引用テキスト、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ A. Orolに記載される。本発明のさらに他の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤又はその製薬上許容されうる塩を、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンと共に混合物で含む医薬組成物を提供する。低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤は本明細書で与えられた量の、本明細書で与えられた化合物、例えばエトロフィン、DH E、オーメフェンタニルなどである。主題の組成物は、固体形の例えば解毒又は激痛緩和以外に用いられる経口で又は舌下で投与される低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤の家庭で手持ちの(ta ke−home)製剤の流用又は乱用を避けるのに有用である。ナロキソンは低経口又は舌下生体内利用性を有するので、ナロキソンの量は、経口で舌下で取られた場合は効果がないが製剤を水に溶解し、注射した場合には、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤、例えばDHEの効果を拮抗する製剤に導入できる。本発明のさらに次の局面は、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤或はその製薬上許容されうる塩を、「返還オピオイド」との混合物で含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は慢性又は急性疼痛並びにオピオイドたんできを処置するのに有効である。各使用に適当な投与量は、当業者により容易に決定できる。低又は非たんできオピオイド鎮痛剤は、本明細書で与えられた化合物、例えばエトロフィン、DHE、オーメフェンタニルなどを本明細書で与えられた量、含有する。これらの医薬組成物は上記のような処方で提供される。 「返還オピオイド」は、オピオイドレセプターに抑制及び興奮効果を有する二頂作用オピオイドである。返還オピオイドは、オピオイドたんできの禁断症状を(部分的に又は完全に)緩和又は抑制するのに有効な量、或は疼痛を軽減するのに有効な量で組成物中に処方される。これらの組成物中の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤の量は、返還オピオイドと共に用いる場合、禁断症状の緩和又は抑制を与えるのに又は疼痛を軽減するのに必要な量と同様である。当業者は鎮痛剤及び返還オピオイドの適切な割合及び投与量を容易に決定できる。例えば、投与のための適切な投与量形は、約10ないし約1,000μgの鎮痛剤を含んでもよい。鎮痛剤がDHEの場合、舌下投与量の好ましい処方は、錠剤当り約20μgないし約40μgのDHE、又は対応する当量のその塩を含む。注射可能な投与量形の好ましい処方は、約20μgないし約100μgのDHE又は対応する当量のその塩を含む。同様に、返還オピオイドの投与のための適切な投与量形は、患者に1日当り約5mgないし約100mgを与える量を含むことができる。好ましい返還オピオイドは、モルヒネ、メサドン、フェンタニル及びブプレモルヒネを含む。好ましい実施態様では、これらの医薬組成物は、DHE又はその製薬上許容されうる塩、例えばDHE塩酸塩及びメサドン又はモルヒネのいずれかを含む。メサドンは薬物たんできを処置をするのに好ましく、一方、モルヒネは疼痛を処置するのに好ましい。実施例は、本発明を示すのに役立つのであって、本発明の範囲を限定するために用いられるべきでない。 引用文献ベントレー,K. 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薬物試験:薬物は、手で操作する押引シリンジ系を使用して、2−3ml/分の速度で浴還流して適用した。試験剤の還流は、活動ポテンシャルおよびニューロンの残ったポテンシャルが対照BSSにおいて>4分の予備試験期間中に安定状態に到達した後に開始した。 APD内のオピオイド−伝達変化は、APD変化が、同様の細胞に対して対照値の>10%であり、試験期間中(約5分)ずっと維持されれば、有意と見なした。 APDは、APDのピークと再分極相の屈曲点の間の時間として測定した。 オピオイド反応: DRGニューロンのオピオイド反応は、DRGペリカーヤ中のAPDのオピオイド誘発変化の測定により分析した。 DRG−索外移植組織中のDRGニューロンは、エトロフィンまたはジヒドロエトロフィンのfMからμM の濃度の急性適用に対する感受性を試験した。細胞(n=12)は、1fMエトロフィンでAPD短縮または延長を示さなかった。しかしながら、ナロキソン−可逆性APD短縮がpMおよびnM濃度のエトロフィン適用後に25%の細胞(n=8 )で、μM濃度のエトロフィン適用後に100%(n=7)の細胞で観察された(図3および4)。種々の濃度のエトロフィンで試験したDRGニューロン(n =13)は全てAPD延長を示さなかった。これらの結果は、他のミュー、デルタまたはカッパーオピオイド(例えばモルヒネ、メサドン、DAGO、DPDPE、DADLE、ジノルフィン(アミノ酸1−13)または(アミノ酸1−17)およびU−50、488H)と明らかに対照的であり、そのいずれも、多くのDRGニューロンに対する低濃度(<nM) 興奮性APD−延長効果と高濃度( - μM)抑制性APD短縮効果の二頂作用を示す(図4 ;表1)。図4について、データはエトロフィン試験の11ニューロンから得られ、その半分は全ての4つの濃度のエトロフィンで試験した(fMからμMまで) 。エトロフィンの様に、DRGニューロン(n=15)に対するジヒドロエトロフィンによる電気物理的試験(fM−μM範囲にわたる)は、濃度依存性阻害的A PD短縮効果を、fM−pMの閾値で示し、明白な興奮性APD延長効果は示さなかった(図4)。 実施例2 二頂作用オピオイドアゴニストの興奮性効果およびナロキソンに超過敏となった慢性オピオイド処理した、耽溺知覚ニューロンに対するエトロフィンの抑制促進効果薬物試験:実施例1に記載のように>3週間成育させたマウスDRG−索体外移植組織を、二頂作用(興奮/抑制)デルタ/ミューオピオイドアゴニスト、D ADLE(3μM)またはモルヒネ(1μM)に1週間またはそれ以上慢性的にさらした。 Chronically opioid treatment became hypersensitivity to excitatory effect and naloxone in Example 2 bimodal effect opioid agonist, addiction sensory neuronal inhibition promotion effect drug testing of Etorofin for:> grown for 3 weeks as described in Example 1 the mice DRG- cord explants, bimodal effect (excitation / inhibition) delta / mu opioid agonist, chronically exposed 1 week or more in D ADLE (3μM) or morphine (1 [mu] M). 電気物理的記録を、実施例1のように行った。 The electrophysical recording was carried out as in Example 1. 結果:このような慢性的暴露の後、DRGニューロンはオピオイドの興奮効果に超過敏である(クライン&シェン1992a;クライン&シェン、1992) 。 Result: After such chronic exposure, DRG neurons is hypersensitivity to excitatory effects of opioids (Klein & Shen 1992a; Klein & Shen, 1992). 一方、pM−nM Dyn(アミノ酸1−13)は、ナイーブなDRGニューロンの延長を一般的に必要とし(図4)、fM濃度およびそれ以下は、慢性オピオイド処理の後のAPDの延長に有効である(図5、線1−4)。 On the other hand, pM-nM Dyn (amino acid 1-13) was generally required the extension of naive DRG neurons (Fig. 4), fM concentrations and below are effective for extension of APD after chronic opioid treatment there (FIG. 5, lines 1-4). 対照的に、慢性DA DLE−処置ニューロンへのエトロフィンの急性適用は、低濃度の二頂作用オピオイドに対して超過敏興奮反応を示す同じDRGニューロンのAPDを有効に短縮する(図5、線6−9)。 In contrast, acute application of Etorofin to chronic DA DLE- treatment neurons, effectively shortening the APD of the same DRG neurons showing hypersensitivity excitatory responses to low concentrations of bimodal effect opioid (5, line 6 -9). 更に、DRGニューロンにおけるエトロフィンの阻害的APD短縮効果は、有意に促進されるようである。 Furthermore, inhibitory APD shortening effect of Etorofin in DRG neurons appears to be significantly enhanced. pMエトロフィンがナイーブな外移植中で試験したDRGニューロンの25%のAPDの短縮に有効であるが(図3および4)、この低オピオイド濃度は1μMDLEの存在下で試験した全ての慢性DADLE−処置DRGニューロンで有効であった(n=4;図5、 線5および6)。 pM Etorofin it is effective in reducing the 25% of the APD of DRG neurons tested in a naive explantation (FIGS. 3 and 4), the low-opioid concentration all chronic DADLE- treatment was tested in the presence of 1μMDLE It was effective in DRG neurons (n ​​= 4; FIG. 5, lines 5 and 6). この同様の低濃度(pM)のエトロフィンは、1μg/mlモルヒネの存在下、慢性モルヒネ−処理(1μg/ml)DRGニューロンの71%に有効であった(n=7)。 Etorofin the same low concentration (pM) in the presence of 1 [mu] g / ml morphine, chronic morphine - was effective in 71% of treated (1μg / ml) DRG neurons (n ​​= 7). 慢性DADLE−処理DRGニューロンの用量依存試験は、実際、APDの大きさが、急性エトロフィン濃度が連続的に1fMから1μM に増加した場合、徐々に短縮されることを示す(図5、線6−9)。 Chronic DADLE- dose testing process DRG neurons, in fact, the size of the APD is, if acute Etorofin concentration increased continuously from 1fM to 1 [mu] M, indicating that it is gradually reduced (FIG. 5, line 6 9). オピオイドアゴニスト、ナロキソン(nM−μM)はナイーブなDRGニューロンのAPDを変えない(クライン&シェン 1992a、b)。 Opioid agonists, naloxone (nM-μM) does not change the APD of naive DRG neurons (Klein & Shen 1992a, b). 対照的に、慢性の、 DADLEのようなオピオイドの処置の後、低濃度のナロキロンの急性投与は知覚ニューロンのAPDを延長する(クラインら、1992b;シェン&クライン、1992)。 In contrast, chronic, after treatment of opioids such as DADLE, acute administration of low concentrations of Narokiron prolongs the APD of sensory neurons (Klein et al., 1992b; Shen & Klein, 1992). 慢性オピオイド処置DRGニューロンにおけるナロキソン誘発興奮APD−延長効果は図6、線1および2に示す。 Naloxone-induced excitatory APD- prolonging effect in chronic opioid treatment DRG neurons are shown in FIG. 6, lines 1 and 2. 低濃度のエトロフィン(pM− nM)の急性投与は、DRGニューロンのナロキソン誘発APD延長を有効にブロックするが(n=3;図6、線3および4)、二頂作用オピオイドは有効でない。 The acute administration of low concentrations of Etorofin (pm- nM), but effectively blocks the naloxone-induced APD prolongation of DRG neurons (n ​​= 3; FIG. 6, lines 3 and 4), bimodal effect opioid is not effective. エトロフィンおよびジヒドロエトロフィンは、ナイーブな知覚ニューロンを、 極端に低濃度(pM)で投与した場合でさえ有効な阻害効果を惹起し、これらの細胞のオピオイド受容体を同時に興奮的に活性化する徴候を示さないので、これらのインビトロ電気物理的分析は、エトロフィンおよびジヒドロエトロフィンのインビボでの無痛覚を得るのに必要な相対的に低い濃度(モルヒネより<1,00 0倍低い)での投与は、慢性疼痛の処置のための継続投与の後でさえ、耽溺性でないことを予期する。 Etorofin and dihydro Etro fins signs naive sensory neurons, extremely elicit an effective inhibitory effect even when administered at low concentrations (pM), excited activate opioid receptors of these cells at the same time does not show, these in vitro electrophysical analysis, administration in Etorofin and required relatively low concentrations to achieve analgesia in vivo dihydro Etro fins (<1,00 0 times lower than morphine) anticipates that even after continuous administration for the treatment of chronic pain, non-addictive. 実施例3 モルヒネ依存ラットにおけるDHEによる禁断症状の抑制モルヒネ依存ラットモデル:両方の性、120−150g体重のウィスターラットに、皮下的(sc)に1日2回(午前8:00、午後4:00)に、20mg /kg/日の量から開始して、5日の連続した日で20mg/kg/日づつ、最終用量100mg/kg/日になるように増加しながら投与した。 Example 3 Morphine-dependent rats DHE by withdrawal suppression morphine-dependent rat model of: both sexes, in Wistar rats 120-150g body weight, twice a day subcutaneously (sc) (8:00, 4:00: 00), starting from the amount of 20 mg / kg / day were administered with increased such that 20 mg / kg / day increments, to final dose 100 mg / kg / day in consecutive days of 5 days. 禁断症状の採点のためのナロキソン(NLX)促進:最終用量のモルヒネ(または他の試験薬)を投与した3−4時間後に、モルヒネ依存ラットの禁断症状は、ナロキソン(4mg/kg)の腹腔内(i.p.)注射により促進された。 Naloxone for withdrawal scoring (NLX) Promotion final dose morphine (or other test agents) 3-4 hours after administration of the of withdrawal of morphine-dependent rats, intraperitoneal naloxone (4 mg / kg) (i.p.) was promoted by injection. ナロキソン誘発禁断症状は、その後1時間追跡し、ワイら、1973の方法に従って採点した。 Naloxone-precipitated withdrawal tracks then 1 hour, Waira, was scored according to the method of 1973. 動物群:モルヒネ耽溺5日後、動物を表2に従って7群に分けた。 Animal groups: after morphine addiction 5 days, the animals were divided into 7 groups according to Table 2. 各々の群は5−6匹のラットを含む。 Each group comprises a 5-6 rats. 1、2および3群は20mg/kgモルヒネ(無痛覚のED 50の4倍)、9mg/kg メサドン(無痛覚のED 50の9倍)または6μg/kgDHE(無痛覚のED 50の12倍)を、それぞれip注射により投与した。 1, 2 and 3 groups 20 mg / kg morphine (4 times the ED 50 for analgesia), 9 mg / kg methadone (9 times the ED 50 for analgesia) or 6μg / kgDHE (12 times the ED 50 for analgesia) It was administered by the respective ip injection. これらのオピオイドアゴニストは、ナロキソン促進が開始される15−30分前に注射した。 These opioid agonists were injected 15-30 minutes before the naloxone promote begins. ナロキソン禁断症状試験が完了した後、1、2および3群は、更に4日間モルヒネ100mg/kg( sc)投与を継続した。 After naloxone withdrawal test is completed, the 1, 2 and 3 groups was continued for a further 4 days morphine 100mg / kg (sc) administration. 第2のナロキソン促進試験を4日目に行ったが、ナロキソンの前に食塩水のみを投与(ip)した。 Was second naloxone accelerated test on the fourth day, but were administered (ip) only saline prior to naloxone. 最初のナロキソン促進試験は、4、5および6群で、ナロキソン試験の15− 30分前のオピオイドアゴニスト投与以外、1−3群と同様の方法で行った。 First of naloxone accelerated testing at 4, 5 and 6 groups, except opioid agonist administration 15 30 minutes prior to naloxone tests were carried out at 1-3 groups the same way. 第2のナロキソン試験において、4、5および6群は、それぞれモルヒネ100mg /kg(sc)を1日2回、DHE3μg/kg1日4回、またメサドン6mg/kgを1日4回、モルヒネ100mg/kgの変わりに4日間投与された。 In the second naloxone test, the 4, 5 and 6 groups, each morphine 100mg / kg of (sc) 2 times a day, DHE3myug / kg bid 4 times, also four times a day methadone 6 mg / kg, morphine 100mg / kg was administered of changes to four days. 第2のナロキソン試験は、上記のように4日目に行った。 Second naloxone test was performed on day 4 as described above. 最初のナロキソン促進試験の後、7群の動物に食塩水(sc)を対照として、 第2のナロキソン試験の4日前に投与した。 After the first naloxone accelerated test, as a control saline (sc) into 7 groups of animals were administered 4 days prior to the second naloxone test. 動物の体重は、全期間中追跡した。 Body weights of the animals were followed during the entire period. 結果:ナロキソンの腹腔内注射から2分後、モルヒネ依存ラットは、15分内にピーク反応を示すナロキソン誘発禁断症状を示し始めた。 Result: After 2 minutes intraperitoneal injection of naloxone, morphine-dependent rats began to show naloxone-precipitated withdrawal symptoms showing a peak response in 15 minutes. 1時間後、動物の体重は非常に減少した。 After 1 hour, the animal's body weight was significantly reduced. ナロキソン投与前のモルヒネ(20mg/kg)、DHE(6 μg/kg)またはメサドン(9mg/kg)の腹腔内注射は、ラットのナロキソン誘発禁断症状を抑制した。 Morphine before naloxone (20 mg / kg), intraperitoneal injection of DHE (6 μg / kg) or methadone (9 mg / kg) inhibited the naloxone-precipitated withdrawal in rats. これらの3つのオピオイド物質間で抑制の効果の有意な差は検出されなかった。 Significant difference in the effect of suppressing between these three opioid material was detected. モルヒネ、DHEおよびメサドンについて、体重減少の防止はそれそれ43.5%、49.8%および48.15%であり、他の禁断症状の抑制は、それぞれ45.5%、63.7%および49.4%と採点された。 Morphine, for DHE and methadone, preventing it it 43.5% weight loss, and 49.8% and 48.15%, the inhibition of other withdrawal symptoms, 45.5 percent, respectively, 63.7% and It was scored 49.4%. ナロキソン促進の後、依存ラットの体重は、減少し続けた。 After naloxone promotion, body weight of dependent rats, continued to decline. 体重の損失は、ナロキソン促進24時間後に最大に到達した。 Loss of body weight was reached maximum after naloxone promotion 24 hours. 段階的な体重の回復は、90時間で達成された。 Recovery of the step-by-step body weight, was achieved in 90 hours. モルヒネ、DHEまたはメサドンの皮下注射は、最初のナロキソン促進試験の数日後に行った。 Morphine, subcutaneous injection of DHE or methadone was performed after a few days of the first naloxone accelerated test. モルヒネ依存ラットの体重減少は、オピオイドアゴニストで試験した3群全てで減少することが分かった。 Weight loss of morphine-dependent rats, was found to decrease in all three groups tested in opioid agonist. モルヒネの皮下投与(ナロキソン促進1時間後)は、体重減少を3時間で回復させ、あるラットでは時々体重増加もあった。 Subcutaneous administration of morphine (naloxone promoting 1 hour after) is to restore the weight loss at 3 hours, was also occasionally weight gain in some rats. 完全な体重減少の回復は、48時間後に見られた。 Recovery of a complete weight loss was seen after 48 hours. DHEまたはメサドンの皮下注射の体重減少に対する効果はモルヒネほど劇的ではなかった。 Effect on weight loss subcutaneous injection of DHE or methadone were not as dramatic as morphine. しかしながら、両方のオピオイドは、更なる体重減少を防止した。 However, both opioids was prevented further weight loss. 未処置対照群(食塩水注射)と比較した場合、DHEまたはメサドンの体重減少に対する作用は非常に著しかった(図7)。 When compared to the untreated control group (saline injection), effect on weight loss DHE or methadone it was very pronounced (Fig. 7). 最初のナロキソン促進試験の後、数匹の動物はモルヒネ(sc)の継続を続けた。 After the first of naloxone accelerated test, the number animals continued the continuation of morphine (sc). 4日後、2のナロキソン試験を行った。 After four days, it was carried out for 2 of naloxone test. 第2のナロキソン試験は、最初の試験と比較して更に深刻な禁断症状をもたらした。 Second naloxone test resulted in more severe withdrawal symptoms as compared to the initial test. 比較して、モルヒネの代わりにDHE(sc、4日)処理した動物において、第2のナロキソン試験は、体重の僅かな損失以外、全ての禁断症状を促進することに失敗した。 In comparison, in place of DHE (sc, 4 days) treated animals of morphine, the second naloxone test, except slight loss of body weight, failed to promote any withdrawal symptoms. メサドンを維持した(sc)動物において、第2のナロキソン注射はモルヒネ群と比較してひどくなく禁断症状を促進をしたが、DHE群と比較した場合、よりひどかった(図8 および9)。 Was maintained methadone in (sc) animal, the second naloxone injections was to promote the withdrawal symptoms without severely compared with morphine group, when compared to the DHE group, was more severe (Fig. 8 and 9). 実施例4 モルヒネ依存サルのDHE処理の抗耽溺効果モルヒネ依存サルモデル: 7匹の雄アカゲザル(マカカ・ムラッタ、3.4− 5kg)に、モルヒネ(sc)を1日2回(午前8:00、午後4:00)、10 mg/kg/日で開始し、24日目に50mg/kg/日に到達するまで、3日毎に5mg /kg/日づつ増加させ、注射した。 Example 4 morphine-dependent monkeys of DHE treatment of anti-addictive effects morphine-dependent monkey model: 7 male rhesus monkeys (Macaca mulatta, 3.4- 5kg) to, morphine (sc) 1 twice a day (8:00 am , 4:00 pm), starting with 10 mg / kg / day, until it reaches the 50mg / kg / day to 24 days, increased by one 5mg / kg / day every 3 days, were injected. この用量は、薬物試験を行う前に10日間続けた。 This dose was continued for 10 days prior to performing drug testing. 1段階薬物試験:サルを無作為に2群に分けた。 1-step drug testing: were divided into two groups monkeys randomly. モルヒネの禁断24時間後、 A群(4匹の動物)にDHE3μg/kg(sc)を3時間毎に投与した。 After abstinence 24 hours of morphine was administered to group A (4 animals) DHE3μg / kg of (sc) every 3 hours. DHE 投与間の間隔を、3日目にDHEを1日2回のみ投与するように増加させ、次いで観察の2日目に停止した。 The spacing between the DHE administration increases the DHE day 3 to be administered only twice a day, then it stopped on the second day of observation. B群(3匹の動物)は、本群がDHEの代わりに食塩水を投与される以外、A群と同様に処理した。 Group B (3 animals), except that the group is administered saline instead of DHE, was treated as Group A. これらの試験の完了の後、全ての動物を、モルヒネ50mg/kg/日(sc)1日2回投与することにより連続1 2日間モルヒネで処理した。 After completion of these tests, all animals were treated with morphine 50 mg / kg / day (sc) Continuous 1 2 days morphine by administering twice daily. 本試験は、A群が対照食塩水を投与され、B群がD HE処理を受ける以外繰り返した。 The study, A group is treated with the control saline, B group was repeated except that receives the D HE process. 動物の禁断症状をデニュー&シーバーズ(1 964)に従って、実験期間中観察し、採点した。 In accordance with the animal of withdrawal symptoms Denyu & Shibazu (1 964), observed during the experimental period, it was scored. モルヒネの禁断16時間後、モルヒネ依存サルで禁断症状が現れ始めた。 After abstinence for 16 hours of morphine, withdrawal symptoms began to appear in the morphine-dependent monkeys. 症状は最初穏やかで、あくび、唾液分泌、興奮および恐れを含んだ。 Symptoms are the first calm, including yawning, salivation, excitement and fear. これらの徴候は時間が経つに連れてひどくなった。 These symptoms became badly brought in over time. モルヒネの禁断20−60時間内に、動物の禁断症状は、嘔吐、震え、鎖上での歯軋り、閉眼、横向きに寝ることおよび呼吸困難を含んだ。 In the morphine abstinence 20-60 hours, the animal of withdrawal symptoms, vomiting, tremors, including bruxism on the chain, closed eyes, a sideways to sleep it and dyspnea. これらの全ての症状は、極端な興奮の指標である。 All of these symptoms are indicative of extreme excitement. 60時間後、 これらの症状は段階的に減少した。 After 60 hours, these symptoms decreased stepwise. モルヒネ禁断120時間後、幾つかの緩和な禁断症状はまだ検出された(図10)。 After morphine withdrawal 120 hours, some mild withdrawal symptoms was still detected (Figure 10). 1週間後、全ての禁断症状は消滅した。 After one week, all of the withdrawal symptoms disappeared. 明らかに対照的に、これらの全ての禁断症状は、DHE(3μg/kg sc)によりその投与1分後に完全に抑制された。 In sharp contrast, all withdrawal thereof, the was completely suppressed administered after 1 minute by DHE (3μg / kg sc). 2時間半から3時間後、禁断症状が再発し、これは別のDHE投与により再び抑制された(図11)。 After two and a half hours from three hours, withdrawal symptoms recur, which was again suppressed by administration another DHE (Figure 11). このDHEのモルヒネ禁断症状に対する抑制効果は、それぞれのサルで観察された。 Inhibitory effect on morphine withdrawal of DHE was observed in each monkey. DHEは、 2.5−3時間間隔の繰り返し注射により、3−4日間、禁断症状の抑制を有効に継続した。 DHE is by repeated injection of 2.5-3 hour intervals, between 3-4 days, and effectively continue inhibition of withdrawal symptoms. モルヒネ禁断80時間後のDHE注射の中止は、禁断症状を誘発せず、 動物は、この置換処理の間にDHEに依存になっていないことを示した。 Discontinuation of DHE injection after morphine withdrawal 80 hours, without inducing withdrawal, the animals showed that not in dependence on DHE during this replacement process. 2段階薬物試験: 1段階実験の後、全ての7匹のサルに、モルヒネ(sc)を50mg/kg/日の用量で7日間投与した。 2-stage drug testing: after 1-stage experiment, all seven monkeys, morphine (sc) was administered for 7 days at a dose of 50 mg / kg / day. モルヒネ耽溺サルを、次いで、無作為3群に分けた。 Morphine addiction monkeys, then were randomly divided into three groups. 1群は、モルヒネ25mg/kgのsc注射を1日2回、9日続けた。 1 group, 2 times a day sc injections of morphine 25 mg / kg, was continued 9 days. 2群は、DHE3μg/kg(無痛覚量と同じ)の1日4回4日間、DHE1. 2 group, DHE3μg / kg 1 day 4 times 4 days (and analgesia amount same), DHE1. 5μg/kg1日3回2日間、次いで1日2回3日間のs. 5μg / kg bid three times for two days, then twice daily for three days s. c. c. 注射により、DH Eに代えた。 By injection, it was replaced with DH E. 3群は、メサドン6mg/kg(無痛覚量と同じ)の1日3回4日間、 3mg/kg1日3回2日間、次いで1日2回3日間のsc注射により、メサドンに代えた。 3 groups, methadone 6 mg / kg per day three times four days (and analgesia amount same), 3 mg / kg bid 3 times 2 days, followed by sc injection twice daily for 3 days, it was replaced with methadone. オピオイドの最後の注射16時間後に、各々動物をナロキソン(1mg/kg sc)で促進し、1日のナロキソン禁断症状のひどさを評価した。 After the last injection 16 hours of opioids, each animal was promoted naloxone (1mg / kg sc), were evaluated severity of naloxone withdrawal day. 7日後、これらのサルにおいて、1日、別のナロキソン促進試験を行った。 After 7 days, in these monkeys, 1, went to another naloxone accelerated test. 全試験の完了後、3 匹のサルを無作為にモルヒネ耽溺用に選択した(25mg/kg、sc、1日2回7 日間)。 After completion of all testing, it was selected for random morphine addiction the three monkeys (25 mg / kg, sc, between twice daily 7 days). ナロキソン促進試験は、この3匹のサルで2回行い、最初の試験はモルヒネの最後の注射後に行い、第2の試験はその7日後に行った。 Naloxone accelerated test was carried out twice in this three monkeys, the first test performed after the last injection of morphine, the second test was carried out after the 7 days. DHEおよびメサドンの活性期間は比較的短いので、幾つかの緩和な禁断症状が最初の3日間、6時間間隔の注射の間に現れた。 Since the active period of DHE and methadone is relatively short, the first three days several mild withdrawal symptoms appeared during the injection of 6 hour intervals. この3日後、禁断症状は弱くなって行き、徐々に消えた。 After this 3 days, withdrawal symptoms went weak, disappeared gradually. ナロキソン促進試験は、DHEまたはメサドンによる置換処理の9日後に行った。 Naloxone accelerated test was performed after 9 days of replacement treatment with DHE or methadone. モルヒネを維持しているサルに関し、ナロキソン注射は一連の禁断症状を1 5秒後に促進した。 It relates monkeys have maintained morphine, naloxone injection promoted a series of withdrawal symptoms after 1 5 seconds. これらの症状はキーキー鳴くこと、せき、ころがること、震え、嘔吐、興奮、鎖上の歯軋り、呼吸困難および最後には地上に寝ころぶことを含んだ。 These symptoms squealing without, coughing, rolling it, trembling, vomiting, excitement, teeth grinding on the chain, to breathing difficulties and last, including that lie down on the ground. 動物は7日後までに回復した。 The animals were recovered until after 7 days. メサドンで置換したサルは、あくび、腹部に手を置くこと、四肢の震え、鎖上での頻繁な歯軋りおよび興奮を含む緩和な禁断症状を示した。 Monkeys substituted with methadone, yawning, placing a hand on the abdomen showed mild withdrawal symptoms, including tremor of the extremities, frequent teeth grinding and excitement on the chain. しかしながら、DHEで置換したこれらの動物は、ナロキソン促進前および後で行動に変化を示さなかった。 However, these animals substituted with DHE showed no change in naloxone promote before and after behavior. 表3は、異なる3群のサルのナロキソン禁断症状の得点を示す。 Table 3 shows the scores for naloxone withdrawal of three different groups monkeys. 一度モルヒネが完全に体から排出されれば(禁断7日後)、ナロキソンは禁断症状をもはや促進しなかった。 Once morphine completely discharged from the body (after abstinence 7 days), naloxone did not longer promote withdrawal symptoms. ナロキソン促進試験は、これらの動物がモルヒネ依存か、代替オピオイドに依存となったか否かの評価のために使用した。 Naloxone accelerated test, these animals morphine dependent or were used for the assessment of whether a resort to an alternative opioid. 図12は、強制禁断と比較して、DHEまたはメサドン置換後のサルにおける禁断症状の得点の変化を示す。 Figure 12 compares the forced abstinence, shows the change in withdrawal scores in DHE or methadone monkeys after replacement. 強制禁断群において(上の線)、禁断症状は最初の数日間で最大に達するが、突然のモルヒネ禁断から7日後にはゼロに戻った。 In the forced withdrawal group (upper line), but withdrawal symptoms reaches a maximum in the first few days, after 7 days from the sudden morphine withdrawal returned to zero. 9日目には、ナロキソンはもはや禁断症状を促進しなかった。 The day 9, naloxone is no longer did not promote the withdrawal symptoms. メサドン置換群( 真ん中の線)において、最初の数日間の禁断症状は部分的に抑制された。 Methadone substitution groups in (middle line), withdrawal of the first few days was partially inhibited. 9日目に、ナロキソンは禁断症状を促進し、動物が既にメサドン依存に移行したことを示唆する。 On day 9, naloxone is to promote the withdrawal symptoms, suggesting that the animal has already shifted to methadone dependency. DHE置換群(下の線)において、僅かな禁断症状のみが観察された。 DHE substitution groups in (bottom line), only a small withdrawal symptoms was observed. 9日目のナロキソン促進試験は、いかなる禁断症状をも誘発しなかった。 Naloxone promotion test of the 9 day, did not induce any withdrawal symptoms. これらの結果は、DHEが、オピオイド禁断問題の処置のための理想的な低−または非耽溺代替薬であることを示唆する。 These results, DHE is ideal low for the treatment of opioid withdrawal problems - suggest that a or a non-addictive alternative medicine. 実施例5 急性および慢性疼痛患者においてDHAは有効な低または無耽溺性無痛覚症を誘発する 第1相臨床試験の結果は、20名のボランティア全員が舌下経路で、60μg の単一用量でDHE投与後に愉快な感じを持たなかった。 Example 5 In acute and chronic pain patients DHA is the first Phase I clinical trial to elicit an effective low or no addiction analgesia results, all volunteers in 20 people in the sublingual route, a single dose of 60μg I did not have a funny feeling after DHE administration. 高投用量(例えば1日当たり>1mg)では、めまい、吐き気、嘔吐および昏睡が見られた。 In the high-throw doses (e.g. 1 day> 1 mg), dizziness, nausea, vomiting and coma were observed. 第2相臨床試験の結果は、DHEが手術後の疼痛および癌の末期の疼痛を有効に緩和することができることを証明した。 Results of the Phase II clinical trials have demonstrated that it is possible DHE is effectively relieve pain of pain and cancer late after surgery. 完全な医学的記録を有する730例の有効率は97 . The effective rate of 730 cases with complete medical records 97. 6%であった。 It was 6%. これらの中で、手術、産科および婦人科学の領域の患者における急性疼痛の有効率は殆ど100%に近付いた。 Among these, surgery, the effective rate of acute pain in patients in the region of Obstetrics and Gynecology close to almost 100%. 慢性のひどい疼痛および癌末期疼痛を緩和する有効率は90−95%であった。 Effective rate to relieve severe pain and terminal cancer pain chronic was 90-95%. 臨床データは、DHEの無痛覚効果が、実際に僅かな副作用のみを伴うことを示す。 Clinical data, analgesia effect of DHE indicates that with only really few side effects. DHE処置は、モルヒネまたはペシジン(デメロール)処置に反応しないこれらの癌末期患者に有効であった。 DHE treatment, do not respond to morphine or Peshijin (Demerol) treatment was effective in these terminal cancer patients. DHEに対する交差耐性はこれらの患者で見られなかった。 Cross-resistance to DHE was not observed in these patients. DHEの長期使用は耐性をもたらす;しかしながら、耐性の割合はモルヒネまたはペシジンで見られるものより少ない。 Long-term use of DHE results in tolerance; however, the percentage of resistance less than that seen with morphine or Peshijin. DHEの臨床処置は、中国で100,000名以上の患者で行われた。 Clinical treatment of DHE was carried out in patients with more than 100,000 people in China. 鎮痛剤として、DHEの主な欠点はその短い活性期間(約3−4時間)である。 As an analgesic, the main drawback of DHE is its short duration of activity (approximately 3-4 hours). モルヒネと比較して、DHEは高い沈痛効果と低い耽溺性を有するが、一方モルヒネは相対的に長い沈痛効果と高い耽溺性を有する。 Compared to morphine, DHE has high analgetic effect and low addiction, whereas morphine has a relatively long analgetic effect and a high addiction. DHEを鎮痛剤として使用する長年の試験の間に、薬物乱用は全く報告されなかった、この現象は、DHE処置の厳格な制御に帰する。 Over the years the studies using DHE as an analgesic, drug abuse was never reported, this phenomenon is attributed to the strict control of DHE treatment. 通常の痛みに対する薬物治療期間は典型的には1週間に限定されている;一方、末期癌疼痛の患者については、処置期間はもっと長い。 Drug treatment period for normal pain is typically limited to 1 week; whereas, for patients with end-stage cancer pain, the treatment period is longer. 数人の患者の数名が長期使用の後DHE耐性となったが、僅かな患者が長期間使用後に本薬物に耽溺となり得るのは僅かな機会である(例えば>6カ月)。 Although several people of several patients became DHE resistance after prolonged use, the small patients can become addicted to the drug after long-term use is a slight chance (for example,> 6 months). 実施例6 DHE置換処理は麻酔剤耽溺における禁断症状をDHE耽溺を伴うことなく抑制する一般的プロトコール:代替薬としてのDHE治療の制度は、禁断症状を完全に抑制するために、十分な量で1−3日目に開始した。 Example 6 DHE replacement process anesthetics inhibit the general protocol without DHE indulgence withdrawal in addiction: DHE treatment system as an alternative drug in order to completely suppress withdrawal symptoms, in sufficient quantity It was started in 1-3 days. 4−7日目には、用量を減少し、8−10日目までに、DHE代替治療を終了した。 The 4-7 day, to reduce the dose, up to 8-10 days to complete the DHE alternative treatments. このプロトコールは、 (1)禁断症状がヘロインまたは他の耽溺性オピオイドの完全な禁断後の最初の3日間が最もひどい;(2)禁断症状は徐々に減少し、7−10日後に消滅する;および(3)DHEの代替剤としての7−10日の連続使用は、自己依存性を産生しないという理由に従う。 This protocol, (1) withdrawal symptoms is worst the first three days after complete abstinence heroin or other addictive opioid; (2) withdrawal symptoms gradually decreases and disappears after 7-10 days; and (3) continuous use of 7-10 days as DHE alternative agent follows the reason that does not produce self-dependence. DHE投与:慢性ヘロイン使用者の300以上のケースを、中国の10の病院で7−10日間DHEで処置した。 DHE administration: more than 300 cases of chronic heroin user, was treated with DHE between 7-10 days at 10 hospitals in China. DHEは錠剤形での舌下(40μg)または筋肉内注射(20μg)または静脈内点滴(20μg)のいずれかで投与した。 DHE was administered either sublingual in tablet form (40 [mu] g) or intramuscular injection (20 [mu] g) or intravenous infusion (20 [mu] g). 錠剤形を最も頻繁に使用した。 Using tablet form most frequently. 禁断症状の始まりにおいて、DHEの1−2個の錠剤(20−40μg)の舌下投与は、有効に症状を抑制した。 At the beginning of the withdrawal symptoms, sublingual administration of 1-2 tablets of DHE (20-40) were effectively suppressed symptoms. 禁断症状の持続した抑制は、2−4時間毎のDHE反復投薬を必要とした。 Sustained inhibition of withdrawal symptoms required a DHE repeated dosing every 2-4 hours. 全投与量は、禁断症状のひどさによって調整した。 All dosages were adjusted by severity of withdrawal symptoms. 典型的には、DHE投薬治療4日後、禁断症状抑制に必要な用量は一般に減少した。 Typically, after DHE medication 4 days, the dose required for the withdrawal suppression generally decreased. DHE置換の全コースは、一般に7日であった。 Entire course of DHE substitution, were generally 7 days. (DHEの過投薬の例の場合、呼吸の副作用が発生した。) 禁断症状が非常にひどく、暴力的であってそれを経験するのに舌下投与では十分でない耽溺者には、DHEの筋肉注射(20μg)が代替救援として行われた。 (In the example of over-dosing of DHE, side effects of breathing occurs.) Withdrawal symptoms very badly, the addiction who are not sufficient for sublingual administration to experience it a violent muscle DHE injection (20μg) was performed as an alternative relief. 耽溺者は、一般的に静かに協調的になった。 Indulgence who became generally quiet cooperatively. しかしながら、治療効果を維持するために、DHEの静脈内点滴投与(6−10時間で500mlグルコース食塩水中100μg)を必要とした。 However, in order to maintain the therapeutic effect and required (500ml glucose saline 100μg 6-10 hours) intravenous drip administration of DHE. 輸注速度は症状のひどさに依存する:点滴速度は、患者が不安の徴候を示した場合増加し、患者が静かになり、無気力について不平を言う場合減少させた。 Infusion rate is dependent on the severity of the symptoms: drip rate, increased if the patient showed signs of anxiety, the patient becomes quiet, reduced if you complain about lethargy. ひどい場合、DHEの静脈内点滴を、投与量を次第に減少しながら3−4日持続した。 If severe, the intravenous infusion of DHE, lasted gradually decreased while 3-4 days dose. 4または5日目に、DHEの静脈内点滴を舌下DHE投与に代え、7日目に終了した。 4 or 5 days, instead of the intravenous infusion of DHE sublingual DHE administration was terminated on day 7. 時々、処置は8−9日まで延長したが、 可能性のある依存の発生を防止するために、10日以上になることはなかった。 Sometimes, treatment was extended to 8-9 days, in order to prevent the occurrence of dependence that could, did not become more than 10 days. 従って、この最適7−10日処置期間使用することにより、DHEは有効に薬物耽溺治療の代替薬として使用される。 Therefore, by using this optimum 7-10 day treatment period, DHE is used as a substitute drug for effective drug addiction treatment. DHE置換処置の効果は、10日目に、ナロキソン促進試験(0.4−0.8 mgナロキソン、筋肉内注射)およびオピオイドの残量の尿分析により評価した。 Effect of DHE substitution treatment on day 10 was assessed by naloxone accelerated test (0.4-0.8 mg naloxone, intramuscular injection) and urine analysis remaining amount of the opioid. 処置コースは、両方の試験が陰性の場合、成功と見なした。 Course of treatment, both in the test case of the negative, was regarded as a success. DHEのメサドン代替治療以上の主要な利点の一つは、DHE効果の早い発生である。 One of the methadone alternative treatments or more major advantage of DHE is a fast incidence of DHE effect. 禁断症状はDHEの舌下投与の10−20分後または筋肉内注射の5分後に著しく緩和された。 Withdrawal symptoms were significantly alleviated after 5 minutes 10-20 minutes or after intramuscular injection of sublingual administration of DHE. 対照的に、メサドン代替においては、最初の用量は通常10mgで開始し、治療効果が得られるまで、毎時間増加する。 In contrast, in methadone alternative, the first dose usually starts with 10 mg, the therapeutic effect until the resulting increased every hour. このような処置は、症状が緩和される前の1乃至数時間続けることができる。 Such treatment may be continued for 1 to several hours before the symptoms are alleviated. この期間はひどい禁断症状の患者にとって耐え難い。 This period is intolerable for the terrible withdrawal symptoms of the patient. 更に、メサドン代替治療は、禁断症状の反動をしばしばもたらし、メサドン依存を示唆する。 Furthermore, methadone alternative treatments often result in a rebound of the withdrawal symptoms, suggesting methadone dependency. 対照的に、DHE投与の中断は、一般に滑らかに進行した、メサドンによる場合のように、DHEの副作用は、薬物耽溺に対する代替処理の間無視し得た。 In contrast, disruption of DHE administration is generally proceeded smoothly, as in the case of methadone, the side effects of DHE was negligible during the replacement process for a drug addiction. D HEが短い活性(僅か2−4時間)であるため、頻繁な投与が必要であり得る。 Since D HE is short active (only 2-4 hours), frequent administration may be required. これを避けるため、DHEの静脈内点滴が推奨される。 To avoid this, intravenous infusion of DHE is recommended. しかしながら、静脈内投与は病院において処方されうるのであって、通常の薬物リハビリテーションクリニックでは適用できない。 However, intravenous administration is a than can be formulated in a hospital, not applicable in a conventional drug rehabilitation clinics. メサドンは経口で有効であるため(1日1回または2 回)、1つの別法は、DHEとメサドン処置の組み合わせである。 Since methadone is effective orally (once daily or twice), one alternative is the combination of DHE and methadone treatment. 例えば、DH Eを最初に禁断症状の速い制御に使用し、次いで2−3日抑制効果を持続させるためにメサドンに切り替える。 For example, using the first withdrawal fast control DH E, then switched to methadone to sustain 2-3 days inhibiting effect. 次いでこの処置を、DHEをもはや必要としなくなるまで、減少投与量レジメによりDHEに戻す(通常更に5−10日)。 Then the treatment, until no longer required DHE, back to DHE a decrease dose regimen (usually more 5-10 days). この複合治療は、安全で、実際的で、便利である。 This combination therapy is a safe, practical, it is convenient. 実施例7 以下の合成経路(図15)に従って、ジヒドロエトロフィン塩酸塩を、テバイン[化合物1]を出発物質として製造した。 According to Example 7 the following synthetic pathway (Fig. 15), a dihydro Etro fins hydrochloride was prepared thebaine [Compound 1] as the starting material. (a)7”−アセチル−6,14−エンド−エテノ−ジヒドロテバイン[化合物 2]の 製造テバイン(49.8g、0.1mol、化合物1)およびメチルビニルケトン( 150ml)の混合物を、250ml丸底フラスコ中で1時間還流した。過剰のケトンを減圧下留去した。温メタノール(60ml)を添加し、濃厚油を溶解した。冷却下、結晶生成物が産生し、それを濾過し、氷冷メタノールで2−3回洗浄し、 乾燥した。固体(56.6g、収率93%)が得られた、m.p.120−12 2℃。 (b)7”−アセチル−6,14−エンド−エタノ−テトラヒドロテバイン[化 合物3]の製造化合物[2](19.1g、0.05mol)、10%Pd/C(4g)および無水アルコール(200ml)の混合物を、水素圧40−50kg/cm 2下、55 (A) 7 "- acetyl -6,14- end - etheno - producing thebaine dihydro Te Vine [Compound 2] (49.8g, 0.1mol, Compound 1) and mixtures of methyl vinyl ketone (150 ml), 250 ml was refluxed for 1 hour in a round-bottomed flask. the excess ketone was removed under reduced pressure. the warm methanol (60 ml) was added to dissolve the thick oil. under cooling, the crystalline product is produced, which was filtered, . washed 2-3 times with ice-cold methanol and dried solids (56.6 g, 93% yield), m.p.120-12 2 ℃ (b) 7 "-. acetyl -6, 14 end - ethano - tetrahydrophthalic Te Vine [of compound 3] for the preparation of compound [2] (19.1g, 0.05mol) , the mixture of 10% Pd / C (4g) and anhydrous alcohol (200 ml), hydrogen pressure 40-50kg / cm 2 under 55 60℃で、8−12時間攪拌しながら、触媒的に水素化した。 At 60 ° C., with stirring 8-12 h, it was catalytically hydrogenated. 触媒を濾取し、濾液を濃縮した。 The catalyst is filtered off and the filtrate was concentrated. 冷却後、結晶生産物を回収し、無水アルコールで洗浄した。 After cooling, the crystalline product was collected and washed with absolute alcohol. 白色固体(15.7g、収率82%)が得られた、m. White solid (15.7 g, 82% yield), m. p. p. 135−137℃。 135-137 ℃. (c)7”−[1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル−6,14−エンド −エタノ−テトラヒドロテバイン[化合物4]の製造グリニヤール試薬を、1100ml無水エーテル中のブロモプロパン(127. 9g、1mol)およびマグネシウム(24.3g、1mol)の反応により製造した。1100mlのベンゼン中の化合物[3](99.7g、0.26mol)を、激しく攪拌しながら還流下滴下した。反応混合物を更に2時間攪拌および還流した。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物中に注ぎ、有期層を分離した。水性相をエーテルで数回抽出した。合わせたエーテル抽出液を洗浄液が中性になるまで水で洗った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生産物を無水アルコールから再結晶した。白色固体(7 (C) 7 "- [1- (R) - hydroxy-1-methylbutyl -6,14- end - ethanol - manufacturing Grignard reagent tetrahydronaphthalene Te Vine [Compound 4], bromopropane in 1100ml anhydrous ether (127. 9 g, 1 mol) and magnesium (24.3 g, compound in benzene .1100ml prepared by reacting 1mol) [3] (99.7g, 0.26mol) was added dropwise under reflux with vigorous stirring. the reaction mixture It was further stirred and refluxed for 2 hours. saturated poured ammonium chloride solution the mixture was extracted several times to separate the fixed-term layer. the aqueous phase with ether. the combined ether extracts with water until the washings became neutral after washing the. extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. the solvent was evaporated and the crude product was recrystallized from absolute alcohol. white solid (7 −79g、収率67−7 1%)が得られた、m.p.184−186℃。 (d)7”−[1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル]−6,14−エン ド−エタノ−テトラヒドロオリパビン[化合物5]の製造化合物[4](85.5g、0.2mol)、ジエチレングリコール(1700m l)および水酸化カリウム(616g)の混合物を、四首フラスコに入れた。 -79G, yield 67-7 1%) were obtained, m.p.184-186 ℃ (d) 7 " -. [1- (R) - hydroxy-1-methylbutyl] -6,14- ene de - ethano - tetrahydrophthalic Ori Pas bottle [compound 5] compound [4] (85.5g, 0.2mol) , a mixture of diethylene glycol (1700 m l) and potassium hydroxide (616 g), were placed in a four-necked flask. 低沸点物質を窒素流中で留去した後、反応混合物を内部温度200−210℃で加熱し、1 4−16時間攪拌した。 After the low boiling material was distilled off in a stream of nitrogen, the reaction mixture was heated at an internal temperature of 200-210 ° C., and stirred for 1 4-16 hours. 得られた混合物を10lの水に注ぎ、それを溶解した。 The resulting mixture was poured into water and 10l, to dissolve it. 固体が完全に分離するまで、好適な量の塩化アンモニウムを添加した。 Until solids completely separated, adding suitable amounts of ammonium chloride. 固体を濾過し、水で洗浄液が中性になるまで洗浄し、乾燥し、無水エーテルで抽出した。 The solid was filtered, washing solution with water and washed until neutral, dried, and extracted with anhydrous ether. エーテルを留去した後、粗生産物をメタノールから再結晶した。 After distilling off the ether, the crude product was recrystallized from methanol. 純粋な化合物( 54−58g、収率66−70%)が得られた、m. Pure compound (54-58g, 66-70% yield), m. p. p. 204−206℃。 204-206 ℃. 化学およびスペクトル分析:C 2535 NO 4計算値:% C 72.63 H 8.53 N 3.38 実測値:% C 72.40 H 8.65 N 3.22 M + :413 Chemical and spectral analysis: C 25 H 35 NO 4 Calculated:% C 72.63 H 8.53 N 3.38 Found:% C 72.40 H 8.65 N 3.22 M +: 413 (e)ジヒドロエトロフィン塩酸塩[化合物6]の製造遊離塩基[5](14g、0.034mol)を無水アルコール(400ml)および無水エーテル(640ml)の混合溶媒に溶解した。 (E) was dissolved in a mixed solvent of dihydro Etro fin manufacturing free base of the hydrochloride salt [Compound 6] [5] (14g, 0.034mol) in anhydrous alcohol (400 ml) and anhydrous ether (640 ml). 乾燥塩化水素飽和エーテルを、溶液が酸性(pH=2)になるまで、滴下した。 Dry hydrogen chloride saturated ether until the solution became acidic (pH = 2), and added dropwise. 無水エーテル200mlを添加後、結晶固体が形成した。 After addition of anhydrous ether 200 ml, crystalline solid formed. 白色固体を回収し、無水エーテルで洗浄し、乾燥した。 The white solid was collected, washed with anhydrous ether and dried. 所望の最終生産物(14−14.5g、収率92−94%)が得られた、 m. The desired final product (14-14.5g, 92-94% yield), m. p. p. 297−298℃、[α] 10 −65。 297-298 ℃, [α] 10 -65 . 化学およびスペクトル分析:C 2535 NO 4・HCl 計算値:% C 66.72 H 8.06 N 3.11 実測値:% C 66.70 H 8.15 N 3.09 実施例8 種々のジヒドロエトロフィン(DHE)塩の製造およびそれらの鎮痛効果の持続期間および効力の分析 合計26種のジヒドロエトロフィン(DHE)塩が、下記列記の種々の酸がH Clで置換されている以外、実施例7の工程(e)に従って製造された。 Chemical and spectral analysis: C 25 H 35 NO 4 · HCl Calculated:% C 66.72 H 8.06 N 3.11 Found:% C 66.70 H 8.15 N 3.09 Example 8 Various dihydro Etro fins (DHE) production and dihydro Etro fins (DHE) salts duration and analyzed a total of 26 kinds of the efficacy of their analgesic effects of salt, except that various acids below listed are substituted with H Cl, prepared according to step (e) of example 7. I. I. ジヒドロエトロフィン塩誘導体を形成するのに使用された26種の酸の構造 Structure of 26 kinds of acid used to form the dihydro Etro fins salt derivatives 先に記載された(ハングおよびキン、1982)ような“マウス・ホット・プレート”(55℃±0.5℃)法を、無痛覚%を測定するのに使用し、動物に皮下的に注射されたそれぞれのDHE塩の有効性を測定した。 Previously described (hangs and Kin, 1982) such a "mouse hot plate" (55 ° C. ± 0.5 ° C.) method, used to measure analgesia%, subcutaneously injected into the animal the effectiveness of each of DHE salt was measured. ED 50 (以下の式に従って計算された50%無痛覚を起こす値)は、表4に示すDHE塩で測定した。 ED 50 (the value causing 50% analgesia is calculated according to the following formula) was measured with DHE salt shown in Table 4. ED 50の用量は、対応する鎮痛期間の測定に、各々の塩で使用した。 Dose of ED 50 is the measurement of the corresponding analgesia period was used in the respective salt. “無痛覚%”は、投与後90、120及び150分で測定した(表5)。 "Analgesia%" was measured at 90, 120 and 150 min after administration (Table 5). 要約において、0.50から2.0の範囲のED 50 (μg/kg)は、12種の試験したDHE塩で観察され、これらの塩で同等なレベルの鎮痛覚効果が与えられることを示唆した(表4に示すデータ参照)。 In summary, 0.50 to 2.0 range ED 50 (μg / kg) was observed in 12 species of the tested DHE salt, suggesting that the analgesic objective effect equivalent levels in these salts is given It was (see data shown in Table 4). 更に、アセチルDHE、DHE マレイン酸塩およびDHEアミグダリン酸塩以外、全てのDHE塩は120−1 50分の期間で同等レベルの無痛覚を示した。 Furthermore, acetyl DHE, except DHE maleate and DHE amygdalin acid salts, all DHE salt showed analgesia comparable level during a period of 120-1 50 minutes. 実施例9 ジヒドロエトルフィン塩酸塩の薬物製剤は、注射可能滅菌溶液および舌下錠剤を含む。 Drug Formulation Example 9 Dihydro Etol fins hydrochloride salts include injectable sterile solutions and sublingual tablets. (a) 注射可能ジヒドロエトロフィン塩酸塩の製造この注射可能物は、滅菌水性溶液中の薬物製剤である。 (A) Injectable This injectables production of dihydro Etro fins hydrochloride is a drug formulation of a sterile aqueous solution. その外観は透明で無色である。 Its appearance is transparent and colorless. 各々のアンプルは1mlの溶液中20μgの上記化合物を活性成分として含む。 Each ampoule containing the above compound in the solution 20μg of 1ml as active ingredient. 処方は以下の通りである: ジヒドロエトロフィン塩酸塩 20mg 0.01N 塩酸塩 1000mlまで(b) ジヒドロエトロフィン塩酸塩舌下錠の製造舌下錠の外観は白色である。 Formulation is as follows: dihydro Etro fins hydrochloride 20 mg 0.01 N to hydrochloride 1000 ml (b) Appearance of manufacturing sublingual tablet dihydro Etro fin hydrochloride sublingual tablets are white. 各々の錠剤は20μgまたは40μgの上記化合物を活性成分として含む。 Each tablet contains the compound of 20μg or 40μg as an active ingredient. 例えば、1錠当たり40μgの10000錠剤の処方は以下の通りである: ジヒドロエトロフィン塩酸塩 400mg ラクトース:澱粉:マンニトール:シュークロース(3:1:3:3) 600g カルボキシメチルセルロースナトリウム(1%水性溶液) 18ml エチルアルコール(50%) 24ml ステアリン酸マグネシウム 6g 上記の処方に従って、ジヒドロエトロフィン塩酸塩の指示された量を秤量し、 50%エチルアルコール中に溶解した。 For example, 10000 tablet formulation of 40μg per tablet is as follows: dihydro Etro fins hydrochloride 400mg Lactose Starch: mannitol: sucrose (3: 1: 3: 3) 600 g sodium carboxymethyl cellulose (1% aqueous solution ) according to the formulations of 18ml ethyl alcohol (50%) 24 ml magnesium stearate 6g above, were weighed indicated amount of dihydro Etro fins hydrochloride was dissolved in 50% ethyl alcohol. 本溶液を、均一性を増加させるために機械的に攪拌しながら賦形剤へ滴下した。 This solution was added dropwise to the excipients mechanical stirring in order to increase the uniformity. その間に、1%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を滴下した。 Meanwhile, it was added dropwise 1% sodium carboxymethyl cellulose solution. このようにして形成された柔らかい材料を20 メッシュふるいを通してふるい分けし、同様の操作を3回繰り返した。 Such a soft material formed in the screened through 20 mesh sieve, was repeated three times the same operation. 次いで、 生産物を60℃のオーブンで乾燥させた。 Then the product was dried at 60 ° C. in an oven. ステアリン酸マグネシウムを錠剤に潤滑剤として添加した。 Magnesium stearate was added as a lubricant into tablets.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 088,503 (32)優先日 1993年7月7日(33)優先権主張国 米国(US) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),CA,JP (71)出願人 クライン、スタンレイ・エム アメリカ合衆国07605 ニュー・ジャージ ィ、レオニア、リンデン・テラス 10番(71)出願人 マオ、ファン 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ(71)出願人 ウォン、チャン・イ アメリカ合衆国11021 ニューヨーク、グ レート・ネック、ヒルパーク・アベニュ ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (31) priority claim number 088,503 (32) priority date 1993, July 7 (33) priority country the United States (US) (81) designated States EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), CA, JP (71) the applicant Klein, Stanley M. United States 07,605 New jersey, Leonia, Linden terrace # 10 (71) The applicant Mao, fan the people's Republic of China 100850 Beijing, Taipi ring Road No. 27, Akademyi-of-Miritaryi Medical Sciences (71) The applicant won, Chang Yi United States 11021 New York , grayed rate neck, Hirupaku-Abenyu 159番(72)発明者 キン、ボーイ 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ(72)発明者 シェン、ケーフェイ アメリカ合衆国11355 ニューヨーク、フ ラッシング、サンフォード・アベニュー 144―30番(72)発明者 ゴン、キオン−ジ 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ(72)発明者 クライン、スタンレイ・エム アメリカ合衆国07605 ニュー・ジャージ ィ、レオニア、リンデン・テラス 10番(72)発明者 マオ、ファン 中華人民共和国100850 ベイジン、タイピ ング・ロード 27番、アカデミィ・オブ・ ミリタリィ・メディカル・サイエンシズ(72)発明者 ウォン、チャン・イ アメリカ合衆国11021 ニューヨー 159 No. (72) inventor Kin, Boy People's Republic of China 100850 Beijing, Taipi ring Road No. 27, Akademyi-of-Miritaryi Medical Sciences (72) inventor Shen, Kefei United States 11355 New York, full lashing, Sanford Avenue No. 144-30 (72) inventor Gon, temperature - di people's Republic of China 100850 Beijing, Taipi ring Road No. 27, Akademyi-of-Miritaryi Medical Sciences (72) inventor Klein, Stanley M. United States 07,605 New - jersey, Leonia, Linden terrace # 10 (72) inventor Mao, fan the people's Republic of China 100850 Beijing, Taipi ring Road No. 27, Akademyi-of-Miritaryi Medical Sciences (72) inventor Wong, Chan Lee United States 11021 New York ク、グ レート・ネック、ヒルパーク・アベニュー 159番 Click, grayed rate neck, Hirupaku Avenue 159 No.

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. [Claims] 1. その化合物が約フェムトモル(fM)から約マイクロモル(μM)まで及ぶ濃度で存在する場合、オピオイドレセプター伝達作用に対し抑制効果を喚起することができて該作用に対し、興奮効果を喚起することができない化合物を確認することを含む、低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤を確認するためのインビトロスクリーニング方法。 If the compound is present in a concentration ranging from about femtomolar (fM) to about micromolar ([mu] M), with respect for the acting able to evoke inhibitory effect on opioid receptors transduction activity, be evoked excitatory effect comprising confirm can not compound, low or non-addictive opioid analgesic in vitro screening method to confirm. 2. 2. 該化合物が、細胞培養スクリーニングアッセイにおいて、コントロール条件に対応する該化合物により惹起される知覚ニューロンの活性保有期間(APD )を記録すること;該化合物を約fMないし約μMの濃度範囲でアッセイすると、該APDを短縮し、そして該コントロール条件からAPDに対応する該APD を延長しない化合物を選択すること及びそれにより該低又は非たんでき性鎮痛剤を確認することにより確認される、請求項1の方法。 The compound, in a cell culture screening assays, it records the activity retention of sensory neurons elicited by the compounds corresponding to the control condition (APD); when assayed said compound in a concentration ranging from about fM to about [mu] M, shortening the APD, and is confirmed by confirming that and thereby low or non-addictive analgesics selecting a compound that does not extend the APD corresponding to APD from the control condition, according to claim 1 Method. 3. 3. 該細胞培養スクリーニングアッセイが、後根神経節(DRG)ニューロンを該化合物に爆露すること、細胞内脱分極流を該DRGニューロンに適用すること、及び該APDを記録することを含む、請求項2の方法。 The cell culture screening assays, the rear root ganglia (DRG) neurons to 爆露 to the compound, applying the intracellular depolarization flow to the DRG neurons, and includes recording the APD, claims 2 ways. 4. 4. 該化合物が約フェムトモルfMから約μMに及ぶ濃度で存在する場合、オピオイドレセプター伝達作用に対し、抑制効果を喚起することがてきて、該作用に対し興奮効果を喚起することができない非たんでき性オピオイド鎮痛剤。 Where the compound is present in a concentration ranging from about femtomolar fM to about [mu] M, relative to the opioid receptor transduction activity, and it has is to evoke an inhibitory effect, non-addictive unable to evoke excitatory effect on for the acting opioid analgesic. 5. 5. 該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニルである、請求項4の鎮痛剤。 Analgesic is Etorofin, dihydro Etro fins or ohmefentanyl, analgesic agent according to claim 4. 6. 6. 請求項1の方法により生成される非たんでき性オピオイド鎮痛剤。 Non-addictive opioid analgesic produced by the method of claim 1. 7. 7. 請求項4ないし6のいずれか一つの非たんでき性オピオイド鎮痛剤の有効量を、該オピオイドたんできの禁断症状を緩和又は抑制するのに十分な第一の時間、患者に投与すること、次いで減少する量の該鎮痛剤を該鎮痛剤から該患者を引き離すのに十分な第二の時間、投与することを含むオピオイドたんできを処置する方法。 An effective amount of any one of the non-addictive opioid analgesic of claims 4 to 6, the first time sufficient to alleviate or suppress withdrawal symptoms of the opioid addiction, be administered to a patient, then decreasing time from analgesic sufficient second to separate the patient an analgesic amount of a method of treating opioid addiction comprising administering. 8. 8. 該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニルである、請求項7の方法。 Analgesic is Etorofin, dihydro Etro fins or ohmefentanyl The method of claim 7. 9. 9. 該量が1日当り約10μgから約1,000μgまでである、請求項7又は8の方法。 It said amount is from 1 day to about 10μg to about 1,000 .mu.g, method according to claim 7 or 8. 10. 10. 該第一の時間が約1から約5日までであり、該第二の時間が約1から約7日までであり、そして該第一の時間と該第二の時間の合計が約2から12日までである、請求項7、8又は9の方法。 Is from time about 1 of the first up to about 5 days, wherein the second time is from about 1 to about 7 days, and a total of about 2 of the first time and said second time up to 12 days the method of claim 7, 8 or 9. 11. 11. 約40ないし約500μgのジヒドロエトロフィンを患者に約1ないし約3日間投与すること、減少する量のジヒドロエトロフィンを続く約4ないし7 日間投与すること、及び該ジヒドロエトロフィンの最初の投与後、約10日までそれ以上ジヒドロエトロフィンを与えないことを含む、オピオイドたんできの処置方法。 About 40 to about 500μg of dihydro Etro fins administering about 1 to about 3 days the patient, administering to about 4 continues the dihydro Etro fins amount decreasing 7 days, and after the first administration of the dihydro Etro fin includes not give more dihydro Etro fins to about 10 days, how the treatment of opioid addiction. 12. 12. 有効量の非たんでき性オピオイド鎮痛剤を、該オピオイドたんできによる禁断症状の即時緩和又は抑制のために十分な第一の時間、患者に投与すること、有効量の返還オピオイドを該緩和又は該抑制を維持するのに十分な第二の時間投与すること、次いで減少する量の該非たんでき性オピオイド鎮痛剤を該鎮痛剤を該患者から引き離すのに十分な第三の時間投与することを含む、オピオイドたんできを処置する方法。 An effective amount of a non-addictive opioid analgesic, wherein the opioid addiction first time sufficient for withdrawal immediate alleviation or inhibition by, administering to a patient, the moderate sum or the restitution opioid effective amount of administering sufficient second time to maintain inhibition, then comprises administering sufficient third time with reduced amount of the non-addictive opioid analgesic to separate the analgesic from the patient , a method of treating opioid addiction. 13. 13. 該非たんでき性オピオイド鎮痛剤の該第一投与と該置換オピオイドの該投与を同時に行う、請求項12の方法。 Simultaneously The method of claim 12 the administration of the first dose and the substituent opioid non-addictive opioid analgesic. 14. 14. 該鎮痛剤がエトロフィン、ジヒドロエトロフィン又はオーメフェンタニルである、請求項12又は13の方法。 Analgesic is Etorofin, dihydro Etro fins or ohmefentanyl The method of claim 12 or 13. 15. 15. 該鎮痛剤の該量が1日当り約10μgないし約1,000μgである、請求項14の方法。 It said amount of the analgesic agent is 1 day to about 10μg to about 1,000 .mu.g, The method of claim 14. 16. 16. 該返還オピオイドがメサドンである、請求項12又は13の方法。 The return opioid is methadone, method of claim 12 or 13. 17. 17. 該置換オピオイドの該量が約5から約100mg/日までである、請求項16の方法。 It said amount of the substitution opioid is from about 5 to about 100mg / day, The method of claim 16. 18. 18. 該第一の時間が約1から約3日までであり、該第二の時間が約1から約3日までであり、該第三の時間が約1から約8日までであり、そして該第一、第二及び第三の時間の合計が約3から約14日までである、請求項13の方法。 Said first time is from about 1 to about 3 days, wherein the second time is from about 1 to about 3 days, said third time is from about 1 to about 8 days, and the first, the sum of the second and third time is from about 3 to about 14 days, the method of claim 13. 19. 19. 該第一と第二の時間が約2から約6日までの単一期間であり、そして該期間と第三の時間の合計が約3から約14日までである、請求項13の方法。 A single period from the first and the second time of about 2 to about 6 days, and the sum of the third time the period is from about 3 to about 14 days, The method of claim 13. 20. 20. 該非たんでき性オピオイド又は該返還オピオイドの該投与のいずれもが舌下、筋肉内又は非経口的である、請求項12ないし19のいずれか一つの方法。 Both sublingual of the administration of the non-addictive opioid or the return opioid, intramuscular or parenteral, The method of any one of claims 12 to 19. 21. 21. 有効量のジヒドロエトロフィンを、たんできないしに又は低たんできで疼痛を緩和又は抑制するのに十分な時間投与することを含む、急性又は慢性疼痛を処置する方法であって、該量は約10μgないし約1,000μgである。 Dihydro Etro fins effective amount, comprising administering a time sufficient to alleviate or suppress pain in the to not be tan or low indulgence, a method of treating acute or chronic pain, the amount is about is 10μg to about 1,000 .mu.g. 22. 22. 急性疼痛のための該量が3ないし4時間毎に舌下投与される約20ないし約60μgである、請求項21の方法。 It is not 3 said amount for acute pain is from about 20 to about 60μg administered sublingually every 4 hours, The method of claim 21. 23. 23. 慢性疼痛のための該量が3ないし4時間毎に舌下投与される約20ないし約100μgである、請求項21の方法。 It is not 3 said amount for chronic pain is about 20 to about 100μg administered sublingually every 4 hours, The method of claim 21. 24. 24. 慢性疼痛のための該量が3ないし4時間毎に舌下投与される約10ないし約30μgである、請求項21の方法。 It is not 3 said amount for chronic pain is about 10 to about 30μg administered sublingually every 4 hours, The method of claim 21. 25. 25. 慢性疼痛のための該量が3ないし4時間毎に舌下投与される約10ないし約50μgである、請求項21の方法。 It is not 3 said amount for chronic pain is about 10 to about 50μg administered sublingually every 4 hours, The method of claim 21. 26. 26. 有効量の低又は非たんでき性オピオイド鎮痛剤と有効量の返還オピオイドを、たんできなしに又は低たんできで疼痛を緩和、抑制又は軽減するのに十分な時間、共同に投与することを含む、急性又は慢性疼痛を処置する方法。 Comprising administering a return opioid effective amount of low or non-addictive opioid analgesic and an effective amount, relieve pain in without addiction or low indulgence, for a time sufficient to inhibit or reduce, the joint a method of treating acute or chronic pain. 27. 27. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン、エトロフィン、オーメフェンタニル又はその製薬上許容されうる塩である、請求項26の方法。 Dihydro Etro fins analgesic agent, Etorofin a ohmefentanyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The method of claim 26. 28. 28. 該鎮痛剤の該量が約10μgないし約1,000μgである、請求項26 の方法。 It said amount of the analgesic agent is from about 10μg to about 1,000 .mu.g, The method of claim 26. 29. 29. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮痛剤の該量が舌下投与される約20ないし約60μgである、請求項27の方法。 Analgesic agent is dihydro Etro fin, and from about 20 to about 60μg of said amount of the analgesic for acute pain is administered sublingually method of claim 27. 30. 30. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮痛剤の該量が舌下投与される約20ないし約100μgである、請求項27の方法。 Analgesic agent is dihydro Etro fin, and from about 20 to about 100μg of said amount of the analgesic for acute pain is administered sublingually method of claim 27. 31. 31. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮痛剤の該量が筋肉内投与される約10ないし約30μgである、請求項27の方法。 Analgesic agent is dihydro Etro fin, and from about 10 to about 30μg of said amount of the analgesic for acute pain are administered intramuscularly, The method of claim 27. 32. 32. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィンであり、そして急性疼痛のための該鎮痛剤の該量が筋肉内投与される約10ないし約50μgである、請求項27の方法。 Analgesic agent is dihydro Etro fin, and from about 10 to about 50μg of said amount of the analgesic for acute pain are administered intramuscularly, The method of claim 27. 33. 33. 該返還オピオイドがモルヒネ、メサドン又はフェンタニルである、請求項26の方法。 The return opioid is morphine, methadone or fentanyl, The method of claim 26. 34. 34. 該返還オピオイドの該量が1日当り約5mgないし約100mgである、請求項33の方法。 It said amount of the refund opioid per day about 5mg to about 100mg, method of claim 33. 35. 35. 該返還オピオイドがモルヒネであり、該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン又はその製薬上許容されうる塩である、請求項26の方法。 The return opioid is morphine, analgesic agent is dihydro Etro fins or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The method of claim 26. 36. 36. 低又は非たんでき性オピオイド又はその製薬上許容されうる塩を製薬上許容されうる担体との混合物で含有する医薬組成物。 Low or non-addictive opioid or a pharmaceutical composition containing a mixture of a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutically acceptable carrier. 37. 37. さらに返還オピオイドを含有する、請求項36の医薬組成物。 Further comprising a return opioid pharmaceutical composition of claim 36. 38. 38. さらにナロキソンを含有する、請求項36の医薬組成物。 Further comprising naloxone, pharmaceutical composition according to claim 36. 39. 39. 該非たんでき性オピオイドがジヒドロエトロフィン、エトロフィン、オーメフェンタニル又はその同族体である、請求項36ないし38のいずれか一つの組成物。 Non-addictive opioid dihydro Etro fins, Etorofin a ohmefentanyl or a homolog thereof, according to claim 36 to any one of the compositions of the 38. 40. 40. 該非たんでき性オピオイドがジヒドロエトロフィン塩酸塩である、請求項36ないし39のいずれか一つの組成物。 Non-addictive opioid is dihydro Etro fin hydrochloride, any one of the compositions of claims 36 to 39. 41. 41. 該組成物が舌下錠用の投与量形で約20μgないし約40μgの該ジヒドロエトロフィン塩酸塩を含有する、請求項40の医薬組成物。 The composition containing the dihydro Etro fin hydrochloride about 20μg to about 40μg in dosage forms for sublingual, pharmaceutical composition according to claim 40. 42. 42. 該組成物が注射しうる投与量形で約20μgないし約100μgの該ジヒドロエトロフィン塩酸塩を該する、請求項40の医薬組成物。 The composition is said the dihydro Etro fin hydrochloride about 20μg to about 100μg in dosage form that can be injected, the pharmaceutical composition of claim 40. 43. 43. 該鎮痛剤の該量が1日当り約10μgから約1,000μgまでである、 請求項37又は38の医薬組成物。 Said amount of the analgesic agent is from 1 day to about 10μg to about 1,000 .mu.g, pharmaceutical composition according to claim 37 or 38. 44. 44. 該返還オピオイドがメサドン、モルヒネ、フェンタニル又はブプレモルヒネである、請求項37の医薬組成物。 The return opioid is methadone, morphine, fentanyl or Bupure morphine, pharmaceutical composition according to claim 37. 45. 45. 該返還オピオイドの該量が1日当り、約5mgから約100mgである、請求項37又は44の医薬組成物。 It said amount per day of the return opioid is from about 5mg to about 100mg, pharmaceutical composition according to claim 37 or 44. 46. 46. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン又はその製薬上許容されうる塩であり、該返還オピオイドがメサドンである、請求項37の医薬組成物。 Analgesic agent is dihydro Etro fins or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said return opioid is methadone, pharmaceutical composition according to claim 37. 47. 47. 該鎮痛剤がジヒドロエトロフィン又はその製薬上許容されうる塩であり、該返還オピオイドがモルヒネである、請求項37の医薬組成物。 Analgesic agent is dihydro Etro fins or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said return opioid is morphine, the pharmaceutical composition of claim 37. 48. 48. テバインと過剰のメチルビニルケトンを第一生成物を生成するのに十分な時間及び条件下に反応させて該第一生成物を回収すること;該第一生成物を接触水素化に付して第二生成物生成させ、該第二生成物を回収すること;該第二生成物を式RMgX(式中、Rは低級アルキル基であり、Xはハロゲンである)のグリニヤール試薬と第三生成物を生成する時間及び条件下に反応させて該第三生成物を回収すること;該第三生成物を強塩基と無水溶液中、ジヒドロエトロフィン又はその同族体を生成するのに十分な時間及び条件下に反応させることを含む、ジヒドロエトロフィン及びその同族体の製造方法。 It is thebaine and excess methyl vinyl ketone were reacted for a time and under conditions sufficient to produce a first product recovery said first product; subjected to catalytic hydrogenation said first product to produce a second product, it is recovered said second product; wherein the second product formula RMgX (wherein, R represents a lower alkyl group, X is a halogen) Grignard reagent and the third generation of it is reacted in a time and under conditions to produce an object recovering said third product; said third in the product a strong base and a non-aqueous solution, for a time sufficient to produce the dihydro Etro fins or homologues thereof and reacting under conditions, dihydro Etro fin and manufacturing method of its homologues. 49. 49. Rがn−プロピルまたはiso−アミルである、請求項48の方法。 R is n- propyl or iso- amyl The method of claim 48. 50. 50. 該ジヒドロエトロフィン又は該同族体を酸と反応させて対応する塩を形成させること及び該塩を回収することを含む、請求項48の方法。 And recovering the and salt to form the corresponding salt is reacted with an acid the dihydro Etro fins or of identity group body, The method of claim 48. 51. 51. 過剰のメチルビニルケトンとテバインを、第一生成物を生成する時間及び条件下に反応させて該第一生成物を回収すること;該第一生成物を式RMgX (式中、Rは低級アルキルであり、Xはハロゲン基である)のグリニヤール試薬と第二生成物を生成する時間及び条件下に反応させて該第二生成物を回収すること;該第二生成物を強塩基と無水溶液中、エトロフィン又はその同族体を生成する時間及び条件下に反応させることを含む、エトロフィン又はその同族体の製造方法。 The excess methyl vinyl ketone and thebaine, it reacted to the time and under conditions to produce a first product to recover said first product; in said first product formula RMgX (wherein, R is a lower alkyl in and, X is a Grignard reagent and that by reacting the time and under conditions to produce a second product to recover said second product is a halogen group); said second product a strong base and anhydrous solution in, which comprises reacting a time and under conditions to produce a Etorofin or homologues thereof, Etorofin or manufacturing process of its homologues. 52. 52. Rがn−プロピル、n−ブチル、n−アミル、iso−アミル又はシクロヘキシルである、請求項51の方法。 R is n- propyl, n- butyl, n- amyl, an iso- amyl or cyclohexyl, The method of claim 51. 53. 53. 該エトロフィン又は該同族体を酸と反応させて対応する塩を形成させること及び強塩を回収することを含む、請求項51の方法。 And recovering the and Tsuyoshio to form the corresponding salt is reacted with an acid the Etorofin or of identity group body, The method of claim 51.
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